(CAP 2) INFLAMACION AGUDA Y CRONICA

La inflamación se trata de una respuesta protectora, diseñada para librar al organismo de la causa inicial de la
lesión inicial (microbios; toxinas). Celso describió 4 signos cardinales de la inflamación: rubor (enrojecimiento);
tumor (edema); calor y dolor. Rudolf Virchow adicionó perdida de la función (functio laesa).

INFLAMACION AGUDA
Respuesta rápida del anfitrión que sirve para hacer llegar leucocitos y proteínas plasmáticas al foco de la infección,
esta se constituye de 3 elementos esenciales: 1) alteraciones del calibre vascular que aumenta el flujo de sangre;
2) cambios estructurales en los microvasos que permiten la salida de proteínas plasmáticas y leucocitos; 3)
emigración, acumulación y activación de los leucocitos de la microcirculación en el foco de la lesión para eliminar
el agente lesivo.

ESTIMULOS PARA LA INFLAMACION AGUDA

 Infecciones: bacterianas, víricas, fúngicas o parasitarias, y toxinas microbianas. Dentro de los receptores para
reconocer microbios están los TLR (familia tipo señuelo) y carios receptores citoplasmáticos.

 Necrosis tisular de cualquier tipo: isquemia (IAM); traumatismos y lesiones físico-quimicas (frio, calor,
radiación, exposición a sustancias ambientales). Varias moléculas liberadas por la celula necrótica inducen
inflamación: ácido úrico; ATP; HMGB-1 (proteína ligadora de ADN de función desconocida); ADN liberado hacia
el citoplasma. La hipoxia también es inductora de la rpta inflamatoria, mediada por la proteína HIF-1α (factor
inducido por la hipoxia 1α) que activa VEGF quien aumenta la permeabilidad vascular.

 Cuerpos extraños: astillas, polvo, suturas. Porque provocan traumatismo ó contienen microbios.

 Reacciones inmunitarias: “reacciones de hipersensibilidad” estas respuestas inmunitarias pueden dirigirse

contra auntoantígenos, lo que determina las enfermedades autoinmunitarias o pueden ser reacciones
excesivas frente sustancias ambientales o microbios. Se asocian más a inflamación crónica, inducida por
citoquinas producidas por LT. Se aplica para este proceso el término “enfermedad inflamatoria de mecanismo
inmunitario”.

REACCIONES DE LOS VASOS EN INFLAMACION AGUDA

Cambios del flujo y calibre vascular
 Vasodilatación: determina la apertura de nuevos lechos capilares en la zona. Esto provoca un aumento del
flujo, lo que es la causa del calor y eritema. Se induce por la acción de histamina y NO.

 Aumento de la permeabilidad vascular: propicia la extravasación de exudado.

 Congestión vascular (estasis): Las dos anteriores condiciones en conjunto condicionan un aumento de la
viscosidad. Los eritrocitos se desplazan con lentitud (estasis) lo que provoca el enrojecimiento localizado.

 Acumulación de leucocitos: sobretodo neutrófilos, adheriendose al endotelio (ya que el foco infeccioso
produce mediadores que activan al endotelio) y posteriormente emigrando hacia el tejido intersticial.

Aumento de la permeabilidad vascular (fuga vascular)

 Contracción de las células endoteliales aumentan los espacios interendoteliales: se activa por histamina,
bradicinia, leucotrienos y neuropéptido P. Se llama “respuesta inmediata transitoria” porque se da poco
después de la exposición al mediador y dura poco tiempo (15-30 min). Algunas veces la fuga vascular se
 produce tras un retraso de 2-12h y dura varias horas, incluso días; esta fuga “tardía prolongada” se debe a
una lesión endotelial leve (ej: quemaduras solares de aparición tardía).

 Lesiones endoteliales, que causan necrosis con desprendimiento de las células endoteliales: p.ej. en las
quemaduras o microbios que actúan de forma directa en el endotelio. Los macrófagos que se adhieren al
endotelio durante la inflamación también son causa de lesiones. La fuga empieza poco después de la agresión
y persiste durante varias horas, hasta que se produce trombosis o reparación.

 Transcitosis: aumento del transporte de liquidos y proteínas a través de la celula endotelial. Se realiza por
medio de canales y vacuolas interconectadas que se llaman “orgánulos vesiculovacuolares”. Factores como
VEGF fomentan la fuga vascular y el tamaño de estos canales.

Respuesta de los vasos linfáticos

El flujo de linfa aumenta y contribuye a drenar linfocitos, restos celulares, microbios y el líquido de edema
acumulado por el aumento de la permeabilidad vascular. Los linfáticos proliferan para manejar el exceso de carga.
Se puede producir linfangitis (vasos) o linfadenitis (ganglios) “linfadenitis reactiva o inflamatoria”. La existencia de
un cordon rojo cerca de la piel indica una infección de la herida y se considera DX de linfangitis.

