PAPEL DE LOS ONCOGENES Y DE LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES

EN EL DESARROLLO DEL TUMOR:

Como ya se trató anteriormente, el desarrollo del cáncer es un proceso multietapa en el que las células sanas
progresan de manera gradual hasta convertirse en células cancerosas. La secuencia completa de los procesos
que se requieren para el desarrollo de cualquier cáncer humano todavía no se conoce, pero está claro que tanto
la activación de los oncogenes como la inactivación de los genes supresores de tumores son pasos críticos en la
iniciación y progresión del tumor. A la larga, el daño acumulado en varios genes es el responsable del aumento
de la capacidad de proliferar, de invadir otros tejidos y de generar metástasis, característico de las células
cancerosas.

Estudios recientes han usado la secuenciación genómica a gran escala para analizar sistemáticamente el
conjunto de mutaciones presentes en los oncogenes y genes supresores de tumores encontrados en miles de
cánceres individuales. Estos estudios de secuenciación a gran escala han identificado unos 400 genes mutados
en cánceres humanos y que contribuyen al desarrollo del tumor. La mayoría de estos genes (cerca del 80%) son
oncogenes de acción dominante. Concordantemente con la naturaleza multifase del desarrollo tumoral, muchos
cánceres contienen mutaciones en al menos 2-4 genes de cáncer distintos.

Aunque se ha identificado un gran número de oncogenes y genes supresores de tumores en los cánceres
humanos, solo un subgrupo de estos está implicado en una proporción elevada de los cánceres individuales de
un tipo determinado.

Por ejemplo: las alteraciones genéticas en los carcinomas colorrectales y mamarios, la siguiente imagen resume
los resultados de los análisis de secuencia de múltiples cánceres de colon y mama distintos. En un análisis de
más de 100 cánceres de colon, solo unos cuantos genes resultaron mutados constantemente en una proporción
elevada de los tumores individuales, incluidos los oncogenes rasK y p13K y los genes supresores de tumores APC
y p53. Se encontraron mutaciones en muchos otros genes con menos con menos frecuencia, habitualmente en
menos del 5% de los tumores. En los cánceres de mama se encontró un patrón de mutaciones similar, con
mutaciones frecuentes en p53 y p13K y mutaciones menos frecuentes en muchos otros genes.

Cabe destacar que una misma vía de señalización puede verse afectada por distintas mutaciones en tipos
tumorales diferentes, de modo que las mutaciones en distintos oncogenes y genes supresores de tumores
pueden ejercer unos efectos semejantes en el desarrollo tumoral. Por ejemplo: algunos tumores de colon portan
mutaciones que provocan la activación de un miembro de la familia de oncogenes raf(B-raf) en lugar de
mutaciones de rasK. Dado que Raf se encuentra inmediatamente debajo de Ras, la activación de rasK o B-raf
induce a la señalización mediada por ERK en, las células tumorales. De manera similar, en los tumores de colon
se observa a menudo la inactivación de APC (que pertenece a la vía de señalización de Wnt), que suele
representar un acontecimiento temprano en el desarrollo tumoral. Sin embargo, en algunos tumores la
activación de la vía Wnt obedece a la presencia de mutaciones en el gen que codifica a la β-catenina (que se
encuentra debajo de APC en la vía de Wnt) en lugar de a mutaciones en el gen APC. De igual modo, la activación
de la vía de la PI-3 quinasa depende tanto de mutaciones en P13K (las cuales son prevalentes en los tumores de
mama y colon) como de mutaciones en PTEN, o en Akt, que actúa posteriormente a la PI 3-cinasa.

Por consiguiente, la acumulación de un gran número de mutaciones distintas en los tumores puede incidir en un
número más reducido de vías complementarias de señalización encargadas de regular la proliferación y la
supervivencia de la célula. Los daños acumulados en varios oncogenes y genes supresores de tumores en estas
vías reguladoras distintas podrían provocar la desaparición progresiva del control de la proliferación que hace
posible el desarrollo de tumores.