GENÉTICA MENDELIANA

En este capítulo trataremos el desarrollo de los principios establecidos por Mendel, lo que
denominamos genética de la transmisión o genética mendeliana.

Aunque la herencia de los caracteres biológicos se ha reconocido hace miles de años, la

primera idea importante sobre el mecanismo implicado se dio hace menos de siglo y medio.

Cuando Mendel comenzó sus estudios de la herencia en el Pisum sativum (guisante de

jardín) no se sabía de la existencia de los cromosomas ni del papel de la meiosis. Sin
embargo, Mendel pudo determinar la existencia de unidades de herencia discretas y
predecir su comportamiento en la formación de los gametos. Los postulados de Mendel
constituyen aún hoy la piedra angular de los estudios sobre la herencia.

En 1865 Mendel publicó los primeros resultados de algunos cruces genéticos sencillos
realizados entre ciertas variedades de guisante. Los resultados de los experimentos de
Mendel no fueron apreciados hasta comienzos del siglo XX, bastante después de su muerte.
Los experimentos de Mendel sentaron las bases de la genética como disciplina formal.

El cruce monohíbrido
El cruce más sencillo realizado por Mendel implicaba solo a un par de caracteres
alternativos. Cada uno de tales experimentos implica un cruce monohíbrido. Un cruce
monohíbrido se realiza cruzando individuos de dos variedades paternas, cada una de las
cuales, presenta una de las dos formas alternativas del carácter en estudio. A los padres se
les llama P1 o generación paterna, sus descendientes son la F1 o primera generación
filial, y los individuos resultantes de la autofecundación de F1 constituyen la F2 o
segunda generación filial.

El cruce de guisantes de variedad pura con tallos altos y enanos es representativo de los
cruces monohíbridos de Mendel. "Alto" y "enano" son formas o caracteres alternativos del
carácter "altura del tallo". Mientras plantas altas se crucen exclusivamente entre sí. o
enanas exclusivamente entre sí, conservaran su pureza por autofecundación, y sólo darán
lugar a plantas altas o enanas, respectivamente, generación tras generación. Sin embargo
cuando Mendel cruzó plantas altas con plantas enanas, el resultado de F1 fue solo de
plantas altas. Cuando Mendel permitió la autofecundación de los miembros de F1 , observó
que 787 de las 1,064 plantas de F2 eran altas y que 277 eran enanas. Es decir, el carácter
enano desaparecía en F1 , y reaparecía en F2.

Los datos genéticos usualmente se expresan y se analizan como proporciones. En este

ejemplo concreto la proporción 787 : 277, es aproximadamente de 2.8 : 1, cercana a 3 : 1.

Otro aspecto de los cruces monohíbridos es que los patrones de herencia en F1 y F2 fueron
similares independientemente de que planta P1 hubiera sido el origen del polen, o del
esperma, y de cual hubiese sido la que originó el óvulo. Por lo tanto, los cruces pudieron
producirse en cualquier sentido, es decir, polen de planta alta fecundando a planta enana, o
viceversa. Estos se denominan cruces recíprocos.

Para explicar estos resultados Mendel propuso la existencia de factores discretos para cada
carácter. Sugirió que estos factores eran las unidades básicas de la herencia, que pasaban
sin cambio de generación en generación.

Teniendo en cuenta los patrones consistentes de los resultados de los cruces monohíbridos,
Gregor Mendel dedujo los siguientes tres postulados o principios de la herencia.

1. FACTORES EN PAREJAS
Los caracteres genéticos están controlados por factores que se encuentran a
pares en cada organismo.
En el cruce monohíbrido son posibles tres combinaciones: dos factores para altura
normal, dos factores para enanismo, o un factor de cada tipo.

2. DOMINANCIA/RECESIVIDAD
 Cuando dos factores distintos, responsables de un carácter dado, se encuentran
en un individuo, uno de los factores domina sobre el otro, que se denomina
recesivo.
En cada cruce monohíbrido, el carácter que se expresa en la generación F1 es
consecuencia de la presencia del factor dominante. El carácter que no se expresa en
F1 , pero que reaparece en la generación F2 se encuentra bajo la influencia del factor
recesivo.

3. SEGREGACIÓN
En la formación de los gametos, los factores emparejados se separan o segregan
al azar, de tal manera que cada gameto recibe uno u otro con igual probabilidad.

Estos principios proporcionaban una explicación adecuada a los resultados de los cruces
monohíbridos. El cruce alto/enano se usará para ilustrar esta explicación. Mendel razonó
que las plantas altas P1 tenían un par de factores idénticos, como también lo tenían las
plantas enanas P1. Todos los gametos de las plantas altas recibían un factor alto. De la
misma manera todos los gametos de las plantas enanas recibían un factor enano. Una vez
fecundadas, todas las plantas F1 recibían un factor de cada padre. Debido a que alto es
dominante sobre enano, todas las plantas F1 , eran altas.

Cuando las plantas F1 forman gametos, el principio de segregación exige que cada gameto
reciba, al azar, ya sea el factor alto, ya sea el enano. Una vez producida la fecundación al
azar, en la autofecundación de F1 , se formarán cuatro combinaciones en F2 con igual
frecuencia.

(1) alto/alto
(2) alto/enano
(3) enano/alto
(4) enano/enano
Las combinaciones (1) y (4) darán lugar a plantas altas y enanas respectivamente. De
acuerdo con el principio de la dominancia/recesividad las combinaciones (2) y (3)
producirán plantas altas.

Tablero de Punnett
Los genotipos y fenotipos resultantes de la combinación de los gametos en la fecundación
pueden establecerse fácilmente construyendo un tablero de Punett. En la figura 1 se
presenta este método de análisis para el cruce monohíbrido F1 x F1 .

El cruce dihíbrido

Una ampliación natural de la realización de cruces monohíbridos fue para Mendel diseñar
experimentos en donde se examinaban simultáneamente dos caracteres. Tal cruce, que
implica dos pares de caracteres alternativos, se denomina cruce dihíbrido. Por ejemplo, si
plantas de guisantes con semillas amarillas, que también son redondas, se cruzan con
plantas de semillas verdes, que también son rugosas se obtendrán los siguientes resultados.

Los descendientes F1 tendrán todos semillas amarillas y redondas. Por consiguiente, es

evidente que amarillo es dominante sobre verde, y que redondo es dominante sobre rugoso.
Si en este cruce dihíbrido se permite que los individuos F1 se autofecunden,
aproximadamente 9/16 de las plantas F2 expresarán amarillo y redondo, 3/16 amarillo y
rugoso, 3/16 verde y redondo, y 1/16 verde y rugoso.

Podemos entender más fácilmente los resultados de un cruce dihíbrido si lo consideramos

compuesto por dos cruces monohíbridos realizados independientemente.

Así debido a que amarillo es dominante sobre verde, todas las plantas F1 de este primer
cruce tendrán semillas amarillas. En el otro cruce teórico todas las plantas F1 tendrán
semillas redondas, porque redondo es dominante sobre rugoso. Los resultados previstos en
la F2 del cruce del primer carácter (amarillo/verde) son 3/4 amarillas, y 1/4 verdes. De
manera similar el cruce del otro carácter producirá 3/4 redondas y 1/4 rugosas. Si sumamos
las plantas de semillas amarillas en F2 :

amarillas: 9/16 + 3/16 = 3/4

verdes: 3/16 + 1/16 = 1/4

Lo mismo ocurre con redondo y rugoso:

redondo: 9/16 + 3/16 = 3/4
rugoso: 3/16 + 1/16 = 1/4
Ya que los dos pares de caracteres alternativos se heredan independientemente, podemos
predecir las frecuencias de todos los fenotipos de F2 posibles, aplicando la ley del
producto de probabilidades: "Cuando se dan simultáneamente dos sucesos
independientes la probabilidad conjunta resultante es igual al producto de las
probabilidades de cada uno de ellos".
Por ejemplo, la probabilidad de que una planta F2 tenga semillas amarillas y redondas es
de
3/4 x 3/4 = 9/16,
debido a que las 3/4 partes de las plantas deben ser amarillas y 3/4 partes deben ser
redondas.

