LECTURA 14 – 2° para el jueves 6

CONTROL DE LA SECRECIÓN DE ÁCIDO GÁSTRICO EN SALUD Y

ENFERMEDAD

Los hitos recientes en la comprensión de la secreción de ácido gástrico y el tratamiento de

trastornos ácido-pépticos incluyen el (1) descubrimiento de los receptores de histamina H 2 y el
desarrollo de antagonistas del receptor de histamina H 2 , (2) la identificación de H +K +-ATPasa
como la bomba de protones de células parietales y el desarrollo de inhibidores de la bomba de
protones, y (3) la identificación de Helicobacter pylori como la principal causa de úlcera
duodenal y el desarrollo de regímenes de erradicación eficaces. Esta revisión enfatiza la
importancia y relevancia de la secreción de ácido gástrico y su regulación en la salud y la
enfermedad. Revisamos la fisiología y la fisiopatología de la secreción ácida, así como las
pruebas relacionadas con su inhibición en el tratamiento de afecciones clínicas relacionadas con
el ácido.

¿Es el estudio del ácido gástrico ahora solo de interés histórico? Muchos han olvidado el papel
central que juega el ácido en la conformación de la gastroenterología como una
especialidad. Fue en la era del ácido donde se definió y floreció nuestra especialidad. El ácido se
midió meticulosamente en un intento por comprender mejor y tratar la enfermedad de la úlcera
péptica, el principal desafío clínico en ese momento. La endoscopia con fibra óptica se desarrolló
para definir mejor el daño de la mucosa relacionado con el ácido gastrointestinal superior. La
neutralización del ácido consumió a los clínicos. Los antiácidos fueron dispensados, no por la
botella, sino por el caso. La capacidad neutralizante, el sabor, el contenido de sodio y el perfil de
efectos adversos (diarrea o estreñimiento) de los diferentes antiácidos fueron temas candentes
debatidos en las reuniones nacionales porque, para controlar adecuadamente el ácido, los
antiácidos se administraron 1 y 3 horas después de las comidas y antes de acostarse. 1 Los
medicamentos anticolinérgicos, a pesar de sus efectos adversos asociados, se recetaron antes
de las comidas y antes de acostarse para prolongar el vaciamiento gástrico de los antiácidos y
para controlar los síntomas de las úlceras nocturnas. 2 La congelación gástrica y la radiación
fueron modalidades empleadas para reducir el ácido en pacientes con síntomas "médicamente
refractarios" cuando la cirugía no era una consideración. 3 La cirugía de úlcera péptica se planificó
con base en la medición de la producción de ácido gástrico: la secreción de ácido alta
generalmente indica una resección más extensa. Demasiado ácido postoperatorio (vagotomía
incompleta) significó recurrencia de la úlcera, mientras que muy poco ácido (resección grande)
tuvo consecuencias nutricionales. 4 , 5El síndrome del álcali de la leche, la obstrucción de la salida
gástrica y el síndrome de descarga, complicaciones en gran medida desconocidas para los
becarios de gastroenterología actuales, eran casos comunes. 6 Todo esto caracterizó la era de
gastroenterología "antes de Cristo" (antes de la cimetidina).

El descubrimiento premiado de Sir James Black de los antagonistas de los receptores H 2 (H2RA)
en 1972 arrojó nueva luz sobre la secreción de ácido y cambió la práctica de la gastroenterología
para siempre. 7 Por primera vez, el ácido podría inhibirse y las úlceras podrían curarse
previsiblemente. Los estudios demostraron que la duración y el grado de inhibición ácida
(porcentaje del día pH> 3) determinaron la curación de la úlcera y la dosis de una dosis diaria de
H2RA a la hora de acostarse fue el régimen de curación más eficaz. 8 , 9 Además, la administración
continua de la medicación a la hora de acostarse podría prevenir la recurrencia de la úlcera, el
primer paso para controlar esta afección crónica.
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Más recientemente, la identificación de la adenosina trifosfatasa estimulada por hidrógeno y

potasio (H + K + -ATPasa) como la bomba de protones de la célula parietal y la infección por
Helicobacter pylori (HP) como la causa principal de la úlcera gástrica y duodenal (también
ganador del Premio Nobel) anunció una nueva revolución en nuestra comprensión y tratamiento
de los trastornos ácido-pépticos. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), que se
administran antes de las comidas, son los inhibidores de ácido más efectivos disponibles en la
actualidad y son la clase de medicamentos gastrointestinales más recetados. Las úlceras
pépticas no solo pueden curarse más rápidamente con IBP, sino que las úlceras refractarias han
desaparecido. La erradicación de la HP con antibióticos, ofreció, por primera vez, una cura
permanente para la mayoría de las úlceras.

A medida que la prevalencia de la infección por HP ha disminuido, debido a la mejora del

saneamiento y los esfuerzos para erradicar el organismo, la prevalencia de úlceras inducidas por
fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y úlceras negativas por HP / AINE ha aumentado
y está aumentando. Importancia clínica. La sentencia de Schwarz "sin ácido, sin úlcera" sigue
siendo válida, incluso hoy en día. 15 El control ácido sigue siendo el pilar del tratamiento y la
prevención de las úlceras causadas por los AINE, el gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison
[ZES]) y el estrés, así como las úlceras idiopáticas HP-negativo / AINE-negativo.

La era del manejo efectivo de las úlceras ha dado lugar a un nuevo reto relacionado con el ácido,
la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Hasta hace poco, la importancia clínica del
reflujo había sido subestimada en gran medida porque las úlceras pépticas eran tan
prominentes. Al igual que con las úlceras, se demostró que la duración y el grado de inhibición
ácida se correlacionan con la curación de la esofagitis erosiva y el control de los síntomas de
reflujo. 18Sin embargo, se requirió un mayor grado y duración de la inhibición ácida de 24 horas
para administrar eficazmente la ERGE de lo que podrían proporcionar los H2RA. Si bien los H2RA
podrían mejorar la condición, no pudieron predecir la curación de la esofagitis (especialmente
en los grados graves) o eliminar los síntomas. Fue este nicho clínico para el que los IBP se
adaptaron de manera ideal. Los IBP pueden predeciblemente curar la esofagitis, sin importar
qué tan grave sea, y prevenir la recurrencia. Aunque los IBP disponibles actualmente pueden
eliminar la mayoría de los síntomas de reflujo, se necesitan mejores terapias para eliminar el
reflujo nocturno, los síntomas en pacientes con enfermedad de reflujo endoscópico negativo y
las supuestas manifestaciones extraesofágicas de ERGE, como la tos y el asma.

El propósito de esta revisión es enfatizar la importancia y relevancia de la secreción de ácido

gástrico y su regulación. Revisaremos la fisiología y la fisiopatología de la secreción ácida, así
como las pruebas relacionadas con su inhibición en el tratamiento de afecciones clínicas
relacionadas con el ácido. A medida que reexaminamos y actualizamos esta área, esperamos
reavivar la emoción que rodea el ácido que estaba en las raíces de la gastroenterología y
proporcionar información relevante para el cuidado futuro de los pacientes con trastornos
ácido-pépticos.

Anatomía funcional del estómago.

Anatomía de la mucosa
El estómago consta de 3 áreas topográficas (fondo, cuerpo y antro) y 2 áreas funcionales
(glándula oxíntica y pilórica). El área de la glándula oxíntica, cuyo sello distintivo es
la célula oxíntica ( oxis , griega para ácido) o parietal, comprende el 80% del órgano (fondo y
cuerpo). El área de la glándula pilórica, cuyo sello distintivo es la gastrina o célula G, comprende
el 20% del órgano (antro). Se estima que el estómago humano contiene 1 × 10 9células parietales
y 9 × 10 6 de gastrina. Se discute si la cardiaca, una zona de transición de 0 a 9 mm entre la
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mucosa escamosa del esófago y la mucosa oxíntica del estómago, existe como una estructura
anatómica normal o se desarrolla como resultado de un reflujo anormal. La autopsia y los
estudios endoscópicos sugieren que la mucosa cardíaca está ausente en más del 50% de la
población general.