REACCIONES DE LOS LEUCOCITOS EN LA INFLAMACION

Los leucocitos más importantes son los MΦ y neutrófilos, ya que estos realizan fagocitosis, cuando se activan de
forma intensa pueden inducir lesiones tisulares y prolongar la inflamación, porque los productos de los leucocitos
que destruyen microbios también destruyen tejido del huésped, al igual que los tejidos necróticos.

Reclutamiento de leucocitos al sitio de infección y lesión (extravasación). Consta de los siguientes pasos:
1. En la luz: marginación; rodamiento; adherencia al endotelio.
2. Migración a través del endotelio y la pared vascular.
3. Migración dentro de los tejidos en dirección a un estimulo quimiotáctico.

1)marginación; rodamiento; adherencia al endotelio: Dado que el flujo sanguíneo se retrasa (estasis), se produce
un cambio en las condiciones hemodinámicas <<se reducen las fuerzas de cillazamiento de la pared vascular>> y
muchos leucocitos se localizan en la periferia siguiendo la superficie endotelial [marginación] de modo que se
permite que los leucocitos “rueden” sobre la pared del vaso. Por ultimo se detienen en un punto al que se
adhieren.

Las citoquinas son secretadas por células de los tejidos como respuesta a los microbios y otros agentes lesivos, los
leucocitos son reclutados al sitio donde estas aparezcan. Las interacciones de rodamiento iniciales vienen
mediadas por selectinas (3 tipos de estas  L-selectina: expresada por los leucocitos/ E-selectina: expresada por
el endotelio/ P-selectina: expresada en las plaquetas). La expresión de selectinas y sus ligandos viene mediada por
citoquinas. Los MΦ tisulares, los mastocitos y las células endoteliales que entran en contacto con los microbios y
tejidos necróticos, responden produciendo citoquinas: TNF, IL-1 y quimioquinas (citoquinas quimiotacticas). TNF
e IL-1 actúan sobre las células endoteliales induciendo la expresión de moléculas de adherencia; en 1 o 2 hrs las
células endoteliales comienzan a producir E-selectinas y ligandos para L-selectina. La histamina, trombina y el
factor activador de las plaquetas (PAF) estimulan la redistribución de P-selectinas desde sus depósitos
intracelulares normales (en los gránulos de las células endoteliales “cuerpos de Weibel-Palade”) a la superficie
celular.

Los leucocitos expresan L-selectina y también los ligandos para selectinas E y P. se tratan de interaccion de bja
afinidad lo que hace que el leucocito se adhiera y desprenda rápidamente (lo que se llama rodar). Las adherencias
firmes vienen mediadas por integrinas. TNF e IL-1 inducen la expresión endotelial de los ligandos para las
integrinas ICAM-1 (molecula de adhesión intercelular) y VCAM-1 (molecula de adherencia a las células vasculares).
Los leucocitos dejan de rodar, su citoesqueleto se reorganiza y se disponen sobre la superficie endotelial.

2)Migración a través del endotelio y la pared vascular: proceso llamado diapédesis, varias moléculas de
adherencia participan en este proceso: PECAM-1 (molecula de adhesión a las células endoteliales de las
plaquetas); CD31. Ya estando en el tejido conjuntivo, los leucocitos se pueden adherir a la MEC mediante la unión
de las integrinas y CD44 a las proteínas de la MEC. Cuando existen deficiencias genéticas en estas moléculas de
adherencia se producen infecciones a repetición; los sujetos con déficit de adherencia leucocitaria tipo 1 muestran
un defecto en la síntesis de la cadena β2 común para las integrinas LFA-1 y Mac-1. La deficiencia de la adherencia
leucocitaria tipo 2 se debe a la ausencia de sialil-Lewis X, el ligando que contiene fucosa para selectinas P y E.

3)quimiotaxis de los leucocitos: movimiento orientado según un gradiente químico. Las sustancias endógenas
(citoquinasIL-8/ componentes del s. de complementoC5a/ metabolitos de ácido araquidónico (AA)LTB4) y
exógenas (productos bacterianos) se comportan como quimiotaxinas.

En la mayoría de inflamaciones agudas predominan los neutrófilos las primeras 6-24hrs, y se sustituyen por
monocitos a las 24-48hrs. Los neutrófilos sufren apoptosis y desaparecen, los monocitos duran más tiempo y
pueden proliferar convirtiéndose en la población dominante sobretodo en inflamaciones crónicas. Exceptuando
algunas infecciones, como la producida por pseudomonas, el infiltrado celular está dominado por neutrófilos; en
las infecciones víricas dominan son los linfocitos y en reacciones de hipersensibilidad los eosinofilos.

