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HIPERURICEMIA Y GOTA
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Riesgo renal y cardiovascular

CMY

Coordinador: José Luño

Avalado por:
ADU-304 MAY’13

3,6 CRÉDITOS
Nº expediente 09/07757-MD
Sociedad
Española de
Nefrología
Título original:
Hiperuricemia y gota. Riesgo renal y cardiovascular

Coordinador:
José Luño
Jefe del Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Avda. dels Vents, 9-13, esc. B, 2.º 1.ª

08917 Badalona
euromedice@euromedice.net
www.euromedice.net

Depósito legal: B-11195-2013

isbn: 978-84-15134-86-2

Edición patrocinada por Menarini

© Copyright 2013. EUROMEDICE, Ediciones Médicas, S.L.

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HIPERURICEMIA Y GOTA
Riesgo renal y cardiovascular
Coordinador: José Luño
Índice

Metabolismo del ácido úrico ...................................................................................................... 5

Alberto Ortiz, María Dolores Sánchez-Niño
Hiperuricemia y gota ................................................................................................................. 13
Eugenio Chamizo Carmona, Adela Galllego Flores
Diagnóstico de gota .................................................................................................................. 21
Eliseo Pascual Gómez
Actualización del tratamiento de la gota .................................................................................. 27
Fernando Pérez-Ruiz, Ane Altuna, Joana Atxotegi
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico ........................................................................ 35
Luis M. Beltrán Romero, Rosa Torres Jiménez, Juan García Puig
Hiperuricemia e hipertensión arterial ....................................................................................... 43
Úrsula Verdalles, José Luño
Hiperuricemia y enfermedad renal ........................................................................................... 47
Marian Goicoechea
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular .................................................................................. 55
Francisco Fernández Vega, Alfonso Pobes Martínez de Salinas
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada y en diálisis .............. 65
Patricia de Sequera Ortiz, Marta Albalate Ramón, Rafael Pérez García
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales ................................................................. 73
Enrique Morales, Jose María Campistol
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente con enfermedad renal crónica ............ 83
Pedro Aranda Lara
Hiperuricemia y litiasis renal ..................................................................................................... 91
Félix Grases, Antonia Costa-Bauza
Sobreproducción de ácido úrico. Enfermedad de Lesch-Nyhan,
trastornos mielo- y linfoproliferativos ....................................................................................... 97
Rosa Torres Jiménez, Juan García Puig

3
Metabolismo del ácido úrico
Alberto Ortiz
Jefe de Servicio de Nefrología, Instituto de Investigación Sanitaria Fundación
Jiménez Díaz, Madrid.
Profesor Titular de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid
María Dolores Sánchez-Niño
Investigadora posdoctoral Sara Borrell. IDIPAZ. Madrid
Puntos clave
1. La principal fuente de ácido úrico es el metabolis-
mo endógeno de las purinas.
2. Dieta: diversos alimentos, incluidos los ricos en
purinas, modifican la uricemia.
3. Excreción renal e intestinal: los factores genéticos
de los transportadores explican el 60 % de la va-
riabilidad poblacional de la uricemia.
4. Existen hiperuricemias por excreción renal de
ácido úrico insuficiente y por sobrecarga del me-
canismo de excreción renal debido a producción
excesiva o a excreción intestinal de ácido úrico
insuficiente.
5. Diversos fármacos suben o bajan la uricemia. Los
principales fármacos que la disminuyen terapéuti-
camente son los inhibidores de la xantina oxidasa
(alopurinol, febuxostat), la uricasa y los uricosúricos.
Introducción
En el ser humano el ácido úrico es el producto final
del metabolismo de las purinas. El ácido úrico es un
ácido débil con un pKa de 5,75. Al pH fisiológico del
compartimiento extracelular (7,40), el 98 % del ácido
úrico está ionizado como urato, fundamentalmente
urato monosódico. La orina se acidifica a lo largo
del túbulo renal y, al bajar el pH, el urato urinario se
convierte en ácido úrico de baja solubilidad.
La uricemia depende del balance entre produc-
ción y excreción de urato (figura 1). El urato se
produce principalmente en el hígado y en menor
grado en el intestino delgado. La producción de
urato depende del equilibrio entre la ingestión
de purinas, la síntesis de novo de purinas en las
células, el reciclado de purinas y su degradación
por la xantina oxidasa (figura 2). Dos tercios del
urato provienen de la degradación de purinas en-
dógenas y el resto de las purinas de la dieta. A
diferencia de otros mamíferos, el hombre y otros
primates no tienen uricasa, que convierte el ácido
úrico (relativamente insoluble) en alantoína (muy
soluble). La mayoría (70 %) del ácido úrico produ-
cido diariamente se excreta por vía renal. El resto
se elimina en el tracto gastrointestinal y es poste-
riormente convertido a alantoína por la uricasa de
las bacterias del colon.
La uricemia varía mucho entre individuos y está in-
fluida por el sexo, la función renal y factores genéti-
cos y ambientales (fundamentalmente dieta, fárma-
cos y determinadas enfermedades adquiridas). Los
factores genéticos explican alrededor del 60 % de
la variabilidad de la uricemia y dependen sobre todo
de polimorfismos de transportadores renales e in-
testinales de ácido úrico (tabla 1). La concentración
sérica de urato es más alta en los varones (se consi-
dera hiperuricemia > 7 mg/dl) que en las mujeres (hi-
peruricemia: > 6 mg/dl), debido al efecto uricosúrico
de los estrógenos. El 90 % de las hiperuricemias
son consecuencia de una menor excreción renal de
ácido úrico (tabla 2). Aquellos que sobreproducen
ácido úrico representan menos del 10 % de los pa-
cientes con gota.
5
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

Figura 1. Metabolismo del ácido úrico y oportunidades para la intervención terapéutica (en verde). La
uricasa no está presente en el ser humano, pero se puede administrar terapéuticamente. En rojo, algunos
factores que contribuyen a la hiperuricemia. Las dos grandes causas de hiperuricemia (hipoexcreción
o sobrecarga renal) están indicadas, así como las dos variedades de sobrecarga renal (aumento de
producción o disminución de la eliminación extrarrenal)
Producción

Hiperuricemia por
hiperproducción

Purinas endógenas Purinas exógenas

Destrucción tisular
Fructosa, etanol

Inhibidores de xantina Restricción dieta

oxidasa Inhibidor CNT2?

70 % 30 %

Urato Alantoína
Uricasa
70 % 30 %

Excreción

Riñón Excreción extrarrenal:

• Bilis: 2 %
• Intestino 28 %

Filtrado Reabsorción Secreción

glomerular tubular tubular

Uricosúricos
Insuficiencia
renal Hiperuricemia
hipoexcretora extrarrenal
Excreción renal (ABCG2/BCRP)

Hiperuricemia Hiperuricemia por

hipoexcretora renal sobrecarga renal

ABCG2/BCRP: ATP-binding cassette sub-family G member 2//breast cancer resistance protein; CNT2: concentrative nucleoside
transporter 2.

Se considera hipouricemia los niveles plasmáticos de
ácido úrico < 2,0 mg/dl. Está presente en el 0,8 %
de los pacientes hospitalizados y en un 0,2 % de la
población general. Puede deberse a defectos en la
producción de ácido úrico (excreción fraccional de
ácido úrico reducida) o a defectos en el transporte
tubular proximal de ácido úrico, incluido el síndro-
me de Fanconi (tubulopatía proximal generalizada),
con excreción fraccional de ácido úrico aumentada
(> 10 %).

6
 Metabolismo del ácido úrico

Figura 2. Catabolismo de las purinas y oportunidades para la intervención terapéutica (en negrita y
encuadrado). En azul, la vía de reciclaje de purinas

AMP IMP XMP GMP

Adenosina Inosina HGPRT Xantosina Guanosina HGPRT

Hipoxantina Xantina Guanina

Xantina
oxidasa
Xantina
oxidasa

Febuxostat,
alopurinol
Ácido úrico

O
H
H N
N
O
O N N

H H

Uricasa

Alantoína

AMP: monofosfato de adenosina; GMP: monofosfato de guanosina; HGPRT: hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa;

IMP: monofosfato de inosina; XMP: monofosfato de xantosina.

Tabla 1. Transportadores de urato cuyas variantes genéticas o mutaciones se asocian con hiper- o
hipouricemia. Todos son transportadores de túbulos proximales, excepto ABCG2, que se expresa en célula
tubular proximal e intestino y cuya disfunción origina hiperuricemia de causa intestinal

Gen Transportador Nombre

SLC22A12 URAT1 Urate transporter 1
SLC2A9 GLUT9/URATv1 Glucose transporter 9
SLC22A11 OAT4 Organic anion transporter 4

SLC17A1 Npt1 (NaPi-1) Na phosphate transporter-1

SLC17A3 Npt4 (NaPi-4) Na phosphate transporter-4

ABCG2 ABCG2/BCRP ATP-binding cassette sub-family G member 2/breast cancer resistance protein
ABCG2: ATP-binding cassette sub-family G member 2.

7
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Tabla 2. Clasificación de la hiperuricemia
Tipo EUU (mg h−1/1,73 m2)
Hipoexcreción renal de urato Normal
Sobrecarga renal de urato
Por sobreproducción > 25 (> 600 mg/día)
Por hipoexcreción extrarrenal Normal
Combinada 1
> 25
EUU: excreción urinaria de úrico; FEUA: excreción fraccional de urato.
1
Combinación de dos o más de estas características.
Origen del ácido úrico
Las purinas son moléculas heterocíclicas aromáticas
que forman parte de los ácidos nucleicos. Además,
la purina nucleótido trifosfato de adenosina (ATP) es
el principal dador de energía de las reacciones intra-
celulares. Otros metabolitos de esta vía son el difos-
fato de adenosina (ADP), el monofosfato de adeno-
sina (AMP) y la adenosina (figura 2).
La dieta humana contiene poco ácido úrico y es
más relevante el aporte dietético de sus precurso-
res las purinas. Históricamente, la hiperuricemia y la
gota se han asociado a un estilo de vida con exce-
sos de carne en la dieta y de alcohol. La prevalencia
de gota en los varones aumenta con un consumo
alto de carne, mariscos, fructosa, cerveza (rica en
purinas) y licores. En contra de la sabiduría popular,
existe más riesgo al comer en exceso carne roja que
marisco. Los refrescos endulzados contienen gran-
des cantidades de fructosa. No está claro si solo
modula la uricemia la fructosa derivada del maíz,
usada en Estados Unidos, o si también lo hace la
sacarosa (disacárido de glucosa y fructosa), usada
en Europa. Por el contrario, las verduras ricas en
purinas y el consumo moderado de vino no modi-
fican la uricemia. Las dietas con contenido alto de
productos lácteos bajos en grasa, la vitamina C y el
café, incluido el descafeinado, se asociaron con un
riesgo menor.
La reciente descripción de inhibidores del traspor-
tador de purinas que media su absorción intestinal
(Cnt-2) puede suponer una nueva diana terapéutica.
Las enfermedades caracterizadas por alto turnover
de ácidos nucleicos pueden producir hiperuricemia,
incluidos trastornos mieloproliferativos y linfoprolife-
rativos, psoriasis y anemia hemolítica.
8
FEUA (%) Tipaje ABCG2
< 5,5 Normal
Normal Normal
Normal Anormal
< 5,5 Anormal
Otra causa de sobreproducción de ácido úrico es
la aceleración de la degradación de ATP a AMP, un
precursor del ácido úrico. Tanto el exceso de alcohol
como el exceso de fructosa favorecen la transfor-
mación de ATP a AMP. El metabolismo del etanol a
acetil CoA conduce a la degradación de nucleótidos
de adenina, generando AMP. Además, el etanol au-
menta el nivel de ácido láctico en la sangre, que, a su
vez, inhibe la excreción de ácido úrico, y la fructosa
interactúa con el transportador GLUT9.
La deficiencia de hipoxantina-guanina fosforibosil-
transferasa (HGPRT) impide el reciclaje de purinas y
causa un raro síndrome ligado a X que, entre otras
manifestaciones, tiene hiperuricemia y gota (síndro-
me de Lesch-Nyhan).
Aclaramiento del ácido úrico
El ácido úrico se excreta fundamentalmente por la
orina y en menor medida por el sistema gastrointes-
tinal (figura 1).
El manejo renal del urato es complejo. Consiste en
filtración glomerular y reabsorción, y secreción tu-
bular, que en el ser humano tiene lugar en el túbu-
lo proximal. Alrededor del 90 % de la carga diaria
de urato filtrado por los riñones es reabsorbido y
el 10 % restante excretado en orina. Un 99-100 %
del urato filtrado sería inicialmente reabsorbido. Una
fase ulterior de secreción tubular devolvería a la luz
tubular un 50 % del urato inicialmente filtrado. La
mayor parte sería reabsorbida de nuevo en el túbulo
proximal (reabsorción postsecretora).
Todavía se están describiendo transportadores de
urato de las células tubulares renales que contribu-
yen a la reabsorción y secreción tubular (figura 3). Los
 Metabolismo del ácido úrico

Figura 3. Transportadores de ácido úrico del túbulo proximal humano. Un complejo sistema de
transportadores, todavía no completamente caracterizados, promueven tanto la reabsorción como
la secreción de urato
Secreción Reabsorción
Urato Urato

Luz tubular

NPT1/
NPT4 MRP4/A UTAT1 OAT10 OAT4
BCG2

Na+ Urato Urato

Pirazinoato Dicarboxilatos
Nicotinato
Lactato
Célula tubular
proximal

OAT1 OAT1 Glut9a

Intersticio
Urato Dicarboxilatos Urato Urato

GLUT9/ URATv1: Glucose transporter 9; Npt1 (NaPi-1): Na phosphate transporter-1; Npt4 (NaPi-4): Na phosphate transporter-4;
OAT4: organic anion transporter 4; URAT1: Urate transporter 1.

principales transportadores implicados en la reab-
sorción tubular proximal de ácido úrico son URAT1
(membrana apical) y GLUT9 (membrana basolateral).
Los agentes uricosúricos benzobromarona, probene-
cid, losartán y sulfinpirazona inhiben URAT1. GLUT9
es un transportador de eflujo de urato que también
transporta hexosas como glucosa y fructosa. En los
seres humanos, la reabsorción tubular proximal de
urato implica también a las proteínas intercambiadoras
apicales OAT4 y OAT10 (figura 3). Monocarboxilatos
intracelulares, como lactato, pirazinoato y nicotinato
(URAT1 y OAT10), o dicarboxilatos (OAT4) aceleran la
captación de urato. Varios transportadores apicales
(MCT9, SMCT1 y -2) transportan monocarboxilatos y
pueden favorecer la reabsorción de urato.
El transporte de urato también está regulado por
citoesqueleto de actina modulado por la proteína
CARMIL y por la interacción de los dominios PDZ
presentes en URAT1, NPT1, OAT4 y SMCT1 con
PDZK1 y NHERF1.
La uromodulina tiene un papel mal caracterizado
en el transporte de urato y sus mutaciones pueden
causar nefropatías hiperuricémicas. Recientemente
se ha descrito su interacción con OIT3, cuya defi-
ciencia causa uricosuria.
La glucosuria tiene efectos uricosúricos y se ha
descrito hipouricemia hiperexcretora en diabéticos
tipo 1 y tipo 2 con función renal normal.

En la secreción tubular participan los intercambia- En el riñón murino el transporte de ácido úrico in-
dores basolaterales de urato/dicarboxilato OAT1 y volucra a los túbulos proximales y a los distales y, a
OAT3, y los apicales MRP4 y ABCG2, así como los diferencia del ser humano, Glut9 es una proteína del
cotransportadores de sodio/fosfato NPT1 y NPT4. túbulo distal.

9
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Estudios genéticos recientes han ilustrado la impor-
tancia de la excreción extrarrenal de ácido úrico, que
se produce sobre todo a nivel intestinal, y no por vía
biliar como se pensaba. La disfunción de ABCG2/
BCRP a nivel intestinal (y no renal) sería la respon-
sable de la hiperuricemia asociada a polimorfismos
de este gen.
Fármacos y uricemia
Diversos fármacos modifican la uricemia, la mayor
parte de ellos al modular la excreción renal, aunque
existen otros mecanismos de acción (tabla 3). Mu-
chos de estos fármacos ocasionan hipo- o hiperu-
ricemia como un efecto adverso o como un efecto
beneficioso pleiotrópico. La hiperuricemia farmaco-
lógica más frecuente es la asociada a diuréticos. Los
diuréticos interactúan con Npt4, OAT4 y MRP4. Los
antagonistas de los receptores de angiotensina y
sobre todo losartán interactúan con OAT3, MRP4,
URAT1 y GLUT 9. El suplemento de 500 mg/día de
vitamina C durante dos meses redujo la uricemia en
0,5 mg/dl. Fármacos de interés en nefrología como
los ligadores de fosfato hipocolesterolemiantes se-
velamer y colestilan también bajan la uricemia. En
Tabla 3. Fármacos que modifican la uricemia
Elevan la uricemia
• Diuréticos
• Tacrolimus, ciclosporina
• Etambutol, pirazinamida
• Quimioterapia citotóxica (causada por lisis celular)
• Etanol
• Salicilatos (dosis baja, < 1 g/día)
• Levodopa
• Ribavirina e interferón
• Teriparatida
Reducen la uricemia
• Inhibidores de la xantina oxidasa: alopurinol y
febuxostat
• Uricasa
• Ácido ascórbico (vitamina C)
• Benzobromarona y probenecid
• Calcitonina
• Citrato
• Estrógenos
• Fenofibrato
• Losartán
• Salicilatos (dosis alta, > 3 g/día)
• Sulfinpirazona
• Por acción intestinal: sevelamer y resinas como
colestilan
10
algunos casos, el efecto hipouricemiante es la prin-
cipal característica del fármaco, la base de sus indi-
caciones terapéuticas. La uricasa parenteral se usa
en el síndrome de lisis tumoral espontáneo o indu-
cido por quimioterapia. Los inhibidores orales de la
xantina oxidasa alopurinol y febuxostat se usan en la
hiperuricemia crónica.
Herencia de la uricemia
El estudio de los factores hereditarios que regulan la
uricemia ha identificado nuevos genes importantes
en el metabolismo y la disposición del ácido úrico
que eventualmente pueden originar nuevas aproxi-
maciones terapéuticas para la hiperuricemia e inclu-
so para la hipouricemia.
Son raras las enfermedades de herencia monogé-
nicas con hiperuricemia por sobreproducción de
ácido úrico (mutación de HGPRT) o defecto de ex-
creción renal, como el observado en la nefropatía
hiperuricémica juvenil consecuencia de mutaciones
de la uromodulina (proteína de Tamm-Horsfall). Sin
embargo, estudios de asociación genómica han
identificado al menos diez genes cuyos polimorfis-
mos comunes se asocian con hiperuricemia y gota,
que incluyen genes que codifican ocho transpor-
tadores renales e intestinales. Los principales son
SLC2A9, ABCG2, SLC17A3 y SLC22A12, y justifi-
can la alta herencia (60 %) de la uricemia (tabla 1).
Otros genes polimórficos asociados a la uricemia
son PKD2 (poliquistina 2), SLC17A4 (Na/PO4 co-
transporter), SLC16A9 (MCT 9; monocarboxylate
transporter 9), PDZK1, glucokinase regulator protein
(GCKR) y LRRC16A.
Ácido úrico, estrés oxidativo
e inflamación
La gota es una enfermedad por depósito de cris-
tales de urato monosódico en las articulaciones y
los tejidos blandos. Para que se formen cristales
se requiere que el producto iónico de sodio y ácido
úrico esté en o por encima del nivel de saturación
(6,8 mg/dl a pH 7,40). Una vez alcanzada esta con-
centración, otros factores, como el balance tisular
de factores inhibidores o promotores de la forma-
ción de cristales, determinan si se forman cristales.
Los cristales de urato monosódico son estímulos
proinflamatorios que activan monocitos y macrófa-
gos a través de receptores tipo Toll (TLR) y de la vía

del inflamasoma Nlrp3 que activa la caspasa-1 y
libera interleucina-1-beta.
Además, el ácido úrico tiene actividades antioxidan-
tes y prooxidantes, que varían en función del micro-
ambiente químico y podrían contribuir a otras enfer-
medades metabólicas, vasculares y renales.
Desde el punto de vista antioxidante, el ácido úri-
co inactiva directamente varios radicales de oxí-
geno, incluido el peroxinitrito (ONOO-), un radical
libre formado por la reacción de óxido nítrico (NO)
con superóxido (O2-). El ácido úrico también puede
prevenir la oxidación de las lipoproteínas de baja
densidad inducida por metales como el Cu2 +. Sin
embargo, el ácido úrico puede disminuir los nive-
les de NO, una molécula con propiedades vaso-
dilatadoras, tanto disminuyendo su producción al
aumentar la actividad arginasa, lo que desvía la L-
arginina desde la producción de NO a la produc-
ción de urea, como reaccionando directamente con
el NO para generar ácido úrico nitrosado.
El ácido úrico, sobre todo el intracelular, puede
ser también prooxidante, lo que le confiere pro-
piedades proinflamatorias. En adipocitos activa la
bibliografía recomendada
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Metabolismo del ácido úrico
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxida-
sa y aumenta la producción de radicales libres de
oxígeno. En células musculares lisas vasculares
activa el factor de transcripción proinflamatorio
NF‑kB y la señalización por quinasas activadas
por mitógenos.
La hiperuricosuria o la hipouricemia tubular aisla-
da pueden asociarse con nefrolitiasis y con fraca-
so renal agudo (FRA) por precipitación intratubular
de cristales de ácido úrico. En la hipouricemia de
portadores de mutaciones de los genes SLC22A12
(URAT1) o SLC2A9 (GLUT9) es característico el
FRA inducido por el ejercicio físico, que se presenta
aproximadamente a las dos semanas de realizado
este. El ejercicio físico puede aumentar la produc-
ción de ácido úrico, pero las causas del FRA toda-
vía se debaten. Puede tener un papel la nefropatía
aguda por precipitación intratubular de ácido úrico
o isquemia renal secundaria a vasoconstricción lo-
cal debida al exceso de radicales libres de oxíge-
no durante el ejercicio, ante la ausencia del efecto
antioxidante del ácido úrico. En este sentido, tanto
la hipouricemia de causa genética como la hiperu-
ricemia son factores de riesgo para la enfermedad
renal crónica.
sevelamer hydrochloride and calcium acetate
in patients on peritoneal dialysis. Nephrol Dial
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11
Hiperuricemia y gota
Eugenio Chamizo Carmona, Adela Gallego Flores
Servicio de Reumatología. Hospital de Mérida
Introducción
La gota es un síndrome clínico causado por una res-
puesta inflamatoria al depósito de cristales de urato
monosódico en los tejidos articulares y periarticu-
lares en humanos con concentraciones séricas de
urato elevadas. Las primeras referencias a la gota
datan de 2600 a. C., cuando los egipcios describie-
ron la podagra. A Hipócrates (400 a. C.) se le atribu-
ye la primera buena descripción de la gota, a Séneca
(siglo I a. C.) el reconocimiento de la naturaleza fa-
miliar de la gota y a Galeno (siglo II d. C.) la prime-
ra descripción de un tofo. El término gota (del latín
gutta) fue introducido en el siglo XIII d. C. y apunta
a la creencia de que la enfermedad se debía a un
veneno que caía gota a gota en las articulaciones.
En el siglo XVII, von Leeuwenhoek identificó crista-
les en el microscopio en un tofo y Sydenham, físico,
escritor y gotoso, describió los síntomas clásicos de
la gota aguda; en el siglo XVIII, Scheele descubrió el
ácido úrico y Wollaston lo identificó en los tofos; en
el siglo XIX, Garrod describió por primera vez la aso-
ciación entre la hiperuricemia y la gota. McCarthy y
Hollander describieron en 1961 la presencia consis-
tente de cristales de urato monosódico en el líquido
sinovial de la artritis gotosa.
Fisiología del ácido úrico
El ácido úrico es el producto final del metabolis-
mo de las purinas en los humanos y la mayoría
de los primates. Diversas mutaciones silenciaron
el gen que codifica para la enzima urato oxida-
sa (uricasa), lo que se tradujo en un aumento de
la concentración sérica de urato con respecto al
resto de los mamíferos. El ácido úrico es el an-
tioxidante natural más abundante en el organismo
y además puede desempeñar un papel importan-
te en la vigilancia inmune, como señal de peligro
ante la lesión o muerte celular y como adyuvante
endógeno para facilitar las respuestas inflamato-
ria e inmune.
El ácido úrico posee una constante de disociación
(pKa) de 5,75 en la sangre y 5,35 en la orina, y se
encuentra mayoritariamente en su forma disociada
(urato) en los fluidos extracelulares (pH 7,4), y en
su forma no disociada (ácido úrico) en la orina (pH
entre 5 y 6). Por convención se denomina urato en
el suero y el líquido sinovial, y ácido úrico en la orina.
Balance de urato
El ácido úrico se produce en el hígado a partir de
la degradación de compuestos de purina exóge-
nos (dieta) y endógenos. La dieta apenas aporta
ácido úrico, aunque sí cantidades significativas
de precursores de urato. No obstante, la mayor
parte de urato usualmente proviene de la sínte-
sis endógena. En condiciones normales, existe un
equilibrio entre la producción y la eliminación de
urato. Un tercio de la eliminación total se produce
por secreción pasiva por el intestino, donde es de-
gradado por las bacterias (uricolisis intestinal). La
excreción renal es responsable de la eliminación
diaria de los dos tercios restantes. Solo el 4 % del
13
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
urato sérico se encuentra unido a proteínas plas-
máticas, por lo que es casi totalmente filtrado en el
glomérulo. Tras la filtración glomerular se produce
reabsorción presecretoria (90 % del urato filtrado),
secreción y reabsorción postsecretoria, en el tú-
bulo proximal. Estudios recientes han identificado
múltiples transportadores de urato en el túbulo
contorneado proximal, cuyo funcionamiento pue-
de verse alterado por polimorfismos genéticos y
por agentes farmacológicos, que pueden alterar
el equilibrio entre la producción y la eliminación de
ácido úrico.
La cantidad corporal total de urato, habitualmen-
te en forma soluble, varía en los adultos norma-
les entre 800 y 1.500 mg en el varón y entre 500
y 1.000 mg en la mujer. Cada día se renueva el
60-70 % del volumen total de urato. Los valores
de urato sérico son menores en los niños que en
los adultos. Los varones alcanzan los niveles del
adulto en la pubertad, pero las mujeres en edad
fértil mantienen valores inferiores, porque los es-
trógenos aumentan el aclaramiento renal de ácido
úrico, probablemente por inhibición de los trans-
portadores de la reabsorción tubular. Después de
la menopausia, si no se instaura terapia hormonal
sustitutoria, los valores de ácido úrico se igualan
en ambos sexos.
Hiperuricemia
La definición fisiológica de la hiperuricemia es una
concentración sérica de urato superior a 6,8 mg/
dl, que es el punto de saturación de la sal de urato
sódico en los líquidos biológicos con pH y tempe-
ratura fisiológicos. La definición estadística basada
en la media de la población que emplean los labo-
ratorios clínicos (6 mg/dl en la mujer y 7 mg/dl en
el varón) carece de valor práctico, porque no tiene
relación con los aspectos patogénicos de la gota y
porque la mayoría de las poblaciones no tienen una
distribución normal de las concentraciones séricas
de urato.
Epidemiología
La prevalencia de la hiperuricemia varía de un país
a otro; sin embargo, en todo el mundo el porcentaje
de adultos con hiperuricemia ha aumentado en las
últimas cuatro décadas. En Estados Unidos, la pre-
valencia de hiperuricemia en los adultos (urato séri-
co > 7,0 mg/dl) ha aumentado progresivamente del
14
4,8 % a principios de 1970 hasta el 9,3 % a media-
dos de 1980, según el estudio Framingham, y has-
ta el 19 % actual, según los estudios más recientes.
Cifras similares se han encontrado en países como
Tailandia, Turquía, Gran Bretaña o Alemania. En
otras poblaciones (como las islas Seychelles y una
comunidad costera de China), la prevalencia de la
hiperuricemia puede ser mucho mayor (> 30 % en
los varones). La gota es el tipo de artritis más co-
mún en los varones y las mujeres mayores, con una
prevalencia estimada del 1 % en Estados Unidos y
del 1,5 % en Europa, que puede pasar del 7 % en
los mayores de 75 años. Los varones maoríes de
Nueva Zelanda y los taiwaneses pueden alcanzar
cifras de prevalencia del 10 y el 15 %, respectiva-
mente. La relación de género oscila entre 3 y 4 va-
rones por cada mujer.
Numerosos factores pueden contribuir, de forma
diferente en cada población, al aumento de la pre-
valencia de la hiperuricemia. Probablemente el más
decisivo sea la edad. El aumento de la proporción
de mayores de 65 años en la población se acom-
paña de un aumento paralelo de la hiperuricemia
y la gota. Este efecto de la longevidad sobre la hi-
peruricemia es más marcado en las mujeres. Los
cambios de estilo de vida, especialmente dietéti-
cos, las enfermedades concomitantes y los trata-
mientos farmacológicos son los otros tres pilares
en los que se sustenta el aumento de la hiperuri-
cemia. La obesidad, una epidemia de los países
occidentales, incrementa la producción y dismi-
nuye la eliminación renal de ácido úrico, lo que la
convierte en un factor de riesgo importante para
el aumento de la prevalencia de la hiperuricemia y
la gota. La asociación de factores dietéticos con
la hiperuricemia es compleja y difícil de interpretar;
no obstante, es evidente que los cambios dieté-
ticos introducidos en los países occidentales (au-
mento del consumo de carne, marisco y cerveza
y disminución del consumo de lácteos) favorecen
el aumento de las concentraciones de ácido úrico.
Está comprobado que la ingesta excesiva de car-
nes rojas y mariscos (pero no de vegetales ricos
en purinas) favorece la hiperuricemia, de la misma
forma que la cerveza y los licores son factores de
riesgo para la hiperuricemia, mientras que el vino
en pequeñas cantidades puede ser protector. Cu-
riosamente, el contenido en purinas de la cerveza
y los licores es menor que el de muchas comidas,
por lo que deben estar implicados otros mecanis-
mos en la hiperuricemia, como la acidemia láctica y
la reducción de la excreción urinaria de ácido úrico,
 Hiperuricemia y gota

la aceleración de la degradación de trifosfato de Clasificación

adenosina y, en el caso de la cerveza, su contenido
elevado en guanosina. Las bebidas ricas en fructo-
sa son también factores de riesgo, en tanto que los
productos lácteos y la vitamina C son considerados
factores protectores para la hiperuricemia.
Numerosos medicamentos de uso muy común,
como los diuréticos tiazídicos (hipertensión) y las do-
sis bajas de aspirina (riesgo cardiovascular), dismi-
nuyen la eliminación renal de ácido úrico y aumentan
la prevalencia de hiperuricemia. El aumento de los
trasplantes de órganos y los inhibidores de la calci-
neurina (ciclosporina y tacrolimus) empleados en los
trasplantados, y la supervivencia de los pacientes
con insuficiencia renal crónica, aunque no se some-
tan a trasplantes, tienen efectos importantes sobre
el aumento en la prevalencia de la hiperuricemia.
Existe una clara relación entre hiperuricemia e hiper-
tensión arterial en los adultos e incluso en los niños.
Hasta el 50 % de las personas hipertensas no trata-
das tienen hiperuricemia, que a menudo precede a
la hipertensión.  en lugar de por la sobreproducción de urato (tabla 1).
La hiperuricemia persistente es una anomalía bioquí-
mica común, que en última instancia se produce por
la disminución de la excreción renal (lo más común),
por el aumento de la producción de ácido úrico o por
la combinación de ambos mecanismos. No se cono-
cen deficiencias en la eliminación de urato intestinal y
en la uricolisis cuando el intestino está intacto. Cuan-
do se encuentra la causa responsable (enfermedades,
productos dietéticos, tóxicos o medicamentos), se
denomina hiperuricemia secundaria. Las principales
causas relacionadas con la sobreproducción de urato
son enfermedades asociadas con la proliferación y la
destrucción celular, tales como leucemias agudas y lin-
fomas, síndromes de lisis tumoral, estados hemolíticos
y psoriasis. Por lo general, la hiperuricemia desapare-
ce al quitar la causa. Cuando no se encuentra ninguna
causa se denomina hiperuricemia primaria o idiopática,
que dura indefinidamente. La hiperuricemia (primaria o
secundaria) en la mayoría de las personas afectadas re-
sulta del deterioro de la excreción renal del ácido úrico,

Tabla 1. Principales causas de hiperuricemia secundaria

Aumento de la producción Disminución de la eliminación renal

Defectos enzimáticos hereditarios Enfermedades
Hipoxantina-g PRTransf. Insuficiencia renal
Enfermedad depósito de glucógeno Depleción de volumen efectivo
PRP sintetasa Acidosis láctica
Enfermedades Cetoacidosis diabética
Trastornos mieloproliferativos Obesidad
Trastornos linfoproliferativos Hipotiroidismo
Neoplasias sólidas Hiperparatiroidismo
Obesidad Otras enfermedades renales
Psoriasis Preeclampsia
Hipoxia tisular Dieta, fármacos y tóxicos
Hemólisis Ciclosporina, tacrolimus
Déficit de vitamina B12 Etambutol, pirazinamida
Fármacos y tóxicos Levodopa
Etanol Laxantes
Ácido nicotínico L-Dopa
Fructosa Etanol
Fármacos citotóxicos Restricción de sal
Exceso de purinas en la dieta Diuréticos
PRP: fosforibosilpirofosfato sintetasa; PRTransf: fosforibosil transferesa.

