EL RIÑON EN ENFERMEDADES SISTÉMICAS

MIELOMA

DEFINICIÓN

La enfermedad renal es una complicación frecuente de las gammapatías

monoclonales (paraproteinemias o disproteinemias) que incluyen el mieloma
múltiple. (1)

El mieloma múltiple (MM) consiste en la proliferación clonal de células plasmáticas

que conlleva la producción en exceso de un determinado tipo de inmunoglobulina o
de una de sus fracciones (componente M) dando lugar a daño orgánico. Predomina
en varones (relación 2 a 1) y generalmente en mayores de 50 años. Es necesario
distinguirlo de la gammapatía monoclonal de significado incierto (sin afectación
orgánica y con menos de 10% de infiltración plasmática de la médula ósea) y del
mieloma asintomático (smoldering mieloma) que, aunque presenta > 10% de células
plasmáticas, carece de afectación orgánica. (2)

Se caracteriza por la presencia de un pico monoclonal sérico (pico M) de más de 3

g / dL o más del 10% de células plasmáticas clonales en la médula ósea y al menos
1 de los eventos que definen el mieloma, son hipercalcemia, Insuficiencia renal,
anemia y lesiones óseas. Aunque la afectación renal en el MM está en torno al 40
%, solo un 12-20 % de los casos desarrolla fracaso renal agudo (FRA) y este es un
factor de mal pronóstico para la supervivencia del paciente, probablemente porque
la enfermedad es más agresiva. Aproximadamente, un 10 % de los pacientes con
FRA por MM requieren hemodiálisis (HD). (3)

La causa más frecuente de FRA es la producción excesiva de cadenas ligeras libres

(CLL), que ocasiona una nefropatía por cilindros, conocida como riñón de mieloma.
Estos cilindros están compuestos por fragmentos celulares, CLL y proteína de
Tamm-Horsfall. (2)

Existen factores como el flujo más lento del filtrado glomerular, el ambiente ácido de
la nefrona distal y la presencia de electrolitos como cloruro de sodio que facilitan la
coagregación de CLL con la proteína de Tamm-Horsfall y, por su precipitación, se
produce la obstrucción tubular. La mayoría de los cilindros producen, a nivel
microscópico, obstrucción de la luz del túbulo distal y, con frecuencia, inducen una
reacción inflamatoria local con aparición de células gigantes multinucleadas
características del riñón del mieloma. Es menos frecuente la afectación glomerular,
que es debida a amiloidosis. (2)

Es importante darse cuenta de que la enfermedad renal no relacionada con las

proteínas también puede ocurrir en pacientes que no tengan necesariamente
MM. El término gammapatía monoclonal de importancia renal (MGRS, por sus
siglas en inglés) se introdujo recientemente para clasificar los trastornos de las
células B y de las células plasmáticas que no califican para la MM, pero son
responsables de una enfermedad renal. (3)

EPIDEMIOLOGÍA

El MM representa aproximadamente el 1% de todas las neoplasias malignas y el

13% de las neoplasias hematológicas. Puede afectar a cualquier raza, pero es dos
veces más común en los afroamericanos, predominante en los hombres, y la edad
media es de 65 a 70 años. En Europa, la incidencia de MM es de 4,5 a 6,0 por
100.000 por año con una mortalidad de 4,1 por 100.000 por año. En los Estados
Unidos la incidencia de mieloma ajustada por edad es de 7 por 100.000 hombres y
4.6 por 100.000 mujeres. La GLOBOCAN, reportó que el 2018 en el Perú, 2178
personas padecieron de MM. (1)

La afectación renal en el MM está en torno al 40 %, de este porcentaje, alrededor

del 20% de los pacientes con MM se presenta al diagnóstico con falla renal (definida
como niveles de creatinina > 2 mg/dl). Aproximadamente el 50 % de los pacientes
con mieloma múltiple experimentan lesión renal aguda (LRA) o enfermedad renal
crónica (ERC) en algún momento durante el curso de su enfermedad. (2)

Entre los pacientes recién diagnosticados, (20-50)% tienen Lesión Renal aguda
(LRA) o Enfermedad Renal Crónica (ERC) en el momento del diagnóstico. (4)

La lesión renal grave, aguda o crónica, que requiere diálisis generalmente ocurre en
1 a 3 por ciento de los pacientes con mieloma múltiple, pero se notificó en hasta 12
por ciento. (3)

Existe una correlación general entre la presencia y la gravedad de la función renal

anormal y la supervivencia del paciente. En un informe, la supervivencia de un año
en pacientes fue del 80 por ciento en aquellos con una concentración plasmática de
creatinina <1,5 mg / dL (130 micromol / L) frente al 50 por ciento en aquellos con
una concentración plasmática de creatinina> 2,3 mg / dL (200 micromol / L). (3)
ETIOLOGÍA SEGUNA LA PRESENTACIÓN CLÍNICA
Las causas de la enfermedad renal en pacientes con mieloma múltiple se pueden
clasificar por su presentación clínica. (5)

Lesión renal aguda o subaguda

- Nefropatía por depósito de cadena ligera (anteriormente llamada riñón de

mieloma): la nefropatía por depósito de cadena ligera se refiere a la
enfermedad renal aguda o crónica que resulta de la sobreproducción y filtración
de cadenas ligeras tóxicas, lo que ocasiona lesión tubular y formación y
obstrucción intratubular por cilindros. (6)

El diagnóstico de nefropatía por depósito de cadena ligera se considera un

"evento que define el mieloma" y puede ocurrir como la primera manifestación
de mieloma o desarrollarse posteriormente durante el curso del mieloma El
riesgo de nefropatía por depósito de cadena ligera está directamente
relacionado con la concentración de la cadena ligera libre urinaria (CLL) y el tipo
de cadenas ligeras. (2)

Sin embargo, las mediciones de (CLL) en orina rara vez se utilizan en la práctica
clínica, ya que la variación intraindividual es alta y el ensayo no se realiza de
manera confiable en muestras de orina. En la práctica, la medición de los niveles
de la cadena ligera de la orina se realiza mejor mediante electroforesis de
proteínas en orina de 24 horas y mediante la medición de los niveles de CLL en
suero (CLLs). La nefropatía por depósito de cadena ligera es poco frecuente en
pacientes con concentraciones bajas de (CLLs) (<500 mg / L). (2)

- Hipercalcemia: la hipercalcemia es un hallazgo frecuente en el mieloma

múltiple, ya que el 15 por ciento de los pacientes tienen una concentración de
calcio> 11 mg / dL en el momento del diagnóstico. (6)

La hipercalcemia puede contribuir al desarrollo de lesión renal aguda (LRA) al

causar vasoconstricción renal, promover la deposición intratubular de calcio o
aumentar la toxicidad de las cadenas ligeras filtradas a través de la poliuria y el
agotamiento del volumen. La disminución de la función renal puede estar
asociada con quejas de los pacientes de poliuria y polidipsia debido a la diabetes
insípida nefrogénica (3)
- Agentes Nefrotóxicos

 Radiocontraste intravenoso: la LRA es una complicación potencial pero

poco frecuente de la administración de radiocontraste en pacientes con
mieloma múltiple. La lesión renal en estos pacientes puede deberse, al
menos en parte, al desarrollo de nefropatía por cilindros (3) (6)

La excreción urinaria de cadena ligera y la hipovolemia están presentes en

casi todos los casos de LRA asociada a radiocontraste en pacientes con
mieloma múltiple. La obstrucción intratubular puede desarrollarse a través de
una interacción entre el agente de contraste y las cadenas ligeras
urinarias. No se sabe si otras características químicas del agente de
contraste (como la carga o la osmolalidad), que han demostrado alterar el
potencial nefrotóxico de los agentes de contraste en la población general,
modulan la interacción entre el agente de contraste y las cadenas ligeras. (2)

 Agentes antiinflamatorios no esteroideos: medicamentos

antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pueden aumentar el riesgo de AKI en
pacientes con mieloma múltiple que tienen la hipercalcemia y / o volumen de
agotamiento. Como resultado, debe evitarse el tratamiento con AINE en
pacientes con mieloma múltiple. (7)

 Bifosfonatos: los bifosfonatos se usan comúnmente en pacientes con

mieloma múltiple y lesiones óseas líticas. Estos agentes se han asociado con
necrosis tubular aguda (zoledronato) y la forma colapsante de
glomeruloesclerosis focal y segmentaria ( pamidronato). (5)

- Causas menos comunes de LRA

 Infiltración de células de plasma: puede ocurrir en el mieloma múltiple,

pero, por sí sola, es suficiente para alterar la función renal. Además de la
infiltración directa del mieloma, en estos pacientes se ha notificado
hematopoyesis extramedular. La infiltración intersticial de células B malignas
que resulta en insuficiencia renal puede ocurrir en pacientes con leucemia
linfocítica crónica (CLL) o trastornos linfoproliferativos de células B
monoclonales. (6)

 Hiperuricemia: la hiperuricemia está presente en hasta el 50 por ciento de

los pacientes con mieloma múltiple en el momento de la presentación y
puede contribuir a la IRA. Sin embargo, un recambio tumoral suficientemente
 rápido es inusual, incluso después de la quimioterapia; por lo tanto, el
síndrome de lisis tumoral manifiesta es raro. (7)

FISIOPATOLOGÍA

En condiciones normales, las células plasmáticas sintetizan moléculas completas

de inmunoglobulinas y cadenas ligeras libres. La cantidad habitual de cadenas
ligeras sintetizadas por día es de 0.9 gramos, caracterizadas por su bajo peso
molecular (22,000 kDa) y su rápida eliminación ( la tasa normal de excreción de la
cadena ligera es <30 mg / día) por filtrado glomerular con reabsorción en túbulos
proximales y catabolismo lisosomal (99% de la producción diaria), con excreción
mínima de cadenas ligeras en orina. Su catabolismo, dependiente de receptores
localizados en el borde luminal de los túbulos proximales, es superado en casos de
producción exagerada de cadenas ligeras o en casos de producción de cadenas
ligeras anormales, como cadenas en forma de dímeros, tetrámeros o cadenas
glucosiladas durante el proceso de secreción. (4)

Sin embargo, la capacidad de reabsorción se puede superar debido a la

sobreproducción de la cadena ligera en el mieloma múltiple, lo que resulta en un
aumento de la excreción que puede variar de 100 mg a > 20 g / día. (3)

El daño renal en el MM se debe principalmente a los efectos tóxicos de las cadenas

livianas o ligeras libres (CLL) monoclonales. La nefropatía por cilindros de cadenas
livianas (Riñón de mieloma) es la forma más común de enfermedad renal asociada
a MM (aproximadamente el 90% de los casos). Se caracteriza por inflamación y
fibrosis tubulointersticial, asociada a cilindros que consisten en precipitados de CLL
y de proteína de Tamm-Horsfall (THP), una proteína normalmente secretada por
células de la extremidad gruesa ascendente del asa de Henle y que constituye la
matriz de todos los cilindros urinarios. Alrededor de éstos suele observarse una
reacción de células gigantes multinucleadas (7)

