Está en la página 1de 106

01_Portada.

pdf 1 30/04/13 13:13

HIPERURICEMIA Y GOTA
CM

MY

CY

Riesgo renal y cardiovascular


CMY

Coordinador: José Luño

Avalado por:
ADU-304 MAY’13

3,6 CRÉDITOS
Nº expediente 09/07757-MD
Sociedad
Española de
Nefrología
Título original:
Hiperuricemia y gota. Riesgo renal y cardiovascular

Coordinador:
José Luño
Jefe del Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

Avda. dels Vents, 9-13, esc. B, 2.º 1.ª


08917 Badalona
euromedice@euromedice.net
www.euromedice.net

Depósito legal: B-11195-2013


isbn: 978-84-15134-86-2

Edición patrocinada por Menarini

© Copyright 2013. EUROMEDICE, Ediciones Médicas, S.L.


Reservados todos los derechos de la edición. Prohibida la reproducción total o parcial de este
material, fotografías y tablas de los contenidos, ya sea mecánicamente, por fotocopia o
cualquier otro sistema de reproducción, sin autorización expresa del propietario del copyright.

El editor no acepta ninguna responsabilidad u obligación legal derivada de los errores u


omisiones que puedan producirse con respecto a la exactitud de la información contenida
en esta obra. Asimismo, se supone que el lector posee los conocimientos necesarios para
interpretar la información aportada en este texto.
HIPERURICEMIA Y GOTA
Riesgo renal y cardiovascular
Coordinador: José Luño
Índice

Metabolismo del ácido úrico ...................................................................................................... 5


Alberto Ortiz, María Dolores Sánchez-Niño
Hiperuricemia y gota ................................................................................................................. 13
Eugenio Chamizo Carmona, Adela Galllego Flores
Diagnóstico de gota .................................................................................................................. 21
Eliseo Pascual Gómez
Actualización del tratamiento de la gota .................................................................................. 27
Fernando Pérez-Ruiz, Ane Altuna, Joana Atxotegi
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico ........................................................................ 35
Luis M. Beltrán Romero, Rosa Torres Jiménez, Juan García Puig
Hiperuricemia e hipertensión arterial ....................................................................................... 43
Úrsula Verdalles, José Luño
Hiperuricemia y enfermedad renal ........................................................................................... 47
Marian Goicoechea
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular .................................................................................. 55
Francisco Fernández Vega, Alfonso Pobes Martínez de Salinas
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada y en diálisis .............. 65
Patricia de Sequera Ortiz, Marta Albalate Ramón, Rafael Pérez García
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales ................................................................. 73
Enrique Morales, Jose María Campistol
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente con enfermedad renal crónica ............ 83
Pedro Aranda Lara
Hiperuricemia y litiasis renal ..................................................................................................... 91
Félix Grases, Antonia Costa-Bauza
Sobreproducción de ácido úrico. Enfermedad de Lesch-Nyhan,
trastornos mielo- y linfoproliferativos ....................................................................................... 97
Rosa Torres Jiménez, Juan García Puig

3
Metabolismo del ácido úrico
Alberto Ortiz
Jefe de Servicio de Nefrología, Instituto de Investigación Sanitaria Fundación
Jiménez Díaz, Madrid.
Profesor Titular de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid
María Dolores Sánchez-Niño
Investigadora posdoctoral Sara Borrell. IDIPAZ. Madrid

Puntos clave produce principalmente en el hígado y en menor


grado en el intestino delgado. La producción de
1. La principal fuente de ácido úrico es el metabolis- urato depende del equilibrio entre la ingestión
mo endógeno de las purinas. de purinas, la síntesis de novo de purinas en las
2. Dieta: diversos alimentos, incluidos los ricos en células, el reciclado de purinas y su degradación
purinas, modifican la uricemia. por la xantina oxidasa (figura 2). Dos tercios del
3. Excreción renal e intestinal: los factores genéticos urato provienen de la degradación de purinas en-
de los transportadores explican el 60 % de la va- dógenas y el resto de las purinas de la dieta. A
riabilidad poblacional de la uricemia. diferencia de otros mamíferos, el hombre y otros
4. Existen hiperuricemias por excreción renal de primates no tienen uricasa, que convierte el ácido
ácido úrico insuficiente y por sobrecarga del me- úrico (relativamente insoluble) en alantoína (muy
canismo de excreción renal debido a producción soluble). La mayoría (70 %) del ácido úrico produ-
excesiva o a excreción intestinal de ácido úrico cido diariamente se excreta por vía renal. El resto
insuficiente. se elimina en el tracto gastrointestinal y es poste-
5. Diversos fármacos suben o bajan la uricemia. Los riormente convertido a alantoína por la uricasa de
principales fármacos que la disminuyen terapéuti- las bacterias del colon.
camente son los inhibidores de la xantina oxidasa
(alopurinol, febuxostat), la uricasa y los uricosúricos. La uricemia varía mucho entre individuos y está in-
fluida por el sexo, la función renal y factores genéti-
cos y ambientales (fundamentalmente dieta, fárma-
Introducción cos y determinadas enfermedades adquiridas). Los
factores genéticos explican alrededor del 60 % de
En el ser humano el ácido úrico es el producto final la variabilidad de la uricemia y dependen sobre todo
del metabolismo de las purinas. El ácido úrico es un de polimorfismos de transportadores renales e in-
ácido débil con un pKa de 5,75. Al pH fisiológico del testinales de ácido úrico (tabla 1). La concentración
compartimiento extracelular (7,40), el 98 % del ácido sérica de urato es más alta en los varones (se consi-
úrico está ionizado como urato, fundamentalmente dera hiperuricemia > 7 mg/dl) que en las mujeres (hi-
urato monosódico. La orina se acidifica a lo largo peruricemia: > 6 mg/dl), debido al efecto uricosúrico
del túbulo renal y, al bajar el pH, el urato urinario se de los estrógenos. El 90 % de las hiperuricemias
convierte en ácido úrico de baja solubilidad. son consecuencia de una menor excreción renal de
ácido úrico (tabla 2). Aquellos que sobreproducen
La uricemia depende del balance entre produc- ácido úrico representan menos del 10 % de los pa-
ción y excreción de urato (figura 1). El urato se cientes con gota.

5
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

Figura 1. Metabolismo del ácido úrico y oportunidades para la intervención terapéutica (en verde). La
uricasa no está presente en el ser humano, pero se puede administrar terapéuticamente. En rojo, algunos
factores que contribuyen a la hiperuricemia. Las dos grandes causas de hiperuricemia (hipoexcreción
o sobrecarga renal) están indicadas, así como las dos variedades de sobrecarga renal (aumento de
producción o disminución de la eliminación extrarrenal)
Producción

Hiperuricemia por
hiperproducción

Purinas endógenas Purinas exógenas

Destrucción tisular
Fructosa, etanol

Inhibidores de xantina Restricción dieta


oxidasa Inhibidor CNT2?

70 % 30 %

Urato Alantoína
Uricasa
70 % 30 %

Excreción

Riñón Excreción extrarrenal:


• Bilis: 2 %
• Intestino 28 %

Filtrado Reabsorción Secreción


glomerular tubular tubular

Uricosúricos
Insuficiencia
renal Hiperuricemia
hipoexcretora extrarrenal
Excreción renal (ABCG2/BCRP)

Hiperuricemia Hiperuricemia por


hipoexcretora renal sobrecarga renal

ABCG2/BCRP: ATP-binding cassette sub-family G member 2//breast cancer resistance protein; CNT2: concentrative nucleoside
transporter 2.

Se considera hipouricemia los niveles plasmáticos de ácido úrico reducida) o a defectos en el transporte
ácido úrico < 2,0 mg/dl. Está presente en el 0,8 % tubular proximal de ácido úrico, incluido el síndro-
de los pacientes hospitalizados y en un 0,2 % de la me de Fanconi (tubulopatía proximal generalizada),
población general. Puede deberse a defectos en la con excreción fraccional de ácido úrico aumentada
producción de ácido úrico (excreción fraccional de (> 10 %).

6
Metabolismo del ácido úrico

Figura 2. Catabolismo de las purinas y oportunidades para la intervención terapéutica (en negrita y
encuadrado). En azul, la vía de reciclaje de purinas

AMP IMP XMP GMP

Adenosina Inosina HGPRT Xantosina Guanosina HGPRT

Hipoxantina Xantina Guanina


Xantina
oxidasa
Xantina
oxidasa

Febuxostat,
alopurinol
Ácido úrico

O
H
H N
N
O
O N N

H H

Uricasa

Alantoína

AMP: monofosfato de adenosina; GMP: monofosfato de guanosina; HGPRT: hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa;


IMP: monofosfato de inosina; XMP: monofosfato de xantosina.

Tabla 1. Transportadores de urato cuyas variantes genéticas o mutaciones se asocian con hiper- o
hipouricemia. Todos son transportadores de túbulos proximales, excepto ABCG2, que se expresa en célula
tubular proximal e intestino y cuya disfunción origina hiperuricemia de causa intestinal

Gen Transportador Nombre


SLC22A12 URAT1 Urate transporter 1
SLC2A9 GLUT9/URATv1 Glucose transporter 9
SLC22A11 OAT4 Organic anion transporter 4

SLC17A1 Npt1 (NaPi-1) Na phosphate transporter-1


SLC17A3 Npt4 (NaPi-4) Na phosphate transporter-4

ABCG2 ABCG2/BCRP ATP-binding cassette sub-family G member 2/breast cancer resistance protein
ABCG2: ATP-binding cassette sub-family G member 2.

7
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

Tabla 2. Clasificación de la hiperuricemia

Tipo EUU (mg h−1/1,73 m2) FEUA (%) Tipaje ABCG2


Hipoexcreción renal de urato Normal < 5,5 Normal
Sobrecarga renal de urato
Por sobreproducción > 25 (> 600 mg/día) Normal Normal
Por hipoexcreción extrarrenal Normal Normal Anormal
Combinada 1
> 25 < 5,5 Anormal
EUU: excreción urinaria de úrico; FEUA: excreción fraccional de urato.
1
Combinación de dos o más de estas características.

Origen del ácido úrico Otra causa de sobreproducción de ácido úrico es


la aceleración de la degradación de ATP a AMP, un
Las purinas son moléculas heterocíclicas aromáticas precursor del ácido úrico. Tanto el exceso de alcohol
que forman parte de los ácidos nucleicos. Además, como el exceso de fructosa favorecen la transfor-
la purina nucleótido trifosfato de adenosina (ATP) es mación de ATP a AMP. El metabolismo del etanol a
el principal dador de energía de las reacciones intra- acetil CoA conduce a la degradación de nucleótidos
celulares. Otros metabolitos de esta vía son el difos- de adenina, generando AMP. Además, el etanol au-
fato de adenosina (ADP), el monofosfato de adeno- menta el nivel de ácido láctico en la sangre, que, a su
sina (AMP) y la adenosina (figura 2). vez, inhibe la excreción de ácido úrico, y la fructosa
interactúa con el transportador GLUT9.
La dieta humana contiene poco ácido úrico y es
más relevante el aporte dietético de sus precurso- La deficiencia de hipoxantina-guanina fosforibosil-
res las purinas. Históricamente, la hiperuricemia y la transferasa (HGPRT) impide el reciclaje de purinas y
gota se han asociado a un estilo de vida con exce- causa un raro síndrome ligado a X que, entre otras
sos de carne en la dieta y de alcohol. La prevalencia manifestaciones, tiene hiperuricemia y gota (síndro-
de gota en los varones aumenta con un consumo me de Lesch-Nyhan).
alto de carne, mariscos, fructosa, cerveza (rica en
purinas) y licores. En contra de la sabiduría popular,
existe más riesgo al comer en exceso carne roja que Aclaramiento del ácido úrico
marisco. Los refrescos endulzados contienen gran-
des cantidades de fructosa. No está claro si solo El ácido úrico se excreta fundamentalmente por la
modula la uricemia la fructosa derivada del maíz, orina y en menor medida por el sistema gastrointes-
usada en Estados Unidos, o si también lo hace la tinal (figura 1).
sacarosa (disacárido de glucosa y fructosa), usada
en Europa. Por el contrario, las verduras ricas en El manejo renal del urato es complejo. Consiste en
purinas y el consumo moderado de vino no modi- filtración glomerular y reabsorción, y secreción tu-
fican la uricemia. Las dietas con contenido alto de bular, que en el ser humano tiene lugar en el túbu-
productos lácteos bajos en grasa, la vitamina C y el lo proximal. Alrededor del 90 % de la carga diaria
café, incluido el descafeinado, se asociaron con un de urato filtrado por los riñones es reabsorbido y
riesgo menor. el 10 % restante excretado en orina. Un 99-100 %
del urato filtrado sería inicialmente reabsorbido. Una
La reciente descripción de inhibidores del traspor- fase ulterior de secreción tubular devolvería a la luz
tador de purinas que media su absorción intestinal tubular un 50 % del urato inicialmente filtrado. La
(Cnt-2) puede suponer una nueva diana terapéutica. mayor parte sería reabsorbida de nuevo en el túbulo
proximal (reabsorción postsecretora).
Las enfermedades caracterizadas por alto turnover
de ácidos nucleicos pueden producir hiperuricemia, Todavía se están describiendo transportadores de
incluidos trastornos mieloproliferativos y linfoprolife- urato de las células tubulares renales que contribu-
rativos, psoriasis y anemia hemolítica. yen a la reabsorción y secreción tubular (figura 3). Los

8
Metabolismo del ácido úrico

Figura 3. Transportadores de ácido úrico del túbulo proximal humano. Un complejo sistema de
transportadores, todavía no completamente caracterizados, promueven tanto la reabsorción como
la secreción de urato
Secreción Reabsorción
Urato Urato

Luz tubular

NPT1/
NPT4 MRP4/A UTAT1 OAT10 OAT4
BCG2

Na+ Urato Urato


Pirazinoato Dicarboxilatos
Nicotinato
Lactato
Célula tubular
proximal

OAT1 OAT1 Glut9a

Intersticio
Urato Dicarboxilatos Urato Urato

GLUT9/ URATv1: Glucose transporter 9; Npt1 (NaPi-1): Na phosphate transporter-1; Npt4 (NaPi-4): Na phosphate transporter-4;
OAT4: organic anion transporter 4; URAT1: Urate transporter 1.

principales transportadores implicados en la reab- El transporte de urato también está regulado por
sorción tubular proximal de ácido úrico son URAT1 citoesqueleto de actina modulado por la proteína
(membrana apical) y GLUT9 (membrana basolateral). CARMIL y por la interacción de los dominios PDZ
Los agentes uricosúricos benzobromarona, probene- presentes en URAT1, NPT1, OAT4 y SMCT1 con
cid, losartán y sulfinpirazona inhiben URAT1. GLUT9 PDZK1 y NHERF1.
es un transportador de eflujo de urato que también
transporta hexosas como glucosa y fructosa. En los La uromodulina tiene un papel mal caracterizado
seres humanos, la reabsorción tubular proximal de en el transporte de urato y sus mutaciones pueden
urato implica también a las proteínas intercambiadoras causar nefropatías hiperuricémicas. Recientemente
apicales OAT4 y OAT10 (figura 3). Monocarboxilatos se ha descrito su interacción con OIT3, cuya defi-
intracelulares, como lactato, pirazinoato y nicotinato ciencia causa uricosuria.
(URAT1 y OAT10), o dicarboxilatos (OAT4) aceleran la
captación de urato. Varios transportadores apicales La glucosuria tiene efectos uricosúricos y se ha
(MCT9, SMCT1 y -2) transportan monocarboxilatos y descrito hipouricemia hiperexcretora en diabéticos
pueden favorecer la reabsorción de urato. tipo 1 y tipo 2 con función renal normal.

En la secreción tubular participan los intercambia- En el riñón murino el transporte de ácido úrico in-
dores basolaterales de urato/dicarboxilato OAT1 y volucra a los túbulos proximales y a los distales y, a
OAT3, y los apicales MRP4 y ABCG2, así como los diferencia del ser humano, Glut9 es una proteína del
cotransportadores de sodio/fosfato NPT1 y NPT4. túbulo distal.

9
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

Estudios genéticos recientes han ilustrado la impor- algunos casos, el efecto hipouricemiante es la prin-
tancia de la excreción extrarrenal de ácido úrico, que cipal característica del fármaco, la base de sus indi-
se produce sobre todo a nivel intestinal, y no por vía caciones terapéuticas. La uricasa parenteral se usa
biliar como se pensaba. La disfunción de ABCG2/ en el síndrome de lisis tumoral espontáneo o indu-
BCRP a nivel intestinal (y no renal) sería la respon- cido por quimioterapia. Los inhibidores orales de la
sable de la hiperuricemia asociada a polimorfismos xantina oxidasa alopurinol y febuxostat se usan en la
de este gen. hiperuricemia crónica.

Fármacos y uricemia Herencia de la uricemia

Diversos fármacos modifican la uricemia, la mayor El estudio de los factores hereditarios que regulan la
parte de ellos al modular la excreción renal, aunque uricemia ha identificado nuevos genes importantes
existen otros mecanismos de acción (tabla 3). Mu- en el metabolismo y la disposición del ácido úrico
chos de estos fármacos ocasionan hipo- o hiperu- que eventualmente pueden originar nuevas aproxi-
ricemia como un efecto adverso o como un efecto maciones terapéuticas para la hiperuricemia e inclu-
beneficioso pleiotrópico. La hiperuricemia farmaco- so para la hipouricemia.
lógica más frecuente es la asociada a diuréticos. Los
diuréticos interactúan con Npt4, OAT4 y MRP4. Los Son raras las enfermedades de herencia monogé-
antagonistas de los receptores de angiotensina y nicas con hiperuricemia por sobreproducción de
sobre todo losartán interactúan con OAT3, MRP4, ácido úrico (mutación de HGPRT) o defecto de ex-
URAT1 y GLUT 9. El suplemento de 500 mg/día de creción renal, como el observado en la nefropatía
vitamina C durante dos meses redujo la uricemia en hiperuricémica juvenil consecuencia de mutaciones
0,5 mg/dl. Fármacos de interés en nefrología como de la uromodulina (proteína de Tamm-Horsfall). Sin
los ligadores de fosfato hipocolesterolemiantes se- embargo, estudios de asociación genómica han
velamer y colestilan también bajan la uricemia. En identificado al menos diez genes cuyos polimorfis-
mos comunes se asocian con hiperuricemia y gota,
que incluyen genes que codifican ocho transpor-
Tabla 3. Fármacos que modifican la uricemia
tadores renales e intestinales. Los principales son
SLC2A9, ABCG2, SLC17A3 y SLC22A12, y justifi-
Elevan la uricemia
can la alta herencia (60 %) de la uricemia (tabla 1).
• Diuréticos Otros genes polimórficos asociados a la uricemia
• Tacrolimus, ciclosporina
son PKD2 (poliquistina 2), SLC17A4 (Na/PO4 co-
• Etambutol, pirazinamida
• Quimioterapia citotóxica (causada por lisis celular) transporter), SLC16A9 (MCT 9; monocarboxylate
• Etanol transporter 9), PDZK1, glucokinase regulator protein
• Salicilatos (dosis baja, < 1 g/día) (GCKR) y LRRC16A.
• Levodopa
• Ribavirina e interferón
• Teriparatida
Ácido úrico, estrés oxidativo
Reducen la uricemia e inflamación
• Inhibidores de la xantina oxidasa: alopurinol y
febuxostat La gota es una enfermedad por depósito de cris-
• Uricasa tales de urato monosódico en las articulaciones y
• Ácido ascórbico (vitamina C)
los tejidos blandos. Para que se formen cristales
• Benzobromarona y probenecid
• Calcitonina se requiere que el producto iónico de sodio y ácido
• Citrato úrico esté en o por encima del nivel de saturación
• Estrógenos (6,8 mg/dl a pH 7,40). Una vez alcanzada esta con-
• Fenofibrato centración, otros factores, como el balance tisular
• Losartán de factores inhibidores o promotores de la forma-
• Salicilatos (dosis alta, > 3 g/día)
ción de cristales, determinan si se forman cristales.
• Sulfinpirazona
• Por acción intestinal: sevelamer y resinas como Los cristales de urato monosódico son estímulos
colestilan proinflamatorios que activan monocitos y macrófa-
gos a través de receptores tipo Toll (TLR) y de la vía

10
Metabolismo del ácido úrico

del inflamasoma Nlrp3 que activa la caspasa-1 y nicotinamida adenina dinucleótido fosfato oxida-
libera interleucina-1-beta. sa y aumenta la producción de radicales libres de
oxígeno. En células musculares lisas vasculares
Además, el ácido úrico tiene actividades antioxidan- activa el factor de transcripción proinflamatorio
tes y prooxidantes, que varían en función del micro- NF‑kB y la señalización por quinasas activadas
ambiente químico y podrían contribuir a otras enfer- por mitógenos.
medades metabólicas, vasculares y renales.
La hiperuricosuria o la hipouricemia tubular aisla-
Desde el punto de vista antioxidante, el ácido úri- da pueden asociarse con nefrolitiasis y con fraca-
co inactiva directamente varios radicales de oxí- so renal agudo (FRA) por precipitación intratubular
geno, incluido el peroxinitrito (ONOO-), un radical de cristales de ácido úrico. En la hipouricemia de
libre formado por la reacción de óxido nítrico (NO) portadores de mutaciones de los genes SLC22A12
con superóxido (O2-). El ácido úrico también puede (URAT1) o SLC2A9 (GLUT9) es característico el
prevenir la oxidación de las lipoproteínas de baja FRA inducido por el ejercicio físico, que se presenta
densidad inducida por metales como el Cu2 +. Sin aproximadamente a las dos semanas de realizado
embargo, el ácido úrico puede disminuir los nive- este. El ejercicio físico puede aumentar la produc-
les de NO, una molécula con propiedades vaso- ción de ácido úrico, pero las causas del FRA toda-
dilatadoras, tanto disminuyendo su producción al vía se debaten. Puede tener un papel la nefropatía
aumentar la actividad arginasa, lo que desvía la L- aguda por precipitación intratubular de ácido úrico
arginina desde la producción de NO a la produc- o isquemia renal secundaria a vasoconstricción lo-
ción de urea, como reaccionando directamente con cal debida al exceso de radicales libres de oxíge-
el NO para generar ácido úrico nitrosado. no durante el ejercicio, ante la ausencia del efecto
antioxidante del ácido úrico. En este sentido, tanto
El ácido úrico, sobre todo el intracelular, puede la hipouricemia de causa genética como la hiperu-
ser también prooxidante, lo que le confiere pro- ricemia son factores de riesgo para la enfermedad
piedades proinflamatorias. En adipocitos activa la renal crónica.

bibliografía recomendada

• Richette P, Bardin T. Gout. Lancet 2010;375:318- sevelamer hydrochloride and calcium acetate
28. in patients on peritoneal dialysis. Nephrol Dial
• Neogi T. Clinical practice. Gout. N Engl J Med Transplant 2009;24:278-85.
2011;364:443-52. • Hiratochi M, Tatani K, Shimizu K, Kuramochi
• Sanchez-Niño MD, Sanz AB, Ortiz A. Uromodulin, Y, Kikuchi N, Kamada N, et al. Hypouricemic
inflammasomes, and pyroptosis. J Am Soc effects of novel concentrative nucleoside
Nephrol 2012;23:1761-3. transporter 2 inhibitors through suppressing
• Ichida K, Matsuo H, Takada T, Nakayama A, intestinal absorption of purine nucleosides. Eur J
Murakami K, Shimizu T, et al. Decreased extra- Pharmacol 2012;690:183-91.
renal urate excretion is a common cause of • Lee YH, Song GG. Pathway analysis of
hyperuricemia. Nat Commun 2012;3:764. genome-wide association studies on uric acid
• Esparza Martín N, García Nieto V. Hypouricemia concentrations. Hum Immunol 2012;73:805-10.
and tubular transport of uric acid. Nefrologia • Anzai N, Endou H. Urate transporters: an
2011;31:44-50. evolving field. Semin Nephrol 2011;31:400.
• So A, Thorens B. Uric acid transport and disease. • Lanaspa MA, Tapia E, Soto V, Sautin Y,
J Clin Invest 2010;120:1791-9. Sánchez-Lozada LG. Uric acid and fructose:
• Evenepoel P, Selgas R, Caputo F, Foggensteiner potential biological mechanisms. Semin Nephrol
L, Heaf JG, Ortiz A, et al. Efficacy and safety of 2011;31:426-32.

11
Hiperuricemia y gota
Eugenio Chamizo Carmona, Adela Gallego Flores
Servicio de Reumatología. Hospital de Mérida

Introducción sa (uricasa), lo que se tradujo en un aumento de


la concentración sérica de urato con respecto al
La gota es un síndrome clínico causado por una res- resto de los mamíferos. El ácido úrico es el an-
puesta inflamatoria al depósito de cristales de urato tioxidante natural más abundante en el organismo
monosódico en los tejidos articulares y periarticu- y además puede desempeñar un papel importan-
lares en humanos con concentraciones séricas de te en la vigilancia inmune, como señal de peligro
urato elevadas. Las primeras referencias a la gota ante la lesión o muerte celular y como adyuvante
datan de 2600 a. C., cuando los egipcios describie- endógeno para facilitar las respuestas inflamato-
ron la podagra. A Hipócrates (400 a. C.) se le atribu- ria e inmune.
ye la primera buena descripción de la gota, a Séneca
(siglo I a. C.) el reconocimiento de la naturaleza fa- El ácido úrico posee una constante de disociación
miliar de la gota y a Galeno (siglo II d. C.) la prime- (pKa) de 5,75 en la sangre y 5,35 en la orina, y se
ra descripción de un tofo. El término gota (del latín encuentra mayoritariamente en su forma disociada
gutta) fue introducido en el siglo XIII d. C. y apunta (urato) en los fluidos extracelulares (pH 7,4), y en
a la creencia de que la enfermedad se debía a un su forma no disociada (ácido úrico) en la orina (pH
veneno que caía gota a gota en las articulaciones. entre 5 y 6). Por convención se denomina urato en
En el siglo XVII, von Leeuwenhoek identificó crista- el suero y el líquido sinovial, y ácido úrico en la orina.
les en el microscopio en un tofo y Sydenham, físico,
escritor y gotoso, describió los síntomas clásicos de Balance de urato
la gota aguda; en el siglo XVIII, Scheele descubrió el
ácido úrico y Wollaston lo identificó en los tofos; en El ácido úrico se produce en el hígado a partir de
el siglo XIX, Garrod describió por primera vez la aso- la degradación de compuestos de purina exóge-
ciación entre la hiperuricemia y la gota. McCarthy y nos (dieta) y endógenos. La dieta apenas aporta
Hollander describieron en 1961 la presencia consis- ácido úrico, aunque sí cantidades significativas
tente de cristales de urato monosódico en el líquido de precursores de urato. No obstante, la mayor
sinovial de la artritis gotosa. parte de urato usualmente proviene de la sínte-
sis endógena. En condiciones normales, existe un
Fisiología del ácido úrico equilibrio entre la producción y la eliminación de
urato. Un tercio de la eliminación total se produce
El ácido úrico es el producto final del metabolis- por secreción pasiva por el intestino, donde es de-
mo de las purinas en los humanos y la mayoría gradado por las bacterias (uricolisis intestinal). La
de los primates. Diversas mutaciones silenciaron excreción renal es responsable de la eliminación
el gen que codifica para la enzima urato oxida- diaria de los dos tercios restantes. Solo el 4 % del

13
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

urato sérico se encuentra unido a proteínas plas- 4,8 % a principios de 1970 hasta el 9,3 % a media-
máticas, por lo que es casi totalmente filtrado en el dos de 1980, según el estudio Framingham, y has-
glomérulo. Tras la filtración glomerular se produce ta el 19 % actual, según los estudios más recientes.
reabsorción presecretoria (90 % del urato filtrado), Cifras similares se han encontrado en países como
secreción y reabsorción postsecretoria, en el tú- Tailandia, Turquía, Gran Bretaña o Alemania. En
bulo proximal. Estudios recientes han identificado otras poblaciones (como las islas Seychelles y una
múltiples transportadores de urato en el túbulo comunidad costera de China), la prevalencia de la
contorneado proximal, cuyo funcionamiento pue- hiperuricemia puede ser mucho mayor (> 30 % en
de verse alterado por polimorfismos genéticos y los varones). La gota es el tipo de artritis más co-
por agentes farmacológicos, que pueden alterar mún en los varones y las mujeres mayores, con una
el equilibrio entre la producción y la eliminación de prevalencia estimada del 1 % en Estados Unidos y
ácido úrico. del 1,5 % en Europa, que puede pasar del 7 % en
los mayores de 75 años. Los varones maoríes de
La cantidad corporal total de urato, habitualmen- Nueva Zelanda y los taiwaneses pueden alcanzar
te en forma soluble, varía en los adultos norma- cifras de prevalencia del 10 y el 15 %, respectiva-
les entre 800 y 1.500 mg en el varón y entre 500 mente. La relación de género oscila entre 3 y 4 va-
y 1.000 mg en la mujer. Cada día se renueva el rones por cada mujer.
60-70 % del volumen total de urato. Los valores
de urato sérico son menores en los niños que en Numerosos factores pueden contribuir, de forma
los adultos. Los varones alcanzan los niveles del diferente en cada población, al aumento de la pre-
adulto en la pubertad, pero las mujeres en edad valencia de la hiperuricemia. Probablemente el más
fértil mantienen valores inferiores, porque los es- decisivo sea la edad. El aumento de la proporción
trógenos aumentan el aclaramiento renal de ácido de mayores de 65 años en la población se acom-
úrico, probablemente por inhibición de los trans- paña de un aumento paralelo de la hiperuricemia
portadores de la reabsorción tubular. Después de y la gota. Este efecto de la longevidad sobre la hi-
la menopausia, si no se instaura terapia hormonal peruricemia es más marcado en las mujeres. Los
sustitutoria, los valores de ácido úrico se igualan cambios de estilo de vida, especialmente dietéti-
en ambos sexos. cos, las enfermedades concomitantes y los trata-
mientos farmacológicos son los otros tres pilares
en los que se sustenta el aumento de la hiperuri-
Hiperuricemia cemia. La obesidad, una epidemia de los países
occidentales, incrementa la producción y dismi-
La definición fisiológica de la hiperuricemia es una nuye la eliminación renal de ácido úrico, lo que la
concentración sérica de urato superior a 6,8 mg/ convierte en un factor de riesgo importante para
dl, que es el punto de saturación de la sal de urato el aumento de la prevalencia de la hiperuricemia y
sódico en los líquidos biológicos con pH y tempe- la gota. La asociación de factores dietéticos con
ratura fisiológicos. La definición estadística basada la hiperuricemia es compleja y difícil de interpretar;
en la media de la población que emplean los labo- no obstante, es evidente que los cambios dieté-
ratorios clínicos (6 mg/dl en la mujer y 7 mg/dl en ticos introducidos en los países occidentales (au-
el varón) carece de valor práctico, porque no tiene mento del consumo de carne, marisco y cerveza
relación con los aspectos patogénicos de la gota y y disminución del consumo de lácteos) favorecen
porque la mayoría de las poblaciones no tienen una el aumento de las concentraciones de ácido úrico.
distribución normal de las concentraciones séricas Está comprobado que la ingesta excesiva de car-
de urato. nes rojas y mariscos (pero no de vegetales ricos
en purinas) favorece la hiperuricemia, de la misma
Epidemiología forma que la cerveza y los licores son factores de
riesgo para la hiperuricemia, mientras que el vino
La prevalencia de la hiperuricemia varía de un país en pequeñas cantidades puede ser protector. Cu-
a otro; sin embargo, en todo el mundo el porcentaje riosamente, el contenido en purinas de la cerveza
de adultos con hiperuricemia ha aumentado en las y los licores es menor que el de muchas comidas,
últimas cuatro décadas. En Estados Unidos, la pre- por lo que deben estar implicados otros mecanis-
valencia de hiperuricemia en los adultos (urato séri- mos en la hiperuricemia, como la acidemia láctica y
co > 7,0 mg/dl) ha aumentado progresivamente del la reducción de la excreción urinaria de ácido úrico,

14
Hiperuricemia y gota

la aceleración de la degradación de trifosfato de Clasificación


adenosina y, en el caso de la cerveza, su contenido
elevado en guanosina. Las bebidas ricas en fructo- La hiperuricemia persistente es una anomalía bioquí-
sa son también factores de riesgo, en tanto que los mica común, que en última instancia se produce por
productos lácteos y la vitamina C son considerados la disminución de la excreción renal (lo más común),
factores protectores para la hiperuricemia. por el aumento de la producción de ácido úrico o por
la combinación de ambos mecanismos. No se cono-
Numerosos medicamentos de uso muy común, cen deficiencias en la eliminación de urato intestinal y
como los diuréticos tiazídicos (hipertensión) y las do- en la uricolisis cuando el intestino está intacto. Cuan-
sis bajas de aspirina (riesgo cardiovascular), dismi- do se encuentra la causa responsable (enfermedades,
nuyen la eliminación renal de ácido úrico y aumentan productos dietéticos, tóxicos o medicamentos), se
la prevalencia de hiperuricemia. El aumento de los denomina hiperuricemia secundaria. Las principales
trasplantes de órganos y los inhibidores de la calci- causas relacionadas con la sobreproducción de urato
neurina (ciclosporina y tacrolimus) empleados en los son enfermedades asociadas con la proliferación y la
trasplantados, y la supervivencia de los pacientes destrucción celular, tales como leucemias agudas y lin-
con insuficiencia renal crónica, aunque no se some- fomas, síndromes de lisis tumoral, estados hemolíticos
tan a trasplantes, tienen efectos importantes sobre y psoriasis. Por lo general, la hiperuricemia desapare-
el aumento en la prevalencia de la hiperuricemia. ce al quitar la causa. Cuando no se encuentra ninguna
Existe una clara relación entre hiperuricemia e hiper- causa se denomina hiperuricemia primaria o idiopática,
tensión arterial en los adultos e incluso en los niños. que dura indefinidamente. La hiperuricemia (primaria o
Hasta el 50 % de las personas hipertensas no trata- secundaria) en la mayoría de las personas afectadas re-
das tienen hiperuricemia, que a menudo precede a sulta del deterioro de la excreción renal del ácido úrico,
la hipertensión.  en lugar de por la sobreproducción de urato (tabla 1).

Tabla 1. Principales causas de hiperuricemia secundaria

Aumento de la producción Disminución de la eliminación renal


Defectos enzimáticos hereditarios Enfermedades
Hipoxantina-g PRTransf. Insuficiencia renal
Enfermedad depósito de glucógeno Depleción de volumen efectivo
PRP sintetasa Acidosis láctica
Enfermedades Cetoacidosis diabética
Trastornos mieloproliferativos Obesidad
Trastornos linfoproliferativos Hipotiroidismo
Neoplasias sólidas Hiperparatiroidismo
Obesidad Otras enfermedades renales
Psoriasis Preeclampsia
Hipoxia tisular Dieta, fármacos y tóxicos
Hemólisis Ciclosporina, tacrolimus
Déficit de vitamina B12 Etambutol, pirazinamida
Fármacos y tóxicos Levodopa
Etanol Laxantes
Ácido nicotínico L-Dopa
Fructosa Etanol
Fármacos citotóxicos Restricción de sal
Exceso de purinas en la dieta Diuréticos
PRP: fosforibosilpirofosfato sintetasa; PRTransf: fosforibosil transferesa.

15
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

Estadios clínicos de la gota puede observarse directamente por artroscopia e in-


directamente por ecografía y resonancia magnética
El término gota se utiliza para describir un grupo en personas con hiperuricemia asintomática. Por lo
heterogéneo de enfermedades exclusivas de los tanto, aunque la mayoría de las personas con hipe-
humanos que incluyen hiperuricemia, artritis goto- ruricemia asintomática no tienen manifestaciones
sa aguda, artropatía gotosa crónica, nefropatía por clínicas, esta fase inicial de la gota es un período
urato y urolitiasis úrica. En este capítulo nos vamos importante en la alteración de la anatomía estruc-
a limitar a las manifestaciones musculoesqueléticas tural y el desarrollo de las comorbilidades médicas
de la gota. asociadas con la gota.

En la actualidad, la gota típica se entiende como El período de la hiperuricemia asintomática suele


un síndrome que progresa desde un período inicial durar varias décadas, pero puede ser considerable-
prolongado generalmente asintomático en el que se mente más corto en pacientes con concentraciones
acumulan cristales de urato monosódico en las arti- séricas muy elevadas de urato, especialmente en
culaciones y alrededores (hiperuricemia asintomáti- aquellos con errores metabólicos congénitos o en
ca), a una fase en la que se producen episodios agu- tratamiento con ciclosporina. Pocos estudios epide-
dos muy dolorosos y autolimitados de monoartritis u miológicos han buscado relacionar los niveles pre-
oligoartritis (gota aguda intermitente), y finalmente a vios de urato con la aparición de gota. En un estudio
una fase crónica de poliartritis dolorosa, deformante de 2.046 participantes sanos seguidos durante 14,9
y debilitante asociada generalmente con la presencia años, encontraron una incidencia anual de gota del
de depósitos cristalinos (tofos) en los tejido blandos 4,9 % para urato > 9 mg/dl, del 0,1 % para urato
(artritis gotosa avanzada). La duración de cada pe- < 7,0 mg/dl y del 0,5 % para niveles intermedios.
ríodo es muy variable y depende de numerosos fac- La incidencia acumulada de gota durante seis años
tores, entre los que el grado de hiperuricemia es el para niveles de urato > 9 mg/dl fue del 22 %. En
más determinante. el estudio Framingham, encontraron una incidencia
acumulativa del 12 % durante 14 años para pacien-
Hiperuricemia asintomática tes con urato sérico entre 7 y 7,9 mg/dl. Por lo tanto,
los niveles séricos de urato mayores de 9 mg/dl tu-
La hiperuricemia asintomática es el período en que vieron un valor predictivo mucho mayor para el de-
los niveles séricos de urato se encuentran persis- sarrollo de gota, pero este grado de hiperuricemia
tentemente elevados, pero no se producen mani- fue poco frecuente en ambas series (< 20 % de los
festaciones clínicas relacionadas con el depósito de hiperuricémicos).
cristales de urato (gota). Se estima una prevalencia
en los varones adultos caucasianos en torno al 8 %. Esta etapa inicial necesaria de la gota termina con el
desarrollo de los episodios agudos y graves de artri-
Parece que la hiperuricemia asintomática no es el tis o con el desarrollo de nefrolitiasis de ácido úrico.
período quiescente y benigno previo a la gota clínica
que se creía. Por un lado, se ha demostrado que los Gota aguda intermitente
niveles séricos de ácido úrico predicen de forma in-
dependiente el desarrollo de hipertensión, enferme- El ataque inicial generalmente ocurre entre las dé-
dad cardiovascular, insuficiencia cardíaca, accidente cadas cuarta y sexta de la vida en los varones y dos
cerebrovascular y enfermedad renal. Por otro lado, décadas después en las mujeres, aunque depende
los cambios requeridos en las articulaciones y los te- de varios factores, como la edad de la menopausia.
jidos blandos de los pacientes hiperuricémicos para El típico ataque de gota por lo general es anunciado
que finalmente puedan producirse las manifestacio- por el desarrollo rápido de dolor intenso, hinchazón,
nes clínicas de la gota ocurren durante este período calor, enrojecimiento e incapacidad en la articulación
de hiperuricemia asintomática. La hiper­uricemia per- afectada. Puede aparecer en cualquier momento del
sistente conlleva la sobresaturación del líquido sino- día, pero es más frecuente durante el sueño noc-
vial por urato y la formación de cristales de urato mo- turno. El dolor alcanza su máxima intensidad en un
nosódico que se van depositando gradualmente en corto período de horas. Clásicamente, los pacientes
la superficie del cartílago y la membrana sinovial has- se quejan de no poder soportar el más ligero roce
ta formar microtofos, años antes del primer ataque o el peso de la sábana sobre la articulación afecta-
clínico de la gota. La presencia de estos microtofos da y de quedar incapacitados para caminar cuando

16
Hiperuricemia y gota

está afectada la extremidad inferior. Los primeros Una de las señas de identidad de los ataques de
ataques casi siempre se resuelven completamente gota aguda es su naturaleza autolimitada. Los perío-
en días o semanas, incluso sin tratamiento. El ata- dos completamente asintomáticos entre dos o más
que inicial por lo general es monoarticular (80 %) y episodios repetidos de artritis aguda orientan hacia
se localiza en la extremidad inferior. La articulación un diagnóstico clínico de gota. Los ataques iniciales
implicada suele ser la primera metatarsofalángica o suelen tener una duración de entre cinco y diez días.
podagra (50 % inicial y 90 % en total) y, en menor El período intercrítico que separa los primeros ata-
medida, la rodilla. Otras articulaciones que pueden ques puede durar meses o años, con una duración
verse afectadas en la fase inicial son el tarso, el tobi- media de 11 meses. En ausencia de tratamiento,
llo y el talón, aunque es más probable que ocurra en los ataques agudos tienden a ser más frecuentes,
episodios recurrentes. Los dedos de las manos, las más duraderos, más graves y más extensos (oligo- o
muñecas y los codos suelen afectarse también en poliarticular) y los períodos intercríticos progresiva-
episodios ulteriores. La afectación de otras bursas, mente más cortos y menos asintomáticos. Pero,
los hombros, las caderas, esternoclavicular, la co- incluso durante los períodos intercríticos asinto-
lumna vertebral y las sacroilíacas obliga a descartar máticos, pueden observarse en el líquido sinovial
otras causas. Los signos inflamatorios pueden so- cristales de urato monosódico y un grado bajo de
brepasar los límites de la articulación involucrada y inflamación (1.000-2.000 leucocitos/μl). En este sen-
dar la impresión de artritis en varias articulaciones tido, se puede afirmar que la etapa de la gota aguda
contiguas o de tenosinovitis, dactilitis (dedo en sal- intermitente consiste en una inflamación persistente
chicha) o incluso celulitis. de grado bajo con períodos relativamente cortos de
inflamación aguda grave. La duración de esta fase
En general, las características clínicas de una artri- es muy variable, dependiendo de la causa e intensi-
tis gotosa aguda típica pueden ser suficientes para dad de la hiperuricemia, con una media de diez años
ayudar a distinguirla de otras formas de monoartritis antes de progresar a la fase crónica sintomática de
aguda. Pero la gota también puede acompañarse de la gota avanzada.
síntomas sistémicos, como fiebre, escalofríos o ma-
lestar general, y dar lugar a cierta confusión con una Artritis gotosa avanzada
artritis séptica. Los hallazgos analíticos habituales en
los ataques de gota aguda (leucocitosis neutrofílica y La artritis gotosa avanzada comienza cuando des-
elevación de velocidad de sedimentación globular o aparecen los períodos asintomáticos o intercríticos
proteína C reactiva) poseen escaso valor diagnóstico. entre los ataques. En esta etapa, las articulaciones
afectadas permanecen constantemente doloridas e
Cualquier factor que altere el microambiente usual- hinchadas, aunque la intensidad de los síntomas es
mente estable que rodea al microtofo en el espa- mucho menor que durante los ataques agudos, que
cio articular puede conducir al desprendimiento de pueden seguir ocurriendo. En ausencia de trata-
cristales en el líquido sinovial y desencadenar un miento eficaz, el dolor de fondo tiende a ser progre-
brote agudo de gota. Los factores físicos más co- sivo y los ataques agudos se repiten con frecuencia.
múnmente alterados son el pH y la concentración La afectación poliarticular es común. Cuando impli-
de urato del fluido sinovial. El pH intraarticular pue- ca de forma simétrica a las articulaciones pequeñas
de ser modificado por traumatismos articulares, de manos y pies, puede confundirse con la artri-
con o sin hemorragia intraarticular, y por la acidosis tis reumatoide (AR). Y como esta, la artritis gotosa
sistémica asociada con la cirugía. La concentra- avanzada puede llegar a producir lesiones articula-
ción de urato en suero y en líquido sinovial puede res y óseas muy graves e incapacitantes.
variar bruscamente con las transgresiones dietéti-
cas con carne roja, mariscos y alcohol (especial- Esta etapa antes recibía el nombre de gota to-
mente cerveza) o con fármacos, lo que desestabi- fácea crónica porque los tofos subcutáneos son
liza el microtofo y da lugar a ataques agudos. Es lo la lesión más característica de la gota avanzada;
que ocurre cuando se inician fármacos reductores pero los tofos a veces aparecen durante la artritis
de urato sin profilaxis antiinflamatoria. De hecho, aguda intermitente y otras veces no están pre-
los factores que causan disminución repentina de sentes en la artritis gotosa avanzada. Durante las
los niveles de urato en suero son más propensos primeras fases de la gota avanzada es posible no
a desencadenar ataques que los que elevan los ni- encontrar en el examen físico tofos clínicamen-
veles de urato. te evidentes, pero casi siempre se detectan tofos

17
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

óseos o periarticulares mediante ecografía o reso- Presentaciones atípicas de la gota


nancia magnética.
El caso típico de gota se produce en un varón de
Los tofos subcutáneos son tan patognomónicos mediana edad, obeso y con una o más comorbili-
como la artritis destructiva de la gota avanzada (fi- dades asociadas, como hipertensión, enfermedad
gura 1). Consisten en una colección organizada de cardiovascular, insuficiencia renal o dislipemia. Pero
cristales de urato monosódico y pueden ser dolo- a veces se presenta antes de los 25 años (5 %), en
rosos e incapacitantes. Son más frecuentes en las ausencia de comorbilidades asociadas. Esta gota
gotas más graves y crónicas y con niveles séricos de inicio temprano tiene un curso clínico más ace-
de urato más elevados, aunque su incidencia ha dis- lerado y una asociación familiar más fuerte (80 %)
minuido mucho con los tratamientos hipouricemian- que la gota clásica (30 %). Se desarrollará en otro
tes. Pueden aparecer en cualquier lugar del cuerpo, capítulo.
pero son más comunes en los dedos, las muñecas,
las orejas, las rodillas, las bursas del olécranon y los En el caso de las mujeres posmenopáusicas, la
puntos de presión, como la cara cubital del antebra- gota se presenta a una edad más tardía (siete
zo y el tendón de Aquiles. Pueden ser confundidos años), con formas clínicas más avanzadas (tofos,
con los de la AR y reticulohistiocitosis multicéntrica. afectación poliarticular y de extremidades superio-
Pueden formarse sobre los nódulos de Heberden en res) y acompañada de mayor comorbilidad (hiper-
la artrosis o más raramente en el tejido conectivo de tensión e insuficiencia renal) y mayor uso de diu-
otros sitios, como las pirámides renales, las válvulas réticos que en el varón. Suelen tener artrosis en
cardíacas y las escleróticas. las manos y pueden desarrollar tofos en nódulos
preexistentes de Heberden o de Bouchard. Antes
Figura 1. Artritis gotosa avanzada con lesiones
representaban el 5 % de las gotas, pero su inci-
osteoarticulares y tofos dencia se va aproximando a la del varón de la mis-
ma edad.