El área de la glándula oxíntica está organizada en unidades tubulares verticales que consisten
en una región de fosa apical, un istmo y la región de la glándula real que forma la parte inferior
de la unidad (Figura 1). La glándula consiste en un cuello y una base. La célula progenitora de la
unidad gástrica, ubicada en el istmo, da lugar a todas las células epiteliales gástricas. Las células
del hoyo productor de moco migran hacia arriba desde la célula progenitora hacia la luz
gástrica. Las células parietales secretoras de ácido migran hacia abajo a las regiones media e
inferior de la glándula. A medida que las células parietales descienden a las regiones más
profundas, se vuelven productores de ácido menos activos. El tiempo de rotación de las células
parietales es de 54 días en el ratón y 164 días en ratas. En ratas y humanos, las células
cimogénicas (principales) predominan en la base de las glándulas y secretan pepsinógeno y
leptina; este último también está presente en las células parietales. Las células neuroendocrinas
que contienen una gran cantidad de agentes de señalización hormonales y paracrinos
potenciales están contenidas dentro de la glándula, solo a algunas de ellas se les han asignado
funciones fisiológicas: (1) las células enterocromafina (EC) contienen péptido natriurético
auricular (ANP), serotonina y adrenomedulina ; (2) las células de tipo enterocromafina (ECL)
contienen histamina ; (3) Las células D contienen somatostatina y amilina; y (4) Las células tipo
A o Gr contienen ghrelina y obestatina. Las células neuroendocrinas comprenden el 2% de las
células epiteliales en ratas y el 1% en humanos. Células ECL constituyen el 66% de la población
de células neuroendocrinas en ratas y el 30% en humanos. Las células D que contienen
somatostatina poseen procesos citoplasmáticos que terminan en la vecindad de las células
parietales y ECL. El correlato funcional de este acoplamiento anatómico en ratas, perros y
mucosas oxínticas humanas es una restricción tónica de paracrina ejercida por la somatostatina
sobre la secreción de ácido directa e indirectamente al inhibir la secreción de histamina (figura
1)
Figura 1
Anatomía funcional de la
mucosa. Las células D
que contienen
somatostatina contienen
procesos citoplásmicos
que terminan cerca de
las células de tipo
enterocromafina
parietales y secretoras
de ácido que secretan en
el área de la glándula
oxíntica (fondo y cuerpo)
y las células G que
secretan gastrina en el
área de la glándula
pilórica (antro) . El correlato funcional de este acoplamiento anatómico es una restricción tónica
paracrina ejercida por la somatostatina sobre la secreción ácida que se ejerce directamente
sobre la célula parietal, así como indirectamente al inhibir la secreción de histamina y gastrina.
Las células D que contienen somatostatina también están presentes en el área de la glándula
pilórica; en esta región, ejercen una restricción tónica paracrina sobre la secreción de gastrina
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de las células G ( Figura 1 ). La glándula pilórica también contiene células EC (ANP y serotonina),
células tipo A o Gr (ghrelina y obestatina) y células endocrinas que contienen orexina.

Anatomía neural
El estómago está inervado por una red neuronal, el sistema nervioso entérico (ENS), que
contiene neuronas intrínsecas y procesos de neuronas extrínsecas eferentes e aferentes. El ENS,
la tercera división del sistema nervioso autónomo (el otro 2 es el simpático y el parasimpático),
a menudo se conoce como el "pequeño cerebro" porque contiene tantas neuronas como la
médula espinal, ∼10 8 , y puede funcionar Autónomo de entrada central. 44En ratas y cobayas,
la mayor parte de la inervación neural intrínseca del estómago se origina en el plexo myentérico,
ubicado entre las capas musculares circular y longitudinal; El plexo submucoso, adyacente a la
capa mucosa, contiene solo una pequeña cantidad de neuronas. Los humanos, en contraste,
tienen un plexo submucoso claramente definido. Cabe señalar que el nervio vago contiene entre
80% y 90% de fibras aferentes y solo entre 10% y 20% de fibras eferentes. Las fibras eferentes
son preganglionares y no inervan directamente las células parietales o neuroendocrinas sino
que hacen sinapsis con las neuronas posganglionares de la ENS ( Figura 2). Las neuronas
posganglionares contienen una variedad de transmisores que incluyen acetilcolina (ACh),
péptido liberador de gastrina (GRP), polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), polipéptido
activador de adenilato ciclasa pituitaria (PACAP), óxido nítrico y sustancia P. 45 En ratas y El
estómago humano y las fibras nerviosas que contienen el péptido relacionado con el gen de la
calcitonina (CGRP) son de origen extrínseco, es decir, los cuerpos celulares se encuentran fuera
de la pared del estómago. 46 Las neuronas posganglionares de la ENS regulan la secreción de
ácido directamente, como es el caso de la ACh, y / o indirectamente mediante la modulación de
la secreción de gastrina de las células G, la somatostatina de las células D, la histamina de las
células ECL y la ANP de las células EC ( Figura 2 )
Figura 2
Anatomía funcional
neural. El vago contiene
neuronas
preganglionares que
hacen sinapsis con las
neuronas
posganglionares dentro
de la pared del estómago
que forman parte del
sistema nervioso
entérico. Las neuronas
posganglionares
contienen una variedad
de transmisores que
incluyen acetilcolina
( ACh ), péptido liberador
de gastrina ( GRP o
bombesina de mamífero),
polipéptido intestinal
vasoactivo ( VIP ) y
polipéptido activador de
adenilato-ciclasa de la
hipófisis ( PACAP ). En el
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estómago, las neuronas del péptido relacionado con el gen de la calcitonina ( CGRP ) son
sensoriales y de origen extrínseco; pueden ser activados por ácido luminal e infección aguda
con Helicobacter pylori ( HP). Las neuronas posganglionares regulan la secreción de ácido
directa y / o indirectamente mediante la modulación de la secreción de gastrina de las células G,
la somatostatina de las células D, la histamina de las células similares a la enterocromafina
( ECL ) y el péptido natriurético auricular de las células de la enterocromafina ( EC ).

Secreción de ácido gástrico: regulación neuronal, hormonal, paracrina e intracelular

Las células parietales secretan ácido clorhídrico a una concentración de aproximadamente 160
mmol / L o pH 0.8. Se cree que el ácido obtiene acceso a la luz a través de canales en la capa de
moco creados por las presiones hidrostáticas intraglandulares relativamente altas generadas
durante la secreción, aproximadamente 17 mmHg. 47 La mayoría de los estudios indican que la
tasa de secreción de ácido por el estómago humano cambia poco con el envejecimiento, a
menos que exista una enfermedad coexistente de la mucosa oxíntica, como una infección por
HP o gastritis atrófica. 48 , 49
El ácido facilita la digestión de proteínas y la absorción de hierro, calcio y vitamina B-12, además
de prevenir el sobrecrecimiento bacteriano y la infección entérica. 50 Sin embargo, cuando los
niveles de ácido (y pepsina) superan los mecanismos de defensa de la mucosa, se producen
úlceras. Para prevenir dicho daño, el ácido gástrico debe ser regulado con precisión. Esto se
logra mediante una interacción altamente coordinada de vías neurales, hormonales y
paracrinas. Estas vías pueden activarse directamente por estímulos que se originan en el cerebro
o por reflejo por estímulos que se originan en el estómago, como la distensión, las proteínas y
el ácido.
Los principales estimulantes de la secreción de ácido son (1) histamina, liberada a partir de
células ECL (paracrina); (2) gastrina, liberada a partir de células G (hormonales); y (3) ACh,
liberado de las neuronas entéricas posganglionares (neurocrinas) ( Figura 3 ). Estos agentes
interactúan con receptores acoplados a 2 vías principales de transducción de señales: adenilato
ciclasa en el caso de la histamina y el calcio intracelular en el caso de la gastrina y la ACh ( Figura
3 ). En células parietales aisladas de perros y conejos, existe evidencia de potenciación (o
sinergia) entre la histamina y la ACh o la gastrina, probablemente como resultado de la
interacción postreceptor entre las 2 vías de señalización. 51El principal inhibidor de la secreción
de ácido es la somatostatina, liberada por las células D oxínticas y pilóricas (paracrina). Cada uno
de estos agentes actúa directamente sobre la célula parietal, así como indirectamente,
modulando la secreción de células neuroendocrinas.
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Figura 3
Modelo que ilustra los
receptores de células
parietales y las vías de
transducción. Los
principales estimulantes
de la secreción de ácido a
nivel de la célula parietal
son la histamina
(paracrina), la gastrina
(hormonal) y la
acetilcolina (ACh ;
neurocrina). La histamina,
liberada a partir de células
de tipo enterocromafina (
ECL ), se une a los
receptores H 2 que activan la adenilato ciclasa ( AC ) y generan el AMPc. La gastrina, liberada de
las células G, se une a los receptores CCK 2 que activan la fosfolipasa C para inducir la liberación
de calcio citosólico (Ca++). La gastrina estimula la célula parietal directamente y, lo que es más
importante, la liberación de histamina de las células ECL. ACh, liberado de las neuronas
intramurales, se une a M 3Receptores que se acoplan a un aumento de calcio intracelular. Los
sistemas de señalización intracelulares dependientes de AMPc y calcio activan las proteínas
quinasas derivadas, lo que finalmente lleva a la fusión y activación de H + K + -ATPasa, la bomba
de protones.
Histamina
La histamina, producida en células ECL por descarboxilación de L-histidina por histidina
descarboxilasa (HDC), estimula la célula parietal directamente al unirse a
los receptores H 2 acoplados a la activación de la adenilato ciclasa y la generación de adenosina
3 ', 5'-monofosfato cíclico (cAMP). ). 52 La histamina también estimula la secreción de ácido
indirectamente al unirse a los receptores H 3 acoplados a la inhibición de la somatostatina y, por
lo tanto, a la estimulación de la histamina y la secreción de ácido 53 , 54 ( Figura 4 ). La gastrina,
PACAP, VIP y la grelina estimulan, mientras que la somatostatina, el CGRP, las prostaglandinas,
el péptido YY (PYY) y la galanina inhiben la secreción de histamina. 55 , 56ACh no tiene efecto
directo sobre la secreción de histamina.
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Figura 4

