DR.

JORGE CHAVEZ MEZONES

UPAO 2018
Cáncer: importante problema de salud en todo el mundo.
Causas de morbilidad y mortalidad en niños y adultos.
A qué se debe la mortalidad de los tumores malignos?:
Crecimiento incontrolado dentro de tejidos normales = daña
estructura y función.

El fenotipo maligno de los cánceres refleja defectos en:

 La regulación de la proliferación celular.
 La resistencia de las células tumorales a la apoptosis.
 La capacidad de las células tumorales de invadir los
tejidos del huésped.
 La capacidad de metastatizar en lugares alejados.
 La evasión por el tumor de los mecanismos de defensa
inmunitarios del huésped.
Vigilancia Inmunitaria del Cáncer, propuesto por Macfarlane
Burnet - ’50:

El Sistema Inmunitario reconoce y destruye clones de células

transformadas antes de que se conviertan en tumores y mata
a los tumores después de que se han formado.

Para entender la Inmunología antitumoral es necesario

conocer:

 Los tipos de antígenos que expresan los tumores malignos.

 El reconocimiento y respuesta del SI a estos antígenos.

 Los mecanismos de evasión de los tumores al SI.

 HOMEOSTASIS
Tendencia al equilibrio o estabilidad orgánica.
Sistemas autoregulados que aseguran la persistencia de
los seres vivos en un medio continuamente cambiante.

En el cuerpo humano >
300 tipos diferentes de
células organizadas
adecuadamente que
forman los distintos
tejidos y órganos. Cada
célula mantiene
estables su morfología
y fisiología por diversos
mecanismos estrictos
de control y regulación.
Estos mecanismos son
los responsables de la
HOMEOSTASIS
CELULAR =
INTEGRIDAD
Los sistemas de
control (casi todos) se
originan y operan en el
núcleo y son
finalmente el resultado
de la actividad de los
genes. Cuando alguno
de estos sistemas de
control falla, se altera
la actividad genómica y
consecuentemente la
homeostasis celular.
EQUILIBRIO CANCER: Pérdida de
homeostasis celular
por alteración estable y
heredable en el
material genético de
las células.
 CONOCIMIENTO DEL CÁNCER – LINEA DEL TIEMPO

Theodor Boveri planteó la hipótesis de que las alteraciones Hasta 1985 se han
en el número de cromosomas contribuyen al cáncer identificado 15
oncogenes humanos
Knudson formula la El primer oncogén H-RAS
hipótesis del "doble mutado somáticamente, se
impacto" para explicar la clona a partir de una línea
base genética del celular humana Inicio del
retinoblastoma Proyecto
hereditario y esporádico Genoma
Humano

Se identifica la primera Se identifican

Los Protooncogenes El primer gen supresor
anomalía cromosómica alteraciones
son descritos por Bishop tumoral humano, RB1 se
estructural en células epigenéticas en
y Varmus clona a partir de un
tumorales humanas, el genomas
retinoblastoma
cromosoma Filadelfia - 22 tumorales
(90%) es descrito por Nowell propone la humanos
Nowell y Hungerford (LMC: evolución clonal de las
Cr 9 – 22) poblaciones de células
tumorales

DeVita VT et al. Primer of the Molecular Biology of Cancer 2011: 4-5.

CONOCIMIENTO DEL CÁNCER – LINEA DEL TIEMPO

En 2004, se presenta una lista

La desregulación del
mlARN está implicado
en el cáncer
Al menos 100
oncogenes humanos y
15 genes supresores
de tumores se han
descrito en 2002
de 291 genes que están
mutando en cáncer humano a
una frecuencia mayor a la
esperada (Censo de Genes de
Cáncer)
Son secuenciados los 142586 mutaciones
primeros exomas 410 genes Censo de según el Censo de
tumorales humanos Genes de Cáncer Genes de Cáncer

El Proyecto Genoma Lanzamiento del Se crea l Consorcio

Humano es Atlas del Genoma Internacional del
completado del Cáncer Genoma del Cáncer

2003-2005 las primeras Se elabora el

El primer genoma
familias de genes fueron Mapa del
tumoral humano es
secuenciados Genoma
secuenciado
Humano
El Instituto Wellcome Trust
Sanger lanza el Proyecto
Genoma del Cáncer

De Vita VT el al. Primer of the Molecular Biology of Cancer 2011: 4-5.