Reconocimiento de los microbios y tejidos muertos

Cuando se reclutan neutrófilos y monocitos hacia el sitio de infección o muerte celular, los leucocitos:
1)Reconocen el agente lesivo que emite señales para 2) activarse y así poder ingerir y destruir al agente lesivo,
amplificando la respuesta inflamatoria. Entre los receptores que tienen los leucocitos para reconocer estas señales
están:

 Receptores para los productos microbianos: receptor tipo señuelo TLR. Existen TLR en la superficie celular y
en las vesículas endosomicas de los leucocitos; estos receptores funcionan mediante cinasas asociadas a
receptor para producir sustancias microbicidas y citoquinas por los leucocitos.

 Receptores acoplados a proteína G: presentes en los MΦ y neutrófilos reconocen péptidos bacterianos que
contienen N-formilmetionil. Otros Receptores acoplados a proteína G reconocen las quimiquinas, productos
de degradación del complemento (C5a) y los mediadores lipídicos (PAF, ProstaGlandinas y LeucoTrienos).

 Receptores para las opsoninas: los Leucocitos expresan receptores para las proteínas que recubren los
microbios. El proceso de señalamiento de una partícula para su posterior fagocitosis se denomina
“opsonización” y los responsables del mismo se llaman opsoninas, estas sustancias incluyen Ac, lectinas y
proteínas del completento. Los componentes del sistema de complemento como la proteína C3, son
opsoninas potentes; la lectina ligadora de manano también se unen a las bacterias y las llevan hacia los
leucocitos.

 Receptores para las citoquinas: los leucocitos expresan receptores para citoquinas como INF-ɣ (interferón ɣ),
que se secreta en los LTNK y en los LT activados por Ag. INF-ɣ Es la principal citoquina activadora de macrófagos.
Eliminación de los agentes lesivos

Fagocitosis
Implica 3 pasos secuenciales: 1)reconocimiento y reunión de la particula que debe ingerir el leucocito;
2)englobamiento de la misma con posterior formación de una vacuola fagocitica; 3)destrucción o degradación del
material ingerido.

Los receptores de manosa de los MΦ, los receptores barredores y los receptores para las diversas opsoninas se
unen a los microbios y los ingieren. Las integrinas de los MΦ, sobretodo Mac-1 se ligan también a los microbios
para su fagocitosis.

Atrapamiento
Cuando una particula se liga a los receptores de los fagocitos, en la membrana plasmática se forma una vesícula
(fagosoma), que engloba a la particula. Este luego se fusionara con el lisosoma para formar el “fagolisosoma”.

Destrucción y degradación
Se consigue gracias a las ERO y las especies reactivas del nitrógeno, en los neutrófilos es lo que llaman “estallido
respiratorio”. Las ERO se producen dentro del lisosoma; el peróxido de hidrógeno (H 2O2) no destruye
adecuadamente a los microbios por sí mismo, sin embargo los gránulos azurófilos de los neutrófilos contienen la
enzima mieloperoxidasa (MPO), que en presencia de haluros como Cl- convierte H2O2 en hipoclorito (OCl). Este
último destruye a los microbios mediante halogenización o peroxidación lipídica. El sistema H2O2-MPO-haluro es
el método bactericida mas eficiente de los neutrófilos.

NO reacciona con superóxido, para general el radical libre peroxinitrico (ONOO). Los gránulos de los neutrófilos
contienen enzimas como la “elastasa” que contribuye a la destrucción microbiana; el contenido de otros gránulos
incluye: defensinas (tóxicos para los microbios), catelicidinas (proteína antimicrobiana), lisozima, lactoferrina
(proteína citotoxica para parasitos), proteína bactericida/aumentadora de la permeabilidad (importante contra
las Gram negativas).

Otras respuestas funcionales de leucocitos activados

Los MΦ producen factores de crecimiento que estimulan la proliferación de las células endoteliales y los
fibroblastos, la síntesis de colágeno y enzimas que remodelan los tejidos conectivos. Estos productos controlan
los procesos de reparación tras la lesión tisular. Los MΦ se pueden activar para realizar distintas funciones: los
“activados de forma clásica” responden a los productos microbianos, IFN-ɣ, y realizan actividad microbicida. Los
“activados de forma alterntiva” responde a citoquinas como IL-4 e IL-13 participando en reparación tisular y
fibrosis. Otra diferencia es que los primeros estimulan la inflamación y los segundos limitan las reacciones
inflamatorias.

