Universidad Particular de Chiclayo

Facultad de Medicina
Escuela de Medicina

SEMINARIO 1: FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

ASIGNATURA:

Farmacología y bases terapéuticas

DOCENTE:

Dr. Cleysser Custodio Polar

ESTUDIANTES:

Babilón Arrunátegui Peggy.

Córdova Vásquez Giasmin.
Freitas Encina Esthefanny.
Incio Cusma Patricia.
Ruiz Fernández Hilda.
Tarrillo Espinoza Cristhian.
Torres Rodas Anabely.
Zafra Alcantara Yesica.

UNIDAD:
I

CICLO:
VI

SEMESTRE ACADÉMICO:
2018- I

Pimentel, 13 de marzo del 2018

FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

ÍNDICE

Cap. Pág.

Introducción ………………………………………………………………… 3

I. Farmacogenética ………………………………………………………… 5

1.1.- Definición ………………………………………………………… 5

1.2.- Importancia de la farmacogenética en la variabilidad de la respuesta

farmacológica ………………………………………… 5

1.3.- Genes involucrados de la familia CYP 450 ………….………. 6

1.4.- Diferentes enzimas que metabolizan fármacos ………….…. 11

1.5.- Enfermedades genéticas ………………………………….….. 13

1.5.1.- Déficit de 6- glucosa- fosfato deshidrogenasa …………… 13

1.5.2.- Farmacogenética y estatinas ……………………….……… 14

1.5.3.- Farmacogenética de las enfermedades degenerativas ….. 15

1.5.4.- Farmacogenética y epilepsia ………………………………... 17

1.5.5.- Farmacogenética en enfermedades psiquiátricas ………… 18

1.5.6.- Farmacogenética y enfermedades de la vía aérea ………… 19

II. Farmacogenómica ………………………………………………………… 21

2.1.- Definición …………………………………………………………….… 21

2.2.- Últimos fármacos que se han descubierto y su utilidad……………. 21

Conclusiones……………………………………………………………….. 25

Referencias bibliográficas ………………………………………………… 26

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

INTRODUCCIÓN

El Proyecto Genoma Humano tuvo una importante repercusión en la medicina entre ellas
la creación de nuevas disciplinas como la farmacogenómica. El Proyecto Genoma Humano
permitió detectar en diversas personas respuestas diferentes a un mismo fármaco
directamente vinculadas a la estructura genómica. Es entonces cuando nace la “medicación
personalizada ajustada en función del genoma del paciente” Se estima que la genética es
responsable de un 20 a 95% de la variabilidad en la farmacocinética de las drogas y sus
efectos. Es importante saber que los determinantes heredados que influencian la respuesta
a un medicamento generalmente se mantienen estables a lo largo de la vida de una
persona.

La farmacogenética estudia en particular las variaciones interindividuales en la secuencia

de ADN de genes relacionados con esta respuesta a las drogas. A diferencia de esta
ciencia. La farmacogenética pretende detectar modificaciones de los genes individuales en
la respuesta a fármacos. La farmacogenética queda circunscripta a la detección de
modificaciones de genes individuales en la respuesta a fármacos.

La farmacogenómica estudia el efecto de la variabilidad genética de un único y determinado

individuo en su respuesta a determinados fármacos. La farmacogenómica tiene en cuenta
las características del genoma con una visión integradora. El objetivo de la
farmacogenómica es la creación de fármacos a medida para cada paciente y adaptado a
sus condiciones genéticas.1

La farmacogenética y la farmacogenómica intentan descubrir el rol del genotipo de un

individuo en la eficacia o toxicidad de una droga.

Entender el funcionamiento del genoma y su potencial influencia en la respuesta a

determinadas drogas será la clave para la creación de fármacos personalizados de gran
eficacia y mínimos efectos secundarios.

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

OBJETIVOS

 Definir farmacogenética y farmacogenómica.

 Describir los genes involucrados de la familia Citrocromo P450.
 Describir las enzimas que metabolizan los fármacos.
 Mencionar las diferentes enfermedades genéticas.
 Describir los últimos fármacos que se han descubierto y su utilidad.

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

I.- FARMACOGENÉTICA

1.- Definición

La farmacogenética es la rama de la farmacología, genética y genómica que se encarga de

estudiar las variaciones genéticas que determinan la acción de drogas. Lleva consigo la
premisa y la promesa de explicar cómo el conjunto de genes de un individuo determina la
eficacia, seguridad y toxicidad de una droga. Tiene sus comienzos hace 40 años cuando
investigadores describen que ciertos efectos adversos a determinadas drogas podrían ser
causados por variaciones genéticas que resultan en la variabilidad de la actividad de ciertas
enzimas. Por ejemplo, la relajación muscular prolongada luego del uso de suxametonio
pudo explicarse por una deficiencia hereditaria de una colinesterasa plasmática; la
hemólisis causada por antimaláricos fue asociada a una variante de la glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa; variaciones hereditarias en la habilidad para acetilar la isoniazida fueron
reconocidas como la causa de la neuropatía periférica causada por la droga. Variaciones
genéticas en enzimas de metabolización del sistema de citocromo P450 también fueron
luego descriptas. Todos estos fenómenos se deben a polimorfismos, variaciones de
nucleótidos dentro de ciertos genes.2
1.2.- Importancia de la farmacogenética en la variabilidad de la respuesta
farmacológica
La respuesta a los fármacos se considera un fenotipo genético como resultado del
ambiente. Esto es, la respuesta de cada persona a un medicamento depende de la
interrelación entre los factores ambientales y los factores genéticos. (fig. 1) Por lo tanto, la
variación de las respuestas farmacológicas puede explicarse por las variaciones de los
factores ambientales y genéticos, solo o combinados. ¿Qué proporción de la variabilidad
de la respuesta farmacológica probablemente tiene una base genética? Los estudios
básicos en familia proporcionan un poco de información.3

Figura 1. Factores exógenos y endógenos

que contribuyen a la variación de la
respuesta a los fármacos.

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

1.3.- Genes involucrados de la familia CYP 450

El sistema citocrómico P450 es una superfamilia de monooxigenasas presente en animales,
plantas y procariotes. El genoma humano codifica 57 isoenzimas de esta superfamilia. Los
polimorfismos genéticos de los genes P450 pueden afectar la función de las enzimas
codificadas por ellos, y, por lo tanto, estas variaciones genéticas pueden repercutir en la
degradación de los medicamentos administrados. Según el gen implicado, y su
polimorfismo, los medicamentos pueden metabolizarse de forma escasa (PM: Poor
metabolizers), rápida (EM: Extensive metabolizers), o intermedia (IM: Intermediate
metabolizers). Cuando un polimorfismo conlleva una metabolización escasa, el
medicamento permanece activo más tiempo y se necesita una dosificación menor para
obtener el efecto deseado; mientras que, si se administra una dosis normal, pueden
provocarse efectos colaterales indeseables. Por el contrario, cuando el polimorfismo
conlleva una degradación rápida, se requiere una dosis superior para obtener los mismos
efectos.
Es decir, la duración de la acción de muchos medicamentos depende de su tasa de
inactivación por el sistema P450, por lo que la acción protectora de eliminación de
sustancias exógenas (medicamentos), por parte de los enzimas citocrómicos P450, no es
siempre beneficiosa.
Cada gen citocrómico P450 se denomina con las siglas CYP, que indica que es parte de la
superfamilia de genes P450. Cada una de las subfamilias del gen citocrómico P450 está
implicada en la metabolización de un grupo de moléculas. Las principales familias
implicadas en la metabolización de moléculas son: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4,5,7. De estos genes, los más implicados en el
metabolismo de medicamentos son CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.4
1.3.1.- Los polimorfismos
Los polimorfismos comprenden cambios en la secuencia de nucleótidos dentro de los
genes, modificando la expresión de éstos; los más estudiados son aquellos que involucran:
cambios en un solo nucleótido (SNP); duplicaciones de nucleótidos que alargan la
secuencia simple (SSLP) y la pérdida o ganancia de nucleótidos, por deleción y/o inserción
de éstos.
Los polimorfismos más identificados en torno a las enzimas de la familia de CYP450 son
las relacionadas a la carcinogénesis ambiental y los involucrados en la respuesta aguda a
medicamentos (RAM). Están involucrados con el grado de la actividad enzimática,
clasificándolos como metabolizadores: ultrarrápidos (UM), rápidos o extensivos (EM),
intermedios (IM), lentos (PM).
Cabe señalar que, en muchos de los casos en los tratamientos neurológicos y psiquiátricos,
las RAM, están más asociadas a la inducibilidad de las enzimas, por xenobióticos -
incrementan la actividad hasta 400 veces-, que a las propias deficiencias genéticas.

