VPH Y LESIONES PREINVASORAS DE CERVIX

Papiloma puede llegar a cualquier parte

VIRUS PAPILOMA HUMANO
 Virus circular, ADN de doble cadena, 8000 pares de bases.
 Familia Papillomaviridae, tamaño 52-55 nm.
 Más de 100 genotipos identificados
 Al integrarse a la célula, el VPH E6 codifica la proteína que degrada el p53, y el HPV E7
codifica la proteína que se une al cofactor E2F del pRB, causando la inmortalidad de la
célula.
 Genotipos de bajo riesgo: 6 y 11 causan verrugas genitales (90%).
 Genotipos de alto: 16, 18, 31, 45, y menos comunes 33, 35, 39, 51, 54, 55, 56, 58, 59 66, y
68.
 16 y 18 concentran el 70% de los cánceres de cuello uterino.
 También asociado a cáncer de ano, vulva, vagina, boca y orofaringe.
 En su cápsula se ven proteínas tempranas (E) y tardías (L)E6 y E7 están involucrados en
inmortalización
 El VPH es detectable en cerca del 95% de los carcinomas escamosos y en el 30-40% de los
adenocarcinomas.
 Los genotipos de alto riesgo causan la mutación de las células de la unión
escamocolumnar, produciendo displasia y cáncer.
  Infección por VPH por microtraumas en mucosa o por la piel, persistencia de infección (5-
15%), integración en el DNA, displasia cervical y cáncer de cérvix (10-20 años).
 El 80% de la población ha estado infectado.
 El clearance del virus llega hasta el 80-90% en 12-24 meses.
 Se generan anticuerpos especificos pero en titulos bajos y de poca afinidad.
 El riesgo de desarrollar un carcinoma escamoso es de 400 veces en la infección persistente
por VPH-16 y 250 veces en la infección persistente por VPH-18, comparado con mujeres
sanasDNA viral se debe integrar al huésped para que ocurra la displasia (proceso lento,
aprox 10 años)
*Dependerá de virulencia y otras cosas del cada virus

Epidemiología
Prevalencia de infección en mujeres:
 <25 años: 30%, peak 20 años.
 30-50 años: 10%
 >50 años: <5%
* En pubertad el cuello está más expuesto
Chile (Ferreccio 2005):
 Prevalencia de la infección por VPH en mujeres
chilenas (14,0%)
 FR: < 25 años, ser soltera, y >3 parejas
sexuales.
Hombres prevalencia 18%

Prevención
Primaria:
 Vacunas Gardasil 4, Cervarix, Gardasil 9. Contienen VLP (virus like particles) recombinantes
montados desde las proteínas L1 del VPH.
 Preservativo?
Secundaria: PAP, Test VPH, Colposcopia
Vacunas
GARDASILtetravalente (16, 18, 6 y 11). Aprobada en 2006 por la FDA para mujeres de 9 a 25
años. Esquema 0-2-6 meses
FUTURE I  estudio randomizado, doble ciego, 5455 mujeres de 16–24 años. Prevención de
verrugas genitales y lesiones NIE2+ por genotipos 16 y 18 fue del 100%.
FUTURE II (2007) estudio randomizado, doble ciego, 12167 mujeres de 15–26 años. Prevención
del 98% de NIE 2+.
CERVARIXbivalente (16 y 18)
PATRICIA (2009)estudio fase II. 18644 mujeres de 15-25 años. Eficacia contra NIE 2+ fue 92%.
GARDASIL-9 nonavalente. Igual indicación que tetravalente. Para Genotipos bajo riesgo: 6 y 11 y
Genotipos alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 45, 52 y 58. Esquema 0-2-6 meses
 Existe protección cruzada con otros genotipos y además protección de rebaño en
hombres.
 Se ha demostrado duración de la inmunogenicidad hasta los 9,4 años de seguimiento.
 Se desconoce si se requiere una dosis de refuerzo luego de 10 años.
 Prevendría el 70% de los canceres (vacuna tetravalente) y el 87% con la vacuna
nonavalente.
 Recomendación CDC: 2 dosis con un intervalo mínimo de 6 meses, en el caso de menores
de 15 años, y esquema habitual para mayores de 15 años.
*Se sintetizan L1 de VPH en forma reversa, generando respuesta inmune muy alta
Vacuna VPH en Chile
 En Chile se implementó el uso de GARDASIL en el PNI desde 2014, en esquema de
vacunación en 4º y 5º básico.
 Entre 9 y 11 años en dos dosis (con un año de intervalo).
 Cobertura lograda es cercana al 86%.

