DEFECTOS CUALITATIVOS DE LOS GRANULOCITOS

Las anomalías funcionales de los granulocitos predisponen a

infecciones por muchas variedades de microorganismos (m.o), o a
respuestas inflamatorias deficientes del huésped. Estas anomalias
son poco frecuentes.
La función normal de los granulocitos requiere la quimiotaxis,
fagocitosis y la destrucción de los organismos invasores. La
pérdida de alguna de estas funciones da como resultado una
susceptibilidad aumentada frente a las infecciones.
Se sospechará su presencia ante un paciente, con una cifra
normal de neutrófilos y niveles normales de inmunoglobulinas que
desarrolla infecciones a repetición sobretodo con afectación de
ganglios linfáticos, piel (abscesos, retraso de cicatrización de
heridas), tejido celular subcutáneo, pulmón etc.
Los desórdenes de la función del granulocito (DISFUNCION) puede
ser separado en aquellos secundarios a factores extrínsecos y
aquellos por defectos intrínsecos de las células.
I.-FACTORES EXTRINSECOS: que ocasionan trastornos adquiridos:
 Etanol
 Determinados fármacos (corticoides, salicilatos, colchicina)
 Quemaduras extensas (los PMN demuestran quimiotaxis
alterada).
 Hemodiálisis: se activa el complemento al contacto del
plasma con la membrana de la máquina (por la vía alterna),
causando neutropenia por agregación de los PMN.
 Enfermedades sistémicas como: Diabetes mellitus,
Sarcoidosis, Cirrosis hepática y Enfermedad de Hodgkin.

II.- DEFECTOS INTRINSECOS:

A.- Desórdenes de la motilidad:
 Quimiotaxis defectuosa
 Movilidad defectuosa
 Síndrome del leucocito flojo
 Disfunción de la actina
 Adherencia anormal y deformabilidad de la membrana
alterada
 Desórdenes quimiotácticos del RN
 Otros defectos

B.- Actividad bactericida defectuosa:

 Trastornos en formación y función de los gránulos:
a) Deficiencia de mieloperoxidasa
b) " lactoferrina
 Alteración de la capacidad de muerte intracelular
Síndrome de Chediak-Higashi
 Desórdenes metabólicos:
a) Enfermedad Granulomatosa crónica
b) Deficiencia de glucosa 6PD, glutatión y catalasa.
 Disminución de la fagocitosis
a) Síndromes neutropénicos
b) Leucemia aguda
III.- Defectos opsónicos:
 Deficiencia de complemento y anticuerpos: no se genera
factor quimiotáctico.