Hasta en un 50% de los pacientes la nefropatía por cilindros es de naturaleza aguda

y a menudo se asocia con un factor precipitante como deshidratación, infección,
hipercalcemia, el uso de medios de contraste o medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos (AINES). (1)

La THP es secretada por la rama ascendente gruesa del asa de Henle, y se une a
las CLL en su región determinante de complementariedad mediante un dominio de
9 aminoácidos. La THP tiene la capacidad de formar un gel favorecido por el
incremento del contenido de electrolitos y la osmolaridad, el ambiente ácido de la
nefrona distal y la presencia de cloruro de sodio facilitando su agregación y llevando
finalmente a la formación de cilindros intratubulares, obstrucción y extravasación de
cadenas libres al intersticio, con la consecuente inflamación y fibrosis intersticial,
aunado al cambio de fenotipo de las células del túbulo contorneado proximal, que
migran hacia el espacio intersticial en donde adquieren morfología miofibroblástica
e inician la producción de matriz extracelular. (3)

El efecto inflamatorio directo, a través de la activación de las células inmunes. En

los macrófagos y las células dendríticas lo realiza a través del receptor tipo Toll 4 y
la movilización del factor nuclear κβ (NF- κβ). (3)

La precipitación de los cilindros en la nefrona puede ocurrir bajo concentraciones

muy bajas de CLL. Las altas concentraciones de CLL también pueden precipitar y
ser atrapadas dentro del gel formando grandes cilindros sin interaccionar con la
THP, cuando es influenciada por otros factores como el pH. El patrón de lesión renal
se rige por las peculiaridades estructurales de la CLL monoclonal, en particular del
dominio variable (V), y por factores ambientales como el pH, la concentración de
urea y la proteólisis del tejido local. Además, factores intrínsecos del huésped
pueden tener un papel importante en la determinación del tipo y gravedad de
cualquier respuesta renal a una determinada CLL. (3)
El otro mecanismo clave en la lesión del riñón de mieloma es la reabsorción masiva
de FLC por las células endoteliales del túbulo proximal (CETP). Recientemente se
ha demostrado que las CLL monoclonales producen estrés oxidativo intracelular,
promotor de los eventos de señalización redox que culminan en la producción de
citoquinas y quimiocinas, así como en la apoptosis de las CETP. (7)

La endocitosis excesiva también puede inducir un espectro de efectos inflamatorios

que incluyen la activación de las vías redox, del NF κβ y de las proteínas quinasas
activadas por mitógenos (MAPKs). Éstas conducen a la transcripción de citoquinas
inflamatorias y profibróticas, tales como la IL-6, la IL 8 y la proteína quimioatractante
de monocitos, que promueven la fibrosis a través de la producción de
metaloproteasas y del factor de crecimiento transformante β (TGF-β). La activación
del NF κβ involucra a la kinasa Src, que activa sus vías canónica y atípica. (3)

La excesiva endocitosis de FLC también puede alterar las CETP hacia un fenotipo
fibroblástico a través del epitelio mesenquimático de transición, tanto in vitro como
in vivo.Se ha demostrado que las CLL monoclonales purificadas, cultivadas con
CETP humanas, inducen lesión citoesquelética y daño del ADN, con apoptosis y
necrosis, con toxicidad variable entre las diferentes CLL, pero con efecto
dependiente de la dosis, lo que sugiere que tanto la estructura y la concentración
determinan la toxicidad celular en la nefropatía por cilindros. (7)

Los factores que pueden promover la formación de cilindros intratubulares incluyen:

(7)

 Disminución del volumen, posiblemente disminuyendo el flujo dentro de los

túbulos y promoviendo la formación de grandes agregados.

 Acidosis metabólica, posiblemente al disminuir el pH urinario y promover la unión

de cadenas ligeras a uromodulina (THMP)

 Diuréticos de asa, al menos en parte al aumentar el cloruro de sodio

luminal. Esto puede ser importante desde el punto de vista clínico ya que los
diuréticos de asa a menudo se administran de forma empírica (y quizás de forma
perjudicial) a los pacientes con nefropatía por vaciado de cadenas ligeras en un
intento de eliminar los cilindros obstructivos.

 Aumento del calcio urinario y la hipercalcemia, a través del agotamiento del

volumen, la vasoconstricción renal y otros mecanismos.
 Medios de radiocontraste, que pueden interactuar con cadenas ligeras y
promover la obstrucción intratubular.

 Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES), que pueden precipitar

lesión renal aguda (LRA) en 7 a 18 por ciento de los pacientes afectados. El
riesgo de LRA asociado con estos fármacos es mayor en pacientes con
nefropatía de cadena ligera.

Se han descrito otros mecanismos de lesión tubulointersticial en el riñón de mieloma

caracterizados por activación del factor nuclear κB que estimula la transcripción de
genes codificando las proteínas responsables de la transición epitelio-mesénquima,
particularmente interleucina 6, 8 y proteína quimiotáctica de macrófagos y
monocitos. Las cadenas ligeras también activan la síntesis de factor de crecimiento
transformador β (TGF- β), uno de los factores profibróticos más importantes. Se ha
documentado que las cadenas ligeras son activadores más potentes de TGF- β que
la albúmina en el síndrome nefrótico y más potentes que incluso uno de los
estimuladores más conocidos de su síntesis, la ciclosporina.La nefropatía por
cilindros de cadenas ligeras está presente en 40 a 60% de los casos de las biopsias
renales realizadas en pacientes con MM (4).

Algunos pacientes con mieloma múltiple desarrollan signos de disfunción tubular

proximal (síndrome de Fanconi) sin insuficiencia renal Las cadenas ligeras que
causan la disfunción del túbulo proximal son resistentes a la degradación por
proteasas en los lisosomas de células tubulares. La acumulación de los fragmentos
del dominio variable, con la posterior formación de cristales intracelulares, es
presumiblemente responsable del deterioro de la función tubular. (3)

La disfunción tubular proximal puede disminuir aún más la reabsorción de la cadena

ligera proximal, aumentando así el suministro a la nefrona distal, donde puede
ocurrir la formación de cilindros. Las cadenas ligeras también pueden interferir con
la función tubular en el asa de Henle. El consiguiente aumento de la concentración
de cloruro de sodio en el fluido tubular (ya que se está reabsorbiendo menos)
también puede promover la formación de yeso al aumentar la agregación de
cadenas ligeras con uromodulina de liberación local (THMP). (5)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Las manifestaciones clínicas renales están relacionadas con mal pronóstico del MM.
Se debe al exceso de producción de cadenas ligeras en el que suele haber una
afectación tubulointersticial. Hay un efecto tóxico directo de las cadenas livianas
sobre las células tubulares y formación de cilindros al unirse a la proteína de Tamm-
Horsfall. (6)

Los pacientes con MM múltiple y otras gammapatías monoclonales pueden

presentar una variedad de manifestaciones renales que dependen de las proteínas
monoclonales patológicas involucradas y de los compartimentos del riñón que están
dirigidos. Los hallazgos clínicos más comunes incluyen: (6)

- Lesión renal aguda (LRA) o subaguda: aproximadamente del (20-50)% de los

pacientes con mieloma múltiple presentan una creatinina sérica elevada en el
momento del diagnóstico. El espectro de insuficiencia renal varía desde una
lesión leve que puede ser rápidamente reversible (p. Ej., Agotamiento del
volumen, hipercalcemia) hasta una lesión renal aguda grave (LRA) que requiere
hemodiálisis (p. Ej., Nefropatía de cadena ligera). La mayoría de los pacientes
que presentan LRA tienen nefropatía por vaciado de cadena ligera, aunque otras
causas comunes incluyen hipercalcemia y exposición a agentes nefrotóxicos,
como los antiinflamatorios no esteroideos (AINES) (6)

- Enfermedad renal crónica (ERC): algunos pacientes con mieloma múltiple pueden
experimentar un aumento gradual o progresivo de la creatinina sérica y es> 2 mg / dL
(177 micromol / L) durante un período de seis meses o más. Las dos causas
 principales de insuficiencia renal en pacientes con MM son la nefropatía por
vaciado de cadena ligera (también llamada riñón de mieloma) y la
hipercalcemia. Los pacientes que no secretan cadenas ligeras no tienen riesgo
de mieloma renal. En ausencia de otras causas de insuficiencia renal, se puede
realizar un diagnóstico presuntivo de nefropatía por colada de cadena ligera en
el establecimiento de niveles altos de cadena ligera libre (CLL) afectados
(típicamente> 1500 mg / L). Por el contrario, se debe realizar una biopsia renal
para documentar los cambios histológicos típicos en pacientes con sospecha de
nefropatía por colada, especialmente si el nivel de CLL afectado por el suero es
<500 mg / L. (5)

- Albuminuria o síndrome nefrótico. Si bien muchas formas de enfermedad

renal en pacientes con mieloma múltiple pueden presentarse con cierto grado
de proteinuria, la albuminuria como la principal característica de presentación
ocurre con más frecuencia en pacientes con amiloidosis AL, MIDD o
glomerulonefritis proliferativa con depósitos de inmunoglobulina monoclonal
(PGNMID). Estos pacientes también pueden presentar síndrome nefrótico. Los
pacientes con nefropatía por colada de cadena ligera con frecuencia tienen AKI
y proteinuria. Sin embargo, la proteinuria en la nefropatía por vaciado de cadena
ligera es predominantemente inmunoglobulina monoclonal (proteína de Bence
Jones); por el contrario, en los pacientes con amiloidosis AL y PGNMID, el
componente de la cadena ligera monoclonal urinaria suele ser pequeño. Los
pacientes con enfermedad de deposición de cadena ligera, una forma de
MIDD, puede tener tanto albuminuria como daño glomerular y excreción de
cadenas ligeras con nefropatía asociada. (5)

- Anomalías electrolíticas: la hipercalcemia es la anomalía electrolítica más

común en pacientes con mieloma múltiple, y ocurre en más del 10 por ciento de
los pacientes en el momento del diagnóstico. Otros trastornos electrolíticos
incluyen la pseudohiponatremia y un síndrome de Fanconi. Los pacientes con
síndrome de Fanconi tienen disfunción tubular con diferentes grados de
insuficiencia renal. El túbulo proximal se ve afectado principalmente, lo que da
lugar a anomalías, como acidosis tubular renal, hipouricemia, hipofosfatemia,
aminoaciduria, pérdida de fosfato renal y glucosuria. (3)
DIAGNÓSTICO
A pesar de su progresión rápida, con incremento rápido en la concentración de
creatinina sérica de uno a tres meses, el diagnóstico debe sospecharse en todos
los pacientes mayores de 40 años con incremento en la concentración de creatinina
en un lapso menor a seis meses a pesar de un sedimento urinario normal. El
diagnóstico definitivo se establece mediante biopsia renal; sin embargo, un
diagnóstico presuntivo puede establecerse en presencia de cadenas ligeras séricas
libres con valores mayores a 1500 mg/L y excreción urinaria baja de albúmina. Se
sugiere que en todo paciente con insuficiencia renal de menos de seis meses de
evolución sin causa aparente se realicen los siguientes estudios. (4)