Screening
Las lesiones preinvasoras son asintomáticas y tardan años en progresar a cáncer.
Los síntomas del cáncer CU generalmente son tardíos.
La citología (Papanicolau) y la detección de VPH en cérvix son los métodos de elección.

*<21 años no se hace

*>65 años no se hace, ni post histerectomía por algo benigno (ideal es que tenga 20 años con
controles regulares)
*Verrugas no significa que sean VPH de alto grado, suele significar más de un tipo de infecciones
Los programas basados en Pap en USA y Finlandia han reducido la mortalidad en el 60-70%, con
coberturas de 80%.
En Chile el screening es entre los 25 y 64 años solo con PAP cada 3 años, con una cobertura del
62% (2015).
El PAP tiene una sensibilidad de 44-86% (en general 50-60%) y especificidad de 86-100%.
El test HPV tiene sensibilidad de 95% (E 90%) para NIE 2+
 No recomendable en <25a por prevalencia transitoria de HPV AR del 22%.
* Test de VPH es del cuello y solo detecta tipo alto riesgo
* Test de VPH no se puede reembolsar (sin código FONASA o Isapres, $30-90)
Screening Chile
Terrazas 2015 (UC):
8565 mujeres, entre 25–64 años, Santiago
Co-testing
NIE2+:
 Test HPV sensibilidad 92.7% E 92%.
 PAP sensibilidad 22.1% E 98.9%. FP 8.0 vs. 1.1%.

PAP
En una citología exfoliativa.
Es la pieza fundamental en el sistema de tamizaje nacional.
Su nomenclatura se define por el sistema de Bethesda, principalmente describen: PAP atípicos
escamosos/glandulares (H) y Lesiones intraepiteliales (LIE/AIS).
PAP positivo para el GES, que se deriva para colposcopia:
 PAP sugerente de cáncer invasor
 PAP que sugiere NIE o AIS
 PAP ASC-H (H2) o atípico glandular
 Segundo PAP ASC-US (H1)

Test VPH
Test de captura híbrida o PCR que detectan el VPH, no las lesiones.
Informa presencia o ausencia de VPH de alto riesgo, y según el kit también pueden genotipificar.
Validado para pacientes mayores de 30 años.
Si es negativo, se puede diferir nuevo test VPH en 5 años.
Si es positivo, se puede realizar PAP reflejo o genotipificar :
 AR no 16/18: realizar PAP reflejo.
 16/18: realizar colposcopia.
También se puede utilizar en conjunto con PAP, lo que se llama Cotest; como complemento a un
PAP ASC-US y para seguimiento de NIE tratado.
*Cotest es más caro
VPH vs PAP y VPH/PAP juntos
Incidencia de NIE alto grado a los 5 años:
 VPH (+): 7.6% - VPH (-): 0,17%
 PAP (+): 4,7% - PAP (-): 0,36%
 VPH(+)/PAP (+): 12%
 VPH (+)/PAP (-): 6%
 VPH (-)/PAP (+): 0,86%
 VPH (-)/ PAP (-): 0,16%
PAP alterado ASC-US= Pap H1 ASC-H: Pap H2
7% de los PAP están alterados: 5% son atipicos, 1.5% LIE bajo grado y 0.5% LIE alto grado.
Cualquier PAP que entre en la categoría de “positivo” se deriva para colposcopia.
*En el Pap se ve alteración celular producida por el virus, no el virus
Los PAP atípicos (ASC-US y ASC-H) son una interpretación subjetiva del patólogo, por lo que tienen
gran variabilidad interobservador.
ASC-US tiene un riesgo de 5-17% de una lesión de alto grado. Por otro lado en los casos de NIE II/III
el 40% tuvo un PAP atípico como PAP de derivación.
ASC-H tiene un riesgo aprox 30-40% de lesión de alto grado.
El ASC-US (H1) se puede manejar de distintas formas.
 Repetir el PAP en 6 meses (Conducta GES)85%
 Realizar test VPH, si es positivo derivar a colposcopia (el ideal)96%
 Realizar Colposcopia directamente (más caro).
PAP atípicos glandulares (AGC o H3/H4): joven, menos detectado, peor pronóstico
 Siempre biopsia endocervical.
 Ecografía en mayores de 40 años, y en <40 años con alto riesgo de patología endometrial.
* PAP con muestra no satisfactoria suele ser de mujer menopáusica sin estimulación

