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organismo.
El Sistema Inmunitario
Molina 2011
¿Por qué son necesarias las defensas?
Los dictados de la evolución y la lucha por la supervivencia
Espacio Vital:
Exige una lucha, a veces
encarnizada, por la defensa de
la integridad y por mantener la
supervivencia
Molina 2011
¿ Que
¿Que son las defensas?
Sistema Inmunitario
Conjunto de órganos, células y
moléculas que llevan a cabo
mecanismos capaces de
protegen al ser vivo de las
agresiones externas
Si funcionan correctamente
deben proteger frente a lo
extraño sin dañar al
organismo
Marcan la frontera entre un
individuo y su entorno:
“Guardianes de nuestra
identidad”
Molina 2011
Sistema Inmunitario y salud
Sistema Inmunitario
Inmunidad Tolerancia
Misiones
Molina 2011
Dualismo del Sistema Inmunitario
• Si establecemos un paralelismo con la Ciudad Ideal que proponía Platón
• La actuación del Sistema inmunitario no deja ser un reflejo de la actuación de
un sistema social bien organizado en donde el organismo (como el individuo)
queda sujeto a los avatares del destino y de su entorno.
• Con elementos más o menos especializados que realizan su labor en bien de
la sociedad
Molina 2011
El dualismo del Sistema
Inmunitario
Como proponía Platón para el ser humano.
Molina 2011
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Las defensas del organismo
Inmunología e Inmunidad
a. Un poco de historia
b. Concepto actual
El Sistema Inmunitario
a. Elementos estructurales
b. Desarrollo y maduración del
Sistema inmunitario
c. Lo extraño y lo propio
Función del SI
a. Respuesta inmunitaria
b. Inmunidad Innata y adaptativa
Fallos del SI
Molina 2011
Las defensas del organismo: conceptos esenciales
SISTEMA INMUNITARIO:
Responsable de la superación de
cualquier agresión por patógenos y de
mantener la integridad y la homeostasis
del organismo.
RESPUESTA INMUNITARIA:
Actuación integrada de componentes
celulares y moleculares del Sistema
Inmunitario para proteger al
organismo
INMUNIDAD:
Estado que adquiere un organismo tras
superar con éxito un encuentro con un
patógeno determinado. Se dice que el
organismo queda inmune frente al
mismo
Molina 2011
Inmunidad
• Se inicia al final del siglo XIX junto ocn la Microbiología y es reconocida como
ciencia independiente en 1971 (International Conference of Immunology, in
USA )
• Hasta hace poco no se incluía en los programas de nuestras Universidades
• En los años 60 se pensaba que le timo era un órgano sin función alguna y por
eso involucionaba con la edad.
Molina 2011
Inmunidad en los albores de la medicina
Si buceamos en los inicios de la medicina, aparecen referencias muy tempranas
sobre a las capacidades de recuperación de las enfermedades
Molina 2011
Inmunidad en los albores de la medicina
Molina 2011
Primeras inmunizaciones
1798, Edward Jenner. Primera inmunización al constatar que las vaqueras que
habían adquirido la viruela vacunal (una forma benigna de enfermedad que sólo
producía pústulas en las manos) no eran atacadas por la grave y deformante
viruela humana.
Mayo de 1796 inoculó a un niño fluido procedente de las pústulas vacunales y
semanas después le inyectó pus de una pústula de un enfermo de viruela,
comprobando que no quedaba afectado por la enfermedad (Jenner E. "An
enquiry into the causes and effects of the variolae vaccinae...“1798)
Pronosticó que la aplicación de su método podría llegar a erradicar la viruela.
Inmunidad y vacunación
1880 prosiguió los estudios de Jenner más
científicamente
Praparó la primera vacuna usando
cultivos viejos poco virulentos
(atenuados) de Pasteurella aviseptica
(cólera aviar), que protegía frente a la
enfermedad cuando posteriormente eran
se inyectaban bacterias de cultivos
normales virulentos.
Acuñó el término vacuna,
vacuna en honor al
trabajo pionero de Jenner.
Realizó la primera vacunación antirrábica
en humanos (6 de julio de 1885), sobre el
niño Joseph Meister, que había sido
mordido gravemente por un perro
rabioso.