15
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Estadios clínicos de la gota
El término gota se utiliza para describir un grupo
heterogéneo de enfermedades exclusivas de los
humanos que incluyen hiperuricemia, artritis goto-
sa aguda, artropatía gotosa crónica, nefropatía por
urato y urolitiasis úrica. En este capítulo nos vamos
a limitar a las manifestaciones musculoesqueléticas
de la gota.
En la actualidad, la gota típica se entiende como
un síndrome que progresa desde un período inicial
prolongado generalmente asintomático en el que se
acumulan cristales de urato monosódico en las arti-
culaciones y alrededores (hiperuricemia asintomáti-
ca), a una fase en la que se producen episodios agu-
dos muy dolorosos y autolimitados de monoartritis u
oligoartritis (gota aguda intermitente), y finalmente a
una fase crónica de poliartritis dolorosa, deformante
y debilitante asociada generalmente con la presencia
de depósitos cristalinos (tofos) en los tejido blandos
(artritis gotosa avanzada). La duración de cada pe-
ríodo es muy variable y depende de numerosos fac-
tores, entre los que el grado de hiperuricemia es el
más determinante.
Hiperuricemia asintomática
La hiperuricemia asintomática es el período en que
los niveles séricos de urato se encuentran persis-
tentemente elevados, pero no se producen mani-
festaciones clínicas relacionadas con el depósito de
cristales de urato (gota). Se estima una prevalencia
en los varones adultos caucasianos en torno al 8 %.
Parece que la hiperuricemia asintomática no es el
período quiescente y benigno previo a la gota clínica
que se creía. Por un lado, se ha demostrado que los
niveles séricos de ácido úrico predicen de forma in-
dependiente el desarrollo de hipertensión, enferme-
dad cardiovascular, insuficiencia cardíaca, accidente
cerebrovascular y enfermedad renal. Por otro lado,
los cambios requeridos en las articulaciones y los te-
jidos blandos de los pacientes hiperuricémicos para
que finalmente puedan producirse las manifestacio-
nes clínicas de la gota ocurren durante este período
de hiperuricemia asintomática. La hiper­uricemia per-
sistente conlleva la sobresaturación del líquido sino-
vial por urato y la formación de cristales de urato mo-
nosódico que se van depositando gradualmente en
la superficie del cartílago y la membrana sinovial has-
ta formar microtofos, años antes del primer ataque
clínico de la gota. La presencia de estos microtofos
16
puede observarse directamente por artroscopia e in-
directamente por ecografía y resonancia magnética
en personas con hiperuricemia asintomática. Por lo
tanto, aunque la mayoría de las personas con hipe-
ruricemia asintomática no tienen manifestaciones
clínicas, esta fase inicial de la gota es un período
importante en la alteración de la anatomía estruc-
tural y el desarrollo de las comorbilidades médicas
asociadas con la gota.
El período de la hiperuricemia asintomática suele
durar varias décadas, pero puede ser considerable-
mente más corto en pacientes con concentraciones
séricas muy elevadas de urato, especialmente en
aquellos con errores metabólicos congénitos o en
tratamiento con ciclosporina. Pocos estudios epide-
miológicos han buscado relacionar los niveles pre-
vios de urato con la aparición de gota. En un estudio
de 2.046 participantes sanos seguidos durante 14,9
años, encontraron una incidencia anual de gota del
4,9 % para urato > 9 mg/dl, del 0,1 % para urato
< 7,0 mg/dl y del 0,5 % para niveles intermedios.
La incidencia acumulada de gota durante seis años
para niveles de urato > 9 mg/dl fue del 22 %. En
el estudio Framingham, encontraron una incidencia
acumulativa del 12 % durante 14 años para pacien-
tes con urato sérico entre 7 y 7,9 mg/dl. Por lo tanto,
los niveles séricos de urato mayores de 9 mg/dl tu-
vieron un valor predictivo mucho mayor para el de-
sarrollo de gota, pero este grado de hiperuricemia
fue poco frecuente en ambas series (< 20 % de los
hiperuricémicos).
Esta etapa inicial necesaria de la gota termina con el
desarrollo de los episodios agudos y graves de artri-
tis o con el desarrollo de nefrolitiasis de ácido úrico.
Gota aguda intermitente
El ataque inicial generalmente ocurre entre las dé-
cadas cuarta y sexta de la vida en los varones y dos
décadas después en las mujeres, aunque depende
de varios factores, como la edad de la menopausia.
El típico ataque de gota por lo general es anunciado
por el desarrollo rápido de dolor intenso, hinchazón,
calor, enrojecimiento e incapacidad en la articulación
afectada. Puede aparecer en cualquier momento del
día, pero es más frecuente durante el sueño noc-
turno. El dolor alcanza su máxima intensidad en un
corto período de horas. Clásicamente, los pacientes
se quejan de no poder soportar el más ligero roce
o el peso de la sábana sobre la articulación afecta-
da y de quedar incapacitados para caminar cuando

está afectada la extremidad inferior. Los primeros
ataques casi siempre se resuelven completamente
en días o semanas, incluso sin tratamiento. El ata-
que inicial por lo general es monoarticular (80 %) y
se localiza en la extremidad inferior. La articulación
implicada suele ser la primera metatarsofalángica o
podagra (50 % inicial y 90 % en total) y, en menor
medida, la rodilla. Otras articulaciones que pueden
verse afectadas en la fase inicial son el tarso, el tobi-
llo y el talón, aunque es más probable que ocurra en
episodios recurrentes. Los dedos de las manos, las
muñecas y los codos suelen afectarse también en
episodios ulteriores. La afectación de otras bursas,
los hombros, las caderas, esternoclavicular, la co-
lumna vertebral y las sacroilíacas obliga a descartar
otras causas. Los signos inflamatorios pueden so-
brepasar los límites de la articulación involucrada y
dar la impresión de artritis en varias articulaciones
contiguas o de tenosinovitis, dactilitis (dedo en sal-
chicha) o incluso celulitis.
En general, las características clínicas de una artri-
tis gotosa aguda típica pueden ser suficientes para
ayudar a distinguirla de otras formas de monoartritis
aguda. Pero la gota también puede acompañarse de
síntomas sistémicos, como fiebre, escalofríos o ma-
lestar general, y dar lugar a cierta confusión con una
artritis séptica. Los hallazgos analíticos habituales en
los ataques de gota aguda (leucocitosis neutrofílica y
elevación de velocidad de sedimentación globular o
proteína C reactiva) poseen escaso valor diagnóstico.
Cualquier factor que altere el microambiente usual-
mente estable que rodea al microtofo en el espa-
cio articular puede conducir al desprendimiento de
cristales en el líquido sinovial y desencadenar un
brote agudo de gota. Los factores físicos más co-
múnmente alterados son el pH y la concentración
de urato del fluido sinovial. El pH intraarticular pue-
de ser modificado por traumatismos articulares,
con o sin hemorragia intraarticular, y por la acidosis
sistémica asociada con la cirugía. La concentra-
ción de urato en suero y en líquido sinovial puede
variar bruscamente con las transgresiones dietéti-
cas con carne roja, mariscos y alcohol (especial-
mente cerveza) o con fármacos, lo que desestabi-
liza el microtofo y da lugar a ataques agudos. Es lo
que ocurre cuando se inician fármacos reductores
de urato sin profilaxis antiinflamatoria. De hecho,
los factores que causan disminución repentina de
los niveles de urato en suero son más propensos
a desencadenar ataques que los que elevan los ni-
veles de urato.
Hiperuricemia y gota
Una de las señas de identidad de los ataques de
gota aguda es su naturaleza autolimitada. Los perío-
dos completamente asintomáticos entre dos o más
episodios repetidos de artritis aguda orientan hacia
un diagnóstico clínico de gota. Los ataques iniciales
suelen tener una duración de entre cinco y diez días.
El período intercrítico que separa los primeros ata-
ques puede durar meses o años, con una duración
media de 11 meses. En ausencia de tratamiento,
los ataques agudos tienden a ser más frecuentes,
más duraderos, más graves y más extensos (oligo- o
poliarticular) y los períodos intercríticos progresiva-
mente más cortos y menos asintomáticos. Pero,
incluso durante los períodos intercríticos asinto-
máticos, pueden observarse en el líquido sinovial
cristales de urato monosódico y un grado bajo de
inflamación (1.000-2.000 leucocitos/μl). En este sen-
tido, se puede afirmar que la etapa de la gota aguda
intermitente consiste en una inflamación persistente
de grado bajo con períodos relativamente cortos de
inflamación aguda grave. La duración de esta fase
es muy variable, dependiendo de la causa e intensi-
dad de la hiperuricemia, con una media de diez años
antes de progresar a la fase crónica sintomática de
la gota avanzada.
Artritis gotosa avanzada
La artritis gotosa avanzada comienza cuando des-
aparecen los períodos asintomáticos o intercríticos
entre los ataques. En esta etapa, las articulaciones
afectadas permanecen constantemente doloridas e
hinchadas, aunque la intensidad de los síntomas es
mucho menor que durante los ataques agudos, que
pueden seguir ocurriendo. En ausencia de trata-
miento eficaz, el dolor de fondo tiende a ser progre-
sivo y los ataques agudos se repiten con frecuencia.
La afectación poliarticular es común. Cuando impli-
ca de forma simétrica a las articulaciones pequeñas
de manos y pies, puede confundirse con la artri-
tis reumatoide (AR). Y como esta, la artritis gotosa
avanzada puede llegar a producir lesiones articula-
res y óseas muy graves e incapacitantes.
Esta etapa antes recibía el nombre de gota to-
fácea crónica porque los tofos subcutáneos son
la lesión más característica de la gota avanzada;
pero los tofos a veces aparecen durante la artritis
aguda intermitente y otras veces no están pre-
sentes en la artritis gotosa avanzada. Durante las
primeras fases de la gota avanzada es posible no
encontrar en el examen físico tofos clínicamen-
te evidentes, pero casi siempre se detectan tofos
17
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
óseos o periarticulares mediante ecografía o reso-
nancia magnética.
Los tofos subcutáneos son tan patognomónicos
como la artritis destructiva de la gota avanzada (fi-
gura 1). Consisten en una colección organizada de
cristales de urato monosódico y pueden ser dolo-
rosos e incapacitantes. Son más frecuentes en las
gotas más graves y crónicas y con niveles séricos
de urato más elevados, aunque su incidencia ha dis-
minuido mucho con los tratamientos hipouricemian-
tes. Pueden aparecer en cualquier lugar del cuerpo,
pero son más comunes en los dedos, las muñecas,
las orejas, las rodillas, las bursas del olécranon y los
puntos de presión, como la cara cubital del antebra-
zo y el tendón de Aquiles. Pueden ser confundidos
con los de la AR y reticulohistiocitosis multicéntrica.
Pueden formarse sobre los nódulos de Heberden en
la artrosis o más raramente en el tejido conectivo de
otros sitios, como las pirámides renales, las válvulas
cardíacas y las escleróticas.
Figura 1. Artritis gotosa avanzada con lesiones
osteoarticulares y tofos
18
Presentaciones atípicas de la gota
El caso típico de gota se produce en un varón de
mediana edad, obeso y con una o más comorbili-
dades asociadas, como hipertensión, enfermedad
cardiovascular, insuficiencia renal o dislipemia. Pero
a veces se presenta antes de los 25 años (5 %), en
ausencia de comorbilidades asociadas. Esta gota
de inicio temprano tiene un curso clínico más ace-
lerado y una asociación familiar más fuerte (80 %)
que la gota clásica (30 %). Se desarrollará en otro
capítulo.
En el caso de las mujeres posmenopáusicas, la
gota se presenta a una edad más tardía (siete
años), con formas clínicas más avanzadas (tofos,
afectación poliarticular y de extremidades superio-
res) y acompañada de mayor comorbilidad (hiper-
tensión e insuficiencia renal) y mayor uso de diu-
réticos que en el varón. Suelen tener artrosis en
las manos y pueden desarrollar tofos en nódulos
preexistentes de Heberden o de Bouchard. Antes
representaban el 5 % de las gotas, pero su inci-
dencia se va aproximando a la del varón de la mis-
ma edad.
La gota de la mujer premenopáusica suele ser se-
cundaria a hipertensión y uso de diuréticos, con o
sin insuficiencia renal, o debe ser considerada como
gota de inicio temprano.
También se han descrito variantes mucho más sua-
ves de gota con episodios triviales de dolor que
duran solo de unos minutos a horas y a veces se
repiten durante varios años antes del primer ata-
que agudo de gota o son la única manifestación
de gota, pero no están muy bien estudiados. Fi-
nalmente, la hiperuricemia y la gota son complica-
ciones bien reconocidas de la intoxicación crónica
por plomo (saturnismo), aunque en la actualidad es
rara. Las escasas diferencias clínicas de la gota sa-
turnina respecto a la primaria son una afectación
poliarticular y de rodillas mayor e incidencia de to-
fos menor.

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19
Diagnóstico de gota
Eliseo Pascual Gómez
Catedrático de Medicina, Universidad Miguel Hernández de Elche.
Jefe de Sección de Reumatología, Hospital General Universitario de Alicante
La gota es una enfermedad debida al depósito de
cristales de urato monosódico, consecuencia de la
hiperuricemia. Los cristales de urato son disueltos
por el formol y desaparecen durante el proceso de
fijación de tejidos habitual en estudios histológi-
cos1. Esta parece la causa de que hayamos teni-
do muy poca información sobre la extensión de los
depósitos de urato en pacientes incluso con gota
avanzada y que el depósito de cristales se haya
subestimado. Los estudios ecográficos con son-
das de alta definición muestran los depósitos de
cristales y permiten apreciar su magnitud, lo que
ocurre en la superficie del cartílago articular (lo cu-
bre de una capa blanca visible mediante artrosco-
pia) y en el interior de los ligamentos y tendones.
Además, los tofos habitualmente extraarticulares
son también claramente visibles por este medio.
Los depósitos se definen bien por tomografía axial
computarizada (TAC), aunque no permite definir su
composición; un nuevo instrumento (TAC de doble
energía) sí hace posible la identificación de los de-
pósitos como de urato2. Estos medios están per-
mitiendo definir los sitios de depósito de cristales y
también su extensión. Resulta de particular interés
que en dos estudios se haya apreciado presencia
de depósitos de urato en un 35 % y un 25 % de
los pacientes con hiperuricemia asintomática3,4, lo
que sugiere que este depósito en pacientes con hi-
peruricemia de cierto nivel puede tener relevancia
clínica. En todo caso, tras iniciarse el depósito de
los cristales, y en ausencia de medidas que norma-
licen la uricemia, los depósitos están presentes de
manera constante, aumentan su magnitud a mayor
o menor ritmo y afectan a nuevas articulaciones y
nuevos sitios extraarticulares.
El depósito de cristales de urato en los tejidos re-
quiere hiperuricemia, pero también condiciones
locales que no están bien definidas. El depósito
preferente en el interior de los tendones, los liga-
mentos y la superficie del cartílago mostrada por
estudios ecográficos y también por TAC de doble
fuente de energía sugiere que el colágeno local
puede facilitar la nucleación de los cristales. En el
líquido sinovial de pacientes con gota pueden en-
contrarse fragmentos formados por bandas de
fibras paralelas con cristales depositados a lo lar-
go de las fibras individuales en forma de bandas
transversales. Esta forma de depósito sugiere una
formación apitaxial de los cristales, habitual en los
procesos de biomineralización, que es el proceso
por el cual diferentes seres vivos forman cristales
sobre soportes proteicos (el colágeno para el hueso
y los dientes de los vertebrados y la quitina para
las conchas de los moluscos), con el objeto de dar
solidez y resistencia a estructuras cuya función les
es esencial. Este mecanismo sugeriría que en las
fibras de colágeno derivadas del cartílago sobre las
que parecen formarse los cristales existen estruc-
turas complementarias a los cristales que facilitan
su formación5,6. La artrosis favorece la presencia de
gota7 (y, por ende, el depósito previo de cristales
de urato monosódico [UMS]) y parece razonable
que el daño al cartílago articular característico de
la artrosis exponga fibras colágenas y facilite la for-
mación sobre ellas de los cristales. Los tofos están
21
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
compuestos de acúmulos de cristales radiando en
abanico6. Durante las fases intercríticas los cristales
de UMS producen inflamación en el interior de las
articulaciones que los contienen8,9 y también alre-
dedor de los tofos10. Es de especial interés que en
pacientes con gota avanzada se haya descrito el
depósito de cristales en la médula renal11, donde
con probabilidad también deben producir cambios
inflamatorios locales; la relación entre estos y la in-
suficiencia renal que puede acompañar a la gota no
está estudiada, pero es llamativo que el tratamiento
hipouricemiante (cuyo objetivo es disolver los cris-
tales de UMS) resulta en mejoría de la función renal
en algunos de estos pacientes12.
El depósito de cristales de urato precede al primer
ataque de gota y puede ser ya importante y afectar
varias articulaciones cuando este ocurre (como in-
dica un primer ataque poliarticular o el diagnóstico
que se hace a raíz de la aparición de tofos). Si la
hiperuricemia persiste, el depósito de cristales no
deja de crecer y extenderse a nuevas localizaciones
y puede llegar a ser masivo e incluir localizaciones
inesperadas.
Diagnóstico
Si se tiene en cuenta que los cristales de urato se
depositan (entre otros sitios) en la superficie del
cartílago articular, no es de extrañar que su pre-
sencia en el líquido sinovial obtenido durante un
ataque de gota sea constante13,14. Igualmente,
los cristales se encuentran con regularidad en las
muestras de líquido sinovial obtenidas de articu-
laciones asintomáticas pero previamente inflama-
das de pacientes que no han recibido tratamiento
hipouricemiente8,15. Al normalizar la uricemia, este
tratamiento induce a la disolución de los cristales,
que acaban por desaparecer4,16 (este es el obje-
tivo principal del tratamiento de la gota); por ello,
en pacientes que ya llevan cierto tiempo de trata-
miento hipouricemiante pueden no hallarse crista-
les de UMS, sencillamente porque el tratamiento
fue eficaz o en una articulación determinada ya han
desaparecido. La punción de tofos también permi-
te identificar los cristales de forma muy clara. Los
cristales se han encontrado en articulaciones que
no han estado inflamadas de pacientes gotosos3 y
se han detectado mediante ecografía de alta sen-
sibilidad en articulaciones de pacientes con hiper­
uricemia asintomática3,4. Si se envían muestras de
tejidos para análisis anatomopatológico, al disol-
22
verse los cristales en formol1 es necesario advertir
a los patólogos para que hagan los cortes por con-
gelación en la muestra sin fijar o, de hacerlo, que lo
hagan por otros medios.
El tamaño y las características de los cristales de
UMS permiten una detección e identificación inme-
diata mediante un microscopio provisto de filtros
polarizados y un compensador rojo17,18, que es una
técnica diagnóstica habitual en reumatología. De
hallarse el microscopio en las propias consultas o
salas, permite un diagnóstico etiológico inmediato
y evita estudios diagnósticos costosos e innecesa-
rios. Los cristales de UMS se detectan fácilmente
por su brillante birrefringencia mediante un micros-
copio provisto de filtros polarizados (figura 1) y la
adición a este sistema de un compensador rojo de
primer orden permite una mejor diferenciación de
los cristales de pirofosfato cálcico, otros posibles
cristales y artefactos (figura 2). El estudio se realiza
en una muestra fresca de líquido sinovial, requiere
poco tiempo y proporciona un diagnóstico inequí-
voco de la enfermedad. Los cristales de UMS no
se han hallado en ningún otro contexto (aunque su
presencia en articulaciones y en el líquido sinovial
precede a los ataques3).
La ecografía en el diagnóstico de la gota
El estudio ecográfico mediante ecografía de alta
sensibilidad puede mostrar cambios característi-
cos en la gota, ya que los depósitos de cristales se
visualizan con claridad. En el cartílago articular, los
cristales de UMS se detectan en la superficie19. Los
depósitos son también aparentes en el tejido sino-
vial y pueden serlo en los tendones y los ligamen-
tos. Los tofos subcutáneos o periarticulares son
también claramente visibles20. Finalmente, cuando
existe un derrame articular, los cristales suspendi-
dos en el líquido pueden reflejar una imagen eco-
gráfica punteada que se ha comparado a una tor-
menta de nieve. Estos hallazgos han hecho que los
ecografistas sugieran que la ecografía podría ser un
método diagnóstico no invasivo adecuado para el
diagnóstico de la gota. En general, los estudios que
han utilizado ecografía se han realizado en pacien-
tes con enfermedad evidente y extensa; queda por
determinar la fiabilidad del método en la enferme-
dad limitada con depósitos todavía pequeños, y en
todo caso habrá que determinar cómo se comporta
la ecografía en relación con el diagnóstico basado
en la identificación de cristales antes de utilizarlo en
clínica.

Figura 1. Cristales de urato monosódico vistos con
microscopía polarizada simple (400X). Los cristales
se detectan por su clara birrefringencia, que los
hace brillar en el campo oscuro del microscopio
Figura 2. La misma preparación de la figura 1,
vista con microscopio polarizado provisto de
compensador rojo de primer orden
Las limitaciones del diagnóstico clínico
Algunas de las presentaciones de la gota resultan
tan características que ya egipcios y griegos la iden-
tificaban como una enfermedad independiente; esta
práctica se mantuvo a través de los siglos y la gota
ha seguido siendo una enfermedad que los médicos
tienen como fácil de reconocer. Quizás esta apa-
rente simplicidad, junto con cierta displicencia ac-
tual de los médicos hacia la gota21, ha contribuido
a que el enfoque diagnóstico basado en el recono-
cimiento de las manifestaciones clínicas (apoyadas
por la presencia de hiperuricemia) siga siendo aún
Diagnóstico de gota
hoy una práctica extendida, habitual y ampliamente
aceptada22. Además, contribuye a esta actitud que
cuando la gota se presenta en su expresión más
«típica» (supongamos un varón obeso de media-
na edad que viene con ataques de artritis aguda e
intensa en la primera metatarsofalángica de uno u
otro pie y cuya uricemia es consistentemente ele-
vada) sea poco realista plantearse un diagnóstico
alternativo. Con independencia de que la podagra
(término que se refiere al dolor en el pie, pero que
hoy se suele interpretar de forma más restringida)
puede deberse a otras causas23, ha de tenerse en
cuenta que la interpretación de las presentaciones
más características, cuando se hace por médicos
menos experimentados en el diagnóstico de las en-
fermedades músculo-esqueléticas, tiene un mayor
margen de error. Por otro lado, el diagnóstico ba-
sado en manifestaciones clínicas tenidas como su-
ficientemente únicas se hace imposible cuando la
gota se presenta con cuadros clínicos que también
son compatibles con otras artropatías que carecen
de una prueba diagnóstica etiológica e indudable y
cuyo diagnóstico suele depender de la exclusión de
las posibles alternativas. En algo más de la mitad
de las ocasiones la gota se inicia en localizaciones
menos características, ya sea como artritis de tarso,
tobillo, rodilla o muñeca, como bursitis olecraniana o
preaquílea, o en diferentes articulaciones de las ma-
nos, entre otras. No es raro que una artritis aguda en
estas localizaciones (que puede cursar con gran in-
flamación local y leucocitosis, sobre todo si se trata
de una articulación grande) plantee problemas diag-
nósticos iniciales a reumatólogos, y muchos más a
médicos generales, de servicios de urgencias o de
otras áreas, que pueden ser menos conscientes de
que esos cuadros pueden deberse a gota. Formas
poliarticulares, aditivas, febriles (condicionadas por
la intensidad y extensión de la inflamación) o de pre-
sentación menos aguda y más persistente no son
raras, así como tampoco lo es la presencia de to-
fos como primera manifestación de la enfermedad.
La afectación de cualquier articulación es posible y
se ha descrito en la mayoría de las articulaciones,
incluida la columna. En ausencia de una historia
consistente de gota, esta posibilidad solo se con-
siderará y, en su caso, se confirmará si se analiza
rutinariamente el líquido sinovial de todas las artritis
no filiadas.
La hiperuricemia es de poca ayuda y puede confun-
dir. Se asocia (igual que la gota) al síndrome meta-
bólico y habitualmente es asintomática. Es impor-
tante no confundir la hiperuricemia asintomática con
23
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
la gota: solamente 0,9 personas por 1.000 al año
presentarán gota si su nivel sérico de ácido úrico
está entre 7 y 7,9 mg/dl; la proporción sube a 4,1
por 1.000/año con uricemias entre 8 y 8,9 mg/dl
y a 49 por 1.000/año si la concentración sérica de
ácido úrico es superior a 9 mg/dl24. En estas per-
sonas con hiperuricemia cualquier síntoma articular
puede fácilmente ser tomado como gota. Durante
los ataques de gota los niveles séricos de ácido
úrico pueden descender e incluso llegar a valores
normales25 debido a un aumento del aclaramiento
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24
renal del ácido úrico26; los ataques de gota también
son habituales tras iniciar un tratamiento con fárma-
cos hipouricemiantes o pueden ocurrir en cualquier
momento durante el tratamiento antes de que los
cristales intraarticulares de UMS se hayan disuelto,
sobre todo si no se administra tratamiento profilác-
tico con colchicina. En todas estas circunstancias,
la coincidencia de un episodio de artritis con una
uricemia normal puede desorientar al clínico que
busca la elevación de la uricemia como ayuda a un
diagnóstico clínico de gota.
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25
Actualización del tratamiento de la gota
Fernando Pérez-Ruiz, Ane Altuna, Joana Atxotegi
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Cruces.
Instituto de Investigación Biomédica BioCruces, Universidad del País Vasco
Puntos clave
1. El tratamiento de la gota está encaminado a una
reducción de la uricemia suficiente, dianas de
uricemia dependientes de la gravedad, para di-
solver los cristales de urato monosódico.
2. Recientemente se ha optimizado el tratamiento
de medicamentos veteranos y se han introdu-
cido nuevos medicamentos aprobados, como
el febuxostat, la pegloticasa y el canakinumab.
3. Otros puntos que se han de considerar son
la educación del paciente y la prevención y
el tratamiento de los episodios agudos de
inflamación.
4. El tratamiento de la gota deberá siempre indivi-
dualizarse, con especial consideración de
las comorbilidades e interacciones con otros
medicamentos.
Introducción
En los últimos años se ha generado un crecimien-
to exponencial de la producción científica sobre la
gota1. Un aspecto fundamental ha sido la toma de
conciencia de que la gota es una enfermedad por
depósito y que los síntomas son solo una manifes-
tación clínica que alerta de la presencia de un depó-
sito preformado de cristales de urato monosódico
(UMS). Como analogía, no entendemos la arterios-
clerosis, la diabetes o la hipertensión como entida-
des nosológicas solo presentes si inducen manifes-
taciones clínicas.
Entender la gota como una enfermedad crónica
desde el primer síntoma podrá evitar el desarrollo
de formas graves e incapacitantes (conocidas como
gota tofácea crónica) inducidas por el depósito pro-
gresivo de urato, lo que ocurrirá en la mitad de los
pacientes no tratados adecuadamente en un lapso
de un década2. Aún más, el desarrollo de gota con
depósitos subcutáneos (gota tofácea) se ha asocia-
do a un aumento del riesgo de mortalidad en los pa-
cientes con gota3.
Nuevos conceptos
Depósitos y clínica
La gota se ha definido como la enfermedad cuyas
manifestaciones clínica se derivan del depósito de
cristales de UMS en las estructuras articulares y,
dependiendo de sus manifestaciones clínicas, se
clasifica en gota aguda, gota crónica, gota tofá-
cea, gota tofácea crónica, etc. Así, se ha inferido
que un paciente con manifestaciones inicialmente
agudas e intermitentes no padece una enfermedad
crónica. No nos imaginamos definir diabetes como
«diabetes asintomática», «diabetes aguda», «diabe-
tes crónica», «diabetes con afección de órganos y
sistemas», etc.
El «eslabón perdido» de la evolución del depósito
de urato se encuentra entre la «hiperuricemia asin-
tomática» y la «gota clínica». Dos trabajos de De Mi-
guel et al. mediante ecografía de alta resolución han
27
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
mostrado que el 42 % de los pacientes con hiper­
uricemia mantenida (al menos dos años, media de
seis años) y sin síntomas de gota mostraba signos
ecográficos de depósito. Se obtuvieron cristales de
urato en el líquido sinovial mediante punción articu-
lar guiada por ecografía en el 80 % de ellos4 y se
apreció la presencia de tofos en 12/35 (34 %) de los
pacientes y señal Power-Doppler en 8/12 (67 %)5.
Todo ello indica que previamente a la aparición del
primer síntoma de gota existe depósito de urato e
inflamación no apreciables clínicamente.
Gota, fracaso del tratamiento y gota refractaria
El fracaso con el tratamiento (treatment failure gout)
es frecuente en la práctica clínica, por una inade-
cuada prescripción (en dosis y duración) de los me-
dicamentos reductores de la uricemia (MRU), un in-
correcto cumplimiento (se abandona el tratamiento
al desaparecer los síntomas) o una diana de urice-
mia insuficiente (los niveles de uricemia mayores de
6 mg/dl no aseguran una adecuada disolución de los
cristales de UMS)7. El fracaso terapéutico verdadero
o gota refractaria (refractory gout) es la situación en
que persisten los síntomas por un control inadecua-
do de la uricemia tras implementar los tratamientos
disponibles, en las dosis máximas aprobadas o tole-
radas, intolerancia o contraindicación8. La presencia
de gota refractaria es la indicación aprobada para
el tratamiento con pegloticasa (polietilenglicol [PEG]-
uricasa) por la Food and Drug Administration9.
Utilidad de las técnicas de imagen
El patrón de oro diagnóstico de la gota es la obser-
vación de cristales de UMS10 en muestras biológicas
(líquido sinovial o nódulos sospechosos de ser tofos),
pero requiere la habilidad técnica para la realización
de artrocentesis, la disponibilidad de un microscopio
y la pericia para la detección e identificación de cris-
tales, por lo que no es un hábito frecuente ni siquiera
en la práctica especializada11.
La ecografía permite detectar depósitos de urato de
forma precoz y con una sensiblidad mucho mayor
que la radiografía simple, así como evaluar la exten-
sión del depósito y la presencia de inflamación12. La
tomografía computadorizada de doble haz muestra,
asimismo, una alta especificidad para apreciar depó-
sitos de urato, si bien la disponibilidad del aparataje
y la emisión de radiaciones ionizantes limitan su em-
pleo en la práctica habitual.
28
Asimismo, las técnicas de imagen pueden aportar
datos para el seguimiento de los depósitos, es-
pecialmente en los depósitos articulares o periar-
ticulares no aparentes en la exploración física. La
ecografía es la única técnica de imagen validada en
la actualidad para el seguimiento de los depósitos
articulares13.
Tratamiento
Inversión del discurso académico
y terminología
De una forma académicamente clásica, el tratamien-
to de la gota se ha subdividido en el tratamiento de
los «ataques» agudos, su «profilaxis» y el tratamiento
«hipouricemiante». Se entendería que lo primero es
lo más importante, y que lo último quedaría como
secundario, especialmente cuando se ha entendido
erróneamente la gota no como enfermedad inflama-
toria crónica desde el inicio del depósito de cristales
de UMS, sino como una enfermedad con crisis inter-
mitentes de síntomas agudas que afortunadamente
remiten de forma espontánea14.
Una aproximación innovadora del esquema terapéu-
tico15 invertiría este discurso: el objetivo principal es
el tratamiento reductor de la uricemia (TRU) como
factor fundamental para conseguir la disolución de
los cristales de UMS y posteriormente prevenir su
formación, la prevención apropiada y durante un
tiempo suficiente de los episodios de inflamación
aguda (EIA) que pueden aumentar su frecuencia al
inicio del TRU y, finalmente, el tratamiento de los EIA.
La información y educación de los pacientes y de
los profesionales implicados en el tratamiento de la
gota ha demostrado que mejora hasta niveles muy
altos la efectividad de este16, por lo que nunca debe
olvidarse.
Dianas de uricemia terapéutica y preventiva
El objetivo final del tratamiento es «curar» la gota17,
es decir, conseguir la completa y definitiva disolución
de los cristales de UMS y, por ende, la resolución de-
finitiva de la sintomatología. Siempre tendremos en
cuenta que la gota es «curable», pero sus secuelas,
las lesiones articulares establecidas, no lo son.
Se ha definido que el nivel terapéutico mínimo se si-
túa al menos por debajo de 6 mg/dl, tanto en las