 Alelos P450 inactivos

Existen alelos completamente inactivos para CYP2D6 y CYP2C19. Estos alelos pueden ser
el resultado de deleciones o de mutaciones en una única base nucleotídica (SNPs) que dan
lugar a un cambio en el sentido del codón (missense mutation), a una mutación sin sentido

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

(nonsense mutation) o bien a un cambio en el marco de lectura (frameshift mutation). La

presencia en homocigosis de estos alelos se traduce en la ausencia de la enzima activa y
en consecuencia la imposibilidad de metabolizar los sustratos de la misma, dando lugar a
un fenotipo “metabolizador pobre”. El número de alelos inactivos identificados para CYP2D6
es cada vez mayor, sin embargo, parece que la genotipificación de 6 de las variantes
alélicas más comunes podría predecir el fenotipo metabolizador para CYP2D6 con un 95-
99% de certeza. Por otro lado, hasta la fecha se han identificado 6 variantes alélicas
inactivas para CYP2C19 de las cuales las variantes CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son las más
frecuentemente encontradas.

 Alelos P450 que causan un metabolismo disminuido o alterado

La variante alélica CYP2C19*10 tiene sustituida una prolina en la posición 34 por una serina
(Pro34Ser), en una región cercana al extremo NH2-terminal. Esta alteración da como
resultado una enzima incapaz de plegarse correctamente y en consecuencia su actividad
catalítica se encuentra muy disminuida. Por otro lado, la variante CYP2C19*17 codifica para
una enzima que exhibe un Km cinco veces mayor para metabolizar codeína o bufurarol
(antagonista βadrenérgico) in vitro, en comparación con las variantes alélicas que otorgan
un fenotipo metabolizador normal (CYP2D6*1, CYP2C19*1 y CYP2C9*1).

 Alelos P450 que causan un metabolismo ultra-rápido

El rápido metabolismo de ciertas drogas es causado por la duplicación, multiduplicación o
amplificación de genes que codifican para CYP2D6. Hasta la fecha se han identificado 2,
3, 4, 5 y 13 copias de estos genes en tándem. Estas variantes alélicas otorgan un fenotipo
“metabolizador ultra-rápido” a sus portadores.

 Polimorfismo CYP450 1A1

se encuentra en todos los tejidos, pulmones, linfocitos, glándulas mamarias, placenta entre
otros, constituye la mayor fracción del CYP450 extrahepático, codifica para la enzima aril
hidroxilasa, lo que contribuye a la toxicidad de carcinógenos. En este gen se ha descrito un
polimorfismo para cáncer de pulmón. El CYP450 1A1 activa a las nitrosaminas, aflatoxinas
y principalmente, arilaminas, generando compuestos que se unen al ADN. Esta familia se
induce por el humo de tabaco, carne carbonizada, dioxinas, rafamicina y el omeprazol;
localizado en el cromosoma.

 Polimorfismo CYP450 1A2

Se encuentra exclusivamente en el hígado, comprende del 10 al 15% de toda la actividad
de CYP hepático, está ligeramente aumentado en hombres, su gen está localizado en
elcromosoma 15, presenta polimorfismo genético ya que los asiáticos son PM de
metilxantinas (cafeína) y los caucásicos son EM. Se induce por hidrocarburos policíclicos,
compuestos indólicos, algunos fármacos (fenitoína, omeprazol), siendo el humo del tabaco
el inductor más activo en esta familia de CYP450. Existen 6 variantes alélicas del gene

 Polimorfismo CYP450 1A2

Correlacionadas con los aumentos y disminuciones en los niveles de inducción por el hábito
de fumar. Se ha detectado que si un individuo deja de fumar drásticamente y mantiene las

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

dosis de fármacos puede sufrir intoxicaciones. Metaboliza drogas como clozapina, teofilina
y tacrina entre otras.

 Polimorfismo CYP450 1B1

Constituye una fracción importante extrahepática con expresión en casi todos los tejidos
(riñón, pulmón, próstata, glándula mamaria, ovarios). Cataliza el metabolismo de
hidrocarburos políciclicos y arilaminas, su sobreexpresión está asociada con algunos
tumores (15). CYP450 2A1, en esta familia el CYP450 2A6 es el polimorfismo más
interesante; constituye el 4% del total de CYP450 en el hígado, también se ha detectado en
mucosa nasal de adultos y fetal, el polimorfismo genético se basa en el papel que
desempeña en el metabolismo de la nicotina, relacionándose con el comportamiento en el
hábito de fumar. Las deleciones en el gen se han asociado con la reducción en el riesgo de
desarrollar cáncer de pulmón. Los genes de esta familia, se localizan en el cromosoma 19
y se induce con fenobarbital, la rifampicina y otros fármacos antiepilépticos.

 Polimorfismo CYP450 2B6

Representa del 1 al 2% en el hígado, entre sus sustratos se encuentra el 6- aminocriseno,
metoxicloro y la ciclofosfamida. Los genes se localizan igualmente en el cromosoma 19 y
también se inducen por fenobarbital y la rifampicina.

 Polimorfismo CYP450 2C
En el hombre la familia 2C está por cuatro genes CYP2C8, 2C9, 2C18, 2C19, siendo el 2C9
el más abundante, constituye aproximadamente el 20% del total de contenido de CYP450
en el hígado, aunque también se ha localizado en el intestino. Las subfamilias más
abundantes son el 2C9, y 2C19, y todos los genes de estas subfamilias se localizan en el
cromosoma 10. La rifampicina es el inductor más potente en esta familia de CYP450.

 Polimorfismo CYP450 2C9, en donde - 2C8, 2C9 y 2C10

Son muy similares, se agrupan como 2C9, no presentan diferencias clínicas entre ellos; los
genes se encuentran junto con los del CYP450 2C19 y constituyen el 20% de actividad en
el hígado. Hay polimorfismo genético ya que 2% de los japoneses y de 6 a 9% de los
caucásicos son PM, sus sustratos son los antiinflamatorios no esteroideos incluyendo los
inhibidores de las ciclooxigenasas. CYP450 2D, en el hombre solo se ha identificado

 Polimorfismo de La familia CYP 2D6

Constituye de 1.5% a 2% del total de enzimas de CYP450 del hígado, su gen está localizado
en el cromosoma 22, su actividad no cambia con la edad, aunque es ligeramente menor en
mujeres. También se expresa en duodeno, riñón y cerebro. Tiene más de 100 alelos
polimórficos y existen menos de 30 alelos deficientes en actividad enzimática, de los cuales
95 a 99% constituyen fenotipos PM donde 14% de los caucásicos tienen alelos defectuosos
autosómicos recesivos. Se ha especulado que pueden tener mayor riesgo para la
enfermedad del Parkinson, contraer cancer de hígado o de pulmón. Se conocen pocos
inductores en el hígado (desametaxona, rimfampicina y la mirtazapina). No obstante, datos
recientes en ratas indican la inducción por el tabaco, de esta familia en el cerebro, quizás
el modelo para el estudio de esta familia sea el cerebro. El impacto clínico del polimorfismo
genético está asociado a la respuesta terapéutica de los: antiarrítmicos, antidepresivos

