Miastenia gravis

La miastenia grave (MG, myasthenia gravis) es un trastorno neuromuscular caracterizado por Debilidad y fatiga facil de
musculo estriado. El defecto fundamental es la disminucion en el numero de receptores de acetilcolina activos en las
uniones neuromusculares, a causa de un ataque autoinmunitario mediado por anticuerpos.
FACTORES MEDIO AMBIENTALES
Se ha propuesto que factores como la exposición a ciertos fármacos, contaminación y patógenos podría incrementar el
riesgo de enfermedades autoinmunes, principalmente las infecciones víricas (virus de Epstein Barr, citomegalovirus y el
virus del Nilo)
FACTORES HEREDITARIOS
FISIOPATOLOGIA
En la MG, el defecto fundamental es la disminucion en el numero de AChR activos en la porcion postsinaptica de la
membrana muscular, cambios que originan que la transmision neuromuscular sea menos efi ciente. Por tal motivo, a pesar
de que se libera normalmente ACh, genera pequenos potenciales de placa motora que no alcanzan a inducir potenciales
de accion musculares. La inefi cacia de la transmision en muchas uniones neuromusculares culmina en debilidad de la
contraccion muscular. La cantidad de ACh liberada en cada impulso disminuye por lo general cuando se repite la actividad
(fenomeno llamado debilitamiento presináptico). En el enfermo miastenico, la menor efi ciencia de la transmision
neuromuscular, en combinacion con el debilitamiento normal, hace que se activen cada vez menos fi bras musculares por
accion de impulsos nerviosos sucesivos y se intensifi que la debilidad, es decir, se presenta la fatiga miasténica.
PATOGENIA

Patogenia:
Mediada por autoanticuerpos dirigidos contra los receptores pos sinapticos de acetilcolina (Ach) (en 85% de los
casos) = Ac anti-receptor de Ach

Efectos de los autoanticuerpos (son 3):

Bloqueo de los receptores de Ach
Disminucion del numero de receptores de Ach (PromociOn de la endocitosis y posterior destruction de
los receptores)
Activation del complemento sobre la membrana sinaptica (destruction de los receptores y
aplanamiento de los pliegues pos sinapticos a largo plaza). Histopatologicamente hay alteraciones en
los pliegues y en las hendiduras sinapticas

La producción de anticuerpos específicos requiere linfocitos T colaboradores que puedan reconocer los epítopos de los
RACh. Se piensa que la glándula tímica, que a menudo es anómala en la miastenia, interviene en la respuesta inmunitaria
contra los RACh.3 En pacientes con enfermedad de inicio precoz, el timo suele presentar hiperplasia folicular, con
infiltrados de linfocitos T y B en la médula expandida. Estos infiltrados, que son muy similares a los centros germinales que
se encuentran en los ganglios linfáticos, contienen linfocitos B que expresan inmunoglobulina de superficie específica para
los RACh y células plasmáticas que sintetizan los anticuerpos RACh. En la médula del timo, las células «mioides», similares
a las musculares, tienen RACh en su superficie tanto en los individuos normales como en los miasténicos; estas células
pueden ser una diana precoz para el complemento y los anticuerpos y proporcionar así el estímulo antigénico responsable
para la formación crónica de centros germinales y la producción de anticuerpos RACh.
En la miastenia grave de inicio tardío y en los pacientes con anticuerpos MuSK, el timo es normal para la edad en la
mayoría. Sin embargo, algunos pacientes sin anticuerpos convencionales RACh o MuSK tienen hiperplasia tímica
característica y anticuerpos que se unen a los RACh agrupados estrechamente en las células transfectadas.
Los timomas, que son tumores de células epiteliales, aparecen en el 10-15% de los pacientes miasténicos y casi siempre
se asocian con anticuerpos RACh. Los timomas asociados con miastenia grave se corresponden principalmente con los
tipos B1 y B2 de la Organización Mundial de la Salud, y se caracterizan por timocitopoyesis activa (es decir, capacidad
para promover la maduración y exportación de linfocitos T). Las células epiteliales del timoma expresan antígenos
musculares y subunidades del RACh, y se piensa que son responsables de una selección negativa defectiva con la
exportación a la periferia de linfocitos T autorreactivos. Es infrecuente que la miastenia grave surja tras la extirpación de
un timoma.
Aproximadamente el 40% de los pacientes con anticuerpos RACh negativos tienen anticuerpos para MuSK, una tirosina
cinasa muscular que se expresa específicamente en la unión neuromuscular y tiene una función crucial en la formación y
mantenimiento de la membrana postsináptica.4 MuSK se activa por la agrina secretada por el nervio a través de su
correceptor Lrp4; la fosforilación y dimerización de MuSK induce una cascada de señal intracelular que conduce a la
agregación de los RACh. En modelos animales, los anticuerpos MuSK causan pérdida de RACh y reducción de los pliegues
postsinápticos, así como pérdida del aumento presináptico compensador normal en la liberación de acetilcolina. Sin
embargo, los anticuerpos MuSK son predominantemente IgG4 y no activan el complemento, por lo que aún no está claro
cómo estos anticuerpos causan la fisiopatología neuromuscular.

