REGULACI�N DEL METABOLISMO DE COLESTEROL Y APLICACIONES CL�NICAS

formas de control alosterico, por modificaci�n covalente, movilizaci�n y suministro

de colesterol- LDL a c�lulas que lo requieren y control gen�tico
MEDICAMENTOS Y TECNOLOGIAS DE NUEVA GENERACI�N EN EL TRATAMIENTO DE LA
HIPERCOLESTEROLEMIA
La mayor�a de los personas con hipercolesterolemia familiar necesitar�n tomar
f�rmacos de forma cr�nica. La decisi�n para iniciar el tratamiento farmacol�gico en
los pacientes con HF debe tener en cuenta la edad, el sexo, la presencia o
ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular (tabaco, diabetes, hipertensi�n
arterial, etc.) y la historia familiar de enfermedad coronaria prematura. El
tratamiento con f�rmacos debe retrasarse en las mujeres j�venes que planean un
embarazo y no debe usarse durante el embarazo y la lactancia.
Actualmente se utilizan en nuestro pa�s cuatro clases de f�rmacos para el
tratamiento de los pacientes adultos con HF:
a. estatinas
b. ezetimiba
c. resinas secuestradoras de �cidos biliares
d. fibratos
Estos f�rmacos difieren en su eficacia, tolerancia y efectos adversos. Para
conseguir el objetivo en c-LDL, la mayor�a de los pacientes adultos con HF
necesitar�reducciones en el c-LDL de al menos un 40-50%. Existe una variaci�n
considerable en la respuesta hipolipemiante a los distintos f�rmacos. Con excepci�n
de los fibratos y la ezetimiba (que habitualmente se usan a dosis fijas), la
titulaci�n de la dosis es apropiada para los pacientes tratados con estatinas y
resinas.
Estatinas
Son el grupo de f�rmaco de elecci�n en los pacientes con HF. Act�an inhibiendo la
enzima Hidroxi metil glutaril CoA reductasa, que controla la producci�n de
colesterol en el h�gado. Se han utilizado ampliamente desde 1988 y son los f�rmacos
m�s eficaces en reducir el colesterol total y el c-LDL. Los estudios realizados con
miles de pacientes, han demostrado que disminuyen el riesgo de desarrollar un
infarto de miocardio y reducen la mortalidad total. Dependiendo de la estatina y de
la dosis empleada, se logran reducciones en el c-LDL entre un 25 a 58%.
Habitualmente, cuando se duplica la dosis, no se duplica el efecto en la
disminuci�n del c-LDL sino que se consigue una reducci�n adicional de solo un 6% a
un 8%. Las estatinas son de f�cil administraci�n y en general son bien toleradas,
con pocos efectos adversos (ver apartado de seguridad). Durante su uso, se debe
realizar peri�dicamente una anal�tica con el fin de valorar la funci�n hep�tica,
especialmente las transaminasas que pueden aumentar en un 1%-2% de los pacientes
que reciben estos f�rmacos. Tambi�n pueden producir mialgias (dolores musculares).
Si durante la administraci�n de estatinas se producen dolores musculares
generalizados o debilidad muscular, se debe consultar e informar al m�dico. Est�n
contraindicadas en pacientes con enfermedad hep�tica activa y en mujeres
embarazadas y durante el periodo de lactancia.
Ezetimiba
Act�a inhibiendo la absorci�n del colesterol en el intestino delgado. Cuando se usa
en monoterapia puede reducir el c-LDL en un 20%. Sin embargo, cuando se usa en
combinaci�n con las estatinas, los efectos en la reducci�n del colesterol son
aditivos y superiores al 20%. Por ejemplo, el efecto reductor de c-LDL de Ezetimiba
10mg.+ Simvastatina 10mg., es equivalente al de Simvastatina a dosis de 80 mg. Y
este efecto es similar para otras estatinas. No se debe utilizar en ni�os menores
de 10 a�os. Recientemente se ha demostrado que su utilizaci�n en combinaci�n con
estatinas reduce la aparici�n de episodios cardiovasculares.
Resinas secuestradoras de �cidos biliares
Han sido utilizadas desde hace m�s de treinta a�os y son especialmente �tiles en el
tratamiento de los ni�os y en mujeres j�venes en edad f�rtil que desean tener un
embarazo. En Espa�a se dispone de Colestipol, Resincolestiramina y Colestagel.
Reducen la absorci�n de los �cidos biliares en el intestino, lo que se traduce en
una disminuci�nen el c-LDL de aproximadamente un 15% a un 20% dependiendo de la
dosis empleada. Sin embargo, las resinas suelen ser mal toleradas por los efectos
secundarios a nivel gastrointestinal, especialmente flatulencia y estre�imiento.
Para facilitar su tolerancia, se comienza con dosis bajas y se aumenta
gradualmente.
Las resinas se presentan en forma de polvo y c�psulas. Se toman con una comida,
mezcl�ndolas con agua, zumos o yogur. Pueden disminuir la absorci�n de otros
f�rmacos por lo que si se toman coincidiendo con otra medicaci�n, esta debe tomarse
una hora antes o cuatro horas despu�s de las resinas.