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

tricíclicos, neurolépticos entre otros. Opiáceos como la codeína son metabolizados a

morfina, a través de una O demetilación por el CYP450 2D6. De tal manera que la codeína
puede traer consequencias distintas administrada en metabolizadores lentos y ultrarápidos.
Cabe mencionar que esta familia de CYP450 2D tiene que ver con enzimas como metil
transferasas, al igual que los CYP1A1 y 1B1 involucrados en la conversión de estrógenos
a catecol estrogenos por la catecol metil transferasas (COMT) por lo que su inducción debe
de estar más controlada (24), al igual que en el caso de las acetil transferasas
Es de esperar que los individuos que carecen de variantes alélicas CYP2D6 funcionales
metabolicen las drogas que son sustrato de esta enzima más lentamente. De hecho, se
observó que se puede predecir el clearance de varios antidepresivos (desipramina,
fluoxetina, etc) y de algunos neurolépticos (zuclopentixol, etc) mediante la genotipificación
del gen que codifica para CYP2D6. En consecuencia, las personas con estas variantes
alélicas presentan un fenotipo metabolizador pobre, tienen niveles plasmáticos elevados de
los fármacos sustratos de esta enzima y aumenta así el riesgo de que desarrollen efectos
adversos. Un ejemplo de lo anterior está representado en el tratamiento con
dexfenfluramina (anorexígeno) o con propafenona (antiarrítmico), durante el cual los
individuos con fenotipo metabolizador pobre son más propensos a presentar náuseas,
vómitos y arritmias como efectos adversos de dicho tratamiento.
Por otro lado, la ausencia de CYP2D6 tendrá como consecuencia la falta de efecto
terapéutico en el caso de drogas que requieran metabolizarse previamente para
tranformarse en la droga activa (prodrogas). Tal es el ejemplo de algunos opioides
(fármacos utilizados en el tratamiento del dolor agudo o crónico de diferentes causas) como
el tramadol o la codeína, que requieren biotransformarse en sus metabolitos activos. El
tratamiento con estas drogas en individuos portadores de variantes alélicas inactivas de
CYP2D6 refieren una disminución del efecto analgésico o bien directamente no refieren
efecto terapéutico alguno.

 Polimorfismo del CYP2C9

Otro ejemplo importante lo constituye el CYP2C9, el cual cataliza el metabolismo del
anticoagulante S-warfarina, cuya actividad es cinco veces mayor que la del isómero R.
Además, esta enzima cataliza también el metabolismo de los bloqueadores de la
angiotensina II, hipoglicemiantes orales y muchos antiinflamatorios no esteroideos.
Varios estudios han mostrado que el genotipo para el CYP2C9 está asociado con la dosis
de warfarina y el riesgo de sangrados en terapias iniciales.
Existe una estrecha relación entre el gen que codifica para CYP2C9 y el tratamiento con
warfarina (anticoagulante oral). En estudios in vitro se observó que el metabolismo de la
warfarina es menor en las variantes alélicas CYP2C9*3. Tanto es así, que los individuos
homocigotas para este alelo tienen un clearance mucho menor (hasta un 90%) de este
fármaco en comparación con portadores de variantes alélicas que otorgan un fenotipo
metabolizador normal. Aún más, estas personas (homocigotas para CYP2C9*3) presentan
un riesgo mayor para desarrollar efectos adversos propios de estas drogas como por
ejemplo hemorragias. La misma disminución del clearance de drogas en portadores de esta
variante alélica se observa durante el tratamiento con fenitoína (anticonvulsivante),

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

tolbutamida (hipoglucemiante oral) y losartán (antagonista de receptores para angiotensina

II, utilizado para tratar la hipertensión arterial).

 Polimorfismo del CYP2C19

Por otra parte, el CYP2C19 realiza principalmente el metabolismo de antidepresivos,
barbitúricos e inhibidores de la bomba de protones. Existen sujetos denominados
metabolizadores pobres, quienes son portadores de alelos nulos, mientras que el alelo
CYP2C19*17 se caracteriza por presentar una actividad aumentada y conferir un fenotipo
ultrametabolizador. Por su parte, el CYP3A5 es relevante pues metaboliza drogas como el
tacrólimus, cobrando más importancia en pacientes de trasplante renal. El alelo CYP3A5*3
no es funcional, requiriéndose una dosificación menor en estos pacientes.16
Interesantemente, a pesar de metabolizar el 50% de los fármacos, ser la enzima más
abundante de su tipo y haberse descrito su polimorfismo y variabilidad interindividual, el
CYP3A4 no ha sido aún convincentemente relacionado con divergencias entre niveles
plasmáticos de los fármacos ni efectos secundarios.
El polimorfismo presente en este gen resulta en un fenotipo metabolizador pobre. Como
ejemplo podemos citar al tratamiento con omeprazol (antiulceroso, inhibidor de la bomba
H+/K+ presente en la membrana basolateral de las células parietales del estómago)
sustrato de esta enzima, durante el cual los individuos portadores del fenotipo
metabolizador pobre tienen mayores concentraciones plasmáticas de este fármaco y a su
vez presentan un mayor pH gástrico en comparación con los portadores del fenotipo
metabolizador normal.

 Polimorfismos en la TPMT
La TPMT es la enzima encargada del metabolismo de fármacos inmunosupresores como
la azatioprina y su componente madre, la 6-mercaptopurina. Existen 3 alelos principales
para el gen de esta enzima, los cuales suman el 80-90% de la variabilidad. Uno de cada
300 caucásicos es homocigoto para una variante deficiente de la enzima, mientras que 1
de cada 10 es heterocigoto. La deficiencia autosómica recesiva de esta enzima eleva el
riesgo de neutropenias y mielosupresión en los pacientes tratados con azatioprina, en
dosificaciones estándar.

 Polimorfismos en la UGT
Desde 2005 la Administración Federal de Drogas y Alimentos de Estados Unidos aprobó la
inclusión de información genética, junto con su metabolismo y dosificación, en el prospecto
de la antineoplásica irinotecán. Además, el primer sistema de detección farmacogenética
aprobado ese mismo año por esta entidad se produjo para este fármaco. Este medicamento
es glucuronizado para su excreción por la enzima UGT. Aproximadamente el 10% de la
población caucásica es homocigota para la variante UGT1A1*28, pacientes para los cuales
se recomienda la reducción de la dosis ya que se observan menores tasas de
glucuronización y un aumento en la susceptibilidad de sufrir toxicidad medular y
gastrointestinal al ser tratados con irinotecán.
Este constituye un ejemplo en donde se logró integrar la información genética con la
práctica clínica en el tratamiento del cáncer. Asimismo, los individuos HIV+ con el Síndrome
de Gilbert, antes considerado benigno, presentan una reducción del 30% en su capacidad

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

de conjugación y un aumento del riesgo de desarrollar ictericia ante el tratamiento con

ritonavir.

