Colon Spanish

Pautas de la NCCN para la práctica clínica en oncología (Pautas de la NCCN®)
Edición lationamericana
Cáncer de colon
Versión 3.2013
NCCN.org
NOTA IMPORTANTE CON RELACIÓN
A LA ESCASEZ DE LEUCOVORINA,
SÍRVASE VER MS-13
Continúa
Versión 3.2013, 11/26/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Todos los derechos reservados. Las Pautas de la NCCN y esta ilustración no pueden ser reproducidas de forma alguna sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN®.
Printed by on 10/15/2013 10:54:51 AM. For personal use only. Not approved for distribution. Copyright © 2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc., All Rights Reserved.
Índice alfabético de las

Pautas de la NCCN Versión 3.2013 - Miembros del panel pautas de la NCCN
Edición latinoamericana - Cáncer de colon Índice del Cáncer de colon
Discusión
* Al B. Benson, III, MD/Chair † Jean L. Grem, MD † * Leonard Saltz, MD † ‡ Þ

Robert H. Lurie Comprehensive Cancer UNMC Eppley Cancer Center at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Center of Northwestern University The Nebraska Medical Center
Sunil Sharma, MD †
Tanios Bekaii-Saab, MD † Steven Hunt, MD ¶ Huntsman Cancer Institute
The Ohio State University Comprehensive Siteman Cancer Center at Barnes- at the University of Utah
Cancer Center - James Cancer Hospital Jewish Hospital and Washington
and Solove Research Institute University School of Medicine David Shibata, MD ¶
Moffitt Cancer Center
Emily Chan, MD, PhD † Ahmed Kamel, MD ф
Vanderbilt-Ingram Cancer Center University of Alabama at Birmingham John M. Skibber, MD ¶
Comprehensive Cancer Center The University of Texas
Yi-Jen Chen, MD, PhD § MD Anderson Cancer Center
City of Hope Comprehensive Lucille A. Leong, MD †
Cancer Center City of Hope Comprehensive Cancer Center William Small, Jr., MD §
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer
Michael A. Choti, MD, MBA ¶ Edward Lin, MD † Center of Northwestern University
The Sidney Kimmel Comprehensive Fred Hutchinson Cancer Research
Cancer Center at Johns Hopkins Center/Seattle Cancer Care Alliance Constantinos T. Sofocleous, MD, PhD ф
Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
Harry S. Cooper, MD  Kilian Salerno May, MD §
Fox Chase Cancer Center Roswell Park Cancer Institute * Alan P. Venook, MD † ‡
UCSF Helen Diller Family
Paul F. Engstrom, MD † Mary F. Mulcahy, MD ‡ Comprehensive Cancer Center
Fox Chase Cancer Center Robert H. Lurie Comprehensive Cancer
Center of Northwestern University Christopher G. Willett, MD §
Peter C. Enzinger, MD † Duke Cancer Institute
Dana-Farber/Brigham and Women’s Kate Murphy, BA ¥ (In memoriam)
Cancer Center Fight Colorectal Cancer NCCN
Deborah Freedman-Cass, PhD
Marwan G. Fakih, MD † Eric Rohren, MD, PhD ф Lauren Gallagher, RPh, PhD
University of Michigan Kristina M. Gregory, RN, MSN, OCN
The University of Texas
Comprehensive Cancer Center MD Anderson Cancer Center
Moon J. Fenton, MD, PhD † David P. Ryan, MD †
St. Jude Children’s Research Hospital/ Massachusetts General Hospital
University of Tenessee Cancer Institute Cancer Center † Oncología médica
§ Radioterapia/Radiación oncológica
Charles S. Fuchs, MD, MPH † ¶ Cirugía/Cirugía oncológica
Dana-Farber/Brigham and Women's
≠ Patología
Cancer Center ‡ Hematología/Hematología oncológica
Þ Medicina interna
ф Radiología intervencionista/ diagnóstica
Divulgaciones del Panel sobre las Pautas
de la NCCN
Continúa ¥ Defensor del paciente
* Miembro del comité de redacción

Pautas de la NCCN Versión 3.2013 - Índice pautas de la NCCN
Discusión
Miembros del panel de cáncer de colon de la NCCN Ensayos clínicos: La NCCN cree
Resumen de las actualizaciones de las pautas que la mejor manera de manejar a
Presentaciones clínicas y tratamiento primario: los pacientes de cáncer es mediante
 Pólipo pediculado (adenoma [tubular, tubulovelloso o velloso]) un ensayo clínico. Se fomenta de
manera especial la participación de
con cáncer invasivo (COL-1) los pacientes en ensayos clínicos.
 Pólipo sésil (adenoma [tubular, tubulovelloso o velloso]) con cáncer
Para buscar ensayos clínicos en
invasivo (COL-1) línea en las instituciones miembro de
 Cáncer de colon apropiado para resección (COL-2) la NCCN, haga clic aquí:
 Adenocarcinoma metastásico sospechoso o comprobado (COL-5) nccn.org/clinical_trials/physician.html.
Estadio patológico, terapia adyuvante y vigilancia (COL-3) Categorías de prueba y consenso
Recidiva y estudios (COL-9) de la NCCN: Todas las
recomendaciones son categoría 2A,
excepto que se indique lo contrario.
Principios de revisión patológica (COL-A) Ver Categorías de prueba y
Principios de cirugía (COL-B) consenso de la NCCN
Quimioterapia para enfermedad metastásica o avanzada (COL-C)
Principios de evaluación de riesgos para enfermedad en estadio II
(COL-D)
Principios de terapia adyuvante (COL-E)
Principios de radioterapia (COL-F)
Principios de supervivencia (COL-G)
Estadificación (ST-1)
®
Las Pautas de la NCCN son una declaración de pruebas y consenso de los autores en cuanto a sus puntos de vista sobre los enfoques de tratamiento
aceptados en la actualidad. Se espera que cualquier médico que aplique o consulte las Pautas de la NCCN utilice su juicio médico independiente
en el contexto de las circunstancias clínicas individuales para determinar el cuidado o el tratamiento de cualquier paciente. La Red Integral Nacional
® ®
del Cáncer (National Comprehensive Cancer Network , [NCCN ]) no ofrece representación ni garantía alguna en cuanto al contenido, uso o aplicación
de las pautas, y se exime de cualquier responsabilidad por su aplicación o uso en cualquier forma. Los derechos sobre las Pautas de la NCCN son
propiedad intelectual de la National Comprehensive Cancer Network®. Todos los derechos reservados. Las Pautas de la NCCN y las ilustraciones aquí
contenidas no pueden ser reproducidas de forma alguna sin el permiso expreso por escrito de la NCCN. ©2012.

Pautas de la NCCN Versión 3.2013 - Actualizaciones pautas de la NCCN
Discusión
El resumen de cambios en la versión 3.2013 de las Pautas del cáncer de colon respecto a la versión 1.2013 incluye:
COL-C 3 de 9
 Se agregaron el FOLFOX y CapeOx como opciones de tratamiento en la terapia luego del segundo avance para pacientes tratados
anteriormente con quimioterapia basada en irinotecán.
COL-11
 Metástasis metacrónicas irresecables, previo FOLFOX adyuvante en los 12 meses anteriores: Regímenes de tratamiento primario realizados
de manera consistente con la terapia luego del primer avance en la página COL-C 1 de 9. Se agregaron los siguientes regímenes: FOLFIRI ±
ziv-aflibercept, irinotecán ± bevacizumab, irinotecán ± ziv-aflibercept, (Cetuximab o panitumumab) (sólo gen KRAS de tipo natural) + irinotecán.
COL-C 1 de 9, COL-C 2 de 9, COL-C 3 de 9
 Se agregó el regorafenib como opción de tratamiento en la terapia luego del primer, segundo o tercer avance, dependiendo de las líneas de
tratamiento previas. Una mejor atención de apoyo y los ensayos clínicos también se indican como opciones alternativas al regorafenib.
COL-C 8 de 9
 Régimen de regorafenib agregado como tratamiento: 160 mg de regorafenib diarios por vía oral, los días 1-21; repetir cada 28 días.
COL-C 9 de 9
 Referencia para el regorafenib agregado como tratamiento: Grothey A, Sobrero AF, Siena S, et al. Results of a phase III randomized,
double-blind, placebo-controlled, multicenter trial (CORRECT) of regorafenib plus best supportive care (BSC) versus placebo plus BSC
in patients (pts) with metastatic colorectal cancer (mCRC) who have progressed after standard therapies [abstract]. J Clin Oncol 2012;30
(suppl 4):LBA385.
COL-D
 Se modificó la viñeta 4: Se debe considerar la prueba de proteínas MMR para todos los pacientes <50 años de edad o con enfermedad en
estadio II. El panel recomienda que se realicen las pruebas de proteínas de reparación de emparejamiento erróneo (MisMatch Repair, MMR)
en todos los pacientes menores de 50 años con cáncer de colon, debido a una mayor probabilidad del síndrome de Lynch en esta población.
También se deben considerar las pruebas de MMR para todos los pacientes con enfermedad en estadio II, porque es probable que los
pacientes con alta inestabilidad de microsatélites (IMS alta) en estadio II tengan un buen pronóstico y que no se beneficien de la terapia
adyuvante 5-FU.
MS-1
 La sección de Discusión se actualizó para reflejar los cambios en el algoritmo.
ACTUALIZACIONES

Discusión
COL-2
 Estudios: A la TC torácica/abdominal/pélvica, se agregó la nota al pie “h”: “Las tomografías computarizadas (TC) deben ser
con contraste oral e intravenoso. Considerar tomar las imágenes de resonancia magnética (Magnetic Resonance Imaging, MRI)
abdominal/pélvica con contraste para MRI más una TC de pecho sin contraste, si cualquier TC de abdomen /pelvis es inadecuada
o si el paciente tiene alguna contraindicación a la TC con contraste intravenoso”. También aplica para COL-3, COL-4, COL-6 y COL-7.
COL-3
 La nota al pie “j” se modificó mediante la adición de la siguiente oración: “En pacientes de estadio II de alto riesgo, no existe
información que relacione las características de riesgo y la selección de quimioterapia”.
 Se modificó la nota al pie “k”: “Se debe considerar la prueba de proteínas de reparación de emparejamiento erróneo (MMR) para todos
los pacientes <50 años de edad o con enfermedad en estadio II”.
 Retirar preferentemente del FOLFOX para la enfermedad en estadio II de alto riesgo.
COL-3
 La nota al pie “q” es nueva en la página: No se ha demostrado beneficio alguno de supervivencia al agregar oxaliplatino al tratamiento
con 5-FU/leucovorina para el cáncer de colon en estadio II. Tournigand C, André T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil
and oxaliplatin in stage II and elderly (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: a subgroup analyses of the Multicenter
International Study of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin in the adjuvant treatment of colon cancer trial. J Clin Oncol 2012;
publicado en línea antes de su impresión el 20 de agosto de 2012.
 La nota al pie “r” es nueva en la página: No se ha comprobado beneficio alguno al agregar oxaliplatino al tratamiento con 5-
FU/leucovorina en pacientes de 70 años o más.
 La vigilancia para la enfermedad en estadio I (Tis; T1, N0, M0; T2, N0, M0) se cambió a “Colonoscopía en 1 año; si el adenoma está
avanzado, repetir en 1 año; si el adenoma no está avanzado, repetir en 3 años y luego cada 5 años”.
COL-4
 Ahora el CapeOx está indicado como preferido.
 La nota al pie “r” es nueva en la página: No se ha comprobado beneficio alguno al agregar oxaliplatino al tratamiento con
5-FU/leucovorina en pacientes de 70 años o más.
COL-6
 Recomendaciones sobre la terapia adyuvante luego de la colectomía, con resección de pulmón o hígado por etapas o sincrónica:
“La terapia adyuvante para la enfermedad en estadio III (COL-4)” se cambió a “De preferencia FOLFOX/CapeOx”.
 Se modificó la nota al pie “dd”: “No hay datos suficientes que lleven a usar la terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico
(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) en una situación de primera línea con quimioterapia activa en base al estado de mutación
V600E del gen BRAF”.
COL-7
 Se modificó la nota al pie “dd”: “No hay datos suficientes que lleven a usar la terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico
COL-10
 Sin quimioterapia previa, resección: “La terapia adyuvante para la enfermedad en estadio III (COL-4)” se cambió a “De preferencia
FOLFOX/CapeOx”.
 Sin quimioterapia previa, quimioterapia neoadyuvante, la recomendación cambió de COL-C a COL-4.
 Sin quimioterapia previa, crecimiento en la quimioterapia neoadyuvante: Se agregó la observación:
 Quimioterapia previa, resección: “de preferencia para la terapia previa basada en oxaliplatino” se agregó a la observación.
 “Ningún avance” se cambió a “Ningún crecimiento en la quimioterapia neoadyuvante”.
 “Avance” se cambió a “Crecimiento en la quimioterapia neoadyuvante”. ACTUALIZACIONES

Discusión
COL-A 2 de 5
 Se modificó la viñeta 3 del Estadio patológico: “Los depósitos tumorales discretos e irregulares en la grasa pericólica o perirrectal,
lejos del borde delantero del tumor...” Se eliminaron las siguientes oraciones, “En la 7ª edición del manual de estadificación del Comité
Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (American Joint Committee on Cancer, AJCC), los depósitos extraganglionares se clasifican
como pN1c. En el cáncer de colon en estadio II, la presencia de depósitos tumorales extraganglionares empeora significativamente la
supervivencia libre de enfermedad a 5 años en 80% frente a 50-60% (p<0.01)”.
COL-A 4 de 5
 Se modificó la viñeta 1 de Prueba de mutación del gen BRAF: No hay datos suficientes que lleven a usar la terapia anti-receptor del
factor de crecimiento epidérmico (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) en una situación de primera línea con quimioterapia
activa en base al estado de mutación V600E del gen BRAF.
 Se agregó la siguiente viñeta: Prueba de inestabilidad de microsatélites (IMS) - Ver Pautas de la NCCN para el despistaje de cáncer
colorrectal. Se debe considerar la prueba de proteínas de reparación de emparejamiento erróneo (MMR) para todos los pacientes <50
años de edad o con enfermedad en estadio II. Es probable que los pacientes con alta inestabilidad de microsatélites (IMS alta) de
estadio II tengan un buen pronóstico y que no se beneficien de la terapia adyuvante de 5-FU.
COL-A 5 de 5
 Se agregó la referencia 48: Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy
of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28:3219-3226. Disponible en:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20498393
COL-B 1 de 3
 Se modificó la viñeta 3 de Colectomía: El manejo de pacientes con estado de portador del cáncer de colon hereditario no polipósico
(HNPCC) conocido o clínicamente sospechoso. COL-C
 Expandido de un total de 7 páginas a un total de 9 páginas para dar cabida a las listas de regímenes.
COL-C 1 de 9
 Terapia luego del primer avance, “± bevacizumab” agregado al FOLFIRI y al irinotecán.
 Terapia luego del primer avance, “FOLFIRI ± ziv-aflibercept” agregado como opción de tratamiento.
 Terapia luego del primer avance, “Irinotecán ± ziv-aflibercept” agregado como opción de tratamiento.
COL-C 2 de 9
 Terapia luego del primer avance, “± bevacizumab” agregado al FOLFOX y al CapeOx.
COL-C 3 de 9
 Terapia luego del primer avance, “± bevacizumab” agregado al FOLFOX y al CapeOx.
 Terapia luego del primer avance, “± bevacizumab” agregado al FOLFIRI, al irinotecán y al irinotecán + oxaliplatino.
 Terapia luego del primer avance, “± ziv-aflibercept” agregado al FOLFIRI.
 Terapia luego del primer avance, “± ziv-aflibercept” agregado al irinotecán.
COL-C 5 de 9
 Nota al pie “5”, se eliminaron las siguientes oraciones: “No hay datos suficientes para apoyar la continuación del bevacizumab con
un régimen de segunda línea luego del avance en un régimen de primera línea que contenga bevacizumab, y no se recomienda dicha
continuación del bevacizumab más allá del avance. Si no se usa bevacizumab en la terapia inicial, podría ser apropiado considerarlo
si no hay ninguna contraindicación a la terapia”.
 Se modificó la nota al pie “9”: “No hay datos suficientes que lleven a usar la terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico
 Se agregó la nota al pie 11: “No hay ningún dato que sugiera actividad de FOLFIRI-ziv-aflibercept en un paciente que haya avanzado en
FOLFIRI-bevacizumab o viceversa. Ziv-aflibercept solamente ha mostrado actividad cuando se lo administró junto con FOLFIRI en
pacientes que nunca se habían tratado con FOLFIRI”. ACTUALIZACIONES

Discusión
COL-C 7 de 9
 Se agregó el siguiente régimen:
FOLFIRI + ziv-aflibercept 12
180 mg/m2 de irinotecán IV durante 30-90 minutos, día 1
2
400 mg/m de infusión IV de leucovorina que coincida con la duración de la infusión de irinotecán, día 1
Bolo IV de 400 mg/m2 de 5-FU día 1, luego 1200 mg/m2/día x 2 días (total 2400 mg/m2 durante 46-48 horas)† infusión continua
4 mg/kg IV de Ziv-aflibercept
Repetir cada 2 semanas
COL-C 9 de 9
 La referencia 12 es nueva en la página: Allegra CJ, Lakomy R, Tabernero J, et al. Efectos del uso previo del bevacizumab (B) en los
resultados del estudio VELOUR: A phase III study of aflibercept (Afl) and FOLFIRI in patients (pts) with metastatic colorectal cancer
(mCRC) after failure of an oxaliplatin regimen [abstract]. J Clin Oncol 2012;30 (suppl.):3505. Disponible en:
http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abstract/30/15_suppl/3505
COL-D
 Se modificó la viñeta 2, subviñeta 2 para ser consistente con COL-3: “Características de un mal pronóstico (por ejemplo, histología
mal diferenciada [exclusiva de los que presentan IMS alta], invasión ganglionar/vascular, obstrucción intestinal, invasión perineural,
perforación localizada; márgenes cerrados, indeterminados o positivos)”.
 Se modificó la viñeta 4 para ser consistente con COL-3: “Se debe considerar la prueba de proteínas MMR para todos los pacientes
<50 años de edad o con enfermedad en estadio II.”
COL-E
 Se agregó la viñeta 3: No se ha demostrado beneficio de supervivencia alguno al agregar oxaliplatino al tratamiento con 5-FU/
leucovorina para el cáncer de colon en estadio II.
 Se agregó la viñeta 4: No se ha comprobado beneficio alguno al agregar oxaliplatino al tratamiento con 5-FU/leucovorina en pacientes
de 70 años o más.
 La referencia “5” es nueva en la página.
COL-F
 Se modificó la viñeta 3: Si se usa radioterapia, se usará radiación de haz externo conformacional de manera rutinaria para enfermedad
no metastásica T4 y la radioterapia terapia de radiación de intensidad modulada (Intensity-Modulated Radiation Therapy, IMRT) se debe
reservar solo para situaciones clínicas únicas, incluyendo la repetición de la irradiación de pacientes con enfermedad reicidivante
tratados anteriormente.
ACTUALIZACIONES

Pautas de la NCCN Versión 3.2013 pautas de la NCCN
Discusión
PRESENTACIÓN ESTUDIOS RESULTADOS CIRUGÍA

CLÍNICA a,b
Muestra única, Pólipo

completamente pediculado con Observación
extirpada con cáncer invasivo
características Observación f
 Revisión patológica c,d histológicas e o bien Ver Estadio
Pólipo pediculado Pólipo sésil patológico,
 Colonoscopía favorables y Colectomía g con
o sésil (adenoma con cáncer terapia
 Señalar el área del márgenes claros extirpación en bloque
[tubular, invasivo adyuvante y
pólipo canceroso de ganglios linfáticos
tubulovelloso vigilancia
(durante la regionales (COL-3)
o velloso]) con
colonoscopía o en 2 No se puede analizar el margen
cáncer invasivo
semanas) Colectomía g con
o la muestra fragmentada,
extirpación en bloque
o las características
de ganglios linfáticos
histológicas e no favorables
regionales
a Un adenocarcinoma en el apéndice o el intestino delgado puede tratarse con quimioterapia sistémica según las Pautas de la NCCN para el cáncer de colon. Un
mesotelioma peritoneal u otro mesotelioma extrapléurico pueden tratarse con una terapia sistémica junto con las Pautas de la NCCN para el mesotelioma pleural,
como se indica en la página MPM-A.
b Todos los pacientes con cáncer de colon deben ser entrevistados para revisar su historia familiar y considerados para la evaluación de riesgos. Los pacientes con
sospecha de cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC), poliposis adenomatosa familiar (PAF) y PAF atenuada, ver las Pautas de la NCCN para el despistaje
de cáncer colorrectal.
c Confirmar la presencia de un cáncer invasivo (pT1). El pTis no tiene potencial biológico para hacer metástasis.
d No se ha establecido si los marcadores moleculares son útiles para el pronóstico y la determinación del tratamiento (marcadores predictivos). Declaración de consenso
del Colegio de Patólogos Estadounidenses (College of American Pathologists) de 1999. Factores de pronóstico del cáncer colorrectal. Arch Pathol Lab Med
2000;124:979-994.
e Ver Principios de revisión patológica (COL-A) - Pólipo maligno extirpado endoscópicamente.
f Se puede considerar la observación, teniendo en cuenta que hay una incidencia significativamente mayor de efectos adversos (enfermedad residual, enfermedad
recidivante, mortalidad, metástasis hematógena, pero no metástasis de ganglios linfáticos) que pólipos malignos polipoides. Ver Principios de revisión patológica
(COL-A) - Pólipo maligno extirpado endoscópicamente.
g Ver Principios de cirugía (COL-B 1 de 3).
Nota: Todas las recomendaciones son categoría 2A, excepto que se indique lo contrario.
Ensayos clínicos: La NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes de cáncer es mediante un ensayo clínico. Se fomenta de manera
especial la participación de los pacientes en ensayos clínicos.
COL-1

Discusión
PRESENTACIÓN ESTUDIOS RESULTADOS CIRUGÍA

CLÍNICA a,b
Colectomía g con
 Revisión patológica e Resecable, no extirpación en bloque
 Colonoscopía obstruyente de ganglios linfáticos
 Hemograma completo
(Complete Blood regionales
Ver Estadio
Count, CBC), Colectomía de primer patológico,
plaquetas, perfil estadio g con extirpación terapia
Cáncer de químico, antígeno adyuvante
en bloque de ganglios
colon carcinoembriónico y vigilancia
(Carcinoembryonic Resecable, linfáticos regionales
apropiado para o bien (COL-3)
resección (no Antigen, CEA) obstruyente
Resección con derivación
metastásico)  TC torácica/
abdominal/pélvica h o bien Colectomía g con
 La tomografía Stent extirpación en bloque
computarizada por o bien
de ganglios linfáticos
emisión de positrones Diversión
Localmente regionales Ver Quimioterapia
(PET-CT, por sus irresecable o para enfermedad
siglas en inglés) no se médicamente metastásica o
indica de manera inoperable avanzada (COL-C)
rutinaria i
Adenocarcinoma Ver manejo de adenocarcinoma

metastásico sospechoso sincrónico metastásico sospechoso
o comprobado o comprobado (COL-5)
a Un adenocarcinoma en el apéndice o el intestino delgado puede tratarse con quimioterapia sistémica según las Pautas de la NCCN para el cáncer de colon. Un
mesotelioma peritoneal u otro mesotelioma extrapléurico pueden tratarse con una terapia sistémica junto con las Pautas de la NCCN para el mesotelioma pleural,
como se indica en la página MPM-A.
b Todos los pacientes con cáncer de colon deben ser entrevistados para revisar su historia familiar y considerados para la evaluación de riesgos. Los pacientes con
sospecha de cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC), poliposis adenomatosa familiar (PAF) y PAF atenuada, ver las Pautas de la NCCN para el despistaje
de cáncer colorrectal.
e Ver Principios de revisión patológica (COL-A) - Cáncer de colon apropiado para resección, estadio patológico y evaluación de ganglios linfáticos.
h Las tomografías computarizadas (TC) deben ser con contraste oral e intravenoso. Considerar tomar las imágenes de resonancia magnética (Magnetic Resonance
Imaging, MRI) abdominal/pélvica con contraste para MRI más una TC de pecho sin contraste, si cualquier TC de abdomen /pelvis es inadecuada o si el paciente tiene
alguna contraindicación a la TC con contraste intravenoso.
i La tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-CT, por sus siglas en inglés) no suplanta a la TC de diagnóstico mejorada con contraste.
COL-2

Discusión
ESTADIO PATOLÓGICO e TERAPIA ADYUVANTE m,n VIGILANCIA t

Colonoscopía en 1 año
Tis; T1, N0, M0 Ninguno  Si se trata de un adenoma avanzado, repetir en 1 año
T2, N0, M0 Ninguno  Si no se trata de un adenoma avanzado, u repetir en 3 años,
y luego cada 5 años v
Ensayo clínico  Historial y examen físico cada 3-6 meses por 2 años,
T3, N0, M0 k,l o bien y luego cada 6 meses por un total de 5 años
(sin características de Observación  Antígeno carcinoembriónico (CEA, por sus siglas
o bien en inglés) w cada 3-6 meses por 2 años, y luego cada
alto riesgo)
Considerar capecitabina o 6 meses por un total de 5 años
o 5-FU/leucovorina o  TC torácica/abdominal/pélvica h anualmente durante En caso
5 años para pacientes en alto riesgo de recidiva x de
Capecitabin o,p  Colonoscopía b en 1 año, excepto si no hay ninguna recidiva,
o 5-FU/leucovorina o,p colonoscopía preoperatoria debido a una lesión ver
o bien obstructiva, colonoscopía en 3-6 meses Estudios
T3, N0, M0 en alto riesgo FOLFOX o,p,q,r o CapeOx o,p,q,r  Si se trata de un adenoma avanzado, repetir en 1 año (COL-9)
de recidiva sistémica j,k,l o FLOX o,p,q,r,s  Si no se trata de un adenoma avanzado, u repetir
o T4, N0, M0 o bien en 3 años, y luego cada 5 años v
Ensayo clínico  La tomografía computarizada por emisión de
o bien positrones (PET-CT, por sus siglas en inglés) no se
Enfermedad con ganglios Observación recomienda de manera rutinaria
positivos, ver COL-4  Ver Principios de supervivencia (COL-G)
bTodos los pacientes con cáncer de colon deben ser entrevistados para revisar su historia mNo hay datos suficientes para recomendar el uso de paneles de ensayo de múltiples genes para
familiar y considerados para la evaluación de riesgos. Los pacientes con sospecha de cáncer determinar la terapia adyuvante.
de colon hereditario no polipósico (HNPCC), poliposis adenomatosa familiar (PAF) y PAF nNo se debe usar bevacizumab, cetuximab, panitumumab ni irinotecán en terapia adyuvante para
atenuada, ver las Pautas de la NCCN para el despistaje de cáncer colorrectal. pacientes de estadio II o III fuera del marco de un ensayo clínico.
eVer Principios de revisión patológica (COL-A) - Estadio patológico. oVer Principios de terapia adyuvante (COL-E).
hLas tomografías computarizadas (TC) deben ser con contraste oral e intravenoso. Considerar pConsiderar radioterapia (RT) para T4 con penetración a una estructura fija. Ver Principios de
tomar las imágenes de resonancia magnética (Magnetic Resonance Imaging, MRI) radioterapia (COL-F)
abdominal/pélvica con contraste para MRI más una TC de pecho sin contraste, si cualquier TC qNo se ha demostrado beneficio alguno de supervivencia al agregar oxaliplatino al tratamiento con
de abdomen /pelvis es inadecuada o si el paciente tiene alguna contraindicación a la TC con 5-FU/leucovorina para el cáncer de colon en estadio II. Tournigand C, André T, Bonnetain F, et al.
contraste intravenoso. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly (between ages 70 and 75
j Factores de alto riesgo de recidiva: histología mal diferenciada (exclusivo de los cánceres que years) with colon cancer: a subgroup analyses of the Multicenter International Study of oxaliplatin,
presentan IMS alta) invasión ganglionar/vascular; obstrucción intestinal; <12 ganglios linfáticos fluorouracil, and leucovorin in the adjuvant treatment of colon cancer trial. J Clin Oncol 2012;
examinados; invasión perineural; perforación localizada; márgenes cerrados, indeterminados o publicado en línea antes de su impresión el 20 de agosto de 2012.
positivos. En pacientes de estadio II de alto riesgo, no existe información que relacione las rNo se ha comprobado beneficio alguno al agregar oxaliplatino al tratamiento con 5-FU/leucovorina
características de riesgo y la selección de quimioterapia. en pacientes de 70 años o más.
k Se debe considerar la prueba de proteínas de reparación de emparejamiento erróneo (MMR) sUna diarrea de grado 3-4 es considerablemente más probable con FLOX que con FOLFOX en un
para todos los pacientes <50 años de edad o con enfermedad en estadio II. Es probable que los estudio de comparación cruzada.
pacientes con alta inestabilidad de microsatélites (IMS alta) de estadio II tengan un buen tDesch CE, Benson III AB, Somerfield MR, et al. Colorectal cancer surveillance: 2005 update of the
pronóstico y que no se beneficien de la terapia adyuvante de 5-FU. Sargent DJ, Marsoni S, American Society of Clinical Oncology Practice Guideline. J Clin Oncol 2005;23:8512-8519.
Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of uPólipo velloso, pólipo >1 cm, o displasia de alto grado.
fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28:3219-3226. vRex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer resection:
Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20498393. “Las pruebas de inestabilidad de a consensus update by the American Cancer Society and the US Multi-Society Task Force on
microsatélites (IMS) para genes de reparación de emparejamiento erróneo (MMR, por sus Colorectal Cancer. Gastroenterology 2006;130:1865-71.
siglas en inglés) posiblemente no estén disponibles en algunos entornos clínicos en wSi el paciente es un candidato potencial para una intervención adicional.
Latinoamérica. Si están disponibles, se aconseja realizar las pruebas de IMS”. xLa TC puede ser útil para pacientes en alto riesgo de recidiva (por ejemplo, invasión ganglionar
lVer Principios de evaluación de riesgos para enfermedad en estadio II (COL-D)
o venosa por un tumor, tumores mal diferenciados).
COL-3

Discusión
ESTADIO PATOLÓGICO e TERAPIA ADYUVANTE m,n,y VIGILANCIA t

 Historial y examen físico cada 3-6 meses por
2 años, y luego cada 6 meses por un total
de 5 años
 Antígeno carcinoembriónico (CEA, por sus
siglas en inglés) w cada 3-6 meses por 2 años,
FOLFOX o,p,r o CapeOx o,p,r y luego cada 6 meses por un total de 5 años
(ambos categoría 1 ´  TC torácica/abdominal/pélvica h anualmente
y de preferencia) hasta por 5 años En caso
T1-3, N1-2, M0 Otras opciones incluyen:  Colonoscopía b en 1 año, excepto si no hay de recidiva,
o T4, N1-2, M0 FLOX (categoría 1) o,p,r,s ninguna colonoscopía preoperatoria debido a una ver
o bien lesión obstructiva, colonoscopía en 3-6 meses Estudios
Capecitabin ao,p  Si se trata de un adenoma avanzado, repetir (COL-9)
o bien en 1 año
5-FU/leucovorina o,p  Si no se trata de un adenoma avanzado, u
repetir en 3 años, y luego cada 5 años v
 La tomografía computarizada por emisión de
positrones (PET-CT, por sus siglas en inglés)
no se recomienda de manera rutinaria
 Ver Principios de supervivencia (COL-G)
bTodos los pacientes con cáncer de colon deben ser entrevistados para revisar su pConsiderar radioterapia (RT) para T4 con penetración a una estructura fija.
historia familiar y considerados para la evaluación de riesgos. Los pacientes con Ver Principios de radioterapia (COL-F).
sospecha de cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC), poliposis r No se ha comprobado beneficio alguno al agregar oxaliplatino al tratamiento con
adenomatosa familiar (PAF) y PAF atenuada, ver las Pautas de la NCCN para el 5-FU/leucovorina en pacientes de 70 años o más.
despistaje de cáncer colorrectal. sUna diarrea de grado 3-4 es considerablemente más probable con FLOX que con
eVer Principios de revisión patológica (COL-A) - Estadio patológico. FOLFOX en un estudio de comparación cruzada.
hLas tomografías computarizadas (TC) deben ser con contraste oral e intravenoso. tDesch CE, Benson III AB, Somerfield MR, et al. Colorectal cancer surveillance:
Considerar tomar las imágenes de resonancia magnética (Magnetic Resonance 2005 update of the American Society of Clinical Oncology Practice Guideline. J
Imaging, MRI) abdominal/pélvica con contraste para MRI más una TC de pecho Clin Oncol 2005;23:8512-8519.
sin contraste, si cualquier TC de abdomen /pelvis es inadecuada o si el paciente uPólipo velloso, pólipo >1 cm, o displasia de alto grado.
tiene alguna contraindicación a la TC con contraste intravenoso. vRex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after
mNo hay datos suficientes para recomendar el uso de paneles de ensayo de cancer resection: a consensus update by the American Cancer Society and the US
múltiples genes para determinar la terapia adyuvante. Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2006;130:1865-71.
nNo se debe usar bevacizumab, cetuximab, panitumumab ni irinotecán en terapia wSi el paciente es un candidato potencial para una intervención adicional.
adyuvante para pacientes de estadio II o III fuera del marco de un ensayo clínico. ySe debe considerar la prueba de proteínas de reparación de emparejamiento erróneo
oVer Principios de terapia adyuvante (COL-E). (MMR) para todos los pacientes <50 años de edad o con enfermedad en estadio II.
COL-4

Discusión
PRESENTACIÓN ESTUDIOS RESULTADOS

CLÍNICA
Ver Tratamiento
 Colonoscopía y terapia
 TC torácica/abdominal/pélvica z Resecable g adyuvante
 Hemograma completo (Complete (COL-6)
Blood Count, CBC), plaquetas, Metástasis sólo
perfil químico pulmonares y/o
 Antígeno carcinoembriónico sólo hepáticas
(Carcinoembryonic Antigen, CEA) sincrónicas
 Determinación del estado genético
Adenocarcinoma KRAS del tumor (si el gen KRAS no Irresecable Ver Tratamiento
metastásico está mutado, considerar la prueba y terapia
del gen BRAF) e (potencialmente
sospechoso convertible g adyuvante
o comprobado  Biopsia por punción, si se indica (COL-7)
clínicamente o no convertible)
(cualquier T,
 Tomografía computarizada por
cualquier N, M1) emisión de positrones (PET-CT, por
sus siglas en inglés) sólo si se
trata de una enfermedad M1
potencialmente curable mediante Metástasis Ver Tratamiento
cirugía peritoneales/abdominales primario (COL-8)
 Evaluación del equipo sincrónicas
multidisciplinario, incluyendo un
cirujano experimentado en la
resección de metástasis
hepatobiliares y pulmonares.
e Ver Principios de revisión patológica (COL-A 4 de 5) - Pruebas de mutación de los genes KRAS y BRAF.
z Las tomografías computarizadas (TC) deben hacerse con contraste IV. Considerar tomar las imágenes de resonancia magnética (Magnetic Resonance Imaging,
MRI) con contraste IV si la TC es inadecuada.
COL-5