De acuerdo con estos resultados Mendel propuso un cuarto principio..

4. TRANSMISIÓN INDEPENDIENTE
En la formación de los gametos, los pares de factores que segregan se transmiten
independientemente el uno del otro.

En cada cruce F1 x F1 , cada cigoto tiene igual probabilidad de recibir una de las cuatro
combinaciones posibles de cada padre. Si se produce un gran número de descendientes el
resultado será 9/16 amarillo y redondo, 3/16 amarillo y rugoso, 3/16 verde y redondo, y
1/16 verde y rugoso, lo que se denomina proporción mendeliana del dihibridismo 9 : 3
: 3 : 1.

F2 De la descendencia De la descendencia Probabilidades combinadas

3/4 son redondas (3/4) (3/4) = 9/16 amarillas, redondas

3/4 son amarillas

1/4 son rugosas (3/4) (1/4) = 3/16 amarillas, rugosas

 3/4 son redondas (1/4) (3/4) = 3/16 verdes, redondas

1/4 son verdes

1/4 son rugosas (1/4) (1/4) = 1/16 verdes, rugosas

Fig. 2 Determinación de las probabilidades combinadas de cada fenotipo de F 2 para dos caracteres que se

heredan independientemente. La probabilidad de que cada semilla sea amarilla o verde es independiente de la

probabilidad de que sea redonda o rugosa.

El cruzamiento trihíbrido
Mendel demostró que este proceso de segregación y de transmisión independiente se puede
aplicar a tres parejas de caracteres alternativos mediante lo que llama cruce trihíbrido,
también llamado cruce de tres factores.

En este caso para hacer más fácil el cálculo de las proporciones esperadas se ha diseñado el
método de la bifurcación en línea o esquema ramificado, que se basa en la aplicación
simple de las leyes de la probabilidad establecidas para los cruces dihíbridos.

En la figura 3 se presentan las proporciones fenotípicas de F2 calculadas utilizando el

método de la bifurcación en línea. Adoptan la proporción trihíbrida 27 : 9 : 9 : 9 : 3 : 3 : 3 :
1.

Obtención de los fenotipos trihíbridos en F2.

Aoa Bob Coc Proporción combinada

3/4 C (3/4) (3/4) (3/4) = 27/64 ABC
3/4 B
1/4 c (3/4) (3/4) (1/4) = 9/64 ABc
3/4 A
3/4 C (3/4) (1/4) (3/4) = 9/64 AbC
 1/4 b
1/4 c (3/4) (1/4) (1/4) = 3/64 Abc

3/4 C (1/4) (3/4) (3/4) = 9/64 aBC

3/4 B
1/4 c (1/4) (3/4) (1/4) = 3/64 aBc
1/4 a
3/4 C (1/4) (1/4) (3/4) = 3/64 abC
1/4 b
1/4 c (1/4) (1/4) (1/4) = 1/64 abc

Figura 3. Obtención de las proporciones fenotípicas en F2 de un trihibridismo, utilizando el método de la

bifurcación en línea o esquema ramificado.

El renacimiento de la genética mendeliana

El trabajo de Mendel, que se inició en 1856, se presentó en la Sociedad de Historia Natural

de Brünn en 1865 y se publicó al año siguiente. Sin embargo, sus hallazgos pasaron
prácticamente inadvertidos durante unos 35 años. Hacia finales del siglo XIX, una
observación notable preparó el escenario para el renacimiento del trabajo de Mendel: el
descubrimiento en 1879 por Walter Flemming de los cromosomas en el núcleo de células
de salamandra. Como consecuencia de los hallazgos de Flemming y de muchos otros
citólogos, la presencia de un componente nuclear entró a formar parte integral de las ideas
alrededor de la herencia.

En 1902, los citólogos Walter Sutton y Theodor Boveri, independientemente, publicaron

sendos trabajos relacionando sus descubrimientos sobre el comportamiento de los
cromosomas en la meiosis con los principios de Mendel sobre la segregación y la
transmisión independientes. Señalaron que la separación de los cromosomas en la meiosis
podría ser la base citológica de estos principios. Basándose en sus estudios, se restableció la
importancia del trabajo de Mendel, lo que sirvió de fundamento para las investigaciones
posteriores en genética, reconociéndose a Sutton y Boveri como los iniciadores de la
teoría cromosómica de la herencia.
Factores, genes y cromosomas homólogos
Cada especie posee un número específico de cromosomas en cada núcleo de las células
somáticas. En organismos diploides este número se llama el número diploide (2n) y es
característico de dichas especies. En la formación de los gametos este número se reduce
exactamente a la mitad (n), y cuando los gametos se unen en la fecundación, se restablece
el número diploide. Sin embargo, en la meiosis, el número de cromosomas no se reduce de
una manera aleatoria. El número diploide de cromosomas está compuesto de pares de
cromosomas homólogos. Los gametos reciben un miembro de cada par. La dotación
cromosómica de cada gameto es así totalmente específica, y el número de cromosomas de
cada gameto es igual al número haploide.

Con esta información básica, podemos ver la correlación entre el comportamiento de los
factores, los cromosomas y los genes. Los factores son en realidad genes localizados en
parejas de cromosomas homólogos. Los miembros de cada pareja de homólogos se
separan, o segregan, en la formación de los gametos. Uno de los miembros de cada par
viene del padre, mientras que el otro viene de la madre. Cuando se forman los gametos los
dos pares de homólogos segregan independientemente. Cada gameto recibe un miembro de
cada par. El comportamiento independiente de los pares de factores mendelianos se debe al
hecho de que se encuentran en parejas distintas de cromosomas homólogos.

Al observar al diversidad fenotípica de los seres vivos es lógico suponer que hay muchos
más genes que cromosomas. Por consiguiente cada cromosoma homólogo debe llevar
información genética para más de un carácter. El cromosoma está compuesto por un gran
número de unidades que contienen información, llamados genes, ordenados linealmente.
Los factores de Mendel (p.ej. alto/enano) son en realidad un par de genes localizados en un
par de cromosomas homólogos. El lugar del cromosoma en donde se sitúa un gen dado se
denomina locus (pl. loci). Las formas diferentes que toma un gen dado, llamados alelos (E
o e), representan ligeras diferencias en la información genética (alto o enano) que
determinan el mismo carácter (la longitud del tallo). Los alelos son formas alternativas del
mismo gen. Aunque hemos estudiado sólo genes con dos alelos alternantes, la mayoría de
los genes tienen más de dos formas alélicas.

Una de las consecuencias más importantes de la transmisión independiente es la producción

por un individuo de gametos genéticamente diferentes. Debido a que los miembros de
cualquier pareja de cromosomas homólogos raramente son idénticos genéticamente, si es
que lo son alguna vez, se produce variación genética. Debido a que la transmisión
independiente da lugar a todas las combinaciones cromosómicas posibles, se produce una
gran diversidad genética.