 Polimorfismos en la MTHFR
La enzima 5,10-metiltetrahidrofolato reductasa (MTHFR) interviene en el metabolismo de
los folatos, y, consecuentemente, de la síntesis de purinas y pirimidinas para los ácidos
nucleicos y su metilación.20 Esta enzima presenta varios polimorfismos, de los cuales, dos
cambios de amino ácidos en sus residuos 222 (C677T, alanina a valina) y 429 (A1298C,
glutamato a alanina) han sido asociados a diferencias en su actividad. Específicamente, el
polimorfismo C677T afecta el sitio de unión del cofactor flavina adenina
dinucleótido,aumentando su disociación y reduciendo la actividad enzimática en personas
con genotipo TT a un 30-40% del normal (60% en heterocigotos). Por su parte, el
polimorfismo A1298C se sitúa en el dominio de regulación proteica de esta enzima, pero su
alto grado de ligamiento con el polimorfismo en la posición 677 hace que el efecto de uno
u otro sea difícil de discernir.

 Polimorfismos en terapia para asma

Clínicamente, se ha reconocido una gran variabilidad en la terapia para pacientes con
asma, estimándose que hasta un 70% de la variabilidad en la respuesta terapéutica es
determinada genéticamente.El gen que codifica el receptor adrenérgico β2, diana
terapéutica en el tratamiento del asma con agonistas, es polimórfico y cuenta con al menos
49 variantes, la mayoría dadas por SNPs. Dichas variantes se encuentran tanto en la región
codificante como en las regiones reguladoras del gen. Tres variantes en la región
codificante, Arg16Gly, Gln27Glu y Thr164Ile, causan cambios en aminoácidos del receptor
y han sido las más estudiadas. Asimismo, se ha visto que las frecuencias de las variantes
Arg16Gly, Gln27Glu difieren de manera importante de una población a otra. La
consecuencia de la presencia de estas variantes en los aminoácidos 16 y 27 es un efecto
diferencial sobre la reducción de la expresión del receptor inducida por el fármaco agonista.
Específicamente, se ha observado que receptores con una Gly16 sufren una reducción más
pronunciada de su expresión que aquellos con Arg16 luego de ser expuestos a isoprenalina.
En el caso del aminoácido, la presencia de glutamato en vez de glutamina atenúa esta
reducción. Por otro lado, la presencia de una Ile164 afecta la afinidad del receptor por su
agonista.
1.4.- Diferentes enzimas que metabolizan fármacos
Dentro de las enzimas implicadas en el metabolismo de fármacos encontramos el extenso
grupo de enzimas del citocromo P450, numerosas transferasas, hidrolasas, proteasas, etc.,
recordando que el metabolismo se divide en fases: La fase 1 consiste en modificaciones a
los grupos polares de las moléculas de un fármaco, lo cual lo activa o inactiva, llevadas a
cabo preferentemente por el P450; la segunda fase consiste en conjugaciones con diversas
sustancias endógenas para eliminarlas del organismo.5
La respuesta de un individuo a un fármaco podrá ir desde un fracaso terapéutico hasta una
reacción de toxicidad.
La variación se da a diversos niveles:
 Citocromo P450
 Transportadores de membrana

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

 Receptores
 Canales iónicos

1.4.1.- Citocromos P450. Constituyen una superfamilia de enzimas con un grupo hemo,
capaces de mediar en reacciones de oxidación-reducción, y se encargan del metabolismo
de fármacos, de numerosos tóxicos, y de diversas reacciones endógenas. Se denominan
con la raíz CYP seguido de un número que designa a la familia P450, una letra que indica
la subfamilia y otro número que designa el gen de que se trate. Así, CYP1A1 significa el
gen P450 de la familia 1, subfamilia A y alelo 1. Se han identificado más de 400 genes
distintos del citocromo P450 en todos los organismos vivos. Una característica importante
es que son inducibles y pueden ser también inhibidos mediante mecanismos diversos.

1.4.2.- CYP1A1. Junto con CYP1A2, participa en la activación de numerosos compuestos

procarcinógenos que en la vejiga activan arilaminas presentes en numerosos colorantes,
mientras que en el pulmón son responsables de la activación de nitraminas, dioxinas e
hidrocarburos. Estos compuestos representan un buen ejemplo de cómo una sustancia
puede inducir la expresión de P450: se unen a un receptor nuclear denominado AhR
(receptor de aril-hidrocarburos), éste funciona como un factor de transcripción que favorece
la síntesis de citocromos, que posteriormente activarán las sustancias tóxicas.
Aproximadamente una décima parte de la población muestra una elevada inducción de
CYP1A1 y puede tener un riesgo mayor de desarrollar determinados tipos de cáncer.

1.4.3.- CYP2C8. Participa en la conocida reacción del ácido araquidónico para formar
numerosos compuestos con diversas funciones, especialmente en la producción de
factores relajantes del endotelio. Se ha identificado un polimorfismo en este gen
(CYP2C8*3) que afecta significativamente a la producción
de dichos factores, y reduce el metabolismo del paclitaxel, también puede ser inducido por
el nifedipino. Además, CYP2C8 está involucrado en el metabolismo del hipolipemiante
cerivastatina, mismo que se retiró del mercado en agosto de 2001 tras ocurrir varias
muertes por rabdomiólisis en pacientes que lo recibieron en combinación con gemfibrozil,
del cual se sospechó que inhibía el metabolismo de cerivastatina; la rabdomiólisis es un
efecto secundario de esta última.

1.4.4.-CYP2C19. Es bien conocido debido a que sus polimorfismos influyen sobre el

metabolismo del agente mefenitoína. Los polimorfismos influyen también en el tratamiento
contra H. pylori debido a que el omeprazol es sustrato de CYP2C19, al igual que otros
inhibidores de la bomba de protones.

1.4.5.-CYP6D6. Este miembro de los CYP’s se encarga de metabolizar a cerca de la quinta

parte de los medicamentos más usuales, entre los que se incluyen antihipertensivos como
debrisoquina, antiarrítmicos como flecainida, β-bloqueantes como metoprolol y propanolol,
antidepresivos, y antipsicóticos como el haloperidol y la tioridacina. Se ha sostenido
recientemente que para utilizar sin riesgos los fármacos psiquiátricos y cardiovasculares es
necesario tener en cuenta la condición del paciente respecto al CYP2D6. Los grandes

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

metabolizadores poseen riesgo de carcinoma pulmonar, y los pobres metabolizadores

tienen mayor riesgo de Parkinson.

1.4.6.-CYP2E1. Esta enzima es inducible por uno de sus principales sustratos: el etanol, y
se piensa que este último tiene un papel importante en la hepatotoxicidad por acetaminofen
y tetracloruro de carbono. Algunos polimorfismos aumentan el riesgo de intoxicación por
exposición a plaguicidas diversos.

1.4.7.-Otras enzimas
1.4.7.1.-G6PD.
Es bien conocida la deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa, que da lugar a una
hemólisis grave en respuesta a numerosos biomedicamentos. Esta enzima participa en la
generación y mantenimiento del glutatión y NADPH intracelulares, lo que impide la toxicidad
de muchas sustancias, luego de la ingestión de dichos agentes, tales como sulfamidas,
antipiréticos, nitrofuranos y medicamentos antimaláricos, como la primaquina y cloroquina;
el paciente desarrolla fiebre, orina de color negro, ictericia y anemia hemolítica.

1.4.7.2.-N-acetiltransferasas
Se han clonado y secuenciado los genes de la N-acetiltransferasa (NAT1, NAT2). Se ha
asociado con el fenotipo de acetilador lento y la presencia de carcinoma de vejiga, así como
con el grado de invasividad de este cáncer en la pared vesical. El gen NAT2 es muy
polimórfico y también tiene un papel importante en la activación de arilaminas,
predisponiendo tanto a cáncer vesical como pulmonar en pacientes fumadores o
laboralmente expuestos.