La gota de la mujer premenopáusica suele ser se-


cundaria a hipertensión y uso de diuréticos, con o
sin insuficiencia renal, o debe ser considerada como
gota de inicio temprano.

También se han descrito variantes mucho más sua-


ves de gota con episodios triviales de dolor que
duran solo de unos minutos a horas y a veces se
repiten durante varios años antes del primer ata-
que agudo de gota o son la única manifestación
de gota, pero no están muy bien estudiados. Fi-
nalmente, la hiperuricemia y la gota son complica-
ciones bien reconocidas de la intoxicación crónica
por plomo (saturnismo), aunque en la actualidad es
rara. Las escasas diferencias clínicas de la gota sa-
turnina respecto a la primaria son una afectación
poliarticular y de rodillas mayor e incidencia de to-
fos menor.

18
Hiperuricemia y gota

Bibliografía RECOMENDADA

• Becker MA, Jolly M. Hyperuricemia and • Saag KS, Choi HK. Epidemiology, risk factors,
associated diseases. Rheum Dis Clin North Am and lifestyle modifications for gout. Arthritis Res
2006;32:275. Ther 2006;8(Suppl 1):S2.
• Becker MA. Uric acid balance. En: Romain PL, • So A. Developments in the scientific and clinical
ed. UpToDate. Waltham, MA; 2013. understanding of gout. Arthritis Res Ther
• Brian FM. Clinical manifestations of hiperuricemia 2008;10:221.
and gout. Cleve Clin J Med 2008;75:S5-8. • Thiele RG, Schlesinger N. Diagnosis of gout by
• Edwards NL. Clinical gout. En: Hochberg MC, et ultrasound. Rheumatology (Oxford) 2007;46:
al., eds. Rheumatology. 5th ed. Philadelphia: 2011. 1116.
• Crittenden DB, Pillinger MH. The year in gout: 2010- • Weaver AL. Epidemiology of gout. Cleve Clin J
2011. Bull NYU Hosp Jt Dis 2011;69(3): 257-63. Med 2008;75:S9-12.
• Dalbeth N, Haskard DO. Pathophysiology of • Wortmann RL. Gout and hyperuricemia. En:
crystal-induced arthritis. En: Wortmann RL, eds. Firestein GS, et al., eds. Kelley’s textbook of
Crystal-induced arthropathies. New York: Taylor Rheumatology. 8th ed. Philadelphia: Saunders;
& Francis; 2006. p. 239-51. 2009.
• Doherty M. New insights into the epidemiology • Yamanaka H. Gout and hiperuricemia in young
of gout. Rheumatology 2009;48:ii2-ii8. people. Curr Opin Rheumatol 2011;23:156-
• McLean L, Becker MA. Etiology and pathogenesis 60.
of gout. En: Hochberg MC, eds. Rheumatology: • Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of
5th ed. Philadelphia: 2011. gout and hyperuricemia in the US general
• Roddy E, Zhang W, Doherty M. The changing population: the National Health and Nutrition
epidemiology of gout. Nat Clin Pract Rheumatol Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum
2007;3:443. 2011;63:3136.

19
Diagnóstico de gota
Eliseo Pascual Gómez
Catedrático de Medicina, Universidad Miguel Hernández de Elche.
Jefe de Sección de Reumatología, Hospital General Universitario de Alicante

La gota es una enfermedad debida al depósito de o menor ritmo y afectan a nuevas articulaciones y
cristales de urato monosódico, consecuencia de la nuevos sitios extraarticulares.
hiperuricemia. Los cristales de urato son disueltos
por el formol y desaparecen durante el proceso de El depósito de cristales de urato en los tejidos re-
fijación de tejidos habitual en estudios histológi- quiere hiperuricemia, pero también condiciones
cos1. Esta parece la causa de que hayamos teni- locales que no están bien definidas. El depósito
do muy poca información sobre la extensión de los preferente en el interior de los tendones, los liga-
depósitos de urato en pacientes incluso con gota mentos y la superficie del cartílago mostrada por
avanzada y que el depósito de cristales se haya estudios ecográficos y también por TAC de doble
subestimado. Los estudios ecográficos con son- fuente de energía sugiere que el colágeno local
das de alta definición muestran los depósitos de puede facilitar la nucleación de los cristales. En el
cristales y permiten apreciar su magnitud, lo que líquido sinovial de pacientes con gota pueden en-
ocurre en la superficie del cartílago articular (lo cu- contrarse fragmentos formados por bandas de
bre de una capa blanca visible mediante artrosco- fibras paralelas con cristales depositados a lo lar-
pia) y en el interior de los ligamentos y tendones. go de las fibras individuales en forma de bandas
Además, los tofos habitualmente extraarticulares transversales. Esta forma de depósito sugiere una
son también claramente visibles por este medio. formación apitaxial de los cristales, habitual en los
Los depósitos se definen bien por tomografía axial procesos de biomineralización, que es el proceso
computarizada (TAC), aunque no permite definir su por el cual diferentes seres vivos forman cristales
composición; un nuevo instrumento (TAC de doble sobre soportes proteicos (el colágeno para el hueso
energía) sí hace posible la identificación de los de- y los dientes de los vertebrados y la quitina para
pósitos como de urato2. Estos medios están per- las conchas de los moluscos), con el objeto de dar
mitiendo definir los sitios de depósito de cristales y solidez y resistencia a estructuras cuya función les
también su extensión. Resulta de particular interés es esencial. Este mecanismo sugeriría que en las
que en dos estudios se haya apreciado presencia fibras de colágeno derivadas del cartílago sobre las
de depósitos de urato en un 35 % y un 25 % de que parecen formarse los cristales existen estruc-
los pacientes con hiperuricemia asintomática3,4, lo turas complementarias a los cristales que facilitan
que sugiere que este depósito en pacientes con hi- su formación5,6. La artrosis favorece la presencia de
peruricemia de cierto nivel puede tener relevancia gota7 (y, por ende, el depósito previo de cristales
clínica. En todo caso, tras iniciarse el depósito de de urato monosódico [UMS]) y parece razonable
los cristales, y en ausencia de medidas que norma- que el daño al cartílago articular característico de
licen la uricemia, los depósitos están presentes de la artrosis exponga fibras colágenas y facilite la for-
manera constante, aumentan su magnitud a mayor mación sobre ellas de los cristales. Los tofos están

21
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

compuestos de acúmulos de cristales radiando en verse los cristales en formol1 es necesario advertir
abanico6. Durante las fases intercríticas los cristales a los patólogos para que hagan los cortes por con-
de UMS producen inflamación en el interior de las gelación en la muestra sin fijar o, de hacerlo, que lo
articulaciones que los contienen8,9 y también alre- hagan por otros medios.
dedor de los tofos10. Es de especial interés que en
pacientes con gota avanzada se haya descrito el El tamaño y las características de los cristales de
depósito de cristales en la médula renal11, donde UMS permiten una detección e identificación inme-
con probabilidad también deben producir cambios diata mediante un microscopio provisto de filtros
inflamatorios locales; la relación entre estos y la in- polarizados y un compensador rojo17,18, que es una
suficiencia renal que puede acompañar a la gota no técnica diagnóstica habitual en reumatología. De
está estudiada, pero es llamativo que el tratamiento hallarse el microscopio en las propias consultas o
hipouricemiante (cuyo objetivo es disolver los cris- salas, permite un diagnóstico etiológico inmediato
tales de UMS) resulta en mejoría de la función renal y evita estudios diagnósticos costosos e innecesa-
en algunos de estos pacientes12. rios. Los cristales de UMS se detectan fácilmente
por su brillante birrefringencia mediante un micros-
El depósito de cristales de urato precede al primer copio provisto de filtros polarizados (figura 1) y la
ataque de gota y puede ser ya importante y afectar adición a este sistema de un compensador rojo de
varias articulaciones cuando este ocurre (como in- primer orden permite una mejor diferenciación de
dica un primer ataque poliarticular o el diagnóstico los cristales de pirofosfato cálcico, otros posibles
que se hace a raíz de la aparición de tofos). Si la cristales y artefactos (figura 2). El estudio se realiza
hiperuricemia persiste, el depósito de cristales no en una muestra fresca de líquido sinovial, requiere
deja de crecer y extenderse a nuevas localizaciones poco tiempo y proporciona un diagnóstico inequí-
y puede llegar a ser masivo e incluir localizaciones voco de la enfermedad. Los cristales de UMS no
inesperadas. se han hallado en ningún otro contexto (aunque su
presencia en articulaciones y en el líquido sinovial
precede a los ataques3).
Diagnóstico
La ecografía en el diagnóstico de la gota
Si se tiene en cuenta que los cristales de urato se
depositan (entre otros sitios) en la superficie del El estudio ecográfico mediante ecografía de alta
cartílago articular, no es de extrañar que su pre- sensibilidad puede mostrar cambios característi-
sencia en el líquido sinovial obtenido durante un cos en la gota, ya que los depósitos de cristales se
ataque de gota sea constante13,14. Igualmente, visualizan con claridad. En el cartílago articular, los
los cristales se encuentran con regularidad en las cristales de UMS se detectan en la superficie19. Los
muestras de líquido sinovial obtenidas de articu- depósitos son también aparentes en el tejido sino-
laciones asintomáticas pero previamente inflama- vial y pueden serlo en los tendones y los ligamen-
das de pacientes que no han recibido tratamiento tos. Los tofos subcutáneos o periarticulares son
hipouricemiente8,15. Al normalizar la uricemia, este también claramente visibles20. Finalmente, cuando
tratamiento induce a la disolución de los cristales, existe un derrame articular, los cristales suspendi-
que acaban por desaparecer4,16 (este es el obje- dos en el líquido pueden reflejar una imagen eco-
tivo principal del tratamiento de la gota); por ello, gráfica punteada que se ha comparado a una tor-
en pacientes que ya llevan cierto tiempo de trata- menta de nieve. Estos hallazgos han hecho que los
miento hipouricemiante pueden no hallarse crista- ecografistas sugieran que la ecografía podría ser un
les de UMS, sencillamente porque el tratamiento método diagnóstico no invasivo adecuado para el
fue eficaz o en una articulación determinada ya han diagnóstico de la gota. En general, los estudios que
desaparecido. La punción de tofos también permi- han utilizado ecografía se han realizado en pacien-
te identificar los cristales de forma muy clara. Los tes con enfermedad evidente y extensa; queda por
cristales se han encontrado en articulaciones que determinar la fiabilidad del método en la enferme-
no han estado inflamadas de pacientes gotosos3 y dad limitada con depósitos todavía pequeños, y en
se han detectado mediante ecografía de alta sen- todo caso habrá que determinar cómo se comporta
sibilidad en articulaciones de pacientes con hiper­ la ecografía en relación con el diagnóstico basado
uricemia asintomática3,4. Si se envían muestras de en la identificación de cristales antes de utilizarlo en
tejidos para análisis anatomopatológico, al disol- clínica.

22
Diagnóstico de gota

hoy una práctica extendida, habitual y ampliamente


Figura 1. Cristales de urato monosódico vistos con aceptada22. Además, contribuye a esta actitud que
microscopía polarizada simple (400X). Los cristales
cuando la gota se presenta en su expresión más
se detectan por su clara birrefringencia, que los
hace brillar en el campo oscuro del microscopio «típica» (supongamos un varón obeso de media-
na edad que viene con ataques de artritis aguda e
intensa en la primera metatarsofalángica de uno u
otro pie y cuya uricemia es consistentemente ele-
vada) sea poco realista plantearse un diagnóstico
alternativo. Con independencia de que la podagra
(término que se refiere al dolor en el pie, pero que
hoy se suele interpretar de forma más restringida)
puede deberse a otras causas23, ha de tenerse en
cuenta que la interpretación de las presentaciones
más características, cuando se hace por médicos
menos experimentados en el diagnóstico de las en-
fermedades músculo-esqueléticas, tiene un mayor
margen de error. Por otro lado, el diagnóstico ba-
sado en manifestaciones clínicas tenidas como su-
ficientemente únicas se hace imposible cuando la
gota se presenta con cuadros clínicos que también
son compatibles con otras artropatías que carecen
Figura 2. La misma preparación de la figura 1, de una prueba diagnóstica etiológica e indudable y
vista con microscopio polarizado provisto de cuyo diagnóstico suele depender de la exclusión de
compensador rojo de primer orden
las posibles alternativas. En algo más de la mitad
de las ocasiones la gota se inicia en localizaciones
menos características, ya sea como artritis de tarso,
tobillo, rodilla o muñeca, como bursitis olecraniana o
preaquílea, o en diferentes articulaciones de las ma-
nos, entre otras. No es raro que una artritis aguda en
estas localizaciones (que puede cursar con gran in-
flamación local y leucocitosis, sobre todo si se trata
de una articulación grande) plantee problemas diag-
nósticos iniciales a reumatólogos, y muchos más a
médicos generales, de servicios de urgencias o de
otras áreas, que pueden ser menos conscientes de
que esos cuadros pueden deberse a gota. Formas
poliarticulares, aditivas, febriles (condicionadas por
la intensidad y extensión de la inflamación) o de pre-
sentación menos aguda y más persistente no son
raras, así como tampoco lo es la presencia de to-
Las limitaciones del diagnóstico clínico fos como primera manifestación de la enfermedad.
La afectación de cualquier articulación es posible y
Algunas de las presentaciones de la gota resultan se ha descrito en la mayoría de las articulaciones,
tan características que ya egipcios y griegos la iden- incluida la columna. En ausencia de una historia
tificaban como una enfermedad independiente; esta consistente de gota, esta posibilidad solo se con-
práctica se mantuvo a través de los siglos y la gota siderará y, en su caso, se confirmará si se analiza
ha seguido siendo una enfermedad que los médicos rutinariamente el líquido sinovial de todas las artritis
tienen como fácil de reconocer. Quizás esta apa- no filiadas.
rente simplicidad, junto con cierta displicencia ac-
tual de los médicos hacia la gota21, ha contribuido La hiperuricemia es de poca ayuda y puede confun-
a que el enfoque diagnóstico basado en el recono- dir. Se asocia (igual que la gota) al síndrome meta-
cimiento de las manifestaciones clínicas (apoyadas bólico y habitualmente es asintomática. Es impor-
por la presencia de hiperuricemia) siga siendo aún tante no confundir la hiperuricemia asintomática con

23
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

la gota: solamente 0,9 personas por 1.000 al año renal del ácido úrico26; los ataques de gota también
presentarán gota si su nivel sérico de ácido úrico son habituales tras iniciar un tratamiento con fárma-
está entre 7 y 7,9 mg/dl; la proporción sube a 4,1 cos hipouricemiantes o pueden ocurrir en cualquier
por 1.000/año con uricemias entre 8 y 8,9 mg/dl momento durante el tratamiento antes de que los
y a 49 por 1.000/año si la concentración sérica de cristales intraarticulares de UMS se hayan disuelto,
ácido úrico es superior a 9 mg/dl24. En estas per- sobre todo si no se administra tratamiento profilác-
sonas con hiperuricemia cualquier síntoma articular tico con colchicina. En todas estas circunstancias,
puede fácilmente ser tomado como gota. Durante la coincidencia de un episodio de artritis con una
los ataques de gota los niveles séricos de ácido uricemia normal puede desorientar al clínico que
úrico pueden descender e incluso llegar a valores busca la elevación de la uricemia como ayuda a un
normales25 debido a un aumento del aclaramiento diagnóstico clínico de gota.

REFERENCIAS BibliogrÁfICAS

1. Simkin PA, Bassett JE, Lee QP. Not water, but 10. Dalbeth N, Pool B, Gamble GD, Smith T, Callon
formalin, dissolves urate crystals in tophaceous KE, McQueen FM, et al. Cellular characterization
tissue samples. Rheumatol 1994;21:2320-1. of the gouty tophus: a quantitative analysis.
2. Dalbeth N, Kalluru R, Aati O, Horne A, Doyle Arthritis Rheum 2010;62:1549-56.
AJ, McQueen FM. Tendon involvement in the 11. Linnane JW, Burry AF, Emmerson BT. Urate
feet of patients with gout: a dual-energy CT deposits in the renal medulla. Nephron 1981;29:
study. Ann Rheum Dis 2013 Jan 19. [Epub 216-22.
ahead of print] 12. Gibson T, Rodgers V, Potter C, Simmonds HA.
3. De Miguel E, Puig JG, Castillo C, Peiteado D, Allopurinol treatment and its effect on renal
Torres RJ, Martín-Mola E. Diagnosis of gout in function in gout: a controlled study. Ann Rheum
patients with asymptomatic hyperuricaemia: a pilot Dis 1982;41:59-65.
ultrasound study. Ann Rheum Dis 2012;71:157-8. 13. McCarty DJ, Hollander JL. Identification of urate
4. Pineda C, Amezcua-Guerra LM, Solano C, crystals in gouty synovial fluid. Ann Intern Med
Rodríguez-Henríquez P, Hernández-Díaz C, 1961;54:452-60.
Vargas A, et al. Joint and tendon subclinical 14. Phelps P, Steele AD, McCarty DJ Jr. Compensated
involvement suggestive of gouty arthritis in polarized light microscopy. Identification of crystals
asymptomatic hyperuricemia: an ultrasound in synovial fluids from gout and pseudogout.
controlled study. Arthritis Res Ther 2011;13(1):R4. JAMA 1968;203(7):508-12.
5. Pascual E, Ordóñez S. Orderly arrayed deposit of 15. Pascual E, Batlle-Gualda E, Martínez A, Rosas
urate crystals in gout suggest epitaxial formation. J, Vela P. Synovial fluid analysis for diagnosis of
Ann Rheum Dis 1998;57:255. intercritical gout. Ann Intern Med 1999;131:756-9.
6. Pascual E, Martínez A, Ordóñez S. Gout: The 16. Pascual E, Sivera F. The time required for
mechanism of urate crystal nucleation and disappearance of urate crystals from synovial
growth. A hypothesis based in facts. Joint Bone fluid after successful hypouricemic treatment
Spine 2012:80(1):1-4. relates to the duration of gout. Ann Rheum Dis
7. Roddy E, Zhang W, Doherty M. Are joints 2007;97:273-5.
affected by gout also affected by osteoarthritis? 17. Pascual E, Sivera F, Andrés M. Synovial fluid
Ann Rheum Dis 2007;6:1374-7. analysis for crystals. Curr Opin Rheumatol
8. Pascual E. Persistence of monosodium urate 2011;23:161-9.
crystals, and low grade inflammation, in the 18. Pascual E, Sivera F. Synovial fluid crystal analysis.
synovial fluid of untreated gout. Arthritis Rheum En: Terkeltaub R (ed.). Gout and other crystal
1991;34:141-5. arthropathies. Philadelphia: Elsevier-Saunders;
9. Pascual E, Castellano JA. Treatment with 2012.
colchicine decreases the white cell counts in 19. Grassi W, Meenagh G, Pascual E, Filippucci E.
the synovial fluid of asymptomatic knees which «Crystal clear»-sonographic assessment of gout
contain monosodium urate crystals. J Rheumatol and calcium pyrophosphate deposition disease.
1992;19:600-3. Semin Arthritis Rheum 2006;36:197-202.

24
Diagnóstico de gota

20. Wright SA, Filippucci E, McVeigh C, Grey A, 23. Bolamaski IS, Schumacher HR. Podagra is more
McCarron M, Grassi W, et al. High-resolution than gout. Bull Rheum Dis 1984;34:1-8.
ultrasonography of the first metatarsal phalangeal 24. Campion EW, Glyn RJ, De Labry LO. Asymptomatic
joint in gout: a controlled study. Ann Rheum Dis hyperuricemia. Am J Med 1987;82:421-6.
2007;66:859-64. 25. Park YB, Park YS, Lee SC, Yoon SJ, Lee
21. Pascual E, Sivera F. Why should be gout so poorly SK. Clinical analysis of gouty patients with
managed? Ann Rheum Dis 2007;66:1269-70. normouricaemia at diagnosis. Ann Rheum Dis
22. Pérez-Ruiz F, Pascual E, Carmona L, González- 2003;62:90-2.
Gay MA, de Miguel E, Ureña I, et al. Diagnosis of 26. Urano W, Yamanaka H, Tsutani H, Nakajima H,
gout in the rheumatology, hospital-based setting Matsuda Y, Taniguchi A, et al. The inflammatory
lies far from that recommended: results from the process in the mechanism of decreased serum
GEMA (Gout Evaluation of Management) Study. uric acid concentrations during acute gouty
Arthritis Rheum 2007;56:S639. arthritis. J Rheumatol 2002;29:1950-3.

25
Actualización del tratamiento de la gota
Fernando Pérez-Ruiz, Ane Altuna, Joana Atxotegi
Servicio de Reumatología, Hospital Universitario Cruces.
Instituto de Investigación Biomédica BioCruces, Universidad del País Vasco

Puntos clave Entender la gota como una enfermedad crónica


desde el primer síntoma podrá evitar el desarrollo
1. El tratamiento de la gota está encaminado a una de formas graves e incapacitantes (conocidas como
reducción de la uricemia suficiente, dianas de gota tofácea crónica) inducidas por el depósito pro-
uricemia dependientes de la gravedad, para di- gresivo de urato, lo que ocurrirá en la mitad de los
solver los cristales de urato monosódico. pacientes no tratados adecuadamente en un lapso
2. Recientemente se ha optimizado el tratamiento de un década2. Aún más, el desarrollo de gota con
de medicamentos veteranos y se han introdu- depósitos subcutáneos (gota tofácea) se ha asocia-
cido nuevos medicamentos aprobados, como do a un aumento del riesgo de mortalidad en los pa-
el febuxostat, la pegloticasa y el canakinumab. cientes con gota3.
3. Otros puntos que se han de considerar son
la educación del paciente y la prevención y
el tratamiento de los episodios agudos de Nuevos conceptos
inflamación.
4. El tratamiento de la gota deberá siempre indivi- Depósitos y clínica
dualizarse, con especial consideración de
las comorbilidades e interacciones con otros La gota se ha definido como la enfermedad cuyas
medicamentos. manifestaciones clínica se derivan del depósito de
cristales de UMS en las estructuras articulares y,
dependiendo de sus manifestaciones clínicas, se
Introducción clasifica en gota aguda, gota crónica, gota tofá-
cea, gota tofácea crónica, etc. Así, se ha inferido
En los últimos años se ha generado un crecimien- que un paciente con manifestaciones inicialmente
to exponencial de la producción científica sobre la agudas e intermitentes no padece una enfermedad
gota1. Un aspecto fundamental ha sido la toma de crónica. No nos imaginamos definir diabetes como
conciencia de que la gota es una enfermedad por «diabetes asintomática», «diabetes aguda», «diabe-
depósito y que los síntomas son solo una manifes- tes crónica», «diabetes con afección de órganos y
tación clínica que alerta de la presencia de un depó- sistemas», etc.
sito preformado de cristales de urato monosódico
(UMS). Como analogía, no entendemos la arterios- El «eslabón perdido» de la evolución del depósito
clerosis, la diabetes o la hipertensión como entida- de urato se encuentra entre la «hiperuricemia asin-
des nosológicas solo presentes si inducen manifes- tomática» y la «gota clínica». Dos trabajos de De Mi-
taciones clínicas. guel et al. mediante ecografía de alta resolución han

27
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

mostrado que el 42 % de los pacientes con hiper­ Asimismo, las técnicas de imagen pueden aportar
uricemia mantenida (al menos dos años, media de datos para el seguimiento de los depósitos, es-
seis años) y sin síntomas de gota mostraba signos pecialmente en los depósitos articulares o periar-
ecográficos de depósito. Se obtuvieron cristales de ticulares no aparentes en la exploración física. La
urato en el líquido sinovial mediante punción articu- ecografía es la única técnica de imagen validada en
lar guiada por ecografía en el 80 % de ellos4 y se la actualidad para el seguimiento de los depósitos
apreció la presencia de tofos en 12/35 (34 %) de los articulares13.
pacientes y señal Power-Doppler en 8/12 (67 %)5.
Todo ello indica que previamente a la aparición del
primer síntoma de gota existe depósito de urato e Tratamiento
inflamación no apreciables clínicamente.
Inversión del discurso académico
Gota, fracaso del tratamiento y gota refractaria y terminología

El fracaso con el tratamiento (treatment failure gout) De una forma académicamente clásica, el tratamien-
es frecuente en la práctica clínica, por una inade- to de la gota se ha subdividido en el tratamiento de
cuada prescripción (en dosis y duración) de los me- los «ataques» agudos, su «profilaxis» y el tratamiento
dicamentos reductores de la uricemia (MRU), un in- «hipouricemiante». Se entendería que lo primero es
correcto cumplimiento (se abandona el tratamiento lo más importante, y que lo último quedaría como
al desaparecer los síntomas) o una diana de urice- secundario, especialmente cuando se ha entendido
mia insuficiente (los niveles de uricemia mayores de erróneamente la gota no como enfermedad inflama-
6 mg/dl no aseguran una adecuada disolución de los toria crónica desde el inicio del depósito de cristales
cristales de UMS)7. El fracaso terapéutico verdadero de UMS, sino como una enfermedad con crisis inter-
o gota refractaria (refractory gout) es la situación en mitentes de síntomas agudas que afortunadamente
que persisten los síntomas por un control inadecua- remiten de forma espontánea14.
do de la uricemia tras implementar los tratamientos
disponibles, en las dosis máximas aprobadas o tole- Una aproximación innovadora del esquema terapéu-
radas, intolerancia o contraindicación8. La presencia tico15 invertiría este discurso: el objetivo principal es
de gota refractaria es la indicación aprobada para el tratamiento reductor de la uricemia (TRU) como
el tratamiento con pegloticasa (polietilenglicol [PEG]- factor fundamental para conseguir la disolución de
uricasa) por la Food and Drug Administration9. los cristales de UMS y posteriormente prevenir su
formación, la prevención apropiada y durante un
tiempo suficiente de los episodios de inflamación
Utilidad de las técnicas de imagen aguda (EIA) que pueden aumentar su frecuencia al
inicio del TRU y, finalmente, el tratamiento de los EIA.
El patrón de oro diagnóstico de la gota es la obser-
vación de cristales de UMS10 en muestras biológicas La información y educación de los pacientes y de
(líquido sinovial o nódulos sospechosos de ser tofos), los profesionales implicados en el tratamiento de la
pero requiere la habilidad técnica para la realización gota ha demostrado que mejora hasta niveles muy
de artrocentesis, la disponibilidad de un microscopio altos la efectividad de este16, por lo que nunca debe
y la pericia para la detección e identificación de cris- olvidarse.
tales, por lo que no es un hábito frecuente ni siquiera
en la práctica especializada11. Dianas de uricemia terapéutica y preventiva

La ecografía permite detectar depósitos de urato de El objetivo final del tratamiento es «curar» la gota17,
forma precoz y con una sensiblidad mucho mayor es decir, conseguir la completa y definitiva disolución
que la radiografía simple, así como evaluar la exten- de los cristales de UMS y, por ende, la resolución de-
sión del depósito y la presencia de inflamación12. La finitiva de la sintomatología. Siempre tendremos en
tomografía computadorizada de doble haz muestra, cuenta que la gota es «curable», pero sus secuelas,
asimismo, una alta especificidad para apreciar depó- las lesiones articulares establecidas, no lo son.
sitos de urato, si bien la disponibilidad del aparataje
y la emisión de radiaciones ionizantes limitan su em- Se ha definido que el nivel terapéutico mínimo se si-
pleo en la práctica habitual. túa al menos por debajo de 6 mg/dl, tanto en las

28
Actualización del tratamiento de la gota

recomendaciones europeas18 como en las más re- reducción de la uricemia, al disminuir la resistencia
cientes americanas19. En estas últimas ya se estable- periférica a la insulina.
ce de forma explícita que debe ser inferior a 5 mg/dl
en el paciente con enfermedad grave. La evidencia En pacientes con gota e hipertensión puede con-
muestra que el grado de reducción de la uricemia siderarse, si es factible, sustituir los diuréticos tia-
por debajo del punto de saturación es inversamen- zídicos o prescribir losartán; la combinación de la
te proporcional a la velocidad de resolución de los suspensión de la tiazida y del efecto uricosúrico del
depósitos subcutáneos20 y articulares13, por lo que losartán puede evitar tener que prescribir otros me-
el TRU debe adaptarse a conseguir distintas dianas dicamentos reductores de la uricemia.
terapéuticas, al menos inicialmente, dependiendo de
la gravedad de la gota21. La suspensión del TRU se Nuevos aspectos sobre medicamentos
asocia a la recidiva de la gota, dependiente del tiem- veteranos
po desde la suspensión y de la uricemia22.
La eficacia de alopurinol se estima, con datos pro-
Las dianas de uricemia pueden variar durante el se- cedentes de ensayos, en una reducción de 3,3 mg/
guimiento evolutivo: la diana terapéutica es aque- dl (33 % de reducción respecto a una basal media
lla necesaria para conseguir una rápida y comple- de 9 mg/dl) de media con dosis de 300 mg/día y de
ta disolución de los depósitos tisulares de UMS, 4,5 mg/dl (49 %) con dosis de 600 mg/día en pa-
cuanto más baja, mejor. Posteriormente, puede cientes con función renal normal14.
plantearse una diana de prevención para el tra-
tamiento de mantenimiento a largo plazo que im- La corrección de dosis de alopurinol en pacientes
pida la formación de nuevos cristales, por debajo con disminución del filtrado glomerular (FG) ha sido
del punto de saturación del urato23. En resumen, la un aspecto muy controvertido. Hande et al.26 suge-
estrategia para «curar» la gota es reducir la uricemia rían empíricamente no sobrepasar una dosis máxima
hasta niveles adecuados, de forma persistente y a de 3 mg/día por cada ml de FG. La toxicidad del alo-
largo plazo24. purinol parece relacionarse con factores de predis-
posición genética, como la presencia del haplotipo
Tratamiento reductor de la uricemia B5801 en la mitad de los pacientes caucásicos con
SCAR (severe cutaneous adverse reactions), pero
El TRU incluye todas aquellas medidas encaminadas no son suficientes para explicar todos los casos.
a conseguir una diana terapéutica de uricemia, tanto Datos más recientes sugieren que deben corregirse
farmacológicas como no farmacológicas. tanto la dosis de inicio como la dosis máxima por el
FG, con una escalada lentamente progresiva en pa-
Medidas generales y estilo de vida cientes con enfermedad renal crónica (ERC) desde
dosis iniciales inferiores a 1,5 mg/día por ml de FG27
Aunque diversos aspectos dietéticos muestran una hasta dosis máximas no superiores a 6 mg/día por
asociación con la incidencia acumulada de hiperuri- ml de FG28.
cemia y gota25, su impacto en la uricemia es, cuando
menos, de escasa significación clínica. No obstante, En 2004 la benzobromarona quedó restringida a
la valoración de forma individualizada de los factores uso hospitalario, prescripción limitada a especialis-
asociados y de las comorbilidades asociadas pue- tas en nefrología y en reumatología y para el trata-
de tener un impacto apreciable tanto en la uricemia miento de la hiperuricemia en pacientes con gota
como, y sobre todo, en la salud global del paciente. grave (poliarticular o tofácea), insuficiencia renal
con FG > 20 ml/min y trasplante renal29. La Agencia
De tal forma, la dieta más recomendable, salvo que Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
se consideren otras opciones más aconsejables por recomienda controles de análisis bisemanales o
la presencia de otras comorbilidades, sería una de según protocolo por riesgo de toxicidad hepática
tipo mediterráneo (libre para legumbres, verduras, grave.
frutas y ovolácteos), que evite una ingesta protei-
ca de origen animal elevada, favorezca el consumo El riesgo de litiasis durante el tratamiento con ben-
de grasas de origen vegetal y limite los productos zobromarona30 se asocia al mayor aclaramiento de
con azúcares refinados y las bebidas alcohólicas. urato antes del tratamiento y a mayores concentra-
La reducción progresiva de peso puede favorecer la ciones de ácido no disociado (AUND) en la orina du-

29
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

rante el seguimiento evolutivo. Las concentraciones gar su actividad enzimática (la rasburicasa muestra
de AUND menores de 20 mg/dl no se asociaron a una vida media inferior a 12 horas) y disminuir la in-
mayor riesgo de litiasis. munogenicidad (las uricasas no se expresan en an-
tropoides superiores, incluidos los seres humanos,
Nuevos medicamentos aprobados: febuxostat por lo que son inmunogénicas)34. La pegloticasa ha
y pegloticasa sido aprobada recientemente por la Agencia Euro-
pea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento de
El febuxostat es un inhibidor selectivo de la xantina- la hiperuricemia en pacientes con gota refractaria,
oxidorreductasa que inhibe ambas isoformas e indu- grave y tofácea35. Se recomienda que el tratamiento
ce una reducción intensa, lineal y dependiente de la con pegloticasa se indique y realice por facultativos
dosis de la uricemia31. Su biodisponibilidad es eleva- con experiencia en el tratamiento de gota refractaria
da y sin interacciones farmacocinéticas significativas crónica.
en pacientes tratados con tiazidas, colchicina, antiin-
flamatorios no esteroideos (AINE) o anticoagulantes. La pegloticasa se administra por la vía endovenosa
Se elimina por vía renal y hepática, por lo que no en dosis de 8 mg cada dos semanas. En pacientes
requiere ajuste de dosis en pacientes con ERC, si con gota refractaria, un 42 % mostró respuesta, con
bien no se recomienda en estadios CKD 4-5, inclui- una media de uricemia inferior a 2 mg/dl. Las reac-
do el trasplante, por falta de datos procedentes de ciones infusionales no son infrecuentes y se asocian
los ensayos de registro6. al desarrollo de autoanticuerpos y a la pérdida de efi-
cacia o ausencia de respuesta (mayoritariamente en
La eficacia de febuxostat se estima en una reduc- los primeros tres meses de tratamiento) en un 90 %
ción de 4,5 mg/dl (46 % de una basal de 9,8 mg/dl)14. de los casos36. Se recomienda medir los niveles de
La efectividad de febuxostat 80 mg/día, dosis de urato antes de las infusiones y no asociar otros fár-
inicio registrada en Europa, en el último control en macos reductores de la uricemia; si la uricemia es
ensayos clínicos en fase 3 (porcentaje de pacien- superior a 6, se recomienda suspender el tratamien-
tes con control de la uricemia por debajo de la dia- to de forma definitiva.
na terapéutica de 6 mg/dl) fue superior a alopurinol
300 mg/día: 74 % frente a 36 %32, 67 % frente a
42 %33. Prevención y tratamiento de los
episodios de inflamación aguda
En los ensayos de extensión abierta, más de la
mitad de los pacientes asignados a alopurinol de- La prevención de los EIA debe prolongarse, a ser
bieron ser reasignados a febuxostat por un control posible, al menos seis meses desde el inicio del
insuficiente de la uricemia, frente a solo el 22 % de TRU37. Datos de un estudio de extensión abierta
los pacientes asignados a febuxostat 80 mg/día. con febuxostat mostraron que tras la suspensión
La dosis de febuxostat 120 mg, dosis máxima re- de la profilaxis, a los 12 meses de TRU con buen
gistrada en Europa, puede prescribirse a pacientes control de la uricemia, menos del 5 % de los pa-
que tras al menos dos semanas de tratamiento con cientes sin tofos sufrieron un EAI, frente a más del
80 mg/día no consigan una reducción suficiente de 30 % de los pacientes con tofos38.
la uricemia.
La colchicina se ha empleado de forma empírica
La seguridad de febuxostat no difirió en ensayos en hasta recientemente39,40. En la reciente ficha técni-
fase 3 o de extensión de la de alopurinol en dosis ca41 queda contraindicada en pacientes con CKD
mayoritariamente de 300 mg/día, si bien no se re- 4-5, enfermedad hepática grave y en los 14 días
comienda en pacientes con cardiopatía isquémica o posteriores a tratamiento con medicamentos inhi-
insuficiencia cardíaca, hasta disponer de los datos bidores potentes de CYP3A4 o glicoproteína P. La
de ensayos en curso, ni las dosis más altas apro- dosis debe ser reducida a la mitad en pacientes con
badas en pacientes con enfermedad hepática (solo ERC CKD 3, enfermedad hepática y en tratamiento
Child A). con inhibidores moderados de CY3A4 o glicoproteí-
na P. Los fármacos hipolipemiantes, incluidos esta-
La pegloticasa (PEG-uricasa) es una uricasa re- tinas y fibratos, pueden potenciar la miotoxicidad de
combinante tetramérica asociada a cadenas de PEG la colchicina. La dosis para los EAI no superará los
con el fin de favorecer su biodisponibilidad, prolon- 2 mg al día ni la dosis acumulada de 6 mg en cuatro

30
Actualización del tratamiento de la gota

días. Requiere un período de lavado de al menos Los agentes bloqueantes de la interleucina 1, in-
tres días para ser reinstaurado. La dosis para la pre- cluidos anakinra, rilonacept y canakinumab, son
vención de los EIA es de 1 mg/día41. eficaces en el tratamiento de la gota en pacien-
tes con contraindicación para la prescripción de
Los análogos de la hormona adrecocorticotropa, otras alternativas43. LA EMA ha emitido un dic-
como la tetracosáctida, tienen un efecto antiin- tamen favorable a la autorización del empleo de
flamatorio mediado por la inhibición del receptor 3 canakinumab en pacientes con EIA recurrentes
de melanotonina en los neutrófilos, y no por la libe- (al menos tres al año) con intolerancia o contra-
ración de cortisol endógeno. Se emplea empírica- indicación a AINE y colchicina y en los que los
mente desde hace 60 años, pero solo disponemos cursos reiterados de corticosteroides no sean
de estudios retrospectivos42. aceptables 44.

REFERENCIAS BibliogrÁfICAS

1. Dalbeth N, Pérez-Ruiz F, Edwards LN, Schlesinger 10. Zhang W, Doherty M, Pascual E, Bardin T,
N. In defense of research into the crystal induced Barskova V, Conagham P, et al. EULAR evidence
arthropathies. J Rheumatol 2008;35:2278-9. based recommendations for gout. Part I.
2. Gutman AB. The past four decades of progress Diagnosis. Report of a task force of the Standing
in the knowledge of gout, with an assessment Committee for International Clinical Studies
of the present status. Arthritis Rheum Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum
1973;16:431-45. Dis 2006;65:1301-11.
3. Pérez-Ruiz F, Martinez-Indart L, Carmona 11. Pérez-Ruiz F, Carmona L, Yebenes MJ, Pascual
L, Herrero-Beites AM, Pijoan JI, Krishnan E. E, de ME, Urena I, et al. An audit of the variability
Tophaceous gout and high level of hyperuricaemia of diagnosis and management of gout in the
are both associated with increased risk of rheumatology setting: the gout evaluation
mortality in patients with gout. Ann Rheum Dis and management study. J Clin Rheumatol
2013 Jan 12. [Epub ahead of print]. 2011;17:349-55.
4. De Miguel E, Puig JG, Castillo C, Peiteado D, 12. Pérez-Ruiz F, Schlesinger N, Dalbeth N, Urresola
Torres RJ, Martin-Mola E. Diagnosis of gout in A, De Miguel E. Imaging of gout: findings and
patients with asymptomatic hyperuricaemia: utility. Arthritis Res Ther 2009;11(3):232.
a pilot ultrasound study. Ann Rheum Dis 13. Pérez-Ruiz F, Martin I, Canteli B. Ultrasonographic
2012;71(1):157-8. measurement of tophi as an outcome measure
5. Puig JG, de Miguel E, Castillo MC, Rocha for chronic gout. J Rheumatol 2007;34:1888-93.
AL, Martínez MA, Torres RJ. Asymptomatic 14. Pérez Ruiz F, Herrero-Beites AM. Evaluation and
hyperuricemia: impact of ultrasonography. treatment of gout as a chronic disease. Adv Ther
Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2012;29:935-46.
2008;27: 592-5. 15. Pérez Ruiz F, Pascual Gómez. Tratamiento de la
6. AEMPS. Ficha Técnica Febuxostat. Disponible gota. Reumatol Clin 2010;10:23-7.
en: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp? 16. Rees F, Jenkins W, Doherty M. Patients with
curl=pages/medicines/human/medicines/ gout adhere to curative treatment if informed
000777/human_med_000627.jsp&mid= appropriately: proof-of-concept observational
WC0b01ac058001d124 . 2012. study. Ann Rheum Dis 2012 Jun 7. [Epub ahead
7. Sundy JS, Hershfield MS. Uricase and other of print].
novel agents for the management of patients 17. Doherty M, Jansen TL, Nuki G, Pascual E,
with treatment-failure gout. Curr Rheum Rep Pérez-Ruiz F, Punzi L, et al. Gout: why is this
2007;9:258-64. curable disease so seldom cured? Ann Rheum
8. Edwards LN. Treatment-failure gout: a moving Dis 2012;71:1765-70.
target. Arthritis Rheum 2008;58:2587-90. 18. Zhang W, Doherty M, Pascual E, Bardin T,
9. FDA. Full prescribing information for Krystexxa. Barskova V, Conagham P, et al. EULAR evidence
Disponible en: http://www.accessdata.fda.gov/ based recommendations for gout. Part II.
drugsatfda_docs/label/2010/125293s0000lbl. Management. Report of a task force of the
pdf . 2010. EULAR Standing Committee for International

31
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). associated with renal lithiasis during uricosuric
Ann Rheum Dis 2006;65:1312-24. treatment of hyperuricemia in patients with gout.
19. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, Bae S, Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1299-
Singh MK, Neogi T, et al. 2012 American College 305.
of Rheumatology guidelines for management 31. Khosravan R, Grabowski BA, Wu JT, Joseph-
of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic Ridge N, Vernillet L. Pharmacokinetics,
and pharmacologic therapeutic approaches pharmacodynamics and safety of febuxostat,
to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken) a non-purine selective inhibitor of xanthine
2012;64:1431-46. oxidase, in a dose escalation study in healthy
20. Pérez-Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI, Herrero- subjects. Clin Pharmacokinet 2006;45:821-41.
Beites AM, Ruibal A. Effect of urate-lowering 32. Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann
therapy on the velocity of size reduction of tophi RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA, et al.
in chronic gout. Arthritis Rheum 2002;47:356-60. Febuxostat compared with allopurinol in patients
21. Pérez-Ruiz F, Lioté F. Lowering serum uric acid with hyperuricemia and gout. N Engl J Med
levels: what is the optimal target for improving 2005;353:2450-61.
clinical outcomes in gout? Arthritis Rheum 33. Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR,
2007;57:1324-8. Wells AF, MacDonald P, Lloyd E, et al. The
22. Pérez-Ruiz F, Atxotegi J, Hernando I, Calabozo urate-lowering efficacy and safety of febuxostat
M, Nolla JM. Using serum urate levels to in the treatment of the hyperuricemia of
determine the period free of gouty symptoms gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther
after withdrawal of long-term urate-lowering 2010;12:R63.
therapy: a prospective study. Arthritis Rheum 34. Sherman MR, Saifer MGP, Pérez-Ruiz F. PEG-
2006;55:786-90. uricase in the management of treatment-
23. Pérez-Ruiz F, Herrero-Beites AM, Carmona resistant gout and hyperuricemia. Adv Drug Deliv
L. A two-stage approach to the treatment Rev 2008;60:59-68.
of hyperuricemia in gout: The «Dirty Dish» 35. Krystexxa EMA/CHMP/672303/2012. Committee
hypothesis. Arthritis Rheum 2011;63:4002-6. for Medicinal Products for Human Use (CHMP).
24. Pérez-Ruiz F. Treatting to target: an strategy to 2013.
cure gout. Rheumatology 2009;49:ii9-ii12. 36. Sundy JS, Baraf HSB, Yood RA, Edwards NL,
25. Choi HK, Curhan G. Gout: epidemiology Gutiérrez-Urena SR, Treadwell EL, et al. Efficacy
and lifestyle choices. Curr Opin Rheumatol and tolerability of pegloticase for the treatment of
2005;17:341-5. chronic gout in patients refractory to conventional
26. Hande KR, Noone RM, Stone WJ. Severe treatment. Two randomized controlled trials.
allopurinol toxicity. Description and guidelines for JAMA 2011;306:711-20.
prevention in patients with renal insufficiency. Am 37. Wortmann RL, MacDonald PA, Hunt B, Jackson
J Med 1984;76:47-56. RL. Effect of prophylaxis on gout flares after
27. Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB, Dockerty JL, the initiation of urate-lowering therapy: analysis
Drake J, Frampton C, et al. Starting dose is a risk of data from three phaseIII trials. Clin Ther
factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: 2011;32:2386-97.
A proposed safe starting dose of allopurinol. 38. Schumacher HR Jr, Becker MA, Lloyd E,
Arthritis Rheum 2012;64(8):2529-36. MacDonald PA, Lademacher C. Febuxostat in
28. Pérez-Ruiz F, Hernando I, Villar I, Nolla JM. the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS
Correction of allopurinol dosing should be based efficacy and safety study. Rheumatology (Oxford)
on clearance of creatinine, but not plasma 2009;48:188-94.
creatinine levels. Another insight to allopurinol- 39. Terkeltaub RA, Furst DE, Bennett K, Kook KA,
related toxicity. J Clin Rheumatol 2005;11:129-33. Crockett RS, Davis MW. High versus low dosing
29. AEMPS. Ficha Técnica benzobromarona. of oral colchicine for early acute gout flare:
Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/ Twenty-four-hour outcome of the first multicenter,
especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&co randomized, double-blind, placebo-controlled,
digo=49386&formato=pdf&formulario=FICHAS parallel-group, dose-comparison colchicine study.
&file=ficha.pdf. 2007. Arthritis Rheum 2010;62:1060-8.
30. Pérez-Ruiz F, Hernández-Baldizon S, Herrero- 40. Terkeltaub RA, Furst DE, DiGiacinto JL, Kook
Beites AM, González-Gay MA. Risk factors KA, Davis MW. Novel evidence-based colchicine

32
Actualización del tratamiento de la gota

dose-reduction algorithm to predict and prevent 42. Daoussis D, Antonopoulus I, Yiannopoulos G,


colchicine toxicity in the presence of cytochrome Andonopoulos AD. ACTH as first line treatment
P4503A4/P-glycoprotein inhibitors. Arthitis Rheum for acute gout in 181 hospitalized patients. Joint
2011;63:2226-37. Bone Spine 2012 Nov 26. [Epub ahead of print].
41. AEMPS. Ficha Técnica Colchicina Seid. 43. So A, Busso N. A magic bullet for gout? Ann
Disponible en: http://www.aemps.gob.es/cima/ Rheum Dis 2009;68:1517-9.
especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&co 44. Ilaris EMA/CHMP/8612/2013. Committee for
digo=33720&formato=pdf&formulario=FICHAS Medicinal Products for Human Use (CHMP).
&file=ficha.pdf. 2011. 2013.