Modelo que ilustra la regulación neural, paracrina y hormonal de la secreción de ácido gástrico.
Las fibras vagales eferentes hacen sinapsis con las colinérgicas gástricas intramurales ( ACh ) y
las peptidérgicas (péptido liberador de gastrina [ GRP ], péptido intestinal vasoactivo [ VIP ] y
péptido activador de la adenilato-ciclasa pituitaria [ PACAP ]). En el fondo de ojo (mucosa
oxíntica), las neuronas ACh estimulan la secreción de ácido directamente a través de los
receptores M3 en las células parietales e indirectamente al inhibir la secreción de somatostatina
( SST ), eliminando así su restricción en las células parietales y el tipo de enterocromafina que
contiene histamina ( ECL).) Células. En el antro (mucosa pilórica), las neuronas ACh estimulan la
secreción de gastrina directa e indirectamente al inhibir la secreción de la TSM, esta última por
un efecto directo sobre la célula D y un efecto indirecto mediado por la inhibición de la secreción
del péptido natriurético auricular ( ANP ) de la enterocromorfia ( CE). ) Células. Las neuronas GRP,
activadas por la proteína intraluminal, también estimulan la secreción de gastrina. Las neuronas
VIP, activadas por la distensión de bajo grado, estimulan la TSM y, por lo tanto, inhiben la
secreción de gastrina. Las neuronas PACAP estimulan la TSM a través de la liberación de ANP y,
por lo tanto, también inhiben la secreción de gastrina. Las vías paracrinas dobles unen las células
D que contienen SST a las células parietales y a las células ECL en el fondo. La histamina liberada
de las células ECL actúa a través de H 3.Receptores para inhibir la secreción de SST. Esto sirve
para acentuar la disminución en la secreción de SST inducida por los estímulos colinérgicos y, por
lo tanto, aumenta la secreción de ácido. En el antro, las vías paracrinas duales unen las células
D que contienen SST a las células de gastrina y a las células EC. La liberación de ácido en la luz
del estómago restaura la secreción de TSM tanto en el fondo como en el antro; este último está
mediado a través de la liberación del péptido relacionado con el gen de la calcitonina ( CGRP )
de las neuronas sensoriales extrínsecas. La infección aguda con HP también activa las neuronas
CGRP para estimular la TSM y, por lo tanto, inhibir la secreción de gastrina. En pacientes con
úlcera duodenal infectados crónicamente con HP, el organismo o las citoquinas liberadas por el
infiltrado inflamatorio inhiben la TSM y, por lo tanto, estimulan la secreción de gastrina (y ácido).

Gastrina
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La gastrina, el principal estimulante de la secreción ácida durante la ingesta de comida, se

produce en las células G del antro gástrico y, en cantidades mucho más bajas y variables, en el
intestino delgado proximal, el colon y el páncreas. La gastrina se sintetiza como una gran
molécula precursora de 101 aminoácidos, que se procesa para producir los péptidos extendidos
con glicina G34gly y G17gly, que, a su vez, se amidan para producir G34amide y G17amide. En
el antro humano, la concentración de gastrina amidada es aproximadamente 5 veces mayor que
la de la gastrina extendida con glicina, mientras que en la circulación existen concentraciones
aproximadamente iguales de las gastrinas amidadas y las extendidas con glicina. 60 , 61La vida
media de G17 en el plasma de los cerdos es de aproximadamente 3,5 minutos; Se metaboliza
principalmente por el riñón y, además, el intestino y el hígado. 62 , 63 En pacientes con
insuficiencia renal, los niveles sanguíneos en ayunas de G17, G34 y Gly-gastrin están
elevados. 64 , 65 Se debe observar que la pentagastrina sustancia de ensayo disponible
comercialmente (Peptavlon) no es un péptido de origen natural, sino más bien es un análogo
manufacturado que contiene la secuencia C-terminal biológicamente activa Trp-Met-Asp-Phe-
NH 2 .

La gastrina y la colecistoquinina (CCK) poseen una secuencia de pentapéptido carboxilo-terminal

idéntico (Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH 2 ). Se han caracterizado dos clases principales de receptores
de gastrina / CCK: CCK 1(anteriormente CCK-A) y CCK 2 (anteriormente CCK B o CCK B /
gastrina). Los receptores CCK 1 son específicos para CCK, mientras que
los receptores CCK 2 reconocen tanto la CCK como la gastrina con alta
afinidad. Los receptores CCK 2 se han identificado en células parietales humanas y células ECL
donde se acoplan a la activación de la fosfolipasa C y la liberación de calcio
intracelular. 66 , 67 , 68Existe un debate sobre si la activación del receptor CCK 2 de células
parietales conduce a la secreción de ácido. 69 , 70 Parece que las concentraciones intracelulares
de cAMP primero deben estar por encima de un umbral antes de que la gastrina pueda estimular
directamente la célula parietal. 51 , 71 Se piensa que la acción primaria de la gastrina sobre la
célula parietal puede ser sensibilizarla a otros secretagogos a través de la interacción cruzada /
sinérgica entre las vías de señalización. En la actualidad, se piensa que la activación
del receptor CCK 2 en la célula ECL con liberación de histamina es la vía principal por la cual la
gastrina estimula la secreción de ácido ( Figura 3 , Figura 4 ).67 , 68 La gastrina regula la secreción
y síntesis de histamina de manera bifásica. La primera fase implica la liberación de histamina
almacenada. La segunda fase se relaciona con la reposición de las reservas de histamina e
implica un aumento en la actividad de la HDC seguida de un aumento en la transcripción del gen
de la HDC. Los ratones con72 receptores deH2, HDC yreceptores deCCK2manifiestan una
disminución de la secreción de ácido, especialmente en respuesta a la gastrina. 73 , 74 , 75

La ACh, la GRP, la secretina, los agonistas β2 / β3-adrenérgicos, el calcio, los aminoácidos

aromáticos y las bebidas alcohólicas producidas por la fermentación estimulan, mientras que la
somatostatina, la galanina y la adenosina inhiben la secreción de gastrina. Además, al menos 2
vías de retroalimentación negativa, mediadas a través de la liberación de somatostatina, regulan
la secreción de gastrina. El primero es activado por acidez luminal y, en ratas, involucra neuronas
sensoriales de CGRP ( Figura 4 ). El pH intragástrico bajo (acidez intragástrica alta) activa las
neuronas de CGRP que, a través de un reflejo axónico, estimulan la somatostatina y, por lo tanto,
inhiben la secreción de gastrina. 76 , 77 , 78Por el contrario, cuando el pH intragástrico aumenta
(baja acidez intragástrica), por ejemplo, con medicamentos antisecretores como los IBP o la
atrofia gástrica, se inhibe la secreción de somatostatina y los pacientes desarrollan
hipergastrinemia. Existe cierta evidencia, en ratones, de que el sobrecrecimiento bacteriano
inducido por la hipoclorhidria también puede contribuir a la hipergastrinemia. 79 La segunda vía
de retroalimentación negativa involucra una vía paracrina por la cual la gastrina estimula
directamente la somatostatina y, por lo tanto, atenúa su propia secreción ( Figura 4 ). 80
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La gastrina también es una hormona trófica. Los receptores CCK 2 se han localizado en la zona
progenitora de las glándulas oxínticas, y la hipergastrinemia crónica induce la proliferación de
las células LPE y parietales directamente e indirectamente a través de la acción autocrina o
paracrina de factores de crecimiento como el factor de crecimiento epidérmico que se une a la
heparina, la anfirregulina, la transformación factor de crecimiento α, metaloproteinasas y
regenerantes derivados de islotes 1. 81 , 82 Las ratas que se convirtieron en hipergastrinémicas
con un IBP muestran un aumento de 5 veces en el número de células ECL y un aumento de 1,5
veces en el número de células parietales. 83 La gastrina actúa directamente sobre las células de
la ECL para inducir hiperplasia, displasia y eventualmente neoplasia (carcinoides). 84A diferencia
de los roedores, los humanos raramente desarrollan tumores carcinoides en respuesta a la
hipergastrinemia, a menos que haya otros factores como la gastritis atrófica crónica o el
gastrinoma asociado con neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1). 85 En este último, los
carcinoides aparecen en 13% a 43%. Debido a que las células ECL contienen receptores de
subtipo 2 de somatostatina, la gammagrafía de somatostatina con [ 111 In-DTPA] octreotida es el
método de imagen preferido para detectar tumores carcinoides con una sensibilidad general del
80% al 100%

ACh
Los receptores muscarínicos en las células parietales son del subtipo M 3 . Como
CCK 2 receptores, M 3receptores están acoplados a la activación de la fosfolipasa C con la
generación de trifosfato de inositol y la liberación de calcio intracelular 88 ( Figura 3 ). Las
bebidas alcohólicas producidas por fermentación estimulan la secreción de ácido gástrico, y el
efecto puede ser mediado por la activación de M 3 receptores. 89 ACh también estimula la
secreción de ácido indirectamente activando los receptores M 2 y M 4 en las células D acopladas
a la inhibición de la secreción de somatostatina, eliminando así la restricción tónica ejercida por
este péptido en la gastrina, la ECL y las células parietales (Figura 4 ).