1.4.8.-Transportadores
1.4.8.1.-MDR1 (P-GP). El gen «Multidrug Resistance 1» (MDR1) da lugar a una
glicoproteína transmembranal denominada glicoproteína P (P-Gp); dicha proteína se
expresa fundamentalmente en el borde libre de los enterocitos, aunque también en otras
partes. La barrera hematoencefálica funciona como una bomba que elimina hacia la luz
diversos compuestos, entre ellos numerosos medicamentos, condicionando así la
biodisponibilidad de los mismos. Se han detectado varios SNPs en las secuencias
codificadoras. Existe un polimorfismo en la posición 3435 (C3435T), lo que disminuye la
expresión del gen, y consiguientemente los valores de P-Gp en el duodeno; las personas
que poseen la mutación tendrán una absorción intestinal de la digoxina notablemente
disminuida. Otros sustratos de P-Gp incluyen: tetraciclinas, cimetidina, ranitidina,
doxorrubicina y varios antirretrovirales inhibidores de la proteasa. En cuanto a inhibidores
encontramos: esteroides, ivermectina, opioides, colchicina, entre otros.

1.5.- Enfermedades genéticas

1.5.1.- Déficit de 6- glucosa- fosfato deshidrogenasa
La deficiencia de Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es la enzimopatía más
frecuente, con una prevalencia global del 4,9% y con alrededor de 330 a 400 millones de
personas afectadas en el mundo. La G6PD desempeña un papel fundamental en el

13
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

equilibrio redox intracelular, especialmente en los eritrocitos; en condiciones de estrés

oxidativo inducido (por ejemplo, por exposición a agentes externos como fármacos,
alimentos o infecciones), los hematíes portadores de la variante enzimática y con
deficiencia de la actividad enzimática, sufren daños irreversibles que condicionan su
destrucción acelerada. La hemólisis explica el espectro de manifestaciones clínicas de esta
enfermedad, que incluyen ictericia neonatal, episodios de hemólisis aguda inducida por
agentes externos o anemia hemolítica crónica.

El espectro clínico de la deficiencia de G6PD es muy amplio, abarcando desde sujetos

asintomáticos hasta estados hemolíticos agudos o crónicos. La gravedad del cuadro clínico
casi siempre correlaciona con el grado de deficiencia enzimática según se muestra en la
Tabla I. La mayoría de los sujetos que presentan las variantes con niveles moderados de
deficiencia, se encuentran asintomáticos a través de su vida e inclusive desconocen el
estado de su enfermedad. En los sujetos con las variantes deficientes graves, las
manifestaciones clínicas pueden dividirse en tres grandes grupos: ictericia neonatal,
hemólisis aguda y anemia hemolítica crónica no esferocítica.6

Tabla 1. Clasificación de variantes de G6PD

La destrucción de los glóbulos rojos se puede desencadenar por infecciones, estrés severo,
ciertos alimentos (como las habas) y ciertos fármacos como: antipalúdicos, ácido
acetilsalicílico (aspirina), nitrofurantoína, antinflamatorios no esteroides (AINES), quinidina,
quinina, sulfamidas

1.5.2.- Farmacogenética y estatinas

Las enfermedades cardiovasculares constituyen una de las principales causas de muerte
en todo el mundo. Los cambios en la concentración plasmática de lipoproteínas, en
particular el incremento de las LDL (lipoproteínas de baja densidad), VLDL (lipoproteínas
de muy baja densidad), quilomicrones y la disminución de las HDL (lipoproteínas de alta
densidad) se cuentan entre las causas más importantes en la formación de la placa
ateromatosa que progresivamente ocluye la luz de los vasos.

En la actualidad existen fármacos que, mediante diferentes mecanismos de acción

normalizan los niveles plasmáticos de las lipoproteínas. Las estatinas (simvastatina,

14
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

pravastatina, atorvastatina, etc) constituyen uno de los grupos de drogas hipolipemiantes

más efectivas disponibles hasta la fecha. Actúan inhibiendo competitivamente a la enzima
3-hidroxi-3metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, paso limitante en la síntesis de
colesterol a nivel hepático y de esta manera repletan las reservas de colesterol en este
órgano, lo cual induce un “up-regulation” de los receptores para LDL en el hígado, el
aumento de la captación de estas lipoproteínas y la consecuente disminución de sus niveles
plasmáticos.2

A pesar de los beneficios de la terapia con hipolipemiantes, la variación interindividual de la

respuesta a estas drogas es muy significativa, basta con nombrar que para la disminución
plasmática de las LDL el rango de eficacia terapéutica oscila entre 10 y 70%. Dadas estas
diferencias es razonable pensar que las mismas se deben, en parte, a la diversidad genética
en la respuesta a estos fármacos. Se han identificado numerosos polimorfismos genéticos
que pueden influir en la respuesta a la terapia hipolipemiante, particularmente nos
referiremos a dos de ellos: el polimorfismo de la proteína que transfiere esteres de colesterol
(cholesteryl ester transfer protein, CETP) y el polimorfismo de la stromelisina-1.

 Polimorfismo del gen que codifica para la CETP

La CETP extrae ésteres de colesterol de las HDL, y de esta manera disminuye las
concentraciones de estas lipoproteínas en plasma. La presencia de polimorfismos en el
primer intrón del gen que codifica para la CETP determina la existencia de variaciones en
la expresión de esta enzima. Los portadores del genotipo B1B1 tienen mayores niveles de
CETP, menores concentraciones de HDL y una rápida progresión de la placa ateromatosa,
mientras que la actividad enzimática de la CETP disminuye en los portadores del genotipo
B2B2. Por otro lado, los portadores del genotipo B1B2 expresarían una actividad intermedia
de la enzima.

 Polimorfismo en el gen que codifica para la stromelisina-1

La stromelisina-1 es una metaloproteasa de la matriz extracelular que cumple importantes
funciones en el remodelado del tejido conectivo, migración celular, angiogénesis y
crecimiento. Se han asociado niveles bajos de esta metaloproteasa con el desarrollo de
ateroesclerosis. El polimorfismo más frecuente en el gen que codifica para la stromelisina-
1 se encuentra en su promotor, existiendo un alelo con cinco adenosinas (5A) y otro alelo
con seis adenosinas (6A). Estudios in vitro en fibroblastos y células musculares lisas
sugieren que los genotipos con el alelo 5A expresan una mayor actividad de stromelisina-1
que genotipos con el alelo 6A. En general, los pacientes portadores de este último genotipo
presentan mayor predisposición para desarrollar ateroesclerosis y mejor respuesta al
tratamiento con parvastatina.

1.5.3.- Farmacogénetica en enfermedades neurodegenerativas

1.5.3.1.-Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad neurodegenerativa cuyas manifestaciones
clínicas incluye bradicinesia (lentitud en los movimientos). Las características
neuropatológicas sobresalientes presentes son: la degeneración de las neuronas

15
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

neuromelanina positivas ubicadas en la parte compacta de la sustancia negra

mesencefálica y la presencia de inclusiones eosinofílicas, conocidas como cuerpos de
Lewy, dentro de las neuronas sobrevivientes. La causa de la forma esporádica de la
enfermedad de Parkinson es desconocida. La enfermedad de Parkinson, a diferencia de
las otras enfermedades neurodegenerativas, posee una terapéutica farmacológica efectiva:
la levodopa. La mayoría de los pacientes responden al tratamiento. Sin embargo, entre el
30 y el 80 % de ellos desarrollan discinesias (movimientos involuntarios de la musculatura
orofacial, tronco y extremidades) antes de los cinco años de tratamiento con levodopa.

Hipotetizando que la predisposición a la aparición de las discinesias podría estar asociada

a factores genéticos, se evaluó la posible asociación entre determinados polimorfismos
intrónicos (intrón 2, cromosoma 11) del receptor D2 dopaminérgico y la aparición de las
mismas. La frecuencia de los alelos estudiados en los pacientes con Parkinson fue: alelo13,
14 % y alelo14, 8 %. Se observó que el riesgo para el desarrollo de discinesias era
siginificativamente menor (72 % menor) en pacientes portadores de al menos uno de los
alelos denominados 13 y 14 del receptor dopaminérgico D2.

