Antibióticos Betalactámicos

Los antibióticos betalactámicos son una amplia clase de antibióticos incluyendo derivados de
la penicilina, cefalosporinas, monobactámicos, carbacefem, carbapenems e inhibidores de
la betalactamasa, cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la última etapa de la síntesis
de la pared celular bacteriana, constituyen la familia más numerosa de antimicrobianos y la
más utilizada en la práctica clínica. Se trata de antibióticos de acción bactericida lenta, con
actividad dependiente del tiempo, que en general tienen buena distribución y escasa toxicidad.
Algunas modificaciones de la molécula original han dado lugar a compuestos con mayor
espectro antimicrobiano, pero la progresiva aparición de resistencias limita su uso empírico y su
eficacia en determinadas situaciones. Aun así, la penicilina continúa siendo el tratamiento de
elección en un buen número de infecciones; las cefalosporinas tienen un gran abanico de
indicaciones; los carbapenémicos se usan en infecciones nosocomiales y en infecciones
causadas por bacterias multirresistentes, y los inhibidores de las betalactamasas permiten
recuperar el espectro de actividad de las penicilinas a las que acompañan cuando la resistencia
está causada por la producción de betalactamasas.

Para comprender el mecanismo de acción de los betalactámicos primero es necesario

comprender de que está compuesta la pared bacteriana y como esta es sintetizada.
Diferencia de pared de Gram+ y Gram- :

Síntesis de peptidoglucano:
La síntesis del peptidoglicano ocurre en el citoplasma celular y consiste en cuatro pasos, donde
las unidades del polímero que están unidas al UDP son transferidas a un lípido con funciones
de transporte que lleva la molécula al exterior celular. Acá ocurre la polimerización gracias a
enzimas localizadas en la zona.
El peptidoglicano es un polímero que se diferencia de otras estructuras por su organización en
dos dimensiones y requiere que las unidades que lo componen sean enlazadas de manera
apropiada para lograr dicha conformación.

Paso 1
El proceso empieza en el interior celular con la conversión de glucosomina en N-
acetilmurámico, gracias a un proceso enzimático.
Luego, este es activado en una reacción química que involucra la reacción con trifosfato de
uridina (UTP). Este paso lleva a la formación de difosfato de uridina-ácido N-acetilmurámico.
Seguidamente, ocurre el ensamblaje de las unidades de difosfato de uridina-ácido N-
acetilmurámico por medio de enzimas.

Paso 2
Posteriormente, el pentapéptido difosfato de uridina-ácido N-acetilmurámico se asocia por
medio de un enlace pirofosfato al bactoprenol ubicado en la membrana plasmática, y ocurre la
liberación de monofosfato de uridina (UMP). El bactoprenol actúa como una molécula
transportadora.
Ocurre la adición de N-acetilglucosamina para originar un disacárido que dará origen al
peptidoglicano. Este proceso puede ser modificado ligeramente en ciertas bacterias.
Por ejemplo, en Staphylococcus aureus ocurre la adición de una pentaglicina (u otros
aminoácidos) en la posición 3 de la cadena peptídica. Esto ocurre con el objetivo de lograr
aumentar la longitud del entrecruzamiento.

Paso 3
Consecutivamente, el bacteroprenol se encarga de trasladar al exterior los precursores del
péptido disacárido N-acetilglucosamina-N-acetilmurámico, que se unen a la cadena
polipeptídica gracias a la presencia de las enzimas transglucosilasas. Estos catalizadores
proteicos usan el enlace pirofosfato entre el disacárido y el bacteroprenol.