 CANCER
 Enfermedad que resulta de la expansión celular progresiva
de una célula cuya progenie ha escapado de los
mecanismos reguladores normales que controlan su
división celular y su homeostasis.
 La idea actual es que las células neoplásicas derivan de
una célula ancestral que en cierto momento, usualmente
décadas antes de que el tumor se haga evidente, inició un
programa de reproducción inapropiado y que la
transformación maligna de una célula resulta de la
acumulación progresiva de mutaciones en ciertas clases de
genes que favorecen y perpetúan el crecimiento celular.
 La transformación neoplásica ocurre porque muchas de
estas mutaciones alteran el comportamiento o la cantidad
de proteínas que controlan algún aspecto del crecimiento y
división celular.
 CELULAS CANCEROSAS
Exhiben cambios de todo tipo y magnitud variable:
 Forma y tamaño: más blastoides, menos diferenciadas,
con nucléolos.
 Distribución de la cromatina nuclear: condensada y no
homogénea.
 Forma y número de cromosomas: exceso (poliploidía),
pérdida (aneuploidía) y aberrantes.
Pérdida del fenómeno de inhibición por contacto
(mecanismo que detiene la división celular cuando las
células normales hacen contacto con otras células).
Cambios bioquímicos ligados a alteraciones
metabólicas.
Aparición de Ag asociados a células cancerosas.
 ESCENARIO POSIBLE
En una célula cualquiera: miles de genes activos.
 Homeostasis / Función de genes ordenada y regulada.
 Alteración estructural o funcional de un gen: detección
/ reparación.
Quién?
Proteínas codificadas por otros genes = orden
Sin embargo: alteraciones estructurales o funcionales
que NO son detectadas = gen sin función / gen con
función anormal.
Producirán cantidades anormales de proteínas normales o
proteínas anormales sin función definida.
Célula cancerosa: función anormal de genes.
 CANCER Y NEOPLASIA
Cáncer, tumor y neoplasia: términos equivalentes,
sinónimos con pequeñas diferencias.
Neoplasia:
 Benigna: proliferación limitada, localizada, cápsula de
tejido fibroso (verrugas comunes o papilomas).
 Maligna: alto grado de crecimiento, no están
encapsuladas pueden expandirse por el tejido o invadir
otros.
El desarrollo de una neoplasia maligna usualmente se
denomina cáncer.
Las neoplasias no siempre son tumores sólidos,
algunas son de tipo diseminado o sistémico como las
leucemias.
Tumor benigno:

 No es capaz de crecer por tiempo indefinido

 No invade los tejidos circundantes

Tumor maligno:

 Crece por tiempo indefinido

 Invade tejido de forma progresiva

 METASTASIS
Célula cancerosa: pierde mecanismos de regulación.
Proliferación: Clona de células anormales.
 Continúa reproducción: Formación de tumor.
 Infiltración en tejido adyacente y desplazamiento de
células normales.
 Algunas se desprenden del tumor y pasan a la circulación
sanguínea / linfática llegando a otros órganos y tejidos
alterándolos estructural y funcionalmente.
El crecimiento desproporcionado del tumor altera la
fisiología del organismo y gran parte de la energía
metabólica es utilizada para sostener dicho crecimiento.
Junto con la producción de FNT-α (“caquectina”) y FNT-β
por células linfoides producen el síndrome de consumo
(caquexia).
 UV - Ionizante:
ruptura / alteración
del ADN
Daño puntual o en varios sitios -Virus oncogénicos: portan
ONCOGENES (promotores del
Genes que participan en el desarrollo del CA: crecimiento celular).
I. Proto-oncogenes y oncogenes: crecimiento -Virus sin oncogén puede
II. Anti-oncogenes: inhiben crecimiento proporcionar un gen requerido
III. Genes de control o revisión: supervisan la para la replicación de otros
calidad del ADN en las etapas del ciclo genes: PROMOTOR que por
celular y deciden si la célula se repara o azar se integra a algún
destruye por apoptosis. oncogén.
Oncogén src: virus del
sarcoma de Rous
relacionado a síntesis de
tirocincinasa.
*Proto-oncogenes: oncogenes con función regulada
presentes en células normales de huéspedes vertebrados.
CLASIFICACION DE LOS FACTORES
CANCERIGENOS
ONCOGEN:
 Gen que por su gran capacidad de mutación o
transformación induce a la formación de CA en
una célula.