A principios de este siglo, cuando las tecnicas para el estudio de la celula ya estaban
suficientemente desarrolladas, se pudo determinar que los genes estaban formados por
acido ácido (ADN) y ademas se encontraban dentro de unas estructuras que aparecian en el
citoplasma justo antes de cada proceso de divisi6n celular. A estas estructuras se las
denomin6 cromosomas, termino que significa « cuerpos coloreados », por la intensidad con
la que fijaban determinados colorantes al ser teñidos para poder observarlos al microscopio.
Ademas se vio que estos aparecian repetidos en la celula formando un numero determinado
de parejas de cromosomas homologos caracteristico de cada especie, uno de los cuales se
heredaba del padre y el otro de la madre. Tambien se pudo comprobar que el numero de
pares de cromosomas no dependia de la complejidad del ser vivo. Asi por ejemplo, en el
hombre se contabilizaron 23 pares de cromosomas, mientras que en una planta como el
trigo podian encontrarse hasta 28 pares.

En base a estos descubrimientos y a los estudios realizados en 1906 por el zoologo

estadounidense Thomas H. Morgan sobre los cromosomas de la mosca del vinagre
(Drosophila melanogaster), se pudo elaborar la teoria cromos6mica de la herencia donde se
establecia de manera inequívoca la localización fisica de los genes en la celula. Gracias a
esta teoria se pudo dar tambien una explicaci6n definitiva a los casos en los que no se
cumplian con exactitud las leyes de Mendel anteriormente citadas.

De manera parecida a Mendel, Morgan se dedic6 a cruzar de manera sistematica diferentes

variedades de moscas del vinagre. Estas moscas ofrecian muchas ventajas con respecto a
los guisantes ya que tienen un ciclo vital muy corto, producen una gran descendencia, son
faciles de cultivar, tienen tan s6lo cuatro cromosomas y presentan caracteristicas
hereditarias facilmente observables, como el color de los ojos, la presencia o ausencia de
alas, etcetera.

Herencia de genes ligados

La investigacion con las moscas del vinagre proporcionó a Morgan evidencias de que los
caracteres no eran heredados siempre de forma independiente tal y como habia postulado
Mendel en su tercera ley. Supuso que al haber solo cuatro cromosomas diferentes, muchos
genes debian estar «ligados», es decir, debian compartir el mismo cromosoma y por ello
mostrar una clara tendencia a transmitirse juntos a la descendencia. No obstante, las
conclusiones realizadas por Mendel años atras, no dejaban de ser correctas para los genes
«no ligados». Solo la casualidad hizo que Mendel escogiese para los cruces de sus plantas
caracteristicas determinadas por genes situados en cromosomas distintos.

Genealogías humanas

En todos los cruces que hemos discutido una de las dos alternativas de cada carácter será
dominante sobre la otra. Basándonos en esto obligadamente debemos hacernos dos
preguntas:
1) ¿ Se produce de esta manera la expresión de todos los genes ?

2) ¿ Es posible averiguar el modo de la herencia de genes en organismos en donde

no es posible hacer cruces experimentales y la producción de gran número de
descendientes?

La respuesta a la primera interrogante es no. Como veremos más adelante hay muchos
modos de expresión génica que modifican las proporciones monohíbridas y dihíbridas,
descritas por Mendel.
La respuesta a la segunda pregunta es sí. Incluso en el ser humano se puede estudiar el
patrón de herencia de un fenotipo concreto.

El método más simple consiste en construir un árbol familiar en el que se indique el

fenotipo del carácter en cuestión para cada miembro. Este árbol familiar se denomina
genealogía.

El análisis de las genealogías de muchos caracteres ha sido una técnica de investigación

muy valiosa en estudios de genética humana. Sin embargo, este planteamiento no
proporciona, normalmente, la seguridad de deducir conclusiones como las que se logran
diseñando cruces que produzcan gran número de descendientes. No obstante, cuando se
analizan muchas genealogías independientes del mismo carácter o anomalía, a menudo se
pueden deducir conclusiones consistentes. Como veremos más adelante algunos de estos
caracteres están localizados en el cromosoma X.

MODIFICACIÓN DE LAS PROPORCIONES MENDELIANAS

Algunos años más tarde del redescubrimiento de los principios de la herencia se

empezaron a encontrar genes cuyos alelos no se comportaban de acuerdo con lo postulado
por Mendel. La primera conclusión a la que se llegó es que el experimento de Mendel y
sus conclusiones no eran universales, ya que existía un número muy importante de
caracteres que no cumplían con las proporciones fenotípicas esperadas.
Experimentos posteriores mostraron que estos genes también están regidos por los
principios postulados por Mendel, sólo que los alelos no se comportan de modo
Dominante/recesivo y esto hace que las proporciones mendelianas se alteren.

En el capítulo anterior hemos visto como los genes que segregan se transmiten
independientemente. Estos son los dos principios básicos de la transmisión de genes de
padres a hijos. Cuando la expresión de un gen no sigue la forma dominancia/recesividad, o
cuando más de un par de genes influye en la expresión de un carácter, normalmente quedan
modificadas las proporciones clásicas de Mendel 3 : 1 , y 9 : 3 : 3 : 1.

A principios del siglo XX los trabajos de Mendel fueron sacados a la luz pública. Para este
momento en el ámbito científico la teoría de la Selección Natural postulada por Darwin
estaba ampliamente aceptada y los trabajos de Gregor Mendel llegaron a llenar el vacío
que Darwin no pudo explicar: Cómo pasaba el carácter escogido por la selección natural a
la descendencia del organismo que lo portaba.

A partir de ese momento se realizaron numerosos experimentos para saber si los

postulados de Mendel se aplicaban a todos los organismos o eran exclusivos de los
guisantes y sus características. De esta manera se encontraron caracteres que parecían no
responder a las leyes de Mendel, lo que hoy conocemos como modificaciones a las
proporciones mendelianas.

En los organismos diploides en los que hay pares de cromosomas homólogos, las dos
copias de cada gen influyen en los caracteres. Las copias no tienen que ser necesariamente
idénticas, ya que en la población se dan formas alternativas del gen o alelos. En primer
lugar trataremos como actúan los alelos para dar lugar a un fenotipo dado. Posteriormente
consideraremos como un único fenotipo puede estar controlado por más de un gen. A este
fenómeno se le denomina interacción génica. Por último trataremos los casos en que hay
genes en el cromosoma X, demostrando ligamiento al X.

Función potencial de un alelo

En este momento el lenguaje empleado en genética ha implicado algunos cambios, es así
como no hablamos de carácter sino de gen, y cada uno de los factores posibles es llamado
alelo. El lugar geográfico donde se ubican cada uno de estos genes en los cromosomas es
llamado locus (su plural es loci). El alelo más frecuente en una población es llamado
alelo silvestre. Por lo general este alelo es dominante y su producto es funcional. Sin
embargo, una vez sintetizado el producto de un alelo puede tener o no, una función
alterada. Los alelos son formas alternativas del mismo gen. Por consiguiente, tienen
información genética modificada y a menudo especifican un producto génico alterado. Por
ejemplo, en el ser humano se conocen muchos alelos del gen que codifica la cadena Beta de
la hemoglobina. Todos estos alelos almacenan información necesaria para la síntesis de la
cadena polipéptidica Beta, pero cada uno de ellos especifica una modificación de la
estructura química de la cadena.

La mutación es la fuente de nuevos alelos. A veces se puede reconocer un nuevo alelo por
un cambio en el fenotipo. La mutación de un alelo puede disminuir, aumentar, o eliminar
la capacidad funcional del producto génico.