recomendaciones europeas18 como en las más re-
cientes americanas19. En estas últimas ya se estable-
ce de forma explícita que debe ser inferior a 5 mg/dl
en el paciente con enfermedad grave. La evidencia
muestra que el grado de reducción de la uricemia
por debajo del punto de saturación es inversamen-
te proporcional a la velocidad de resolución de los
depósitos subcutáneos20 y articulares13, por lo que
el TRU debe adaptarse a conseguir distintas dianas
terapéuticas, al menos inicialmente, dependiendo de
la gravedad de la gota21. La suspensión del TRU se
asocia a la recidiva de la gota, dependiente del tiem-
po desde la suspensión y de la uricemia22.
Las dianas de uricemia pueden variar durante el se-
guimiento evolutivo: la diana terapéutica es aque-
lla necesaria para conseguir una rápida y comple-
ta disolución de los depósitos tisulares de UMS,
cuanto más baja, mejor. Posteriormente, puede
plantearse una diana de prevención para el tra-
tamiento de mantenimiento a largo plazo que im-
pida la formación de nuevos cristales, por debajo
del punto de saturación del urato23. En resumen, la
estrategia para «curar» la gota es reducir la uricemia
hasta niveles adecuados, de forma persistente y a
largo plazo24.
Tratamiento reductor de la uricemia
El TRU incluye todas aquellas medidas encaminadas
a conseguir una diana terapéutica de uricemia, tanto
farmacológicas como no farmacológicas.
Medidas generales y estilo de vida
Aunque diversos aspectos dietéticos muestran una
asociación con la incidencia acumulada de hiperuri-
cemia y gota25, su impacto en la uricemia es, cuando
menos, de escasa significación clínica. No obstante,
la valoración de forma individualizada de los factores
asociados y de las comorbilidades asociadas pue-
de tener un impacto apreciable tanto en la uricemia
como, y sobre todo, en la salud global del paciente.
De tal forma, la dieta más recomendable, salvo que
se consideren otras opciones más aconsejables por
la presencia de otras comorbilidades, sería una de
tipo mediterráneo (libre para legumbres, verduras,
frutas y ovolácteos), que evite una ingesta protei-
ca de origen animal elevada, favorezca el consumo
de grasas de origen vegetal y limite los productos
con azúcares refinados y las bebidas alcohólicas.
La reducción progresiva de peso puede favorecer la
Actualización del tratamiento de la gota
reducción de la uricemia, al disminuir la resistencia
periférica a la insulina.
En pacientes con gota e hipertensión puede con-
siderarse, si es factible, sustituir los diuréticos tia-
zídicos o prescribir losartán; la combinación de la
suspensión de la tiazida y del efecto uricosúrico del
losartán puede evitar tener que prescribir otros me-
dicamentos reductores de la uricemia.
Nuevos aspectos sobre medicamentos
veteranos
La eficacia de alopurinol se estima, con datos pro-
cedentes de ensayos, en una reducción de 3,3 mg/
dl (33 % de reducción respecto a una basal media
de 9 mg/dl) de media con dosis de 300 mg/día y de
4,5 mg/dl (49 %) con dosis de 600 mg/día en pa-
cientes con función renal normal14.
La corrección de dosis de alopurinol en pacientes
con disminución del filtrado glomerular (FG) ha sido
un aspecto muy controvertido. Hande et al.26 suge-
rían empíricamente no sobrepasar una dosis máxima
de 3 mg/día por cada ml de FG. La toxicidad del alo-
purinol parece relacionarse con factores de predis-
posición genética, como la presencia del haplotipo
B5801 en la mitad de los pacientes caucásicos con
SCAR (severe cutaneous adverse reactions), pero
no son suficientes para explicar todos los casos.
Datos más recientes sugieren que deben corregirse
tanto la dosis de inicio como la dosis máxima por el
FG, con una escalada lentamente progresiva en pa-
cientes con enfermedad renal crónica (ERC) desde
dosis iniciales inferiores a 1,5 mg/día por ml de FG27
hasta dosis máximas no superiores a 6 mg/día por
ml de FG28.
En 2004 la benzobromarona quedó restringida a
uso hospitalario, prescripción limitada a especialis-
tas en nefrología y en reumatología y para el trata-
miento de la hiperuricemia en pacientes con gota
grave (poliarticular o tofácea), insuficiencia renal
con FG > 20 ml/min y trasplante renal29. La Agencia
Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
recomienda controles de análisis bisemanales o
según protocolo por riesgo de toxicidad hepática
grave.
El riesgo de litiasis durante el tratamiento con ben-
zobromarona30 se asocia al mayor aclaramiento de
urato antes del tratamiento y a mayores concentra-
ciones de ácido no disociado (AUND) en la orina du-
29
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
rante el seguimiento evolutivo. Las concentraciones
de AUND menores de 20 mg/dl no se asociaron a
mayor riesgo de litiasis.
Nuevos medicamentos aprobados: febuxostat
y pegloticasa
El febuxostat es un inhibidor selectivo de la xantina-
oxidorreductasa que inhibe ambas isoformas e indu-
ce una reducción intensa, lineal y dependiente de la
dosis de la uricemia31. Su biodisponibilidad es eleva-
da y sin interacciones farmacocinéticas significativas
en pacientes tratados con tiazidas, colchicina, antiin-
flamatorios no esteroideos (AINE) o anticoagulantes.
Se elimina por vía renal y hepática, por lo que no
requiere ajuste de dosis en pacientes con ERC, si
bien no se recomienda en estadios CKD 4-5, inclui-
do el trasplante, por falta de datos procedentes de
los ensayos de registro6.
La eficacia de febuxostat se estima en una reduc-
ción de 4,5 mg/dl (46 % de una basal de 9,8 mg/dl)14.
La efectividad de febuxostat 80 mg/día, dosis de
inicio registrada en Europa, en el último control en
ensayos clínicos en fase 3 (porcentaje de pacien-
tes con control de la uricemia por debajo de la dia-
na terapéutica de 6 mg/dl) fue superior a alopurinol
300 mg/día: 74 % frente a 36 %32, 67 % frente a
42 %33.
En los ensayos de extensión abierta, más de la
mitad de los pacientes asignados a alopurinol de-
bieron ser reasignados a febuxostat por un control
insuficiente de la uricemia, frente a solo el 22 % de
los pacientes asignados a febuxostat 80 mg/día.
La dosis de febuxostat 120 mg, dosis máxima re-
gistrada en Europa, puede prescribirse a pacientes
que tras al menos dos semanas de tratamiento con
80 mg/día no consigan una reducción suficiente de
la uricemia.
La seguridad de febuxostat no difirió en ensayos en
fase 3 o de extensión de la de alopurinol en dosis
mayoritariamente de 300 mg/día, si bien no se re-
comienda en pacientes con cardiopatía isquémica o
insuficiencia cardíaca, hasta disponer de los datos
de ensayos en curso, ni las dosis más altas apro-
badas en pacientes con enfermedad hepática (solo
Child A).
La pegloticasa (PEG-uricasa) es una uricasa re-
combinante tetramérica asociada a cadenas de PEG
con el fin de favorecer su biodisponibilidad, prolon-
30
gar su actividad enzimática (la rasburicasa muestra
una vida media inferior a 12 horas) y disminuir la in-
munogenicidad (las uricasas no se expresan en an-
tropoides superiores, incluidos los seres humanos,
por lo que son inmunogénicas)34. La pegloticasa ha
sido aprobada recientemente por la Agencia Euro-
pea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de
la hiperuricemia en pacientes con gota refractaria,
grave y tofácea35. Se recomienda que el tratamiento
con pegloticasa se indique y realice por facultativos
con experiencia en el tratamiento de gota refractaria
crónica.
La pegloticasa se administra por la vía endovenosa
en dosis de 8 mg cada dos semanas. En pacientes
con gota refractaria, un 42 % mostró respuesta, con
una media de uricemia inferior a 2 mg/dl. Las reac-
ciones infusionales no son infrecuentes y se asocian
al desarrollo de autoanticuerpos y a la pérdida de efi-
cacia o ausencia de respuesta (mayoritariamente en
los primeros tres meses de tratamiento) en un 90 %
de los casos36. Se recomienda medir los niveles de
urato antes de las infusiones y no asociar otros fár-
macos reductores de la uricemia; si la uricemia es
superior a 6, se recomienda suspender el tratamien-
to de forma definitiva.
Prevención y tratamiento de los
episodios de inflamación aguda
La prevención de los EIA debe prolongarse, a ser
posible, al menos seis meses desde el inicio del
TRU37. Datos de un estudio de extensión abierta
con febuxostat mostraron que tras la suspensión
de la profilaxis, a los 12 meses de TRU con buen
control de la uricemia, menos del 5 % de los pa-
cientes sin tofos sufrieron un EAI, frente a más del
30 % de los pacientes con tofos38.
La colchicina se ha empleado de forma empírica
hasta recientemente39,40. En la reciente ficha técni-
ca41 queda contraindicada en pacientes con CKD
4-5, enfermedad hepática grave y en los 14 días
posteriores a tratamiento con medicamentos inhi-
bidores potentes de CYP3A4 o glicoproteína P. La
dosis debe ser reducida a la mitad en pacientes con
ERC CKD 3, enfermedad hepática y en tratamiento
con inhibidores moderados de CY3A4 o glicoproteí-
na P. Los fármacos hipolipemiantes, incluidos esta-
tinas y fibratos, pueden potenciar la miotoxicidad de
la colchicina. La dosis para los EAI no superará los
2 mg al día ni la dosis acumulada de 6 mg en cuatro

días. Requiere un período de lavado de al menos
tres días para ser reinstaurado. La dosis para la pre-
vención de los EIA es de 1 mg/día41.
Los análogos de la hormona adrecocorticotropa,
como la tetracosáctida, tienen un efecto antiin-
flamatorio mediado por la inhibición del receptor 3
de melanotonina en los neutrófilos, y no por la libe-
ración de cortisol endógeno. Se emplea empírica-
mente desde hace 60 años, pero solo disponemos
de estudios retrospectivos42.
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cluidos anakinra, rilonacept y canakinumab, son
eficaces en el tratamiento de la gota en pacien-
tes con contraindicación para la prescripción de
otras alternativas43. LA EMA ha emitido un dic-
tamen favorable a la autorización del empleo de
canakinumab en pacientes con EIA recurrentes
(al menos tres al año) con intolerancia o contra-
indicación a AINE y colchicina y en los que los
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33
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico
Luis M. Beltrán Romero1, Rosa Torres Jiménez2, Juan García Puig1
1
Unidad Metabólico-Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario
La Paz. Fundación de Investigación IdiPaz
2
Unidad Metabólico-Vascular. Laboratorio de Bioquímica. Hospital Universitario
La Paz. Fundación de Investigación IdiPaz
Síndrome metabólico y obesidad
El síndrome metabólico (SM) describe un grupo de
factores de riesgo modificables concurrentes en un
mismo sujeto y asociado con un incremento del rie-
go de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV)
y diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Las primeras co-
municaciones de la tendencia a coexistir de diver-
sos factores de riesgo metabólicos se remontan a
comienzos de 19201. El aumento de las concen-
traciones de ácido úrico y la gota se reconocían ya
entonces como características importantes en estos
pacientes. El interés en la agregación de factores de
riesgo modificables fue especialmente implemen-
tado por el profesor Gerald Reaven2, quien acuñó
el término síndrome X para describir una entidad
caracterizada por la presencia de resistencia a la
insulina, intolerancia a la glucosa, elevación de los
niveles triglicéridos y descenso del colesterol ligado
a las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) e hiper-
tensión arterial (HTA). El profesor Reaven postuló
que la resistencia a la insulina era el sustrato fisio-
patológico común sobre el que se asentaba el resto
de las alteraciones metabólicas que eran probable-
mente secundarias a esta alteración inicial. Desde
entonces, múltiples estudios han demostrado que
la resistencia a la insulina es un factor clave en el
agrupamiento de factores proaterogénicos como la
dislipemia aterógena (triglicéridos elevados y c-HDL
descendido), HTA y disglicemia3. Aunque el profesor
Reaven inicialmente no incluyó la obesidad como
característica del síndrome X, en los últimos años
han aparecido evidencias robustas que relacionan
la resistencia a la insulina con la presencia de obe-
sidad, y concretamente obesidad abdominal con
aumento de la grasa visceral4. En este sentido, la
mayoría de las definiciones del síndrome recogen la
obesidad abdominal reflejada en el perímetro abdo-
minal o cociente cintura/cadera como criterio nece-
sario o incluso imprescindible para el diagnóstico.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) definió
por primera vez este síndrome en 19985 con el térmi-
no síndrome metabólico. Los criterios requeridos
para el diagnóstico, según la definición de la OMS,
eran la presencia de DM2, glucosa basal alterada, in-
tolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina (eva-
luada por la técnica del clamp euglucémico), junto
con dos factores de riesgo adicionales. En 1999, el
Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la
Insulina6 propuso el término síndrome de resistencia
a la insulina y modificó los criterios. Se requería hipe-
rinsulinemia en ayunas junto con otros dos factores
con puntos de corte diferentes a los de la definición
de la OMS. Uno de los criterios era la presencia de un
perímetro de cintura elevado, como marcador de
obesidad abdominal. En 2001, el National Cholesterol
Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP
ATP III)7 propuso una definición simple de SM que
requiere tres de los siguientes cinco criterios: aumen-
to del perímetro de cintura, niveles elevados de trigli-
céridos, descenso del c-HDL, presión arterial elevada
y glucosa en ayunas alterada. Los criterios del NCEP
ATP III fueron actualizados en 2005 con los nuevos
estándares de la American Diabetes Association
(ADA) para definir la glucemia normal en ayunas con
35
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
una concentración menor de 100 mg/dl8. En 2005, la
International Diabetes Federation (IDF)9 propuso una
definición similar a la del NCEP ATP III con puntos de
corte específicos de raza para el perímetro de cintu-
ra, ya que los asiáticos (perímetro de cintura normal
en varones < 90 cm y en mujeres < 80 cm) tienen una
mayor incidencia de resistencia a la insulina y DM2
con índice de masa corporal y circunferencia de cin-
tura menores que los europeos (perímetro de cintura
normal < 94 cm en varones y < 80 cm en mujeres)
y estadounidenses (perímetro de cintura normal
< 102 cm en varones y < 88 cm en mujeres). Para
niños, entre 10 y 16 años, el SM puede diagnosticar-
se en presencia de obesidad abdominal (según los
percentiles del perímetro de cintura) y dos o más de
las otras características clínicas (triglicéridos eleva-
dos, c-HDL descendido, presión arterial elevada, glu-
cosa plasmática aumentada)10. Aunque algunos de
estos descriptores (así como el tamaño y las propor-
ciones corporales) cambian con la edad y el creci-
miento, en ausencia de datos definitivos, los criterios
se ajustan a los valores referidos en la definición de
SM en adultos de la IDF. La excepción es que se usa
un único punto de corte para los niveles de c-HDL,
en lugar de los dependientes del sexo. Para adoles-
centes mayores de 16 años, se pueden usar los cri-
terios propuestos para adultos por la IDF.
Relevancia clínica del síndrome
metabólico
La importancia clínica del SM estriba en dos he-
chos: primero, su capacidad para predecir el desa-
rrollo de DM2, ECV y mortalidad por cualquier cau-
sa11; y segundo, por su elevada prevalencia. La
frecuencia del SM depende de los criterios utiliza-
dos para el diagnóstico y la población estudiada. La
Third National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES III)12 estimó que aproximadamente
un 24 % de la población adulta de Estados Unidos
padecía SM según los criterios del NCEP ATP III. En
un estudio llevado a cabo en varias cohortes euro-
peas, la prevalencia de SM (criterios de la OMS) fue
del 23 % en varones y del 12 % en mujeres13. La
prevalencia en otros estudios europeos varía desde
el 13 % al 33 % (criterios del NCEP ATP III)14,15. En
un estudio reciente realizado en la población del
área sanitaria de la provincia de Madrid (n = 1.344),
la prevalencia de SM (criterios del NCEP ATP III) fue
del 25 % (intervalo de confianza [IC] al 95 %, 21 % a
28 %)16. Esta prevalencia es similar a la encontrada
en Estados Unidos. Conforme la población enveje-
36
ce, la prevalencia de SM aumenta y se aproxima al
50 % entre los sujetos mayores de 60 años.
La trascendencia clínica del SM ha sido cuestiona-
da17-19. Aunque el concepto de SM ayuda al médico
a buscar factores metabólicos relacionados y enfer-
medades asociadas18, en un consenso de la ADA y
la American Heart Association19 se puntualizaba que
el SM era una entidad caracterizada como enferme-
dad cuyo valor como herramienta de predicción de
riesgo de ECV era incierto. Específicamente, en este
consenso se sugería que los pacientes con DM2 y
ECV manifiesta deberían ser excluidos de la defini-
ción de SM, ya que en estos casos el diagnóstico
de SM no aportaba información clínica adicional que
supusiera un cambio en el manejo terapéutico, se-
gún las recomendaciones actuales. Además, cues-
tionaba el valor del SM en la predicción del riesgo de
desarrollo de DM2 más allá del riesgo que supone la
presencia de glucosa basal alterada por sí misma.
Los datos del San Antonio Heart Study20 han arro-
jado algo de luz. En este estudio se siguieron 2.559
sujetos (rango de edad: 25-64 años) durante 7,4
años. El diagnóstico de SM se asoció con un riesgo
significativamente elevado de ECV, particularmente
en varones > 45 y mujeres > 55 años. Además, la
presencia de SM predijo la incidencia futura de DM2
de forma independiente a la presencia de intoleran-
cia a la glucosa. En los últimos años, varios estudios
poblacionales han confirmado la capacidad del SM
para predecir la incidencia de enfermedad coronaria
y cerebrovascular21-23, incluso en pacientes con ECV
arteriosclerótica preexistente24. Por tanto, en nues-
tra opinión el término SM es de gran valor clínico y
contribuye a mantenernos alertas sobre la relación
existente entre obesidad, resistencia a la insulina y
DM2 con la ECV, de forma análoga a la que existe
entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón18.
Urato sérico, síndrome metabólico
y obesidad
La presencia de niveles elevados de urato sérico
(hiperuricemia) se ha descrito desde hace tiempo
como característica asociada al SM1. Los individuos
con este síndrome presentan concentraciones séri-
cas de urato entre 0,5 y 1 mg/dl mayores que los su-
jetos sanos16,25,26. Además, el urato sérico aumenta
con el número de componentes del SM16,26,27, incluso
tras ajustar por factores de confusión como la edad,
el género, el aclaramiento de creatinina, el consumo
de alcohol y el uso de diuréticos. En un estudio po-

blacional de nuestro grupo16, la concentración me-
dia de urato fue de 4,6 mg/dl en sujetos sin ningún
componente de SM y se incrementó a 5,9 mg/dl en
pacientes con tres componentes. Sin embargo, el
urato sérico no se incrementó más en pacientes con
más de tres componentes de SM (figura 1). También
se ha comunicado recientemente que, en pacientes
atendidos por HTA esencial en una unidad de riesgo
vascular española, la presencia de SM se asociaba a
niveles más altos de uricemia28. Aunque en la mayo-
ría de los estudios todos los componentes del SM se
relacionan con los niveles de urato sérico, la correla-
ción más fuerte descrita ha sido con el perímetro de
la cintura (figura 2)16.
Figura 1. Niveles medios de urato sérico en
función del número de componentes de síndrome
metabólico en un estudio poblacional (n = 1.344)16.
Las columnas grises indican uno o dos elementos
patológicos de la definición de síndrome
metabólico (criterios del NCEP ATP III7).
Las columnas negras indican la presencia de
síndrome metabólico (> 3 criterios, según la
definición del NCEP ATP III7)
Urato sérico (mg/dl) 5,9 5,9
5,8
6,0 5,7
4,8
5,0
4,6
4,0
3,0
0 1 2 3 4 5
Número de componentes de síndrome metabólico
Figura 2. Correlación entre concentraciones
séricas de urato y perímetro de cintura en un
estudio poblacional (n = 1.344)16
14
r Pearson = 0,455 (p < 0,001)
12
Urato sérico (mg/dl)
10
8 presencia de SM se asoció a una menor excreción
6 de ácido úrico para iguales niveles de urato sérico.
4 Mientras los pacientes con SM (37,5 %) presenta-
2 ban una excreción de ácido úrico en 24 horas de
0 444 mg para una uricemia de 8,1 mg/dl (excreción
25 45 65 85 105 125 145
Perímetro de cintura (cm)
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico
La relación entre urato sérico y SM también se in-
crementa con el aumento de los niveles de urato.
El estudio NHANES III29 mostró que la prevalencia
de SM aumenta con el incremento de los niveles
de urato sérico. Así, la prevalencia de componen-
tes del SM (criterios NCEP ATP III) aumentó desde
un 18,9 % (IC 95 %, 16,8 % a 21,0 %) para nive-
les de urato < 6 mg/dl hasta un 70,7 % (IC 95 %,
51,4 % a 89,9 %) para niveles > 10,0 mg/dl. La
prevalencia del SM fue más de dos veces mayor
en pacientes con gota (62,8 %; IC 95 %, 51,9-
73,6 %) que en sujetos sin gota (25,4 %; IC 95 %,
23,5-27,3 %)30. En otro estudio, el incremento de
una desviación estándar en la concentración de
urato se asoció en ambos sexos con una probabi-
lidad un 35 % superior de padecer SM, de forma
independiente a varios factores relacionados con
el SM31.
¿Por qué está aumentada la concentración sérica
de uratos en pacientes con obesidad o SM? En hu-
manos, el ácido úrico es el producto final del meta-
bolismo de las purinas y deriva de la conversión de
hipoxantina en xantina y de xantina en ácido úrico.
Ambas reacciones son catalizadas por la enzima
xantina-oxidorreductasa, la cual es inhibida por el
alopurinol y el febuxostat (figura 3). La hiperuricemia
puede deberse a un aumento de la síntesis de áci-
do úrico (sobreproductores), a un descenso en su
excreción (infraexcretores) o a una combinación de
ambos mecanismos. La participación de estos me-
canismos puede medirse relacionando los niveles
de uricemia con la excreción urinaria de ácido úrico
en 24 horas según un nomograma publicado re-
cientemente por nuestro grupo32. En pacientes con
SM se ha descrito una reducción en la excreción de
ácido úrico25 que parece deberse a una deficiente
excreción renal de ácido úrico mediada por una re-
absorción de sodio en el túbulo proximal potenciada
por la hiperinsulinemia33,34. También se ha descrito
este mecanismo en la obesidad y en la HTA35, las
dos enfermedades más comúnmente asociadas
con el SM. En una serie de 104 pacientes con gota
atendidos en nuestra unidad (84,6 % de pacientes
infraexcretores y 15,4 % de sobreproductores), la
fraccional de ácido úrico (EFUr) 5,01 %), los pacien-
tes sin SM excretaron 546 mg de ácido úrico en 24
horas (98 mg/día más, IC 95 %, 37-168 mg/día),
37
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

Figura 3. Síntesis y degradación de nucléotidos purínicos. La fructosa se fosforiliza en el hígado a fructosa-1-

fosfato con el concurso de ATP. El consumo de ATP en esta reacción genera AMP, que puede entrar en la
vía degradativa de los nucleósidos purínicos. Esta vía degradativa culmina en la síntesis de ácido úrico. En
presencia de oxígeno, el AMP se fosforiliza a ATP. En situaciones de hipoxia, la mayor parte del AMP entra
en la vía degradativa de los nucleótidos purínicos

R5P + ATP

PRPPs

PRPP

ATP

O2
ADP

GMP IMP AMP

Guanosina Inosina Adenosina

HPRT APRT
Guanina Hipoxantina Adenina

XO
Xantina

XO Alopurinol
Febuxostat
Ácido úrico

ADP: adenosina difosfato; AMP: adenosina monofosfato; APRT: adenina-fosforribosiltransferasa; ATP: adenosina trifosfato;
GMP: guanosina monofosfato; HPRT: hipoxantina-fosforribosiltransferasa; IMP: inosina monofosfato; O2: oxígeno; PRPP: fosforribosil
pirofosfato; PRPPs: fosforribosil-pirofosfato sintetasa; R5P: fibosa-5-fosfato; XO: xantina oxidasa.

siendo la uricemia media igualmente de 8,1 mg/dl
(EFUr 5,52 %); P = 0,002 (datos no publicados).
Por otro lado, se ha sugerido que la hiperuricemia
del SM se puede deber a un aumento en la inges-
ta de fructosa36. La fosforilación de la fructosa en el
hígado consume adenosina trifosfato (ATP) con for-
mación de adenosina monofosfato (AMP). Parte del
AMP formado puede entrar en la vía degradativa de
los nucleótidos purínicos con sobreproducción de
ácido úrico (figura 3). La introducción de alimentos
ricos en fructosa, como el sirope (sustancia más es-
table y barata que el azúcar) en Estados Unidos, se
ha acompañado de un marcado incremento en la
prevalencia del SM36. Un segundo mecanismo que
podría aumentar la síntesis de ácido úrico es el daño
orgánico por isquemia local. La enzima xantina-
oxidorreductasa es activa en dos formas distintas,
xantina deshidrogenasa y xantina oxidasa, cada una
de ellas con capacidad para sintetizar ácido úrico.
La xantina deshidrogenasa, activa en condiciones
fisiológicas, tiene una mayor afinidad por la nicotina-
mida adenina dinucleótido oxidasa (NAD+) compara-
da con el oxígeno como aceptor de electrones. En
condiciones de isquemia, la degradación de ATP se
incrementa, lo que conlleva un aumento de la sínte-
sis de ácido úrico y, además, la xantina deshidroge-
nasa es convertida a xantina oxidasa. Esta forma de
la enzima utiliza preferentemente oxígeno en lugar
de NAD+ como aceptor de electrones, dando lugar
a la formación del anión superóxido y peróxido de
hidrógeno (radicales libres de oxígeno).

38

En este contexto y en los últimos años está empe-
zando a cambiar la visión de la hiperuricemia única-
mente como marcador asociado al SM y comienzan
a aparecer datos que orientan a que la propia hiper­
uricemia podría participar en el desarrollo del SM,
al inducir disfunción endotelial, que con los cambios
inflamatorios y oxidativos del tejido adiposo podría
contribuir al desarrollo de la resistencia a la acción
hipoglucemiante de la insulina37.
Ácido úrico, síndrome metabólico
y riesgo vascular
Según la población analizada, la relación entre ura-
to sérico y ECV difiere, tal y como se observa en
dos revisiones sistemáticas. En población general
y en pacientes con bajo riesgo, la concentración
de urato sérico era en el mejor de los casos un
predictor muy débil de morbimortalidad cardiovas-
cular, una vez que se consideraban posibles fac­
tores de confusión. En contraste, en grupos se­
leccionados de pacientes con elevado riesgo
cardiovascular (pacientes con DM2, ictus, insufi-
ciencia cardíaca o enfermedad coronaria), todos
los estudios examinados mostraron una asocia-
ción independiente entre los niveles de urato sérico
y la ECV38,39. Se ha de remarcar que dos grandes
estudios prospectivos mostraron una asociación
independiente de gota con ECV y mortalidad40,41.
No se puede inferir una relación de causalidad en-
tre gota y ECV a partir de estos estudios. Sin em-
bargo, la aparente discrepancia en los hallazgos en
los sujetos de bajo y alto riesgo suscita la pregunta
de si la hiperuricemia tiene un significado diferente
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dependiendo del sujeto en riesgo. Así, la elevación
generalmente ligera de los niveles de urato en pa-
cientes con obesidad no complicada, HTA, dislipe-
mia o resistencia a la insulina podría reflejar un ma-
nejo renal anormal del sodio y del ácido úrico25,33.
En contraste, la elevación de los niveles séricos de
urato en pacientes con obesidad, HTA o DM2 y
elevado riesgo vascular (especialmente aquellos
con enfermedad vascular manifiesta) podría consi-
derarse como un marcador de inflamación, isque-
mia y aumento de estrés oxidativo en el sistema
cardiovacular42. Esta hipótesis, apoyada en los re-
sultados de varios estudios epidemiológicos (como
el Atherosclerosis Risk in Communities en sujetos
de bajo riesgo43 y el Acute Stroke Study en pacien-
tes de alto riesgo44) precisa ser testada en ensayos
clínicos y experimentales.
Conclusión
La prevalencia del SM es muy elevada en pacientes
con hiperuricemia. Varios estudios epidemiológicos
apoyan la idea de que la hiperuricemia asintomática
en pacientes de bajo riesgo cardiovascular es una
condición benigna probablemente debida a una dis-
minución del aclaramiento renal de ácido úrico. En
contraste, la hiperuricemia en pacientes de alto ries-
go cardiovascular podría causar o ser consecuencia
de la aparición de efectos deletéreos sobre el cora-
zón y los vasos sanguíneos, como la inflamación, la
isquemia y el estrés oxidativo. Esta hipótesis precisa
ser evaluada, especialmente en ensayos clínicos de
intervención bien diseñados con fármacos que re-
duzcan la síntesis de ácido úrico.
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Hiperuricemia e hipertensión arterial
Úrsula Verdalles
Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
José Luño
Jefe del Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Madrid
Introducción
La asociación entre la hiperuricemia y la enfermedad
cardiovascular se describió a finales del siglo XIX, aun-
que es a partir de la segunda mitad del siglo XX cuan-
do diversos estudios epidemiológicos bien diseñados
demostraron una relación entre los niveles de ácido
úrico, la hipertensión arterial (HTA) y el riesgo car-
diovascular1. Estudios más recientes clínicos, epide-
miológicos y experimentales sugieren de forma más
convincente un papel independiente de los niveles
elevados de acido úrico en el desarrollo de la HTA2‑12.
En el metaanálisis realizado por Grayson et al., en el
que se incluyeron 18 estudios prospectivos con datos
de 55.607 sujetos, la hiperuricemia se asoció con un
incremento del riesgo relativo de desarrollar HTA de
1,41 (intervalo de confianza [IC] 95 % 1,23-1,58). Por
cada 1 mg/dl que se incrementa el ácido úrico au-
menta el riesgo relativo de desarrollar HTA en 1,13 (IC
95 % 1,06-1,20)3. Se ha observado que la hiperurice-
mia precede al desarrollo de la HTA, lo que es un dato
a favor de que la hiperuricemia sea causa y no única-
mente consecuencia de la propia HTA4. En el estudio
de Alper et al., los niveles elevados de ácido úrico en
la infancia fueron un factor de riesgo independiente
para el desarrollo de HTA en la edad adulta5.
Prevalencia de la hiperuricemia
en la hipertensión arterial
La hiperuricemia es muy frecuente en los pacientes
con HTA. Tienen niveles elevados de ácido úrico
entre el 25-40 % de los pacientes hipertensos no
tratados, el 50 % de los que reciben tratamiento
con diuréticos y más del 80 % de los pacientes
con HTA maligna6. La relación entre los niveles ele-
vados de ácido úrico y la elevación en las cifras
de presión arterial (PA) se ha observado también
en adolescentes. El 90 % de los adolescentes con
HTA esencial tienen hiperuricemia7. En un estudio
realizado en adolescentes estadounidenses, las ci-
fras de ácido úrico mayores de 5,5 mg/dl se aso-
ciaron con un riesgo de desarrollar HTA 2,03 veces
más elevado (IC 95 % 1,38-3,00)8. La fuerza de
esta asociación disminuye al aumentar la edad y la
duración de la HTA, lo que sugiere que el ácido úri-
co es un factor patogénico más importante en los
hipertensos más jóvenes con HTA de comienzo re-
ciente6. La hiperuricemia es también más frecuen-
te en pacientes con HTA esencial que en aquellos
con HTA secundaria.
Se han atribuido distintos mecanismos para justificar
la hiperuricemia en los pacientes hipertensos:
1. La reducción del flujo sanguíneo renal que ocurre
en la HTA estimula la reabsorción de urato en el
túbulo proximal6.
2. La enfermedad hipertensiva microvascular favo-
rece la isquemia local y la liberación de lactato
que bloquea la secreción de urato en el túbulo
proximal y aumenta la síntesis de ácido úrico9. La
isquemia tubular favorece la degradación de ade-
nosin trifosfato (ATP) a adenosina y xantinaoxida-
sa. Ambas aumentan la xantina, que incrementa
la generación de ácido úrico y la oxidación.
43
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

3. Otros factores adicionales que favorecen la hiper­
uricemia y que son frecuentes en estos pacientes
son el consumo de alcohol, el tratamiento con
diuréticos, etc.
Mecanismos fisiopatológicos.
Modelos animales
Sin embargo, algunos estudios experimentales su-
gieren un papel patogénico de la hiperuricemia en
el desarrollo de la HTA. Los mecanismos fisiopato-
lógicos que explican por qué la elevación de ácido
úrico favorece el desarrollo de HTA se basan en
observaciones realizadas en modelos animales. El
desarrollo de estos modelos animales hiperuricémi-
cos ha permitido observar las primeras evidencias
del efecto del ácido úrico sobre la PA. Las ratas que
desarrollan hiperuricemia al ser tratadas con ácido
oxónico, un inhibidor de la uricasa, desarrollan HTA
en pocas semanas10.
Inicialmente esta elevación de la PA se debe a una
vasoconstricción sistémica y renal debida a la ac-
tivación del sistema renina-angiotensina y a la re-
ducción en los niveles de óxido nítrico endotelial.
La hiperuricemia crónica y persistente produce un
daño renal microvascular que genera una arteriopa-
tía preglomerular y daño túbulo-intersticial renal11.
Estos cambios en la microvasculatura se producen
incluso cuando se controlan las cifras de PA en las
ratas utilizando un diurético, lo que sugiere el efecto
directo del ácido úrico sobre la lesión renal12. En
este estadio, la HTA se vuelve sal-sensible y no se
puede controlar con la restricción de cloruro sódico
(figura 1).
En este modelo animal, las cifras de PA se relacio-
nan directamente con los niveles de ácido úrico
y el tratamiento hipouricemiante con inhibidores
de la xantinaoxidasa o fármacos uricosúricos es
capaz de prevenir el desarrollo de HTA y el daño
renal10,11.

Figura 1. Mecanismos patogénicos que favorecen el desarrollo de hipertensión arterial en la hiperuricemia

Incremento del ácido úrico

Fases iniciales

• ↑ Sistema renina-angiotensina
• Vasoconstricción sistémica
• ↑ Óxido nítrico
• ↑ Óxido nítrico
• Vasocontricción y ↑ resistencias renales

Fases tardías

• Arteriopatía preglomerular • Proliferación de células

• Fibrosis intersticial • Musculares lisas

HTA sal-sensible
HTA: hipertensión arterial.