Liberación de productos de los leucocitos y lesiones tisulares mediadas por leucocitos

Los mecanismos mediante los cuales los leucocitos provocan daños a los tejidos son los mismos implicados en la
defensa antimicrobiana, porque cuando se activan no diferencian entre el anfitrión y el agresor. Las enzimas
lisosómicas presentes en los gránulos, las ERO y especies reactivas del nitrógeno cuando se liberan ocasionan
lesión tisular, lo que amplifica la lesión inicial del agente lesivo.

La incapacidad del leucocito para rodear e ingerir sustancias (fagocitosis frustrada) induce una potente activación
de los lisosomas con liberación de su contenido al espacio extracelular.
Defectos de la función leucocitaria
 Defectos hereditarios en la adherencia leucocitaria: defecto genético de la integrinas y de los ligandos de
selectinas, que producen las deficiencias de la adherencia leucocitaria de tipos 1 y 2. Es principal problema en
ambos casos son las infecciones a repetición.

 Defectos hereditarios en la función de los fagolisosomas: Sx de Chédiak-Higashi, se caracteriza por un fallo

en la fusión del fagosoma y lisosoma (aumentando la susceptibilidad a infecciones) y por alteraciones de los
melanocitos (albinismo), alteración de las neuronas (defectos nerviosos) y alteración de plaquetas (trastornos
hemorrágicos). Las principales alteraciones leucocitarias son: neutropenia, defectos en la desgranulacion y
retraso en la destrucción de los microbios; los leucocitos se caracterizan por tener granulos gigantes. El gen
asociado a este trastorno codifica una proteína citosólica LYST que está implicada en la circulación de los
lisosomas.

 Defectos hereditarios de la actividad microbicida: enfermedad granulomatosa crónica, caracterizada por

defectos en la destrucción de bacterias, debida a defectos hereditarios en la codificación de la fagocito
oxidasa, que genera O2. El nombre de la enfermedad se debe a la acumulación de MΦ activados que tratan
de aislar los microbios formando granulomas.

 Deficiencias adquiridas: a nivel clínico la deficiencia leucocitaria es causada por la supresión de la medula
ósea; este cuadro se produce después de radio o quimioterapia, ó cuando se altera la medula por tumores
(leucemia).

Las células que residen en los tejidos también realizan importantes funciones en la activación de la inflamación
aguda. Los mastocitos y MΦ tisulares (células centinela) reconocen con rapidez los estimulos lesivos e inician la
respuesta defensiva del anfitrión. Los mastocitos reaccionan frente a traumatismos, microbios y neuropéptidos,
liberando histamina, enzimas y muchas citoquinas (TNF, IL-1 y quimioquinas). Los MΦ reconocen los microbios y
secretan la mayoría de citoquinas importantes para la inflamación aguda.

FINALIZACION DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA AGUDA

La inflamación disminuye porque los mediadores se producen en brotes rápidos, solo mientras persiste el
estímulo, además su semivida es corta y se degradan tras su liberación. Conforme se realiza la inflamación el
mismo proceso activa una serie de señales de interrupción que al final la terminan; la liberación de citoquinas
antiinflamatorias como el TGF-β (factor de crecimiento transformante β) e IL-10 de los macrófagos; la producción
de mediadores lipídicos antiinflamatorios “resolvinas y protectinas” e impulsos neurales (descarga colinérgica),
que inhiben la producción de TNF en los MΦ.

MEDIADORES DE LA INFLAMACIÓN

 Los mediadores se producen a partir de celular o proteínas plasmáticas: se encuentran secuestrados dentro
de gránulos intracelulares y se expulsan con rapidez mediante exocitosis de los granulos (p.ej. histamina de
los mastocitos) o generarse de novo (p.ej. citoquinas, prostaglandinas) como respuesta a un estímulo. Los
principales tipos celulares que producen mediadores son plaquetas, neutrófilos, monocitos/macrófagos,
mastocitos, células mesenquimatosas (endotelio, m. liso, fibroblastos) y la mayor parte de los epitelios. Los
mediadores de origen plasmático incluyen proteínas del complemento y cinincas, producidos en el hígado.

 Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores: P.ej  TNF actúa sobre las células
endoteliales e induce la producción de IL-1 y muchas quimioquinas. Esto permite amplificar o en algunos casos
contrarrestar la acción de un mediador.

 La mayor parte de estos mediadores sobreviven poco tiempo: se degradan con rapidez, se inactivan por
enzimas (la cinaza inactiva la bradicinina), son barridos por antioxidantes o son inhibidos.

