2019

LÍPIDOS
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 METABOLISMO DE
LÍPIDOS /
LIPOPROTEÍNAS /
METABOLISMO DE VLDL,
LDL Y HDL

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 TRANSPORTE DE LÍPIDOS

 Es la movilización de lípidos dietarios y endógenos hacia los diferentes tejidos para

su utilización venido de almacenamiento.

 Es importante el transporte de lípidos porque nos permite la disponibilidad de estos

sustratos a diferentes tejidos bajo diferentes condiciones fisiológicas donde algunas
veces será movilizado para proveer de energía, otras veces para ser almacenado o
eliminado (sales biliares).

 Para que los lípidos sean transportados se requiere de la formación de

lipoproteínas, ya que estos son insolubles en agua por lo que se dificultad su
transporte en medios acuosos sin ayuda de las lipoproteínas.
 ESTRUCTURA GENERAL DE UNA
LIPOPROTEÍNA
 Una lipoproteína consiste en un núcleo
lipídico formado en gran parte por
triacilglicerol no polar y un éster de
colesterol rodeado por una sola capa
superficial de fosfolípidos antipáticos y
colesterol, la que permite su solubilidad
en medios acuosos.

 Además posee una fracción proteínica

que está conformada por las
apoproteínas.
 FuncionesDE
FUNCIONES deLAS
lasLIPOPROTEÍNAS
lipoproteínas

 La principal función de las lipoproteínas es ser transportadores de

lípidos exógenos y endógenos en medios polares, como en el
medio acuoso del intestino y la sangre.

 Por lo tanto se ven involucrada en los siguientes transportes:

1. Transporte exógeno de lípidos

2. Transporte endógeno de lípidos
3. Transporte inverso de colesterol
 ENZIMAS QUE INTERACTÚAN EN EL
PROCESO DE TRANSPORTE DE LÍPIDOS

Lecitina
Lipoproteína
colesterol acil
lipasa (LPL)
transferasa (LCAT)

Acil colesterol acil

transferasa Lipasa hepática
(ACAT)
 RUTAS DEL METABOLISMO DE LÍPIDOS

Síntesis de ácidos grasos

β – oxidación de ácidos grasos → Degradación de ácidos grasos

Lipogénesis → Síntesis de triacilglicéridos

Lipólisis → Degradación de triacilglicéridos

Cetogénesis → Síntesis de cuerpos cetónicos

Síntesis de otros lípidos → Colesterol, sales biliares y hormonas esteroideas

 LÍPIDOS BIOLÓGICAMENTE IMPORTANTES

Ácido mirístico
Ácido Palmítico
Ácido Palmitoleico
Ácido Esteárico
Ácido Oleico (omega 9)
Ácido Linoleico
Ácido linolénico ALA (omega 3)
Ácido araquidónico (omega 6)
Ácidos eicosapentaenoico EPA
Ácidos docosahexaenoico DHA
 LIPOPROTEÍNAS

Las lipoproteínas son macromoléculas complejas, compuestas de

una mezcla heterogénea de proteínas (apoproteínas) y lípidos,
estabilizada por fuerzas no covalentes, cuya principal función es la
solubilización y el transporte de los lípidos en el plasma. También
intervienen en el mantenimiento de la composición lipídica normal de
las membranas celulares, por intercambio y transferencia de lípidos.
Son partículas esféricas con un centro apolar de triglicéridos y ésteres
de colesterol, rodeado por moléculas polares como fosfolípidos,
colesterol y apoproteínas.
 SEPARACIÓN DE LIPOPROTEÍNAS
1.- Según su densidad se separan por ultracentrifugación o electroforesis en:
Densidad Diámetro
Lipoproteínas
(g/ml) (A)
Quilomicrones 0.95 750-6000
VLDL (lip. de muy
0.95-1.006 280-750
baja densidad)
LDL (lip. de baja
1.006-1.063 210-250
densidad)
HDL ( lip. de alta
1.063-1.210 50-120
densidad)

Como se puede observar, la densidad de las lipoproteínas está relacionada

de manera inversa a su tamaño.
2.- Mediante la electroforesis del suero en geles de agarosa
Se pueden diferenciar, por tinción para lípidos, 4 bandas: una que queda en el origen y corresponde a
los quilomicrones (ausentes en el suero normal de individuos en ayuno de 12 hs.); otra que migra como
las -globulinas y que contiene a las LDL; una tercera llamada pre -lipoproteína que contiene a las
VLDL y una cuarta banda que migra como las -globulinas y que contiene a las HDL.