44

Hiperuricemia e hipertensión arterial.
Estudios en humanos
En humanos, la mayor parte de los estudios epide-
miológicos observan una asociación independiente
entre hiperuricemia e HTA. En el Framingham Heart
Study, la hiperuricemia fue un factor de riesgo inde-
pendiente para el desarrollo de HTA, con una odds
ratio de 1,17 por cada incremento de ácido úrico de
1,3 mg/dl13. Resultados similares se observaron en
el Multiple Risk Factor Intervention y en el Normative
Aging Study14.
En el estudio de Shankar et al., en el que se siguió
durante diez años a 2.520 individuos no hiperten-
sos, el incremento en los niveles de ácido úrico se
asoció con un aumento en el riesgo relativo de de-
sarrollar HTA, independientemente de otros facto-
res clásicos como el tabaco, el alcohol o la función
renal basal15.
En otro estudio realizado en pacientes varones nor-
motensos sin síndrome metabólico, la hiperuricemia
(definida con ácido úrico > 7 mg/dl) se asoció con
un incremento de un 80 % en el riesgo de desa-
rrollar HTA, independientemente de las cifras de PA
basal, los niveles de lípidos, la proteinuria o la fun-
ción renal16.
Existen evidencias sobre la asociación entre hiperu-
ricemia, sobrepeso e HTA. Masuo et al. han obser-
vado que el incremento de peso, de la PA, del ácido
úrico, de noradrenalina y de insulina basal fue mayor
a los cinco años de seguimiento en los pacientes
que desarrollaron HTA. En este estudio, la elevación
en los niveles de ácido úrico y de noradrenalina sé-
rica predijo de forma independiente el desarrollo de
obesidad y de HTA17.
Sin embargo, en otros estudios, la hiperuricemia no
se asoció con un incremento en el riesgo de pade-
cer HTA. En el estudio de Forman et al., realizado
en sujetos mayores de 60 años, el incremento en la
cifras de ácido úrico no aumentó el riesgo de desa-
rrollar HTA18.
Efecto del tratamiento de la
hiperuricemia sobre la presión
arterial
Estudios clínicos preliminares de intervención para
reducir los niveles de ácido úrico con alopurinol su-
Hiperuricemia e hipertensión arterial
gieren un papel patogénico en el desarrollo de la HTA
de comienzo reciente en niños y adolescentes19.
En este estudio de Feig y Johnson realizado en 30
adolescentes con hiperuricemia e HTA, el tratamien-
to con alopurinol se asoció a una disminución de
la PA, tanto de la PA medida en la consulta como
ambulatoria, tras cuatro semanas de tratamiento. La
PA sistólica disminuyó -6,9 ± 4,4 mmHg en el gru-
po tratado con alopurinol frente a -2,0 ± 0,4 en el
grupo placebo, y la PA diastólica disminuyó -5,1 ±
2,4 mmHg frente a -2,4 ± 0,7 mmHg. Además, en
el grupo de pacientes en los que el tratamiento con
alopurinol redujo los niveles séricos de ácido úrico
por debajo de 5 mg/dl, las cifras de PA se norma-
lizaron en el 86 % de los adolescentes y las cifras
tensionales se normalizaron únicamente en el 3 %
de los pacientes que recibieron placebo19.
Kanbay et al. han observado en un estudio prospec-
tivo aleatorizado que el tratamiento durante cuatro
meses con 300 mg de alopurinol produce una re-
ducción significativa de la PA sistólica y una mejoría
de la función endotelial en 30 pacientes con hiperuri-
cemia asintomática frente a 37 pacientes hiperuricé-
micos no tratados o 30 normouricémicos utilizados
como controles20.
Como conclusión: estudios recientes observa-
cionales y epidemiológicos sugieren que el ácido
úrico elevado es un factor de riesgo para el de-
sarrollo de HTA, independientemente de los fac-
tores de riesgo clásicos. La hiperuricemia es muy
prevalente en los pacientes hipertensos. El ácido
úrico elevado es un factor de riesgo más relevan-
te en pacientes jóvenes con síndrome metabólico
y con diagnóstico reciente de HTA. En pacientes
adolescentes con HTA de reciente comienzo, la
reducción de los niveles de ácido úrico con inhibi-
dores de la xantinaoxidasa es capaz de normalizar
las cifras de PA.
Sin embargo, en la actualidad no contamos con evi-
dencias suficientes que permitan confirmar el papel
patogénico de la hiperuricemia sobre el desarrollo de
la HTA y sobre el riesgo cardiovascular asociado. Es
preciso, por ello, el desarrollo de estudios multicén-
tricos controlados de intervención para reducir los
niveles de ácido úrico que permitan confirmar estas
observaciones en los pacientes con HTA esencial
con suficiente grado de evidencia para recomendar
el tratamiento de la hiperuricemia asintomática en los
pacientes hipertensos.
45
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
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nismos que conducen a arteriolopatía aferente,
glomeruloesclerosis e hipertensión preglomeru-
lar. La mayor parte de los pacientes con hiperu-
ricemia y enfermedad renal crónica permanecen
asintomáticos y solo un pequeño porcentaje de
ellos tiene síntomas de gota. Estudios clínicos
y experimentales avalan el tratamiento de la hi-
peruricemia asintomática para frenar la progre-
sión de la enfermedad renal, de la nefropatía
diabética y para mejorar el pronóstico global y
cardiovascular de estos pacientes. Analizamos
los estudios epidemiológicos y ensayos clínicos
realizados que apoyan el tratamiento de la hipe-
ruricemia asintomática como una de las medi-
das para frenar la progresión de la enfermedad
renal.
Introducción
La asociación entre ácido úrico y enfermedad
renal es muy estrecha, ya que el ácido úrico se
elimina en sus dos terceras partes por el riñón,
por lo que, cuando cae el filtrado glomerular (FG),
los niveles de ácido úrico aumentan. Una tercera
parte se elimina por las heces y, en presencia de
estrés oxidativo, el ácido úrico se puede metaboli-
zar a alantoína, parabanato y aloxano. La mayoría
del ácido úrico plasmático es filtrado por el riñón
y el 90 % sufre reabsorción tubular proximal a tra-
vés del transportador aniónico URAT1, que es el
lugar de acción de algunos fármacos uricosúricos,
como probenecid, benzobromarona y losartán.
Otra pequeña parte del ácido úrico filtrado sufre
secreción tubular a través de una bomba trans-
portadora MRP41.
La hiperuricemia puede dar lugar a un espectro
clínico variable: artritis gotosa aguda debida a la
precipitación de cristales de urato monosódico
en las articulaciones; la gota tofácea debida a la
precipitación de los cristales en la piel y el tejido
celular subcutáneo; la nefrolitiasis úrica; la nefro-
patía aguda por ácido úrico debida a la precipita-
ción de cristales intratubulares (frecuente en los
procesos linfoproliferativos tras tratamientos qui-
mioterápicos, asociada al síndrome de lisis tumo-
ral) y la nefropatía crónica por ácido úrico debida
al depósito de cristales de urato en el intersticio
medular, produciendo fibrosis intersticial. Ade-
más, existen alteraciones congénitas que afec-
tan al gen de la uromodulina y que producen una
nefropatía familiar juvenil hiperuricémica. Pero un
gran porcentaje de pacientes con niveles eleva-
dos de ácido úrico permanecen asintomáticos.
En los últimos años se ha demostrado en mode-
los experimentales que la hiperuricemia produce
daño renal independientemente de la precipita-
ción de cristales de urato, por lo que el tratamien-
to de esta, aun sin presencia de síntomas, sería
beneficioso.
47
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Gota en la enfermedad renal crónica
Desconocemos la prevalencia de gota en los pa-
cientes con enfermedad renal crónica (ERC). Ifudu et
al.2 mostraron que, entre pacientes con ERC avan-
zada, la prevalencia de artropatía gotosa era de un
6,5 % y que desaparecía casi por completo cuando
los pacientes entraban en diálisis. Datos similares se
publicaron en un estudio epidemiológico japonés3,
con una prevalencia de un 14 % entre pacientes con
ERC, que descendía hasta un 2,8 % en pacientes
en diálisis. En nuestras consultas analizamos la pre-
valencia de gota en una cohorte de 400 pacientes
(228 varones y 172 mujeres) con una edad media de
66,94 ± 16,4 años: 35 en estadio 1, 49 en estadio 2,
230 en estadio 3 y 86 en estadio 4 de ERC. Ciento
trece pacientes recibían tratamiento con alopurinol
y 287 no tomaban ningún fármaco hipouricemiante.
De los 400 pacientes, un 14 % presentaron artropa-
tía gotosa: 43 varones (19,5 %) y 13 mujeres (7,6 %).
Según la etiología de la ERC, la nefropatía vascular y
la no filiada (que incluía la patología obstructiva) fue-
ron las que más se asociaron con la artropatía go-
tosa. Respecto a las comorbilidades, los pacientes
hipertensos presentaron con más frecuencia gota
(un 16 % frente a un 7 %, p = 0,023). No encontra-
mos asociación entre gota, cardiopatía, diabetes y
dislipemia4.
Existía una correlación inversa entre los niveles de
ácido úrico y el FG estimado (r = -0,338, p < 0,001),
que mejoraba cuando excluíamos los 113 pacien-
tes que estaban recibiendo alopurinol (r = -0,447,
p < 0,001). Así, 52 de los pacientes con gota tenían
ERC estadio 3 o 4, y solo 4 de los pacientes esta-
dio 2. El 48,5 % de los varones en nuestra consul-
ta con artropatía gotosa tenían hiperuricemia (úrico
> 7 mg/dl), un 23 % a pesar de recibir tratamiento
con alopurinol. Un 45 % de los varones y un 51 % de
las mujeres presentaban hiperuricemia asintomática,
11 % y 9 %, respectivamente, a pesar de recibir tra-
tamiento con alopurinol4.
Por lo tanto, el agente hipouricemiante más utiliza-
do en nefrología parece que no consigue reducir los
niveles de ácido úrico por debajo del objetivo re-
comendado para evitar la precipitación de cristales
de urato monosódico (< 6 mg/dl). Esto es debido
fundamentalmente a que en pacientes con ERC la
dosis de alopurinol debe ser ajustada, y con FG por
debajo de 60 ml/min/1,73 m2, la dosis recomenda-
da no puede superar los 200 mg/día. Recientemen-
te se ha comercializado un nuevo inhibidor selectivo
48
de la xantina oxidasa, febuxostat, que no requiere
ajuste de dosis en la ERC, aunque la experiencia en
FG < 30 ml/min/1,73 m2 es escasa.
Hiperuricemia e incidencia
de enfermedad renal
Basado en estudios experimentales, se ha demos-
trado que la hiperuricemia a largo plazo produce
cambios hemodinámicos e histológicos renales que
pueden conducir al desarrollo de ERC de novo no
relacionada con el depósito de cristales de urato
en el intersticio medular o a acelerar la progresión
de una nefropatía existente. En un modelo murino
en el que se generó hiperuricemia mediante la ad-
ministración de ácido oxónico, un inhibidor de la
uricasa, en ratas 5/6 nefrectomizadas se observó
un aumento de la presión arterial con vasoconstric-
ción de la arteriola aferente, vasoconstricción corti-
cal con descenso de la tasa de filtración glomerular
por nefrona e hipertensión intraglomerular con de-
sarrollo posterior de glomeruloesclerosis y fibrosis
túbulo-intersticial5. Por lo tanto, las principales le-
siones que produce la hiperuricemia en el riñón son
glomeruloesclerosis, arteriolopatía y fibrosis inters-
ticial. El mecanismo de lesión se debe al desarro-
llo de una arteriolopatía glomerular que deteriora la
respuesta de autorregulación renal y causa hiper-
tensión glomerular.
Dos grandes estudios prospectivos epidemioló-
gicos realizados en Japón fueron los primeros en
examinar la relación entre el ácido úrico y el desa-
rrollo de enfermedad renal6,7. En el primero se eva-
luó el riesgo de insuficiencia renal en una cohorte
prospectiva de 49.413 varones japoneses estatifi-
cados por cuartiles de ácido úrico, según los ni-
veles de ERC y seguidos durante 5,4 años. Tener
un ácido úrico por encima de 8,5 mg/dl aumentaba
ocho veces el riesgo de desarrollar ERC frente a ni-
veles de hiperuricemia moderada (5-6,4 mg/dl). En
el segundo de los estudios, Iseki et al.7 evaluaron
la incidencia acumulativa de ERC en una cohorte
de 48.177 varones y mujeres japoneses seguidos
durante siete años. La incidencia de ERC fue mayor
en el grupo de varones con ácido úrico > 7 mg/dl
y mujeres con > 6 mg/dl. Hsu et al.8 han publica-
do un gran estudio epidemiológico que incluyó
175.700 sujetos sanos, seguidos durante 25 años,
y han encontrado que existe una asociación entre
la hiperuricemia y el desarrollo de ERC. Estos datos
se corroboran con otro gran estudio epidemiológi-
 Hiperuricemia y enfermedad renal

co realizado en Los Apalaches, que ha incluido a
49.295 sujetos sanos9.
Los datos combinados del estudio ARIC (Atheroscle­
rosis Risk in Communities) y CHS (Cardiovascular
Health Study)10, que incluyen un total de 13.338 pa-
cientes, muestran que cada aumento de 1 mg/dl en
el ácido úrico incrementa el riesgo de desarrollo de
ERC entre un 7-16 %. Estos resultados contrastan
con los datos por separado del estudio CHS11, que
no muestran asociación entre los niveles de ácido
úrico y la incidencia de ERC, aunque los sujetos
incluidos en los quintiles cuarto y quinto de ácido
úrico sí tenían un mayor riesgo de presentar un des-
censo más rápido del FG (> 3 ml/min/1,73 m2). Una
explicación a estos resultados contradictorios po-
dría ser que el CHS solo incluyó pacientes mayores
de 65 años. Tampoco se confirmó esta asociación
en el estudio MDRD (Modification of Diet of Renal
Disease), en el que la hiperuricemia no se asoció
con mayor incidencia de ERC12.
Sin embargo, recientemente Bellomo et al.13, en 900
adultos sanos seguidos durante cinco años, encon-
traron que el aumento de 50 mmol/l (1 mg/dl) de
ácido úrico se asocia con el aumento de un 23 %
en el riesgo de una caída del FG de más de 2 ml/
min/año. Un estudio reciente retrospectivo basado
en 680 pacientes diagnosticados de poliquistosis re-
nal muestra que el aumento de ácido úrico se asocia
con hipertensión, mayor volumen renal y mayor pro-
gresión a ERC14.
Estos resultados en población general (tabla 1) se
han confirmado en población diabética y en tras-
plantados renales. En diabéticos tipo 115, el aumento
del ácido úrico se asocia a un deterioro en la tasa de
FG incluso en pacientes que no tienen albuminuria y,
aún más importante16, la hiperuricemia en diabetes
mellitus tipo 1 es un factor predictivo de desarro-
llo de albuminuria a los seis años en un estudio de
324 pacientes17. Recientemente se ha publicado un
estudio en 1.449 pacientes diabéticos tipo 2 segui-
dos durante cinco años18. La hiperuricemia aumenta
el riesgo de desarrollo de ERC, definida como una
caída del FG por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 o la
aparición de macroalbuminuria, independientemente
de la edad, el sexo, el índice de masa corporal, la
hemoglobina glucosilada, la duración de la diabetes,
la hipertensión y la albuminuria basal.

Tabla 1. Epidemiología del ácido úrico y la enfermedad renal crónica

Autor Año Participantes Principales hallazgos

Tomita6 2000 49.413 hombres japoneses Úrico > 8,5 mg/dl, aumenta el riesgo de ERC en 8 veces
Iseki7 2004 48.177, Okinawa General Health Úrico > 7 mg/dl aumenta 4,0 riesgo en varones y úrico > 6
aumenta 8,0 el riesgo en mujeres
Chonchol11 2007 5.808, CHS Úrico asociado con ERC prevalente, pero débilmente
asociado con ERC incidente
Obermayr31 2008 21.457 Vienna Health Screening Úrico > 7 mg/dl aumenta 1,74 riesgo de ERC en varones
Project y 3,12 en mujeres
Chen32 2009 5.722, Taipei University Hospital Úrico asociado con prevalencia de ERC
Weiner33 2008 13.338 ARIC más CHS Aumento de 1 mg/dl de úrico, aumenta 7-11 % riesgo de
ERC
See34 2009 28.745 Chang Gung University Úrico < 7,7 en varones y > 6,6 mg/dl en mujeres asociado
con ER prevalente
Madero12 2009 840, MDRD ERC estadio 3 y 4: el úrico se relaciona con mortalidad,
pero no con disminución de FG
Hsu8 2009 177.570, USRDS Mayores niveles de úrico, aumenta 2,14 riesgo de ERC
a los 25 años
Cain9 2010 49.295, Los Apalaches Úrico > 5,5 mujeres y > 7,1 varones aumenta el riesgo de
ERC en 4,67
Bellomo13 2010 900 sujetos sanos Aumento de 1 mg/dl aumenta un 23 % riesgo caída de FG

ARIC: Atherosclerosis Risk Communities; CHS: Cardiovascular Health Study; ER: enfermedad renal; ERC: enfermedad renal crónica;
FG: filtrado glomerular; MDRD: Modification of Diet of Renal Disease; USRDS: United States Renal Data System.

49
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
En trasplantados renales, la media de ácido úrico
durante los seis primeros meses postrasplante pre-
dice de forma independiente la supervivencia del in-
jerto, con independencia del grado de función renal
durante esos primeros meses y de otros factores
que influyen en la función del injerto19.
En resumen, la mayoría de los estudios epidemioló-
gicos realizados en población general, así como los
realizados en diabéticos y trasplantados renales, de-
muestran una asociación entre la hiperuricemia y la
caída del FG a largo plazo.
Ácido úrico y pronóstico renal
en pacientes con enfermedad renal
crónica
Los datos actuales sugieren que el ácido úrico pue-
de ser un factor de riesgo o un biomarcador de pro-
nóstico renal. Aunque la hiperuricemia es una con-
dición muy frecuente que acompaña a los pacientes
con ERC, la relación entre la hiperuricemia y la caída
del FG o el riesgo cardiovascular está menos esta-
blecida que en la población general, con algunos
resultados contradictorios, sobre todo en pacientes
con ERC más avanzada o en diálisis (ver capítulo
dedicado a este tema).
En un estudio de 177 pacientes no diabéticos con
ERC, no se encontró una relación entre la progresión
de ERC y el ácido úrico tras ajustar para proteinu-
ria y función renal basal. Unos resultados similares
se encontraron en 223 pacientes con nefropatía IgA
en que la hiperuricemia no se asociaba con mayor
progresión de ERC cuando se ajustaba para otras
variables. En ese trabajo, los niveles de ácido úrico
se relacionaban con cambios histopatológicos cró-
nicos túbulo-intersticiales. Por otro lado, los datos
del estudio MDRD14, con un seguimiento largo, no
muestran una asociación entre el aumento del ácido
úrico y la progresión de la ERC.
En un estudio prospectivo de 90 pacientes pre-
valentes trasplantados renales, un aumento del
ácido úrico en una desviación estándar se asoció
con un 22 % de disminución del FG; sin embar-
go, los niveles de ácido úrico basales no fueron
predictivos de la caída del FG en el tiempo. En
2010, Hairian et al.19 mostraron que un aumento
de 1 mg/dl del ácido úrico aumentaba en un 26 %
el riesgo de pérdida del injerto, pero no el riesgo
de muerte.
50
Disminución del ácido úrico
y pronóstico renal
Hasta el momento se han publicado muchos estu-
dios de asociación entre hiperuricemia, riesgo car-
diovascular y riesgo renal, pero son escasos y de
tamaño muestral pequeño los trabajos de interven-
ción que demuestren una relación causal. Kanbay
et al.20 han demostrado en 59 sujetos sanos que
el tratamiento con alopurinol en pacientes con hi-
peruricemia asintomática aumenta el FG. Talaat et
al.21, en 52 pacientes con ERC estadio 3 y 4, han
mostrado que la retirada de alopurinol empeora la
hipertensión arterial y la función renal. Siu et al. han
aleatorizado 54 pacientes con ERC estadio 3 y 4 a
recibir alopurinol en dosis de 100 a 300 mg/día du-
rante 12 meses o a seguir con su terapia habitual22.
El tratamiento con alopurinol retrasó la progresión
de la enfermedad renal. Kao et al.23 han tratado a
53 pacientes con ERC estadio 3 e hipertrofia ven-
tricular izquierda con 300 mg/día de alopurinol, y la
función endotelial y la hipertrofia ventricular izquier-
da mejoró�. Nosotros realizamos un estudio en 113
pacientes con ERC24 aleatorizados a continuar con
su medicación habitual o a recibir tratamiento con
100 mg/día de alopurinol y los seguimos durante
una media de dos años. Nuestros principales resul-
tados fueron: 1) el alopurinol disminuía los marcado-
res inflamatorios y el riesgo de hospitalización; 2) el
tratamiento con alopurinol redujo el riesgo de even-
tos cardiovasculares en un 71 %; 3) los pacientes
tratados con alopurinol tuvieron un aumento del FG
a los dos años de 1,2 ml/min/1,73 m2 respecto a
una caída del FG de 3,39 ml/min/1,73 m2 en el gru-
po de tratamiento estándar (p = 0,018). El alopurinol
redujo la progresión de ERC definida como una caí-
da del FG mayor de 0,2 ml/min/1,73 m2/mes en un
47 %. Posteriormente, Kanbay et al.25 han realizado
un estudio en 105 sujetos: 72 hiperuricémicos y 33
sujetos en el grupo control normouricémicos con
función renal normal. Los 72 pacientes hiperuricé-
micos fueron aleatorizados a recibir 300 mg de alo-
purinol durante cuatro meses o nada. El tratamiento
con alopurinol produjo un descenso del ácido úrico
que se asoció con una mejoría de la función endo-
telial (p = 0,003), del FG estimado (p = 0,001) y de
la presión arterial sistólica (p = 0,001). No tenemos
datos suficientes para afirmar si el efecto beneficio-
so del alopurinol se debe a la reducción del ácido
úrico o al efecto antioxidante que se produce al in-
hibir la enzima xantina oxidasa. Aunque los estudios
experimentales sugieren que la mejoría en la función
endotelial, la diabetes, la insuficiencia cardíaca y la

insuficiencia renal ocurre cuando disminuye el ácido
úrico con tratamiento con alopurinol y no con otras
drogas hipouricemiantes26,27.
Igual que con alopurinol, el febuxostat (inhibidor se-
lectivo de la xantina oxidasa) también ofrece protec-
ción renal. Así, en un estudio experimental realizado
en ratas 5/6 nefrectomizadas normo- e hiperuricémi-
cas28, el febuxostat protegió del daño renal y previno
la proteinuria, y conservó la morfología de los vasos
glomerulares y la presión glomerular. Por lo tanto,
previene la progresión de la ERC independientemen-
te del efecto del ácido úrico. En el estudio de exten-
sión FOCUS (Febuxostat Open-label Clinical trial of
Urate-lowering efficacy and Safety)29, 116 pacientes
tratados con febuxostat fueron seguidos durante
cinco años. Los pacientes con una reducción de áci-
do úrico mayor de 6 mg/dl fueron los que sufrieron
una caída menor del FG a lo largo del seguimiento.
La reducción30 de 1 mg/dl de ácido úrico supuso una
mejoría del FG en 1 ml/min/1,73 m2.
En un análisis post hoc del estudio RENAAL
(Reduction of End-points in NIDDM with the Angio-
tensin II Antagonist Losartan)31 en pacientes diabé-
ticos tipo 2, que incluye 1.232 pacientes, se ha
determinado la relación entre el cambio de los ni-
veles de ácido úrico a los seis meses y la aparición
de un evento renal, definido como la progresión a
la diálisis o el aumento de creatinina en un 50 %.
Los autores concluyen que: a) el tratamiento con
losartán disminuye los niveles de ácido úrico; b) la
reducción de 0,5 mg/dl de ácido úrico se asocia
con una disminución del riesgo de evento renal en
un 6 % durante los primeros seis meses; y c) esta
disminución del ácido úrico explica aproximada-
mente 1/5 parte (20 %) del efecto renoprotector
que ofrece el losartán. Por lo tanto, estos hallazgos
corroboran que el ácido úrico puede ser un factor
modificable en la progresión de la ERC.
En resumen, los pacientes con ERC tienen con fre-
cuencia hiperuricemia asociada a la caída del FG,
que en la mayor parte de los casos es asintomáti-
ca. La hiperuricemia produce enfermedad renal por
mecanismos distintos a la precipitación de cristales
de urato monosódico y además acelera la progre-
sión de la enfermedad renal. Esto, asociado a que
Hiperuricemia y enfermedad renal
aumenta el riesgo de mortalidad global y cardiovas-
cular en pacientes con ERC, son motivos suficien-
tes para cambiar la actitud nefrológica y empezar a
tratar la hiperuricemia asintomática, sobre todo en
estadios más precoces de la ERC. Sin embargo,
todavía quedan muchos interrogantes por resolver,
como cuál es el target de ácido úrico, si la mayor re-
ducción del ácido úrico aumenta el beneficio o si el
beneficio demostrado por los inhibidores de la xanti-
na oxidasa se debe a su efecto antioxidante o sobre
la función endotelial o a la reducción del ácido úri-
co. Todos estos interrogantes solo serán resueltos
con ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos y
a gran escala.
Conceptos clave
• La artropatía gotosa es mucho más frecuente
entre los pacientes con ERC que en la población
general; sin embargo, el porcentaje de pacientes
con hiperuricemia y ERC que permanecen asinto-
máticos es mucho mayor.
• A pesar del tratamiento con alopurinol, existe un
porcentaje elevado de pacientes con ERC que no
consiguen reducir los niveles de ácido úrico.
• La hiperuricemia produce cambios hemodinámi-
cos e histológicos renales que conducen a una
glomeruloesclerosis y fibrosis túbulo-intersticial.
• La hiperuricemia asintomática se asocia con una
mayor incidencia de ERC en la población general.
• El aumento del ácido úrico predice el desarrollo
de nefropatía diabética en pacientes con diabetes
tipo 1 y tipo 2.
• En pacientes con ERC, el aumento del ácido úrico
puede incrementar el riesgo cardiovascular y ace-
lerar la progresión de la ERC.
• El tratamiento con inhibidores de la xantina oxi-
dasa puede disminuir la inflamación, la progre-
sión de la enfermedad renal, la tasa de hospita-
lización y el riesgo cardiovascular en pacientes
con ERC.
• Existen evidencias para tratar la hiperuricemia
asintomática en pacientes con ERC y mejorar su
pronóstico renal. Ensayos clínicos aleatorizados,
multicéntricos y a gran escala que permitan que
las sociedades científicas avalen el tratamiento de
la hiperuricemia asintomática.
51
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
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53
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular
Francisco Fernández Vega
Servicio de Nefrología. Unidad de Hipertensión. Hospital Universitario Central de
Asturias
Alfonso Pobes Martínez de Salinas
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Central de Asturias
La hiperuricemia (HU) resulta inseparable de las
diversas manifestaciones de la enfermedad cardio-
vascular1 y también la artritis gotosa presenta una
fuerte asociación con la enfermedad coronaria (EC)
aguda2 y el fallo cardíaco congestivo3. El ácido úrico
(AU) desempeña un doble papel. Por un lado, refleja
la actividad del sistema de la xantina oxidasa (XO),
la mayor fuente de especies reactivas de oxígeno,
y por otro, contrarresta en parte su actividad, ade-
más de contar con efectos directos tales como in-
ducir el crecimiento del músculo liso vascular y ac-
tivar el sistema renina-angiotensina4. La disfunción
endotelial generada es causa de la resistencia a la
insulina, lo que pone en relación la HU y el síndrome
metabólico5.
El ácido úrico como factor de riesgo
cardiovascular
La dificultad para definir el AU como un verdadero
factor de riesgo cardiovascular (FRCV) estriba en
que la HU aparece ligada al resto de los factores
tradicionales, e influye en su desarrollo y favorece
sus efectos deletéreos mediante acciones directas.
Además, el efecto antioxidante de concentraciones
de AU altas podría enmascarar en parte sus efec-
tos deletéreos, lo que explicaría cierta «curva en
J» que se observa, entre otras, en las cohortes de
Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambula-
toriale (PIUMA), Syst-Eur y CArdiovascular STudy in
the ELderly (CASTEL)6. Quizá haya que coincidir con
Feig et al. en que no es necesario que causalidad
e independencia sean autoexcluyentes para que
un factor sea declarado «de riesgo»1. Un problema
subsiste: no existe un punto de corte que defina la
HU como factor de riesgo. En la actualidad se vie-
nen usando aquellos propios de la gota, cercanos al
punto de solubilidad del AU, que no tienen por qué
coincidir con los de eventos cardiovasculares7. Los
enfermos con riesgo cardiovascular alto presentan
condiciones tales como la hiperinsulinemia, el es-
trés oxidativo, la isquemia tisular o la toma de diu-
réticos que incrementan de entrada los valores del
AU. Por ello, es estadísticamente difícil establecer si
el papel que desempeña el AU en las cohortes de
los estudios clásicos es de factor independiente o
mero marcador de riesgo. En general, estos ensa-
yos muestran una progresiva pérdida del peso de la
HU al ajustar los resultados por FRCV reconocidos
o la presencia de gota úrica2. Sin embargo, resulta
sintomático que en el Systolic Hypertension in the
Elderly Program, ensayo sobre la hipertensión arte-
rial (HTA) sistólica aislada, en el que los diuréticos
conseguían reducir la mortalidad cardiovascular en
mayores de 60 años, la protección que confería la
bajada en las cifras tensionales iba aminorándose
a medida que aumentaban los niveles de AU8. A la
inversa, se ha reconocido que una parte del efecto
beneficioso sobre los eventos cardiovasculares que
se observa en los estudios Reduction of Endpoints
in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan
(RENAAL) y The Irbesartan type II diabetic nephro-
pathy trial (IDNT) aparece ligado a los menores ni-
veles de AU conseguidos por losartán, fármaco que
ejerce un discreto efecto uricosúrico9. De manera
55
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
retrospectiva, estos resultados se han corroborado
por los estudios GREek Atorvastatin and Coronary-
heart-disease Evaluation10 y Losartan Intervention
for Endpoint reduction in hypertension (LIFE)11, con
objetivos primarios centrados en la disminución
de los eventos cardiovasculares, en los que buena
parte del beneficio obtenido en los grupos de tra-
tamiento más activo se relaciona con el descenso
de los valores de uricemia. Hasta la fecha, la HU no
se reconoce abiertamente como FRCV en las tablas
que manejamos. De permanecer así, se trataría de
una condición «benigna», a no ser que se asocia-
ra a gota o cálculos renales. De otro modo, podría
ser un factor determinante del denominado «riesgo
residual». Basándose en metaanálisis de aquellos
estudios que realizaron ajuste por factores de ries-
go tradicionales, son más los autores que estable-
cen que el AU es un factor de riesgo independiente
para la enfermedad cardiovascular, si bien marginal,
sobre todo en hipertensos12 y en individuos de alto
riesgo13,14. Una cohorte austríaca de amplia base
poblacional (n: 83.683) estableció más tarde que el
AU era un factor independiente para la mortalidad
por insuficiencia cardíaca, EC e ictus en varones15,
resultados corroborados más tarde por Holme16 en
Suecia. En todo caso y hasta el momento, se ha
considerado que el exceso de riesgo atribuible a la
HU ha de ser pequeño, sobre todo en individuos con
perfil de riesgo bajo. Así, en un estudio taiwanés que
incluyó población con riesgo cardiovascular muy
bajo (n = 403.935) y ajustó los resultados por 14 va-
riables, el exceso de AU contribuyó solo en un 1,2 %
a la mortalidad y en un 4,5 % a las muertes de causa
cardiovascular17. Sin embargo, sobre los pacientes
de riesgo alto-muy alto de la base de datos PreCIS
(PREventive Cardiology Information System), y una
vez ajustado, por cada 1 mg/dl de incremento en los
niveles de AU, el incremento en el riesgo de morta-
lidad fue del 26 % (hazard ratio [HR]: 1,26 [intervalo
de confianza {IC} al 95 % 1,28-1,50, p < 0,001]),
independientemente del uso de diuréticos18.
Entre los pacientes diabéticos, las comunicaciones
han sido controvertidas en los últimos años, con en-
sayos que otorgan al AU categoría de predictor inde-
pendiente, ya sea de mortalidad total o cardiovascu-
lar, y otros que se la niegan19. Contando con los
datos de la National Health and Nutrition Examination
Survey (NAHNES) III, representativos de la población
general de Estados Unidos y tras excluir a aquellos
individuos tratados con alopurinol o colchicina, tras
el ajuste por todos los factores de confusión, los ni-
veles de AU predicen la mortalidad por cualquier
56
causa tanto en los individuos diabéticos como en los
no diabéticos, pero por el contrario no alcanzaban
rango de independencia cuando se trataba de pre-
decir la muerte cardiovascular20. En un último intento,
Panero et al.21 vuelven sobre el tema en el Casale-
Monferrato Study y obtienen resultados semejantes
al estudio anterior. Concluyen además que la muerte
de causa neoplásica, más acusada en los cuartiles
superiores de AU, pudiera estar detrás de la signifi-
cación obtenida sobre mortalidad total.
Ácido úrico y factores de riesgo
tradicionales
En una reciente comunicación, y tomando como
referencia un grupo de familias israelitas (n: 9.156),
que cuentan con niveles muy bajos de AU de for-
ma natural (< 3 mg/dl), aquellos sujetos con «niveles
normales» (3,1-6,8 mg/dl) de AU tenían un riesgo
aumentado (alrededor del 50 %) de presentar en el
futuro HTA o diabetes22. La prevalencia de HU es
alta entre los hipertensos1, por lo que el AU pudiera
tener una relación causal con la HTA. En la edad
pediátrica, los niveles progresivamente elevados
de AU se relacionan con las cifras posteriores de
presión arterial (PA)23 y ya entre los adultos parecen
predecir la aparición posterior de HTA en algunos
casos, si bien no resisten el ajuste por factores de
confusión en otros24. Así, el aumento del AU resiste
como factor asociado independiente tras el análi-
sis multivariante entre los pacientes prehipertensos
del estudio NAHNES25. La HU se ha considerado
como candidata a entrar dentro de la definición del
síndrome metabólico. La incidencia de este, defini-
do por criterios del National Cholesterol Education
Program/Adult Treatment Panel III en la cohorte
NAHNES III, es del 18,9 % entre los individuos nor-
mouricémicos y se eleva hasta el 59,7 % y el 62 %
para aquellos con niveles de AU entre 7-7,9 mg/dl
y 8-8,9 mg/dl, respectivamente26. La relación entre
AU y los componentes del síndrome metabólico re-
sulta bidireccional, ya que el hiperinsulinismo provo-
ca una menor eliminación renal de urato y los niveles
altos de este interfieren con la recaptación muscular
de glucosa y condicionan la adipogénesis1. Aunque
se hayan comunicado resultados dispares2, en un
estudio de intervención sobre hipertensos con hi-
pertrofia ventricular izquierda (HVI) como LIFE27, tras
observar los resultados por cuartiles de AU basal,
mientras que el 3 % de los sujetos del primer cuar-
til desarrollaban diabetes de novo, la tasa subía al
11 % en el cuarto.