Colposcopía
Examen visual del cuello del útero usando un instrumento de aumento llamado Colposcopio (10-
40x)
Su fin es evaluar si hay alguna lesión del cuello, con la toma de biopsia correspondiente para
certificar el diagnóstico de lesión preinvasora (NIE/AIS).
Usa ácido acético y el lugol, que confieren características especiales a las lesiones, permitiendo
clasificarlas en bajo o alto grado.
Se realiza biopsia dirigida y/o el legrado endocervical.
Para definir una Colposcopia como satisfactoria se debe observar la Zona de transformación
completamente.
*Ácido acético: precipitan proteínas de la celulares: células displásicas tienen aumentada su
actividad y generan proteínas, precipita y se ve blanco
*Lugol: marca glucosa. Se ven amarillas por gastar (ausencia) glucosa
Legrado/Curetaje endocervical
Se realiza con una cucharilla Kevorkian.
Indicaciones:
 En todos los PAP atípicos glandulares y
AIS.
 Lesión que ingresa al canal.
 Colposcopia no satisfactoria.
 PAP de alto grado sin lesión visible

Lesiones intraepiteliales
La infección por virus papiloma se caracteriza
por la aparición de coilocitos.
La displasia epitelial se caracteriza por: hiperplasia epitelial, anaplasia y atipias celulares. Existe
desorden celular (no se reconocen las capas propias del epitelio escamoso), aumento de la
relación núcleo-citoplasma, anisocariosis (diferentes tamañ os nucleares), hipercromasia nuclear y
mitosis.
Neoplasias intraepiteliales
Son lesiones que afectan solo el epitelio, es decir, sobre la membrana basal que separa el epitelio
escamoso del estroma. Estas lesiones se desarrollan característicamente en la zona de
transformación, del cuello uterino.
NIE I: Alteraciones leves y solo en el tercio basal del epitelio.
NIE II: las alteraciones son acentuadas y comprometen hasta los dos tercios basales del epitelio.
NIE III: las alteraciones son aun más acentuadas y comprometen más allá́ de los dos tercios
inferiores del epitelio, pero no todo su espesor.
Carcinoma in situ (CIS): las alteraciones celulares comprometen el 100% del espesor.
Adenocarcinoma in situ es una displasia del epitelio glandular

Manejo
Tener certeza del grado del NIE, deseo de paridad (riesgo de parto prematuro), confiabilidad del
seguimiento.
NIE I: Seguimiento (regresión del 70-80%); si es persistente (>2 años GES) se puede plantear un
tratamiento ablativo/excisional. En general no necesita crioterapia
NIE II: En la actualidad hay dudas sobre su manejo ya que hay alta variabilidad interobservador; en
general se indica tratamiento excisional.
NIE III: Siempre tratamiento excisional (progresión a cáncer aprox 10%).
AIS: Tratamiento excisional (cono frío), puede ser terapeutico en pacientes jóvenes. Tratamiento
definitivo es la histerectomía.
Disrrelación o discordancia colpocitohistológica: PAP de alto grado con colposcopia o biopsia de
bajo grado, PAP persistentemente alterados sin lesión visible y/o biopsias negativas. En estos
casos se indica una conización.
La histerectomía nunca es el tratamiento de primera línea de una lesión intraepitelial. Se reserva
en casos que no se pueda realizar un conoNUNCA saltarse la cono. Se pueden hacer tantos
como se permita anatómicamente

Tratamientos
Ablativos: Crioterapia, Diatermocoagulación, Vaporización con láser.
Su desventaja es que no proveen de una pieza para estudio histológico diferido, se reservan para
NIE I sin extensión endocervical.

Excisionales: Biopsia con asa electroquirurgica (cono

LEEP; LECTZ, BEAR), Cono frío (provocaba abortos,
sangrado, etc) y Cono con láser.
*Cono LEEP: aumenta incidencia de parto prematuro
(Normal es 7%, sube a 10%)
Su objetivo es la confirmación diagnóstica y descartar una lesión invasora (cáncer), y en la mayoría
de los casos son una terapia definitiva (Diagnóstico y tratamiento).
Además sirven como diagnostico ante dudas entre el resultado del PAP, colposcopia y biopsia.

Cono LEEP
Se utiliza un asa electroquirurgica para remover la zona de transformación y una porción del canal
endocervical.
Tasa de éxito 95%.
Lo ideal es obtener la lesión completa con bordes quirúrgicos negativos.
Recidiva de NIE: 3% con borde (-), 12% con borde (+).
Si la biopsia informa borde positivo, está indicada la reconización o la histerectomía, aunque esto
es relativo ya que la interpretación de los bordes siempre tiene artefacto térmico; se debe
considerar la edad y deseo de paridad.

*Tabaco aumenta la persistencia de infección

*Vegetales verdes aumentan el clearance del virus