Origen LDL VLDL HDL

Esquema electroforético de un suero normal luego de ayuno

3.- Cromatografía en columna de “Superose 6”
Está compuesta de una matriz basada en agarosa. En estas condiciones la separación de las partículas
se basa en la diferencia de tamaño de las mismas (filtración molecular) y se utiliza un equipo de
cromatografía en mediana presión (FPLC).

Esquema del perfil de elusión de una columna de superosa 6

 COMPOSICIÓN DE LIPOPROTEÍNAS

1. Lípidos: Colesterol libre y esterificado, triglicéridos y fosfolípidos.

2. Apolipoproteínas (Apo): Se describen 19 proteínas, de las cuales a sólo
en 10 se les reconoce su composición, función y metabolismo.

Apo A: Son varias subclases, las Apo A1, A2 y otras. Se sintetizan en hígado e intestino. Se transfieren
activamente hacia y desde las HDL, VLDL y quilomicrones. Sus principales funciones son activar la
lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre en las HDL y a nivel periférico,
translocar el colesterol libre desde el interior de la célula a la membrana, activando receptores.
Apo A1 con intervención de los transportadores de colesterol ABCA1 Su catabolismo se realiza en el
hígado, riñón y tejidos extrahepáticos.
Apo B: Tienen dos formas, la B 48 sintetizada a nivel intestinal y la B100, a nivel hepático. La B 48 es
componente de los quilomicrones y la B100 de las VLDL, IDL (lipoproteínas de densidad intermedia
o remanentes de VLDL) y LDL. Participan en la regulación de la síntesis de VLDL y del transporte a
receptores específicos. Su catabolismo es principalmente hepático.

Apo C: Se sintetizan a nivel hepático. Existen tres subclases C1, C2 y C3. Existe una transferencia
activa intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones. La Apo C2 estimula el sistema lipasa
lipoproteico y la C3 lo inhibe. La Apo C1 estimula la LCAT.

Apo E: Se sintetizan principalmente a nivel hepático. Existen tres isoformas E2, E3 y E4. Al igual que
para Apo C hay transferencia intravascular entre HDL, VLDL y quilomicrones, su función es
vectorizar las lipoproteínas hacia los receptores hepáticos y periféricos Apo E afines.
 COMPOSICIÓN DE LIPOPROTEÍNAS
COMPOSICION QUIMICA DE LAS FRACCIONES LIPOPROTEICAS

APO TRIGLICÉRIDOS COLESTEROL FOSFOLÍPIDOS

FRACCIÓN
% % % %

QUILOMICRONES 2 81 9 8

VLDL 7 52 22 19

LDL 21 9 47 23

HDL 46 8 19 27
 APOLIPOPROTEÍNAS EN HUMANOS
CONCENTRACIÓN SÉRICA
APOLIPOPROTEÍNA ORIGEN FUNCIONES
(mg/dL)
Activa LCAT
A1 90 – 130 Intestino – Hígado
Capta lípidos
A2 30 – 500 Intestino – Hígado Capta lípidos
B100 80 – 100 Hígado Transporte VLDL, IDL, LDL
B48 <5 Intestino Transporte quilomicrones
C1 4.7 Hígado Activa LCAT
C2 3–8 Hígado Activa lipasa lipoproteica
C3 8 – 15 Hígado Inhibe lipasa lipoproteica
E2 Transporte direccional (a
E3 3–8 Hígado receptor) de remanentes
E4 de quilomicrones e IDL
 CLASIFICACIÓN DE LIPOPROTEÍNAS
 Los quilomicrones son lipoproteínas grandes con densidad extremadamente baja que
transportan los lípidos de la dieta desde el intestino a los tejidos.