Ácido úrico y enfermedad renal
La enfermedad renal crónica (ERC) y la HU se com-
portan como FRCV, por lo que no es extraño que
cuando ambas están presentes se establezca una
potenciación de sus efectos sobre los eventos car-
diovasculares. Un estudio clásico como el Modifi-
cation of Diet in Renal Disease28 permitió vislumbrar
la relación de ambas sobre la morbimortalidad car-
diovascular. Otros estudios han venido a corrobo-
rar esta primera observación. Así, en el The Japan
Hypertension Evaluation with Angiotensin II Antago-
nist Losartan Therapy (J-HEALTH) study (J-HEALTH)
(n: 7.629 pacientes japoneses), la HU determinaba
un significativo aumento del riesgo cardiovascular
en los pacientes con un filtrado glomerular estima-
do entre 45-59 ml/min29. En el trabajo de Liu WC et
al., que recoge una cohorte taiwanesa de pacientes
con ERC grados 3-5, el AU se comportó como un
determinante independiente tanto de la mortalidad
total como de los eventos cardiovasculares en to-
dos los estadios en el análisis multivariante, sin que
alcanzara esta condición en el riesgo de rápida pro-
gresión de la ERC o inicio de diálisis30. Clásicamen-
te se ha dicho que en fases más avanzadas el AU
perdía progresivamente su carácter de marcador
de progresión. Una reciente publicación de Heras
et al.31 pone en duda esta afirmación, ya que, sobre
una cohorte de 80 pacientes con una edad media
de 83 años y tras cinco años de seguimiento, aque-
llos con AU por encima de la media mostraban una
mayor progresión en términos de filtrado glomerular
y mayor riesgo de fallecer por cualquier causa.
Ácido úrico y enfermedad
cerebrovascular
La enfermedad cerebrovascular no está libre de aso-
ciarse con el AU. Niveles altos se han relacionado
con demencia en general32. En las etapas más tem-
pranas del daño cerebrovascular, incluso entre suje-
tos con niveles normales de AU, aquellos pertene-
cientes al cuartil más alto de la normalidad presentan
un mayor acúmulo de lesiones silentes de sustancia
blanca cerebral, predisponente de cuadros ictales y
que se relaciona a su vez con la demencia vascu-
lar33. Conocida su relevancia en la población hiper-
tensa12, la asociación entre la HU y el ictus parece
más marcada entre los no hipertensos, como cabía
esperar una vez eliminado el más reconocido factor
de riesgo cerebrovascular34. En pacientes diabéti-
cos tipo 2, la tasa de recurrencia tras un ictus era
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular
mayor en aquellos con niveles altos de AU, con una
correlación más intensa en estos pacientes que en
los no diabéticos19. El más ambicioso metaanálisis
llevado a cabo hasta la fecha que ha intentado di-
lucidar si el papel del AU resulta o no independiente
tuvo solo en cuenta estudios prospectivos que in-
cluyeran un grupo control, hasta un total de 16 (n =
238.449). Tras el análisis multivariado, basado solo
en los estudios que ajustaron por todos los factores
reconocidos de ictus, el riesgo relativo (RR) fue de
1,47 (IC 95 % 1,19-1,76) para la incidencia y de 1,26
(IC 95 % 1,12-1,39) para la mortalidad relacionada.
En el caso de esta última, el RR en mujeres práctica-
mente triplicaba el de los varones (1,34 frente a 4,75)
aun sin alcanzar la significación estadística (IC 95 %
0,53-8,98)35. Los autores de este análisis se hacen
de nuevo eco del fenómeno de curva en J que pa-
rece observarse. De hecho, una vez que el paciente
ha sufrido un ictus, la presencia de niveles elevados
de AU parece resultar un factor protector. Así, sobre
una base de 881 ictus atendidos en el Hospital Clinic
de Barcelona, Chamorro et al.36 encuentran que por
cada 1 mg/dl de aumento en el nivel de AU medi-
do en las primeras horas de ingreso sus pacientes
tienen un 12 % de incremento en las posibilidades
de llegar a un buen resultado clínico, lo que pone
de manifiesto la trascendencia del daño por estrés
oxidativo que conlleva la isquemia cerebral. Intentan-
do diferenciar entre ictus isquémico y hemorrágico,
Holme et al.16 concluyen con base en los registros
de los hospitales suecos (n = 417.737) que ambos
se ven igualmente influidos por la HU, y que aparece
una «curva en J» en el caso del ictus isquémico. Sin
embargo, en la base de datos de Strasak et al., el
riesgo de mortalidad por ictus solo se veía afectado
por el AU en el quintil más alto y únicamente para el
componente isquémico15.
Ácido úrico y enfermedad coronaria
Ha sido objeto de amplio estudio si la HU es o no
un factor independiente en la incidencia de EC. En
la cohorte de Framingham, los valores de AU fueron
progresivamente mayores con la edad, en parte de-
bido al mayor uso de diuréticos. Pudo establecerse
una correlación entre la HU y el aumento de la PA,
sobre todo sistólica, así como con la EC, sobre todo
en la mujer. Sin embargo, en el análisis multivariable
el AU no se mostró como un factor independiente37.
En el Reino Unido, Wannamethee et al.38 siguieron a
7.688 varones durante 16 años y encontraron una
estrecha relación del AU con prácticamente todos
57
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
los factores de riesgo estudiados, así como correla-
ción entre los niveles de AU y la incidencia de EC. Sin
embargo, dicha correlación se hacía no significativa
cuando se realizaba el ajuste por niveles de coleste-
rol. Similar resultado arrojó el estudio Atherosclerosis
Risk in Communities años más tarde para ambos
sexos39. Otros, como el realizado por Krishnan et
al.2, basado en la cohorte de Multiple Risk Factor
Intervention Trial (MRFIT), otorgan a la HU un peque-
ño pero significativo efecto independiente (HR 1,11
[IC 95 % 1,08-1,15], P < 0,001).
Los últimos metaanálisis realizados arrojan conclusio-
nes un tanto diferentes. En el realizado en 2005 por
Wheeler et al. sobre 16 ensayos relevantes que in-
cluían 9.458 casos incidentes de EC y 155.084 con-
troles, a pesar de la estrecha relación entre el AU y la
EC, la posibilidad de que aquel se comporte como
un factor de riesgo determinante parece disiparse
cuando se tienen en cuenta los ocho estudios que
contenían un ajuste más exhaustivo de los factores
de confusión, HR 1,02 (IC, 0,91-1,14)40. El llevado a
cabo por Kim et al.41 más recientemente incluyó solo
ocho de los estudios del precedente. En este caso,
solo se incluyeron cohortes prospectivas con grupos
control (n = 26) y ajuste exhaustivo por los tradicio-
nales FRCV. El resultado mostraba un efecto inde-
pendiente de la HU, si bien de escasa cuantía (RR de
1,09 [IC 95 %: 1,03-1,16]) en cuanto a la incidencia
de EC e igualmente sobre la mortalidad por EC (1,16
[IC 95 %: 1,01-1,30]), con efecto más marcado sobre
el sexo femenino. Por cada 1 mg/dl de incremento
en los valores de AU, la mortalidad, tras el análisis
multivariado, aumenta un 12 %. La presencia de va-
lores elevados de AU tras un evento coronario tiene
también un significado pronóstico. Así, tras los 850
infartos agudos de miocardio recogidos en un centro
coreano, los niveles de uricemia se mostraron como
un factor independiente a la hora de predecir nuevos
eventos cardiovasculares en los seis meses siguien-
tes, con un valor incremental al sumarlo a los FRCV
convencionales y el péptido natriurético (NT‑ProB-
NP)42. A efectos de estudiar la HU como factor pro-
nóstico de mortalidad y del objetivo compuesto de
mortalidad de causa cardíaca/infarto de miocardio,
se enrolaron 936 pacientes pendientes de cirugía
coronaria. Los niveles basales de AU no fueron ca-
paces de predecir los eventos inmediatos (30 días
poscirugía), pero la presencia de HU se relacionó con
una HR de 1,4 (IC 95 % 1,1-1,7) y de 1,7 (IC 95 %
1,3-2,3), respectivamente, para ambos objetivos a
más largo plazo43. Recientemente se han comunica-
do los resultados de mortalidad al año en un grupo
58
de 5.124 pacientes sometidos a angioplastia percu-
tánea. La probabilidad de fallecer de los pacientes del
tercer cuartil (de 6,3 a 7,5 mg/dl) fue del 5,6 %, frente
al 17,4 % del último (HR 3,05 [IC 95 % 2,54-3,67],
P < 0,001). Por cada 1 mg de aumento en los niveles
de AU, la probabilidad de morir en el año que seguía
a la intervención fue de nuevo del 12 %44.
El ácido úrico y la insuficiencia
cardíaca congestiva
Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica
(ICC) suelen realizar dietas bajas en sal, cuentan con
diversos grados de ERC y reciben diuréticos, me-
canismos todos ellos que elevan los niveles de AU.
La relación entre AU y mortalidad no ha de ser ente-
ramente causal, sino que la HU puede ser solo una
respuesta al aumento de actividad de la XO, y actuar
de manera compensatoria (¿beneficiosa?) al estrés
oxidativo45. Existe una correlación entre los niveles
de AU y la incidencia de fallo cardíaco16 que pue-
de comenzar ya con el desarrollo de HVI. Sobre una
muestra tomada de población general, Yoshimura
et al. publicaron recientemente un análisis (n: 1.943)
que pone en relación el AU con la masa ventricular
(P < 0,001), con una HR de ser diagnosticado de
HVI que se duplica a partir de cifras por encima de
8 mg/dl, y es la primera prueba de esta correlación
en la población general46. Más allá, en un estudio de
intervención sobre pacientes con ERC moderada, la
adición de alopurinol al tratamiento redujo la masa
del ventrículo izquierdo47. En condiciones de enfer-
medad establecida, la HU está intimamente ligada
con el grado funcional del paciente48 y presta valiosa
información pronóstica49. Se ha conseguido demos-
trar la relación entre los niveles de AU y objetivos
tales como la mortalidad por ICC15 y la mortalidad
total, incluso de manera independiente de los co-
nocidos factores neurohormonales50. Así y compa-
rados con pacientes que contaban con una uricemia
normal (< 6,7 mg/dl), los pacientes con cifras por
encima de 10,1 mg/dl tuvieron una supervivencia
seis veces menor (P < 0,0001) en un estudio cuyos
112 pacientes sufrían ICC moderada-grave, inde-
pendientemente de la coexistencia de otros FRCV51.
Una cifra de AU > 8,7 mg/dl ofreció superior informa-
ción pronóstica (objetivo primario: muerte de causa
cardíaca o readmisión) que el NT-proBNP en pacien-
tes con ICC de naturaleza no isquémica52.
En cuanto a la insuficiencia cardíaca aguda, la se-
rie más numerosa es la del Hospital Universitario

de Valencia, que recoge 560 ingresos consecutivos
y concluye tras el análisis multivariante que un AU
> 7,7 mg/dl se asocia con mayor riesgo de mortali-
dad (HR 1,45, IC 95 %: 1,03-2,44; P = 0,03)53. Más
allá, Tamariz et al.54 realizan un metaanálisis que tie-
ne en cuenta aquellos estudios sobre pacientes con
fallo cardíaco tanto crónico como agudo que ofre-
cen datos sobre mortalidad (n: 1.456) y encuentran
una asociación lineal de los niveles de uricemia con
mortalidad por cualquier causa que comienza en los
7 mg/dl, lo que sugiere la adición del AU a las fór-
mulas predictivas del pronóstico de estos pacientes.
El ácido úrico como factor protector
La literatura hace referencia extensa a las consecuen-
cias negativas de la HU, pero no por ello deja de re-
señar situaciones en que se comporta de forma bien
distinta. No puede ser en vano que evolutivamente
nuestro riñón se haya adaptado para recuperar más
del 90 % del AU filtrado55. Una situación donde la uri-
cemia está elevada parece ofrecer neuroprotección.
Los niveles bajos de AU se relacionan con la apari-
ción de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad
de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y la es-
clerosis múltiple, y con el empeoramiento de la sinto-
matología motora de la enfermedad de Huntington32.
En el caso de los pacientes con ERC sometidos a
hemodiálisis y al igual que sucede con otros factores
de riesgo como la PA y el colesterol56, los niveles ele-
vados de AU confieren un efecto protector sobre la
mortalidad cardiovascular en lo que probablemente
constituye un fenómeno de epidemiología inversa en
una población tan particular.
Tras recoger datos del estudio Dialysis Outcomes
and Practice Patterns Study (DOPPS) (n: 4.637, me-
dia de AU 6,97 mg/dl) y realizando un exhaustivo
ajuste, se observó un aumento en el riesgo de mor-
talidad por cualquier causa con cifras por debajo de
6,4 mg/dl. Los niveles altos de AU se asociaron con
menor mortalidad cardiovascular (HR: 0,92, IC 95 %:
0,86-0,99 por cada incremento de 1 mg/dl). Es pro-
bable que, en estos pacientes, la HU sea un marca-
dor subrogado de mejor estatus nutricional, pero lo
cierto es que la asociación se mantuvo tras el ajuste
por factores tales como el índice de masa corporal,
el colesterol, el catabolismo proteico o la albúmina.
En un plano diferente, algunos autores plantean la
hipótesis de la posibilidad de que en pacientes hi-
pertensos las leves elevaciones de AU provocadas
por el uso de diuréticos o las dietas bajas en sal pu-
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular
dieran haber contribuido a los buenos resultados
observados en el estudio The Antihypertensive and
Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
Trial (ALLHAT)57 entre los pacientes tratados con
clortalidona, si bien incluso para los defensores de
esta teoría resulta un salto arriesgado atribuir a la HU
un rango de factor protector frente a los eventos car-
diovasculares58.
El ácido úrico como objetivo
de tratamiento
Sea por su efecto inhibidor de la XO o porque direc-
tamente alopurinol y su metabolito oxypurinol con-
trarrestan los radicales libres, van acumulándose
pruebas de su potencial para mejorar la capacidad
de ejercicio de los pacientes con angina estable y
el aporte de energía en forma de Adenosina Tri-
Phosphato (ATP) al corazón en situación de ICC,
estabilizar la placa de ateroma, en la regresión de la
HVI o en la progresión de la insuficiencia renal59,60.
Sin embargo, el estudio prospectivo Oxypurinol
Therapy for Congestive Heart Failure (OPT-CFH) so-
bre pacientes con ICC usando oxypurinol no mostró
beneficio del tratamiento en cuanto a la mortalidad
y la mejora del estatus funcional por ICC. En este
estudio solo los pacientes con AU > 9,5 obtuvieron
buenos resultados, pero desafortunadamente eran
pocos para conseguir poder estadístico sobre el
objetivo primario propuesto61. Quizá para que este
acercamiento funcione la sobreexpresión de la XO
ha de ser notable, reflejada en niveles de AU real-
mente elevados7, o la dosis utilizada (equivalentes a
85 mg de alopurinol) resultó escasa. De momento
habremos de conformarnos con evidencias menos
consistentes del efecto protector del inhibidor de la
XO, basadas en estudios observacionales.
En un pequeño estudio sobre 40 pacientes someti-
dos a angioplastia percutánea tras un infarto con ele-
vación de ST, recibir alopurinol significó una menor
elevación de la troponina y una menor aparición de
eventos cardíacos en el seguimiento62. En una cohor-
te retrospectiva de 25.000 pacientes dados de alta
tras un episodio de fallo cardíaco en Quebec, aque-
llos que sufrieron un ataque de gota o tenían historia
de haberla sufrido y se encontraban bajo tratamiento
con alopurinol tuvieron una reducción significativa en
sus readmisiones por fallo cardíaco y en la mortalidad
de cualquier causa3. Idéntico resultado publicaron
Wei et al. en una cohorte retrospectiva de pacientes
con ICC, donde la terapia con alopurinol era capaz
59
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
de mejorar su pronóstico con base en la mortalidad
de cualquier causa (HR 0,65 [IC 95 % 0,42-0,99])63.
En el estudio español sobre pacientes con ERC, tam-
bién la mortalidad cardiovascular se vio reducida en
aquellos que recibieron el fármaco60. Sobre un regis-
tro de veteranos del noroeste de Estados Unidos,
tomando una población de varones hiperuricémicos
(> 7,0 mg/dl) mayores de 40 años y con riesgo global
probablemente alto, se seleccionaron aquellos que
habían iniciado el tratamiento con alopurinol entre
2001 y 2007 (n: 2.483) y un grupo control (n: 7.441)
que no realizaba tratamiento. En el análisis final, con
el mayor ajuste posible de factores confundentes, el
grupo que había recibido alopurinol presentaba una
significativa reducción del riesgo de muerte por cual-
quier causa (HR IC 95 % de 0,77 [0,65-0,91])64.
Conclusiones
• La HU es inherente a los pacientes de alto
riesgo cardiovascular, está implicada en la
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metabólico y a su vez es favorecida por la hi-
perinsulinemia.
• Su papel como FRCV es difícilmente separable
de los factores tradicionales, pero su falta de in-
dependencia no tiene por qué excluir causalidad.
• La HU se ha relacionado con la enfermedad car-
diovascular en todas sus formas. Su efecto re-
sulta tanto más determinante cuanto mayor es el
riesgo cardiovascular del sujeto.
• Su aumento puede tener en algunas ocasiones
un efecto protector frente al ambiente oxidativo
propiciado por un incremento de la actividad de la
XO en situaciones de hipoperfusión tisular.
• Los inhibidores de la XO, desarrollados primaria-
mente para el control de la HU en los pacientes
con gota, pudieran tener un papel relevante en el
futuro en la prevención primaria y secundaria de
la enfermedad cardiovascular más allá de su ca-
pacidad para controlar el AU, de confirmarse las
expectativas que despiertan los últimos estudios
comentados.
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Hiperuricemia en pacientes con enfermedad
renal crónica avanzada y en diálisis
Patricia de Sequera Ortiz, Marta Albalate Ramón, Rafael Pérez García
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Infanta Leonor. Madrid
Introducción
Estudios clínicos recientes sugieren una estrecha re-
lación entre la hiperuricemia y la enfermedad renal y
cardiovascular, bien como marcador o como factor
de riesgo para el desarrollo y progresión de estas. En
el presente capítulo abordaremos qué papel desem-
peña la hiperuricemia en la morbimortalidad de los
pacientes en los estadios avanzados de enfermedad
renal crónica (ERC), definidos por un filtrado glomeru-
lar (FG) menor de 30 ml/min/1,73m2 (ERC estadios 4
y 5) y en tratamiento sustitutivo con diálisis. Esto tiene
especial importancia en esta población, ya que tienen
un riesgo cardiovascular (RCV) y una mortalidad muy
elevados, con una probabilidad mayor de morir que
de necesitar diálisis en el curso de su enfermedad1.
En la ERC, la disminución de la excreción renal de
ácido úrico (AU) es el principal mecanismo patogé-
nico que conduce a la hiperuricemia. No obstante,
pacientes con igual FG muestran niveles variables
de AU, por lo que puede haber otros factores invo-
lucrados en el desarrollo de hiperuricemia distintos
de la excreción urinaria de AU (probablemente rela-
cionados con la generación de AU o su eliminación
digestiva).
La prevalencia de hiperuricemia en la ERC depen-
de fundamentalmente de la definición de esta, que,
aunque es arbitraria, la mayoría de los estudios si-
túan en valores > 6 mg/dl (360 mmol/l) en las mu-
jeres y > 7 mg/dl (387 mmol/l) en los varones. Con
estos valores, la prevalencia de hiperuricemia en la
enfermedad renal crónica avanzada (ERCA), según
distintos autores, es superior al 20 %.
Los resultados de los estudios epidemiológicos so-
bre hiperuricemia en los estadios avanzados de ERC
son distintos a los realizados en poblaciones de RCV
bajo, debido a que, por un lado, la disminución de
la excreción renal de AU es inherente a la disminu-
ción del FG y la propia ERC es un factor de RCV y,
por otro, a que los pacientes con ERCA y en diálisis
tienen un RCV muy elevado. Para abordar el tema
nos referiremos a los pacientes con ERCA y a los
pacientes en diálisis por separado.
Ácido úrico en la enfermedad renal
crónica avanzada
Hiperuricemia y progresión de la enfermedad
renal crónica
Establecer el papel que la hiperuricemia desempeña
en la progresión de la ERCA es complicado, debido
fundamentalmente a que la disminución del FG se
acompaña invariablemente de la disminución de la
excreción de AU. Aunque se ha descrito un aumen-
to de la excreción de AU a través del tracto gastro-
intestinal2,3 a medida que la ERC progresa, siempre
se produce una retención de este. Por ello, los nive-
les de AU elevados han sido considerados durante
décadas el resultado de la disminución del FG y no
un verdadero mediador de desarrollo y progresión
de la ERC. De ahí el escaso número de estudios
65
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
y la ausencia de recomendaciones en las guías de
práctica clínica del tratamiento de la hiperuricemia
en la ERCA.
Como puede observarse en la tabla 1, son pocos
los estudios realizados en la ERCA, y los resultados
referentes a la asociación entre la hiperuricemia y la
progresión de la ERC muestran que la hiperuricemia
no es un factor de riesgo de progresión.
En el estudio de Liu4, realizado en 3.303 pacientes
con ERC estadios 3-5 (64,1 % ERC 4-5), la hiperuri-
cemia no fue un factor de riesgo ni para la necesidad
de tratamiento sustitutivo de la función renal (0,96
[0,79-1,16]) ni para la rápida progresión de la ERC,
donde esta se consideraba como un descenso del
FG > 6 ml/min/año (1,30 [0,98-1,73]). En el estudio de
Madero5, la hiperuricemia tampoco resultó ser un fac-
tor de riesgo de progresión de la ERC, a pesar de un
seguimiento de diez años. En el de Chang6, la correla-
ción entre AU y FG fue muy significativa en los pacien-
tes con ERC estadio 3 (b = -0,846; P < 0,0001); sin
embargo, no hubo correlación en los estadios más
avanzados, en ERC 4 y 5. Estos resultados difieren
de los encontrados en estadios más precoces de la
ERC, en los que la hiperuricemia se relaciona con la
progresión de la ERC. Es posible que el AU tenga un
papel patogénico en la inducción del daño renal, pero
sea poco relevante en la ERC establecida.
Tabla 1. Estudios en pacientes con enfermedad renal crónica estadios 4 y 5 y en diálisis para determinar la
asociación de hiperuricemia y progresión de enfermedad renal crónica o mortalidad
Autor Tipo de población
Madero5 ERC 3-4
(FG medio: 33 ml/min/1,73 m2)
Liu4 ERC 3-5
(FG medio: 22,4 ml/min/1,73 m2)
Kanbay7 ERC 3-5
(63,3 % ERC 4-5)
Chang6 ERC 3-5
(pacientes > 40 años)
Latif14 HD
Hsu 16
HD
Lee 17
HD
Suliman15 ERC 5-HD (incidentes)
FG medio: 6,4 ml/min/1,73 m2
Park24 DP
AU: ácido úrico; CV: cardiovascular; DP: diálisis peritoneal; ERC: enfermedad renal crónica; FG: filtrado glomerular; FRR: función renal
residual; HD: hemodiálisis.
66
Hiperuricemia y mortalidad cardiovascular
En relación con el RCV y la mortalidad, la mayoría
de los estudios concluyen que los pacientes con
hiperuricemia tienen un riesgo mayor. En el estu-
dio de Liu4 la hiperuricemia aumentó el riesgo de
muerte de cualquier causa y la aparición de even-
tos cardiovasculares. El riesgo relativo (RR) ajusta-
do por cuartiles cuando se comparaban los cuar-
tiles primero y cuarto (AU medio 5,7 y 10,5 mg/dl,
respectivamente) fue de 1,85. Un dato interesante
de este estudio es que la asociación entre hiperu-
ricemia y mortalidad fue independiente del estadio
de ERC.
Kanbay7 et al. incluyeron en su estudio a 303 pa-
cientes con ERC estadios 3-5 sin tratamiento renal
sustitutivo (TRS), pero excluyeron a aquellos que
tomaban fármacos que pudieran alterar la función
endotelial (inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, antagonistas de los receptores de
angiotensina II, alopurinol, estatinas o vitaminas C
y E). En este estudio, la hiperuricemia también fue
un factor de riesgo de eventos cardiovasculares
(fatales y no fatales). El incremento de 1 mg/dl de
los niveles de AU aumentó el RCV en un 32 %. Sin
embargo, en este trabajo los pacientes con ERC
estadio 5 sí presentaron mayor RCV que los que
tenían ERC estadio 3 y 4.
n Seguimiento (años) Factor de riesgo independiente
840 10 Sí de mortalidad total y CV
No de progresión ERC
3.303 2,8 Sí de mortalidad total y CV
No de progresión ERC
303 3,2 Sí de eventos CV
18.020 Estudio transversal Correlación AU y FG:
No en ERC 4 y 5
Sí en ERC 3
4.637 2 Sí de mortalidad asociación inversa
146 1 Sí de mortalidad asociación curva J
168 6 Sí de mortalidad asociación inversa
294 2,2 Sí de mortalidad asociación curva J
134 2 Sí pérdida de FRR

En relación con la patogenia, hay que comentar un
estudio observacional en 337 pacientes con ERC
estadio 58 que no estaban en tratamiento con diá-
lisis. La proteína C reactiva se asoció, entre otros
factores, a la hiperuricemia, lo que ofrece un dato
indirecto de afectación endotelial y una posible ex-
plicación a la relación existente entre la hiperurice-
mia y el RCV.
Ácido úrico en diálisis
Riesgo cardiovascular y mortalidad
Los estudios que analizan la asociación entre hiperu-
ricemia y mortalidad en los pacientes en diálisis son
diversos y no muestran una relación directa entre
ambos parámetros. Probablemente se deba a que
los pacientes en diálisis presentan una mortalidad
muy elevada, fundamentalmente de origen cardio-
vascular. En España, según los últimos informes del
Grupo de Registros de Enfermos Renales (GRER)9,
la mortalidad de los pacientes en diálisis fue en 2011
del 14,1 % en hemodiálisis (HD) y del 8,1 % en diá-
lisis peritoneal (DP). En el informe del registro ameri-
cano (US Renal Data System) en 2011, al comparar
la mortalidad ajustada de los mayores de 45 años
en diálisis con los de la misma edad en la población
general, esta se multiplicaba por 710.
Esta elevada mortalidad se atribuye en general a que
a los factores de riesgo clásicos en la población en
diálisis se suman otros relacionados con el estado
urémico y con la terapia dialítica, como la malnutri-
ción, la hipoalbuminemia, la anemia y las alteracio-
nes del metabolismo óseo y mineral. Además, no
hay que olvidar que algunos de los factores de RCV
de la población general han mostrado una epide-
miología inversa en el paciente en diálisis, es decir,
que su presencia se asocia con un mejor pronós-
tico. En esta paradoja se incluyen, por ejemplo, la
hipertensión arterial (HTA)11, la hipercolesterolemia12
y la obesidad13. Existen pocos estudios que anali-
cen la asociación entre hiperuricemia y mortalidad;
más aún, el AU no se analiza de forma rutinaria en
todos los países. Mientras que en España o Japón
se realiza esta determinación en más del 90 % de los
pacientes en HD, en Estados Unidos este porcentaje
es inferior al 10 %14. Como se muestra en la tabla 1,
algunos estudios epidemiológicos muestran que la
asociación de hiperuricemia y mortalidad tiene un
comportamiento especial: tanto una curva de riesgo
en J15,16 como la asociación inversa14,17.
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad
renal crónica avanzada y en diálisis
El estudio que recoge mayor número de pacien-
tes en HD14 es el realizado por el DOPPS (Dialysis
Outcomes and Practice Patterns Study), que inclu-
ye a 4.637 pacientes de seis países, incluida Espa-
ña. En él, los niveles elevados de AU no solo no se
asociaron a una mayor mortalidad cardiovascular
y total, sino que los niveles de AU mostraron una
relación inversa con la mortalidad (RR: 0,95 y 0,92
para la mortalidad total y cardiovascular, respecti-
vamente). Cuando se analizó el AU como una va-
riable dicotómica, al comparar AU < 8,2 mg/dl con
AU > 8,2 mg/dl, el RR fue de 1,24 y 1,54 para la
mortalidad total y cardiovascular, respectivamente.
Este estudio sugiere que la hiperuricemia podría ser
cardioprotectora en los pacientes en diálisis y es
un ejemplo más de epidemiología inversa en esta
población. A su vez, fueron factores predictores de
hiperuricemia: menor edad, mayor índice de masa
corporal (IMC) y tasa de catabolismo proteico, fun-
ción renal residual (FRR), uso de diuréticos, niveles
más elevados de fósforo (P) y creatinina (Cr), y más
bajos de calcio y potasio. Sin embargo, la diabetes y
el tratamiento con alopurinol mostraron una asocia-
ción negativa con la hiperuricemia.
Otros tres autores han estudiado la asociación entre
AU y mortalidad15-17. Estos estudios están realizados
con un menor número de pacientes (< 300) y dos
de ellos cuentan solo con pacientes incidentes en
diálisis. El estudio de Suliman15, que incluye 294 pa-
cientes incidentes en HD, los divide en tres grupos
en función de los niveles de AU (quintil más bajo,
tres quintiles medios, quintil más alto). Los resul-
tados de la asociación con la mortalidad muestran
una curva en J, con unos RR de 1,96 y 1,42 para los
quintiles más alto y más bajo, respectivamente. El
de Hsu16, con 146 pacientes en HD crónica, obtiene
resultados similares con una mayor mortalidad en
los niveles de AU extremos (quintiles 1 y 5). En el es-
tudio retrospectivo de Lee17 en pacientes incidentes
en HD, al igual que en el DOPPS, en los pacientes
con niveles más bajos de AU (AU < 5,2 mg/dl) el
riesgo de morir se duplicaba en el primer año de
tratamiento.
No se sabe cuáles podrían ser los mecanismos im-
plicados en la asociación entre menor mortalidad y
niveles elevados de AU, pero los autores14,18 espe-
culan sobre dos: 1) el AU podría ser un marcador
subrogado de mejor estado nutricional, dada la aso-
ciación positiva con el IMC, la tasa de catabolismo
proteico, los niveles de P y Cr; y 2) las propiedades
antioxidantes del AU demostradas en estudios in
67
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
vitro19 tendrían un papel protector. Varios estudios
experimentales han mostrado que el urato, la forma
soluble del AU, puede reaccionar y bloquear distin-
tos oxidantes como el peróxido de hidrógeno, los
radicales hidroxilo y los peroxinitritos18, neutralizando
su efecto y evitando el daño mediado por estos po-
derosos oxidantes.
La mayor mortalidad observada en los pacientes
con niveles muy elevados de AU, en aquellos que
mostraron una curva de mortalidad en J15,16, se atri-
buye entre otros factores a la disfunción endotelial
producida por la hiperuricemia. Los efectos del AU
parecen ser contradictorios; por un lado, tiene un
efecto antioxidante, y por otro, favorece la disfun-
ción endotelial. Un estudio reciente realizado en 50
pacientes con ERC estadio 5 en TRS con diálisis
(52 % en HD y 48 % en DP) demuestra un riesgo
mayor de presentar calcificaciones y eventos car-
diovasculares en pacientes con niveles de AU por
encima de 6 mg/dl20.
El único estudio realizado en población pediátrica en
diálisis (46 en HD y 17 en DP) que analiza el efecto
del AU21 encuentra una asociación positiva entre la
hiperuricemia y la HTA en HD, pero no en DP. Sin
embargo, el estudio de Tang22 en población adulta
en DP continua ambulatoria sí encontró una asocia-
ción directa entre AU y disfunción endotelial, inde-
pendiente de los factores de riesgo tradicionales e
inflamación, pudiendo contribuir al desarrollo de HTA
y enfermedad cardiovascular.
Al igual que ocurre en los estudios realizados en es-
tadios más precoces de la ERC, en los realizados
en pacientes en HD y con ERCA, los diuréticos se
asocian con la aparición de hiperuricemia23. En el
DOPPS14 los pacientes en tratamiento con diuréti-
cos presentaron un 34 % más de riesgo de hiperu-
ricemia (RR 1,34).
Hiperuricemia y pérdida de la función
renal residual
A pesar de la importancia que la FRR ha demostra-
do, tanto en la adecuación de la técnica como en
la supervivencia de los pacientes en diálisis, solo
un estudio realizado en 134 pacientes incidentes
en DP analiza la relación entre la hiperuricemia y la
FRR24. El 32,8 % de los pacientes presentaron un
nivel de AU superior a 7 mg/dl al inicio del trata-
miento con DP. En estos, los niveles elevados de
AU se asociaron de forma independiente con la pér-
68
dida de la FRR, lo que sugiere que el AU puede ser
un factor de riesgo de disminución de la FRR en los
pacientes en DP.
Artritis gotosa y diálisis
El paciente con artritis gotosa y ERC presenta una
evolución más favorable de la gota cuando inicia el
tratamiento dialítico25,26 (HD y DP), con una disminu-
ción importante del número de episodios de gota, a
pesar de persistir cifras elevadas de AU.
Ifudu et al.25 mostraron que la prevalencia de gota
(del 6,5 % antes del TRS) desaparecía casi por com-
pleto en diálisis. Datos similares fueron publicados
en el estudio epidemiológico japonés de Ohno26,
que incluyó a 493 pacientes en TRS. La prevalencia
de artritis gotosa al menos dos años antes de iniciar
el TRS era del 4,1 % en las mujeres y del 15,4 %
en los varones. Después de iniciar el TRS disminuía
en los varones al 3,4 % en los primeros dos años
y al 1,2 % en años sucesivos, sin que aparecieran
nuevos casos de gota en las mujeres. Esta menor
actividad de la enfermedad cuando el paciente es
incluido en diálisis se atribuye a la eliminación me-
diante la diálisis de algún factor desconocido pro-
motor de la artritis gotosa o a la propia eliminación
del AU, que produciría una disminución del pool
corporal de AU. Otro mecanismo propuesto es que
la disminución de la secreción de citocinas proinfla-
matorias estimulada por el urato monosódico en la
ERC podría prevenir las manifestaciones de la gota
en estos pacientes27. Los resultados de estos dos
estudios nos llevan a concluir que la indicación de
tratamiento hipouricemiante para tratar la gota es
bastante infrecuente en diálisis. No obstante, no re-
suelve la duda de si debemos tratar la hiperuricemia
asintomática, en aras de disminuir el RCV tan eleva-
do que presentan.
Hiperuricemia y técnica de diálisis
El AU es una molécula hidrosoluble y de bajo peso
molecular (168,1 Da), por lo que es fácilmente diali-
zable, con un porcentaje de extracción elevado (71
al 80 %). El porcentaje de extracción por hora dismi-
nuye durante la sesión de HD, pues es de en torno
al 32 % en la primera hora y del 20 % en la cuarta.
La eliminación media por sesión es de aproximada-
mente 1 g y puede ser mayor si se utilizan mem-
branas de alto flujo28 o técnicas de hemodiafiltración
posdilucional29 o mid-dilution30 (porcentaje de reduc-