- Cadenas ligeras libres:

Cuantifica la concentración de cadenas ligeras circulantes kappa y lambda. La
relación kappa/ lambda normal sérica es de 0.26-1.25. Una concentración elevada
de cadenas ligeras libres en asociación con una relación anormal de cadenas ligeras
indica un proceso proliferativo plasmático monoclonal, la cuantificación sérica es
más sensible que la urinaria. En 2014 el grupo de trabajo internacional de mieloma
actualizó los criterios para el diagnóstico, en los que se implementó la relación de
cadenas ligeras libres ≥ 100 como criterio de malignidad (relación cadena
involucrada-cadena no involucrada). La interpretación de la cuantificación sérica de
cadenas ligeras libres debe tomar en cuenta la tasa de filtrado glomerular porque
su filtración disminuye directamente con ésta (3)

- Cuantificación de proteínas en orina de 24 horas y electroforesis:

Proveen un estimado de la excreción de proteína y una relación de la proteína
urinaria (albúmina/ cadenas ligeras); sin embargo, a pesar de su alta sensibilidad,
no diferencia de otros procesos como amiloidosis o enfermedad por cadenas
ligeras. (2)

- Electroforesis e inmunofijación de proteínas séricas:

La electroforesis es un método que permite detectar y clasificar las proteínas
globulares mediante la aplicación de un campo eléctrico que separa las globulinas
en alfa, alfa2, beta y gammaglobulinas de acuerdo con su carga eléctrica. El
resultado se muestra en una gráfica, por lo que una onda elevada con base angosta
(“pico monoclonal”) en el área correspondiente a las gammaglobulinas sugiere la
existencia de inmunoglobulinas monoclonales en exceso. (5)

- Inmunofijación

Es un método complementario a la electroforesis que utiliza antisueros dirigidos

contra un tipo específico de cadena ligera o pesada, lo que permite identificar el
subtipo de proteína monoclonal (7).

- Biopsia renal

El diagnóstico de riñón de mieloma se basa en la demostración de cilindros

formados por cadenas ligeras de inmunoglobulina en la porción distal de la nefrona,
el tipo de cadena ligera del cilindro es el mismo que el encontrado en suero y orina.
Mediante la técnica de inmunofluorescencia se pueden observar patrones de
marcaje según el tipo de cadena ligera que predomine. En la composición de los
cilindros, además de cadenas ligeras, pueden encontrarse inmunoglobulinas y
restos. (5)
Técnica de inmunofluorescencia en la que se observa fuerte positividad (+++) para cadenas κ (A) y leve (+/-)
para cadenas λ (B)

Las alteraciones histopatológicas más importantes del riñón de mieloma ocurren a

nivel tubular y en el intersticio. Los cilindros varían en tamaño y tienen un aspecto
rígido y quebradizo, con la tinción de hematoxilina y eosina se observan
intensamente eosinofílicos y frecuentemente están rodeados por macrófagos y
células gigantes. El epitelio tubular, por lo general, se encuentra atrófico, existan o
no cilindros, en ocasiones se evidencia regeneración epitelial, lo que sugiere
reversibilidad de la lesión tubular en caso de no existir atrofia. Las células epiteliales
tubulares pueden contener cristales romboidales o en forma de aguja, en estos
casos el proceso se asocia con la aparición de síndrome de Fanconi. (5)

En el intersticio puede observarse inflamación y fibrosis, que ocurren como

resultado de la expansión de los cilindros hasta generarse la ruptura del túbulo,
condicionando nefritis intersticial. La extensión de los cilindros se relaciona
directamente con el grado de daño túbulointersticial y la gravedad de la alteración
en la función renal. En algunos cilindros puede observarse amiloide, así como en el
intersticio y los vasos sanguíneos, pero no parece estar relacionado con el daño
renal. No suele haber infiltración renal por células plasmáticas. Los glomérulos no
están afectados o existen cambios inespecíficos, como hipercelularidad mesangial,
engrosamiento de membranas basales o ambos. (6)

Nefropatía por cilindros, tinción de hematoxilina y eosina. Cilindros eosinofílicos que se observan “quebradizos”.
Los túbulos se observan atróficos con aplanamiento epitelial, intersticio fibrótico con infiltrado linfocitario.

TRATAMIENTO

El tratamiento inicial debe centrarse en evaluar el grado de insuficiencia renal y

corregir la hemodinámica, el estado del volumen y los trastornos electrolíticos.

En cuanto a la hidratación, a todos los pacientes con nefropatía de cadena ligera a

menos que esté contraindicado (por ejemplo, insuficiencia cardíaca o LRA
oligoanúrica persistente), se debe administrar una terapia de líquidos por vía
intravenosa, con el objetivo de alcanzar una producción diaria de orina de
aproximadamente 3 litros. Esto disminuirá la concentración de la cadena ligera
dentro de la luz tubular y minimizará la precipitación de la cadena ligera. Además,
se administran líquidos por vía intravenosa para tratar el agotamiento del volumen,
la hipercalcemia y la hiperuricemia, si están presentes. (6)

Si está clínicamente presente una disminución de volumen (p. Ej., Hipotensión,

disminución de la turgencia de la piel), se administran fluidos isotónicos para el
reemplazo inicial de volumen. En ausencia de (o después de la corrección de) el
agotamiento del volumen, un régimen razonable es la administración de solución
salina isotónica a la mitad a una velocidad inicial de 150 ml / hora, ajustada para
mantener la producción de orina en aproximadamente 100 a 150 ml / hora.
(aproximadamente 3 L / día) . Este régimen requiere un control cuidadoso y puede
requerir modificaciones en pacientes que no pueden excretar el líquido administrado
debido a insuficiencia renal o cardiaca. Un diurético de asa debe reservarse para
pacientes que desarrollen hipervolemia. Los diuréticos de asa deben usarse con
prudencia ya que existe cierta preocupación de que puedan promover la formación
de yeso. (2)

En pacientes con LRA y oliguria, todavía administramos el régimen de líquidos

descrito anteriormente. Dentro de las 24 horas, la reversión de oliguria debería ser
evidente. Si la oliguria persiste, la administración de líquidos debe modificarse o
suspenderse para evitar la sobrecarga de volumen. (6)

Un objetivo primordial es reducir la producción de cadenas ligeras. Dependiendo de

la edad y la comorbilidad asociada, los pacientes pueden ser candidatos de
trasplante de médula ósea o precursores hematopoyéticos .En este caso, :
los pacientes con nefropatía por depósito de cadena ligera deben recibir
quimioterapia con bortezomib con dosis altas de dexametasona (como bortezomib,
ciclofosfamida y dexametasona o CyBorD) lo más rápido posible para disminuir la
producción de cadenas ligeras (con la posible excepción de pacientes que se
encuentran en estadios preterminales de la enfermedad). (2)

Bortezomib puede administrarse a pacientes con insuficiencia renal, incluidos

aquellos con insuficiencia renal grave (tasa de filtración glomerular estimada [GFR]
<30 ml / min por 1,73 m 2) o en diálisis y no requiere ajuste de la dosis renal. Aunque
hay disponibles otros inhibidores del proteasoma (p. Ej., Carfilzomib , ixazomib )
para el tratamiento del mieloma múltiple, no utilizamos estos agentes de forma
rutinaria para tratar la nefropatía por colada de cadena ligera, ya que existen
pruebas menos sólidas sobre el uso y la seguridad de estos agentes en pacientes.
Con insuficiencia renal subyacente. Además, el uso de carfilzomib se ha asociado
con AKI y microangiopatía trombótica en algunos pacientes. (1)

Para el primer ciclo, bortezomib generalmente se administra dos veces por semana,
en los días 1, 4, 8 y 11 de un ciclo de 21 días, y la dexametasona se administra en
una dosis de 40 mg en los días 1 a 4, 8 y 15. Esto es diferente de la administración
semanal habitual de estos agentes en pacientes con mieloma múltiple sin AKI. Sin
embargo, a partir del segundo ciclo, estos agentes se administran como lo son en
pacientes con mieloma múltiple que no tienen AKI. La lenalidomida generalmente
se evita en pacientes con LRA a menos que el paciente sea refractario a otras
opciones. Una vez estabilizado, el trasplante de células hematopoyéticas puede
considerarse en pacientes elegibles. El trasplante de células hematopoyéticas se
puede realizar de forma segura entre pacientes con todas las etapas de la
enfermedad renal, incluso entre pacientes en diálisis. (6)

En los pacientes que inician con riñón de mieloma el inhibidor de proteosoma 26S
bortezomib se ha convertido en el fármaco de elección, porque además de reducir
las cadenas ligeras circulantes, inhibe vías dependientes del NF-kB (factor nuclear
kappa B), reduciendo la liberación de citocinas e induciendo factores
antiapoptósicos específicos de las células tubulares. (4)

La plasmaféresis puede reducir la concentración de paraproteína en sangre

rápidamente, hasta que los agentes quimioterápicos comiencen a ejercer su efecto.
En este sentido también se ha empleado como medida coadyuvante el uso de
hemodiálisis largas con filtros de alto poro (HCO) (3)

La concentración de las paraproteínas puede disminuirse mediante el uso de

quimioterapia e intercambio de plasma o plasmaféresis. Alrededor del 80% de los
pacientes podrían tener una recuperación de la función renal a las 3 semanas si hay
una reducción en el CLLs en al menos el 60%. Esto se puede lograr mediante el
diagnóstico temprano y el inicio rápido del tratamiento. El agente más utilizado es el
bortezomib, y tiene un inicio de acción rápido. No se administra por vía renal, sin
embargo, la dosis de lenalidomida debe ajustarse en función del aclaramiento de
creatinina. Se puede considerar un trasplante de riñón si el mieloma está en
remisión durante al menos 3 a 5 años. Se puede asociar con la recurrencia del
mieloma debido al uso de agentes inmunosupresores y al rechazo de injertos
mediado por inmunoglobulinas. (1)

- Diálisis: hasta que haya más evidencia disponible, se debe iniciar la diálisis
convencional para las indicaciones habituales (p. Ej., Sobrecarga de líquidos,
hiperpotasemia y uremia) y no para la eliminación de cadenas ligeras
libres. Entre los pacientes con IRA que requieren diálisis, la hemodiálisis es la
modalidad preferida. La diálisis peritoneal es una opción para los pacientes que
desarrollan enfermedad renal en etapa terminal (ESRD) y requieren diálisis
crónica. Dependiendo de la gravedad de la insuficiencia renal y de los síntomas,
se necesita hemodiálisis para corregir el equilibrio ácido-base, los trastornos
electrolíticos, los síntomas de sobrecarga de volumen y los síntomas urémicos.
(7)

