Medicamentos derivados de la biotecnología: ¿Qué son?

Una farmacológica y una

perspectiva histórica

RESUMEN

Los productos biológicos, es decir, los medicamentos obtenidos de organismos vivos, no son nuevos.
La historia proporciona muchos ejemplos de extractos animales o humanos que se utilizan para
prevenir o tratar enfermedades humanas. Así, los médicos han sido conscientes durante siglos del
valor terapéutico de nuestras propias moléculas. La dificultad radica muchas veces en cómo obtener
estos compuestos del yo o del yo. Biotecnología: una tecnología mediante la cual se utilizan
organismos vivos manipulados. Generar productos útiles, como los medicamentos, proporcionó una
respuesta revolucionaria. Sabemos cómo diseñar genéticamente células de bacterias, levaduras,
insectos o mamíferos para sintetizar moléculas humanas, las llamadas proteínas terapéuticas
recombinantes humanas. Murine y humanizado. Los anticuerpos monoclonales contra antígenos
humanos también son productos biotecnológicos. La cantidad de medicamentos biotecnológicos
que se comercializan y los que están en ensayos clínicos o en espera de autorización.
Está creciendo exponencialmente. Ahora estamos en los inicios de una nueva era en la
farmacoterapia de la que es imposible ver el final. Los farmacólogos deben seguir el ritmo de estos
cambios y desarrollar nuevas habilidades. Incluso pueden tener que desafiar las suposiciones
antiguas para investigar nuevas moléculas. Con un enfoque fácil y comprensible, este artículo de
revisión revisa los "bio-conceptos" y subraya la dimensión real del desafío.

¿QUE SON LOS BIOLOGICOS?

La búsqueda de nuevos fármacos ha llevado a los humanos. para explorar las selvas tropicales y el
lecho marino, y para diseñar nuevas moléculas, más o menos exitosamente, pero a menudo de
manera bastante ciega. Sin embargo, para muchas de las enfermedades o síndromes específicos, es
posible que no hayamos tenido que hacer un esfuerzo tan grande para descubrir medicamentos
activos, ya que la solución estaba bien al alcance, dentro de nuestro propio cuerpo, en forma de
moléculas con una función conocida que Se puede convertir en medicamentos. La idea no es nueva.
De hecho, la historia reciente proporciona muchos ejemplos. Por ejemplo, desde la década de 1940,
se sabe que los glucocorticoides que generamos, cuando se administran como medicamentos,
tienen un efecto antiinflamatorio e inmunosupresor que ha demostrado ser beneficioso en procesos
autoinmunes, alérgicos e inflamatorios, así como Como en la prevención del rechazo de los
trasplantes de órganos. El misterio a resolver, además de identificar un potencial beneficio
terapéutico para las moléculas endógenas, era cómo obtenerlas y purificarlas. En el caso de los
esteroides, aprendimos a producirlos por síntesis química, y hoy tenemos una amplia gama de
agentes que más o menos Imitan a sus contrapartes naturales. El caso de las hormonas proteicas
resultó ser más difícil, y con frecuencia fue necesario recurrir a los tejidos y órganos humanos o
animales en los que se originan. Un ensayo bien documentado con terapia de reemplazo hormonal
se remonta a 1896, cuando una mujer fue tratada eficazmente con extracto de tejido ovárico bovino
oral cargado con estrógenos. Sin embargo, quizás el ejemplo más devastador del uso terapéutico
del tejido animal fue la insulina. 2,3 En 1922, se demostró que la insulina extraída del páncreas
bovino regulaba la concentración de glucosa en la sangre en un paciente diabético que no podía
sintetizar la hormona (posteriormente, dada su mayor similitud con la hormona humana, los
porcinos se convirtieron en la fuente principal de insulina. hasta finales del siglo pasado). Agentes
de este Los tipos son conocidos como biológicos. Sin embargo, en farmacología originalmente el
término biológico se aplicaba básicamente a los derivados de la sangre y las vacunas, ahora se usa
como sinónimo de medicina biológica (o biológica para esa materia) y biomedicina, para definir,
según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), una medicamento o medicamento obtenido de
un organismo vivo, que se entiende que va desde humanos hasta bacterias, e incluso virus. Esto
establece una distinción fundamental entre los medicamentos biológicos y los medicamentos
actualmente más utilizados, es decir, aquellos pequeños productos fabricados por síntesis química
y ya conocidos como medicamentos clásicos, tradicionales o convencionales, cuya producción no
involucra organismos o células, ya sea como intermediarios o fuente. Técnicamente, los
medicamentos biológicos incluyeron agentes bien conocidos, tales como gammaglobulinas (Y -
globulinas), es decir, anticuerpos o inmunoglobulinas aisladas de la sangre humana para prevenir o
combatir infecciones - antibióticos (cuando se obtuvieron directamente de bacterias u hongos),
vacunas hechas a partir de extractos de microorganismos atenuados o, más recientemente,
heparinas de bajo peso molecular (HBPM) (obtenidas de tejido pulmonar bovino o mucosa gástrica
porcina) y factor de coagulación VIII cuando se extrae de plasma humano. ¿Qué es, por lo tanto,
novedoso sobre los medicamentos biológicos? La novedad, al menos en términos de la agenda para
avances científicos, es que ahora tenemos acceso a técnicas más refinadas y eficientes que permiten
una producción más confiable de productos biológicos específicos en el laboratorio en cantidad
suficiente, como veremos de inmediato. . Además, el mayor conocimiento de la actividad endógena
de algunos de estos productos ha llevado a la industria farmacéutica a llevar a cabo una gran
cantidad de proyectos de investigación, desarrollo y / o innovación (I + D + i), lo que ayuda a forjar
los inicios de un Una nueva era en la farmacología: la era de las biomedicinas (o productos
biofarmacéuticos; se acuñó en 1980, aunque con un significado ligeramente diferente). El deseo del
psicoterapeuta de "conocerse a sí mismo" nunca ha sido tan fructífero para la medicina; tal deseo
nos coloca en una posición privilegiada para expandir las fronteras de la terapia farmacológica.