Discusión
TRATAMIENTO TERAPIA ADYUVANTE y VIGILANCIA

Sólo metástasis pulmonares y/o hepáticas sincrónicas (enfermedad metastásica resecada)
resecables g. (6 MESES DEL TRATAMIENTO PERIOPERATORIO DE PREFERENCIA)
Se recomienda que luego de la resección los cirujanos remitan
inmediatamente a los pacientes de cáncer de colon a oncólogos médicos. Si se trata de un paciente de estadio IV
FOLFOX/CapeOx de sin evidencia de la enfermedad (No
Colectomía, aa con resección pulmonar o hepática por Evidence of Disease, NED):
preferencia
etapas o sincrónica  Historial y examen físico cada 3-6
o bien meses por 2 años, y luego cada 6
Terapia neoadyuvante (por 2-3 meses) meses por un total de 5 años
FOLFIRI o FOLFOX o CapeOx bb ± bevacizumab, cc Considerar  Antígeno carcinoembriónico (CEA, por
o FOLFIRI o FOLFOX ± panitumumab, o FOLFIRI ± observación o sus siglas en inglés) cada 3-6 meses
x 2 años, y luego cada 6 meses x 3-5 años
cetuximab (sólo gen KRAS de tipo natural), e,dd seguido quimioterapia de  TC torácica/abdominal/pélvica h cada
de una colectomía sincrónica o por etapas aa y resección corto plazo. 3-6 meses x 2 años, y luego cada
de la enfermedad metastásica 6-12 meses hasta un total de 5 años En caso de
o bien  Colonoscopía b en 1 año, excepto si no recidiva,
Colectomía, aa seguida de quimioterapia (por 2-3 meses) hay ninguna colonoscopía ver Estudios
FOLFIRI o FOLFOX o CapeOx bb ± bevacizumab, cc Considerar preoperatoria debido a una lesión
obstructiva, colonoscopía en 3-6 meses (COL-9)
o FOLFIRI o FOLFOX ± panitumumab, o FOLFIRI ± observación  Si se trata de un adenoma avanzado,
cetuximab (sólo gen KRAS de tipo natural) e,dd y o quimioterapia repetir en 1 año
resección por etapas de la enfermedad metastásica de corto plazo.  Si no se trata de un adenoma
avanzado, u repetir en 3 años, y luego
cada 5 años y v
bTodos los pacientes con cáncer de colon deben ser entrevistados para revisar su historia aaLa infusión arterial hepática ± 5-FU/leucovorina sistémica (categoría 2B) también es una
familiar y considerados para la evaluación de riesgos. Los pacientes con sospecha de opción en las instituciones con experiencia en los aspectos oncológicos tanto quirúrgicos
cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC), poliposis adenomatosa familiar (PAF) como médicos de este procedimiento.
y PAF atenuada, ver las Pautas de la NCCN para el despistaje de cáncer colorrectal. bbLa mayoría de los datos de seguridad y eficacia para este régimen se ha desarrollado en
eVer Principios de revisión patológica (COL-A 4 de 5) - Pruebas de mutación de los genes Europa, donde es estándar el uso de una dosis inicial de capecitabina de 1000 mg/m2, dos
KRAS y BRAF. veces al día por 14 días, cada 21 días. La evidencia sugiere que los pacientes
gVer Principios de cirugía (COL-B 2 de 3). estadounidenses experimentan una mayor toxicidad a la capecitabina (al igual que a otras
hLas tomografías computarizadas (TC) deben ser con contraste oral e intravenoso. fluoropirimidinas) que los pacientes europeos, y es posible que requieran una dosis más baja
Considerar tomar las imágenes de resonancia magnética (Magnetic Resonance Imaging, de este fármaco. No se ha estudiado en ensayos aleatorizados a gran escala la eficacia
MRI) abdominal/pélvica con contraste para MRI más una TC de pecho sin contraste, si relativa del CapeOx con dosis iniciales de capecitabina más bajas.
cualquier TC de abdomen /pelvis es inadecuada o si el paciente tiene alguna ccNo se ha evaluado adecuadamente la seguridad de administrar bevacizumab antes y
contraindicación a la TC con contraste intravenoso. después de la operación, en combinación con regímenes basados en 5-FU. Debe haber al
uPólipo velloso, pólipo >1 cm, o displasia de alto grado. menos un intervalo de 6 meses entre la última dosis de bevacizumab y una cirugía electiva,
vRex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer y al menos un período de 6-8 semanas entre la operación y la reiniciación del bevacizumab.
resection: a consensus update by the American Cancer Society and the US Multi-Society Existe un alto riesgo de accidentes cardiovasculares y otros eventos arteriales,
Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2006;130(6):1865-71. especialmente en aquellos alrededor de 65 años de edad. El uso de bevacizumab puede
ySe debe considerar la prueba de proteínas de reparación de emparejamiento erróneo (MMR) interferir con la cicatrización de las heridas.
para todos los pacientes <50 años de edad o con enfermedad en estadio II. “Las pruebas de ddNo hay datos suficientes que lleven a usar la terapia anti-receptor del factor de crecimiento
inestabilidad de microsatélites (IMS) para genes de reparación de emparejamiento erróneo epidérmico (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) en una situación de primera línea con
(MMR, por sus siglas en inglés) posiblemente no estén disponibles en algunos entornos quimioterapia activa en base al estado de mutación V600E del gen BRAF.
clínicos en Latinoamérica. Si están disponibles, se aconseja realizar las pruebas de IMS.
COL-6

Discusión
TRATAMIENTO TERAPIA ADYUVANTE y VIGILANCIA

Sólo metástasis pulmonares y/o (6 MESES DEL TRATAMIENTO
hepáticas sincrónicas irresecables g PERIOPERATORIO DE Si se trata de un paciente de estadio
PREFERENCIA) IV sin evidencia de enfermedad
 Terapia sistémica (No Evidence of Disease, NED):
(FOLFIRI o FOLFOX, Régimen de  Historial y examen físico cada
o CapeOXbb ± Resección quimioterapia activa 3-6 meses por 2 años, y luego cada
bevacizumab,cc Reevaluar para sincronizada 6 meses por un total de 5 años
o FOLFIRI o FOLFOX para enfermedad
conversión a Convertido a o por etapasg  Antígeno carcinoembriónico (CEA,
± panitumumab, avanzada (ver COL-C) aa por sus siglas en inglés) cada
o FOLFIRI ± cetuximab resecableg cada resecable de cáncer de (categoría 2B) 3-6 meses x 2 años, y luego cada
[sólo gen KRAS de tipo 2 meses si la colon y o bien 6 meses x 3-5 años
natural],e,dd conversión de Continúa metastásico Si el paciente recibió  TC torácica/abdominal/pélvica h
o FOLFOXIRI resecabilidad es cada 3-6 meses x 2 años, y luego
[categoría 2B]) siendo terapia neoadyuvante,
una meta razonable cada 6-12 meses hasta un total de 5
 Considerar la resección irresecable considerar observación años
del colong sólo si hay o quimioterapia de  Colonoscopía b en 1 año, excepto
riesgo inminente de Ver Quimioterapia corto plazo si no hay ninguna colonoscopía
obstrucción o sangrado preoperatoria debido a una lesión
para enfermedad metastásica obstructiva, colonoscopía en
significativo o avanzada (COL-C) 3-6 meses
bTodos
 Si se trata de un adenoma
los pacientes con cáncer de colon deben ser entrevistados para revisar su historia avanzado, repetir en 1 año
familiar y considerados para la evaluación de riesgos. Los pacientes con sospecha de
cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC), poliposis adenomatosa familiar (PAF)  Si no se trata de un adenoma
y PAF atenuada, ver las Pautas de la NCCN para el despistaje de cáncer colorrectal. avanzado, u repetir en 3 años,
eVer Principios de revisión patológica (COL-A 4 de 5) - Pruebas de mutación de los genes y luego cada 5 años v
KRAS y BRAF.
gVer Principios de cirugía (COL-B 2 de 3). bbLa mayoría de los datos de seguridad y eficacia para este régimen se ha desarrollado en
hLas tomografías computarizadas (TC) deben ser con contraste oral e intravenoso. Europa, donde es estándar el uso de una dosis inicial de capecitabina de 1000 mg/m2, dos
Considerar tomar las imágenes de resonancia magnética (Magnetic Resonance Imaging, veces al día por 14 días, cada 21 días. La evidencia sugiere que los pacientes
MRI) abdominal/pélvica con contraste para MRI más una TC de pecho sin contraste, si estadounidenses experimentan una mayor toxicidad a la capecitabina (al igual que a otras
cualquier TC de abdomen /pelvis es inadecuada o si el paciente tiene alguna fluoropirimidinas) que los pacientes europeos, y es posible que requieran una dosis más baja
contraindicación a la TC con contraste intravenoso. de este fármaco. No se ha estudiado en ensayos aleatorizados a gran escala la eficacia
uPólipo velloso, pólipo >1 cm, o displasia de alto grado. relativa del CapeOx con dosis iniciales de capecitabina más bajas.
vRex DK, Kahi CJ, Levin B, et al. Guidelines for colonoscopy surveillance after cancer ccNo se ha evaluado adecuadamente la seguridad de administrar bevacizumab antes y
resection: a consensus update by the American Cancer Society and the US Multi-Society después de la operación, en combinación con regímenes basados en 5-FU. Debe haber al
Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology 2006;130(6):1865-71. menos un intervalo de 6 meses entre la última dosis de bevacizumab y una cirugía electiva,
ySe debe considerar la prueba de proteínas de reparación de emparejamiento erróneo (MMR) y al menos un período de 6-8 semanas entre la operación y la reiniciación del bevacizumab.
para todos los pacientes <50 años de edad o con enfermedad en estadio II. “Las pruebas de Existe un alto riesgo de accidentes cardiovasculares y otros eventos arteriales,
inestabilidad de microsatélites (IMS) para genes de reparación de emparejamiento erróneo especialmente en aquellos alrededor de 65 años de edad. El uso de bevacizumab puede
(MMR, por sus siglas en inglés) posiblemente no estén disponibles en algunos entornos interferir con la cicatrización de las heridas.
clínicos en Latinoamérica. Si están disponibles, se aconseja realizar las pruebas de IMS. ddNo hay datos suficientes que lleven a usar la terapia anti-receptor del factor de crecimiento
aaLa infusión arterial hepática ± 5-FU/leucovorina sistémica (categoría 2B) también es una epidérmico (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) en una situación de primera línea con
opción en las instituciones con experiencia en los aspectos oncológicos tanto quirúrgicos quimioterapia activa en base al estado de mutación V600E del gen BRAF.
como médicos de este procedimiento.
Ensayos clínicos: La NCCN cree que la mejor manera de manejar a los pacientes de cáncer es mediante un ensayo clínico. Se fomenta de manera Ver Recidiva (COL-9)
COL-7

Discusión
RESULTADOS TRATAMIENTO PRIMARIO
Ver Quimioterapia para

No obstructiva enfermedad metastásica
o avanzada (COL-C)
Metástasis
peritoneales/
abdominales Resección de colon g
sincrónicas ee o bien
Colostomía derivativa
Obstruida u Ver Quimioterapia para
o bien
obstrucción enfermedad metastásica
Derivación de o avanzada (COL-C)
inminente
obstrucción inminente
o bien
Colocación de stent
gVer Principios de cirugía (COL-B 2 de 3).

eeNo se recomienda una cirugía citorreductora agresiva y/o quimioterapia intraperitoneal fuera del marco de un ensayo clínico.
COL-8

Discusión
RECIDIVA ESTUDIOS
 Examen físico  Considerar el examen Resultados

Elevación
 Colonoscopía tomográfico por emisión negativos
del Resultados de positrones (PET-CT,
antígeno  TC torácica/
negativos por sus siglas en inglés)
carcinoe abdominal/pélvica Ver abajo el tratamiento
 Reevaluar la TC
mbriónic  Considerar el torácica/abdominal/ Resultados para metástasis
o (CEA, examen pélvica en 3 meses positivos metacrónicas
por sus tomográfico por documentadas
Ver abajo el tratamiento
siglas en emisión de
Resultados para metástasis
inglés) en positrones (PET-
positivos metacrónicas
serie CT, por sus siglas
documentadas
en inglés)
Considerar el Ver Tratamiento
examen Resecable g primario (COL-10)
tomográfico
por emisión de
Resecable g
positrones Irresecable
Metástasis (PET-CT, por (potencialmente
metacrónicas sus siglas en convertible g o
documentadas ff,gg inglés) no convertible)
mediante TC, MRI,
y/o biopsia
Irresecable
(potencialmente Ver Tratamiento
convertible g o primario (COL-11)
no convertible)

ffDeterminación del tumor KRAS (si el gen KRAS no está mutado, considerar la prueba del gen BRAF). Ver Principios de revisión patológica (COL-A 4 de 5) - Pruebas de
mutación de los genes KRAS y BRAF.
ggLos pacientes deben ser evaluados por un equipo multidisciplinario, incluyendo una consulta quirúrgica para pacientes potencialmente resecables.
COL-9

Discusión
METÁSTASIS METRACRÓNICAS TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTE Se recomienda que luego de la

RESECABLES PRIMARIO resección los cirujanos remitan
Resección aa FOLFOX/CapeOx de preferencia inmediatamente a los pacientes de
cáncer de colon a oncólogos médicos.
o bien Sin crecimiento Repetir la terapia

Sin quimioterapia en la neoadyuvante hh
previa quimioterapia o bien
Quimioterapia neoadyuvante FOLFOX
neoadyuvante
Resección aa
(2-3 meses) Crecimiento Régimen de quimioterapia
(Ver COL-4) en la activa hh (Ver COL-C)
quimioterapia o bien
neoadyuvante Observación
Observación (de preferencia para
terapia previa basada en oxaliplatino)
Resección aa o bien
Régimen de quimioterapia activa hh
(ver COL-C)
Repetir la terapia
o bien
Quimioterapia Sin crecimiento neoadyuvante hh
previa en la o bien
quimioterapia FOLFOX
Quimioterapia o bien
neoadyuvante neoadyuvante
Observación
(2-3 meses) Resección aa
Crecimiento
(Ver COL-C) Régimen de quimioterapia
en la
activa hh (Ver COL-C)
quimioterapia
o bien
neoadyuvante Observación
aaLa infusión arterial hepática ± 5-FU/leucovorina sistémica (categoría 2B) también es una opción en las instituciones con experiencia en los aspectos oncológicos tanto
quirúrgicos como médicos de este procedimiento.
hhSe debe considerar la terapia perioperatoria por hasta un total de 6 meses.
COL-10

Discusión
METÁSTASIS METRACRÓNICAS TRATAMIENTO PRIMARIO

IRRESECABLES
FOLFIRI ± bevacizumab
o bien
FOLFIRI ± ziv-aflibercept
o bien
Irinotecán ± bevacizumab
o bien
Irinotecán ± ziv-aflibercept
 FOLFOX adyuvante previo o bien Régimen de
en los 12 meses pasados FOLFIRI + (cetuximab o quimioterapia
panitumumab) Convertido a activa hh
Reevaluar para Resección aa
(Sólo el gen KRAS de tipo resecable (ver COL-C)
conversión a
natural) e,ii resecable g cada
o bien
o bien Observación
2 meses si la
(Cetuximab o
conversión de
panitumumab) (sólo el gen
resecabilidad es
KRAS de tipo natural) e,ii +
una meta Continúa
irinotecán Régimen de
razonable siendo
 FOLFOX adyuvante previo quimioterapia activa
>12 meses irresecable (ver COL-C)
Régimen de quimioterapia
 5-FU/LV o capecitabina
activa (ver COL-C)
previos
 Sin quimioterapia previa
Es posible que ciertos agentes aún no

estén disponibles en algunos países.
eVer Principios de revisión patológica (COL-A 4 de 5) - Pruebas de mutación de los genes KRAS y BRAF.
aaLa infusión arterial hepática ± 5-FU/leucovorina sistémica (categoría 2B) también es una opción en las instituciones con experiencia en los aspectos oncológicos tanto
quirúrgicos como médicos de este procedimiento.
hhSe debe considerar la terapia perioperatoria por hasta un total de 6 meses.
iiLos pacientes con una mutación V600E del gen BRAF parecen tener un peor pronóstico. Los pocos datos disponibles sugieren una falta de actividad antitumoral de los
anticuerpos monoclonales anti-receptores del factor de crecimiento epidérmico (anti-EGFR, por sus siglas en inglés) en presencia de una mutación V600E, cuando se
usa después que el paciente ha avanzado en la terapia de primera línea.
COL-11

Discusión
PRINCIPIOS DE REVISIÓN PATOLÓGICA (1 de 5)

Pólipos malignos extirpados endoscópicamente
 Un pólipo maligno se define como un pólipo con cáncer que invade a través de la mucosa muscular y hacia la submucosa (pT1). El pTis no
se considera un “pólipo maligno”.
 Características histológicas favorables: grado 1 o 2, sin invasión angiolinfática y margen negativo de resección. No existe consenso con
relación a la definición de qué constituye un margen positivo de resección. Se ha definido un margen positivo como: 1) tumor <1 mm del
margen transeccionado, 2) tumor <2 mm del margen transeccionado, y 3) células tumorales presentes en la diatermia del margen
transeccionado. 1-4
 Características histológicas desfavorables: grado 3 o 4, invasión angiolinfática o un “margen positivo”. Ver arriba la definición de margen positivo.
 Existe controversia con relación a si los pólipos colorrectales malignos con configuración sésil pueden tratarse exitosamente mediante la
extirpación endoscópica. La literatura médica parece indicar que los pólipos sésiles malignos extirpados endoscópicamente tienen una
incidencia significativamente mayor de efectos adversos (enfermedad residual, enfermedad recidivante, mortalidad, metástasis hematógena,
pero no metástasis de ganglios linfáticos) que los pólipos malignos polipoides. Sin embargo, cuando uno observa cuidadosamente los
datos, la configuración por sí misma no es una variable significativa para los efectos adversos, y los pólipos sésiles malignos extirpados
endoscópicamente con histología de grado I o II, márgenes negativos y sin invasión linfovascular pueden tratarse exitosamente con una
polipectomía endoscópica. 3-7
Cáncer de colon apropiado para resección

 Confirmación histológica de neoplasia maligna primaria de colon.
Estadio patológico
 Deben informarse los siguientes parámetros:
 Grado del cáncer
 Profundidad de la penetración, (T)
 Número de ganglios linfáticos evaluados y el número de positivos (N)
 Estado de los márgenes proximales, distales y radiales 8-9 Ver Estadificación (ST-1)
 Invasión linfovascular 10,11
 Invasión perineural 12-14
 Depósitos tumorales extraganglionares 15-18
Ver Estadio patológico (continuación) en COL-A 2 de 5

Ver Evaluación de ganglios linfáticos en COL-A 3 de 5
Ver Pruebas de mutación de los genes KRAS y BRAF en COL-A 4 de 5 Ver referencias en COL-A 5 de 5
COL-A
Versión 3.2013, 11/26/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Todos los derechos reservados. Las Pautas de la NCCN y esta ilustración no pueden ser reproducidas de forma alguna sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN®. 1 de 5

Discusión

Estadio patológico (continuación)
 Evaluación del margen radial (circunferencial) La superficie serosa (peritoneal) no constituye un margen quirúrgico. En el cáncer de colon,
el margen circunferencial (radial) representa el tejido blando adventicio más cercano al punto de penetración más profunda del tumor, y se
crea quirúrgicamente mediante una disección roma o aguda de la superficie retroperitoneal. Deben evaluarse los márgenes radiales en todos
los segmentos del colon con superficies que no están cubiertas por el peritoneo. El margen de resección circunferencial corresponde
a cualquier superficie del colon que no está cubierta con una capa serosa de células mesoteliales, y debe diseccionarse desde el
retroperitoneo para remover la víscera. En un examen patológico, es difícil apreciar la demarcación entre una superficie cubierta por
el peritoneo de una que no lo está. Por lo tanto, se le recomienda al cirujano marcar el área de la superficie que no está cubierta por
el peritoneo con grapas o suturas. El margen de resección mesentérica es el único margen circunferencial relevante en los segmentos
que están completamente revestidos por el peritoneo. 10-11
 Invasión perineural (Perineural Invasión, IPN) La presencia de IPN se asocia a un pronóstico significativamente peor. En un análisis
multivariado, el IPN mostró ser un factor de pronóstico independiente para la supervivencia libre de enfermedad general y específica
con relación al cáncer. En el caso del carcinoma en estadio II, aquellos con IPN tienen una supervivencia libre de enfermedad de 5 años
significativamente peores en comparación con los que no la tienen (29% vs. 82% [p=.0005]. 12-14
 Depósitos tumorales extraganglionares Los depósitos tumorales discretos e irregulares en la grasa pericólica o perirrectal, lejos del borde
delantero del tumor y que no muestran ninguna evidencia de tejido ganglionar residual, pero dentro del drenaje linfático del carcinoma
primario, son considerados depósitos peritumorales o ganglios satélites y no se cuentan como ganglios linfáticos sustituidos por el tumor.
La mayoría de estos casos son causados por una invasión linfovascular o, muy raras veces, por una IPN. Debido que estos depósitos
tumorales están asociados con una reducción de la supervivencia general y libre de enfermedad, se debe registrar su número en el informe
de patología quirúrgica.
También se han observado estos resultados en pacientes con carcinomas en estadio II. 15-18
Ver Pólipos malignos extirpados endoscópicamente y Cáncer de colon apropiado para resección en COL-A 1 de 5
Ver Evaluación de ganglios linfáticos en COL-A 3 de 5
COL-A

Discusión

Evaluación de ganglios linfáticos
 El Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (American Joint Committee on Cancer, AJCC) y la Asociación Estadounidense de
Patólogos (College of American Pathologists) recomiendan examinar un mínimo de 12 ganglios linfáticos para identificar de manera precisa
los cánceres colorrectales en estadio II. 8,9,19 La literatura médica no ofrece un consenso sobre cuál es la cantidad mínima de ganglios
linfáticos para identificar de manera precisa un cáncer en estadio II. Se ha registrado la cantidad mínima de ganglios como >7, >9, >13, >20,
>30. 20-28 El número de ganglios linfáticos rescatados puede variar según la edad del paciente, el género, el grado del tumor y de la ubicación
del mismo. 21 Para el cáncer de colon en estadio II (pN0), si se identifican menos de 12 ganglios linfáticos inicialmente, se recomienda que el
patólogo revise nuevamente la muestra y reenvíe más tejido de ganglios linfáticos potenciales. Si aún no se identifican 12 ganglios
linfáticos, un comentario en el informe debe indicar que se realizó una búsqueda exhaustiva de los ganglios linfáticos. El patólogo debe
intentar rescatar la mayor cantidad posible de ganglios linfáticos. Se ha demostrado que el número de ganglios linfáticos negativos es un
factor independiente de pronóstico para los pacientes con cáncer de colon en estadio IIIB y IIIC. 29
Ganglio linfático centinela y detección de micrometástasis mediante inmunohistoquímica

 El examen del ganglio linfático centinela permite una intensa investigación histológica y/o inmunohistoquímica para detectar la presencia de
un carcinoma metastásico. Se han reportado estudios en la literatura médica donde se han usado secciones múltiples de hematoxilina y
eosina (HE) y/o inmunohistoquímica (IHQ) para detectar células positivas a la citoqueratina. 30-34 La importancia de la detección de células
individuales mediante la IHQ sola es controversial. La 7ª edición del Manual y guía de estadificación del cáncer del Comité Conjunto
Estadounidense sobre Cáncer (AJCC, por sus siglas en inglés), 35 considera a los "conglomerados tumorales" <0.2 mm como células
tumorales aisladas (pN0) y no como carcinoma metastásico. Sin embargo, algunos investigadores creen que el tamaño no debe afectar el
diagnóstico de cáncer metastásico. Ellos creen que los focos tumorales que muestran evidencia de crecimiento (por ejemplo, diferenciación
glandular, distensión de senos, reacción estromal) se deben diagnosticar como una metástasis ganglionar sin importar su tamaño. 36
 Algunos estudios han mostrado que la detección de células positivas a la citoqueratina mediante la IHQ en el cáncer de colon en estadio II
(N0) definido por el HE tiene un peor pronóstico, mientras que otros han fracasado en mostrar esta diferencia de supervivencia. En estos
estudios, las células tumorales aisladas se consideraron como micrometástasis. 37-42
 Actualmente, el uso de ganglios linfáticos centinelas y la detección de células cancerosas mediante sólo la IHQ debe considerarse en fase
de investigación, y los resultados deben usarse con discreción en las decisiones del manejo clínico. 30-34,38-42
Ver Pólipo maligno extirpado endoscópicamente y Cáncer de colon apropiado para resección en COL-A 1 de 5
Ver Estadio patológico en COL-A 2 de 5
COL-A

Discusión

Prueba de mutación del gen KRAS
 Las mutaciones en los codones 12 y 13 del exón 2 de la región de codificación del gen KRAS, predicen la falta de respuesta a la terapia con
anticuerpos dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés). 43,44
 La prueba para mutaciones en los codones 12 y 13 sólo debe realizarse en laboratorios que están certificados por las enmiendas de mejora
de laboratorios clínicos (Clinical Laboratory Improvement Amendments, CLIA-88), como calificados para realizar las pruebas de laboratorio
clínico de alta complejidad (patología molecular). No se recomienda ninguna metodología específica (por ejemplo, secuenciación, hibridación).
 La prueba se puede realizar en tejidos fijados en formalina y embebidos en parafina. La prueba se puede realizar en los cánceres
colorrectales primarios y/o en las metástasis, puesto que la literatura médica ha mostrado que las mutaciones del gen KRAS son similares
en ambos tipos de muestra. 45
Prueba de mutación del gen BRAF

 Los pacientes con una mutación V600E del gen BRAF parecen tener un peor pronóstico. No hay datos suficientes que lleven a usar la
terapia anti-receptor del factor de crecimiento epidérmico (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) en una situación de primera línea con
quimioterapia activa en base al estado de mutación V600E del gen BRAF. Los pocos datos disponibles sugieren una falta de actividad
antitumoral de los anticuerpos monoclonales anti-receptores del factor de crecimiento epidérmico (anti-EGFR, por sus siglas en inglés) en
presencia de una mutación V600E, cuando se usa después que el paciente ha avanzado en la terapia de primera línea. 46,47
 La prueba de mutación V600E del gen BRAF se puede realizar en tejidos fijados en formalina y embebidos en parafina. Usualmente se realiza
mediante el análisis de secuencia de ADN directa y la amplificación. La reacción en cadena de la polimerasa (Polymerase Chain Reaction,
PCR) específica de alelo es otro método aceptable para la detección de la mutación V600E del gen BRAF. Esta prueba sólo debe realizarse
en laboratorios que están certificados por las enmiendas de mejora de laboratorios clínicos (Clinical Laboratory Improvement Amendments,
CLIA-88) y calificados para realizar las pruebas de laboratorio clínico de alta complejidad (patología molecular).
Prueba de inestabilidad de microsatélites (IMS) - Ver Pautas de la NCCN para el despistaje de cáncer colorrectal
 El panel recomienda que se realicen las pruebas de proteínas de reparación de emparejamiento erróneo (MisMatch Repair, MMR) en todos
los pacientes menores de 50 años con cáncer de colon, debido a una mayor probabilidad del síndrome de Lynch en esta población. También
se deben considerar las pruebas de MMR para todos los pacientes con enfermedad en estadio II, porque es probable que los pacientes con
alta inestabilidad de microsatélites (IMS alta) en estadio II tengan un buen pronóstico y que no se beneficien de la terapia adyuvante 5-FU. 48
Ver Pólipos malignos extirpados endoscópicamente y Cáncer de colon apropiado para resección en COL-A 1 de 5
Ver Estadio patológico en COL-A 2 de 5
Ver Evaluación de ganglios linfáticos en COL-A 3 de 5 Ver referencias en COL-A 5 de 5
COL-A

Discusión
PRINCIPIOS DE REVISIÓN PATOLÓGICA - Referencias (5 de 5)

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COL-A

Discusión
PRINCIPIOS DE CIRUGÍA (1 de 3)
Colectomía
 Linfadenectomía
 Deben identificarse los ganglios linfáticos en el origen del vaso alimentador para el examen patológico.
 Los ganglios linfáticos clínicamente positivos fuera del área de resección que se consideran sospechosos deben ser sometidos a biopsia
o extirpados, de ser posible.
 Los ganglios positivos no extirpados indican una resección incompleta (R2).
 Se debe examinar un mínimo de 12 ganglios linfáticos para establecer un estadio N. 1
 Se puede considerar una colectomía laparoscópica asistida en base a los siguientes criterios: 2
 El cirujano tiene experiencia realizando operaciones colorrectales laparoscópicas asistidas. 3,4
 No hay enfermedad en el recto o adherencias abdominales prohibitivas.
 No hay un avance local de la enfermedad.
 No se recomienda en caso de obstrucción intestinal aguda o perforación desde el cáncer.
 Se requiere una exploración abdominal exhaustiva. 5
 Considerar marcar las lesiones pequeñas antes de la operación.
 El manejo de pacientes con estado de portador de cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC, por sus siglas en inglés) conocido o
clínicamente sospechoso.
 Se debe considerar una colectomía más extensiva para pacientes con una marcada historia familiar de cáncer de colon o de edad joven
(<50 años). Ver Pautas de las NCCN para el despistaje de cáncer colorrectal.
 La resección debe ser completada para considerarse curativa.
Ver Criterios para la resecabilidad de metástasis

y Terapias locorregionales en cirugía en COL-B 2 de 3 Ver las notas al pie en COL-B 3 de 3
COL-B

Discusión
PRINCIPIOS DE CIRUGÍA (2 de 3)
CRITERIOS PARA LA RESECABILIDAD DE METÁSTASIS Y TERAPIAS LOCORREGIONALES EN CIRUGÍA
Hígado Pulmón
 La resección hepática es el tratamiento de elección para las  Se requiere una resección completa en base a la ubicación
metástasis hepáticas resecables del cáncer colorrectal. 6 anatómica y a la extensión de la enfermedad, con el mantenimiento
 Una resección completa debe ser factible en base a los fundamentos de una función adecuada. 16-19
anatómicos y a la extensión de la enfermedad; se requiere el  El tumor primario debe haber sido resecado para una curación (R0).
mantenimiento de una función hepática adecuada. 7  Las metástasis extrapulmonares resecables no impiden la
 El tumor primario debe haber sido resecado para una curación (R0). resección. 20-23
No debe haber ningún área extrahepática irresecable de la  Se puede considerar una nueva resección en pacientes selectos. 24
enfermedad. 8-11 No se recomienda tener un plan para una resección  Se pueden considerar técnicas ablativas cuando se trata de
citorreductora (menos que una resección R0). 7 metástasis irresecables y accesibles para completar la ablación.
 A los pacientes con enfermedad metastásica resecable y un tumor  Los pacientes con metástasis sincrónicas resecables pueden
primario en el lugar, se les debe resecar ambas áreas con intención ser sometidos a una resección sincrónica o usando un enfoque
curativa. Pueden resecarse en una operación o como un enfoque por etapas.
por etapas, dependiendo de la complejidad de la hepatectomía o  Se puede considerar la radioterapia de haz externo conformacional
colectomía, las enfermedades comórbidas, la exposición quirúrgica en casos altamente selectos o en el marco de un ensayo clínico,
y la pericia del cirujano. 12 y no se debe usar indiscriminadamente en pacientes que son
 Cuando la enfermedad metastásica hepática no es óptimamente potencialmente resecables quirúrgicamente (categoría 3).
resecable en base al volumen insuficiente de hígado remanente, se
pueden considerar enfoques que utilicen una embolización Evaluación para conversión a enfermedad resecable
preoperatoria de la vena porta 13 o una resección hepática por  Se debe considerar una nueva evaluación para la resección en
etapas. 14 pacientes irresecables luego de 2 meses de quimioterapia
 Se pueden considerar técnicas ablativas solas o en conjunto con la preoperatoria y cada 2 meses después de la operación. 25-28
resección. Todas las áreas originales de la enfermedad necesitan ser  Las enfermedades con una mayor probabilidad de convertirse
susceptibles a la ablación o resección. en resecables son aquellas con una enfermedad inicialmente
 Algunas instituciones utilizan la terapia de embolización arterial convertible dentro de áreas limitadas.
dirigida (categoría 3) en pacientes altamente selectos con  Al considerar si la enfermedad se ha convertido en resecable, todas
enfermedad resistente/refractaria a la quimioterapia, sin enfermedad las áreas originales deben ser accesibles para la resección. 29
sistémica obvia, con metástasis hepáticas predominantes.  Se deben considerar regímenes de quimioterapia preoperatoria
 Se puede considerar la radioterapia de haz externo conformacional con altos índices de respuesta para pacientes con una enfermedad
(categoría 3) en casos altamente selectos o en el marco de un potencialmente convertible. 30
ensayo clínico, y no se debe usar indiscriminadamente en pacientes
que son potencialmente resecables quirúrgicamente.
 Se puede considerar una nueva resección en pacientes selectos. 15 Ver las notas al pie en COL-B 3 de 3
COL-B

Discusión
PRINCIPIOS DE CIRUGÍA REFERENCIAS (3 de 3)

1 LeVoyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL, et al. Colon cancer survival is associated with 17 Regnard JF, Grunenwald D, Spaggiari L, et al. Surgical treatment of hepatic and
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COL-B

Discusión
CONTINUIDAD DE LA ATENCIÓN - Quimioterapia para enfermedad metastÁSica o avanzada: 1 (PÁGINA 1 de 9)
Terapia inicial Terapia luego del Terapia luego del Terapia luego del
primer avance segundo avance tercer avance
(Cetuximab o panitumumab) 6,12-15

FOLFIRI 5,10 ± bevacizumab (sólo gen KRAS de tipo natural) 8 + Regorafenib (si no se
o bien iirinotecán; 10 administró
FOLFIRI ± ziv-aflibercept 11 para pacientes que no son capaces anteriormente)
FOLFOX 3 ± o bien de tolerar combinaciones, o bien
bevacizumab Irinotecán 10 ± bevacizumab considerar un agente único Ensayo clínico
o bien o bien (cetuximab o panitumumab) 6,12-15 o bien
CapeOX 4 ± Irinotecán 10 ± ziv-aflibercept 11
Paciente (sólo gen KRAS de tipo natural) 8 La mejor atención de
bevacizumab 5,6 o bien
apropiado o bien apoyo 16
para terapia FOLFIRI + (cetuximab Regorafenib (sólo KRAS mutante)
o bien
intensiva 2 o panitumumab) 6,12-15
FOLFOX 3 (sólo gen KRAS de tipo natural) 8 Regorafenib
± panitumumab 6,7 o bien o bien
(sólo gen KRAS de (Cetuximab o Ensayo clínico
tipo natural [Wild- panitumumab) 6,12-15 (sólo o bien
gen KRAS de tipo natural) 8 La mejor atención de apoyo 16
Type, WT]) 8,9
+ irinotecán 10

Opciones adicionales en estén disponibles en algunos países.
COL-C 2 de 9 a COL-C 3 de 9
Para pacientes no apropiados

para terapia intensiva, ver COL-C 4 de 9
Ver notas al pie en COL-C 5 de 9

COL-C

Discusión
Terapia inicial Terapia luego del Terapia luego del Terapia luego del
primer avance segundo avance tercer avance
(Cetuximab or panitumumab) 6,12-15

(sólo gen KRAS de tipo natural) 8 +
FOLFOX 3,5 ± bevacizumab irinotecán; 10
o bien para pacientes que no son capaces
CapeOX 4,5 ± bevacizumab de tolerar combinaciones,
o bien considerar un agente único Regorafenib (si no
FOLFIRI 10 + (Cetuximab o
bevacizumab 5,6 (cetuximab or panitumumab) 6,12-15 se administró
panitumumab) 6,12-15 (sólo (sólo gen KRAS de tipo natural) 8 anteriormente)
Paciente o bien gen KRAS de tipo o bien o bien
apropiado natural) 8 + irinotecan; 10 Regorafenib (sólo KRAS mutante) Ensayo clínico
FOLFIRI 10 ± o bien
para terapia para pacientes que no son
cetuximab or FOLFOX 3 La mejor atención
intensiva 2 capaces de tolerar
panitumumab 6,7 o bien de apoyo 16
combinaciones,
(KRAS WT gene CapeOX 4
considerar un agente
only) 8,9
único (cetuximab o
panitumumab) 6,12-15
(sólo gen KRAS de tipo
natural) 8

Opciones adicionales en estén disponibles en algunos países.

para terapia intensiva, ver COL-C 4 de 9

COL-C

Discusión
Terapia inicial Terapia luego del primer avance Terapia luego del segundo avance Terapia luego del
(Cetuximab or panitumumab) 6,12-15 tercer avance
FOLFOX 3,5 ±
8
(sólo gen KRAS de tipo natural) +
bevacizumab Regorafenib (si no se
o bien Irinotecán 10 irinotecán; 10 administró
CapeOX ± 4,5 para pacientes que no son capaces anteriormente)
bevacizumab de tolerar combinaciones, o bien
or considerar un agente único Ensayo clínico
Irinotecán 10 + oxaliplatino ± (cetuximab o panitumumab) 6,12-15 o bien
5-FU/leucovorina 17 bevacizumab (sólo gen KRAS de tipo natural) 8 La mejor atención de
o capecitabina 18 o bien o bien apoyo 16
± bevacizumab 5,6,19 Irinotecán 10 ± bevacizumab
Regorafenib (sólo KRAS mutante)
o bien
Irinotecán 10 ± ziv-aflibercept 11
FOLFOX 3 o CapeOX 4
Paciente o bien
apropiado FOLFIRI 10 ± bevacizumab
o bien o bien
para terapia
FOLFIRI ± ziv-aflibercept 11 Es posible que ciertos agentes aún no
intensiva 2
estén disponibles en algunos países.
(Cetuximab or panitumumab) 6,12-15
(sólo gen KRAS de tipo natural) 8 +
irinotecán; 10
para pacientes que no son capaces Regorafenib (si no se administró
FOLFOXIRI 20 de tolerar combinaciones, anteriormente)
categoría 2B) o bien
considerar un agente único
Ensayo clínico
(cetuximab o panitumumab) 6,12-15 o bien
(sólo gen KRAS de tipo natural) 8 La mejor atención de apoyo 16
o bien
Regorafenib (sólo KRAS mutante)
Opciones adicionales en
para terapia intensiva, ver COL-C 4 de 9 Ver notas al pie en COL-C 5 de 9
COL-C

Discusión
Terapia inicial Terapia luego del primer avance
Infusión de 5-FU + leucovorina

o capecitabina ± bevacizumab Mejora en el Considerar terapia inicial según
o bien estado funcional COL-C 1 de 9 a COL-C 3 of 9 21
Paciente no
apropiado Cetuximab (sólo gen KRAS de
para tipo natural) 8,9 (categoría 2B)
terapia o bien Sin mejora en el La mejor atención de apoyo. Ver Pautas
intensiva 2 estado funcional de la NCCN para los cuidados paliativos
Panitumumab (sólo gen KRAS
de tipo natural) 8,9 (categoría 2B)

COL-C

Discusión
QUIMIOTERAPIA PARA ENFERMEDAD METASTÁSICA O AVANZADA (PÁGINA 5 de 9)