33
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico
Luis M. Beltrán Romero1, Rosa Torres Jiménez2, Juan García Puig1
1
Unidad Metabólico-Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario
La Paz. Fundación de Investigación IdiPaz
2
Unidad Metabólico-Vascular. Laboratorio de Bioquímica. Hospital Universitario
La Paz. Fundación de Investigación IdiPaz

Síndrome metabólico y obesidad la resistencia a la insulina con la presencia de obe-


sidad, y concretamente obesidad abdominal con
El síndrome metabólico (SM) describe un grupo de aumento de la grasa visceral4. En este sentido, la
factores de riesgo modificables concurrentes en un mayoría de las definiciones del síndrome recogen la
mismo sujeto y asociado con un incremento del rie- obesidad abdominal reflejada en el perímetro abdo-
go de desarrollar enfermedad cardiovascular (ECV) minal o cociente cintura/cadera como criterio nece-
y diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Las primeras co- sario o incluso imprescindible para el diagnóstico.
municaciones de la tendencia a coexistir de diver-
sos factores de riesgo metabólicos se remontan a La Organización Mundial de la Salud (OMS) definió
comienzos de 19201. El aumento de las concen- por primera vez este síndrome en 19985 con el térmi-
traciones de ácido úrico y la gota se reconocían ya no síndrome metabólico. Los criterios requeridos
entonces como características importantes en estos para el diagnóstico, según la definición de la OMS,
pacientes. El interés en la agregación de factores de eran la presencia de DM2, glucosa basal alterada, in-
riesgo modificables fue especialmente implemen- tolerancia a la glucosa o resistencia a la insulina (eva-
tado por el profesor Gerald Reaven2, quien acuñó luada por la técnica del clamp euglucémico), junto
el término síndrome X para describir una entidad con dos factores de riesgo adicionales. En 1999, el
caracterizada por la presencia de resistencia a la Grupo Europeo para el Estudio de la Resistencia a la
insulina, intolerancia a la glucosa, elevación de los Insulina6 propuso el término síndrome de resistencia
niveles triglicéridos y descenso del colesterol ligado a la insulina y modificó los criterios. Se requería hipe-
a las lipoproteínas de alta densidad (c-HDL) e hiper- rinsulinemia en ayunas junto con otros dos factores
tensión arterial (HTA). El profesor Reaven postuló con puntos de corte diferentes a los de la definición
que la resistencia a la insulina era el sustrato fisio- de la OMS. Uno de los criterios era la presencia de un
patológico común sobre el que se asentaba el resto perímetro de cintura elevado, como marcador de
de las alteraciones metabólicas que eran probable- obesidad abdominal. En 2001, el National Cholesterol
mente secundarias a esta alteración inicial. Desde Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP
entonces, múltiples estudios han demostrado que ATP III)7 propuso una definición simple de SM que
la resistencia a la insulina es un factor clave en el requiere tres de los siguientes cinco criterios: aumen-
agrupamiento de factores proaterogénicos como la to del perímetro de cintura, niveles elevados de trigli-
dislipemia aterógena (triglicéridos elevados y c-HDL céridos, descenso del c-HDL, presión arterial elevada
descendido), HTA y disglicemia3. Aunque el profesor y glucosa en ayunas alterada. Los criterios del NCEP
Reaven inicialmente no incluyó la obesidad como ATP III fueron actualizados en 2005 con los nuevos
característica del síndrome X, en los últimos años estándares de la American Diabetes Association
han aparecido evidencias robustas que relacionan (ADA) para definir la glucemia normal en ayunas con

35
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

una concentración menor de 100 mg/dl8. En 2005, la ce, la prevalencia de SM aumenta y se aproxima al
International Diabetes Federation (IDF)9 propuso una 50 % entre los sujetos mayores de 60 años.
definición similar a la del NCEP ATP III con puntos de
corte específicos de raza para el perímetro de cintu- La trascendencia clínica del SM ha sido cuestiona-
ra, ya que los asiáticos (perímetro de cintura normal da17-19. Aunque el concepto de SM ayuda al médico
en varones < 90 cm y en mujeres < 80 cm) tienen una a buscar factores metabólicos relacionados y enfer-
mayor incidencia de resistencia a la insulina y DM2 medades asociadas18, en un consenso de la ADA y
con índice de masa corporal y circunferencia de cin- la American Heart Association19 se puntualizaba que
tura menores que los europeos (perímetro de cintura el SM era una entidad caracterizada como enferme-
normal < 94 cm en varones y < 80 cm en mujeres) dad cuyo valor como herramienta de predicción de
y estadounidenses (perímetro de cintura normal riesgo de ECV era incierto. Específicamente, en este
< 102 cm en varones y < 88 cm en mujeres). Para consenso se sugería que los pacientes con DM2 y
niños, entre 10 y 16 años, el SM puede diagnosticar- ECV manifiesta deberían ser excluidos de la defini-
se en presencia de obesidad abdominal (según los ción de SM, ya que en estos casos el diagnóstico
percentiles del perímetro de cintura) y dos o más de de SM no aportaba información clínica adicional que
las otras características clínicas (triglicéridos eleva- supusiera un cambio en el manejo terapéutico, se-
dos, c-HDL descendido, presión arterial elevada, glu- gún las recomendaciones actuales. Además, cues-
cosa plasmática aumentada)10. Aunque algunos de tionaba el valor del SM en la predicción del riesgo de
estos descriptores (así como el tamaño y las propor- desarrollo de DM2 más allá del riesgo que supone la
ciones corporales) cambian con la edad y el creci- presencia de glucosa basal alterada por sí misma.
miento, en ausencia de datos definitivos, los criterios Los datos del San Antonio Heart Study20 han arro-
se ajustan a los valores referidos en la definición de jado algo de luz. En este estudio se siguieron 2.559
SM en adultos de la IDF. La excepción es que se usa sujetos (rango de edad: 25-64 años) durante 7,4
un único punto de corte para los niveles de c-HDL, años. El diagnóstico de SM se asoció con un riesgo
en lugar de los dependientes del sexo. Para adoles- significativamente elevado de ECV, particularmente
centes mayores de 16 años, se pueden usar los cri- en varones > 45 y mujeres > 55 años. Además, la
terios propuestos para adultos por la IDF. presencia de SM predijo la incidencia futura de DM2
de forma independiente a la presencia de intoleran-
cia a la glucosa. En los últimos años, varios estudios
Relevancia clínica del síndrome poblacionales han confirmado la capacidad del SM
metabólico para predecir la incidencia de enfermedad coronaria
y cerebrovascular21-23, incluso en pacientes con ECV
La importancia clínica del SM estriba en dos he- arteriosclerótica preexistente24. Por tanto, en nues-
chos: primero, su capacidad para predecir el desa- tra opinión el término SM es de gran valor clínico y
rrollo de DM2, ECV y mortalidad por cualquier cau- contribuye a mantenernos alertas sobre la relación
sa11; y segundo, por su elevada prevalencia. La existente entre obesidad, resistencia a la insulina y
frecuencia del SM depende de los criterios utiliza- DM2 con la ECV, de forma análoga a la que existe
dos para el diagnóstico y la población estudiada. La entre el tabaquismo y el cáncer de pulmón18.
Third National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES III)12 estimó que aproximadamente
un 24 % de la población adulta de Estados Unidos Urato sérico, síndrome metabólico
padecía SM según los criterios del NCEP ATP III. En y obesidad
un estudio llevado a cabo en varias cohortes euro-
peas, la prevalencia de SM (criterios de la OMS) fue La presencia de niveles elevados de urato sérico
del 23 % en varones y del 12 % en mujeres13. La (hiperuricemia) se ha descrito desde hace tiempo
prevalencia en otros estudios europeos varía desde como característica asociada al SM1. Los individuos
el 13 % al 33 % (criterios del NCEP ATP III)14,15. En con este síndrome presentan concentraciones séri-
un estudio reciente realizado en la población del cas de urato entre 0,5 y 1 mg/dl mayores que los su-
área sanitaria de la provincia de Madrid (n = 1.344), jetos sanos16,25,26. Además, el urato sérico aumenta
la prevalencia de SM (criterios del NCEP ATP III) fue con el número de componentes del SM16,26,27, incluso
del 25 % (intervalo de confianza [IC] al 95 %, 21 % a tras ajustar por factores de confusión como la edad,
28 %)16. Esta prevalencia es similar a la encontrada el género, el aclaramiento de creatinina, el consumo
en Estados Unidos. Conforme la población enveje- de alcohol y el uso de diuréticos. En un estudio po-

36
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico

blacional de nuestro grupo16, la concentración me- La relación entre urato sérico y SM también se in-
dia de urato fue de 4,6 mg/dl en sujetos sin ningún crementa con el aumento de los niveles de urato.
componente de SM y se incrementó a 5,9 mg/dl en El estudio NHANES III29 mostró que la prevalencia
pacientes con tres componentes. Sin embargo, el de SM aumenta con el incremento de los niveles
urato sérico no se incrementó más en pacientes con de urato sérico. Así, la prevalencia de componen-
más de tres componentes de SM (figura 1). También tes del SM (criterios NCEP ATP III) aumentó desde
se ha comunicado recientemente que, en pacientes un 18,9 % (IC 95 %, 16,8 % a 21,0 %) para nive-
atendidos por HTA esencial en una unidad de riesgo les de urato < 6 mg/dl hasta un 70,7 % (IC 95 %,
vascular española, la presencia de SM se asociaba a 51,4 % a 89,9 %) para niveles > 10,0 mg/dl. La
niveles más altos de uricemia28. Aunque en la mayo- prevalencia del SM fue más de dos veces mayor
ría de los estudios todos los componentes del SM se en pacientes con gota (62,8 %; IC 95 %, 51,9-
relacionan con los niveles de urato sérico, la correla- 73,6 %) que en sujetos sin gota (25,4 %; IC 95 %,
ción más fuerte descrita ha sido con el perímetro de 23,5-27,3 %)30. En otro estudio, el incremento de
la cintura (figura 2)16. una desviación estándar en la concentración de
urato se asoció en ambos sexos con una probabi-
lidad un 35 % superior de padecer SM, de forma
Figura 1. Niveles medios de urato sérico en independiente a varios factores relacionados con
función del número de componentes de síndrome
metabólico en un estudio poblacional (n = 1.344)16. el SM31.
Las columnas grises indican uno o dos elementos
patológicos de la definición de síndrome ¿Por qué está aumentada la concentración sérica
metabólico (criterios del NCEP ATP III7). de uratos en pacientes con obesidad o SM? En hu-
Las columnas negras indican la presencia de manos, el ácido úrico es el producto final del meta-
síndrome metabólico (> 3 criterios, según la
definición del NCEP ATP III7)
bolismo de las purinas y deriva de la conversión de
hipoxantina en xantina y de xantina en ácido úrico.
Urato sérico (mg/dl) 5,9 5,9 Ambas reacciones son catalizadas por la enzima
5,8
6,0 5,7 xantina-oxidorreductasa, la cual es inhibida por el
alopurinol y el febuxostat (figura 3). La hiperuricemia
4,8 puede deberse a un aumento de la síntesis de áci-
5,0 do úrico (sobreproductores), a un descenso en su
4,6
excreción (infraexcretores) o a una combinación de
ambos mecanismos. La participación de estos me-
4,0
canismos puede medirse relacionando los niveles
de uricemia con la excreción urinaria de ácido úrico
en 24 horas según un nomograma publicado re-
3,0
0 1 2 3 4 5 cientemente por nuestro grupo32. En pacientes con
Número de componentes de síndrome metabólico SM se ha descrito una reducción en la excreción de
ácido úrico25 que parece deberse a una deficiente
excreción renal de ácido úrico mediada por una re-
absorción de sodio en el túbulo proximal potenciada
Figura 2. Correlación entre concentraciones
séricas de urato y perímetro de cintura en un
por la hiperinsulinemia33,34. También se ha descrito
estudio poblacional (n = 1.344)16 este mecanismo en la obesidad y en la HTA35, las
dos enfermedades más comúnmente asociadas
14 con el SM. En una serie de 104 pacientes con gota
r Pearson = 0,455 (p < 0,001)
12 atendidos en nuestra unidad (84,6 % de pacientes
Urato sérico (mg/dl)

10 infraexcretores y 15,4 % de sobreproductores), la


8 presencia de SM se asoció a una menor excreción
6 de ácido úrico para iguales niveles de urato sérico.
4 Mientras los pacientes con SM (37,5 %) presenta-
2 ban una excreción de ácido úrico en 24 horas de
0 444 mg para una uricemia de 8,1 mg/dl (excreción
25 45 65 85 105 125 145 fraccional de ácido úrico (EFUr) 5,01 %), los pacien-
Perímetro de cintura (cm) tes sin SM excretaron 546 mg de ácido úrico en 24
horas (98 mg/día más, IC 95 %, 37-168 mg/día),

37
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

Figura 3. Síntesis y degradación de nucléotidos purínicos. La fructosa se fosforiliza en el hígado a fructosa-1-


fosfato con el concurso de ATP. El consumo de ATP en esta reacción genera AMP, que puede entrar en la
vía degradativa de los nucleósidos purínicos. Esta vía degradativa culmina en la síntesis de ácido úrico. En
presencia de oxígeno, el AMP se fosforiliza a ATP. En situaciones de hipoxia, la mayor parte del AMP entra
en la vía degradativa de los nucleótidos purínicos

R5P + ATP

PRPPs

PRPP

ATP

O2
ADP

GMP IMP AMP

Guanosina Inosina Adenosina

HPRT APRT
Guanina Hipoxantina Adenina

XO
Xantina

XO Alopurinol
Febuxostat
Ácido úrico

ADP: adenosina difosfato; AMP: adenosina monofosfato; APRT: adenina-fosforribosiltransferasa; ATP: adenosina trifosfato;
GMP: guanosina monofosfato; HPRT: hipoxantina-fosforribosiltransferasa; IMP: inosina monofosfato; O2: oxígeno; PRPP: fosforribosil
pirofosfato; PRPPs: fosforribosil-pirofosfato sintetasa; R5P: fibosa-5-fosfato; XO: xantina oxidasa.

siendo la uricemia media igualmente de 8,1 mg/dl orgánico por isquemia local. La enzima xantina-
(EFUr 5,52 %); P = 0,002 (datos no publicados). oxidorreductasa es activa en dos formas distintas,
xantina deshidrogenasa y xantina oxidasa, cada una
Por otro lado, se ha sugerido que la hiperuricemia de ellas con capacidad para sintetizar ácido úrico.
del SM se puede deber a un aumento en la inges- La xantina deshidrogenasa, activa en condiciones
ta de fructosa36. La fosforilación de la fructosa en el fisiológicas, tiene una mayor afinidad por la nicotina-
hígado consume adenosina trifosfato (ATP) con for- mida adenina dinucleótido oxidasa (NAD+) compara-
mación de adenosina monofosfato (AMP). Parte del da con el oxígeno como aceptor de electrones. En
AMP formado puede entrar en la vía degradativa de condiciones de isquemia, la degradación de ATP se
los nucleótidos purínicos con sobreproducción de incrementa, lo que conlleva un aumento de la sínte-
ácido úrico (figura 3). La introducción de alimentos sis de ácido úrico y, además, la xantina deshidroge-
ricos en fructosa, como el sirope (sustancia más es- nasa es convertida a xantina oxidasa. Esta forma de
table y barata que el azúcar) en Estados Unidos, se la enzima utiliza preferentemente oxígeno en lugar
ha acompañado de un marcado incremento en la de NAD+ como aceptor de electrones, dando lugar
prevalencia del SM36. Un segundo mecanismo que a la formación del anión superóxido y peróxido de
podría aumentar la síntesis de ácido úrico es el daño hidrógeno (radicales libres de oxígeno).

38
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico

En este contexto y en los últimos años está empe- dependiendo del sujeto en riesgo. Así, la elevación
zando a cambiar la visión de la hiperuricemia única- generalmente ligera de los niveles de urato en pa-
mente como marcador asociado al SM y comienzan cientes con obesidad no complicada, HTA, dislipe-
a aparecer datos que orientan a que la propia hiper­ mia o resistencia a la insulina podría reflejar un ma-
uricemia podría participar en el desarrollo del SM, nejo renal anormal del sodio y del ácido úrico25,33.
al inducir disfunción endotelial, que con los cambios En contraste, la elevación de los niveles séricos de
inflamatorios y oxidativos del tejido adiposo podría urato en pacientes con obesidad, HTA o DM2 y
contribuir al desarrollo de la resistencia a la acción elevado riesgo vascular (especialmente aquellos
hipoglucemiante de la insulina37. con enfermedad vascular manifiesta) podría consi-
derarse como un marcador de inflamación, isque-
mia y aumento de estrés oxidativo en el sistema
Ácido úrico, síndrome metabólico cardiovacular42. Esta hipótesis, apoyada en los re-
y riesgo vascular sultados de varios estudios epidemiológicos (como
el Atherosclerosis Risk in Communities en sujetos
Según la población analizada, la relación entre ura- de bajo riesgo43 y el Acute Stroke Study en pacien-
to sérico y ECV difiere, tal y como se observa en tes de alto riesgo44) precisa ser testada en ensayos
dos revisiones sistemáticas. En población general clínicos y experimentales.
y en pacientes con bajo riesgo, la concentración
de urato sérico era en el mejor de los casos un
predictor muy débil de morbimortalidad cardiovas- Conclusión
cular, una vez que se consideraban posibles fac­
tores de confusión. En contraste, en grupos se­ La prevalencia del SM es muy elevada en pacientes
leccionados de pacientes con elevado riesgo con hiperuricemia. Varios estudios epidemiológicos
cardiovascular (pacientes con DM2, ictus, insufi- apoyan la idea de que la hiperuricemia asintomática
ciencia cardíaca o enfermedad coronaria), todos en pacientes de bajo riesgo cardiovascular es una
los estudios examinados mostraron una asocia- condición benigna probablemente debida a una dis-
ción independiente entre los niveles de urato sérico minución del aclaramiento renal de ácido úrico. En
y la ECV38,39. Se ha de remarcar que dos grandes contraste, la hiperuricemia en pacientes de alto ries-
estudios prospectivos mostraron una asociación go cardiovascular podría causar o ser consecuencia
independiente de gota con ECV y mortalidad40,41. de la aparición de efectos deletéreos sobre el cora-
No se puede inferir una relación de causalidad en- zón y los vasos sanguíneos, como la inflamación, la
tre gota y ECV a partir de estos estudios. Sin em- isquemia y el estrés oxidativo. Esta hipótesis precisa
bargo, la aparente discrepancia en los hallazgos en ser evaluada, especialmente en ensayos clínicos de
los sujetos de bajo y alto riesgo suscita la pregunta intervención bien diseñados con fármacos que re-
de si la hiperuricemia tiene un significado diferente duzcan la síntesis de ácido úrico.

REFERENCIAS BibliogrÁFICAS

1. Sarafidis PA, Nilsson PM. The metabolic 5. Alberti KGMM, Zimmet PZ. Definition, diagnosis
syndrome: a glance at its history. J Hypertens and classification of diabetes mellitus and its
2006;24:621-6. complications, part 1: diagnosis and classification
2. Reaven GM. Banting Lecture 1988: role of of diabetes mellitus: provisional report of a WHO
insulin resistance in human disease. Diabetes consultation. Diabet Med 1998;15:539-53.
1988;37:1505-607. 6. Balkau B, Charles MA. European Group for the
3. Després JP. Is visceral obesity the cause of Study of Insulin Resistance (EGIR). Comment on
the metabolic syndrome? Ann Med 2006;38: the provisional report of the WHO consultation
52-63 (letter). Diabet Med 1999;16:442-3.
4. Després JP, Lemieux I, Bergeron J, Pibarot P, 7. Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Mathieu P, Larose E, et al. Abdominal obesity Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
and the metabolic syndrome: contribution to Executive Summary of The Third Report of
global cardiometabolic risk. Arterioscler Thromb The National Cholesterol Education Program
Vasc Biol 2008;28(6):1039-49. (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation,

39
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

and Treatment of High Blood Cholesterol 18. Johnson LW, Weinstock RS. The metabolic
in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA syndrome: Concepts and controversy. Mayo Clin
2001;285:2486-97. Proc 2006;81:1615-20.
8. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato 19. Eckel RH, Kahn R, Robertson RM, Rozza RA.
KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. Diagnosis Preventing cardiovascular disease and diabetes:
and management of the metabolic syndrome: a call to action from the American Diabetes
an American Heart Association/National Heart, Association and the American Heart Association.
Lung, and Blood Institute Scientific Statement Diabetes Care 2006;29:1697-9.
(published corrections appear in Circulation 20. Lorenzo C, Williams K, Hunt KJ, Haffner SM.
2005;112: e298). Circulation 2005;112:2735- The National Cholesterol Education Program -
52. Adult Treatment Panel III, International Diabetes
9. Alberti KGMM, Zimmet P, Shaw J. IDF Federation, and World Health Organization
Epidemiology Task Force Consensus Group. definitions of the metabolic syndrome as predictors
The metabolic syndrome – a new worldwide of incident cardiovascular disease and diabetes.
definition. Lancet 2005;366:1059-62. Diabetes Care 2007;30:8-13.
10. Alberti KGMM, Zimmet PZ, Shaw JE. The 21. Kurl S, Laukkanen JA, Niskanen L, Laaksonen
metabolic syndrome in children and adolescents. D, Sivenius J, Nyyssönen K, et al. Metabolic
Lancet 2007;369:2059-61. syndrome and the risk of stroke in middle-aged
11. Ford ES. Risk for all-cause mortality, men. Stroke 2006;37:806-11.
cardiovascular disease, and diabetes associated 22. Bataille V, Perret B, Dallongeville J, Arveiler
with the metabolic syndrome: a summary of the D, Yarnell J, Ducimetière P, et al. Metabolic
evidence. Diabetes Care 2005;28:1769-78. syndrome and coronary heart disease risk in a
12. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of the population-based study of middle-aged men
metabolic syndrome among US adults: findings from France and Northern Ireland. A nested
from the third National Health and Nutrition case-control study from the PRIME cohort.
Examination Survey. JAMA 2002;287:356-9. Diabetes Metab 2006;32:475-9.
13. Balkau B, Charles MA, Drivsholm T, Borch- 23. Chen HJ, Bai CH, Yeh WT, Chiu HC, Pan WH.
Johnsen K, Wareham N, Yudkin JS, et al. Influence of metabolic syndrome and general
European Group for the Study of Insulin obesity on the risk of ischemic stroke. Stroke
Resistance (EGIR). Frequency of the WHO 2006;37:1060-4.
metabolic syndrome in European cohorts, and 24. Koren-Morag N, Goldbourt U, Tanne D.
an alternative definition of an insulin resistance Relation between the metabolic syndrome and
syndrome. Diabetes Metab 2002;28:364-76. ischemic stroke or transient ischemic attack.
14. Balkau B, Vernay M, Mhamdi L, Novak M, A prospective cohort study in patients with
Arondel D, Vol S, et al. DESIR Study Group. The atherosclerotic cardiovascular disease. Stroke
incidence and persistence of the NCEP (National 2005;36:1366-71.
Cholesterol Education Program) metabolic 25. López-Suárez A, Elvira-González J, Bascuñana-
syndrome. The French DESIR study. Diabetes Quirell A, Rosal-Obrador J, Michán-Doña A,
Metab 2003;29:526-32. Escribano-Serrano J, et al. Grupo para el
15. Ozsahin AK, Gokcel A, Sezgin N, Akbaba M, Estudio del Riesgo Vascular Alcalá (GERVA).
Guvener N, Ozisik L, et al. Prevalence of the Concentraciones séricas de uratos y excreción
metabolic syndrome in a Turkish adult population. urinaria de ácido úrico en individuos con
Diabetes Nutr Metab 2004;17:230-4. síndrome metabólico. Med Clin (Barc) 2006;126:
16. Puig JG, Martínez MA, Mora M, Fraile JM, 321-4.
Montoya F, Torres RJ. Serum urate, metabolic 26. Hjortnaes J, Algra A, Olijhoek J, Huisman M,
syndrome and cardiovascular risk factors. Jacobs J, van der Graaf Y, et al. Serum uric
A population-based study. Nucleosides acid levels and risk for vascular diseases in
Nucleotides Nucleic Acids 2008;27(6):620-3. patients with metabolic syndrome. J Rheumatol
17. Kahn R, Buse J, Ferranini E, Stern M. The 2007;34:1882-7.
metabolic syndrome: time for a critical appraisal: 27. Ford ES, Cook S, Choi HK. Serum concentrations
joint statement from the American Diabetes of uric acid and the metabolic syndrome among
Association for the study of Diabetes. Diabetes US children and adolescents. Circulation
Care 2005;28:2289-304. 2007;115:2526-32.

40
Ácido úrico. Obesidad y síndrome metabólico

28. López-Jiménez M, Vigil-Medina L, Condés- 36. Nakagawa T, Tuttle K, Short RA, Johnson RJ.
Moreno E, García-Carretero R, Fernández- Hypothesis: fructose-induced hyperuricemia
Mejías C, Ruiz-Galiana J. Uricemia and metabolic as a causal mechanism for the epidemic of the
syndrome in patients with arterial hypertension. metabolic syndrome. Nat Clin Pract Nephrol
Rev Clin Esp 2012;212(9):425-31. 2005;1:80-6.
29. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic 37. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid
syndrome in individuals with hyperuricemia. Am and cardiovascular risk. N Engl J Med
J Med 2007;120:442-7. 2008;359(17):1811-21.
30. Choi HK, Ford ES, Li C, Curhan G. Prevalence 38. Baker JF, Krishnan E, Chen L, Schumacher HR.
of the metabolic syndrome in patients with Serum uric acid and cardiovascular disease;
gout: the Third National Health and Nutrition recent developments, where do they leave us?
Examination Survey. Arthritis Rheum 2007;57: Am J Med 2005;118:816-26.
109-15. 39. Wannamethee SG. Serum uric acid and risk
31. Onat A, Uyarel H, Hergenç G, Karabulut A, of coronary heart disease. Curr Pharm Des
Albayrak S, Sari I, et al. Serum uric acid is 2005;11:4125-32.
a determinant of metabolic syndrome in a 40. Krishnan E, Baker JF, Furst DE, Schumacher HR.
population-based study. Am J Hypertens Gout and the risk of acute myocardial infarction.
2006;19:1055-62. Arthritis Rheum 2006;54:2688-96.
32. Puig JG, Torres RJ, de Miguel E, Sánchez 41. Choi HK, Curhan G. Independent impact of gout
A, Bailén R, Banegas JR. Uric acid excretion on mortality and risk for coronary heart disease.
in healthy subjects: a nomogram to assess Circulation 2007;116:894-900.
the mechanisms underlying purine metabolic 42. Ferroni P, Basili S, Paoletti V, Davi G. Endothelial
disorders. Metabolism 2012;61(4):512-8. dysfunction and oxidative stress in arterial
33. Strazzullo P, Barbato A, Galletti F, Barba G, hypertension. Nutr Metab Cardiovasc Dis
Siani A, Iacone R, et al. Abnormalities of renal 2006;16:222-33.
sodium handling in the metabolic syndrome. 43. Moriarity JT, Folsom AR, Iribarren C, Nieto FJ,
Results of the Olivetti Heart Study. J Hypertens Rosamond WD. Serum uric acid and risk of
2006;24:1633-9. coronary heart disease: Atherosclerosis Risk
34. Puig JG, Ruilope LM. Uric acid as a cardiovascular in Communities (ARIC) Study. Ann Epidemiol
risk factor in arterial hypertension. J Hypertens 2000;10:136-43.
1999;17:869-72. 44. Weir CJ, Muir SW, Walters MR, Lees KR. Serum
35. Strazzullo P, Puig JG. Uric acid and oxidative urate as an independent predictor of poor
stress: relative impact on cardiovascular risk. outcome and future vascular events after acute
Nutr, Metab & Cardiovasc Dis 2007;17:409-14. stroke. Stroke 2003;34:1951-6.

41
Hiperuricemia e hipertensión arterial
Úrsula Verdalles
Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
José Luño
Jefe del Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón.
Madrid

Introducción entre el 25-40 % de los pacientes hipertensos no


tratados, el 50 % de los que reciben tratamiento
La asociación entre la hiperuricemia y la enfermedad con diuréticos y más del 80 % de los pacientes
cardiovascular se describió a finales del siglo XIX, aun- con HTA maligna6. La relación entre los niveles ele-
que es a partir de la segunda mitad del siglo XX cuan- vados de ácido úrico y la elevación en las cifras
do diversos estudios epidemiológicos bien diseñados de presión arterial (PA) se ha observado también
demostraron una relación entre los niveles de ácido en adolescentes. El 90 % de los adolescentes con
úrico, la hipertensión arterial (HTA) y el riesgo car- HTA esencial tienen hiperuricemia7. En un estudio
diovascular1. Estudios más recientes clínicos, epide- realizado en adolescentes estadounidenses, las ci-
miológicos y experimentales sugieren de forma más fras de ácido úrico mayores de 5,5 mg/dl se aso-
convincente un papel independiente de los niveles ciaron con un riesgo de desarrollar HTA 2,03 veces
elevados de acido úrico en el desarrollo de la HTA2‑12. más elevado (IC 95 % 1,38-3,00)8. La fuerza de
En el metaanálisis realizado por Grayson et al., en el esta asociación disminuye al aumentar la edad y la
que se incluyeron 18 estudios prospectivos con datos duración de la HTA, lo que sugiere que el ácido úri-
de 55.607 sujetos, la hiperuricemia se asoció con un co es un factor patogénico más importante en los
incremento del riesgo relativo de desarrollar HTA de hipertensos más jóvenes con HTA de comienzo re-
1,41 (intervalo de confianza [IC] 95 % 1,23-1,58). Por ciente6. La hiperuricemia es también más frecuen-
cada 1 mg/dl que se incrementa el ácido úrico au- te en pacientes con HTA esencial que en aquellos
menta el riesgo relativo de desarrollar HTA en 1,13 (IC con HTA secundaria.
95 % 1,06-1,20)3. Se ha observado que la hiperurice-
mia precede al desarrollo de la HTA, lo que es un dato Se han atribuido distintos mecanismos para justificar
a favor de que la hiperuricemia sea causa y no única- la hiperuricemia en los pacientes hipertensos:
mente consecuencia de la propia HTA4. En el estudio 1. La reducción del flujo sanguíneo renal que ocurre
de Alper et al., los niveles elevados de ácido úrico en en la HTA estimula la reabsorción de urato en el
la infancia fueron un factor de riesgo independiente túbulo proximal6.
para el desarrollo de HTA en la edad adulta5. 2. La enfermedad hipertensiva microvascular favo-
rece la isquemia local y la liberación de lactato
que bloquea la secreción de urato en el túbulo
Prevalencia de la hiperuricemia proximal y aumenta la síntesis de ácido úrico9. La
en la hipertensión arterial isquemia tubular favorece la degradación de ade-
nosin trifosfato (ATP) a adenosina y xantinaoxida-
La hiperuricemia es muy frecuente en los pacientes sa. Ambas aumentan la xantina, que incrementa
con HTA. Tienen niveles elevados de ácido úrico la generación de ácido úrico y la oxidación.

43
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

3. Otros factores adicionales que favorecen la hiper­ Inicialmente esta elevación de la PA se debe a una
uricemia y que son frecuentes en estos pacientes vasoconstricción sistémica y renal debida a la ac-
son el consumo de alcohol, el tratamiento con tivación del sistema renina-angiotensina y a la re-
diuréticos, etc. ducción en los niveles de óxido nítrico endotelial.
La hiperuricemia crónica y persistente produce un
daño renal microvascular que genera una arteriopa-
Mecanismos fisiopatológicos. tía preglomerular y daño túbulo-intersticial renal11.
Modelos animales Estos cambios en la microvasculatura se producen
incluso cuando se controlan las cifras de PA en las
Sin embargo, algunos estudios experimentales su- ratas utilizando un diurético, lo que sugiere el efecto
gieren un papel patogénico de la hiperuricemia en directo del ácido úrico sobre la lesión renal12. En
el desarrollo de la HTA. Los mecanismos fisiopato- este estadio, la HTA se vuelve sal-sensible y no se
lógicos que explican por qué la elevación de ácido puede controlar con la restricción de cloruro sódico
úrico favorece el desarrollo de HTA se basan en (figura 1).
observaciones realizadas en modelos animales. El
desarrollo de estos modelos animales hiperuricémi- En este modelo animal, las cifras de PA se relacio-
cos ha permitido observar las primeras evidencias nan directamente con los niveles de ácido úrico
del efecto del ácido úrico sobre la PA. Las ratas que y el tratamiento hipouricemiante con inhibidores
desarrollan hiperuricemia al ser tratadas con ácido de la xantinaoxidasa o fármacos uricosúricos es
oxónico, un inhibidor de la uricasa, desarrollan HTA capaz de prevenir el desarrollo de HTA y el daño
en pocas semanas10. renal10,11.

Figura 1. Mecanismos patogénicos que favorecen el desarrollo de hipertensión arterial en la hiperuricemia


Incremento del ácido úrico

Fases iniciales

• ↑ Sistema renina-angiotensina
• Vasoconstricción sistémica
• ↑ Óxido nítrico
• ↑ Óxido nítrico
• Vasocontricción y ↑ resistencias renales

Fases tardías

• Arteriopatía preglomerular • Proliferación de células


• Fibrosis intersticial • Musculares lisas

HTA sal-sensible
HTA: hipertensión arterial.

44
Hiperuricemia e hipertensión arterial

Hiperuricemia e hipertensión arterial. gieren un papel patogénico en el desarrollo de la HTA


Estudios en humanos de comienzo reciente en niños y adolescentes19.

En humanos, la mayor parte de los estudios epide- En este estudio de Feig y Johnson realizado en 30
miológicos observan una asociación independiente adolescentes con hiperuricemia e HTA, el tratamien-
entre hiperuricemia e HTA. En el Framingham Heart to con alopurinol se asoció a una disminución de
Study, la hiperuricemia fue un factor de riesgo inde- la PA, tanto de la PA medida en la consulta como
pendiente para el desarrollo de HTA, con una odds ambulatoria, tras cuatro semanas de tratamiento. La
ratio de 1,17 por cada incremento de ácido úrico de PA sistólica disminuyó -6,9 ± 4,4 mmHg en el gru-
1,3 mg/dl13. Resultados similares se observaron en po tratado con alopurinol frente a -2,0 ± 0,4 en el
el Multiple Risk Factor Intervention y en el Normative grupo placebo, y la PA diastólica disminuyó -5,1 ±
Aging Study14. 2,4 mmHg frente a -2,4 ± 0,7 mmHg. Además, en
el grupo de pacientes en los que el tratamiento con
En el estudio de Shankar et al., en el que se siguió alopurinol redujo los niveles séricos de ácido úrico
durante diez años a 2.520 individuos no hiperten- por debajo de 5 mg/dl, las cifras de PA se norma-
sos, el incremento en los niveles de ácido úrico se lizaron en el 86 % de los adolescentes y las cifras
asoció con un aumento en el riesgo relativo de de- tensionales se normalizaron únicamente en el 3 %
sarrollar HTA, independientemente de otros facto- de los pacientes que recibieron placebo19.
res clásicos como el tabaco, el alcohol o la función
renal basal15. Kanbay et al. han observado en un estudio prospec-
tivo aleatorizado que el tratamiento durante cuatro
En otro estudio realizado en pacientes varones nor- meses con 300 mg de alopurinol produce una re-
motensos sin síndrome metabólico, la hiperuricemia ducción significativa de la PA sistólica y una mejoría
(definida con ácido úrico > 7 mg/dl) se asoció con de la función endotelial en 30 pacientes con hiperuri-
un incremento de un 80 % en el riesgo de desa- cemia asintomática frente a 37 pacientes hiperuricé-
rrollar HTA, independientemente de las cifras de PA micos no tratados o 30 normouricémicos utilizados
basal, los niveles de lípidos, la proteinuria o la fun- como controles20.
ción renal16.
Como conclusión: estudios recientes observa-
Existen evidencias sobre la asociación entre hiperu- cionales y epidemiológicos sugieren que el ácido
ricemia, sobrepeso e HTA. Masuo et al. han obser- úrico elevado es un factor de riesgo para el de-
vado que el incremento de peso, de la PA, del ácido sarrollo de HTA, independientemente de los fac-
úrico, de noradrenalina y de insulina basal fue mayor tores de riesgo clásicos. La hiperuricemia es muy
a los cinco años de seguimiento en los pacientes prevalente en los pacientes hipertensos. El ácido
que desarrollaron HTA. En este estudio, la elevación úrico elevado es un factor de riesgo más relevan-
en los niveles de ácido úrico y de noradrenalina sé- te en pacientes jóvenes con síndrome metabólico
rica predijo de forma independiente el desarrollo de y con diagnóstico reciente de HTA. En pacientes
obesidad y de HTA17. adolescentes con HTA de reciente comienzo, la
reducción de los niveles de ácido úrico con inhibi-
Sin embargo, en otros estudios, la hiperuricemia no dores de la xantinaoxidasa es capaz de normalizar
se asoció con un incremento en el riesgo de pade- las cifras de PA.
cer HTA. En el estudio de Forman et al., realizado
en sujetos mayores de 60 años, el incremento en la Sin embargo, en la actualidad no contamos con evi-
cifras de ácido úrico no aumentó el riesgo de desa- dencias suficientes que permitan confirmar el papel
rrollar HTA18. patogénico de la hiperuricemia sobre el desarrollo de
la HTA y sobre el riesgo cardiovascular asociado. Es
preciso, por ello, el desarrollo de estudios multicén-
Efecto del tratamiento de la tricos controlados de intervención para reducir los
hiperuricemia sobre la presión niveles de ácido úrico que permitan confirmar estas
arterial observaciones en los pacientes con HTA esencial
con suficiente grado de evidencia para recomendar
Estudios clínicos preliminares de intervención para el tratamiento de la hiperuricemia asintomática en los
reducir los niveles de ácido úrico con alopurinol su- pacientes hipertensos.

45
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

REFERENCIAS BibliogrÁfICAS

1. Cannon PJ, Stason WB, Demartini FE, Sommers crystal-independent mechanism. Hypertension
SC, Laragh JH. Hyperuricemia in primary and 2001;38:1101-6.
renal hypertension. N Engl J Med 1966;275: 12. Kang DH, Park SK, Lee IK, Johnson RJ. Uric
457-64. acid-induced C-reactive protein expression:
2. Krishnan E, Kwoh CK, Schumacher HR, Kuller implication on cell proliferation and nitric oxide
L. Hyperuricemia and incidence of hypertension production of human vascular cells. J Am Soc
among men without metabolic syndrome. Nephrol 2005;16:3553-62.
Hypertension 2007;49:298-303. 13. Sundström J, Sullivan L, D’Agostino RB, Levy
3. Grayson PC, Kim SY, LaValley M, Choi HK. D, Kannel WB, Vasan RS. Relations of serum
Hyperuricemia and incident hypertension: a uric acid to longitudinal blood pressure tracking
systematic review and meta-analysis. Arthritis and hypertension incidence. Hypertension
Care Res 2011;63:102-10. 2005;45:28-33.
4. Syamala S, Li J, Shankar A. Association between 14. Perlstein TS, Gumieniak O, Williams GH, Sparrow
serum uric acid and prehypertension among US D, Vokonas PS, Gaziano M, et al. Uric acid and
adults. J Hypertens 2007;25:1583-9. the development of hypertension: the normative
5. Alper AB Jr, Chen W, Yau L, Srinivasan SR, aging study. Hypertension 2006;48:1031-6.
Berenson GS, Hamm LL. Childhood uric acid 15. Shankar A, Klein R, Klein BE, Nieto FJ. The
predicts adult blood pressure: the Bogalusa association between serum uric acid level and long-
Heart Study. Hypertension 2005;45:34-8. term incidence of hypertension: Population-based
6. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and cohort study. J Hum Hypertens 2006;20:937-45.
cardiovascular risk. N Engl J Med 2008;23: 16. Krishnan E, Kwoh CK, Schumacher HR, Kuller
1811-21. L. Hyperuricemia and incidence of hypertension
7. Feig DI, Johnson RJ. Hyperuricemia in among men without metabolic syndrome.
childhood primary hypertension. Hypertension Hypertension 2007;49:298-303.
2003;42:247-52. 17. Masuo K, Kawaguchi H, Mikami H, Ogihara T, Tuck
8. Loeffler LF, Navas-Acien A, Brady TM, Miller ER ML. Serum uric acid and plasma norepinephrine
3rd, Fadrowski JJ. Uric acid level and elevated concentrations predict subsequent weight gain
blood pressure in US adolescents: National and blood pressure elevation. Hypertension
Health and Nutrition Examination Survey, 1999- 2003;42:474-80.
2006. Hypertension 2012;59:811-7. 18. Forman JP, Choi H, Curhan GC. Plasma uric acid
9. Faller J, Fox IH. Ethanol-induced hyperuricemia: level and risk for incident hypertension among
evidence for increased urate production by men. J Am Soc Nephrol 2007;18:287-92.
activation of adenine nucleotide turnover. N Engl 19. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of
J Med 1982;23;1598-602. allopurinol on blood pressure of adolescents
10. Mazzali M, Kanellis J, Han L, Feng L, Xia YY, with newly diagnosed essential hypertension: a
Chen Q, et al. Hyperuricemia induces a primary randomized trial. JAMA 2008;300:924-32.
renal arteriolopathy in rats by a blood pressure- 20. Kanbay M, Huddam B, Azak A, Solak Y,
independent mechanism. Am J Physiol Renal Kadioglu GK, Kirbas I, et al. Study of allopurinol
Physiol 2002;282:991-7. on endothelial function and estimated glomular
11. Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, filtration rate in asymptomatic hyperuricemic
Kang DH, Gordon KL, et al. Elevated uric acid subjects with normal renal function. Clin J Am
increases blood pressure in the rat by a novel Soc Nephrol 2011;6:1887-94.