MEDIADORES DE ORIGEN CELULAR

Aminas vasoactivas: histamina y serotonina
Están entre los primeros mediadores que se liberan ya que se almacenan de forma preformada en las células. La
principal fuente de histamina son los mastocitos, también se encuentra en los basófilos y las plaquetas. Esta se
libera mediante desgranulación respondiendo a los siguientes estímulos: 1) lesiones físicas (traumatismo, frio,
calor); 2) unión de anticuerpos a los mastocitos (base de la reacción alérgica); 3) fragmentos del complemento
llamados “anafilotoxinas” (C3a y C5a); 4) proteínas liberadoras de histamina derivadas de los leucocitos;
5)neuropéptidos (sustancia P) y 6) citoquinas (IL-1, IL-8).

La histamina induce la dilatación arteriolar, se considera el principal mediador en la fase transitoria inmediata que
da lugar a las hendiduras entre las células endoteliales. Sus efectos vasoactivos vienen mediados por la unión a
los receptores H1 en el endotelio microvascular.

La serotonina es un mediador vasoactivo preformado cuyas acciones son parecidas a las de la histamina. Está en
las plaquetas y células neuroendocrinas. La liberación de serotonina (e histamina) por parte de las plaquetas se
estimula cuando estas se agregan tras entrar en contacto con el colágeno, la trombina, el ADP y los complejos
Ag-Ac.

Metabolitos del ácido araquidónico (AA): prostaglandinas, leucotrienos y lipoxinas

Los estimulos mecánicos, físico-quimicos y otros mediadores (C5a) liberan el AA de las membranas celulares
mediante la acción de la fosfolipasa A2, enzima activada por aumento en la [ ] de Ca2+ citoplasmático. Los
mediadores derivados del AA llamados también “eicosanoides” son sintetizados por 2 tipos de enzimas:
ciclooxigenasas (generan prostaglandinas) y lipooxigenasas (generan leucotrieno y lipoxinas).

Prostaglandinas (PG)
Producidas por los mastocitos, MΦ, células endoteliales, entre otros. Se generan a través de la acción de dos
ciclooxigenasas (COX-1 y COX-2). Las PG se dividen y se codifican con letras (PGD, PGE, PGF, PGG y PGH) las más
importantes para la inflamación son: PGE2, PGD2, PGF2α , PGI2 (prostaciclina) y TxA2 (tromboxano).

Las plaquetas contienen la enzima tromboxano sintetasa y por eso en ellas predomina el TxA2, siendo este un
potente agregante plaquetario y vasoconstrictor. La prostaciclina en un vasodilatador y potente inhibidor de la
agregación plaquetaria. Un desequilibrio entre PGI2 y TxA2 se relaciona con una alteración precoz en la formación
de los trombos en los vasos coronarios y cerebrales.

La PGD2 y PGE2 son las principales PG elaboradas en los mastocitos, producen Vasodilatacion y aumento de la
permeabilidad vascular. La PGF2α estimula la contracción de m. liso uterino y bronquial. La PGD2 es
quimioatrayente para los neutrófilos.

Además de sus efectos locales las PG participan en la patogenia del dolor y la fiebre. PGE2 es hiperalgésica y hace
que la piel se vuelva hipersensible a los estimulos dolorosos.

Enzimas lipooxigenasas
Producen leucotrienos (LT), secretados principalmente en los leucocitos, son sustancias que atraen más leucocitos
y que ejercen efectos vasculares. En los neutrófilos predomina la 5-lipooxigenasa. LTB4 es un potente
quimiotactico y activador de los neutrófilos, que condiciona la agregación y adherencia de estos al endotelio, la
activación de ERO y liberación de enzimas lisosomicas. Los leucotrienos que contienen cisteinilo (LTC4, LTD4, LTE4)
provocan intensa vasoconstricción, broncoespasmo, y aumenta la permeabilidad vascular con mucha más
potencia que la histamina.

Lipoxinas
A diferencia de los LT y PG son inhibidoras de la inflamación. Los neutrófilos producen sustancias precursoras que
interactúan con las plaquetas y se convierten lipoxinas; la principal acción de las lipoxinas es inhibir el
reclutamiento de leucocitos y los componentes celulares de la inflamación. Inhiben la quimiotaxis de los
neutrófilos y la adherencia al endotelio.
Factor activador de las plaquetas (PAF) pro-inflamatorio
Induce la mayoría de las reacciones vasculares y celulares de la inflamación. Las plaquetas, basófilos, mastocitos
producen PAF. Además de la agregación plaquetaria el PAF produce vasoconstricción, broncoconstricción,
aumenta la adherencia de los leucocitos al endotelio, aumenta la quimiotaxis, la desgranulacion y el estallido
respiratorio. En concentraciones extremadamente bajas el PAF induce vasodilatación y aumento de la
permeabilidad vascular entre 100 y 10.000 veces mas potente que la histamina.