Molina 2011
Inmunidad e infección
Inicialmente se vinculó con la defensa frente a enfermedades infecciosas:
peste negra, cólera y viruela como origen de grandes pandemias:
Representación
de la Peste Negra
Molina 2011 de Pieter Brueghel
Sistema Inmunitario Defensivo
Concepto clásico:
sico Sistema Defensivo, encargado de eliminar las
infecciones que afectan al organismo ocasionadas principalmente por bacterias
Molina 2011
Sistema Inmunitario. Concepto actual
• Dualidad funcional:
funcional Con un
cara defensiva frente a lo
extraño (más agresiva) y
una cara más amable o de
tolerancia y respeto frente
a lo propio
Molina 2011
Etapas de desarrollo del Sistema inmunitario
Sistema Inmune
Maduro
Inmaduro Adaptativo
Aumenta
y amplía su
eficacia
Molina 2011
Estructura del Sistema Inmunitario
adulto
Órganos y tejidos
Timo y Médula ósea
Bazo y Ganglios linfáticos Sistema
Tejido linfoideo mucosas Inmune
Moléculas Células
Inmunoglobulinas PMNs
Citocinas Monocitos
Histocompatibilidad Macrófagos
Receptores Cél.dendríticas
Complemento Células NK
Adhesión Linfocitos B y T
Molina 2011
Desarrollo del Sistema Inmunitario
Timo Progenitor
linfoide
Médula
ósea
Fase madurativa y
tolerogénica
Hígado
fetal
Molina 2011
Estructura del Sistema Inmunitario
II: Células
Células
Molina 2011
Estructura del Sistema Inmunitario (III):
M óleculas
Móleculas
Inmunoglobulinas
Premios Nobel
1948,Tiseliust ( globulin)
1972, Porter y Edelman
(estructura de 4 peptides)
1984 Jerne, Khöler y
Milstein especificidad
1987,Tonegawa diversidad
Anticuerpos y Receptor
linfocitos B
Molina 2011
Estructura del Sistema Inmunitario (III):
M óleculas
Móleculas
Receptor linfocitos T
Premios Nobel
1996. Peter Doherty y Rolf Zirkennagel
1987,Tonegawa diversidad
Molina 2011
Estructura del Sistema Inmunitario (III): Móleculas
Móleculas
MHC-
MHC-I MHC-
MHC- II
2 1 1
m
Molina 2011
Estructura del Sistema Inmunitario (IV): Células
Células y
mol éculas
moléculas
Los distintos tipos de linfocitos actúan en distintos momentos en el curso
de la respuesta inmune
MHC-I
TCR
BCR MHC-II
KIR3D MHC-II
KIR2D
MHC-II
B T M CD
NK
MHC-I MHC-I
MHC-I
MHC-I
MHC-I
MHC-I
Inmunología e Inmunidad
a. Un poco de historia
b. Concepto actual
El Sistema Inmunitario
a. Desarrollo y maduración del
Sistema inmunitario
b. Elementos estructurales
Función del SI
a. Lo extraño y lo propio
b. Respuesta inmunitaria
c. Inmunidad Innata y adaptativa
Fallos del SI
Molina 2011
¿Qué es lo extraño?
Diversidad de patógenos Tejidos de otros individuos
PATÓGENOS
• Parásitos
• Virus
• Hongos
• Bacterias
Corazón
Pólenes
Riñón
TRASPLANTES
Molina 2011
Diversidad de patógenos con antígenos diferentes
Molina 2011
Invasores Antígeno
Virus
Proteínas
Bacterias
Glicolípidos
Parásitos
Hongos
Pólenes
Epítopes o determinantes
A
A
B B
C
Molina 2011
Nuevo concepto de Inmunidad
Molina 2011
Frente a la diversidad de antígenos, diversidad
en el SI
Las moléculas HLA determina la frontera entre lo propio y lo no propio
HLA-1,8,7,,..
materno
DP DR
DQ DR
DP DQ B C A
clase II clase I
D
DP DP DQ
DP DR B
DQ DR C A
R
paterno
¿Cómo la ejercen?
