Teratog�nesis

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Podenc�falo. Dibujo de una teratolog�a de �tienne Geoffroy Saint-Hilaire en su

Philosophie Anatomique (1822), tomo II, plancha VI.
Teratog�nesis proviene del griego �terato�, que significa monstruo. Un agente
teratog�nico es una sustancia, agente f�sico u organismo capaz de provocar un
defecto cong�nito durante la gestaci�n del feto.

Se define teratogenia o dismorfog�nesis como una alteraci�n funcional, bioqu�mica o

morfol�gica que se detecta durante la gestaci�n, nacimiento o posteriormente y que
es inducida durante el embarazo. El agente terat�geno es toda sustancia qu�mica,
agente f�sico, agente infeccioso o estado carencial que es capaz de producir una
alteraci�n morfol�gica o funcional en el periodo postnatal y que act�a durante el
periodo embrionario o fetal.

Se calcula que la prevalencia de malformaciones cong�nitas es de un 6% en total,

del cual el 3% no son reconocidas durante el periodo neonatal. Este 6% no incluye
retraso en el crecimiento mental o f�sico o malformaciones cong�nitas menores como
hidrocele, angioma, hernias y nevus, que no tienen significaci�n m�dica. Entre un
44,2 y un 99,5% de las mujeres embarazadas toman alg�n medicamento durante la
gestaci�n. El n�mero medio de f�rmacos durante el embarazo var�a entre 2,6 y
13,6.1?

�ndice
1 Etiolog�a
1.1 Farmacol�gicos
2 Patogenia
3 Susceptibilidad a teratogenia
3.1 Farmacocin�tica y metabolismo en el embarazo
3.2 Etapa del desarrollo
3.3 Modelos dosis respuesta y umbral de sustancia
3.4 Mecanismos de desarrollo de teratog�nesis
3.5 Predisposici�n gen�tica
4 Manifestaciones de la teratogenicidad[3]?[4]?
5 Ensayos de teratogenia
6 Xenobi�ticos teratog�nicos[6]?
7 Clasificaci�n de sustancias terat�genas seg�n la FDA
8 V�ase tambi�n
9 Referencias
10 Enlaces externos
Etiolog�a
Existen diferentes agentes teratog�nicos. Dentro de la clase m�s grande de estos
est�n las drogas y los qu�micos. Sin embargo los virus, las radiaciones, la
hipertermia (aumento patol�gico de la temperatura del cuerpo) y las alteraciones
metab�licas en la madre tambi�n pueden actuar como agentes teratog�nicos. Algunos
qu�micos que se encuentran naturalmente en el ambiente pueden causar efectos
cong�nitos, por ejemplo se han encontrado agentes teratog�nicos en las Monta�as
Rocosas, como el repollo de la mofeta, Veratrum californicum, del que a veces se
alimenta la oveja; si es consumida por una oveja pre�ada sus fetos tienden a
desarrollar graves alteraciones neurol�gicas, incluyendo ciclop�a.

Farmacol�gicos
Los efectos teratog�nicos de los medicamentos dan como resultado defectos
estructurales en el feto.2? La quinina y el licor, otras dos sustancias derivadas
de las plantas, tambi�n pueden causar disrupciones del desarrollo. La quinina
ingerida por una madre embarazada puede causar sordera y el alcohol puede provocar
retardo f�sico y mental en el feto; no se ha comprobado que la nicotina o la
cafe�na causen anomal�as cong�nitas, pero las mujeres fumadoras (20 o m�s
cigarrillos) tienen probabilidades de tener ni�os que son m�s peque�os que los
nacidos por las mujeres que no fuman. Fumar en mayor cantidad de 4 cigarrillos
diarios tambi�n influye negativamente en la cantidad, calidad y movilidad
(viabilidad) de los espermatozoides del semen.

Patogenia
Las consecuencias de las mutaciones en las c�lulas som�ticas (del cuerpo) siempre
ocurren en el individuo y no se transmiten a la siguiente generaci�n; las
mutaciones som�ticas pueden estar relacionadas con enfermedades y con el c�ncer,
proceso denominado Carcinog�nesis. Si una mutaci�n ocurre a nivel de las c�lulas
germinales, esta se fijar� y transmitir� a la siguiente generaci�n, proceso
denominado Mutagenesis; el efecto de la mutaci�n a nivel germinal puede estar
relacionado con la esterilidad del individuo. Por otro lado, durante el desarrollo
embrionario pueden ocurrir mutaciones en el embri�n en gestaci�n denominado
Teratog�nesis.