Existen Métodos extracorpóreos para la eliminación de cadenas ligeras como la

plasmaféresis y la diálisis de alto corte que permiten la eliminación de cadenas
ligeras libres nefrotóxicas, puede mejorarse con el uso de métodos extracorpóreos.
(4)
La diálisis de alto corte emplea dializadores con tamaños de poros que son
significativamente más grandes que los de los dializadores estándar de alto flujo y
que permiten el paso eficiente de proteínas de hasta 25 a 50 kilodaltons. El tamaño
de poro más grande permite una mayor tasa de eliminación de CLLs. Los
dializadores de corte alto no están disponibles comercialmente en los Estados
Unidos, pero están disponibles en Europa. (4)

Si se utiliza, la extracción extracorpórea de cadenas ligeras libres se debe realizar

junto con la quimioterapia que contiene bortezomib y dexametasona, que es
necesaria para reducir la tasa de producción de cadenas ligeras, en lugar de
realizarse sin quimioterapia. (3)

No se ha establecido el beneficio de la extracción extracorpórea de cadenas ligeras

libres en pacientes con LRA. Por lo tanto, el uso de métodos extracorpóreos en el
tratamiento de la nefropatía por colada de cadenas ligeras sigue siendo un tema
controvertido, y algunos médicos no usan estas terapias en este contexto. (5)

Sin embargo, dada la posible reducción en la dependencia de diálisis entre los

sobrevivientes, la mayoría de los autores de este tema sugieren el uso de la
extracción de cadenas ligeras extracorpóreas, mediante plasmaféresis o
hemodiálisis de alto corte, en individuos con IRA que tienen un diagnóstico de
nefropatía por yeso. Los autores reconocen que la fuerza de esta recomendación
es débil. (5)

- Protocolo para la plasmaféresis: el régimen típico de la plasmaféresis para la

nefropatía por colada de cadena ligera es de cinco a siete intercambios dentro
de los 7 a 10 días, utilizando albúmina como fluido de reemplazo. Sin embargo,
la duración de la plasmaféresis debe guiarse por los niveles de CLLs, que
medimos diariamente. La prescripción de plasmaféresis se presenta en otra
parte. (5)

El objetivo de la plasmaféresis es una reducción de 50 a 60 por ciento o más en

el nivel de SFLC patógeno; este grado de reducción de la cadena ligera se
asocia con la recuperación de la función renal. Si el nivel de CLLs no se reduce
a este grado después de cinco a siete tratamientos de plasmaféresis, es
probable que la quimioterapia administrada concomitantemente no esté
controlando efectivamente la producción de cadenas ligeras. Tratamientos
alternativos para el mieloma múltiple están justificados en tales
pacientes. Algunos pacientes dependen de la plasmaféresis para disminuir los
niveles de SFLC; En estos pacientes, la decisión de continuar la plasmaféresis
se basa en la disponibilidad de otras opciones quimioterapéuticas. Si hay otras
 opciones de tratamiento disponibles, continuamos con la plasmaféresis; De lo
contrario la dejamos. (5)

En pacientes que también requieren diálisis el mismo día, la diálisis debe

realizarse después de la plasmaféresis. La diálisis corrige la alcalemia que
puede desarrollarse entre los pacientes que reciben anticoagulación con citrato
con plasmaféresis. (2)

Si se inicia la plasmaféresis después de una biopsia de riñón, existe un riesgo

potencial de sangrado posbiopsia por la eliminación de factores de coagulación
inducida por aféresis. La sustitución parcial del líquido extraído con plasma
fresco congelado (FFP; 1 a 2 litros hacia el final de la aféresis) en lugar de la
albúmina debe atenuar la coagulopatía. El reemplazo con FFP también puede
ser razonable para el tratamiento final antes de retirar el catéter. (2)

- Protocolo para hemodiálisis de alto corte: como se mencionó anteriormente,

los dializadores de alto corte no están disponibles en los Estados Unidos, pero
sí en Europa. Los clínicos que tienen acceso a dializadores de corte alto y
desean realizar una extracción extracorpórea de cadenas ligeras con
hemodiálisis de corte alto deben usar el régimen descrito en los Estudios en
pacientes con mieloma múltiple e insuficiencia renal debido a la prueba de
nefropatía por mieloma múltiple (MYRE) En este ensayo multicéntrico
aleatorizado, los pacientes con nefropatía por depósito de cadena ligera y IRA
grave que fueron tratados con hemodiálisis de corte alto recibieron ocho
sesiones de cinco horas (tasa de flujo sanguíneo ≥250 ml / min y tasa de flujo de
recibieron tres sesiones semanales adicionales hasta completar tres ciclos de
quimioterapia. (1)

Los pacientes tratados con hemodiálisis de alto corte pueden desarrollar

hipoalbuminemia debido a la pérdida de albúmina a través de los poros de
membrana más grandes. Por lo tanto, se debe obtener un nivel de albúmina
sérica al comienzo de cada sesión de diálisis y, si es bajo, se debe administrar
albúmina intravenosa después de completar la diálisis. (5)

Al igual que con la plasmaféresis, el objetivo de la hemodiálisis de alto corte es

una reducción de 50 a 60 por ciento o más en el nivel de SFLC patógena. Si el
nivel de SFLC no se reduce a este grado después de ocho tratamientos de
hemodiálisis de alto corte, es probable que la quimioterapia administrada
concomitantemente no esté controlando de manera efectiva la producción de
cadenas ligeras, y pueden justificarse terapias alternativas. (3)
 AMILOIDOSIS
DEFINICIÓN
La amiloidosis es una entidad consistente en la acumulación extracelular de fibrillas
proteicas que muestran una birrefringencia a la luz polarizada con la tinción del rojo
Congo. Dicha enfermedad se debe a un trastorno del metabolismo de las proteínas
en el que se produce el depósito extracelular de un material proteico fibrilar
(amiloide) que es el responsable de la insolubilidad de los depósitos amiloideos y
de su resistencia a la digestión proteolítica. El amiloide ocasiona de forma
progresiva el fracaso lento y gradual del órgano afecto. (8)
La amiloidosis es un desorden multisistémico caracterizado por depósito
extracelular de material proteico fibrilar conocido como amiloide. El amiloide es una
proteína anormal que resulta en conformaciones de hojas extensas plegadas que le
proporcionan propiedades como su resistencia a la proteólisis. La amiloidosis afecta
virtualmente cada órgano, ocasiona alteraciones estructurales y funcionales que
según la localización e intensidad del depósito conllevan a una enfermedad
progresiva . La amiloidosis puede ser hereditaria o adquirida, localizada o sistémica
siendo esta última la presentación más frecuente. El diagnóstico y tratamiento
dependen del diagnóstico patológico e identificación inmunohistoquímica del tipo de
depósito amiloide. (9)

PATOLOGÍA
Fue Rudolph Virchow en 1854 quien adoptó el término "amiloide", introducido por
primera vez por Schleiden en 1838 para describir el almidón de una planta, para
referirse a los depósitos de tejido que se tiñeron de manera similar a la celulosa
cuando se exponen al yodo. En estas descripciones originales, Rokitansky observó
que los depósitos de amiloide tenían una apariencia "cérea" o "lardácea" y Virchow
era amorfo e hialino en la microscopía óptica. (10)
FISIOPATOLOGÍA

La amiloidosis resulta de la deposición de tejido extracelular de fibrillas compuestas

por subunidades de bajo peso molecular de una variedad de proteínas, típicamente
en el rango de 5 a 25 kD; Muchas de estas proteínas circulan como constituyentes
del plasma. Los factores genéticos juegan un papel importante en muchas formas
de amiloidosis. Las mutaciones puntuales, las deleciones y los codones de parada
prematuros pueden dar lugar a cambios estructurales que predisponen a la
formación de fibrillas (fibrilogénesis) por estas proteínas y al desarrollo de
amiloide. Dependiendo del tipo de amiloidosis, pueden estar operativos los factores
que afectan el plegamiento de las proteínas, incluidas las chaperonas y el fracaso
de las vías de desagregación. Estos mecanismos también dependen de los
componentes no fibrilares que se encuentran en todos los tipos de amiloide, incluido
el componente sérico amiloide P (SAP), la apolipoproteína E, los
glicosaminoglicanos y los proteoglicanos. Los trastornos que conducen a una mayor
producción o reducción del aclaramiento de las proteínas amiloidogénicas
precursoras, incluida la inflamación crónica, las discrasias de las células
plasmáticas y la insuficiencia renal crónica, son importantes, particularmente con
respecto a las amiloidosis sistémicas.

La formación de fibrillas - fibrillas de amiloide son polímeros insolubles

compuestas de proteínas de peso molecular bajo de subunidades. Estas
subunidades se derivan a su vez de precursores solubles que sufren cambios
conformacionales que conducen a la adopción de una configuración de lámina
plisada beta predominantemente antiparalela. Los intermedios oligoméricos que no
son fibrilares pueden contribuir a la toxicidad tisular y la patogénesis de la
enfermedad en ciertos trastornos relacionados con el amiloide. (10)

Las rutas a la fibrilogénesis incluyen el plegamiento o despliegue parcial de la

proteína precursora que puede facilitarse por acidificación o proteólisis y acelerarse
por nucleación. La formación de fibrillas in vivo se asocia con la deposición conjunta
de sustancias no fibrilares, especialmente los glicosaminoglicanos (GAG, en
particular el sulfato de heparán), SAP (un miembro de la familia de las pentraxinas
que incluye la proteína C reactiva) y apolipoproteínas específicas (E y J). Los
cofactores pueden modular significativamente la fibrilogénesis en cualquiera de las
varias etapas involucradas en la conversión de precursores solubles en fibrillas y
potencialmente pueden influir en la fase de deposición del amiloide en el tejido, así
como en la reabsorción. (10)

Se presume que los precursores circulantes son los precursores del amiloide en las
formas sistémicas de la enfermedad .Por el contrario, en la amiloidosis localizada
AL (que puede involucrar sitios como la conjuntiva, los pulmones, la piel o el tracto
genitourinario), se piensa que la proteína precursora (cadena ligera de la
inmunoglobulina) se sintetiza y procesa en sitios locales contiguos a la deposición
de amiloide . Este modelo para la formación de amiloide en los sitios de síntesis de
proteínas se ha corroborado en algunos modelos in vitro de amiloide AA, en los
cuales se produce una deposición alrededor de tipos de células como monocitos,
macrófagos o células mesangiales en cultivos de tejidos. (10)

Genética : ahora se conocen al menos 30 precursores de diferentes proteínas

humanas y 10 animales diferentes de fibrillas amiloides, y se han descrito las
enfermedades amiloides correspondientes asociadas con cada una de las
moléculas afectadas y la nomenclatura de las proteínas de la subunidad. (10)