Especies reactivas del oxigeno

Implicadas en las siguientes respuestas de la inflamación:
 Lesión de las células endoteliales, con el consiguiente aumento de la permeabilidad vascular
 Lesiones de otros tipos celulares (células parenquimatosas, eritrocitos)
 Inactivación de las antiproteasas (α1-antitripsina) permitiéndole más destrucción de la MEC. En el pulmón esto
contribuye a la destrucción de los tejidos elásticos como sucede en el enfisema.

El suero y las células del anfitrión disponen de mecanismos antioxidantes: 1) enzima superóxido dismutasa;
2) enzima catalasa, que detoxifica H2O2; 3) glutatión peroxidasa; 4) proteína sérica que contiene cobre
ceruloplasmina; 5) la fracción libre de Fe de la transferrina sérica.

Óxido nítrico (NO)

Relaja el musculo liso vascular e índuce vasodilatación, también es un inhibidor del componente celular de las
respuestas inflamatorioas. Actua solo sobre las celular cercanas a su punto de creación ya que su vida es muy
corta. Se genera a partir de L-arginina mediante la enzima “oxido nítrico dismutasa (NOS)”. Existen 3 tipos de
NOS: eNOS (endotelial); nNOS (neuronal); iNOS (inducible). eNOS y nNOS se expresan cuando hay aumento del Ca
citoplasmatico. iNOS es inducido por macrófagos.

Citosinas y quimiocinas
Son proteínas producidas por linfocitos activados, MΦ, células endoteliales, epiteliales y del tejido conectivo.

Quimiocinas. Se clasifican en 4 grandes grupos

1. Quimiocinas C-X-C (α-quimiocinas): actúan principalmente sobre los neutrófilos. Ej: IL-8.
2. Quimiocinas C-C (β-quimiocinas): incluye, proteínas atrayentes de monocitos (MCP-1), eotaxina (recluta de
forma selectiva a los eosinofilos), proteína inflamatoria de los MΦ 1α (MIP-1α) y RANTES; suelen atraer a los
monocitos, eosinofilos, basófilos y linfocitos, pero no a los neutrófilos.
3. Quimiocionas C (γ-quimiocinas): p,ej. Linfotactina; son específicas para los linfocitos.
4. Quimiocinas CX3C: el único miembro conocido de esta familia se llama “fractalcina”.

Elementos de los lisosomas de los leucocitos

Los neutrófilos contienen 2 tipos fundamentales de granulos: 1) granulos específicos (o secundarios), de menor
tamaño y contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador del plasminogeno, histamina y
fosfatasa alcalina. 2) granulos azurofilos (primarios) contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas (lisozima,
defensinas), hidrolasas acidas y diversas proteasas neutras (elastasa, catepsina G, colagenasas inespecíficas,
proteinansa 3).

Las proteasas acidas degradan las bacterias dentro del fagolisosoma, las proteasas neutras degradan
componentes de la MEC, como colágeno, membrana basal, fibrina, elastina y cartílago. Estas proteasas lesivas se
mantienen controladas por un sistema antiproteasas, destacando a α1-antitripsina y α2-macroblobulina como
principales reguladores.

Neuropeptidos
Se secretan en los nervios sensitivos y se producen en el SNC y SNP (sustancia P, Neurocinina A). Las fibras
nerviosas que contienen sustancia P son muy abundantes en el pulmón y tubo digestivo, esta sustancia se encarga
de la transmisión de señales dolorosas, la regulación de la PA, la estimulación de la secreción de células endocrinas
y el aumento de la permeabilidad vascular.

MEDIADORES DERIVADOS DE LAS PROTEINAS PLASMATICAS

Sistema del complemento
El paso crítico en la activación de este sistema es la proteólisis del tercer componente “C3”. La degradación de C3
se produce mediante 3 vías: 1) vía clásica, se activa mediante la fijación de C1 al anticuerpo (IgM o IgG) que se ha
combinado con el Ag; 2) vía alternativa, se estimula por las moléculas de la superficie bacteriana (endotoxinas o
LPS), veneno de cobra y otras sustancias en ausencia de anticuerpos; 3) vía de las lectinas, aquí la lectina
plasmática ligadora de manosa se une a los hidratos de carbono de los microbios y activa de forma directa a C1.