SUB TIPOS DE MIASTENIA GRAVIS

MIASTENIA GRAVIS OCULAR

La miastenia grave ocular se limita a los músculos extraoculares.. Las concentraciones de anticuerpos contra el RACh
suelen ser bajas y en alrededor del 50% de los casos son indetectables. El timoma es infrecuente en este grupo. La unión
neuromuscular de los músculos oculares muestra diferencias estructurales y fisiológicas respecto a los músculos de las
extremidades. La debilidad ocular suele ser el síntoma de presentación no solo de la miastenia grave sino también de la
intoxicación por neurotoxinas, como en el botulismo
MIASTENIA GRAVIS GENERALIZADA
Entre los pacientes con enfermedad generalizada y anticuerpos contra el RACh se distinguen tres subgrupos clínicos.
La miastenia grave de inicio precoz es más frecuente en mujeres y presenta una asociación estrecha con el, El timo suele
ser hiperplásico. Los títulos del anticuerpo contra el RACh suelen estar elevados y disminuyen en grados variables después
de un tratamiento satisfactorio, como la timectomía.
La miastenia grave de inicio tardío está aumentando de frecuencia con el envejecimiento de la población y, cuando aparece
con debilidad bulbar, puede confundirse con la esclerosis lateral amiotrófica, o la enfermedad cerebrovascular del tronco
del encéfalo. Entre los pacientes mayores, los hombres se afectan con más frecuencia.
La miastenia grave asociada a timoma es una distinción significativa, porque requiere la realización de timectomía u otro
tratamiento antitumoral específico. La mayoría de los pacientes con timomas y miastenia grave se diagnostican entre los
30 y los 60 años.
MIASTENIA GRAVIS CON ANTICUERPOS CONTRA LA CINASA ESPECIFICA DEL MUSCULO
Aproximadamente el 15% de los pacientes miasténicos con síntomas generalizados no tienen anticuerpos RACh
detectables. Hasta un 40% de estos individuos tienen anticuerpos para MuSK.6 Los anticuerpos MuSK están ausentes o
son muy infrecuentes en los pacientes con anticuerpos RACh, con síntomas oculares persistentes o con timoma. En
comparación con la miastenia grave característica, la enfermedad con anticuerpos MuSK positivos se caracteriza por una
prevalencia elevada en mujeres más jóvenes; debilidad muscular bulbar, cervical y respiratoria predominante, y una mayor
frecuencia de atrofia muscular facial y lingual.

CUADRO CLINICO .

Clinica:
Mas frecuente en mujeres
Asociada a otras enfermedades autoinmunes (las mas frecuentes son tiroideas)
Cursa con debilidad y fatigabilidad muscular, sin otra alteration neurologica
Caracteristicas principales:
Debilidad y fatigabilidad fluctuantes (empeoran con el ejercicio o contraction mantenida, mejoran con el reposo;
las dos en grados variables)
Distribucion muscular tipica
Acectacion de musculatura craneal
Preferentemente extraocular (ptosis y diplopia, asimetricas y cambiantes).
Tambien pueden presentar afectacion de musculos bulbares: voz nasal (por paralisis del velo del
paladar), disartria, disfagia
Alteration de la mimica facial
Puede aparecer disfonia
Dificultad para la mastication (compromiso de maceteros)
Afectacion de musculatura respiratoria: disnea, insuficiencia respiratoria aguda
Cabeza caida: compromiso de musculatura cervical
Generalization en 85% de casos con compromiso proximal y asimetrico de extremidades. Con
reflejos miotaticos conservados, sin atrofia
Respuesta a colinergicos (anticolinesterasicos)
Ausencia de alteration de otras funciones neurologicas
Sin alteraciones sensitivas
Sin alteraciones autonOmicas
Reflejos pupilares normales