Aunque los caracteres fenotípicos se pueden ver afectados por una sola mutación, en un
carácter influyen a menudo muchos productos génicos. En el caso de las reacciones
enzimáticas, la mayoría forma parte de vías metabólicas complejas. Por ello, los fenotipos
pueden encontrarse bajo el control de más de un gen y de las formas alélicas de cada uno de
los genes implicados.

Dominancia incompleta o parcial

Se basa en la observación de fenotipos intermedios generados en un cruce con padres con
caracteres alternativos. Por ejemplo, en algunas especies si cruzamos plantas de flores
rojas con plantas de flores blancas, los descendientes tienen flores rosadas. Parece que ni
las flores rojas, ni las blancas son dominantes.
Si este fenotipo se encuentra bajo el control de un único gen, y ninguno de los dos alelos es

dominante, se pueden predecir los resultados del cruce F1 (rosado) x F1 (rosado), tal como

se ilustra en la figura 4.

Figura 4

R1 R1 X R2R2 P1
roja Blanca

R1R2 F1 rosadas
rosadas

R1 R 2 x R1 R2 F1 x F1

1/4 R1 R1 rojas F2
1/2 R1 R2 rosadas
1/4 R2 R2 blancas

La proporción genotipica de F2 (1 : 2 : 1) es idéntica a la de un cruce monohíbrido de

Mendel.

Los casos bien definidos de dominancia incompleta, que dan lugar a una expresión
intermedia del fenotipo son relativamente raros. Sin embargo, aún cuando la dominancia
completa sea aparente, un examen cuidadoso de los niveles del producto génico, en lugar
del fenotipo, revela a menudo un nivel intermedio de la expresión génica. Por ejemplo, en
la enfermedad bioquímica de Tay-Sachs, los individuos homozigotos recesivos están
gravemente afectados con una grave anomalía en el almacenamiento de los lípidos, de tal
manera que los recién nacidos mueren del primero al tercer año de vida. Los heterocigotos,
que sólo tienen una copia del gen mutante, son fenotípicamente normales. En los
individuos afectados casi no hay actividad de la enzima responsable hexosaminidasa,
normalmente implicada en el metabolismo lipídico. Los heterozigotos expresan alrededor
del 50 por ciento de la actividad de la enzima respecto de los homocigotos normales.
Afortunadamente, este nivel de actividad enzimática es suficiente para mantener una
función bioquímica normal.

Codominancia

Es el fenómeno de expresión conjunta de los dos alelos en un heterocigoto

Si los dos alelos de un gen son responsables de la producción de dos productos génicos
diferentes, surge una situación diferente de la dominancia incompleta, y de la
dominancia/recisividad. En tales casos la expresión conjunta de ambos alelos se llama
codominancia.

Un ejemplo es el grupo sanguíneo MN. El sistema MN se encuentra bajo control de un

locus autosómico, en el cromosoma 4, y sus dos alelos se denominan Lm y Ln . Debido a
que la especie humana es diploide son posibles tres combinaciones.

Genotipo Fenotipo
Lm Lm M
Lm Ln MN
Ln Ln N

En la herencia codominante se manifiesta la expresión individual de cada alelo, a diferencia

de otras formas de herencia como la dominancia incompleta, en donde el heterocigoto
expresa un fenotipo intermedio o mezclado.

Alelos múltiples
Un mismo gen posee más de dos alelos.
Como la información almacenada en un gen es muy grande, las mutaciones pueden
modificar dicha información de muchas maneras. Cada cambio tiene el potencial de dar
lugar a un alelo diferente. Por consiguiente, para cualquier gen, el número de alelos
presentes en una población no tiene que estar limitado a dos. Cuando en un mismo gen se
encuentra tres o más alelos hablamos de alelismo múltiple. Esto sólo es posible estudiarlo
en poblaciones.

GENETICA DEL SISTEMA ABO - INTERACCION CON EL SISTEMA Hh.

El caso más simple posible de alelos múltiples es aquel en el que hay tres alelos
alternativos de un gen. Esta situación se da en el grupo sanguíneo ABO de la especie
humana. Los antígenos A y B se encuentran en la superficie de los glóbulos rojos y están
bajo el control de un gen localizado en el cromosoma 9.

Cada individuo hereda 2 genes del sistema ABO, uno de cada progenitor, los cuales
determinan que antígenos estan presentes en los hematies.
Del fenotipo A pueden disntiguirse 2 subgrupos principales A1 y A2 que dan expresion de
2 alelos. Ambas formas antigenicas son reconocidas por los Ac anti A naturales del grupo B
y del grupo O, aunque los A1 reaccionan mas intensamente que los A2. Serologicamente se
diferencian entre si de manera diferente frente a extractos vegetales (lecitinas).

El sistema ABO se transmite hereditariamente siguiendo las leyes de mendel. Intervienen 3

genes alomorficos independientes denominados A,B y O que se situan en un mismo locus
del cromosoma IX.

EXPRESIONES FENOTIPICAS DEL SISTEMA ABO.

Como en el sistema MN, una combinación de alelos del sistema ABO presenta un modo de
herencia codominante. El fenotipo ABO de cualquier individuo se averigua mezclando
sangre con antisuero que tenga los anticuerpos A o B. Si hay antígeno en la superficie de
los hematíes de la persona se producirá la aglutinación de los mismos, con el antisuero
correspondiente.

Por tanto existen cuatro fenotipos posibles.

Genotipo Fenotipo
(Antígeno A) A
(Antígeno B) B
(Antígeno A y B) AB
(Ningún antigeno) O

Utilizamos los símbolos Ia , Ib , Io para simbolizar los tres alelos. Podemos hacer la lista
de los posibles genotipos y fenotipos.
Genotipo Fenotipo
Ia Ia A
Ia Io A
Ib Ib B
Ib Io B
Io Io O
Ia Ib AB

Adviertase en la tabla que los alelos Ia e Ib son dominantes sobre el alelo Io , pero
codiminantes entre sí.

El conocimiento de los grupos sanguíneos humanos tiene sus aplicaciones prácticas. Se

puede predecir la compatibilidad sanguínea en las transfusiones, y se pueden tomar
decisiones más precisas sobre disputas de paternidad. Existen algunas excepciones en el
sistema ABO como es el fenotipo Bombay y el locus secretor.

El fenotipo Bombay
Rasgo genético raro que afecta a la expresión fenotípica de los grupos sanguíneos ABO. El
antígeno H es el precursor sobre el que actúan las enzimas, productos de los genes A y B,
fijando un nivel de azúcar determinado que le confiere la especificidad antigénica final, A o
B. El gen H es dominante y de muy alta frecuencia.

En 1952 se observó un fenómeno extraordinariamente interesante en una mujer de Bombay,

cuyo estudio proporcionó la base genética de la sustacncia H. Al necesitar una transfusión
de sangre se encontró que carecía de los antígenos A y B, y por ello se tipificó como O. Sin
embargo, uno de sus padres era del tipo AB, siendo el donante obvio del alelo IB de dos de
sus hijos. Por ello, era geneticamente B, pero funcionalmente O.

Posteriormente se demostró que esta mujer era homozigótica para una mutación recesiva
rara, h, que evita la síntesis completa de la sustancia H.. Se demostró que en la parte
terminal de la cadena de carbohidratos, que sobresale de la membrana de los hematíes, no
había fucosa. En ausencia de fucosa, las enzimas especificadas por los alelos IA e IB son
incapaces de reconocer la sustancia incompleta H como sustrato apropiado. Como
consecuencia, no se podían añadir ni la galactosa terminal ni la N-acetilgalactosamina, aún
cuando las enzimas capaces de hacerlo se encuentren presentes. Por ello los genotipos del
sistema ABO no pueden expresarse en individuos de genotipo hh, y funcionalmente son del
tipo O. Para distinguirlos del resto de la población se dice que tienen el fenotipo Bombay.