Varios tipos de amiloidosis son claramente hereditarios, y la enfermedad clínica se

ha relacionado en la mayoría de las formas familiares con mutaciones sin sentido
de las proteínas precursoras.

o Variantes genéticas que resultan en productos de proteínas que son más

propensos a la fibrilogénesis que sus contrapartes de tipo salvaje
 o Polimorfismos de cofactores (p. Ej., Apolipoproteína E) o de proteínas
de subunidades (p. Ej., Amiloide sérico A)

o Trastornos hereditarios que afectan el nivel o la acumulación de

proteínas precursoras (p. Ej., Mutaciones de presenilina en la
enfermedad de Alzheimer familiar)

o Trastornos hereditarios que pueden resultar en inflamación crónica y

deposición de la proteína precursora de tipo salvaje como amiloidosis
AA en poblaciones susceptibles (p. Ej., Mutaciones de pirina y criopirina
en la fiebre mediterránea familiar [FMF] y síndrome periódico asociado
con criopirina [CAPS] y necrosis tumoral factor [TNF] mutaciones del
receptor en el síndrome periódico asociado al receptor de TNF [TRAPS],
respectivamente). (10)

CLASIFICACIÓN
Se han propuesto múltiples clasificaciones de la amiloidosis en función de la
presencia o no de patología subyacente, de la localización histológica del depósito
de amiloide, del patrón de distribución por órganos y del tipo de proteína depositada:
AL en las amiloidosis primarias y AA en las amiloidosis secundarias. Atendiendo a
la presencia o ausencia de enfermedad subyacente y al tipo de proteína depositada
, las clasificamos en :
Amiloidosis primaria (AL)
En este apartado incluimos la amiloidosis primaria, en la que no existe
enfermedad acompañante, y la asociada a mieloma múltiple o a otras discrasias
sanguíneas como, por ejemplo, la macroglobulinemia. Estos casos suelen
acontecer en edades medias avanzadas, con preferencia en varones, y la
mayoría de ellos presentan un mieloma múltiple, una inmunoglobulina
monoclonal (en suero, orina o ambas) o una plasmocitosis en médula ósea. Los
síntomas más frecuentes son astenia y pérdida de peso junto a otra clínica
diversa según el órgano afecto. (8)
Amiloidosis AA
En este grupo se engloban las amiloidosis secundarias, es decir, aquellas
originadas en el seno de otra enfermedad, las formas familiares o hereditarias
como la fiebre mediterránea familiar y el síndrome de Muckle-Wells o nefropatía
amiloide familiar. (8)
Amiloidosis secundaria
Esta forma de amiloidosis se relaciona con enfermedades crónicas de tipo
infeccioso (como la tuberculosis, las bronquiectasias, la lepra, etc.),
neoplásico (como el hipernefroma y la enfermedad de Hodgkin) e
inflamatorio. Con respecto a la amiloidosis secundaria ligada a la patología
reumática, la artritis reumatoide ocupa el primer lugar, seguida de la
espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter, artropatía psoriásica,
enfermedad inflamatoria intestinal, artritis crónica juvenil, enfermedad de
Behçet, lupus eritematoso sistémico, etc. Habitualmente aparece tras varios
años de evolución con predominio entre la cuarta y séptima década de la
vida. La sintomatología inicial es inespecífica, siendo la proteinuria uno de
los primeros datos sospechosos, que en algunos casos puede seguirse o
acompañarse de insuficiencia renal. Resulta menos frecuente que los
síntomas iniciales radiquen en el aparato gastrointestinal (diarreas y/o
malabsorción) o cardiocirculatorio. (8)

Formas familiares o hereditarias

Dentro de este grupo se encuentra la fiebre mediterránea familiar que es la
más importante en nuestro medio, con primacía en varones jóvenes y una
transmisión autosómica recesiva (aunque no siempre se encuentran
antecedentes familiares). En el aspecto clínico se pueden observar edemas
maleolares secundarios a la afección renal, ocasionalmente diarrea y/o
vómitos, así como visceromegalias (hepatomegalia y esplenomegalia). En
cuanto al síndrome de Muckle-Wells o nefropatía amiloide familiar se define
como una enfermedad inflamatoria hereditaria que cursa con episodios de
fiebre, dolor abdominal, urticaria y artritis, y que en su evolución se complica
con afectación multiorgánica, incluida la participación renal, por amiloidosis
tipo AA. (8)
Amiloidosis beta-2-microglobulina
Se trata de la amiloidosis asociada a hemodiálisis que en pocas ocasiones
produce manifestaciones clínicas. En estos casos la afección sistémica es
poco llamativa, con prevalencia en intestino y corazón. Aunque este tipo de
amiloidosis tiene gran tendencia por estructuras del aparato locomotor (es
frecuente la aparición de fracturas del cuello femoral por infiltración
trabecular), estos pacientes tienen muchas posibilidades de afectación
extraarticular que excepcionalmente dan clínica debido a que no llevan el
tiempo de evolución suficiente. (8)
Amiloidosis por depósito de transtirretina
Dentro de este grupo citamos a la amiloidosis senil sistémica y la
polineuropatía familiar portuguesa. Esta última se caracteriza por tener
antecedentes hereditarios con un patrón autosómico dominante y que
sucede antes de la tercera o cuarta década de la vida. La clínica más
 sugestiva es la polineuropatía sensitiva y el método diagnóstico empleado
es la biopsia del nervio periférico. (8)

CLÍNICA
Las manifestaciones clínicas son variables y dependen del órgano o tejido infiltrado
de amiloide. La clínica está determinada por la subunidad proteica y el órgano
afectado. Inicialmente los signos y síntomas son inespecíficos hasta que aparecen
las manifestaciones en los órganos afectados. En las formas sistémicas los órganos
que se afectan con más frecuencia son riñón, corazón e hígado. (9)
Amiloidosis renal
Es una localización muy frecuente tanto en la amiloidosis secundaria (AA) como en
la primaria (AL), por lo que carece de especificidad . La afectación renal puede
oscilar entre un cuadro de proteinuria leve y una nefrosis florida. Clínicamente, en
todos los casos se observa proteinuria acompañada o no de un síndrome nefrótico
y, en ocasiones, hematuria que suele ser debida a infiltración de las vías urinarias
inferiores (uréter, vejiga, etc.). La aparición de edemas es habitual, y resulta poco
usual la hipertensión, a excepción de la amiloidosis crónica. En la amiloidosis AA se
produce una aparente recuperación de la función renal al tratar la enfermedad
causal. En la actualidad tanto el uso de hemodiálisis crónica como el trasplante son
útiles en el tratamiento final de la amiloidosis renal, mejorando claramente el
pronóstico. (8)
La afectación renal clínicamente evidente se produce principalmente en la
amiloidosis AL o AA. La afectación renal también puede ocurrir en algunas formas
hereditarias de amiloidosis, más comúnmente en AFib, AApoAI, AApoAII, ALys y
AGel, pero es rara en ATTR, especialmente en el tipo salvaje. La deposición de
Ab2m ocurre en pacientes en diálisis de mantenimiento prolongado; se ha informado
deposición en el riñón en autopsias, pero no tiene importancia clínica (10)
Patología y manifestaciones clínicas en amiloidosis renal

Microscopía de luz - Microscopía de luz en la amiloidosis renal típicamente revela

difusa deposición glomerular de material hialino amorfo, inicialmente en el mesangio
y luego en las asas capilares . Estos nódulos se tiñen débilmente con el ácido Schiff
(PAS) y la tinción con plata de metenamina, porque están compuestos
principalmente de fibrillas amiloides y no de matriz extracelular como en la diabetes
mellitus . Escasos depósitos de amiloide pueden pasar desapercibidos por
microscopía de luz. También existe una correlación deficiente entre la extensión de
los depósitos de amiloide glomerular y el grado de proteinuria. (10)

Inmunofluorescencia : también se pueden ver depósitos de amiloide en las

arterias pequeñas, las arteriolas y las membranas basales tubulares. La
microscopía de inmunofluorescencia es negativa para las inmunoglobulinas y se
complementa con la amiloidosis AA, pero suele ser positiva para las cadenas ligeras
lambda o kappa en la amiloide AL). Los falsos negativos con inmunofluorescencia
pueden ocurrir en 25 a 35 por ciento de los casos, especialmente si los antisueros
contra las cadenas ligeras kappa y lambda utilizados para la inmunofluorescencia
se obtienen de un solo proveedor. Para aumentar la sensibilidad en esta
configuración, se pueden usar los antisueros de múltiples proveedores, y la
inmunoperoxidasa también puede ser útil. La disección con láser del tejido seguida
de un análisis proteómico basado en espectrometría de masas en tándem es el
estándar de oro, pero solo está disponible en laboratorios especializados. (10)

Manifestaciones clínicas y lugar de deposición : las manifestaciones clínicas

de la enfermedad renal varían según el sitio y el grado de participación. La
proteinuria y el síndrome nefrótico, así como la insuficiencia renal, son comunes en
la amiloidosis AL y AA. (10)

Depósitos glomerulares : la mayoría de los pacientes con amiloidosis AL tienen

un depósito glomerular predominante y presentan una proteinuria que suele estar
en el rango nefrótico y, a menudo, acompañada de edema. (10)

Con la amiloidosis AL, por ejemplo, casi el 75 por ciento de los pacientes presentan
proteinuria. El grado de proteinuria puede variar de leve a masivo (> 20 g / día) . El
sedimento urinario suele ser benigno (lo que refleja la falta de inflamación) y la
concentración plasmática de creatinina puede ser normal o solo moderadamente
elevada. La enfermedad renal en etapa terminal (ESRD, por sus siglas en inglés)
se desarrolla en aproximadamente el 20 por ciento de las personas con síndrome
nefrótico y se asocia con una pobre supervivencia general del paciente. (10)

Los depósitos glomerulares son comunes y se asocian con un mal pronóstico

renal en pacientes con AA por artritis reumatoide (AR). (10)

Glomerulonefritis crescentica : aunque es poco frecuente, la glomerulonefritis

crescentica puede ocurrir en pacientes con amiloidosis renal. Casi todos los
pacientes informados han tenido amiloidosis AA debido a la artritis reumatoide o sus
variantes. Un posible mecanismo son las rupturas inducidas por fibrillas de amiloide
en los bucles capilares, lo que lleva a la entrada de fibrina en el espacio de
Bowman. Otra posibilidad es que la glomerulonefritis esté relacionada con la artritis
reumatoide o su terapia. Dos factores argumentan en contra de esta hipótesis: no
todos los pacientes afectados han tenido artritis reumatoide; y la glomerulonefritis
crescentica no es un rasgo característico de la afectación renal en la artritis
reumatoide. (10)

La posible presencia de glomerulonefritis crescentica se debe sospechar en un

paciente con amiloidosis renal que desarrolla insuficiencia renal aguda en
asociación con un sedimento urinario activo. (10)