Paso 4
En una región cercana a la membrana plasmática ocurre el entrecruzamiento (transpeptidación)
entre las cadenas de péptidos, mediante la amina libre ubicada en la tercera posición del
residuo de aminoácido o la N-terminal de la cadena de pentaglicina y la d-alanina ubicada en la
cuarta posición de la otra cadena polipeptidica.
El entrecruzamiento ocurre gracias a la presencia en las enzimas transpeptidasas, localizadas
en la membrana plasmática.
Durante el crecimiento del organismo, el peptidoglicano puede abrirse en ciertos puntos usando
la maquinaria enzimática de la célula y llevando a la inserción de nuevos monómeros.
Como el peptidoglicano es similar a una red, la apertura en distintos puntos no reduce
significativamente la resistencia de la estructura.
Los procesos de síntesis y degradación del peptidoglicano ocurren constantemente y ciertas
enzimas (como la lisozima) son determinantes en la forma de la bacteria.
Cuando la bacteria se encuentra en déficit de nutrientes, se detiene la síntesis del
peptidoglicano, causando cierta debilidad en la estructura.
PENICILINAS

Las penicilinas son antibióticos del grupo de los betalactámicos empleados profusamente en el
tratamiento de infecciones provocadas por bacterias sensibles. La mayoría de las penicilinas son
derivados del ácido 6-aminopenicilánico, difiriendo entre sí según la sustitución en la cadena lateral
de su grupo amino.

Mecanismo de Acción

El mecanismo de acción de las penicilinas no ha sido completamente dilucidado. Sin embargo

se sabe que ellas actúan mediante la inhibición en la síntesis de la pared celular de la bacteria
y la activación de su sistema autolítico (autolisinas).
La acción de las penicilinas necesita la presencia de una pared celular que
contenga peptidoglicanos.
En la división activa de la bacteria, las penicilinasinhiben ciertas enzimas que crean reacción
cruzada entre las cadenas peptídicas de la pared y de esta forma impiden el desarrollo de
la estructura normal del peptidoglicano.
Mediante este mecanismo se crea una pared celular defectuosa que no protege a la baceria y
fácilmente se produce la lísis celular del microorganismo por la alta presión osmótica de su
interior.
En la pared celular existen unas enzimas bacterianas (transpeptidasa, carboxipeptidasa y
endopeptidasa) que son llamadas proteínas ligadoras de penicilinas.
La habilidad para penetrar la pared celular y el grado de afinidad de estas proteínas determinan
la actividad de la penicilina en la bacteria. Varias bacterias difieren en el tipo y concentración de
sus proteínas ligadoras de penicilina y la permeabilidad de sus paredes celulares a los
antibióticos. Esto determina la susceptibilidad de las diferentes bacterias a los antibióticos.
Adicionalmente, se ha encontrado que las penicilinas activan el sistema endogeno autolítico de
las bacterias, un proceso que inicia la lisis celular y muerte de la bacteria.
Las penicilinas y las cefalosporinas son bactericidas solo si la célula se encuentra en
crecimiento activo y sintetizando su pared celular.

Clasificación de las Penicilinas: Clasificación de las Penicilinas:

Tipo y Nombre Genérico Nombre Comercial

Penicilinas naturales

Penicilina G cristalina Penicilina G sódica o potásica

Penicilina G procaínica Allerpen
Penicilina G benzatinica Bencetazil
Fenoximetil penicilina (penicilina V) Pen-vee-K

Tipo y Nombre Genérico Nombre Comercial

Penicilinas penicilinasas resistentes

Meticilina No disponible
Oxacilina Prostafilina
Nafcilina Nafcil, unipen
Cloxacinina Prostafilina A
Dicloxacilina Diclocil

Tipo y Nombre Genérico Nombre Comercial

Penicilinas de Amplio Espectro

Aminopenicilinas

Ampicilina Amfipén, Binotal

Amoxacilina Amoxal, Amoxicilina, Rhamoxilina
Bacampicilina Bacampicilina, Bamaxin, Penglobe

Carboxipenicilinas

Carbenicilina No disponible
Ticarcilina Ticapen

Ureidopenicilinas

Mezlocilina Mezlin
Azlocilina Azlin
Piperacilina Pipracil

Tipo y Nombre Genérico Nombre Comercial

Penicilina + inhibidor de betalactamasas

Amoxacilin - ácido clavulánico Clavulin

Ampicilina – sulbactam Unasyn, Sulam, Sultamicina
Ticarcilina - ácido clavulánico No disponible
Piperacilina - tazobactam No disponible