Las manifestaciones cardinales son debilidad y fatiga fácil de los musculos. La debilidad se intensifi ca con el uso repetido
(fatiga), en las horas fi nales del dia y puede mejorar después del reposo o el sueno. La evolucion de la MG suele ser
variable. Se observan a veces exacerbaciones y remisiones particularmente en los primeros anos despues de haber
comenzado la enfermedad. Las remisiones rara vez son completas o permanentes. Las infecciones o trastornos sistemicos
sin relacion alguna con el trastorno pueden ocasionar mayor debilidad miastenica y desencadenar una “crisis” La debilidad
muscular sigue una distribucion caracteristica.Los musculos craneales, en particular los parpados y los extraoculares, de
manera tipica son los mas afectados en los comienzos de la enfermedad; manifestaciones iniciales comunes son la diplopia
y la ptosis. La debilidad facial ocasiona una expresion de “refunfuno” cuando el paciente intenta sonreir. La debilidad al
mascar se advierte mas despues de intentos prolongados, como seria al masticar un trozo de carne. El habla puede tener
un timbre nasal, por la debilidad del paladar blando y una caracteristica disartrica “apagada”, por debilidad de la lengua.
Tambien puede haber difi cultad de la deglucion como consecuencia de la debilidad del paladar blando, la lengua o la
faringe, lo cual ocasiona reflujo nasal o broncoaspiracion de liquidos o alimentos. La debilidad de musculos Lumbares es
notable, especialmente en la forma de la miastenia con positividad de anticuerpos MuSK. En alrededor de 85% de los
enfermos la debilidad se generaliza y tambien afecta los musculos de extremidades. Si la debilidad se circunscribe durante
tres años a los musculos extraoculares es posible que no se generalice y se califi ca a estos pacientes como con MG
ocular. La debilidad de extremidades en el caso de la MG suele ser proximal y a veces es asimetrica. A pesar de la debilidad
muscular, no desaparecen los refl ejos tendinosos profundos. Si la debilidad se torna muy grave al grado de ser necesario
el auxilio ventilatorio, se dice que se produce una crisis.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La MG se caracteriza por debilidad y fatiga muscular que afecta a distintos grupos de músculos. La debilidad muscular
empeora con la actividad y mejora con el reposo. Los músculos oculares, faciales y bulbares son los más frecuentemente
afectados por la enfermedad.20-3

Esta predilección por ciertos grupos musculares se ha atribuido a varios factores, uno de los cuales es la diferencia de
temperatura entre estos músculos. Los pacientes con MG manifiestan empeoramiento de la debilidad muscular con
infecciones intercurrentes, fiebre, agotamiento físico o emocional. La debilidad muscular puede mejorar con el frío y es la
base de uno de los métodos de diagnóstico.24-6
Los músculos principalmente afectados son de la musculatura estriada.27-9

Músculos extra-oculares: Elevador del párpado, orbicular de los ojos, rectos superior, inferior e interno y oblicuo mayor y
menor.

Músculos de la cara, lengua, maxilar inferior, paladar y faringe.

Músculos del cuello, hombros y cintura pelviana.

Músculos del tórax y respiratorios en los casos de gravedad.

Rara vez toma los músculos periféricos manos y pies.

La debilidad del cuello y las extremidades es también común, pero junto con la de los músculos faciales. Casi nunca se
afectan las extremidades solas. En ellas, los músculos proximales son más vulnerables, aunque no es rara la adinamia
distal y sí la afectación respiratoria selectiva.

En los casos más avanzados todos los músculos están debilitados, incluyendo diafragma, abdominales, intercostales y
hasta los esfínteres externos de la vejiga y el recto. La diplopía es un síntoma frecuente y suele observarse sobre todo con
determinadas direcciones de la mirada; al comienzo es transitoria, pero de forma común se convierte en permanente. Al
examen físico encontramos, la ptosis palpebral, por toma del elevador del párpado superior, es la manifestación más
frecuente; a veces unilateral, otras bilaterales, pero siempre más acentuada de un lado. A diferencia de la ptosis por lesión
del III par, por lo común no existe o es discreta la contracción compensadora del frontal, sin embargo es característico el
signo de Collier (retracción del parpado superior por contracción compensatoria del orbicular de los parpados ipsilateral).25-
9

La disfagia aparece al cabo de un rato de haber comenzado la deglución. Los pacientes se atragantan con facilidad y no
es rara la parálisis del velo del paladar, lo que motiva regurgitación nasal de los alimentos. Es característica la debilidad
de los maseteros con la consiguiente dificultad para la masticación; esto ocurre tras haber masticado cierto tiempo, lo que
obliga a los enfermos a comer con pausas (la dificultad para comer y deglutir suele originar considerable pérdida de peso).
La debilidad de estos músculos no permite cerrar bien la boca, que queda entreabierta. 29-32

Las alteraciones de la fonación son típicas. Al comienzo de la conversación la voz es normal y se va apagando
progresivamente (por debilidad de las cuerdas vocales y músculos laríngeos fonatorios) y no es infrecuente que adquiera
un timbre nasal (por parálisis asociada del velo del paladar). Cuando se interesan los músculos cervicales, se produce
caída de la cabeza hacia adelante, por lo que el paciente debe mantenerla con la mano.