Vascular y depósitos de amiloide tubulares - Algunos pacientes tienen una

presentación renal diferente debido a que los depósitos de amiloide se limitan
principalmente a los vasos, lo que lleva a un estrechamiento de los lúmenes
vasculares . Estos pacientes suelen presentar una enfermedad renal crónica de
progresión lenta (ERC) con poca o ninguna proteinuria. No está claro por qué ocurre
esto, pero el sitio de deposición puede determinarse, al menos en parte, por el
tamaño del fragmento de amiloide A que se forma. El pronóstico en estos pacientes
parece ser más favorable. También se han descrito hallazgos similares en la
amiloidosis AL. (10)

Incluso menos común es la deposición tubular pesada, lo que puede dar lugar a
signos de disfunción tubular, como acidosis tubular renal tipo 1 (distal) o poliuria
debido a diabetes insípida nefrogénica. El síndrome de Fanconi adquirido se ha
notificado en casos raros. (10)

Nefropatía por yesoide intratubular : en casos raros, la cadena ligera de Ig

puede precipitarse para formar cilindros intratubulares similares a la nefropatía por
yeso de cadena ligera. Sin embargo, estos moldes son congofílicos y muestran
estructuras fibrilares bajo microscopía electrónica. Estos pacientes pueden
presentar una enfermedad renal aguda similar a los pacientes con nefropatía de
cadena ligera . (10)

Amiloidosis cardíaca
Es importante en la amiloidosis tipo AL y en la amiloidosis hereditaria familiar; sin
embargo, es poco común en las formas secundarias y, aunque en éstas puede
aparecer, los depósitos son pequeños y no suelen causar disfunción miocárdica. El
amiloide se acumula, principalmente, en el miocardio, pero puede existir
participación de otras estructuras como el endocardio, las válvulas y el pericardio.
La forma de presentación más habitual en la clínica es la de una insuficiencia
cardíaca que se acompaña de disfunción sistólica. El tratamiento resulta poco
efectivo, ya que estos pacientes, además de presentar defectos de conducción y
arritmias con cierta frecuencia, parecen ser especialmente sensibles a la digital (por
lo que su administración debe utilizarse con mucha prudencia). La evolución suele
ser rápida, con un pronóstico sombrío para el paciente. Otras formas de
presentación incluyen la de una cardiopatía restrictiva con signos de insuficiencia
cardíaca derecha y alteraciones del ritmo cardíaco y de la conducción que pueden
dar lugar a muertes súbitas. En cuanto a las pruebas complementarias, las
principales alteraciones electrocardiográficas consisten en un complejo QRS de
bajo voltaje y anomalías en la conducción auriculoventricular e intraventricular que
pueden causar diferentes grados de bloqueo cardíaco. En el ecocardiograma se
observa un aumento simétrico de la pared ventricular izquierda, hipocinesia y
disminución de la contracción sistólica con engrosamiento del tabique
interventricular y de la pared posterior del ventrículo izquierdo, siendo la cavidad
ventricular izquierda de tamaño normal o pequeño. La ecocardiografía
bidimensional muestra un «moteado granular» en la estructura de las paredes, pero
lo más normal es el aspecto de una miocardiopatía hipertrófica con hipertrofia septal
asimétrica. La gammagrafía con 99Tc suele ser positiva, y la intensidad de la fijación
está en relación con el grado de infiltración cardíaca. Incluso dicha prueba puede
mostrar fijaciones precoces antes de que el electrocardiograma o el ecocardiograma
sean anormales. (8)
Amiloidosis del tubo digestivo
La afección anatómica del tubo digestivo es frecuente en todos los tipos de
amiloidosis, de ahí la importancia de la biopsia rectal en el diagnóstico de la
enfermedad. Es debido a la afectación directa del aparato gastrointestinal o de la
infiltración amiloide del sistema nervioso autónomo. Las manifestaciones clínicas
son más raras, destacando la afectación lingual que es propia de la amiloidosis
primaria (en torno a un 20%) o de la amiloidosis que acompaña al mieloma múltiple.
Cursa con macroglosia (que puede protuir y dificultar la alimentación y el habla), y
cuando la lengua no está aumentada de tamaño puede presentar rigidez y dureza
a la palpación. La localización esofágica se presenta con disminución del
peristaltismo y disfagia. La infiltración del estómago da lugar a cambios en la
motilidad, hemorragias y aclorhidria, pudiendo simular un carcinoma gástrico. A
nivel del intestino delgado se pueden producir alteraciones clínicas y radiológicas
de carácter obstructivo y en algunos casos se evidencia un síndrome de
malabsorción. También se han descrito en este contexto hemorragias, oclusiones,
perforaciones o necrosis isquémicas. (8)
Amiloidosis hepática
La afectación hepática es frecuente; sin embargo, las alteraciones de la función
hepática suelen ser escasas y aparecen en las fases tardías de la enfermedad.
Comienza con sintomatología inespecífica, hepatomegalia y ligera elevación de las
enzimas de colestasis. No obstante, se han registrado casos de colestasis
intrahepática intensa en aproximadamente un 5% de pacientes con amiloidosis
primaria. La hipertensión portal y la insuficiencia hepática aguda grave son
excepcionales, aunque pueden producirse ocasionalmente con un pronóstico
sombrío. (8)
Amiloidosis del sistema nervioso periférico
La localización amiloide en el sistema nervioso autónomo es común, siendo
responsable de alteraciones digestivas (acalasia esofágica, diarreas) y de
neuropatías periféricas (incapacidad para sudar, hipotensión arterial, paresia
vesical, pupila de Adie e impotencia). Generalmente, los pares craneales están
respetados con exclusión de los que se relacionan con reflejos pupilares. Dicha
clínica aparece casi exclusivamente en las amiloidosis AL y en la asociada a
hemodiálisis. El síndrome del túnel carpiano es la manifestación clínica más
importante. Algunos casos de amiloidosis heredofamiliar, como la polineuropatía
familiar portuguesa, pueden cursar con polineuropatía progresiva de miembros
inferiores, con especial afectación de la sensibilidad térmica y dolorosa. (8)
DIAGNÓSTICO
Clínicamente es difícil de identificar un tipo de amiloidosis de otra, por lo que la base
para el diagnóstico es un alto índice de sospecha y la demostración histológica del
depósito amiloide en los tejidos afectados.
o Tinción rojo Congo: Es el ‘’Gold Standard’’ para el diagnóstico de
amiloidosis. Si Bajo microscopia con luz polarizada se observa en el tejido
afectado una birrefringencia verde – manzana se considera diagnóstico de
amiloidosis.
o Biopsia de grasa subcutánea: El paso inicial para el diagnóstico es obtener
una muestra de grasa abdominal subcutánea la cual es confiable, accesible
y en un 90% de los casos se identificará el deposito amiloide. De ser esta
negativa se procederá a tomar una muestra para biopsia de los órganos
involucrados.
o Inmunohistoquímica: Una vez hecho el diagnóstico de amiloidosis es
necesario tipificar el tipo de amiloide, para esto el método de elección es la
realización de un estudio inmunohistoquímico utilizando anticuerpos frente a
las subunidades proteicas. (9)
TRATAMIENTO
El tratamiento depende del tipo de amiloidosis, en el caso de la AL el tratamiento
consiste en suprimir la célula plasmática clonal que está originando la cadena liviana
amiloidogénica, el método de elección para realizarlo utilizar altas dosis de metalfán
(200mg/ m2) seguido de trasplante autólogo de células madre en pacientes que lo
toleren; sin embargo las tasas de mortalidad son elevadas en pacientes con
insuficiencia cardiaca y afectación multiorgánica . Otro régimen que es mejor
tolerado es la asociación de metalfán y prednisona, este tratamiento se utiliza en
pacientes con bajo riesgo ya que su eficacia en pacientes con enfermedad
progresiva es muy baja debido el alto periodo de respuesta a la terapia. Regímenes
que incluyen dexametasona en lugar de prednisona son aún mejor tolerados y la
respuesta hematológica es mejor y es el tratamiento de elección en pacientes que
no son candidatos a trasplante autólogo de células madre . El tratamiento de la AA
consiste en mejorar la enfermedad inflamatoria y/o infecciosa subyacente, para esto
se han utilizado fármacos que logran suprimir la proteína sérica amiloide A como los
antagonistas del factor de necrosis tumoral y el Eprodisato; sin embargo en Estados
Unidos no se ha aprobado el uso del Eprodisato. En amiloidosis hereditaria el
trasplante ortotópico de hígado es considerado como el tratamiento definitivo de la
enfermedad. (9)
 ÁCIDO ÚRICO Y ENFERMEDAD RENAL

El ácido úrico es un producto final del metabolismo de las purinas que es sintetizado
principalmente en hígado e intestinos, aunque también en tejidos periféricos como el
músculo, endotelio y riñones. La asociación entre ácido úrico y enfermedad renal es muy
estrecha, ya que el ácido úrico se elimina en sus 2/3 partes por el riñón, por lo que cuando
cae el filtrado glomerular, los niveles de ácido úrico aumentan. Una tercera parte se elimina
por las heces, y en presencia de estrés oxidativo, el ácido úrico se puede metabolizar a
alantoina, parabanato y aloxano. La mayoría del ácido úrico plasmático es filtrado por el
riñón, y el 90% del mismo sufre reabsorción tubular proximal a través del transportador
aniónico URAT1, que es el lugar de acción de algunos fármacos uricosúricos como
probenecid, benzbromarona y losartán. Más recientemente, se ha propuesto GLUT9, un
miembro de la familia de transportadores de glucosa, como un regulador principal en la
homeostasis del ácido úrico. En humanos, se expresa principalmente en la membrana
basolateral del túbulo contorneado proximal.

La hiperuricemia se define como el aumento del ácido úrico por encima de su punto de
solubilidad en agua (6,8 mg/dl) y puede aparecer por una sobreproducción, una
disminución en la excreción o ambos procesos.

La hiperuricemia puede dar lugar a un espectro clínico variable: artritis gotosa aguda debida
a la precipitación de cristales de urato monosódico a nivel de articulaciones; la gota tofácea
debida a la precipitación de los cristales en piel y tejido celular subcutáneo; la nefrolitiasis
úrica; la nefropatía aguda por ácido úrico debida a precipitación de cristales intratubulares
(frecuente en procesos linfoproliferativos tras tratamientos quimioterápicos, asociada al
síndrome de lisis tumoral) y la nefropatía crónica por ácido úrico debida al depósito de
cristales de urato en el intersticio medular, produciendo fibrosis intersticial. Además existen
alteraciones congénitas que afectan al gen de la uromodulina y que producen una
nefropatía familiar juvenil hiperuricémica. Pero, un gran porcentaje de pacientes con
niveles elevados de ácido úrico permanecen asintomáticos. En los últimos años se ha
demostrado en modelos experimentales que la hiperuricemia produce daño renal no
relacionado con la precipitación de cristales de urato, por lo que el tratamiento de la misma
independientemente de la presencia de síntomas sería beneficioso.