Espectro de actividad e indicaciones

En comparación con otras familias de antibióticos, las penicilinas tienen uno de los más amplios
espectros de actividad antibacteriana.
Este amplio rango de actividad y la variedad de organismos infecciosos para los cuales las
penicilinas son de primera elección se muestran en la siguiente tabla:

MICROORGANISMO PENICILINA

Cocos Gram positivos

Enterococos faecalis Penicilina G, usualmente más un

(no productores penicilinasa) aminoglucósido

E. Faecium Penicilina G , Usualmente más un

(no productores de penicilinasa) aminoglucósido

Stafilococo Aureus
Productor de penicilinasa Oxacilina, Nafcilina
No productor de penicilinasa Penicilina G o V
Penicilina G o V
S. Epidermides Oxacilina, Nafcilina
No productor de penicilinasa Penicilina G o V
Productor de penicilinasa

Streptococo piogenes Penicilina G

(Grupo A, B, C o G)

Estreptococo viridans Penicilina G

S. Bovis

Estreptococos anaerobios o
postestreptococos Penicilina G

S. Neumoniae
Penicilina G o V
Penicilino susceptible
(MIC<o.1Ug/ml

Cocos gram negativos

Neiseria meningitides Penicilina G

Bacilos gram positivos

Bacillus antracis Penicilina G

Clostridium perfingens Penicilina G
C. Tetani Penicilina G
Erisipelotrix rhusiopathiae Penicilina G
Listeria monocytogenes Ampicilina más un aminoglucosido

Bacilos gram negativos

Proteus mirabilis Ampicilina

Eikenella corrodens Ampicilina
Fusobacterium Penicilina G
Leptotrichia buccalis Penicilina G
Pasteurella multocida Penicilina G
Pseudomona Aeruginosa Ureidopenicilina más un aminoglucósido
Spirillum minus Penicilina G
Streptobacillus monolinformis Penicilina G

Otros

Actinomyces isrraelii Penicilina G

Borrelia burgdorferi(enfermedad de Amoxacilina
Lyme)
Leptospira Penicilina G
Treponema pallidum (sifilis) Penicilina G
T. Pallidum subsp pertenue (yaws) Penicilina G
A pesar de la proliferación de nuevos antibióticos, la familia de penicilinas permanece
altamente activa contra muchas bacterias y es una elección importante para numerosas
infecciones.
Sin embargo con el paso de los años las penicilinas han sido reemplazadas por otros agentes
antibacterianos en algunas indicaciones por el desarrollo de resistencia bacteriana.
CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas son antibióticos del grupo de los beta-lactámicos derivados semisintéticos
de la cefalosporina C. Son semejantes a las penicilinas, pero difieren de ella en que el ácido 6-
aminopenicilánico ha sido sustituido por un ácido-7-cefalosporánico. Son más estables ante
muchas β-lactamasas bacterianas y, por lo tanto, tienen un espectro de actividad más amplio.

Mecanismo de acción
Las cefalosporinas son antibióticos bactericidas y su mecanismo de acción es interferir con la
síntesis del componente péptidoglucano de la pared celular bacteriana, a través de la unión a la
proteína fijadora de penicilina (PBP) e inactivación de los inhibidores de la autolisina
endógena:esta autolisina rompe las paredes celulares bacterianas y produce la muerte del
microorganismo por lisis microbiana. Las cefalosporinas, incluyendo las de tercera generación,
al fijarse a sus proteínas-blanco en la membrana de la célula bacteriana, inactivan las enzimas
implicadas en la síntesis de la pared celular. Por lo general, el germen muere después de la
fijación e inactivación de las PBP la, 1B5, 2 y 3. (Las PBP 4, 5 y 6 son inactivadas, pero no
causan alteraciones letales en el microorganismo).
Debe señalarse que se produce tolerancia bacteriana cuando la cefalosporina actúa sobre
bacterias sin autolisinas endógenas, produciéndose actividad inhibidora, pero no bactericida,
del antibiótico.