Somatostatina
El principal inhibidor de la secreción de ácido es la somatostatina. La somatostatina se sintetiza
a partir de una molécula precursora de preprosomatostatina de 92 aminoácidos que se procesa
para producir somatostatina-14 y somatostatina-28. La somatostatina-14 se encuentra
predominantemente en el estómago, los islotes pancreáticos y las neuronas entéricas, mientras
que la somatostatina-28 es la forma principal en el intestino delgado.

En el estómago, las células de somatostatina están estrechamente acopladas a sus células diana
(p. Ej., Células parietales, ECL y gastrina), ya sea directamente a través de procesos citoplásmicos
o indirectamente a través de la circulación local. 34 , 90 En ratas, perros y humanos, el correlato
funcional de este acoplamiento anatómico es una restricción tónica ejercida por la
somatostatina sobre la secreción de ácido de la célula parietal, la secreción de histamina de la
célula ECL y la secreción de gastrina de la célula G. 37 , 38 , 41 , 91 , 92La eliminación de esta restricción
(es decir, la desinhibición o eliminación de la influencia de un inhibidor), mediante la activación
de las neuronas colinérgicas, es un importante mecanismo fisiológico para estimular la secreción
de ácido. En el estómago, se piensa que las acciones de la somatostatina están mediadas a través
del receptor del subtipo 2 de la somatostatina. 93 , 94 , 95La gastrina, GRP, VIP, PACAP, agonistas
β2 / β3-adrenérgicos, secretina, ANP, adrenomedulina, amilina, adenosina y CGRP estimulan,
mientras que ACh e interferón γ inhiben la secreción de somatostatina. Como se mencionó
anteriormente, un aumento en la acidez luminal actúa para atenuar la secreción de ácido a
través de una vía que implica la liberación de somatostatina tanto en el antro como en el
fondo. En el ratón, el cambio en la secreción de somatostatina está abarcado por la acidez
luminal en el rango de pH 3 a pH 5, que está dentro del rango observado después de la ingestión
de una comida.
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Sustancias misceláneas
La mayoría de los estudios informan que la ghrelina estimula la secreción de ácido, aunque un
estudio no informó efectos sobre la secreción basal y una disminución en la secreción de ácido
estimulada por pentagastrina en ratas despiertas equipadas con una fístula gástrica. 97 , 98 El
efecto estimulante de la grelina parece involucrar la liberación de histamina y el nervio vago, ya
que el efecto estimulante se elimina con la vagotomía y se asocia con un aumento del ARN
mensajero de la HDC.

ANP, CCK, secretina, péptido similar al glucagón, péptido YY, adrenomedulina, amilina,
neurotensina, polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, leptina y factor de
crecimiento epidérmico estimulan la somatostatina e inhiben la secreción de ácidos. CCK puede
funcionar como una enterogastrona fisiológica, es decir, un factor intestinal responsable de la
inhibición de la secreción de ácido inducida por la presencia de nutrientes en el intestino. La
interleucina-1β y la serotonina inhiben la secreción de ácido.

H + K + -ATPase
La secreción de células parietales aumenta con la activación de vías de señalización
dependientes de AMPc y calcio intracelulares que activan las proteínas quinasas derivadas, lo
que finalmente lleva a la fusión y activación de la bomba de protones H + K + ( Figura 3 ). Esta
enzima, que consta de 2 subunidades, cataliza el intercambio electroneutral de K + luminal para
H + citoplasmático . La subunidad α lleva a cabo las funciones catalíticas y de transporte de la
enzima y también contiene secuencias responsables de la localización de la membrana
apical. 106 La subunidad β, que está muy glicosilada, protege la enzima de la degradación y es
necesaria para el tráfico hacia y desde la membrana plasmática. 107

En el estado no estimulado en reposo, la actividad H + K + -ATPasa está contenida

predominantemente dentro de las tubulovesículas citoplásmicas. Tras la estimulación, estas
vesículas se fusionan con la membrana plasmática apical, dando lugar a infoldings extensos. Al
cesar la secreción, la H + K + -ATPasa se recupera de la membrana apical y se restablece el
compartimento tubulovesicular. El mecanismo preciso que regula el tráfico no se conoce, pero
los datos sugieren que se trata de microfilamentos basados en actina, pequeñas GTPasas,
proteínas de acoplamiento / fusión, enlazadores citoesqueléticos y clatrina. 108 , 109 , 110

Los PPI actuales (por ejemplo, omeprazol) consisten en 2 restos heterocíclicos, un anillo de
piridina y un bencimidazol, conectados por un grupo metilsulfinilo. Son bases débiles (pKa 4-5)
que son permeables a las membranas en forma no protonada y relativamente impermeables en
forma protonada. Como resultado, se acumulan en espacios ácidos con un pH <4. El pKa de una
molécula, que se basa en una escala logarítmica, se refiere al grado de disposición del
compuesto para aceptar o donar un protón. Cuando un compuesto está en un ambiente con un
pH igual a su pKa, la mitad de las moléculas estarán protonadas y la mitad no estará
prototonada. En la sangre (pH 7,4), los IBP son esencialmente no prototonados y, por lo tanto,
pasan fácilmente a través de las células (tiempo para alcanzar la concentración plasmática
máxima, aproximadamente 2 horas; vida media de eliminación, aproximadamente 1 hora). Sin
embargo,Los 111 PPI se someten luego a un reordenamiento químico catalizado por ácido,
probablemente a una sulfenamida o ácido sulfénico, que les permite inhibir H+K+-ATPasa
formando enlaces disulfuro covalentes con residuos de cisteína en la subunidad α expuesta de
forma luminosa del H+K+-ATPase. 112 Mientras que todos los PPI se unen a la cisteína 813, el
omeprazol también se une a la cisteína 892, lansoprazol a la cisteína 321, y pantoprazol a la
cisteína 822. Debido a que solo el H+K+insertado-ATPase es susceptible al bloqueo por los PPI y
se necesita un ambiente ácido (pH <4) para atrapar y activar el PPI, la potencia de los PPI
disminuye cuando se administran durante el estado basal o cuando se inhibe la secreción de
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ácido. 113 , 114 Debido a que la mayoría de las bombas se insertan con el desayuno, se recomienda
tomar los PPI entre media hora y 1 hora antes de la primera comida. Si se necesita una mayor
inhibición, se debe tomar una dosis adicional antes de la cena. El setenta por ciento de los
médicos de atención primaria y el 20% de los gastroenterólogos prescriben los IBP de manera
subóptima, ya sea a la hora de acostarse o sin relación con la ingesta de alimentos; Esta es la
causa más común de falla de PPI. 115

La gastritis autoinmune es un trastorno inflamatorio de la mucosa oxíntica a menudo asociada

con autoanticuerpos de células antiparietales dirigidos contra H + K + -ATPasa con pérdida
subsiguiente de células parietales. 116 H + K + -ATPasa es un autoantígeno importante en un
subconjunto de pacientes infectados con HP, y estos anticuerpos pueden jugar un papel en el
desarrollo posterior de la gastritis atrófica. Se postula que los anticuerpos se adquieren debido
al mimetismo molecular entre el lipopolisacárido HP y la H + K + -ATPasa, los cuales contienen
epítopos de Lewis. 117Curiosamente, una proporción de pacientes con úlcera duodenal,
aproximadamente el 20%, también tienen anticuerpos de células antiparietales. Estos pacientes
tienen gastritis corporal más grave, niveles más altos de gastrina y disminución de la producción
pico de ácido en comparación con pacientes con úlcera duodenal sin anticuerpos

Canales apicales
La secreción de protones se produce en la célula parietal al intercambiar H + por K + a través de
H + K + -ATPase. Esto se combina con la extrusión de Cl - a través de un canal de cloruro apical y
K + a través de un canal de potasio apical. La secreción de protones de células parietales se ve
afectada por (1) desactivación de KCNE2, un gen que codifica subunidades de dominio
transmembrana únicas que regulan la función de los canales de potasio controlados por
voltaje, y (2) inhibición de la fibrosis quística regulador de conductancia transmembrana, un
cloruro regulado por cAMP Canal presente en las células parietales. Estos canales pueden
proporcionar objetivos para el desarrollo de nuevos fármacos antisecretores. Por ejemplo,
AZD0865 (8- [2,6-dimetilbencil) amino] -N- (2-hidroxietil) -2,3-dimetilimidazo [1,2-α] piridina- (6-
carboxamida), un medicamento que inhibe la H + K + -ATPasa por la unión competitiva con
potasio en o cerca del sitio de unión a potasio de la enzima, puede tener un inicio más rápido y
una duración más prolongada que los IBP y cura la esofagitis de manera efectiva.

Respuesta integrada a una comida: interacción de los mecanismos neuronales, paracrinos y

hormonales
Los estímulos que se originan dentro y fuera del estómago convergen en las neuronas eferentes
gástricas que son los reguladores primarios de la secreción de ácido. Las neuronas efectoras
comprenden neuronas colinérgicas y 3 tipos de neuronas no colinérgicas: las neuronas GRP, VIP
y PACAP. Las neuronas actúan sobre las células diana directa e indirectamente al regular la
liberación de gastrina, histamina, somatostatina y ANP ( Figura 2 , Figura 4 ).