MEDICINA BIOTECNOLÓGICA: UN TIPO DE MEDICINA BIOLÓGICA

Una medicina biológica es algo más que lograr una molécula endógena en el laboratorio. El amplio
grupo de medicamentos biológicos incluye un subgrupo, medicamentos derivados de procesos
biotecnológicos, que se está expandiendo de manera exponencial. Estos medicamentos forman el
tema del presente artículo y preferimos simplificarlos llamándolos productos biotecnológicos. La
biotecnología, es decir, la tecnología basada en organismos vivos o moléculas biológicas (enzimas o
anticuerpos) que se utilizan o manipulan a propósito para obtener productos útiles, ha abierto una
nueva área en farmacología. Por tanto, los agentes biotecnológicos se producen a partir de
organismos vivos, al igual que los biológicos, pero para generar los primeros, los organismos han
tenido que ser manipulados de alguna manera. Por ejemplo, el material genético de una entidad
como Escherichia coli puede alterarse de tal manera que, sorprendentemente, se pueda producir
una proteína humana. Esto se conoce como tecnología de ADN recombinante (ADNr), que forma
parte de la ingeniería genética o manipulación genética, que a su vez pertenece al campo más
amplio de la biología molecular. Aunque siempre existe una cierta similitud en su estructura y
composición química, los productos obtenidos mediante técnicas biotecnológicas no siempre son
copias exactas de moléculas humanas endógenas. Por lo tanto, los anticuerpos monoclonales contra
los autoantígenos producidos en ratones que se han criado con fines de investigación (manipulados)
y que han sido tratados previamente (manipulados) también son agentes biotecnológicos. Estos son
dos ejemplos claros de técnicas biotecnológicas que sirven a la farmacología y, por lo tanto, a la
medicina. Lay primera compañía en producir una molécula terapéutica comercialmente viable
utilizando biotecnología fue Genentech, fundada por Robert Swanson y Herbert Boyer en 1976.
Desde entonces, con el lanzamiento de la insulina humana recombinante (abreviado como rHu o rh)
(1982), el crecimiento humano recombinante. hormona o rhGH (es decir, somatotropina
recombinante) (1985), y eritropoyetina humana recombinante, también conocida como EPO o
epoetina (1989), una raza imparable ha estado en progreso en el campo de los biofarmacéuticos.
Vale la pena recordar que, por definición, la biotecnología también incluye el proceso de
fermentación utilizado para producir alimentos y bebidas como la cerveza, el vino y el queso; Sin
embargo, no discutiremos esta aplicación aquí. De lo anterior, se puede inferir que, como se generan
en organismos vivos, todos los medicamentos de origen biotecnológico son medicamentos
biológicos, pero no todos los medicamentos biológicos son medicamentos biotecnológicos. Esta
dualidad entre un medicamento biotecnológico y un medicamento biológico se ve claramente en el
factor VIII de la coagulación. El factor VIII humano, administrado a los hemofílicos para restaurar la
hemostasia, puede obtenerse de al menos dos formas. Uno implica la extracción de plasma humano
(9); la droga se conoce entonces como un derivado de la sangre y se considera por definición un
medicamento biológico, pero no biotecnológico. Sin embargo, si el mismo factor VIII se produce
utilizando la tecnología de ADNr, se describe como un fármaco biotecnológico. De hecho, el SIDA,
que apareció a principios de la década de 1980 (y cuya transmisión se atribuyó a la transfusión de
sangre y, por lo tanto, a la terapia con derivados de la sangre), fue uno de los mayores impulsos para
investigar la producción biotecnológica de proteínas de la sangre humana. De aislarlos de la sangre.
Sin embargo, aunque se había asumido que habría un cambio de los procedimientos de extracción
de sangre a los procesos recombinantes para generar derivados de la sangre como el factor VIII y
otros, algunas compañías aún comercializan con éxito productos aislados de plasma.