El trastorno miasténico en los músculos faciales determina la desaparición de los pliegues habituales de la cara y la mímica
resulta pobre; al enfermo le es difícil silbar, sonreír y fruncir los labios.

PRINCIPALES MANIFESTACIONES CLÍNICAS

1- Diplopía: puede incrementarse gradualmente o aparecer súbitamente, es casi siempre la primera manifestación clínica.

2- Ptosis unilateral: aparece cuando desaparece la diplopía, habitualmente se compensa con la contracción del temporal;
el paciente puede ocluir fuertemente los párpados.

3- Debilidad progresiva de los músculos masticatorios: esto aumenta clásicamente con las comidas.

4- Debilidad de los músculos faciales y de la lengua: esto agrega mayor dificultad para comer. No puede realizar
movimientos repetidos de la lengua.
5- Debilidad de la musculatura bulbar: la disfagia de esfuerzo y la debilidad del paladar producen regurgitación nasal de
líquidos y comidas. Debilidad facial provoca los labios abiertos y el maxilar caído configura la facie miasténica. Disfonía de
esfuerzo.

6- Debilidad de los músculos del cuello: es casi siempre tardía, afecta a los extensores, aparece en los casos severos y el
paciente apoya su maxilar inferior y cabeza con la mano.

7-Debilidad de la musculatura de los hombros: se evidencia cuando se obliga al paciente a levantar sus brazos por encima
de los hombros. Otros síntomas son dificultad para peinarse, pintarse los labios, tender y sostener los brazos por encima
de los hombros.

8-La debilidad en la cintura pélvica expresa: dificultad para subir las escaleras. Caídas frecuentes o marchas anadiantes
por debilidad glútea.

9-Músculos respiratorios: puede ir desde la disnea de esfuerzo hasta la insuficiencia aguda en los casos graves. Debe
sospecharse MG ante los siguientes elementos: paresia de músculos oculares sin toma pupilar, variable en el tiempo.
Sintomatología bulbar de reciente aparición. Debilidad de las extremidades sin arreflexia ni amiotrofia. Fatigabilidad ante
el esfuerzo de un grupo muscular específico. Insuficiencia respiratoria sin explicación clara.

CRISIS MIASTÉNICA
El estadio más grave de la MG se denomina crisis miasténica, la cual es una causa reversible de la parálisis neuromuscular,
que requiere de un diagnóstico precoz y asistencia respiratoria, pues los músculos comprometidos son de vital
importancia4. La crisis miasténica es la condición final de la enfermedad. Se dice que hay crisis cuando existe insuficiencia
respiratoria o extubación posoperatoria retrasada por timectomía por más de 24 horas. Esta condición lleva a una reducción
del volumen corriente41. Sin embargo, al aparecer un aumento rápido y marcado en la debilidad bulbar y muscular distal
sin existir insuficiencia respiratoria, debe ser también definido como crisis en un paciente miasténico42.
Entre los factores que desatan la crisis se cuentan infecciones respiratorias, sepsis, procedimientos quirúrgicos, aspiración,
disminución rápida de la modulación inmune por medio de un tratamiento con corticoides, la exposición a los fármacos que
pueden aumentar la debilidad miasténica y el estado de embarazo, este último debido a la brusca caída en los niveles
séricos de la alfa-fetoproteína43. La crisis no es fatal si se suministra a tiempo el soporte respiratorio y se realiza una
inmunoterapia para reducir la debilidad miasténica de los músculos de las vías respiratorias41.
El manejo respiratorio de estos pacientes es muy difícil debido a la naturaleza fluctuante de la enfermedad 42. Sin embargo,
mediante la mejora en la evaluación de los cuidados críticos, la tasa de mortalidad de la crisis miasténica ha disminuido,
ubicándose entre 4 y 8% en los últimos años44.
DIAGNÓSTICO