Los genes A y B modifican la sustancia H produciendo el producto A y el producto B.

O no expresa producto Los genes A y B son codominantes y producen enzimas que actuan
como transferasas especificas, capaces de transformar una sustancia presente en todos los
hematies denominada sustancia H, fijando sobre ella un azucar que le confiere la
especificidad antigénica final A o B (la sustancia H se transforma en Ag A o en Ag B).
El gen O parece ser amorfo, puesto que no expresa ningun producto, ni siquiera en estado
homocigoto, y por esta razón no produce modificacion de la sustancia H, por lo cual en los
indiviudos de grupo cero, hay grandes cantidades de dicha sustancia H.
La sustancia H es el producto de la transformacion de una sustancia precursora como
resultado de la accion de una enzima producida por el sistema genetico, constituido por dos
alelos H y h, que no se conoce en que cromosoma se encuentran.
El gen H es dominante y de muy alta frecuencia, mientras que el gen h se considera
silencioso o amorfo, ya que no genera producto.
Los individuoscon genotipo HH o Hh producen la enzima que transforma la sustancia
precursora en sustancia H mientras que los individuos hh no producen dicha enzima y por
este motivo son incapaces de modificar la sustancia precursora, por lo que los genes del
sistema ABO no pueden expresarse en ellos por falta de sustancia H, que es donde actuan; a
estos individuos, fenotipicamente se los considera BOMBAY, presentando de manera
cosntante en el suero, anticuerpos anti A , anti B y anti H, por lo que solo pueden recibir
sangre de otro bombay.

El locus secretor
Hay un tercer gen que afecta la expresión del sistema ABO, que se encuentra en el llamado
locus secretor. En aproximadamente el 80% de la población humana, los antígenos A y B
se encuentran en diferentes secreciones corporales, al mismo tiempo que en la membrana
de los glóbulos rojos. La capacidad de segregar estos antígenos en diferentes fluídos
corporales como la saliva, jugo gástrico, semen, secreción vaginal está bajo el control del
alelo dominante Se (Se/Se o Se/se). El resto de los individuos, que no segregan los
antígenos (se/se), carecen de una enzima que modifica la sustancia H, haciéndola soluble en
agua. Esto tiene aplicacion en medicina forense.

Los antígenos Rh
Otra serie de antígenos que corresponden a casos de alelismo múltiple son los
denominados Rh. Son importantes por su relación con la eritroblastosis fetal o
enfermedad hemolítica del recién nacido. Se produce en un feto Rh positivo, cuya madre
es Rh negativa, y cuyo padre es Rh positivo.

Las primeras investigaciones genéticas hicieron pensar que en las poblaciones humanas
había solo dos alelos controlando la presencia o ausencia del antígeno. Se creía que el alelo
Rh+ determinaba la presencia del antígeno y se comportaba como dominante. El alelo Rh-
parecía dar lugar a la ausencia del antígeno.

Según Fisher y Race hay tres genes intimamente ligados, cada uno con dos alelos,
implicados en la herencia de los factores Rh. En este sistema se ve que el locus más crítico
es el que lleva los alelos D y d. La presencia del alelo dominante D da lugar al genotipo
Rh positivo, mientras que el genotipo dd da lugar al Rh negativo. Aunque los alelos C, c,
E. e, especifican antígenos distintos, estos no son significativos inmunológicamente.
Nomenclatura de
Fisher-Race Fenotipo
CDE
Cde
Rh+
Cde
cDe

CdE
Cde
Rh-
cdE
Cde

Alelos letales
Un individuo homocigoto para un gen letal muere, pero, individuos heterocigotos
pueden sobrevivir.
Muchos de los productos génicos son imprescindibles para el desarrollo de los organismos,
de modo que cuando uno de estos genes sufre una mutación, podemos encontrar que el
nuevo alelo no cumple con lo mínimo necesario para que el individuo pueda desarrollarse
adecuadamente. Si estos genes se encuentran combinados con un alelo no letal en un
individuo heterocigoto, entonces este individuo podrá desarrollarse. Esto es llamado alelo
letal recesivo, pero no implica que en estado heterocigoto el alelo no letal manifieste
dominancia sobre el letal, generalmente lo que se observa son nuevos fenotipos. Si el
alelo letal aún en heterocigosis conduce a la muerte de los individuos portadores, entonces
será altamente eliminado de las poblaciones.

Muchos productos génicos son esenciales para la vida. Las mutaciones que dan lugar a la
síntesis de un producto génico no funcional pueden a veces tolerarse en situación
heterozigótica, porque el alelo silvestre puede ser suficiente para producir el producto
génico esencial que permita la supervivencia. Sin embargo, tal mutación se comporta como
alelo letal recesivo y los individuos homocigóticos recesivos no sobreviven. En casos en
que una copia del alelo silvestre no sea suficiente para el desarrollo normal, incluso el
heterocigoto no sobrevive. El momento de la muerte dependerá de en que momento es
necesario el producto génico. En este caso la mutación se comporta como un alelo letal
dominante. La enfermedad de Hutington se debe al alelo dominante H, en donde la
enfermedad de los heterocigotos se retrasa normalmente hasta bien entrada la edad adulta,
lo que permite que en ocasiones tengan la oportunidad de procrear, y transmitir a su
descendencia el alelo letal.

Interacción génica: variación discontinua

Datos experimentales revelaron que características individuales que manifiestan fenotipos
discretos o discontinuos, se encuentran a menudo bajo el control de más de un gen. El
concepto de interacción génica no significa que dos o más genes, o sus productos,
necesariamente interactúen directamente para dar lugar a un fenotipo concreto. Más bien
este concepto implica que la función celular de numerosos productos génicos esta
relacionada con el desarrollo de un fenotipo común.

Epistasia
Un alelo de un gen epistático, cubre la expresión de los fenotipos alternativos debidos a
otro gen, mostrando su propio fenotipo.

Quizás uno de los mejores ejemplos de interacción génica es la epistasia , la cual ocurre
cuando la expresión de un par de genes enmascara o modifica la expresión de otro par. Por
ejemplo, la presencia de homocigosis de un alelo recesivo puede evitar o anular la
expresión de otro alelo en un segundo locus. En este caso los alelos del primer locus se
dice que son epistáticos con respecto a los del segundo locus, y estos a su vez se dice que
son hipostáticos con respecto a los del primer locus.

Un ejemplo de la condición homocigótica recesiva de un locus que enmascara la expresión

de un segundo locus se ha examinado anteriormente cuando discutimos el fenotipo
Bombay. En ese caso, la situación homocigótica (hh) enmascara los alelos IA e IB. Solo los
individuos con genotipo H- pueden formar los antígenos A o B. Por esto, los inividuos con
genotipos que incluyan los alelos IA o IB y que sean también hh, expresan el fenotipo O.

Interacción génica: variación continua

Aparte de las categorías fenotípicas discretas que hemos visto hasta ahora, existen otros
muchos caracteres en las poblaciones que muestran una variación mucho más importante y
que no se pueden reducir fácilmente a clases discretas. Tales fenotipos presentan
variación continua.