ADN RECOMBINANTE: PASADO, PRESENTE Y FUTURO

Sin lugar a dudas, el potencial de la biotecnología en farmacología es ilimitado. Ahora estamos en el

umbral de una era en la que es imposible ver el final, mientras que los agentes de segunda y tercera
generación ya están llegando al mercado. Hoy en día, aunque los medicamentos biotecnológicos no
han sido "integrados" socialmente, ni siquiera por muchos profesionales de la salud, los
medicamentos biotecnológicos de nueva generación se están desarrollando y serán ampliamente
utilizados por los estudiantes de hoy y de mañana. Un área de la biotecnología consiste en obtener
pequeños fragmentos de ácidos nucleicos (oligonucleótidos) que, al actuar sobre el genoma,
pueden frenar o estimular la expresión de genes específicos para formar lo que se conoce como
terapia génica. Esta área también incluye el uso de células madre con fines terapéuticos (la llamada
medicina regenerativa). Ya se están llevando a cabo experimentos en los campos de la ciencia básica
y la investigación clínica para que la biotecnología pueda proporcionar opciones terapéuticas aún
más creativas. Aunque los fármacos biotecnológicos varían ampliamente en términos de su
estructura química, la mayoría son proteínas, o al menos moléculas con un componente peptídico
considerable. Se espera que estas proteínas terapéuticas dominen el mercado de los medicamentos
biotecnológicos en los próximos años. Los anticuerpos monoclonales son proteínas,
independientemente de cómo se produzcan; sin embargo, la fuerza impulsora detrás de los avances
en los fármacos biotecnológicos es la técnica de rDNA, que permite fabricar péptidos y proteínas
humanas extremadamente puras (proteínas recombinantes) con fines terapéuticos de manera más
eficiente. Los avances logrados en este campo desde la década de 1970 llevaron a la introducción
en 1982 por Eli Lilly de la insulina humana recombinante producida por Genentech. Esta fue la
primera molécula recombinante que se lanzó como fármaco y reemplazó a la insulina aislada del
páncreas porcino, la más utilizada hasta ese momento. Las ventajas del ADNr incluyen su capacidad
para superar muchos de los peligros involucrados en la administración de moléculas extraídas de
tejidos humanos y no humanos. Se puede observar un ejemplo en el tratamiento de niños con
enanos congénitos, que hasta la década de 1980 se trató con hormona de crecimiento derivada de
la hipófisis de cadáver (somatotropina o somatropina). Esto condujo a veces a la enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob (encefalopatía espongiforme), un inconveniente que se superó con el desarrollo
de la somatotropina humana recombinante. La idoneidad terapéutica de las proteínas
recombinantes contra enfermedades graves está fuera de toda duda. Tome, por ejemplo, las
ventajas ofrecidas por la rhEPO en el tratamiento de pacientes anémicos con insuficiencia renal
crónica, el éxito de la fi lgrastim recombinante (factor estimulante de colonias de granulocitos, o G-
CSF) en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, y la utilidad de Interferón (INF) - alfa en el
tratamiento de la hepatitis. También se utilizan otras citoquinas (por ejemplo, IFN-beta o
interleucina [IL] -2), vacunas biotecnológicas como la vacuna contra el virus del papiloma humano
reciente, anticuerpos monoclonales que requieren esta tecnología en su proceso de producción,
factores de coagulación, enzimas y otros. proteínas y péptidos (a menudo hormonales), como la
insulina y la somatotropina, como ya se mencionó. El creciente interés en estos medicamentos por
parte de investigadores y clínicos significa que también reciben la atención de los organismos
reguladores y las autoridades sanitarias.