Mut�genos Qu�micos: son compuestos qu�micos capaces de inducir mutaciones en el

ADN. Cuatro son los tipos fundamentales de mut�genos qu�micos que pueden alterar el
apareamiento de bases sustituyendo a las purinas o las pirimidinas durante la
replicaci�n del ADN y por ende, producir mutaciones puntuales.
Mut�genos F�sicos: las radiaciones de longitud corta como los rayos X, los rayos
c�smicos y las part�culas y radiaciones que emiten los elementos radioactivos como
los rayos gamma, las part�culas alfa y beta, o de longitud larga como la radiaci�n
ultravioleta puede inducir mutaciones en el ADN. La energ�a de las radiaciones es
inversamente proporcional a la longitud de onda.
Adem�s cada a�o ingresan al uso general en nuestra sociedad industrial cientos de
nuevos componentes artificiales. Los de los pesticidas y el mercurio org�nico han
causado anomal�as neurol�gicas y del comportamiento en los ni�os cuyas madres han
ingerido estos compuestos durante el embarazo. Tambi�n la drogas que son utilizadas
para controlar enfermedades en adultos pueden tener efectos perjudiciales sobre los
fetos; por ejemplo, del �cido valproico, una droga anticonvulsionante (utilizada
para controlar la epilepsia) se sabe que es teratog�nico en seres humanos debido a
que puede causar defectos espinales importantes a menores.

Susceptibilidad a teratogenia
La susceptibilidad a la teratogenia depende de cinco factores.

Farmacocin�tica y metabolismo en el embarazo

La manera en la que los f�rmacos se absorben en el embarazo y la magnitud en la que
estos se absorben van a determinar el grado de impacto en el desarrollo fetal.

Los compartimentos maternos del embri�n y la placenta difieren y sufren cambios

durante el transcurso del embarazo. Los cambios en la fisiolog�a materna incluyen
cambios en el metabolismo hep�tico, tracto gastrointestinal, sistema
cardiovascular, sistema excretor y sistema respiratorio. Estos cambios son
necesarios para apoyar las necesidades del feto en cuanto a los requerimientos de
energ�a y eliminaci�n y afectan a la absorci�n, distribuci�n, metabolismo y
eliminaci�n de metabolitos.

El genotipo maternofetal tiene ciertos cambios que var�an a lo largo del periodo.

Hay un aumento de la velocidad del vaciado g�strico y una disminuci�n la motilidad

intestinal, lo que favorece la retenci�n del t�xico en el tracto gastrointestinal
superior.
Hay un cambio en el volumen de distribuci�n del qu�mico y la cantidad de t�xico
unido a prote�nas plasm�ticas.
Hay un incremento de las prote�nas plasm�ticas y de la resistencia vascular
perif�rica.
Hay un aumento en el flujo sangu�neo renal y de la filtraci�n glomerular.
Hay cambios en las enzimas de metabolizaci�n, por ejemplo se disminuye la actividad
de la monooxigenesa. En general, se considera un descenso en la biotransformaci�n
hep�tica de los t�xicos durante el embarazo.
La placenta juega un papel importante ya que regula el flujo de sangre, transporta
sustancias del feto a la madre y presenta metabolismo propio.

Tiene transporte bidireccional y se produce por difusi�n pasiva. La cantidad de

sustancia que atraviesa la placenta depende de la especie, las propiedades de la
sustancia y del metabolismo de la placenta.

Dicha cantidad de sustancia que atraviesa es proporcional a la constante de

difusi�n del f�rmaco, al gradiente de concentraci�n entre la madre y embri�n y al
�rea de intercambio e inversamente proporcional al espesor de la placenta.

La constante de difusi�n del xenobi�tico a trav�s de la placenta depender� de las

siguientes caracter�sticas del xenobi�tico:

Peso molecular
Grado de ionizaci�n
Liposolubilidad
Grado de uni�n a prote�nas
Tipo transferencia (difusi�n pasiva, transporte activo o facilitado)
Metabolismo placentario
Etapa del desarrollo
Este punto tiene gran importancia a la hora de estudiar la teratogenia.