ción de AU de 75,4 % y 75,2 %). En cambio, la elimi-
nación no es mayor con la hemodiafiltración predilu-
cional cuando se compara con la HD convencional
(porcentaje de reducción de AU de 71 %).
La extracción de AU con diálisis atenúa la hiperuri-
cemia. En un estudio que comparaba los niveles de
AU entre pacientes en HD, en ERCA sin TRS y con-
troles sanos, los niveles de AU estaban elevados en
los dos primeros, pero los valores eran superiores en
los pacientes que no recibían tratamiento con diálisis
(6,8 frente a 5,9 mg/dl), respecto a los controles sa-
nos (4,7 mg/dl)31.
Tratamiento farmacológico y ácido
úrico en enfermedad renal crónica
y diálisis
El tratamiento de la gota y la hiperuricemia en pa-
cientes con ERC se aborda con detalle en otro capí-
tulo de esta monografía y por ello solo se hará algu-
na referencia a las peculiaridades en los pacientes
con ERCA y en tratamiento dialítico.
Aunque en pacientes con ERC en estadios más
precoces el tratamiento de la hiperuricemia con alo-
purinol ha mostrado enlentecer la progresión de la
ERC y disminuir el RCV32,33, no existen estudios en la
ERCA ni en diálisis que apoyen el tratamiento de la
hiperuricemia asintomática en estos pacientes.
El riesgo de efectos adversos graves con el alopu-
rinol (rash, intolerancia gastrointestinal, leucopenia y
reacciones graves de hipersensibilidad) es mayor en
la ERC34 debido a que el oxipurinol se elimina por
vía renal y, por ello, su uso se ha limitado en esta
población. Así, la dosis de alopurinol debe ajustarse
a la función renal35 y, aunque no se conoce la do-
sis óptima, se recomienda que con FG inferiores
a 20 ml/min se inicie el tratamiento con una dosis
máxima de 100 mg diarios, e ir ajustando. De existir
las facilidades para medir las concentraciones plas-
máticas del metabolito oxipurinol, debe ajustarse la
dosis para mantener los niveles plasmáticos de oxi-
purinol por debajo de 100 micromol/l (15,2 mg/l). La
diálisis elimina el alopurinol y sus metabolitos, por lo
que se aconseja administrar el fármaco después de
la sesión de diálisis.
Solo un estudio realizado en un pequeño número de
pacientes (n = 12) afectos de gota en HD36 utiliza
dosis de 300 mg/día, y observa una reducción sig-
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad
renal crónica avanzada y en diálisis
nificativa de los niveles de AU (-3,5 mg/dl), así como
de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad
y triglicéridos.
La benzobromarona está restringida a la hiperuri-
cemia asociada a ERC o a trasplante renal en pa-
cientes que muestren ineficacia o intolerancia al alo-
purinol y está contraindicada si el FG < 20 ml/min,
debido al riesgo, aunque infrecuente, de toxicidad
hepática grave.
El febuxostat, un nuevo inhibidor de la xantina oxi-
dasa de gran potencia disponible en España desde
2011, tiene la ventaja de que su farmacocinética
es independiente de la función renal y no requiere
ajuste de dosis con FG > 30 ml/min. Sin embargo,
no hay experiencia en pacientes con ERCA ni en
diálisis37.
No todos los estudios epidemiológicos que estu-
dian la asociación entre hiperuricemia y mortalidad
o progresión de la ERC analizan el tratamiento
con hipouricemiantes. En el de Liu4, un 18,1 % al
inicio del estudio estaban en tratamiento con hi-
pouricemiantes, y en el DOPPS14, los pacientes
en tratamiento con alopurinol presentaron menor
riesgo de hiperuricemia (RR 0,28). El único estudio
en DP que analiza el efecto de alopurinol lo hace
sobre la FRR en pacientes en DP23 y, aunque en
los pacientes con hiperuricemia la FRR disminuyó
más rápidamente, el tratamiento con este fármaco
no se relacionó con la preservación de la FRR. No
obstante, la proporción de pacientes en tratamien-
to con alopurinol fue similar entre el grupo de pa-
cientes con niveles elevados y el grupo con niveles
normales de AU, lo que implica que el alopurinol
no se utilizó de forma adecuada para disminuir los
niveles de AU.
Otro aspecto que se ha de destacar es la exis-
tencia de fármacos utilizados con frecuencia en
pacientes con ERC con un discreto efecto hi-
pouricemiante y que pueden ser de interés como
tratamiento coadyuvante en pacientes en los que
estén indicados por su comorbilidad asociada.
Este es el caso del antihipertensivo losartán38, que
reduce los niveles de ácido úrico por un mecanis-
mo independiente del bloqueo de la angiotensi-
na 2, en concreto por interferir con el transporte
de urato en el túbulo proximal. Más aún, en el
análisis post hoc del estudio Reduction of Endpo-
ints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist
Losartan (REENAL)38, cuyos resultados, aunque
69
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
no está realizado en ERCA, podrían extrapolarse,
la reducción de 0,5 mg/dl de AU se asoció con
una disminución del riesgo de evento renal y la
disminución de AU explicó aproximadamente un
20 % del efecto renoprotector del losartán.
Varios estudios han mostrado que el quelante del
fósforo sevelamer tiene un efecto hipouricemiante
en los pacientes en HD39,40. La reducción de los ni-
veles de AU es proporcional a la gravedad de la
hiperuricemia. El mecanismo posiblemente sea me-
diante la disminución de la absorción entérica del
AU directamente por el sevelamer, de forma similar
a como disminuye los niveles de fósforo.
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70
Puntos clave
• Los estudios en pacientes con ERCA muestran
que la hiperuricemia es un factor de riesgo de
mortalidad y RCV.
• En pacientes con ERCA, la hiperuricemia no ha
mostrado ser un factor de progresión de la enfer-
medad renal.
• En los pacientes en diálisis, la asociación entre
mortalidad y AU muestra una relación inversa o
curva en forma de J.
• No existen estudios en la ERCA ni en diálisis que
apoyen el tratamiento de la hiperuricemia asinto-
mática en estos pacientes.
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71
Hiperuricemia en pacientes trasplantados
renales
Enrique Morales Ruiz
Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Madrid
Jose María Campistol Plana
Jefe de Servico de Nefrología del Hospital Clinic. Barcelona
Introducción
La hiperuricemia es una complicación muy frecuente
en el paciente con trasplante renal, sobre todo en la
era de la ciclosporina. Su incidencia oscila entre el
50-80 %, frente al 15-20 % observado en el enfermo
con inmunosupresión con azatioprina y esteroides1-3.
El resto de los inmunosupresores actuales tiene un
mínimo efecto sobre el metabolismo del ácido úrico4.
Los niveles de ácido úrico en pacientes trasplanta-
dos que reciben ciclosporina suelen encontrarse en
rangos entre 8-14 mg/dl y los episodios de artritis
gotosa son poco frecuentes, pues se sitúan alrede-
dor del 5-25 % en la mayoría de las series5. La causa
de la hiperuricemia es multifactorial; así, el descenso
de la función renal, la afectación del manejo tubular
del urato, la obesidad, una historia previa de hiperu-
ricemia o gota y el uso de diuréticos son los factores
más destacados3. Sin embargo, la influencia de la
hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto, así
como la prevención y el tratamiento de esta com-
plicación, continúan siendo temas confusos y con
pobre evidencia en la literatura científica del mundo
del trasplante.
Etiopatogenia de la hiperuricemia
en el paciente trasplantado. Papel
de los inmunosupresores
Durante la última década numerosos trabajos cien-
tíficos han intentado identificar nuevos factores de
riesgo que influyen en el pronóstico del injerto y del
paciente trasplantado. La identificación de estos fac-
tores y su papel en el desarrollo de la nefropatía cró-
nica del injerto es esencial para el empleo de diferen-
tes armas terapéuticas que mejoren la supervivencia
del injerto renal.
En este sentido, existen estudios experimentales y
clínicos que han demostrado que la hiperuricemia
desempeña un papel fundamental en la progresión
de la enfermedad cardiovascular y de la patología
renal. El ácido úrico produce una serie de cambios
en los siguientes ámbitos:
• Induce disfunción endotelial y disminución en la
producción de óxido nítrico6.
• Estimula la proliferación de la célula del músculo
liso vascular y la producción de citocinas proin-
flamatorias y profibróticas7.
• Se ha asociado con la etiopatogenia de la
hipertensión8.
• Los niveles de ácido úrico se han relacionado
con marcadores inflamatorios como la proteína C
reactiva, la interleucina (IL)-6 y el factor de necro-
sis tumoral alfa9.
• Incrementos de ácido úrico se han relacionado con
la regulación del sistema renina-angiotensina10.
• Los niveles de ácido úrico se han asociado a la
calcificación de las arterias coronarias y al engro-
samiento de la media de la arteria carótida11.
• Un número importante de estudios epidemiológi-
cos han relacionado el ácido úrico como factor
independiente en la asociación con el infarto de
miocardio, el accidente cerebrovascular y todas
las causas de mortalidad cardiovascular12.
73
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
• Los niveles elevados de ácido úrico se han rela-
cionado como factor de riesgo para el desarrollo
de insuficiencia renal, así como factor de progre-
sión de esta13.
• La reducción del ácido úrico con alopurinol se ha
asociado con enlentecimiento de la progresión de
la enfermedad renal y un mejor control de la pre-
sión arterial14.
• En animales de experimentación, la hiperuricemia
induce un incremento de la presión intraglomerular
y progresión de la enfermedad renal en animales
monorrenos15. En ratas tratadas con ciclosporina,
la hiperuricemia causa empeoramiento de la hiali-
nosis arteriolar, lesión túbulo-intersticial y acúmulo
de macrófagos en el glomérulo y en el intersticio16.
La hiperuricemia aparece fundamentalmente du-
rante el primer año postrasplante, su incidencia es
superior al 50 % y aumenta hasta el 70 % a los
tres años; este aumento progresivo es paralelo al
de la incidencia de la hipertensión arterial. Como
factores predisponentes se han identificado: el des-
censo del filtrado glomerular (FG), la administración
de diuréticos, un descenso en la excreción renal de
ácido úrico y niveles elevados de los inhibidores de
la calcineurina17.
Los receptores de un trasplante renal a menudo de-
sarrollan hipertensión y edemas, motivo por el cual
se utilizan diuréticos tiazídicos y de asa. Es conocido
que este tipo de fármacos puede causar hiperurice-
mia por interferir en el aclaramiento del ácido úrico y
cierto grado de hipovolemia, los cuales contribuyen
a incrementar la reabsorción de úrico en el túbulo5.
Sin embargo, la causa más frecuente de hiperuri-
cemia en el paciente trasplantado es la ciclospo-
rina. Hay pocos estudios en la literatura sobre la
hiperuricemia en la era preciclosporina. Los estu-
dios del manejo del ácido úrico en ausencia de ci-
closporina se basan en las anomalías en el manejo
de la reabsorción o excreción del ácido úrico18. A
continuación, comentaremos el papel de los dife-
rentes inmunosupresores sobre el metabolismo del
ácido úrico.
Ciclosporina
Entre los efectos secundarios de la ciclosporina se
incluye la nefrotoxicidad, la hipertensión arterial y la
hiperuricemia. Aproximadamente el 50 % de los que
toman ciclosporina presentan hiperuricemia y un
10 % desarrolla gota3.
74
La patogenia de la hiperuricemia en el enfermo
trasplantado en tratamiento con ciclosporina no es
bien conocida y se han postulado dos hipótesis:
en la primera se atribuiría al descenso del FG se-
cundario a la vasoconstricción de la arteriola afe-
rente19 y en la segunda a alteraciones del manejo
tubular del ácido úrico especialmente en presen-
cia de depleción de volumen secundaria al uso de
diuréticos20. Favorecería la primera la asociación
entre niveles de creatinina sérica elevados y la hi-
peruricemia, pero esta relación no se ha observado
sistemáticamente. Zucher et al.21, midiendo el FG
con métodos más precisos como el aclaramiento
de inulina, observan una correlación de este y los
niveles sanguíneos de ácido úrico en tres grupos
de individuos (enfermos con trasplante renal, en-
fermos con trasplante de médula ósea y donantes
de riñón), así como la desaparición de la hiperu-
ricemia cuando se suspende la administración de
ciclosporina; por estos motivos concluyen que la
hiperuricemia es debida a la disminución del FG y
no a un trastorno tubular. Sin embargo, estos au-
tores solamente miden la excreción fraccional de
ácido úrico; no hacen otras pruebas de función tu-
bular, y además y fundamentalmente no separan
los enfermos con hiperuricemia respecto de los
normouricémicos, por lo que diferencias en el ma-
nejo tubular de estos dos grupos de enfermos po-
drían pasar desapercibidas. A favor de la segunda
hipótesis, existen muchos datos que apoyan que
la ciclosporina disminuye el aclaramiento de ácido
úrico por el riñón. Estudios realizados con pirazina-
mida encuentran que la hiperuricemia se relaciona-
ba con un aclaramiento de creatinina descendido,
pero que había también trastornos de la secreción
y reabsorción tubular de úrico22.
En cuanto al papel de los diuréticos en la patogenia
de la hiperuricemia, pensamos que tienen una im-
portancia secundaria y que su efecto es sinérgico
o aditivo al de la ciclosporina en su capacidad de
retención de ácido úrico. Si bien es cierto que los
diuréticos pueden ser causa desencadenante de la
hiperuricemia, solamente explicaría su aparición en
menos de la mitad de los casos, mientras que en la
mayor parte habría que buscar otra causa, puesto
que nunca habían sido tratados con ellos.
En los enfermos con hipertensión arterial esencial,
la hiperuricemia se asoció con descenso del flujo
plasmático renal y alteraciones en el manejo tubular
de ácido úrico, similar a lo observado en los pacien-
tes con trasplante renal, lo que se ha atribuido a la

afectación de los vasos renales. Podría ocurrir que
el desarrollo de la hiperuricemia fuese debido a los
efectos hemodinámicos renales mediados por la ci-
closporina que determinaría un descenso del FG y
una disminución de la excreción del ácido úrico que
se asocia con una tendencia a retener agua y sodio.
El papel del ácido úrico en la patogenia de la hiper-
tensión en la población trasplantada ha sido pobre-
mente estudiado. Estudios preliminares apuntan a
que esta asociación es independiente de la función
renal del injerto. En el estudio de Amstrong et al.,
se encuentran dos interesantes asociaciones: la pri-
mera, los sujetos con historia previa de hipertensión
estaban asociados a niveles más elevados de ácido
úrico, y la segunda, aquellos pacientes con niveles
de úrico más elevados precisaban un número mayor
de fármacos hipotensores23.
Existe poca información sobre la influencia de otros
inmunosupresores en el desarrollo de la hiperurice-
mia y está basada en casos clínicos o en pequeñas
series de pacientes.
Esteroides
Los efectos metabólicos de los esteroides incluyen
hiperlipidemia, retención de sal y de agua, pero no
efectos sobre el metabolismo del ácido úrico. Sin
embargo, este grupo de fármacos puede incre-
mentar el apetito y agravar desórdenes metabóli-
cos previos24.
Azatioprina
No son reconocidos efectos de la azatioprina sobre
el ácido úrico. Sí que debemos conocer la interac-
ción entre el alopurinol y la azatioprina, que incre-
menta su toxicidad medular y provoca una intensa
leucopenia24. Tampoco se recomienda la administra-
ción concomitante de febuxostat con azatioprina25.
Micofenolato mofetil y ácido micofenólico
No son conocidos los efectos de este grupo de fár-
macos sobre el ácido úrico24. No es necesario ajus-
tar estos fármacos cuando se administran conjunta-
mente con el alopurinol.
Tacrolimus
El tacrolimus es un inhibidor de la calcineurina y tiene
unas propiedades y unos efectos secundarios simi-
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales
lares a los de la ciclosporina, que incluyen nefrotoxi-
cidad e hipertensión. Puede causar hiperuricemia,
pero no se han comunicado casos de gota en pa-
cientes tratados con tacrolimus26. Algunos estudios
han mostrado un efecto beneficioso del tacrolimus
en la hiperuricemia y en la gota en comparación con
la ciclosporina27.
Sirolimus y everolimus
Estudios preclínicos y clínicos con sirolimus no de-
muestran efectos adversos sobre la función renal;
sin embargo, los efectos secundarios más frecuen-
tes son la hiperlipidemia y los efectos mielotóxicos.
La incidencia de hiperuricemia en pacientes tra-
tados con sirolimus es incierta, porque la mayor
parte de los regímenes inmunosupresores están
basados en la combinación con ciclosporina. Sin
embargo, estudios que comparan terapias inmu-
nosupresoras con ciclosporina frente a terapias
libres de inhibidores de la calcineurina (sirolimus
o everolimus en combinación con azatioprina y
esteroides) muestran niveles de ácido úrico y de
creatinina sérica inferiores en el grupo de pacientes
tratados con sirolimus frente al grupo de pacientes
tratados con ciclosporina, lo que sugiere que el si-
rolimus tiene un efecto menor sobre el metabolis-
mo del ácido úrico28.
Efecto de la hiperuricemia
en la evolución postrasplante
La hipertensión, la diabetes y, más tardíamente, la
hiperlipidemia son consideradas factores de ries-
go para la supervivencia del injerto. Sin embargo,
la mayoría de los estudios se refieren a la hiperuri-
cemia como una complicación de la pérdida de la
función del injerto o un efecto adverso de la ciclos-
porina, y no como un factor de riesgo.
El impacto de la hiperuricemia sobre la evolución del
postrasplante no ha sido claramente establecido29.
Existe un número escaso de estudios que han eva-
luado el efecto de la hiperuricemia sobre la super-
vivencia del injerto y los resultados han sido poco
concluyentes30,31. Es difícil establecer una conexión
clara entre la hiperuricemia y el deterioro de la fun-
ción renal. La hiperuricemia puede ser consecuen-
cia del progresivo deterioro de la función renal en el
trasplante renal o ser la que contribuya a las lesiones
histológicas del injerto renal (hipertrofia glomerular o
lesiones túbulo-intersticiales)10,32.
75
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
Supervivencia del injerto
Existen pocos estudios que evalúen la influencia de
la hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto
renal y la mayoría son series cortas de pacientes y
estudios retrospectivos.
En un estudio prospectivo de 90 pacientes preva-
lentes trasplantados renales, un aumento del ácido
úrico en una desviación estándar se asoció con un
22 % de disminución del FG; sin embargo, los ni-
veles de ácido úrico basales no fueron predictivos
de la caída del FG en el tiempo33. Gerhardt et al.
analizaron la influencia de los niveles de ácido úrico
en los trasplantados renales y vieron que presentan
una peor supervivencia del injerto renal del 68,8 %
a los cinco años, comparados con el 83,3 % de
los pacientes normouricémicos31. Los investigado-
res concluyen que la hiperuricemia contribuye a una
peor supervivencia del injerto renal. Este hallazgo
puede ser explicado por la suma de dos mecanis-
mos: la vasculopatía asociada al uso de la ciclos-
porina y el daño interstiticial del ácido úrico, como
se presentan en los animales de experimentación34.
Hay bastantes similitudes entre las lesiones produ-
cidas por la ciclosporina o por el ácido úrico. Am-
bas causan vasoconstricción, depleción del ácido
nítrico e incremento de los niveles de angiotensi-
na II, arteriolopatía preglomerular e hialinosis y en-
fermedad intersticial24. En un estudio coreano reali-
zado sobre 281 pacientes trasplantados renales, se
encontró que en aquellos sujetos que desarrollan
hiperuricemia moderada-grave (úrico > 8 mg/dl) en
el postrasplante precoz, durante el primer año, es
un factor de riesgo para el desarrollo de la nefropa-
tía crónica del injerto, cambios del FG o pérdidas
del injerto renal35.
Sin embargo, podemos encontrar otros estudios
como el Symphony donde se pone de manifiesto
que no existe asociación entre los niveles de ácido
úrico y la supervivencia del injerto en los tres pri-
meros años del trasplante36. Akgul et al., en un es-
tudio retrospectivo realizado en 133 trasplantados
renales, no encontraron diferencias en el desarrollo
de nefropatía crónica del injerto durante el segui-
miento de los pacientes hiper- o normouricémi-
cos30. Un metaanálisis reciente, a pesar de sus
limitaciones, nos describe diferentes estudios que
analizan los efectos de la hiperuricemia sobre la
función renal del injerto: 1) el FG renal es menor en
el grupo de los pacientes hiperuricémicos; 2) la
creatinina sérica es mayor en el grupo de los pa-
76
cientes con hiperuricemia; y 3) la nefropatía cróni-
ca del injerto y la pérdida del injerto renal era supe-
rior en el grupo de pacientes hiperuricémicos frente
a los normouricémicos, lo que implica que la hipe-
ruricemia puede ser considerada como un factor
de riesgo independiente para la disfunción del in-
jerto y su correspondiente pérdida37.
Supervivencia del paciente
En trasplantes renales, los trabajos que han evalua-
do el aumento de ácido úrico sobre la mortalidad
ofrecen resultados diferentes. En 2010, Haririan et al.
mostraron que un incremento de 1 mg/dl del ácido
úrico aumentaba en un 26 % el riesgo de pérdida del
injerto, pero no el riesgo de muerte. Los resultados
de este estudio sugieren que los niveles de ácido
úrico durante los primeros seis meses postrasplante
son un factor de riesgo independiente para la su-
pervivencia del injerto renal a corto y largo plazo38.
En otro estudio realizado en trasplantados renales,
un ácido úrico por encima de 7,1 mg/dl aumenta-
ba el número de eventos cardiovasculares, aunque
en un grupo de pacientes portadores de trasplante
renal de donante vivo la hiperuricemia no se asoció
con mayor mortalidad39. Gores et al.40, en un estudio
prospectivo en 262 trasplantados con función renal
normal e inmunosuprimidos con ciclosporina (niveles
entre 100-200 ng/ml) o azatioprina y globulina anti-
linfocítica, no encontraron diferencias con respecto
a la supervivencia del injerto o del paciente a pesar
de una mayor incidencia (80 %) en el grupo tratado
con ciclosporina. Hiperuricemias graves (ácido úrico
> 14 mg/dl) se observaban en menos del 10 % de
los pacientes. No hubo diferencias con respecto a
los valores de creatinina sérica en los pacientes con
niveles de ácido úrico entre 8 y 14 mg/dl, lo que su-
giere que la hiperuricemia asintomática no debería
ser tratada y no tiene un efecto deletéreo sobre la
función renal.
Crisis gotosa en el paciente
trasplantado
A pesar de la alta incidencia de la hiperuricemia, la
artropatía gotosa es rara pero su frecuencia aumenta
con el tiempo de evolución del injerto. Afecta, como
a otros enfermos, a las articulaciones metatarsofa-
lángicas, los codos, las rodillas y las muñecas.
En cuanto a la gota, hay que señalar que, mien-
tras en la población general solo uno de cada
 Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales

30 sujetos hiperuricémicos la desarrolla, en los Tratamiento de la hiperuricemia

pacientes trasplantados lo hace en uno de cada
seis hiperuricémicos tratados con ciclosporina.
Los episodios de gota son menos frecuentes en
los pacientes trasplantados renales (9,6 %) que
en los trasplantados hepáticos (13 %) o cardíacos
(17 %). Las diferencias entre la gota primaria de la
producida por la ciclosporina incluyen el marca-
do acortamiento del período de la hiperuricemia
asintomática y el menor intervalo de períodos li-
bres de crisis, así como la mayor probabilidad de
que el paciente trasplantado desarrolle tofos3. La
artritis gotosa plantea en el paciente trasplantado
una serie de cuestiones prácticas. Como conse-
cuencia del tratamiento esteroideo crónico, la ar-
tritis gotosa suele debutar de forma más solapada.
Asimismo, la existencia de hiperuricemia previa no
es de mucha ayuda en el diagnóstico debido a la
elevada prevalencia en el paciente trasplantado.
Por otro lado, al tratarse de pacientes inmunosu-
primidos, hemos de valorar siempre la posibilidad
de que la artritis sea de causa infecciosa. En es-
tos casos, la presentación clínica o la radiología
resultan de escasa rentabilidad; por este motivo,
en todo paciente trasplantado renal con una artritis
aguda ha de intentarse una artrocentesis con o sin
lavado articular41. El líquido sinovial obtenido debe
ser analizado por personal con experiencia en un
microscopio con luz polarizada con compensador
rojo de primer orden.
(tabla 1)
Las medidas preventivas y el tratamiento farmaco-
lógico de los pacientes trasplantados con hiperuri-
cemia no están exentos de numerosas complica-
ciones. En la actualidad, sigue existiendo un debate
con respecto al tratamiento de la hiperuricemia asin-
tomática en el paciente trasplantado. Dentro de las
diferentes estrategias para el controvertido trata-
miento de la hiperuricemia nos encontramos las si-
guientes medidas:
Tratamiento nutricional
Uno de los mecanismos para el desarrollo de la hi-
peruricemia es la ingesta excesiva de alimentos ricos
en purinas y de alcohol. El incremento de la hiperten-
sión, la obesidad y la hiperlipidemia también afecta al
mundo del trasplante renal. Después del trasplante
renal, con la mejoría de la calidad de vida, el uso de
esteroides y la recuperación del apetito, el pacien-
te puede incrementar la incidencia de hiperuricemia
por el tipo de dieta realizada24.
Minimización del uso de la ciclosporina
Durante la última década se han propuesto dife-
rentes estrategias para minimizar el efecto de la
nefrotoxicidad de la ciclosporina. Estas estrategias

Tabla 1. Tratamiento de la hiperuricemia y la gota en el paciente trasplantado

Crisis aguda de gota
• Colchicina 0,6 mg/12 horas (según tolerancia) durante 2 días y posteriormente 0,6 mg/24 horas durante 10 días
• Antiinflamatorios no esteroideos durante 4-5 días (control estricto de la función renal)
• Corticoides 20-40 mg/24 horas durante 4-5 días y descenso paulatino a la dosis previa en 1-2 semanas
• ACTH 40-80 U intramuscularmente (dosis única)
• Experimentación:
– Anakinra (antagonista del receptor de la IL-1)
– Rinolacept (inhibidor de la IL-1)
– Anticuerpo monoclonal (canakimumab)

Tratamiento de la hiperuricemia
• Medidas generales
– Alimentación
– Control de la presión arterial (losartán, calcioantagonistas)
– Minimización de la ciclosporina
• Inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol)
– Evitar uso de alopurinol y azatioprina
• Agentes uricosúricos (probenecid y sulfinpirazona)
• Uricosúricos (benziodarona y benzobromarona)
ACTH: hormona adrenocorticotropa; IL: interleucina.

77
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
incluyen la retirada de la ciclosporina, la conversión a
otros agentes no nefrotóxicos (sirolimus o micofeno-
lato mofetil), el descenso de los niveles y la suspen-
sión definitiva de la ciclosporina24.
Control de la presión arterial
La alta incidencia de hipertensión arterial en los pa-
cientes trasplantados se asocia frecuentemente con
niveles elevados de ácido úrico, por lo que se han
realizado pequeños ensayos clínicos que comparan
diferentes terapias que tengan efecto sobre la fun-
ción renal y los niveles de ácido úrico. Los mecanis-
mos pueden ser a través del efecto directo uricosú-
rico como el losartán o la mejoría del flujo sanguíneo
renal y del FG como el amlodipino.
Losartán tiene un efecto directo sobre el transporte
del ácido úrico en el túbulo proximal, que incremen-
ta la excreción fraccional de ácido úrico y disminu-
ye los niveles de úrico en los pacientes trasplan-
tados42. Este efecto beneficioso es mayor en los
pacientes sin tratamiento diurético, pero es inde-
pendiente de la función renal. Un dato interesante
es que esta propiedad uricosúrica es particular del
losartán y no de otros antagonistas del receptor de
la angiotensina II43.
Los calcioantagonistas son fármacos de elección
en el tratamiento hipotensor del paciente trasplanta-
do por su propiedad vasodilatadora preglomerular.
Chanard et al. compararon el efecto de amlodipino
frente a un betabloqueante en pacientes hiperten-
sos y observaron que el amlodipino producía un
descenso del ácido úrico después de 60 días de
tratamiento sin cambios en la excreción del ácido
úrico44.
Tratamiento clásico de la hiperuricemia
y la gota
El tratamiento de la crisis inflamatoria
El tratamiento de la crisis inflamatoria articular aguda
tiene una serie de peculiaridades.
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pue-
den interferir, al igual que la ciclosporina, con la for-
mación renal de las prostanglandinas, y por tanto
disminuir el flujo renal. Además, cuando se usan
conjuntamente con la ciclosporina tienen un efecto
aditivo, por lo que han de evitarse. Sin embargo, el
uso de AINE durante pocos días en fases agudas
78
puede darse sin grandes efectos adversos y monito-
rizando la función renal del trasplantado.
La colchicina, en dosis precisas para controlar la
inflamación articular (0,6 mg cada 12 horas el pri-
mer y segundo día, y posteriormente 0,6 mg cada
24 horas durante 7-10 días), es una buena opción,
aunque suele producir diarrea a veces importan-
te, por lo que en ocasiones ello limita su uso en
los pacientes trasplantados. En dosis de 0,6 mg/
día puede ser útil en la profilaxis de nuevos episo-
dios. Sin embargo, no es excepcional que la colchi-
cina induzca en pacientes que toman ciclosporina
una miopatía tóxica, que siempre ha de tenerse en
cuenta45. Esta miopatía suele ser indolora, aunque
no siempre, cursar con aumento de enzimas mus-
culares y mejorar de forma paulatina al suspender el
fármaco. El uso de la colchicina puede ser proble-
mático en pacientes en tratamiento con azatioprina
que tengan un recuento leucocitario disminuido.
Otro tratamiento habitual de las crisis inflamatorias
es el uso de corticosteroides, que podrían ser
menos eficaces, dado que la mayor parte de los
pacientes están tomando de forma crónica estos
fármacos. No obstante, una aproximación para el
tratamiento sintomático puede ser un incremento
transitorio hasta 40 mg/día (20-30 mg/día) durante
4-5 días y después un descenso paulatino a la do-
sis previa en 1-2 semanas. Sin embargo, debemos
extremar la precaución en el descenso progresivo
del corticoide por el riesgo de rebote de la crisis
gotosa. Una alternativa segura y eficaz en casos
recalcitrantes o con contraindicaciones para otras
medidas, que tengan afectación monoarticular y
sin datos de sospecha de infección, es la aspira-
ción con inyección intraarticular de 10-40 mg de
triamcinolona.
El manejo de la hiperuricemia
Inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol)46.
Aunque en el estudio de Gerhardt los pacientes con
hiperuricemia tratados con alopurinol no mostraban
un efecto beneficioso sobre la supervivencia del pa-
ciente o del injerto31, estos fármacos son efectivos
en el tratamiento de la hiperuricemia del paciente
trasplantado, pero si este está en tratamiento con
azatioprina puede producir leucopenia grave, lo que
favorece la aparición de infecciones que ponen en
riesgo la vida del paciente47. Esta situación se pro-
duce como consecuencia del acúmulo de la 6-mer-
captopurina (metabolito activo de la azatioprina), no