Como siempre es el caso en biomedicina, el estado del arte en farmacología biotecnológica

es el resultado de décadas, incluso Siglos, de esfuerzos de muchos investigadores. Los
principales hitos se hicieron evidentes durante el siglo XX, con el premio de varios premios
Nobel. El controversial premio del Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 1923 a Banting
y McLeod por su descubrimiento de la insulina fue seguido por el reconocimiento de
hallazgos importantes que, en muchos sentidos, fueron los precursores de la biotecnología
actual. En 1945, a Fleming, Florey y Chain se les otorgó el Premio Nobel por descubrir que
se podían obtener antibióticos a partir de microorganismos. Esta fue una visión
revolucionaria de cómo la biotecnología podría crecer para servir a la terapia farmacológica.
En 1955, Vincent du Vigneaud recibió el Premio Nobel de Química por sintetizar los
primeros péptidos utilizando técnicas bioquímicas (oxitocina y vasopresina). Esto reveló el
interés y la necesidad de Técnicas de laboratorio que podrían utilizarse para sintetizar
proteínas. En 1959, Severo Ochoa y su discípulo Arthur Kornberg fueron
Se le otorgó el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por el descubrimiento de los
mecanismos de síntesis de los ácidos nucleicos ARN y ADN, un evento fundamental que
tuvo consecuencias decisivas para el desarrollo posterior de la ingeniería genética. Un
saludo apropiado para los farmacólogos, el Dr. Ochoa ocupó la Cátedra de Farmacología en
la Escuela de Medicina de la Universidad de Nueva York. En 1978, Arber, Nathans y Smith
recibieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología por el descubrimiento de enzimas de
restricción y, en 1980, Berg, Gilbert y Sanger recibieron el Premio Nobel de Química por
liderar el campo en el desarrollo de la tecnología de ADNr. El logro de Sanger fue
particularmente digno de elogio, porque ya había recibido el Premio Nobel en 1958 por
aclarar la estructura de la insulina. Otros logros también merecen reconocimiento, por
ejemplo, el descubrimiento de la estructura molecular del ADN por Watson, Crick y los a
menudo olvidados Wilkins, ganadores del Premio Nobel de Medicina y Fisiología en
1962. Si revisamos la lista de premiados en Medicina y Fisiología o Química, más allá de la
producción de proteínas utilizando procedimientos de ADNr, podemos ver cuántos otros
hallazgos también están directamente relacionados con la biotecnología moderna. Un claro
ejemplo se puede ver en Köhler, Milstein y Jerne, quienes obtuvieron el Premio Nobel de
Medicina y Fisiología en 1984 por proponer y desarrollar la técnica de producción de
anticuerpos monoclonales. Sin embargo, la síntesis de proteínas utilizando el ADNr de
diferentes especies se ha convertido en la técnica básica para producir fármacos proteicos.
Examinemos esta técnica con más detalle (Figura 1). La ingeniería genética realmente
despegó a principios de la década de 1970, con el descubrimiento de enzimas de restricción
(o endonucleasas), "tijeras moleculares" que permiten obtener un fragmento específico de
ADN humano que codifica la proteína que se debe producido. La técnica de ADNr floreció
porque los procedimientos clásicos para obtener proteínas fueron muchas veces
improductivos, limitados a unas pocas moléculas específicas y, a menudo, inseguros. La
tecnología de ADN recombinante se basa en la inserción, por vector viral, de una proteína
humana conocida: codificación del gen en el genoma de una célula procariota (bacteria) o
eucariótica (mamífero, insecto o levadura).

La población de células receptoras del gen humano se conoce como el sistema de expresión. El gen
humano se "recombina" con el material genético de ese sistema, que luego produce proteínas
humanas como si fueran suyas. Lo que es relevante es que produce proteínas en grandes cantidades,
rápidamente, y en una forma que es análoga a la proteína natural, si así se desea. En 1977, Eugene
Goldwasser, un reconocido biólogo molecular y bioquímico de la Universidad de Chicago, famoso
por su contribución decisiva al aislamiento y caracterización de la eritropoyetina, expresó cuán
revolucionaria era la tecnología al afirmar que 10 mg de eritropoyetina, la dosis necesaria para tratar
paciente de diálisis durante un año, habría tenido. Se requieren 2550 l de orina de pacientes
anémicos. La EPO producida por el ADNr podría obtenerse finalmente sin la necesidad de tanta
orina. Producir moléculas recombinantes es a la vez difícil y costoso. La identificación del gen, la
elección de la población celular que expresa la proteína y la purificación de la proteína producida
son solo algunos de los pasos complejos necesarios para la biosíntesis de proteínas terapéuticas
recombinantes, que también requieren monitoreo durante todo el proceso. En general, esto es
infinitamente más largo y más complejo que la producción de fármacos por síntesis química. Por
ejemplo, un producto químico tradicional requiere de 100 a 200 ensayos de control de calidad,
mientras que un medicamento biotecnológico puede requerir más de 2000 (incluido el control en
proceso y el análisis del producto). Esta complejidad es extremadamente relevante: las variaciones
aparentemente insignificantes en el proceso de producción pueden conducir a cambios
estructurales en la molécula fi nal que pueden tener un gran impacto en el comportamiento
farmacológico del producto. En el caso de los medicamentos biotecnológicos, es dijo que "el proceso
es el producto", porque la estructura, la conformación y, por lo tanto, las propiedades
farmacológicas del producto final están estrechamente relacionadas con los procedimientos
aplicados durante la fabricación. Esto es comprensible ya que los organismos vivos.
El comportamiento está estrechamente relacionado con el medio ambiente
 FARMACOLOGÍA DE LAS PROTEÍNAS TERAPÉUTICAS RECOMBINANTES:
INMUNOGENICIDAD Y OTROS ASPECTOS