 Gen anormal o activado que procede de la

mutación de un alelo de un gen normal llamado
protooncogén.

 Más de 60 oncogenes en los diferentes

cromosomas del genoma humano.

 Los oncogenes proceden de genes reguladores,

los protooncogenes.
Genes importantes en el inicio de la progresión
tumoral (proporción muy pequeña del genoma):

• PROTOONCOGENES
Activan procesos dirigidos hacia el crecimiento y la
proliferación contribuyendo a la progresión tumoral
cuando sufren mutaciones que los activan en forma
permanente o constitutiva (ganancia de función)

• GENES SUPRESORES DE TUMORES

Inhiben la progresión tumoral si sufren mutaciones
que los inactivan (pérdida de función)
 Para que un cáncer pueda progresar y
desarrollarse, deben producirse al menos media
docena de mutaciones que afecten a varios
genes reguladores.

 Otros tipos de genes también pueden participar

en la malignidad, facilitando la capacidad
invasiva del tumor (por ejemplo, mutaciones en
las proteínas del citoesqueleto que favorecen la
motilidad celular).
 CLASIFICACIÓN DE LOS ONCOGENES
Según el lugar de acción

Extracelular: exceso de producción de factores de crecimiento

• Tumores de tejidos conectivos (sarcomas) y de células de
cerebro no neuronales (gliomas) – PDGF (Factor de
Crecimiento derivado de plaquetas).
• Otros tipos tumorales expresan demasiado TGF-alfa.
• Oncogenes sis, int-2 y hst estimulan la proliferación celular.

Membrana: receptores modificados

• Versiones oncogénicas de receptores celulares para
factores de crecimiento.
• Células tumorales de mama - expresan receptores Erb-B2
• Oncogenes src o fms.
Citoplasma: cascadas de señalización constitutivas
Versiones oncogénicas de proteínas citoplásmicas de la
cascada de señalización que se mantienen siempre activas
• Familia de proteínas Ras: presentes en el 25% de todos los
tumores humanos, incluyendo carcinomas (tumores
epiteliales) de colon, páncreas y pulmón.
• Proteínas citoplasmáticas con actividad kinasa
• Proteína c-Raf
• Proteína c-Crk

Núcleo: factores de transcripción o secuencias asociadas

constitutivas – funcionan en todo momento
Familia de factores de transcripción myc – tej. hematopoyéticos
Otros: myb, fos, jun, erb-A y rel.
Modificación de secuencias reguladoras – segmentos ADN
Según la función de la proteína codificada

• Oncogenes que codifican proteínas G: Ras

• Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus
receptores:
• sis
• Erb-B
• Oncogenes que codifican proteínas quinasas de serina-
treonina y de tirosina
• Raf
• Src
• Oncogenes que codifican factores de transcripción nuclear:
Myc
• Oncogenes que codifican productos que afectan a la
apoptosis – Bcl2
 ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES

MECANISMOS CUANTITATIVOS

 Inserción de un promotor viral: Retrovirus

 Translocación o reordenación cromosómica:
Linfoma/leucemia/Burkitt
 Amplificación: Neuroblastoma
 Hipometilación

MECANISMOS CUALITATIVOS

 Mutación puntual
 Deleción del material genético
PROTEÍNAS CODIFICADAS POR LOS ONCOGENES

Los protooncogenes codifican proteínas que intervienen en

el control de los mecanismos por los que se regula la
proliferación celular:

 Factores de crecimiento.
 Receptores de factores de crecimiento.
 Receptores hormonales.
 Factores de transmisión intracelular o segundos
mensajeros como:
• Proteínas con actividad tirosinquinasa.
• Proteínas de unión a guanosina trifosfato.
• Factores de transcripción nuclear.
La actividad de los oncogenes normalmente está regulada por la acción de otros
genes llamados anti-oncogenes o genes supresores de tumores.
Cuando éstos son inactivados x ruptura o mutación, los oncogenes se sobreactivan
y las células normales se transforman en cancerosas.
 GENES SUPRESORES DE
TUMORES
 NF-1: proteína citoplasmática que “neutraliza” Ras. Si falta
o no funciona = Desregulación de Ras favorece
proliferación celular no controlada.

 Rb (Retinoblastoma): frena la replicación del ADN

controlando la actividad de la proteína E2F que estimula la
proliferación de genes para la síntesis del ADN

 ~ 40% de cánceres tiene mutaciones en el gen RB.