Diagnostico:
Historia clinica
Prueba del hielo
Test de Tensilon (edrofonio)
Demostracion de anticuerpos antirreceptor de Ach o anti MuSK
Estudios neurofisiologicos
 Estudios radiologicos: TAC o RMN Para buscar alteraciones timicas
 Otros: hormonas tiroideas, anticuerpos antitiroideos, ANA, FR

Diagnostico diferencial:
Segun los grupos musculares afectados:
De la miastenia ocular:
Oftalmoplejia externa progresiva
Distrofia muscular progresiva oculofaringea
 Miopatias mitocondriales
Neuritis del III, IV y VI pares craneales de cualquier causa
Sindrome del seno cavernoso
Lesion mesencefalica vascular (sindrome de Weber)

enfermedad tiroidea,
dehiscencia del elevador de párpado,
blefarospasmo,
lesión del tronco encefálico,
neuropatía craneal diabética,
síndrome de Horner
síndrome de Miller Fisher
oftalmoplegia externa progresiva crónica
distrofia muscular oculofaringea,
espasmo convergente idiopático
Forma bulbar:
ELA
Sindromes seudobulbares
Miopatia bulbar aguda del hipertiroidismo
Forma con afectacion de los miembros:
Polimiositis (nunca cursa con afectacion ocular)
Intoxication par organofosforados
Sindrome de Guillain barre
Sindrome de Eaton lambert
Paralisis discaliernicas
Otros:
Botulismo
Encefalopatia de Wernicke
Debilidad muscular histerica
síndromes miasténicos congénitos
fatiga crónica
esclerosis lateral amiotrófica
neuropatía

Formas clinicas:
Miastenia neonatal:
En hijos de madres miastenicas (15%)
Por transmisign transplacentaria de anticuerpos de Ia madre al feto
De caracter transitorio (semanas)
 Miastenia congenita:
Es de patogenia no autoinmune
Existen varios trastornos:
 Receptor de Ach anormal
 Deficiencia de aceticolinesterasa
 Terminal presinaptico pequerio + escasa liberation de Ach
 Comienzo en Ia infancia con progreso hasta Ia edad adulta
Miastenia en el adulto:
Forma ocular
Forma generalizada

Clasificacion de Osserman:
1. E n f e r m ed a d l o c a l i z ad a no p r o gr e s i va (m i a s te n i a o cu l a r)
2. Enfermedad generalizada de presentaciOn gradual (involucra mas de un grupo
muscular esqueletico y bulbar)
3. E n f e r m ed a d g e n er a l i za d a a g u d a f u l m in a n te c o n i n v ol u c r o b u l b ar gr a v e
4. Enfermedad grave tardia (generalmente se desarrolla 2 anos despues de los
sintomas de categoria 1 o 2)
5. Atrofia muscular (no debida a desuso) en enfermedad generalizada tardia, restringida a
musculos esqueleticos y usualmente relacionada con la duraciOn de la enfermedad y
severidad clinica (miopatia miastenica)

Trastornos autoinmunitarios que se asocian a miastenia gravis:

 Enfermedades tiroideas (15 — 20%): hipotiroidismo, hipertiroidismo, tiroiditis a un en eutiroideos
Enfermedades reumaticas:
LES
AR
Sindrome de Sjegren
Espondilitis anquilosante
Vasculitis
Enfermedades cutaneas
Vitiligo
Penfigo
Anemia perniciosa
Colitis ulcerosa

Sarcoidosis
Neuromielitis optica
Enfermedad injerto contra huesped tras trasplante de progenitores hematopoyeticos

Particularidades:

Prueba del hielo:

Se basa en la mejoria de la transmision neuromuscular con el frio
Aplicar una bolsa con hielo en el parpado con ptosis por 2 minutos.
Respuesta esperada: mejoria en el grado de la ptosis,
. La ptosis palpebral podría disminuir con el frio, y es por ello que se debe tener en cuenta, como parte de la evaluación,
el test del hielo; considerada una herramienta útil en el diagnóstico diferencial de la MG. El mecanismo por el cual el frio
hace que el párpado se eleve es a través de la reducción de la actividad de la acetilcolinesterasa, aumentando la
disponibilidad y eficiencia de la acetilcolina para provocar la despolarización en la placa; su sensibilidad y especificidad es
de 96% y 88% respectivamente con un valor de p significativo

Test de edrofonio (TensilOn)

Crisis miastenica:
Posibles desencadenantes asociados:
Medicamentos (ej: aminoglucosidos)
Ejercicio fisico intenso
Emociones fuertes
Infecciones (respiratorias, gastrointestinales)
Fiebre
Parto