Durante el estado basal, la secreción de ácido se mantiene a un nivel económico bajo por la
restricción inhibitoria continua ejercida por la somatostatina en la célula G (gastrina) en el antro
y en la ECL (histamina) y la célula parietal (ácido) en el fondo / cuerpo . Durante la ingesta de
alimentos, la secreción máxima puede lograrse eliminando la influencia inhibitoria de la
somatostatina mientras que al mismo tiempo estimula directamente la secreción de ácido y
gastrina. Esto se logra, en gran parte, mediante la activación de las neuronas colinérgicas ( Figura
4). La anticipación de una comida activa las neuronas centrales cuya entrada se transmite a
través del nervio vago a las neuronas colinérgicas intramurales gástricas. En el fondo / cuerpo,
la ACh, liberada de las neuronas colinérgicas, estimula la célula parietal directamente, así como
indirectamente, eliminando la influencia paracrina inhibitoria de la somatostatina en las células
parietales y ECL. 53 , 122 El aumento resultante en la histamina estimula la secreción de ácido
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directamente a través de los receptores H 2 en la célula parietal e indirectamente a través de

los receptores H 3 que median la supresión de la secreción de somatostatina ( Figura 4). Así, la
histamina, actuando vía H 3.receptores, amplifica la capacidad de los secretagogos para
estimular la secreción de ácido mediante la supresión de la secreción de somatostatina. El efecto
neto de las neuronas colinérgicas es la supresión de toda la influencia inhibitoria de la paracrina
(es decir, la somatostatina) y el aumento de las influencias estimuladoras de la paracrina (es
decir, la histamina que actúa a través de losreceptores H 2 ) en las células parietales. Existe alguna
evidencia de que PACAP, un miembro de la superfamilia de péptidos reguladores de glucagón /
VIP, puede participar en la regulación de la secreción de ácido, pero su función fisiológica precisa
en esta región del estómago es incierta. PACAP está presente en los nervios de la mucosa
gástrica y es capaz de liberar histamina de las células ECL y la somatostatina de las células D. Se
ha informado que el efecto neto de PACAP exógeno sobre la secreción de ácido es estimulación
o inhibición, dependiendo de las contribuciones relativas de la histamina liberada y la
somatostatina en cada preparación.

En el antro, las neuronas colinérgicas estimulan la secreción de gastrina directa e indirectamente

al suprimir la secreción de somatostatina ( Figura 4 ). Esto se logra mediante un efecto inhibidor
directo de la ACh sobre la secreción de somatostatina, así como un efecto inhibitorio indirecto
mediado por supresión de la secreción de ANP ( Figura 4 ). En concentraciones fisiológicas, la
gastrina estimula las células parietales indirectamente al aumentar la secreción de
histamina. Además, la proteína activa las neuronas de GRP que estimulan directamente la
secreción de gastrina (Figura 4).

A medida que la comida vacía el estómago, se activan varias vías paracrinas y neurales para
restablecer la influencia inhibitoria de la somatostatina en el fondo / cuerpo y el antro y, por lo
tanto, restringir la secreción de ácido ( Figura 4 ). Primero, se activa una vía paracrina
estimulante que une la gastrina a las células de somatostatina del antro que actúa para restaurar
la secreción de somatostatina del antro después de la liberación de la gastrina. 80 Segundo, hay
menos activación de las neuronas colinérgicas por la anticipación de la comida, así como por la
proteína y la distensión. En tercer lugar, a medida que disminuye la distensión, las neuronas VIP
se activan de manera preferencial que estimulan la secreción de somatostatina. 137En cuarto
lugar, a medida que se pierde la capacidad de amortiguación de la comida, las células de
somatostatina antral y fundic / body se exponen al efecto estimulante completo del ácido
luminal. En quinto lugar, la amilina, liberada de las células D, estimula la secreción de
somatostatina. 33 El aumento resultante en la secreción de somatostatina antral y fúndica
atenúa la gastrina y la secreción de ácido y eventualmente restablece el estado interdigestivo
basal. Este estado está marcado por la restricción continua ejercida sobre G (gastrina), ECL
(histamina) y células parietales (ácido) por células de somatostatina contiguas. Una disminución
en esta restricción es suficiente para iniciar nuevamente la secreción ácida.

Perturbaciones en la secreción ácida inducida por HP

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HP coloniza la mitad de la población mundial y es una causa de gastritis aguda, gastritis crónica
y ulceración gastroduodenal. La infección aguda da lugar a hipoclorhidria, mientras que la
infección crónica da lugar a hipo o hiperclorhidria ( Figura 5 ). La apreciación de las vías
analizadas anteriormente proporciona cierta información sobre los mecanismos por los cuales
la infección por HP puede conducir a la ulceración. La infección aguda con HP se asocia con
hipoclorhidria. Se cree que la disminución de la secreción de ácido facilita la supervivencia del
organismo y la colonización del estómago. 147El mecanismo por el cual HP inhibe la secreción de
ácido es multifactorial e incluye (1) la inhibición directa de la célula parietal (y quizás la célula
ECL) por un componente del insecto (por ejemplo, vacuolación de citotoxina, lipopolisacárido o
factor inhibidor de ácido) y (2) Inhibición indirecta de la función de las células parietales como
resultado de cambios en las citoquinas y en los mecanismos reguladores hormonales, paracrinos
y neurales. HP inhibe la expresión del gen de la subunidad α de H + K + -
ATPasa humana . También provoca la secreción de al menos 2 citoquinas, interleucina 1β y
factor de necrosis tumoral α, que inhiben directamente la secreción de células parietales. 105En
estudios preliminares, hemos demostrado que HP activa las neuronas sensoriales de CGRP
acopladas a la estimulación de la somatostatina y, por lo tanto, a la inhibición de la gastrina, la
histamina y la secreción de ácidos. 153

Figura 5
Modelo que ilustra las consecuencias de la infección por H. pylori en la secreción de ácido
gástrico. La infección aguda se asocia con un aumento de la somatostatina ( SST ) y, por lo tanto,
disminuye la gastrina y la secreción de ácido. La mayoría de los pacientes con infección crónica
manifiestan una pan gastritis y también muestran una disminución de la secreción de ácido. En
contraste, una minoría de pacientes con infección crónica manifiestan una gastritis
predominante en el antro y están predispuestas a la enfermedad de úlcera duodenal. Estos
pacientes exhiben una disminución en la somatostatina y un aumento recíproco en la gastrina y
la secreción de ácido.
LECTURA 14 – 2° para el jueves 6

La infección crónica con HP puede estar asociada a una disminución o aumento de la secreción
de ácido, dependiendo de la gravedad y la distribución de la gastritis ( Figura 5 ). 154 La mayoría
de los pacientes con infección crónica por HP manifiestan una pangastritis y producen
cantidades de ácido menos de lo normal. 155 Se cree que la secreción ácida reducida, al inicio, se
debe a la inhibición funcional de las células parietales por los productos de HP en sí o, más
probablemente, por los productos del proceso inflamatorio, como se explicó anteriormente
para la infección aguda 156 , 157 ; Esto suele ser reversible tras la erradicación del
error. 158 , 159 ,160En tales pacientes, la HP puede ser protectora contra la ERGE, el esófago de
Barrett y el adenocarcinoma esofágico, así como aumentar el efecto antisecretor de los
IBP. 161 , 162 Por el contrario, la hipersecreción ácida de rebote ocurre en pacientes con HP
erradicados cuando se suspenden los IBP, y esto puede desencadenar o exacerbar la ERGE,
particularmente en pacientes con hernias hiatales grandes. 163 , 164 La hipersecreción ácida dura
por lo menos 8 semanas y se debe a los aumentos inducidos por la hipergastrinemia en las masas
de células parietales y ECL. Con el tiempo, puede ocurrir atrofia de las glándulas oxínticas con
pérdida de células parietales, lo que resulta en aclorhidria irreversible.

Aproximadamente entre el 10% y el 15% de los pacientes con infección crónica por HP tienen
una inflamación predominante del antro. Estos pacientes, que están predispuestos a la úlcera
duodenal, producen mayores cantidades de ácido como resultado de la reducción del contenido
de somatostatina en el antro y la secreción elevada de gastrina basal y estimulada ( Figura 5 ). El
mecanismo por el cual no se conoce es disminución de la secreción de somatostatina pero puede
implicar citoquinas inducidas por la inflamación y / o la producción de histamina Nα-metilo, un
selectiva H 3 agonista de los receptores, por HP. 169 , 170 Uno puede especular que el H 3El agonista
del receptor podría difundirse a través de la mucosa antral para interactuar con
los receptores H 3 en las células de somatostatina del antro, lo que provoca la inhibición de la
secreción de somatostatina y, por lo tanto, la estimulación de la secreción de gastrina. 54 Gastrin,
a su vez, estimula la secreción de histamina de las células ECL, lo que lleva a una secreción de
ácido mejorada. Tanto la interleucina-8 como el factor activador de plaquetas están regulados
al alza en la mucosa infectada por HP y son capaces de estimular la liberación de gastrina de las
células G aisladas de conejos y caninos.