1 Para las referencias de quimioterapia, ver Referencias y regímenes de 9 No hay datos suficientes que lleven a usar la terapia anti-receptor del factor de
quimioterapia (COL-C 6-9). crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) en una situación de
2 No se debe usar la tomografía computarizada por emisión de positrones (PET-CT, primera línea con quimioterapia activa en base al estado de mutación V600E del
por sus siglas en inglés) para monitorear el progreso de la terapia. Se gen BRAF.
recomiendan la tomografía computarizada (TC) con contraste o la imagenología 10 El irinotecán debe usarse con precaución y en dosis reducidas en pacientes
por resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés). con síndrome de Gilbert o bilirrubina sérica elevada. Existe una prueba
3 Se debe considerar seriamente la descontinuación del oxaliplatino del FOLFOX o disponible comercialmente para UGT1A1. Las pautas para su uso en la práctica
CapeOX luego de 3-4 meses de terapia (o antes si se desarrolla una clínica no han sido establecidas.
neurotoxicidad significativa ≥ grado 2), manteniendo otros fármacos 11 No hay ningún dato que sugiera actividad de FOLFIRI-ziv-aflibercept en un
(fluoropirimidina + bevacizumab) hasta el momento del avance del tumor. Se puede paciente que haya avanzado en FOLFIRI-bevacizumab o viceversa. Ziv-
reintroducir el oxaliplatino si se descontinuó anteriormente por una neurotoxicidad aflibercept solamente ha mostrado actividad cuando se lo administró junto con
más que por el avance de la enfermedad. Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et FOLFIRI en pacientes que nunca se habían tratado con FOLFIRI.
al. OPTIMOX1: A randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a 12 Se recomienda usar cetuximab en combinación con la terapia basada en
stop-and-go fashion in advanced colorectal cancer - A GERCOR Study. J Clin irinotecán o como terapia de agente único para pacientes intolerantes al irinotecán.
Oncol 2006;24:394-400. No hay datos suficientes que apoyen el uso rutinario de 13 Las pruebas del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) no han
infusiones de Ca/Mg para prevenir la neurotoxicidad relacionada con el oxaliplatino. demostrado un valor predictivo; por lo tanto, no se recomiendan las pruebas de
4 La mayoría de los datos de seguridad y eficacia para este régimen se ha
EGFR rutinarias. No se debe incluir ni excluir a ningún paciente de la terapia de
desarrollado en Europa, donde es estándar la dosis inicial de capecitabina de cetuximab o panitumumab en base a los resultados de la prueba de EGFR.
1000 mg/m2, dos veces al día por 14 días, cada 21 días. La evidencia sugiere 14 No hay datos, ni existe fundamento convincente alguno, que apoye el uso de
que los pacientes estadounidenses experimentan una mayor toxicidad a la panitumumab luego de un fracaso clínico con cetuximab, o el uso de cetuximab
capecitabina (al igual que a otras fluoropirimidinas) que los pacientes europeos, luego de un fracaso clínico con panitumumab. Por esta razón, no se recomienda
y es posible que requieran una dosis más baja de este fármaco. No se ha el uso de uno de estos agentes luego del fracaso terapéutico con el otro.
estudiado en ensayos aleatorizados a gran escala la eficacia relativa del CapeOx 15 Los pacientes con una mutación V600E del gen BRAF parecen tener un peor
con dosis iniciales de capecitabina más bajas. pronóstico. Los pocos datos disponibles sugieren una falta de actividad
5 Existe un alto riesgo de accidentes cardiovasculares y otros eventos arteriales,
antitumoral de los anticuerpos monoclonales anti-receptores del factor de
especialmente en aquellos pacientes alrededor de los 65 años de edad. El uso de crecimiento epidérmico (anti-EGFR, por sus siglas en inglés) en presencia
bevacizumab puede interferir con la cicatrización de las heridas. de una mutación V600E, cuando se usa después que el paciente ha avanzado
6 No se recomienda una terapia de combinación que involucre citotóxicos, anti-
en la terapia de primera línea.
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) y 16 Ninguna terapia de agente único o de combinación con capecitabina,
anti-factor de crecimiento endotelial vascular (Vascular Endothelial Growth Factor, mitomicina o gemcitabina ha mostrado ser efectiva en este entorno.
VEGF). Hecht JR, Mitchell E, Chidiac T, et al. A randomized phase IIIB trial of 17 Son preferibles las infusiones de 5-FU.
chemotherapy, bevacizumab, and panitumumab compared with chemotherapy and 18 Es posible que los pacientes con una depuración de creatinina reducida
bevacizumab alone for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27:672-80. requieran una modificación en la dosis de capecitabina.
Tol J, Koopman M, Cats A, et al. Chemotherapy, bevacizumab, and cetuximab in 19 Una opción de tratamiento para pacientes que no son capaces de tolerar
metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360(6):563-572.
7 Si se usa cetuximab o panitumumab como terapia inicial, entonces no debe el oxaliplatino o irinotecán.
20 Los datos no son concluyentes en cuanto a la adición de agentes biológicos
usarse ni el cetuximab ni el panitumumab en la segunda línea o en las líneas
subsiguientes de la terapia. a FOLFOXIRI.
21 El tratamiento de capecitabina como agente único para una terapia de rescate
8 Ver Principios de revisión patológica (COL-A 4 de 5) - Pruebas de mutación de los
genes KRAS y BRAF. luego del fracaso de un régimen con fluoropirimidina ha mostrado ser ineficaz;
por lo tanto, no se recomienda.
COL-C

Discusión
QUIMIOTERAPIA PARA ENFERMEDAD METASTÁSICA O AVANZADA REGÍMENES DE QUIMIOTERAPIA (PÁGINA 6 de 9)
FOLFOX
mFOLFOX 6 CapeOX 1,5
2
85 mg/m2 de oxaliplatino IV durante 2 horas, día 1 130 mg/m de oxaliplatino IV durante 2 horas, día 1
2
400 mg/m de leucovorina* IV durante 2 horas, día 1 850-1000‡ mg/m2 de capecitabina por vía oral, dos veces al día,
Bolo IV de 400 mg/m2 de 5-FU día 1, luego 1200 mg/m2/día x 2 días por 14 días
(total 2400 mg/m2 durante 46-48 horas)† infusión continua IV Repetir cada 3 semanas
Repetir cada 2 semanas 1,2
CapeOX + bevacizumab 1,5,6¶
2
mFOLFOX6 + bevacizumab 2,3,¶ 130 mg/m de oxaliplatino IV durante 2 horas, día 1
2
85 mg/m de oxaliplatino IV durante 2 horas, día 1 850-1000‡ mg/m2 de capecitabina por vía oral, dos veces al día,
400 mg/m2 de leucovorina* IV durante 2 horas, día 1 por 14 días
2 2
Bolo IV de 400 mg/m de 5-FU día 1, luego 1200 mg/m /día x 2 días 7.5 mg/kg de bevacizumab IV, día 1
2
(total 2400 mg/m durante 46-48 horas)† infusión continua IV, 5 Repetir cada 3 semanas
mg/kg de bevacizumab IV, día 1
mFOLFOX6 + panitumumab 2,4

2
85 mg/m de oxaliplatino IV durante 2 horas, día 1
400 mg/m2 de leucovorina* IV durante 2 horas, día 1
Bolo IV de 400 mg/m2 de 5-FU día 1, luego 1200 mg/m2/día x 2 días
2
(total 2400 mg/m durante 46-48 horas)† infusión continua IV,
6 mg/kg de panitumumab IV durante 60 minutos, día 1
NOTA IMPORTANTE CON RELACIÓN A LA ESCASEZ
DE LEUCOVORINA, SÍRVASE VER MS-13
Ver Referencias en COL-C 9 de 9

2 2
*400 mg/m de leucovorina es el equivalente de 200 mg/m de levoleucovorina
†NCCN 2 2
recomienda limitar las órdenes de quimioterapia a unidades de 24 horas (es decir, 1200 mg/m /día, NO 2400 mg/m durante 48 horas) para minimizar los
errores de medicación.
‡La mayoría de los datos de seguridad y eficacia para este régimen se ha desarrollado en Europa, donde es estándar la dosis inicial de capecitabina de 1000 mg/m2,
dos veces al día por 14 días, cada 21 días, es estándar. La evidencia sugiere que los pacientes estadounidenses experimentan una mayor toxicidad a la capecitabina
(al igual que a otras fluoropirimidinas) que los pacientes europeos, y es posible que requieran una dosis más baja de este fármaco. No se ha estudiado en ensayos
aleatorizados a gran escala la eficacia relativa del CapeOx con dosis iniciales de capecitabina más bajas.
¶El bevacizumab puede ser seguro si se administra en una dosis de 0.5 mg/kg/minuto (5 mg/kg durante 10 minutos y 7.5 mg/kg durante 15 minutos).
COL-C

Discusión
FOLFIRI 7
2
180 mg/m de irinotecán IV durante 30-90 minutos, día 1
2
180 mg/m de irinotecán IV durante 30-90 minutos, día 1 400 mg/m2 de infusión IV de leucovorina* que coincida con la
2
400 mg/m de infusión IV de leucovorina* que coincida con la duración duración de la infusión de irinotecán, día 1
2 2
de la infusión de irinotecán, día 1 Bolo IV de 400 mg/m de 5-FU día 1, luego 1200 mg/m /día x 2 días
Bolo IV de 400 mg/m2 de 5-FU día 1, luego 1200 mg/m2/día x 2 días (total
2
(total 2400 mg/m durante 46-48 horas)† infusión continua IV
2400 mg/m2 durante 46-48 horas)† infusión continua 6 mg/kg de panitumumab IV durante 60 minutos, día 1
Repetir cada 2 semanas Repetir cada 2 semanas
FOLFIRI 7 + bevacizumab 8,¶ FOLFIRI + ziv-aflibercept 12

2 2
180 mg/m de irinotecán IV durante 30-90 minutos, día 1 180 mg/m de irinotecán IV durante 30-90 minutos, día 1
2 2
400 mg/m de infusión IV de leucovorina* que coincida con la duración 400 mg/m de infusión IV de leucovorina* que coincida con la
de la infusión de irinotecán, día 1 duración de la infusión de irinotecán, día 1
2 2 2 2
Bolo IV de 400 mg/m de 5-FU día 1, luego 1200 mg/m /día x 2 días Bolo IV de 400 mg/m de 5-FU día 1, luego 1200 mg/m /día x 2 días
2 2
(total 2400 mg/m durante 46-48 horas)† infusión continua IV (total 2400 mg/m durante 46-48 horas)† infusión continua
5 mg/kg de bevacizumab IV, día 1 4 mg/kg IV de Ziv-aflibercept
Repetir cada 2 semanas Repetir cada 2 semanas
FOLFIRI 7 + Cetuximab Capecitabina 13

2 2
180 mg/m de irinotecán IV durante 30-90 minutos, día 1 850-1250 mg/m por vía oral dos veces al día, días 1-14
2
400 mg/m de infusión IV de leucovorina* que coincida con la duración Repetir cada 3 semanas
de la infusión de irinotecán, día 1
Bolo IV de 400 mg/m2 de 5-FU día 1, luego 1200 mg/m22/día x 2 días Capecitabin a13 + bevacizumab 6¶
2
(total 2400 mg/m2 durante 46-48 horas)† infusión continua IV 850-1250 mg/m de capecitabina por vía oral dos veces al día, días 1-14
Repetir cada 2 semanas 7.5 mg/kg de bevacizumab IV, día 1
Primera infusión de 400 mg/m2 de cetuximab IV durante 2 horas, luego Repetir cada 3 semanas
250 mg/m2 IV durante 60 minutos, semanal 9
o 500 mg/m2 de cetuximab IV durante 2 horas, día 1, cada 2 semanas 10
FOLFIRI 7 + panitumumab 11 NOTA IMPORTANTE CON RELACIÓN A LA ESCASEZ

2 2 DE LEUCOVORINA, SÍRVASE VER MS-13
*400 mg/m de leucovorina es el equivalente de 200 mg/m de levoleucovorina.
†NCCN recomienda limitar las órdenes de quimioterapia a unidades de 24 horas (es decir, 1200 mg/m2/día,
2
NO 2400 mg/m durante 48 horas) para minimizar los errores de medicación.
¶El bevacizumab puede ser seguro si se administra en una dosis de 0.5 mg/kg/minuto (5 mg/kg durante
10 minutos y 7.5 mg/kg durante 15 minutos).
COL-C

Discusión

Bolo o infusión de 5-FU/leucovorina Irinotecán
Régimen de Roswell Park 14
2
125 mg/m de irinotecán IV durante 30-90 minutos, días 1 y 8
2
500 mg/m de leucovorina IV durante 2 horas, días 1, 8, 15, 22, 29 y 36 Repetir cada 3 semanas 19,20
2 2
Bolo IV de 500 mg/m de 5-FU 1 hora después de iniciar la 300-350 mg/m de irinotecán IV durante 30-90 minutos, día 1
leucovorina, días 1, 8, 15, 22, 29 y 36 Repetir cada 3 semanas
Repetir cada 8 semanas Cetuximab (sólo gen KRAS de tipo natural) ± irinotecán 10,21
2 2
400 mg/m de cetuximab primera infusión, luego 250 mg/m IV por
Infusión bisemanal simplificada de 5-FU/LV (sLV5FU2) 7 10
2
semana o 500 mg/m de cetuximab IV cada 2 semanas
2
400 mg/m de leucovorina* IV durante 2 horas el día 1, seguido de un ±
bolo de 400 mg/m2 de 5-FU y luego 1200 mg/m2/día x 2 días (total 300-350 mg/m2 de irinotecán IV cada 3 semanas
2
2400 mg/m durante 46-48 horas) † infusión continua o 180 mg/m2 de irinotecán IV cada 2 semanas
Repetir cada 2 semanas o 125 mg/m2 de irinotecán los días 1 y 8 y repetir cada 3 semanas
Semanal Cetuximab (sólo gen KRAS de tipo natural)

400 mg/m2 de leucovorina IV durante 2 horas el día 1, inyección Primera infusión de 400 mg/m2 de cetuximab, luego 250 mg/m2 IV
2
de bolo de 500 mg/m IV de 5-FU 1 hora después de iniciar la por semana 21
o 500 mg/m de cetuximab IV durante 2 horas, día 1, cada 2 semanas 10
2
leucovorina. Repetir semanalmente. 15
2 2
2600 mg/m de 5-FU mediante infusión de 24 horas + 500 mg/m
de leucovorina Panitumumab 22 (sólo gen KRAS de tipo natural)
Repetir cada semana 16 6 mg/kg de panitumumab IV durante 60 minutos, cada 2 semanas
IROX 17 Regorafenib 23
85 mg/m2 de oxaliplatino IV durante 2 horas, seguido por 200 mg/m2 160 mg de regorafenib por vía oral diariamente, los días 1-21
de irinotecán durante 30 o 90 minutos cada 3 semanas Repetir cada 28 días
FOLFOXIRI 18
2 2
165 mg/m de irinotecán IV día 1, 85 mg/m de oxaliplatino día
1, 400 mg/m de leucovorina* día 1, 1600 mg/m2/día de fluorouracilo
2
2
x 2 días (total 3200 mg/m durante 48 horas) † infusión continua
a partir del día 1. Repetir cada 2 semanas

2 2
*400 mg/m de leucovorina es el equivalente de 200 mg/m de levoleucovorina.
†NCCN 2 2
recomienda limitar las órdenes de quimioterapia a unidades de 24 horas (es decir, 1200 mg/m /día, NO 2400 mg/m durante 48 horas) para minimizar los
errores de medicación.
¶El bevacizumab puede ser seguro si se administra en una dosis de 0.5 mg/kg/minuto (5 mg/kg durante 10 minutos y 7.5 mg/kg durante 15 minutos).
COL-C

Discusión
QUIMIOTERAPIA PARA ENFERMEDAD METASTÁSICA O AVANZADA REFERENCIAS (PÁGINA 9 de 9)

1 Cassidy J, Clarke S, Diaz Rubio E, et al. 9 Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab 17 Haller DG, Rothenberg ML, Wong AO, et al.
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plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic Engl J Med 2004;351:337-345. fluoropyrimidine therapy for metastatic colorectal
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2 Cheeseman SL, Joel SP, Chester JD, et al. A al. Biweekly cetuximab and irinotecan in advanced 18 Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of
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and with oxaliplatin, for advanced colorectal cancer. one previous line of chemotherapy: results of a phase irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional
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3 Emmanouilides C, Sfakiotaki G, Androulakis N, et phase III study of panitumumab with fluorouracil, The Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol
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capecitabine with less toxicity than American 13 VanCutsem E, Twelves C, Cassidy J, et al. Oral Clin Oncol 2012;30:2861-2868. Disponible en :
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http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17947725 Lancet 2000;355:1041-47.
COL-C

Discusión
PRINCIPIOS DE EVALUACIÓN DE RIESGOS PARA ENFERMEDAD EN ESTADIO II 1,2,3
 Discusión paciente/médico en relación con los riesgos potenciales de la terapia comparados con los beneficios potenciales, incluyendo
el pronóstico. Esto debe incluir la discusión de evidencias que apoyen el tratamiento, suposiciones de beneficios de evidencia indirecta,
morbilidad relacionada con el tratamiento, características de alto riesgo y las preferencias del paciente.
 Al determinar si la terapia adyuvante debe administrarse, se debe tomar en cuenta lo siguiente:
 El número de ganglios linfáticos analizados luego de la cirugía (<12)
 Las características de un mal pronóstico (por ejemplo, histología mal diferenciada [sin incluir los que son IMS alta]; invasión
ganglionar/vascular; obstrucción intestinal; invasión perineural; perforación localizada; márgenes cerrados, indeterminados o positivos).
 Evaluación de otras comorbilidades y esperanza de vida prevista.
 El beneficio de la quimioterapia adyuvante no mejora la supervivencia más de un 5%.
 El panel recomienda que se realicen las pruebas de proteínas de reparación de emparejamiento erróneo (MisMatch Repair, MMR) en todos
los pacientes menores de 50 años con cáncer de colon, debido a una mayor probabilidad del síndrome de Lynch en esta población. También
se deben considerar las pruebas de MMR para todos los pacientes con enfermedad en estadio II, porque es probable que los pacientes con
alta inestabilidad de microsatélites (IMS alta) en estadio II tengan un buen pronóstico y que no se beneficien de la terapia adyuvante 5-FU. 4
1 Benson III AB, Schrag D, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on adjuvant chemotherapy for stage II colon cancer. J Clin
Oncol 2004;16:3408-3419.
2 Figueredo A, Charette ML, Maroun J, et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: a systematic review from the cancer care ontario program in evidence-based
care's gastrointestinal cancer disease site group. J Clin Oncol 2004;16:3395-3407.
3 Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, et al. Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin
Oncol 2004;22:1797-1806.
4 Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer.
J Clin Oncol 2010;28:3219-3226. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20498393
Ver Pautas de la NCCN para el despistaje de cáncer colorrectal.
Versión 3.2013, 11/26/12 © National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2012. Todos los derechos reservados. Las Pautas de la NCCN y esta ilustración no pueden ser reproducidas de forma alguna sin el consentimiento expreso por escrito de la NCCN®. COL-D

Discusión
PRINCIPIOS DE LA TERAPIA ADYUVANTE (1 de 2)
 La capecitabina parece ser equivalente al bolo de 5-FU/leucovorina en pacientes con cáncer de colon en estadio III. 1
 FOLFOX es superior a la terapia de fluoropirimidina sola para pacientes con cáncer de colon en estadio III. 2,3 FOLFOX es razonable para
pacientes de estadio II de alto riesgo o riesgo intermedio, y no se recomienda para pacientes de riesgo promedio o bajo con cáncer de colon
en estadio II. FLOX es una alternativa para FOLFOX. 4
 No se ha demostrado beneficio alguno de supervivencia al agregar oxaliplatino al tratamiento con 5-FU/leucovorina para el cáncer de colon
en estadio II. 5
 No se ha comprobado beneficio alguno al agregar oxaliplatino al tratamiento con 5-FU/leucovorina en pacientes de 70 años o más. 5
 No se debe utilizar el bolo de 5-FU/leucovorina/irinotecán en la terapia adyuvante, 6 y la infusión de 5-FU/leucovorina/irinotecán (FOLFIRI) no
ha mostrado ser superior al 5-FU/LV. 7,8 La capecitabina/oxaliplatino es superior al bolo de 5-FU/leucovorina. 9
 No se debe usar bevacizumab, cetuximab, panitumumab ni irinotecán en la terapia adyuvante para pacientes con cáncer de colon en estadio
II o III fuera del marco de un ensayo clínico.
Ver Principios de terapia adyuvante Regímenes

de quimioterapia y referencias en COL-E 2 de 2
1 Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352(26):2696-704.
2 Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350:2343-51.
3 Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the
MOSAIC trail. J Clin Oncol 2009;27:3109-16. Publicación electrónica 18 de mayo de 2009.
4 Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III
colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25:2198-2204.
5 Tournigand C, André T, Bonnetain F, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: a
subgroup analyses of the Multicenter International Study of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin in the adjuvant treatment of colon cancer trial. J Clin Oncol 2012;
publicado en línea antes de su impresión el 20 de agosto de 2012.
6 Saltz LB, Niedzwieecki D, Hollis D, et al. Irinotecan fluorouracil plus leucovorin is not superior to fluorouracil plus leucovorin alone as adjuvant treatment for atge (FL in
stage III colon cancer: results of CALGB C89803). J Clin Oncol 2007;25:3546-61.
7 Van Cutsem E, Labianca R, Bodoky G, et al. Randomized phase III trial comparing biweekly infusional fluorouracil/leucovorin alone or with irinotecan in the adjuvant
treatment of stage III colon cancer: PETACC-3. J Clin Oncol 2009;27:3117-3125. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19451425
8 Ychou M, Raoul JL, Douillard JY, et al. A phase III randomized trial of LV5FU2 + irinotecan versus LV5FU2 alone in adjuvant high-risk colon cancer (FNCLCC
Accord02/FFCD9802). Ann Oncol 2009;20:674-80. Publicación electrónica 29 de enero de 2009.
9 Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil and folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer. J Clin
Oncol 2011;29:1465-1471.
COL-E

Discusión
PRINCIPIOS DE LA TERAPIA ADYUVANTE REGÍMENES DE QUIMIOTERAPIA Y REFERENCIAS (2 de 2)

2 2
mFOLFOX 6 130 mg/m de oxaliplatino durante 2 horas, día 1. 1000 mg/m de
85 mg/m2 de oxaliplatino IV durante 2 horas, día 1. 400 mg/m2 de capecitabina dos veces al día, días 1-14, cada 3 semanas x 24
leucovorina* IV durante 2 horas, día 1. Bolo IV de 400 mg/m2 de 5-FU semanas.
2 2
el día 1, luego 1200 mg/m /día x 2 días (total 2400 mg/m durante
46-48 horas) † infusión continua. Repetir cada 2 semanas. 1 5-FU/leucovorin
2
 500 mg/m de leucovorina administrados como infusión durante
FLOX 2 2 horas y repetir cada semana x 6. 500 mg/m2 de 5-FU
Bolo IV de 500 mg/m2 de 5-FU por semana x 6 + 500 mg/m2 de administrados como bolo 1 hora después de iniciar la leucovorina
leucovorina IV por semana x 6, cada ciclo de 8 semanas x 3 con y repetir 6 x semanalmente. Cada 8 semanas por 4 ciclos. 6
2
85 mg/m de oxaliplatino IV administrado en las semanas 1, 3 y 5 de  Infusión bisemanal simplificada de 5-FU/LV (sLV5FU2) 6, 400 mg/m2
cada ciclo de 8 semanas x 3. de leucovorina* IV durante 2 horas el día 1, seguido de un bolo de
400 mg/m2 de 5-FU y luego 1200 mg/m2/día x 2 días (total
Capecitabina 3
2400 mg/m durante 46-48 horas) † infusión continua Repetir cada
2
2
1250 mg/m de capecitabina dos veces al día, días 1-14, cada
3 semanas x 24 semanas. 2 semanas
CapeOx 4
*400 mg/m 2 de leucovorina es el equivalente de 200 mg/m 2 de levoleucovorina
† NCCN recomienda limitar las órdenes de quimioterapia a unidades de 24 horas (es decir, 1200 mg/m 2/día, NO 2400 mg/m 2 durante 48 horas)
para minimizar los errores de medicación.

1 Cassidy J, Clarke S, Diaz Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line
therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:2006-12.
2 Kuebler JP, Wieand HS, O'Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III
colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007;25:2198-2204.
3 Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352:2696-2704.
4 Schmoll HJ, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in
1,864 patients. J Clin Oncol 2007;25:102-109. Haller DG, Tabernero J, Maroun J, et al. Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil and Folinic Acid As
Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer. J Clin Oncol 2011;29:1465-1471. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21383294
5 Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS Mayer RJ. Phase III study of fluorouracil, leucovorin and levamisole in high risk stage II and III colon cancer: final report of
Intergroup 0089. J Clin Oncol 2005:23:8671-8678.
6 Andre T, Louvet C, Maindrault-Goebel F, et al. CPT-11 (irinotecan) addition to bimonthly, high-dose leucovorin and bolus and continous-infusion 5-fluorouracil (FOLFIRI)
for pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1999;35(9):1343-7.
COL-E

Discusión
PRINCIPIOS DE LA RADIOTERAPIA
 Las áreas de radioterapia deben incluir el lecho tumoral, el cual debe definirse mediante grapas quirúrgicas y/o imágenes radiológicas
preoperatorias.
 Las dosis de radiación deben ser: 45-50 Gy en 25-28 fracciones.
 Considerar un refuerzo para los márgenes cercanos o positivos.
 La dosis en el intestino delgado debe limitarse a 45 Gy.
 La quimioterapia basada en 5-FU debe administrarse de manera simultánea con la radiación.
 Si se usa radioterapia, se usará radiación de haz externo conformacional de manera rutinaria y la radioterapia de intensidad modulada
(Intensity-Modulated Radiation Therapy, IMRT) solamente se debe reservar para situaciones clínicas únicas, incluyendo la repetición de la
irradiación de pacientes con enfermedad reicidivante tratados anteriormente.
 Si se encuentra disponible, se debe considerar la radioterapia intraoperatoria (IntraOperative Radiation Therapy, IORT) para pacientes con `
T4 o cánceres recidivantes como un refuerzo adicional. La radioterapia preopertoria con quimioterapia concurrente basada en 5-FU debe ser
considerada en estos pacientes para ayudar a la resecabilidad. Si la radioterapia preopertoria (IORT) no está disponible, se puede considerar
adicionalmente una braquiterapia y/o radiación de haz externo de 10-20 Gy a un volumen limitado de tejido.
 Algunas instituciones utilizan la embolización arterial dirigida usando microesferas de itrio-90 en pacientes selectos con enfermedad
resistente/refractaria a la quimioterapia, sin enfermedad sistémica obvia, y con metástasis hepáticas predominantes (categoría 3).
 En pacientes con un número limitado de metástasis hepáticas o pulmonares, se puede considerar la radioterapia en casos altamente
selectos o en el marco de un ensayo clínico. La radioterapia no debe usarse en el lugar de una resección quirúrgica. La radioterapia debe
administrarse de manera altamente conformal. Las técnicas pueden incluir terapia de radiación conformal 3D, terapia de radiación de
intensidad modulada (IMRT, por sus siglas en inglés) o radioterapia corporal estereotáctica (Stereotactic Body Radiation Therapy, SBRT)
(categoría 3).
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Discusión
PRINCIPIOS DE SUPERVIVENCIA - Atención colorrectal de seguimiento a largo plazo

Vigilancia del cáncer colorrectal: Recomendaciones para el despistaje de cáncer:
 Ver COL-3 y COL-4 Estas recomendaciones son para pacientes de riesgo promedio.
 La vigilancia a largo plazo debe realizarse cuidadosamente con una Las recomendaciones para pacientes de alto riesgo deben hacerse
buena atención médica y monitoreo de rutina, incluyendo despistaje de manera individual.
de cáncer, cuidados médicos de rutina y cuidados de prevención.  Cáncer de mama: Ver las Pautas de la NCCN para el despistaje de
 No se recomienda el monitoreo del antígeno carcinoembriónico (CEA, cáncer de mama
por sus siglas en inglés) ni el escaneo TC de rutina más allá de los  Cáncer cervical: Ver las Pautas de la NCCN para el despistaje de
5 años. cáncer cervical
Manejo de secuelas tardías de la enfermedad o del tratamiento: 1-5  Cáncer de próstata: Ver las Pautas de la NCCN para la detección
 Para la incontinencia o diarrea crónica temprana del cáncer de próstata
 Considerar agentes antidiarreicos, agentes formadores de volumen, Asesoramiento respecto a un estilo de vida saludable y al bienestar: 7
control de dieta y ropa interior protectora.  Mantener un peso corporal saludable durante toda su vida.
Prescripción para supervivencia y transferencia de la atención al  Adoptar un estilo de vida físicamente activo (al menos 30 minutos
médico de atención primaria 6 (si el médico primario asumirá la de actividad de intensidad moderada la mayoría de los días de la
responsabilidad de la vigilancia del cáncer): semana). Las recomendaciones de actividad pueden requerir
 Abarca un resumen general del tratamiento, incluyendo todas las modificaciones en base a las secuelas del tratamiento (por ejemplo,
cirugías, tratamientos de radiación y quimioterapia recibida. ostomía, neuropatía).
 Describe el posible curso clínico, incluyendo el tiempo esperado  Consumir una dieta saludable enfatizando el consumo de vegetales.
de resolución de toxicidades agudas, efectos a largo plazo del  Limitar el consumo de alcohol.
tratamiento y posibles secuelas tardías del tratamiento.  Recibir asesoramiento para dejar de fumar, según corresponda.
 Incluye recomendaciones de vigilancia. Se deben realizar inmunizaciones y monitoreos médicos adicionales,
 Delinea el tiempo apropiado de transferencia de la atención con según lo indicado por el médico de atención primaria. Se insta a los
responsabilidades específicas, identificadas para el oncólogo sobrevivientes a mantener una relación terapéutica con un médico
o médico de atención primaria. de atención primaria a lo largo de su vida.
1 Schneider EC, Malin JL, Kahn KL, et al. Surviving colorectal cancer. Cancer 5 McGough C, Baldwin C, Frost C, Andreyev HJN. Role of nutritional intervention in
2007;110: 2075-82. patients treated with radiotherapy for pelvic malignancy. Br J Cancer
2 Sprangers MAG, Taal BG, Aaronson NK, et al. Quality of life in colorectal cancer:
2004;90:2278-87.
stoma vs. nonstoma patients. Dis Colon Rectum 1995;38:361-9. 6 Hewitt M, Greenfield S, Stovall E. From Cancer Patient to Cancer Survivor: Lost in
3 Gami B, Harrington K, Blake P, et al. How patients manage gastrointestinal
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symptoms after pelvic radiotherapy. Aliment Pharmacol Ther 2003;18:987-94. 7 Kushi LH, Byers T, Doyle C, et al and The American Cancer Society 2006 Nutrition
4 DeSnoo L, Faithfull S. A qualitative study of anterior resection syndrome: the
experiences of cancer survivors who have undergone resection surgery. Eur J and Physical Activity Guidelines Advisory Committee. American Cancer Society
Cancer 2006;15:244-51. Guidelines on Nutrition and Physical Activity for Cancer Prevention: Reducing the
Risk of Cancer With Healthy Food Choices and Physical Activity CA Cancer J Clin
2006;56:254-281.
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Pautas de la NCCN Versión 3.2013 - Estadificación pautas de la NCCN
Discusión
Tabla 1. Definiciones para T, N, M Tabla 2. Grupos de estadio anatómico/pronóstico

Tumor primario (T) Estadio T N M Dukes * MAC *
TX Tumor primario que no se puede evaluar 0 Tis N0 M0 - -
T0 Sin evidencia de tumor primario I T1 N0 M0 A A
Tis Carcinoma in situ: intraepitelial o invasión de la lámina propia a T2 N0 M0 A B1
T1 El tumor invade la submucosa IIA T3 N0 M0 B B2
T2 El tumor invade la capa muscular propia (muscularis propria) IIB T4a N0 M0 B B2
T3 El tumor penetra la capa muscular propia hacia los tejidos pericolorrectales IIC T4b N0 M0 B B3
T4a El tumor penetra la superficie del peritoneo visceral b IIIA T1-T2 N1/N1c M0 C C1
T4b El tumor invade directamente o se encuentra adherido a otros órganos T1 N2a M0 C C1
o estructuras b,c
Ganglios linfáticos regionales (N) IIIB T3-T4a N1/N1c M0 C C2
NX Los ganglios linfáticos regionales no se pueden evaluar T2-T3 N2a M0 C C1/C2
N0 No hay metástasis en ganglios linfáticos regionales T1-T2 N2b M0 C C1
N1 Metástasis en 1-3 ganglios linfáticos regionales IIIC T4a N2a M0 C C2
N1a Metástasis en un ganglio linfático regional T3-T4a N2b M0 C C2
N1b Metástasis en 2-3 ganglios linfáticos regionales T4b N1-N2 M0 C C3
N1c Depósito(s) tumoral(es) en la subserosa, mesenterio o en los tejidos IVA Cualquier T Cualquier N M1a - -
pericólicos o perirrectales no recubiertos por el peritoneo, sin metástasis IVB Cualquier T Cualquier N M1b - -
ganglionar regional.
Nota: cTNM es la clasificación clínica y pTNM es la clasificación
N2 Metástasis en cuatro o más ganglios linfáticos regionales patológica. El prefijo “y” se usa para aquellos cánceres que se clasifican
N2a Metástasis en 4-6 ganglios linfáticos regionales luego de un pretratamiento neoadyuvante (por ejemplo, ypTNM). Los
N2b Metástasis en siete o más ganglios linfáticos regionales pacientes que tienen una respuesta patológica completa (ypT0N0cM0)
Metástasis distante (M) pueden ser similares al grupo en estadios 0 o I. El prefijo “r” se deber
M0 Sin metástasis distante usar en aquellos cánceres que recidivaron luego de un intervalo libre de
M1 Metástasis distante la enfermedad (rTNM).
M1a Metástasis confinada a un órgano o área (por ejemplo, hígado, pulmón, *Dukes B es una combinación de los mejores (T3 N0 M0) y los peores (T4
ovario, ganglio no regional) N0 M0) grupos de pronóstico, así como el Dukes C (cualquier T N1 M0 y
M1b Metástasis en más de un órgano/área o en el peritoneo. cualquier T N2 M0). MAC es la clasificación modificada de Astler-Coller.
a Tis incluye células cancerosas confinadas dentro de la membrana basal glandular (intraepitelial) o la mucosa de la lámina propia (intramucosa) sin diseminación
a través de la mucosa muscular hacia la submucosa.
b La invasión directa en T4 incluye invasión de otros órganos u otros segmentos colorrectales como resultado de una diseminación directa a través de la serosa,
según se haya confirmado mediante examen microscópico (por ejemplo, invasión del colon sigmoideo por un carcinoma del ciego), o por cánceres en una
ubicación retroperitoneal o subperitoneal, invasión directa de otros órganos o estructuras a causa de una diseminación más allá de la muscularis propria (es decir,
respectivamente, hasta un tumor en la pared posterior del colon descendente que invade el riñón izquierdo o la pared abdominal lateral, o cáncer rectal mediano
o distal con invasión de la próstata, vesículas seminales, cuello uterino o vagina).
c Un tumor que se adhiere a otros órganos o estructuras, manifiestamente, se clasifica como cT4b. Sin embargo, si no hay presencia tumoral microscópica en la
adhesión, la clasificación deberá ser pT1-4ª, dependiendo de la profundidad anatómica de la invasión de la pared. Las clasificaciones V y L se deberán usar para
identificar la presencia o ausencia de invasión linfática o vascular, mientras que el factor específico a la ubicación PN se deberá usar para la invasión perineural.
Utilizado con el permiso del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (American Joint Committee on Cancer, AJCC), Chicago, Illinois. La fuente original
y primaria de esta información es el AJCC Cancer Staging Manual (Manual de estadificación del cáncer del AJCC), séptima edición (2010), publicado por Springer
Science+Business Media, LLC (SBM). (Para obtener la información completa y los datos que respaldan las tablas de estadificación, visite www.springer.com.) Cualquier
mención o cita de este material debe acreditar al AJCC como su fuente primaria. La inclusión de esta información en el presente documento no autoriza su reutilización
ni su posterior distribución sin el permiso expreso por escrito de Springer SBM, en nombre del AJCC.
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Pautas de la NCCN Versión 3.2013 Índice de pautas de la NCCN

Edición latinoamericana - Cáncer de colon Índice de Cáncer de Colon
Discusión
Regímenes no recomendados ........................................................................ 18

Discusión Quimio-radioterapia adyuvante ....................................................................... 19
Principios del manejo de la enfermedad metastásica............................................. 19
Terapias dirigidas al hígado ................................................................................. 20
Categorías de prueba y consenso de la NCCN
Infusión arterial hepática .................................................................................. 21
Categoría 1: Basado en pruebas de alto nivel, existe consenso Radiación dirigida al hígado ............................................................................ 21
Ablación tumoral .............................................................................................. 22
uniforme de la NCCN que la intervención es adecuada. Carcinomatosis peritoneal ................................................................................... 22
Determinación de la resecabilidad ...................................................................... 23
Categoría 2A: Basado en pruebas de menor nivel, existe consenso Conversión a la resecabilidad.............................................................................. 24
uniforme de la NCCN que la intervención es adecuada. Terapia neoadyuvante y adyuvante para la enfermedad metastásica
resecable .............................................................................................................. 26
Categoría 2B: Basado en pruebas de menor nivel, existe consenso Quimioterapia para la enfermedad metastásica o avanzada ............................. 27
de la NCCN que la intervención es adecuada. Regímenes no recomendados ........................................................................ 28
Escasez de leucovorina ................................................................................... 29
Categoría 3: Basado en pruebas de cualquier nivel, existe un FOLFOX ........................................................................................................... 29
CapeOx ............................................................................................................ 30
desacuerdo importante de la NCCN que la intervención es adecuada. FOLFIRI............................................................................................................ 31
Infusión de 5-FU/LV y capecitabina ................................................................ 32
Todas las recomendaciones son categoría 2A, salvo que se FOLFOXIRI ...................................................................................................... 32
indique lo contrario. Bevacizumab.................................................................................................... 32
Cetuximab y panitumumab.............................................................................. 35
Índice Cetuximab con FOLFIRI .................................................................................. 36
Perspectiva general .................................................................................................... 2 Panitumumab con FOLFIRI............................................................................. 37
Evaluación de riesgos ................................................................................................ 2 Cetuximab con FOLFOX ................................................................................. 37
Estadificación .............................................................................................................. 3 Panitumumab con FOLFOX ............................................................................ 38
Anatomía patológica................................................................................................... 4 El rol del estado de los genes KRAS y BRAF ................................................ 38
El rol de la vitamina D en el cáncer de colon ............................................................ 7 Terapia luego del avance ................................................................................ 40
Presentación clínica y tratamiento de enfermedades no metastásicas ................... 7 Estudio y manejo del cáncer metastásico sincrónico ......................................... 44
Estudios y manejo del pólipo maligno ................................................................... 7 Metástasis hepáticas o pulmonares sincrónicas resecables ......................... 45
Estudios y manejo del cáncer de colon invasivo no metastásico ........................ 8 Metástasis hepáticas o pulmonares sincrónicas no resecables .................... 46
Manejo quirúrgico............................................................................................... 8 Metástasis abdominales/peritoneales sincrónicas ......................................... 47
Quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon resecable ............................ 10 Estudio y manejo del cáncer metastásico metacrónico...................................... 47
Quimioterapia adyuvante en la enfermedad en estadio II.............................. 11 Criterios de valoración para ensayos clínicos de cáncer colorrectal
Ensayos multigénicos ...................................................................................... 14 avanzado .................................................................................................................. 48
Quimioterapia adyuvante en adultos mayores ............................................... 15 Vigilancia post-tratamiento ....................................................................................... 49
Tiempo de la terapia adyuvante ...................................................................... 16 Manejo de un incremento en el nivel del antígeno carcinoembriónico
Escasez de leucovorina ................................................................................... 16 (CEA, por sus siglas en inglés)............................................................................ 51
FOLFOX e infusiones de 5-FU/LV .................................................................. 16 Supervivencia ........................................................................................................... 51
FLOX ................................................................................................................ 17 Resumen .................................................................................................................. 52
Capecitabina y CapeOx................................................................................... 18 Referencias............................................................................................................... 54
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Discusión
Perspectiva general Evaluación de riesgos