El embarazo se divide en cuatro periodos en funci�n de la susceptibilidad:

Periodo de preimplantaci�n: en este periodo hay un incremento en el n�mero de

c�lulas ya que hay una gran rapidez en la divisi�n celular con poco crecimiento del
tama�o. La toxicidad durante este periodo va a producir poco o ning�n efecto en el
desarrollo, o bien causa la muerte del embri�n. Solo causar�an da�o teratog�nico si
son compuestos que afectan a la s�ntesis de ADN o al ensamblaje de los microt�bulos
durante la mitosis, ya que este periodo se caracteriza por una rapidez en la
divisi�n celular.
Periodo de gastrulaci�n: es el periodo en el que se forma el ectodermo, el
mesodermo y el endodermo. Es un periodo bastante susceptible a teratog�nesis y
precede al periodo de m�xima susceptibilidad, el periodo de organog�nesis.
Periodo de organog�nesis o embriog�nesis : es el periodo de mayor susceptibilidad a
teratog�nesis y se desarrolla desde la semana 3 a la semana 8 de gestaci�n en los
humanos. El embri�n sufre cambios r�pidos y dram�ticos que requieren proliferaci�n
celular, migraci�n celular, interacciones entre las c�lulas y remodelado tisular. A
lo largo de la embriog�nesis hay periodos de m�xima susceptibilidad para
determinados tejidos que coincidir� con el periodo en que dichos tejidos se
desarrollen.
Periodo fetal : dicho periodo comienza en los d�as 56-58 antes del nacimiento. En
dicho periodo hay diferenciaci�n, crecimiento y maduraci�n tisular. No se han
desarrollado por completo los �rganos pero todos estar�n presentes y reconocibles.
La exposici�n durante este periodo dar� efectos en el crecimiento y la maduraci�n
funcional del sistema nervioso central, d�ficitis motores o descenso en la
fertilidad que se observan m�s tarde a lo largo de la vida postnatal.
Modelos dosis respuesta y umbral de sustancia
El umbral es aquella dosis materna por debajo de la cual no va a haber respuesta
terat�gena. Es dif�cil establecer una relaci�n dosis respuesta ya que hay varios
factores que la condicionan: la dosis que llega al feto, tipo de agente y el tiempo
de exposici�n.

Mecanismos de desarrollo de teratog�nesis

Los mecanismos de teratog�nesis incluyen mutaciones, aberraciones cromos�micas,
alteraciones en la mitosis, alteraciones en la integridad y la funci�n de los
�cidos nucleicos entre otros.

Predisposici�n gen�tica
Hay ciertos factores en la madre que pueden afectar al desarrollo fetal como
enfermedades (hipertensi�n, diabetes mellitus no controlada, infecciones con
citomegalovirus), aspectos nutricionales (deficiencias de vitaminas, de elementos
esenciales o de cofactores enzim�ticos), estr�s y toxicidad de la placenta. La
placenta produce hormonas para el mantenimiento del embarazo y puede metabolizar o
almacenar xenobi�ticos.

Manifestaciones de la teratogenicidad3?4?
Existen cuatro manifestaciones que alteran el desarrollo: alteraciones
morfol�gicas, retraso en el crecimiento, alteraciones funcionales y muerte
embrionaria.

Alteraciones morfol�gicas: Se produce un aumento de la frecuencia de malformaciones

producidas de forma espont�nea, o la inducci�n de malformaciones no espont�neas.
Existen terat�genos biol�gicos del tipo de virus, bacterias y protozoos que
producen este tipo de malformaciones.
Retraso en el crecimiento: Es una manifestaci�n muy t�pica, y sirve para poder
evaluar la potencia del terat�geno. Los terat�genos act�an interfiriendo en el
crecimiento celular embrionario y fetal, as� como en la proliferaci�n, migraci�n y
diferenciaci�n celular. En la mayor�a de los casos no existe tratamiento.
Alteraciones funcionales: Se produce una alteraci�n en la capacidad de aprendizaje,
de la habilidad motora, de las emociones, incluso del comportamiento. Las
alteraciones en el comportamiento pueden ser debidas a la exposici�n de ciertas
sustancias qu�micas en ciertos periodos de la fase fetal. Tambi�n pueden ser
debidas a la exposici�n frente a virus, bacterias y protozoos durante el embarazo.
Muerte embrionaria: En animales de experimentaci�n, cuando la teratogenicidad se
produce en los primeros d�as de la gestaci�n, el embri�n muere y es reabsorbido.
Sin embargo, en los humanos se produce un aborto espont�neo y se expulsa el embri�n
por el �tero. Si ocurre en una etapa m�s avanzada en ambos casos hay un feto
muerto, ya que no puede ser reabsorbido. Puede ser provocada por acci�n directa del
compuesto, o por los efectos producidos en la madre.
La gravedad de las alteraciones es mayor seg�n se va incrementando la dosis de las
sustancias teratog�nicas.