Todas culminan con la formación de una enzima llamada C3 convertasa, que rompe el C3 en 2: C3a (se libera) y
C3b (se une de forma covalente a la célula); después se une más C3b a los fragmentos generados para formar C5
convertasa, que degrada a C5 en 2: C5a (libre) y C5b (ligado a la celula). C5b se liga a C6-C9, lo que culmina con la
formación del complejo de ataque de la membrana (CAM).
Funciones biológicas del sistema del complemento
 Inflamación: C3a, C5a y C4a estimulan la liberación de histamina, aumentando asi la permeabilidad vascular
y generando VD. Se denominan “anafilotoxinas”. C5a activa la vía de la lipooxigenasa del metabolismo del AA
en los neutrófilos y monocitos, generando liberación de leucotrienos y lipoxinas.

 Fagocitosis: C3b cuando se fija a la pared de la célula microbiana, se comporta como opsonina e induce la
fagocitosis por parte de los neutrófilos y MΦ.

 Lisis celular: el depósito del CAM sobre las células, hace que estas se vuelvan permeables al agua y los iones,
produciendo su muerte.
Dentro del sistema del complemento, C3a y C5a son los mediadores más importantes de la inflamación.

Sistemas de la coagulación y las cinasas

La coagulación y la inflamación se entremezclan y potencian mutuamente. La vía intrínseca de la coagulación se
activa mediante el factor Hageman (XII). El factor XII se activa cuando hay lesión endotelial ó cuando aumenta la
permeabilidad vascular, extravasando las proteínas plasmáticas haciéndolas entrar en contacto con el colágeno.
La inflamación incrementa la producción de factores de la coagulación, hace que la superficie endotelial se vuelva
protrombotica e inhibe la anticuagulacion.

Por otro lado, la trombina induce inflamación mediante la unión de receptores activados por proteasas (PAR), con
proteasas parecidas a la tripsina. Esta unión al receptor PAR-1 estimula la inflamación, con movilización de
P-selectina; la producción de citoquinas y quimiocinas; la expresión de moléculas de adherencia endotelial, la
inducción de ciclooxigenasa-2 y la producción de
PG; la producción de PAF y NO; y cambios en la
forma endotelial.

Las cininas son péptidos vasoactivos derivados de

los cininógenos mediante la acción de unas
proteasas específicas (calicreinas). El factor XIIa
convierte la precalicreina en calicreina, que degrada
el cininógeno de alto peso molecular, para dar lugar
a la bradicinina; esta aumenta la permeabilidad
vascular e induce contracción del m. liso, dilatación
de los vasos y dolor cuando se inyecta. Su acción es
muy corta ya que se inactiva con rapidez por acción
de la enzima cininasa. La propia calicreina es un
potente activador del factor XII, permitiendo la
amplificación autocatalítica del estímulo inicial.

El factor Hageman activado, inicia 4 sistemas

implicados en la inflamación: 1) sistema de las
cininas (produce cininas vasoactivas); 2) sistema de
la coagulación (formación de trombina con
propiedades inflamatorias); 3) sistema fibrinolítico
(produce plasmina y degrada fibrina, produciendo
fibrinopeptidos inductores de inflamación; 4)
sistema del complemento (produce anafilotoxinas).
EVOLUCION DE LA INFLAMACION AGUDA
 Resolución completa.
 Cicatrización y sustitución por tejido conectivo (fibrosis) ó reorganización.
 Progresión a inflamación crónica.

PATRONES MORFOLOGICOS DE LA INFLAMACION AGUDA

En todas las inflamaciones agudas las características generales son vasodilatación, retraso del flujo y acumulación
de los leucocitos y liquido en el tejido extravascular. Aparte existen unos patrones especiales:

Inflamación serosa
Caracterizada por la extravasación de un líquido poco espeso, produciendo “derrame” en las cavidades pleural,
peritoneal y pericárdica. Otro caso es el líquido seroso acumulado en las ampollas cutáneas que se producen tras
quemaduras o infecciones víricas.

Inflamación fibrinosa
El fibrinógeno consigue atravesa la barrera vascular y se forma fibrina en el espacio extracelular. Se desarrolla un
exudado fibrinoso cuando las fugas vasculares son amplias o en presencia de un estímulo procoagulante local
(p.ej. células tumorales). Este patrón es característico en la inflamación de meninges, pericardio o pleura.
Histológicamente la fibrina se ve como un entramado de hebras eosinófilas y en ocaciones como un cuagulo
amorfo. Si la fibrina no se elimina con el tiempo puede producir cicatrices.

Inflamación supurativa o purulenta: abscesos

Los abscesos son acumulaciones localizadas de tejido inflamatorio purulento. Se caracteriza por Producción de
grandes cantidades de pus, que contiene neutrófilos, necrosis licuefactiva, liquido del edema y algunas bacterias.
Un ej. Típico es la apendicitis aguda. Los abscesos tienen una región central que ahí es donde esta la masa de
leucocitos y células tisulares necróticas.