DESORDENES DE LA MOTILIDAD

QUIMIOTAXIS DEFECTUOSA

Los pacientes con defectos en la quimiotaxis frecuentemente

presentan infecciones a la piel, abscesos cutáneos recurrentes,
bronquitis, otitis media, neumonia y otras infecciones
bacterianas.
 Aparece en raras enfermedades congénitas (Chediak-Higashi), y
también en etílicos (alcoholismo agudo). En el Chediak-Higashi
coexisten una alteración de la quimiotaxis y de la
bacteriolisis.
 Se ha observado quimiotaxis anormal en la Diabetes mellitus
(adulta y juvenil). Es una característica de la artritis
reumatoidea.
 Se ha observado quimiotaxis monocítica defectuosa en algunos
pacientes neoplásicos.
 Deficiencias de componentes del complemento e inmunoglobulinas
puede afectar la quimiotaxis por disminución de los niveles de
quiomiotaxinas. También se puede afectar por presencia de
inhibidores séricos de la quimiotaxis.
Otros cuadros descritos con deficiencia de la quimiotaxis:
 Inhibición por complejos inmunes:la presencia de CI que se
adhieren a los PMN ha sido descrita en pacientes con tumores
(melanoma y cáncer de mama).
 Inhibición por desactivación de receptores: ocurre cuando los
receptores son expuestos a una alta concentración de
quimioatractantes que dejan a los PMN refractarios a nuevos
estímulos. Ocurre en pacientes sometidos a injuria térmica,
en el Síndrome de Wiskott-Aldrich y en la glomerulonefritis.
 Defectos por rigidez de la membrana: se ha demostrado en los
PMN inmaduros, los del recién nacido y de pacientes
leucémicos que tienen una disminución de la quimiotaxis
debida a esta anomalía.
 Síndrome de hiperinmunoglobulinemia E (hiper IgE) o Síndrome
de Job: síndrome multisistémico caracterizado por eccema desde
el nacimiento, abscesos subcutáneos, pulmonares, infecciones
fúngicas y elevados niveles de IgE. Los pacientes exhiben un
fenotipo particular: facies tosca, hiperlaxitud, retención de
dentadura primaria, fracturas óseas frecuentes y escoliosis.
Los granulocitos tienen fagocitosis y actividad microbicida
normal.
 Disquinesia ciliar o Síndrome de Kartagener: existe una
alteración en los microtúbulos. Se caracteriza por una
alteración en la motilidad de las estructuras ciliares del
organismo, que se encuentran en una gran variedad de órganos y
epitelios del cuerpo.
 Alteración transitoria de la quimiotaxis en el recién nacido:
la respuesta quimiotáctica defectuosa estaría relacionada con
una disminución de la deformabilidad de la membrana. También
se ha observado en niños afectados de malnutrición proteino-
calórica.
MOVILIDAD DEFECTUOSA
La movilidad defectuosa puede ser secundaria a la ingesta de
medicamentos (esteroides a altas dosis, sales de oro y algunos fármacos
antiinflamatorios no esteroidales).
La migración disminuye:
 Después de los 40 años
 En el alcoholismo agudo
 Leucemia aguda, LMCr
 Mieloma múltiple
 Cirrosis hepática

MIGRACIÓN ALEATORIA ANORMAL :"SÍNDROME DE LEUCOCITO PEREZOSO":

Tras haber alcanzado la zona inflamatoria extravascular, la motilidad
aleatoria normal de los neutrófilos se transforma en motilidad dirigida
(quimiotaxis), siempre que exista una gradiente de actividad
quimiotáctica.
Este síndrome es una fagocitopatía caracterizada por infecciones
recurrentes y trastornos de la movilización y quimiotaxis leucocitaria.
La fagocitosis y actividad bactericida es normal. Además la liberación
de los granulocitos neutrófilos desde la M ósea a SP está muy alterada,
cursando con neutropenia severa.
Una disfunción en las proteinas de los microtúbulos seria la causa de
la alteración en la respuesta al estímulo quimiotáctico.

DISFUNCIÓN DE LA ACTINA: defecto en el sistema locomotor.

Defecto en la polimerización de la actina, que se traduce por una
motilidad, quimiotaxis e ingestión muy patológicas. Los granulocitos
son incapaces de dirigirse al foco de infección, permaneciendo en SP.

ADHERENCIA Y DEFORMABILIDAD DE LA MEMBRANA ANORMAL:

Para poder abandonar la sangre y pasar al espacio extravascular,
los neutrófilos se deben adherir primero al endotelio y luego
atravesar la capa endotelial.
 Se ha comprobado adherencia anormal en la terapéutica con
adrenocorticoides, tras la ingestión de alcohol, aspirina
y antiinflamatorios.
 En el Síndrome de Chediak-Higashi, los granulocitos son
anormalmente rígidos, probablemente por las anormales
inclusiones citoplasmáticas y por una alteración del
sistema de microtúbulos.
 Defecto de anclaje de los granulocitos: existe deficiencia
de una proteína que se traduce por incapacidad del GN para
adherirse y extenderse sobre superficies, quimiotaxis
defectuosa, ingestión subnormal y el paciente tiene
infecciones recurrentes.
 Insuficiente complejo CD11/CD18 en la membrana plasmática:
ocurre en una rara enfermedad genética y puede ocasionar
defectos en la adherencia al endotelio y deficiencias en
las funciones relacionadas con la adherencia, quimiotaxis
y fagocitosis. Existe una mutación en el gen que codifica
para la cadena 2 del complejo. Su diagnostico se logra
comprobando su ausencia de expresión mediante citometría
de flujo tras marcaje con anticuerpos monoclonales.
 En el Síndrome de deficiencia de la adherencia
leucocitaria (LAD): hay una disminución importante en el
número de receptores para complemento presentes en la
superficie de estas células. Los leucocitos no se pueden
adherir al endotelio vascular en respuesta a estímulos.
 Existe una incapacidad para sintetizar una cadena 
constituyente del receptor. También puede existir ausencia
del complejo de adhesión CD11/CD18.