46
Hiperuricemia y enfermedad renal
Marian Goicoechea
Médico adjunto. Servicio de Nefrología. Hospital General Universitario Gregorio
Marañón. Madrid

Resumen del ácido úrico plasmático es filtrado por el riñón


y el 90 % sufre reabsorción tubular proximal a tra-
La hiperuricemia puede producir daño renal por vés del transportador aniónico URAT1, que es el
la precipitación intratubular e intersticial de los lugar de acción de algunos fármacos uricosúricos,
cristales de urato monosódico o por otros meca- como probenecid, benzobromarona y losartán.
nismos que conducen a arteriolopatía aferente, Otra pequeña parte del ácido úrico filtrado sufre
glomeruloesclerosis e hipertensión preglomeru- secreción tubular a través de una bomba trans-
lar. La mayor parte de los pacientes con hiperu- portadora MRP41.
ricemia y enfermedad renal crónica permanecen
asintomáticos y solo un pequeño porcentaje de La hiperuricemia puede dar lugar a un espectro
ellos tiene síntomas de gota. Estudios clínicos clínico variable: artritis gotosa aguda debida a la
y experimentales avalan el tratamiento de la hi- precipitación de cristales de urato monosódico
peruricemia asintomática para frenar la progre- en las articulaciones; la gota tofácea debida a la
sión de la enfermedad renal, de la nefropatía precipitación de los cristales en la piel y el tejido
diabética y para mejorar el pronóstico global y celular subcutáneo; la nefrolitiasis úrica; la nefro-
cardiovascular de estos pacientes. Analizamos patía aguda por ácido úrico debida a la precipita-
los estudios epidemiológicos y ensayos clínicos ción de cristales intratubulares (frecuente en los
realizados que apoyan el tratamiento de la hipe- procesos linfoproliferativos tras tratamientos qui-
ruricemia asintomática como una de las medi- mioterápicos, asociada al síndrome de lisis tumo-
das para frenar la progresión de la enfermedad ral) y la nefropatía crónica por ácido úrico debida
renal. al depósito de cristales de urato en el intersticio
medular, produciendo fibrosis intersticial. Ade-
más, existen alteraciones congénitas que afec-
Introducción tan al gen de la uromodulina y que producen una
nefropatía familiar juvenil hiperuricémica. Pero un
La asociación entre ácido úrico y enfermedad gran porcentaje de pacientes con niveles eleva-
renal es muy estrecha, ya que el ácido úrico se dos de ácido úrico permanecen asintomáticos.
elimina en sus dos terceras partes por el riñón, En los últimos años se ha demostrado en mode-
por lo que, cuando cae el filtrado glomerular (FG), los experimentales que la hiperuricemia produce
los niveles de ácido úrico aumentan. Una tercera daño renal independientemente de la precipita-
parte se elimina por las heces y, en presencia de ción de cristales de urato, por lo que el tratamien-
estrés oxidativo, el ácido úrico se puede metaboli- to de esta, aun sin presencia de síntomas, sería
zar a alantoína, parabanato y aloxano. La mayoría beneficioso.

47
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

Gota en la enfermedad renal crónica de la xantina oxidasa, febuxostat, que no requiere


ajuste de dosis en la ERC, aunque la experiencia en
Desconocemos la prevalencia de gota en los pa- FG < 30 ml/min/1,73 m2 es escasa.
cientes con enfermedad renal crónica (ERC). Ifudu et
al.2 mostraron que, entre pacientes con ERC avan-
zada, la prevalencia de artropatía gotosa era de un Hiperuricemia e incidencia
6,5 % y que desaparecía casi por completo cuando de enfermedad renal
los pacientes entraban en diálisis. Datos similares se
publicaron en un estudio epidemiológico japonés3, Basado en estudios experimentales, se ha demos-
con una prevalencia de un 14 % entre pacientes con trado que la hiperuricemia a largo plazo produce
ERC, que descendía hasta un 2,8 % en pacientes cambios hemodinámicos e histológicos renales que
en diálisis. En nuestras consultas analizamos la pre- pueden conducir al desarrollo de ERC de novo no
valencia de gota en una cohorte de 400 pacientes relacionada con el depósito de cristales de urato
(228 varones y 172 mujeres) con una edad media de en el intersticio medular o a acelerar la progresión
66,94 ± 16,4 años: 35 en estadio 1, 49 en estadio 2, de una nefropatía existente. En un modelo murino
230 en estadio 3 y 86 en estadio 4 de ERC. Ciento en el que se generó hiperuricemia mediante la ad-
trece pacientes recibían tratamiento con alopurinol ministración de ácido oxónico, un inhibidor de la
y 287 no tomaban ningún fármaco hipouricemiante. uricasa, en ratas 5/6 nefrectomizadas se observó
De los 400 pacientes, un 14 % presentaron artropa- un aumento de la presión arterial con vasoconstric-
tía gotosa: 43 varones (19,5 %) y 13 mujeres (7,6 %). ción de la arteriola aferente, vasoconstricción corti-
Según la etiología de la ERC, la nefropatía vascular y cal con descenso de la tasa de filtración glomerular
la no filiada (que incluía la patología obstructiva) fue- por nefrona e hipertensión intraglomerular con de-
ron las que más se asociaron con la artropatía go- sarrollo posterior de glomeruloesclerosis y fibrosis
tosa. Respecto a las comorbilidades, los pacientes túbulo-intersticial5. Por lo tanto, las principales le-
hipertensos presentaron con más frecuencia gota siones que produce la hiperuricemia en el riñón son
(un 16 % frente a un 7 %, p = 0,023). No encontra- glomeruloesclerosis, arteriolopatía y fibrosis inters-
mos asociación entre gota, cardiopatía, diabetes y ticial. El mecanismo de lesión se debe al desarro-
dislipemia4. llo de una arteriolopatía glomerular que deteriora la
respuesta de autorregulación renal y causa hiper-
Existía una correlación inversa entre los niveles de tensión glomerular.
ácido úrico y el FG estimado (r = -0,338, p < 0,001),
que mejoraba cuando excluíamos los 113 pacien- Dos grandes estudios prospectivos epidemioló-
tes que estaban recibiendo alopurinol (r = -0,447, gicos realizados en Japón fueron los primeros en
p < 0,001). Así, 52 de los pacientes con gota tenían examinar la relación entre el ácido úrico y el desa-
ERC estadio 3 o 4, y solo 4 de los pacientes esta- rrollo de enfermedad renal6,7. En el primero se eva-
dio 2. El 48,5 % de los varones en nuestra consul- luó el riesgo de insuficiencia renal en una cohorte
ta con artropatía gotosa tenían hiperuricemia (úrico prospectiva de 49.413 varones japoneses estatifi-
> 7 mg/dl), un 23 % a pesar de recibir tratamiento cados por cuartiles de ácido úrico, según los ni-
con alopurinol. Un 45 % de los varones y un 51 % de veles de ERC y seguidos durante 5,4 años. Tener
las mujeres presentaban hiperuricemia asintomática, un ácido úrico por encima de 8,5 mg/dl aumentaba
11 % y 9 %, respectivamente, a pesar de recibir tra- ocho veces el riesgo de desarrollar ERC frente a ni-
tamiento con alopurinol4. veles de hiperuricemia moderada (5-6,4 mg/dl). En
el segundo de los estudios, Iseki et al.7 evaluaron
Por lo tanto, el agente hipouricemiante más utiliza- la incidencia acumulativa de ERC en una cohorte
do en nefrología parece que no consigue reducir los de 48.177 varones y mujeres japoneses seguidos
niveles de ácido úrico por debajo del objetivo re- durante siete años. La incidencia de ERC fue mayor
comendado para evitar la precipitación de cristales en el grupo de varones con ácido úrico > 7 mg/dl
de urato monosódico (< 6 mg/dl). Esto es debido y mujeres con > 6 mg/dl. Hsu et al.8 han publica-
fundamentalmente a que en pacientes con ERC la do un gran estudio epidemiológico que incluyó
dosis de alopurinol debe ser ajustada, y con FG por 175.700 sujetos sanos, seguidos durante 25 años,
debajo de 60 ml/min/1,73 m2, la dosis recomenda- y han encontrado que existe una asociación entre
da no puede superar los 200 mg/día. Recientemen- la hiperuricemia y el desarrollo de ERC. Estos datos
te se ha comercializado un nuevo inhibidor selectivo se corroboran con otro gran estudio epidemiológi-

48
Hiperuricemia y enfermedad renal

co realizado en Los Apalaches, que ha incluido a ácido úrico se asocia con el aumento de un 23 %
49.295 sujetos sanos9. en el riesgo de una caída del FG de más de 2 ml/
min/año. Un estudio reciente retrospectivo basado
Los datos combinados del estudio ARIC (Atheroscle­ en 680 pacientes diagnosticados de poliquistosis re-
rosis Risk in Communities) y CHS (Cardiovascular nal muestra que el aumento de ácido úrico se asocia
Health Study)10, que incluyen un total de 13.338 pa- con hipertensión, mayor volumen renal y mayor pro-
cientes, muestran que cada aumento de 1 mg/dl en gresión a ERC14.
el ácido úrico incrementa el riesgo de desarrollo de
ERC entre un 7-16 %. Estos resultados contrastan Estos resultados en población general (tabla 1) se
con los datos por separado del estudio CHS11, que han confirmado en población diabética y en tras-
no muestran asociación entre los niveles de ácido plantados renales. En diabéticos tipo 115, el aumento
úrico y la incidencia de ERC, aunque los sujetos del ácido úrico se asocia a un deterioro en la tasa de
incluidos en los quintiles cuarto y quinto de ácido FG incluso en pacientes que no tienen albuminuria y,
úrico sí tenían un mayor riesgo de presentar un des- aún más importante16, la hiperuricemia en diabetes
censo más rápido del FG (> 3 ml/min/1,73 m2). Una mellitus tipo 1 es un factor predictivo de desarro-
explicación a estos resultados contradictorios po- llo de albuminuria a los seis años en un estudio de
dría ser que el CHS solo incluyó pacientes mayores 324 pacientes17. Recientemente se ha publicado un
de 65 años. Tampoco se confirmó esta asociación estudio en 1.449 pacientes diabéticos tipo 2 segui-
en el estudio MDRD (Modification of Diet of Renal dos durante cinco años18. La hiperuricemia aumenta
Disease), en el que la hiperuricemia no se asoció el riesgo de desarrollo de ERC, definida como una
con mayor incidencia de ERC12. caída del FG por debajo de 60 ml/min/1,73 m2 o la
aparición de macroalbuminuria, independientemente
Sin embargo, recientemente Bellomo et al.13, en 900 de la edad, el sexo, el índice de masa corporal, la
adultos sanos seguidos durante cinco años, encon- hemoglobina glucosilada, la duración de la diabetes,
traron que el aumento de 50 mmol/l (1 mg/dl) de la hipertensión y la albuminuria basal.

Tabla 1. Epidemiología del ácido úrico y la enfermedad renal crónica

Autor Año Participantes Principales hallazgos


Tomita6 2000 49.413 hombres japoneses Úrico > 8,5 mg/dl, aumenta el riesgo de ERC en 8 veces
Iseki7 2004 48.177, Okinawa General Health Úrico > 7 mg/dl aumenta 4,0 riesgo en varones y úrico > 6
aumenta 8,0 el riesgo en mujeres
Chonchol11 2007 5.808, CHS Úrico asociado con ERC prevalente, pero débilmente
asociado con ERC incidente
Obermayr31 2008 21.457 Vienna Health Screening Úrico > 7 mg/dl aumenta 1,74 riesgo de ERC en varones
Project y 3,12 en mujeres
Chen32 2009 5.722, Taipei University Hospital Úrico asociado con prevalencia de ERC
Weiner33 2008 13.338 ARIC más CHS Aumento de 1 mg/dl de úrico, aumenta 7-11 % riesgo de
ERC
See34 2009 28.745 Chang Gung University Úrico < 7,7 en varones y > 6,6 mg/dl en mujeres asociado
con ER prevalente
Madero12 2009 840, MDRD ERC estadio 3 y 4: el úrico se relaciona con mortalidad,
pero no con disminución de FG
Hsu8 2009 177.570, USRDS Mayores niveles de úrico, aumenta 2,14 riesgo de ERC
a los 25 años
Cain9 2010 49.295, Los Apalaches Úrico > 5,5 mujeres y > 7,1 varones aumenta el riesgo de
ERC en 4,67
Bellomo13 2010 900 sujetos sanos Aumento de 1 mg/dl aumenta un 23 % riesgo caída de FG

ARIC: Atherosclerosis Risk Communities; CHS: Cardiovascular Health Study; ER: enfermedad renal; ERC: enfermedad renal crónica;
FG: filtrado glomerular; MDRD: Modification of Diet of Renal Disease; USRDS: United States Renal Data System.

49
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

En trasplantados renales, la media de ácido úrico Disminución del ácido úrico


durante los seis primeros meses postrasplante pre- y pronóstico renal
dice de forma independiente la supervivencia del in-
jerto, con independencia del grado de función renal Hasta el momento se han publicado muchos estu-
durante esos primeros meses y de otros factores dios de asociación entre hiperuricemia, riesgo car-
que influyen en la función del injerto19. diovascular y riesgo renal, pero son escasos y de
tamaño muestral pequeño los trabajos de interven-
En resumen, la mayoría de los estudios epidemioló- ción que demuestren una relación causal. Kanbay
gicos realizados en población general, así como los et al.20 han demostrado en 59 sujetos sanos que
realizados en diabéticos y trasplantados renales, de- el tratamiento con alopurinol en pacientes con hi-
muestran una asociación entre la hiperuricemia y la peruricemia asintomática aumenta el FG. Talaat et
caída del FG a largo plazo. al.21, en 52 pacientes con ERC estadio 3 y 4, han
mostrado que la retirada de alopurinol empeora la
hipertensión arterial y la función renal. Siu et al. han
Ácido úrico y pronóstico renal aleatorizado 54 pacientes con ERC estadio 3 y 4 a
en pacientes con enfermedad renal recibir alopurinol en dosis de 100 a 300 mg/día du-
crónica rante 12 meses o a seguir con su terapia habitual22.
El tratamiento con alopurinol retrasó la progresión
Los datos actuales sugieren que el ácido úrico pue- de la enfermedad renal. Kao et al.23 han tratado a
de ser un factor de riesgo o un biomarcador de pro- 53 pacientes con ERC estadio 3 e hipertrofia ven-
nóstico renal. Aunque la hiperuricemia es una con- tricular izquierda con 300 mg/día de alopurinol, y la
dición muy frecuente que acompaña a los pacientes función endotelial y la hipertrofia ventricular izquier-
con ERC, la relación entre la hiperuricemia y la caída da mejoró�. Nosotros realizamos un estudio en 113
del FG o el riesgo cardiovascular está menos esta- pacientes con ERC24 aleatorizados a continuar con
blecida que en la población general, con algunos su medicación habitual o a recibir tratamiento con
resultados contradictorios, sobre todo en pacientes 100 mg/día de alopurinol y los seguimos durante
con ERC más avanzada o en diálisis (ver capítulo una media de dos años. Nuestros principales resul-
dedicado a este tema). tados fueron: 1) el alopurinol disminuía los marcado-
res inflamatorios y el riesgo de hospitalización; 2) el
En un estudio de 177 pacientes no diabéticos con tratamiento con alopurinol redujo el riesgo de even-
ERC, no se encontró una relación entre la progresión tos cardiovasculares en un 71 %; 3) los pacientes
de ERC y el ácido úrico tras ajustar para proteinu- tratados con alopurinol tuvieron un aumento del FG
ria y función renal basal. Unos resultados similares a los dos años de 1,2 ml/min/1,73 m2 respecto a
se encontraron en 223 pacientes con nefropatía IgA una caída del FG de 3,39 ml/min/1,73 m2 en el gru-
en que la hiperuricemia no se asociaba con mayor po de tratamiento estándar (p = 0,018). El alopurinol
progresión de ERC cuando se ajustaba para otras redujo la progresión de ERC definida como una caí-
variables. En ese trabajo, los niveles de ácido úrico da del FG mayor de 0,2 ml/min/1,73 m2/mes en un
se relacionaban con cambios histopatológicos cró- 47 %. Posteriormente, Kanbay et al.25 han realizado
nicos túbulo-intersticiales. Por otro lado, los datos un estudio en 105 sujetos: 72 hiperuricémicos y 33
del estudio MDRD14, con un seguimiento largo, no sujetos en el grupo control normouricémicos con
muestran una asociación entre el aumento del ácido función renal normal. Los 72 pacientes hiperuricé-
úrico y la progresión de la ERC. micos fueron aleatorizados a recibir 300 mg de alo-
purinol durante cuatro meses o nada. El tratamiento
En un estudio prospectivo de 90 pacientes pre- con alopurinol produjo un descenso del ácido úrico
valentes trasplantados renales, un aumento del que se asoció con una mejoría de la función endo-
ácido úrico en una desviación estándar se asoció telial (p = 0,003), del FG estimado (p = 0,001) y de
con un 22 % de disminución del FG; sin embar- la presión arterial sistólica (p = 0,001). No tenemos
go, los niveles de ácido úrico basales no fueron datos suficientes para afirmar si el efecto beneficio-
predictivos de la caída del FG en el tiempo. En so del alopurinol se debe a la reducción del ácido
2010, Hairian et al.19 mostraron que un aumento úrico o al efecto antioxidante que se produce al in-
de 1 mg/dl del ácido úrico aumentaba en un 26 % hibir la enzima xantina oxidasa. Aunque los estudios
el riesgo de pérdida del injerto, pero no el riesgo experimentales sugieren que la mejoría en la función
de muerte. endotelial, la diabetes, la insuficiencia cardíaca y la

50
Hiperuricemia y enfermedad renal

insuficiencia renal ocurre cuando disminuye el ácido aumenta el riesgo de mortalidad global y cardiovas-
úrico con tratamiento con alopurinol y no con otras cular en pacientes con ERC, son motivos suficien-
drogas hipouricemiantes26,27. tes para cambiar la actitud nefrológica y empezar a
tratar la hiperuricemia asintomática, sobre todo en
Igual que con alopurinol, el febuxostat (inhibidor se- estadios más precoces de la ERC. Sin embargo,
lectivo de la xantina oxidasa) también ofrece protec- todavía quedan muchos interrogantes por resolver,
ción renal. Así, en un estudio experimental realizado como cuál es el target de ácido úrico, si la mayor re-
en ratas 5/6 nefrectomizadas normo- e hiperuricémi- ducción del ácido úrico aumenta el beneficio o si el
cas28, el febuxostat protegió del daño renal y previno beneficio demostrado por los inhibidores de la xanti-
la proteinuria, y conservó la morfología de los vasos na oxidasa se debe a su efecto antioxidante o sobre
glomerulares y la presión glomerular. Por lo tanto, la función endotelial o a la reducción del ácido úri-
previene la progresión de la ERC independientemen- co. Todos estos interrogantes solo serán resueltos
te del efecto del ácido úrico. En el estudio de exten- con ensayos clínicos aleatorizados multicéntricos y
sión FOCUS (Febuxostat Open-label Clinical trial of a gran escala.
Urate-lowering efficacy and Safety)29, 116 pacientes
tratados con febuxostat fueron seguidos durante
cinco años. Los pacientes con una reducción de áci- Conceptos clave
do úrico mayor de 6 mg/dl fueron los que sufrieron
una caída menor del FG a lo largo del seguimiento. • La artropatía gotosa es mucho más frecuente
La reducción30 de 1 mg/dl de ácido úrico supuso una entre los pacientes con ERC que en la población
mejoría del FG en 1 ml/min/1,73 m2. general; sin embargo, el porcentaje de pacientes
con hiperuricemia y ERC que permanecen asinto-
En un análisis post hoc del estudio RENAAL máticos es mucho mayor.
(Reduction of End-points in NIDDM with the Angio- • A pesar del tratamiento con alopurinol, existe un
tensin II Antagonist Losartan)31 en pacientes diabé- porcentaje elevado de pacientes con ERC que no
ticos tipo 2, que incluye 1.232 pacientes, se ha consiguen reducir los niveles de ácido úrico.
determinado la relación entre el cambio de los ni- • La hiperuricemia produce cambios hemodinámi-
veles de ácido úrico a los seis meses y la aparición cos e histológicos renales que conducen a una
de un evento renal, definido como la progresión a glomeruloesclerosis y fibrosis túbulo-intersticial.
la diálisis o el aumento de creatinina en un 50 %. • La hiperuricemia asintomática se asocia con una
Los autores concluyen que: a) el tratamiento con mayor incidencia de ERC en la población general.
losartán disminuye los niveles de ácido úrico; b) la • El aumento del ácido úrico predice el desarrollo
reducción de 0,5 mg/dl de ácido úrico se asocia de nefropatía diabética en pacientes con diabetes
con una disminución del riesgo de evento renal en tipo 1 y tipo 2.
un 6 % durante los primeros seis meses; y c) esta • En pacientes con ERC, el aumento del ácido úrico
disminución del ácido úrico explica aproximada- puede incrementar el riesgo cardiovascular y ace-
mente 1/5 parte (20 %) del efecto renoprotector lerar la progresión de la ERC.
que ofrece el losartán. Por lo tanto, estos hallazgos • El tratamiento con inhibidores de la xantina oxi-
corroboran que el ácido úrico puede ser un factor dasa puede disminuir la inflamación, la progre-
modificable en la progresión de la ERC. sión de la enfermedad renal, la tasa de hospita-
lización y el riesgo cardiovascular en pacientes
En resumen, los pacientes con ERC tienen con fre- con ERC.
cuencia hiperuricemia asociada a la caída del FG, • Existen evidencias para tratar la hiperuricemia
que en la mayor parte de los casos es asintomáti- asintomática en pacientes con ERC y mejorar su
ca. La hiperuricemia produce enfermedad renal por pronóstico renal. Ensayos clínicos aleatorizados,
mecanismos distintos a la precipitación de cristales multicéntricos y a gran escala que permitan que
de urato monosódico y además acelera la progre- las sociedades científicas avalen el tratamiento de
sión de la enfermedad renal. Esto, asociado a que la hiperuricemia asintomática.

51
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

REFERENCIAS BibliogrÁFICAS

1. Hediger M, Johnson RJ, Miyazki H, Endou acid with change in kidney function in healthy
H. Molecular physiology of urate transport. normotensive individuals. AJKD 2010;2:264-
Physiology 2005;20:125-33. 72.
2. Ifudu O, Tan CC, Dulin AL, Delano BG, Friedman 14. Helal I, McFann K, Reed B, Yan XD, Schrier
EA. Gouty arthritis in end-stage renal disease: RW, Fick-Brosnahan GM. Serum uric acid,
Clinical course and rarity of new cases. Am J kidney volume and progression in autosomal-
Kidney Dis 1994;23:347-51. dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial
3. Ohno I, Ichida K, Okabe H, Hikita M, Uetake D, Transplant 2013;28(2):380-5.
Kimura H, et al. Frequency of gouty arthritis in 15. Rosolowsky ET, Ficociello LH, Maselli NJ,
patients with end-stage renal disease in Japan. Niewczas MA, Binns AL, Roshan B, et al. High-
Intern Med 2005;44(7):706-9. normal serum uric acid is associated with impaired
4. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Arroyo D, glomerular filtration rate in nonproteinuric patients
Luño J. Hiperuricemia, gota y enfermedad renal. with type 1 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol
Nefrología 2012;Supl 3:8-15. 2008;3:706-13.
5. Sánchez-Losada LG, Tapia E, Santamaría J, 16. Ficociello L, Rosolowsky ET, Niewczas M,
Ávila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T, et al. Maselli NJ, Weinberg JM, Aschengrau A, et al.
Hyperuricemia induces vasoconstriction and High-normal serum uric acid increases risk of
maintains glomerular hypertension in normal and early progressive renal function loss in type 1
remnant kidney rats. Kidney Int 2005;67:237-47. diabetes. Diabetes Care 2010;33:1337-43.
6. Tomita M, Mizuno S, Yamanaka H, Hosoda Y, 17. Hovind P, Rossing P, Tarnow L, Johnson RJ,
Sakuma K, Matuoka Y, et al. Does hiperuricemia Parving HH. Serum uric acid as a predictor for
affect mortality? A prospective cohort study development of diabetic nephropathy in type 1
of Japanese male workers. J Epidemiol diabetes: an inception cohort study. Diabetes
2000;10:403-9. 2009;58(7):1668-71.
7. Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K, 18. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, Ortalda V,
Takishita S. Significance of hyperuricemia as Abaterusso C, Pichiri I, et al. Serum uric acid
a risk factor clustering in a screened cohort in levels and incident chronic kidney disease in
Okinawa, Japan. Am J Kidney Dis 2004;44: patients with type 2 diabetes and preserved
642-50. kidney function. Diabetes Care 2012;35:99-
8. Hsu CY, Iribarren C, McCulloch CE, Darbinian 104.
J, Go AS. Risk factors for end-stage renal 19. Haririan A, Nogueira JM, Zandi-Nejad K, Aiyer
disease: 25-year follow up. Arch Intern Med R, Hurley H, Cooper M, et al. The independent
2009;168:342-50. association between serum uric acid and
9. Cain L, Shankar A, Ducatman AM, Steenland graft outcomes after kidney transplantation.
K. The relationship between serum uric acid Transplantation 2010;89(5):573-9.
and chronic kidney disease among Appalachian 20. Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y, Isik B, Turgut
adults. Nephrol Dial Transplant 2010;25:3593-9. F, Bavbek N, et al. Effect of treatment of
10. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith hiperuricemia with allopurinol on blood pressure,
JL, Salem DN, Levey AS, et al. Uric acid and creatinine clearance, and proteinuria in patients
incident kidney disease in the community. JASN with normal renal function. Int Urol Nephrol
2008;19:1204-11. 2007;39:1227-33.
11. Chonchol M, Shlipak MG, Katz R, Sarnak MJ, 21. Talaat KM, el-Sheikh AR. The effect of mild
Newman AB, Siscovick DS, et al. Relationship of hyperuricemia on urinary transforming growth
uric acid with progression of kidney disease. Am factor beta and the progression of chronic kidney
J Kidney Dis 2007;50:239-47. disease. Am J Nephrol 2007;27(5):435-40.
12. Madero M, Sarnak MJ, Wang X, Greene T, Beck 22. Siu YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH. Use of
GJ, Kusek JW, et al. Uric acid and long-term allopurinol in slowing the progression of renal
outcomes in CKD. Am J kidney Dis 2009;53: disease through its ability to lower serum uric
796-803. acid level. Am J Kidney Dis 2006;47:51-9.
13. Bellomo G, Venanzi S, Verdura C, Saronio 23. Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston
P, Esposito A, Timio M. Association of uric JG, Lang CC, et al. Allopurinol benefits left

52
Hiperuricemia y enfermedad renal

ventricular mass and endothelial dysfunction term treatment effects of febuxostat. J Clin
in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol Rheumatol 2011;17:7-13.
2011;22:1382-9. 30. Whelton A, Macdonald PA, Zhao L, Hunt B,
24. Goicoechea M, García-Vinuesa MS, Verdalles U, Gunawardhana L. Renal function in gout: long-
Ruiz-Caro C, Ampuero J, Rincón A, et al. Effect term treatment effects of febuxostat. J Clin
of allopurinol in chronic kidney disease (CKD) Rheumatol 2011;17(1):7-13.
progression and cardiovascular risk. Clinical J 31. Miao Y, Ottenbros SA, Laverman GD, Brenner BM,
Am Soc Nephrol 2010;5:1388-93. Cooper ME, Parving HH, et al. Effect of a reduction
25. Kanbay M, Huddam B, Azak A, Salak Y, Kadioglu in uric acid on renal outcomes during losartan
GK, Kirbas I, et al. A randomized study of allopurinol treatment: a post hoc analysis of the reduction
on endothelial function and estimated glomerular of endpoints in non-insulin dependent diabetes
filtration rate in asymptomatic hyperuricemic mellitus with the Angiontensin II Antagonist
subjects with normal renal function. Clin J Am Losartan Trial. Hypertension 2011;58:2-7.
Soc 2011;6:1887-94. 32. Obermayr RP, Temmi C, Gutjahr G,
26. George J, Carr E, Davies J, Belch JJ, Struthers Knechtelsdorfer M, Oberbauer R, Klauser-Braun
A. High-dose allopurinol improves endothelial R. Elevated uric acid increases the risk for kidney
function by profoundly reducing vascular oxidative disease. J Am Soc Nephrol 2008;19:2407-13.
stress and not by lowering uric acid. Circulation 33. Chen YC, Su CT, Wang ST, Lee HD, Lin SY.
2006;114:2508-16. A preliminary investigation of the association
27. Waring WS, McKnight JA, Webb DJ, Maxwell between serum uric acid and impaired renal
SR. Lowering serum urate does not improve function. Chang Gung Med J 2009;32:66-71.
endothelial function in patients with type 2 34. Weiner DE, Tighiouart H, Elsayed EF, Griffith
diabetes. Diabetologia 2007;50:2572-9. JL, Salem DN, Levey AS. Uric acid and incident
28. Sánchez-Losada LG, Tapia E, Soto V. Effect kidney disease in the community. J Am Soc
of febuxostat on the progression of renal disease Nephrol 2008;19:1204-11.
in 5/6 nephrectomy rats with and without 35. See LC, Kuo CF, Chuang FG, Li HY, Chen YM,
hyperuricemia. Nephron Physiol 2008;108; Chen HW, et al. Serum uric acid is independently
69-78. associated with metabolic syndrome in subjects
29. Whelton A, MacDonald PA, Zhao L, Hunt B, with and without a low estimated glomerular
Gunawardhara L. Renal function in gout. Long- filtration rate. J Rheumatol 2009;36:1691-8.

53
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular
Francisco Fernández Vega
Servicio de Nefrología. Unidad de Hipertensión. Hospital Universitario Central de
Asturias
Alfonso Pobes Martínez de Salinas
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Central de Asturias

La hiperuricemia (HU) resulta inseparable de las e independencia sean autoexcluyentes para que
diversas manifestaciones de la enfermedad cardio- un factor sea declarado «de riesgo»1. Un problema
vascular1 y también la artritis gotosa presenta una subsiste: no existe un punto de corte que defina la
fuerte asociación con la enfermedad coronaria (EC) HU como factor de riesgo. En la actualidad se vie-
aguda2 y el fallo cardíaco congestivo3. El ácido úrico nen usando aquellos propios de la gota, cercanos al
(AU) desempeña un doble papel. Por un lado, refleja punto de solubilidad del AU, que no tienen por qué
la actividad del sistema de la xantina oxidasa (XO), coincidir con los de eventos cardiovasculares7. Los
la mayor fuente de especies reactivas de oxígeno, enfermos con riesgo cardiovascular alto presentan
y por otro, contrarresta en parte su actividad, ade- condiciones tales como la hiperinsulinemia, el es-
más de contar con efectos directos tales como in- trés oxidativo, la isquemia tisular o la toma de diu-
ducir el crecimiento del músculo liso vascular y ac- réticos que incrementan de entrada los valores del
tivar el sistema renina-angiotensina4. La disfunción AU. Por ello, es estadísticamente difícil establecer si
endotelial generada es causa de la resistencia a la el papel que desempeña el AU en las cohortes de
insulina, lo que pone en relación la HU y el síndrome los estudios clásicos es de factor independiente o
metabólico5. mero marcador de riesgo. En general, estos ensa-
yos muestran una progresiva pérdida del peso de la
HU al ajustar los resultados por FRCV reconocidos
El ácido úrico como factor de riesgo o la presencia de gota úrica2. Sin embargo, resulta
cardiovascular sintomático que en el Systolic Hypertension in the
Elderly Program, ensayo sobre la hipertensión arte-
La dificultad para definir el AU como un verdadero rial (HTA) sistólica aislada, en el que los diuréticos
factor de riesgo cardiovascular (FRCV) estriba en conseguían reducir la mortalidad cardiovascular en
que la HU aparece ligada al resto de los factores mayores de 60 años, la protección que confería la
tradicionales, e influye en su desarrollo y favorece bajada en las cifras tensionales iba aminorándose
sus efectos deletéreos mediante acciones directas. a medida que aumentaban los niveles de AU8. A la
Además, el efecto antioxidante de concentraciones inversa, se ha reconocido que una parte del efecto
de AU altas podría enmascarar en parte sus efec- beneficioso sobre los eventos cardiovasculares que
tos deletéreos, lo que explicaría cierta «curva en se observa en los estudios Reduction of Endpoints
J» que se observa, entre otras, en las cohortes de in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan
Progetto Ipertensione Umbria Monitoraggio Ambula- (RENAAL) y The Irbesartan type II diabetic nephro-
toriale (PIUMA), Syst-Eur y CArdiovascular STudy in pathy trial (IDNT) aparece ligado a los menores ni-
the ELderly (CASTEL)6. Quizá haya que coincidir con veles de AU conseguidos por losartán, fármaco que
Feig et al. en que no es necesario que causalidad ejerce un discreto efecto uricosúrico9. De manera

55
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

retrospectiva, estos resultados se han corroborado causa tanto en los individuos diabéticos como en los
por los estudios GREek Atorvastatin and Coronary- no diabéticos, pero por el contrario no alcanzaban
heart-disease Evaluation10 y Losartan Intervention rango de independencia cuando se trataba de pre-
for Endpoint reduction in hypertension (LIFE)11, con decir la muerte cardiovascular20. En un último intento,
objetivos primarios centrados en la disminución Panero et al.21 vuelven sobre el tema en el Casale-
de los eventos cardiovasculares, en los que buena Monferrato Study y obtienen resultados semejantes
parte del beneficio obtenido en los grupos de tra- al estudio anterior. Concluyen además que la muerte
tamiento más activo se relaciona con el descenso de causa neoplásica, más acusada en los cuartiles
de los valores de uricemia. Hasta la fecha, la HU no superiores de AU, pudiera estar detrás de la signifi-
se reconoce abiertamente como FRCV en las tablas cación obtenida sobre mortalidad total.
que manejamos. De permanecer así, se trataría de
una condición «benigna», a no ser que se asocia-
ra a gota o cálculos renales. De otro modo, podría Ácido úrico y factores de riesgo
ser un factor determinante del denominado «riesgo tradicionales
residual». Basándose en metaanálisis de aquellos
estudios que realizaron ajuste por factores de ries- En una reciente comunicación, y tomando como
go tradicionales, son más los autores que estable- referencia un grupo de familias israelitas (n: 9.156),
cen que el AU es un factor de riesgo independiente que cuentan con niveles muy bajos de AU de for-
para la enfermedad cardiovascular, si bien marginal, ma natural (< 3 mg/dl), aquellos sujetos con «niveles
sobre todo en hipertensos12 y en individuos de alto normales» (3,1-6,8 mg/dl) de AU tenían un riesgo
riesgo13,14. Una cohorte austríaca de amplia base aumentado (alrededor del 50 %) de presentar en el
poblacional (n: 83.683) estableció más tarde que el futuro HTA o diabetes22. La prevalencia de HU es
AU era un factor independiente para la mortalidad alta entre los hipertensos1, por lo que el AU pudiera
por insuficiencia cardíaca, EC e ictus en varones15, tener una relación causal con la HTA. En la edad
resultados corroborados más tarde por Holme16 en pediátrica, los niveles progresivamente elevados
Suecia. En todo caso y hasta el momento, se ha de AU se relacionan con las cifras posteriores de
considerado que el exceso de riesgo atribuible a la presión arterial (PA)23 y ya entre los adultos parecen
HU ha de ser pequeño, sobre todo en individuos con predecir la aparición posterior de HTA en algunos
perfil de riesgo bajo. Así, en un estudio taiwanés que casos, si bien no resisten el ajuste por factores de
incluyó población con riesgo cardiovascular muy confusión en otros24. Así, el aumento del AU resiste
bajo (n = 403.935) y ajustó los resultados por 14 va- como factor asociado independiente tras el análi-
riables, el exceso de AU contribuyó solo en un 1,2 % sis multivariante entre los pacientes prehipertensos
a la mortalidad y en un 4,5 % a las muertes de causa del estudio NAHNES25. La HU se ha considerado
cardiovascular17. Sin embargo, sobre los pacientes como candidata a entrar dentro de la definición del
de riesgo alto-muy alto de la base de datos PreCIS síndrome metabólico. La incidencia de este, defini-
(PREventive Cardiology Information System), y una do por criterios del National Cholesterol Education
vez ajustado, por cada 1 mg/dl de incremento en los Program/Adult Treatment Panel III en la cohorte
niveles de AU, el incremento en el riesgo de morta- NAHNES III, es del 18,9 % entre los individuos nor-
lidad fue del 26 % (hazard ratio [HR]: 1,26 [intervalo mouricémicos y se eleva hasta el 59,7 % y el 62 %
de confianza {IC} al 95 % 1,28-1,50, p < 0,001]), para aquellos con niveles de AU entre 7-7,9 mg/dl
independientemente del uso de diuréticos18. y 8-8,9 mg/dl, respectivamente26. La relación entre
AU y los componentes del síndrome metabólico re-
Entre los pacientes diabéticos, las comunicaciones sulta bidireccional, ya que el hiperinsulinismo provo-
han sido controvertidas en los últimos años, con en- ca una menor eliminación renal de urato y los niveles
sayos que otorgan al AU categoría de predictor inde- altos de este interfieren con la recaptación muscular
pendiente, ya sea de mortalidad total o cardiovascu- de glucosa y condicionan la adipogénesis1. Aunque
lar, y otros que se la niegan19. Contando con los se hayan comunicado resultados dispares2, en un
datos de la National Health and Nutrition Examination estudio de intervención sobre hipertensos con hi-
Survey (NAHNES) III, representativos de la población pertrofia ventricular izquierda (HVI) como LIFE27, tras
general de Estados Unidos y tras excluir a aquellos observar los resultados por cuartiles de AU basal,
individuos tratados con alopurinol o colchicina, tras mientras que el 3 % de los sujetos del primer cuar-
el ajuste por todos los factores de confusión, los ni- til desarrollaban diabetes de novo, la tasa subía al
veles de AU predicen la mortalidad por cualquier 11 % en el cuarto.

56
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular

Ácido úrico y enfermedad renal mayor en aquellos con niveles altos de AU, con una
correlación más intensa en estos pacientes que en
La enfermedad renal crónica (ERC) y la HU se com- los no diabéticos19. El más ambicioso metaanálisis
portan como FRCV, por lo que no es extraño que llevado a cabo hasta la fecha que ha intentado di-
cuando ambas están presentes se establezca una lucidar si el papel del AU resulta o no independiente
potenciación de sus efectos sobre los eventos car- tuvo solo en cuenta estudios prospectivos que in-
diovasculares. Un estudio clásico como el Modifi- cluyeran un grupo control, hasta un total de 16 (n =
cation of Diet in Renal Disease28 permitió vislumbrar 238.449). Tras el análisis multivariado, basado solo
la relación de ambas sobre la morbimortalidad car- en los estudios que ajustaron por todos los factores
diovascular. Otros estudios han venido a corrobo- reconocidos de ictus, el riesgo relativo (RR) fue de
rar esta primera observación. Así, en el The Japan 1,47 (IC 95 % 1,19-1,76) para la incidencia y de 1,26
Hypertension Evaluation with Angiotensin II Antago- (IC 95 % 1,12-1,39) para la mortalidad relacionada.
nist Losartan Therapy (J-HEALTH) study (J-HEALTH) En el caso de esta última, el RR en mujeres práctica-
(n: 7.629 pacientes japoneses), la HU determinaba mente triplicaba el de los varones (1,34 frente a 4,75)
un significativo aumento del riesgo cardiovascular aun sin alcanzar la significación estadística (IC 95 %
en los pacientes con un filtrado glomerular estima- 0,53-8,98)35. Los autores de este análisis se hacen
do entre 45-59 ml/min29. En el trabajo de Liu WC et de nuevo eco del fenómeno de curva en J que pa-
al., que recoge una cohorte taiwanesa de pacientes rece observarse. De hecho, una vez que el paciente
con ERC grados 3-5, el AU se comportó como un ha sufrido un ictus, la presencia de niveles elevados
determinante independiente tanto de la mortalidad de AU parece resultar un factor protector. Así, sobre
total como de los eventos cardiovasculares en to- una base de 881 ictus atendidos en el Hospital Clinic
dos los estadios en el análisis multivariante, sin que de Barcelona, Chamorro et al.36 encuentran que por
alcanzara esta condición en el riesgo de rápida pro- cada 1 mg/dl de aumento en el nivel de AU medi-
gresión de la ERC o inicio de diálisis30. Clásicamen- do en las primeras horas de ingreso sus pacientes
te se ha dicho que en fases más avanzadas el AU tienen un 12 % de incremento en las posibilidades
perdía progresivamente su carácter de marcador de llegar a un buen resultado clínico, lo que pone
de progresión. Una reciente publicación de Heras de manifiesto la trascendencia del daño por estrés
et al.31 pone en duda esta afirmación, ya que, sobre oxidativo que conlleva la isquemia cerebral. Intentan-
una cohorte de 80 pacientes con una edad media do diferenciar entre ictus isquémico y hemorrágico,
de 83 años y tras cinco años de seguimiento, aque- Holme et al.16 concluyen con base en los registros
llos con AU por encima de la media mostraban una de los hospitales suecos (n = 417.737) que ambos
mayor progresión en términos de filtrado glomerular se ven igualmente influidos por la HU, y que aparece
y mayor riesgo de fallecer por cualquier causa. una «curva en J» en el caso del ictus isquémico. Sin
embargo, en la base de datos de Strasak et al., el
riesgo de mortalidad por ictus solo se veía afectado
Ácido úrico y enfermedad por el AU en el quintil más alto y únicamente para el
cerebrovascular componente isquémico15.