 Las VLDL, lipoproteínas de muy baja densidad, se sintetizan en el hígado y transportan lípidos a
los tejidos; estas VLDL van perdiendo en el organismo triacilgliceroles y algunas apoproteínas y
fosfolípidos; finalmente sus restos sin triacilgliceroles (IDL, lipoproteínas de densidad intermedia)
son captados por el hígado o convertidos en LDL.

 Las LDL, lipoproteínas de baja densidad, transportan colesterol a los tejidos donde hay receptores
de LDL.

 Las HDL, lipoproteínas de alta densidad, también se producen en el hígado y eliminan de las
células el exceso de colesterol llevándolo al hígado, único órgano que puede desprenderse de éste
convirtiéndolo en ácidos biliares.
 APOLIPOPROTEÍNAS IMPORTANTES

P.
Apolipoproteina Características importantes
Molecular
Apo A-1 29 000 Proteína principal en HDL; activa LCAT
Principal proteína de LDL; se une al receptor de
Apo B-100 513 000
LDL
Importante en la composicion de quilomicrones
Apo C-II 8 800 y VLDL; activa la lipoprotein lipasa.
Importante en quilomicrones, VLDL e IDL,
Apo E 34 000 desencadenando la captación de estas
lipoproteínas por el hepatocito.
Apolipoproteínas en la envoltura del Quilomicrón
 PAPEL DE ENZIMAS
Las principales enzimas son la lipasa lipoproteica periférica, la lipasa lipoproteica
hepática, la lecitin colesterol acil transferasa y la proteína transportadora de
colesterol éster.

 La lipasa lipoproteica periférica, es sintetizada en las células, translocada a la

superficie de la pared vascular y liberada por la heparina. Es activada por la Apo
C2 e inhibida por la Apo C3 y es sensible a la insulina. Es responsable de la
catabolización de quilomicrones y VLDL.

 La lipasa lipoproteica hepática, está regulada por la síntesis de colesterol a nivel

hepático, es responsable del catabolismo de los remanentes de quilomicrones y
de VLDL y de las HDL2.
La lecitin colesterol acyl transferasa (LCAT), esterifica el colesterol
libre en las HDL, transfiriendo ácidos grasos desde los fosfolípidos al
colesterol libre. Es estimulada por la Apo A1 y Apo C1.

 La proteína transportadora de colesterol éster (CEPT) es

responsable del transporte de colesterol éster desde las HDL a VLDL,
IDL y LDL y de triglicéridos desde las VLDL a HDL y LDL.
 METABOLISMO
QUILOMICRONES
Su componente lipídico son los
triglicéridos y el colesterol de la
Contienen Apo A1 y A2 y la Apo dieta (1/3 del colesterol que se
Se forman en el intestino
B48 absorbe) y por el colesterol
proveniente de la bilis (2/3
restantes)

En la pared vascular de los

tejidos (especialmente adiposo
Se absorben por vía linfática y
y muscular) son hidrolizados
en circulación reciben Apo C y
por la lipasa lipoproteica
E desde las HDL
periférica, liberando ácidos
grasos y glicerol
Estos son captados a nivel Estos transfieren Apo C y
tisular, originándose entregan Apo A1 a las HDL y
partículas denominadas son captados por los
remanentes de receptores hepáticos B48:E,
quilomicrones, con un en donde continúan su
contenido proporcional catabolismo por acción de la
menor de triglicéridos lipasa lipoproteica hepática

25
 VLDL
 Se forman en el hígado. Su síntesis está regulada por la formación de Apo B100 y
por los triglicéridos sintetizados en el hígado.

 Contienen Apo B100, C y E y en circulación reciben Apo C y E desde las HDL. Al igual
que los quilomicrones son hidrolizadas en los tejidos extrahepáticos por el sistema
de lipasa lipoproteica periférica.