Interacción con otros fármacos

La cefoxitina y las cefalosporinas de primera generación pueden inducir la producción de
betalactamasas cromosómicas. La administración conjunta con otros betalactámicos puede
resultar antagónica. La asociación con aminogliucósidos es a menudo sinérgica, lo que es
incompatible en la misma solución.
El probenecid reduce el aclaramiento renal de la mayoría de las cefalosporinas, excepto el de
ceftacidima y cefaloridina que se eliminan exclusivamente por filtración glomerular.
MONOBACTAMICOS
Los monobactámicos son un grupo de medicamentos clasificados dentro de los antibiótico
betalactámico. Descubiertas en 1981, muchas moléculas monobactámicas provienen de
gérmenes que viven en la tierra, aunque pocos tienen actividad antibacteriana de importancia.
A diferencia de otros betalactámicos, los antibióticos monobactámicos tienen solo un solo anillo
betalactámico en vez de tener dos.

Mecanismo de acción
Es un antibiótico bactericida que actúa como los beta-lactámicos, inhibiendo la síntesis de la
pared celular, ya que tiene una alta afinidad por laPBP-3 (Proteína Ligadora de Penicilina) de
las bacterias. A diferencia de las penicilinas y las cefalosporinas, el aztreonam es una
monobactama que contiene un grupo sulfónico que le confiere su actividad. Como las
penicilinas y las cefalosporinas, el aztreonam es sobre todo bactericida inhibiendo el tercer y
último paso de la síntesis de la pared de la célula bacteriana uniéndose se forma irreversible a
determinadas proteínas localizadas en la pared celular, las PBPs (penicillin binding proteins).
De los varios tipos de PBPs que existen, el aztreonam muestra una mayor afinidad hacia la
PBP-3, responsable de la formación del septum durante la división celular. La inhibición de la
pared celular producida por el aztreonam ocasiona la elongación de la bacteria con rotura de la
pared y finalmente termina con la lisis y muerte de la bacteria. El aztreonam parece no inducir
la producción de la beta-lactamasas. A diferencia de las cefalosporinas de tercera generación,
el aztreonam no muestra actividad frente a los gérmenes gram-positivos ni frente a los
anaerobios.
Medicamentos Monobactamicos:

CARUMONAM
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
P. aeruginosa, Acinetobacter, Aeromonas, B. catharralis, P. cepacia y Yersinia.
Tiene poco efecto frente a los grampositivos. Su vida media es de 1,4-2,3 h se elimina por el
riñón en el 96 % y el resto por las heces fecales; en la insuficiencia renal su vida media se
prolonga hasta 11 h.

TIGEMONAM
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
Neisseria, B. catharralis, H. influenzae, Pseudomonas, Acinetobacter, S. pyogenes, S.
pneumoniae, Citrobacter y Enterobacter. La actividad contra gérmenes grampositivos es pobre.
La dosis habitual, así como los efectos colaterales y tóxicos en estos nuevos monobactámicos
es objeto de estudio en nuestros días, se conoce de ellos, sobre todo la actividad in vitro, y en
animales.