1.5.3.2.- Enfermedad de Alzheimer

Los cambios neurapatológicos característicos observados en esta enfermedad son las
grandes pérdidas de neuronas, junto con la aparición de placas neuríticas y acúmulos de
neurofibrillas ubicadas en regiones límbicas y corticales del cerebro. El sistema colinérgico
basal del cerebro anterior se encuentra severamente dañado en esta enfermedad en
correlación con la pérdida de enzimas del sistema colinérgico, con la formación de placas
y con el progresivo deterioro cognitivo.

La apoE4 es el principal factor genético de riesgo de alzheimer: entre el 60 y el 80% de los

pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA) tienen al menos un alelo apoE4. La apoE3 se
asocia con un riesgo intermedio, y la apoE2 con el menor riesgo de padecer la enfermedad.
Durante la vida y en mayor medida con la edad, las neuronas deben ser remodeladas y
reparadas para mantener las conexiones sinaptodendríticas; la apoE participa en estos
procesos. Esta proteína se expresa en distintos tipos celulares del sistema nervioso central
(SNC) incluyendo los astrocitos y algunas neuronas. También hay apoE en el líquido
cefalorraquídeo en forma de pequeñas partículas similares a HDL o discos de fosfolípidos
que transportan lípidos, incluyendo colesterol, a sitios dañados para facilitar su reparación.
Las formas apoE2 y 3 son más efectivas en el mantenimiento y reparación normales de las
células que la apoE4 debido a sus diferentes características.

Las neuronas sintetizan apoE en respuesta a daños, la apoE4 es más susceptible que la
apoE3 a esta proteólisis. En el cerebro de pacientes con EA y en ratones transgénicos que
expresan la apoE en neuronas del SNC se encuentran fragmentos truncados en el C-
terminal. La apoE4(1-272) es tóxica para las neuronas y produce cambios
neurodegenerativos y aparición de estructuras neurofibrilares similares a ovillos.
Por todas estas razones, la apoE puede ser una diana contra la que dirigir acciones
terapéuticas para contrarrestar la EA y otros procesos neurodegenerativos. Se buscan

16
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

moléculas pequeñas correctoras de estructura, que bloqueen la interacción entre dominios

de la apoE4 y eliminen sus efectos dañinos. Otros abordajes buscan inhibidores de
proteasas, para impedir la formación de los fragmentos neurotóxicos de la apoE4, y
protectores mitocondriales, para proteger a la mitocondria de los efectos dañinos de los
fragmentos de la apoE4.
En forma consistente, se ha analizado la asociación entre la efectividad del tratamiento con
tacrina (un inhibidor de la acetilcolinesterasa) y la presencia del alelo ApoE4.
Coincidentemente con la disminución en la actividad colinérgica cerebral observada en
presencia del alelo ApoE4, se detectó una disminución significativa del porcentaje de
pacientes respondedores a tacrina entre aquellos portadores del mencionado alelo. Por lo
tanto, los resultados sugieren que ApoE4 puede ser un adecuado marcador pronóstico de
una pobre respuesta a la terapia con inhibidores de las colinesterasas en pacientes con
enfermedad de Alzheimer.

1.5.4.- Farmacogenética y epilepsia

El farmacoterapéutico anticonvulsivante clásico (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y
acido valproico) es capaz de conferir un status libre de episodios epilépticos a alrededor del
80 % de los pacientes diagnosticados en la actualidad. Como resultado de estos efectos
adversos aproximadamente un 20 % de los pacientes responden inadecuadamente al
tratamiento.

A pesar de la clara participación de factores genéticos en la epilepsia, la evidencia de

respuestas variables a fármacos anticonvulsivantes basadas en variaciones alélicas ha sido
documentada únicamente para la fenitoína. La fenitoína es metabolizada principalmente
por enzimas pertenecientes al sistema de citocromos P-450 en el hígado, mayormente el
CYP2C9 y el CYP219. El CYP2C9 tiene tres polimorfismos frecuentes: *1, *2 y *3. De ellos,
las variantes *2 y *3 disminuyen la actividad enzimática mediante sustituciones
aminoacídicas (correspondiendo *1 al fenotipo con actividad normal). En pacientes con
epilepsia, aquellos portadores de al menos un alelo *2 o *3 del CYP2C9, la dosis de
fenitoína media para alcanzar niveles terapéuticos en suero es de un 40 % menor que la
dosis requerida por aquellos con los alelos normales. A una dosis determinada de fenitoína,
aquellos individuos portadores de un alelo mutante del CYP2C9 son mucho más proclives
a desarrollar niveles séricos mayores del fármaco y por lo tanto, efectos tóxicos.

Una posible hipótesis en el análisis de los pacientes no respondedores a drogas

anticonvulsivantes es que ellas podrían no llegar en concentraciones adecuadas al cerebro.
Una posible causa podría ser la sobreexpresión del gen MDR 1 que codifica para la
glicoproteína-P, resultando en niveles de droga intraparenquimatosos bajos y en la
intratabilidad del cuadro epiléptico. Concordantemente, en 11 de 19 especímenes
cerebrales extraídos de pacientes con epilepsia intratable, los niveles del ARNm del MDR1
fueron 10 mayores que en cerebros sanos. Adicionalmente, se han encontrado niveles
elevados de MDR1 y glicoproteína-P en células endoteliales provenientes de vasos
pertenecientes a la barrera hematoencefálica de paciente epilépticos.

17
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

1.5.5.- Farmacogenética en enfermedades psiquiátricas

1.5.5.1.-Esquizofrenia
El tratamiento de la esquizofrenia continúa siendo un desafío terapéutico para la clínica. El
enfoque farmacoterapéutico es uno de “prueba y error”, que resulta frecuentemente en
cambios en las drogas utilizadas dentro de un mismo tratamiento y en una fina regulación
de las dosis correspondientes, para minimizar la aparición de efectos adversos. Alrededor
de un 10 – 20 % de los pacientes diagnosticados no responden inicialmente al tratamiento.
Además, un 20 – 30 % de aquellos que, si responden, eventualmente tienen recaídas
durante la fase de mantenimiento o presentan graves efectos adversos que llevan a la
suspensión del tratamiento.

La clozapina es el prototipo de las drogas antipsicóticas atípicas y ha sido usada para tratar
efectivamente a pacientes con esquizofrenia intolerantes o refractarios al tratamiento con
antipsicóticos típicos. La clozapina se une predominantemente a receptores de serotonina
(5HT2A) y de dopamina (D4 y en menor medida D2). Ciertos hechos sugieren que la
clozapina produciría sus efectos a través de su interacción con el receptor 5-HT2A. Primero,
varios antagonistas selectivos 5-HT2A pueden tener efectos antipsicóticos. Segundo, la
clozapina tiene una alta afinidad por el receptor 5-HT2A. Tercero, el receptor 5-HT2A podría
estar involucrado en la fisiopatogenia de las alucinaciones en los seres humanos.
Teniendo en cuenta que sólo el 60 % de los pacientes responden a la clozapina y que el
0.38 % desarrollan agranulocitosis potencialmente fatal, se ha investigado la
farmacogenética del receptor 5-HT2A y su asociación con la eficacia terapéutica de la
droga.

Los siguientes polimorfismos del receptor 5-HT2A se asocian con una baja respuesta a la
clozapina:
 T102C
 H452T
 G1438A

Estos polimorfismos estarían asociados con una disminución del binding de la clozapina al
receptor 5-HT2A. Se trata entonces de polimorfismos que modifican la farmacodinamia del
fármaco.