 Una proporción aproximadamente del 70%, son rápidamente captadas como

remanentes de VLDL por los receptores hepáticos Apo B100:E y otra parte sigue
hidrolizando sus triglicéridos y pierde Apo E, transformándose en LDL.
 LDL
Son el producto del catabolismo de las VLDL.
Contienen sólo Apo B100 y son ricas en colesterol libre y esterificado.
Son principalmente captadas a nivel hepático por los receptores
B100:E en competencia con las IDL y por los receptores periféricos
B100.
Los receptores la internalizan y permiten su catabolismo celular,
liberando colesterol libre que inhibe a la hidroximetilglutaril CoA
reductasa (HMGCoAR), enzima clave para la síntesis de colesterol.
El colesterol libre reduce la síntesis de receptores y estimula la acil
colesterol acil transferasa (ACAT) que lo esterifica. En esta forma se
regula la concentración del colesterol a nivel celular.
Aproximadamente, entre 20 a 30% de las LDL son captadas por
receptores inespecíficos de los macrófagos (Scavenger Receptor SR-
A), que no tienen capacidad de contra-regulación, proporcionalidad
que sube al reducirse la capacidad de captar e internalizar las LDL por
los receptores específicos.

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 HDL
Son fundamentales en el transporte reverso del colesterol desde los
tejidos hacia el hígado, único órgano capaz de excretarlo (por la vía biliar).
Sintetizadas por el intestino e hígado.
Su forma naciente (HDLn) es una bilámina de fosfolípidos y Apo A.
Interactúa con los sistemas transportadores transmembrana de colesterol
(ATP Binding Cassette – ABCA1 y G1/G4).
 El colesterol libre posicionado en la superficie de la molécula, es
esterificado e internalizado por acción LCAT, dejando nuevos sitios para
captar más colesterol, transformándose en partículas esféricas HDL3 y
luego HDL2.
30
El colesterol captado por las HDL puede dirigirse hacia el hígado para su
excreción por la bilis por 2 vías principales:

 Por acción de la CEPT transfieren el colesterol esterificado hacia las

VLDL y LDL que entregan así el colesterol por receptores B100:E

 Por captación selectiva de colesterol a través del receptor

sacavenger SR-B1. La HDL no es catabolizada y vuelve a la periferia
para captar más colesterol. Los receptores SR-B1 se encuentran
principalmente en hígado, suprarrenales, ovarios y testículos.
 Cuando existe un incremento de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, la CEPT condiciona un
flujo de triglicéridos de VLDL hacia HDL y se transfiere el colesterol éster desde las HDL hacia las
VLDL y LDL. Se generan HDL pequeñas, ricas en triglicéridos, más afines a la lipasa lipoproteica
hepática y que van preferentemente a catabolismo terminal y excreción de la Apo A1 por vía
renal. Esto explica la frecuente asociación observada en clínica, de triglicéridos altos y colesterol
de HDL bajo.

 Este mismo fenómeno sucede con las LDL. Las LDL enriquecidas en triglicéridos son catabolizadas
en el hígado por la lipasa lipoproteica hepática y se hacen más densas y pequeñas, más oxidables
y poco afines a los receptores fisiológicos de LDL y son mayormente captadas por los receptores
de macrófagos SR-A (que no regulan el colesterol intracelular). Los macrófagos acumulan
colesterol y se transforman en células espumosas características del daño vascular
ateroesclerótico.
 • Por la cual los lípidos provenientes de los alimentos son llevados al tejido

VÍA EXÓGENA adiposo y muscular por los quilomicrones, y los remanentes de estos son
metabolizados por el hígado. Los quilomicrones son lipoproteínas más grandes
y menos densas, sintetizadas en el intestino.

VÍA • Por la cual el colesterol y triglicéridos (TG) hepáticos son exportados a los
tejidos periféricos por las VLDL, precursoras de las LDL. Receptores específicos
de lipoproteínas LDL en las membranas celulares de los hepatocitos y otras

ENDÓGENA células extrahepáticas tienen la función de remover gran parte de las LDL y su
colesterol del plasma.