Úlcera duodenal
Los pacientes con úlcera duodenal, como grupo, han aumentado la producción de ácido basal y
estimulada. En consecuencia, el control del ácido siempre ha sido fundamental para la
gestión. Los antiácidos fueron el primer enfoque terapéutico utilizado, pero, para neutralizar
adecuadamente el ácido luminal, tuvieron que ser dosificados con frecuencia, lo que llevó al
incumplimiento y a los efectos adversos. 173 , 174 Se usaron medicamentos anticolinérgicos para
retrasar el vaciamiento gástrico y, por lo tanto, prolongar el efecto local de los antiácidos. 173 Sin
embargo, estos compuestos no fueron selectivos en sus acciones antimuscarínicas y causaron
efectos adversos gastrointestinales, urinarios, del sistema nervioso central y
visuales. Antimuscarínicos potencialmente más selectivos, como pirenzipina con mayor M 1La
selectividad y menos efectos adversos inespecíficos se utilizaron en Europa, pero nunca
estuvieron disponibles comercialmente en los Estados Unidos. 175

Aunque los antiácidos con una alta capacidad neutralizante administrados 1 y 3 horas después
de las comidas y a la hora de acostarse podrían acelerar la curación de la úlcera, el régimen no
alivió el dolor mejor que con el placebo. 176 Debido a que los antiácidos no podían curar la
enfermedad de la úlcera, la recurrencia y las complicaciones eran comunes. Estos problemas se
abordaron con cirugía, cuyo objetivo era reducir la secreción de ácido. La cirugía menos extensa
incluyó la realización de una vagotomía para denervar el área del estómago que produce ácido
junto con un "procedimiento de drenaje", ya sea una piloroplastia o una gastroenterostomía. La
LECTURA 14 – 2° para el jueves 6

cirugía de úlcera más extensa incluyó la combinación de vagotomía con antrectomía, esta última
para eliminar la gastrina, el principal estimulante hormonal de la secreción de ácido. 177El
abordaje quirúrgico más extenso fue la resección gástrica subtotal. A veces, los pacientes se
sometieron a pruebas secretoras de ácido preoperatorias y, si se documentaron niveles altos de
ácido, se realizó una cirugía de resección más extensa. De hecho, en general se pensó que el
éxito de la "cura" quirúrgica de la úlcera duodenal estaba relacionado con la compleción de la
vagotomía y el grado de resección gástrica. 173 , 178 Desafortunadamente, la cirugía demostró no
ser definitiva (tasa de recurrencia del 1% al 10%) y produjo su propio conjunto de problemas
que incluyen estasis gástrica, deficiencias nutricionales, función intestinal alterada, gastritis por
reflujo biliar y esofagitis, y cáncer de restos gástricos.

El desarrollo de la cimetidina, la primera H2RA, marcó el comienzo de una nueva era en el

manejo de las úlceras. 179 Píldoras, por primera vez, podrían mejorar la curación de la úlcera al
menos tan bien como los antiácidos engorrosos. Las HRA bloquearon tanto la secreción de ácido
impulsada por histamina como la provocada por la gastrina, cuya acción está mediada
principalmente por la liberación de histamina de las células ECL. 180 , 181 H2RA se administraron
inicialmente 4 veces al día, luego dos veces al día y, finalmente, una vez al día. El hecho de que
las úlceras sanarían rápidamente, incluso con una administración diaria antes de acostarse,
llamó la atención sobre la importancia del ácido nocturno en la patogénesis de la úlcera
duodenal. 9Los estudios sugirieron que la cicatrización de la úlcera se relacionaba con el control
nocturno del ácido: el mantenimiento del pH intragástrico> 3, un punto final farmacológico que
se logra de manera fácil y predecible con los ARH2. 8Además de curar la úlcera duodenal, quedó
claro que la dosificación diaria continua de H2RA a la hora de acostarse podría prevenir la
recurrencia de la úlcera. 182La curación de una úlcera con 8 semanas de "dosis completa" seguida
de un tratamiento indefinido con "media dosis" de H2RA a la hora de acostarse se convirtió en
el nuevo estándar de oro para el tratamiento de la úlcera duodenal. La cirugía electiva para
reducir el ácido se volvió menos común. Sin embargo, el cumplimiento por parte del paciente
de la medicación supresora de ácido a largo plazo, especialmente cuando los síntomas ya no
requirieron la dosificación, en ocasiones fue subóptimo y dio lugar a recurrencia de úlceras y
complicaciones, aunque en un grado mucho menor al observado en la era "BC" (antes de la
cimetidina) . Fueron estos pacientes los que fueron remitidos para cirugía reductora de ácido,
principalmente vagotomía "de células parietales" altamente selectiva. 183 , 184

El manejo de los trastornos ácidos se revolucionó cuando los IBP estuvieron

disponibles. 185 , 186 Debido a que los IBP inhiben directamente la bomba de ácido, son capaces
de reducir la secreción de ácido basal y estimulada independientemente del estímulo. Son
mucho más efectivos para controlar el pH intragástrico que los ARH2 y se ha demostrado que
son más efectivos para curar la úlcera duodenal y prevenir la recurrencia. 187

Ahora se reconoce que la mayoría de los casos de úlcera duodenal se deben a una infección con
HP, y HP es responsable de las perturbaciones en la secreción de ácido observada en pacientes
con úlcera duodenal. La producción de ácido pico estimulada por pentagastrina, un indicador de
la masa celular parietal funcional, aumenta en los pacientes con úlcera duodenal infectada por
HP, al igual que la producción de ácido pico estimulada por GRP, un indicador de la respuesta
funcional del estómago a la gastrina endógena. 168 , 188 , 189 Se piensa que la supresión de la
secreción de somatostatina por la infección puede ser la causa principal de estos cambios
( Figura 4 , Figura 5). La erradicación de HP restaura la somatostatina, así como la gastrina basal
y estimulada y la secreción de ácido, con el tiempo, a la normalidad en la mayoría de los
individuos, lo que proporciona una cura permanente para la enfermedad de la úlcera duodenal

Úlcera gástrica
LECTURA 14 – 2° para el jueves 6

En contraste con la úlcera duodenal, los pacientes con úlcera gástrica, como grupo, presentan
una producción de ácido estimulada y basal normal o disminuida. Esto sugiere que la defensa
de la mucosa gástrica alterada puede ser el principal culpable y puede explicar la propensión a
que se produzca una úlcera inducida por AINE en el estómago. Las úlceras gástricas se han
clasificado de acuerdo con su localización y asociación concomitante con la úlcera
duodenal. 193Las úlceras de tipo I se producen en el cuerpo gástrico y generalmente se
caracterizan por una baja secreción de ácido, especialmente durante la noche. Estos hallazgos
pueden reflejar un mayor grado y una inflamación más generalizada de la mucosa de la mucosa
oxíntica con una masa celular parietal funcional reducida. Las úlceras tipo II se producen en el
antro y se caracterizan por una secreción de ácido baja, normal o alta. Las úlceras de tipo III se
producen dentro de los 3 cm del píloro, comúnmente acompañan a la úlcera duodenal y se
caracterizan por una alta producción de ácido. Las úlceras de tipo IV se producen en la cardia
gástrica y se caracterizan por una baja secreción de ácido. 194Por lo tanto, parece que cuanto
más distante esté una úlcera gástrica del píloro, más probable será la secreción de ácido. Este
concepto formó la base de la cirugía de úlcera gástrica, en la que las úlceras distales se trataron
tradicionalmente mediante resección / drenaje y vagotomía, mientras que las lesiones más
proximales se trataron con resección sola. 4 , 195

La terapia médica para la úlcera gástrica consiste en eliminar el agente dañino (p. Ej., AINE o HP)
e inhibir la secreción de ácido. 187 , 196 , 197 La curación se correlaciona con la duración de la terapia
inhibidora de ácido en lugar del grado de supresión ácida durante el día o la noche. 198 Por lo
tanto, a pesar de los perfiles de ácido más bajos en el contexto de la úlcera gástrica, los H2RA y
los IBP suelen recetarse durante períodos más prolongados (8–12 semanas) y en dosis más altas
(generalmente dosis doble) que para la úlcera duodenal para asegurar la curación. 187A
diferencia de la úlcera duodenal, las úlceras gástricas pueden ser malignas, especialmente en el
contexto de HP y aclorhidria. Por lo tanto, las úlceras gástricas deben ser biopsiadas y la curación
documentada. La recurrencia se puede prevenir evitando los AINE, erradicando el HP y / o la
terapia antisecretora de mantenimiento. Como se mencionó anteriormente, la secreción de
ácido puede aumentar después de la eliminación de HP. 160

Las “úlceras por estrés” se ubican más comúnmente en el estómago proximal, ocurren en el
contexto de una enfermedad crítica y falla orgánica múltiple, y se cree que son el resultado de
la isquemia de la mucosa y la defensa de la mucosa alterada. 199 Este último es fundamental para
la patogenia de la úlcera por estrés, por lo que se tratará con más detalle en una revisión
posterior de la defensa de la mucosa. A pesar de que la secreción ácida es variable, los
medicamentos antisecretores, al mejorar el desequilibrio entre los factores agresivos y
defensivos, previenen las úlceras por estrés y la complicación de la hemorragia

ERGE
Con la disminución de la prevalencia de la enfermedad ulcerosa, la ERGE se ha convertido en el
trastorno relacionado con el ácido más importante. 203 , 204 Debido a que su patogenia involucra
ácido en el lugar equivocado, en lugar de demasiado ácido, los tratamientos han incluido la
elevación de la cabecera de la cama, agentes espumantes, medicamentos para mejorar la
presión del esfínter esofágico inferior y cirugía antirreflujo; desafortunadamente, casi todas las
cirugías son a menudo ineficaces. 205 En consecuencia, el tratamiento médico de la ERGE se ha
centrado en la inhibición ácida, específicamente manteniendo un pH> 4 en el esófago durante
la mayor parte del día y especialmente durante la noche. 18 , 206Este objetivo se logra mejor con
los IBP porque los antiácidos tienen una duración de acción corta, y el uso crónico de ARH2
conduce a la taquifilaxis. 207
LECTURA 14 – 2° para el jueves 6

Los PPI son superiores a los H2RA para tratar la acidez estomacal y curar la esofagitis
erosiva. 21 , 208 , 209 Los grados C y D más severos de la esofagitis erosiva, los grados C y D de Los
Ángeles, son más difíciles de curar y pueden requerir una duración más prolongada del
tratamiento y dosis más altas de IBP. 21 , 210 Dicha respuesta a la dosis para el control de los
síntomas es menos evidente, especialmente en la enfermedad por reflujo no
erosivo. 211 , 212 Además, extender la duración de la terapia o aumentar la dosis en "no
respondedores" no necesariamente mejorará la eficacia del tratamiento.