FUNCION Y EFECTO DE LOS PROTO-ONCOGENES
Y ONCOGENES
Factores de Crecimiento:
 Factor Estimulante del Crecimiento: SGF (Stimulanting
Growth Factor)
 Factor α de Crecimiento Transformante: TGF-α
(Transforming Growth Factor Alpha).
 El aumento excesivo de estos Factores estimula el
crecimiento no regulado de células de manera autócrina y
parácrina.

A nivel de receptores que interactúan con Factores de

Crecimiento:
 Factor del Crecimiento Epidérmico (Epidermal Growth Factor
Receptor) codificado por el gen erb-B2 codifica receptores
normales y anormales que inundan el citoplasma celular con
señales proliferativas aún en ausencia de los factores de
crecimiento: CA mamario.
Proteínas que transducen señales estimuladoras de
crecimiento del exterior al interior:

 Proteína Ras actúa como “interruptor” que mantiene

“encendidas” las rutas de señalización promotoras del
crecimiento celular: varios CA.
 Proteín-cinasas (PKs) también involucradas en el crecimiento
celular:
• abl: fosforila a la ARN polimerasa II.
• src: fosforilan proteínas de señalización.
• cinasas dependientes de ciclinas (CDKs): fosforilan
ciclinas que regulan el ciclo celular.

Sobre Factores de Transcripción: sobreproducción por

mutación de sus genes resulta en crecimiento celular no
regulado myc
 EL (RELOJ DEL) CICLO CELULAR
Las cascadas de señales estimuladoras o inhibidoras convergen en un
sistema molecular que opera en el núcleo con el nombre de “el reloj del
ciclo celular” o simplemente “ciclo celular”
Es un proceso por el cual las células se dividen y heredan a cada célula hija
un juego completo de genes.
Fases o etapas:
 Fase G1: las células aumentan de tamaño, producen ARN y sintetizan
proteínas para replicar su ADN. Al final está un punto de control (PC-1,
checking point) donde se decide si la célula está preparada o no para
replicar su ADN.
 Fase S: sintetiza ADN hasta duplicar su material genético.
 Fase G2: continúa crecimiento y síntesis de proteínas para entrar a fase
de mitosis. Al final hay otro punto de control (PC-2) donde se determina
si la célula está lista para dividirse o no.
 Fase M: la célula deja de crecer, de sintetizar proteínas y se divide.
Hacia la mitad de la mitosis hay otro punto de control (PC-3) donde se
evita que las células con defectos terminen su división.
 Fase G0: algunas células se salen del ciclo celular y dejan de dividirse
temporal o permanentemente (linfocitos / neuronas).
EL (RELOJ DEL) CICLO CELULAR
 REGULACION DEL CICLO CELULAR
 Todas las fases del Ciclo Celular están reguladas por
diferentes proteínas pero predominantemente por
CICLINAS (C) y por cinasas dependiente de ciclinas
(CDKs, ciclyn-dependent kinases).

 Las CDKs se enlazan a las ciclinas para formar los

complejos ciclinas-CDKs activos.

 La actividad de los complejos lleva a la célula a etapas del

ciclo celular llamadas puntos de chequeo o revisión (check
points) donde se fosforilan proteínas con funciones
esenciales para pasar a la siguiente fase del ciclo. Si se
detectan defectos, los sustratos no se fosforilan y se
detiene el ciclo celular.
 CLASIFICACION DE LOS DIFERENTES TIPOS DE
CANCER EN RELACION CON EL TEJIDO AFECTADO
 CLASIFICACION
Carcinomas:
 Derivados de tejidos endodérmicos o
ectodérmicos como piel o epitelios de órganos
internos y de glándulas. Cáncer de colon,
mama, próstata, pulmón.

Linfomas y leucemias:
 Derivados de células hematopoyéticas de MO.

