ALTERACIONES DE LA MEMORIA.

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

ASPECTOS ANATOMOPATOLOGICOS

Y MOLECULARES
La expectativa de vida hace un siglo era de 50 años. Hoy es de
80 años .

Este aumento ha generado una nueva “epidemia”: la

demencia, caracterizada por alteraciones
. en la memoria y en
la capacidad cognitiva.
 Mejoras en la política sanitaria
Disminución y control de enfermedades infecciosas
Reducción de las tasas de mortalidad
Aumento creciente de la esperanza de vida

población envejecida ENFERMEDADES CRÓNICAS

DEMENCIA

“Deterioro global de las funciones corticales afectando a la

memoria, capacidad resolutiva, habilidades perceptivo-motoras,
comportamiento social y reacciones emocionales”
 ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Toxinas ambientales Metabolismo neuronal Envejecimiento

Formación de radicales Vulnerabilidad selectiva

libres, estrés oxidativo, de las poblaciones
excitotoxicosis neuronales

Peroxidación
Daño DNA Daño proteínas
lipídica

Muerte Celular
 Qué es EA?

La enfermedad de Alzheimer es
una enfermedad cerebral
irreversible, progresiva que
lentamente destruye la memoria
y la habilidad para pensar

Aunque el riesgo de desarrollar EA aumenta con la edad, en

la mayoria de las personas los primeros síntomas aparecen
despúes de los 60 años. EA no es parte de el envejecimiento
normal es una enfermedad fatal que afecta al cerebro.
PROBLEMA EN ESCALA

Estadísticas….
• EA es la causa de
demencia más común
entre las personas de 65
años y más.
• Científicos estiman que
alrededor de 4.5 millones • Se espera para el 2050, que
de personas tienen EA.
13.2 milliones de americanos
• Por cada 5-años de edad mayores tengan EA si se mantie
más allá de los 65, el %de
personas con EA se el número de casuística y no
duplica. existen tratamientos
preventivos disponibles.
Autopsia mostro atrofia
generalizada y
arteriosclerosis; se
encontraron, por primera
vez en la historia de la
neuropatología, ovillos
neurofibrilares y depósitos
de sustancia amiloidea.
 Ne

CORTEZA CEREBRAL Ach

TALAMO

N BASAL MEYNERT

Ne
HIPOTALAMO
B endorf Ach

HIPOCAMPO AMIGDALA

Ach
N ANTERIOR TALAMO
Ne

ESTIMULOS F. RETICULAR
SENSORIALES
 ALZHEIMER
• Enf. caracterizada por trastorno de las capacidades
cognoscitivas de manera gradual e irreversible.
• Fisiopatología:
– Atrofia notable de la corteza cerebral con
pérdida de neuronas corticales y subcorticales.
– Placas seniles: acumulaciones esféricas de b-
Amiloide.
– Mayor trastorno en hipocampo y areas de
asociación.
– Neuroquímica.
 Etapas de la Demencia de
Alzheimer
Leve Confusión Desorienta Problemas Cambios
(etapa y pérdida do en el con tareas en
inicial) de lugar. rutinarias. personalida
memoria. d y razón.
Moderado Dificultad Ansiedad, ProblemasDificultad
(etapa con ADL’s paranoia, para reconocien
media) agitación. dormir. do
personas
familiares.
Severo Pérdida del Pérdida de Pérdida de Dependenc
(etapa habla. peso, control del ia total en
final) apetito. intestino y otros.
vejiga.
Núcleos afectados:
basal de Meynert,
vertical de la
banda diagonal y
septal medial,
localizados en la
base del encéfalo.
Fuentes de ACh en
SNC
Hipocampo
Memoria y
control de
conducta
Proteina precursora del amieloide (APP) es una proteina de transmembrana,
localizada en la membrana de neuronas, en dendritas, cuerpos celulares y axones
y se extiende hacia fuera. Se piensa importante para el crecimiento neuronal,
sobrevivencia y reparación.
Enzymas cortan APP en fragmentos. Tres enzimas y otras proteínas ayudan a su
completo metabolismo. Si actuán -secretasa y -secretasa se produce péptido más
pequeño que no forma agregados moleculares. Si actúa - secretasa y -secretasa
se puede formar - amieloide de 42 aa.
Beta-amyloide se agrega con otros compuestos fuera de la célula formando
las placas observadas en EA. Estas placas interrumpen la conección entre las
neuronas.
Neurons have an internal support structure partly made up of microtubules. A
protein called tau helps stabilize microtubules. In AD, tau changes, causing
microtubules to collapse, and tau proteins clump together to form
neurofibrillary tangles (NTF).
Disfunción sináptica
Stress oxidativo y falla mitocondrial
Inflamación y mecanismo de clearence de Aβ
 •Predisposición genética