Por ejemplo, Mendel experimentó con una variedad de flores de color púrpura y otra de
flores blancas. La primera generación filial de este cruce fue de flores púrpuras, pero en la
segunda generación filial no solo había flores blancas y púrpuras, sino innumerables
matices intermedios. No fue hasta 50 años después que se explicó la herencia de caracteres
que presentan variación continua.

Ahora se sabe que los caracteres que presentan variación continua están a menudo
controlados por dos o más genes, que proporcionan un componente aditivo al fenotipo.
Tales caracteres se dice que presentan variación continua y son ejemplos de herencia
poligénica, y se llama así porque pueden intervenir muchos genes.

La herencia poligénica es un concepto importante porque es el modo de herencia de un gran

número de caracteres como la altura, y el peso de los animales; el tamaño y producción de
las cosechas; la producción de carne y leche en el ganado; la producción de huevos en las
gallinas.

Genes en el cromosoma X: ligamiento al X

Otra forma de herencia mendeliana es el ligamiento al X. Este fenómeno es consecuencia
del hecho de que uno los sexos, en muchos animales y en unas pocas especies vegetales,
tienen un par de cromosomas desiguales, el X y el Y, que están implicados en la
determinación del sexo. Los cromosomas sexuales son XX en la mujer y XY en el varón.
Los demás cromosomas se denominan autosomas. Como veremos enseguida, este patrón
especial de herencia se basa en el hecho de que el cromosoma Y, aunque se comporta como
homólogo del cromosoma X en la meiosis, tiene sólo unos pocos genes. Por consiguiente,
el ligamiento al X implica la transmisión y expresión del complemento normal de genes
localizados en el cromosoma X.

El concepto de ligamiento al X se debe a los experimentos de Thomas Morgan en 1910.

Este investigador realizó cruces de la mosca Drosophila de ojos de color rojo con moscas
de ojos de color blanco. El color normal del ojo de la Drosophila es el rojo, y es
dominante sobre el blanco. A diferencia de un cruce monohíbrido típico, los cruces
recíprocos entre moscas de ojos rojos y moscas de ojos blancos no producían resultados
idénticos. El resultado dependía de si el padre de ojos blancos de P1 era macho o hembra.

El análisis de Morgan llevó a la conclusión de que el locus para ojos blancos se encuentra
en el cromosoma X, en lugar de uno de los autosomas.

Debido a que el cromosoma Y carece de homología para la mayor parte de los genes que
se encuentran en el cromosoma X, cualquier alelo presente en el cromosoma X de los
machos se expresará directamente en el fenotipo. Como los machos no pueden presentar
homocigosis, ni heterocigosis para genes ligados al X., esta situación se denomina
hemizigosis.

En la especie humana se reconocen muchos genes y los respectivos caracteres controlados

por ellos, ligados al cromosoma X. Tal ocurre con algunas formas de daltonismo, de
hemofilia, de distrofia muscular, que están controladas por genes localizados en el
cromosoma X. El síndrome de Lesch-Nyhan también depende de un gen ligado al X.

Debdo al modo en el que los genes ligados al X se transmiten, pueden ir asociadas

circunstancias no usuales con anomalías recesivas ligadas al X, cuando se las compara con
anomalías autosómicas. Por ejemplo, si una anomalía ligada al X es letal para el individuo
afectado antes de su madurez, la anomalía se observará exclusivamente en los varones.
Esta es la razón de por qué la única fuente de alelos letales en las poblaciones sean mujeres
heterocigóticas, que son "portadoras", y no expresan la anomalía. Pasan el alelo a la mitad
de sus hijos varones, que desarrollan la enfermedad debido a que son hemizigóticos, y que
por lo general mueren antes de reproducirse. Las mujeres heterozigóticas también pasan el
alelo a la mitad de sus hijas, que se convierten en portadoras, pero no desarrollan la
enfermedad. Un ejemplo de este tipo de enfermedad ligada al X es la distrofia muscular de
Duchenne, que tiene su aparición antes de los 6 años y es a menudo letal antes de los 20.

Herencia limitada por el sexo e influenciada por el sexo

Existen formas de herencia afectadas por el sexo del individuo, pero no necesariamente por
genes del cromosoma X. En algunos casos la expresión de un fenotipo concreto se
encuentra limitada a un sexo; en otros casos, el sexo del individuo influye en la expresión
de un fenotipo que no está limitado a uno u otro sexo. Esta distinción diferencia la herencia
limitada por el sexo de la herencia influenciada por el sexo.

En las aves de corral, las plumas del cuello y de la cola son a menudo muy diferentes en
hembras y machos, demostrando herencia limitada por el sexo.

Entre los casos de herencia influenciada por el sexo se encuentran la calvicie en la especie
humana, la formación de los cuernos en las ovejas, y ciertos patrones de pelaje en el
ganado vacuno. En tales casos, los responsables de los fenotipos alternativos manifestados
por hembras y machos son genes autosómicos, pero la expresión de estos genes depende de
la constitución hormonal de los individuos.
 HERENCIA EXTRANUCLEAR

A lo largo de la historia de la genética, información más nueva ha desafiado los principios

básicos de la genética mendeliana y neomendeliana. Con el descubrimiento del DNA en
las mitocondrias y en los cloroplastos, la herencia extranuclear se reconoce actualmente
como una parte importante de la genética.

Muchos caracteres de los eucariotas no dan lugar a patrones genéticos normalmente

asociados con herencia biparental. Estos carácteres son ejemplo de herencia
extranuclear. En algunos casos, tales patrones son determinados por productos génicos
que están almacenados en el óvulo antes de su fecundación, dando lugar a un efecto
materno. En otros casos, los patrones de herencia se basan en la transmisión uniparental
(normalmente las hembras) de la información genética que se encuentra en los orgánulos
citoplasmáticos: las mitocondrias y los cloroplastos. Aún hay otros casos, como el de las
partículas infecciosas que se transmiten a través de los gametos, que también se comportan
como una forma de herencia extranuclear.

En este apartado nos fijaremos en esos tres tipos generales de fenómenos genéticos:
1) la influencia materna, que es consecuencia de los productos almacenados en los
genes nucleares de la hembra;
2) la herencia de orgánulos, consecuencia de la expresión del DNA de
mitocondrias y cloroplastos: y
 3) la herencia infecciosa, que resulta de la simbiosis de microorganismos con las
células eucarióticas.

Efecto materno
El efecto materno, también llamado influencia materna, implica que el fenotipo de un
descendiente para un carácter dado esta muy influenciado por el genotipo nuclear de la
madre, en contraste con la mayoría de los casos, en que la herencia de los carácteres es
biparental.

Un ejemplo de efecto materno es el de la pigmentación en la mariposa mediterránea de la

harina (Ephestia). La larva de tipo silvestre tiene la cutícula pigmentada y los ojos
marrones como consecuencia del gen dominante A. El pigmenteo deriva de una molécula
precursora, la quinurenina, que a su vez deriva del aminoácido triptófano. Una mutación, a,
interrumpe la síntesis de quinurelina, y en homocigosis, da lugar en la larva a ojos rojos y
poca pigmentación. Sin embargo se obtienen resultados diferentes en el cruce Aa x aa,
dependiendo de qué padre lleve el gen dominante. Cuando el macho es el heterocigoto, la
proporción observada en las larvas es 1:1 para ojos marrones y rojos, tal como se predice
en la segregación mendeliana. Sin embargo, cuando la hembra es heterocigota para el gen
A, todas las larvas son pigmentadas y tienen ojos marrones, a pesar de que la mitad de ellas
son aa. A medida que estas larvas llegan a la edad adulta, la mitad de ellas desarrollan
gradualmente los ojos rojos, restableiiéndose la proporción 1:1.