Aparte del proceso de producción, las proteínas recombinantes se diferencian de los medicamentos
tradicionales sintetizados químicamente en dos formas básicas: en su estructura química
(obviamente proteica) y en la similitud estructural y funcional entre las proteínas recombinantes y
las moléculas endógenas. Estos aspectos de los fármacos proteicos biotecnológicos afectan
considerablemente su comportamiento farmacológico y la metodología necesaria para su
investigación y desarrollo. La complejidad involucrada en el desarrollo y estudio de la terapéutica.
Las proteínas, y el impacto de esta complejidad en la farmacocinética en comparación con los
productos químicos tradicionales, se ilustra, por ejemplo, por las diferencias de tamaño. La EPO, por
ejemplo, es aproximadamente 170 veces mayor que el ácido acetilsalicílico (otras moléculas son
hasta 1000 e incluso 10 000 veces más pequeñas en comparación con los anticuerpos
monoclonales). El tamaño importa en farmacología. Además, aunque se han desarrollado formas
que resisten la degradación en los sitios de administración, la biodisponibilidad de estos fármacos
suele ser baja y su distribución y penetración en el tejido es bastante limitada. Además, el hecho de
que los medicamentos a menudo copian moléculas endógenas significa que el estado patofisiológico
del paciente tiene un efecto considerable en su actividad. Los farmacólogos no solo requieren un
conocimiento profundo de la farmacocinética y farmacodinamia de las proteínas terapéuticas para
la investigación y el desarrollo, sino que la tecnología que rodea a estos compuestos también es
considerablemente diferente de la que se usa habitualmente en los medicamentos sintetizados
químicamente. Los fabricantes a menudo tienen que diseñar técnicas para evaluar moléculas de
proteínas, asegurándose de que estos métodos discriminen entre la medicina biológica y su
contraparte endógena, y para desarrollar métodos de detección de anticuerpos contra la medicina
biológica. Los farmacólogos, por su parte, requieren nuevos conocimientos técnicos para poder
investigar fármacos biotecnológicos. La farmacología debe incluir la educación de
"biofarmacólogos" preclínicos o clínicos, porque la introducción de estos medicamentos
Retar algunos de los conceptos tradicionales de la farmacología. Esto se puede ver particularmente
claramente en la preocupación planteada por los efectos adversos. efectos resultantes de las
reacciones inmunes que generan estos nuevos compuestos, es decir, su inmunogenicidad;
Anecdótico hasta la fecha en la farmacología de pequeñas moléculas. ¿Por qué la inmunogenicidad
se ha convertido repentinamente en un motivo de preocupación? Es fácil comprender que las
moléculas grandes, complejas y con frecuencia inestables, como las proteínas terapéuticas y los
péptidos, tienen más probabilidades de expresar regiones que se comportan como epítopos
(estructuras contra las que reacciona el sistema inmunitario). La capacidad de estos fármacos de
proteínas para iniciar la respuesta inmune se conoce como inmunogenicidad. Es incluso más fácil
comprender la tendencia de las proteínas a volverse inmunogénicas si, como ocurre a veces, estas
moléculas de proteínas No son exclusivamente de la naturaleza humana. Esta es la razón por la cual
el beneficio terapéutico potencial de la administración de anticuerpos monoclonales murinos se vio
afectado por la reacción inmune que generaron cuando se identificaron como extraños. Estos
anticuerpos son conocidos como anticuerpos antimicrobianos humanos (HAMA). Esto,
desencadenó el desarrollo de anticuerpos quiméricos humanos monoclonales de ratón (con el sufijo
- ximab, por ejemplo, rituximab), seguido de anticuerpos "humanizados" con un mayor contenido
humano (con el sufijo - zumab, por ejemplo, trastuzumab) , e incluso los anticuerpos
completamente humanos disponibles actualmente (sufijo - umab, por ejemplo, adalimumab).
Aunque estos agentes contribuyen en gran medida a reducir la inmunogenicidad, no resuelven el