El cáncer colorrectal es el cuarto tipo de cáncer más Aproximadamente el 20% de los casos de cáncer de colon están
frecuentemente diagnosticado y la segunda causa de muerte por relacionados con factores familiares,5,6 y los parientes de primer
cáncer en los Estados Unidos. En 2012, habrá un estimado de grado de pacientes con adenomas colorrectales7 o cáncer
103,170 nuevos casos de cáncer de colon y aproximadamente colorrectal invasivo8 recién diagnosticados tienen un alto riesgo de
40,290 casos de cáncer de recto. Durante el mismo año, un desarrollar cáncer colorrectal. La susceptibilidad genética al el
estimado de 51,690 personas morirá de cáncer de colon y recto cáncer colorrectal incluye síndromes heredados bien definidos,
combinados.1 A pesar de estas altas cifras, la incidencia de como el síndrome de Lynch (también conocido como cáncer
cáncer de colon y recto por cada 100,000 personas ha disminuido colorrectal hereditario no polipósico)9,10 y la poliposis adenomatosa
de 60.5 en 1976 a 46.4 en 2005.2 Asimismo, la mortalidad por familiar.11 Por lo tanto, se recomienda que todos los pacientes con
cáncer colorrectal ha disminuido casi un 35% de 1990 a 2007,3 cáncer de colon sean entrevistados para revisar su historia familiar
posiblemente debido a diagnósticos tempranos mediante y se los considere para evaluaciones de riesgo, según se indica en
despistajes y a mejores modalidades de tratamiento. las Pautas de la NCCN para el despistaje de cáncer colorrectal (para
ver la versión más reciente de estas pautas, visite el sitio Web de la
Esta Discusión resume las Pautas de la NCCN para la práctica NCCN en www.NCCN.org).
clínica en oncología (Pautas de la NCCN) para el manejo del
cáncer de colon. Estas pautas comienzan con la presentación El síndrome de Lynch es la forma más común de predisposición de
clínica del paciente al médico de atención primaria o al cáncer de colon genéticamente determinada, representando del 2%
gastroenterólogo y abarcan el diagnóstico, la estadificación al 4% de todos los casos de cáncer colorrectal.9,10,12,13 Este síndrome
patológica, el manejo quirúrgico, el tratamiento perioperatorio, la hereditario es el resultado de mutaciones de la línea germinal en los
vigilancia del paciente, el manejo de la enfermedad metastásica o genes de reparación de errores de emparejamiento (Mismatch
recidivante y la supervivencia. Al revisar estas pautas, los Repair, MMR) del ADN (MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2). Aunque
médicos estar conscientes de varias cosas. En primer lugar, identificar una mutación de la línea germinal en un gen de MMR
estas pautas se basan en el sistema de estadificación TNM (Tabla mediante la secuenciación es definitivo para el síndrome de Lynch,
1 en las pautas).4 Además, todas las recomendaciones se los pacientes se someten a una selección considerando su historia
clasifican según la categoría 2A, salvo donde se indique en el familiar y realizando una prueba inicial de tejido tumoral antes de la
texto o algoritmo. Aunque se cree que las pautas representan la secuenciación. Se puede realizar una de dos pruebas iniciales en
mejor estrategia de tratamiento, el panel considera que, cuando muestras de cáncer colorrectal para identificar individuos que
sea apropiado, de preferencia se deben incluir a los pacientes en puedan tener el síndrome de Lynch: el análisis inmunohistoquímico
un ensayo clínico antes que la terapia estándar o aceptada. de expresión de proteínas MMR, que a menudo es reducida debido
a mutaciones, o el análisis de inestabilidad de microsatélites (IMS),
que resulta de la deficiencia del MMR y se detecta mediante

Discusión
cambios en la longitud de los elementos repetitivos del ADN en el sistema de estadificación TNM del cáncer de colon.4,17,18 Las
tejido tumoral, causados por la inserción o supresión de unidades categorías TNM reflejan resultados de supervivencia muy
repetidas.14 Se recomienda la prueba de mutaciones en el gen BRAF similares para el cáncer de colon y recto. Por lo tanto, estas
cuando el análisis inmunohistoquímico muestra que la expresión enfermedades comparten el mismo sistema de estadificación.19
de la proteína MLH1 está ausente en el tumor. La presencia de una
mutación en el gen BRAF indica que la expresión del gen MLH1 se En la versión anterior (6a edición) del sistema de estadificación del
reguló hacia abajo por medio de una metilación somática de la AJCC para el cáncer de colon, enfermedad en estadio II,
región promotora del gen y no mediante una mutación en la línea caracterizado por una invasión tumoral del espesor total de la pared
germinal.14 intestinal y la ausencia de metástasis en ganglios linfáticos (es
decir, enfermedad N0), se subdividió en IIA y IIB, dependiendo de si
El panel recomienda que se realicen pruebas de proteínas MMR el tumor primario era T3 o T4. La enfermedad en estadio II ahora se
en todos los pacientes menores de 50 años con cáncer de colon, subdivide en IIA (lesiones T3 que penetran la muscularis propria
debido a una alta probabilidad de la presencia del síndrome de hacia los tejidos pericolorrectales), IIB (lesiones T4a que penetran
Lynch en esta población.15 También se deben considerar para los directamente la superficie del peritoneo visceral) y IIC (lesiones T4b
pacientes con tumores en estadio II, según se indica más donde el tumor invade directamente o se adhiere a otros órganos o
adelante en Inestabilidad de microsatélites. No obstante, algunos estructuras).4 Estos cambios están sustentados por un análisis de
centros ahora realizan pruebas inmunohistoquímicas (y en 109,953 pacientes con cáncer de colon invasivo incluido en la base
ocasiones la IMS) en todos los tumores colorrectales para de datos de la Vigilancia, epidemiología y resultados finales
determinar qué pacientes deben someterse a pruebas genéticas (Surveillance Epidemiology and End Results, SEER) sobre el cáncer
del síndrome Lynch. Se ha comprobado la rentabilidad del de colon de 1992–2004.20 La tasa relativa de supervivencia a 5 años
enfoque denominado pruebas reflejas para el cáncer de colon, y (es decir, la supervivencia a 5 años corregida por la morbilidad
este enfoque está respaldado por el grupo de trabajo de la relacionada con la edad) era considerablemente mayor (79.6%) para
Evaluación de aplicaciones genómicas en la práctica y la los pacientes con ganglios negativos y tumores T4 que penetraban
prevención (Evaluation of Genomic Applications in Practice and el peritoneo visceral en comparación con los pacientes con
Prevention, EGAPP) en los Centros para el Control y Prevención tumores que invadían o se adherían a otras estructuras (58.4%).20
de Enfermedades (CCPEEU).16 Una discusión más detallada se
encuentra disponible en las Pautas de NCCN para el despistaje También se revisaron las definiciones de las enfermedades N1 y N2
de cáncer colorrectal (disponibles en línea en www.NCCN.org). para reflejar el impacto pronosticado del número de ganglios
linfáticos regionales involucrados. Por ejemplo, las lesiones N1 (1 a
Estadificación 3 ganglios linfáticos regionales positivos) se han dividido en N1a (1
La 7ª edición del Manual de estadificación del cáncer del Comité ganglio linfático positivo) y N1b (2 a 3 ganglios linfáticos positivos),
Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer (American Joint mientras que los tumores N2 (4 o más ganglios regionales
Committee on Cancer, AJCC) incluye varias modificaciones en el positivos) se han dividido en N2a (4 a 6 ganglios positivos) y N2b (7

Discusión
o más ganglios positivos). Asimismo, el o los depósitos tumorales se deben incluir en el informe de la evaluación patológica
en la subserosa, mesenterio o en los tejidos pericólicos o incluyen los siguientes: grado del cáncer, profundidad de la
perirrectales no peritonealizados sin metástasis ganglionar regional penetración y extensión a estructuras adyacentes (T); número de
(es decir, ganglios tumorales satélites) se han clasificado como ganglios linfáticos regionales evaluados; número de ganglios
N1c.4 Ver más adelante, en la sección Anatomía patológica, una linfáticos regionales positivos (N); evaluación de la presencia de
discusión sobre depósitos tumorales. metástasis distantes a otros órganos, al peritoneo o a una
estructura abdominal, o en ganglios linfáticos no regionales
En base a los análisis descritos anteriormente,20 la enfermedad (M)17,21; el estado de los márgenes proximales, distales y
en estadio III, antes subdividida en IIIA (T1 a T2, N1, M0), IIIB (T3 a radiales17,22; invasión linfovascular4,23,24; invasión perineural
T4, N1, M0) y IIIC (cualquier T, N2, M0), ha sido revisado para (IPN)25-27; y depósitos tumorales extraganglionares.28,29 Los
reflejar con mayor precisión la compleja relación biológica entre prefijos “p” e “yp” usados en la estadificación TNM significan
la extensión de la invasión del tumor y el número de ganglios “estadificación patológica” y “estadificación patológica luego de
linfáticos afectados. Por ejemplo, debido a las tasas de la terapia neoadyuvante y la cirugía”, respectivamente.4
supervivencia relativamente altas observadas en pacientes con
lesiones con un compromiso ganglionar extenso pero sin En el cáncer de colon, el margen radial (o margen de resección
penetración del tumor más allá de la muscularis propria, las circunferencial, MRC) representa el tejido blando adventicio más
lesiones T1-2, N2 ahora se clasifican como IIIA (T1, N2a) o IIIB (T2 cercano al punto de penetración más profunda del tumor. Se crea
N2a o T1-2, N2b). Además, la enfermedad T4b, N1, antes quirúrgicamente mediante una disección roma o aguda de la
enfermedad en estadio IIIB, ahora está incluida en el estadio IIIC, superficie retroperitoneal y corresponde a cualquier superficie
dado que se encontró que los resultados en estos pacientes eran del colon que no está cubierta con una capa serosa de células
similares a los observados en los pacientes con lesiones T3-4, mesoteliales.24 Debe disecarse desde el retroperitoneo para
N2.20 retirar la víscera. La superficie serosa (peritoneal) no constituye
un margen quirúrgico. Deben evaluarse los márgenes radiales en
La enfermedad en estadio IV se caracteriza por la presencia de 1 todos los segmentos del colon con superficies que no están
o más metástasis distantes y se designa como M1.17 La cubiertas con el peritoneo. En los segmentos que están
enfermedad M1 ahora se divide en M1a y M1b, dependiendo de si revestidos completamente por el peritoneo, como el colon
la metástasis está confinada a 1 o más órganos o áreas.4 transverso, el margen de resección mesentérica es el único
margen radial relevante.24 En un examen patológico, es difícil
Anatomía patológica apreciar la demarcación entre una superficie cubierta por el
Generalmente los cánceres colorrectales se estadifican luego de peritoneo de una que no lo está. Por lo tanto, se le recomienda al
una exploración quirúrgica del abdomen y de un examen cirujano marcar el área de superficie que no está cubierta por el
patológico de la muestra quirúrgica. Algunos de los criterios que peritoneo con grapas o suturas.4 En un estudio de 608 pacientes

Discusión
con cáncer de recto, se mostró que un margen radial positivo era pacientes del ensayo INT-0089 de Intergroup mostró que un
un factor pronóstico negativo tanto para las recidivas locales incremento en el número de ganglios linfáticos examinados se
como para la supervivencia general (SG).30 Los pacientes con un asociaba con un incremento de la supervivencia para pacientes
MCR positivo tuvieron una tasa de recidiva del 38.2%, mientras con enfermedad de ganglios positivos y negativos.34 Asimismo,
que sus contrapartes con un MCR negativo tuvieron una tasa de los resultados de un estudio en base a la población mostraron
recidiva local del 10.0%.30 La 7a edición del sistema de una conexión entre una mejora en la supervivencia y el examen
estadificación del AJCC especifica que el cirujano debe calificar de ≥12 ganglios linfáticos.35 El mecanismo de esta correlación no
la integridad de la resección como R0 para la resección tumoral se comprende del todo. Se ha planteado la hipótesis de que el
completa con todos los márgenes negativos; R1 para la análisis de un mayor número de ganglios linfáticos podía resultar
resección tumoral incompleta con compromiso microscópico de en una estadificación más precisa y, así, mejores tratamientos
un margen; y R2 para la resección tumoral incompleta con tumor personalizados; sin embargo, los resultados recientes sugieren
residual macroscópico no resecado.4 que esta idea no es correcta.36,37 De hecho, es probable que otros
factores relacionados con la recolección de ganglios linfáticos
Los depósitos tumorales extraganglionares, también llamados sean importantes para la ventaja de supervivencia. Por ejemplo,
depósitos peritumorales o ganglios satélites, son depósitos la extensión y la calidad de la resección quirúrgica pueden tener
tumorales discretos e irregulares en la grasa pericólica o perirrectal un impacto en la recolección de ganglios.38 El número de
que no muestran evidencia de tejido ganglionar residual, pero que ganglios linfáticos regionales rescatados de una muestra
están en el drenaje linfático del tumor primario. Estos no se cuentan quirúrgica también varía con la edad del paciente, de su género,
como ganglios linfáticos remplazados por el tumor. Se cree que la del grado del tumor y de la ubicación del mismo.34,35,39 Además, se
mayoría de estos depósitos tumorales son el resultado de una ha sugerido que los ganglios linfáticos en pacientes con una
invasión linfovascular o, en ocasiones, de una IPN.31,32 Se debe fuerte respuesta inmune anticáncer son más fáciles de encontrar
registrar el número de depósitos tumorales extraganglionares en el y que tales pacientes tienen un mejor pronóstico.40 Otra
informe patológico, puesto que se ha mostrado que están asociados posibilidad es que la biología del tumor subyacente afecta el
con una reducción en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en rendimiento de los ganglios linfáticos y el pronóstico en paralelo.
la SG.28,29,33 Un análisis multivariado de supervivencia en un estudio Por ejemplo, se ha relacionado la IMS con un mejor pronóstico y
mostró que los pacientes con tumores pN0 sin ganglios satélites el incremento del rescate de los ganglios linfáticos.41
tuvieron una tasa de supervivencia a 5 años del 91.5%, en
comparación a una tasa de supervivencia a 5 años del 37.0% para Independientemente del mecanismo de la correlación observada,
pacientes con tumores pN0 y presencia de ganglios satélites (P < el panel recomienda el examen de un mínimo de 12 ganglios
.0001).29 linfáticos. Esta recomendación se basa en afirmaciones
anteriores del Colegio estadounidense de patólogos (College of
Es importante que se indique en el informe patológico la cantidad American Pathologists, CAP)24 y en las recomendaciones
de ganglios linfáticos evaluados. Un análisis secundario en

Discusión
incluidas en la 7a edición del manual de estadificación del AJCC,4 células positivas mediante técnicas de inmunohistoquímica en el
las cuales especifican el examen patológico de un mínimo de 10 cáncer de colon en estadio II (N0 mediante HE) continúa siendo
a 14 ganglios linfáticos. Cabe destacar que la evidencia controversial.45,51,52 Actualmente, el uso de ganglios linfáticos
emergente sugiere que posiblemente se deba examinar un mayor centinelas y la detección de células cancerosas solo mediante
número de ganglios en algunas situaciones, en especial en caso inmunohistoquímica deben considerarse en fase de investigación y
de lesiones T4, para brindar una evaluación adecuada del estadio no se les debe dar demasiada importancia a los resultados para las
de la enfermedad.24,42 Para el cáncer de colon en estadio II (pN0), decisiones de manejo clínico.
se recomienda que el patólogo revise nuevamente la muestra y
envíe más tejido de ganglios linfáticos potenciales si inicialmente También existe un beneficio potencial de la evaluación de los
se identifican menos de 12 ganglios linfáticos. Los pacientes a ganglios linfáticos regionales para las células tumorales
los que se les considera que tienen una enfermedad N0, pero que aisladas. Un estudio de 312 pacientes pN0 consecutivos
se les examinaron <12 ganglios, se los estadifica de manera descubrió que una tinción positiva para citoqueratina estaba
subóptima y deben ser considerados de alto riesgo. asociada con un mayor riesgo de recidiva.53 Se produjo una
recaída en el 14% de los pacientes con ganglios positivos, en
Por lo general, el beneficio potencial de la evaluación de ganglios comparación con el 4.7% de aquellos con ganglios negativos
linfáticos centinelas para el cáncer de colon se ha asociado con (HR, 3.00; 95% IC, 1.23 a 7.32; P = .013). Una revisión sistemática
brindar una estadificación más precisa de la patología ganglionar reciente y un metaanálisis llegaron a una conclusión similar,
mediante la detección de enfermedades micrometastásicas en el o encontrando una supervivencia reducida en pacientes pN0 con
los ganglios centinelas.43 Se han presentado resultados de estudios evidencia inmunohistoquímica o de reacción en cadena de
que evaluaron el ganglio centinela en busca de enfermedades la polimerasa con transcriptasa inversa (reverse transcriptase
micrometastásicas mediante el uso de tinción hematoxilina-eosina polymerase chain reaction, RT-PCR) de células tumorales en
(HE) para identificar pequeños focos de células tumorales y la ganglios regionales.54 Al igual que con los ganglios centinelas, la
identificación de antígenos tumorales específicos mediante análisis detección molecular de células cancerosas en ganglios linfáticos
inmunohistoquímicos.43-49 Aunque los resultados de ciertos debe considerarse en fase de investigación y los resultados
estudios parecen prometedores para algunos, no existe un deben usarse con discreción para las decisiones de manejo
consenso con respecto a la definición de un “verdadero” carcinoma clínico.
metastásico clínicamente relevante. LA 7ª edición del Manual de
estadificación del cáncer del AJCC considera a los "conglomerados Varios estudios han mostrado que la presencia de IPN está
tumorales" menores de 0.2 mm como células tumorales aisladas y asociada con un pronóstico significativamente peor.25-27 Por
no como metástasis verdaderas.4 No obstante, algunos estudios ejemplo, un análisis retrospectivo de 269 pacientes consecutivos
consideran como micrometástasis a la detección de células a los que se les resecó tumores colorrectales en una institución,
aisladas mediante la inmunohistoquímica.50 El valor pronóstico de halló una supervivencia a 5 años 4 veces mayor en pacientes sin
IPN, en comparación con los pacientes cuyos tumores invadieron

Discusión
estructuras neurales cercanas.26 Un análisis multivariado de Presentación clínica y tratamiento de enfermedades no

pacientes con cáncer de recto en estadio II mostró que los metastásicas
pacientes con IPN tenían una SLE a 5 años significativamente Estudios y manejo del pólipo maligno
peor en comparación con aquellos sin IPN. (29% frente a 82%; P
Un pólipo maligno se define como uno con cáncer que invade la
= .0005).27 Se observaron resultados similares en pacientes con
submucosa (pT1). Por el contrario, los pólipos clasificados como
enfermedad en estadio III.25 Por esta razón, la IPN se incluye
carcinoma in situ (pTis) no han penetrado la submucosa y, por lo
dentro de los factores de alto riesgo para recidiva sistémica.
tanto, no se los considera capaces de hacer metástasis en
ganglios regionales.17 El panel recomienda marcar el área del
El rol de la vitamina D en el cáncer de colon
pólipo durante la colonoscopía si se sospecha de cáncer o en las
Estudios prospectivos han sugerido que la deficiencia de 2 semanas después de la polipectomía cuando se conoce la
vitamina D puede contribuir a la recidiva del cáncer colorrectal y patología.
que el suplemento de vitamina D puede reducir el riesgo de
cáncer colorrectal.55-58 Asimismo, 3 estudios prospectivos Antes de tomar una decisión sobre la resección quirúrgica de un
mostraron que los niveles bajos de vitamina D se asociaban con adenoma o pólipo adenomatoso resecado endoscópicamente, los
un incremento de la mortalidad en pacientes con cáncer médicos deben revisar la anatomía patológica y consultar con el
colorrectal, especialmente en el caso de la enfermedad en los paciente.63 En pacientes con cáncer invasivo o adenoma (tubular,
estadios III y IV.59,60 Además, en un estudio de 515 pacientes con tubulovelloso o velloso), no se necesita una cirugía adicional si
cáncer colorrectal en estadio IV, el 82% de ellos tenía un nivel el pólipo se resecó completamente y tiene características
insuficiente de de vitamina D (niveles <30 ng/mL) y el 50% tenía histológicas favorables.64 Las características histológicas
un nivel deficiente de vitamina D (niveles <20 ng/mL).61 Sin favorables incluyen lesiones de grado 1 o 2, sin invasión
embargo, ningún estudio ha examinado aún si el suplemento de angiolinfática y un margen negativo de resección. No obstante,
vitamina D mejora la situación de los pacientes. En un informe además de la opción de observación, el panel incluye la opción
reciente, el Instituto de Medicina (Institute of Medicine, IOM) de la colectomía en pacientes con un pólipo sésil de muestra
concluyó que los datos que sustentaban el rol de la vitamina D única completamente extraído, y con características histológicas
sólo eran concluyentes en la salud ósea, no así en el cáncer ni en favorables y márgenes claros. Esta opción se incluye debido a
otras enfermedades.62 Tomando en cuenta este informe y la falta que la literatura médica parece indicar que los pacientes con
de evidencia de nivel 1, actualmente el panel no recomienda el pólipos sésiles pueden tener una incidencia significativamente
despistaje de rutina para la deficiencia de vitamina D ni su mayor de efectos adversos, incluyendo recidiva de la
suplemento en pacientes con cáncer colorrectal. enfermedad, mortalidad y metástasis hematógena, en
comparación con los pólipos pediculados. Este incremento de la
incidencia posiblemente ocurre debido a la alta probabilidad de
un margen positivo después de la extirpación endoscópica.65-67

Discusión
Si la muestra del pólipo se fragmenta, no se pueden analizar los contraste. El consenso del panel es que no se indique un examen
márgenes, o si la muestra presenta una histopatología no tomográfico por emisión de positrones (PET/CT, por sus siglas
favorable, se recomienda una colectomía con extirpación en en inglés) de manera rutinaria como referencia para estudios
bloque de los ganglios linfáticos.63,68,69 Una cirugía laparoscópica preoperatorios. De hecho, las PET/CT se hacen usualmente sin
es una opción.70 Las características histopatológicas no contraste ni cortes múltiples y no obvian la necesidad de una TC
favorables para pólipos malignos incluyen lesiones de grado 3 o diagnóstica con contraste mejorado. No obstante, si se observan
4, invasión angiolinfática o un margen positivo de resección. anormalidades en la TC o MRI que se consideran sospechosas
Cabe destacar que actualmente no existe un consenso con pero no concluyentes para la determinación de metástasis,
relación a la definición de qué constituye un margen positivo de entonces puede considerarse una PET/CT para delinear mejor la
resección. Se ha definido un margen positivo como la presencia anormalidad, si esta información va a cambiar el manejo. No se
de un tumor a 1 - 2 mm del margen transeccionado o la presencia recomienda una PET/CT para evaluar lesiones subcentimétricas,
de células tumorales en la diatermia del margen dado que rutinariamente están por debajo del nivel de detección
transeccionado.63,71-73 de la PET/CT.
Todos los pacientes que tienen pólipos resecados deben En caso de cáncer de colon resecable que causa una obstrucción
someterse a una colonoscopía total para descartar otros pólipos evidente, se puede optar por una resección con derivación, la
sincrónicos y, posteriormente, a una endoscopía de vigilancia de inserción de un stent seguido de una colectomía o una
seguimiento apropiada.74 No se recomienda la quimioterapia derivación seguida de una colectomía. Los stents sólo se usan
adyuvante para pacientes con lesiones en estadio I. como una medida temporal para evitar la colostomía en
pacientes que tienen planeado someterse a una cirugía. Si el
Estudios y manejo del cáncer de colon invasivo no metastásico cáncer es localmente irresecable o si el paciente es médicamente
Los pacientes que presentan un cáncer de colon invasivo inoperable, se recomienda la quimioterapia, posiblemente con la
apropiado para resección requieren un estudio de estadificación meta de convertir la lesión a un estado resecable.
completo, incluyendo una revisión patológica del tejido,
colonoscopía total, CBC, perfil químico, determinación del Manejo quirúrgico
antígeno carcinoembrionario (carcinoembryonic antigen, CEA), y En caso de un cáncer de colon resecable no metastásico, el
tomografía computarizada (TC) del pecho, el abdomen y la pelvis procedimiento quirúrgico preferido es la colectomía con
al inicio.75 Las TC deben ser con contraste oral e intravenoso. Si extirpación en bloque de ganglios linfáticos regionales.76,77 La
las TC del abdomen y pelvis son inadecuadas o si se extensión de la colectomía debe basarse en la ubicación del
contraindica la TC con contraste intravenoso, se debe considerar tumor, resecando la porción del intestino y la arcada arterial
tomar imágenes por resonancia magnética (magnetic resonance donde están los ganglios linfáticos regionales. A otros ganglios,
imaging, MRI) abdominal/pélvica además de una TC de pecho sin como los que están en el origen del vaso que alimenta al tumor
(es decir, el ganglio linfático apical), y a los ganglios linfáticos

Discusión
sospechosos fuera del área de resección también se les debe En otro ensayo de 872 pacientes con cáncer de colon (estudio
realizar una biopsia o extraerse, de ser posible. La resección COST) asignados de manera aleatoria a procedimientos de
debe ser completa para considerarse curativa; los ganglios colectomía abierta y laparoscópica asistida para cáncer de colon
linfáticos positivos que se dejen representan una resección curable,86,87 se observaron índices de recidiva y SG a 5 años
incompleta (R2).4,78 similares luego de un promedio de 7 años de seguimiento.
Asimismo, los resultados de varios metaanálisis recientes han
Últimamente se ha prestado especial atención a la calidad de la apoyado la conclusión de que los 2 métodos quirúrgicos brindan
colectomía.79 Un estudio retrospectivo de observación halló una
resultados similares a largo plazo con respecto a la recidiva local
posible ventaja de la SG de la cirugía en el plano mesocólico, en
comparación con la cirugía en el plano de la muscularis propria.80 y a la supervivencia en pacientes con cáncer de colon.88-91
Recientemente, una comparación de las técnicas de resección
hecha por cirujanos expertos en Japón y Alemania mostró que Un subanálisis de los resultados del ensayo COLOR que
una escisión mesocólica completa con ligadura vascular central evaluaba los resultados a corto plazo (por ejemplo, la tasa de
resulta en un mayor rendimiento de ganglios linfáticos y conversión a colectomía abierta, el número de ganglios linfáticos
mesenterio que con la cirugía de ligadura superior D3 japonesa.81 recolectados, el número de complicaciones) en base al volumen
No se reportaron diferencias en los resultados. de casos en hospitales, indicó que tales resultados eran
La colectomía laparoscópica es una opción en el manejo estadísticamente más favorables de manera significativa cuando
quirúrgico del cáncer de colon.82 En un pequeño ensayo la cirugía laparoscópica se realizaba en hospitales con grandes
aleatorizado europeo (Barcelona), el enfoque laparoscópico volúmenes de casos.92 Se han descrito otros factores que pueden
parecía estar asociado con una ventaja de supervivencia alterar las conclusiones sacadas de estudios aleatorizados que
modesta, una recuperación significativamente más rápida y comparan la colectomía abierta con la cirugía laparoscópica
estadías más cortas en el hospital.83 Más recientemente, un asistida para el cáncer de colon.93,94
ensayo similar más amplio (ensayo COLOR) de 1248 pacientes
El panel recomienda que se considere la colectomía
con cáncer de colon asignados de manera aleatoria a una cirugía
laparoscópica asistida únicamente si la realizan cirujanos con
curativa, ya sea mediante un método abierto convencional o una
experiencia en esta técnica. Se requiere una exploración
cirugía laparoscópica, mostraron una diferencia absoluta no
abdominal exhaustiva como parte del procedimiento.
significativa del 2.0% en la SLE a 3 años, favoreciendo a la
Actualmente, no se recomienda el uso rutinario de la resección
colectomía abierta.84 No se pudo establecer la no inferioridad del
laparoscópica asistida para tumores en el recto bajo y medio,
método laparoscópico debido a limitaciones en el estudio.84 En el
tumores que presentan una obstrucción aguda o están
estudio CLASICC de 794 pacientes con cáncer colorrectal, no se
perforados, o tumores que claramente son invasivos localmente
observaron diferencias estadísticamente significativas en los
hacia las estructuras circundantes (es decir, T4). Los pacientes
índices a 3 años de la SG, SLE y recidiva local con respecto a
de alto riesgo para adhesiones abdominales prohibitivas no
estos métodos quirúrgicos.85
deben someterse a cirugías laparoscópicas, y aquellos a los que

Discusión
se les encuentra adhesiones prohibitivas durante la exploración adyuvante con 5-FU/LV, capecitabina, FOLFOX,
laparoscópica deben ser convertidos a un procedimiento capecitabina/oxaliplatino (CapeOx) o FLOX.22,102 La
abierto.70,95,96 observación sin una terapia adyuvante también es una
opción en esta población. Más adelante se discuten de
Quimioterapia adyuvante para el cáncer de colon resecable manera detallada los factores en la toma de decisión para
La terapia adyuvante para pacientes con cáncer de colon la terapia adyuvante de la enfermedad en estadio II.
resecado ha ganado un considerable interés.97 Las opciones de
terapia adyuvante para pacientes con cáncer de colon resecado • En el caso de los pacientes con enfermedad en estadio III,
no metastático dependen del estadio de la enfermedad: el panel recomienda 6 meses de quimioterapia adyuvante
luego del tratamiento quirúrgico primario.103 Las opciones
• Los pacientes con enfermedad en estadio I no requieren de tratamiento son FOLFOX98-101,104 o CapeOx105,106 (ambos
terapia adyuvante. categoría 1 y de preferencia); bolo de 5-FU/LV/oxaliplatino
(FLOX, categoría 1)107; o capecitabina como agente único108
• Los pacientes con enfermedad en estadio II de bajo riesgo o 5-FU/LV en pacientes para quienes se piense que la
pueden inscribirse en un ensayo clínico, ser observados terapia de oxaliplatino es inapropiada.109-112
sin someterse a una terapia adyuvante, o ser
considerados para capecitabina o 5-FU/leucovorina (LV). El panel recomienda no usar bevacizumab, cetuximab,
En base a los resultados del ensayo MOSAIC98-101 y a las panitumumab o irinotecán en la terapia adyuvante para la
posibles secuelas a largo plazo de la quimioterapia basada enfermedad no metastásica fuera del marco de un ensayo clínico.
en oxaliplatino, el panel no considera que el FOLFOX Los adenocarcinomas del intestino delgado o apéndice, para los
(infusión de 5-FU, LV, oxaliplatino) sea una opción de cuales no existen Pautas de la NCCN, pueden tratarse con una
terapia adyuvante apropiada para pacientes con quimioterapia sistémica según estas pautas. Un mesotelioma
enfermedad en estadio II sin características de alto riesgo. peritoneal u otro mesotelioma extrapléurico pueden tratarse con
una terapia sistémica según las Pautas de la NCCN para el
• Los pacientes con enfermedad en estadio II de alto riesgo, mesotelioma pleural.
definidos como aquellos con características de mal
pronóstico, incluyendo tumores T4 (estadio IIB/IIC); Criterios de valoración para los ensayos clínicos de quimioterapia adyuvante
histología mal diferenciada (con exclusión de aquellos El grupo de colaboración de los Criterios de valoración
cánceres que tienen IMS alta); invasión linfovascular; IPN; adyuvante del cáncer de colon (Adjuvant Colon Cancer End
obstrucción intestinal; lesiones perforación localizada, o Points, ACCENT) evaluó la pertinencia de varios criterios de
márgenes positivos, indeterminados o cerrados; o valoración para los ensayos de quimioterapia adyuvante en el
muestras ganglionares inadecuadas (<12 ganglios cáncer de colon. Los resultados de un análisis de datos
linfáticos), pueden ser considerados para la terapia individuales de 20,898 pacientes en 18 ensayos clínicos

Discusión
adyuvantes aleatorizados de cáncer de colon realizados por el basados en prácticas. Los resultados de un metaanálisis de 5
grupo ACCENT, sugirieron que la SLE luego de un seguimiento ensayos en el cual los pacientes con cáncer de colon en estadio II y
de 2 y 3 años es un criterio de valoración apropiado para III fueron asignados aleatoriamente a recibir sólo cirugía o cirugía
ensayos clínicos que involucran el tratamiento del cáncer de seguida de quimioterapia adyuvante de 5-FU/LV, mostraron que la
colon con quimioterapia basada en 5-FU en la terapia mayor parte del beneficio de la terapia adyuvante se observó en los
adyuvante.113,114 Una actualización de este análisis mostró que la pacientes con enfermedad en estadio III.109,118 De manera similar, un
mayoría de las recaídas ocurrían dentro de los 2 años después análisis de datos acumulados de 7 ensayos aleatorizados indicaron
de la cirugía y que las tasas de recidiva eran menores al 1.5% por que la SG de los pacientes con cáncer de colon resecado y tratados
año y menores al 0.5% por año luego de 5 y 8 años, con una terapia adyuvante basada en 5-FU se incrementaba
respectivamente.115 Sin embargo, más recientemente, otra estadísticamente de manera significativa con la adición de la
actualización de los datos sugería que la asociación entre la SLE quimioterapia en el subgrupo de pacientes con enfermedad en
a 2 o 3 años y la SG a 5 años se reducía cuando la supervivencia estadio III, pero no sucedía lo mismo con aquellos con enfermedad
de los pacientes luego de la recidiva se prolongaba en estadio II.119 Estos resultados sugieren que el beneficio de la
hipotéticamente para hacer coincidir el tiempo actual de terapia adyuvante es mayor en pacientes con un riesgo más alto
supervivencia desde la recidiva vista con terapias de debido a su estado ganglionar.119 Los resultados de estos ensayos
combinación modernas (2 años), y que ahora se pueden requerir clínicos están apoyados por datos del entorno comunitario. Usando
más de 5 años para evaluar el efecto de las terapias adyuvantes las bases de datos del SEER, un análisis de los resultados de
en la SG.116 Una confirmación adicional de este resultado pacientes con enfermedad en estadio II, en base a si habían recibido
proviene de un nuevo análisis realizado por el grupo ACCENT a quimioterapia adyuvante o no, no mostró ninguna diferencia
partir de los datos de 12,676 pacientes que se sometieron a estadísticamente significativa en la SG a 5 años entre los grupos
terapias de combinación de 6 ensayos.117 Este estudio determinó (78% frente a 75%, respectivamente), con una tasa de riesgo (hazard
que la SLE a 2 y 3 años se correlacionaba con la SG a 5 y 6 años ratio, HR) para la supervivencia de 0.91 (95% IC, 0.77-1.09) cuando se
en pacientes con enfermedad en estadio III, pero no sucedía lo comparó a los pacientes que recibían un tratamiento adyuvante con
mismo con aquellos con enfermedad en estadio II. En todos los pacientes que no lo hacían.120 En contraste con los resultados de la
pacientes, la correlación de la SLE con la SG era más notoria en mayoría de otros ensayos, el ensayo QUASAR indicó un beneficio de
el seguimiento a 6 años, sugiriendo que se necesitan al menos 6 supervivencia pequeño pero estadísticamente significativo para los
años para una evaluación adecuada de la SG en los ensayos pacientes con enfermedad en estadio II y tratados con 5-FU/LV, en
adyuvantes de cáncer de colon modernos.117 comparación con los pacientes que no recibían terapia adyuvante
(riesgo relativo de recidiva a los 2 años, 0.71; 95% IC, 0.54-0.92; P =
Quimioterapia adyuvante en la enfermedad en estadio II .01).121
Se ha evaluado el impacto de la quimioterapia adyuvante para
pacientes con cáncer de colon en varios ensayos clínicos y estudios