Herencia de orgánulos
Antes del descuhrimiento del DNA en los cloroplastos y las mitocondrias, parecía que
ciertos fenómenos mutantes se heredaban a través del citoplasma, en lugar de a través de la
información genética de los cromosomas. Estos patrones se agrupaban en la categoría de
herencia citoplásmica. Muy a menudo, la transmisión se producía a partir de la hembra a
través del ooplasma, dando lugar a que el resultado de los cruces recíprocos variase. En la
actualidad tales patrones se consideran ejemplos de herencia de orgánulos, que es
diferente del efecto materno. El análisis de la transmisión hereditaria de alelos mutantes
del DNA de cloroplastos y de mitocondrias ha sido difícil.
En 1908, Carl Correns proporcionó el primer ejemplo de herencia ligada a la transmisión de
cloroplastos, cuando descubió una variedad de dondiego de noche, que tenía ramas con
hojas blancas, verdes o variegadas. La herencia en todas las combinaciones posibles de
cruces está estrictamente determinada por el fenotipo de la parte que proporciona el óvulo.
Por ejemplo, si las semillas provienen de óvulos que se encuentran en ramas con hojas
verdes, todas las plantas hijas tendrán sólo hojas verdes, independientemente del fenotipo
de la parte que proporciona el polen. Clorens concluyó que ya que el color de la hoja
depende de los cloroplastos, bien la información genética en dichos orgánulos o en el
citoplasma, influenciado por el cloroplasto, podía ser el responsable de este patrón de
herencia.
Las mitocondrias como los cloroplastos, juegan un papel esencial en la bioenergética
celular, y tienen un sistema genético característico. Se han descubierto y estudiado
mutaciones que afectan a la función mitocondrial. Como con los mutantes de los
cloroplastos, se transmiten a través del citoplasma y dan lugar a patrones de herencia
extranuclear.

El DNA mitocondrial (mtDNA) se ha estudiado intensamente en una serie de organismos,

incluida la especie humana. El mtDNA humano es circular y se hereda estrictamente por
vía materna. Los productos codificados por los genes mitocondriales incluyen:
13 proteínas necesarias para la fosforilación oxidativa
22 RNA transferentes (tRNA), necesarios para la traducción
2 RNA ribosómicos (rRNA) necesarios para la traducción.

La función mitocondrial es particularmente vulnerable a las mutaciones en el mtDNA, ya

que cualquier alteración genética desorganizará potencialmente la traducción de todos los
productos génicos, o dará lugar a proteínas mutantes implicadas en la fosforilación
oxidativa. En el primer caso, la disminunión o pérdida completa de la capacidad de
traducción dentro del orgánulo tendrá muy probablemente efectos letales.
Hasta el momento se conocen varios casos de enfermedades humanas atribuibles a
mitocondrias alteradas genéticamente. Para ser consideradas como tales deben cumplir con
los siguientes criterios:
1. Su herencia debe presentar un patrón materno y no mendeliano,
2) La anomalía debe ser el reflejo de una alteración en la función bioenergética del
orgánulo;
3) Se tiene que comprobar una mutación génica específica en uno de los genes
mitocondriales.

Entre estas enfermedades se encuentran la epilepsia mioclónica y enfermedad de las

miofibrillas rojas deshilachadas, que se caracteriza porque unicamente los descendientes
de madres afectadas heredan al enfermedad, mientras que los descendientes de padres
afectados son normales. Los afectados presentan sordera y demencia además de ataques
convulsivos. Analizando el mtDNA se ha encontrado una mutación en uno del los genes
mitocondriales que codifican el RNA transferente.

La neuropatía óptica de Leber, también presenta herencia materna, y lesiones en el

mtDNA. Se caracteriza por súbita ceguera bilateral.

En el síndrome de Kearns-Sayre, los individuos afectados gravemente pierden la visión,

pérdida del oído, y presentan anomalías del corazón. La base genética de este síndrome
implica deleciones en varios puntos del mtDNA.

En los eucariotas abundan numerosos ejemplos de fenotipos que se transmiten a través del
citoplasma debido a microorganismos o partículas infecciosas. Los invasores foráneos que
coexisten en una relación simbiótica, pasan normalmente a través del ooplsma materno a
las células u organismos hijos, y confieren un fenotipo específico que se puede estudiar.
Esto es lo que se conoce como herencia infecciosa.
The History and Impact of
Genetics in Medicine
It’s just a little trick, but there is a long story connected with it
which it would take too long to tell.
Gregor Mendel, In Conversation With C.W. Eichling
It has not escaped our notice that the specific pairing we have
postulated immediately suggests a possible copying mechanism
for the genetic material.
Watson & Crick (April 1953)
Presenting historical truth is at least as challenging as the pursuit of
scientific truth and our view of human endeavors down the ages is
heavily biased in favor of winners—those who have conquered on
military, political, or, indeed, scientific battlefields. The history of
genetics in relation to medicine is one of breathtaking discovery from
which patients and families have benefited hugely, but success will
be measured by ongoing progress in translating discoveries into both
treatment and prevention of disease, and we are privileged to be
witnessing such developments at the beginning of what promises to
be a dramatic and exciting era. But it is always inspiring to look back
with awe at what our forebears achieved with scarce resources and
sheer determination, sometimes aided by serendipity, in order to lay
the foundations of this dynamic science. A holistic approach to
science can be compared with driving a car: without your eyes on the
road ahead, you will crash and make no progress; however, it is also
essential to check the rear and side mirrors regularly.