ACTIVIDAD BACTERICIDA DEFECTUOSA

Puede ser deficiente en varios de los puntos de la secuencia de

fenómenos. El defecto bactericida más frecuente se observa en la
"Granulomatosis crónica familiar"(EGC).

DÉFICIT DE MIELOPEROXIDASA (MPO):

Es la afección más frecuente que afecta los gránulos primarios.

La MPO es un cofactor que interviene en la yodación del
microorganismo (m.o) ingerido. Los individuos con esta anomalía no
experimentan un número inhabitual de procesos infecciosos, ya que
el déficit enzimático es compensado por otros mecanismos
bactericidas. Por otra parte los monocitos circulantes compensan
en parte la falla de los PMN.
Defectos que afectan los gránulos específicos influencian la
actividad bactericida de estas células en menor grado que cuando
se comprometen los gránulos primarios.
Se ha observado deficiencia adquirida en Leucemia Mieloide y
Mielomonocítica aguda y explicaría su mayor vulnerabilidad a
ciertos m.o. También se observa en otras situaciones como
embarazo, intoxicación por plomo, Enfermedad de Hodgkin.

DEFICIENCIA DE LACTOFERRINA: por déficit constitucional de los

gránulos específicos. Hay ausencia de gránulos y de su contenido.
El citoplasma de los granulocitos presenta apariencia de vidrio y
el núcleo suele aparecer hiposegmentado. Se produce un defecto en
la capacidad de migración.

DEFECTO EN LA MUERTE INTRACELULAR DE LOS MICROORGANISMOS

Ocurre en el Síndrome de Chediak-Higashi:
Trastorno de herencia autosómica recesiva
Existe una alteración morfológica donde los pacientes presentan
PMN hipogranulares (en granulación secundaria), junto a monocitos
y linfocitos con grandes gránulos citoplasmáticos que contienen
cantidades reducidas de hidrolasas ácidas. Los gránulos no son
capaces de verter su contenido al fagosoma y se produce una
alteración en la bacteriolisis, junto a la quimiotaxis alterada.
Los estudios funcionales revelan degranulación defectuosa,
quimiotaxis alterada, incapacidad de adherencia normal a
superficies y respuesta bactericida deprimida.
La fusión de los gránulos con la vacuola fagocítica es claramente
patológica, originando lisosomas de tamaño y estructura gigante
(monstruosa), peroxidasa + y visibles por microscopía ordinaria.
La actividad bactericida está alterada y permite a algunos m.o no
sólo sobrevivir la fagocitosis, sino que también prosperar dentro
del neutrófilo.

DEFICIENCIA DE G6PD

Su déficit puede dar lugar a un defecto en la regeneración del

NADPH, fundamental para la síntesis del glutation reducido (GSH).
El GSH protege de la hemólisis por agentes oxidantes y atenúa o
impide la explosión oxidativa al faltar el sustrato inicial de
las reacciones. El cuadro clínico resultante es similar al de la
EGC y no se manifiesta hasta que el sujeto se encuentra en una
situación de estrés oxidativo (infecciones, ingesta de habas,
algunos fármacos, cetoacidosis diabética).

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRONICA FAMILIAR (EGC)

Es la enfermedad más representativa del grupo de afecciones

por alteración del metabolismo oxidativo de los P.M.N. Es un
trastorno poco común, que provoca gran susceptibilidad a las
infecciones.
Se caracteriza por infecciones bacterianas piógenas recurrentes y
severas, presentes generalmente desde la infancia. Los pacientes
presentan procesos supurativos ganglionares que requieren drenaje
quirúrgico.