Hay tres tipos diferentes de enfermedad renal inducida por el depósito de ácido úrico o
cristal de urato: nefropatía aguda por ácido úrico, nefropatía crónica por urato y
nefrolitiasis por ácido úrico.

1) NEFROPATÍA AGUDA POR ÁCIDO ÚRICO

Esta enfermedad se caracteriza por oligúrica aguda o insuficiencia renal anúrica debido a la
precipitación de ácido úrico en los túbulos. Esto se debe con mayor frecuencia a la
sobreproducción y la sobreexcreción de ácido úrico en pacientes con linfoma, leucemia o
una enfermedad mieloproliferativa (como la policitemia vera), especialmente después de
que la quimioterapia o la radiación indujeron una lisis celular rápida.

Las causas menos frecuentes de UAN incluyen catabolismo tisular debido a convulsiones o
tratamiento de tumores sólidos, sobreproducción primaria de ácido úrico debido al
síndrome raro de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (síndrome de Lesch-Nyhan)
grave, o hiperuricosuria debido a disminución de la reabsorción de urato en el túbulo
proximal, como puede ocurrir con un síndrome similar a Fanconi o con ejercicio en
pacientes con hipouricemia renal familiar debido a una deficiencia hereditaria en la
actividad del transportador urato-aniónico URAT1.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:
La UAN no se asocia típicamente a síntomas referible al tracto urinario, aunque el dolor en
el flanco puede ocurrir si hay una obstrucción renal pélvica o ureteral. Se debe sospechar el
diagnóstico cuando se produce una lesión renal aguda en cualquiera de los casos anteriores
en asociación con una hiperuricemia marcada (concentración de urato en plasma
generalmente superior a 15 mg / dL o 893 μmol / L). Esto contrasta con la mayoría de las
otras formas de lesión renal aguda en las que la concentración plasmática de urato suele
ser inferior a 12 mg / dL (714 μmol / L), a excepción de la enfermedad prerrenal en la que
hay un aumento de la reabsorción de sodio y urato próxima.
El análisis de orina en UAN puede mostrar muchos cristales de ácido úrico, pero puede ser
relativamente normal debido a la ausencia de salida de las nefronas obstruidas.
La liberación de otros constituyentes intracelulares también se produce cuando hay una
marcada ruptura del tejido (como en el síndrome de lisis tumoral), lo que posiblemente
conduce a hiperpotasemia, hiperfosfatemia e hipocalcemia. La hiperfosfatemia puede
provocar lesión renal aguda, independientemente de la precipitación del ácido úrico.

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO:
La prevención en pacientes de alto riesgo (p. Ej., Linfoma de alto grado y algunas leucemias)
consiste en una hidratación intravenosa agresiva y urato oxidasa recombinante (rasburicasa
, que convierte el urato en un producto final mucho más soluble en agua, la alantoína) o un
inhibidor de la xantina oxidasa (es decir, alopurinol o febuxostat ), siendo preferible
rasburicase.

Si la prevención no es posible, la terapia después del inicio de la lesión renal aguda consiste
en alopurinol (o febuxostat ) o rasburicasa y un intento de "lavar" los cristales de ácido úrico
que obstruyen al aumentar la producción de orina con líquidos intravenosos y un diurético
de asa. El bicarbonato de sodio no debe ser dado en este tiempo, particularmente si el
paciente no tiene una acidosis metabólica, ya que no ha demostrado ser eficaz y puede
aumentar el riesgo de precipitación de fosfato de calcio. La hemodiálisis puede eliminar el
exceso de urato circulante en pacientes con oliguria o anuria persistente, y es útil para
controlar el estado del volumen y otras complicaciones de la lesión renal aguda. El
pronóstico para la recuperación completa es excelente si el tratamiento se inicia
rápidamente.
2) NEFROPATÍA CRÓNICA POR URATO
La nefropatía crónica de urato es una forma de enfermedad renal crónica inducida por
el depósito de cristales de urato de sodio en el intersticio medular. Esto da como
resultado una respuesta inflamatoria crónica, similar a la observada con la formación de
microtófos en otras partes del cuerpo, lo que podría conducir a fibrosis intersticial y
enfermedad renal crónica. Aunque los cristales de urato en la médula renal son
demostrables en la biopsia, las características clínicas de la nefropatía crónica por urato
son inespecíficas: insuficiencia funcional renal, sedimento urinario suave, proteinuria
leve y concentraciones séricas de urato a menudo más altas de lo esperado para el grado
de insuficiencia renal. Por lo tanto, es difícil separar este trastorno de las otras múltiples
causas de insuficiencia renal que pueden ocurrir en pacientes con hiperuricemia, como
la hipertensión y la diabetes mellitus.

Tradicionalmente, la hiperuricemia asociada con hiperuricosuria produce enfermedad

renal por el deposito intraluminal de cristales en los túbulos colectores de la nefrona,
de una forma similar al depósito de cristales en la artropatía gotosa. Los cristales de
ácido úrico tienen la capacidad de adherirse a la superficie las células epiteliales renales
e inducen una respuesta inflamatoria aguda.

Las principales lesiones que produce la hiperuricemia a nivel renal son

glomeruloesclerosis, arteriolopatía y fibrosis intersticial. El mecanismo de lesión se debe
al desarrollo de una arteriolopatía glomerular que deteriora la respuesta de
autorregulación renal y causa hipertensión glomerular.

La nefropatía crónica de urato se observó principalmente en el pasado en pacientes

con gota tofácea. Sin embargo, actualmente se piensa que es poco frecuente y algunos
creen que el diagnóstico no se puede hacer por razones clínicas en ausencia de una
biopsia renal. Otros consideran que la nefropatía urinaria crónica puede considerarse
en pacientes con enfermedad renal crónica las características clínicas inespecíficas
anteriores y la hiperuricemia desproporcionada con el grado de insuficiencia renal,
definiéndolo de la siguiente manera:
 Más de 9 mg / dL (535 micromol / L) si la concentración de creatinina sérica es
≤1.5 mg/ dL (132 micromol / L)

 Más de 10 mg / dL (595 micromol / L) si la concentración sérica de creatinina

está entre 1.5 y 2 mg / dL (132 a 176 micromol / L)

 Más de 12 mg / dL (714 micromol / L) con disfunción renal más avanzada

Existen al menos dos problemas potenciales con estas definiciones de hiperuricemia

desproporcionadas con el grado de insuficiencia renal:
  La concentración de creatinina sérica puede no ser una estimación precisa de la
tasa de filtración glomerular (GFR), ya que también está determinada por la
masa muscular. Como ejemplo, los pacientes ancianos o enfermos crónicos
pueden tener un deterioro importante en la TFG con concentraciones de
creatinina en suero que están solo moderadamente elevadas. Se han ideado
ecuaciones de estimación para explicar esto, pero estas ecuaciones no se han
utilizado para definir concentraciones de urato sérico más altas de lo esperado.

 Los pacientes con enfermedad renal crónica a menudo tienen hipertensión

tratada, al menos en parte, con terapia diurética. El consiguiente agotamiento
del volumen puede elevar la concentración de urato sérico y, potencialmente, la
concentración de creatinina sérica. El tratamiento de la hipertensión con
inhibición de la angiotensina, especialmente losartán , puede disminuir tanto la
presión arterial como la concentración de urato en suero.

La hiperuricemia relativamente modesta en la enfermedad renal crónica no debida

a nefropatía urinaria puede reflejar mecanismos que compensan parcialmente la
reducción de la eficacia de la excreción renal, como la excreción intestinal
aumentada.

3) NEFROLITIACIS POR ÁCIDO ÚRICO

Los cálculos de ácido úrico representan del 5 al 10 por ciento de los cálculos del tracto
urinario en los Estados Unidos y Europa. En contraste, comprenden un 40 por ciento o
más de piedras en áreas con climas cálidos y áridos en los que la tendencia a un bajo
volumen de orina y un pH ácido en la orina promueven la precipitación del ácido úrico.
El riesgo tanto del ácido úrico como de los cálculos de oxalato de calcio aumenta en
pacientes con gota.

PATOGENIA:
Los dos factores principales que promueven la precipitación de ácido úrico son una alta
concentración de ácido úrico en orina y un pH ácido en orina, que impulsa la siguiente
reacción hacia la derecha, convirtiendo la sal de urato relativamente soluble en ácido
úrico insoluble: H + Urato acid ácido úrico

Un pH urinario persistentemente bajo es el más relevante clínicamente de estos dos

factores de riesgo bioquímicos para el desarrollo de nefrolitiasis de ácido. La solubilidad
del ácido úrico en la orina cae de aproximadamente 200 mg / dL (1.2 mmol / L) a un pH
de la orina de 7 (un ajuste en el cual el 95 por ciento del ácido úrico está presente como
el anión urato más soluble) a 15 mg / dL (0.09 mmol / L) a un pH de la orina de 5 (un
ajuste en el que la mayor parte del ácido úrico es el ácido menos soluble, no disociado).
La importancia de un pH urinario bajo se ilustró mediante la caracterización bioquímica
de 341 formadores de cálculos de ácido úrico de cuatro estudios. El pH medio de la orina
en pacientes con nefrolitiasis de ácido úrico fue de 5,4, y prácticamente todos los
pacientes tuvieron un pH de la orina inferior a 6. En comparación, el pH medio de la
orina entre los formadores de cálculos de calcio fue de 6.1. La hiperuricosuria, que
tradicionalmente se ha definido, aunque arbitrariamente, como una excreción de ácido
úrico en orina de 24 horas de más de 750 mg (4,5 mmol) en mujeres o más de 800 mg
(4,8 mmol) en hombres, fue poco frecuente en los pacientes con cálculos de ácido úrico.
La excreción de ácido úrico fue mayor en los pacientes que formaron cálculos de calcio,
pero el papel de la hiperuricosuria en la formación de cálculos de calcio no está
comprobado.

PREDISPOSICIONES CLÍNICAS PARA LA NEFROLITIASIS:

La nefrolitiasis por ácido úrico se produce principalmente en pacientes sin anomalías
evidentes en el metabolismo del ácido úrico. Los pacientes que forman cálculos de ácido
úrico a menudo poseen una combinación de características bioquímicas que son
similares a las observadas en pacientes con gota primaria que presentan un bajo nivel
de secreción del ácido úrico. Sin embargo, existen otras condiciones además de la gota
que aumentan el riesgo de formación de cálculos de ácido úrico.

1) GOTA
En pacientes con gota y enfermedad de cálculos clínicos, como en otros formadores
de cálculos de ácido úrico, el factor predisponente primario es una orina
persistentemente ácida (pH de la orina de 5 a 5,5), que parece reflejar un deterioro
relativo en la excreción de amonio a favor del ácido titulable. El bajo pH de la orina
crea un entorno en el que es más probable que el ácido úrico se precipite, aunque
la excreción total de ácido úrico en 24 horas puede estar dentro del rango de
referencia. También se observa un pH urinario bajo en pacientes con gota que
producen en exceso ácido úrico y, por lo tanto, tienen hiperuricosuria; la
combinación de una orina ácida y una alta concentración de ácido úrico en la orina
conlleva un mayor riesgo de nefrolitiasis de ácido úrico observada en este grupo. Sin
embargo, los cálculos de oxalato de calcio son el tipo más común de cálculos
formados por individuos con gota.