Fibratos
Son el tratamiento de elecci�n en las hipertrigliceridemias. Tambi�n se pueden
utilizar en hiperlipemias mixtas (colesterol y triglic�ridos elevados). Su
mecanismo de acci�n es complejo. El efecto reductor del c-LDL depende del tipo de
fibrato y del perfil lip�dico basal. Los fibratos de �ltima generaci�n pueden
reducir las concentraciones de c-LDL hasta un 15-20%, los triglic�ridos hasta un
50% y aumentar las concentraciones de c-HDL hasta un 20%. Son de utilidad en
tratamientos combinados en hiperlipemias mixtas, asociados con precauci�n a las
estatinas. No se deben usar en ni�os, durante el embarazo o cuando exista
enfermedad hep�tica o renal activa. Generalmente son bien tolerados y se suelen
usar a dosis fijas.
Tratamiento combinado
El tratamiento combinado es una buena alternativa para conseguir el objetivo en c-
LDL en pacientes con hipercolesterolemias graves, o cuando existen otros trastornos
lip�dicos asociados, en pacientes con alto riesgo cardiovascular. En los pacientes
con una hipercolesterolemia familiar, a menudo la monoterapia es insuficiente y se
necesita una asociaci�n de f�rmacos. Por otra parte, dosis bajas de dos f�rmacos
pueden asociarse si las dosis elevadas de uno de ellos no se toleran. En
hiperlipemias mixtas como en la Hiperlipemia Familiar Combinada (aumento de
colesterol y triglic�ridos), la asociaci�n de estatinas y fibratos puede conseguir
un mejor control lip�dico que el uso de un solo f�rmaco. En este caso, es
conveniente utilizar fibratos de �ltima generaci�n (fenofibrato) y administrarlo
separado de la toma de la estatina al menos unas 10-12 horas. La asociaci�n de
gemfibrozilo con cualquier estatinas est� contraindicada. En las
hipercolesterolemias graves, el tratamiento combinado de estatinas y ezetimiba o
resinas, es seguro y eficaz, adem�s de tener un efecto aditivo al actuar a
distintos niveles metab�licos. Con esta asociaci�n se han logrado reducciones en
las concentraciones de c-LDL de hasta un 65%.
Cuando se considere un posible tratamiento combinado con estatinas y fibratos, es
recomendable comenzar primero con uno de los dos f�rmacos y valorar cuidadosamente
los beneficios y riesgos potenciales, en relaci�n con s�ntomas de dolor o
debilidad muscular, especialmente durante los meses iniciales de tratamiento y
durante los per�odos de elevaci�n de la dosis de cualquiera de los dos
medicamentos. No existen garant�as de que este tipo de seguimiento pueda evitar la
presentaci�n de una miopat�a grave en el paciente. Se ha observado que fenofibrato
y bezafibrato tienen una menor interacci�n con las estatinas. Por tanto, son los
fibratos recomendados para el uso combinado con estatinas.
El tratamiento combinado con 3 f�rmacos puede producir mayores reducciones en c-
LDL; sin embargo, este tratamiento puede asociarse con mayores efectos secundarios
y deber�a usarse solo en cl�nicas de l�pidos especializadas.
TERAPIA G�NICA: UNA SOLUCI�N A LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
La hipercolesterolemia familiar es una enfermedad gen�tica autos�mica dominante
ocasionada por mutaciones en el gen que codifica para el receptor de lipoprote�na
de baja densidad o LDL (rLDL), situado en el cromosoma 19. Al afectar �nicamente a
dicho gen se clasifica como un defecto monogen�tico. Este trastorno supone una
reducci�n del n�mero de receptores para lipoprote�nas LDL a nivel hep�tico, y por
ello aumentan los niveles de colesterol, que aparece ligado a lipoprote�nas de baja
densidad (c-LDL). El peligro de esta enfermedad radica b�sicamente en el aumento
del riesgo de padecer cardiopat�as. A los pacientes afectados se les recomienda un
cambio en sus h�bitos de vida (alimentaci�n), tratamiento farmacol�gico (estatinas)
e incluso transplante hep�tico.
Utilizando t�cnicas propias de la gen�tica, se plantea como tratamiento para la
hipercolesterolemia familiar una terapia g�nica dirigida a modificar c�lulas
som�ticas que se realiza ex vivo. Este protocolo consiste en la disecci�n del
l�bulo hep�tico izquierdo y posterior disociaci�n de los hepatocitos usando
colagenasa. Estos hepatocitos, que contienen el gen mutante, sirven para crecer un
cultivo celular que posteriormente ser� modificado con el gen correcto del receptor
de LDL humano insertado en un vector retroviral. Este vector permite la integraci�n
de la copia normal del gen en el ADN de la c�lula hu�sped. Existen otros protocolos
que aconsejan usar adenovirus en lugar de retrovirus. En cualquier caso, estos
virus no contienen su dotaci�n gen�tica original, de hecho, est�n modificados para
no poder ocasionar da�o alguno a la c�lula. Tres d�as despu�s del inicio del
protocolo, los hepatocitos ser�n administrados al paciente a trav�s de la vena
mesent�rica inferior. Los resultados han mostrado una recolonizaci�n de un 1-3% con
los hepatocitos tratados y con ello un aumento de los niveles de receptores
funcionales de LDL, por lo que se reducen los valores de colesterol circulante y se
mejora la calidad de vida del paciente.