Discusión
En un metaanálisis reciente de 12 ensayos controlados, linfáticos examinados) que recibían FOLFOX, no tenían una SLE
aleatorizados, desde 1988 a 2010, en los que se tomaron en mejorada en comparación con aquellos que recibían infusiones
cuenta pacientes sometidos sólo a cirugía, se descubrió un de 5-FU/LV (HR, 0.72; 95% IC, 0.50-1.02; P = .063). Asimismo, no
beneficio significativo de la terapia adyuvante en pacientes con se observó ningún beneficio de la SG en la población general en
cáncer de colon en estadio II.122 El HR de la SG a 5 años fue de estadio II ni en la población en estadio II con características de
0.81 (95% IC, 0.71-0.91) y el HR de la SLE a 5 años fue de 0.86 alto riesgo. Se apreciaron resultados similares en el ensayo C-07,
(95% IC, 0.75-0.98). Los ensayos en este análisis usaron varios que comparaba el FLOX con la terapia de 5-FU/LV en pacientes
regímenes de quimioterapia, muchos de los cuales no se en estadio II y III.126
recomiendan actualmente para estas circunstancias.
La toma de decisión con respecto al uso de la terapia adyuvante
De manera particular, un análisis reciente de más de 24,000 para pacientes con enfermedad en estadio II debe incluir
pacientes con cáncer de colon en estadio II de la base de datos SEER discusiones individualizadas entre el paciente y el médico,
de Medicare no mostró ningún beneficio de supervivencia a 5 años además de explicaciones de las características específicas de la
para la quimioterapia adyuvante sobre la observación, incluso en enfermedad, su pronóstico, la evidencia relacionada con la
pacientes con enfermedad en estadio II con uno o más factores de eficacia y posibles toxicidades asociadas con el tratamiento,
mal pronóstico (HR, 1.03; 95% IC, 0.94-1.13).123 Aunque este estudio centrándose en la decisión del paciente.102,127 La observación y la
se limitó a pacientes mayores de 65 años e involucraba un período participación en un ensayo clínico son opciones que deben
antes del uso de las terapias basadas en oxaliplatino,124 aún es un considerarse. Los pacientes con cáncer de colon en estadio II de
dato importante a considerar durante el proceso de toma de decisión riesgo moderado tienen un pronóstico muy bueno, de manera
con respecto al uso de la quimioterapia adyuvante en pacientes con que el posible beneficio de la terapia adyuvante es reducido. Por
enfermedad en estadio II. otro lado, tradicionalmente se considera que los pacientes con
características de alto riesgo son más propensos a beneficiarse
También se ha analizado el beneficio del oxaliplatino en la terapia de la quimioterapia adyuvante. No obstante, la definición actual
adyuvante para pacientes con cáncer de colon en estadio II. Los del cáncer de colon en estadio II de alto riesgo es claramente
resultados de un análisis exploratorio reciente a posteriori del inadecuada. Así, muchos pacientes de alto riesgo no presentan
ensayo MOSAIC no mostraron un beneficio de la SLE una recidiva; mientras que algunos pacientes de riesgo
significativa del FOLFOX sobre la terapia con 5-FU/LV para los promedio, sí.128 Además, no hay ningún dato que señale las
pacientes con enfermedad en estadio II en un seguimiento de 6 características que predicen el beneficio de la quimioterapia
años (HR, 0.84; 95% IC, 0.62 a 1.14; P = .258).125 Además, los adyuvante y tampoco existe algún dato que correlacionen las
pacientes con enfermedad en estadio II de alto riesgo (es decir, características de riesgo y la selección de quimioterapia en
con una enfermedad con al menos una de las siguientes pacientes con enfermedad en estadio II de alto riesgo. En
características: tumor T4; perforación tumoral; obstrucción general, el Panel de la NCCN apoya la conclusión de un Panel de
intestinal; tumor mal diferenciado; invasión venosa; <10 ganglios

Discusión
ASCO 2004 y cree que es razonable aceptar el beneficio relativo inestabilidad de los marcadores evaluados, mientras que los
de la terapia adyuvante en la enfermedad en estadio III como una tumores sin esta característica se clasifican como de
evidencia indirecta del beneficio para la enfermedad en estadio II, microsatélites estables (microsatellite-stable, MSS).134 Los
especialmente para aquellos con características de alto riesgo.102 pacientes a los que se les determinó tener un estado de MMR
defectuoso (dMMR) son biológicamente la misma población que
Más adelante se discute información adicional que puede influir aquellos con un estado MSI-H.
en las decisiones de la terapia adyuvante para la enfermedad en
estadio II y/o estadio III (IMS, ensayos multigénicos y la influencia Los datos del ensayo PETACC-3 mostraron que las muestras
de la edad del paciente). tumorales clasificadas como MSI-H eran más comunes en la
enfermedad en estadio II que en la enfermedad en estadio III (22%
Inestabilidad de microsatélites frente a 12%, respectivamente; P < .0001).135 En otro estudio
La IMS es otra información importante a considerar al decidir si amplio, el porcentaje de tumores en estadio IV clasificados como
se debe usar la quimioterapia adyuvante en pacientes con MSI-H era sólo de 3.5%.136 Estos resultados sugieren que los
enfermedad en estadio II. La evidencia muestra que la IMS es un tumores MSI-H (es decir, dMMR) tienen una posibilidad reducida
marcador de un resultado más favorable y un predictor de un de hacer metástasis. De hecho, la evidencia sustancial muestra
beneficio reducido (posiblemente un impacto perjudicial) de la que en los pacientes con enfermedad en estadio II, una
terapia adyuvante con sólo fluoropirimidina en pacientes con deficiencia en la expresión de proteínas MMR o un estado
enfermedad en estadio II.129,130 La mutación de los genes de MMR tumoral MSI-H es un marcador pronóstico de un resultado más
o modificaciones de los mismos (por ejemplo, metilación) puede favorable.129,130,137
resultar en una deficiencia de proteínas de MMR y una IMS (ver
arriba la Evaluación de riesgos).131 No obstante, algunos de estos mismos estudios también muestran
que una deficiencia en la expresión de proteínas MMR o un estado
Se encuentran mutaciones en la línea germinal de los genes MMR tumoral MSI-H puede ser un marcador predictivo de un beneficio
MLH1, MSH2, MSH6 y/o PMS2 en individuos con el síndrome de reducido (posiblemente un impacto perjudicial) de la terapia
Lynch, que es responsable del 2% al 4% de los casos de cáncer adyuvante con sólo fluoropirimidina en pacientes con enfermedad
de colon.9,10,12,13 Se ha reportado que se presentan defectos en estadio II.129,130 Un estudio retrospectivo que involucraba el
somáticos de MMR en aproximadamente el 19% de los tumores seguimiento a largo plazo de pacientes con enfermedad en
colorrectales,132 mientras que otros han reportado estadio II y III evaluados según su estado tumoral de IMS, mostró
hipermetilación somática del promotor del gen MLH1, asociada que aquellos con tumores MSI-L o MSS tenían mejores resultados
con la desactivación del gen MLH1, en hasta el 52% de los con la terapia adyuvante de 5-FU. Sin embargo, los pacientes con
tumores de colon.133 Los tumores que muestran la presencia de tumores clasificados como MSI-H no mostraban un beneficio
IMS se clasifican como de IMS alta o IMS baja (MSI-H o MSI-L, por estadísticamente significativo de la terapia de 5-FU luego de la
sus siglas en inglés), dependiendo de la magnitud de la cirugía; de hecho mostraban un índice menor de supervivencia a 5

Discusión
años en comparación con aquellos que sólo se sometían a Ensayos multigénicos

cirugía.129 De manera similar, los resultados de otro estudio Se han desarrollado varios estudios multigénicos con la
retrospectivo de datos acumulados de ensayos adyuvantes, esperanza de brindar un pronóstico e información predictiva para
realizado por Sargent et al130, mostraron que en los tumores ayudar a tomar decisiones con respecto a la terapia adyuvante en
clasificados como dMMR, la quimioterapia adyuvante de 5-FU pacientes con cáncer de colon en estadio II o III.128
parecía ser perjudicial en pacientes con enfermedad en estadio II,
pero no en aquellos con enfermedad en estadio III. El ensayo de cáncer de colon Oncotype DX (Genomic Health,
Inc.) cuantifica la expresión de 7 genes de riesgo de recidiva y 5
No obstante, en contraste con los hallazgos de Sargent et al, genes de referencia como un clasificador de pronóstico de
[Sargent, 2010 #278], un estudio reciente de 1913 pacientes con probabilidad baja, intermedia o alta de recidiva.140 La validación
cáncer colorrectal en estadio II del estudio QUASAR, la mitad de clínica de pacientes con enfermedad en estadio II y III de los
los cuales recibió quimioterapia adyuvante, mostró que aunque ensayos QUASAR141 y C-07 del Proyecto Nacional de Cirugía
el estado dMMR era un factor pronóstico (el índice de recidiva de Adyuvante para Mama e Intestino (National Surgical Adjuvant
los tumores dMMR era 11% frente a 26% para los tumores de Breast and Bowel Project, NSABP)142 mostró que los índices de
dominio MMR), no predecía el beneficio o el impacto perjudicial recidiva eran un factor pronóstico para la recidiva, la SLE y la SG
de la quimioterapia.138 Un estudio reciente de pacientes en los del cáncer de colon en estadio II y III, pero no predecían el
ensayos CALGB 9581 y 89803 llegó a la misma conclusión.139 El beneficio de la terapia adyuvante. Para los grupos de riesgo bajo,
estado de MMR era una factor pronóstico pero no predecía el intermedio y alto de recidiva, la recidiva a los 3 años fue del 12%,
beneficio o el impacto perjudicial de la terapia adyuvante 18% y 22%, respectivamente.141 Los análisis multivariados
(irinotecán más bolo de 5-FU/LV [régimen IFL]) en pacientes con mostraron que los puntajes de recidiva estaban relacionados con
cáncer de colon en estadio II. la recidiva, independientemente de la clasificación TNM, el
estado de MMR, el grado del tumor y el número de ganglios
Debido a que es probable que los pacientes en estadio II con evaluados en la enfermedad en estadio II y III.
MSI-H tengan un buen pronóstico y que no se beneficien de la
terapia adyuvante de 5-FU, el panel recomienda que se ColoPrint (Agendia) cuantifica la expresión de 18 genes como un
consideren las pruebas de MMR para los pacientes con clasificador de pronóstico de un riesgo bajo de recidiva frente a
enfermedad en estadio II. La histología mal diferenciada no se un riesgo alto de recidiva.143 En un grupo de 206 pacientes con
considera una característica de alto riesgo para pacientes con cáncer colorrectal en estadio I, II y III, los índices de
enfermedad en estadio II cuyos tumores son MSI-H. Además, las supervivencia libres de recidiva a 5 años fueron del 87.6% (95%
pruebas de MMR deben realizarse en todos los pacientes <50 IC, 81.5% a 93.7%) y del 67.2% (95% IC, 55.4% a 79.0%) para
años de edad para evaluar la posibilidad de que presenten el aquellos clasificados como de riesgo bajo y alto,
síndrome de Lynch. respectivamente. En pacientes con enfermedad en estadio II en
particular, el HR para la recidiva entre los grupos de riesgo alto y

Discusión
bajo fue de 3.34 (P = .017).143 Este ensayo luego fue validado en Quimioterapia adyuvante en adultos mayores
un análisis de datos acumulados de 320 pacientes en estadio II, El uso de la quimioterapia adyuvante disminuye conforme a la
227 de los cuales se evaluaron según una subprueba de edad del paciente.147 Las preguntas relacionadas con la
T3/MSS.144 En la subprueba de T3/MSS, los pacientes clasificados seguridad y la eficacia de la quimioterapia en pacientes mayores
como de riesgo bajo y riesgo alto obtuvieron tasas de han sido difíciles de responder, dado que los pacientes mayores
supervivencia libre de recidiva a 3 años de 91% (86%–96%) y 73% no están suficientemente representados en los ensayos clínicos.
(63%–83%) (P = .002), respectivamente.144 Al igual que con el Se han revisado algunos datos que tratan sobre estas
ensayo de cáncer de colon Oncotype DX, el riesgo de recidiva preguntas.148,149
determinado por ColoPrint no depende de otros factores de
riesgo, como el estadio T, perforaciones, el número de ganglios Los estudios de población han descubierto que la terapia
evaluados o el grado del tumor. Este ensayo continúa siendo adyuvante es beneficiosa para pacientes adultos mayores. Un
validado por sus habilidad para predecir tasas de recidiva a 3 análisis retrospectivo de 7263 pacientes de las bases de datos
años en pacientes con cáncer de colon en estadio II en un conjuntas de SEER y Medicare, halló un beneficio de
ensayo prospectivo.145 supervivencia para el uso de 5-FU/LV en pacientes en estadio III
de 65 años de edad o más (HR, 0.70; P < .001).150 Otro análisis de
ColDx es un ensayo de multigénico basado en la tecnología de 5489 pacientes ≥75 años de edad, diagnosticados con cáncer de
microarreglos que usa 634 sondeos para identificar pacientes colon en estadio III entre 2004 y 2007 en 4 bases de datos,
con cáncer de colon en estadio II de alto riesgo de recidiva.146 En incluidas las bases de datos conjuntas de SEER y Medicare y la
un grupo de validación independiente de 144 muestras, el HR base de datos de resultados de la NCCN, mostró un beneficio de
para la identificación de pacientes de alto riesgo fue de 2.53 (95% supervivencia para la quimioterapia adyuvante en esta población
IC, 1.54-4.15; P < .001) para recidiva y de 2.21 (95% IC, 1.22-3.97; (HR, 0.60; 95% IC, 0.53-0.68).147 Este estudio también abarcó
P = .0084) para la muerte relacionada con el cáncer. De manera específicamente el beneficio de la adición de oxaliplatino a la
similar a los otros ensayos aquí descritos, el riesgo de recidiva terapia adyuvante en estos pacientes adultos mayores en
determinado por ColDx no depende de otros factores de riesgo. estadio III y encontró sólo un beneficio pequeño e insignificante.
En resumen, la información de estas pruebas puede informar Los análisis de subgrupos de los principales ensayos de terapia
adicionalmente del riesgo de recidiva sobre otros factores de adyuvante también mostraron una falta de beneficio para la
riesgo, pero el panel cuestiona el valor agregado. Asimismo, no adición de oxaliplatino en pacientes adultos mayores. Un análisis
existe evidencia de un valor predictivo en términos del beneficio del subgrupo del ensayo C-07 del NSABP mostró que la adición
potencial de la quimioterapia en ninguno de los ensayos de oxaliplatino al tratamiento con 5-FU/LV no otorgaba ningún
multigénicos disponibles. El panel cree que no hay datos beneficio en pacientes ≥70 años de edad con cáncer de colon en
suficientes para recomendar el uso de ensayos multigénicos estadio II o III (n=396), con una tendencia hacia una
para determinar una terapia adyuvante. supervivencia reducida (HR, 1.18; 95% IC, 0.86-1.62).126 De manera

Discusión
similar, en un análisis del subgrupo del ensayo MOSAIC, 315 escasez. Una es el tratamiento con levoleucovorina, la cual se
pacientes de 70–75 años de edad con cáncer de colon en usa de manera común en Europa. Una dosis de 200 mg/m2 de
2
estadio II y III no se produjo beneficio alguno de la adición de levoleucovorina es equivalente a 400 mg/m de LV estándar. Otra
oxaliplatino (HR de SG, 1.10; 95% IC, 0.73-1.65).125 opción es que las prácticas o instituciones usen dosis más bajas
de LV para todas las dosis en todos los pacientes, puesto que el
En general, el beneficio y las toxicidades de la terapia adyuvante panel cree que dosis menores probablemente sean tan eficaces
de 5-FU/LV parecen ser similares tanto para los pacientes adultos como dosis mayores, en base a varios estudios. El estudio
mayores como para los más jóvenes. No obstante, el panel QUASAR descubrió que 175 mg de LV estaba relacionado con
advierte que no se ha demostrado un beneficio con la adición de tasas similares de recidiva a 3 años y de supervivencia como las
oxaliplatino a la terapia adyuvante con 5-FU/LV en pacientes de de 25 mg de LV, cuando se administraba con un bolo de 5-FU
70 años o más con cáncer de colon en estadio II o III. como terapia adyuvante a pacientes que se habían sometido a
resecciones R0 para cáncer colorrectal.153 Otro estudio no mostró
Tiempo de la terapia adyuvante
ninguna diferencia en la tasa de respuesta o la supervivencia en
Una revisión sistemática reciente y un metaanálisis de 10
pacientes con cáncer colorrectal metastásico que recibían bolos
estudios que involucraban más de 15,000 pacientes examinaron
de 5-FU con dosis altas (500 mg/m2) o dosis bajas (20 mg/m2) de
el efecto del tiempo de la terapia adyuvante luego de una
LV.154 Igualmente, Mayo Clinic y el Grupo norcentral para el
resección.151 Los resultados de este análisis mostraron que cada
tratamiento del cáncer (North Central Cancer Treatment Group,
retraso de 4 semanas en la quimioterapia resulta en una
NCCTG) determinaron que no se observaba ninguna diferencia
disminución del 14% en la SG, lo que indica que se debe
terapéutica entre el uso de dosis altas (200 mg/m2) y dosis bajas
administrar la terapia adyuvante tan pronto como el paciente está
(20 mg/m2) de LV con bolos de 5-FU en el tratamiento de
médicamente apto. Los resultados son consistentes con otros
cánceres colorrectales avanzados, a pesar de que las dosis de 5-
análisis similares. Sin embargo, algunos críticos han señalado
FU eran diferentes en los grupos de tratamiento.155 Finalmente, si
que este tipo de análisis está influenciado por factores que
ninguna de las opciones antes mencionadas se encuentra
pueden confundir, como las comorbilidades, las cuales son más
disponible, sería razonable un tratamiento sin LV. Para los
frecuentes en pacientes con un retraso mayor antes del inicio de
pacientes que toleran el 5-FU sin una toxicidad de grado II o más
la quimioterapia.152
alta, se puede considerar un aumento modesto en su dosis (en el
Escasez de leucovorina rango de 10%).
Actualmente existe una escasez de LV en los Estados Unidos. No
se encuentran disponibles datos específicos que puedan guiar el FOLFOX e infusiones de 5-FU/LV
manejo bajo estas circunstancias y todas las estrategias El ensayo europeo MOSAIC comparó la eficacia de los regímenes
propuestas son empíricas. El panel recomienda varias opciones FOLFOX y de 5-FU/LV en la terapia adyuvante en 2246 pacientes
posibles para ayudar a aligerar los problemas asociados con esta con cáncer de colon en estadio II y III completamente resecado.

Discusión
Aunque este ensayo inicial se realizó con el régimen FOLFOX4, población de Medicare con cáncer de colon en estadio III eran
se ha estado tomando como referencia el régimen mFOLFOX6 razonables, aun en pacientes de 75 años o más.157
para todos los estudios adyuvantes recientes y actuales del
Instituto Nacional del Cáncer (National Cancer Institute, NCI) para En base a los incrementos en la SLE y la SG con FOLFOX en el
el cáncer colorrectal y, además, el panel cree que el mFOLFOX6 ensayo MOSAIC, se recomienda este régimen (de preferencia
es el régimen FOLFOX de preferencia para los tratamiento mFOLFOX6) como un tratamiento de elección para el cáncer de
metastáticos y adyuvantes. Se han reportado resultados de este colon en estadio III (categoría 1).
estudio con seguimientos promedio de 3,98 4,99 y 6 años.100,101 Para
FLOX
los pacientes con enfermedad en estadio III, la SLE a 5 años fue
Un ensayo aleatorizado en fase III (Protocolo C-07 de NSABP)
del 58.9% en el grupo de 5-FU/LV, y del 66.4% en el grupo de
comparó la eficacia del FLOX (bolo de 5-FU/LV/oxaliplatino) con
FOLFOX (P = .005). Además, la SG de los pacientes con
la del FULV (bolo de 5-FU/LV) para prolongar la SLE en 2407
enfermedad en estadio III que recibían FOLFOX se incrementaba
pacientes con cáncer de colon en estadio II y III.107 Las tasas de la
de forma estadísticamente significativa en un seguimiento de 6
SLE a 4 años fueron del 73.2% para el FLOX y del 67.0% para el
años (72.9% frente a 68.7%; HR, 0.80; 95% IC, 0.65-0.97; P = .023),
FULV, con un HR de 0.81 (95% IC, 0.69-0.94; P = .005) luego de un
en comparación con aquellos que recibían 5-FU/LV.100 Aunque la
ajuste por edad y número de ganglios, indicando una reducción
incidencia de neuropatías sensoriales periféricas de grado 3 fue
del 19% en el riesgo relativo.107 Una actualización reciente de este
del 12.4% para los pacientes que recibían FOLFOX y sólo del
estudio mostró que el beneficio del FLOX en la SLE se mantenía
0.2% para los pacientes que recibían 5-FU/LV, los resultados de
a un seguimiento promedio de 7 años (P = .0017).126 Sin embargo,
la seguridad a largo plazo mostraron una recuperación gradual
no se observó ninguna diferencia estadísticamente significativa
para la mayoría de estos pacientes. No obstante, las neuropatías
en la SG (HR, 0.88; 95% IC, 0.76-1.03; P = .1173) o en la
estaban presentes en el 15.4% de este grupo a los 4 años (la
mortalidad específica para el cáncer de colon (HR, 0.88; 95% IC,
mayoría de grado 1), lo que sugiere que la neuropatía inducida
0.74-1.05; P = .1428) cuando se compararon los grupos. De igual
por oxaliplatino puede no ser completamente reversible en
forma, la supervivencia luego de la recidiva de la enfermedad era
algunos pacientes.100
significativamente menor en el grupo que recibía oxaliplatino
Un análisis reciente de 5 fuentes de datos de observación, (HR, 1.20; 95% IC, 1.00-1.43; P = .0497).126
incluidas las bases de datos conjuntas de SEER y Medicare y la
Eran más frecuentes la neurotoxicidad de grado 3, la diarrea y la
base de datos de resultados de NCCN, mostró que la adición de
deshidratación con el régimen FLOX que con el 5-FU/LV,126 y,
oxaliplatino al régimen de 5-FU/LV otorgaba una ventaja de
cuando se hicieron comparaciones de estudio cruzado, la
supervivencia para la población general de cáncer de colon en
incidencia de diarrea de grado 3/4 parecía ser considerablemente
estadio III tratada en la comunidad.156 Otro análisis basado en la
más alta con el FLOX que con FOLFOX. Por ejemplo, las tasas de
población encontró que los daños del oxaliplatino en la
diarrea de grado 3/4 eran del 10.8% y del 6.6% para los pacientes

Discusión
que recibían FOLFOX e infusiones de 5-FU/LV, respectivamente cáncer de colon en estadio III.160 No se observó ninguna mejora ni
(P < .001), en el ensayo MOSAIC,98 mientras el 38% y 32% de los en la SG (P = .74) ni en la SLE (P = .84) de los pacientes que
pacientes presentaban diarrea de grado 3/4 en el ensayo NSABP recibían IFL en comparación con los que recibían 5-FU/LV. No
C-07 cuando recibían FLOX y bolos de 5-FU/LV, respectivamente obstante, el régimen IFL se asoció con un grado mayor de
(P = .003).107 neutropenia, fiebre neutropénica y muerte.160,161 Se observaron
resultados similares en un ensayo aleatorizado reciente en fase
Capecitabina y CapeOx III que comparaba el bolo de 5-FU/LV con el régimen IFL en el
La terapia adyuvante con capecitabina oral como agente único cáncer de colon en estadio II/III.162 Además, el FOLFIRI (infusión
para pacientes con cáncer de colon en estadio III mostró ser al de 5-FU/LV/irinotecán) no ha mostrado ser superior al régimen de
menos equivalente al bolo de 5-FU/LV (régimen de Mayo Clinic) 5-FU/LV en la terapia adyuvante.163,164 Por lo tanto, no hay datos
con respecto a la SLE y la SG, con HR respectivos de 0.87 (95% que apoyen el uso de regímenes que contengan irinotecán en el
IC, 0.75-1.00, P < .001) y de 0.84 (95% IC, 0.69-1.01, P = .07).108 Se tratamiento del cáncer de colon en estadio II o III.
informaron los resultados finales de este ensayo
recientemente.158 Luego de un seguimiento promedio de 6.9 años, En el ensayo NSABP C-08 que comparaba 6 meses de
se mantuvieron las equivalencias en la SSE y la SG en todos los mFOLFOX6 con 6 meses de mFOLFOX6 con bevacizumab más 6
subgrupos, incluyendo aquellos con 70 años de edad y más. meses adicionales de sólo bevacizumab en pacientes con cáncer
de colon en estadios II y III, no se observó ningún beneficio
También se evaluó la capecitabina como terapia adyuvante para estadísticamente significativo en la SLE a 3 años con la adición
el cáncer de colon en estadio III en combinación con el del bevacizumab (HR, 0.89; 95% IC, 0.76-1.04; P = .15).165 Los
oxaliplatino (CapeOx) y mostró una tasa de SLE a 3 años resultados del ensayo AVANT en fase III que evaluaba el
mejorada, comparada con el régimen de 5-FU/LV (66.5% frente a bevacizumab en la terapia adyuvante en un protocolo similar,
70.9%).105,106 El CapeOx mostró tener una eficacia similar al también falló en mostrar un beneficio asociado con el
FOLFOX en el ensayo AVANT, pero se descubrió que era más bevacizumab en el tratamiento adyuvante del cáncer colorrectal
tóxico.159 Con estos nuevos datos, el CapeOx se encuentra en las de estadio II o III y, de hecho, mostró una tendencia hacia un
pautas con una designación de categoría 1, como una terapia efecto perjudicial con la adición de bevacizumab. Por esta razón,
adyuvante de preferencia para los pacientes con cáncer de colon el bevacizumab no cumple rol alguno en el tratamiento adyuvante
en estadio III. del cáncer de colon en estadio II o III.159
Regímenes no recomendados El ensayo N0147 en fase III de Intergroup del NCCTG evaluó la
Otros regímenes adyuvantes estudiados para el tratamiento del adición de cetuximab al FOLFOX en el tratamiento adyuvante del
cáncer de colon en sus primeras etapas incluyen terapias cáncer de colon en estadio III. En los pacientes con mutación en
basadas en 5-FU que incorporan irinotecán. El ensayo CALGB el gen KRAS de tipo natural o mutante, el cetuximab
89803 evaluó el régimen IFL con el régimen de sólo 5-FU/LV en el administrado no añadió beneficio alguno y se asoció con

Discusión
incrementos en eventos adversos de grado 3/4.166 Además, todas Principios del manejo de la enfermedad metastásica
los subgrupos de pacientes tratados con cetuximab Aproximadamente el 50%-60% de los pacientes diagnosticados con
experimentaron incrementos en los eventos adversos de grado cáncer colorrectal desarrollan metástasis colorrectales,169-171 y el 80%-
3/4. Por lo tanto, el cetuximab tampoco cumple rol alguno en el 90% de estos pacientes tienen una enfermedad hepática metastásica
tratamiento adyuvante para el cáncer de colon. irresecable.170,172-175 La enfermedad metastásica con mayor frecuencia
se desarrolla de manera metacrónica después del tratamiento para el
Quimio-radioterapia adyuvante
cáncer de colon locorregional, con el hígado como el área más
Se debe considerar la radioterapia administrada de manera
comúnmente afectada.176 Sin embargo, el 20%-34% de los pacientes
simultánea con la quimioterapia basada en 5-FU para pacientes
con cáncer colorrectal presentan metástasis hepática sincrónica.175,177
muy selectos con enfermedad caracterizada por tumores T4 que
Algunas evidencias indican que la enfermedad hepática colorrectal
penetran una estructura fija o para pacientes con enfermedad
metastásica sincrónica está asociada con un estado de la
recidivante. Las áreas de radioterapia deben incluir el lecho
enfermedad más diseminada y con un peor pronóstico que el de la
tumoral, el cual debe definirse mediante grapas quirúrgicas y/o
enfermedad hepática colorrectal metastásica que se desarrolla de
imágenes radiológicas preoperatorias. Si se encuentra
manera metacrónica. En un estudio retrospectivo de 155 pacientes
disponible, de debe considerar la radioterapia intraoperatoria
que se sometieron a una resección de metástasis hepáticas
(intraoperative radiotherapy, IORT) para pacientes como un
colorrectales, los pacientes con metástasis hepáticas sincrónicas
refuerzo adicional.167 Si la IORT no está disponible, se puede
tuvieron más áreas de afectación hepática (P = .008) y más
considerar una braquiterapia y/o radiación de haz externo de 10-
metástasis bilobulares (P = .016) que los pacientes diagnosticados
20 Gy a un volumen limitado. También se puede tener en cuenta
con metástasis hepáticas metacrónicas.178
la radiación preoperatoria con quimioterapia concurrente basada
en 5-FU para estos pacientes, a fin de ayudar a la resecabilidad. Se ha estimado que más de la mitad de los pacientes que mueren
Si se debe usar la radioterapia, la radiación de haz externo de cáncer colorrectal presentan metástasis hepáticas en la
confomacional será una opción rutinaria; la radioterapia de autopsia, siendo la enfermedad hepática metastásica la causa de
intensidad modulada (intensity-modulated radiation therapy, la muerte en la mayoría de pacientes.179 Las revisiones de los
IMRT), la cual usa imágenes computarizadas para concentrar la informes de autopsias de pacientes que murieron de cáncer
radiación hacia el área del tumor y disminuir potencialmente la colorrectal muestran que el hígado era la única área de
toxicidad para el tejido sano,168 se debe reservar para situaciones enfermedad metastásica en un tercio de los pacientes.174
clínicas únicas, incluyendo una nueva irradiación de pacientes Asimismo, varios estudios han mostrado que las tasas de
con enfermedad recidivante tratados anteriormente. supervivencia a 5 años eran más bajas en los pacientes con
enfermedad hepática metastásica que no se sometieron a una
cirugía.170,180 Ciertos factores clinicopatológicos, como la
presencia de metástasis extrahepáticas, la presencia de más de 3

Discusión
tumores y un intervalo libre de enfermedad de menos de 12 de una enfermedad hepática y extrahepática permanecieron
meses, se han asociado con un mal pronóstico para pacientes libres de la enfermedad por un seguimiento promedio de 26
con cáncer colorrectal.177,181-185 meses, lo que sugiere que la resección concurrente puede ser un
beneficio significativo en pacientes bien seleccionados (es decir,
No obstante, estudios de pacientes selectos que se sometieron a aquellos con un número total menor de metástasis).191
cirugía para extraer las metástasis hepáticas colorrectales han
mostrado que es posible una cura en esta población y que debe Datos recientes sugieren que se puede llevar a cabo de manera
ser el objetivo para un número sustancial de estos segura un enfoque quirúrgico para el tratamiento de la enfermedad
pacientes.170,186 Informes recientes han mostrado índices de la hepática recidivante circunscrita al hígado. No obstante, en un
SLE a 5 años de aproximadamente 20% en pacientes que se han análisis retrospectivo, se observó que la supervivencia a 5 años
sometido a una resección de metástasis hepáticas.182,185 En disminuía con cada cirugía subsiguiente de intento curativo y que la
consecuencia, las decisiones relacionadas con la idoneidad del presencia de una enfermedad extrahepática al momento de la
paciente, o la idoneidad potencial, y la selección posterior de una cirugía se asociaba, de manera independiente, con un mal
cirugía colorrectal metastásica son coyunturas críticas para el pronóstico.192 En un análisis retrospectivo más reciente de 43
manejo de la enfermedad hepática colorrectal metastásica187 (se pacientes que se sometieron a una nueva hepatectomía para una
tratarán más adelante en Determinación de la resecabilidad). Para enfermedad recidivante, se informó que las tasas de la SG a 5 años
los pacientes con metástasis irresecables y un tumor primario y de la supervivencia libre de avance (SLA) fueron de un 73% y 22%,
intacto que no presenta una obstrucción aguda, raras veces se respectivamente.193 El consenso del panel es que se puede
recomienda una resección paliativa del tumor primario y la considerar una nueva resección de las metástasis hepáticas o
quimioterapia sistémica es la acción inicial preferida.188 pulmonares en pacientes cuidadosamente seleccionados.194
La evidencia que apoya la resección de metástasis Terapias dirigidas al hígado

extrahepáticas en pacientes con cáncer colorrectal metastásico A pesar de que el procedimiento estándar para pacientes con
es extremadamente limitada. En un análisis retrospectivo enfermedad metastásica resecable es la resección quirúrgica,
reciente de pacientes que se sometieron a la resección completa algunos pacientes selectos con enfermedad metastásica
concurrente de una enfermedad hepática y extrahepática, la tasa circunscrita al hígado o predominantemente hepática tienen
de supervivencia a 5 años fue más baja que en los pacientes sin opciones de tratamiento dirigido al hígado además de o en lugar
enfermedad extrahepática y virtualmente todos los pacientes que de la resección quirúrgica.195 El rol de las terapias no extirpativas
se sometieron a la resección de metástasis extrahepáticas dirigidas al hígado en el tratamiento de metástasis colorrectales
experimentaron una recidiva de la enfermedad.189,190 Sin embargo, es controversial.
un análisis internacional reciente de 1629 pacientes con
metástasis hepáticas colorrectales mostró que el 16% de los 171
pacientes (10.4%) que se sometieron a la resección concurrente

Discusión
Infusión arterial hepática Radiación dirigida al hígado

La colocación de un puerto arterial hepático o una bomba Las terapias de radiación dirigida al hígado incluyen la
implantable durante la intervención quirúrgica para la resección radioembolización arterial con microesferas de itrio-90199-206 y la
hepática, con una infusión posterior de quimioterapia dirigida a las radioterapia de haz externo (estereotáctica) conformacional.207
metástasis hepáticas a través de la arteria hepática (es decir,
infusión arterial hepática [IAH]) es una opción (categoría 2B). En un Un ensayo reciente prospectivo y aleatorizado en fase III de 44
estudio aleatorizado de pacientes que se habían sometido a una pacientes, mostró que la radioembolización combinada con la
resección hepática, la administración de floxuridina con quimioterapia puede prolongar el tiempo hasta el avance en
dexametasona mediante la IAH y el 5-FU intravenoso con o sin LV, pacientes con cáncer colorrectal metastásico circunscrito al
mostró ser superior a sólo un régimen de quimioterapia sistémica hígado luego del avance en la terapia inicial (2.1 frente a 4.5
similar con respecto a la supervivencia libre de enfermedad meses; P = .03).208 El efecto en el criterio de valoración primario
hepática a 2 años.174,196 El estudio no se realizó para la supervivencia del tiempo hasta el avance hepático fue más pronunciado (2.1
a largo plazo, pero se observó una tendencia (no significativa) hacia frente a 5.5 meses; P = .003). A pesar de que la toxicidad con la
un mejor resultado a largo plazo en el grupo que recibía IAH en radioembolización es relativamente baja, los datos que apoyan
períodos de seguimiento posteriores.174,197 Varios otros ensayos su eficacia se limitan a ensayos muy pequeños y a ensayos con
clínicos han mostrado una mejora significativa en la respuesta o el pacientes altamente seleccionados. Por esta razón, el uso de
tiempo de avance de la enfermedad hepática cuando se comparaba terapias dirigidas a arterias, como la radioembolización, en
terapia de IAH con la quimioterapia sistémica, a pesar de que la pacientes altamente seleccionados permanece como una
mayoría no haya mostrado un beneficio de supervivencia para la recomendación de categoría 3, en base a la reducida cantidad de
terapia de IAH.174 Sin embargo, un estudio aleatorizado reciente que evidencia209 y a los diferentes patrones de práctica
usaba IAH para administrar microesferas que liberan irinotecán institucionales.
(DEBIRI) mostró un beneficio de la SG (22 meses frente a 15 meses;
Se puede considerar la radioterapia de haz externo dirigida al
P = .031).198 Algunas de las dudas en relación con la selección de
área metastásica en casos altamente seleccionados en los que el
los pacientes para la quimioterapia preoperatoria también son
paciente tiene una cantidad limitada de metástasis hepáticas o
relevantes para la aplicación de la IAH.186 Las limitaciones del uso
pulmonares, en los que el paciente es sintomático
de la terapia de IAH incluyen toxicidad biliar potencial174 y el
(recomendación categoría 3) o en el marco de un ensayo clínico.
requerimiento de una experiencia técnica específica. El consenso
Se puede administrar de manera altamente conformacional y no
del panel es que la terapia de IAH debe considerarse selectivamente
se debe usar en lugar de la resección quirúrgica. Las técnicas
y sólo en instituciones con amplia experiencia en los aspectos
posibles incluyen la radioterapia conformacional tridimensional,
oncológicos médicos y quirúrgicos del procedimiento.
la radiocirugía corporal estereotáctica y la IMRT, la cual usa
imágenes computarizadas para concentrar la radiación hacia el