La enfermedad cerebrovascular no está libre de aso-


ciarse con el AU. Niveles altos se han relacionado Ácido úrico y enfermedad coronaria
con demencia en general32. En las etapas más tem-
pranas del daño cerebrovascular, incluso entre suje- Ha sido objeto de amplio estudio si la HU es o no
tos con niveles normales de AU, aquellos pertene- un factor independiente en la incidencia de EC. En
cientes al cuartil más alto de la normalidad presentan la cohorte de Framingham, los valores de AU fueron
un mayor acúmulo de lesiones silentes de sustancia progresivamente mayores con la edad, en parte de-
blanca cerebral, predisponente de cuadros ictales y bido al mayor uso de diuréticos. Pudo establecerse
que se relaciona a su vez con la demencia vascu- una correlación entre la HU y el aumento de la PA,
lar33. Conocida su relevancia en la población hiper- sobre todo sistólica, así como con la EC, sobre todo
tensa12, la asociación entre la HU y el ictus parece en la mujer. Sin embargo, en el análisis multivariable
más marcada entre los no hipertensos, como cabía el AU no se mostró como un factor independiente37.
esperar una vez eliminado el más reconocido factor En el Reino Unido, Wannamethee et al.38 siguieron a
de riesgo cerebrovascular34. En pacientes diabéti- 7.688 varones durante 16 años y encontraron una
cos tipo 2, la tasa de recurrencia tras un ictus era estrecha relación del AU con prácticamente todos

57
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

los factores de riesgo estudiados, así como correla- de 5.124 pacientes sometidos a angioplastia percu-
ción entre los niveles de AU y la incidencia de EC. Sin tánea. La probabilidad de fallecer de los pacientes del
embargo, dicha correlación se hacía no significativa tercer cuartil (de 6,3 a 7,5 mg/dl) fue del 5,6 %, frente
cuando se realizaba el ajuste por niveles de coleste- al 17,4 % del último (HR 3,05 [IC 95 % 2,54-3,67],
rol. Similar resultado arrojó el estudio Atherosclerosis P < 0,001). Por cada 1 mg de aumento en los niveles
Risk in Communities años más tarde para ambos de AU, la probabilidad de morir en el año que seguía
sexos39. Otros, como el realizado por Krishnan et a la intervención fue de nuevo del 12 %44.
al.2, basado en la cohorte de Multiple Risk Factor
Intervention Trial (MRFIT), otorgan a la HU un peque-
ño pero significativo efecto independiente (HR 1,11 El ácido úrico y la insuficiencia
[IC 95 % 1,08-1,15], P < 0,001). cardíaca congestiva

Los últimos metaanálisis realizados arrojan conclusio- Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica
nes un tanto diferentes. En el realizado en 2005 por (ICC) suelen realizar dietas bajas en sal, cuentan con
Wheeler et al. sobre 16 ensayos relevantes que in- diversos grados de ERC y reciben diuréticos, me-
cluían 9.458 casos incidentes de EC y 155.084 con- canismos todos ellos que elevan los niveles de AU.
troles, a pesar de la estrecha relación entre el AU y la La relación entre AU y mortalidad no ha de ser ente-
EC, la posibilidad de que aquel se comporte como ramente causal, sino que la HU puede ser solo una
un factor de riesgo determinante parece disiparse respuesta al aumento de actividad de la XO, y actuar
cuando se tienen en cuenta los ocho estudios que de manera compensatoria (¿beneficiosa?) al estrés
contenían un ajuste más exhaustivo de los factores oxidativo45. Existe una correlación entre los niveles
de confusión, HR 1,02 (IC, 0,91-1,14)40. El llevado a de AU y la incidencia de fallo cardíaco16 que pue-
cabo por Kim et al.41 más recientemente incluyó solo de comenzar ya con el desarrollo de HVI. Sobre una
ocho de los estudios del precedente. En este caso, muestra tomada de población general, Yoshimura
solo se incluyeron cohortes prospectivas con grupos et al. publicaron recientemente un análisis (n: 1.943)
control (n = 26) y ajuste exhaustivo por los tradicio- que pone en relación el AU con la masa ventricular
nales FRCV. El resultado mostraba un efecto inde- (P < 0,001), con una HR de ser diagnosticado de
pendiente de la HU, si bien de escasa cuantía (RR de HVI que se duplica a partir de cifras por encima de
1,09 [IC 95 %: 1,03-1,16]) en cuanto a la incidencia 8 mg/dl, y es la primera prueba de esta correlación
de EC e igualmente sobre la mortalidad por EC (1,16 en la población general46. Más allá, en un estudio de
[IC 95 %: 1,01-1,30]), con efecto más marcado sobre intervención sobre pacientes con ERC moderada, la
el sexo femenino. Por cada 1 mg/dl de incremento adición de alopurinol al tratamiento redujo la masa
en los valores de AU, la mortalidad, tras el análisis del ventrículo izquierdo47. En condiciones de enfer-
multivariado, aumenta un 12 %. La presencia de va- medad establecida, la HU está intimamente ligada
lores elevados de AU tras un evento coronario tiene con el grado funcional del paciente48 y presta valiosa
también un significado pronóstico. Así, tras los 850 información pronóstica49. Se ha conseguido demos-
infartos agudos de miocardio recogidos en un centro trar la relación entre los niveles de AU y objetivos
coreano, los niveles de uricemia se mostraron como tales como la mortalidad por ICC15 y la mortalidad
un factor independiente a la hora de predecir nuevos total, incluso de manera independiente de los co-
eventos cardiovasculares en los seis meses siguien- nocidos factores neurohormonales50. Así y compa-
tes, con un valor incremental al sumarlo a los FRCV rados con pacientes que contaban con una uricemia
convencionales y el péptido natriurético (NT‑ProB- normal (< 6,7 mg/dl), los pacientes con cifras por
NP)42. A efectos de estudiar la HU como factor pro- encima de 10,1 mg/dl tuvieron una supervivencia
nóstico de mortalidad y del objetivo compuesto de seis veces menor (P < 0,0001) en un estudio cuyos
mortalidad de causa cardíaca/infarto de miocardio, 112 pacientes sufrían ICC moderada-grave, inde-
se enrolaron 936 pacientes pendientes de cirugía pendientemente de la coexistencia de otros FRCV51.
coronaria. Los niveles basales de AU no fueron ca- Una cifra de AU > 8,7 mg/dl ofreció superior informa-
paces de predecir los eventos inmediatos (30 días ción pronóstica (objetivo primario: muerte de causa
poscirugía), pero la presencia de HU se relacionó con cardíaca o readmisión) que el NT-proBNP en pacien-
una HR de 1,4 (IC 95 % 1,1-1,7) y de 1,7 (IC 95 % tes con ICC de naturaleza no isquémica52.
1,3-2,3), respectivamente, para ambos objetivos a
más largo plazo43. Recientemente se han comunica- En cuanto a la insuficiencia cardíaca aguda, la se-
do los resultados de mortalidad al año en un grupo rie más numerosa es la del Hospital Universitario

58
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular

de Valencia, que recoge 560 ingresos consecutivos dieran haber contribuido a los buenos resultados
y concluye tras el análisis multivariante que un AU observados en el estudio The Antihypertensive and
> 7,7 mg/dl se asocia con mayor riesgo de mortali- Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack
dad (HR 1,45, IC 95 %: 1,03-2,44; P = 0,03)53. Más Trial (ALLHAT)57 entre los pacientes tratados con
allá, Tamariz et al.54 realizan un metaanálisis que tie- clortalidona, si bien incluso para los defensores de
ne en cuenta aquellos estudios sobre pacientes con esta teoría resulta un salto arriesgado atribuir a la HU
fallo cardíaco tanto crónico como agudo que ofre- un rango de factor protector frente a los eventos car-
cen datos sobre mortalidad (n: 1.456) y encuentran diovasculares58.
una asociación lineal de los niveles de uricemia con
mortalidad por cualquier causa que comienza en los
7 mg/dl, lo que sugiere la adición del AU a las fór- El ácido úrico como objetivo
mulas predictivas del pronóstico de estos pacientes. de tratamiento

Sea por su efecto inhibidor de la XO o porque direc-


El ácido úrico como factor protector tamente alopurinol y su metabolito oxypurinol con-
trarrestan los radicales libres, van acumulándose
La literatura hace referencia extensa a las consecuen- pruebas de su potencial para mejorar la capacidad
cias negativas de la HU, pero no por ello deja de re- de ejercicio de los pacientes con angina estable y
señar situaciones en que se comporta de forma bien el aporte de energía en forma de Adenosina Tri-
distinta. No puede ser en vano que evolutivamente Phosphato (ATP) al corazón en situación de ICC,
nuestro riñón se haya adaptado para recuperar más estabilizar la placa de ateroma, en la regresión de la
del 90 % del AU filtrado55. Una situación donde la uri- HVI o en la progresión de la insuficiencia renal59,60.
cemia está elevada parece ofrecer neuroprotección. Sin embargo, el estudio prospectivo Oxypurinol
Los niveles bajos de AU se relacionan con la apari- Therapy for Congestive Heart Failure (OPT-CFH) so-
ción de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad bre pacientes con ICC usando oxypurinol no mostró
de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica y la es- beneficio del tratamiento en cuanto a la mortalidad
clerosis múltiple, y con el empeoramiento de la sinto- y la mejora del estatus funcional por ICC. En este
matología motora de la enfermedad de Huntington32. estudio solo los pacientes con AU > 9,5 obtuvieron
En el caso de los pacientes con ERC sometidos a buenos resultados, pero desafortunadamente eran
hemodiálisis y al igual que sucede con otros factores pocos para conseguir poder estadístico sobre el
de riesgo como la PA y el colesterol56, los niveles ele- objetivo primario propuesto61. Quizá para que este
vados de AU confieren un efecto protector sobre la acercamiento funcione la sobreexpresión de la XO
mortalidad cardiovascular en lo que probablemente ha de ser notable, reflejada en niveles de AU real-
constituye un fenómeno de epidemiología inversa en mente elevados7, o la dosis utilizada (equivalentes a
una población tan particular. 85 mg de alopurinol) resultó escasa. De momento
habremos de conformarnos con evidencias menos
Tras recoger datos del estudio Dialysis Outcomes consistentes del efecto protector del inhibidor de la
and Practice Patterns Study (DOPPS) (n: 4.637, me- XO, basadas en estudios observacionales.
dia de AU 6,97 mg/dl) y realizando un exhaustivo
ajuste, se observó un aumento en el riesgo de mor- En un pequeño estudio sobre 40 pacientes someti-
talidad por cualquier causa con cifras por debajo de dos a angioplastia percutánea tras un infarto con ele-
6,4 mg/dl. Los niveles altos de AU se asociaron con vación de ST, recibir alopurinol significó una menor
menor mortalidad cardiovascular (HR: 0,92, IC 95 %: elevación de la troponina y una menor aparición de
0,86-0,99 por cada incremento de 1 mg/dl). Es pro- eventos cardíacos en el seguimiento62. En una cohor-
bable que, en estos pacientes, la HU sea un marca- te retrospectiva de 25.000 pacientes dados de alta
dor subrogado de mejor estatus nutricional, pero lo tras un episodio de fallo cardíaco en Quebec, aque-
cierto es que la asociación se mantuvo tras el ajuste llos que sufrieron un ataque de gota o tenían historia
por factores tales como el índice de masa corporal, de haberla sufrido y se encontraban bajo tratamiento
el colesterol, el catabolismo proteico o la albúmina. con alopurinol tuvieron una reducción significativa en
En un plano diferente, algunos autores plantean la sus readmisiones por fallo cardíaco y en la mortalidad
hipótesis de la posibilidad de que en pacientes hi- de cualquier causa3. Idéntico resultado publicaron
pertensos las leves elevaciones de AU provocadas Wei et al. en una cohorte retrospectiva de pacientes
por el uso de diuréticos o las dietas bajas en sal pu- con ICC, donde la terapia con alopurinol era capaz

59
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

de mejorar su pronóstico con base en la mortalidad aparición de los componentes del síndrome
de cualquier causa (HR 0,65 [IC 95 % 0,42-0,99])63. metabólico y a su vez es favorecida por la hi-
En el estudio español sobre pacientes con ERC, tam- perinsulinemia.
bién la mortalidad cardiovascular se vio reducida en • Su papel como FRCV es difícilmente separable
aquellos que recibieron el fármaco60. Sobre un regis- de los factores tradicionales, pero su falta de in-
tro de veteranos del noroeste de Estados Unidos, dependencia no tiene por qué excluir causalidad.
tomando una población de varones hiperuricémicos • La HU se ha relacionado con la enfermedad car-
(> 7,0 mg/dl) mayores de 40 años y con riesgo global diovascular en todas sus formas. Su efecto re-
probablemente alto, se seleccionaron aquellos que sulta tanto más determinante cuanto mayor es el
habían iniciado el tratamiento con alopurinol entre riesgo cardiovascular del sujeto.
2001 y 2007 (n: 2.483) y un grupo control (n: 7.441) • Su aumento puede tener en algunas ocasiones
que no realizaba tratamiento. En el análisis final, con un efecto protector frente al ambiente oxidativo
el mayor ajuste posible de factores confundentes, el propiciado por un incremento de la actividad de la
grupo que había recibido alopurinol presentaba una XO en situaciones de hipoperfusión tisular.
significativa reducción del riesgo de muerte por cual- • Los inhibidores de la XO, desarrollados primaria-
quier causa (HR IC 95 % de 0,77 [0,65-0,91])64. mente para el control de la HU en los pacientes
con gota, pudieran tener un papel relevante en el
futuro en la prevención primaria y secundaria de
Conclusiones la enfermedad cardiovascular más allá de su ca-
pacidad para controlar el AU, de confirmarse las
• La HU es inherente a los pacientes de alto expectativas que despiertan los últimos estudios
riesgo cardiovascular, está implicada en la comentados.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

1. Feig DI, Kang DH, Johnson RJ. Uric acid and 8. Franse LV, Pahor M, Di Bari M, Shorr RI, Wan
cardiovascular risk. N Engl J Med 2008;359: JY, Somes GW, et al. Serum uric acid, diuretic
1811-21. treatment and risk of cardiovascular events in the
2. Krishnan E, Svendsen K, Neaton JD, Grandits Systolic Hypertension in the Elderly Program. J
G, Kuller LH, MRFIT Research Group. Long-term Hypertens 2000;18:1149-54.
cardiovascular mortality among middle-aged men 9. Smink PA, Bakker SJ, Laverman GD, Berl
with gout. Arch Intern Med 2008;168: 1104-10. T, Cooper ME, de Zeeuw, et al. An initial reduction
3. Thanassoulis G, Brophy JM, Richard H, Pilote L. in serum uric acid during angiotensin blocker
Gout, allopurinol use, and heart failure outcomes. treatment is associated with cardiovascular
Arch Intern Med 2010;170:1358-64. protection: a post-hoc analysis of the RENAAL
4. Feig DI, Mazzali M, Kang DH, Nakagawa T, Price and IDNT trials. J Hypertens 2012;30(5):
K, Kannelis J, et al. Serum acid: a risk factor 1022-8.
and a target for treatment? J Am Soc Nephrol 10. Athyros VG, Elisaf M, Papageorgiou AA,
2006;17:S69-73. Symeonidis AN, Pehlivanidis AN, Bouloukos
5. Stellato D, Morrone LF, Di Giorgio C, Gesualdo L. VI, et al. Effect of statins versus untreated
Uric acid: a starring role in the intricate scenario of dyslipidemia on serum uric acid levels in patients
metabolic syndrome with cardio-renal damage? with coronary heart disease: a subgroup analysis
Intern Emerg Med 2012;7(1):5-8. of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-
6. Johnson RJ, Kang DH, Feig D, Kivlighn S, Kanellis disease Evaluation (GREACE) Study. Am J
J, Watanabe S, et al. Is there a pathogenic role for Kidney Dis 2004;43(4):589e99.
uric acid in hypertension and cardiovascular and 11. Hoieggen A, Alderman MH, Kjeldsen SE, Julius
renal disease? Hypertension 2003;41:1183-90. S, Devereux RB, De Faire U, et al. The impact of
7. Doehner W, Landmesser U. Xanthine oxidase serum uric acid on cardiovascular outcomes in
and uric acid in cardiovascular disease: clinical the LIFE study. Kidney Int 2004;65:1041e9.
impact and therapeutic options. Semin Nephrol 12. Kawai T, Ohishi M, Taketa Y, Onoshi M, Ito N,
2011;31:433-40. Yamamoto K, et al. Serum acid is an independent

60
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular

risk factor for cardiovascular disease and 22. Leiba A, Dinour D and Shani M. Healthy
mortality in hypertensive patients. Hypertens Res subjects with low uric acid levels followed up
2012;35:1087-92. for 10 years, have a decreased incidence of
13. Baker JF, Krishnan E, Chen L, Schumacher HR. diabetes and hypertension. J Hypertension
Serum uric acid and cardiovascular disease: 2012;30(e-Supplement A):e50.
recent developments, and where do they leave 23. Alper AB Jr, Chen W, Yau L, Srinivasan SR,
us? Am J Med 2005;118:816-26. Berenson GS, Hamm LL. Childhood uric acid
14. Niskanen LK, Laaksonen DE, Nyyssönen K, predicts adult blood pressure: the Bogalusa
Alfthan G, Lakka HM, Lakka TA, et al. Uric Heart Study. Hypertension 2005;45:34-8.
acid level as a risk factor for cardiovascular 24. Jin M, Yang F, Yang I, Yin Y, Luo JJ, Wang H,
and all-cause mortality in middle-aged men: et al. Uric acid, hyperuricemia and vascular
a prospective cohort study. Arch Intern Med diseases. Front Bios 2012;17:656.
2004;164:1546-51. 25. Syamala S, Li J, Shankar A. Association between
15. Strasak A, Ruttmann E, Brandt L, Kelleher C, serum uric acid and prehypertension among US
Klenk J, Concin H, et al. Serum uric acid and risk adults. J Hypertens 2007;25:1583-9.
of cardiovascular mortality: a prospective long- 26. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic
term study of 83 683 austrian men. Clin Chem syndrome in individuals with hyperuricemia. Am
2008;54(2):273-84. J Med 2007;120:442-7.
16. Holme I, Aastveit AH, Hammar N, Jungner I, 27. Wiik BP, Larstorp A, Hoieggen A, Kjeldsen S, Olsen
Walldius G. Uric acid and risk of myocardial MH, Ibsen H, et al. Serum uric acid is associated
infarction, stroke and congestive heart failure in with new-onset diabetes in hypertensive patients
417,734 men and women in the Apolipoprotein with left ventricular hypertrophy: the LIFE Study.
MOrtality RISk study (AMORIS). J Intern Med Am J Hypertens 2010;23:845-51.
2009;266(6):558-70. 28. Madero M, Sarnak MJ, Wang X, Greene T,
17. Wen CP, David Cheng TY, Chan HT, Tsai MK, Beck GJ, Kusek JW, et al. Uric acid and long-
Chung WS, Tsai SP, et al. Is high serum uric term outcomes in CKD. Am J Kidney Dis
acid a risk marker or a target for treatment? 2009;53:796-803.
Examination of its independent effect in a large 29. Ito S, Naritomi H, Ogihara T, Shimada K,
cohort with low cardiovascular risk. Am J Kidney Shimamoto K, Tanaka H, et al. Impact of serum
Dis 2010;56:273-88. uric acid on renal function and cardiovascular
18. Ioachimescu AG, Brennan DM, Hoar BM, events in hypertensive patients treated with
Hazen SL, Hoogwerf BJ. Serum uric acid is an losartan. Hypertens Res 2012;35(8):867-73.
independent predictor of all-cause mortality in 30. Liu WC, Hung CC, Chen SC, Yeh SM, Lin MY,
patients at high risk of cardiovascular disease: Chiu YW, et al. Association of hyperuricemia with
a preventive cardiology information system renal outcomes, cardiovascular disease, and
(PreCIS) database cohort study. Arthritis Rheum mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:541-8.
2008;58(2):623-30. 31. Heras M, Fernández-Reyes MJ, Sánchez R,
19. Zoppini G, Targher G, Bonora E. The role of Molina A, Rodríguez A, Álvarez-Ude F. Serum uric
serum uric acid in cardiovascular disease in acid as a marker of all-cause mortality in an elderly
tipe 2 diabetic and non diabetic subjects: a patient cohort. Nefrologia 2012;32(1): 67-72.
narrative review. J Endocrinol Invest 2011;34: 32. Álvarez-Lario B, Macarron-Vicente. Is there
881-6. anything good in uric acid? Q J Med 2011;104:
20. Ford ES. Uric acid and mortality from all-causes 1015-24.
and cardiovascular disease among adults with 33. Vannorsdall TD, Jinnah HA, Gordon B, Kraut M,
and without diagnosed diabetes: Findings from Schretlen DJ. Cerebral ischemia mediates the
the National Health and Nutrition Examination effect of serum uric acid on cognitive function.
Survey III Linked Mortality Study. Diabetes Res Stroke 2008;39(12):3418-20.
Clin Pract 2011;93(2):e84-6. 34. Bos MJ, Koudstaal PJ, Hofman A, Witteman
21. Panero F, Gruden G, Perotto M, Fornego P, JC, Breteler MM. Uric acid is a risk factor for
Barutta F, Greco E, et al. Uric acid is not an myocardial infarction and stroke: the Rotterdam
independent predictor of cardiovascular mortality Study. Stroke 2006;37:1503-7.
in type 2 diabetes: A population-based study. 35. Kim SY, Guevara JP, Kim KM, Choi HK, Heitjan
Atherosclerosis 2012;221(1):183-8. DF, Albert DA. Hyperuricemia and risk of stroke:

61
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

a systematic review and meta-analysis. Arthritis 47. Kao MP, Ang DS, Gandy SJ, Nadir MA, Houston
and rheumatism 2009;61:885-92. JG, Lang CC, et al. Allopurinol benefits left
36. Chamorro A, Obach V, Cervera A, Revilla M, ventricular mass and endothelial dysfunction
Deulofeu R, Aponte JH. Prognostic significance in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol
of uric acid serum concentration in patients 2011;22:1382-9.
with acute ischemic stroke. Stroke 2002;33: 48. Doehner W, Rauchhaus M, Florea VG, Sharma
1048-52. R, Bolger AP, Davos CH, et al. Uric acid in
37. Brand FN, McGee DL, Kannel WB, Stokes J cachectic and non-cachectic CHF patients—
3rd, Castelli WP. Hyperuricemia as a risk factor relation to leg vascular resistance. Am Heart J
of coronary heart disease: The Framingham 2001;141:792-9.
Study. Am J Epidemiol 1985;121(1):11-8. 49. Harzand A, Tamariz L, Hare JM. Uric acid, heart
38. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH. failure survival, and the impact of xantine oxidade
Serum urate and the risk of major coronary heart inhibition. Congest Heart Fail 2012;18(3):1
disease events. Heart 1997;78:147-53. 79-83.
39. Moriarity JT, Folsom AR, Iribarren C, Nieto FJ, 50. Sakai H, Tsutamoto T, Tsutsui T, Tanaka T,
Rosamond WD. Serum uric acid and risk of Ishikawa C, Horie M. Serum level of uric acid,
coronary heart disease: Atherosclerosis Risk partly secreted from the failing heart, is a
in Communities (ARIC) Study. Ann Epidemiol prognostic marker in patients with congestive
2000;10:136-43. heart failure. Circ J 2006;70:1006-11.
40. Wheeler JG, Juzwishin KD, Eiriksdottir G, 51. Anker SD, Doehner W, Rauchhaus M, Sharma R,
Gudnason V, Danesh J. Serum uric acid and Francis D, Knosalla C, et al. Uric acid and survival
coronary heart disease in 9,458 incident cases in chronic heart failure: validation and application
and 155,084 controls: prospective study and in metabolic, functional, and hemodynamic
meta-analysis. PLoS Med 2005;2(3):e76. staging. Circulation 2003;107:1991-7.
41. Kim SY, Guevara JP, Kim KM, Choi HK, Heitjan 52. Kim H, Shin HW, Son J, Yoon HJ, Park HS,
DF, Albert DA. Hyperuricemia and coronary heart Cho YK, et al. Uric acid as prognostic marker in
disease: a systematic review and meta-analysis. advanced nonischemic dilated cardiomyopathy:
Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:170-80. comparison with N-terminal pro B-type
42. Bae MH, Lee JH, Lee SH, Park SH, Yang DH, natriuretic peptide level. Congest Heart Fail
Park HS, et al. Serum acid as an independent 2010;16:153-8.
and incremental prognostic marker in addition 53. Alimonda AL, Nuñez J, Núñez E, Husser O,
to N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in Sanchis J, Bodí V, et al. Hyperuricemia in acute
patients with acute myocardial infarction. Circ J heart failure. More than a simple spectator? Eur
2011;75(6):1440-7. J Intern Med 2009;20(1):74-9.
43. Dunkelgrun M, Welten GM, Goei D, Winkel TA, 54. Tamariz L, Harzand BS, Palacio A, Verma S,
Schouten O, van Domburg RT, et al. Association Jones J, Hare J. Uric acid as a predictor of all-
between serum acid and perioperative and cause mortality in heart failure: a meta-analysis.
late cardiovascular outcome in patients with Congest Heart Fail 2011;17:25-30.
suspected or definite coronary artery disease 55. Mount DB, Kwon CY, Zandi-Nejad K. Renal
undergoing elective vascular surgery. Am J urate transport. Rheum Dis Clin North Am
Cardiol 2008;102(7):797-01. 2006;32:313-31.
44. Ndrepepa G, Braun S, Hans-Ullrich H, Schulz 56. Kalantar-Zadeh K, Kilpatrick R, McAllister C,
S, Ranftl S, Hadamitzky M, et al. Prognostic Greenland S, Kopple JD. Reverse epidemiology
value of uric acid in patients with acute coronary of hypertension and cardiovascular death in the
syndromes. Am J Cardiol 2012;109:1260-5. hemodialysis population: The 58th annual fall
45. Reyes AJ. The increase in serum uric acid conference and scientific sessions. Hypertension
concentration caused by diuretics might be 2005;45:811.
beneficial in heart failure. Eur J Heart Fail 57. Reyes AJ, Leary WP. The ALLHAT and the
2005;7(4):461. cardioprotection conferred by diuretics in
46. Yoshimura A, Adachi H, Hirai Y. Serum uric acid is hypertensive patients: a connection with uric
strongly associated with the left ventricular mass acid? Cardiovasc Drugs Ther 2002;16(6):485-7.
index in the general population. J Hypertension 58. Reyes AJ, Leary WP. Hypertension, diuretics, and
2012;30(e-Supplement A):e239. uric acid. Am J Hypertens 2006;19(10):1093-4.

62
El ácido úrico y el riesgo cardiovascular

59. Struthers A, Shearer F. Allopurinol: novel 62. Rentoukas E, Tsarouhas K, Tsitsimpikou C, Lazaros
indications in cardiovascular disease. Heart G, Deftereos S, Vavetsi S. The prognostic impact
2012;98(21):1543-5. of allopurinol in patients with acute myocardial
60. Goicoechea M, Vinuesa SG, Verdalles U, Ruia- infarction undergoing primary percutaneous
Caro C, Ampuero J, Rincón A, et al. Effect of coronary intervention. Int J Cardiol 2010;145:257-8.
allopurinol in chronic kidney disease progression 63. Wei L, Fahey T, Struthers AD, MacDonald TM.
and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol Association between allopurinol and mortality
2010;5(8):1388-93. in heart failure patients: a long-term follow-up
61. Hare JM, Mangal B, Brown J, Fisher C Jr, study. Int J Clin Pract 2009;63:1327-33.
Freudenberger R, Colucci WS, et al. OPT-CHF 64. Luk A, Levin GP, Moore EE, Zhou XH, Kestenbaum
Investigators. Impact of oxypurinol in patients with BR, Choi HK. Allopurinol and mortality in
symptomatic heart failure. Results of the OPT- hyperuricemic patients. Rheumatology 2009;48:
CHF study. J Am Coll Cardiol 2008;51:2301-9. 804-6.

63
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad
renal crónica avanzada y en diálisis
Patricia de Sequera Ortiz, Marta Albalate Ramón, Rafael Pérez García
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Infanta Leonor. Madrid

Introducción enfermedad renal crónica avanzada (ERCA), según


distintos autores, es superior al 20 %.
Estudios clínicos recientes sugieren una estrecha re-
lación entre la hiperuricemia y la enfermedad renal y Los resultados de los estudios epidemiológicos so-
cardiovascular, bien como marcador o como factor bre hiperuricemia en los estadios avanzados de ERC
de riesgo para el desarrollo y progresión de estas. En son distintos a los realizados en poblaciones de RCV
el presente capítulo abordaremos qué papel desem- bajo, debido a que, por un lado, la disminución de
peña la hiperuricemia en la morbimortalidad de los la excreción renal de AU es inherente a la disminu-
pacientes en los estadios avanzados de enfermedad ción del FG y la propia ERC es un factor de RCV y,
renal crónica (ERC), definidos por un filtrado glomeru- por otro, a que los pacientes con ERCA y en diálisis
lar (FG) menor de 30 ml/min/1,73m2 (ERC estadios 4 tienen un RCV muy elevado. Para abordar el tema
y 5) y en tratamiento sustitutivo con diálisis. Esto tiene nos referiremos a los pacientes con ERCA y a los
especial importancia en esta población, ya que tienen pacientes en diálisis por separado.
un riesgo cardiovascular (RCV) y una mortalidad muy
elevados, con una probabilidad mayor de morir que
de necesitar diálisis en el curso de su enfermedad1. Ácido úrico en la enfermedad renal
crónica avanzada
En la ERC, la disminución de la excreción renal de
ácido úrico (AU) es el principal mecanismo patogé- Hiperuricemia y progresión de la enfermedad
nico que conduce a la hiperuricemia. No obstante, renal crónica
pacientes con igual FG muestran niveles variables
de AU, por lo que puede haber otros factores invo- Establecer el papel que la hiperuricemia desempeña
lucrados en el desarrollo de hiperuricemia distintos en la progresión de la ERCA es complicado, debido
de la excreción urinaria de AU (probablemente rela- fundamentalmente a que la disminución del FG se
cionados con la generación de AU o su eliminación acompaña invariablemente de la disminución de la
digestiva). excreción de AU. Aunque se ha descrito un aumen-
to de la excreción de AU a través del tracto gastro-
La prevalencia de hiperuricemia en la ERC depen- intestinal2,3 a medida que la ERC progresa, siempre
de fundamentalmente de la definición de esta, que, se produce una retención de este. Por ello, los nive-
aunque es arbitraria, la mayoría de los estudios si- les de AU elevados han sido considerados durante
túan en valores > 6 mg/dl (360 mmol/l) en las mu- décadas el resultado de la disminución del FG y no
jeres y > 7 mg/dl (387 mmol/l) en los varones. Con un verdadero mediador de desarrollo y progresión
estos valores, la prevalencia de hiperuricemia en la de la ERC. De ahí el escaso número de estudios

65
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

y la ausencia de recomendaciones en las guías de Hiperuricemia y mortalidad cardiovascular


práctica clínica del tratamiento de la hiperuricemia
en la ERCA. En relación con el RCV y la mortalidad, la mayoría
de los estudios concluyen que los pacientes con
Como puede observarse en la tabla 1, son pocos hiperuricemia tienen un riesgo mayor. En el estu-
los estudios realizados en la ERCA, y los resultados dio de Liu4 la hiperuricemia aumentó el riesgo de
referentes a la asociación entre la hiperuricemia y la muerte de cualquier causa y la aparición de even-
progresión de la ERC muestran que la hiperuricemia tos cardiovasculares. El riesgo relativo (RR) ajusta-
no es un factor de riesgo de progresión. do por cuartiles cuando se comparaban los cuar-
tiles primero y cuarto (AU medio 5,7 y 10,5 mg/dl,
En el estudio de Liu4, realizado en 3.303 pacientes respectivamente) fue de 1,85. Un dato interesante
con ERC estadios 3-5 (64,1 % ERC 4-5), la hiperuri- de este estudio es que la asociación entre hiperu-
cemia no fue un factor de riesgo ni para la necesidad ricemia y mortalidad fue independiente del estadio
de tratamiento sustitutivo de la función renal (0,96 de ERC.
[0,79-1,16]) ni para la rápida progresión de la ERC,
donde esta se consideraba como un descenso del Kanbay7 et al. incluyeron en su estudio a 303 pa-
FG > 6 ml/min/año (1,30 [0,98-1,73]). En el estudio de cientes con ERC estadios 3-5 sin tratamiento renal
Madero5, la hiperuricemia tampoco resultó ser un fac- sustitutivo (TRS), pero excluyeron a aquellos que
tor de riesgo de progresión de la ERC, a pesar de un tomaban fármacos que pudieran alterar la función
seguimiento de diez años. En el de Chang6, la correla- endotelial (inhibidores de la enzima convertidora de
ción entre AU y FG fue muy significativa en los pacien- angiotensina, antagonistas de los receptores de
tes con ERC estadio 3 (b = -0,846; P < 0,0001); sin angiotensina II, alopurinol, estatinas o vitaminas C
embargo, no hubo correlación en los estadios más y E). En este estudio, la hiperuricemia también fue
avanzados, en ERC 4 y 5. Estos resultados difieren un factor de riesgo de eventos cardiovasculares
de los encontrados en estadios más precoces de la (fatales y no fatales). El incremento de 1 mg/dl de
ERC, en los que la hiperuricemia se relaciona con la los niveles de AU aumentó el RCV en un 32 %. Sin
progresión de la ERC. Es posible que el AU tenga un embargo, en este trabajo los pacientes con ERC
papel patogénico en la inducción del daño renal, pero estadio 5 sí presentaron mayor RCV que los que
sea poco relevante en la ERC establecida. tenían ERC estadio 3 y 4.

Tabla 1. Estudios en pacientes con enfermedad renal crónica estadios 4 y 5 y en diálisis para determinar la
asociación de hiperuricemia y progresión de enfermedad renal crónica o mortalidad

Autor Tipo de población n Seguimiento (años) Factor de riesgo independiente


Madero5 ERC 3-4 840 10 Sí de mortalidad total y CV
(FG medio: 33 ml/min/1,73 m2) No de progresión ERC
Liu4 ERC 3-5 3.303 2,8 Sí de mortalidad total y CV
(FG medio: 22,4 ml/min/1,73 m2) No de progresión ERC
Kanbay7 ERC 3-5 303 3,2 Sí de eventos CV
(63,3 % ERC 4-5)
Chang6 ERC 3-5 18.020 Estudio transversal Correlación AU y FG:
(pacientes > 40 años) No en ERC 4 y 5
Sí en ERC 3
Latif14 HD 4.637 2 Sí de mortalidad asociación inversa
Hsu 16
HD 146 1 Sí de mortalidad asociación curva J
Lee 17
HD 168 6 Sí de mortalidad asociación inversa
Suliman15 ERC 5-HD (incidentes) 294 2,2 Sí de mortalidad asociación curva J
FG medio: 6,4 ml/min/1,73 m2
Park24 DP 134 2 Sí pérdida de FRR
AU: ácido úrico; CV: cardiovascular; DP: diálisis peritoneal; ERC: enfermedad renal crónica; FG: filtrado glomerular; FRR: función renal
residual; HD: hemodiálisis.

66
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad
renal crónica avanzada y en diálisis

En relación con la patogenia, hay que comentar un El estudio que recoge mayor número de pacien-
estudio observacional en 337 pacientes con ERC tes en HD14 es el realizado por el DOPPS (Dialysis
estadio 58 que no estaban en tratamiento con diá- Outcomes and Practice Patterns Study), que inclu-
lisis. La proteína C reactiva se asoció, entre otros ye a 4.637 pacientes de seis países, incluida Espa-
factores, a la hiperuricemia, lo que ofrece un dato ña. En él, los niveles elevados de AU no solo no se
indirecto de afectación endotelial y una posible ex- asociaron a una mayor mortalidad cardiovascular
plicación a la relación existente entre la hiperurice- y total, sino que los niveles de AU mostraron una
mia y el RCV. relación inversa con la mortalidad (RR: 0,95 y 0,92
para la mortalidad total y cardiovascular, respecti-
vamente). Cuando se analizó el AU como una va-
Ácido úrico en diálisis riable dicotómica, al comparar AU < 8,2 mg/dl con
AU > 8,2 mg/dl, el RR fue de 1,24 y 1,54 para la
Riesgo cardiovascular y mortalidad mortalidad total y cardiovascular, respectivamente.
Este estudio sugiere que la hiperuricemia podría ser
Los estudios que analizan la asociación entre hiperu- cardioprotectora en los pacientes en diálisis y es
ricemia y mortalidad en los pacientes en diálisis son un ejemplo más de epidemiología inversa en esta
diversos y no muestran una relación directa entre población. A su vez, fueron factores predictores de
ambos parámetros. Probablemente se deba a que hiperuricemia: menor edad, mayor índice de masa
los pacientes en diálisis presentan una mortalidad corporal (IMC) y tasa de catabolismo proteico, fun-
muy elevada, fundamentalmente de origen cardio- ción renal residual (FRR), uso de diuréticos, niveles
vascular. En España, según los últimos informes del más elevados de fósforo (P) y creatinina (Cr), y más
Grupo de Registros de Enfermos Renales (GRER)9, bajos de calcio y potasio. Sin embargo, la diabetes y
la mortalidad de los pacientes en diálisis fue en 2011 el tratamiento con alopurinol mostraron una asocia-
del 14,1 % en hemodiálisis (HD) y del 8,1 % en diá- ción negativa con la hiperuricemia.
lisis peritoneal (DP). En el informe del registro ameri-
cano (US Renal Data System) en 2011, al comparar Otros tres autores han estudiado la asociación entre
la mortalidad ajustada de los mayores de 45 años AU y mortalidad15-17. Estos estudios están realizados
en diálisis con los de la misma edad en la población con un menor número de pacientes (< 300) y dos
general, esta se multiplicaba por 710. de ellos cuentan solo con pacientes incidentes en
diálisis. El estudio de Suliman15, que incluye 294 pa-
Esta elevada mortalidad se atribuye en general a que cientes incidentes en HD, los divide en tres grupos
a los factores de riesgo clásicos en la población en en función de los niveles de AU (quintil más bajo,
diálisis se suman otros relacionados con el estado tres quintiles medios, quintil más alto). Los resul-
urémico y con la terapia dialítica, como la malnutri- tados de la asociación con la mortalidad muestran
ción, la hipoalbuminemia, la anemia y las alteracio- una curva en J, con unos RR de 1,96 y 1,42 para los
nes del metabolismo óseo y mineral. Además, no quintiles más alto y más bajo, respectivamente. El
hay que olvidar que algunos de los factores de RCV de Hsu16, con 146 pacientes en HD crónica, obtiene
de la población general han mostrado una epide- resultados similares con una mayor mortalidad en
miología inversa en el paciente en diálisis, es decir, los niveles de AU extremos (quintiles 1 y 5). En el es-
que su presencia se asocia con un mejor pronós- tudio retrospectivo de Lee17 en pacientes incidentes
tico. En esta paradoja se incluyen, por ejemplo, la en HD, al igual que en el DOPPS, en los pacientes
hipertensión arterial (HTA)11, la hipercolesterolemia12 con niveles más bajos de AU (AU < 5,2 mg/dl) el
y la obesidad13. Existen pocos estudios que anali- riesgo de morir se duplicaba en el primer año de
cen la asociación entre hiperuricemia y mortalidad; tratamiento.
más aún, el AU no se analiza de forma rutinaria en
todos los países. Mientras que en España o Japón No se sabe cuáles podrían ser los mecanismos im-
se realiza esta determinación en más del 90 % de los plicados en la asociación entre menor mortalidad y
pacientes en HD, en Estados Unidos este porcentaje niveles elevados de AU, pero los autores14,18 espe-
es inferior al 10 %14. Como se muestra en la tabla 1, culan sobre dos: 1) el AU podría ser un marcador
algunos estudios epidemiológicos muestran que la subrogado de mejor estado nutricional, dada la aso-
asociación de hiperuricemia y mortalidad tiene un ciación positiva con el IMC, la tasa de catabolismo
comportamiento especial: tanto una curva de riesgo proteico, los niveles de P y Cr; y 2) las propiedades
en J15,16 como la asociación inversa14,17. antioxidantes del AU demostradas en estudios in

67
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

vitro19 tendrían un papel protector. Varios estudios dida de la FRR, lo que sugiere que el AU puede ser
experimentales han mostrado que el urato, la forma un factor de riesgo de disminución de la FRR en los
soluble del AU, puede reaccionar y bloquear distin- pacientes en DP.
tos oxidantes como el peróxido de hidrógeno, los
radicales hidroxilo y los peroxinitritos18, neutralizando Artritis gotosa y diálisis
su efecto y evitando el daño mediado por estos po-
derosos oxidantes. El paciente con artritis gotosa y ERC presenta una
evolución más favorable de la gota cuando inicia el
La mayor mortalidad observada en los pacientes tratamiento dialítico25,26 (HD y DP), con una disminu-
con niveles muy elevados de AU, en aquellos que ción importante del número de episodios de gota, a
mostraron una curva de mortalidad en J15,16, se atri- pesar de persistir cifras elevadas de AU.
buye entre otros factores a la disfunción endotelial
producida por la hiperuricemia. Los efectos del AU Ifudu et al.25 mostraron que la prevalencia de gota
parecen ser contradictorios; por un lado, tiene un (del 6,5 % antes del TRS) desaparecía casi por com-
efecto antioxidante, y por otro, favorece la disfun- pleto en diálisis. Datos similares fueron publicados
ción endotelial. Un estudio reciente realizado en 50 en el estudio epidemiológico japonés de Ohno26,
pacientes con ERC estadio 5 en TRS con diálisis que incluyó a 493 pacientes en TRS. La prevalencia
(52 % en HD y 48 % en DP) demuestra un riesgo de artritis gotosa al menos dos años antes de iniciar
mayor de presentar calcificaciones y eventos car- el TRS era del 4,1 % en las mujeres y del 15,4 %
diovasculares en pacientes con niveles de AU por en los varones. Después de iniciar el TRS disminuía
encima de 6 mg/dl20. en los varones al 3,4 % en los primeros dos años
y al 1,2 % en años sucesivos, sin que aparecieran
El único estudio realizado en población pediátrica en nuevos casos de gota en las mujeres. Esta menor
diálisis (46 en HD y 17 en DP) que analiza el efecto actividad de la enfermedad cuando el paciente es
del AU21 encuentra una asociación positiva entre la incluido en diálisis se atribuye a la eliminación me-
hiperuricemia y la HTA en HD, pero no en DP. Sin diante la diálisis de algún factor desconocido pro-
embargo, el estudio de Tang22 en población adulta motor de la artritis gotosa o a la propia eliminación
en DP continua ambulatoria sí encontró una asocia- del AU, que produciría una disminución del pool
ción directa entre AU y disfunción endotelial, inde- corporal de AU. Otro mecanismo propuesto es que
pendiente de los factores de riesgo tradicionales e la disminución de la secreción de citocinas proinfla-
inflamación, pudiendo contribuir al desarrollo de HTA matorias estimulada por el urato monosódico en la
y enfermedad cardiovascular. ERC podría prevenir las manifestaciones de la gota
en estos pacientes27. Los resultados de estos dos
Al igual que ocurre en los estudios realizados en es- estudios nos llevan a concluir que la indicación de
tadios más precoces de la ERC, en los realizados tratamiento hipouricemiante para tratar la gota es
en pacientes en HD y con ERCA, los diuréticos se bastante infrecuente en diálisis. No obstante, no re-
asocian con la aparición de hiperuricemia23. En el suelve la duda de si debemos tratar la hiperuricemia
DOPPS14 los pacientes en tratamiento con diuréti- asintomática, en aras de disminuir el RCV tan eleva-
cos presentaron un 34 % más de riesgo de hiperu- do que presentan.
ricemia (RR 1,34).
Hiperuricemia y técnica de diálisis
Hiperuricemia y pérdida de la función
renal residual El AU es una molécula hidrosoluble y de bajo peso
molecular (168,1 Da), por lo que es fácilmente diali-
A pesar de la importancia que la FRR ha demostra- zable, con un porcentaje de extracción elevado (71
do, tanto en la adecuación de la técnica como en al 80 %). El porcentaje de extracción por hora dismi-
la supervivencia de los pacientes en diálisis, solo nuye durante la sesión de HD, pues es de en torno
un estudio realizado en 134 pacientes incidentes al 32 % en la primera hora y del 20 % en la cuarta.
en DP analiza la relación entre la hiperuricemia y la
FRR24. El 32,8 % de los pacientes presentaron un La eliminación media por sesión es de aproximada-
nivel de AU superior a 7 mg/dl al inicio del trata- mente 1 g y puede ser mayor si se utilizan mem-
miento con DP. En estos, los niveles elevados de branas de alto flujo28 o técnicas de hemodiafiltración
AU se asociaron de forma independiente con la pér- posdilucional29 o mid-dilution30 (porcentaje de reduc-

68
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad
renal crónica avanzada y en diálisis

ción de AU de 75,4 % y 75,2 %). En cambio, la elimi- nificativa de los niveles de AU (-3,5 mg/dl), así como
nación no es mayor con la hemodiafiltración predilu- de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad
cional cuando se compara con la HD convencional y triglicéridos.
(porcentaje de reducción de AU de 71 %).
La benzobromarona está restringida a la hiperuri-
La extracción de AU con diálisis atenúa la hiperuri- cemia asociada a ERC o a trasplante renal en pa-
cemia. En un estudio que comparaba los niveles de cientes que muestren ineficacia o intolerancia al alo-
AU entre pacientes en HD, en ERCA sin TRS y con- purinol y está contraindicada si el FG < 20 ml/min,
troles sanos, los niveles de AU estaban elevados en debido al riesgo, aunque infrecuente, de toxicidad
los dos primeros, pero los valores eran superiores en hepática grave.
los pacientes que no recibían tratamiento con diálisis
(6,8 frente a 5,9 mg/dl), respecto a los controles sa- El febuxostat, un nuevo inhibidor de la xantina oxi-
nos (4,7 mg/dl)31. dasa de gran potencia disponible en España desde
2011, tiene la ventaja de que su farmacocinética
es independiente de la función renal y no requiere
Tratamiento farmacológico y ácido ajuste de dosis con FG > 30 ml/min. Sin embargo,
úrico en enfermedad renal crónica no hay experiencia en pacientes con ERCA ni en
y diálisis diálisis37.