Ulceras
Excavación de la superficie de un tejido que se produce por la pérdida del tejido necrótico inflamado. Casi siempre
se encuentra en: 1) la mucosa oral, gástrica, intestinal o genitourinaria; 2) la piel y los tejidos subcutáneo de las
extremidades inferiores de ancianos con alteraciones circulatorias.
Emeplo: ulcera péptica gástrica, en la cual coexiste inflamación aguda y crónica. Durante la fase aguda hay intenso
infiltrado de PMN con vasodilatación; cuando el cuadro se cronifica los márgenes y la base de la ulcera desarrollan
cicatrización y acumulación de linfocitos, MΦ y células plasmáticas.

INFLAMACIÓN CRÓNICA
Semanas o meses. Puede comenzar de forma insidiosa como una respuesta de bajo grado indolente sin Mx de una
reacción aguda (artritis reumatoide, aterosclerosis, TBC, fibrosis pulmonar). Se ha asociado con la progresión a
cáncer y el Alzheimer.

CAUSAS DE INFLAMACION CRÓNICA

 Infecciones persistentes (inducen reacción de hipersensibilidad tardia)
 Enfermedades inflamatorias de mecanismo inmunitario
 Exposición prolongada a agentes con capacidad toxica (partículas de sílice produce silicosis)

CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS
 Inflamación con células mononucleares (MΦ, linfocitos y células plasmáticas)
 Destrucción tisular inducida por el agente lesivo persistente o por células inflamatorias
 Intentos de curación mediante sustitución por tejido conectivo de los tejidos dañados, que se consigue
mediante angiogenia y fibrosis.

PAPEL DE LOS MΦ EN LA INFLAMACIÓN CRÓNICA

El MΦ es la celula predominante. El MΦ es un componente del sistema mononuclear fagocitico, el cual se
conforma por monocitos sanguíneos y MΦ tisulares que se distribuyen de forma difusa por el tejido conectivo o
se localizan en órganos como el hígado (células de Kupffer), bazo y ganglios linfáticos (histiocitos sinusales),
pumones (MΦ alveolares) y SNC (microglia).

De la sangre los monocitos emigran a los tejidos y se transforman en MΦ. La semivida de los monocitos es de 1
dia, mientras que la de los MΦ tisulares dura meses o años. Los MΦ se pueden activar por los productos
microbianos que se unen a TLR, citoquinas (INF-γ) secretadas por LT sensibilizados y LTnk. Las distintas poblaciones
de MΦ realizan distintas funciones distribuidas en destrucción del microbio, inflamación y reparación. En la
inflamación crónica la acumulación de MΦ persiste ya que hay un continuo reclutamiento hacia el foco
inflamatorio.

OTRAS CELULAS IMPLICADAS EN LA INFLAMACION CRONICA

Linfocitos, plaquetas, eosinofilos y mastocitos

INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA
Un granuloma es un foco de inflamación crónica correspondiente a agregaciones de MΦ convertidos en células
epiteloides, rodeados de un collar de leucocitos mononucleares (linfocitos y células plasmáticas). La TBC es el
prototipo de enf. Granulomatosa. Sarcoidosis, enf. Por arañazo de gato, sífilis, brucelosis, lepra, linfogranuloma
inguinal, beriliosis, son otros ejemplos.

Las células epiteloides se fusionan creando células gigantes en el granuloma. Muestran una gran masa de
citoplasma que contiene 20 nucleos pequeños o más situados en la periferia <<celula gigante tipo Langhans>> o
situados al azar <<celula gigante tipo cuerpo extraño>>.
Existen 2 tipos de granulomas: 1) de cuerpo estraño; se forman alrededor del material (talco, suturas);
2) inmunitarios, se da cuando el agente responsable es poco degradable (ej: Mycobacterium tuberculosis, se
caracteriza por necrosis caseosa central).

EFECTOS SISTEMICOS DE LA INFLAMACION

 FIEBRE: producida por pirógenos. El LPS bacteriano (pirógeno exógeno) estimula la liberación de
citoquinas por los leucocitos IL-1 y TNF (pirógenos endógenos)
 PROTEINAS DE LA FASE AGUDA: se aumenta la producción de PCR, fibrinógeno y proteína amilode A sérica
(SAA)
 LEUCOCITOSIS
 TAQUICARDIA, HIPERTENSION, RIGIDEZ, ESCALOFRIOS, ANOREXIA, SONMOLENCIA, MALESTAR
 CID Y ALTERACIONES METABOLICAS (shock séptico): se liberan enormes cantidades de TNF e IL-1 y son las
responsables de producir CID.