Discusión
área del tumor y disminuir potencialmente la toxicidad para el se observó ninguna diferencia en la SG, pero la SLA mejoró a 3 años
tejido sano.168,210-213 en el grupo de la ARF (27.6% frente a 10.6%; HR, 0.63; 95% IC, 0.42-
0.95; P = .025).
Ablación tumoral
A pesar de que la resección es el método estándar para el El panel no considera que la ablación sea un sustituto para la
tratamiento local de la enfermedad metastásica resecable, resección en pacientes con enfermedad completamente resecable.
algunos pacientes que no pueden someterse a una resección Además, la resección o la ablación (ya sea sola o en combinación
debido a comorbilidades, a la ubicación de las lesiones con la resección) se debe reservar para pacientes con enfermedad
metastásicas o a un estimado de volumen hepático inadecuado que es completamente susceptible a la terapia local. No se
luego de la resección, pueden ser candidatos para la terapia de recomienda el uso de cirugía, ablación o la combinación de ambas
ablación tumoral.214 Varios estudios retrospectivos han con el objetivo de una resección/ablación incompleta de todas las
comparado la ablación por radiofrecuencia (ARF) y la resección áreas conocidas de la enfermedad.
hepática en el tratamiento de las metástasis hepáticas.215-218 La
mayoría de estos estudios ha mostrado que la ARF es inferior a Carcinomatosis peritoneal
la resección en términos de tasas de recidiva local y de la SG a 5 Aproximadamente el 17% de pacientes con cáncer colorrectal
años.215,219 Actualmente es poco claro si las diferencias en los metastático tienen carcinomatosis peritoneal y el 2% de ellos
resultados observados de los pacientes con metástasis tienen el peritoneo como la única área de metástasis. El objetivo
hepáticas tratados con ARF en comparación con los tratados del tratamiento para la mayoría de las metástasis
sólo con resección son debidas al sesgo en la selección de los abdominales/peritoneales es paliativo en lugar de curativo, y
pacientes, a limitaciones tecnológicas de la ARF o a una consiste en una terapia sistémica (Ver Quimioterapia para
combinación de ambos factores.216 Una revisión de la evidencia enfermedad metastásica o avanzada) con cirugía paliativa o la
clínica de ASCO de 2010 determinó que no se ha llevado a cabo colocación de stents, de ser necesario. Los pacientes con
un buen estudio de la ARF en el contexto de las metástasis metástasis peritoneales generalmente tienen una SLA y SG más
hepáticas del cáncer colorrectal, dado que no se ha reportado cortas en comparación a aquellos sin afectación peritoneal.223
ningún ensayo controlado aleatorizado.220 El panel de ASCO
concluyó que existe una necesidad urgente de más Varias series quirúrgicas se han abordado el rol de la cirugía
investigaciones en esta área. Recientemente, una revisión citorreductora (es decir, cirugía de desprendimiento peritoneal) y
sistemática de la Base de Datos de Cochrane de 2012 llegó a de la quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (hyperthermic
conclusiones similares.221 intraperitoneal chemotherapy, HIPEC) perioperatoria para el
tratamiento de la carcinomatosis peritoneal sin metástasis
Hace poco se publicó un ensayo en el que 119 pacientes fueron extraabdominales.224-228 En el único ensayo controlado
asignados aleatoriamente a recibir sólo un tratamiento sistémico o a aleatorizado de este método, Verwaal et al229 asignaron de
recibir un tratamiento sistémico más ARF con o sin resección.222 No manera aleatoria a 105 pacientes para recibir la terapia estándar

Discusión
(5-FU/LV con o sin cirugía paliativa), o una cirugía citorreductora No se han estudiado detenidamente los componentes
agresiva y HIPEC con mitomicina C; se administró 5-FU/LV individuales de este método. De hecho, los estudios con ratas
posoperatorio a 33 de 47 pacientes. La SG fue de 12.6 meses en han sugerido que el componente de hipertermia del tratamiento
el grupo estándar y de 22.3 meses en el grupo de la HIPEC (P = es irrelevante.234 Los resultados de un estudio retrospectivo de
.032). No obstante, la morbilidad relacionada con el tratamiento cohortes también sugieren que el calor puede no afectar los
fue alta y la mortalidad fue del 8% en el grupo de la HIPEC, resultados del procedimiento.225 Además, una morbilidad y
mayormente en relación a incontinencia fecal. Además, la mortalidad significativas están relacionadas con este
supervivencia a largo plazo no parece mejorar con este procedimiento. Un metaanálisis realizado en 2006 de 2 ensayos
tratamiento según los resultados de seguimiento observados.230 controlados aleatorizados y otros 12 estudios mostraron tasas de
Cabe destacar que este ensayo se realizó sin oxaliplatino, morbilidad que fluctuaban del 23% al 44%, y tasas de mortalidad
irinotecán ni agentes dirigidos molecularmente. Algunos que fluctuaban del 0% al 12%.228 Aunque se informa que los
expertos han discutido que la diferencia de la SG observada riesgos disminuyen con el tiempo (estudios recientes muestran
habría podido ser mucho menor si se hubiesen usado estos tasas de mortalidad del 1%–5% en centros de excelencia231), no
agentes (es decir, que el grupo de control hubiera tenido mejores se han demostrado los beneficios del método de forma definitiva.
resultados).231 Por lo tanto, actualmente el panel considera que el tratamiento de
la carcinomatosis diseminada con la cirugía citorreductora y
Se han publicado otras críticas del ensayo de Verwaal.231 Un punto HIPEC está en fase de investigación y no apoya esta terapia fuera
importante es que el ensayo incluía pacientes con carcinomatosis de un ensayo clínico. No obstante, el panel reconoce la
peritoneal de origen apendicular, un grupo al que se le ha visto necesidad de ensayos clínicos aleatorizados que evalúen los
mayor beneficio con el método de HIPEC/cirugía riesgos y beneficios relacionados con cada una de estas
citorreductora.224,227,232 Un estudio retrospectivo, de cohortes, modalidades.
multicéntrico, mostró tiempos promedio de la SG de 30 y 77 meses
para pacientes con carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal Determinación de la resecabilidad
y apendicular, respectivamente.227 No se alcanzó el tiempo El consenso del panel es que los pacientes diagnosticados con
promedio de la SG para los pacientes con pseudomixoma cáncer colorrectal metastático potencialmente resecable deben
peritoneal, la cual se origina de carcinomas apendiculares someterse a una evaluación inicial realizada por un equipo
mucinosos, al momento de la publicación. Un estudio retrospectivo multidisciplinario, incluyendo una consulta quirúrgica (es decir, a
de registro internacional reciente informó de tasas de supervivencia cargo de un cirujano hepático experimentado en casos que
a 10 y 15 años del 63% y 59%, respectivamente, en pacientes con involucren metástasis hepáticas) para valorar el estado de la
pseudomixoma peritoneal originado de carcinomas apendiculares resecabilidad. Los criterios para determinar la idoneidad del
mucinosos tratados con cirugía citorreductora y HIPEC, lo que paciente para una resección de la enfermedad metastásica, son
sugiere que el método es beneficioso en esta población.233 la probabilidad de realizar una resección completa de toda la

Discusión
enfermedad evidente con márgenes quirúrgicos negativos y significativa a la quimioterapia de conversión pueden cambiar su
mantener una reserva hepática adecuada.235-238 Se debe estado de no resecables a resecables.219
considerar que la dimensión del tumor por sí sola raras veces
constituye una contraindicación para la resección del mismo. La Se puede usar cualquier régimen de quimioterapia metastásica
resecabilidad difiere fundamentalmente de los criterios de activa en un intento por convertir el estado de un paciente de no
valoración que se enfocan más en medidas paliativas. De hecho, resecable a resecable, dado que la meta no es específicamente la
los criterios de valoración de la resecabilidad se enfocan en el erradicación de la enfermedad micrometastásica sino obtener la
potencial de la cirugía para curar la enfermedad.239 No se debe mayor regresión de tamaño posible de las metástasis visibles. Un
realizar una resección a menos que sea posible, de un modo punto importante que hay que considerar es que los regímenes
realista, la extirpación completa de todo el tumor conocido de quimioterapia basados en irinotecán, y en oxaliplatino,
(resección R0), puesto que no se ha demostrado que una pueden causar esteatohepatitis y lesiones sinusoidales
resección incompleta o cirugía citorreductora sea hepáticas, respectivamente.240-244 Por esta razón, para limitar el
beneficiosa.171,235 desarrollo de hepatotoxicidad, se recomienda que la cirugía se
realice lo antes posible después que el paciente se vuelva
Conversión a la resecabilidad resecable. A continuación se discuten algunos de los ensayos
La mayoría de los pacientes diagnosticados con enfermedad que estudian varias terapias de conversión.
colorrectal metastásica presentan una enfermedad no resecable.
En el estudio de Pozzo et al, se halló que la quimioterapia con
Sin embargo, para aquellos con una enfermedad irresecable
irinotecán combinada con 5-FU/LV le permitía a una parte
limitada al hígado que, debido a una afectación de estructuras
significativa (32.5%) de los pacientes con metástasis hepáticas
vitales, no puede resecarse a menos que se logre una regresión,
inicialmente no resecables a someterse a una resección hepática.237
se está considerando cada vez más la quimioterapia en casos
El tiempo promedio del avance fue de 14.3 meses, con todos los
altamente selectos, en un intento por reducir el tamaño de las
pacientes vivos en un seguimiento promedio de 19 meses. En un
metástasis colorrectales y convertirlas en resecables. Los
estudio en fase II realizado por el NCCTG,172 42 pacientes con
pacientes que presentan una gran cantidad de áreas
metástasis hepáticas no resecables fueron tratados con FOLFOX.
metastásicas en el hígado o pulmón, probablemente no puedan
Veinticinco pacientes (60%) presentaron una reducción tumoral y 17
logar una resección R0 simplemente en base a una respuesta
pacientes (40%; 68% de aquellos que mostraron una respuesta)
favorable a la quimioterapia, dado que la probabilidad de una
fueron capaces de someterse a una resección después de una
erradicación completa del depósito metastático mediante sólo la
período promedio de 6 meses de quimioterapia. En otro estudio,
quimioterapia es baja. Se debe considerar a estos pacientes
1104 pacientes inicialmente no resecables con enfermedad hepática
como si tuvieran una enfermedad no resecable que no
colorrectal fueron tratados con quimioterapia, la cual incluía
susceptible a una terapia de conversión. No obstante, en algunos
oxaliplatino en la mayoría de los casos, y 138 pacientes (12.5%)
casos altamente seleccionados, los pacientes con una respuesta
clasificados como “buenos respondedores” se sometieron a una

Discusión
resección hepática secundaria.181 La tasa de la SLE a 5 años para tratamiento, la resecabilidad se incrementó de un 32% a un 60%
estos 138 pacientes fue del 22%. Asimismo, los resultados de un luego de la quimioterapia en pacientes con el gen KRAS de tipo
análisis retrospectivo de 795 pacientes con cáncer colorrectal natural (P < .0001) con la adición de cetuximab. Un metaanálisis
metastásico sin tratamiento previo, inscritos en el ensayo de 4 ensayos controlados, aleatorizados, concluyó que la adición
aleatorizado en fase III, N9741 de Intergroup, el cual evaluaba la de cetuximab o panitumumab a la quimioterapia incrementaba
eficacia de los regímenes de quimioterapia que en su mayoría significativamente la tasa de respuesta, la tasa de resección R0
contenían oxaliplatino, indicó que 24 pacientes (3.3%; 2 de los 24 (de 11% a 18%; HR 1.59; P =.04) y la SLA, pero no la SG, en
tenían metástasis pulmonares) fueron capaces de someterse a una pacientes con tumores que contenían el gen KRAS de tipo
resección curativa luego del tratamiento.245 El tiempo promedio de natural.251
la SG en este grupo fue de 42.4 meses.
También se ha estudiado el rol del bevacizumab en el paciente no
Además, se comparó el régimen FOLFOXIRI (infusión de 5-FU, resecable cuya enfermedad se cree que es potencialmente
LV, oxaliplatino, irinotecán) con el régimen FOLFIRI en 2 ensayos convertible a resecable con una reducción en el tamaño del tumor
clínicos aleatorizados de pacientes no resecables.246,247 En ambos Los datos parecen sugerir que el bevacizumab mejora
estudios, el régimen FOLFOXIRI llevó a un incremento las tasas modestamente la tasa de respuesta a los regímenes basados en
de resección secundaria R0: 6% frente a 15%, P = .033 en el irinotecán,252,253 de manera que cuando se elija un régimen basado
ensayo del Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO)246; y 4% en irinotecán con el fin de convertir la enfermedad no resecable en
frente a 10%, P = .08 en el ensayo del Comité Gastrointestinal del resecable, el uso de bevacizumab parecería una consideración
Grupo de Investigación Oncológica Helénica (Hellenic Oncology adecuada. Por otra parte, un ensayo aleatorizado, doble ciego,
Research Group, HORG).247 En un estudio de seguimiento del controlado por placebo, de CapeOx o FOLFOX con o sin
ensayo GONO, la tasa de supervivencia a 5 años fue más alto en bevacizumab en 1400 pacientes, no mostró absolutamente
el grupo que recibió el régimen FOLFOXIRI (15% frente a 8%), beneficio alguno con relación a las tasas de respuesta o a la
con una SG promedio de 23.4 frente a 16.7 meses (P = .026).248 regresión tumoral por la adición de bevacizumab, según lo
analizado por ambos investigadores y por un comité independiente
Se han reportado recientemente más resultados favorables de de revisión de radiológica.254 Por lo tanto, los argumentos para el
ensayos clínicos aleatorizados que evalúan los regímenes uso de bevacizumab con una terapia basada en oxaliplatino en este
FOLFIRI o FOLFOX para la conversión de la enfermedad no contexto de “conversión en resecable” no son concluyentes. No
resecable en resecable, en combinación con inhibidores del obstante, dado que no se sabe de antemano si se logrará una
receptor del factor de crecimiento anti-epidérmico (anti-epidermal resecabilidad, el uso de bevacizumab con una terapia basada en
growth factor receptor, EGFR).249,250 Por ejemplo, en el ensayo oxaliplatino en esta situación es aceptable.
clínico en fase II CELIM, se asignaron de manera aleatoria
pacientes a recibir cetuximab con FOLFOX6 o FOLFIRI.249 Un Cuando se planifica someter a pacientes con enfermedad
análisis retrospectivo mostró que en ambos grupos de inicialmente no resecable a quimioterapia, el panel recomienda

Discusión
que se planifique también una reevaluación quirúrgica 2 meses quimioterapia, las tasas de respuesta y los problemas de
antes del inicio de la quimioterapia y que aquellos pacientes que seguridad/toxicidad relacionados con los regímenes. Los
continúen recibiendo quimioterapia se sometan a una regímenes recomendados para la terapia adyuvante y la terapia
reevaluación quirúrgica cada 2 meses en lo sucesivo.244,255-257 Los neoadyuvante son los mismos (ver la siguiente sección). Sin
riesgos reportados asociados con la quimioterapia incluyen el embargo, si el tumor crece durante el tratamiento neoadyuvante,
desarrollo potencial de esteatosis de hígado o esteatohepatitis se recomienda un régimen activo para la enfermedad avanzada o
cuando se administran regímenes de quimioterapia que la observación.
contienen oxaliplatino o irinotecán.240 Por esta razón, para limitar
el desarrollo de la hepatotoxicidad, se recomienda que la cirugía La secuenciación óptima de la quimioterapia continúa siendo
se realice lo antes posible luego de que el paciente se vuelva poco clara. Los pacientes con una enfermedad resecable pueden
resecable. someterse primero a una resección hepática, y luego a una
quimioterapia adyuvante posoperatoria. De manera alternativa,
Terapia neoadyuvante y adyuvante para la enfermedad metastásica se puede usar una quimioterapia perioperatoria (neoadyuvante
resecable más posoperatoria).259
El panel recomienda que se considere un régimen de
Las ventajas potenciales de la quimioterapia perioperatoria
quimioterapia sistémica activa para la enfermedad metastásica,
incluyen: tratamiento temprano de la enfermedad
administrado por un tiempo de tratamiento perioperatorio total de
micrometastásica, determinación del nivel de respuesta a la
6 meses, para la mayoría de pacientes que se sometan a
quimioterapia (la cual puede ser un factor pronóstico y ayudar a
resecciones hepáticas o pulmonares, para incrementar la
planificar la terapia posoperatoria) y la evitación de una terapia
posibilidad de que la enfermedad microscópica residual sea
local para aquellos pacientes con un avance temprano de la
erradicada. Un metaanálisis reciente identificó 3 ensayos clínicos
enfermedad. Las desventajas potenciales incluyen dejar pasar la
aleatorizados que comparaban la cirugía sola con la cirugía más
“ventana de la oportunidad” para una resección a causa de la
la terapia sistémica en 642 pacientes evaluables con metástasis
posibilidad de un avance de la enfermedad o el logro de una
hepáticas colorrectales.258 Los datos acumulados mostraron un
respuesta completa, dificultando así la identificación de las áreas
beneficio de la quimioterapia con respecto a la SLA (HR
para resección.174,260,261 De hecho, los resultados de un estudio
acumulado, 0.75; IC, 0.62-0.91; P = .003) y a la SLE (HR
reciente de pacientes con cáncer colorrectal que recibían
acumulado, 0.71; IC, 0.58-0.88; P = .001), pero no con respecto a
quimioterapia preoperatoria indicaban que el cáncer viable aún
la SG (HR acumulado, 0.74; IC, 0.53-1.05; P = .088).
estaba presente en la mayoría de las áreas originales de
La elección del régimen de quimioterapia tanto en la etapa metástasis cuando se las examinó patológicamente, a pesar del
preoperatoria como posoperatoria depende de varios factores, logro de una respuesta completa según lo mostrado por una
incluyendo el historial del paciente con respecto a la TC.261,262 Por esta razón, durante el tratamiento con quimioterapia
preoperatoria, se deben realizar evaluaciones frecuentes y se

Discusión
debe mantener una comunicación permanente entre oncólogos, avance, es importante dejar en claro que estas recomendaciones
radiólogos, cirujanos y pacientes, de manera que se pueda representan una continuidad de la atención y que estas líneas de
desarrollar una estrategia de tratamiento que optimice la tratamiento son poco precisa más que discretas.279 Por ejemplo,
exposición al régimen de quimioterapia preoperatorio y facilite si se administra oxaliplatino como parte de un régimen de
una intervención quirúrgica correctamente programada.240 tratamiento inicial pero se descontinúa luego de 12 semanas o
antes debido a una escalada de la toxicidad, la continuación del
Otros riesgos reportados asociados con la quimioterapia resto del régimen de tratamiento aún se consideraría como parte
preoperatoria incluyen el desarrollo potencial de esteatohepatitis de la terapia inicial.
y lesiones hepáticas sinusoidales cuando se administran
regímenes de quimioterapia basados en irinotecán y oxaliplatino, Los principios a considerar al inicio de la terapia incluyen las
respectivamente.240-244 Para reducir el desarrollo de la estrategias planificadas previamente para modificar la terapia de
hepatotoxicidad, usualmente el período neoadyuvante se limita a los pacientes que muestren una respuesta tumoral o una
2-3 meses y un equipo multidisciplinario debe monitorear a los enfermedad considerada como estable o en avance, además de
pacientes cuidadosamente. planes para adaptar la terapia de los pacientes que experimenten
ciertos tipos de toxicidad. Por ejemplo, las decisiones
Quimioterapia para la enfermedad metastásica o avanzada relacionadas con las opciones terapéuticas luego del primer
El manejo actual del cáncer de colon metastático diseminado avance de la enfermedad se deben basar parcialmente en las
involucra varios fármacos activos, ya sea en combinación o terapias recibidas anteriormente (es decir, exponer al paciente a
como agentes únicos: 5-FU/LV, capecitabina, irinotecán, una variedad de agentes citotóxicos). Asimismo, una evaluación
oxaliplatino, bevacizumab, cetuximab, panitumumab, ziv- de la eficacia y seguridad de estos regímenes para un paciente
aflibercept y regorafenib.110,154,246,247,263-299 Los presuntos individual debe tomar en cuenta no sólo los fármacos
mecanismos de acción de estos agentes son variados e incluyen constituyentes, sino también las dosis, los horarios y los
la interferencia de la replicación del ADN y la inhibición de las métodos de administración de estos agentes, además del
actividades de los receptores del factor de crecimiento endotelial potencial para una cura quirúrgica y el estado funcional del
vascular (vascular endothelial growth factor, VEGF) y del factor paciente.
de crecimiento epidérmico (EGF).300-303 La selección de la terapia
se basa en la consideración de los objetivos de ésta, el tipo y Como terapia inicial para la enfermedad metastásica en un
tiempo de la terapia anterior, así como los perfiles de toxicidad paciente apropiado para la terapia intensiva (es decir, un
diferentes de los fármacos constituyentes. A pesar de que los paciente con una buena tolerancia a esta terapia y para quien
regímenes de quimioterapia específicos listados en las pautas se sería potencialmente beneficioso una tasa alta de respuesta
designan de acuerdo a si corresponden a la terapia inicial, a la tumoral), el panel recomienda una selección de 5 regímenes de
terapia luego del primer avance o a la terapia luego del segundo quimioterapia: FOLFOX (es decir, mFOLFOX6),287,304 FOLFIRI ,110

Discusión
CapeOx,266,305,306 infusión de 5-FU/LV o capecitabina,110,154,289,299 o cualquiera de los regímenes de bolo de 5-FU es inapropiado
FOLFOXIRI (infusión de 5-FU/LV, oxaliplatino e irinotecán).246,247 cuando se administra con irinotecán u oxaliplatino. Por lo tanto,
el panel ya no recomienda el uso del régimen IFL (irinotecán,
Pocos estudios han evaluado la secuenciación de terapias en la bolo de 5-FU/LV) (el cual mostró estar asociado con un aumento
enfermedad metastásica avanzada. Antes del uso de agentes de la mortalidad y a una reducción de la eficacia en relación con
dirigidos, 3 estudios asignaron pacientes aleatoriamente a el FOLFIRI en el ensayo BICC-C,252,311 e inferior al FOLFOX en el
diferentes horarios.307-309 Los datos recopilados de estos ensayos ensayo Intergroup312) en cualquier punto de la continuidad de la
sugirieron que no existe mucha diferencia en los resultados terapia. Se debe administrar la combinación de 5-FU con
clínicos si se administra una terapia de primera línea o si se irinotecán u oxaliplatino mediante un régimen de infusión
administra una terapia menos intensiva seguida de bisemanal,110 o se puede usar capecitabina con oxaliplatino.297
combinaciones más intensivas.
El ensayo holandés CAIRO mostró resultados prometedores para
Un estudio de 6286 pacientes de 9 ensayos que evaluaban los el uso de capecitabina/irinotecán (CapeIRI) en el tratamiento de
beneficios y riesgos relacionados con el tratamiento intensivo de primera línea del cáncer colorrectal metastásico.308 No obstante,
primera línea en el marco de un tratamiento contra el cáncer en el ensayo estadounidense BICC-C, el régimen CapeIRI mostró
colorrectal metastásico de acuerdo al estado de rendimiento del una SLA peor que la del FOLFIRI (5.8 frente a 7.6 meses; P = .015)
paciente, mostró una eficacia terapéutica similar para los pacientes y era considerablemente más tóxico, con tasas más altas de
con un estado funcional de 2, 1 o menos en comparación con los deshidratación, diarrea y vómitos graves.252 En este ensayo, se
grupos de control, aunque los riesgos de ciertas toxicidades descontinuó el grupo del CapeIRI. El estudio EORTC 40015
gastrointestinales eran significativamente mayores en los pacientes también comparó los regímenes FOLFIRI y CapeIRI, pero se
con un estado funcional de 2.310 descontinuó luego de la inscripción de sólo 85 pacientes puesto
que se determinó que 7 muertes estaban relacionadas con el
Aunque el uso del régimen FOLFOXIRI como terapia inicial es una
tratamiento (5 en el grupo CapeIRI).313 Varios estudios europeos
recomendación de categoría 2B, el panel no considera que se deba
han evaluado la seguridad y eficacia del CapeIRI en combinación
preferir ninguno de los demás regímenes (es decir, FOLFOX,
con el bevacizumab (CapeIRI/Bev) en el tratamiento metastásico
CapeOx, FOLFIRI, 5-FU/LV, capecitabina) sobre los otros como
de primera línea. Un pequeño estudio español de 46 pacientes
terapia inicial para la enfermedad metastásica. Los agentes
que recibieron CapeIRI/Bev mostró resultados alentadores con
biológicos usados como parte de la terapia inicial pueden incluir el
una buena tolerancia.314 En 2009, se presentaron los resultados
bevacizumab, cetuximab o panitumumab.
preliminares de un estudio aleatorizado en fase II conducido en
Regímenes no recomendados Francia y mostraban un perfil de toxicidad manejable para el
El consenso del panel es que los regímenes de infusión de 5-FU CapeIRI/Bev en este contexto.315 Finalmente, el ensayo
parecen ser menos tóxicos que los regímenes de bolo, y que aleatorizado en fase III HeCOG comparó los regímenes

Discusión
CapeIRI/Bev y FOLFIRI/Bev en el tratamiento metastásico de El uso de oxaliplatino se ha asociado con un incremento de la

primera línea y no encontró diferencias significativas en la incidencia de neuropatías sensoriales periféricas.319 Los
eficacia entre ambos.316 A pesar de los perfiles de toxicidad resultados del estudio OPTIMOX1 mostraron que un método de
diferentes que se reportaron, las toxicidades parecen ser “detenerse y continuar” (stop-and go) usando intervalos libre de
razonables en ambos grupos. Como consecuencia de las oxaliplatino resultaba en una reducción de la neurotoxicidad,
inquietudes sobre la toxicidad de la combinación del régimen pero no afectaba la SG en los pacientes que recibían FOLFOX
CapeIRI, las cuales pueden diferir entre los pacientes como terapia inicial para la enfermedad metastásica.320 Por esta
estadounidense y europeos, el panel no recomienda los razón, el panel recomienda ajustar el horario/tiempo de
regímenes CapeIRI o CapeIRI/Bev para el tratamiento de primera administración de este fármaco con el fin de limitar este efecto
línea del cáncer colorrectal metastásico. adverso. Se debe considerar seriamente la descontinuación del
oxaliplatino del FOLFOX o CapeOx luego de 3 meses de terapia,
Escasez de leucovorina o antes para una neurotoxicidad inaceptable, con otros fármacos
Actualmente existe una escasez de leucovorina en los Estados en el régimen que se ha mantenido por 6 meses completos o
Unidos (ver la discusión más detallada en la sección antes hasta el momento del avance tumoral. Los pacientes que
mencionada sobre la Quimioterapia adyuvante para el cáncer de experimenten neurotoxicidad al oxaliplatino no deben recibir una
colon resecable). terapia subsiguiente de oxaliplatino hasta y a menos que
experimenten una resolución casi total de dicha neurotoxicidad.
FOLFOX
Los datos que apoyan el uso rutinario de infusiones de
Un estudio reciente en fase III de EORTC (EORTC 40983) que
calcio/magnesio para prevenir la neurotoxicidad relacionada al
evaluaba el uso del FOLFOX perioperatorio (6 ciclos antes y 6 ciclos
oxaliplatino son insuficientes.321-328
luego de la cirugía) para pacientes con metástasis hepáticas
resecables, mostró mejoras absolutas en la SLA a 3 años del 8.1% En el ensayo OPTIMOX2 en fase II, se asignaron pacientes
(P = .041) y del 9.2% (P = .025) para todos los pacientes elegibles y aleatoriamente para recibir ya sea un tratamiento OPTIMOX1
todos los pacientes que habían sido sometidos a una resección, (descontinuación del oxaliplatino luego de 6 ciclos de FOLFOX
respectivamente, cuando se comparaba la quimioterapia con para prevenir o reducir la neurotoxicidad, con continuación de 5-
cirugía respecto a sólo la cirugía.317 La tasas de respuesta parcial FU/LV, seguida de una reintroducción del oxaliplatino al avance
luego del régimen FOLFOX perioperatorio fue del 40% y la de la enfermedad), o un régimen FOLFOX de inducción (6 ciclos)
mortalidad operatoria fue menos del 1% en ambos grupos de seguido de una descontinuación de toda la quimioterapia hasta
tratamiento. Sin embargo, no se observó ninguna diferencia en la el comienzo del avance tumoral, seguido de la reintroducción al
SG entre los grupos, tal vez porque se administró una terapia de FOLFOX.329 Los resultados del estudio no mostraron diferencias
segunda línea al 77% de los pacientes en el grupo de sólo cirugía y en la SG para los pacientes que recibieron el tratamiento
al 59% de los pacientes en el grupo de quimioterapia.318 OPTIMOX1 en comparación con aquellos que se sometieron a un

Discusión
intervalo temprano y previamente programado libre de El uso del oxaliplatino se ha asociado con un incremento de la
quimioterapia (SG promedio 23.8 frente a 19.5 meses; P = .42). No incidencia de neuropatías sensoriales periféricas (ver líneas
obstante, la duración promedio del control de la enfermedad, que arriba, FOLFOX).335 Se debe considerar seriamente la
fue el criterio de valoración primario del estudio, alcanzó una descontinuación del oxaliplatino del FOLFOX o CapeOx luego de
importancia estadística a los 13.1 meses en pacientes que se 3 meses de terapia (el método OPTIMOX1320), o antes para una
sometieron a una terapia de mantenimiento y a los 9.2 meses en neurotoxicidad inaceptable, con otros fármacos en el régimen
pacientes con un intervalo libre de quimioterapia (P = .046).329 que se mantiene hasta el momento del avance tumoral. Los
pacientes que experimenten neurotoxicidad al oxaliplatino no
La adición de bevacizumab es una opción cuando se elige el deben recibir una terapia subsiguiente de oxaliplatino hasta y a
régimen FOLFOX como terapia inicial,254,330 así como lo es la adición menos que experimenten una resolución casi total de dicha
de panitumumab para pacientes con una enfermedad caracterizada neurotoxicidad. Los datos que apoyan el uso rutinario de
por el gen KRAS de tipo natural (ver las discusiones sobre infusiones de calcio/magnesio para prevenir la neurotoxicidad
Bevacizumab, cetuximab y panitumumab y sobre El rol del estado relacionada al oxaliplatino son insuficientes.321-326
de los genes KRAS y BRAF, más adelante).275,331 Con respecto al
tratamiento de la enfermedad metastásica con regímenes que Con relación a las toxicidades asociadas con el uso de la
contienen bevacizumab o una quimioterapia sin un agente capecitabina, el panel considera que: 1) los pacientes con
biológico adicional, el consenso del panel es que los regímenes depuración de creatinina reducida pueden acumular niveles del
FOLFOX y CapeOx pueden usarse indistintamente. fármaco y, como consecuencia, pueden requerir una
modificación en las dosis;336 2) la incidencia del síndrome mano-
CapeOx pie se incrementó en los pacientes que recibían regímenes
La combinación de capecitabina y oxaliplatino, conocida como conteniendo capecitabina en comparación con los regímenes de
CapeOx o XELOX, se ha estudiado como una terapia activa de infusiones o bolo de 5-FU/LV;330,336 y 3) los pacientes
primera línea para pacientes con cáncer colorrectal estadounidenses pueden experimentar una mayor incidencia de
metastásico.266,305,306,332,333 En un ensayo aleatorizado en fase III efectos adversos con ciertas dosis de capecitabina en
que comparaba el CapeOx y el FOLFOX en 2034 pacientes, los comparación con los pacientes de otros países.337 Estas
regímenes mostraban intervalos de la SLA promedio similares de toxicidades pueden requerir de modificaciones en la dosificación
8.0 y 8.5 meses, respectivamente, y se determinó que el CapeOx de la capecitabina330,336,338 y se deben monitorear de cerca a los
no era inferior al FOLFOX como tratamiento de primera línea para pacientes tratados con capecitabina, de manera que se puedan
la enfermedad metastásica.266 Un metaanálisis reciente de 3603 realizar ajustes a la dosis en cuanto se presenten los primeros
pacientes de 7 ensayos aleatorizados, controlados, también signos de ciertos efectos secundarios, como el síndrome mano-
mostró que el CapeOx y el FOLFOX tenían beneficios similares pie.
para pacientes con cáncer colorrectal metastásico.334

Discusión
La adición del bevacizumab es una opción si se elige el CapeOx irinotecán debe usarse con cautela y en dosis reducidas en
como terapia inicial.254,330 Con respecto al tratamiento de la pacientes con el síndrome de Gilbert o con la bilirrubina sérica
enfermedad metastásica con regímenes que contienen elevada. De manera similar, algunos poliformismos genéticos en
bevacizumab o una quimioterapia sin un agente biológico adicional, la codificación genética para la enzima UGT1A1 pueden resultar
el consenso del panel es que los regímenes FOLFOX y CapeOx en un nivel reducido de la glucoronidación del metabolito activo
pueden usarse indistintamente. del irinotecán, lo que produce una acumulación del fármaco,340-342
aunque no todos los pacientes con estos poliformismos
FOLFIRI experimentan una toxicidad grave relacionada con el
La evidencia de la eficacia comparable para lo regímenes irinotecán.342 Hay pruebas comerciales disponibles para detectar
FOLFOX y FOLFIRI proviene de un estudio cruzado en donde los el alelo UGT1A1*28, el cual está asociado con una expresión
pacientes recibieron ya sea FOLFOX o FOLFIRI como terapia genética reducida y, en consecuencia, con niveles reducidos de
inicial y luego cambiaron de regímenes a partir del avance de la la expresión de la UGT1A1.341,343 Asimismo, se ha agregado una
enfermedad.304 Se obtuvieron tiempos de SLA y tasas de advertencia a la etiqueta para el Camptosar indicando que se
respuesta similares cuando ambos regímenes se usaron como debe usar una dosis inicial reducida del fármaco en pacientes
terapia de primera línea. Un apoyo adicional para esta conclusión que se sabe que son homocigotos para el alelo UGT1A1*28.339 Se
proviene de los resultados de un ensayo en fase III que ha presentado un enfoque práctico para el uso de la prueba del
comparaba la eficacia y toxicidad de los regímenes FOLFOX y alelo UGT1A1*28 con respecto a pacientes tratados con
FOLFIRI en pacientes con cáncer colorrectal metastásico sin irinotecán,342 a pesar de que no se hayan establecido pautas para
tratamiento previo.268 No se observó ninguna diferencia en la tasa el uso de esta prueba en la práctica clínica. Además, no se
de respuesta, en los tiempos de la SLA ni en la SG entre ambos recomienda el uso de las pruebas de la UGT1A1 en pacientes que
grupos de tratamiento. experimentan toxicidad con el irinotecán, puesto que requerirán
una reducción de la dosis independientemente del resultado de
Las toxicidades asociadas con el irinotecán incluyen tanto las
dichas pruebas.
formas tempranas y tardías de diarrea, deshidratación y
neutropenia grave.339,340 El irinotecán es inactivado por la enzima Los resultados de un ensayo en fase IV en 209 pacientes con
uridina difosfato glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1), que cáncer colorrectal metastásico que recibían bevacizumab en
también está involucrada en la conversión de sustratos como la combinación con FOLFIRI como terapia de primera línea,
bilirrubina en formas más solubles mediante la conjugación con mostraron que esta combinación era tan efectiva y bien tolerada
como el bevacizumab con otras terapias basadas en 5-FU.344 Por
ciertos grupos glicosilos. Las deficiencias de la enzima UGT1A1
lo tanto, se recomienda la adición de bevacizumab al FOLFIRI
pueden ser causadas por ciertos poliformismos genéticos y como una opción para la terapia inicial; de manera alternativa, se
pueden resultar en condiciones asociadas con la acumulación de puede agregar cetuximab o panitumumab (sólo para tumores
hiperbilirrubinemias no conjugadas, como el síndrome de Gilbert caracterizados por el gen KRAS de tipo natural) a este
y el síndrome de Crigler-Najjar tipo I y II. De esta manera, el régimen.275,286,288,295,345

Discusión
Infusión de 5-FU/LV y capecitabina Se ha investigado el uso del FOLFOXIRI comparado con el del
Para los pacientes con una tolerancia deficiente a la terapia FOLFIRI como terapia inicial para el tratamiento de la enfermedad
inicial agresiva, las pautas recomiendan infusiones de 5-FU/LV o metastásica en 2 ensayos aleatorizados en fase III.246,247 En el
capecitabina con o sin bevacizumab como una estudio GONO, se observaron mejoras estadísticamente
opción.110,283,284,294,297,330 Los pacientes con cáncer metastásico sin significativas en la SLA (9.8 frente a 6.9 meses; HR, 0.63; P =
ninguna mejora en su estado funcional luego de esta terapia .0006) y en la SG promedio (22.6 frente a 16.7 meses; HR, 0.70; P
inicial menos intensa, deben recibir una mejor atención de = .032) en el grupo del FOLFOXIRI,246 aunque no se vio diferencia
apoyo. Los pacientes que muestren mejoras en su estado alguna en la SG entre los grupos de tratamiento en el estudio
funcional deben tratarse con una de las opciones especificadas HORG (SG promedio, 19.5 y 21.5 meses, para el FOLFIRI y el
para la terapia inicial de la enfermedad metastásica o avanzada. FOLFOXIRI, respectivamente; P = .337).247 Ambos estudios
Las toxicidades asociadas con el uso de capecitabina se mostraron algunos incrementos de la toxicidad en el grupo del
discutieron líneas arriba (ver CapeOx). FOLFOXIRI (por ejemplo, incrementos significativos en
neurotoxicidad y neutropenia,246 diarrea, alopecia y
En un análisis de datos acumulados de 2 ensayos clínicos neurotoxicidad247), pero no se reportó diferencias en la tasa de
aleatorizados que involucraban pacientes con una resección mortalidad tóxica en alguno de los estudios. Recientemente se
potencialmente curativa de metástasis hepáticas o pulmonares, reportaron los resultados a largo plazo del ensayo GONO con un
asignados aleatoriamente a quimioterapia sistémica seguimiento promedio de 60.6 meses.248 Se mantuvieron las
posoperatoria con 5-FU/LV o sólo a observación luego de la mejoras en la SLA y la SG.
cirugía, la SLA promedio fue de 27.9 meses en el grupo de
quimioterapia y de 18.8 meses para aquellos que sólo se Bevacizumab
sometieron a cirugía (HR, 1.32; 95% IC, 1.00-1.76; P = .058), con El bevacizumab347 es un anticuerpo monoclonal humanizado que
ninguna diferencia significativa en la SG.346 bloquea la actividad del VEGF, factor que juega un rol importante
en la angiogénesis tumoral. Los resultados acumulados de
FOLFOXIRI varios estudios aleatorizados en fase II han mostrado que la
El régimen FOLFOXIRI también se encuentra en la lista de adición de bevacizumab al tratamiento de 5-FU/LV de primera
opciones para la terapia inicial en pacientes con una enfermedad línea mejora la SG en pacientes con cáncer colorrectal
metastásica no resecable (categoría 2B).246,247 Si se usa el metastásico no resecable, en comparación con aquellos que
FOLFOXIRI, el panel recomienda que sea sin la adición de algún reciben estos regímenes sin bevacizumab.253,348,349 Un análisis
agente biológico, puesto que los datos relacionados con la combinado de los resultados de estos ensayos mostró que la
eficacia y seguridad de tales combinaciones aún no son adición de bevacizumab al 5-FU/LV estaba asociada con una
concluyentes. supervivencia promedio de 17.9 frente a 14.6 meses para los
regímenes que consisten en 5-FU/LV o 5-FU/LV más irinotecán