TRANSPORTE • Mediante el cual el colesterol proveniente de las células de tejidos periféricos

puede ser devuelto al hígado a través de las HDL. Esta vía reversa es de
particular importancia por se la única vía de excreción de colesterol en el

REVERSO entendido que el organismo no tiene la capacidad de degradarlo, sino de

eliminarlo en forma de sales biliares.
METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS
METABOLISMO
 Lipoproteínas
QM, quilomicrones
rQM, remanentes QM
HDLn, nacientes
 Apolipoproteínas
QM: A1, A2, B48, C2, C3, E
rQM: B48, E
HDLn: A1, A2, C2, C3, E
 Receptores
LRP, LDL like protein
SR – A, scavenger A
 Enzimas
Lip. Lipasa lipoproteica IV
LH, lipasa hepática
 Transportadores colesterol
ABCG5/8, ATP binding cassette G 5 y 8
 RECEPTORES DE APO B/E

El receptor de baja densidad-lipoproteína (LDL) es una de la superficie

celular de proteína que juega un papel importante en el metabolismo
del colesterol por la mediación de la captación de LDL del plasma a las
células. Aunque las partículas de LDL se unen al receptor de LDL a través
de su apolipoproteina B (apo B) y apolipoproteina E (apo E), restos de
otras partículas que contienen apo E, como restos de quilomicrones, no
son dependientes del receptor de LDL para la absorción en las células.
Los quilomicrones se forman en la mucosa intestinal durante la
absorción de los productos de la digestión, se procesan por la
circulación periférica por la lipoproteína lipasa, que cataliza la
descomposición de los triglicéridos en los quilomicrones a los ácidos
grasos libres y glicerol.

Los restos de quilomicrones resultantes, que son lipoproteínas ricos

en colesterol, son posteriormente recogidas en el hígado. Una
segunda proteína distinta que se une a apo E-lipoproteínas que
contienen, pero no a las LDL, se ha propuesto que es el receptor que
media la limpieza de los restos de quilomicrones desde el plasma para
establecer si esta proteína es un receptor de la superficie celular.
38
La reticulación en los que se encuentran apo E liposomas para unirse
específicamente a la superficie celular de las células HepG2 y a las
membranas de hígado humano. El tamaño y la reactividad cruzada
inmunológica de la proteína a la que los liposomas unidos fue
indistinguible de la de la proteína del receptor de LDL-relacionado
recientemente clonado y secuenciado, PRL . Por consiguiente,
concluimos que la PRL podría funcionar como un receptor de apo E.
 DISLIPIDEMIAS
Las dislipidemias son un conjunto de patologías caracterizadas por
alteraciones en las concentraciones de los lípidos sanguíneos,
componentes de las lipoproteínas circulantes, a un nivel que significa un
riesgo para la salud.
Es un término genérico para denominar cualquier
situación clínica en la cual existan concentraciones
anormales de colesterol: colesterol total (Col –
total), colesterol de alta densidad (Col – HDL),
colesterol de baja densidad (Col – LDL) o
triglicéridos (TG).

Las dislipidemias constituyen un factor de riesgo

mayor y modificable de enfermedad coronario
(EC).

Niveles muy altos de TG, especialmente cuando

hay hiperquilomicronemia, han sido señalados
como riesgo en la patogenia de la pancreatitis
aguda. 41
 BIOSÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS

 La biosíntesis de ácidos grasos se lleva a cabo en el citosol de todas las

células, pero principalmente en el hígado, tejido adiposo y glándulas
mamarias de los animales superiores.

 Fuente de carbono para la síntesis de ácidos grasos.

 La fuente de carbono es el acetil CoA, producto de la oxidación del

piruvato, de la oxidación de algunos aminoácidos o de la beta oxidación de
los ácidos grasos.
 Puesto que el Acetil-CoA se encuentra en la mitocondria y la síntesis de ácidos
grasos se lleva a cabo en el citosol, es necesario que el Acetil-CoA pase al citosol,
lo cual se consigue de dos formas:

1. El citrato, formado en la mitocondria a partir de Acetil-CoA y de

oxalacetato, atraviesa la mitocondria y pasa al citosol. En el citosol, el
citrato se transforma en Acetil-CoA y oxalacetato, reacción que es
catalizada por la enzima ATP-citrato–liasa.

Citrato + ATP + HS – CoA Acetil – CoA + ADP + Pi + Oxalacetato

43
2. Dentro de la mitocondria, el Acetil-CoA es transferido a la carnitina
por acción de la enzima Carnitina- aciltransferasa produciéndose Acetil-
carnitina. La Acetil-carnitina pasa hacia el citosol, en donde se regenera
el Acetil-CoA, mediante la reacción de la Acetil-carnitina con la
coenzima A citosólica.