El tratamiento de la gota y la hiperuricemia en pa- No todos los estudios epidemiológicos que estu-
cientes con ERC se aborda con detalle en otro capí- dian la asociación entre hiperuricemia y mortalidad
tulo de esta monografía y por ello solo se hará algu- o progresión de la ERC analizan el tratamiento
na referencia a las peculiaridades en los pacientes con hipouricemiantes. En el de Liu4, un 18,1 % al
con ERCA y en tratamiento dialítico. inicio del estudio estaban en tratamiento con hi-
pouricemiantes, y en el DOPPS14, los pacientes
Aunque en pacientes con ERC en estadios más en tratamiento con alopurinol presentaron menor
precoces el tratamiento de la hiperuricemia con alo- riesgo de hiperuricemia (RR 0,28). El único estudio
purinol ha mostrado enlentecer la progresión de la en DP que analiza el efecto de alopurinol lo hace
ERC y disminuir el RCV32,33, no existen estudios en la sobre la FRR en pacientes en DP23 y, aunque en
ERCA ni en diálisis que apoyen el tratamiento de la los pacientes con hiperuricemia la FRR disminuyó
hiperuricemia asintomática en estos pacientes. más rápidamente, el tratamiento con este fármaco
no se relacionó con la preservación de la FRR. No
El riesgo de efectos adversos graves con el alopu- obstante, la proporción de pacientes en tratamien-
rinol (rash, intolerancia gastrointestinal, leucopenia y to con alopurinol fue similar entre el grupo de pa-
reacciones graves de hipersensibilidad) es mayor en cientes con niveles elevados y el grupo con niveles
la ERC34 debido a que el oxipurinol se elimina por normales de AU, lo que implica que el alopurinol
vía renal y, por ello, su uso se ha limitado en esta no se utilizó de forma adecuada para disminuir los
población. Así, la dosis de alopurinol debe ajustarse niveles de AU.
a la función renal35 y, aunque no se conoce la do-
sis óptima, se recomienda que con FG inferiores Otro aspecto que se ha de destacar es la exis-
a 20 ml/min se inicie el tratamiento con una dosis tencia de fármacos utilizados con frecuencia en
máxima de 100 mg diarios, e ir ajustando. De existir pacientes con ERC con un discreto efecto hi-
las facilidades para medir las concentraciones plas- pouricemiante y que pueden ser de interés como
máticas del metabolito oxipurinol, debe ajustarse la tratamiento coadyuvante en pacientes en los que
dosis para mantener los niveles plasmáticos de oxi- estén indicados por su comorbilidad asociada.
purinol por debajo de 100 micromol/l (15,2 mg/l). La Este es el caso del antihipertensivo losartán38, que
diálisis elimina el alopurinol y sus metabolitos, por lo reduce los niveles de ácido úrico por un mecanis-
que se aconseja administrar el fármaco después de mo independiente del bloqueo de la angiotensi-
la sesión de diálisis. na 2, en concreto por interferir con el transporte
de urato en el túbulo proximal. Más aún, en el
Solo un estudio realizado en un pequeño número de análisis post hoc del estudio Reduction of Endpo-
pacientes (n = 12) afectos de gota en HD36 utiliza ints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist
dosis de 300 mg/día, y observa una reducción sig- Losartan (REENAL)38, cuyos resultados, aunque

69
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

no está realizado en ERCA, podrían extrapolarse, Puntos clave


la reducción de 0,5 mg/dl de AU se asoció con
una disminución del riesgo de evento renal y la • Los estudios en pacientes con ERCA muestran
disminución de AU explicó aproximadamente un que la hiperuricemia es un factor de riesgo de
20 % del efecto renoprotector del losartán. mortalidad y RCV.
• En pacientes con ERCA, la hiperuricemia no ha
Varios estudios han mostrado que el quelante del mostrado ser un factor de progresión de la enfer-
fósforo sevelamer tiene un efecto hipouricemiante medad renal.
en los pacientes en HD39,40. La reducción de los ni- • En los pacientes en diálisis, la asociación entre
veles de AU es proporcional a la gravedad de la mortalidad y AU muestra una relación inversa o
hiperuricemia. El mecanismo posiblemente sea me- curva en forma de J.
diante la disminución de la absorción entérica del • No existen estudios en la ERCA ni en diálisis que
AU directamente por el sevelamer, de forma similar apoyen el tratamiento de la hiperuricemia asinto-
a como disminuye los niveles de fósforo. mática en estos pacientes.

referencias Bibliográficas

1. Keith DS, Nichols GA, Gullion CM, Brown JB, 10. US Renal Data System. USRDS 2011 Annual
Smith DH. Longitudinal follow-up and outcomes Data Report: Atlas of Chronic Kidney Disease
among a population with chronic kidney disease and End-Stage Renal Disease in the United
in a large managed care organization. Arch Intern States. Am J Kidney Dis 2012;59:e1-e420.
Med 2004;164:659-63. 11. Chien CC, Yen CS, Wang JJ, Chen HA, Chou
2. Hatch M, Vaziri ND. Enhanced enteric excretion MT, Chu CC, et al. Reverse epidemiology
of urate in rats with chronic renal failure. Clin Sci of hypertension-mortality associations in
1994;86:511-6. hemodialysis patients: a long-term population-
3. Vaziri ND, Freel RW, Hatch M. Effect of chronic based study. Am J Hypertens 2012;25:900-6.
experimental renal insufficiency on urate 12. Bowden RG, La Bounty P, Shelmadine B,
metabolism. J Am Soc Nephrol 1995;6:1313-7. Beaujean AA, Wilson RL, Hebert S. Reverse
4. Liu WC, Hung CC, Chen SC, Yeh S-M, Lin M-Y, epidemiology of lipid-death associations in a
Chiu Y-W, et al. Association of hyperuricemia with cohort of end-stage renal disease patients.
renal outcomes, cardiovascular disease, and Nephron Clin Pract 2011;119:214-9.
mortality. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7:541-8. 13. Kalantar-Zadeh K, Abbott K, Salahudeen A,
5. Madero M, Sarnak MJ, Wang X, Greene T, Beck GJ, Kilpatrick RD, Horwich TB. Survival advantages
Kusek JW, et al. Uric acid and long-term outcomes of obesity in dialysis patients. Am J Clin Nutrition
in CKD. Am J Kidney Dis 2009;53:796-803. 2005;81:543-54.
6. Chang H-Y, Tung C-W, Lee P-H, Lei C-C, Hsu 14. Latif W, Karaboyas A, Tong L, Winchester JF,
Y-C, Chang H-H, et al. Hyperuricemia as an Arrington CJ, Pisoni RL, et al. Uric acid levels
independent risk factor of chronic kidney disease and all-cause and cardiovascular mortality in the
in middle-aged and elderly population. Am J hemodialysis population. Clin J Am Soc Nephrol
Med Sci 2010;339:509-15. 2011;6:2470-7.
7. Kanbay M, Yilmaz MI, Sonmez A, Solak Y, Saglam 15. Suliman ME, Johnson RJ, García-López E,
M, Cakir E, et al. Serum uric acid independently Qureshi AR, Molinaei H, Carrero JJ, et al.
predicts cardiovascular events in advanced J-shaped mortality relationship for uric acid in
nephropathy. Am J Nephrol 2012;36:324-31. CKD. Am J Kidney Dis 2006;48:761-71.
8. Caravaca F, Martin MV, Barroso S, Cancho B, 16. Hsu SP, Pai ME, Peng YS, Chiang CK, Ho
Arrobas M, Luna E, et al. Serum uric acid and TI, Hung KY. Serum uric acid levels show a
C-reactive protein levels in patients with chronic ‘J-shaped’ association with all cause mortality in
kidney disease. Nefrologia 2005;25:645-54. haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant
9. GRER. Informe de diálisis y trasplante 2011. 2004;19: 457-62.
Disponible en: http://www.senefro.org/modules/ 17. Lee SM, Lee AL, Winters TJ, Tam E, Jaleel M,
webstructure/files/reercongsen2012.pdf. Stenvinkel P, et al. Low serum uric acid level is

70
Hiperuricemia en pacientes con enfermedad
renal crónica avanzada y en diálisis

a risk factor for death in incident hemodialysis of removal capacity of two consecutive
patients. Am J Nephrol 2009;29:79-85. generations of high-flux dialysers during different
18. Kuzkaya N, Weissmann N, Harrison DG, Dikalov treatment modalities. Nephrol Dial Transplant
S. Interactions of peroxynitrite with uric acid in the 2011;26:2624-30.
presence of ascorbate and thiols: Implications 30. Eloot S, Dhondt A, Van Landschoot M, Waterloos
for uncoupling endothelial nitric oxide synthase. MA, Vanholder R. Removal of water-soluble and
Biochem Pharmacol 2005;70:343-54. protein-bound solutes with reversed mid-dilution
19. Suzuki T, Nishigawara O. Nitrosation of uric acid versus post-dilution haemodiafiltration. Nephrol
induced by nitric oxide under aerobic conditions. Dial Transplant 2012;27:3278-83.
Nitric Oxide 2007;16:266-73. 31. Mircescu G, Capusa C, Stoian I, Vârgolici B,
20 20 D’Marco L, García I, Vega C. Uric acid, Barbulescu C, Ursea N. Global assessment
atherosclerosis and vascular calcifications in of serum antioxidant status in hemodialysis
chronic kidney disease. Invest Clin 2012;53:52-9. patients. J Nephrol 2005;18:599-605.
21. Silverstein DM, Srivaths PR, Mattison P, 32. Goicoechea M, de Vinuesa SG, Verdalles U, Ruiz-
Upadhyay K, Midgley L, Moudgil A, et al. Serum Caro C, Ampuero J, Rincón A, et al. Effect of
uric acid is associated with high blood pressure in allopurinol in chronic kidney disease progression
pediatric hemodialysis patients. Pediatr Nephrol and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol
2011;26:1123-8. 2010;5:1388-93.
22. Tang Z, Cheng LT, Li HY, Wang TI. Serum uric 33. Jalal DI, Chonchol M, Chen M, Targher G. Uric
acid and endothelial dysfunction in continuous acid as a target of therapy in CKD. Am J Kidney
ambulatory peritoneal dialysis patients. Am J Dis 2013;61:134-46.
Nephrol 2009;29:368-73. 34. Arellano F, Sacristan JA. Allopurinol
23. Lin CH, Lee WL, Hung YJ, Lee DY, Chen KF, Chi WC, hypersensitivity syndrome: a review. Ann
et al. Prevalence of hyperuricemia and its association Pharmacother 1993;27:337-43.
with antihypertensive treatment in hypertensive 35. Dalbeth N, Stamp L. Allopurinol dosing in renal
patients in Taiwan. Int J Cardiol 2012;156:41-6. impairment: walking the tightrope between
24. Park JT, Kim DK, Chang TL, Kim HW, Chang JH, adequate urate lowering and adverse events.
Park SY, et al. Uric acid is associated with the Semin Dial 2007;20:391-5.
rate of residual renal function decline in peritoneal 36. Shelmadine B, Bowden RG, Wilson RL, Beavers
dialysis patients. Nephrol Dial Transplant D, Hartman J. The effects of lowering uric acid
2009;24:3520-5. levels using allopurinol on markers of metabolic
25. Ifudu O, Tan CC, Dulin AL, Delano BG, Friedman syndrome in end-stage renal disease patients:
EA. Gouty arthritis in end-stage renal disease: a pilot study. Anadolu Kardiyol Derg 2009;9: 385-9.
clinical course and rarity of new cases. Am J 37. Pérez-Ruiz F. Febuxostat: nuevo tratamiento
Kidney Dis 1994;23:347-51. para la gota. Nefrología Sup Ext 2012;3:16-22.
26. Ohno I, Ichida K, Okabe H, Hikita M, Uetake D, 38. Milao Y, Ottenbros SA, Laverman GD, Brenner BM,
Kimura H, et al. Frequency of gouty arthritis in Cooper ME, Parving HH, et al. Effect of a reduction
patients with end-stage renal disease in Japan. in uric acid on renal outcomes during losartan
Intern Med 2005;44:706-9. treatment: a post hoc analysis of the reduction
27. Schreiner O, Wandel E, Himmelsbach F, Galle of endpoints in non-insulin dependent diabetes
PR, Marker-Hermann E. Reduced secretion mellitus with the Angiontensin II Antagonist
of proinflammatory cytokines of monosodium Losartan Trial. Hypertension 2011;58:2-7.
urate crystal-stimulated monocytes in chronic 39. Ohno I, Yamaguchi Y, Saikawa H, Uetake D, Hikita
renal failure: an explanation for infrequent gout M, Okabe H, et al. Sevelamer decreases serum
episodes in chronic renal failure patients? uric acid concentration through adsorption of
Nephrol Dial Transplant 2000;15:644-9. uric acid in maintenance hemodialysis patients.
28. Sombolos K, Tsitamidou Z, Kyriazis G, Karagianni Intern Med 2009;48:415-20.
A, Kantaropoulou M, Progia E. Clinical evaluation 40. Garg JP, Chasan-Taber S, Blair A, Plone M,
of four different high-flux hemodialyzers under Bommer J, Raggi P, et al. Effects of sevelamer
conventional conditions in vivo. Am J Nephrol and calcium-based phosphate binders on uric
1997;17:406-12. acid concentrations in patients undergoing
29. Meert N, Eloot S, Schepers E, Lemke H-D, hemodialysis. A randomized clinical trial. Arthritis
Dhondt A, Glorieux G, et al. Comparison Rheum 2005;52:290-5.

71
Hiperuricemia en pacientes trasplantados
renales
Enrique Morales Ruiz
Servicio de Nefrología. Hospital 12 de Octubre. Madrid
Jose María Campistol Plana
Jefe de Servico de Nefrología del Hospital Clinic. Barcelona

Introducción paciente trasplantado. La identificación de estos fac-


tores y su papel en el desarrollo de la nefropatía cró-
La hiperuricemia es una complicación muy frecuente nica del injerto es esencial para el empleo de diferen-
en el paciente con trasplante renal, sobre todo en la tes armas terapéuticas que mejoren la supervivencia
era de la ciclosporina. Su incidencia oscila entre el del injerto renal.
50-80 %, frente al 15-20 % observado en el enfermo
con inmunosupresión con azatioprina y esteroides1-3. En este sentido, existen estudios experimentales y
El resto de los inmunosupresores actuales tiene un clínicos que han demostrado que la hiperuricemia
mínimo efecto sobre el metabolismo del ácido úrico4. desempeña un papel fundamental en la progresión
Los niveles de ácido úrico en pacientes trasplanta- de la enfermedad cardiovascular y de la patología
dos que reciben ciclosporina suelen encontrarse en renal. El ácido úrico produce una serie de cambios
rangos entre 8-14 mg/dl y los episodios de artritis en los siguientes ámbitos:
gotosa son poco frecuentes, pues se sitúan alrede- • Induce disfunción endotelial y disminución en la
dor del 5-25 % en la mayoría de las series5. La causa producción de óxido nítrico6.
de la hiperuricemia es multifactorial; así, el descenso • Estimula la proliferación de la célula del músculo
de la función renal, la afectación del manejo tubular liso vascular y la producción de citocinas proin-
del urato, la obesidad, una historia previa de hiperu- flamatorias y profibróticas7.
ricemia o gota y el uso de diuréticos son los factores • Se ha asociado con la etiopatogenia de la
más destacados3. Sin embargo, la influencia de la hipertensión8.
hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto, así • Los niveles de ácido úrico se han relacionado
como la prevención y el tratamiento de esta com- con marcadores inflamatorios como la proteína C
plicación, continúan siendo temas confusos y con reactiva, la interleucina (IL)-6 y el factor de necro-
pobre evidencia en la literatura científica del mundo sis tumoral alfa9.
del trasplante. • Incrementos de ácido úrico se han relacionado con
la regulación del sistema renina-angiotensina10.
• Los niveles de ácido úrico se han asociado a la
Etiopatogenia de la hiperuricemia calcificación de las arterias coronarias y al engro-
en el paciente trasplantado. Papel samiento de la media de la arteria carótida11.
de los inmunosupresores • Un número importante de estudios epidemiológi-
cos han relacionado el ácido úrico como factor
Durante la última década numerosos trabajos cien- independiente en la asociación con el infarto de
tíficos han intentado identificar nuevos factores de miocardio, el accidente cerebrovascular y todas
riesgo que influyen en el pronóstico del injerto y del las causas de mortalidad cardiovascular12.

73
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

• Los niveles elevados de ácido úrico se han rela- La patogenia de la hiperuricemia en el enfermo
cionado como factor de riesgo para el desarrollo trasplantado en tratamiento con ciclosporina no es
de insuficiencia renal, así como factor de progre- bien conocida y se han postulado dos hipótesis:
sión de esta13. en la primera se atribuiría al descenso del FG se-
• La reducción del ácido úrico con alopurinol se ha cundario a la vasoconstricción de la arteriola afe-
asociado con enlentecimiento de la progresión de rente19 y en la segunda a alteraciones del manejo
la enfermedad renal y un mejor control de la pre- tubular del ácido úrico especialmente en presen-
sión arterial14. cia de depleción de volumen secundaria al uso de
• En animales de experimentación, la hiperuricemia diuréticos20. Favorecería la primera la asociación
induce un incremento de la presión intraglomerular entre niveles de creatinina sérica elevados y la hi-
y progresión de la enfermedad renal en animales peruricemia, pero esta relación no se ha observado
monorrenos15. En ratas tratadas con ciclosporina, sistemáticamente. Zucher et al.21, midiendo el FG
la hiperuricemia causa empeoramiento de la hiali- con métodos más precisos como el aclaramiento
nosis arteriolar, lesión túbulo-intersticial y acúmulo de inulina, observan una correlación de este y los
de macrófagos en el glomérulo y en el intersticio16. niveles sanguíneos de ácido úrico en tres grupos
de individuos (enfermos con trasplante renal, en-
La hiperuricemia aparece fundamentalmente du- fermos con trasplante de médula ósea y donantes
rante el primer año postrasplante, su incidencia es de riñón), así como la desaparición de la hiperu-
superior al 50 % y aumenta hasta el 70 % a los ricemia cuando se suspende la administración de
tres años; este aumento progresivo es paralelo al ciclosporina; por estos motivos concluyen que la
de la incidencia de la hipertensión arterial. Como hiperuricemia es debida a la disminución del FG y
factores predisponentes se han identificado: el des- no a un trastorno tubular. Sin embargo, estos au-
censo del filtrado glomerular (FG), la administración tores solamente miden la excreción fraccional de
de diuréticos, un descenso en la excreción renal de ácido úrico; no hacen otras pruebas de función tu-
ácido úrico y niveles elevados de los inhibidores de bular, y además y fundamentalmente no separan
la calcineurina17. los enfermos con hiperuricemia respecto de los
normouricémicos, por lo que diferencias en el ma-
Los receptores de un trasplante renal a menudo de- nejo tubular de estos dos grupos de enfermos po-
sarrollan hipertensión y edemas, motivo por el cual drían pasar desapercibidas. A favor de la segunda
se utilizan diuréticos tiazídicos y de asa. Es conocido hipótesis, existen muchos datos que apoyan que
que este tipo de fármacos puede causar hiperurice- la ciclosporina disminuye el aclaramiento de ácido
mia por interferir en el aclaramiento del ácido úrico y úrico por el riñón. Estudios realizados con pirazina-
cierto grado de hipovolemia, los cuales contribuyen mida encuentran que la hiperuricemia se relaciona-
a incrementar la reabsorción de úrico en el túbulo5. ba con un aclaramiento de creatinina descendido,
pero que había también trastornos de la secreción
Sin embargo, la causa más frecuente de hiperuri- y reabsorción tubular de úrico22.
cemia en el paciente trasplantado es la ciclospo-
rina. Hay pocos estudios en la literatura sobre la En cuanto al papel de los diuréticos en la patogenia
hiperuricemia en la era preciclosporina. Los estu- de la hiperuricemia, pensamos que tienen una im-
dios del manejo del ácido úrico en ausencia de ci- portancia secundaria y que su efecto es sinérgico
closporina se basan en las anomalías en el manejo o aditivo al de la ciclosporina en su capacidad de
de la reabsorción o excreción del ácido úrico18. A retención de ácido úrico. Si bien es cierto que los
continuación, comentaremos el papel de los dife- diuréticos pueden ser causa desencadenante de la
rentes inmunosupresores sobre el metabolismo del hiperuricemia, solamente explicaría su aparición en
ácido úrico. menos de la mitad de los casos, mientras que en la
mayor parte habría que buscar otra causa, puesto
Ciclosporina que nunca habían sido tratados con ellos.

Entre los efectos secundarios de la ciclosporina se En los enfermos con hipertensión arterial esencial,
incluye la nefrotoxicidad, la hipertensión arterial y la la hiperuricemia se asoció con descenso del flujo
hiperuricemia. Aproximadamente el 50 % de los que plasmático renal y alteraciones en el manejo tubular
toman ciclosporina presentan hiperuricemia y un de ácido úrico, similar a lo observado en los pacien-
10 % desarrolla gota3. tes con trasplante renal, lo que se ha atribuido a la

74
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales

afectación de los vasos renales. Podría ocurrir que lares a los de la ciclosporina, que incluyen nefrotoxi-
el desarrollo de la hiperuricemia fuese debido a los cidad e hipertensión. Puede causar hiperuricemia,
efectos hemodinámicos renales mediados por la ci- pero no se han comunicado casos de gota en pa-
closporina que determinaría un descenso del FG y cientes tratados con tacrolimus26. Algunos estudios
una disminución de la excreción del ácido úrico que han mostrado un efecto beneficioso del tacrolimus
se asocia con una tendencia a retener agua y sodio. en la hiperuricemia y en la gota en comparación con
la ciclosporina27.
El papel del ácido úrico en la patogenia de la hiper-
tensión en la población trasplantada ha sido pobre- Sirolimus y everolimus
mente estudiado. Estudios preliminares apuntan a
que esta asociación es independiente de la función Estudios preclínicos y clínicos con sirolimus no de-
renal del injerto. En el estudio de Amstrong et al., muestran efectos adversos sobre la función renal;
se encuentran dos interesantes asociaciones: la pri- sin embargo, los efectos secundarios más frecuen-
mera, los sujetos con historia previa de hipertensión tes son la hiperlipidemia y los efectos mielotóxicos.
estaban asociados a niveles más elevados de ácido La incidencia de hiperuricemia en pacientes tra-
úrico, y la segunda, aquellos pacientes con niveles tados con sirolimus es incierta, porque la mayor
de úrico más elevados precisaban un número mayor parte de los regímenes inmunosupresores están
de fármacos hipotensores23. basados en la combinación con ciclosporina. Sin
embargo, estudios que comparan terapias inmu-
Existe poca información sobre la influencia de otros nosupresoras con ciclosporina frente a terapias
inmunosupresores en el desarrollo de la hiperurice- libres de inhibidores de la calcineurina (sirolimus
mia y está basada en casos clínicos o en pequeñas o everolimus en combinación con azatioprina y
series de pacientes. esteroides) muestran niveles de ácido úrico y de
creatinina sérica inferiores en el grupo de pacientes
Esteroides tratados con sirolimus frente al grupo de pacientes
tratados con ciclosporina, lo que sugiere que el si-
Los efectos metabólicos de los esteroides incluyen rolimus tiene un efecto menor sobre el metabolis-
hiperlipidemia, retención de sal y de agua, pero no mo del ácido úrico28.
efectos sobre el metabolismo del ácido úrico. Sin
embargo, este grupo de fármacos puede incre-
mentar el apetito y agravar desórdenes metabóli- Efecto de la hiperuricemia
cos previos24. en la evolución postrasplante

Azatioprina La hipertensión, la diabetes y, más tardíamente, la


hiperlipidemia son consideradas factores de ries-
No son reconocidos efectos de la azatioprina sobre go para la supervivencia del injerto. Sin embargo,
el ácido úrico. Sí que debemos conocer la interac- la mayoría de los estudios se refieren a la hiperuri-
ción entre el alopurinol y la azatioprina, que incre- cemia como una complicación de la pérdida de la
menta su toxicidad medular y provoca una intensa función del injerto o un efecto adverso de la ciclos-
leucopenia24. Tampoco se recomienda la administra- porina, y no como un factor de riesgo.
ción concomitante de febuxostat con azatioprina25.
El impacto de la hiperuricemia sobre la evolución del
Micofenolato mofetil y ácido micofenólico postrasplante no ha sido claramente establecido29.
Existe un número escaso de estudios que han eva-
No son conocidos los efectos de este grupo de fár- luado el efecto de la hiperuricemia sobre la super-
macos sobre el ácido úrico24. No es necesario ajus- vivencia del injerto y los resultados han sido poco
tar estos fármacos cuando se administran conjunta- concluyentes30,31. Es difícil establecer una conexión
mente con el alopurinol. clara entre la hiperuricemia y el deterioro de la fun-
ción renal. La hiperuricemia puede ser consecuen-
Tacrolimus cia del progresivo deterioro de la función renal en el
trasplante renal o ser la que contribuya a las lesiones
El tacrolimus es un inhibidor de la calcineurina y tiene histológicas del injerto renal (hipertrofia glomerular o
unas propiedades y unos efectos secundarios simi- lesiones túbulo-intersticiales)10,32.

75
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

Supervivencia del injerto cientes con hiperuricemia; y 3) la nefropatía cróni-


ca del injerto y la pérdida del injerto renal era supe-
Existen pocos estudios que evalúen la influencia de rior en el grupo de pacientes hiperuricémicos frente
la hiperuricemia sobre la supervivencia del injerto a los normouricémicos, lo que implica que la hipe-
renal y la mayoría son series cortas de pacientes y ruricemia puede ser considerada como un factor
estudios retrospectivos. de riesgo independiente para la disfunción del in-
jerto y su correspondiente pérdida37.
En un estudio prospectivo de 90 pacientes preva-
lentes trasplantados renales, un aumento del ácido Supervivencia del paciente
úrico en una desviación estándar se asoció con un
22 % de disminución del FG; sin embargo, los ni- En trasplantes renales, los trabajos que han evalua-
veles de ácido úrico basales no fueron predictivos do el aumento de ácido úrico sobre la mortalidad
de la caída del FG en el tiempo33. Gerhardt et al. ofrecen resultados diferentes. En 2010, Haririan et al.
analizaron la influencia de los niveles de ácido úrico mostraron que un incremento de 1 mg/dl del ácido
en los trasplantados renales y vieron que presentan úrico aumentaba en un 26 % el riesgo de pérdida del
una peor supervivencia del injerto renal del 68,8 % injerto, pero no el riesgo de muerte. Los resultados
a los cinco años, comparados con el 83,3 % de de este estudio sugieren que los niveles de ácido
los pacientes normouricémicos31. Los investigado- úrico durante los primeros seis meses postrasplante
res concluyen que la hiperuricemia contribuye a una son un factor de riesgo independiente para la su-
peor supervivencia del injerto renal. Este hallazgo pervivencia del injerto renal a corto y largo plazo38.
puede ser explicado por la suma de dos mecanis- En otro estudio realizado en trasplantados renales,
mos: la vasculopatía asociada al uso de la ciclos- un ácido úrico por encima de 7,1 mg/dl aumenta-
porina y el daño interstiticial del ácido úrico, como ba el número de eventos cardiovasculares, aunque
se presentan en los animales de experimentación34. en un grupo de pacientes portadores de trasplante
Hay bastantes similitudes entre las lesiones produ- renal de donante vivo la hiperuricemia no se asoció
cidas por la ciclosporina o por el ácido úrico. Am- con mayor mortalidad39. Gores et al.40, en un estudio
bas causan vasoconstricción, depleción del ácido prospectivo en 262 trasplantados con función renal
nítrico e incremento de los niveles de angiotensi- normal e inmunosuprimidos con ciclosporina (niveles
na II, arteriolopatía preglomerular e hialinosis y en- entre 100-200 ng/ml) o azatioprina y globulina anti-
fermedad intersticial24. En un estudio coreano reali- linfocítica, no encontraron diferencias con respecto
zado sobre 281 pacientes trasplantados renales, se a la supervivencia del injerto o del paciente a pesar
encontró que en aquellos sujetos que desarrollan de una mayor incidencia (80 %) en el grupo tratado
hiperuricemia moderada-grave (úrico > 8 mg/dl) en con ciclosporina. Hiperuricemias graves (ácido úrico
el postrasplante precoz, durante el primer año, es > 14 mg/dl) se observaban en menos del 10 % de
un factor de riesgo para el desarrollo de la nefropa- los pacientes. No hubo diferencias con respecto a
tía crónica del injerto, cambios del FG o pérdidas los valores de creatinina sérica en los pacientes con
del injerto renal35. niveles de ácido úrico entre 8 y 14 mg/dl, lo que su-
giere que la hiperuricemia asintomática no debería
Sin embargo, podemos encontrar otros estudios ser tratada y no tiene un efecto deletéreo sobre la
como el Symphony donde se pone de manifiesto función renal.
que no existe asociación entre los niveles de ácido
úrico y la supervivencia del injerto en los tres pri-
meros años del trasplante36. Akgul et al., en un es- Crisis gotosa en el paciente
tudio retrospectivo realizado en 133 trasplantados trasplantado
renales, no encontraron diferencias en el desarrollo
de nefropatía crónica del injerto durante el segui- A pesar de la alta incidencia de la hiperuricemia, la
miento de los pacientes hiper- o normouricémi- artropatía gotosa es rara pero su frecuencia aumenta
cos30. Un metaanálisis reciente, a pesar de sus con el tiempo de evolución del injerto. Afecta, como
limitaciones, nos describe diferentes estudios que a otros enfermos, a las articulaciones metatarsofa-
analizan los efectos de la hiperuricemia sobre la lángicas, los codos, las rodillas y las muñecas.
función renal del injerto: 1) el FG renal es menor en
el grupo de los pacientes hiperuricémicos; 2) la En cuanto a la gota, hay que señalar que, mien-
creatinina sérica es mayor en el grupo de los pa- tras en la población general solo uno de cada

76
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales

30 sujetos hiperuricémicos la desarrolla, en los Tratamiento de la hiperuricemia


pacientes trasplantados lo hace en uno de cada (tabla 1)
seis hiperuricémicos tratados con ciclosporina.
Los episodios de gota son menos frecuentes en Las medidas preventivas y el tratamiento farmaco-
los pacientes trasplantados renales (9,6 %) que lógico de los pacientes trasplantados con hiperuri-
en los trasplantados hepáticos (13 %) o cardíacos cemia no están exentos de numerosas complica-
(17 %). Las diferencias entre la gota primaria de la ciones. En la actualidad, sigue existiendo un debate
producida por la ciclosporina incluyen el marca- con respecto al tratamiento de la hiperuricemia asin-
do acortamiento del período de la hiperuricemia tomática en el paciente trasplantado. Dentro de las
asintomática y el menor intervalo de períodos li- diferentes estrategias para el controvertido trata-
bres de crisis, así como la mayor probabilidad de miento de la hiperuricemia nos encontramos las si-
que el paciente trasplantado desarrolle tofos3. La guientes medidas:
artritis gotosa plantea en el paciente trasplantado
una serie de cuestiones prácticas. Como conse- Tratamiento nutricional
cuencia del tratamiento esteroideo crónico, la ar-
tritis gotosa suele debutar de forma más solapada. Uno de los mecanismos para el desarrollo de la hi-
Asimismo, la existencia de hiperuricemia previa no peruricemia es la ingesta excesiva de alimentos ricos
es de mucha ayuda en el diagnóstico debido a la en purinas y de alcohol. El incremento de la hiperten-
elevada prevalencia en el paciente trasplantado. sión, la obesidad y la hiperlipidemia también afecta al
Por otro lado, al tratarse de pacientes inmunosu- mundo del trasplante renal. Después del trasplante
primidos, hemos de valorar siempre la posibilidad renal, con la mejoría de la calidad de vida, el uso de
de que la artritis sea de causa infecciosa. En es- esteroides y la recuperación del apetito, el pacien-
tos casos, la presentación clínica o la radiología te puede incrementar la incidencia de hiperuricemia
resultan de escasa rentabilidad; por este motivo, por el tipo de dieta realizada24.
en todo paciente trasplantado renal con una artritis
aguda ha de intentarse una artrocentesis con o sin Minimización del uso de la ciclosporina
lavado articular41. El líquido sinovial obtenido debe
ser analizado por personal con experiencia en un Durante la última década se han propuesto dife-
microscopio con luz polarizada con compensador rentes estrategias para minimizar el efecto de la
rojo de primer orden. nefrotoxicidad de la ciclosporina. Estas estrategias

Tabla 1. Tratamiento de la hiperuricemia y la gota en el paciente trasplantado


Crisis aguda de gota
• Colchicina 0,6 mg/12 horas (según tolerancia) durante 2 días y posteriormente 0,6 mg/24 horas durante 10 días
• Antiinflamatorios no esteroideos durante 4-5 días (control estricto de la función renal)
• Corticoides 20-40 mg/24 horas durante 4-5 días y descenso paulatino a la dosis previa en 1-2 semanas
• ACTH 40-80 U intramuscularmente (dosis única)
• Experimentación:
– Anakinra (antagonista del receptor de la IL-1)
– Rinolacept (inhibidor de la IL-1)
– Anticuerpo monoclonal (canakimumab)

Tratamiento de la hiperuricemia
• Medidas generales
– Alimentación
– Control de la presión arterial (losartán, calcioantagonistas)
– Minimización de la ciclosporina
• Inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol)
– Evitar uso de alopurinol y azatioprina
• Agentes uricosúricos (probenecid y sulfinpirazona)
• Uricosúricos (benziodarona y benzobromarona)
ACTH: hormona adrenocorticotropa; IL: interleucina.

77
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

incluyen la retirada de la ciclosporina, la conversión a puede darse sin grandes efectos adversos y monito-
otros agentes no nefrotóxicos (sirolimus o micofeno- rizando la función renal del trasplantado.
lato mofetil), el descenso de los niveles y la suspen-
sión definitiva de la ciclosporina24. La colchicina, en dosis precisas para controlar la
inflamación articular (0,6 mg cada 12 horas el pri-
Control de la presión arterial mer y segundo día, y posteriormente 0,6 mg cada
24 horas durante 7-10 días), es una buena opción,
La alta incidencia de hipertensión arterial en los pa- aunque suele producir diarrea a veces importan-
cientes trasplantados se asocia frecuentemente con te, por lo que en ocasiones ello limita su uso en
niveles elevados de ácido úrico, por lo que se han los pacientes trasplantados. En dosis de 0,6 mg/
realizado pequeños ensayos clínicos que comparan día puede ser útil en la profilaxis de nuevos episo-
diferentes terapias que tengan efecto sobre la fun- dios. Sin embargo, no es excepcional que la colchi-
ción renal y los niveles de ácido úrico. Los mecanis- cina induzca en pacientes que toman ciclosporina
mos pueden ser a través del efecto directo uricosú- una miopatía tóxica, que siempre ha de tenerse en
rico como el losartán o la mejoría del flujo sanguíneo cuenta45. Esta miopatía suele ser indolora, aunque
renal y del FG como el amlodipino. no siempre, cursar con aumento de enzimas mus-
culares y mejorar de forma paulatina al suspender el
Losartán tiene un efecto directo sobre el transporte fármaco. El uso de la colchicina puede ser proble-
del ácido úrico en el túbulo proximal, que incremen- mático en pacientes en tratamiento con azatioprina
ta la excreción fraccional de ácido úrico y disminu- que tengan un recuento leucocitario disminuido.
ye los niveles de úrico en los pacientes trasplan-
tados42. Este efecto beneficioso es mayor en los Otro tratamiento habitual de las crisis inflamatorias
pacientes sin tratamiento diurético, pero es inde- es el uso de corticosteroides, que podrían ser
pendiente de la función renal. Un dato interesante menos eficaces, dado que la mayor parte de los
es que esta propiedad uricosúrica es particular del pacientes están tomando de forma crónica estos
losartán y no de otros antagonistas del receptor de fármacos. No obstante, una aproximación para el
la angiotensina II43. tratamiento sintomático puede ser un incremento
transitorio hasta 40 mg/día (20-30 mg/día) durante
Los calcioantagonistas son fármacos de elección 4-5 días y después un descenso paulatino a la do-
en el tratamiento hipotensor del paciente trasplanta- sis previa en 1-2 semanas. Sin embargo, debemos
do por su propiedad vasodilatadora preglomerular. extremar la precaución en el descenso progresivo
Chanard et al. compararon el efecto de amlodipino del corticoide por el riesgo de rebote de la crisis
frente a un betabloqueante en pacientes hiperten- gotosa. Una alternativa segura y eficaz en casos
sos y observaron que el amlodipino producía un recalcitrantes o con contraindicaciones para otras
descenso del ácido úrico después de 60 días de medidas, que tengan afectación monoarticular y
tratamiento sin cambios en la excreción del ácido sin datos de sospecha de infección, es la aspira-
úrico44. ción con inyección intraarticular de 10-40 mg de
triamcinolona.
Tratamiento clásico de la hiperuricemia
y la gota El manejo de la hiperuricemia

El tratamiento de la crisis inflamatoria Inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol)46.


Aunque en el estudio de Gerhardt los pacientes con
El tratamiento de la crisis inflamatoria articular aguda hiperuricemia tratados con alopurinol no mostraban
tiene una serie de peculiaridades. un efecto beneficioso sobre la supervivencia del pa-
ciente o del injerto31, estos fármacos son efectivos
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) pue- en el tratamiento de la hiperuricemia del paciente
den interferir, al igual que la ciclosporina, con la for- trasplantado, pero si este está en tratamiento con
mación renal de las prostanglandinas, y por tanto azatioprina puede producir leucopenia grave, lo que
disminuir el flujo renal. Además, cuando se usan favorece la aparición de infecciones que ponen en
conjuntamente con la ciclosporina tienen un efecto riesgo la vida del paciente47. Esta situación se pro-
aditivo, por lo que han de evitarse. Sin embargo, el duce como consecuencia del acúmulo de la 6-mer-
uso de AINE durante pocos días en fases agudas captopurina (metabolito activo de la azatioprina), no

78
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales

transformado al ácido 6-tioúrico, que precisa como la interacción de los cristales de urato y los leu-
catalizador la xantina oxidasa y que tiene un efecto cocitos50. Por este motivo, puede desempeñar un
mielosupresor muy potente cuando se administra papel primordial en los síntomas del ataque agu-
con inhibidores de la xantina oxidasa. Entre las alter- do de gota. Un estudio con un antagonista del re-
nativas propuestas para el uso de los inhibidores de ceptor de la IL-1 (anakinra) en pacientes con gota
la xantina oxidasa en casos agudos, se recomienda no trasplantados renales encontró resultados muy
la reducción de la dosis del 50 % de la azatioprina, favorables (reducción del dolor) y gran rapidez
monitorizar estrechamente el recuento leucocitario (24-48 horas)51. En otros estudios, el efecto de un
o sustituir la azatioprina por micofenolato mofetil inhibidor de la IL-1 (rinolacept) era superior a pla-
cuando sea precisa la administración de alopurinol. cebo en un estudio realizado en pacientes gotosos
no trasplantados52 o el anticuerpo monoclonal (ca-
El alopurinol puede ser utilizado en el mantenimien- nakimumab) era superior a la inyección de trianci-
to de la hiperuricemia en pacientes gotosos que no nolona intramuscular53.
reciben azatioprina y con una función renal acepta-
ble. Se recomienda iniciar dosis de 50 mg/día, con
incrementos de 50 mg cada 3-4 semanas según la Conceptos clave
función renal del injerto. El uso de febuxostat no está
recomendado en pacientes trasplantados por falta • La hiperuricemia es una complicación frecuente
de experiencia. en el paciente trasplantado inmunosuprimido con
ciclosporina.
Agentes uricosúricos (probenecid y sulfinpirazo- • La causa de la hiperuricemia en el paciente tras-
na) pueden ser usados en pacientes trasplantados plantado es multifactorial: el descenso del filtrado
con función renal normal y sin historia de litiasis re- glomerular, el manejo tubular del úrico, la historia
nal. Debido a que la sulfinpirazona interfiere con los previa de hiperuricemia, la obesidad y el uso de
niveles de ciclosporina, debe ser monitorizado des- diuréticos son los factores más importantes.
de su empleo. • La ciclosporina puede causar hiperuricemia por
dos mecanismos: por un incremento en la reab-
Otra alternativa son los uricosúricos (benzioda- sorción proximal de ácido úrico y por el descenso
rona, benzobromarona). No se han encontrado del filtrado glomerular secundario a la vasocons-
efectos secundarios con ninguna de estas dro- tricción de la arteriola aferente.
gas, por lo que pensamos que la administración • El impacto de la hiperuricemia sobre la supervi-
de uricosúricos es la terapia de elección de la hi- vencia del injerto y del paciente no ha sido clara-
peruricemia inducida por los anticalcineurínicos48. mente establecido.
Pérez-Ruiz et al. analizaron el efecto del tratamiento • El losartán tiene un efecto directo sobre el trans-
con alopurinol o benzobromarona en una cohorte de porte del ácido úrico en el túbulo proximal y dismi-
pacientes trasplantados renales. Los pacientes se- nuye los niveles de ácido úrico.
leccionados tenían una función renal estable (acla- • En la actualidad sigue existiendo un debate con
ramiento de creatinina > 20 ml/min) y hiperuricemia respecto al tratamiento de la hiperuricemia asinto-
al menos durante los últimos 12 meses, y los inves- mática en el paciente trasplantado.
tigadores compararon la eficacia de estos dos regí- • El tratamiento de la artritis gotosa es complicado
menes de tratamiento. Ambas drogas se mostraron en el paciente trasplantado por las posibles inter­
eficaces y seguras en el manejo de la hiperuricemia; acciones de los diferentes fármacos empleados
sin embargo, se observaron unos niveles inferiores y (colchicina, antiinflamatorios no esteroideos, alo-
un mejor control con la benzobromarona. No hubo purinol) con los inmunosupresores utilizados (ci-
diferencias con respecto a la función renal, pero la closporina, azatioprina, diuréticos).
incidencia de gota fue menor que en otras series49. • Los inhibidores de la xantina oxidasa (alopurinol
La duración del tratamiento sería durante toda la y febuxostat) deben utilizarse con especial cuida-
vida por el riesgo de recurrencia de las crisis de gota do en pacientes que estén recibiendo tratamiento
y de formación de tofos. inmunosupresor con azatioprina por el riesgo de
desarrollar leucopenia.
Fármacos en investigación: la IL-1 es una de las • En trasplantes renales con función renal normal
más potentes citocinas proinflamatorias resultado pueden emplearse agentes uricosúricos (benzio-
de los mecanismos inmunológicos, activada por diarona o benzobromarona).

79
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

referencias Bibliográficas

1. Lin HY, Rocher LL, McQuillan MA, Schmaltz 13. Iseki K, Ikemiya Y, Inoue T, Iseki C, Kinjo K,
S, Palella TD, Fox IH. Cyclosporine induced Takishita S. Significance of hyperuricemia as a
hyperuricemia and gout. N Engl J Med 1989;321: risk factor for developing ESRD in a screened
287-92. cohort. Am J Kidney Dis 2004;44:642-50.
2. Perico N, Codreanu I, Caruso M, Remuzzi G. 14. Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of
Hyperuricemia in kidney transplantation. Contrib allopurinol on blood pressure of adolescents
Nephrol 2005;147:124-31. with newly diagnosed essential hypertension: A
3. Clive DM. Renal transplant–associated hyperuricemia randomized trial. JAMA 2008;300:924-32.
and gout. J Am Soc Nephrol 2000;11:974-9. 15. Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Santamaría J,
4. Abbott KC, Kimmel PL, Dharnidharka V, Oglesby Avila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T, et al.
RJ, Agodoa LY, Caillard S. New-onset gout after Mild hiperuricemia induces vasoconstriction and
kidney transplantation: incidence, risk factors and maintains glomerular hypertension in normal and
implications. Transplantation 2005;80:1383-91. remnant kidney rats. Kidney Int 2005;67:237-47.
5. Noordzij TC, Leunissen KM, Van Hooff JP. Renal 16. Mazzali M, Kim YG, Suga S, Gordon KL,
handling of urate and the incidence of gouty Kang DH, Jefferson JA, et al. Hyperuricemia
arthritis during cyclosporine and diuretic use. exacerbates chronic cyclosporine nephropathy.
Transplantation 1991;52:64-7. Transplantation 2001;71:900-5.
6. Gersch C, Palii SP, Kim KM, Angerhofer A, 17. Kalantar E, Khalili N, Hossienis MS, Rostami
Johnson RJ, Henderson GN. Inactivation of Z, Einollahi B. Hyperuricemia after renal
nitric oxide by uric acid. Nucleosides Nucleotides transplantation. Transplantation Proc 2011;43:
Nucleic Acids 2008;27:967-78. 584-5.
7. Kang DH, Han L, Ouyang X, Kahn AM, Kanellis 18. Better OS. Tubular dysfunction following kidney
J, Li P, et al. Uric acid causes vascular smooth transplantation. Nephron 1980;25:209-13.
muscle cell proliferation by entering cells via 19. Hansen JM, Fogh-Andersen N, Leyssac PP,
a functional urate transporter. Am J Nephrol Strandgaard S. Glomerular and tubular function
2005;25:425-33. in renal transplant patients treated with and
8. Feig DI, Kang DH, Nakagawa T, Mazzali M, without cyclosporin A. Nephron 1998;80:450-7.
Johnson RJ. Uric acid and hypertension. Curr 20. Marcén R, Gallego N, Orofino L, Gámez C,
Hypertens Rep 2006;8:111-5. Estepa MR, Sabater J, et al. Impairment of tubular
9. Kang DH, Park SK, Lee IK, Johnson RJ. Uric secretion of urate in renal transplant patients on
acid-induced C-reactive protein expression: cyclosporine. Nephron 1995;70:307-13.
Implication on cell proliferation and nitric oxide 21. Zürcher RM, Bock HA, Thiel G. Hyperuricemia
production of human vascular cells. J Am Soc in cyclosporin-treated patients: a GFR-related
Nephrol 2005;16:3553-62. effect. Nephrol Dial Transplant 1996;11:153-8.
10. Mazzali M, Kanellis J, Han L, Feng L, Xia YY, 22. Cohen SL, Boner G, Rosenfield JB, Schmueli
Chen Q, et al. Hyperuricemia induces a primary D, Sperling O, Yusim A, et al. The mechanism
renal arteriolopathy in rats by a blood pressure- of hiperuricemia in cyclosporin-treated renal
independent mechanism. Am J Physiol Renal transplant patients. Transplant Proc 1987;19:
Physiol 2002;282:F991-7. 1829-30.
11. Santos RD, Nasir K, Orakzai R, Meneghelo 23. Armstrong KA, Johnson DW, Campbell SB,
RS, Carvalho JA, Blumenthal RS. Relation of Isbel NM, Hawley CM. Does uric acid have
uric acid levels to presence of coronary artery a pathogenetic role in graft dysfunction and
calcium detected by electron beam tomography hypertension in renal transplant recipients?
in men free of symptomatic myocardial ischemia Transplantation 2005;80:1565-71.
with versus without the metabolic syndrome. Am 24. Mazzali M. Uric acid and transplantation. Semin
J Cardiol 2007;99:42-5. Nephrol 2005;25:50-5.
12. Fang J, Alderman MH. Serum uric acid 25. Becker MA. Hyperuricemia and gout in renal
and cardiovascular mortality the NHANES I transplant recipients. UpToDate [homepage on
epidemiologic follow-up study, 1971-1992. the Internet]. 2009. Disponible en: http://www.
National Health and Nutrition Examination uptodate.com/contents/hyperuricemiaand-
Survey. JAMA 2000;283:2404-10. gout-in-renal-transplant-recipients.