-Los de comienzo precoz

-Las formas de inicio tardío
(Apolipoproteína E)

•Edad (a partir de los 65 años)

•Factores de riesgo exógeno

(traumatismos craneo
encefálicos graves)

del peso del cerebro

Atrofia cortical
Existencia de placas seniles
Ovillos neurofibrilares
Amiloide perivascular
 Cerebro normal Alzheimer
Reducción de
acetilcolina,
noradrenalina,
dopamina,
serotonina,
glutamato y
otros neuropéptidos,
Pérdida de neuronas
zonas corticales y subcorticales,
especialmente en las terminales
neuronales de hipocampo y amígdala,
que utilizan la acetilcolina como NT
Genetic Studies
The two main types of AD are
early-onset and late-onset:
• Early-onset AD is rare, usually
affecting people aged 30 to 60
and usually running in families.
Researchers have identified
mutations in three genes that
cause early-onset AD.

• Late-onset AD is more
common. It usually affects
people over age 65. Researchers
have identified a gene that produces a protein called apolipoprotein E (ApoE).
Scientists believe this protein is involved in the formation of beta-amyloid
plaques.
ABCA7. The exact role of ABCA7 isn't clear, but the gene seems to be linked to
a greater risk of Alzheimer's disease. Researchers suspect it may have something
to do with the gene's role in how the body uses cholesterol.
CLU. This gene helps regulate the clearance of amyloid-beta from the brain.
Research supports the theory that an imbalance in the production and clearance
of amyloid-beta is central to the development of Alzheimer's disease.
CR1. A deficiency of the protein this gene produces may contribute to chronic
inflammation in the brain. Inflammation is another possible factor in the
development of Alzheimer's disease.
PICALM. This gene is linked to the process by which brain nerve cells
(neurons) communicate with each other. Smooth communication between
neurons is important for proper neuron function and memory formation.
PLD3. Scientists don't know much about the role of PLD3 in the brain. But it's
recently been linked to a significantly increased risk of Alzheimer's disease.
TREM2. This gene is involved in the regulation of the brain's response to
inflammation. Rare variants in this gene are associated with an increased risk of
Alzheimer's disease.
SORL1. Some variations of SORL1 on chromosome 11 appear to be associated
with Alzheimer's disease.
 Farmacos anticolinestrásicos
Alteraciones cognitivas
SNC*

Acetil colinestrasa
Acetil colina acético + colina
Butiril colinestaras

SNC
Tacrina
. Periférico
Efectos adversos periféricos Donepezilo
Rivastigmina
Galantamina
Memantina
 TACRINA

Inhibe.Acetilcolinesterasa + butirilcolinesterasa
Reacciones adversas
nº de receptores nicotínicos
*Cardiovasculares (hiper o hipotensión)
facilita la liberación de NT
*Digestivas
la sensibilidad del sistema cerebral de *Hepatopatias (30%)
AMPc (tipicamente incrementado con la edad) Primeras 12 semanas de Ttº
Bloquea canales de potasio y sodio *Efectos colinérgicos periféricos
Cierta capacidad de bloquear MAO (náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia y
Mejora. pérdida del
Atención apetito)
Mermoria *Casos aislados de crisis convulsivas
reversibles
Capacidad de razonamiento
realización de tareas sencillas
Enlentece el curso de la enfermedad Control de enzimas hepáticas
 Donepecilo
El donepecilo inhibe selectivamente y de modo reversible
la acetilcolinesterasa
-No afecta de manera importante a la butirilcolinesterasa

niveles estables a los 15 días del inicio del tratamiento.