GENERALIDADES:
Es un defecto congénito, se transmite como rasgo recesivo ligado
al sexo (cromosoma X), en la mayoría de los casos (80%), afectando
a hijos varones de madres portadoras asintomáticas. Hay otra
forma, más benigna, que se hereda en forma autosómica recesiva.
Hay ausencia del estallido respiratorio y falta de formación de
peróxido de hidrógeno.
Los leucocitos son incapaces de producir anión superóxido y
H2O2; se caracteriza por defectos de la activación de la NADPH
oxidasa que cataliza la generación del superóxido, faltándoles
los mecanismos bactericidas oxígenos dependientes. También
son deficientes en la fijación del yodo, por falta del H2O2
(alterada la yodación de la superficie bacteriana).
Los leucocitos son deficientes en cuanto a su capacidad
bactericida para ciertos organismos. Son incapaces de destruir
m.o catalasa positiva como Estafilococos aureus, Proteus,
Klebsiella, Serratia, E. Coli, Aspergillus y Cándida albicans.
Estos gérmenes son captados pero no lisados. El escaso H 2O2
producido por la célula (PMN, macrófago o el germen) es degradado
por la enzima bacteriana y no se activa el sistema
MPO-H2O2-Haluro.
La excepción está dada para aquellos gérmenes que no poseen a la
vez catalasa (cat-)(que lo degrade),como Lactobacilos,
Neumococos, Estreptococos pneumoniae, Hemophilus influenzae. En
ellos se mantendría el mecanismo de la MPO-H2O2-Haluro,
consiguiéndose la muerte del m.o.
En esta enfermedad los restantes mecanismos de la
fagocitosis (quimiotaxis, reconocimiento, ingestión y
degranulación) están generalmente conservados, por lo que los
fagocitos se movilizan normalmente y se concentran en el foco
infeccioso, fagocitando activamente gran cantidad de bacterias
que, sin embargo, no son destruídas y permanecen viables
en su interior protegidas de los factores humorales y de la
acción de los antibióticos. El proceso infeccioso se cronifica y
se extiende al destruirse el granulocito y liberar los M.O.
fagocitados, aún viables, que se propagan.

PATOGENIA:
En los últimos años se ha conocido que en las formas ligadas al
sexo habría una disminución del citocromo b, un componente
fundamental en el transporte de electrones del sistema oxidativo
de la NADPH oxidasa. En la forma recesiva autosómica los niveles
son normales. El gen que lo codifica se encuentra en el brazo
corto del cromosoma X en posición Xp 21,3. En la forma autosómica
el defecto bioquimico no es tan grave. Se ha detectado una falla a
nivel de la fosforilación de una proteína importante en el
transporte de electrones hacia el resto de la cadena respiratoria.
La deficiencia lleva a una falta de actividad NADPH-oxidasa.

SINTOMATOLOGIA:
Ya en el primer año de vida comienzan a aparecer infecciones
crónicas y recidivantes y la muerte sobreviene a una temprana
edad ( 2 y 3 años). Las bacterias obtenidas de los
focos infecciosos son predominantemente de baja virulencia. El
rasgo fundamental lo constituyen los episodios repetidos de
infección por gérmenes catalasa positiva (S aureus,
Enterobacterias, C albicans). El estafilococo es el germen causal
de la mayoría de los casos.

DATOS DE LABORATORIO:
En etapas avanzadas: anemia, V.H.S. acelerada y leucocitosis.

DIAGNOSTICO:
Lo dan las infecciones a repetición en un niño. Los antecedentes
familiares, comienzo clínico a muy temprana edad y la formación
de microabcesos por los gérmenes. Se confirma demostrando el
trastorno del metabolismo oxidativo, mediante la prueba de azul de
tetrazolio. Este compuesto se reduce el activarse la NADPH
transformándose en formazán cambiando su color amarillo por uno
azul oscuro. Esto no ocurre en esta enfermedad, quedando las
células sin cambio de color.

TRATAMIENTO:
No existe uno específico.
Se debe mantener una estrecha vigilancia, combatir enérgica y
precozmente cada episodio infeccioso con el antibiótico idóneo.
Está orientado a mantener al paciente sin complicaciones como
consecuencia de sus infecciones recurrentes.
En Chile, en los últimos años el tratamiento con Interferón gamma
se ha usado en un número reducido de pacientes, con resultados
satisfactorios (su utilidad es reforzar los mecanismos
microbicidas no oxidativos).
El trasplante de progenitores hematopoyéticos esta indicado
solamente en caso de pacientes con infecciones graves recurrentes
que dispongan de un donante histocompatible.
La terapia génica se considera como una expectativa para el
futuro.