80
Hiperuricemia en pacientes trasplantados renales

26. Pilmore HL, Faire B, Dittmer I. Tacrolimus for association between serum uric acid and
treatment of gout in renal transplantation. graft outcomes after kidney transplantation.
Transplantation 2001;72:1703-5. Transplantation 2010;89:573-9.
27. Kanbay M, Akcay A, Huddam B, Usluogullari 39. Akalin E, Ganeshan SV, Winston J, Muntner
CA, Arat Z, Ozdemir FN, et al. Influence of P. Hyperuricemia is associated with the
cyclosporine and tacrolimus on serum uric acid development of the composite outcomes of
levels in stable kidney transplant recipients. new cardiovascular events and chronic allograft
Transplant Proc 2005;37:3119-20. nephropathy. Transplantation 2008;86:652-8.
28. Budde K, Becker T, Arns W, Sommerer C, 40. Gores PF, Fryd DS, Sutherland DE, Najarian
Reinke P, Eisenberger U, et al. Everolimus- JS, Simmons RL. Hyperuricemia after renal
based, calcineurin-inhibitor-free regimen in transplantation. Am J Surg 1988;156:397-400.
recipients of de-novo kidney transplants: an 41. Sinnot JT, Holt DA. Cryptococcal pyarthrosis
open-label, randomised, controlled trial. Lancet complicatin gouty artritis. South Med J
2011;377:837-47. 1989;82:1555-6.
29. Dimeny EM. Cardiovascular disease after renal 42. Kamper AL, Nielsen AH. Uricosuric effect of
transplantation. Kidney Int Suppl 2002;80:S78-84. losartan in patients with renal transplants.
30. Akgul A, Bilgic A, Ibis A, Ozdemir FN, Arat Z, Transplantation 2001;72:671-4.
Haberal M. Is uric acid a predictive factor for 43. Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua A, Shigeta
graft dysfunction in renal transplant recipients? Y, Jutabha P, Cha SH, et al. Molecular identification
Transplant Proc 2007;39:1023-6. of a renal urate anion exchanger that regulates
31. Gerhardt U, Grosse Huttmann M, Hohage H. blood urate levels. Nature 2002;417:447-52.
Influence of hyperglycemia and hyperuricemia on 44. Chanard J, Toupance O, Lavaud S, Hurault
long-term transplant survival in kidney transplant de Ligny B, Bernaud C, Moulin B. Amlodipine
recipients. Clin Transplant 1999;13:375-9. reduces cyclosporine induced hyperuricemia in
32. Nakagawa T, Mazzali M, Kang DH, Kanellis hypertensive renal transplant recipients. Nephrol
J, Watanabe S, Sanchez-Lozada LG, et al. Dial Transplant 2003;18:2147-53.
Hyperuricemia causes glomerular hypertrophy in 45. Simkin PA, Gardner GC. Colchicine use
the rat. Am J Nephrol 2003;23:2-7. in cyclosporine treated transplant recipients:
33. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Arroyo D, how little is too much? J Rheumatol 2000;27:
Luño J. Hiperuricemia, gota y enfermedad renal 1334-7.
crónica. Nefrología Sup Ext 2012;3(2):8-15. 46. Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann
34. Mazzali M, Kim YG, Suga S, Gordon KL, Kang RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA, et al.
DH, Jefferson JA. Hyperuricemia exacerbates Febuxostat compared with allopurinol in patients
chronic cyclosporine nephropathy. Transplantation with hyperuricemia and gout. N Engl J Med
2001;71:900-5. 2005;353:2450-61.
35. Min SI, Yun IJ, Kang JM, Park YJ, Min SK, 47. Ragab AH, Gilkerson E, Myers M. The effect
Ahn C, et al. Moderate-to-severe early-onset of 6-mercaptopurine and allopurinol on
hiperuricemia: a prognostic marker of long granulopoiesis. Cancer Res 1974;34:2246-9.
term kidney transplant outcome. Nephrol Dial 48. Zürcher RM, Bock HA, Thiel G. Excellent uricosuric
Transplant 2009;24:2584-90. efficacy of benzbromarone in cyclosporin-A-
36. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Vanrenterghem treated renal transplant patients: a prospective
Y, Halloran PF, Ekberg H. Uric acid levels have study. Nephrol Dial Transplant 1994;9:548-51.
no significant effect on renal function in adult 49. Perez-Ruiz F, Gómez-Ullate P, Amenábar JJ,
renal transplant recipients: evidence from Zarraga S, Calabozo M, Herrero-Beites AM, et al.
the Symphony study. Clin J Am Soc Nephrol Long term efficacy of hyperuricemia treatment in
2009;4:1655-60. renal transplant patients. Nephrol Dial Transplant
37. Huang Y, Li YL, Huang H, Wang L, Yuan WM, Li 2003;18:603-6.
J. Effects of hyperuricemia on renal function of 50. Pérez-Ruiz F, Calabozo M, Fernández-López
renal transplant recipients: a systematic review MJ, Herrero-Beites A, Ruiz-Lucea E, García-
and meta-analysis of cohort studies. PLoS One Erauskin G, et al. Treatment of chronic gout in
2012;7(6):e39457. patients with renal function impairment: an open,
38. Haririan A, Noguiera JM, Zandi-Nejad K, Aiyer randomized, actively controlled study. J Clin
R, Hurley H, Cooper M, et al. The independent Rheumatol 1999;5:49-55.

81
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

51. So A, De Smedt T, Revaz S, Tschopp J. A pilot randomised, single-blind pilot study. Ann Rheum
study of IL-1 inhibition by anakinra in acute gout. Dis 2009;68:1613-7.
Arthritis Res Ther 2007;9:R28. 53. So A, De Meulemeester M, Pikhlak A, Yücel
52. Terkeltaub R, Sundy JS, Schumacher HR, AE, Richard D, Murphy V, et al. Canakinumab
Murphy F, Bookbinder S, Biedermann S, et al. for the treatment of acute flares in difficult-to-
The interleukin 1 inhibitor rilonacept in treatment treat gouty arthritis: Results of a multicenter,
of chronic gouty arthritis: results of a placebo- phase II, dose-ranging study. Arthritis Rheum
controlled, monosequence crossover, non- 2010;62:3064-76.

82
Manejo de la hiperuricemia y la gota en
el paciente con enfermedad renal crónica
Pedro Aranda Lara
Unidad de Hipertensión y Riesgo Vascular. Servicio de Nefrología.
Hospital Regional Universitario Carlos Haya. Málaga

Introducción Relevancia clínica de la hiperuricemia


como agente contribuyente a la
Patogénica y clínicamente la hiperuricemia, ade- patología renal
más de la gota, se asocia con la hipertensión
arterial (HTA) y la enfermedad cardiovascular y El hecho de ser el riñón la vía fundamental de la
renal 1. excreción del AU facilita que la hiperuricemia, ade-
más de ser el determinante de la manifestación
Hace ya más de un siglo que empezaron a esta- clínica de la artritis gotosa aguda (y con mucha
blecerse relaciones entre la patología renal, el menor frecuencia tras la aparición del tratamien-
ácido úrico (AU) y la gota 2, lo cual está amplia- to hipouricemiante de la gota tofácea), también
mente justificado por el papel relevante que el contribuya etiopatogénica y fisiopatológicamente
riñón desempeña en el ciclo metabólico del AU. al desarrollo y aparición de varios cuadros patoló-
Mientras la mayor parte del AU procede de su gicos renales: litiasis renal úrica y nefropatía aguda
síntesis endógena en el hígado, el músculo y el y crónica por AU5,6.
intestino y en menor medida de la ingesta dieté-
tica (~ 20 %), siendo catabolizado por la enzima Someramente hay que comentar que, en gene-
xantina oxidasa (XO), su eliminación es dual por ral, la litiasis úrica supone entre 5-10 % de las
las heces (1/3) y sobre todo por la vía renal (2/3) formas de litiasis renal, que aparece tanto en el
mediante un mecanismo múltiple y complejo contexto de la hiperuricemia como de la hiperu-
que supone: filtración glomerular, reabsorción ricosuria aislada y que es, de manera especial,
tubular proximal, secreción tubular y, por últi- favorecida por la coexistencia con infección uri-
mo, reabsorción tubular postsecretora, de naria, la contracción de volumen plasmático o el
modo que se elimina alrededor del 10 % del AU pH urinario ácido 7. La nefropatía aguda por AU
filtrado. Todos estos mecanismos son influen- es una forma de fracaso renal agudo obstructivo,
ciables por un gran número de factores, tales consecuencia casi en su totalidad de la precipi-
como: cambios en el pH o en el volumen urina- tación intratubular de grandes cantidades filtra-
rio, volumen de líquido extracelular, factores das de AU, con el consiguiente efecto tóxico y
hormonales o deterioro de la función renal, los obstructivo, en el contexto de cuadros clínicos
cuales van a facilitar la existencia de hiperurice- que cursan con marcada lisis celular y liberación
mia, definida como valores de AU superiores a de ácidos nucleicos y su transformación en AU7.
7 mg/dl 3,4. Más raramente el fracaso renal agudo obstructi-

83
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

vo es consecuencia de litiasis ureteral, promovida Manejo terapéutico de la artritis gotosa


por la movilización de cálculos de AU, en pacien- aguda en el paciente con enfermedad renal
tes monorrenos o con riñón único funcionante y crónica
cuyo tratamiento es la extracción quirúrgica del
cálculo. La presencia de ERC, sobre todo a partir de un es-
tadio 3, es uno de los factores involucrados en el
La disfunción renal crónica puede aparecer en pa- aumento de la prevalencia de artritis aguda goto-
cientes con gota articular crónica y se caracteriza sa en estos pacientes (entre 5-14 % en pacientes
por hallazgos anatomopatológicos que incluyen la con estadio 3-4, cuyos mecanismos no están bien
presencia de cristales de urato monosódico (UMS) definidos, y con tendencia a disminuir muy signifi-
en el intersticio renal junto a lesiones de glomeru- cativamente con la entrada en diálisis. De más rara
losclerosis y fibrosis túbulo-intersticial (la conocida observación en la actualidad en estos pacientes es
como nefropatía crónica por AU)7,8. Este cuadro es la gota tofácea)23. En la aparición de las crisis inter-
cronopatológica y, en parte, fisiopatológicamente vienen tanto un aumento en la ingesta dietética o
diferente al que presentan pacientes con insuficien- en la síntesis endógena de purinas como una dis-
cia renal crónica (IRC) e hiperuricemia y que pue- minución en la excreción urinaria de UMS o un au-
den o no desarrollar secundariamente episodios mento de su reabsorción tubular, por lo que la caída
de gota articular. Asimismo, aunque faltan estudios en el filtrado glomerular (FG) es un factor claramen-
más amplios que permitan elucidar el papel del AU te favorecedor de hiperuricemia en la ERC. La de-
en el desarrollo y la progresión del daño renal cró- terminación del aclaramiento de AU parece fiable
nico en los pacientes con hiperuricemia asintomáti- para determinar si la causa de la hiperuricemia es
ca, no obstante, existen numerosas evidencias epi- un déficit de filtración glomerular (aclaramiento de
demiológicas, experimentales y terapéuticas que AU bajo y excreción fraccionada alta) o si además
sustentan esta relación. Así, son múltiples los es- el paciente sufre una disfunción tubular per se o in-
tudios epidemiológicos9-12 y experimentales13-18 que ducida por fármacos (diuréticos y ciclosporina, los
establecen nexos fisiopatológicos entre la uricemia, más usuales)3.
la HTA y el daño renal parenquimatoso, como asi-
mismo estudios de intervención que relacionan el El objetivo fundamental del tratamiento es disolver
uso de agentes hipouricemiantes con el enlente- los cristales articulares de UMS o prevenir su for-
cimiento en la progresión de la enfermedad renal mación, para lo cual es primordial «normalizar» la
crónica (ERC)19-22. uricemia manteniéndola por debajo del punto de
saturación (< 6 mg/dl) para el UMS3,4. Al mismo
El análisis de estos resultados inclina a recomen- tiempo, se debe actuar terapéuticamente para el
dar el tratamiento de la hiperuricemia asintomática, alivio rápido del dolor y la inflamación en la fase
sobre todo con niveles de AU por encima de 8 mg/ aguda, y cuando es necesario para la eliminación
dl, en pacientes con ERC (grado de evidencia Ib, de los tofos. En cualquier circunstancia, siempre
grado de recomendación B)5,6. se debe considerar el estadio de la ERC para ajus-
tar la dosis de los fármacos al grado de función
residual, así como evitar aquellos que por su ne-
Consideraciones sobre medidas frotoxicidad lo requieran3,4. El reposo de la articu-
generales para el control de lación y la administración de frío son, junto con el
la uricemia en el paciente con uso de antiinflamatorios y colchicina, medidas de
enfermedad renal crónica aplicación inmediata. En casos adecuados, la as-
piración de líquido articular ayuda a hacer remitir la
Antes de entrar en el manejo terapéutico con sintomatología álgida. El control del exceso pon-
fármacos hipouricemiantes en el paciente con ERC deral y las medidas dietéticas (ingesta abundante
y sus diversas manifestaciones clínicas, incidire- de agua, supresión del consumo de bebidas al-
mos en la importancia de las medidas higiénico- cohólicas, incluida la cerveza, o edulcoradas con
dietéticas comunes a todos los estados hiperuricé­ fructosa, así como una reducción del consumo
micos, así como en aspectos particulares rela- proteico y de alimentos ricos en purinas), aunque
cionados con el tratamiento en cada cuadro clíni- no reducen la uricemia más del 20 %, son muy
co (artritis gotosa, litiasis úrica y nefropatía aguda/ recomendables en la fase aguda y como profilaxis
crónica por AU). crónica3,4,24.

84
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente
con enfermedad renal crónica

Otro aspecto terapéutico de gran importancia en por su potente acción antiinflamatoria sería el uso de
el manejo general de la hiperuricemia, de especial inhibidores de la interleucina 1 (IL-1), como anakinra
relevancia en el paciente con ERC, es interrumpir (antagonista recombinante del receptor IL-1), rilo-
(o reajustar la dosis) aquellos tratamientos hiperu- nacet (inhibidor de IL-1 alfa y beta) o canakinumab
ricemiantes tomados por el paciente e igualmente (anticuerpo monoclonal humano anti-IL-1 beta)29. No
corregir las situaciones clínicas (tales como ayuno, obstante, en el momento presente, su elevado coste
traumatismos, descontrol lipídico y estados hiper­ y la escasa evidencia disponible limitan en extremo
insulinémicos) que tienden a aumentar los niveles su uso en estos pacientes.
de AU.
Consideraciones sobre el manejo de la litiasis
Durante las crisis son esenciales, con las debidas renal hiperuricosúrica en el paciente con
precauciones y ajustes de dosis, tanto la colchici- enfermedad renal crónica
na como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
La administración de colchicina debe reducirse a la Además del uso de inhibidores de la XO, en dosis
mitad de la dosis habitual en caso de ERC estadio crecientes y ajustadas individualmente según el es-
3-4, y se ha de pautar 0,5 mg cada 8 horas al ini- tadio de la ERC y el tipo de fármaco, en esta situa-
cio, con reducción a 0,5 mg cada 24 horas a los ción son de aplicación las medidas higiénico-dietéti-
4-5 días. Debe evitarse su uso en pacientes con IRC cas reseñadas en el apartado anterior, con especial
muy avanzada o diálisis (no es dializable)3,4,25,26,27. Las hincapié en tres aspectos importantes: 1) mantener
mismas precauciones deben tomarse con pacientes una diuresis elevada mediante una ingesta líquida
trasplantados renales si presentan algún grado de abundante; 2) alcalinizar la orina; y 3) evitar agentes
disfunción renal o están tratados con ciclosporina o farmacológicos uricosúricos, como benzobromaro-
azatioprina, ya que ambas reducen el aclaramien- na. Igualmente, dado que existen otras alternativas
to de colchicina25,26. Por las mismas razones no es terapéuticas, fármacos con actividad uricosúrica,
aconsejable la profilaxis de la gota con colchicina. como losartán o fenofibrato3,30,31.
Solo en pacientes con FG entre 60-45 ml/min po-
drían emplearse dosis reducidas (0,25-0,50 mg/día) Manejo terapéutico de la nefropatía aguda
y por períodos lo más cortos posibles26. por ácido úrico en el paciente con enfermedad
renal crónica
Aunque los AINE son altamente eficaces en estos
pacientes, no podemos olvidar sus efectos negati- Aparte de las consideraciones propias de la situa-
vos sobre la función renal, el descontrol de la HTA e ción de ERC en cuanto al uso de hipouricemiantes y
incluso la posibilidad de provocar fracaso renal agu- medidas de protección funcional renal, el manejo de
do, así como sus efectos adversos gastrointestina- las situaciones clínicas que cursan con una excesiva
les26,27. En caso de ser prescritos, debe reducirse la producción de AU y dan lugar a un cuadro de fraca-
dosis diaria y el tiempo de empleo al mínimo exigido so renal agudo, así como las medidas profilácticas
para reducir la sintomatología del paciente25-27. La en pacientes proclives a su desarrollo, serán trata-
posibilidad de uso en estos pacientes de inhibidores dos amplia y específicamente en otro capítulo.
selectivos de la ciclooxigenasa 2 podría ser una al-
ternativa, si no hay otras contraindicaciones, ya que, Consideraciones sobre la actuación
en dosis bajas, parecen afectar con menos intensi- terapéutica en el paciente con enfermedad
dad la función renal, al tiempo que presentan menor renal crónica y nefropatía crónica por ácido
incidencia de sangrado digestivo y menor número úrico
de interferencias medicamentosas28. Una opción a
las anteriores serían los corticosteroides, ya sean en Como previamente comentamos, en la práctica clí-
inyección intraarticular o por vía oral o parenteral3,4,26. nica podemos encontrar dos formas de nefropatía
En cualquier caso, es evidente que el uso de estos crónica por AU. De una parte, el paciente con artritis
agentes debe individualizarse y que ha de dominar la gotosa crónica (tofácea o no) que desarrolla IRC; y,
regla: «la dosis más baja, el tratamiento más corto». de otra parte, el paciente con IRC de distinta etio-
logía y grado de gravedad (estadios 3-4 de ERC) y
Una opción prometedora para el tratamiento de los niveles elevados de AU, en los cuales existe un im-
pacientes con ERC y gota refractaria o contraindi- portante cuerpo de evidencia para considerar que la
cación para el uso de colchicina, AINE y esteroides hiperuricemia pudiera contribuir a la progresión del

85
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

daño renal. En ambas situaciones, el objetivo tera-


péutico fundamental sería reducir la uricemia en or- Tabla 1. Hipouricemiantes: dosificación en
presencia de enfermedad renal crónica
den a conseguir una estabilización o enlentecimiento
en la progresión hacia la IRC terminal. • Hiperuricosúricos:
– Benzobromarona:
- Dosis media 100 mg/día (rango 50-200 mg/día,
De forma general, todos estos pacientes serían tri- según FG)
butarios de la aplicación de las medidas higiénico- - Uso limitado a pacientes no respondedores o
dietéticas dirigidas, de un lado, a reducir la uricemia intolerantes a inhibidores XO
y señaladas en el apartado Manejo terapéutico de • Inhibidores XO:
la artritis gotosa aguda en el paciente con enferme- – Alopurinol: ajuste progresivo según FG (ml/min):
dad renal crónica; y, de otro, de aquellas usualmente < 60: 200 mg/día; < 30: 100 mg/día. ERC estadio
prescritas para retrasar la progresión del daño renal. 4-5: 100 mg cada 48-72 horas
– Febuxostat: 80 mg/día hasta FG 30 ml/min.
Asimismo, deben evitarse o en todo caso reducir- - Posibilidad, con control, de aumentar a
120 mg/día. Oficialmente no recomendado con
se los fármacos con efecto hiperuricemiante, sobre
FG < 30 ml/min, diálisis o trasplante
todo los diuréticos de asa, y controlar aquellas co- - Con ambos agentes: inicio gradual y profilaxis
morbilidades (obesidad, diabetes, HTA, insuficiencia con dosis bajas de colchicina (0,5 mg/día)
cardíaca, etc.) que favorecen el aumento de los ni-
• Ureasa recombinante:
veles de AU. – Pegloticasa: dosis promedio 8 mg intravenosos
cada 2-4 semanas. No requiere ajuste de dosis.
- Exige monitorización de la infusión intravenosa
Empleo de hipouricemiantes por sus graves y frecuentes efectos
en el paciente con enfermedad secundarios
renal crónica
ERC: enfermedad renal crónica; FG: filtrado glomerular;
XO: xantina oxidasa.
En estos pacientes, la finalidad del uso de agentes
hipouricemiantes es, además de prevenir posibles
episodios de gota y el riesgo de litiasis úrica, reducir Empleo de hiperuricosúricos en el paciente
la contribución de la hiperuricemia a la progresión con enfermedad renal crónica
del daño renal y, de acuerdo con muchas eviden-
cias1,3,4,32, del daño cardiovascular. Los fármacos que inhiben la reabsorción tubular
proximal de AU incrementando su excreción renal
Aunque aún son necesarios más estudios para di- son probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona,
lucidar de forma definitiva el papel del AU en el de- de los cuales solo el último está aceptado para su
sarrollo y progresión de la ERC, no obstante, en la uso clínico en España.
mayoría de estos pacientes el tratamiento de la hi-
peruricemia debería ser crónico tanto en presencia La eficacia de la benzobromarona, aunque puede
de gota como en aquellos sujetos con ERC en los utilizarse en pacientes con IRC ligera-moderada,
que, luego de corregir tratamientos o situaciones está muy reducida en pacientes con FG < 20 ml/min
clínicas favorecedoras, mantuvieran valores de AU y su uso está limitado a pacientes en tratamiento
superiores a 8 mg/dl (grado de evidencia 1b, grado concomitante con salicilatos en dosis bajas, no
de recomendación B)5,6. Por otro lado, su aplicación respondedores o intolerantes al tratamiento con
debe ser individualizada en la selección de los fár- alopurinol o febuxostat en gota grave3,4,33,34. Su do-
macos hipouricemiantes, en el ajuste de su dosis y sis media en estos casos es de 100 mg/día, con
en su inicio progresivo, a fin de evitar movilizaciones rango entre 50 y 200 mg según el FG. Su adminis-
importantes de AU que pudieran precipitar una crisis tración debe acompañarse de un aporte de 2-3 li-
gotosa4,5. Ante un episodio de gota en estos pacien- tros de líquidos y alcalinización de la orina para
tes, los hipouricemiantes deben mantenerse en el prevenir el desarrollo de litiasis úrica4,34. La benzo-
caso de estar ya en tratamiento o, por el contrario, bromarona está contraindicada en pacientes con
de nueva instauración iniciarse progresivamente dos uricuria > 700 mg/día, disfunción hepática, porfiria
o tres semanas después del episodio agudo. En la hepática, uso concomitante con tuberculostáticos,
tabla 1 se listan los agentes hipouricemiantes y su trasplantados en tratamiento con azatioprina o
dosificación en presencia de ERC. alergia a ella33,34.

86
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente
con enfermedad renal crónica

La Agencia Española del Medicamento (EMEA) vamente a 200 mg para FG por debajo de 60 ml/
suspendió hace años el uso de asociaciones min, 100 mg/día si el FG es menor de 30 ml/min, y
en dosis fijas de benzobromarona y alopurinol en caso de IRC más avanzada, la misma dosis de
por presentar un desfavorable balance riesgo- 100 mg cada 48-72 horas3,4,26,33,34,36.
beneficio.
Además del ajuste de dosis, en los pacientes con
Debemos apuntar solo que en pacientes con antecedentes de episodios de artritis gotosa, el
ERC y comorbilidades asociadas, en los que es- inicio del tratamiento debería acompañarse de
tén indicados, pueden utilizarse por su acción una buena hidratación y del uso profiláctico de
uricosúrica agentes como losartán, fenofibrato o dosis bajas (0,5 mg diarios) de colchicina durante
atorvastatina30,31,35. 2-4 semanas4,7,26,34,36.

Hipouricemiantes inhibidores de la xantina Entre 3-10 % de los pacientes que toman alopuri-
oxidasa en el paciente con enfermedad renal nol suelen presentar efectos secundarios, porcen-
crónica taje que se incrementa sustancialmente en aquellos
con ERC, de manera especial si toman diuréti-
Alopurinol cos4,26,33,34,36 o no se ajusta debidamente la dosis.
Estos efectos secundarios requieren, en general,
En la actualidad es el agente más utilizado en el la supresión del tratamiento e incluyen trastornos
manejo de la hiperuricemia36, pues la dosis de gastrointestinales, reacciones cutáneas (incluidos
300 mg/día consigue niveles de AU < 6 mg/dl en síndrome de Stevens-Johnson y de Lyell), hepatitis
aproximadamente el 40 % de los pacientes con ni- granulomatosa, nefritis intersticial aguda4,7,26,34,36 o
veles superiores a 8 mg/dl7,36. cuadros de depresión medular con agranulocitosis
(sobre todo en pacientes que concomitantemente
Aunque es precisa una confirmación clínica más reciben fármacos con posibilidad de ocasionar esta
amplia, el uso de alopurinol en el tratamiento de reacción7).
los pacientes con ERC ha demostrado beneficios
en cuanto a un mejor control de la presión arterial Febuxostat
(PA) y en la progresión del daño renal tanto en
pacientes con función renal normal20 como con al- Aprobado por la EMEA en 2008, febuxostat es un
teración funcional renal18,19,22, y se han observado potente inhibidor selectivo de ambas isoformas
efectos contrarios con aumento de la PA y mayor (oxidada y reducida) de la XO con gran efecto, de-
ritmo de progresión de la ERC tras la supresión pendiente de la dosis, reductor de la uricemia 40-42.
de alopurinol en pacientes que no recibían blo- Febuxostat se elimina por vía hepática y renal, lo
queadores del sistema renina-angiotensina-al- que ofrece ventajas para su empleo en el paciente
dosterona37. Incluso algún estudio ha puesto de con ERC frente a alopurinol, cuyo metabolito activo
manifiesto en estos pacientes beneficios en la re- alarga significativamente su vida media en este tipo
gresión del daño cardiovascular en cuanto a redu- de pacientes34.
cir la masa ventricular izquierda y mejorar la dis-
función endotelial y la rigidez de la pared arterial Por sus características, febuxostat no precisa
en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda ajuste de dosis en pacientes con FG > 30ml/min,
y ERC38. si bien no se recomienda en pacientes con ERC
4-5, incluido el trasplante renal, por falta de da-
Estos estudios experimentales y su eficacia proba- tos de eficacia y seguridad procedentes de los
da en la reducción de los niveles de AU3-6,34 hacen estudios.
de alopurinol una excelente arma terapéutica en
el paciente hiperuricémico con ERC. No obstan- Si se compara con alopurinol, su eficacia clíni-
te, en estos pacientes su administración requiere ca en porcentajes de pacientes con objetivo de
tener en cuenta sus características farmacocinéti- AU < 6 mg/dl fue, a corto y largo plazo, superior,
cas y farmacodinámicas según distintos grados o incluidos los pacientes con ERC seguidos en los
estadios de IRC39. Estas características hacen que distintos estudios43-47. Aunque los estudios expe-
la dosis usual de 300 mg/día deba ser ajustada rimentales disponibles son escasos, existen datos
al grado de disfunción renal y reducirse progresi- prometedores acerca del posible papel de febuxos-

87
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

tat en favorecer el enlentecimiento en la progresión especialmente tufosa, o individuos con intolerabili-


de la ERC20. dad a alopurinol y febuxostat.

Las crisis gotosas al inicio del tratamiento son el Su administración es intravenosa en dosis me-
efecto secundario más frecuente, por lo que, como dias de 8 mg cada 2-4 semanas, y experimenta
se ha comentado en el caso de alopurinol, los pa- una tendencia a incrementar su vida media con el
cientes deben ser tratados profilácticamente de for- tratamiento.
ma preferencial mejor con dosis bajas de colchicina
que con AINE, habida cuenta de sus efectos negati- Aunque en los estudios disponibles su eficacia
vos sobre la función renal. clínica es elevada en pacientes con gota refrac-
taria (aproximadamente un 40 % de los pacien-
La monitorización del tratamiento con febuxostat tes consiguen niveles de AU < 6 mg/dl) 49 y no
debe ser más estrecha en pacientes con ERC que se requiere ajuste en caso de IRC48, no obstante
concomitantemente presenten alteraciones de la la elevada incidencia de gota aguda (80 %), su
función tiroidea (se ha observado aumento de la hor- deficiente perfil de tolerabilidad clínica (más del
mona tireotrofin estimulante) o alteraciones enzimá- 60 % presentan reacciones de hipersensibilidad a
ticas hepáticas34,41,42,46. Asimismo, no se recomienda la infusión intravenosa con reacciones urticariales
su uso en pacientes con cardiopatía isquémica o pruriginosas) y su elevado precio limitan grande-
insuficiencia cardíaca congestiva hasta disponer de mente su uso48-50.
datos de seguridad con mayor número de pacientes
y tratamiento a más largo plazo. En resumen, el tratamiento hipouricemiante en
pacientes con ERC resulta altamente eficaz y se-
guro, pero requiere de ajustes a las característi-
Pegloticasa cas farmacocinéticas y farmacodinámicas de los
distintos agentes hipouricemiantes y el grado de
Es una ureasa recombinante porcina conjugada con disfunción renal.
polietilenglicol, que permite la degradación de AU a
alantoína, metabolito inerte de las purinas y 5-10 ve- Aunque los resultados disponibles son prometedo-
ces más soluble que AU4,48, aprobada en 2010 por res, son necesarios más estudios que definitivamen-
la Food and Drug Adminstration y en fase de registro te clarifiquen el papel renoprotector de los hipourice-
por la EMEA, e indicada en casos de gota refractaria, miantes en el paciente con ERC.

referencias Bibliográficas

1. Johnson R, Kang DH, Feig D. Is there a hyperuricemia. Postgrad Med 2011;(Suppl 1):
pathogenetic role for uric acid in hypertension and 3-36.
cardiovascular and renal disease? Hypertension 5. Weiner DE, Tighionar TH, Elsayed E, Griffith
2003;41:1183-90. JL, Salen DN, Levey AS. Uric acid and incident
2. Davis N. The cardiovascular and renal relations kidney disease. J Am Soc Nephrol 2008;19(6):
and manifestations of gout. JAMA 1897;29:261-2. 1203-11.
3. Zhang W, Doherty M, Bardin T, Pascual E, 6. Chonchol M, Shlipak MG, Kazt R, Sarnak MJ,
Barskova V, Conagham P, et al. EULAR evidence Newman AB, Siscovick DS, et al. Relationship of
based recommendations for gout. Part II: uric acid with progression of kidney disease. Am
Management report of a task force of the EULAR J Kidney Dis 2007;50(2):239-47.
Standing Committee for Interventional Clinical 7. Baker JF, Schumacher RH. Update on gout and
Studies including Therapeutics (ESCISIT). Ann hyperuricemia. Int J Clin Pract 2010;64(3): 371-7.
Rheum Dis 2006;65:1321-4. 8. Talbott JH, Terplan KL. The kidney in gout.
4. Hamburger M, Baraf HS, Adamson TC 3rd, Medicine (Baltimore) 1960;39:405-67.
Basile J, Bass L, Cole B, et al. European League 9. Feig DI. Uric acid-a novel mediator and marker of
against Rheumatism. 2011 recommendations risk in chronic kidney disease? Curr Op Nephrol
for the diagnosis and management of gout and Hypertens 2009;18(6):526-30.

88
Manejo de la hiperuricemia y la gota en el paciente
con enfermedad renal crónica

10. Iseki K, Ikemiya Y, Inone T, Iseki C, Kinjo K, of allopurinol in chronic disease progression
Takhesita S. Significance of hyperuricemia as a and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol
risk factor for developing ESRD in a screening 2010;5:1388-93.
cohort. Am J kidney Dis 2004;44:642-50. 23. Ohno I, Ichida K, Okabe M, Hikita M, Uetake D,
11. Hsu CY, Iribarren C, McCullogh CE, Darbiman J, Kumura H, et al. Frequency of gouty arthritis in
Co AS. Risk factors for end stage renal disease: patients with end-stage renal disease in Japan.
25-year follow up. Arch Int Med 2004;169:342- Intern Med 2005;44(7):706-9.
50. 24. Choi HK, Atkinson K, Karlson EW, Willett N,
12. Bellomo G, Venanzi S, Verdura C. Association Curham G. Purine-rich foods, dairy and protein
of uric acid with change in kidney function in intake and the risk of gout in men. N Engl J Med
healthy normotensive individuals. Am J Kidney 2004;350:1093-103.
Dis 2010;56(2):264-72. 25. Zoppini G, Targher G, Chonchol M, Ortalda V,
13. Kang DH, Nakagawa T, Feng L. A role for uric Abaterusso C, Pichiri I, et al. Serum uric acid
acid in the progression of renal disease. J Am levels and incident chronic disease in patients
Soc Nephrol 2002;13(12):2888-97. with type 2 diabetes and preserved kidney
14. Sanchez-Lozada LE, Tapia E, Santamaria J, function. Diabetes 2012;35:99-104.
Avila-Casado C, Soto V, Nepomuceno T, et al. 26. Terkeltaub RA. Gout. N Engl J Med 2003;349:
Mild hyperuricemia induces vasoconstriction 1647-55.
and maintains glomerular hyperfiltration in 27. López Jiménez M, García Puig J. Gota úrica.
normal and remnant kidney rats. Kidney Int Med Clin 2004;123(4):138-42.
2005;67(1):237-47. 28. Fam AG. Treating acute gouty arthritis with
15. Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Rodríguez-Iturbe selective COX-2 inhibitors. BMJ 2002;325:
B, Johnson RI, Herrera-Acosta J. Hemodynamics 980-2.
of hyperuricemia. Semin Nephrol 2005;25(1):19- 29. Luño J, Goicoechea M, García de Vinuesa S.
24. Introducción: avances en el tratamiento de la
16. Mené P, Punzo G. Uric acid: bystander or culprit gota. Nefrologia Sup Ext 2012;3(2):1-7.
in hypertension and progressive renal disease? J 30. García Puig J, Mateos F, Burn A, Ortega R,
Hypertens 2008;26(11):2085-92. Rodríguez F, Dal-Ré R. Effect of eprosartan
17. Filiopoulos V, Hadjiyannakos D, Vlassopoulos and losartan on uric acid metabolism in patients
D. New insigths into uric acid effects on the with essential hypertension. J Hypertens 1999;17:
progression and prognosis of chronic kidney 1033-9.
disease. Ren Fail 2012;34(4):510-20. 31. Bastow MD, Durrington PN, Ishola M.
18. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Arroyo Hypertriglyceridemia and hyperuricemia: effects
D, Luño J. Hiperuricemia, gota y enfermedad of two fibric acid derivatives in a double-blind,
renal crónica. Nefrología Supl Ext 2012;3(2):8- placebo-controlled trial. Metabolism 1998;37:
15. 217-20.
19. Sin YP, Leung KT, Tong MK, Kwan TH. Use of 32. Viazzi F, Leoncini G, Ratto E, Pntremoli R. Serum
allopurinol in slowing the progression of renal uric acid as a risk factor for cardiovascular and
disease through its ability to lower serum uric renal disease: An old controversy revived. J Clin
acid level. Am J Kidney Dis 2006;47:51-9. Hypertens 2006;8:510-8.
20. Kanbay M, Ozkara A, Selcoki Y, Isik B, Turquet 33. López Jiménez M. Tratamiento de la gota. Rev
F, Baybek N, et al. Effect of treatment of Clin Esp 1999;199:840-6.
hyperuricemia with allopurinol on blood pressure, 34. Neogy T. Clinical practice: Gout. N Engl J Med
creatinine clearance and proteinuria in patients 2011;364(5):443-52.
with normal renal function. Int Urol Nephrol 35. Pérez Ruiz F. New treatments for gout. Joint
2007;39:1227-33. Bone Spine 2007;74(4):313-5.
21. Sánchez-Lozada LG, Tapia E, Soto V, Franco M, 36. Ridr TG, Jordan KM. The modern management
Wesale JL, Zhao L, et al. Effect of febuxostat on the of gout. Rheumatology 2010;49(1):5-14.
progression of renal disease in 5/6 nephrectomy 37. Ohno I. Relationship between hyperuricemia and
rats with and without hyperuricemia. Nephron chronic kidney disease. Nucleosides Nucleotides
Physiol 2008;108:69-78. Nucleic Acids 2011;30(12):1039-44.
22. Goicoechea M, García de Vinuesa S, Verdalles 38. Kai MP, Ang DS, Gandy SJ. Allopurinol benefits on
V, Ruiz C, Ampuero J, Rincón A, et al. Effects left ventricular mass and endothelial dysfunction

89
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

in chronic kidney disease J Am Soc Nephrol randomised, double-blind parallel group trial.
2011;22:1382-9. Arthritis Rheum 2008;15(11):1540-8.
39. Day Ro, Graham GG, Hicks M, Mclahlan 45. Becker MA, Schumacher RL, Wortmam RL,
AJ, Stocker SL, Williams KM. Clinical MacDonald PA, Eustau D, Palo WA, et al.
pharmacokinetics and pharmacodynamics of Febuxostat compared with allopurinol in patients
allopurinol and oxypurinol. Clin Pharmacokinet with hyperuricemia and gout. N Eng J Med
2007;46:623-44. 2005;353(23):2450-61.
40. Pérez Ruiz F, Schlesinger N. Febuxostat, a novel 46. Schumacker HR, Becker MA, Lloyd E, MacDonald
drug for the treatment of hyperuricemia of gout. PA, Lademacher C. Febuxostat in the treatment
Future Rheumatol 2008;5:421-7. of gout. Rheumatology 2009;48(2):188-94.
41. Edwards NL. Febuxostat: a new treatment for 47. Becker MA, Schumacher RH, MacDonald PA,
hyperuricemia in gout. Rheumatology 2009;48 Lloyd E, Lademacher C. Clinical efficacy and
(Suppl 2):ii15-9. safety of successful long-term urate lowering
42. Love BL, Barrows R, Veverka A, Sniider KM. with febuxostat or allopurinol in subjects with
Urate-lowering therapy for gout: focus on gout. J Rheumatol 2009;36(6):1273-82.
febuxostat. Pharmacotherapy 2010;30(6):594- 48. Lyseng-Williamson K. Pegloticase: In-treatment
608. refractory chronic gout. Drugs 2011;71(16):2179-
43. Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR, 92.
Wells AF, MacDonald P, Lloyd E, et al. The 49. Ganson NJ, Kelly SJ, Sacarlett E, Sundy JS,
urate-lowering efficacy and safety of febuxostat Kershfield MS. Control of hyperuricemia in
in the treatment of the hyperuricemia of subjects with refractory gout, and induction of
gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther pegloticase (PG) therapy: pooled results from
2010;12(2):R63. GOUT 1 and GOUT 2PG phase III, randomised,
44. Schumacher HR, Becker MA, Wortmam RL, double-blind, placebo-controlled trials. Arthritis
MacDonald PA, Hunt B, Streit J, et al. Effects Rheum 2008;58:S176.
of febuxostat versus allopurinol and placebo 50. Shannon JA, Cole SW. Pegloticase: a novel
in reducing serum urate in subjects with agent for the treatment of refractory gout. Ann
hyperuricemia and gout:a 28-week, phase III, Pharmacotherap 2012;46:368-76.

90
Hiperuricemia y litiasis renal
Félix Grases
Director del Laboratorio de Investigación en Litiasis Renal. Director del Instituto
Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud (IUNICS). Catedrático de
la Universidad de las Islas Baleares
Antonia Costa-Bauza
Subdirectora del Laboratorio de Investigación en Litiasis Renal. Profesora Titular
de la Universidad de las Islas Baleares

Introducción de conducir tanto a lesiones de la arteria coronaria


como a hipertensión4.
Los cálculos renales de ácido úrico se forman fun-
damentalmente en individuos con valores de pH uri- En este trabajo se han estudiado los distintos tipos
nario bajos (ácido), aunque en muchos casos con de cálculos renales formados por un grupo de pa-
concentraciones urinarias de ácido úrico normales. cientes hiperuricémicos y se ha determinado la com-
Se sabe que los pacientes con gota, obesidad, dia- posición de su orina para establecer relaciones entre
betes o síndrome metabólico tienen un mayor ries- la hiperuricemia y la etiología de los cálculos renales
go de formación de cálculos de ácido úrico debido desarrollados.
a la excreción de una orina anormalmente ácida1. La
producción excesiva de urato asociada a lisis de tu-
mores o a otras situaciones en las que se renuevan Pacientes y métodos
rápidamente ácidos nucleicos o se destruye un teji-
do está asociada normalmente con insuficiencia re- Pacientes
nal aguda, debido a un aumento de la precipitación
intratubular de ácido úrico y a la obstrucción que En un grupo de 750 pacientes litiásicos se identifica-
ello genera2. Sin embargo, la producción excesiva ron 95 pacientes hiperuricémicos que formaron 126
de urato, juntamente con una hiperexcreción de áci- cálculos renales. Se analizó la orina de estos últimos
do úrico, va comúnmente acompañada de piedras pacientes y se estableció la composición, macroes-
o gota, mientras que la hiperuricemia asintomática tructura y microestructura de los cálculos renales
está relacionada con el deterioro cardiovascular y que desarrollaron.
con la enfermedad vascular renal2. De hecho, hace
algún tiempo se postuló el papel del ácido úrico Estudio de los cálculos renales
en el daño vascular, aunque solo recientemente ha
conseguido cierta aceptación3-5. Se considera que Se estudiaron 126 cálculos renales siguiendo el
el ácido úrico es un importante antioxidante presen- procedimiento detallado a continuación. Después
te en la sangre, pero esa acción beneficiosa para de su expulsión, los cálculos renales se secaron,
el organismo se consigue solo en concentraciones se almacenaron en recipientes estériles y se exa-
inferiores a la concentración de saturación, ya que minaron rápidamente. El estudio de los cálculos
en esas condiciones el ácido úrico empieza a cris- renales requiere una combinación de técnicas
talizar. Hay evidencias epidemiológicas importantes macroscópicas y microscópicas (microscopía es-
que indican que niveles elevados de ácido úrico tereoscópica) con métodos físicos tales como la
pueden dañar las células endoteliales, lo que pue- espectrometría infrarroja (IR) y la microscopía elec-

91
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

trónica de barrido (SEM) acoplada con microanáli- 5. Cálculos renales de HAP.


sis por rayos X6. 6. Cálculos renales de fosfato amónico magnésico
(estruvita) (STR).
El estudio del cálculo empieza con la observación 7. Cálculos renales de hidrógeno fosfato cálcico di-
directa de la apariencia externa mediante un micros- hidrato (brushita) (BRU).
copio estereoscópico. A continuación, si el cálculo 8. Cálculos renales de ácido úrico y sales de ura-
se ha expulsado entero, se secciona en dos partes a tos (UA).
lo largo de un plano lo más cercano posible al centro 9. Cálculos renales mixtos de COM/UA.
geométrico, para así poder establecer la estructura 10. Cálculos renales de cistina (CYS).
interna. Si el cálculo se estudia después de un tra- 11. Cálculos renales poco frecuentes, que no se
tamiento de fragmentación, los fragmentos se ob- ajustan a ninguna de las categorías anteriores.
servan mediante microscopía estereoscópica para
establecer la forma del cálculo original y la estructura Análisis de las muestras de orina
interna. Este estudio inicial indicará qué otras técni-
cas se deben aplicar a continuación. Así, se puede En el momento de recogida de la orina, todos los
obtener el espectro IR de uno o varios fragmentos sujetos seguían una dieta libre y ninguno de los li-
del cálculo. Si los fragmentos de un mismo cálculo tiásicos estaba bajo tratamiento farmacológico.
difieren en aspecto, es necesario obtener el espectro Se realizó un análisis sanguíneo (creatinina, cal-
IR de los fragmentos más representativos. La técni- cio, magnesio, fósforo y ácido úrico) para evaluar
ca aplicada es el método de la pastilla de KBr (se la función renal. Se excluyeron de este estudio los
requiere menos de 1 mg de muestra). pacientes con insuficiencia renal y aquellos que pre-
sentaban infección urinaria. Las muestras de orina
El estudio detallado de la estructura interior del de 24 horas se recogieron en frascos estériles que
cálculo y la detección e identificación de micro- contenían timol como conservante. De estas mues-
componentes requiere el uso de SEM (entre 30 y tras se anotó el volumen y se conservaron a -20 ºC
20.000 aumentos) acoplada con microanálisis por hasta el análisis. Las muestras de orina de 2 horas
rayos X. La combinación de ambas técnicas es de se recogieron en ayunas y se determinó su pH in-
gran ayuda en la identificación de componentes mediatamente después de su recolección mediante
particulares. el uso de un electrodo de vidrio y un pH-metro. El
pH se midió únicamente en esta muestra de orina,
Esta metodología permite, por ejemplo, distinguir ya que durante el período de recolección de la orina
entre un auténtico cálculo de oxalato cálcico mono- de 24 horas puede producirse la precipitación de
hidrato (COM), en el que el COM es la fase cristalina sales cálcicas (que puede llevar asociado un cambio
formada inicialmente, de cálculos de COM que pro- de pH). Además, la medida del pH de la orina de 2
vienen de la transformación cristalina de cálculos de horas representa mejor el pH urinario basal, ya que
oxalato cálcico dihidrato (COD), que fue la fase que este valor se ve afectado mínimamente por facto-
se originó primero. Así, mediante SEM se puede ob- res dietéticos. Las muestras de orina se recogieron
servar que los cálculos que inicialmente se formaron por duplicado entre uno y dos meses después de
como COD presentan una estructura no compac- la expulsión del cálculo renal. Las concentracio-
ta desorganizada con «fantasmas» (moldes de los nes de calcio, magnesio y fósforo se determinaron
cristales de COD que se formaron en primer lugar) mediante espectroscopía atómica de plasma aco-
claramente identificables7. plado inductivamente. Las concentraciones de áci-
do úrico y creatinina se evaluaron con un analiza-
La metodología descrita anteriormente permite la dor Roche Modular Analytics con los reactivos N.º
asignación del cálculo renal a uno de los once tipos 11875426216 y 11875663216, respectivamente,
principales8: mientras que el citrato y el oxalato se determina-
1. Cálculos renales de oxalato cálcico monohidrato ron mediante análisis enzimáticos con los kits de R-
papilar (COMP). Biopharm N.º 10139076035 y 10755699035, res-
2. Cálculos renales de oxalato cálcico monohidrato pectivamente. Se estudiaron todos los parámetros
de cavidad (COMC). bioquímicos urinarios en relación con su potencial
3. Cálculos renales de COD. como factores litógenos en condiciones particula-
4. Cálculos renales mixtos de COD/hidroxiapatita res. En la tabla 1 se indican los valores límites de
(COD/HAP). estos parámetros.

