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GENETICA
Capítulos
1. BASES MOLECULARES Y CONCEPTOS BASICOS
2. TEORIA DE LA HERENCIA
3. ENFERMEDADES GENETICAS
4. GENETICA MOLECULAR Y MEDICINA
5. BASE GENETICA DEL CANCER
Datos de Interés
nº de preguntas por examen:
6
5
5
4 4 4
4
3 3
3
2 2
2
1 1
1
0 0 0 0 0 0 0
0
1986
1987
1988
1989
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1995-1
1995-2
1996-1
1996-2
1997-1
1997-2
1998-1
1998-2
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BASES MOLECULARES Y CONCEPTOS
BASICOS
GEN
• Secuencia completa de bases del DNA que especifica la secuencia de Aas de una cadena
polipeptidica ≅ CISTRON (sólo codifica una proteina )
REPLICACION
DUPLICACION del DNA: ↑ DNA en la fase S -del ciclo celular- previa a la mitosis
Una RNA-polimerasa sintetiza un pequeño RNA que actua como cebador en la replicacion del DNA.
CROMATINA
DNA + RNA + Proteinas: - Acidas
CROMOSOMAS
Formados por cromatina. Estructura variable segun fases.
-CROMATIDE: parte del cromosoma que resulta de dividir a éste en sentido longitudinal, por la
mitad. Se rompe a nivel del Centrómero. (La division transversal da 2 Isocromosomas ).
Quedan así los Bastones ó Cromátidas unidas por el centromero,
que es la zona de union de los microtubulos en la metafase mitotica.
- Celulas Somaticas ( 2n ): 46 Cromosomas
- Celuas Sexuales ( n ): 23 Cromosomas
-CINETOCORO: estructura proteica anexa al centrómero donde se fijan los microtúbulos de huso al
cromosoma.
• TIPOS: -Metacéntrico
-Submetacéntrico según el desplazamiento del centrómero
-Acrocéntrico
-Telocéntrico
SINTESIS PROTEICA
1. TRANSCRIPCION
Despues de esa transcripcion se eliminan los Intrones y obtenemos RNAm que sale del nucleo
al citoplasma. Ese proceso de eliminar los intrones se llama Splicing o Empalme.
2. TRANSMISION
RNAm llega a Ribosomas, con tripletas de bases llamadas CODONES que transmiten la
3. TRADUCCION
∗ INICIACION: todas las proteinas comienzan por un mismo aminoácido (metionina), codificado
por un codon de inicio ( AUG )
REGULACION DE LA SINTESIS PROTEICA
Generalmente se hace a nivel de Transcripcion.
• AMPLIFICADOR: region de un gen, localizado en intrones, que regula la transcripcion del
DNA en RNA.
• PROMOTOR: region situada adyacente al primer exón de un gen que contiene, a su vez,
otras regiones (box) destinadas a interactuar con proteinas
reguladoras de la transcripcion (factores de transcripcion).
Estos factores permiten la activacion o inactivacion de ciertos genes,
en funcion del tipo de célula de que se trate.
Los promotores nunca se transcriben. Hay factores de transcripcion
que activan a genes que participan en la embriogénesis (genes
HOMEBOX)
MITOSIS
2n → 2n
→ 2n
∗ PROFASE: el nucleo se disuelve y se van condensando los cromosomas.
Se forman microtúbulos que conectan con los cinetocoros.
MEIOSIS
∗ 1ª DIVISION MEIÓTICA
- PROFASE: *Leptotene: condensacion de cromosomas.
*Cigotene: se emparejan cromosomas homólogos (sinapsis)
quedando separados por el complejo sinaptonémico que
contiene los nódulos de recombinacion (lugares donde se
produce la recombinacion genética)
- METAFASE: cromosoma hacia el ecuador de la célula.
- ANAFASE: los cromosomas homólogos (cada uno con sus 2 cromátides) emigran a
los polos de la célula.
- TELOFASE: division: 4n → 2n
→ 2n
∗ 2ª DIVISION MEIÓTICA: igual a una mitosis, pero sin fase de sintesis previa.
2n → n
→n
Por tanto, cada célula “2n” da lugar a cuatro células “n”
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TEORIA DE LA HERENCIA
ALELOS
Variantes de 1 gen para un mismo caracter.
La variabilidad del gen es mucho mayor en las regiones intercaladas o Intrones que en las
codificadoras ó Exones. Hay más PLRF en intrones que en exones.
HOMOCIGOSIS
- Alelos identicos para un mismo caracter
- Alelos identicos en un par de cromosomas homologos (cada uno en su locus)
HETEROCIGOSIS
- Alelos distintos
∗ Ambos alelos se expresan en el fenotipo → Codominante
∗ Se expresa uno - Dominante - sobre otro - Recesivo —
ALELISMO MULTIPLE
Pueden existir otros alelos de un gen distintos a los alelos de cada progenitor
LIGAMIENTO
Cuando 2 ó más genes de un mismo cromosoma están en loci muy proximos, generalmente se
heredan conjuntamente.
DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO
Ciertos alelos situados en 2 o mas localizaciones proximas pueden encontrarse juntos mas a menudo
MUTACION
Alteracion en el DNA que puede heredarse. Pueden ser de 2 tipos:
-Sentido equivocado: base nueva que cambia el codón y el aminoácido.
-Sin sentido: aparece codón de terminacion y se acorta la proteina.
HETEROGENEIDAD GENETICA
Cuando 2 ó más mutaciones pueden originar un mismo cuadro ó sindrome clínico.
P. ej.: Mutacion en cromosoma X → - Hemofilia A: ↓ Factor VIII
- Hemofilia B: ↓ Factor IX
En ambos casos, el cuadro clinico es la Hemorragia, pero en uno falta Facto VIII y en otro el
Factor IX. Es un ejemplo de mutacion no alélica.
Existen 2 tipos:
-Mutacion alélica: en un mismo locus.
-Mutacion NO alélica: mutacion en locus distintos.
En algunos casos de heterogeneidad genética tambien varia el modo de herencia.
Ej.: la RP se puede heredar de tres formas: AR, AD y RLX
MOSAICISMO
Coexistencia de multiples poblaciones geneticamente diferentes, pero derivadas de un mismo cigoto.
PLEIOTROPIA
Defecto de 1 gen que ocasiona muchas anomalias.
P. ej.: Osteogenesis Imperfecta
Gen Pleiotrópico: codifica una proteina con multiples acciones.
LEYES DE MENDEL
• Ley de Dominancia → carácter de los alelos: - Dominantes
- Recesivos
- Codominantes
• Ley de la Disyuncion → de padres heterocigotos se regresa a genotipos homocigotos en el 50% de
los casos ( 25% R y 25% D )
• Ley de la Asociacion → aparicion de hijos heterocigotos e iguales de padres homocigotos.
• Ley de la Pureza de los Gametos → los gametos solo tienen un alelo para el carácter genotípico.
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ENFERMEDADES GENETICAS
TRASTORNOS CROMOSOMICOS
Falta, Exceso ó Estructura Anomala de algun cromosoma
EUPLOIDIAS: multiplos de n superiores a 2n
3n = 69 cromosomas: Triploidia → incompatible con la vida
Provoca abortos.
∗ ALTERACIONES ESTRUCTURALES
* 5 p— → Maullido de Gato
* 4 p—
CROMOSOMAS SEXUALES
- 47 XXY → Sd. de KLINEFELTER
- 47 XYY → Fenotipo ≅ Klinefelter: talla alta, retraso mental, agresividad,…Pocos son estériles.
- Hombre 46 XX: por fallo en el entrecruzamiento entre el X y el Y
Similar al Klinefelter, salvo en la talla
- 45 XO → Sd de TURNER
- 47 XXX → Niñas normales la mayoria. Asintomaticas.
Otras son de Talla Alta y Retraso mental
- Sd. del Cromosoma X Fragil : en brazo largo del cromosoma X
Son varones con: - Retraso mental
- Cara larga
- Orejas grandes y rotadas
2ª causa cromosómica de retraso mental ( 1ª: Sd. de Down )
AUTOSOMICO DOMINANTE
Se manifiestan en estado de Heterocigosis
Aparece en 50% de la descendencia si un progenitor está afecto:
A*a
A*a x aa = A*a 50%
aa
aa
AUTOSOMICO RECESIVO
Clinica si los 2 genes homologos estan mutados - Homocigosis -
Los padres suelen ser portadores ( Heterocigotos ) de la mutacion y desconocen la enfermedad.
AUTOSOMICA CODOMINANTE
Los 2 alelos se expresan en el fenotipo.
P. ej.: HLA, Grupos sanguineos, PLRF,…
LIGADAS al X
Por mutaciones en genes del Cromosoma X
Manifestaciones en Hombres y mucho menos frecuente, en Mujeres
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GENETICA MOLECULAR Y MEDICINA
Para el analisis del genoma humano es necesario conocer:
ENZIMAS DE RESTRICCION
Endonucleasas de organismos procariotes capaces de reconocer secuencias
especificas de DNA y cortarlo en ese punto.
Escinden DNA extraño, NO el propio
El empleo de esas enzimas es el primer paso para el estudio de cualquier tipo de DNA.
METODO DE SOUTHERN
DNA → Enzimas de Restriccion → Fragmentos DNA → Electroforesis para separarlos →
Desnaturalizacion para separar las 2 cadenas de DNA → Fijacion de los fragmentos a una
membrana y se añade Acido Nucleico - sonda - monocatenario y radiactivo →
→ Detecta fragmentos de DNA Homologos.
Permite saber si esos fragmentos de DNA detectados son Normales, mas largos o mas
cortos.