1.5.5.2.-Depresión
En forma similar a la esquizofrenia, aquellos que padecen depresión responden de muy
diversas maneras a idénticos tratamientos. Los mejores indicadores del posible éxito de
una terapéutica determinada son la historia personal o la historia familiar de respuesta al
tratamiento. Este último fenómeno sugiere una base genética para la respuesta a un
fármaco específico.

Recaptación de serotonina. Luego de la liberación en la brecha sináptica, la serotonina,

aparte de actuar sobre sus receptores, se une al transportador de serotonina y es recaptada
por el terminal presináptico. De este modo se limita la acción del neurotransmisor en la

18
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

brecha. El bloqueo del transportador mediante inhibidores de la recaptación de serotonina

aumenta los niveles de neurotransmisor en la brecha sináptica, potenciando sus efectos.
Esta es la base de alguno de los tratamientos de la depresión. Por lo tanto, resulta inevitable
sospechar que parte de la heterogeneidad en las respuestas a los inhibidores de la
recaptación de la serotonina podría surgir de polimorfismos en el gen del transportador.
Después de sendos estudios realizados al respecto, se ha encontrado un polimorfismo en
la región regulatoria del gen del transportador que consiste en la presencia o ausencia de
una inserción de un fragmento de 44 pares de bases. La variante corta ha demostrado tener
una eficiencia de transcripción reducida, una expresión disminuida y una menor actividad
del transportador de 5-HT. Por otro lado, se ha demostrado que la variante larga produce
una respuesta mayor a fluvoxamina y paroxetina. Además, la presencia de la variante corta
determina un riesgo aumentado para la aparición de una fase maníaca durante el
tratamiento (complicación común del tratamiento de los trastornos maníaco depresivos).

1.5.6.- Farmacogenética y enfermedades de la vía aérea

El tratamiento del asma bronquial con los fármacos que se utilizan actualmente presenta
una gran variabilidad de respuesta inter-individual. La variabilidad observada en la
población caucásica está siendo evaluada en relación al polimorfismo genético que
presentan algunos de los genes blanco involucrados en estas respuestas (Tabla 2). Entre
ellos, los más relevantes hasta el momento son el receptor β2-adrenérgico, el cual
promueve relajación del músculo liso bronquial en respuesta a agonistas de amplio uso en
la clínica como el salbutamol y los inhibidores de la 5-lipooxigenasa, enzima encargada de
metabolizar al ácido araquidónico en leucotrienos que son potentes constrictores del
músculo liso bronquial.

Gen Tratamiento potencialmente afectado

Receptor β2-adrenérgico
5-lipooxigenasa (5-LOX)
Receptor para glucocorticoides
Fosfodiesterasa-4A y -4D
Citocromo P450
Agonistas β2 (salbutamol, salmeterol)
Inhibidores de la 5-LOX (zileuton)
Glucocorticoides (prednisolona, beclometasona)
Teofilina
Salmeterol, teofilina, budesonida

Tabla 2: Genes involucrados en el tratamiento al asma que presentan polimorfismos y

tratamiento a fármacos alterados.

El receptor β2-adrenérgico contiene al menos 17 SNPs dentro de una región de 3 kilobases,

la cual incluye las regiones reguladoras y la región codificante. Cinco de los nueve
polimorfismos en la región codificante son “redundantes”, pero cuatro dan como resultado
sustituciones únicas de aminoácidos en el receptor. En estudios de expresión “in vitro” se
expresaron 3 variantes polimórficas de la región codificante del receptor β2-adrenérgico en
líneas de fibroblastos. Una de ellas (Tre164----Gli) mostró una menor afinidad por el
agonista y las variantes (Arg16----Gli y Gln27----Glu) un aumento en el down-regulation del
receptor. Por otro lado, estudios con células de pulmón aisladas humanas confirmaron los
datos observados para las sustituciones 16 y 27. Ensayos clínicos en los cuales se examinó
la respuesta a agonistas β2-adrenérgicos en pacientes asmáticos también han sido

19
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

realizados. No existen diferencias significativas entre los individuos con diferentes

polimorfismos en la posición 27, pero sí en aquellos con variantes en la posición 16, donde
los pacientes con el genotipo Arg/Arg exhiben una marcada disminución en las respuestas
broncodilatadoras. Un 16% de la población de pacientes asmáticos estudiada lleva este
genotipo.

El segundo gen para el cual existe razonable asociación entre polimorfismos y respuesta al
tratamiento es para el gen que codifica para la 5-lipooxigenasa. Inserciones o deleciones
dentro de la región promotora de este gen afectan el sitio de reconocimiento para el factor
de transcripción SP1, alterando el nivel de transcripción del gen y por lo tanto el nivel de
actividad 5-lipooxigenasa en los tejidos. Uno de los polimorfismos más estudiados son las
repeticiones en tandem de la secuencia GGGCGG (“SP1 binding motif”) dentro de la región
promotora. Estas repeticiones pueden variar de 3 a 6 siendo 5 la más frecuente. En un
estudio clínico con inhibidores de la 5-lipooxigenasa se vió que la respuesta depende del
genotipo: los individuos que llevan al menos un alelo con 5 repeticiones en tandem tienen
una buena respuesta (genotipos 55, 56, 54, 53) pero los que llevan los dos alelos con 3, 4
o 6 repeticiones tienen una baja expresión del gen de la 5-lipooxigenasa (genotipos 33, 34,
36, 44, 46, 66) y por lo tanto poca o nula respuesta al tratamiento con los inhibidores de la
enzima. De los pacientes asmáticos estudiados aproximadamente un 6% llevan genotipos
no respondedores al tratamiento.

Otro gen atractivo para estudios farmacogenéticos es el gen que codifica para el receptor
de glucocorticoides. Sorpresivamente, si bien se sabe que la variabilidad poblacional es
amplia en respuesta a glucocorticoides poco se sabe acerca de la variabilidad genética de
este receptor. Se ha identificado un polimorfismo poco frecuente (Asn363----Ser), el cual
daría como resultado una respuesta mejor al tratamiento, pero hasta el momento no se han
identificado polimorfismos que otorguen resistencia al tratamiento con glucocorticoides.

Además de los genes blanco primarios mencionados, también exhiben variación polimórfica
genes que codifican para proteínas que participan de la señalización intracelular del
receptor β2adrenérgico. Hasta el presente poco se sabe acerca de la contribución que
tendría la variabilidad de estos componentes. Sin embargo, es importante destacar que el
verdadero perfil de un individuo en términos de respuesta a un fármaco está determinado
por una combinación de variantes polimórficas en diferentes sitios de la cascada de
señalización que median los efectos de ese fármaco.

Por último, un aspecto importante de la farmacogenética en general es la influencia del

polimorfismo exhibido por las enzimas metabolizadoras de fármacos. Si bien hasta el
momento esto no ha cobrado importancia en clínica para la mayoría de las drogas utilizadas
en el tratamiento del asma, podría cobrar relevancia con el diseño de próximos estudios.