92
Hiperuricemia y litiasis renal

Tabla 1. Valores de referencia de riesgo metabólico y riesgo litógeno en pacientes litiásicos17

Parámetro urinario Riesgo metabólico (excreción) Riesgo litógeno (concentración)


pH < 5,5
> 6,0
Ca > 6,2 mmol/24 h (mujeres) > 3,8 mmol/l
> 7,5 mmol/24 h (varones)
Mg < 3,0 mmol/24 h < 2 mmol/l
P > 40,0 mmol/24 h > 30 mmol/l
Oxalato > 0,5 mmol/24 h > 0,30 mmol/l
Urato > 4,5 mmol/24 h (mujeres) > 2,5 mmol/l
> 4,8 mmol/24 h (varones)
Citrato < 1,5 mmol/24 h < 1 mmol/l

Resultados
Tabla 2. Porcentaje de los tipos de los 126
cálculos renales formados por los 95 pacientes
En el grupo de 750 litiásicos, el 12 % (n = 95) pre- hiperuricémicos
sentaba hiperuricemia ([ácido úrico]sangre > 7 mg/dl).
En el grupo de pacientes hiperuricémicos, el 71 % Tipo de cálculo Porcentaje (%)
presentaba a su vez hiperuricuria (hiperexcreción COMP (tipo I) 12
urinaria de ácido úrico), pero solo el 24 % presen- COMC (tipo II) 21
taba riesgo litógeno asociado a ácido úrico ([ácido
COD (tipo III) 30
úrico  orina > 600 mg/l o 2,5 mmol/l). Los cálculos
renales formados por estos 95 pacientes hiperuri- COD/HAP (tipo IV) 11
cémicos presentan la distribución que aparece en HAP (tipo V) 6
la tabla 2. STR (tipo VI) 4
BRU (tipo VII) 0
Se evaluaron las principales alteraciones urinarias
UA (tipo VIII) 15
observadas en cada uno de los pacientes hiperuri-
cémicos en función del tipo de cálculo renal forma- COM/UA (tipo IX) 4
do. Así, los cálculos de COD, el tipo más abundante CYS (tipo X) 0
(30 %), se asociaron principalmente a concentra- Poco frecuentes (tipo XI) 0
ción urinaria de calcio elevada (71 % de los pacien- BRU: hidrógeno fosfato cálcico dihidrato (brushita);
tes). El porcentaje de cálculos de COM fue similar, COD: oxalato cálcico dihidrato; COM: oxalato cálcico
pero estos cálculos se subdividen en dos grupos monohidrato; COMC: oxalato cálcico monohidrato de cavidad;
correspondientes a cálculos papilares (12 %) y de COMP: oxalato cálcico monohidrato papilar; CYS: cistina;
HAP: hidroxiapatita; STR: fosfato amónico magnésico
cavidad (21 %), donde los de cavidad eran más pre- (estruvita); UA: ácido úrico y sales de uratos.
valentes. Los cálculos de COMC se asociaron con
un déficit urinario de inhibidores de la cristalización
del oxalato cálcico, tales como citrato (el 48 % de formaron principalmente en pacientes con concen-
los pacientes hiperuricémicos que han formado cál- tración urinaria de calcio elevada (64 %) o pacientes
culos de COMC presentaba hipocitraturia) y un pH con pH > 6 (82 %), mientras que los cálculos de
urinario alterado (pH > 6,0 o pH < 5,5 en el 91 % HAP se relacionaron con valores de pH > 6 (75 %
de los pacientes). Se observó una relación entre el de los pacientes).
desarrollo de cálculos de COMP y tanto la concen-
tración urinaria elevada de oxalato (observada en el El tipo o tipos de cálculos desarrollados por cada
54 % de los pacientes) como el déficit de inhibidores uno de los pacientes hiperuricémicos se muestran
de la cristalización (el 54 % de pacientes presentaba en la tabla 3. Es interesante observar que algunos
hipocitraturia). Los cálculos mixtos de COD/HAP se pacientes hiperuricémicos que han formado cálculos

93
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

elevada de ácido úrico, se forma la fase cinética-


Tabla 3. Tipos de cálculos desarrollados por cada
paciente hiperuricémico mente favorecida que es el ácido úrico dihidrato. Al
ser las condiciones más extremas, se generan mu-
Tipo de cálculo Número de pacientes % chos más cristales que se unen mediante agrega-
I 7 7,7 ción secundaria y dan lugar a estructuras frágiles y
II 15 16,5 porosas9.
III 22 24,2
Es conocido que ciertos factores pueden aumentar
IV 8 8,8 el riesgo de formación de cálculos renales de ácido
V 5 5,5 úrico. Estos factores están relacionados principal-
VI 6 6,6 mente con la hiperuricemia, pero también se deben
VIII 5 5,5 considerar otros factores como los relacionados con
la diabetes.
IX 2 2,2
I, III 4 4,4 La hiperuricemia implica concentraciones anor-
II, VIII 1 1,1 malmente elevadas de ácido úrico en sangre ([áci-
III, IV 5 5,5 do úrico]sangre > 7 mg/dl). Muchos factores pueden
IV, V 1 1,1 contribuir a la hiperuricemia: la resistencia a la insu-
lina, la hipertensión, la dieta, el uso de diuréticos, el
V, VIII 1 1,1
consumo de alcohol (una de las más importantes)
VIII, II 1 1,1 y la genética. El gen SLC2A9 codifica una proteína
VIII, IX 2 2,2 que ayuda a transportar el ácido úrico en el riñón10.
I, II, VIII 1 1,1 Varios polimorfismos de un nucleótido de este gen
II, III, VIII 1 1,1 presentan una correlación significativa con el ácido
úrico elevado en sangre.
III, IV, V 1 1,1
I, II, III, IV 1 1,1 Recientemente se ha descrito una nefropatía hi-
I, II, III, VIII 2 2,2 peruricémica familiar11,12. Es una rara enfermedad
autosómica dominante. Las mutaciones genéticas
de la uromodulina que codifican la proteína Tamm-
puros de ácido úrico también han generado otros ti- Horsfall son las responsables en aproximadamente
pos de cálculos y que solo el 5,5 % de los pacientes la mitad de las familias. Al menos otros dos genes
hiperuricémicos ha formado exclusivamente cálcu- están implicados: el TCF2 y el gen que codifica la
los de ácido úrico, presentando en todos los casos renina.
valores de pH urinario inferior a 5,5.
El pH urinario inferior a 5,5 es sin duda el factor más
importante relacionado con la litiasis renal de ácido
Discusión úrico. Los vínculos entre la diabetes y el pH urinario
bajo se han establecido claramente13. Así, la insuli-
Los principales factores de riesgo implicados en la na es importante en la ammoniagénesis y los datos
formación de cálculos renales de ácido úrico están recientes indican que la resistencia a la insulina se
relacionados con valores de pH urinario < 5,5, au- asocia con ammoniagénesis deteriorada. En esta
mento de la excreción urinaria de ácido úrico, pre- situación, hay menos amoníaco en la orina dispo-
sencia de cavidades de baja eficacia urodinámica y nible para aceptar protones y el pH urinario es más
déficit de inhibidores de la cristalización. bajo. La diabetes tipo 1 es principalmente de origen
genético14 y la diabetes de tipo 2 tiene un importan-
A valores bajos de sobresaturación de ácido úrico te componente genético15, lo que demuestra otra
se forma la fase termodinámicamente estable que relación clara entre la genética y la litiasis renal de
corresponde al ácido úrico anhidro. En esas condi- ácido úrico.
ciones, el cálculo se forma principalmente mediante
mecanismos de crecimiento cristalino generando La distribución de los tipos de cálculos formados por
agregados primarios, que dan lugar a estructuras pacientes hiperuricémicos fue similar a la encontra-
muy compactas. En condiciones de sobresaturación da en un grupo general de litiásicos8.

94
Hiperuricemia y litiasis renal

Tal y como ya se ha descrito previamente8, la con- Finalmente, es importante tener en cuenta que la
centración urinaria de calcio elevada se asocia con la cristalización del ácido úrico de la orina, aparte de
formación tanto de cálculos de COD como de cálcu- implicar la formación de cálculos de ácido úrico,
los mixtos de COD/HAP. Esta alteración se encontró puede inducir el desarrollo de cristales de oxalato
en el 71 % de los pacientes hiperuricémicos que ge- cálcico a través de mecanismos de nucleación he-
neraron dichos cálculos (solo el 19 % de la población terogénea, formando los típicos cálculos mixtos de
sana exhibe concentración urinaria de calcio elevada oxalato cálcico/ácido úrico, y también de cálculos
en nuestra región8). Se han observado valores de pH de COMC aparentemente «puros», para los que solo
urinario superiores a 6 en una elevada proporción métodos muy sensibles (como la cromatografía lí-
de pacientes hiperuricémicos con cálculos mixtos de quida de alta resolución) pueden detectar el ácido
COD/HAP (82 % de los pacientes) y con cálculos de úrico en el «núcleo» cálculo16. Es importante desta-
HAP (75 %) (estos valores de pH se encuentran en car que la hiperuricemia también puede ser causa
solo el 26 % de los individuos sanos8). Por último, de la cristalización del urato sódico o potásico (en
la formación de cálculos de COMP se asoció con forma de agujas) en las puntas de las papilas. Como
déficit en inhibidores de la cristalización (54 % de los consecuencia de la lesión causada por estos crista-
pacientes hiperuricémicos con estos cálculos tenían les, puede inducirse el desarrollo de cálculos COMP.
hipocitraturia) y/o con concentraciones de oxalato Este podría ser un mecanismo de formación de
urinario elevadas (54 % de los pacientes hiperuricé- cálculos directamente vinculada a la hiperuricemia,
micos con estos cálculos tenían niveles urinarios de aunque esta hipótesis todavía necesita una investi-
oxalato > 20 mg/l). Si se tiene en cuenta que la pre- gación más amplia.
valencia de la hiperuricemia en una población nor-
mal es de aproximadamente el 7 %, es obvio que el Como conclusiones principales se ha de señalar
alto porcentaje de individuos hiperuricémicos (13 %) que:
en nuestro grupo general de pacientes litiásicos de- • El factor más importante relacionado con la litiasis
muestra un alto riesgo de formación de cálculos re- renal exclusivamente de ácido úrico es el pH uri-
nales para tales individuos. Este hecho debe atribuir- nario inferior a 5,5.
se a las alteraciones de cuatro factores litogénicos • La hiperuricemia está vinculada a la formación de
importantes en el grupo de pacientes con hiperuri- cálculos de ácido úrico, pero también se relacio-
cemia: valores alterados de pH urinario, concentra- na con el desarrollo de cálculos renales cálcicos.
ción elevada de ácido úrico urinario, concentración • La hiperuricemia se correlaciona claramente con
urinaria de calcio elevada y déficit de citrato. la hiperuricuria (71 %), pero no con el riesgo li-
tógeno debido a concentraciones elevadas de
El porcentaje de cada tipo de cálculo renal for- ácido úrico urinario (24 %).
mado por pacientes hiperuricémicos fue similar • La relación entre hiperuricemia y los cálculos
al observado en un grupo general de litiásicos8. de COMP puede ser importante y debe ser
Esto se puede atribuir al bien conocido hecho de investigada.
que la litiasis renal es una enfermedad multifac-
torial y el peso específico que ha de asignarse a
un factor en particular depende de la naturaleza y Agradecimientos
la magnitud de otros factores alterados operati-
vos cuando se genera un cálculo renal concreto. Se agradece al Ministerio de Ciencia e Innovación
Así, la mayoría de estos pacientes hiperuricémicos (Gobierno de España) (Proyecto CTQ2010-18271/
mostraron diversos factores alterados, como son PPQ), a los fondos FEDER de la Unión Europea y a
altas concentraciones de calcio urinario, valores la Conselleria d’Educació, Cultura i Universitat (Go-
de pH urinario alterados o déficit de inhibidores de bierno de las Islas Baleares) (Ayuda 9/2011) la ayuda
la cristalización. económica prestada.

95
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

referencias Bibliográficas

1. Liebman SE, Taylor JG, Bushinsky DA. Uric acid 10. Döring A, Gieger C, Mehta D, Gohlke H, Prokisch
nephrolithiasis. Curr Rheumatol Rep 2007;9: H, Coassin S, et al. SLC2A9 influences uric acid
251-7. concentrations with pronounced sex-specific
2. Steele TH. Hyperuricemic nephropathies. effects. Nat Genet 2008;40:430-6.
Nephron 1999;81 Suppl 1:45-9. 11. Hummel A, Familial juvenile hyperuricemic
3. Edwards NL. The role of hyperuricemia and gout nephropathy. Nephrol Ther 2012;8:117-25.
in kidney and cardiovascular disease. Cleve Clin 12. Gibson T. Hyperuricemia, gout and the kidney.
J Med 2008;75 Suppl 5:S13-6. Curr Opin Rheumatol 2012;24:127-31.
4. Edwards NL. The role of hyperuricemia in vascular 13. Maalouf NM, Cameron MA, Moe OW, Adams-
disorders. Curr Opin Rheumatol 2009;21:132-7. Huet B, Sakhaee K. Low urine pH: a novel
5. Gaffo AL, Edwards NL, Saag Kg. Gout. feature of the metabolic syndrome. Clin J Am
Hyperuricemia and cardiovascular disease: how Soc Nephrol 2007;2:883-8.
strong is the evidence for a causal link? Arthritis 14. Hakonarson H, Grant SF, Bradfield JP, Marchand
Res Ther 2009;11:240-6. L, Kim CE, Glessner JT, et al. A genome-wide
6. Grases F, García-Ferragut L, Costa-Bauzá association study identifies KIAA0350 as a type
A. Analytical study of renal calculi. A new 1 diabetes gene. Nature 2007;448:591-4.
insight. Recent Res Dev Pure Appl Anal Chem 15. InterAct Consortium, Langenberg C, Sharp S,
1998;1:187-206. Forouhi NG, Franks PW, Schulze MB, Kerrison
7. Iwata H, Iio S, Nishio S, Takeuchi M. Architecture N, et al. Design and cohort description of the
of mixed calcium oxalate dihydrate and InterAct Project: an examination of the interaction
monohydrate stones. Scanning Microsc 1992;6: of genetic and lifestyle factors on the incidence of
231-8. type 2 diabetes in the EPIC Study. Diabetologia
8. Grases F, Costa-Bauzá A, Ramis M, Montesinos 2011;54:2272-82.
V, Conte A. Simple classification of renal calculi 16. Grases F, Sanchis P, Isern B, Perelló J, Costa-Bauzá
closely related to their micromorphology and A. Uric acid as inducer of calcium oxalate crystal
etiology. Clin Chim Acta 2002;322:29-36. development. Scand J Urol Nephrol 2007;41:26-31.
9. Grases F, Villacampa AI, Costa-Bauzá A, 17. Jungers P. Medical treatment in urinary stone
Söhnel O. Uric acid calculi. Types, ethiology disease. En: Saladié JM, Blasco FJ. Progresos en
and mechanisms of formation. Clin Chim Acta Urología’99, Grup Serveis, Barcelona, 1999. pp.
2000;302:89-104. 79-98.

96
Sobreproducción de ácido úrico.
Enfermedad de Lesch-Nyhan,
trastornos mielo- y linfoproliferativos
Rosa Torres Jiménez1, Juan García Puig2
1
Unidad Metabólico-Vascular. Laboratorio de Bioquímica. Hospital Universitario
La Paz. Fundación de Investigación IdiPaz
2
Unidad Metabólico-Vascular. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario
La Paz. Fundación de Investigación IdiPaz

Introducción co (EFAU) elevada. Por contra, en la hiperuricemia


presente en el 90 % de los casos, y debida a in-
El ácido úrico es el producto final del metabolismo fraexcreción renal de uratos, los sujetos presentan
de las purinas y la mayoría de él se produce a par- disminución tanto de la uricuria de 24 horas como
tir de la interconversión de las purinas endógenas de la EFAU. La hiper­uricemia combinada se presen-
(figura 1). Por contra, las purinas ingeridas contri- ta con un aumento de la uricuria de 24 horas con
buyen solo en un pequeño porcentaje al conjunto disminución de EFAU.
total de purinas. Aproximadamente dos tercios de
los uratos son excretados por la vía renal. Las bac-
terias intestinales degradan el tercio restante. La eli- Alteraciones congénitas
minación intestinal o vía extrarrenal había sido hasta del metabolismo de las
ahora ignorada como causa de la hiperuricemia. En purinas: sobreactividad de la
la actualidad, algunos investigadores postulan que fosforribosilpirofosfato sintetasa
una disminución de la excreción extrarrenal de urato,
ocasionada por ejemplo por la disfunción del tras- Es un raro trastorno congénito debido a un aumento
portador intestinal de urato ABCG2, podría ser una de la actividad de la enzima fosforribosilpirofosfato
causa común de hiperuricemia1. sintetasa (PRPS), que se hereda ligada al cromoso-
ma X2. Se conocen dos formas de presentación. La
El aumento de la concentración sérica de uratos más leve o forma juvenil afecta solo a los varones
puede deberse a un incremento de la producción hemicigotos, mientras que en la forma más grave
de ácido úrico o a una disminución de su excreción. o infantil también las mujeres heterocigotas pueden
Menos del 10 % de los sujetos con hiperuricemia evi- presentar sintomatología. Hasta el momento se co-
dencian, como trastorno fisiopatológico subyacente, nocen solo 30 familias con este defecto enzimático
un aumento de la producción de ácido úrico, asocia- descrito en 19723.
da o no a una disminución de la excreción (tabla 1).
En la forma juvenil, las manifestaciones clínicas apa-
Para diferenciar el tipo de hiperuricemia es necesario recen en la segunda o tercera década de la vida y se
determinar la excreción de ácido úrico y creatinina limitan a las consecuencias directas de la sobrepro-
en orina de 24 horas (a ser posible, tras dieta pobre ducción de ácido úrico: artritis gotosa grave, acom-
en purinas). La hiperuricemia por sobreproducción pañada de tofos y de litiasis renal úrica3-4. Las mujeres
se acompaña de un aumento de la excreción de heterocigotas no suelen presentar manifestaciones
ácido úrico en la orina de 24 horas (> 600 mg/24 clínicas4. En el segundo fenotipo, o forma infantil, la
horas) con una excreción fraccionada de ácido úri- gota debuta en la infancia y se acompaña de otros

97
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

Figura 1. Metabolismo de las purinas

Síntesis de novo de purinas

Ribosa-5-P
ATP
PRPP sintetasa
ADP
PRPP

PRPP amidotransferasa ATP Síntesis de pirimidinas


ATPasa
Reciclado de purinas
Ácido orótico

GMP IMP AMP


PRPP

APRT
Guanosina Inosina Adenosina
HPRT
PRPP OMP
PNP PNP
Adenina
Guanina Hipoxantina
PRPP OMPDC
Xantina oxidasa
Immucilinas UMP
Xantina
Alopurinol,
Xantina oxidasa
febuxostat
Ácido úrico

Uricasa Rasburicasa
Alantoína
ADP: adenosín difosfato; AMP: adenosín monofosfato; APT: adenosín trifosfato; APRT: adenina fosforribosiltransferasa; GMP: guanosín
monofosfato; HPRT: hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa; IMP: inosina monofosfato, OMP: orotato monofosfato, OMPDC: OMP
decarboxilasa, PNP: purin nucleósido fosforilasa, PRPP: fosforribosilpirofosfato; UMP: Uridina monofosfato.

signos variables de alteraciones del desarrollo del


Tabla 1. Causas de la producción excesiva de sistema nervioso, el más frecuente de los cuales es
ácido úrico
la sordera neurosensorial5. Las mujeres portadoras
• Alteraciones congénitas del metabolismo de las pueden presentar gota y sordera en un grado menor6.
purinas: sobreactividad de PRPS y deficiencia de
HPRT
La enzima PRPS cataliza la síntesis de fosforribosil-
• Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(enfermedad de Von Gierke)
pirofosfato (PRPP) (figura 1). El PRPP es sustrato de
• Enfermedades hematológicas y neoplásicas con tres enzimas implicadas en el metabolismo de las
aumento del recambio celular purinas, tanto en la síntesis de novo: fosforribosil-
• Psoriasis pirofosfato amidotransferasa (PRPP amidotransfe-
• Enfermedad de Paget rasa), como en la vía de reutilización: hipoxantina-
• Sobreingestión de purinas guanina fosforribosiltransferasa (HPRT) y adenina
• Aumento del catabolismo de ATP (alcoholismo, fosforribosiltransferasa (APRT). La mayor actividad
convusiones, ejercicio físico intenso, hipoxia tisular, de PRPS condiciona un aumento de los niveles in-
glucogenosis) tracelulares de PRPP y conlleva un incremento de la
• Fármacos: citostáticos, síndrome de lisis tumoral síntesis de purinas por ambas vías. Secundariamen-
ATP: adenosín trifosfato; HPRT: hipoxantina-guanina te, se produce un incremento de la degradación de
fosforribosiltransferasa; PRPS: fosforribosilpirofosfato sintetasa. nucleótidos que conduce, finalmente, a una síntesis
exacerbada de ácido úrico. Sin embargo, la patoge-

98
Sobreproducción de ácido úrico. Enfermedad de
Lesch-Nyhan, trastornos mielo- y linfoproliferativos

nia de las manifestaciones neurológicas, en aquellos genética. Se han descrito tres isoenzimas distintas,
casos en que aparecen, es desconocida. PRPS1, PRPS2 y PRPS3, codificadas por genes di-
ferentes, si bien los genes de las dos primeras enzi-
La anomalía que conduce al aumento de la activi- mas se localizan en el cromosoma X. Los defectos
dad enzimática PRPS es diferente según el fenoti- catalíticos asociados a las formas juveniles reflejan
po4-7. Los defectos catalíticos, con aumento de la una sobreexpresión de la isoforma normal PRPS1,
velocidad máxima de reacción de la enzima, son los cuyo mecanismo molecular no está aún dilucidado9.
más frecuentes y suelen asociarse al fenotipo menos Los defectos de tipo regulador se deben a muta-
grave. Los defectos de la regulación alostérica de la ciones puntuales en la región codificante del gen
enzima suelen ser la causa de la forma grave infantil. PRPS1. Solo en estos casos, aproximadamente un
La actividad enzimática PRPS puede determinarse 25 %, es posible realizar un diagnóstico molecular
en hemolisado o en cultivo de fibroblastos8, pero en otros miembros de la familia, así como un diag-
la variedad de los mecanismos causantes obliga a nóstico de portadoras y prenatal6.
realizar estudios cinéticos para confirmar el defecto.
Los defectos catalíticos se asocian a una actividad El tratamiento se realiza con inhibidores de la xantina
aumentada tanto en hemolisado como en fibroblas- oxidasa (alopurinol), con el fin de reducir la excesiva
to. Sin embargo, en el caso de los defectos regu- síntesis de ácido úrico. El tratamiento sintomático
ladores la actividad PRPS en hemolisado suele ser se dirige a aliviar las manifestaciones clínicas (artri-
baja, por labilidad de la enzima mutante en eritrocito, tis gotosa y litiasis renal) mediante antiinflamatorios y
pero la actividad enzimática residual (a veces < 3 % espasmolíticos. Deben asociarse medidas generales
de lo normal) muestra las alteraciones de la regula- de profilaxis de la litiasis úrica, como el aumento de
ción alostérica (figura 2), con una menor respuesta la ingestión de líquidos y la alcalinización de la orina.
inhibidora frente a nucleótidos purínicos (adenosín Hasta el momento, no hay tratamiento para las ma-
mono, di y trifosfato y guanosín mono, di y trifosfato) nifestaciones neurológicas.
acompañado por un afinidad aumentada al fosfa-
to; en cultivo de fibroblastos la actividad enzimática Deficiencia de hipoxantina-guanina
está aumentada. En las mujeres heterocigotas que fosforribosiltransferasa,
presentan dos poblaciones celulares, una normal y enfermedad de Lesch Nyhan
la segunda con la enzima mutante, el diagnóstico y sus variantes
puede efectuarse determinando la actividad PRPS
en cultivo de fibroblastos. La deficiencia congénita de la actividad enzimáti-
ca HPRT cursa con hiperuricemia e hiperuricosuria
Como sugieren las distintas variedades clínicas y en- acompañadas de un espectro continuo de manifes-
zimáticas, este trastorno presenta heterogeneidad taciones neurológicas, que dependen de la grave-

Figura 2. Diagnóstico enzimático (A) y molecular (B) de la sobreactividad de la enzima


fosforribosilpirofosfato sintetasa

A 60 B

50
Paciente
40
% V max

Control
30 Paciente

20

10
Control
0
0 1 2 3 4 5
Pi (mM)

99
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

dad del defecto enzimático. Estas manifestaciones la tendencia compulsiva a la automutilación. Suele
van desde la clásica enfermedad descrita por M. comenzar alrededor de los tres años y la forma más
Lesch y W. Nyhan10 caracterizada por distonía de frecuente de presentación es la mordedura de labios
acción grave, coreatetosis y balismo, déficit cogniti- y dedos. Evoluciona con períodos de mayor y menor
vo y de atención y automutilación11, hasta variantes intensidad, se agrava con las situaciones de estrés y
parciales en las que la sintomatología neurológica mejora si el paciente está distraído por alguna activi-
puede estar ausente12. dad que le sea grata. La teoría más aceptada es que
se trata de un comportamiento de tipo obsesivo-
Todos los enfermos, independientemente del grado compulsivo y el propio enfermo solicita las sujecio-
de déficit enzimático, muestran las manifestaciones nes que le impidan lesionarse y se siente aliviado
propias de una sobreproducción de ácido úrico (li- cuando se le proporcionan.
tiasis, artritis gotosa y tofos) de comienzo muy tem-
prano. En la enfermedad de Lesch-Nyhan es carac- En las formas variantes o deficiencia parcial de HPRT,
terístico que los padres refieran la aparición de un los pacientes presentan una afectación neurológica
sedimento anaranjado en los pañales del niño y en muy variada. Algunos enfermos pueden evidenciar
algunos casos la enfermedad debuta con insuficien- un importante retraso psicomotor que en el primer
cia renal obstructiva en el primer mes de vida. La año de vida hace muy difícil su diferenciación con
artritis gotosa suele ser una manifestación tardía de la enfermedad de Lesch-Nyhan. En estos defectos
la deficiencia de HPRT (segunda a cuarta década) y más graves (grado 3), aparecen los signos motores
se caracteriza por su enorme agresividad y aparición con distonía generalizada y movimientos involunta-
de tofos en la edad juvenil. Esta forma de presenta- rios que hacen necesaria la ayuda para la deam-
ción es hoy en día más frecuente en los pacientes bulación. Aunque el paciente es capaz de caminar
con deficiencia parcial, ya que el tratamiento suele durante un breve período con ayuda, generalmen-
evitar su aparición. te emplean una silla de ruedas. Estos pacientes no
muestran tendencia a la automutilación. En otros pa-
La afectación del sistema nervioso central es variable cientes, las manifestaciones neurológicas son mo-
y depende del grado de deficiencia enzimática, y es deradas y se manifiestan en forma de marcha distó-
más grave en la deficiencia completa o enfermedad nica, disartria, retraso mental leve, etc. (grado 2). En
de Lesch Nyhan. Los niños con la enfermedad de el extremo del espectro están los pacientes con hi-
Lesch-Nyhan suelen ser normales al nacer. Las ma- peruricemia relacionada con la deficiencia de HPRT,
nifestaciones neurológicas más precoces consisten los cuales son desde el punto de vista neurológico
en un retraso global del desarrollo psicomotor que completamente normales (grado 1)13,14.
se suele reconocer entre los primeros 3-9 meses de
vida, en que el niño presenta hipotonía y no es ca- La mayor parte de los pacientes con la enfermedad
paz de sujetar la cabeza ni mantenerse sentado. Al de Lesch-Nyhan presentan una anemia megaloblás-
final del primer año aparecen los signos extrapira- tica que no se relaciona con el deterioro de la función
midales. La distonía es generalizada y afecta a los renal. En la mayoría los niveles de vitamina B12, áci-
miembros superiores, de modo que impide que pue- do fólico y las pruebas de función tiroidea son nor-
dan alimentarse solos, y a los miembros inferiores, males. En la médula ósea suelen advertirse rasgos
de manera que impide la deambulación. Entre los 6 megaloblásticos, con o sin anemia.
y 8 meses aparecen movimientos involuntarios tipo
coreatetosis y balismo, que son escasos en el repo- La disminución de la síntesis de inosín monofosfato
so y suelen aparecer con el movimiento voluntario (IMP) y guanosín monofosfato (GMP) libera el freno
o el estrés. También son frecuentes los opistótonos que en condiciones normales ejercen sobre la en-
y espasmos extensores del tronco. La disartria es zima amidofosforribosil PRT (figura 1). Además, la
un signo siempre presente en estos enfermos. En menor reutilización de hipoxantina y guanina deter-
algunos pacientes es evidente la disfagia y también mina una mayor disponibilidad de estas bases para
es frecuente la existencia de reflujo gastroesofágico. su catabolismo del ácido úrico. Por último, la mayor
Aunque existe un amplio rango de habilidades cog- disponibilidad de PRPP incrementa la síntesis de
nitivas en los pacientes con la enfermedad de Lesch- novo y también parece responsable del aumento
Nyhan, en general presentan un retraso mental entre de la actividad enzimática APRT, característica de
moderado y grave. La manifestación neurológica la deficiencia de HPRT. La fisiopatología de los tras-
más llamativa de la enfermedad de Lesch-Nyhan es tornos neurológicos no está aún dilucidada. Hasta

100
Sobreproducción de ácido úrico. Enfermedad de
Lesch-Nyhan, trastornos mielo- y linfoproliferativos

el momento las mayores evidencias se encaminan pitar ocasionando litiasis renal. Para intentar evitar su
hacia un defecto del desarrollo de los ganglios ba- aparición, deben realizarse determinaciones periódi-
sales, pero no pueden descartarse otras teorías cas de los niveles de xantina en orina. En la mayor
patogénicas. parte de los mamíferos, aunque no en el humano, la
enzima uricasa o urato oxidasa transforma el ácido
El gen que codifica la enzima HPRT se localiza en úrico en un compuesto muy soluble, la alantoína (fi-
el brazo largo del cromosoma X y el trastorno se gura 1). La rasburicasa es una uricasa purificada del
hereda de forma recesiva ligada al cromosoma X. hongo Aspergillus flavus, que se administra de forma
Este hecho determina que los pacientes sean varo- intravenosa y reduce drásticamente la concentración
nes, aunque se han descrito varios casos de niñas de ácido úrico. En los pacientes con deficiencia de
documentados genéticamente. Hasta ahora se han HPRT, su uso permite hacer descender las concen-
descrito más de 500 mutaciones distintas en pa- traciones de ácido úrico sin incrementar las concen-
cientes con deficiencia de HPRT. Dichas mutaciones traciones de xantina. Sin embargo, la aparición de
son muy heterogéneas y se encuentran dispersas anticuerpos, su forma de administración y su corta
por todo el gen. Se han descrito algunos pacientes vida media (18 horas) son un inconveniente para el
con región codificante normal en los que el defecto tratamiento crónico. No obstante, el tratamiento con
parece ser una disminución de la expresión del gen rasburicasa puede ser efectivo a corto plazo en pa-
de causa aún desconocida15. cientes con deficiencia de HPRT e insuficiencia renal
obstructiva aguda18. Para su uso en tratamientos
El déficit de HPRT debe sospecharse ante toda hi- prolongados se ha desarrollado una uricasa de ma-
peruricemia por sobreproducción de ácido úrico mífero, conjugada con poli-etilen-glicol o peglotica-
(con aumento de la excreción urinaria de urato), con sa, que presenta una vida media mayor, por lo que
o sin afectación neurológica. El diagnóstico se con- puede administrarse intravenosamente cada dos se-
firma por el hallazgo de una actividad HPRT descen- manas y ser una opción en pacientes con deficien-
dida o ausente en hemolisado, acompañada de un cia de HPRT. Sin embargo, los ensayos realizados
incremento de la actividad APRT. Las mujeres por- hasta el momento en pacientes gotosos muestran la
tadoras de la deficiencia de HPRT suelen ser asinto- aparición de anticuerpos tras inyecciones repetidas
máticas, aunque desde el punto de vista bioquímico con pérdida del efecto hipouricemiante y reacción
se suele observar cierta sobreproducción de ácido a la inyección. Otro posible tratamiento en el futuro
úrico. Contrariamente a lo que cabría esperar, la ac- son las inmunocilinas (BCX 4208) o inhibidores de
tividad enzimática HPRT en hemolisado es normal, la enzima purin nucleósido fosforilasa (PNP). Estos
por lo que el diagnóstico de portadora debe realizar- compuestos en fase de desarrollo son capaces, en
se determinando la actividad enzimática en cultivo tratamiento combinado junto a alopurinol, de dis-
de fibroblastos o de linfocitos, en las raíces del pelo minuir los niveles de ácido úrico y de hipoxantina y
o bien mediante métodos genéticos. El diagnóstico xantina en orina.
prenatal de la deficiencia de HPRT puede realizarse
mediante la determinación enzimática o el diagnósti- Al no conocerse la causa precisa de las manifesta-
co genético en la vellosidad corial o en las células del ciones neurológicas, no existe un tratamiento de es-
líquido amniótico16. tas. La distonía y la espasticidad pueden manejarse
con benzodiazepinas o inhibidores del ácido gam-
El tratamiento hipouricemiante se puede realizar ma amino butírico como el baclofen. El tratamiento
con inhibidores de la xantina oxidasa (figura 1), alo- rehabilitador es fundamental y debe incluir el manejo
purinol, y debe pretender reducir la eliminación de de la disartria y la disfagia. El comportamiento au-
ácido úrico por debajo de 10 mg/kg de peso/día o tomutilante debe ser tratado con una combinación
un cociente de ácido úrico/creatinina inferior a 1 y de restricciones físicas, tratamiento farmacológico
que la concentración sérica de uratos sea inferior y tratamiento conductual. Las benzodiazepinas y la
a 7,0 mg/dl. Para cumplir este objetivo se emplean carbamazepina pueden ser útiles para atenuar las
dosis de alopurinol de 5-10 mg/kg/día17. También es manifestaciones autolesivas y la ansiedad. El estrés
útil alcalinizar la orina con bicarbonato o citrato sódi- aumenta las conductas autolesivas, por lo que se
co. La inhibición de la síntesis de ácido úrico con alo- debe evitar cualquier situación que aumente la an-
purinol se acompaña en estos enfermos de un gran siedad y no deben emplearse las terapias aversivas.
aumento de los niveles de hipoxantina y xantina y En algunos casos han sido útiles los tratamientos
este último compuesto, muy insoluble, puede preci- conductuales de extinción. Sin embargo, el trata-

101
Hiperuricemia y gota
Riesgo renal y cardiovascular

miento principal de esta conducta son las restric- que sea el tratamiento, debe procurarse una hidra-
ciones físicas para proteger a los pacientes de sí tación intravenosa adecuada. El alopurinol no elimi-
mismos. Por ejemplo, las férulas que limitan la mo- na el ácido úrico preexistente y tarda entre 24 y 72
vilidad del codo impiden la posibilidad de morderse horas en disminuir la síntesis de nuevo ácido úrico.
los dedos y las guardas dentales impiden la mor- Por contra, la rasburicasa elimina el ácido úrico y lo
dedura de labios y encías. Los pacientes piden las convierte en alantoína, y tiene efecto a las 4 horas de
restricciones y se muestras inquietos y nerviosos si su administración.
se las retiran.
Aunque el ácido úrico es más soluble en orina alca-
lina, la alcalinización puede causar precipitación de
Hiperuricemia por aumento de fosfato cálcico y xantina. El fósforo se elimina mejor
la degradación de nucleótidos. en orinas ácidas, por lo que la alcalinización dismi-
Síndrome de lisis tumoral nuye la eliminación renal de fósforo. En pacientes
con hipocalcemia sintomática, puede administrar-
La presencia de concentraciones elevadas de ácido se gluconato cálcico, que además es el tratamiento
úrico en el suero es frecuente en algunas enferme- coadyuvante de las arritmias inducidas por hiperka-
dades hematológicas con elevado recambio celular lemia. Sin embargo, su uso debe evitarse, si no es
tales como las anemias hemolíticas, la anemia me- necesario, porque puede favorecer la precipitación
galoblástica, y los trastornos mielo- y linfoproliferati- de fosfato cálcico, sobre todo en pacientes con ori-
vos. Esta hiperuricemia constituye una complicación nas alcalinas.
seria en el síndrome de lisis tumoral (SLT) que apare-
ce a consecuencia de la lisis celular masiva, inmedia- La dosis recomendada de rasburicasa es 0,20 mg/
tamente después de la instauración del tratamiento kg/día durante 3-5 días, administrada de forma in-
con quimioterapia o radioterapia, y en casos de leu- travenosa en 50 ml de suero salino fisiológico en
cemia o linfoma maligno. Este síndrome puede apa- 30 minutos.
recer también de forma espontánea cuando el tumor
sufre una necrosis isquémica por aporte sanguíneo La rasburicasa se tolera bastante bien y el efecto
insuficiente. secundario más peligroso es la anemia hemolítica
y la metahemoglobinemia que aparece en pacien-
El SLT consiste en hiperuricemia, hiperkaliemia, hi- tes con deficiencia congénita de glucosa 6 fosfato
perfosfatemia e hipocalcemia. Estas alteraciones deshidrogenasa. Se han observado reacciones de
metabólicas conducen a la precipitación de cristales, hipersensibilidad en aproximadamente un 5 % de los
sobre todo de ácido úrico, aunque también pue- pacientes tratados entre 1-17 minutos después de
den desarrollarse cristales de fosfato cálcico y de su administración.
xantina. Estos cristales precipitan en el túbulo renal
y pueden ser causantes de un fracaso renal agu-
do. Las alteraciones metabólicas pueden ocasionar Puntos clave
además convulsiones, fallo cardíaco y muerte.
• Menos del 10 % de los sujetos con hiperuricemia
Son factores de riesgo para la aparición del síndro- evidencian, como trastorno fisiopatológico sub-
me, tras la instauración del tratamiento: la sensibili- yacente, un aumento de la producción de ácido
dad del tumor al tratamiento, una gran carga tumo- úrico.
ral, el recambio celular acelerado y la invasión del • La deficiencia congénita de la actividad enzimática
tejido renal por el tumor. hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa cursa
con hiperuricemia e hiperuricosuria acompaña-
Actualmente las opciones terapéuticas son la ad- das de un espectro continuo de manifestaciones
ministración de alopurinol oral o intravenoso, con o neurológicas, que dependen de la gravedad del
sin alcalinización de la orina y diuréticos, o bien el defecto enzimático.
empleo de rasburicasa intravenosa sin alcalinización • Actualmente, las opciones terapéuticas del sín-
urinaria19-21. En los adultos se ha propuesto además drome de lisis tumoral son la administración de
un régimen combinado de rasburicasa intravenosa alopurinol oral o intravenoso, con o sin alcaliniza-
durante los días 1 a 3, seguido de alopurinol oral ción de la orina y diuréticos, o bien el empleo de
que comienza administrarse el tercer día. Cualquiera rasburicasa intravenosa sin alcalinización urinaria.

102
Sobreproducción de ácido úrico. Enfermedad de
Lesch-Nyhan, trastornos mielo- y linfoproliferativos

referencias Bibliográficas

1. Ichida K, Matsuo H, Takada T, Nakayama A, of the motor disorder of Lesch-Nyhan disease.


Murakami K, Shimizu T, et al. Decreased extra- Brain 2006;129:1201-17.
renal urate excretion is a common cause of 12. Jinnah HA, Ceballos-Picot I, Torres RJ, Visser
hyperuricemia. Nat Commun 2012;3:764. JE, Schretlen DJ, Verdu A, et al.; for the Lesch-
2. Zoref E, de Vries A, Sperling O. X-linked pattern Nyhan Disease International Study Group.
of inheritance of gout due to mutant feedback- Attenuated variants of Lesch-Nyhan disease.
resistant phosphoribosylpyrophosphate synthetase. Brain 2010;133:671-89.
Adv Exp Med Biol 1977;76A:287-92. 13. Puig JG, Torres RJ, Mateos FA, Ramos TH, Arcas
3. Sperling O, Boer P, Persky-Brosh S, Kanarek E, JM, Buno AS, et al. The spectrum of hypoxanthine-
De Vries A. Altered kinetic property of erythrocyte guanine phosphoribosyltransferase (HPRT)
phosphoribosylpsyrophosphate synthetase in deficiency. Clinical experience based on 22
excessive purine production. Rev Eur Etud Clin patients from 18 Spanish families. Medicine
Biol 1972;17:703-6. (Baltimore) 2001;80:102-12.
4. Becker MA, Raivio KO, Bakay B, Adams WB, Nyhan 14. Torres RJ, Puig JG. Hypoxanthine-guanine
WL. Variant human phosphoribosylpyrophosphate phosphoribosyltransferase (HPRT) deficiency:
synthetase altered in regulatory and catalytic Lesch Nyhan Syndrome. Orphanet J Rare Dis
functions. J Clin Invest 1980;65:109-20. 2007;2:48.
5. Becker MA, Puig JG, Mateos FA, Jiménez ML, 15. García MG, Torres RJ, Prior C, Puig JG. Normal
Kim M, Simmonds HA. Inherited superactivity HPRT coding region in complete and partial HPRT
of phosphoribosylpyrophosphate synthetase: deficiency. Mol Genet Metab 2008;94:167-72.
association of uric acid overproduction and 16. Torres RJ, Puig JG, Ceballos-Picot I. Clinical
sensorineural deafness. Am J Med 1988;85:383- utility gene card for: Lesch-Nyhan syndrome. Eur
90. J Hum Genet 2011;19:118-20.
6. García-Pavía P, Torres RJ, Rivero M, Ahmed M, García- 17. Torres RJ, Prior C, Puig JG. Efficacy and safety
Puig J, Becker MA. Phosphoribosylpyrophosphate of allopurinol in patients with hypoxanthine-
synthetase overactivity as a cause of uric acid guanine phosphoribosyltransferase deficiency.
overproduction in a young woman. Arthritis Rheum Metabolism 2007;56:1179-86.
2003;48:2036-41. 18. Roche A, Pérez-Dueñas B, Camacho JA, Torres
7. Akaoka I, Fujimori S, Kamatani N, Takeuchi F, Yano RJ, Puig JG, García-Cazorla A, et al. Efficacy
E, Nishida Y, et al. A gouty family with increased of rasburicase in hyperuricemia secondary
phosphoribosylpyrophosphate synthetase activity: to Lesch-Nyhan syndrome. Am J Kidney Dis
case reports, familial studies, and kinetic studies 2009;53:677-80.
of the abnormal enzyme. J Rheumatol 1981;8: 19. Goldman SC, Holcenberg JS, Finklestein JZ,
563-74. Hutchinson R, Kreissman S, Johnson FL, et al.
8. Torres RJ, Mateos FA, Puig JG, Becker MA. A randomized comparison between rasburicase
Determination of phosphoribosylpyrophosphate and allopurinol in children with lymphoma or
synthetase activity in human cells by a non- leukemia at high risk for tumor lysis. Blood
isotopic, one step method. Clin Chim Acta 2001;97:2998-3003.
1996;245:105-12. 20. Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, Younes A;
9. Becker MA, Taylor W, Smith PR, Ahmed TLS Expert Panel. Recommendations for the
M. Overexpression of the normal evaluation of risk and prophylaxis of tumour
phosphoribosylpyrophosphate synthetase 1 lysis syndrome (TLS) in adults and children
isoform underlies catalytic superactivity of human with malignant diseases: an expert TLS panel
phosphoribosylpyrophosphate synthetase. J Biol consensus. Br J Haematol 2010;149:578-86.
Chem 1996;271:19894-9. 21. Cortes J, Moore JO, Maziarz RT, Wetzler M, Craig
10. Lesch M, Nyhan WL. A familial disorder of uric M, Matous J, et al. Control of plasma uric acid in
acid metabolism and central nervous system adults at risk for tumor Lysis syndrome: efficacy
function. Am J Med 1964;36:561-70. and safety of rasburicase alone and rasburicase
11. Jinnah HA, Visser JE, Harris JC, Verdu A, followed by allopurinol compared with allopurinol
Larovere L, Ceballos-Picot I, et al.; Lesch-Nyhan alone- Results of a multicenter phase III study. J
Disease International Study Group. Delineation Clin Oncol 2010;28:4207-13.

103
01_Portada.pdf 1 30/04/13 13:13

HIPERURICEMIA Y GOTA
CM

MY

CY

Riesgo renal y cardiovascular


CMY

Coordinador: José Luño

Avalado por:
ADU-304 MAY’13

3,6 CRÉDITOS
Nº expediente 09/07757-MD
Sociedad
Española de
Nefrología

También podría gustarte