METODO NORTHERN
Analiza RNA
MEDODO WESTERN
Analiza Antigenos proteicos
El cambio de esas bases puede originar un cambio en el sitio de corte para una enzima de restriccion
y ésto origina un fragmento con una Longitud Distinta en esa persona con respecto a otra, o
incluso en un cromosoma respecto a su homologo.
Ademas puede darse Desequilibrio de Ligamiento con el gen que produce determinada
enfermedad: aparecen juntos con mayor frecuencia de la que cabria esperar por el
azar.
VNRT: Repeticiones consecutivas en numero variable
Son zonas de longitud variable que contienen cortas secuencias de DNA que se repiten de forma
consecutiva varias veces en distintos cromosomas.
Estas pequeñas secuencias de DNA se pueden considerar como alelos distintos en un VNTR
Son específicas de cada individuo: pruebas de paternidad, violaciones,...
Importante para:
∗El estudio de Mutaciones en genes especificos
P.ej.: Gen de Fibrosis Quistica en Cromosoma 7 / Gen de Distrofina en Cromosoma X
∗ Deteccion de Oncogenes
∗ Prueba de Paternidad: DQ del HLA-II del Cromosoma 6
Todas estas técnicas sirven para detectar secuencias de DNA que pueden contener un gen mutante:
Deleccion, Translocacion, Cambio de Base…
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BASE GENETICA DEL CANCER
PREDISPOSICION HEREDITARIA
Algunas enfermedades AR con Inestabilidad Cromosomica predisponen al cancer debido a la
incapacidad de las celulas para reponer el DNA dañado:
ONCOGENES
- Control de entrada en ciclo celular: suelen ser dominantes.
- Control de salida del ciclo celular: suele ser oncogenes recesivos.
- Control de la muerte celular programada (apoptosis): las celuas no se autodestruyen en
presencia de una determinada mutacion.
Genes cuya expresion en una celula puede dar lugar a un fenotipo tumoral → Oncogen Dominante
PROTOONCOGENES
- Myc → Linfoma de Burkitt
- Abl → en LMC: t 9↔22 Cromosoma Philadelphia
- Erb -2 → Cancer de Mama
- Ras → Cancer de Pancreas (el que mas); Tb Ca. de Pulmon, Vejiga,…
- N -myc → Neuroblastoma
Ejemplos:
∗ Desaparicion del Gen Rb en Cromosoma 13 q: - Retinoblastoma
- Oat-Cell pulmonar
∗ Desaparicion del Gen p53 en Cromosoma 17 p-
- ↑ frecuencia de Cancer de Colon, Pulmon y Mama
- Astrocitoma
- Sarcomas
Sd. de Li-Fraumeni : muy raro.
Son sujetos que produce multiples tumores -mama, colon, pulmon…- por alteracion
genetica en que falta el p53 en brazo largo del 17
" Desaparicion del p16 en el cromosona 9 ( 9p- ) → responsable del 50% de tumores.
- Meningioma
∗ Virus DNA relacionados con aparicion de Neoplasias SIN saber que mecanismo exacto las produce
- VHB: Hepatocarcinoma
INDICE de GENETICA
SINTESIS PROTEICA .......................................................................................................................................................................................4
1. TRANSCRIPCION .......................................................................................................................................................................................................................4
2. TRANSMISION............................................................................................................................................................................................................................4
3. TRADUCCION.............................................................................................................................................................................................................................4
REGULACION DE LA SINTESIS PROTEICA....................................................................................................................................................................................................5
CICLO CELULAR. MITOSIS. MEIOSIS..........................................................................................................................................................5
CICLO CELULAR .............................................................................................................................................................................................................................5
MITOSIS...........................................................................................................................................................................................................................................5
MEIOSIS...........................................................................................................................................................................................................................................5
HETEROCIGOSIS ..............................................................................................................................................................................................7
ALELISMO MULTIPLE ......................................................................................................................................................................................7
LIGAMIENTO.......................................................................................................................................................................................................7
DESEQUILIBRIO DE LIGAMIENTO ...............................................................................................................................................................7
MUTACION ..........................................................................................................................................................................................................7
HETEROGENEIDAD GENETICA ....................................................................................................................................................................8
MOSAICISMO......................................................................................................................................................................................................8
PLEIOTROPIA .....................................................................................................................................................................................................8
IMPRINTING o ACUÑACION GENOMICA...................................................................................................................................................8
LEYES DE MENDEL.........................................................................................................................................................................................8
ENFERMEDADES GENETICAS.................................................................................................................................................9
TRASTORNOS CROMOSOMICOS...................................................................................................................................................................................9
TRASTORNOS MONOGENICOS, SIMPLES ó MENDELIANOS............................................................................................................................10
AUTOSOMICO DOMINANTE........................................................................................................................................................................ 10
AUTOSOMICO RECESIVO........................................................................................................................................................................... 10
AUTOSOMICA CODOMINANTE .................................................................................................................................................................. 10
LIGADAS al X.................................................................................................................................................................................................. 10
TRASTORNOS POLIGENICOS ó MULTIFACTORIALES....................................................................................................................... 10