AZTREONAM
AZTREONAM EN LAS INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO
Muestra utilidad en su empleo en las infecciones del tracto respiratorio debidas a gérmenes
gramnegativos. Esto lo hace especialmente útil en la neumonía nosocomial producida
habitualmente por este tipo de gérmenes, se prefiere su empleo al de los aminoglucósidos de
menor difusión en el tejido pulmonar y más tóxico.
AZTREONAM EN LA SEPSIS URINARIA
Ha demostrado ser un antimicrobiano eficaz en la sepsis urinaria del paciente hospitalizado, ya
que estas infecciones son a gérmenes gramnegaticos como E. Coli, K. Pneumoniae, P.
aeruginosa, C. aerógenes y otros, que son causa de morbilidad y mortalidad significativa en
estos casos. Algunos trabajos lo señalan superior a las cefalosporinas y a los aminoglucósidos
usados para este fin.
AZTREONAM EN LAS SEPSIS ORTOPÉDICAS
Por su capacidad de penetrar al hueso y a las articulaciones es el aztreonam una feliz elección
para tratar las infecciones que ocurren en estos niveles; hay que tener en cuenta la frecuencia
de la flora gramnegativa que invade el hueso en la sepsis posprótesis y en las fracturas de
origen traumático, así como en la artritis piógena.
AZTREONAM EN LAS SEPSIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
La facilidad para atravesar la barrera hematoencefálica lo hace un medicamento a tener en
cuenta en las sepsis del sistema nervioso central a gérmenes gramnegativos solo o combinado
con otros antibacterianos.
AZTREONAM EN EL TRATAMIENTO DE OTRAS INFECCIONES
Es útil en el tratamiento de las úlceras de decúbito u otras infecciones a gérmenes
gramnegativos que infectan la piel, aunque debe asociarse a otros antimicrobianos cuando se
sospecha la presencia de grampositivos y anaerobios.
CARBAPENÉMICOS
Los carbapenemas son un tipo de antibiótico betalactámico con amplio espectro de actividad
bactericida y son sumamente resistentes a las betalactamasas. Esta clase de antibióticos fueron
descubiertos originalmente del microorganismo Streptomyces cattleya, el cual, produce su propio
antibiótico llamado tienamicina.

Mecanismo de acción
Los derivados de la tienamicina tienenun mecanismo de acción similar al delas penicilinas. Los
carbapenémicos se fijan a la mayor parte de las proteínas que ligan penicilinas (PBP).
Inmipenem tiene mayor afinidad por PBP 1 y 2, me ropenem a la PBP 2 y 3 de
Pseudomona aeruginosa y ertapenem a la PBP 2 de Escherichia coli. Estos antibióticos son
altamente estables a la acción de la mayor parte de b-lactamasas como las penicilinasas y
cefalosporinasas. Además, estos antibióticos tienen una estructura molecular pequeña que les
permite ingresar fácilmente al espacio periplásmico de los bacilos Gram negativos, pasando
a través de las porinas cual si fuesen nutrientes esenciales. Esta capacidad de ingreso,
añadida a la alta fijación alas PBP y la estabilidad frente a las be-talactamasas, les confiere
su amplio espectro antimicrobiano.
Espectro antibacteriano
Los carbapenémios tienen un espectro antimicrobiano amplio que cubre la mayoría de los
gérmenes Gram positivos y Gram negativos, aerobios y anaerobios, cocos y bacilos. Las
únicas especies bacterianas que normalmente son resistentes a los carbapenémicos son la
Stenotrophomonas maltophilia, Pseudomona cepacia, Corynebacterium keikeium,
Enterococcus faecium, y algunas otras especies de enterococos.
Situaciones clínicas para el empleo de los carbapenémicos
1. Infecciones nosocomiales con resistencia a otros antibióticos.
2. Tratamiento empírico después del uso de otros antibióticos.
3. Infecciones polimicrobianas graves.

Inhibidores de la betalactamasa
Los antibióticos ß-lactámicos ocupan actualmente el primer puesto en la terapéutica
antibacteriana, pero con la aparición de enzimas que degradan estos fármacos (ß-lactamasas)
se ha introducido un nuevo grupo de antibióticos, los inhibidores de ß-lactamasas (ácido
clavulánico, sulbactam y tazobactam), que asociados a los ß-lactámicos (ampicilina,
amoxicilina, ticarcilina y piperacilina) permiten, por una parte, recobrar la eficacia de éstos y,
por otra, amplían el espectro de acción. Constituyen un importante avance en la terapéutica
antibacteriana, particularmente contra gérmenes que se han hecho resistentes por medio de la
producción de ß-lactamasas inducibles y plasmídicas.