- Su efecto beneficioso parece mantenerse + 2 años.

No hepatotoxicidad Efectos adversos más frecuentes

Una sóla dosis/día colinérgico-dependientes:

diarrea, naúseas, vómitos,
Enfermedad anorexia mareo, insomnio,
leve-moderada calambres musculares, cansancio
Galantamina
Eficacia a corto plazo estabiliza el curso de la enfermedad +1 año.
Vida media 7-8 horas 2 dosis/día
Estado de equilibrio en 2 días. Eficacia demostrada a corto plazo

Mecanismo de acción

Galantamina reversible a colinesterasa (50+)

modula alostéricamente el receptor nicotínico.

Se introduce de forma lenta, con aumentos de 8 mg,

repartidos en dos tomas, cada cuatro semanas.
Rivastigmina
Inhibidor pseudoirreversible de la colinesterasa con afinidad
por las isoenzimas G1 de la acetil y butirilcolinesterasa

vida media corta (1,5 horas) 2 dosis/día

Rivastigmina acetilcolinesterasa
en la hendidura sináptica

efecto entre 7 y 9 horas

Efectos adversos neurológico (vértigo) y psiquiátrico, de carácter
gastrointestinal: náuseas y vómitos,, diarrea dolor abdominal y
anorexia
No efectos hepatotóxicos
se requiere mayor tiempo (4-12 semanas) para ajustar la dosis que con
donepezilo (0-6 semanas)

.
Memantina
la memantina parece que actúa modulando la
entrada de calcio en la neurona y no bloqueando
el canal.

Pertenece a la familia de los antagonistas de receptor de

NMDA.
En Alzheimer de moderado a grave.

Dosis de 5 mg aumentando cada semana 5 mg

20 mg/día (distribuídos en dos tomas)

Tratamiento preventivo
Terapia hormonal sustitutiva

Estrógenos funcionamiento cognitivo

regulación de los receptores NMDA,

facilitación de la liberación de Ach,
incremento de la liberación del factor de crecimiento neural,
reducción de los niveles de APOE y
acción antioxidante
modulan metabolismo de -amiloide

inflamación en las placas seniles

Antiinflamatorios interleukina 1 y la interleukina 6
AINE
Inhibidores de la COX2
influyen en la expresión de la
proteína precursora de amiloide.
Tratamiento de los factores etiopatogénicos

Modificadores del estres oxidativo

selegilina
vitamina E

protectores de la muerte neuronal

antagonistas del calcio
favorecedores del metabolismo neuronal
 Terapia con Células Madre
Se han detectado células-madre en el cerebro y en el músculo

Estudios animales sugieren que células madre del SNC

pueden tener un papel en los procesos de aprendizaje y memoria

Las células madre pueden ser cultivadas y trasplantadas al SNC o músculo

Las células madre organo-específicas tienen mayor

plasticidad de lo que inicialmente se pensaba

Las células madre embrionarias pueden diferenciarse en gran variedad celular

Johanson, Goldman, Gusoni, Kopen, Ferrari, Nagy

Cell, 1999 PNAS, 1983 Nature, 1999 PNAS 1999 Science 1998 PNAS 1993
 Terapia combinada con células
madre en enfermedad de Alzheimer

Envejecido
Adulto

Célula precursora neural

alterada genéticamente

Célula madre hematológica

alterada genéticamente

Célula madre
hematológica

Gen NGF
Martinez-Serrano,
PNAS 1998