• Capturan antígenos y los
presentan los linfocitos T CD4
(HLA-II) o T CD8 (HLA-I)
• En la respuesta innata por su
capacidad interaccionar con
receptores KIR (HLA-I)
• Son clave en la respuesta
adaptativa y en la distinción
propio-no propio
Molina 2011
Sistema Inmunitario protector
de la identidad propia
Frontera
propio no
virus
propio
bacteria
Propio Parásitos
bacteria
El Sistema Inmune reconoce
virus y defiende la propia identidad
Marca la frontera entre un
individuo y su entorno
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Las defensas del organismo
Inmunología e Inmunidad
a. Un poco de historia
b. Concepto actual
El Sistema Inmunitario
a. Desarrollo y maduración del
Sistema inmunitario
b. Elementos estructurales
Función del SI
a. Lo extraño y lo propio
b. Respuesta inmunitaria
c. Inmunidad Innata y adaptativa
Fallos del SI
Molina 2011
Respuesta inmunitaria
• Transcurre en varios niveles, pero están interrelacionados
• Conjunto de acciones armonizadas de la inmunidad innata y adaptativa
dirigidas a proteger al organismo
Herida
4 Quimiotaxis
Elemento
Inflamatorios
difunden del lugar
de la inflamación
Piel actuando
Piel comoagentes
Mucosas 1 quimiotacticos
Neutrofilos
3 Diapedesis
entran en
lasangre 2 Marginación
Endotelio
Pared capilar
Lamina Basal
Molina 2011
Respuesta Inmunitaria (2). Inmunidad adaptaiva
Molina 2011
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Inumunidad Aptativa: Neutralización
Neutralización y muerte celular
Célula
infectada
Virus
HLA
virus
Muerte
lector
Célula
matadora
Video citoxicidad
Maduración y Educación linfocitaria
Los linfocitos se prepara para el ejercicio de su profesión
Molina 2011
Producción
Producción de anticuerpos Sistema
inmunitario
Tiempo
Molina 2011
Educaci ón y selección
Educación selección de linfocitos B: M. Ó sea
Ósea
Célula madre
pluripotente
CFU‐L
CFU‐M NK
CFU‐E
Linf. T
Glóbulo
rojo CFU‐ CFU‐ CFU‐ C.D. Linf. B
CFU‐GM linfoides
Meg Basóf. Eosinóf.
Linfocitos B
Plaquetas Basófilo Eosinófilo Neutrófilo Monocito C.D. mieloides
Escuela para la
Fabrica de células educación de
linfocitos B
Educaci ón y selección
Educación selección de linfocitos T: Timo
Escuela educación
y
diferenciación
de linfocitos
T CD4+ y CD8+
Molina 2011
Organización y Estructura del timo
5 x 107 /día
Precursor linfocitario
Timocitos
Linf. T inmaduros
dobles positivos
97% ††
Linf. T vírgenes
simples positivos
Circulación sanguinea
2 x 106 /día 3%
Molina 2011
Reconocimiento restringido por el HLA del
Zona cortical:
HLA de las células del epitelio tímico
Zona Medular:
HLA de C. dendriticas y macrófagos HLA
Etapas madurativas Linfocito T y Circulación
tolerancia central
Médula
Timo
Ósea
Progenitor
Hematopoyético
Corteza tímica
Timocito CD4+CD8+
CD4 CD8
Corteza TCR
externa TCR
HLA
TCR
Corteza
Epitelio cortical
interna
HLA-I HLA-II
Muerte
Afinidad Afinidad
nula alta
Selección Selección
negativa Positiva
Médula
Muerte Muerte
Linfocitos
Periféricos Afinidad
intermedia
Médula tímica
Timocito selecionado en la corteza
CD4 CD8
Corteza TCR
externa TCR
HLA
Corteza
Epitelio Medular
interna
HLA-I HLA-II
Muerte
Afinidad
alta HLA
Selección Selección Selección propio Afinidad
Médula negativa Positiva negativa Intermedia
Simples positivos
CD4+ ó CD8+
Muerte Muerte
Linfocitos
Periféricos
Los linfocitos T se desarrollan en el timo donde generan su TCR y reciben señales de
supervivencia o muerte según como reaccionan con componentes propios
Linfocitos T
Médula Timo
ósea
Progenitor
linfoide
Células
Linfocitos T Linfocitos T NKT
Linfocito T Linfocitos T
citotóxico TCR colaboradores
(CD8+) (αβ)
αβ) (CD4+) El timo genera linfocitos T
que “están preparados” para
CD8 MHC
MHC CD4 reaccionar con complejos de
clase I clase II