Gregor Mendel and the Laws of

Inheritance
Early Beginnings
Developments in genetics during the 20th century have been truly
spectacular. In 1900 Mendel’s principles were awaiting rediscovery,
chromosomes were barely visible, and the science of molecular
genetics did not exist. As we write this in 2016, the published
sequence of the entire human genome (2004) already feels like a
piece of history, chromosomes can be rapidly analyzed to an
extraordinary level of sophistication by microarray techniques, and
next generation sequencing is transforming gene discovery and
genetic testing in a clinical setting. The number of phenotypes with a
known molecular basis is almost 5500 and the number of genes with
a phenotype causing mutation is almost 3400.
Genetics is relevant and important to almost every medical
discipline. Recent discoveries impinge not just on rare genetic
diseases and syndromes but also on many of the common disorders
of adult life that may be predisposed by genetic variation, such as
cardiovascular disease, psychiatric illness, and cancer, not to
mention influences on obesity, athletic performance, musical ability,
longevity, and a host of physiological variations and tolerances.
Clearly, a fundamental grounding in genetics should be part of any
undergraduate medical curriculum.
We start with an overview of some of the most notable milestones in
the history of genetics and medical genetics, followed by reviewing
the overall impact of genetic factors in causing disease. Finally, we
mention some new developments of major importance.
It is not known precisely when Homo sapiens first appeared on this
planet, but current estimates, based on the finding of fossilized
human bones in Ethiopia, suggest man was roaming East Africa
approximately 200,000 years ago. It is reasonable to suppose that
our early ancestors were as curious as ourselves about matters of
inheritance and, just as today, they would have experienced the birth
of babies with all manner of physical defects. Engravings in Chaldea
in Babylonia (modern-day Iraq) dating back at least 6000 years
show pedigrees documenting the transmission of certain
characteristics of the horse’s mane. However, any early attempts to
unravel the mysteries of genetics would have been severely
hampered by a total lack of knowledge and understanding of basic
processes such as conception and reproduction.
Early Greek philosophers and physicians such as Aristotle and
Hippocrates concluded, not without a little prejudice, that important
human characteristics were determined by semen, using menstrual
blood as a culture medium and the uterus as an incubator. Semen
was thought to be produced by the whole body; hence bald-headed
fathers would beget bald-headed sons. These ideas prevailed until
the 17th century, when Dutch scientists such as Leeuwenhoek and de
Graaf recognized the existence of sperm and ova, thus explaining
how the female could also transmit characteristics to her offspring.
The blossoming scientific revolution of the 18th and 19th centuries
saw a revival of interest in heredity by scientists and physicians,
among whom two names stand out. Pierre de Maupertuis, a French
naturalist, studied hereditary traits such as extra digits (polydactyly)
and lack of pigmentation (albinism), and showed from pedigree
studies that these two conditions were inherited in different ways.
Joseph Adams (1756–1818), a British doctor, also recognized that
different mechanisms of inheritance existed and published A Treatise
on the Supposed Hereditary Properties of Diseases, which was intended
as a basis for genetic counseling. Also worthy of mention is the
English physician Edward Meryon (1809–1880), who in 1851 was
the first to provide a systematic clinico-pathological study of three
boys with the muscular disorder later eponymously attributed to the
Frenchman, Guillaume Duchenne (1806–1875), who described a
larger series in 1868.
The modern scientific era really begins with the work of the Austrian
monk Gregor Mendel (1822–1884; Figure 1.1) who, in 1865,
presented the results of his breeding experiments on garden peas to
the Natural History Society of Brünn in Bohemia (now Brno in the
Czech Republic). Shortly after, Mendel’s observations were
published by that association in the Transactions of the Society,
where they remained largely unnoticed until 1900, some 16 years
after his death, when their importance was first recognized. In
essence, Mendel’s work can be considered as the discovery of genes
and how they are inherited. The term gene was first coined in 1909
by a Danish botanist, Johannsen, and was derived from the term
‘pangen’, introduced by De Vries. This term was itself a derivative of
the word ‘pangenesis,’ coined by Darwin in 1868. In recognition of
Mendel’s foundational work, the term mendelian is now part of
scientific vocabulary, applied both to the different patterns of
inheritance and to disorders found to be the result of defects in a
single gene.
F I G U R E 1.1
Gregor Mendel.
(Reproduced with permission from BMJ Books.)
In his breeding experiments, Mendel studied contrasting characters
in the garden pea, using for each experiment varieties that differed in
only one characteristic. For example, he noted that when strains
bred for a feature such as tallness were crossed with plants bred to
be short all of the offspring in the first filial or F1 generation were
tall. If plants in this F1 generation were interbred, this led to both tall
and short plants in a ratio of 3 : 1 (Figure 1.2). Characteristics that
were manifest in the F1 hybrids were referred to
as dominant, whereas those that reappeared in the F2 generation
were described as being recessive. On reanalysis it has been
suggested that Mendel’s results were ‘too good to be true’ in that the
segregation ratios he derived were suspiciously closer to the value of
3 : 1 than the laws of statistics would predict. One possible
explanation is that he may have published only those results that
best agreed with his preconceived single-gene hypothesis. Whatever
the case, events have shown that Mendel’s interpretation of his
results was entirely correct.
F I G U R E 1.2
An illustration of one of Mendel’s breeding experiments and how he correctly
interpreted the results.
Mendel’s proposal was that the plant characteristics being studied
were each controlled by a pair of factors, one of which was inherited
from each parent. The pure-bred plants, with two identical genes,
used in the initial cross would now be referred to as homozygous. The
hybrid F1 plants, each of which has one gene for tallness and one for
shortness, would be referred to as heterozygous. The genes
responsible for these contrasting characteristics are referred to
as allelomorphs, or alleles for short.
An alternative method for determining genotypes in offspring
involves the construction of what is known as a Punnett square
(Figure 1.3). This is used further in Chapter 7when considering how
genes segregate in large populations.
F I G U R E 1.3
A Punnett square showing the different ways in which genes can segregate and
combine in the second filial cross from Figure 1.2.
Construction of a Punnett square provides a simple method for showing the possible
gamete combinations in different matings.

On the basis of Mendel’s plant experiments, three main principles

were established. These are known as the laws of uniformity,
segregation, and independent assortment.

The Law of Uniformity

The law of uniformity refers to the fact that when two homozygotes
with different alleles are crossed, all of the offspring in the F1
generation are identical and heterozygous. In other words, the
characteristics do not blend, as had been believed previously, and
can reappear in later generations.

The Law of Segregation

The law of segregation refers to the observation that each person
possesses two genes for a particular characteristic, only one of which
can be transmitted at any one time. Rare exceptions to this rule can
occur when two allelic genes fail to separate because of chromosome
nondisjunction at the first meiotic division (p. 30).

The Law of Independent Assortment

The law of independent assortment refers to the fact that members of
different gene pairs segregate to offspring independently of one
another. In reality, this is not always true, as genes that are close
together on the same chromosome tend to be inherited together,
because they are ‘linked’ (p. 89). There are a number of other ways
by which the laws of mendelian inheritance are breached but,
overall, they remain foundational to our understanding of the
science.

The Chromosomal Basis of

Inheritance
As interest in mendelian inheritance grew, there was much
speculation as to how it actually occurred. At that time it was also
known that each cell contains a nucleus within which there are
several threadlike structures known as chromosomes, so called
because of their affinity for certain stains (chroma = color, soma =
body). These chromosomes had been observed since the second half
of the 19th century after development of cytologic staining
techniques. Human mitotic figures were observed from the late
1880s, and it was in 1902 that Walter Sutton, an American medical
student, and Theodour Boveri, a German biologist, independently
proposed that chromosomes could be the bearers of heredity (Figure
1.4). Subsequently, Thomas Morgan transformed Sutton’s
chromosome theory into the theory of the gene, and Alfons Janssens
observed the formation of chiasmata between homologous
chromosomes at meiosis. During the late 1920s and 1930s, Cyril
Darlington helped to clarify chromosome mechanics by the use of
tulips collected on expeditions to Persia. It was during the 1920s that
the term genomeentered the scientific vocabulary, being the fusion
of genom (German for ‘gene’) and omefrom ‘chromosome’.
F I G U R E 1.4
Chromosomes dividing into two daughter cells at different stages of cell division.
A, Metaphase; B, anaphase; C, telophase. The behavior of chromosomes in cell division
(mitosis) is described at length in Chapter 3.
(Photographs courtesy Dr. K. Ocraft, City Hospital, Nottingham.)
When the connection between mendelian inheritance and
chromosomes was first made, it was thought that the normal
chromosome number in humans might be 48, although various
papers had come up with a range of figures. Key to the number 48
was a paper in 1921 from Theophilus Painter, an American cytologist
who had been a student of Boveri. In fact, Painter had some
preparations clearly showing 46 chromosomes, even though he
finally settled on 48. These discrepancies were probably from the
poor quality of the material at that time; even into the early 1950s,
cytologists were counting 48 chromosomes. It was not until 1956
that the correct number of 46 was established by Tjio and Levan, 3
years after the correct structure of DNA had been proposed. Within a
few years, it was shown that some disorders in humans could be
caused by loss or gain of a whole chromosome as well as by an
abnormality in a single gene. Chromosome disorders are discussed at
length in Chapter 17. Some chromosome aberrations, such as
translocations, can run in families (p. 35), and are sometimes said to
be segregating in a mendelian fashion