Acetil – CoA + Carnitina Acetil – carnitina + HSCoA

Acetil – carnitina + HSCoA Acetil – CoA + Carnitina

 En una etapa preparatoria de la síntesis de los ácidos grasos, se
produce malonil – CoA a partir de acetil – CoA.
 El malonilo es muy importante, puesto que aporta dos carbonos en
cada etapa de la síntesis de ácidos grasos para el alargamiento de la
cadena hidrocarbonada.
 Posteriormente, el malonil – CoA y otras moléculas de acetil – CoA se
unen a proteínas acarreadoras de acilos, Acyl Carrier Protein (ACP).

 La unión a las proteínas acarreadoras de acilo es necesaria para que

las reacciones de síntesis puedan llevarse a cabo.

46
 La síntesis de ácidos grasos inicia con la condensación de un Acil – ACP con un malonil – ACP para
formar un acetoacetil – ACP. Enseguida el acetoacetato sufre una reducción, produciéndose D – 3
hidroxibutiril – ACP. Posteriormente ocurre una deshidratación, obteniéndose el Crotonil – ACP. La
siguiente es una reducción, mediante la cual se obtiene un butiril – ACP.

 Las reacciones anteriores se repiten, pero ahora con el butiril – ACP y el malonil – ACP como iniciadores
y obteniéndose un producto de 6 carbonos. El proceso se repite hasta obtener un ácido graso de 16
carbonos.
ELONGACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS
 REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS
GRASOS

Dado que el malonilo es la molécula donadora de carbonos para la

síntesis de ácidos grasos, es de esperarse que la síntesis del malonilo
sea un punto crítico en el proceso global de producción de los ácidos
grasos.
La biotina actúa como grupo prostético de Acetil – CoA carboxilasa,
unida a la enzima mediante un enlace amida con un residuo de lisina.

51
 REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DE ÁCIDOS
GRASOS

La síntesis de ácidos grasos en mamíferos tiene tres niveles de

control:

Inhibición o activación de tipo alostérico

Control hormonal, mediante fosforilación o defosforilación
de enzimas con regulación covalente
A nivel de expresión génica, dependiente de la dieta
1. Regulación alostérica de la síntesis de ácidos grasos

53
2. Regulación hormonal de la síntesis de ácidos grasos
3. Regulación genética relacionada con la dieta
 LIPOPEROXIDACIÓN
La peroxidación lipídica o lipoperoxidación es una reacción
autocatalítica donde las especies reactivas del oxígeno o radicales
libres sustraen átomos de hidrógeno a las moléculas de ácidos grasos
poliinsaturados.

 La reacción termina cuando dos moléculas de peróxidos colisionan

entre si o cuando reaccionan con algún antioxidante disponible. Los
grupos--OOH de los hidroperóxidos (ROOH, llevan a una distorsión de
su espacio hidrofóbico y a una pérdida de su función biológica.
La determinación de los productos terminales de la peroxidación
lipídica, entre ellos el malondialdehido (COH—CH2—CHO), y la técnica
de quimioluminiscencia constituyen métodos de amplio uso para
evaluar el estrés oxidativo o el daño por radicales libres a las
membranas celulares y las lipoproteínas.

57
 RADICALES LIBRES

Son moléculas inestables y muy reactivas. Para conseguir la estabilidad

modifican a moléculas de su alrededor provocando la aparición de
nuevos radicales, por lo que se crea una reacción en cadena que dañará
a muchas células y puede ser indefinida si los antioxidantes no
intervienen. Los radicales libres producen daño a diferentes niveles en la
célula:
Atacan a los lípidos y proteínas de la membrana celular por lo que la
célula no puede realizar sus funciones vitales (transporte de
nutrientes, eliminación de deshechos, división celular, etc).

El radical superóxido, O2, que se encuentra normalmente en el

metabolismo provoca una reacción en cadena de la lipoperoxidación
de los ácidos grasos de los fosfolípidos de la membrana celular.

Atacan al DNA impidiendo que tenga lugar la replicación celular y

contribuyendo al envejecimiento celular.

60
2019

MUCHAS GRACIAS

62