de antígenos extraños
unidos a moléculas HLA
Péptidos propias
Péptidos extracelulares
citosol o vesiculares
Restricción HLA o MHC
TCD8 TCD8
TCD8
TCR
Ag
Ag
Ag
HLA-I
Epitelio tímico
El timo selecciona los linfocitos T con afinidad intermedia por HLA y
elimina las células dañinas
Número de
celulas
Selección Selección
positiva Negativa
Baja Alta
Afinidad de la unión TcRa HLA
62
Células T que reaccionan inapropiadamente con
lo propio (HLA) son eliminadas
Célula con
HLA
Timo Viven
“como escoba”
Respetan
Destruyen
Mueren
Célula
sin HLA
B
Generación repertorios inmunitarios T
Control de linfocitos
Tolerance Periférica reactivos a lo propio
Linf. B Linf. T
autorreactivos se
Enfermedades autorreactivos se
eliminan en la M. eliminan en el
Ósea Timo
Global Therapies Selective
Maduración y Educación linfocitaria
Los linfocitos se prepara para el ejercicio de su profesión
CD8
CD4
Centros de especialización
de linfocitos
Molina 2011
Activación de células T
+ +
CD4
TCD4
TCR
CD8
MHC-II
TCD8
TCR MHC-I
CD28
CPA
CD28 B7-1/B7-2
B7-1/B7-2
Molina 2011
Respuesta adaptativa
(Doble señal)
INMUNIDAD TOLERANCIA
Central Periférica
Activación Periférica
Célula T
CD4
TCR CD4 Memoria
MHC-II
APC Citocinas
Citocinas
DONANTE
Molina 2011
Activados frente a un
CD80/86 Ag
MHC
T CD4+
(Th)
TCR
CD28
Activación Linf. T Activación de linf.B
C.T de memoria
Perforina
Célula TC
APOTOSIS
DIANA
Molina 2011
Mecanismos de acción citotóxica Tc
Timo
Médula
ósea
Células NKT
Progenitor Linfocitos T
linfoide Linfocitos T
Linfocitos B
bazo
Hígado
fetal
Linfocitos B1
Linfocitos B
ZM
Linfocitos B
(foliculares o B2)
La respuesta linfocitaria se autocontrola. C. T reguladoras
Nivel central
C. T reguladotas
Molina 2011
Nivel periférico.Ganglios
Ignorancia
clonal Supresión
Anergia Inhibición
Delección
Partitura:
Partitura:HLA
HLA
Director:
Director:Linfocitos
LinfocitosTT
Actores
Actores::Linfocitos
LinfocitosB,
B,C.
C.Dendríticas,
Dendríticas,APCs,
APCs,Fagocitos
FagocitosyyC.
C.NK
NK
Molina 2011
Función del Sistema Inmunitario. Tres partes básicas
Patógeno Reconocimiento
(Unión al antígeno)
(Extraño)
Desordenes Señal
inmunológicos
(Ataque
a lo propio) Mecanismos Efectores
Complemento,
Moléculas Anticuerpos
Células
Solubles Citoquinas
Molina 2011
FALLOS DE LA TOLERANCIA
Defecto Exceso
Enfermedades Tumores
Autoinmunitarias y alérgicas Infecciones
Artritis reumatoide
Alteraciones genéticas: Pérdida de inmunovigilancia
Molina 2011
80
Enfermedades por disfunción
disfunción del Sistema
inmunitario
Sobreproteger
lo propio
(Alergias)
propio
Atacar lo
des t r uc tivas)
o
(Enf. Aut
Rinitis
i n i tis
Lupus erit
ematoso Se
R gica
a lé r
r in Inmun
cap odefic
(Inm a
pro z de iencia
uno teg
def e
icie r
nci
as)
Shock
séptic
o Se extralimita
(inflamación crónica) Lucia.
Cedida por J. Peña HRS
Desequilibrios en la proporción de subpoblaciones T se asocian
a inmunodeficiencias, alergias, o autoinmunidad
Linfocito T
Th1
TCR
TCR TCR
TCR
Linfocito T
Treg
Sistema Inmunitario
Hiper-repuesta Hipo-respuesta
Enf. Autoimmunes Inmunodeficiencias
Enf. Alergicas Cancer
Rechazo injertos Infecciones
Tratamientos
Inmuno Respuesta
tolerancia Inmune
83
Fallos en la interpretación
interpretación
uede
Nos p
atacar
Nos e
efi end
d
Molina 2011
Enfermedad. Pasado y presente 84
Presente:
Presente Causas de muerte en España, 2009
Molina 2011
Inmunología
M. Rocío Álvarez López
¡¡¡Gracias por su atención!!! José Antonio Campillo
Ana García Alonso
Alfredo Minguela Puras
María Rosa Moya Quiles
Manuel Muro amador
M. Rocío López Álvarez
Isabel Marín Moreno
Rosa Blanco García
Alergía
J.A. Pagán
Dermatología
J. Martinez Escriban
Digestivo
Manuel Miras
The thymus is required for T cell maturation
Adult Neonate
T cells not yet left thymus