problema por completo. Esto no debería sorprender, ya que incluso las proteínas terapéuticas
recombinantes con una secuencia de aminoácidos que es idéntica a la de una contraparte natural,
no están exentas de llevar determinantes antigénicos. No es fácil explicar por qué una proteína
terapéutica recombinante puede ser inmunogénica, a pesar de tal semejanza de estructura
primaria. Sin embargo, algunos comentarios pueden ser hecho. Las proteínas terapéuticas
recombinantes son compuestos tridimensionales y cuaternarios a veces complejos cuyo
plegamiento genera una forma espacial que puede ser subóptima y con frecuencia inestable. Su
inestabilidad durante el almacenamiento ocasionalmente puede ser suficiente para generar nuevas
estructuras, como agregados de proteínas o productos resultantes de la degradación química, que
se comportan como epítopos. Además, el proceso de purificación de proteínas durante la
producción a menudo transporta impurezas de los vectores de expresión (por ejemplo, porciones
de ADN de genes bacterianos), y estas impurezas pueden causar inmunogenicidad. La
inmunogenicidad no se percibirá como un elemento que debe evitarse si no tuviera consecuencias
clínicas. Los medicamentos biológicos pueden, y comúnmente lo hacen, generar anticuerpos
antidrogas que no tienen un impacto clínico, pero estos mismos anticuerpos pueden hacer que la
terapia falle o que se desarrollen reacciones adversas graves. Aunque las reacciones adversas
severas no son comunes, un episodio que ocurrido a fines del siglo pasado y comienzos de este, nos
advirtió sobre la necesidad de evaluar las posibles consecuencias clínicas de un caso hipotético de
inmunogenicidad. Como se indicó anteriormente, la rhEPO fue una molécula revolucionaria que se
comercializó en los años ochenta. Ha prevenido muchas transfusiones, ha aumentado la calidad de
vida de los pacientes con insuficiencia renal crónica y ha minimizado muchos de los efectos adversos
de la quimioterapia en pacientes con cáncer. Una de las compañías que lanzaron rhEPO introdujo
en su formulación una variación aparentemente insignificante, que cambió la albúmina por el
polisorbato 80. A partir de ahí, se empezaron a observar reacciones adversas muy graves ya veces,
aunque escasas, fatales en pacientes tratados con un tipo específico de jeringa precargada. Se han
planteado varias hipótesis para explicar estas reacciones. Los más plausibles parecen ser la
formación de agregados o los lixiviados que potencian la producción de anticuerpos anti-EPO
neutralizantes que reconocen no solo el fármaco, sino también la propia eritropoyetina del
paciente. Los anticuerpos que reaccionaron con la eritropoyetina endógena, rompiendo así su
tolerancia inmune, causaron un tipo de anemia de inicio súbito conocida como aplasia pura de
glóbulos rojos (PRCA), que tuvo consecuencias fatales. Si bien los problemas resaltados en este caso
parecen haberse superado, la EMA ha reforzado sus requisitos de seguridad para la aprobación de
medicamentos biológicos. Una situación similar se observó con la trombopoyetina recombinante,
aunque afortunadamente esto se detectó durante el desarrollo clínico. Finalmente,
independientemente de la gravedad de las reacciones adversas, la inmunogenicidad puede causar
fallas en la terapia porque los anticuerpos que interactúan con los fármacos de proteínas externas
los neutralizan al atenuar o bloquear su actividad; un fenómeno observado, por ejemplo, en
preparaciones de IFN y Factor VIII. Demostrar la existencia de anticuerpos neutralizantes durante el
desarrollo de un medicamento biológico es una advertencia importante para la compañía
farmacéutica o los organismos reguladores, a veces contra un mayor desarrollo. En abril de 2008, la
EMA, la agencia a cargo de la autorización de medicamentos biotecnológicos en Europa, publicó las
directrices definitivas con recomendaciones que los laboratorios farmacéuticos deben adoptar para
evaluar la inmunogenicidad.