Algunas alteraciones ocurren a niveles por debajo de los cuales ser�a

teratog�nicos, mientras que otras alteraciones se producen a dosis m�s elevadas.

Ensayos de teratogenia
Se disponen de tres tipos diferentes de metodolog�as: ensayos con animales, m�todos
in vitro, y estudios epidemiol�gicos.

Ensayos con animales

Comprenden las siguientes 3 etapas que permiten evaluar la teratog�nesis:

Segmento I: Test de fertilidad y reproducci�n: Se debe realizar en al menos 1

especie animal y en ambos sexos. El n�mero de animales sugerido, es 24 por sexo y
nivel de dosis. La edad de los machos ha de ser alrededor de 40 d�as. La v�a de
administraci�n es la prevista para el hombre y los niveles de dosis han de ser tres
(siendo la m�xima la maternot�xica). Durante el ensayo se lleva a cabo el
sacrificio de la mitad de las hembras durante la gestaci�n. Permite evaluar los
siguientes aspectos de la teratog�nesis : la capacidad reproductiva de hembras y
machos (desarrollo de los gametos, fertilidad, viabilidad pre y post-implantaci�n),
los efectos sobre la progenie, el n� de cuerpos l�teos, implantaciones,
reabsorciones, peso y sexo.
Segmento II: Test de teratogenicidad: Se debe realizar en al menos 2 especies de
mam�feros, de las cuales una ha de ser no roedora, y �nicamente en hembras. El
n�mero de animales en el caso de roedores es 20 por grupo, y en el caso de no
roedores es 12 por grupo (excepto en primates). La v�a de administraci�n ser�
tambi�n la prevista para el hombre y los niveles de dosis tres (siendo la m�xima la
maternot�xica). El periodo de administraci�n del compuesto a evaluar ser� durante
la embriog�nesis. Eval�a los siguientes aspectos de la teratog�nesis: el n� de
cuerpos l�teos, implantaciones, reabsorciones; la viabilidad y morfolog�a del feto
inmediatamente antes del nacimiento, n�, sexo y peso de los mismos.
Segmento III: Toxicidad peri y posnatal: Se debe realizar en al menos 1 especie, y
en hembras pre�adas. El n�mero de animales es 12 por grupo (excepto en primates).
La v�a de administraci�n y los niveles de dosis coinciden con los segmentos
anteriores. El periodo de administraci�n comprende desde la organog�nesis hasta el
destete. Eval�a los siguientes aspectos de la teratog�nesis: supervivencia
posnatal, morfolog�a externa, crecimiento, efectos sobre el comportamiento,
trastornos visuales y auditivos.
Los datos obtenidos en los estudios realizados con animales sirven para clasificar
el compuesto como terat�geno o no y para obtener una dosis NOAEL (dosis m�s alta
que no produce incremento significativo en los efectos adversos en la
descendencia).

M�todos in vitro

Debido a la imposibilidad de evaluar de forma completa los miles de compuestos que

aparecen a diario, se emplean ensayos in vitro o �screening�, que emplean organos o
embriones, c�lulas, o incluso algunas especies de subvertebrados.

Se distinguen:

Estudios con �rganos o embriones: Abarcan el mayor rango de eventos que tienen
lugar durante el desarrollo, y son muy v�lidos para el estudio de la teratog�nesis.
Sin embargo resultan complicados, caros, y emplean un n�mero elevado de animales.
Cultivos celulares: No son los m�s adecuados para evaluar teratogenicidad.
Especies de subvertebrados: Son r�pidos y baratos. Destacan los ensayos con Hydra
attenuata, un p�lipo de agua dulce. Permite la estimaci�n del riesgo teratog�nico
con una exactitud superior al 90%.
De todos los modelos in vitro descritos, ninguno permite reproducir el intercambio
din�mico entre el embri�n y la madre. Sin embargo, pueden ser muy �tiles para
seleccionar el rango apropiado de dosis para ensayos posteriores.