20
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

II.- FARMACOGENÓMICA
2.1.- Definición
La farmacogenómica se remonta al año 510 a. C, cuando Pitágoras describió que la
ingestión de habas resultaba en una reacción potencialmente fatal; sin embargo, ésta no
ocurría en todos los individuos. Aquella reacción ahora se conoce como el resultado de una
anemia hemolítica inducida por la deficiencia de la enzima glucosa 6-fosfato
deshidrogenasa.7

La farmacogenómica representa la unión entre la farmacología y la genómica. Puede ser

definida como la aplicación más amplia de las tecnologías genómicas y las estrategias para
identificar los procesos de enfermedades que representan nuevas dianas para el desarrollo
de fármacos y los factores que predicen la eficacia y el riesgo de reacciones adversas a
medicamentos.8

La farmacogenómica no sólo tiene el potencial de influir en la eficacia y la seguridad, sino

que se está convirtiendo en una fuente de desarrollo de medicamentos aún más rápida y
eficiente. En efecto, para la industria farmacéutica la farmacogenómica brinda la
oportunidad de descubrir mejores fármacos, detectar oportunamente a los pacientes con la
predisposición genética a una buena respuesta y reducir significativamente costos del
proceso experimental preclínico y clínico. Actualmente, en forma simultánea con los
estudios de seguridad y eficacia, se llevan a cabo sub-estudios genómicos exploratorios
que se proponen identificar biomarcadores predictores de respuestas farmacológicas de
interés (terapéuticas o indeseables); estos estudios parten de la premisa de que el perfil de
expresión génica de los pacientes que responden de una manera a un tratamiento, es
diferente del perfil de expresión génica de quienes responden distinto.

2.2.- Últimos fármacos que se han descubierto y su utilidad.

Se puede considerar que un polimorfismo farmacocinético es aquel que afecta a las
enzimas que intervienen en el metabolismo de los fármacos y a los transportadores de los
que depende el acceso del fármaco a determinados órganos. Por tanto, individuos
homocigotos con alelos normales expresan un determinado fenotipo en relación a la
metabolización de un fármaco, mientras que otros individuos homocigotos con alelos
anómalos, pueden mostrar otro fenotipo, en el cual la metabolización del fármaco es mucho
más lenta (metabolizadores lentos) o mucho más rápida (metabolizadores rápidos), o
incluso puede llegar a producirse la ausencia total de la actividad de la enzima implicada
en la metabolización. Extrapolándolo al campo de los medicamentos antineoplásicos, el
hecho de conocer las características genéticas del paciente, que van a afectar a nivel de la
metabolización, permitirá predecir la toxicidad y eficacia de los tratamientos.7

2.3.1.-Gen UGT1A1 y el irinotecán.

El irinotecán es uno de los agentes antineoplásicos empleados en el cáncer colorrectal
metastásico. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la topoisomerasa I,
necesaria para la separación de la doble hélice de DNA durante la replicación y
transcripción. Como consecuencia de su inhibición, tiene lugar la muerte celular y el

21
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

consiguiente efecto antineoplásico. El irinotecán es un profármaco que se activa a nivel

hepático por la carboxilesterasa, dando lugar al 7-etil-10-hidroxi-camptotecina (metabolito
activo) también denominado SN38. La uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT1A1)
cataliza la detoxificación del SN38, obteniendo el SN-38 glucurónido, compuesto más polar
e inactivo

Los principales efectos adversos derivados de este tratamiento son diarrea severa y
mielodepresión. Sin embargo, dicha toxicidad no se da en la misma proporción en todos los
pacientes. La UGT1A1 es también la enzima implicada en la conjugación de la bilirrubina.
De acuerdo con el estudio realizado por Wasserman et al., los pacientes con síndrome de
Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada crónica como consecuencia del déficit de
UGT1A1) presentaban mayor toxicidad al ser tratados con irinotecán. Lo que permitió
deducir que una menor actividad de la enzima UGT1A1, está asociada a mayor proporción
de efectos adversos en el tratamiento con irinotecán.

En la actualidad, se ha demostrado la presencia de un polimorfismo a nivel de la región

promotora del gen UGT1A1; esta región contiene secuencias TA repetidas. El polimorfismo
consiste en la variación del número de repeticiones de dicha secuencia TA. El genotipo que
presenta 6 secuencias TA repetidas es el designado como UGT1A1*1/*1 (wild type en la
población caucásica), este es el que se asocia a una expresión normal y, por tanto, a una
actividad de la proteína normal. Mientras que si el promotor contiene una secuencia TA
adicional (siete secuencias TA), es el denominado UGT1A1*28, el cual se relaciona con
una menor expresión genética y con una disminución de la actividad enzimática, por lo que
los niveles plasmáticos de SN-38 se verán aumentados, presentando una mayor
predisposición a sufrir los efectos adversos. Se ha observado como la actividad enzimática
está disminuida tanto en pacientes heterocigotos (UGT1A1*1*28) como en homocigotos
(UGT1A1*28*28) para este alelo, aunque el grado de afectación no es el mismo, y por tanto
los efectos adversos y las dosis a las que aparecen también son diferentes.
La FDA considera la presencia del genotipo homocigoto (*28*28) como un factor de riesgo
para el desarrollo de neutropenia severa y recomienda considerar la disminución de la dosis
inicial. No obstante, no se han establecido aún guías clínicas que especifiquen la reducción
de la dosis.

2.3.2.- Gen DPYD y el 5-fluorouracilo (5-FU)

La dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es la enzima implicada en el catabolismo de las
bases pirimidínicas uracilo y timina. Además también interviene en el metabolismo del
fármaco 5- FU, dado que este es un análogo de pirimidina. El 5-FU es uno de los fármacos
quimioterápicos más frecuentes empleados en una amplia variedad de tumores sólidos,
entre ellos el cáncer colorrectal. El 5-FU es metabolizado a su forma inactiva, el 5-
dihidrofluorouracilo, por la DPD, la cual ha sido considerada responsable de la degradación
de más del 80% de la dosis intravenosa de 5-FU.

22
FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

El gen DPYD, que codifica para dicha enzima, es sumamente polimórfico. Se han descrito
un amplio número de mutaciones que explican las grandes variaciones interindividuales en
la actividad de la enzima. La mutación más común se produce a nivel de la secuencia de
reconocimiento de splicing, tiene lugar la transición de guanina a adenina, lo que provoca
la delección del exón 14, como consecuencia, se genera una proteína truncada que produce
un descenso de la actividad de la DPD. Esta mutación es designada como IVS14+1G>A,
aunque también se denomina DPYD*2A.

Dado que la enzima está implicada en la inactivación del 5-FU, el descenso de su actividad
puede tener importantes efectos a nivel de su toxicidad. La biodisponibilidad del mismo se
verá aumentada, provocando toxicidad neurológica, gastrointestinal y hematopoyética. La
FDA advierte del riesgo asociado en la utilización de 5-FU en los pacientes con una
actividad reducida de la DPD, aunque no se consideran obligatorios los test genéticos para
el análisis del DPYD previa administración de 5-FU. De acuerdo con las recomendaciones
propuestas por el CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) los
pacientes homocigotos para el gen DPYD*2A o aquellos que presenten ausencia de
actividad de la enzima, deberían recibir un fármaco alternativo. Mientras que los pacientes
heterocigotos o que presentan una actividad enzimática intermedia, deberían iniciar un
tratamiento con una reducción de la dosis de 5-FU de al menos un 50%, acompañado de
la determinación periódica de los niveles plasmáticos.

2.3.3.- Biomarcadores farmacodinámicos

Las terapias dirigidas han supuesto un avance respecto a la quimioterapia clásica,
permitiendo disminuir los efectos adversos y mejorando la supervivencia de muchos
pacientes. Sin embargo, ciertas mutaciones a nivel de las dianas moleculares o en las vías
de transducción implicadas en la génesis del cáncer pueden ser responsables de la
inefectividad de dichas terapias. El estudio y determinación de diferentes biomarcadores
puede permitir seleccionar a la población que se beneficiará de las mismas. En la siguiente
tabla se resumen los principales biomarcadores clínicos relacionados con los fármacos
aprobados por la FDA en función del tipo de neoplasia (Tabla 3).

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

Tabla 3: principales biomarcadores clínicos relacionados con los fármacos aprobados por
la FDA en función del tipo de neoplasias.

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

CONCLUSIONES

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FARMACOGENÉTICA Y FARMACOGENÓMICA

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