BIOSIMILARES, NO BIOGENERICOS

Los requisitos generales para el desarrollo preclínico y clínico de una medicina

biotecnológica innovadora son fundamentalmente los mismos que los de una droga sintética,
a pesar de que, en promedio, la inversión necesaria es mucho más alta para el biofármaco.
Aunque podríamos centrarnos en aspectos específicos del desarrollo de medicamentos (por
ejemplo, la necesidad de inmunogenicidad en el caso de los medicamentos biológicos), aquí
examinamos por qué es más exigente hacer una copia de un medicamento biológico
sintetizado químicamente de pequeños (pequeños) droga, un llamado genérico. Ya hemos
visto cómo una ligera variación en el proceso de producción de un medicamento biológico
puede modificar las características químicas del producto final (es decir, 'el proceso es el
producto'), y esto podría conducir a cambios en el comportamiento biológico de La molécula
y, en consecuencia, a los cambios en su seguridad y / o eficacia. Estas consecuencias deben
tenerse en cuenta, por ejemplo, cuando una empresa pretende modificar el protocolo de
producción de un medicamento innovador que ya se ha lanzado, pero también deben tenerse
en cuenta cuando intentan producir una copia de un medicamento biotecnológico cuya
patente ha sido aprobada. muerto. La complejidad de las proteínas terapéuticas y sus técnicas
de producción basadas en organismos vivos, y los requisitos de confidencialidad de las
compañías farmacéuticas hacen que sea imposible para otra compañía producir una copia
estructuralmente idéntica del medicamento innovador. Leve Las diferencias en la
composición podrían comprometer la seguridad y eficacia del fármaco, ya que no es
suficiente para la secuencia de aminoácidos de La copia será la misma. Dado que no es
posible generar dos medicamentos biológicos idénticos ni garantizar completamente su
estructura tridimensional molecular debido, entre otras cosas, a modificaciones
postraduccionales que conducen a la microheterogeneidad de esos medicamentos, los
criterios de desarrollo para un medicamento biotecnológico deben ser más estrictos que los
requeridos para un genérico, para el cual solo la bioequivalencia farmacocinética es
generalmente suficiente para demostrar un comportamiento terapéutico idéntico Por lo tanto,
para que sean equivalentes, se debe demostrar que la copia de un medicamento
biotecnológico es eficiente y segura como el fármaco de referencia innovador en ensayos
clínicos comparativos que evalúan aspectos . También se deben hacer comparaciones
preclínicas y los datos de seguridad posteriores a la comercialización de la copia son
obligatorios. De nuevo, en cuanto a la regulación de la EMA, los laboratorios
biofarmacéuticos que producen terapias innovadoras de biotecnología también necesitan
demostrar que no hay cambios en la eficacia y seguridad cuando se aplica un cambio
importante en el proceso de fabricación al producto innovador. La EMA usa el término
"biosimilar" o "medicina biológica similar" para la copia autorizada de una medicina biológica, por
lo tanto, biotecnológica, producida de acuerdo con requisitos específicos de calidad, eficacia y
seguridad. Para evitar confusiones, el término biogenerico no debe utilizarse, ya que sus vías
reguladoras correspondientes para alcanzar la autorización son diferentes. En 2005, la EMA emitió
directrices sobre biosimilares, por lo que es el único organismo regulador hasta la fecha que ha
propuesto una vía abreviada para su desarrollo (Japón y Canadá están en camino). Veremos cuál
será la posición de la FDA con respecto a los biosimilares, o biológicos de seguimiento (FOB), como
probablemente se llamarían en los Estados Unidos. Desde la aprobación en Europa de dos
biosimilares de somatotropina en 2006, la EMA ha otorgado autorización a 13 biosimilares (de
hecho, en realidad, seis moléculas diferentes). Antes de que se emitieran las directrices, una copia
de un producto biotecnológico había sido rechazada, y el promotor retiró al menos otra de la
evaluación de la EMA. Los ejercicios exigentes de comparar un biosimilar con el medicamento
innovador requiere más tiempo y esfuerzo, así como una inversión considerablemente mayor (entre
5 y 100 veces) que la requerida para el desarrollo de un medicamento genérico. Aunque se espera
que el precio de los biosimilares también lleve a los innovadores a aplicar un descuento en sus
productos, las regulaciones exigentes probablemente no permitirán descuentos cerca de los
alcanzados en genéricos. Se espera que el mercado de biosimilares crezca en los próximos años.
Afortunadamente, porque cubren una necesidad "social" en un mundo donde los gastos de atención
de la salud están creciendo a un ritmo exponencial. Sin embargo, la inversión necesaria ha generado
temor y dudas sobre la viabilidad financiera de estos agentes. Solo queda por ver, por lo tanto, qué
tan rápido se desarrollará la industria de los biosimilares en Europa y el resto del mundo. La
creciente incertidumbre en muchas empresas sobre la posibilidad de recuperar la inversión original
se ve agravada por el hecho de que, en algunos países, las leyes nacionales impiden la sustitución
automática de medicamentos biotecnológicos por parte de los farmacéuticos (a diferencia de los
medicamentos sintéticos innovadores y los genéricos). Es importante destacar que esta política de
"sustitución no automática" se aplica en algunos países a cualquier medicamento biotecnológico,
también Productos innovadores, no específicamente para biosimilares. Esto significa, por ejemplo,
que el farmacéutico no puede dispensar un EPO innovador. si el médico prescribe otro innovador
(hay más de un EPO original en el mercado). Lo mismo se aplicaría a los dos IFN beta -1a originales
actualmente en el mercado para la esclerosis múltiple. Eso es, por lo tanto, decir que los biosimilares
son medicamentos terapéuticamente tan garantizados como las biomedicinas originales
correspondientes en términos de calidad, eficacia y seguridad, y que una vez que la molécula ha
sido aprobada por la EMA ya no es una copia, sino otra medicina biotecnológica. Algunos sostienen
que incluso un biobetter puede producirse en algunos casos en los que se utilizan técnicas modernas
para su producción. Finalmente, no olvidemos que una copia de una biomedicina que no haya
ingresado a la vía de autorización de la EMA y que, sin embargo, se haya lanzado en mercados no
europeos, no debe llamarse biosimilar.