Estudios epidemiol�gicos5?

Desde el punto de vista de la salud p�blica, se necesitan los datos sobre la salud
humana que estos ensayos nos aportan. Se emplean para evaluar el riesgo que
conlleva la exposici�n a determinados compuestos a padecer efectos t�xicos sobre el
desarrollo del feto. De esta manera, se puede establecer una asociaci�n estad�stica
entre la exposici�n al compuesto por la madre embarazada o por el padre, y las
consecuencias sobre el hijo nacido.

En los casos en los que existe un riesgo elevado (talidomida), no se necesita la

realizaci�n de estudios epidemiol�gicos para identificar la causa de la
teratogenia. Sin embargo para otros compuestos qu�micos, es necesario buscar la
asociaci�n causa-efecto mediante estudios �de casos y controles� o de �cohortes�.

Por tanto, se distinguen dos tipos de estudios epidemiol�gicos (�de casos y

controles� y �de cohortes�), ambos requieren muestras muy numerosas (para poder
detectar un riesgo m�s elevado en la poblaci�n expuesta que en la no expuesta) y
suponen un alto porcentaje de embarazos malogrados.
Xenobi�ticos teratog�nicos6?
Entre los xenobi�ticos teratog�nicos se encuentran la talidomida (reducci�n del
n�mero de miembros); el dietilestilbestrol; la coca�na (alteraciones en el SNC);
los retinoides; los anticoagulantes dicumar�nicos (hiperplasia nasal y posible
retraso mental); antibi�ticos (sordera): estreptomicina, kanamicina y tetraciclinas
(adem�s de la sordera coloraci�n del esmalte dentario); anticonvulsionantes como el
�cido valproico, la carbamazepina, la difenilhidantoina, el fenobarbital, la
parametadiona y la trimetadiona; antineopl�sicos (malformaciones en gran parte de
los aparatos o sistemas) como la aminopterina, la ciclofosfamida o el metotrexato;
la cloroquina (sordera, defectos oculares y pollidactilia); la quinina
(hidrocefalia, alteraciones faciales y vertebrales); el carbonato de litio
(defectos de cierre del tubo neural y una cardiopat�a cong�nita); el etanol (muerte
del embri�n/feto, parto prematuro); antiem�ticos (cardiopat�as cong�nitas) como la
meclizina; antitiroideos (lesi�n neurol�gica e hipotiroidismo) como el
propiltiouracilo�

Clasificaci�n de sustancias terat�genas seg�n la FDA

No es la �nica clasificaci�n pero es la m�s utilizada en nuestro pa�s, se va
renovando peri�dicamente. Se clasifica en cinco grupos:

A: Estudios controlados realizados con el f�rmaco no han demostrado un riesgo para

el feto durante el primer trimestre y no existe evidencia de riesgo en trimestres
posteriores, por lo que la probabilidad de teratog�nesis parece remota.

B: Se distinguen 2 supuestos:

Estudios en animales no han mostrado riesgo teratog�nico aunque no se dispone de

estudios controlados en embarazadas.
Estudios en animales han mostrado un efecto terat�geno no confirmado por estudios
en embarazadas durante el primer trimestre de gestaci�n y no existe evidencia de
riesgo en trimestres posteriores.
C: Se asigna a aquellos f�rmacos para los que se considera que solamente han de
administrarse si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto.
Existen 2 posibilidades:

Existen estudios en animales que revelan efectos terat�genos sobre el feto y no

existen estudios en mujeres.
No existen estudios ni en animales ni en mujeres.
D: Aquellos f�rmacos para los que hay una clara evidencia de riesgo teratog�nico,
aunque los beneficios pueden hacerlos aceptables a pesar del riesgo que comporta su
uso durante el embarazo. Un ejemplo ser�a el de un medicamento que fuera necesario
para tratar una enfermedad grave o una situaci�n l�mite y no existan alternativas
m�s seguras.

X: Los medicamentos pertenecientes a esta categor�a est�n contraindicados en

mujeres que est�n o pueden quedar embarazadas. Estudios realizados en animales o en
humanos han mostrado la aparici�n de anormalidades fetales y/o existen evidencias
de riesgo teratog�nico basado en la experiencia humana. El riesgo que supone la
utilizaci�n de estos f�rmacos en embarazadas supera claramente el posible
beneficio.7?