Discusión
sin bevacizumab (P = .008).284 Un estudio de pacientes sin FOLFOX o al CapeOx, indicaron que el bevacizumab se asociaba
tratamiento previo que recibían bevacizumab más 5-FU/irinotecán con mejoras en la SLA cuando era añadido al CapeOx pero no al
(IFL) también sirvió de soporte para la inclusión de bevacizumab FOLFOX.254 El ensayo aleatorizado en fase III HEPATICA, que
en la terapia inicial.253 En ese estudio fundamental, se observó un compara el CapeOx con y sin bevacizumab como terapia
tiempo de supervivencia mayor con el uso de bevacizumab (20.3 adyuvante en pacientes con metástasis hepáticas, se encuentra
frente a 15.6 meses; HR, 0.66; P < .001). actualmente reclutando pacientes (ClinicalTrials.gov
identificador: NCT00394992).350
También se reportaron los resultados de un amplio estudio
comparativo reciente, aleatorizado, controlado por placebo, Varios metaanálisis han mostrado un beneficio para el uso del
doble ciego y en fase III (NO16966), en donde se comparaba el bevacizumab en la terapia de primera línea para el cáncer
régimen CapeOx (dosis de capecitabina, 1000 mg/m2, dos veces colorrectal metastásico.351-353 Un metaanálisis reciente de 6
al día por 14 días) con bevacizumab o un placebo, con el régimen ensayos clínicos aleatorizados (3060 pacientes) que evaluaba la
FOLFOX con bevacizumab o un placebo en 1400 pacientes con eficacia del bevacizumab en el tratamiento de primera línea del
enfermedad metastásica no resecable.254 La adición de cáncer colorrectal metastásico, halló que el bevacizumab
bevacizumab a los regímenes basados en oxaliplatino se asoció otorgaba una ventaja de la SLA (HR, 0.72; 95% IC, 0.66-0.78; P <
con un incremento más modesto de 1.4 meses en la SLA, en .00001) y de la SG (HR, 0.84; 95% IC, 0.77-0.91; P < .00001).354 Sin
comparación con estos regímenes sin bevacizumab (HR, 0.83; embargo, los análisis de los subgrupos muestran que la ventaja
97.5% IC, 0.72-0.95; P = .0023), y la diferencia en la SG, la cual se limitaba a regímenes basados en el irinotecán. Además, un
también fue de un valor modesto de 1.4 meses, no alcanzó una análisis reciente de la base de datos SEER-Medicare, encontró
importancia estadística (HR, 0.89; 97.5% IC, 0.76-1.03; P = .077).254 que el bevacizumab añadía una mejora modesta a la SG de los
Los investigadores han sugerido que las diferencias observadas pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV diagnosticados
en las comparaciones de estudios cruzados del NO16966 con entre 2002 y 2007 (HR, 0.85; 95% IC, 0.78-0.93).355 La ventaja de
otros ensayos pueden relacionarse con diferencias en las tasas supervivencia no era evidente cuando se combinaba el
de descontinuación y las duraciones de tratamiento entre los bevacizumab con una quimioterapia basada en oxaliplatino, pero
ensayos, aunque estas hipótesis son conjeturales.292 No sí lo era en regímenes basados en el irinotecán. Se han discutido
obstante, en este estudio aleatorizado de 1400 pacientes, no se las limitaciones de este análisis,356 pero, en general, la adición de
encontró diferencia alguna en el la tasa de respuesta con o sin bevacizumab a la quimioterapia de primera línea parece ofrecer
bevacizumab (ver discusión posterior), y este hallazgo no habría un beneficio clínico modesto.
sido potencialmente influenciado por las tasas de retiro
temprano, que habrían ocurrido luego de aparecer las Ningún dato aborda si se debe usar bevacizumab con quimioterapia
respuestas. Los resultados de análisis de los subgrupos que en el tratamiento perioperatorio de la enfermedad metastásica
evaluaban el beneficio de añadir bevacizumab al régimen resecable. Datos recientes con relación a la falta de eficacia del
bevacizumab en el tratamiento adyuvante para el cáncer de colon

Discusión
en estadio II y III159,165 han llevado a algunos a reconsiderar el rol del bevacizumab con quimioterapia, en comparación con aquellos
bevacizumab en la terapia adyuvante para las metástasis que recibían sólo quimioterapia.360
colorrectales resecables. El panel no recomienda el uso de
bevacizumab en el tratamiento adyuvante en estadio IV luego de la El uso del bevacizumab puede interferir con la cicatrización de
resección, a menos que se observe una respuesta al bevacizumab las heridas.330,347,357 Una evaluación retrospectiva de los datos de 2
en el tratamiento neoadyuvante. ensayos aleatorizados de 1132 pacientes que se sometieron a
quimioterapia con o sin bevacizumab como terapia inicial para el
El riesgo de accidentes cardiovasculares y otros eventos cáncer colorrectal metastásico, indicó que la incidencia de
arteriales aumenta en pacientes que reciben bevacizumab, complicaciones en la cicatrización de las heridas se incrementó
especialmente en aquellos con 65 años de edad o más. para el grupo de pacientes que se sometieron a un procedimiento
Asimismo, la perforación gastrointestinal es un efecto quirúrgico mayor mientras recibían un régimen que contenía
secundario raro pero importante de la terapia con bevacizumab bevacizumab, en comparación con el grupo que recibía sólo
en pacientes con cáncer colorrectal.330,357 Una cirugía abdominal quimioterapia mientras se sometía a una cirugía mayor (13%
extensa realizada anteriormente, como el desprendimiento frente a 3.4%, respectivamente; P = .28).357 No obstante, cuando
peritoneal, puede hacer que los pacientes sean propensos a una se administraba la quimioterapia más bevacizumab o sólo
perforación gastrointestinal. Una pequeña cohorte de pacientes quimioterapia antes de la cirugía, con un retraso entre la
con cáncer de ovarios avanzado tuvo una tasa inaceptablemente administración de bevacizumab y la cirugía de por los menos 6
alto de perforaciones gastrointestinales cuando se las trató con semanas, la incidencia de complicaciones en la cicatrización de
bevacizumab.358 Este resultado ilustra que la cirugía las heridas en cualquiera de los grupos era baja (1.3% frente a
citorreductora peritoneal puede ser un factor de riesgo para la 0.5%; P = .63). De manera similar, los resultados de un ensayo en
perforación peritoneal, mientras que la presencia de un tumor fase II no aleatorizado de un único centro en pacientes con
primario intacto no parece incrementar el riesgo de perforaciones metástasis hepáticas potencialmente resecables, no mostraron
gastrointestinales. Un metaanálisis reciente de ensayos ningún incremento en cuanto a complicaciones de sangrado o
controlados aleatorizados, mostró que la adición de bevacizumab cicatrización de las heridas cuando se detenía la administración
a la quimioterapia está asociada con una mayor incidencia de del bevacizumab en la terapia de CapeOx más bevacizumab 5
mortalidad relacionada con el tratamiento que con sólo la semanas antes de cirugía (en otras palabras, se excluyó el
quimioterapia (riesgo relativo, 1.33; 95% IC, 1.02-1.73; P = .04), bevacizumab del sexto ciclo de terapia).361 Además, no se
con hemorragia (23.5%), neutropenia (12.2%) y perforación observaron diferencias significativas en cuanto a complicaciones
gastrointestinal (7.1%), siendo los casos más comunes de hepáticas, de sangrado o de cicatrización de las heridas en un
fatalidad.359 Por otro lado, no hubo un aumento en las ensayo retrospectivo que evaluaba los efectos del bevacizumab
tromboembolias venosas en los pacientes que recibían preoperatorio detenido a las 8 semanas o menos, frente a más de
8 semanas antes de la resección de las metástasis colorrectales

Discusión
hepáticas en pacientes que recibían regímenes conteniendo KRAS de tipo natural y mutante.366 Se observaron resultados
oxaliplatino o irinotecán.362 El panel recomienda un intervalo de similares en el ensayo CAIRO2 con la adición de cetuximab a un
por lo menos 6 semanas (que corresponden a 2 semividas del régimen que contenía capecitabina, oxaliplatino y
fármaco347) entre la última dosis de bevacizumab y la cirugía bevacizumab.367 Por lo tanto, el panel recomienda
electiva. encarecidamente no usar terapias que involucren la combinación
concurrente de un agente anti-EGFR (cetuximab o panitumumab)
Los estudios preclínicos sugirieron que el cese de la terapia anti- y un agente anti-VEGF (bevacizumab).
VEGF puede estar asociada con una recidiva acelerada, a
tumores más agresivos en la recidiva y a una mortalidad Cetuximab y panitumumab
incrementada. Un metaanálisis retrospectivo reciente de 5 El cetuximab y el panitumumab son anticuerpos monoclonales
ensayos aleatorizados, controlados por placebo y en fase III que dirigidos contra el EGFR, que inhiben sus vías de señalización
incluía 4205 pacientes con cáncer pancreático, renal, de mama y corriente abajo. El panitumumab es un anticuerpo monoclonal
colorrectal metastásico, no halló diferencias en el tiempo de totalmente humano, mientras que el cetuximab es un anticuerpo
avance ni en la mortalidad de la enfermedad con la monoclonal quimérico.368,369 Se han estudiado el cetuximab y el
descontinuación del bevacizumab en comparación con la panitumumab en combinación con los regímenes FOLFIRI286,295 y
descontinuación del placebo.363 Aunque se ha criticado este FOLFOX275,331 como opciones de terapia inicial para el tratamiento
metaanálisis,364,365 los resultados son respaldados por otros del cáncer colorrectal metastásico. Un metaanálisis reciente de
recientes del ensayo Protocolo C-08 del NSABP.165 Este ensayo 14 ensayos controlados, aleatorizados, concluyó que existe un
incluía pacientes con cáncer colorrectal en estadio II y III y no se claro beneficio para el uso de inhibidores del EGFR en pacientes
observaron diferencias en las recidivas, en la mortalidad ni en la con cáncer colorrectal metastásico con gen KRAS de tipo
mortalidad 2 años después de que se observó recidivas entre los natural.370 Los ensayos individuales se discuten más adelante.
pacientes que recibían bevacizumab y aquellos en el grupo de
control. Estos resultados sugieren que ningún "efecto rebote” Una gran cantidad de la literatura reciente ha mostrado que los
está relacionado con el uso de bevacizumab. tumores con una mutación en el codón 12 o 13 del gen KRAS son
esencialmente insensibles a los inhibidores del EGFR, como el
Los resultados de 2 ensayos aleatorizados en fase III han cetuximab o el panitumumab (ver más adelante El rol del estado
mostrado que la terapia de combinación con más de un agente de los genes KRAS y BRAF).263,295,331,371-376 Por lo tanto, el panel
biológico no está asociada con resultados mejorados y que recomienda encarecidamente la genotipificación del gen KRAS
puede causar un incremento de la toxicidad.366,367 En el ensayo de tejido tumoral (ya sea el tumor primario o una metástasis) en
PACCE, la adición de panitumumab a un régimen que contenía todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los
quimioterapia basada en oxaliplatino o irinotecán más pacientes con mutaciones conocidas del gen KRAS en el codón
bevacizumab estuvo asociada con una SLA significativamente 12 o 13 no deben ser tratados con cetuximab ni con
más corta y con una toxicidad más alta en los grupos del gen panitumumab, ya sea solos o en combinación con otros agentes

Discusión
anticancerígenos, puesto que virtualmente no tienen ninguna En base a los resultados de los ensayos PACCE y CAIRO2, el
oportunidad de ser benéficos y la exposición a toxicidades y panel recomienda encarecidamente no usar el bevacizumab de
gastos no se justifica. Está implícito en todas las pautas que las manera concurrente con el cetuximab o el panitumumab (ver
recomendaciones de la NCCN que involucran al cetuximab o líneas arriba el Bevacizumab).366,367 Un artículo reciente resume
panitumumab se relacionan sólo con los pacientes los ensayos que evaluaron los inhibidores del EGFR en
caracterizados por el gen KRAS de tipo natural. Aunque se puede combinación con varios agentes quimioterapéuticos.386 Estos
considerar la genotipificación del gen BRAF para los pacientes datos también se discuten aquí. El consenso del panel es que el
con tumores caracterizados por el gen KRAS de tipo natural, cetuximab y el panitumumab no son necesariamente
actualmente esta prueba es opcional y no constituye una parte intercambiables, dado que nunca se los ha comparado
necesaria de la toma de decisión en cuanto al uso de agentes directamente y pueden tener interacciones diferentes con
anti- EGFR (ver más adelante las Pruebas de los genes KRAS y regímenes de quimioterapia. De manera separada, el panel
BRAF). evaluó los datos pertinentes a cada anticuerpo cuando hacía sus
recomendaciones.
La administración del cetuximab como del panitumumab se ha
asociado con reacciones graves a la infusión, incluyendo la Cetuximab con FOLFIRI
anafilaxia, en un 3% y 1% de los pacientes, respectivamente.368,369 Se investigó el uso de cetuximab como terapia inicial para la
En base a informes de casos y a un ensayo pequeño, la enfermedad metastásica en el ensayo CRYSTAL, en donde se
administración de panitumumab parece ser factible para asignaron pacientes aleatoriamente para recibir FOLFIRI con o
pacientes que experimentan reacciones graves a la infusión de sin cetuximab.295 Análisis retrospectivos del subgrupo de
cetuximab.377-379 La toxicidad cutánea es un efecto secundario de pacientes con un estado tumoral de tipo KRAS conocido, mostró
ambos agentes y no se considera como una reacción a la una mejora estadísticamente significativa en la SLA promedio
infusión. La incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas con la adición de cetuximab en el grupo con enfermedad
con el cetuximab y el panitumumab son muy similares. caracterizada por el gen KRAS de tipo natural (9.9 frente a 8.7
Asimismo, se ha mostrado que la presencia y gravedad de meses; HR, 0.68; 95% IC, 0.50-0.94; P = .02).295 El beneficio
erupciones cutáneas en pacientes que reciben cualquiera de estadísticamente significativo en la SLA para los pacientes con
estos fármacos predice un incremento de la respuesta y tumores con el gen KRAS de tipo natural que recibían cetuximab,
supervivencia.295,375,380-383 Un grupo de trabajo reciente de la NCCN se confirmó en una publicación reciente de un análisis
abordó el manejo de la toxicidad dermatológica y otras asociadas actualizado de los datos del ensayo CRYSTAL.387 Este estudio
con los inhibidores anti-EGFR.384 El cetuximab y el panitumumab reciente incluía un análisis retrospectivo de la SG en la población
también se han asociado con un riesgo de eventos con el gen KRAS de tipo natural y encontró una mejora con la
tromboembólicos venosos.385 adición de cetuximab (23.5 frente a 20.0 meses, P = .0093).

Discusión
Panitumumab con FOLFIRI .60) con la adición de cetuximab al FOLFOX o CapeOx como
El régimen FOLFIRI con panitumumab se encuentra en la lista de tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer
opciones para la terapia de primera línea en el cáncer colorrectal colorrectal metastásico o localmente avanzado y gen KRAS de
metastásico en base a una extrapolación de datos del tratamiento tipo natural.392 No obstante, los análisis exploratorios del ensayo
de segunda línea.288,388-390 COIN sugieren que puede haber un beneficio por la adición de
cetuximab en pacientes que recibían FOLFOX en lugar de
Cetuximab con FOLFOX CapeOx.392 De manera similar, un análisis reciente de datos
Tres ensayos han evaluado la combinación de FOLFOX y acumulados de los estudios COIN y OPUS, halló que habría un
cetuximab en el tratamiento de primera línea para el cáncer beneficio en el índice de respuesta y en la SLA con la adición de
colorrectal metastásico. En una evaluación retrospectiva del cetuximab al régimen FOLFOX en los pacientes con gen KRAS de
subgrupo de pacientes con un estado tumoral de tipo KRAS tipo natural, a pesar de que no hubo un beneficio de la SG.393
conocido inscritos en el ensayo aleatorizado en fase II OPUS, se
asociaba la adición de cetuximab al régimen FOLFOX con un Cabe destacar que los ensayos más recientes que examinan la
incremento de la tasa de respuesta objetiva (61% frente a 37%; eficacia de la adición de cetuximab a los regímenes que
índice de probabilidad, 2.54; P = .011) y un riesgo ligeramente contienen oxaliplatino en el tratamiento de primera línea de
menor de avance de la enfermedad (7.7 frente a 7.2 meses [una pacientes con cáncer colorrectal metastásico y gen KRAS de tipo
diferencia de 15 días]; HR, 0.57; 95% IC, 0.358-0.907; P = .0163). natural, no han mostrado beneficio alguno. La adición de
en comparación con sólo FOLFOX en el subgrupo de pacientes cetuximab al régimen FLOX nórdico no mostró beneficio alguno
con tumores con gen KRAS de tipo natural.331 Aunque los datos en la SG o la SLA en esta población de pacientes en el estudio
que apoyan los beneficios estadísticamente significativos en la aleatorizado en fase III NORDIC VII del Grupo nórdico de
tasa de respuesta objetiva y de la SLA para los pacientes con biomodulación del cáncer colorrectal (Nordic Colorectal Cancer
tumores caracterizados por el gen KRAS de tipo natural fueron Biomodulation Group).394
respaldados en una actualización reciente de este estudio,391 no
En resumen, el ensayo COIN negativo mostró un beneficio
se observó ningún beneficio en la SG promedio por la adición de
marginal en el subgrupo FOLFOX de pacientes, el ensayo
cetuximab a la quimioterapia (22.8 meses en el grupo de
NORDIC fue negativo y los únicos resultados positivos
cetuximab frente a 18.5 meses en el grupo que se sometió a sólo
provinieron de un ensayo en fase II con un criterio de valoración
quimioterapia; HR, 0.85; P = .39).391
primario de la tasa de respuesta (OPUS). Dada la falta de un
Asimismo, en el reciente ensayo aleatorizado en fase III, COIN, beneficio convincente y el incremento de la incidencia de
del Consejo de Investigación Médica (Medical Research Council, eventos adversos de grado 3 en el ensayo COIN, el panel no
|MRC), no se registró beneficio alguno en la SG (17.9 frente a 17.0 recomienda el uso de cetuximab con FOLFOX como terapia
meses; P = .067) o en la SSA (8.6 meses en ambos grupos; P = inicial para pacientes con enfermedad metastásica o avanzada.

Discusión
Panitumumab con FOLFOX El cetuximab y el panitumumab son anticuerpos monoclonales

Se ha estudiado también el panitumumab en combinación con dirigidos contra el EGFR que inhiben sus vías de señalización
los regímenes FOLFOX275,395 o FOLFIRI286 en el tratamiento de corriente abajo, pero el estado del EGFR cuando se evalúa
primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. usando inmunohistoquímica no predice la eficacia del
Los resultados del amplio ensayo abierto PRIME que comparaba tratamiento.269,398 De hecho, el cetuximab y el panitumumab sólo
el panitumumab más FOLFOX frente a sólo FOLFOX en pacientes son efectivos en aproximadamente 10% a 20% de los pacientes
con cáncer colorrectal avanzado con gen KRAS de tipo natural, con cáncer colorrectal.269,296,398 La vía RAS/RAF/MAPK está situada
mostraron una mejora estadísticamente significativa en la SLA corriente abajo del EGFR; se están estudiando las mutaciones en
con la adición de panitumumab (HR, 0.80; 95% IC, 0.67-0.95; P = los componentes de esta vía en búsqueda de marcadores
.009), aunque las diferencias en la SG entre ambos grupos no predictivos para la eficacia de estas terapias.
fueron significativas.395 Por esta razón, la combinación del
FOLFOX y el panitumumab continúa siendo una opción como Aproximadamente un 40% de los cánceres colorrectales están
terapia inicial para pacientes con enfermedad metastásica o caracterizados por mutaciones en los codones 12 y 13 del exón 2
avanzada. Cabe destacar que la adición de panitumumab tuvo un de la región de codificación del gen KRAS.135,263 Una gran
impacto perjudicial en la supervivencia libre de avance para los cantidad de la literatura reciente ha mostrado que estas
pacientes con tumores caracterizados por el gen KRAS mutante mutaciones en el gen KRAS predicen la falta de respuesta a la
en el ensayo PRIME.395 terapia con cetuximab o panitumumab263,295,331,371-376,399 y las
etiquetas de la FDA para el cetuximab y el panitumumab indican
El rol del estado de los genes KRAS y BRAF específicamente que estos agentes no se recomiendan para el
El receptor para el EGFR ha mostrado estar sobreexpresado en el tratamiento del cáncer colorrectal caracterizado por estas
19% de los tumores colorrectales.396 La prueba del EGFR de mutaciones.368,369 Los resultados son mixtos con respecto al valor
células tumorales colorrectales no tiene valor predictivo pronóstico de las mutaciones en el gen KRAS y no se
comprobado en la determinación de la probabilidad de respuesta recomienda la prueba por razones de pronóstico.
al cetuximab o al panitumumab. Los datos del estudio BOND
indicaron que la intensidad de la tinción inmunohistoquímica del Un estudio retrospectivo reciente de De Roock et al400 planteó la
EGFR en células tumorales colorrectales no se correlaciona con posibilidad de que las mutaciones del codón 13 (G13D) no sean
la tasa de respuesta al cetuximab.269 Se llegó a una conclusión totalmente predictivas de una falta de respuesta. Otro estudio
similar con respecto al panitumumab.397 Por lo tanto, no se retrospectivo reciente mostró resultados similares.401 Sin
embargo, según afirma el artículo de De Roock et al400, estos
recomienda la prueba rutinaria del EGFR y ningún paciente debe
incluirse o excluirse de la terapia de cetuximab o panitumumab resultados sólo generan hipótesis y son necesarios estudios
prospectivos para determinar si los pacientes con mutaciones
en base a los resultados de dicha prueba.
G13D del gen KRAS pueden, de hecho, beneficiarse de la terapia
anti-EGFR. Actualmente, el uso de agentes anti-EGFR en

Discusión
pacientes cuyos tumores tienen mutaciones G13D continúa en clínicos de 1988 (Clinical Laboratory Improvement Amendments
fase de investigación y el panel no lo recomienda para la práctica of 1988, CLIA-88), dado que están calificados para realizar
de rutina. pruebas de patología molecular de alta complejidad.405 No se
recomienda ninguna metodología específica.406
El panel recomienda encarecidamente la genotipificación del
tejido tumoral (ya sea del tumor primario o de una metástasis) en Aunque ciertas mutaciones del gen KRAS indican una falta de
todos los pacientes con cáncer colorrectal metastásico al respuesta a los inhibidores del EGFR, varios tumores que contienen
diagnosticar una enfermedad en estadio IV. En este punto, la el gen KRAS de tipo natural tampoco responden a estas terapias.
recomendación para una prueba del gen KRAS, no pretende Como consecuencia, se han realizado estudios enfocados en los
indicar una preferencia en cuanto a una selección de regímenes factores situados corriente abajo del gen KRAS, como posibles
en el tratamiento de primera línea. Más bien, esta determinación biomarcadores adicionales de predicción de una respuesta al
temprana del estado del gen KRAS es adecuada para la cetuximab o al panitumumab. Aproximadamente del 5% al 9% de
continuidad del tratamiento, de modo que se pueda obtener la los cánceres colorrectales están caracterizados por una mutación
información de una manera menos urgente, y para que el específica en el gen BRAF (V600E).345,407 Las mutaciones en el gen
paciente y su médico puedan discutir las implicancias de una BRAF, para todos los propósitos prácticos, se limitan a tumores
mutación en el gen KRAS, si la hubiera, mientras aún existan que no tienen mutaciones en el exón 2 del gen KRAS.392,407 La
otras opciones de tratamiento. Cabe destacar que debido a que activación del producto proteico del gen BRAF sin mutar ocurre
los agentes anti-EGFR no juegan ningún rol en el manejo de la corriente abajo de la proteína K-RAS activada en la vía del EGFR; se
enfermedad en estadio I, II o III, no se recomienda la cree que el producto proteico del gen BRAF mutado es
genotipificación del gen KRAS de cánceres colorrectales en constitutivamente activo,408-410 evitando así, aparentemente, la
estos estadios tempranos. Las mutaciones en el gen KRAS son inhibición del EGFR mediante el cetuximab o el panitumumab.
eventos tempranos en la formación del cáncer colorrectal y, por
lo tanto, existe una correlación muy cercana entre el estado de La utilidad del estado del gen BRAF como un marcador
mutación en el tumor primario y las metástasis.402-404 Por esta predictivo es incierta. Los datos limitados de análisis de
razón, la genotipificación del gen KRAS se puede realizar en subgrupos retrospectivos no planificados de pacientes con
muestras archivadas del tumor primario o de una metástasis. A cáncer colorrectal metastásico en tratamiento de primera línea
menos que no se encuentre disponible una muestra archivada sugiere que, aunque la mutación V600E del gen BRAF brinda un
del tumor primario o de una metástasis, las biopsias frescas no mal pronóstico independientemente del tratamiento, los
deben obtenerse únicamente con el fin de realizar una pacientes con una enfermedad caracterizada por esta mutación
genotipificación del gen KRAS. El panel recomienda que la pueden recibir un beneficio de la adición de cetuximab a la
prueba del gen KRAS se realice sólo en laboratorios que estén terapia de primera línea.387,411 Por otro lado, los resultados del
certificados por las Enmiendas de mejora de los laboratorios ensayo aleatorizado en fase III COIN del MRC sugieren que el
cetuximab puede no tener un efecto o hasta uno perjudicial en

Discusión
pacientes con tumores con el gen BRAF mutante tratados con gen BRAF predecía una SG en el ensayo AGITG MAX, con un HR
CapeOx o FOLFOX como terapia de primera línea.392 En general, de 0.49 (IC, 0.33-0.73; P = .001).416 La SG para los pacientes con
el panel cree que existen datos insuficientes para guiar el uso de mutaciones en el gen BRAF en el ensayo COIN fue de 8.8 meses,
una terapia anti-EGFR en el tratamiento de primera línea con mientras que aquellos con mutaciones en el gen KRAS y tumores
quimioterapia activa en base al estado de mutación V600E del de tipo natural tuvieron tiempos de SG de 14.4 meses y 20.1
gen BRAF. meses, respectivamente.392
En las líneas subsiguientes de terapia, la evidencia retrospectiva Para pacientes con tumores de gen KRAS de tipo natural, el
sugiere que el gen BRAF mutante es un marcador de resistencia panel incluye la opción de la genotipificación del gen BRAF de
a la terapia anti-EGFR para la enfermedad metastásica.412-414 Un tejido tumoral (ya sea el tumor primario o una metástasis419) al
estudio retrospectivo de 773 muestras de tumores primarios de diagnosticar una enfermedad en estadio IV con gen KRAS de tipo
pacientes resistentes a la quimioterapia, mostró que las natural. Las pruebas para la mutación V600E del gen BRAF
mutaciones en el gen BRAF confieren una tasa de respuesta pueden realizarse en tejidos fijados en formalina y embebidos en
significativamente menor para el cetuximab (2/24; 8.3%) en parafina y usualmente se realizan mediante un análisis de
comparación con aquellos tumores de gen BRAF de tipo natural secuencia de ADN y amplificación de la PCR. La PCR alelo-
(124/326; 38.0%; P = .0012).415 De hecho, datos publicados específica es otro método aceptable para la detección de esta
recientemente del ensayo controlado, aleatorizado, multicéntrico mutación. Al igual que con la prueba del gen KRAS, la prueba del
PICCOLO, son consistentes con esta conclusión, con un efecto gen BRAF sólo se debe realizar en laboratorios patológicos
perjudicial observado por la adición de panitumumab al moleculares certificados por las CLIA-88.
irinotecán en el contexto de las terapias subsiguientes a la
primera.389 Terapia luego del avance
Las decisiones con respecto a la terapia luego de un avance de la
A pesar de las dudas sobre su papel como un marcador enfermedad metastásica dependen de las terapias anteriores. El
predictivo, está claro que las mutaciones en el gen BRAF son un panel recomienda no usar capecitabina, mitomicina, interferón alfa,
sólido marcador pronóstico.135,387,392,416-418 Un análisis prospectivo taxanos, metotrexato, pemetrexed, sunitinib, sorafenib, erlotinib ni
reciente de tejidos de pacientes con cáncer de colon en estadio II gemcitabina, ya sea como agentes únicos o en combinación, como
y III inscritos en el ensayo PETACC-3, mostró que la mutación en terapia de rescate en pacientes que presentan un avance de la
el gen BRAF es un factor pronóstico para la SG en pacientes con enfermedad luego del tratamiento con terapias estándar. Estos
tumores MSI-L o MSS (HR, 2.2; 95% IC; 1.4-3.4; P = .0003).135 De agentes no han mostrado ser efectivos en este entorno. Asimismo,
hecho, un análisis actualizado del ensayo CRYSTAL mostró que no se observaron respuestas objetivas cuando se administró
los pacientes con tumores colorrectales metastásicos con una capecitabina como agente único en un estudio en fase II de pacientes
mutación en el gen BRAF tenían un peor pronóstico que aquellos con cáncer colorrectal resistente al 5-FU.420
con el gen de tipo natural.387 Además, el estado de mutación del

Discusión
Las opciones de terapia recomendadas luego del primer avance alternado luego del primer avance, mostraron que ninguna
para los pacientes que anteriormente recibieron una terapia secuencia es significativamente superior con respecto a la SLA o
basada en 5-FU/LV o capecitabina dependen del régimen de a la SG promedio.304 Un análisis combinado de los datos de 7
tratamiento inicial: ensayos clínicos en fase II en cáncer colorrectal avanzado,
brindó un apoyo para la correlación entre un incremento en la
• Para los pacientes que recibieron un régimen basado en supervivencia promedio y la administración de los 3 agentes
FOLFOX o CapeOx para la terapia inicial, las opciones citotóxicos (es decir, 5-FU/LV, oxaliplatino e irinotecán) en algún
recomendadas son FOLFIRI o irinotecán solos o con punto de la continuidad de la atención.422 Además, no se halló
cetuximab o panitumumab (sólo gen KRAS de tipo natural), que la SG estuviese relacionada con el orden en que los
bevacizumab o ziv-aflibercept. fármacos se administran. El irinotecán administrado como
agente único luego del primer avance ha mostrado mejorar
• Para los pacientes que recibieron un régimen basado en significativamente la SG en relación con la mejor atención de
FOLFIRI como terapia inicial, las opciones recomendadas son apoyo 270 o la infusión de 5-FU/LV.423 En el estudio de Rougier et
FOLFOX o CapeOx solos421 o con bevacizumab; cetuximab o al,423 la SLA promedio fue de 4.2 meses para el irinotecán en
panitumumab más irinotecán; o cetuximab o panitumumab comparación con 2.9 meses para el 5-FU (P=0.030), mientras que
como agente único (para aquellos que no son apropiados para en el estudio de Cunningham et al270 se registró una tasa de
la combinación con irinotecán). supervivencia a 1 año del 36.2% en el grupo que recibía
irinotecán en comparación al 13.8% en el grupo de atención de
• Para los pacientes que recibieron 5-FU/LV o capecitabina sin
apoyo (P = .0001). Además, no se observó ninguna diferencia
oxaliplatino o irinotecán como terapia inicial, las opciones
significativa en la SG en el ensayo Intergroup N9841 cuando se
luego del primer avance incluyen FOLFOX, CapeOx,
comparó el FOLFOX con la monoterapia de irinotecán luego del
FOLFIRI, irinotecán como agente único o irinotecán más
primer avance del cáncer colorrectal metastásico.424
oxaliplatino (IROX). Estos pueden combinarse de manera
variada con bevacizumab o ziv-aflibercept. Bevacizumab en las líneas subsiguientes a la terapia inicial
En el ensayo TML, los pacientes con cáncer colorrectal
• Para los pacientes que recibieron FOLFOXIRI como terapia
metastásico que avanzó en regímenes que contenían
inicial, se recomienda el cetuximab o panitumumab más
bevacizumab, recibieron una terapia de segunda línea que
irinotecán, o cetuximab o panitumumab solos como
consistía en un régimen de quimioterapia diferente con o sin
opciones para aquellos con gen KRAS de tipo natural.
bevacizumab.425 Este estudio alcanzó su criterio de valoración
Los resultados de un estudio aleatorizado para evaluar la eficacia primario, en donde los pacientes que continuaron con el
de los regímenes FOLFIRI y FOLFOX6 como terapia inicial y para bevacizumab tuvieron una mejora modesta en la SG (11.2 meses
determinar el efecto de usar la terapia secuencial con el régimen frente a 9.8 meses; HR, 0.81; 95% IC, 0.69–0.94; P = .0062).