Sarcomas:
 Derivados de tejidos mesodérmicos conectivos
como hueso, grasa y cartílago.
 ANTÍGENOS TUMORALES
Existen 2 clases:
ANTIGENOS ESPECIFICOS DE TUMOR: No se encuentran en las
células normales del mismo tipo y corresponden casi siempre, a
antígenos virales.
ANTIGENOS ASOCIADOS AL TUMOR
 Proteínas normales producidas en exceso
 Proteínas constitutivas con alguna alteración estructural
(proteínas truncadas o proteínas con grados anormales de
glicosilación)
 Las células cancerosas que expresan estos antígenos son
identificadas como extrañas por el SI para ser eliminadas como
se eliminan las células de los transplantes alogénico y
xenogénico.
 Desafortunadamente, no todas las células cancerosas expresan
y exhiben antígenos específicos o asociados y son más difíciles
de detectar y eliminar por la respuesta inmunitaria.
 ANTÍGENOS TUMORALES
ANTIGENOS ESPECIFICOS DE TUMOR:
Tumores inducidos por carcinógenos químicos (metil-
colantreno)
Tumores inducidos por virus (antígenos virales, oncogenes)
ANTIGENOS ASOCIADOS AL TUMOR:
 Ag de diferenciación: Ag T1 (leucemia en ratones) se
expresan en los timocitos inmaduros pero no en
células maduras.
 Ag embrionarios: Hay Ag en el embrión normal que
desaparecen cuando el embrión madura.
 AFP: carcinoma primario de hígado y CA testículo.
 CEA: Ca colon
 Antígenos controlados por virus

 EBV, HTLV-1, HPV.

 Presentan sus antígenos a través del MHC.

 Los tumores inducidos por un virus presentan

los mismos antígenos independientemente de
su origen celular.
 Antígenos de genes normalmente
silentes.
 Existen Ag tumorales derivados de tumores espontáneos que
son productos de genes celulares silentes, genes que no son
expresados en tejidos normales o solo se expresan durante el
desarrollo temprano antes del comienzo de los mecanismos
de tolerancia.
 El producto de estos genes se expresa en la membrana de la
célula tumoral en forma de péptidos asociados al CMH I
 Entre los Ag más estudiados de este tipo se encuentran los
productos de unos genes: MAGE-1, MAGE-3, BAGE y GAGE
encontrados en melanomas
 MAGE, GAGE, RAGE, BAGE.
 Antígeno cáncer-testículo. MAGE: Genes de Ag de melanoma
 Productos de oncogenes y genes
supresores

 Lo pueden presentar por MHC-I o cuando son

fagocitados por MHC-II.

 Ejemplos: RAS, p53, BCR-ABL.

 Productos de genes mutados

 Son muy variables.

 Se presentan en casos de cáncer por radiación o

drogas cancerígenas.
 Antígenos oncofetales

 Ag que normalmente no se expresan en adultos.

 Se pueden expresar en otros procesos inflamatorios.

 CEA, AFP
 Glicolípidos y glicoproteínas de
membrana alterados

 Gangliósidos y mucinas.

 Se sobreexpresan y se altera su formación

 CA125, CA19-9
 Antígenos de diferenciación tipo celular
específicos

 CD10, CD20.

 No inducen respuesta inmune.

 Son blancos terapéuticos

 Moléculas relacionadas con potencial de
metástasis

 Expresión de Lewis X sialilada.

 Alteración de la CD44 (receptor de hialuronato)

VIRUS RELACIONADOS CON CA EN
HUMANOS

 Sarcoma de Kaposi: HHV-8

 Linfoma de Burkitt: VEB

 Carcinoma Cervical: VPH

 Hepatocarcinoma: VHB, VHC

Kumar. Robbins Cotran. Pathologic Basis of Disease. 2005
 La muerte de las células tumorales por las células citotóxicas
ocurre básicamente a través de 3 mecanismos:

1. Por efecto de la Perforina proteína granular productora de

poros por donde penetran granizimas y granulisina causando
muerte por apoptosis o necrosis.

2. Por efecto de la linfotoxina o Factor de Necrosis Tumoral β o

linfotoxina y del Factor Citotóxico de NK (NKCF) que mata
células con receptores para la citocina y causa apoptosis.

3. Por apoptosis Fas (CD95 y Apo 1) y FasL (CD95L): activación

de caspasas – activación de nucleasas – ruptura del ADN –
Muerte celular.
EFECTORES DE LA RESPUESTA INMUNITARIA
QUE DESTRUYEN CELULAS TUMORALES
TRATAMIENTO INMUNOLOGICO DE LAS
NEOPLASIAS
ALGUNOS DE LOS NUEVOS MEDICAMENTOS AUTORIZADOS PARA
EL TRATAMIENTO DEL CANCER
GRACIAS
jorge- -chavez@hotmail.com