2) AUMENTO DE LA EXCRECIÓN FRACCINAL DE ÁCIDO ÚRICO

Los medicamentos uricosúricos utilizados en la prevención de la gota recurrente
producen solo un aumento transitorio en la excreción urinaria de ácido úrico, ya que
la consiguiente disminución de la concentración sérica de ácido úrico da lugar al
restablecimiento de un nuevo estado de equilibrio en el que la producción de ácido
úrico y la excreción es equivalente. Por lo tanto, es poco probable que los
medicamentos uricosúricos aumenten el riesgo de cálculos de ácido úrico. Si hay un
aumento transitorio en el riesgo después del inicio de la terapia, no hay un aumento
a largo plazo en el riesgo.
La excreción fraccional de ácido úrico también aumenta en ciertas mutaciones
genéticas raras en los transportadores de urato renal. Sin embargo, varias
características de estos trastornos los distinguende los fármacos uricosúricos. En
casos graves, el ácido úrico sérico puede caer cerca de cero, lo que indica un defecto
mucho más grave que el que se observa con los medicamentos uricosúricos.
Además, algunos pacientes con estas mutaciones tienen hiperuricosuria crónica. Las
razones para esto no se conocen completamente, pero es posible que el urato que
normalmente se elimina en las heces se desvíe y se elimine en la orina (es decir,
menos depuración gastrointestinal de la carga diaria de ácido úrico a favor o más
depuración urinaria)

3) SOBREPRODUCCIÓN DE ÁCIDO ÚRICO

Los cálculos de ácido úrico se pueden formar en condiciones asociadas con una
mayor producción de ácido úrico crónicamente distinta de la gota.
4) DIARREA CRÓNICA
Se pueden observar cálculos de ácido úrico en pacientes con estados diarreicos
crónicos en los que la pérdida de bicarbonato en las heces y el agotamiento del
volumen conducen a una orina ácida concentrada. Esto es particularmente
cierto en pacientes que han sido sometidos a resección colónica. El riesgo de
cálculos de oxalato de calcio también aumenta en pacientes con diarrea crónica.

5) DIABETES MELLITUS Y SÍNDROME METABÓLICO

La diabetes mellitus tipo 2 y el síndrome metabólico se asocian con un aumento
en la incidencia de cálculos de ácido úrico, posiblemente relacionados con una
reducción de la amoniaco y un menor pH urinario. No está claro por qué ocurre
esto, pero tanto la diabetes como el síndrome metabólico se caracterizan por un
mayor peso corporal, que se asocia con un pH urinario más ácido y una mayor
excreción y sobresaturación del ácido úrico urinario en proporción al índice de
masa corporal.

DIAGNÓSTICO:
Los pacientes con nefrolitiasis de ácido úrico generalmente se presentan con la
aparición aguda de dolor en el flanco y, a menudo, antecedentes de una condición
subyacente predisponente, como la gota. La tomografía computarizada (TC) sin
contraste es la prueba radiológica preferida para establecer la presencia de un
cálculo, pero puede ser negativa si ha pasado un cálculo. La radiografía simple no es
útil, ya que los cálculos de ácido úrico son radiolúcidos, pero los cálculos de ácido
úrico se observan mediante TC incluso sin contraste. Los formadores de cálculos de
ácido úrico también pueden informar el paso frecuente de "arena" o "grava" en la
orina.
El tipo de cálculo se determina mejor mediante el análisis químico de una piedra que
ha pasado. Cada vez hay más pruebas que sugieren que la TC de energía dual o la TC
helicoidal pueden distinguir entre diferentes tipos de cálculos, incluida la
diferenciación entre el ácido úrico y los cálculos de calcio.
Como se señaló anteriormente, la recolección de orina de 24 horas, que es una
prueba estándar en la evaluación de la nefrolitiasis, no suele revelar hiperuricosuria.
Un pH de orina persistentemente ácido es el principal factor de riesgo en pacientes
con excreción urinaria normal de ácido úrico.
La mayoría de los laboratorios comerciales ofrecen pruebas de muestras de orina de
24 horas para evaluar el riesgo de cálculos renales. Estos laboratorios calcularán la
sobresaturación urinaria del ácido úrico, que es un parámetro útil a seguir durante
el tratamiento, ya que integra el volumen de orina, la excreción de ácido úrico y el
pH.

TRATAMIENTO:
Debido a que la alcalinización de la orina con terapia médica puede llevar a la
disolución de cálculos de ácido úrico puro, generalmente no se requieren
procedimientos más invasivos (como la litotricia extracorpórea por ondas de
choque). Las tres opciones de tratamientos para prevenir la nefrolitiasis recurrente
de ácido úrico incluyen:

1) ALCALINIZACIÓN DE LA ORINA
El efecto de aumentar el pH de la orina en la solubilidad del ácido úrico se puede
apreciar en la ecuación de Henderson-Hasselbalch para la relación entre el urato
soluble y el ácido úrico insoluble, donde 5.35 es funcionalmente el pKa para esta
reacción en las condiciones existentes en la orina.
pH = 5.35 + log ([urato] ÷ [ácido úrico])
Con un pH urinario de 6.75, más del 90 por ciento del total del ácido úrico urinario
será la sal de urato más soluble, lo que minimiza el riesgo de precipitación del ácido
úrico.
La terapia de alcalinización debe dirigirse a un pH de la orina entre 6,5 y 7. Un pH de
orina superior a 7 proporcionará poco o ningún beneficio adicional en la formación
de cálculos de ácido úrico y puede aumentar el riesgo de formación de cálculos de
fosfato de calcio.
Se puede administrar bicarbonato de potasio o citrato de potasio, con una dosis
típica de 40 a 80 mEq / día. Este régimen puede disolver piedras de ácido úrico puro
preexistentes y prevenir la formación de nuevas piedras. La alcalinización con sales
de potasio es preferible ya que la carga de sodio con citrato de sodio o bicarbonato
de sodio puede aumentar la excreción de calcio y promover la formación de cálculos
de calcio en algunos pacientes. Se debe instruir a los pacientes para que revisen el
pH de su orina en el hogar; Esto ayudará a guiar la cantidad de álcali requerida.
2) AUMENTO DE LA INGESTA DE LÍQUIDOS
Se debe alentar a los pacientes con cálculos de ácido úrico (al igual que con otros
tipos de piedras) a que tomen suficientes líquidos para lograr un volumen de orina
de 24 horas de al menos dos litros. La importancia potencial de aumentar la ingesta
de líquidos se demostró en un ensayo aleatorio de 199 pacientes con cálculos de
calcio. Durante cinco años de seguimiento, la tasa de cálculos recurrentes fue
significativamente más baja en los pacientes a los que se les aconsejó aumentar su
volumen de orina a por lo menos dos litros por día (12 contra 27 por ciento).

3) REDUCCIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE ÁCIDO ÚRICO CON UNA INGESTA REDUCIDA

DE PURINA Y LA INHIBICIÓN DE LA XANTINA OXIDASA
Como se mencionó anteriormente, la administración crónica de un inhibidor de la
xantina oxidasa para disminuir la producción y excreción de ácido úrico
generalmente se reserva para los pacientes (con mayor frecuencia con
hiperuricosuria) que continúan formando cálculos de ácido úrico a pesar de la
terapia alcalina y el aumento de la ingesta de líquidos.
Sin embargo, no hay ensayos aleatorios que hayan evaluado el efecto del alopurinol
o febuxostat (un nuevo inhibidor de la xantina oxidasa) sobre el riesgo de formación
de cálculos de ácido úrico en pacientes con hiperuricosuria. Los únicos ensayos
aleatorios que prueban inhibidores de la xantina oxidasa en pacientes con
nefrolitiasis han estudiado pacientes con cálculos de calcio (no ácido úrico) e
hiperuricosuria (que se definió como una excreción de ácido úrico durante 24 horas
de 800 mg o más en hombres y 750 mg o más en mujeres o como "mayor" excreción
de ácido úrico.
Bibliografía
1. Solís-De la Rosa PC,SÁ,FB. Nefropatía por mieloma múltiple. Medigraphic. 2017 setiembre;
V(33).

2. S Vincent Rajkumar MAKMLM. UpToDate. [Online].; 2019 [cited 2019 junio 22. Available from:
https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-kidney-disease-in-multiple-
myeloma-and-other-monoclonal-
gammopathies?search=mieloma%20ri%C3%B1on&source=search_result&selectedTitle=2~86&
usage_type=default&display_rank=2#H4063652204.

3. Manciola F SE. Mieloma Múltiple e injuria renal. Sociedad Argentina de Hematología. 2013
setiembre - diciembre; XVII(3).

4. Gerald B Appel MLMVRM. UpToDate. [Online].; 2019 [cited 2019 junio 22. Available from:
https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-evaluation-and-diagnosis-of-kidney-
disease-in-multiple-myeloma-and-other-monoclonal-
gammopathies?search=mieloma%20ri%C3%B1on&source=search_result&selectedTitle=1~86&
usage_type=default&display_rank=1#H402.

5. Nelson Leung MBAMVRM. UpToDate. [Online].; 2019 [cited 2019 junio 22. Available from:
https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathogenesis-and-etiology-of-kidney-
disease-in-multiple-myeloma-and-other-monoclonal-
gammopathies?search=mieloma%20ri%C3%B1on&source=search_result&selectedTitle=3~86&
usage_type=default&display_rank=3#H3347351.

6. S Vincent Rajkumar M. UpToDate. [Online].; 2019 [cited 2019 junio 22. Available from:
https://www.uptodate.com/contents/multiple-myeloma-clinical-features-laboratory-
manifestations-and-
diagnosis?search=mieloma%20ri%C3%B1on&source=search_result&selectedTitle=5~86&usage
_type=default&display_rank=5#H10.

7. María Ángeles Cobo Caso RMRAGR. Revista de Nefrología. [Online].; 2012 [cited 2019 junio 22.
Available from: https://www.revistanefrologia.com/es-relaccionados-afectacion-renal-las-
enfermedades-sistemicas-articulo-XX342164212001968.

8. Lado F, Ferreiro , M. Amiloidosis. ELSEIVER. 2000 Septiembre; 36(4).

9. Tinoco E. Amiloidosis. Revista Medica De Costa Rica y Centroamerica Lxxii. 2015.

1 Gorevic P. Uptodate. [Online].; 2019 [cited 2019 junio 26. Available from:
0. https://www.uptodate.com/contents/overview-of-
amyloidosis?search=amiloidosis&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=def
ault&display_rank=1.