CONCLUSIÓN. MEDICAMENTOS BIOTECNOLÓGICOS (AMBOS INNOVADORES Y BIOSIMILARES):

AMBOS NECESIDADES Y UN DESAFÍO
De lo que se ha discutido anteriormente, está claro que los medicamentos biológicos no son
simplemente una nueva familia de medicamentos, como lo fueron, por ejemplo, los
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los inhibidores de la bomba de
protones o los antagonistas de los receptores de leucotrienos en su día. Esta nueva generación
de moléculas terapéuticas anuncia una nueva era en la farmacología, una que requerirá que
los farmacólogos adquieran nuevas habilidades para desarrollar y gestionar estas moléculas.
Estas nuevas drogas se han abierto al menos Una nueva rama de la farmacología. Quizás es
hora de comenzar a utilizar el antiguo término biofarmacología, ahora en desuso, con un
significado diferente. Podríamos ir aún más lejos. Si aceptamos, como algunos pensadores
han propuesto, que una ciencia use sus propios recursos para explicarse, la biofarmacología
podría convertirse en una ciencia emergente en la intersección de varias otras disciplinas.
Más que un desarrollo prometedor para el futuro, los agentes biotecnológicos son una
realidad tangible. Sin embargo, como la mayoría de los productos nuevos, su desarrollo y
comercialización plantean muchas preguntas. Depende de los fabricantes, investigadores,
médicos, farmacéuticos y reguladores, coordinar los esfuerzos para ayudar a responder estas
preguntas, a fin de garantizar que los tratamientos sean seguros y eficaces. Garantizar la
seguridad de los medicamentos y el acceso de los pacientes a estos importantes
medicamentos debe ser el objetivo final de todos esos actores. Intereses partidistas significan
que muchas preguntas. Se dirigen hacia áreas específicas de las regulaciones relevantes.
Afortunadamente, la naturaleza de estas regulaciones en Europa actúa como una garantía
para los pacientes. Este es un enfoque deseable por parte de la EMA ante la incertidumbre
sobre y la ignorancia de muchas de las razones científicas y médicas subyacentes de muchos
de estos medicamentos. ¿Está justificado que el farmacéutico no pueda sustituir
automáticamente los agentes biotecnológicos en algunos países? ¿Los pocos casos de
inmunogenicidad fatal justifican regulaciones tan estrictas? Dados estos requisitos,
¿alcanzará la cuota de mercado de los biosimilares la de El mercado genérico. ¿Desarrollará
la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, por sus siglas en inglés) una normativa
similar a la de la EMA en relación con el FOB? ¿Los biosimilares competirán solo en precio?
¿Será posible la administración enteral eficaz de proteínas terapéuticas? ¿Se volverán a usar
las plantas (aunque sean transgénicas) como la principal fuente de medicamentos? Solo el
tiempo proporcionará respuestas a estas y otras preguntas. Por ahora, solo el horizonte es
visible. Pero sabemos que algo, probablemente casi Todo, está más allá de eso.