El reflujo ácido nocturno o supino se ha relacionado con esofagitis más severa, ERGE complicada
y manifestaciones de reflujo extraesofágico. 213 La secreción de ácido nocturno es baja en
volumen pero altamente concentrada y puede ser difícil de inhibir con un tratamiento PPI una
vez al día. 214 Avance de ácido nocturno, una situación en la que el pH intragástrico (no
intraesofágico) cae y permanece <4 durante más de 1 hora durante la noche, ocurre en el 73%
de los pacientes con ERGE y voluntarios normales. 215Se han propuesto varias estrategias para
manejar el ácido durante la noche, incluida la administración del PPI una vez al día antes de la
cena, la administración dos veces al día del PPI (antes del desayuno y la cena), la adición de un
H2RA a la hora de acostarse a un régimen de PPI una o dos veces al día, o la prescripción de una
liberación inmediata PPI a la hora de acostarse. 216 , 217 Aunque estos enfoques son exitosos en
diversos grados en el control de la secreción nocturna de ácido, ninguno ha demostrado de
manera concluyente que mejore los resultados de la ERGE a corto o largo plazo.

La ERGE es una afección crónica que requiere tratamiento a largo plazo en la mayoría de las
personas. El mantenimiento de la supresión del ácido parece ser el enfoque médico más efectivo
a largo plazo. Al igual que con la curación aguda, la prevención de recaídas se logra mejor con
IBP, ya que la dosis completa es mejor que la mitad de la dosis. 19 En pacientes que experimentan
síntomas de ERGE innovadores, se debe enfatizar el cumplimiento, el momento apropiado de
los medicamentos y las modificaciones en el estilo de vida. Una vez que la acidez estomacal está
bajo control, muchos pacientes tomarán sus medicamentos a pedido en lugar de hacerlo
diariamente, según lo prescrito. 218 Otros toman los PPI de manera inapropiada, es decir, entre
las comidas o antes de acostarse. 219 Como se mencionó anteriormente, los IBP son más
efectivos cuando se toman antes de las comidas. 114

El papel de la erradicación de HP en el manejo de la ERGE sigue siendo controvertido, y no hay

ninguna razón convincente para evaluar la HP en pacientes con ERGE. 220 Es poco probable que
la cura de la infección tenga un impacto positivo en los síntomas, y existe evidencia de que en
realidad podría empeorar los síntomas. 221 La mayoría de los pacientes con infección crónica por
HP manifiestan una pangastritis y producen cantidades de ácido menos que lo normal. En estos
pacientes, la infección por HP en realidad puede proteger contra la ERGE (también, el esófago
de Barrett y el adenocarcinoma de esófago), y la erradicación puede aumentar la secreción de
ácido. 161 , 222 , 223HP no solo puede proteger contra la GERD, sino que puede hacer que la GERD
sea más sensible al tratamiento al aumentar el efecto inhibidor de los ácidos de los IBP. 224 Por
lo tanto, la erradicación de HP tiene el potencial de aumentar la secreción de ácido y disminuir
la eficacia de los IBP, lo que dificulta el control de la ERGE.

Hipersecreción de ácido gástrico

Hay una serie de afecciones poco comunes en las que la secreción de ácido gástrico es
anormalmente alta y se desarrollan úlceras. En pacientes con mastocitosis sistémica, los niveles
altos de histamina, como consecuencia del aumento en el número de mastocitos, estimulan
continuamente las células parietales para secretar ácido. 225Cuando una porción de antro
gástrico se retiene en el remanente aferente después de la antrectomía con anastomosis Billroth
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II, se baña en secreciones alcalinas que conducen a una disminución de la secreción de

somatostatina, hipergastrinemia, aumento de la producción de ácido y úlceras
anastomóticas. 78 , 96 , 226La hipersecreción ácida también puede deberse a una hipercalcemia
crónica de cualquier causa, ya que el calcio estimula directamente la secreción de gastrina de
las células G humanas y la secreción de ácido de las células parietales. 227 , 228

La condición hipersecretora ácida mejor caracterizada es ZES. 17 , 229 ZES es causada por un tumor
productor de gastrina (gastrinoma) que resulta en hipersecreción de ácido gástrico. La gastrina,
sintetizada por el tumor, se secreta en el torrente sanguíneo donde se une a la CCK 2.Receptores
de células ECL parietales y que contienen histamina que producen ácido para inducir la secreción
y la proliferación. El correlato clínico de la proliferación es la hipertrofia rugal con prominentes
pliegues gástricos. Debe sospecharse ZES en pacientes con esofagitis erosiva refractaria, úlceras
pépticas múltiples, úlceras en el duodeno o yeyuno distal, úlceras complicadas, úlceras
recurrentes después de una cirugía reductora de ácido, úlceras asociadas con diarrea y
antecedentes familiares de MEN-1 o cualquiera de Las endocrinopatías asociadas a MEN-
1. 230Aproximadamente el 25% de los pacientes con ZES tienen MEN-1, un trastorno autosómico
dominante caracterizado por tumores endocrinos pancreáticos, adenomas hipofisarios e
hiperparatiroidismo; en este último, la hipercalcemia puede estimular aún más la secreción de
ácido. La diarrea puede ser un síntoma prominente, que ocurre en el 65% de los pacientes con
ZES, y se debe al gran volumen de ácido, que inactiva la lipasa pancreática y daña la mucosa de
absorción del intestino delgado proximal.

El diagnóstico de gastrinoma incluye el radioinmunoensayo de gastrina sérica, la prueba de

estimulación con secretina y, más recientemente, la gammagrafía con receptor de
somatostatina y la ecografía endoscópica. La base de la prueba de la secretina es que
normalmente, en el antro, las células de somatostatina restringen tónicamente la secreción de
gastrina de las células G. La secretina estimula la célula G directamente y, al mismo tiempo,
inhibe la célula G indirectamente al estimular la secreción de somatostatina; El efecto de este
último domina, y la gastrina no es estimulada. Debido a que el gastrinoma no contiene células
de somatostatina acopladas funcionalmente, el efecto de la secretina es únicamente la
estimulación de la secreción de gastrina del tumor. 231 , 232 , 233Después de un ayuno nocturno, se
administran por vía intravenosa 0,4 μg / kg de secretina durante 1 minuto. Se obtienen dos
valores de referencia y luego se recoge la sangre a los 1, 2, 5, 10 y 30 minutos. Un aumento en
la gastrina de más de 200 pg / ml sobre el valor de preinyección indica ZES; más del 90% de los
pacientes con ZES exhiben un aumento de gastrina a los 2 o 5 minutos. Casi todos los
gastrinomas contienen receptores de somatostatina, y la gammagrafía de receptores de
somatostatina con [ 111 In-DPTA-Dphe1] -octreotida se considera el estudio de localización inicial
de elección, con una sensibilidad del 71% y una especificidad del 86% para tumores primarios y
un 92% de detección de enfermedad metastásica . 234 , 235

La gastrectomía total, inicialmente el tratamiento de elección para prevenir complicaciones

potencialmente mortales, se ha abandonado en favor de la terapia antisecretora y la resección
quirúrgica selectiva del gastrinoma. Los H2RA representaron la primera terapia médica viable
para controlar la hipersecreción ácida. Desafortunadamente, se requerían dosis cada vez
mayores y la supresión ácida a menudo era inconsistente. En consecuencia, la enucleación del
gastrinoma o la vagotomía de células parietales a menudo se añadía para suprimir la secreción
de ácido. El objetivo de la terapia antisecretora es reducir la secreción de ácido a menos de 10
mEq / h (<5 mEq / h si el paciente se sometió a una cirugía gástrica previa para reducir el ácido)
según lo medido 1 hora antes de la siguiente dosis. 230Hoy en día, los IBP son las terapias
antisecretoras de elección y pueden controlar la secreción de ácido y prevenir complicaciones
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en la mayoría de los pacientes con ZES, aunque pueden ser necesarias dosis muy altas de
medicamentos (por ejemplo, omeprazol 120 mg / día), especialmente en pacientes con HOM.