transformado al ácido 6-tioúrico, que precisa como
catalizador la xantina oxidasa y que tiene un efecto
mielosupresor muy potente cuando se administra
con inhibidores de la xantina oxidasa. Entre las alter-
nativas propuestas para el uso de los inhibidores de
la xantina oxidasa en casos agudos, se recomienda
la reducción de la dosis del 50 % de la azatioprina,
monitorizar estrechamente el recuento leucocitario
o sustituir la azatioprina por micofenolato mofetil
cuando sea precisa la administración de alopurinol.
El alopurinol puede ser utilizado en el mantenimien-
to de la hiperuricemia en pacientes gotosos que no
reciben azatioprina y con una función renal acepta-
ble. Se recomienda iniciar dosis de 50 mg/día, con
incrementos de 50 mg cada 3-4 semanas según la
función renal del injerto. El uso de febuxostat no está
recomendado en pacientes trasplantados por falta
de experiencia.
Agentes uricosúricos (probenecid y sulfinpirazo-
na) pueden ser usados en pacientes trasplantados
con función renal normal y sin historia de litiasis re-
nal. Debido a que la sulfinpirazona interfiere con los
niveles de ciclosporina, debe ser monitorizado des-
de su empleo.
Otra alternativa son los uricosúricos (benzioda-
rona, benzobromarona). No se han encontrado
efectos secundarios con ninguna de estas dro-
gas, por lo que pensamos que la administración
de uricosúricos es la terapia de elección de la hi-
peruricemia inducida por los anticalcineurínicos48.
Pérez-Ruiz et al. analizaron el efecto del tratamiento
con alopurinol o benzobromarona en una cohorte de
pacientes trasplantados renales. Los pacientes se-
leccionados tenían una función renal estable (acla-
ramiento de creatinina > 20 ml/min) y hiperuricemia
al menos durante los últimos 12 meses, y los inves-
tigadores compararon la eficacia de estos dos regí-
menes de tratamiento. Ambas drogas se mostraron
eficaces y seguras en el manejo de la hiperuricemia;
sin embargo, se observaron unos niveles inferiores y
un mejor control con la benzobromarona. No hubo
diferencias con respecto a la función renal, pero la
incidencia de gota fue menor que en otras series49.
La duración del tratamiento sería durante toda la
vida por el riesgo de recurrencia de las crisis de gota
y de formación de tofos.
Fármacos en investigación: la IL-1 es una de las
más potentes citocinas proinflamatorias resultado
de los mecanismos inmunológicos, activada por
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales
la interacción de los cristales de urato y los leu-
cocitos50. Por este motivo, puede desempeñar un
papel primordial en los síntomas del ataque agu-
do de gota. Un estudio con un antagonista del re-
ceptor de la IL-1 (anakinra) en pacientes con gota
no trasplantados renales encontró resultados muy
favorables (reducción del dolor) y gran rapidez
(24-48 horas)51. En otros estudios, el efecto de un
inhibidor de la IL-1 (rinolacept) era superior a pla-
cebo en un estudio realizado en pacientes gotosos
no trasplantados52 o el anticuerpo monoclonal (ca-
nakimumab) era superior a la inyección de trianci-
nolona intramuscular53.
Conceptos clave
• La hiperuricemia es una complicación frecuente
en el paciente trasplantado inmunosuprimido con
ciclosporina.
• La causa de la hiperuricemia en el paciente tras-
plantado es multifactorial: el descenso del filtrado
glomerular, el manejo tubular del úrico, la historia
previa de hiperuricemia, la obesidad y el uso de
diuréticos son los factores más importantes.
• La ciclosporina puede causar hiperuricemia por
dos mecanismos: por un incremento en la reab-
sorción proximal de ácido úrico y por el descenso
del filtrado glomerular secundario a la vasocons-
tricción de la arteriola aferente.
• El impacto de la hiperuricemia sobre la supervi-
vencia del injerto y del paciente no ha sido clara-
mente establecido.
• El losartán tiene un efecto directo sobre el trans-
porte del ácido úrico en el túbulo proximal y dismi-
nuye los niveles de ácido úrico.
• En la actualidad sigue existiendo un debate con
respecto al tratamiento de la hiperuricemia asinto-
mática en el paciente trasplantado.
• El tratamiento de la artritis gotosa es complicado
en el paciente trasplantado por las posibles inter­
acciones de los diferentes fármacos empleados
(colchicina, antiinflamatorios no esteroideos, alo-
purinol) con los inmunosupresores utilizados (ci-
closporina, azatioprina, diuréticos).
• Los inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol
y febuxostat) deben utilizarse con especial cuida-
do en pacientes que estén recibiendo tratamiento
inmunosupresor con azatioprina por el riesgo de
desarrollar leucopenia.
• En trasplantes renales con función renal normal
pueden emplearse agentes uricosúricos (benzio-
diarona o benzobromarona).
79
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
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 Hiperuricemia y gota
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Manejo de la hiperuricemia y la gota en
el paciente con enfermedad renal crónica
Pedro Aranda Lara
Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular. Servicio de Nefrología.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga
Introducción
Patogénica y clínicamente la hiperuricemia, ade-
más de la gota, se asocia con la hipertensión
arterial (HTA) y la enfermedad cardiovascular y
renal 1.
Hace ya más de un siglo que empezaron a esta-
blecerse relaciones entre la patología renal, el
ácido úrico (AU) y la gota 2, lo cual está amplia-
mente justificado por el papel relevante que el
riñón desempeña en el ciclo metabólico del AU.
Mientras la mayor parte del AU procede de su
síntesis endógena en el hígado, el músculo y el
intestino y en menor medida de la ingesta dieté-
tica (~ 20 %), siendo catabolizado por la enzima
xantina oxidasa (XO), su eliminación es dual por
las heces (1/3) y sobre todo por la vía renal (2/3)
mediante un mecanismo múltiple y complejo
que supone: filtración glomerular, reabsorción
tubular proximal, secreción tubular y, por últi-
mo, reabsorción tubular postsecretora, de
modo que se elimina alrededor del 10 % del AU
filtrado. Todos estos mecanismos son influen-
ciables por un gran número de factores, tales
como: cambios en el pH o en el volumen urina-
rio, volumen de líquido extracelular, factores
hormonales o deterioro de la función renal, los
cuales van a facilitar la existencia de hiperurice-
mia, definida como valores de AU superiores a
7 mg/dl 3,4.
Relevancia clínica de la hiperuricemia
como agente contribuyente a la
patología renal
El hecho de ser el riñón la vía fundamental de la
excreción del AU facilita que la hiperuricemia, ade-
más de ser el determinante de la manifestación
clínica de la artritis gotosa aguda (y con mucha
menor frecuencia tras la aparición del tratamien-
to hipouricemiante de la gota tofácea), también
contribuya etiopatogénica y fisiopatológicamente
al desarrollo y aparición de varios cuadros patoló-
gicos renales: litiasis renal úrica y nefropatía aguda
y crónica por AU5,6.
Someramente hay que comentar que, en gene-
ral, la litiasis úrica supone entre 5-10 % de las
formas de litiasis renal, que aparece tanto en el
contexto de la hiperuricemia como de la hiperu-
ricosuria aislada y que es, de manera especial,
favorecida por la coexistencia con infección uri-
naria, la contracción de volumen plasmático o el
pH urinario ácido 7. La nefropatía aguda por AU
es una forma de fracaso renal agudo obstructivo,
consecuencia casi en su totalidad de la precipi-
tación intratubular de grandes cantidades filtra-
das de AU, con el consiguiente efecto tóxico y
obstructivo, en el contexto de cuadros clínicos
que cursan con marcada lisis celular y liberación
de ácidos nucleicos y su transformación en AU7.
Más raramente el fracaso renal agudo obstructi-
83
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
vo es consecuencia de litiasis ureteral, promovida
por la movilización de cálculos de AU, en pacien-
tes monorrenos o con riñón único funcionante y
cuyo tratamiento es la extracción quirúrgica del
cálculo.
La disfunción renal crónica puede aparecer en pa-
cientes con gota articular crónica y se caracteriza
por hallazgos anatomopatológicos que incluyen la
presencia de cristales de urato monosódico (UMS)
en el intersticio renal junto a lesiones de glomeru-
losclerosis y fibrosis túbulo-intersticial (la conocida
como nefropatía crónica por AU)7,8. Este cuadro es
cronopatológica y, en parte, fisiopatológicamente
diferente al que presentan pacientes con insuficien-
cia renal crónica (IRC) e hiperuricemia y que pue-
den o no desarrollar secundariamente episodios
de gota articular. Asimismo, aunque faltan estudios
más amplios que permitan elucidar el papel del AU
en el desarrollo y la progresión del daño renal cró-
nico en los pacientes con hiperuricemia asintomáti-
ca, no obstante, existen numerosas evidencias epi-
demiológicas, experimentales y terapéuticas que
sustentan esta relación. Así, son múltiples los es-
tudios epidemiológicos9-12 y experimentales13-18 que
establecen nexos fisiopatológicos entre la uricemia,
la HTA y el daño renal parenquimatoso, como asi-
mismo estudios de intervención que relacionan el
uso de agentes hipouricemiantes con el enlente-
cimiento en la progresión de la enfermedad renal
crónica (ERC)19-22.
El análisis de estos resultados inclina a recomen-
dar el tratamiento de la hiperuricemia asintomática,
sobre todo con niveles de AU por encima de 8 mg/
dl, en pacientes con ERC (grado de evidencia Ib,
grado de recomendación B)5,6.
Consideraciones sobre medidas
generales para el control de
la uricemia en el paciente con
enfermedad renal crónica
Antes de entrar en el manejo terapéutico con
fármacos hipouricemiantes en el paciente con ERC
y sus diversas manifestaciones clínicas, incidire-
mos en la importancia de las medidas higiénico-
dietéticas comunes a todos los estados hiperuricé­
micos, así como en aspectos particulares rela-
cionados con el tratamiento en cada cuadro clíni-
co (artritis gotosa, litiasis úrica y nefropatía aguda/
crónica por AU).
84
Manejo terapéutico de la artritis gotosa
aguda en el paciente con enfermedad renal
crónica
La presencia de ERC, sobre todo a partir de un es-
tadio 3, es uno de los factores involucrados en el
aumento de la prevalencia de artritis aguda goto-
sa en estos pacientes (entre 5-14 % en pacientes
con estadio 3-4, cuyos mecanismos no están bien
definidos, y con tendencia a disminuir muy signifi-
cativamente con la entrada en diálisis. De más rara
observación en la actualidad en estos pacientes es
la gota tofácea)23. En la aparición de las crisis inter-
vienen tanto un aumento en la ingesta dietética o
en la síntesis endógena de purinas como una dis-
minución en la excreción urinaria de UMS o un au-
mento de su reabsorción tubular, por lo que la caída
en el filtrado glomerular (FG) es un factor claramen-
te favorecedor de hiperuricemia en la ERC. La de-
terminación del aclaramiento de AU parece fiable
para determinar si la causa de la hiperuricemia es
un déficit de filtración glomerular (aclaramiento de
AU bajo y excreción fraccionada alta) o si además
el paciente sufre una disfunción tubular per se o in-
ducida por fármacos (diuréticos y ciclosporina, los
más usuales)3.
El objetivo fundamental del tratamiento es disolver
los cristales articulares de UMS o prevenir su for-
mación, para lo cual es primordial «normalizar» la
uricemia manteniéndola por debajo del punto de
saturación (< 6 mg/dl) para el UMS3,4. Al mismo
tiempo, se debe actuar terapéuticamente para el
alivio rápido del dolor y la inflamación en la fase
aguda, y cuando es necesario para la eliminación
de los tofos. En cualquier circunstancia, siempre
se debe considerar el estadio de la ERC para ajus-
tar la dosis de los fármacos al grado de función
residual, así como evitar aquellos que por su ne-
frotoxicidad lo requieran3,4. El reposo de la articu-
lación y la administración de frío son, junto con el
uso de antiinflamatorios y colchicina, medidas de
aplicación inmediata. En casos adecuados, la as-
piración de líquido articular ayuda a hacer remitir la
sintomatología álgida. El control del exceso pon-
deral y las medidas dietéticas (ingesta abundante
de agua, supresión del consumo de bebidas al-
cohólicas, incluida la cerveza, o edulcoradas con
fructosa, así como una reducción del consumo
proteico y de alimentos ricos en purinas), aunque
no reducen la uricemia más del 20 %, son muy
recomendables en la fase aguda y como profilaxis
crónica3,4,24.

Otro aspecto terapéutico de gran importancia en
el manejo general de la hiperuricemia, de especial
relevancia en el paciente con ERC, es interrumpir
(o reajustar la dosis) aquellos tratamientos hiperu-
ricemiantes tomados por el paciente e igualmente
corregir las situaciones clínicas (tales como ayuno,
traumatismos, descontrol lipídico y estados hiper­
insulinémicos) que tienden a aumentar los niveles
de AU.
Durante las crisis son esenciales, con las debidas
precauciones y ajustes de dosis, tanto la colchici-
na como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
La administración de colchicina debe reducirse a la
mitad de la dosis habitual en caso de ERC estadio
3-4, y se ha de pautar 0,5 mg cada 8 horas al ini-
cio, con reducción a 0,5 mg cada 24 horas a los
4-5 días. Debe evitarse su uso en pacientes con IRC
muy avanzada o diálisis (no es dializable)3,4,25,26,27. Las
mismas precauciones deben tomarse con pacientes
trasplantados renales si presentan algún grado de
disfunción renal o están tratados con ciclosporina o
azatioprina, ya que ambas reducen el aclaramien-
to de colchicina25,26. Por las mismas razones no es
aconsejable la profilaxis de la gota con colchicina.
Solo en pacientes con FG entre 60-45 ml/min po-
drían emplearse dosis reducidas (0,25-0,50 mg/día)
y por períodos lo más cortos posibles26.
Aunque los AINE son altamente eficaces en estos
pacientes, no podemos olvidar sus efectos negati-
vos sobre la función renal, el descontrol de la HTA e
incluso la posibilidad de provocar fracaso renal agu-
do, así como sus efectos adversos gastrointestina-
les26,27. En caso de ser prescritos, debe reducirse la
dosis diaria y el tiempo de empleo al mínimo exigido
para reducir la sintomatología del paciente25-27. La
posibilidad de uso en estos pacientes de inhibidores
selectivos de la ciclooxigenasa 2 podría ser una al-
ternativa, si no hay otras contraindicaciones, ya que,
en dosis bajas, parecen afectar con menos intensi-
dad la función renal, al tiempo que presentan menor
incidencia de sangrado digestivo y menor número
de interferencias medicamentosas28. Una opción a
las anteriores serían los corticosteroides, ya sean en
inyección intraarticular o por vía oral o parenteral3,4,26.
En cualquier caso, es evidente que el uso de estos
agentes debe individualizarse y que ha de dominar la
regla: «la dosis más baja, el tratamiento más corto».
Una opción prometedora para el tratamiento de los
pacientes con ERC y gota refractaria o contraindi-
cación para el uso de colchicina, AINE y esteroides
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente
con enfermedad renal crónica
por su potente acción antiinflamatoria sería el uso de
inhibidores de la interleucina 1 (IL-1), como anakinra
(antagonista recombinante del receptor IL-1), rilo-
nacet (inhibidor de IL-1 alfa y beta) o canakinumab
(anticuerpo monoclonal humano anti-IL-1 beta)29. No
obstante, en el momento presente, su elevado coste
y la escasa evidencia disponible limitan en extremo
su uso en estos pacientes.
Consideraciones sobre el manejo de la litiasis
renal hiperuricosúrica en el paciente con
enfermedad renal crónica
Además del uso de inhibidores de la XO, en dosis
crecientes y ajustadas individualmente según el es-
tadio de la ERC y el tipo de fármaco, en esta situa-
ción son de aplicación las medidas higiénico-dietéti-
cas reseñadas en el apartado anterior, con especial
hincapié en tres aspectos importantes: 1) mantener
una diuresis elevada mediante una ingesta líquida
abundante; 2) alcalinizar la orina; y 3) evitar agentes
farmacológicos uricosúricos, como benzobromaro-
na. Igualmente, dado que existen otras alternativas
terapéuticas, fármacos con actividad uricosúrica,
como losartán o fenofibrato3,30,31.
Manejo terapéutico de la nefropatía aguda
por ácido úrico en el paciente con enfermedad
renal crónica
Aparte de las consideraciones propias de la situa-
ción de ERC en cuanto al uso de hipouricemiantes y
medidas de protección funcional renal, el manejo de
las situaciones clínicas que cursan con una excesiva
producción de AU y dan lugar a un cuadro de fraca-
so renal agudo, así como las medidas profilácticas
en pacientes proclives a su desarrollo, serán trata-
dos amplia y específicamente en otro capítulo.
Consideraciones sobre la actuación
terapéutica en el paciente con enfermedad
renal crónica y nefropatía crónica por ácido
úrico
Como previamente comentamos, en la práctica clí-
nica podemos encontrar dos formas de nefropatía
crónica por AU. De una parte, el paciente con artritis
gotosa crónica (tofácea o no) que desarrolla IRC; y,
de otra parte, el paciente con IRC de distinta etio-
logía y grado de gravedad (estadios 3-4 de ERC) y
niveles elevados de AU, en los cuales existe un im-
portante cuerpo de evidencia para considerar que la
hiperuricemia pudiera contribuir a la progresión del
85
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
daño renal. En ambas situaciones, el objetivo tera-
péutico fundamental sería reducir la uricemia en or-
den a conseguir una estabilización o enlentecimiento
en la progresión hacia la IRC terminal.
De forma general, todos estos pacientes serían tri-
butarios de la aplicación de las medidas higiénico-
dietéticas dirigidas, de un lado, a reducir la uricemia
y señaladas en el apartado Manejo terapéutico de
la artritis gotosa aguda en el paciente con enferme-
dad renal crónica; y, de otro, de aquellas usualmente
prescritas para retrasar la progresión del daño renal.
Asimismo, deben evitarse o en todo caso reducir-
se los fármacos con efecto hiperuricemiante, sobre
todo los diuréticos de asa, y controlar aquellas co-
morbilidades (obesidad, diabetes, HTA, insuficiencia
cardíaca, etc.) que favorecen el aumento de los ni-
veles de AU.
Empleo de hipouricemiantes
en el paciente con enfermedad
renal crónica
En estos pacientes, la finalidad del uso de agentes
hipouricemiantes es, además de prevenir posibles
episodios de gota y el riesgo de litiasis úrica, reducir
la contribución de la hiperuricemia a la progresión
del daño renal y, de acuerdo con muchas eviden-
cias1,3,4,32, del daño cardiovascular.
Aunque aún son necesarios más estudios para di-
lucidar de forma definitiva el papel del AU en el de-
sarrollo y progresión de la ERC, no obstante, en la
mayoría de estos pacientes el tratamiento de la hi-
peruricemia debería ser crónico tanto en presencia
de gota como en aquellos sujetos con ERC en los
que, luego de corregir tratamientos o situaciones
clínicas favorecedoras, mantuvieran valores de AU
superiores a 8 mg/dl (grado de evidencia 1b, grado
de recomendación B)5,6. Por otro lado, su aplicación
debe ser individualizada en la selección de los fár-
macos hipouricemiantes, en el ajuste de su dosis y
en su inicio progresivo, a fin de evitar movilizaciones
importantes de AU que pudieran precipitar una crisis
gotosa4,5. Ante un episodio de gota en estos pacien-
tes, los hipouricemiantes deben mantenerse en el
caso de estar ya en tratamiento o, por el contrario,
de nueva instauración iniciarse progresivamente dos
o tres semanas después del episodio agudo. En la
tabla 1 se listan los agentes hipouricemiantes y su
dosificación en presencia de ERC.
86
Tabla 1. Hipouricemiantes: dosificación en
presencia de enfermedad renal crónica
• Hiperuricosúricos:
– Benzobromarona:
- Dosis media 100 mg/día (rango 50-200 mg/día,
según FG)
- Uso limitado a pacientes no respondedores o
intolerantes a inhibidores XO
• Inhibidores XO:
– Alopurinol: ajuste progresivo según FG (ml/min):
< 60: 200 mg/día; < 30: 100 mg/día. ERC estadio
4-5: 100 mg cada 48-72 horas
– Febuxostat: 80 mg/día hasta FG 30 ml/min.
- Posibilidad, con control, de aumentar a
120 mg/día. Oficialmente no recomendado con
FG < 30 ml/min, diálisis o trasplante
- Con ambos agentes: inicio gradual y profilaxis
con dosis bajas de colchicina (0,5 mg/día)
• Ureasa recombinante:
– Pegloticasa: dosis promedio 8 mg intravenosos
cada 2-4 semanas. No requiere ajuste de dosis.
- Exige monitorización de la infusión intravenosa
por sus graves y frecuentes efectos
secundarios
ERC: enfermedad renal crónica; FG: filtrado glomerular;
XO: xantina oxidasa.
Empleo de hiperuricosúricos en el paciente
con enfermedad renal crónica
Los fármacos que inhiben la reabsorción tubular
proximal de AU incrementando su excreción renal
son probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona,
de los cuales solo el último está aceptado para su
uso clínico en España.
La eficacia de la benzobromarona, aunque puede
utilizarse en pacientes con IRC ligera-moderada,
está muy reducida en pacientes con FG < 20 ml/min
y su uso está limitado a pacientes en tratamiento
concomitante con salicilatos en dosis bajas, no
respondedores o intolerantes al tratamiento con
alopurinol o febuxostat en gota grave3,4,33,34. Su do-
sis media en estos casos es de 100 mg/día, con
rango entre 50 y 200 mg según el FG. Su adminis-
tración debe acompañarse de un aporte de 2-3 li-
tros de líquidos y alcalinización de la orina para
prevenir el desarrollo de litiasis úrica4,34. La benzo-
bromarona está contraindicada en pacientes con
uricuria > 700 mg/día, disfunción hepática, porfiria
hepática, uso concomitante con tuberculostáticos,
trasplantados en tratamiento con azatioprina o
alergia a ella33,34.

La Agencia Española del Medicamento (EMEA)
suspendió hace años el uso de asociaciones
en dosis fijas de benzobromarona y alopurinol
por presentar un desfavorable balance riesgo-
beneficio.
Debemos apuntar solo que en pacientes con
ERC y comorbilidades asociadas, en los que es-
tén indicados, pueden utilizarse por su acción
uricosúrica agentes como losartán, fenofibrato o
atorvastatina30,31,35.
Hipouricemiantes inhibidores de la xantina
oxidasa en el paciente con enfermedad renal
crónica
Alopurinol
En la actualidad es el agente más utilizado en el
manejo de la hiperuricemia36, pues la dosis de
300 mg/día consigue niveles de AU < 6 mg/dl en
aproximadamente el 40 % de los pacientes con ni-
veles superiores a 8 mg/dl7,36.
Aunque es precisa una confirmación clínica más
amplia, el uso de alopurinol en el tratamiento de
los pacientes con ERC ha demostrado beneficios
en cuanto a un mejor control de la presión arterial
(PA) y en la progresión del daño renal tanto en
pacientes con función renal normal20 como con al-
teración funcional renal18,19,22, y se han observado
efectos contrarios con aumento de la PA y mayor
ritmo de progresión de la ERC tras la supresión
de alopurinol en pacientes que no recibían blo-
queadores del sistema renina-angiotensina-al-
dosterona37. Incluso algún estudio ha puesto de
manifiesto en estos pacientes beneficios en la re-
gresión del daño cardiovascular en cuanto a redu-
cir la masa ventricular izquierda y mejorar la dis-
función endotelial y la rigidez de la pared arterial
en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda
y ERC38.
Estos estudios experimentales y su eficacia proba-
da en la reducción de los niveles de AU3-6,34 hacen
de alopurinol una excelente arma terapéutica en
el paciente hiperuricémico con ERC. No obstan-
te, en estos pacientes su administración requiere
tener en cuenta sus características farmacocinéti-
cas y farmacodinámicas según distintos grados o
estadios de IRC39. Estas características hacen que
la dosis usual de 300 mg/día deba ser ajustada
al grado de disfunción renal y reducirse progresi-
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente
con enfermedad renal crónica
vamente a 200 mg para FG por debajo de 60 ml/
min, 100 mg/día si el FG es menor de 30 ml/min, y
en caso de IRC más avanzada, la misma dosis de
100 mg cada 48-72 horas3,4,26,33,34,36.
Además del ajuste de dosis, en los pacientes con
antecedentes de episodios de artritis gotosa, el
inicio del tratamiento debería acompañarse de
una buena hidratación y del uso profiláctico de
dosis bajas (0,5 mg diarios) de colchicina durante
2-4 semanas4,7,26,34,36.
Entre 3-10 % de los pacientes que toman alopuri-
nol suelen presentar efectos secundarios, porcen-
taje que se incrementa sustancialmente en aquellos
con ERC, de manera especial si toman diuréti-
cos4,26,33,34,36 o no se ajusta debidamente la dosis.
Estos efectos secundarios requieren, en general,
la supresión del tratamiento e incluyen trastornos
gastrointestinales, reacciones cutáneas (incluidos
síndrome de Stevens-Johnson y de Lyell), hepatitis
granulomatosa, nefritis intersticial aguda4,7,26,34,36 o
cuadros de depresión medular con agranulocitosis
(sobre todo en pacientes que concomitantemente
reciben fármacos con posibilidad de ocasionar esta
reacción7).
Febuxostat
Aprobado por la EMEA en 2008, febuxostat es un
potente inhibidor selectivo de ambas isoformas
(oxidada y reducida) de la XO con gran efecto, de-
pendiente de la dosis, reductor de la uricemia 40-42.
Febuxostat se elimina por vía hepática y renal, lo
que ofrece ventajas para su empleo en el paciente
con ERC frente a alopurinol, cuyo metabolito activo
alarga significativamente su vida media en este tipo
de pacientes34.
Por sus características, febuxostat no precisa
ajuste de dosis en pacientes con FG > 30ml/min,
si bien no se recomienda en pacientes con ERC
4-5, incluido el trasplante renal, por falta de da-
tos de eficacia y seguridad procedentes de los
estudios.
Si se compara con alopurinol, su eficacia clíni-
ca en porcentajes de pacientes con objetivo de
AU < 6 mg/dl fue, a corto y largo plazo, superior,
incluidos los pacientes con ERC seguidos en los
distintos estudios43-47. Aunque los estudios expe-
rimentales disponibles son escasos, existen datos
prometedores acerca del posible papel de febuxos-
87
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
tat en favorecer el enlentecimiento en la progresión
de la ERC20.
Las crisis gotosas al inicio del tratamiento son el
efecto secundario más frecuente, por lo que, como
se ha comentado en el caso de alopurinol, los pa-
cientes deben ser tratados profilácticamente de for-
ma preferencial mejor con dosis bajas de colchicina
que con AINE, habida cuenta de sus efectos negati-
vos sobre la función renal.
La monitorización del tratamiento con febuxostat
debe ser más estrecha en pacientes con ERC que
concomitantemente presenten alteraciones de la
función tiroidea (se ha observado aumento de la hor-
mona tireotrofin estimulante) o alteraciones enzimá-
ticas hepáticas34,41,42,46. Asimismo, no se recomienda
su uso en pacientes con cardiopatía isquémica o
insuficiencia cardíaca congestiva hasta disponer de
datos de seguridad con mayor número de pacientes
y tratamiento a más largo plazo.
Pegloticasa
Es una ureasa recombinante porcina conjugada con
polietilenglicol, que permite la degradación de AU a
alantoína, metabolito inerte de las purinas y 5-10 ve-
ces más soluble que AU4,48, aprobada en 2010 por
la Food and Drug Adminstration y en fase de registro
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dad a alopurinol y febuxostat.
Su administración es intravenosa en dosis me-
dias de 8 mg cada 2-4 semanas, y experimenta
una tendencia a incrementar su vida media con el
tratamiento.
Aunque en los estudios disponibles su eficacia
clínica es elevada en pacientes con gota refrac-
taria (aproximadamente un 40 % de los pacien-
tes consiguen niveles de AU < 6 mg/dl) 49 y no
se requiere ajuste en caso de IRC48, no obstante
la elevada incidencia de gota aguda (80 %), su
deficiente perfil de tolerabilidad clínica (más del
60 % presentan reacciones de hipersensibilidad a
la infusión intravenosa con reacciones urticariales
pruriginosas) y su elevado precio limitan grande-
mente su uso48-50.
En resumen, el tratamiento hipouricemiante en
pacientes con ERC resulta altamente eficaz y se-
guro, pero requiere de ajustes a las característi-
cas farmacocinéticas y farmacodinámicas de los
distintos agentes hipouricemiantes y el grado de
disfunción renal.
Aunque los resultados disponibles son prometedo-
res, son necesarios más estudios que definitivamen-
te clarifiquen el papel renoprotector de los hipourice-
miantes en el paciente con ERC.
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Hiperuricemia y litiasis renal
Félix Grases
Director del Laboratorio de Investigación en Litiasis Renal. Director del Instituto
Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (IUNICS). Catedrático de
la Universidad de las Islas Baleares
Antonia Costa-Bauza
Subdirectora del Laboratorio de Investigación en Litiasis Renal. Profesora Titular
de la Universidad de las Islas Baleares
Introducción
Los cálculos renales de ácido úrico se forman fun-
damentalmente en individuos con valores de pH uri-
nario bajos (ácido), aunque en muchos casos con
concentraciones urinarias de ácido úrico normales.
Se sabe que los pacientes con gota, obesidad, dia-
betes o síndrome metabólico tienen un mayor ries-
go de formación de cálculos de ácido úrico debido
a la excreción de una orina anormalmente ácida1. La
producción excesiva de urato asociada a lisis de tu-
mores o a otras situaciones en las que se renuevan
rápidamente ácidos nucleicos o se destruye un teji-
do está asociada normalmente con insuficiencia re-
nal aguda, debido a un aumento de la precipitación
intratubular de ácido úrico y a la obstrucción que
ello genera2. Sin embargo, la producción excesiva
de urato, juntamente con una hiperexcreción de áci-
do úrico, va comúnmente acompañada de piedras
o gota, mientras que la hiperuricemia asintomática
está relacionada con el deterioro cardiovascular y
con la enfermedad vascular renal2. De hecho, hace
algún tiempo se postuló el papel del ácido úrico
en el daño vascular, aunque solo recientemente ha
conseguido cierta aceptación3-5. Se considera que
el ácido úrico es un importante antioxidante presen-
te en la sangre, pero esa acción beneficiosa para
el organismo se consigue solo en concentraciones
inferiores a la concentración de saturación, ya que
en esas condiciones el ácido úrico empieza a cris-
talizar. Hay evidencias epidemiológicas importantes
que indican que niveles elevados de ácido úrico
pueden dañar las células endoteliales, lo que pue-
de conducir tanto a lesiones de la arteria coronaria
como a hipertensión4.
En este trabajo se han estudiado los distintos tipos
de cálculos renales formados por un grupo de pa-
cientes hiperuricémicos y se ha determinado la com-
posición de su orina para establecer relaciones entre
la hiperuricemia y la etiología de los cálculos renales
desarrollados.
Pacientes y métodos
Pacientes
En un grupo de 750 pacientes litiásicos se identifica-
ron 95 pacientes hiperuricémicos que formaron 126
cálculos renales. Se analizó la orina de estos últimos
pacientes y se estableció la composición, macroes-
tructura y microestructura de los cálculos renales
que desarrollaron.
Estudio de los cálculos renales
Se estudiaron 126 cálculos renales siguiendo el
procedimiento detallado a continuación. Después
de su expulsión, los cálculos renales se secaron,
se almacenaron en recipientes estériles y se exa-
minaron rápidamente. El estudio de los cálculos
renales requiere una combinación de técnicas
macroscópicas y microscópicas (microscopía es-
tereoscópica) con métodos físicos tales como la
espectrometría infrarroja (IR) y la microscopía elec-
91
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
trónica de barrido (SEM) acoplada con microanáli-
sis por rayos X6.
El estudio del cálculo empieza con la observación
directa de la apariencia externa mediante un micros-
copio estereoscópico. A continuación, si el cálculo
se ha expulsado entero, se secciona en dos partes a
lo largo de un plano lo más cercano posible al centro
geométrico, para así poder establecer la estructura
interna. Si el cálculo se estudia después de un tra-
tamiento de fragmentación, los fragmentos se ob-
servan mediante microscopía estereoscópica para
establecer la forma del cálculo original y la estructura
interna. Este estudio inicial indicará qué otras técni-
cas se deben aplicar a continuación. Así, se puede
obtener el espectro IR de uno o varios fragmentos
del cálculo. Si los fragmentos de un mismo cálculo
difieren en aspecto, es necesario obtener el espectro
IR de los fragmentos más representativos. La técni-
ca aplicada es el método de la pastilla de KBr (se
requiere menos de 1 mg de muestra).
El estudio detallado de la estructura interior del
cálculo y la detección e identificación de micro-
componentes requiere el uso de SEM (entre 30 y
20.000 aumentos) acoplada con microanálisis por
rayos X. La combinación de ambas técnicas es de
gran ayuda en la identificación de componentes
particulares.
Esta metodología permite, por ejemplo, distinguir
entre un auténtico cálculo de oxalato cálcico mono-
hidrato (COM), en el que el COM es la fase cristalina
formada inicialmente, de cálculos de COM que pro-
vienen de la transformación cristalina de cálculos de
oxalato cálcico dihidrato (COD), que fue la fase que
se originó primero. Así, mediante SEM se puede ob-
servar que los cálculos que inicialmente se formaron
como COD presentan una estructura no compac-
ta desorganizada con «fantasmas» (moldes de los
cristales de COD que se formaron en primer lugar)
claramente identificables7.
La metodología descrita anteriormente permite la
asignación del cálculo renal a uno de los once tipos
principales8:
1. Cálculos renales de oxalato cálcico monohidrato
papilar (COMP).
2. Cálculos renales de oxalato cálcico monohidrato
de cavidad (COMC).
3. Cálculos renales de COD.
4. Cálculos renales mixtos de COD/hidroxiapatita
(COD/HAP).
92
5. Cálculos renales de HAP.
6. Cálculos renales de fosfato amónico magnésico
(estruvita) (STR).
7. Cálculos renales de hidrógeno fosfato cálcico di-
hidrato (brushita) (BRU).
8. Cálculos renales de ácido úrico y sales de ura-
tos (UA).
9. Cálculos renales mixtos de COM/UA.
10. Cálculos renales de cistina (CYS).
11. Cálculos renales poco frecuentes, que no se
ajustan a ninguna de las categorías anteriores.
Análisis de las muestras de orina
En el momento de recogida de la orina, todos los
sujetos seguían una dieta libre y ninguno de los li-
tiásicos estaba bajo tratamiento farmacológico.
Se realizó un análisis sanguíneo (creatinina, cal-
cio, magnesio, fósforo y ácido úrico) para evaluar
la función renal. Se excluyeron de este estudio los
pacientes con insuficiencia renal y aquellos que pre-
sentaban infección urinaria. Las muestras de orina
de 24 horas se recogieron en frascos estériles que
contenían timol como conservante. De estas mues-
tras se anotó el volumen y se conservaron a -20 ºC
hasta el análisis. Las muestras de orina de 2 horas
se recogieron en ayunas y se determinó su pH in-
mediatamente después de su recolección mediante
el uso de un electrodo de vidrio y un pH-metro. El
pH se midió únicamente en esta muestra de orina,
ya que durante el período de recolección de la orina
de 24 horas puede producirse la precipitación de
sales cálcicas (que puede llevar asociado un cambio
de pH). Además, la medida del pH de la orina de 2
horas representa mejor el pH urinario basal, ya que
este valor se ve afectado mínimamente por facto-
res dietéticos. Las muestras de orina se recogieron
por duplicado entre uno y dos meses después de
la expulsión del cálculo renal. Las concentracio-
nes de calcio, magnesio y fósforo se determinaron
mediante espectroscopía atómica de plasma aco-
plado inductivamente. Las concentraciones de áci-
do úrico y creatinina se evaluaron con un analiza-
dor Roche Modular Analytics con los reactivos N.º
11875426216 y 11875663216, respectivamente,
mientras que el citrato y el oxalato se determina-
ron mediante análisis enzimáticos con los kits de R-
Biopharm N.º 10139076035 y 10755699035, res-
pectivamente. Se estudiaron todos los parámetros
bioquímicos urinarios en relación con su potencial
como factores litógenos en condiciones particula-
res. En la tabla 1 se indican los valores límites de
estos parámetros.
 Hiperuricemia y litiasis renal

Tabla 1. Valores de referencia de riesgo metabólico y riesgo litógeno en pacientes litiásicos17

Parámetro urinario Riesgo metabólico (excreción) Riesgo litógeno (concentración)

pH < 5,5
> 6,0
Ca > 6,2 mmol/24 h (mujeres) > 3,8 mmol/l
> 7,5 mmol/24 h (varones)
Mg < 3,0 mmol/24 h < 2 mmol/l
P > 40,0 mmol/24 h > 30 mmol/l
Oxalato > 0,5 mmol/24 h > 0,30 mmol/l
Urato > 4,5 mmol/24 h (mujeres) > 2,5 mmol/l
> 4,8 mmol/24 h (varones)
Citrato < 1,5 mmol/24 h < 1 mmol/l

Resultados
Tabla 2. Porcentaje de los tipos de los 126
cálculos renales formados por los 95 pacientes
En el grupo de 750 litiásicos, el 12 % (n = 95) pre- hiperuricémicos
sentaba hiperuricemia ([ácido úrico]sangre > 7 mg/dl).
En el grupo de pacientes hiperuricémicos, el 71 % Tipo de cálculo Porcentaje (%)
presentaba a su vez hiperuricuria (hiperexcreción COMP (tipo I) 12
urinaria de ácido úrico), pero solo el 24 % presen- COMC (tipo II) 21
taba riesgo litógeno asociado a ácido úrico ([ácido
COD (tipo III) 30
úrico  orina > 600 mg/l o 2,5 mmol/l). Los cálculos
renales formados por estos 95 pacientes hiperuri- COD/HAP (tipo IV) 11
cémicos presentan la distribución que aparece en HAP (tipo V) 6
la tabla 2. STR (tipo VI) 4
BRU (tipo VII) 0
Se evaluaron las principales alteraciones urinarias
UA (tipo VIII) 15
observadas en cada uno de los pacientes hiperuri-
cémicos en función del tipo de cálculo renal forma- COM/UA (tipo IX) 4
do. Así, los cálculos de COD, el tipo más abundante CYS (tipo X) 0
(30 %), se asociaron principalmente a concentra- Poco frecuentes (tipo XI) 0
ción urinaria de calcio elevada (71 % de los pacien- BRU: hidrógeno fosfato cálcico dihidrato (brushita);
tes). El porcentaje de cálculos de COM fue similar, COD: oxalato cálcico dihidrato; COM: oxalato cálcico
pero estos cálculos se subdividen en dos grupos monohidrato; COMC: oxalato cálcico monohidrato de cavidad;
correspondientes a cálculos papilares (12 %) y de COMP: oxalato cálcico monohidrato papilar; CYS: cistina;
HAP: hidroxiapatita; STR: fosfato amónico magnésico
cavidad (21 %), donde los de cavidad eran más pre- (estruvita); UA: ácido úrico y sales de uratos.
valentes. Los cálculos de COMC se asociaron con
un déficit urinario de inhibidores de la cristalización
del oxalato cálcico, tales como citrato (el 48 % de formaron principalmente en pacientes con concen-
los pacientes hiperuricémicos que han formado cál- tración urinaria de calcio elevada (64 %) o pacientes
culos de COMC presentaba hipocitraturia) y un pH con pH > 6 (82 %), mientras que los cálculos de
urinario alterado (pH > 6,0 o pH < 5,5 en el 91 % HAP se relacionaron con valores de pH > 6 (75 %
de los pacientes). Se observó una relación entre el de los pacientes).
desarrollo de cálculos de COMP y tanto la concen-
tración urinaria elevada de oxalato (observada en el El tipo o tipos de cálculos desarrollados por cada
54 % de los pacientes) como el déficit de inhibidores uno de los pacientes hiperuricémicos se muestran
de la cristalización (el 54 % de pacientes presentaba en la tabla 3. Es interesante observar que algunos
hipocitraturia). Los cálculos mixtos de COD/HAP se pacientes hiperuricémicos que han formado cálculos