Discusión
También se estudió la continuación del bevacizumab luego de un FOLFOX más bevacizumab, en comparación con los 10.8 meses
avance en el tratamiento con bevacizumab en un entorno para los pacientes tratados con sólo FOLFOX (P = .0011).277 No se
oncológico comunitario mediante un análisis retrospectivo de recomienda usar bevacizumab como agente único, puesto que se
573 pacientes del sistema electrónico de historiales médicos ha mostrado que tiene una eficacia inferior en comparación con
iKnowMed de US Oncology.426 El bevacizumab más allá del los grupos de tratamiento de sólo FOLFOX o FOLFOX más
avance se asoció con una mayor SG (HR, 0.76; 95% IC, 0.61–0.95) bevacizumab.277
y una mayor SG luego del avance (HR, 0.74; 95% IC, 0.60–0.93) en
una análisis multivariado. Cetuximab y panitumumab en las líneas subsiguientes a la terapia
inicial
En general, estos datos (junto con los datos del ensayo VELOUR, Para los pacientes con gen KRAS de tipo natural que
discutidos más adelante) muestran que la continuación del experimentaron un avance con terapias que no contenían un
bloqueo del VEGF en la terapia de segunda línea ofrece un inhibidor del EGFR, se recomiendan cetuximab o panitumumab
beneficio muy modesto pero estadísticamente significativo para más irinotecán, cetuximab o panitumumab más FOLFIRI, o
la SG. cetuximab o panitumumab como agentes únicos373. Para los
pacientes con gen KRAS de tipo natural que experimentaron un
El panel agregó la continuación del bevacizumab a las opciones avance en terapias que sí contenían un inhibidor del EGFR, no se
de tratamiento de segunda línea para las versiones de las Pautas recomienda la administración de un inhibidor del EGFR en las
de la NCCN del cáncer de colon y de recto del 2013. Se puede líneas subsiguientes de terapia. Aunque ningún estudio ha
agregar a cualquier régimen que no contenga un inhibidor del comparado directamente el cetuximab con el panitumumab, se
EGFR o ziv-aflibercept. El panel reconoce la falta de datos que han observado índices de respuesta similares cuando se estudió
sugieren un beneficio para el bevacizumab con sólo irinotecán en cada agente como monoterapia luego de un avance. Ningún dato
este entorno, pero cree que la opción es aceptable, apoya el cambio al cetuximab o al panitumumab luego del
especialmente en pacientes que fallaron con un régimen basado fracaso del otro fármaco, y el panel recomienda no hacerlo. Si el
en 5-FU o capecitabina. paciente no experimenta ninguna respuesta al oxaliplatino, al
irinotecán y a un inhibidor del EGFR, el panel recomienda la
También puede ser apropiado considerar agregar bevacizumab a
mejor asistencia de apoyo y la inscripción en un ensayo clínico.
la quimioterapia luego del avance de la enfermedad metastásica
si no se usó en la terapia inicial.277 El estudio aleatorizado en fase El panitumumab se ha estudiado como un agente único en el
III ECOG E3200 en pacientes que experimentaron un avance marco del cáncer colorrectal metastásico para pacientes con un
mediante un régimen de primera línea que no contenía avance de la enfermedad con quimioterapia basada en
bevacizumab, mostró que la adición de bevacizumab al FOLFOX oxaliplatino/irinotecán.296 En un análisis retrospectivo del
de segunda línea mejoraba modestamente la supervivencia.277 La subgrupo de pacientes en este ensayo con un estado tumoral de
SG promedio era de 12.9 meses para los pacientes que recibían tipo KRAS conocido, se mostró que el beneficio del

Discusión
panitumumab frente a la mejor asistencia de apoyo mejoraba en ninguna diferencia en la SG, pero mostraron una mejora
pacientes con un estado tumoral de gen KRAS de tipo natural.263 significativa en la tasa de respuesta y en la SLA promedio con
La supervivencia sin avance era de 12.3 semanas frente a 7.3 irinotecán y cetuximab, en comparación con sólo irinotecán.428
semanas a favor del grupo del panitumumab. Las tasas de Cabe destacar que no se determinó el estado del gen KRAS en
respuesta al panitumumab eran del 17% frente al 0% en los este estudio y que la toxicidad era más alta en el grupo de
grupos del tipo natural y mutante, respectivamente.263 quimioterapia que contenía cetuximab (por ejemplo, erupciones
cutáneas, diarrea, desbalances de electrolitos).428
También se ha estudiado el panitumumab en terapia de
combinación en el marco de un cáncer colorrectal metastásico En un análisis retrospectivo del subgrupo de pacientes con un
en avance. Entre los pacientes con tumores de gen KRAS de tipo estado tumoral de tipo KRAS conocido que recibían una monoterapia
natural inscritos en el estudio grande Study 181 que comparaba de cetuximab como terapia de segunda línea,381 se mostró que el
beneficio del cetuximab frente a la mejor asistencia de apoyo era
el FOLFIRI solo frente al el FOLFIRI más panitumumab como
mejor en pacientes con tumores de gen KRAS de tipo natural.373 Para
terapia de segunda línea para el cáncer colorrectal metastásico, esos pacientes, la SLA promedio era de 3.7 frente a 1.9 meses (HR,
la adición del agente biológico se asociaba con una mejora en la 0.40; 95% IC, 0.30-0.54; P < .001) y la SG promedio era de 9.5 frente a
SLA promedio (5.9 frente a 3.9 meses; HR, 0.73; 95% IC, 0.59- 4.8 meses (HR, 0.55; 95% IC, 0.41-0.74; P < .001) a favor del grupo del
0.90; P = .004), aunque las diferencias de la SG entre los grupos cetuximab.373
no alcanzaban una importancia estadística.288 Estos hallazgos se
Ziv-aflibercept
confirmaron con los resultados finales del mismo estudio.390
El ziv-aflibercept es una proteína recombinante que forma parte de
Asimismo, análisis secundarios del ensayo STEPP mostró que el
los receptores VEGF humanos 1 y 2, unido a la porción Fc de la IgG1
panitumumab en combinación con una quimioterapia basada en
humana.429 Está diseñado para funcionar como una trampa del VEGF
irinotecán en la terapia de segunda línea tiene un perfil de
para prevenir la activación de los receptores del VEGF y, de esta
toxicidad aceptable.388 El ensayo aleatorizado multicéntrico
manera, inhibir la angiogénesis. El ensayo VELOUR evaluó el ziv-
PICCOLO, que evaluaba la seguridad y eficacia del
aflibercept de segunda línea en pacientes con cáncer colorrectal
irinotecán/panitumumab, no alcanzó el criterio de valoración
metastásico que fallaron en un régimen que contenía oxaliplatino. El
primario de la SG mejorada en pacientes con tumores de gen
ensayo alcanzó su criterio de valoración primario con una mejora
KRAS de tipo natural.389
pequeña en la SG (13.5 meses para el FOLFIRI/ziv-aflibercept frente
El cetuximab se ha estudiado tanto como agente único269,373,381,398 12.1 meses para el FOLFIRI/placebo; HR, 0.82; 95% IC, 0.71-0.94; P =
como en combinación con irinotecán269,427 en pacientes que .003).298
experimentan un avance de la enfermedad en una terapia inicial
El Ziv-aflibercept solamente mostró actividad cuando se lo
que no contiene cetuximab o panitumumab, para la enfermedad
administró junto con FOLFIRI en pacientes que nunca se habían
metastásica. Los resultados de un amplio estudio en fase III que
tratado con FOLFIRI. No hay datos que sugieran actividad del
comparaba el irinotecán con o sin cetuximab, no mostraron

Discusión
FOLFIRI más ziv-aflibercept en pacientes que presentaron avance meses frente a 1.7 meses; HR, 0.49; 95% IC, 0.42-0.58; P <
con el FOLFIRI más bevacizumab o viceversa, y no hay datos que .000001).
sugieran actividad de ziv-aflibercept como agente único. Por lo
que el panel agregó el ziv-aflibercept como una opción de El regorafenib sólo mostró actividad en pacientes que
tratamiento de segunda línea en combinación con el FOLFIRI o el presentaron avance de la enfermedad con todas las terapias
irinotecán sólo luego de un avance con una terapia que no estándar. Por lo tanto, el panel agregó el regorafenib como una
contenga irinotecán. línea adicional de terapia para pacientes con cáncer colorrectal
metastásico resistente a la quimioterapia. Para los pacientes con
Los eventos adversos asociados con el tratamiento de ziv- el gen KRAS mutante, se puede usar el regorafenib en la terapia
aflibercept en el ensayo VELOUR llevaron a su descontinuación de tercera línea; los pacientes con el gen KRAS de tipo natural
en un 26.6% de pacientes, en comparación con un 12.1% de pueden recibir regorafenib como una tercera o cuarta línea de
descontinuación en el grupo del placebo.298 Las causas más terapia.
comunes para la descontinuación fueron astenia/fatiga,
infecciones, diarrea, hipertensión y eventos tromboembólicos Los eventos adversos más comunes de grado 3 o más en el
venosos. grupo del regorafenib del ensayo CORRECT fueron el síndrome
de reacción cutánea mano-pie (17%), fatiga (10%), hipertensión
Regorafenib (7%), diarrea (7%) y erupciones cutáneas/descamación (6%).281,431
El regorafenib es un inhibidor de moléculas pequeñas de Toxicidades graves y fatales ocurrieron en un 0.3% de 1100
múltiples quinasas (incluyendo los receptores del VEGF, los pacientes tratados con regorafenib en todos los ensayos.430
receptores del factor de crecimiento de fibroblastos [fibroblast
growth factor, FGF], los receptores del factor de crecimiento Estudio y manejo del cáncer metastásico sincrónico
derivado de plaquetas [platelet-derived growth factor, PDGF], el El estudio para pacientes de quienes se sospecha que poseen un
gen BRAF, el gen KIT y el gen RET] que están involucradas en adenocarcinoma sincrónico metastásico proveniente del
varios procesos, incluyendo el crecimiento tumoral y la intestino grueso (por ejemplo, metástasis hepáticas
angiogénesis.430 El ensayo CORRECT en fase III asignó colorrectales) debe incluir una colonoscopía total, CBC, perfil
aleatoriamente 760 pacientes que presentaron avance con una químico, determinación del CEA, biopsia por punción (si se
terapia estándar, para recibir la mejor asistencia de apoyo con un indica) y una TC del pecho, abdomen y pelvis.75 Se debe
placebo o regorafenib.281,431 El ensayo alcanzó el criterio de considerar una MRI con contraste intravenoso si la TC es
valoración primario de la SG (6.4 meses para el regorafenib frente inadecuada. El panel también recomienda una prueba del estado
5.0 meses para el placebo; HR, 0.77; 95% IC, 0.64-0.94; P = .005). del gen KRAS al diagnosticarse la enfermedad metastásica y
La SLA también mejoró significativa pero modestamente (1.9 considerar la genotipificación del gen BRAF para todos los
pacientes con cáncer de colon metastásico caracterizado por el

Discusión
gen KRAS de tipo natural (ver líneas arriba, El rol del estado de la resecabilidad por lo general hace referencia a un paciente con
los genes KRAS y BRAF). una enfermedad que involucra sólo al hígado que, debido a la
afectación de estructuras críticas, no puede someterse a una
El panel desalienta encarecidamente el uso rutinario de resección a menos que se logre una regresión con quimioterapia
exámenes PET/CT para la estadificación, la imagenología inicial y (ver líneas arriba, Conversión a la resecabilidad).
los seguimientos rutinarios, y recomienda considerar un examen
PET/CT preoperatorio al inicio sólo si imágenes anatómicas Se recomienda una comunicación cercana entre los miembros
anteriores indican la presencia de una enfermedad M1 potencial y del equipo de tratamiento multidisciplinario, incluyendo una
quirúrgicamente curable. El propósito del examen PET/CT es evaluación inicial realizada por un cirujano con experiencia en la
evaluar una enfermedad metastásica no reconocida que podría resección de metástasis hepatobiliares o pulmonares.
descartar la posibilidad de un manejo quirúrgico. Los pacientes
con enfermedad metastásica claramente no resecable no deben Metástasis hepáticas o pulmonares sincrónicas resecables
someterse a exámenes PET/CT iniciales. El panel también Cuando los pacientes presentan cáncer colorrectal y metástasis
considera que los exámenes PET/CT no deben usarse para hepáticas sincrónicas, se puede realizar la resección del tumor
evaluar la respuesta a la quimioterapia, puesto que un examen primario y las metástasis hepáticas ya sea simultáneamente o
PET/CT puede volverse negativo transitoriamente luego de la mediante un enfoque por etapas.433-435 Cuando el hígado
quimioterapia (por ejemplo, con la presencia de lesiones remanente es de un tamaño insuficiente de acuerdo con una
necróticas).432 Pueden ocurrir resultados falsos positivos de tomografía volumétrica transversal, se puede realizar una
exámenes PET/CT con la presencia de inflamación del tejido embolización preoperatoria de la vena porta del hígado afectado
luego de la cirugía o alguna infección.432 Se puede considerar una para expandir el futuro remanente hepático.436 La enfermedad
MRI con contraste intravenoso como parte de la evaluación metastásica colorrectal también puede presentarse en el
preoperatoria de pacientes con una enfermedad hepática M1 pulmón.169 La mayoría de las recomendaciones de tratamiento
potencial y quirúrgicamente resecable. Por ejemplo, se puede discutidas para la enfermedad hepática colorrectal metastásica
usar una MRI con contraste cuando los resultados del examen también aplican para el tratamiento de metástasis pulmonares
PET/CT sean inconsistentes con respecto a la extensión de la colorrectales.437 Se han realizado resecciones hepáticas y
enfermedad en el hígado. pulmonares combinadas de enfermedad metastásica resecable
en casos altamente selectos.191,438,439
El criterio de cura quirúrgica potencial incluye pacientes con
enfermedad metastásica que inicialmente no eran resecables, Si un paciente con metástasis hepáticas o pulmonares
pero para quienes una cura quirúrgica puede volverse posible resecables es un candidato para cirugía, el panel recomienda las
luego de la quimioterapia preoperatoria. No obstante, en la siguientes opciones: 1) colectomía y resección hepática (o
mayoría de los casos, la presencia de una enfermedad pulmonar) sincrónica o subsiguiente,176,184 seguidas de
extrahepática excluye la resección para una cura; la conversión a quimioterapia adyuvante (FOLFOX o CapeOx, de

Discusión
preferencia106,317); 2) quimioterapia neoadyuvante por 2 a 3 meses recomendadas para la terapia adyuvante de estos pacientes
(regímenes FOLFIRI, FOLFOX,175 o CapeOx solos o con incluyen regímenes de quimioterapia activa para la enfermedad
bevacizumab; regímenes FOLFIRI o FOLFOX con panitumumab; metastásica o avanzada (categoría 2B); también se puede
FOLFIRI con cetuximab), seguida de una colectomía sincrónica o considerar la observación o la quimioterapia de corto plazo para
por etapas con resección hepática o pulmonar; o 3) colectomía pacientes que hayan completado la terapia preoperatoria. En el
seguida de terapia neoadyuvante (ver las opciones caso de sólo metástasis hepáticas, la terapia de IAH con o sin
neoadyuvantes discutidas anteriormente) y una resección por quimioterapia sistémica de 5–FU/LV (categoría 2B) continúa
etapas de la enfermedad metastásica. En general, los siendo una opción en centros con experiencia en los aspectos
tratamientos adyuvantes y neoadyuvantes combinados no deben oncológicos médicos y quirúrgicos del procedimiento.
exceder los 6 meses.
Los pacientes con una enfermedad metastásica potencialmente
En el caso de sólo metástasis hepáticas, la terapia de IAH con o convertible que no estén respondiendo a la terapia, deben recibir
sin quimioterapia sistémica de 5–FU/LV (categoría 2B) continúa quimioterapia para una enfermedad metastásica o avanzada con
siendo una opción en centros con experiencia en los aspectos la selección de tratamiento basado en parte de si el paciente es
oncológicos médicos y quirúrgicos del procedimiento. un candidato apropiado para una terapia intensiva. No se
recomienda la cirugía citorreductora ni la ablación sin un intento
Metástasis hepáticas o pulmonares sincrónicas no resecables curativo.
Para los pacientes con enfermedad metastásica considerada
potencialmente convertible (ver líneas arriba Conversión a la Para los pacientes con enfermedad sólo hepática o sólo
resecabilidad),264 se deben considerar regímenes de pulmonar considerada no resecable (ver líneas arriba,
quimioterapia con tasas de respuesta altas, y evaluar a estos Determinación de la resecabilidad), el panel recomienda una
pacientes nuevamente para resección luego de 2 meses de quimioterapia que corresponda a la terapia inicial para la
quimioterapia preoperatoria y cada 2 meses en los sucesivo enfermedad metastásica (por ejemplo, FOLFIRI, FOLFOX o
mientras se someten a esta terapia. Si se incluye el bevacizumab CapeOx solos o con bevacizumab; FOLFIRI o FOLFOX con
como componente de la terapia de conversión, se debe aplicar panitumumab; FOLFIRI con cetuximab; o sólo FOLFOXIRI
un intervalo de por lo menos 6 semanas entre la última dosis de [categoría 2B]).
bevacizumab y la cirugía, con un período posoperatorio de 6 a 8
semanas antes de la continuación con el bevacizumab. Los Los resultados de un estudio reciente sugieren que
pacientes con una enfermedad convertida en un estado resecable probablemente haya un beneficio en la SG y la SLA por la
deben someterse a una resección sincronizada o por etapas del resección del tumor primario en el contexto de metástasis
cáncer metastásico y de colon, incluyendo un tratamiento con colorrectales irresecables.440 Otros análisis retrospectivos
quimioterapia preoperatoria y posoperatoria por una duración también han mostrado un beneficio potencial.441,442 Por otra parte,
perioperatoria total de preferencia de 6 meses. Las opciones el ensayo prospectivo, multicéntrico, en fase II, C-10 del NSABP,

Discusión
mostró que los pacientes con un tumor primario asintomático en uso de terapias dirigidas al hígado, como la terapia de
el colon y una enfermedad metastásica irresecable que radioembolización arterial y la terapia de radiación externa
recibieron mFOLFOX6 con bevacizumab experimentaron un nivel conformacional (ver líneas arriba, Principios del manejo de la
aceptable de morbilidad sin una resección inicial del tumor enfermedad metastásica).
primario.443 El SG promedio fue de 19.9 meses. Cabe destacar que
Metástasis abdominales/peritoneales sincrónicas
a menudo se observa una mejora sintomática en el tumor
Para los pacientes con metástasis peritoneales que causan
primario con quimioterapia sistémica, incluso dentro de la
obstrucciones o que pueden causar una obstrucción inminente,
primera a segunda semana. Además, las complicaciones
las opciones quirúrgicas paliativas incluyen la resección del
producidas por la lesión primaria intacta son poco comunes en
colon, una colostomía derivativa, una derivación de la
estas circunstancias188 y su extirpación retrasa la iniciación de la
obstrucción inminente o la colocación de stents, seguidos de
quimioterapia sistémica. De hecho, una revisión sistemática
una quimioterapia para una enfermedad metastásica o avanzada.
reciente concluyó que la resección del tumor primario no reduce
las complicaciones ni mejora la SG.444 En general, el panel El tratamiento primario de pacientes con metástasis no
considera que los riesgos de la cirugía sobrepasan los posibles obstructivas es la quimioterapia. Como se mencionó
beneficios de la resección de tumores primarios asintomáticos anteriormente, actualmente el panel considera que el tratamiento
en el marco de las metástasis colorrectales no resecables. Por lo de la carcinomatosis diseminada con la cirugía citorreductora (es
tanto, sólo se debe considerar la resección paliativa rutinaria de decir, la cirugía de desprendimiento peritoneal) y HIPEC225,226,445
una lesión primaria sincrónica si el paciente tiene un riesgo está en fase de investigación y no apoya esta terapia fuera de un
inminente inequívoco de obstrucción o sangrado agudo ensayo clínico. No obstante, el panel reconoce la necesidad de
significativo. ensayos clínicos aleatorizados que evalúen los riesgos y
beneficios relacionados con cada una de estas modalidades.
Un tumor primario intacto no es una contraindicación para el uso
de bevacizumab. El riesgo de una perforación gastrointestinal en Estudio y manejo del cáncer metastásico metacrónico
el marco del bevacizumab no disminuye con la extirpación del
En la documentación de la enfermedad metastásica metacrónica
tumor primario, puesto que las perforaciones del intestino
potencialmente resecable con MRI o TC especial mejorada con
grueso, en general, y la perforación de la lesión primaria, en
contraste, se debe considerar la caracterización de la extensión
particular, son raras.
de la enfermedad usando un examen PET/CT. La PET/CT se usa
Se puede considerar la terapia ablativa de la enfermedad en esta situación para caracterizar de manera pronta la extensión
metastásica, ya sea sola o en combinación con resección, de la enfermedad metastásica y para identificar las posibles
cuando se pueda tratar de toda la enfermedad metastásica áreas de enfermedad extrahepática que puedan imposibilitar una
mensurable (ver Principios del manejo de la enfermedad cirugía.446,447 Específicamente, Joyce et al446 mostraron que la PET
metastásica). El panel no alcanzó un consenso en relación con el

Discusión
preoperatoria modificaba o imposibilitaba la resección hepática observaciones son preferibles si se administró una terapia
de intento curativo en un 25% de pacientes. basada en oxaliplatino anteriormente. Además, la observación es
una opción apropiada para pacientes cuyos tumores crecieron
Al igual que con otras condiciones en las que se diagnostica una durante el tratamiento neoadyuvante. Para los pacientes sin un
enfermedad en estadio IV, se debe realizar una análisis tumoral (de historial de uso de quimioterapia, son preferibles los regímenes
las metástasis o del tumor primario original) para una FOLFOX o CapeOx luego de una resección inicial.
genotipificación del gen KRAS con el fin de definir si se pueden
considerar agentes anti-EGFR entre las opciones potenciales. Los pacientes a los que se les determinó una enfermedad no
Aunque se puede considerar la genotipificación del gen BRAF para resecable mediante una tomografía transversal (incluyendo
los pacientes con tumores caracterizados por el gen KRAS de tipo aquellos considerados potencialmente convertibles), deben
natural, actualmente esta prueba es opcional y no constituye una recibir un régimen de quimioterapia activa en base al historial de
parte necesaria para decidir si usar agentes anti-EGFR (ver El rol quimioterapia anterior (ver líneas arriba, Terapia luego del
del estado de los genes KRAS y BRAF). avance) En el caso de sólo metástasis hepáticas, la terapia de
IAH con o sin quimioterapia sistémica de 5–FU/LV (categoría 2B)
Se recomienda una comunicación cercana entre los miembros del es una opción en centros con experiencia en los aspectos
equipo de tratamiento multidisciplinario, incluyendo una evaluación oncológicos médicos y quirúrgicos del procedimiento. Los
inicial realizada por un cirujano con experiencia en la resección de pacientes que reciben quimioterapia paliativa deben ser
metástasis hepatobiliares y pulmonares. El manejo de la monitoreados con exámenes TC y MRI aproximadamente cada 2
enfermedad metastásica metacrónica se distingue de la de la a 3 meses.
enfermedad sincrónica ya que también incluye una evaluación del
historial quimioterapéutico del paciente y a través de la ausencia de Criterios de valoración para ensayos clínicos de cáncer
una colectomía. colorrectal avanzado
En los últimos años, ha habido mucho debate en torno a qué
Los pacientes con enfermedad resecable se clasifican en base a
criterios de valoración son más apropiados para los ensayos
si se han sometido a una quimioterapia previa. Para los pacientes
clínicos en el cáncer colorrectal avanzado.448 La calidad de vida
que tienen una enfermedad metastásica resecable, el tratamiento
es una resultado que se mide raras veces, pero de incuestionable
es una resección con 6 meses de quimioterapia perioperatoria
relevancia clínica.449 Aunque la SG también tiene una clara
(preoperatoria, posoperatoria o una combinación de ambas).
relevancia, a menudo no se usa porque se requiere de un gran
También existen casos en los que no se recomienda la
número de pacientes y largos períodos de seguimiento.449 Con
quimioterapia perioperatoria en la enfermedad metacrónica. En
frecuencia se usa la SLA como un sustituto, pero su correlación
particular, se puede observar a pacientes con una historial de
con la SG es inconsistente en el mejor de los casos,
quimioterapia previa y una resección inicial, o se les puede
especialmente cuando se administran líneas de terapia
administrar un régimen activo para enfermedad avanzada. Las

Discusión
subsiguientes.449,450 El Grupo Español Multidisciplinar en Cáncer ensayos controlados aleatorizados destinados a comparar
Digestivo (GEMCAD) propuso recientemente aspectos programas de vigilancia de alta y baja intensidad.455-458 Otros
particulares del diseño de los ensayos clínicos a ser estudios recientes que abordaban la vigilancia post-tratamiento
incorporados en los ensayos que usan la SLA como un criterio del cáncer colorrectal, incluyen los resultados de un análisis de
de valoración.451 los datos de 20,898 pacientes inscritos en 18 ensayos
aleatorizados, adyuvantes, amplios, de cáncer de colon que
Un estudio reciente, en donde se agruparon los datos mostraron que un 80% de las recidivas ocurrían en los primeros
individuales de los pacientes de 3 ensayos controlados 3 años después de la resección quirúrgica del tumor primario.115
aleatorizados, se evaluaron los criterios de valoración que toman
en cuenta las líneas de terapia subsiguientes: duración del Se ha sugerido también que una vigilancia posoperatoria puede
control de la enfermedad, que es la suma de los tiempos de la ser un beneficio para pacientes con enfermedad en estadio I y
SLA de cada tratamiento activo, y el tiempo de fracaso de la IIA.459 Además, un informe basado en población incremento de
estrategia, que incluye los intervalos entre las rondas de las tasas de resecabilidad y supervivencia en pacientes tratados
tratamiento y finaliza cuando las líneas planificadas de por recidiva local y metástasis distantes de cáncer colorrectal en
tratamiento finalizan (por muerte, avance de la enfermedad o años más recientes, brindando así el apoyo para un seguimiento
administración de un nuevo agente).450 Los autores encontraron post-tratamiento más intensivo en estos pacientes.460 No
una mejor correlación entre estos criterios de valoración y la SG, obstante, aún existen controversias con respecto a la selección
que entre la SLA y la SG. de estrategias óptimas para hacer un seguimiento de los
pacientes luego de una cirugía de cáncer colorrectal
Se justifica una evaluación más profunda de estos y otros potencialmente curativa.461,462
criterios de valoración sustitutos.
Para los pacientes con enfermedad en estadio I, el panel cree que
Vigilancia post-tratamiento es apropiada una programación de vigilancia menos intensiva,
Luego de una cirugía de intento curativo y quimioterapia debido al bajo riesgo de recidiva y de los daños asociados con la
adyuvante, si se administra, se realiza una vigilancia post- vigilancia. Los posibles daños incluyen la exposición a
tratamiento de los pacientes con cáncer colorrectal para evaluar radicación con exámenes TC repetidos, el estrés psicológico
posibles complicaciones terapéuticas, descubrir una recidiva que asociado a las visitas y exámenes de vigilancia, y el estrés y los
sea potencialmente resecable para curarla e identificar nuevos riesgos del seguimiento de resultados falsos positivos. Por lo
neoplasmas metacrónicos en un estadio preinvasivo. Se ha tanto, para los pacientes con enfermedad en estadio I, el panel
mostrado de manera prospectiva las ventajas de un seguimiento recomienda una colonoscopía luego de 1 año. Se recomienda
más intensivo de los pacientes con enfermedades en estadio II repetir una colonoscopía a los 3 años y luego cada 5 años en los
y/o III, en varios estudios452-454 y en 3 metaanálisis recientes de sucesivo, a menos que se encuentre un adenoma avanzado

Discusión
(pólipo velloso, pólipo >1 cm, o displasia de alto grado). En ese Las colonoscopías de vigilancia se usan principalmente para
caso, la colonoscopía debe repetirse en 1 año.463 identificar y extirpar pólipos metacrónicos,463 dado que los datos
muestran que los pacientes con un historial de cáncer colorrectal
La siguientes recomendaciones del panel para la vigilancia post- tienen un riesgo mayor de desarrollar segundos cánceres, en
tratamiento corresponden a pacientes con enfermedad en particular en los 2 primeros años luego de una resección.463,465
estadio II/III que se han sometido a un tratamiento exitoso (es decir, Asimismo, el uso de una colonoscopía de vigilancia post-
sin enfermedad residual conocida). Se debe realizar un historial tratamiento no ha mostrado mejorar la supervivencia mediante la
médico y un examen físico cada 3 a 6 meses por 2 años, y luego detección temprana de una recidiva del cáncer colorrectal
cada 6 meses por un total de 5 años. Se recomienda una prueba del original.463 La frecuencia recomendada de colonoscopías de
CEA al inicio y cada 3 a 6 meses durante 2 años,464 luego cada 6 vigilancia post-tratamiento es mayor (es decir, anualmente) para
meses por un total de 5 años en los pacientes con enfermedad en pacientes con el síndrome de Lynch.463 Se recomienda una TC
estadio III y en aquellos con enfermedad en estadio II si el médico para monitorear la presencia de lesiones metastásicas
determina que el paciente es un candidato potencial para una potencialmente resecables, principalmente en los pulmones y el
cirugía curativa agresiva.455,464 Se recomienda una colonoscopía hígado.455 Por consiguiente, no se recomiendan las TC de manera
aproximadamente a 1 año de la resección (o a 3–6 meses luego de rutinaria en pacientes asintomáticos que no son candidatos para
la resección si no se realizó de manera preoperatoria debido a una una resección potencialmente curativa de metástasis hepáticas o
lesión obstructiva). Normalmente se recomienda una colonoscopía pulmonares.455,462
repetida a los 3 años y luego cada 5 años en lo sucesivo, a menos
que una colonoscopía de seguimiento indique un adenoma Las recomendaciones del panel para la vigilancia de pacientes
avanzado (pólipo velloso, pólipo >1 cm, o displasia de alto grado), con cáncer colorrectal en estadio IV sin evidencia de enfermedad
en cuyo caso la colonoscopía se debe repetir en 1 año.463 Se pueden (NED, por sus siglas en inglés) luego de una cirugía de intento
indicar colonoscopías más frecuentes en pacientes que presentan curativo y el tratamiento adyuvante subsiguiente, son similares a
cáncer de colon antes de los 50 años de edad. Se recomiendan TC aquellos indicados para los pacientes con enfermedad en
de tórax, abdomen y pelvis anualmente por hasta 5 años en estadio II/III, salvo que ciertas evaluaciones se realizan con
pacientes con enfermedad en estadio III y en aquellos con mayor frecuencia. Específicamente, el panel recomienda que
enfermedad en estadio II con un alto riesgo de recidiva.455,462 No se estos pacientes se sometan a una TC mejorada con contraste del
recomienda ni el monitoreo con CEA de rutina ni un examen TC de pecho, abdomen y pelvis cada 3 a 6 meses en los 2 primeros
rutina más allá de los 5 años. No se recomienda el uso rutinario de años después del tratamiento adyuvante, y luego cada 6 a 12
exámenes PET/CT para monitorear una recidiva de la enfermedad.462 meses por hasta un total de 5 años. Se recomienda una prueba
Una TC que acompaña a un examen PET/CT, generalmente es una del CEA cada 3 a 6 meses durante los primeros 2 años y luego
TC sin contraste y, por lo tanto, no de la calidad ideal para una cada 6 meses por un total de 5 años, como en la enfermedad de
vigilancia rutinaria.

Discusión
estadio temprano. Nuevamente, no se recomienda el uso periódico para segundos cánceres primarios (por ejemplo,
rutinario de exámenes PET/CT para la vigilancia. cáncer cervical, de mama, de próstata), y buena atención médica
y monitoreos de rutina. Se deben realizar monitoreos médicos
Manejo de un incremento en el nivel del antígeno adicionales, según se indique, bajo los cuidados de un médico
carcinoembriónico (CEA, por sus siglas en inglés) de atención primaria. Se insta a los sobrevivientes a mantener
El manejo de pacientes con un nivel elevado del CEA luego de una relación terapéutica con un médico de atención primaria a lo
una resección debe incluir una colonoscopía; TC del pecho, largo de su vida.
abdomen y pelvis; exámenes físicos; y la consideración de un
examen PET/CT. Si los resultados de los estudios de Otras recomendaciones incluyen el monitoreo de las secuelas
imagenología son normales frente a un incremento del nivel del tardías del cáncer de colon o de su tratamiento, tal como
CEA, se recomiendan exámenes TC repetidas cada 3 meses incontinencia o diarrea crónica (en pacientes con estoma)467-471 Las
hasta que se identifique la enfermedad o hasta que el nivel del intervenciones específicas de manejo dirigidas a estos y otros
CEA se estabilice o reduzca. La opinión del panel estuvo dividida efectos secundarios se describen en una revisión reciente,472 y
con respecto a la utilidad de los exámenes PET/CT en el marco últimamente se ha publicado un plan de atención de supervivencia
de un nivel elevado del CEA, con exámenes TC negativos de para pacientes con cáncer colorrectal.473
buena calidad (en otras palabras, algunos miembros del panel
La evidencia también indica que ciertas características de estilo
favorecían el uso del examen PET/CT en este escenario, mientras
de vida, como dejar de fumar, mantener un índice de masa
que otros consideraban que la probabilidad de que dichos
corporal (IMS) saludable, realizar ejercicios regularmente y optar
PET/CT identificaran una enfermedad quirúrgicamente curable en
por ciertas dietas que están asociadas con mejores resultados
el marco de los TC negativos de buena calidad es prácticamente
luego del tratamiento del cáncer de colon. Por ejemplo, un
nula). El uso de los exámenes PET/CT en esta situación es
estudio retrospectivo de pacientes con cáncer colorrectal en
permisible dentro de estas pautas. El panel no recomienda la
estadio II y III inscritos en los ensayos NSABP desde 1989 a 1994,
llamada laparoscopía o laparotomía “ciega” o dirigida al CEA
mostró que los pacientes con un IMC de 35 kg/m2 o más tenían
para los pacientes cuyo estudio por un incremento del nivel del
un mayor riesgo de recidiva de la enfermedad y muerte.474 En un
CEA es negativo,466 ni recomiendan el uso de gammagrafías con
estudio prospectivo de observación de pacientes con cáncer de
marcadores radioactivos anti-CEA.
colon en estadio III inscritos en el ensayo de quimioterapia
Supervivencia adyuvante CALGB 89803, se encontró que la SLE estaba
directamente relacionada con cuánto ejercicio recibían estos
La vigilancia post-tratamiento para todos los pacientes también
pacientes.475 Además, también se halló que una dieta con más
incluye un plan de asistencia de supervivencia que involucra
frutas, vegetales, pollo y pescado, menos carne roja, alta en
medidas preventivas para la enfermedad, como inmunizaciones,
cereales integrales, y baja en cereales refinados y azúcares
detección temprana de la enfermedad mediante un despistaje
concentrados, estaba asociada a un mejor resultado en términos

Discusión
de recidiva del cáncer y muerte.476 Asimismo, un estudio reciente de que tratar a los pacientes en un ensayo clínico tiene prioridad
de una gran cohorte de hombres tratados por cáncer colorrectal sobre una terapia estándar o aceptada.
en estadio I a III, mostró una relación entre el aumento de la
actividad física y tasas más bajas de mortalidad específica al El procedimiento quirúrgico recomendado para el cáncer de
cáncer y de mortalidad general.477 La discusión de las colon resecable es una resección en bloque y una
características del estilo de vida que pueden estar asociadas con linfadenectomía apropiada. Es importante una adecuada
una disminución del riesgo de recidiva del cáncer de colon, como evaluación patológica de los ganglios linfáticos resecados, con
las recomendadas por la Sociedad estadounidense del cáncer el objetivo de evaluar al menos 12 ganglios. El panel recomienda
(American Cancer Society),478 también proporcionan “un una terapia adyuvante con FOLFOX (categoría 1, de preferencia),
momento de enseñanza” para la promoción de la salud general, y FLOX (categoría 1), CapeOx (categoría 1), 5-FU/LV (categoría 2A)
una oportunidad para instar a los pacientes a que tomen o capecitabina (categoría 2A) para pacientes con enfermedad en
decisiones y realicen cambios compatibles con un estilo de vida estadio III. También es una opción la terapia adyuvante para los
saludable. pacientes con la enfermedad en estadio II de alto riesgo; el panel
recomienda el 5-FU/LV con o sin oxaliplatino (FOLFOX o FLOX), o
El panel recomienda que se escriba una orden médica sobre la capecitabina con o sin oxaliplatino (categoría 2A para todas las
supervivencia y la transferencia de la atención al médico de opciones de tratamiento). Los pacientes con enfermedad
atención primaria, si el médico primario asume las metastásica en el hígado o pulmones deben ser considerados
responsabilidades de la vigilancia del cáncer.479 La orden médica para la resección quirúrgica si son candidatos para cirugía y si
debe incluir un resumen general de los tratamientos recibidos, todas las áreas originales de la enfermedad son susceptibles a la
especificando las cirugías, tratamientos de radiación y resección (R0) y/o ablación. Se puede considerar la quimioterapia
quimioterapia. Se debe describir el posible curso clínico, preoperatoria como terapia inicial en los pacientes con
incluyendo el tiempo esperado de resolución de las toxicidades enfermedad metastásica resecable sincrónica o metacrónica.
agudas, los efectos a largo plazo del tratamiento y las posibles Cuando una respuesta a la quimioterapia pueda posiblemente
secuelas tardías del tratamiento. También se deben incluir convertir el estado de un paciente de no resecable a resecable
recomendaciones sobre la vigilancia, al igual que una (es decir, terapia de conversión), se debe iniciar dicha terapia. Se
delineación de los tiempos apropiados de la transferencia de debe considerar la terapia adyuvante luego de la resección de las
atención con responsabilidades específicas identificadas para el metástasis hepáticas o pulmonares.
médico de atención primaria y el oncólogo.
El programa de vigilancia post-tratamiento recomendado incluye
Resumen determinaciones secuenciales del CEA y exámenes CT
El panel cree que un enfoque multidisciplinario es necesario para periódicos del pecho, abdomen y pelvis; evaluaciones
el manejo del cáncer colorrectal. Además, respalda el concepto colonoscópicas; y un plan de supervivencia para manejar los
efectos secundarios a largo plazo del tratamiento, facilitar la

Discusión
prevención de la enfermedad y promover un estilo de vida

saludable.
Las recomendaciones para pacientes con enfermedad

metastásica diseminada representan una continuidad de la
atención en donde las líneas de tratamiento son poco precisas
más que discretas. Los principios a considerar al inicio de la
terapia incluyen las estrategias planificadas previamente para
modificar la terapia de los pacientes con o sin avance de la
enfermedad, incluyendo planes para adaptar la terapia de los
pacientes que experimenten ciertos tipos de toxicidad. Las
opciones de terapia inicial recomendadas para la enfermedad
metastásica o avanzada dependen de si el paciente es apropiado
para una terapia intensiva. Las opciones de terapia inicial más
intensivas incluyen FOLFOX, FOLFIRI, CapeOx y FOLFOXIRI
(categoría 2B). Se recomienda o está considerada como una
opción la adición de un agente biológico (por ejemplo,
bevacizumab, cetuximab, panitumumab) en combinación con
algunos de estos regímenes, dependiendo de los datos
disponibles. Las opciones de quimioterapia para los pacientes
con enfermedad en avance dependen de la selección de la
terapia inicial. El panel respalda el concepto de que tratar a los
pacientes en un ensayo clínico tiene prioridad sobre regímenes
de tratamiento estándar.

Discusión
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Pautas de la NCCN para la práctica clínica en oncología (Pautas de la NCCN®)

Índice alfabético de las

* Al B. Benson, III, MD/Chair † Jean L. Grem, MD † * Leonard Saltz, MD † ‡ Þ

Índice alfabético de las

Índice alfabético de las

Índice alfabético de las

Índice alfabético de las

Índice alfabético de las

Índice alfabético de las

PRESENTACIÓN ESTUDIOS RESULTADOS CIRUGÍA

Muestra única, Pólipo

Índice alfabético de las

PRESENTACIÓN ESTUDIOS RESULTADOS CIRUGÍA

Adenocarcinoma Ver manejo de adenocarcinoma

Índice alfabético de las

ESTADIO PATOLÓGICO e TERAPIA ADYUVANTE m,n VIGILANCIA t

Índice alfabético de las

ESTADIO PATOLÓGICO e TERAPIA ADYUVANTE m,n,y VIGILANCIA t

Índice alfabético de las

PRESENTACIÓN ESTUDIOS RESULTADOS

Índice alfabético de las

TRATAMIENTO TERAPIA ADYUVANTE y VIGILANCIA

Índice alfabético de las

TRATAMIENTO TERAPIA ADYUVANTE y VIGILANCIA

Índice alfabético de las

RESULTADOS TRATAMIENTO PRIMARIO

Ver Quimioterapia para

gVer Principios de cirugía (COL-B 2 de 3).

Índice alfabético de las

 Examen físico  Considerar el examen Resultados

gVer Principios de cirugía (COL-B 2 de 3).

Índice alfabético de las

METÁSTASIS METRACRÓNICAS TRATAMIENTO TRATAMIENTO ADYUVANTE Se recomienda que luego de la

o bien Sin crecimiento Repetir la terapia

Índice alfabético de las

METÁSTASIS METRACRÓNICAS TRATAMIENTO PRIMARIO

Es posible que ciertos agentes aún no

Índice alfabético de las

PRINCIPIOS DE REVISIÓN PATOLÓGICA (1 de 5)

Cáncer de colon apropiado para resección

Ver Estadio patológico (continuación) en COL-A 2 de 5

Índice alfabético de las

PRINCIPIOS DE REVISIÓN PATOLÓGICA (2 de 5)

Índice alfabético de las

PRINCIPIOS DE REVISIÓN PATOLÓGICA (3 de 5)

Ganglio linfático centinela y detección de micrometástasis mediante inmunohistoquímica

Índice alfabético de las

PRINCIPIOS DE REVISIÓN PATOLÓGICA (4 de 5)

Prueba de mutación del gen BRAF

Índice alfabético de las

PRINCIPIOS DE REVISIÓN PATOLÓGICA - Referencias (5 de 5)

cancer. Cancer 2008;112:50-54. metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:1626-1634.

2001;92:452. cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008;26:5705-5712.

Índice alfabético de las

Ver Criterios para la resecabilidad de metástasis

Índice alfabético de las

Índice alfabético de las

PRINCIPIOS DE CIRUGÍA REFERENCIAS (3 de 3)

Índice alfabético de las

CONTINUIDAD DE LA ATENCIÓN - Quimioterapia para enfermedad metastÁSica o avanzada: 1 (PÁGINA 1 de 9)

(Cetuximab o panitumumab) 6,12-15

Es posible que ciertos agentes aún no

Para pacientes no apropiados

Ver notas al pie en COL-C 5 de 9