Seguridad de la supresión ácida

La supresión ácida sigue siendo la principal estrategia médica para tratar los trastornos ácido-
pépticos. Durante décadas, millones de pacientes han neutralizado o inhibido sus ácidos de
manera efectiva y segura primero con antiácidos, luego con H2RA y ahora con IBP. Debido a que
los antiácidos rara vez se usan más como terapia primaria para los trastornos relacionados con
el ácido, sus efectos adversos, incluida la diarrea; estreñimiento; interferencia con la absorción
de drogas; y las alteraciones raras, metabólicas y de las bases ácidas son solo de importancia
histórica.

Los ARH2 son generalmente bien tolerados y se observan efectos adversos en el 1,5% de los
pacientes tratados, en comparación con el 1,2% de los pacientes tratados con placebo. 181 Los
efectos adversos raros incluyen confusión mental (<0.2%), ginecomastia, nefritis intersticial
(0.001%), interferencia en la absorción de fármacos que requieren un ambiente ácido como
ketoconazol e itraconazol e interacciones con el citocromo P450. Aunque la cimetidina es capaz
de inhibir la actividad catalítica de una o más enzimas del citocromo P450 (CYP1A2 y CYP2C19),
las interacciones farmacológicas clínicamente significativas son muy raras.

Los IBP son medicamentos seguros, pero se han expresado inquietudes con respecto a los
posibles efectos adversos relacionados con la hipergastrinemia, la hipersecreción ácida de
rebote, la malabsorción, la infección y las interacciones farmacológicas. Desde la introducción
del omeprazol, existía la preocupación de que la hipergastrinemia inducida por el IBP podría
tener efectos adversos. En ratas, las células ECL, bajo la estimulación de la gastrina, evolucionan
a través de hiperplasia a displasia y eventualmente a tumores carcinoides. 84 , 238 , 239 Los
humanos responden a una disminución del ácido luminal con un aumento menor en la gastrina
sérica que en las ratas y no desarrollan carcinoides gástricos a menos que aparezcan gastritis
atrófica severa (anemia perniciosa) o ZES asociada con MEN-1. 240 , 241Existe la posibilidad de que
la hipergastrinemia pueda ejercer efectos tróficos fuera del estómago e influir en el crecimiento
de células premalignas y malignas porque los receptores CCK 2 se han identificado en una
variedad de tejidos, incluido el esófago de Barrett, el estómago, el páncreas y el colon, así como
en cánceres derivados. de estos y otros tejidos (adenocarcinoma esofágico, adenocarcinoma
gástrico, adenocarcinoma pancreático, tumores neuroendocrinos, adenocarcinoma de colon,
cáncer medular de tiroides, cáncer de pulmón de células pequeñas, leiomiosarcoma y cáncer de
ovario estromal). 242 , 243 , 244 , 245Aunque no hay pruebas convincentes de que la hipergastrinemia
por sí misma induzca una neoplasia, existe la posibilidad de que pueda acelerar el crecimiento y
la invasividad de los cánceres que albergan a sus receptores. 70 , 246 , 247 , 248 , 249

En los seres humanos, hay una hipersecreción de rebote prolongada en individuos HP negativos
después de la interrupción de un PPI, con aumentos tanto en la producción de ácido basal como
en la máxima. 163 , 165 , 250 El fenómeno ocurre después de un tratamiento de tan solo 2 meses y
dura al menos 2 meses después de que se interrumpe el IBP. Se cree que la fisiopatología se
debe al efecto trófico ejercido por la gastrina sobre las células ECL que contienen histamina, lo
que lleva a su hiperplasia e hipertrofia. 83 , 251 , 252 La razón por la que el fenómeno no se produce
en individuos HP positivos puede deberse al hecho de que tanto la HP como las citoquinas
inducidas por el infiltrado inflamatorio inhiben la secreción de ácido y, por lo tanto, enmascaran
el rebote.148 , 149 , 151 , 154 , 156 La relevancia clínica de la hipersecreción de rebote es que los
pacientes pueden volverse fisiológicamente adictos a los IBP. Es decir, el aumento de la
secreción de ácido después de la interrupción de los IBP puede inducir o exacerbar trastornos
ácido pépticos como la ERGE y la dispepsia, lo que hace que los pacientes reanuden el
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tratamiento antisecretor. Una forma de evitar que esto suceda podría ser, en lugar de una
interrupción brusca, reducir el PPI y cambiar a dosis reducidas de H2RA durante un período de
2 meses.

La hipoclorhidria crónica inducida por los IBP podría interferir con la absorción de nutrientes
como la vitamina B-12, el hierro y el calcio. Varios informes indican que el uso crónico de los IBP
puede resultar en niveles bajos de vitamina B-12, probablemente al impedir la liberación de B-
12 de los alimentos inducida por el ácido. La cantidad diaria recomendada de B-12 es de 2 μg /
día, y las reservas corporales totales son de 2,5 mg. La deficiencia de vitamina B-12 debido a los
IBP es rara, probablemente porque la secreción de ácido no está completamente inhibida y el
cuerpo tiene reservas relativamente grandes. 253 , 254 , 255

Se cree que el ácido facilita la absorción de hierro en la dieta. La exposición al ácido libera el
hierro hemo de su apoproteína y convierte el hierro no hemo, que se encuentra en gran parte
en forma de hidróxido férrico, en la forma ferrosa absorbible. Los IBP se han utilizado para
disminuir la absorción de hierro en pacientes con hemocromatosis hereditaria. 256 A pesar del
hecho de que el hierro medicinal está en forma ferrosa, hay un solo informe de 2 pacientes en
los que la deficiencia de hierro no respondió al tratamiento hasta que se suspendieron los IBP. 257

En un estudio reciente basado en la población, la terapia a largo plazo con IBP se implicó como
causa de fracturas de cadera en mujeres mayores. 258 Aunque el riesgo relativo de fracturas
aumentó con la dosis y la duración de la supresión ácida, el riesgo absoluto de fracturas se
mantuvo muy bajo. La base de esto no se conoce, pero puede implicar una interferencia con la
absorción de calcio o el metabolismo óseo. 259 Este hallazgo requiere confirmación antes de que
se recomiende a los pacientes que reciben beneficios de los IBP que los detengan.

El ácido gástrico protege contra el sobrecrecimiento bacteriano y la infección

entérica. 260 , 261 , 262 , 263 Dos estudios epidemiológicos recientes han implicado a los IBP como un
factor de riesgo para el desarrollo de la comunidad, así como a la enfermedad asociada
con Clostridium difficile adquirida en el hospital . 264 , 265 por ingerir C. difficilelas esporas no son
susceptibles a la destrucción por el ácido, estos hallazgos pueden no representar causa y efecto
verdaderos. Es probable que el hallazgo se haya visto confundido por el hecho de que los
pacientes que recibieron IBP tenían más probabilidades de estar más enfermos y más
susceptibles a la infección cuando estaban expuestos a los antibióticos. Un argumento similar
puede ser avanzado para la asociación entre los medicamentos supresores de ácido y la
neumonía adquirida en la comunidad. 266 , 267 En estos estudios, los factores de confusión como
la enfermedad pulmonar concomitante y la ERGE grave, que podrían predisponer a la neumonía,
no se controlaron.

Todos los IBP son metabolizados por la familia de enzimas del citocromo P450. Hubo cierta
preocupación de que el omeprazol y otros IBP, a través de la inhibición de ciertas enzimas del
citocromo P450, podrían aumentar la vida media de ciertos medicamentos como la teofilina, la
fenitoína, el diazepam y la warfarina. 268 , 269 , 270 Debido a que los IBP se encuentran en el torrente
sanguíneo durante un tiempo relativamente corto (vida media plasmática, aproximadamente 1
hora) y son inhibidores relativamente débiles del citocromo P450, las interacciones
farmacológicas clínicamente relevantes son extremadamente raras (<0,1 por millón de paquetes
) y no constituyen un riesgo clínico importante.

Conclusión
El ácido gástrico sigue siendo un importante factor patógeno para una variedad de trastornos
gastrointestinales superiores comunes. Con el tiempo, la prevalencia, así como el manejo de
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estos trastornos ha cambiado. Las generaciones de gastroenterólogos y cirujanos midieron la

producción de ácido y adaptaron el tratamiento médico y quirúrgico de la enfermedad de la
úlcera péptica basándose en los resultados. El manejo de estos trastornos ha sido revolucionado
por la introducción de potentes medicamentos antisecretores y la comprensión del papel de HP
en su patogénesis. Como resultado, la medición cuantitativa de la secreción de ácido gástrico,
en su mayor parte, se ha vuelto obsoleta. Sin embargo, la secreción de ácido gástrico y su
inhibición seguirán siendo importantes para la gastroenterología como especialidad, al menos
en el futuro previsible. ¿Hemos alcanzado el cenit en nuestra comprensión de la fisiología del
ácido gástrico y el desarrollo de tratamientos farmacológicos para los trastornos ácido-
pépticos? No lo creemos. Estos trastornos siguen siendo importantes, y aún hay mucho por
descubrir por los futuros investigadores clínicos y básicos.