93
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

elevada de ácido úrico, se forma la fase cinética-

Tabla 3. Tipos de cálculos desarrollados por cada
paciente hiperuricémico mente favorecida que es el ácido úrico dihidrato. Al
ser las condiciones más extremas, se generan mu-
Tipo de cálculo Número de pacientes % chos más cristales que se unen mediante agrega-
I 7 7,7 ción secundaria y dan lugar a estructuras frágiles y
II 15 16,5 porosas9.
III 22 24,2
Es conocido que ciertos factores pueden aumentar
IV 8 8,8 el riesgo de formación de cálculos renales de ácido
V 5 5,5 úrico. Estos factores están relacionados principal-
VI 6 6,6 mente con la hiperuricemia, pero también se deben
VIII 5 5,5 considerar otros factores como los relacionados con
la diabetes.
IX 2 2,2
I, III 4 4,4 La hiperuricemia implica concentraciones anor-
II, VIII 1 1,1 malmente elevadas de ácido úrico en sangre ([áci-
III, IV 5 5,5 do úrico]sangre > 7 mg/dl). Muchos factores pueden
IV, V 1 1,1 contribuir a la hiperuricemia: la resistencia a la insu-
lina, la hipertensión, la dieta, el uso de diuréticos, el
V, VIII 1 1,1
consumo de alcohol (una de las más importantes)
VIII, II 1 1,1 y la genética. El gen SLC2A9 codifica una proteína
VIII, IX 2 2,2 que ayuda a transportar el ácido úrico en el riñón10.
I, II, VIII 1 1,1 Varios polimorfismos de un nucleótido de este gen
II, III, VIII 1 1,1 presentan una correlación significativa con el ácido
úrico elevado en sangre.
III, IV, V 1 1,1
I, II, III, IV 1 1,1 Recientemente se ha descrito una nefropatía hi-
I, II, III, VIII 2 2,2 peruricémica familiar11,12. Es una rara enfermedad
autosómica dominante. Las mutaciones genéticas
de la uromodulina que codifican la proteína Tamm-
puros de ácido úrico también han generado otros ti- Horsfall son las responsables en aproximadamente
pos de cálculos y que solo el 5,5 % de los pacientes la mitad de las familias. Al menos otros dos genes
hiperuricémicos ha formado exclusivamente cálcu- están implicados: el TCF2 y el gen que codifica la
los de ácido úrico, presentando en todos los casos renina.
valores de pH urinario inferior a 5,5.
El pH urinario inferior a 5,5 es sin duda el factor más
importante relacionado con la litiasis renal de ácido
Discusión úrico. Los vínculos entre la diabetes y el pH urinario
bajo se han establecido claramente13. Así, la insuli-
Los principales factores de riesgo implicados en la na es importante en la ammoniagénesis y los datos
formación de cálculos renales de ácido úrico están recientes indican que la resistencia a la insulina se
relacionados con valores de pH urinario < 5,5, au- asocia con ammoniagénesis deteriorada. En esta
mento de la excreción urinaria de ácido úrico, pre- situación, hay menos amoníaco en la orina dispo-
sencia de cavidades de baja eficacia urodinámica y nible para aceptar protones y el pH urinario es más
déficit de inhibidores de la cristalización. bajo. La diabetes tipo 1 es principalmente de origen
genético14 y la diabetes de tipo 2 tiene un importan-
A valores bajos de sobresaturación de ácido úrico te componente genético15, lo que demuestra otra
se forma la fase termodinámicamente estable que relación clara entre la genética y la litiasis renal de
corresponde al ácido úrico anhidro. En esas condi- ácido úrico.
ciones, el cálculo se forma principalmente mediante
mecanismos de crecimiento cristalino generando La distribución de los tipos de cálculos formados por
agregados primarios, que dan lugar a estructuras pacientes hiperuricémicos fue similar a la encontra-
muy compactas. En condiciones de sobresaturación da en un grupo general de litiásicos8.

94

Tal y como ya se ha descrito previamente8, la con-
centración urinaria de calcio elevada se asocia con la
formación tanto de cálculos de COD como de cálcu-
los mixtos de COD/HAP. Esta alteración se encontró
en el 71 % de los pacientes hiperuricémicos que ge-
neraron dichos cálculos (solo el 19 % de la población
sana exhibe concentración urinaria de calcio elevada
en nuestra región8). Se han observado valores de pH
urinario superiores a 6 en una elevada proporción
de pacientes hiperuricémicos con cálculos mixtos de
COD/HAP (82 % de los pacientes) y con cálculos de
HAP (75 %) (estos valores de pH se encuentran en
solo el 26 % de los individuos sanos8). Por último,
la formación de cálculos de COMP se asoció con
déficit en inhibidores de la cristalización (54 % de los
pacientes hiperuricémicos con estos cálculos tenían
hipocitraturia) y/o con concentraciones de oxalato
urinario elevadas (54 % de los pacientes hiperuricé-
micos con estos cálculos tenían niveles urinarios de
oxalato > 20 mg/l). Si se tiene en cuenta que la pre-
valencia de la hiperuricemia en una población nor-
mal es de aproximadamente el 7 %, es obvio que el
alto porcentaje de individuos hiperuricémicos (13 %)
en nuestro grupo general de pacientes litiásicos de-
muestra un alto riesgo de formación de cálculos re-
nales para tales individuos. Este hecho debe atribuir-
se a las alteraciones de cuatro factores litogénicos
importantes en el grupo de pacientes con hiperuri-
cemia: valores alterados de pH urinario, concentra-
ción elevada de ácido úrico urinario, concentración
urinaria de calcio elevada y déficit de citrato.
El porcentaje de cada tipo de cálculo renal for-
mado por pacientes hiperuricémicos fue similar
al observado en un grupo general de litiásicos8.
Esto se puede atribuir al bien conocido hecho de
que la litiasis renal es una enfermedad multifac-
torial y el peso específico que ha de asignarse a
un factor en particular depende de la naturaleza y
la magnitud de otros factores alterados operati-
vos cuando se genera un cálculo renal concreto.
Así, la mayoría de estos pacientes hiperuricémicos
mostraron diversos factores alterados, como son
altas concentraciones de calcio urinario, valores
de pH urinario alterados o déficit de inhibidores de
la cristalización.
Hiperuricemia y litiasis renal
Finalmente, es importante tener en cuenta que la
cristalización del ácido úrico de la orina, aparte de
implicar la formación de cálculos de ácido úrico,
puede inducir el desarrollo de cristales de oxalato
cálcico a través de mecanismos de nucleación he-
terogénea, formando los típicos cálculos mixtos de
oxalato cálcico/ácido úrico, y también de cálculos
de COMC aparentemente «puros», para los que solo
métodos muy sensibles (como la cromatografía lí-
quida de alta resolución) pueden detectar el ácido
úrico en el «núcleo» cálculo16. Es importante desta-
car que la hiperuricemia también puede ser causa
de la cristalización del urato sódico o potásico (en
forma de agujas) en las puntas de las papilas. Como
consecuencia de la lesión causada por estos crista-
les, puede inducirse el desarrollo de cálculos COMP.
Este podría ser un mecanismo de formación de
cálculos directamente vinculada a la hiperuricemia,
aunque esta hipótesis todavía necesita una investi-
gación más amplia.
Como conclusiones principales se ha de señalar
que:
• El factor más importante relacionado con la litiasis
renal exclusivamente de ácido úrico es el pH uri-
nario inferior a 5,5.
• La hiperuricemia está vinculada a la formación de
cálculos de ácido úrico, pero también se relacio-
na con el desarrollo de cálculos renales cálcicos.
• La hiperuricemia se correlaciona claramente con
la hiperuricuria (71 %), pero no con el riesgo li-
tógeno debido a concentraciones elevadas de
ácido úrico urinario (24 %).
• La relación entre hiperuricemia y los cálculos
de COMP puede ser importante y debe ser
investigada.
Agradecimientos
Se agradece al Ministerio de Ciencia e Innovación
(Gobierno de España) (Proyecto CTQ2010-18271/
PPQ), a los fondos FEDER de la Unión Europea y a
la Conselleria d’Educació, Cultura i Universitat (Go-
bierno de las Islas Baleares) (Ayuda 9/2011) la ayuda
económica prestada.
95
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
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Sobreproducción de ácido úrico.
Enfermedad de Lesch-Nyhan,
trastornos mielo- y linfoproliferativos
Rosa Torres Jiménez1, Juan García Puig2
1
Unidad Metabólico-Vascular. Laboratorio de Bioquímica. Hospital Universitario
La Paz. Fundación de Investigación IdiPaz
2
Unidad Metabólico-Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario
La Paz. Fundación de Investigación IdiPaz
Introducción
El ácido úrico es el producto final del metabolismo
de las purinas y la mayoría de él se produce a par-
tir de la interconversión de las purinas endógenas
(figura 1). Por contra, las purinas ingeridas contri-
buyen solo en un pequeño porcentaje al conjunto
total de purinas. Aproximadamente dos tercios de
los uratos son excretados por la vía renal. Las bac-
terias intestinales degradan el tercio restante. La eli-
minación intestinal o vía extrarrenal había sido hasta
ahora ignorada como causa de la hiperuricemia. En
la actualidad, algunos investigadores postulan que
una disminución de la excreción extrarrenal de urato,
ocasionada por ejemplo por la disfunción del tras-
portador intestinal de urato ABCG2, podría ser una
causa común de hiperuricemia1.
El aumento de la concentración sérica de uratos
puede deberse a un incremento de la producción
de ácido úrico o a una disminución de su excreción.
Menos del 10 % de los sujetos con hiperuricemia evi-
dencian, como trastorno fisiopatológico subyacente,
un aumento de la producción de ácido úrico, asocia-
da o no a una disminución de la excreción (tabla 1).
Para diferenciar el tipo de hiperuricemia es necesario
determinar la excreción de ácido úrico y creatinina
en orina de 24 horas (a ser posible, tras dieta pobre
en purinas). La hiperuricemia por sobreproducción
se acompaña de un aumento de la excreción de
ácido úrico en la orina de 24 horas (> 600 mg/24
horas) con una excreción fraccionada de ácido úri-
co (EFAU) elevada. Por contra, en la hiperuricemia
presente en el 90 % de los casos, y debida a in-
fraexcreción renal de uratos, los sujetos presentan
disminución tanto de la uricuria de 24 horas como
de la EFAU. La hiper­uricemia combinada se presen-
ta con un aumento de la uricuria de 24 horas con
disminución de EFAU.
Alteraciones congénitas
del metabolismo de las
purinas: sobreactividad de la
fosforribosilpirofosfato sintetasa
Es un raro trastorno congénito debido a un aumento
de la actividad de la enzima fosforribosilpirofosfato
sintetasa (PRPS), que se hereda ligada al cromoso-
ma X2. Se conocen dos formas de presentación. La
más leve o forma juvenil afecta solo a los varones
hemicigotos, mientras que en la forma más grave
o infantil también las mujeres heterocigotas pueden
presentar sintomatología. Hasta el momento se co-
nocen solo 30 familias con este defecto enzimático
descrito en 19723.
En la forma juvenil, las manifestaciones clínicas apa-
recen en la segunda o tercera década de la vida y se
limitan a las consecuencias directas de la sobrepro-
ducción de ácido úrico: artritis gotosa grave, acom-
pañada de tofos y de litiasis renal úrica3-4. Las mujeres
heterocigotas no suelen presentar manifestaciones
clínicas4. En el segundo fenotipo, o forma infantil, la
gota debuta en la infancia y se acompaña de otros
97
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

Figura 1. Metabolismo de las purinas

Síntesis de novo de purinas

Ribosa-5-P
ATP
PRPP sintetasa
ADP
PRPP

PRPP amidotransferasa ATP Síntesis de pirimidinas

ATPasa
Reciclado de purinas
Ácido orótico

GMP IMP AMP

PRPP

APRT
Guanosina Inosina Adenosina
HPRT
PRPP OMP
PNP PNP
Adenina
Guanina Hipoxantina
PRPP OMPDC
Xantina oxidasa
Immucilinas UMP
Xantina
Alopurinol,
Xantina oxidasa
febuxostat
Ácido úrico

Uricasa Rasburicasa
Alantoína
ADP: adenosín difosfato; AMP: adenosín monofosfato; APT: adenosín trifosfato; APRT: adenina fosforribosiltransferasa; GMP: guanosín
monofosfato; HPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; IMP: inosina monofosfato, OMP: orotato monofosfato, OMPDC: OMP
decarboxilasa, PNP: purin nucleósido fosforilasa, PRPP: fosforribosilpirofosfato; UMP: Uridina monofosfato.

signos variables de alteraciones del desarrollo del

Tabla 1. Causas de la producción excesiva de
ácido úrico
• Alteraciones congénitas del metabolismo de las
purinas: sobreactividad de PRPS y deficiencia de
HPRT
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(enfermedad de Von Gierke)
• Enfermedades hematológicas y neoplásicas con
aumento del recambio celular
• Psoriasis
• Enfermedad de Paget
• Sobreingestión de purinas
• Aumento del catabolismo de ATP (alcoholismo,
convusiones, ejercicio físico intenso, hipoxia tisular,
glucogenosis)
• Fármacos: citostáticos, síndrome de lisis tumoral
ATP: adenosín trifosfato; HPRT: hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa; PRPS: fosforribosilpirofosfato sintetasa.
sistema nervioso, el más frecuente de los cuales es
la sordera neurosensorial5. Las mujeres portadoras
pueden presentar gota y sordera en un grado menor6.
La enzima PRPS cataliza la síntesis de fosforribosil-
pirofosfato (PRPP) (figura 1). El PRPP es sustrato de
tres enzimas implicadas en el metabolismo de las
purinas, tanto en la síntesis de novo: fosforribosil-
pirofosfato amidotransferasa (PRPP amidotransfe-
rasa), como en la vía de reutilización: hipoxantina-
guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) y adenina
fosforribosiltransferasa (APRT). La mayor actividad
de PRPS condiciona un aumento de los niveles in-
tracelulares de PRPP y conlleva un incremento de la
síntesis de purinas por ambas vías. Secundariamen-
te, se produce un incremento de la degradación de
nucleótidos que conduce, finalmente, a una síntesis
exacerbada de ácido úrico. Sin embargo, la patoge-

98

nia de las manifestaciones neurológicas, en aquellos
casos en que aparecen, es desconocida.
La anomalía que conduce al aumento de la activi-
dad enzimática PRPS es diferente según el fenoti-
po4-7. Los defectos catalíticos, con aumento de la
velocidad máxima de reacción de la enzima, son los
más frecuentes y suelen asociarse al fenotipo menos
grave. Los defectos de la regulación alostérica de la
enzima suelen ser la causa de la forma grave infantil.
La actividad enzimática PRPS puede determinarse
en hemolisado o en cultivo de fibroblastos8, pero
la variedad de los mecanismos causantes obliga a
realizar estudios cinéticos para confirmar el defecto.
Los defectos catalíticos se asocian a una actividad
aumentada tanto en hemolisado como en fibroblas-
to. Sin embargo, en el caso de los defectos regu-
ladores la actividad PRPS en hemolisado suele ser
baja, por labilidad de la enzima mutante en eritrocito,
pero la actividad enzimática residual (a veces < 3 %
de lo normal) muestra las alteraciones de la regula-
ción alostérica (figura 2), con una menor respuesta
inhibidora frente a nucleótidos purínicos (adenosín
mono, di y trifosfato y guanosín mono, di y trifosfato)
acompañado por un afinidad aumentada al fosfa-
to; en cultivo de fibroblastos la actividad enzimática
está aumentada. En las mujeres heterocigotas que
presentan dos poblaciones celulares, una normal y
la segunda con la enzima mutante, el diagnóstico
puede efectuarse determinando la actividad PRPS
en cultivo de fibroblastos.
Como sugieren las distintas variedades clínicas y en-
zimáticas, este trastorno presenta heterogeneidad
Figura 2. Diagnóstico enzimático (A) y molecular (B) de la sobreactividad de la enzima
fosforribosilpirofosfato sintetasa
A 60
50
40
% V max
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5
Pi (mM)
Sobreproducción de ácido úrico. Enfermedad de
Lesch-Nyhan, trastornos mielo- y linfoproliferativos
genética. Se han descrito tres isoenzimas distintas,
PRPS1, PRPS2 y PRPS3, codificadas por genes di-
ferentes, si bien los genes de las dos primeras enzi-
mas se localizan en el cromosoma X. Los defectos
catalíticos asociados a las formas juveniles reflejan
una sobreexpresión de la isoforma normal PRPS1,
cuyo mecanismo molecular no está aún dilucidado9.
Los defectos de tipo regulador se deben a muta-
ciones puntuales en la región codificante del gen
PRPS1. Solo en estos casos, aproximadamente un
25 %, es posible realizar un diagnóstico molecular
en otros miembros de la familia, así como un diag-
nóstico de portadoras y prenatal6.
El tratamiento se realiza con inhibidores de la xantina
oxidasa (alopurinol), con el fin de reducir la excesiva
síntesis de ácido úrico. El tratamiento sintomático
se dirige a aliviar las manifestaciones clínicas (artri-
tis gotosa y litiasis renal) mediante antiinflamatorios y
espasmolíticos. Deben asociarse medidas generales
de profilaxis de la litiasis úrica, como el aumento de
la ingestión de líquidos y la alcalinización de la orina.
Hasta el momento, no hay tratamiento para las ma-
nifestaciones neurológicas.
Deficiencia de hipoxantina-guanina
fosforribosiltransferasa,
enfermedad de Lesch Nyhan
y sus variantes
La deficiencia congénita de la actividad enzimáti-
ca HPRT cursa con hiperuricemia e hiperuricosuria
acompañadas de un espectro continuo de manifes-
taciones neurológicas, que dependen de la grave-
B
Paciente
Control
Paciente
Control
99
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
dad del defecto enzimático. Estas manifestaciones
van desde la clásica enfermedad descrita por M.
Lesch y W. Nyhan10 caracterizada por distonía de
acción grave, coreatetosis y balismo, déficit cogniti-
vo y de atención y automutilación11, hasta variantes
parciales en las que la sintomatología neurológica
puede estar ausente12.
Todos los enfermos, independientemente del grado
de déficit enzimático, muestran las manifestaciones
propias de una sobreproducción de ácido úrico (li-
tiasis, artritis gotosa y tofos) de comienzo muy tem-
prano. En la enfermedad de Lesch-Nyhan es carac-
terístico que los padres refieran la aparición de un
sedimento anaranjado en los pañales del niño y en
algunos casos la enfermedad debuta con insuficien-
cia renal obstructiva en el primer mes de vida. La
artritis gotosa suele ser una manifestación tardía de
la deficiencia de HPRT (segunda a cuarta década) y
se caracteriza por su enorme agresividad y aparición
de tofos en la edad juvenil. Esta forma de presenta-
ción es hoy en día más frecuente en los pacientes
con deficiencia parcial, ya que el tratamiento suele
evitar su aparición.
La afectación del sistema nervioso central es variable
y depende del grado de deficiencia enzimática, y es
más grave en la deficiencia completa o enfermedad
de Lesch Nyhan. Los niños con la enfermedad de
Lesch-Nyhan suelen ser normales al nacer. Las ma-
nifestaciones neurológicas más precoces consisten
en un retraso global del desarrollo psicomotor que
se suele reconocer entre los primeros 3-9 meses de
vida, en que el niño presenta hipotonía y no es ca-
paz de sujetar la cabeza ni mantenerse sentado. Al
final del primer año aparecen los signos extrapira-
midales. La distonía es generalizada y afecta a los
miembros superiores, de modo que impide que pue-
dan alimentarse solos, y a los miembros inferiores,
de manera que impide la deambulación. Entre los 6
y 8 meses aparecen movimientos involuntarios tipo
coreatetosis y balismo, que son escasos en el repo-
so y suelen aparecer con el movimiento voluntario
o el estrés. También son frecuentes los opistótonos
y espasmos extensores del tronco. La disartria es
un signo siempre presente en estos enfermos. En
algunos pacientes es evidente la disfagia y también
es frecuente la existencia de reflujo gastroesofágico.
Aunque existe un amplio rango de habilidades cog-
nitivas en los pacientes con la enfermedad de Lesch-
Nyhan, en general presentan un retraso mental entre
moderado y grave. La manifestación neurológica
más llamativa de la enfermedad de Lesch-Nyhan es
100
la tendencia compulsiva a la automutilación. Suele
comenzar alrededor de los tres años y la forma más
frecuente de presentación es la mordedura de labios
y dedos. Evoluciona con períodos de mayor y menor
intensidad, se agrava con las situaciones de estrés y
mejora si el paciente está distraído por alguna activi-
dad que le sea grata. La teoría más aceptada es que
se trata de un comportamiento de tipo obsesivo-
compulsivo y el propio enfermo solicita las sujecio-
nes que le impidan lesionarse y se siente aliviado
cuando se le proporcionan.
En las formas variantes o deficiencia parcial de HPRT,
los pacientes presentan una afectación neurológica
muy variada. Algunos enfermos pueden evidenciar
un importante retraso psicomotor que en el primer
año de vida hace muy difícil su diferenciación con
la enfermedad de Lesch-Nyhan. En estos defectos
más graves (grado 3), aparecen los signos motores
con distonía generalizada y movimientos involunta-
rios que hacen necesaria la ayuda para la deam-
bulación. Aunque el paciente es capaz de caminar
durante un breve período con ayuda, generalmen-
te emplean una silla de ruedas. Estos pacientes no
muestran tendencia a la automutilación. En otros pa-
cientes, las manifestaciones neurológicas son mo-
deradas y se manifiestan en forma de marcha distó-
nica, disartria, retraso mental leve, etc. (grado 2). En
el extremo del espectro están los pacientes con hi-
peruricemia relacionada con la deficiencia de HPRT,
los cuales son desde el punto de vista neurológico
completamente normales (grado 1)13,14.
La mayor parte de los pacientes con la enfermedad
de Lesch-Nyhan presentan una anemia megaloblás-
tica que no se relaciona con el deterioro de la función
renal. En la mayoría los niveles de vitamina B12, áci-
do fólico y las pruebas de función tiroidea son nor-
males. En la médula ósea suelen advertirse rasgos
megaloblásticos, con o sin anemia.
La disminución de la síntesis de inosín monofosfato
(IMP) y guanosín monofosfato (GMP) libera el freno
que en condiciones normales ejercen sobre la en-
zima amidofosforribosil PRT (figura 1). Además, la
menor reutilización de hipoxantina y guanina deter-
mina una mayor disponibilidad de estas bases para
su catabolismo del ácido úrico. Por último, la mayor
disponibilidad de PRPP incrementa la síntesis de
novo y también parece responsable del aumento
de la actividad enzimática APRT, característica de
la deficiencia de HPRT. La fisiopatología de los tras-
tornos neurológicos no está aún dilucidada. Hasta

el momento las mayores evidencias se encaminan
hacia un defecto del desarrollo de los ganglios ba-
sales, pero no pueden descartarse otras teorías
patogénicas.
El gen que codifica la enzima HPRT se localiza en
el brazo largo del cromosoma X y el trastorno se
hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X.
Este hecho determina que los pacientes sean varo-
nes, aunque se han descrito varios casos de niñas
documentados genéticamente. Hasta ahora se han
descrito más de 500 mutaciones distintas en pa-
cientes con deficiencia de HPRT. Dichas mutaciones
son muy heterogéneas y se encuentran dispersas
por todo el gen. Se han descrito algunos pacientes
con región codificante normal en los que el defecto
parece ser una disminución de la expresión del gen
de causa aún desconocida15.
El déficit de HPRT debe sospecharse ante toda hi-
peruricemia por sobreproducción de ácido úrico
(con aumento de la excreción urinaria de urato), con
o sin afectación neurológica. El diagnóstico se con-
firma por el hallazgo de una actividad HPRT descen-
dida o ausente en hemolisado, acompañada de un
incremento de la actividad APRT. Las mujeres por-
tadoras de la deficiencia de HPRT suelen ser asinto-
máticas, aunque desde el punto de vista bioquímico
se suele observar cierta sobreproducción de ácido
úrico. Contrariamente a lo que cabría esperar, la ac-
tividad enzimática HPRT en hemolisado es normal,
por lo que el diagnóstico de portadora debe realizar-
se determinando la actividad enzimática en cultivo
de fibroblastos o de linfocitos, en las raíces del pelo
o bien mediante métodos genéticos. El diagnóstico
prenatal de la deficiencia de HPRT puede realizarse
mediante la determinación enzimática o el diagnósti-
co genético en la vellosidad corial o en las células del
líquido amniótico16.
El tratamiento hipouricemiante se puede realizar
con inhibidores de la xantina oxidasa (figura 1), alo-
purinol, y debe pretender reducir la eliminación de
ácido úrico por debajo de 10 mg/kg de peso/día o
un cociente de ácido úrico/creatinina inferior a 1 y
que la concentración sérica de uratos sea inferior
a 7,0 mg/dl. Para cumplir este objetivo se emplean
dosis de alopurinol de 5-10 mg/kg/día17. También es
útil alcalinizar la orina con bicarbonato o citrato sódi-
co. La inhibición de la síntesis de ácido úrico con alo-
purinol se acompaña en estos enfermos de un gran
aumento de los niveles de hipoxantina y xantina y
este último compuesto, muy insoluble, puede preci-
Sobreproducción de ácido úrico. Enfermedad de
Lesch-Nyhan, trastornos mielo- y linfoproliferativos
pitar ocasionando litiasis renal. Para intentar evitar su
aparición, deben realizarse determinaciones periódi-
cas de los niveles de xantina en orina. En la mayor
parte de los mamíferos, aunque no en el humano, la
enzima uricasa o urato oxidasa transforma el ácido
úrico en un compuesto muy soluble, la alantoína (fi-
gura 1). La rasburicasa es una uricasa purificada del
hongo Aspergillus flavus, que se administra de forma
intravenosa y reduce drásticamente la concentración
de ácido úrico. En los pacientes con deficiencia de
HPRT, su uso permite hacer descender las concen-
traciones de ácido úrico sin incrementar las concen-
traciones de xantina. Sin embargo, la aparición de
anticuerpos, su forma de administración y su corta
vida media (18 horas) son un inconveniente para el
tratamiento crónico. No obstante, el tratamiento con
rasburicasa puede ser efectivo a corto plazo en pa-
cientes con deficiencia de HPRT e insuficiencia renal
obstructiva aguda18. Para su uso en tratamientos
prolongados se ha desarrollado una uricasa de ma-
mífero, conjugada con poli-etilen-glicol o peglotica-
sa, que presenta una vida media mayor, por lo que
puede administrarse intravenosamente cada dos se-
manas y ser una opción en pacientes con deficien-
cia de HPRT. Sin embargo, los ensayos realizados
hasta el momento en pacientes gotosos muestran la
aparición de anticuerpos tras inyecciones repetidas
con pérdida del efecto hipouricemiante y reacción
a la inyección. Otro posible tratamiento en el futuro
son las inmunocilinas (BCX 4208) o inhibidores de
la enzima purin nucleósido fosforilasa (PNP). Estos
compuestos en fase de desarrollo son capaces, en
tratamiento combinado junto a alopurinol, de dis-
minuir los niveles de ácido úrico y de hipoxantina y
xantina en orina.
Al no conocerse la causa precisa de las manifesta-
ciones neurológicas, no existe un tratamiento de es-
tas. La distonía y la espasticidad pueden manejarse
con benzodiazepinas o inhibidores del ácido gam-
ma amino butírico como el baclofen. El tratamiento
rehabilitador es fundamental y debe incluir el manejo
de la disartria y la disfagia. El comportamiento au-
tomutilante debe ser tratado con una combinación
de restricciones físicas, tratamiento farmacológico
y tratamiento conductual. Las benzodiazepinas y la
carbamazepina pueden ser útiles para atenuar las
manifestaciones autolesivas y la ansiedad. El estrés
aumenta las conductas autolesivas, por lo que se
debe evitar cualquier situación que aumente la an-
siedad y no deben emplearse las terapias aversivas.
En algunos casos han sido útiles los tratamientos
conductuales de extinción. Sin embargo, el trata-
101
 Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular
miento principal de esta conducta son las restric-
ciones físicas para proteger a los pacientes de sí
mismos. Por ejemplo, las férulas que limitan la mo-
vilidad del codo impiden la posibilidad de morderse
los dedos y las guardas dentales impiden la mor-
dedura de labios y encías. Los pacientes piden las
restricciones y se muestras inquietos y nerviosos si
se las retiran.
Hiperuricemia por aumento de
la degradación de nucleótidos.
Síndrome de lisis tumoral
La presencia de concentraciones elevadas de ácido
úrico en el suero es frecuente en algunas enferme-
dades hematológicas con elevado recambio celular
tales como las anemias hemolíticas, la anemia me-
galoblástica, y los trastornos mielo- y linfoproliferati-
vos. Esta hiperuricemia constituye una complicación
seria en el síndrome de lisis tumoral (SLT) que apare-
ce a consecuencia de la lisis celular masiva, inmedia-
tamente después de la instauración del tratamiento
con quimioterapia o radioterapia, y en casos de leu-
cemia o linfoma maligno. Este síndrome puede apa-
recer también de forma espontánea cuando el tumor
sufre una necrosis isquémica por aporte sanguíneo
insuficiente.
El SLT consiste en hiperuricemia, hiperkaliemia, hi-
perfosfatemia e hipocalcemia. Estas alteraciones
metabólicas conducen a la precipitación de cristales,
sobre todo de ácido úrico, aunque también pue-
den desarrollarse cristales de fosfato cálcico y de
xantina. Estos cristales precipitan en el túbulo renal
y pueden ser causantes de un fracaso renal agu-
do. Las alteraciones metabólicas pueden ocasionar
además convulsiones, fallo cardíaco y muerte.
Son factores de riesgo para la aparición del síndro-
me, tras la instauración del tratamiento: la sensibili-
dad del tumor al tratamiento, una gran carga tumo-
ral, el recambio celular acelerado y la invasión del
tejido renal por el tumor.
Actualmente las opciones terapéuticas son la ad-
ministración de alopurinol oral o intravenoso, con o
sin alcalinización de la orina y diuréticos, o bien el
empleo de rasburicasa intravenosa sin alcalinización
urinaria19-21. En los adultos se ha propuesto además
un régimen combinado de rasburicasa intravenosa
durante los días 1 a 3, seguido de alopurinol oral
que comienza administrarse el tercer día. Cualquiera
102
que sea el tratamiento, debe procurarse una hidra-
tación intravenosa adecuada. El alopurinol no elimi-
na el ácido úrico preexistente y tarda entre 24 y 72
horas en disminuir la síntesis de nuevo ácido úrico.
Por contra, la rasburicasa elimina el ácido úrico y lo
convierte en alantoína, y tiene efecto a las 4 horas de
su administración.
Aunque el ácido úrico es más soluble en orina alca-
lina, la alcalinización puede causar precipitación de
fosfato cálcico y xantina. El fósforo se elimina mejor
en orinas ácidas, por lo que la alcalinización dismi-
nuye la eliminación renal de fósforo. En pacientes
con hipocalcemia sintomática, puede administrar-
se gluconato cálcico, que además es el tratamiento
coadyuvante de las arritmias inducidas por hiperka-
lemia. Sin embargo, su uso debe evitarse, si no es
necesario, porque puede favorecer la precipitación
de fosfato cálcico, sobre todo en pacientes con ori-
nas alcalinas.
La dosis recomendada de rasburicasa es 0,20 mg/
kg/día durante 3-5 días, administrada de forma in-
travenosa en 50 ml de suero salino fisiológico en
30 minutos.
La rasburicasa se tolera bastante bien y el efecto
secundario más peligroso es la anemia hemolítica
y la metahemoglobinemia que aparece en pacien-
tes con deficiencia congénita de glucosa 6 fosfato
deshidrogenasa. Se han observado reacciones de
hipersensibilidad en aproximadamente un 5 % de los
pacientes tratados entre 1-17 minutos después de
su administración.
Puntos clave
• Menos del 10 % de los sujetos con hiperuricemia
evidencian, como trastorno fisiopatológico sub-
yacente, un aumento de la producción de ácido
úrico.
• La deficiencia congénita de la actividad enzimática
hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa cursa
con hiperuricemia e hiperuricosuria acompaña-
das de un espectro continuo de manifestaciones
neurológicas, que dependen de la gravedad del
defecto enzimático.
• Actualmente, las opciones terapéuticas del sín-
drome de lisis tumoral son la administración de
alopurinol oral o intravenoso, con o sin alcaliniza-
ción de la orina y diuréticos, o bien el empleo de
rasburicasa intravenosa sin alcalinización urinaria.

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103
 01_Portada.pdf 1 30/04/13 13:13

HIPERURICEMIA Y GOTA
CM

MY

CY

Riesgo renal y cardiovascular

CMY

Coordinador: José Luño

Avalado por:
ADU-304 MAY’13

3,6 CRÉDITOS
Nº expediente 09/07757-MD
Sociedad
Española de
Nefrología