Nutricion en La Salud y La Enfermedad PDF

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3
Av. Carrilet, 3,6.a planta, Edificio D
Ciudat de la Justicia
08902 L'Hospitalet de Llobregat
Barcelona (España)
Tel.: 93 344 47 18
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Traducción
Alejo Alday
Forcis Business Solutions
Mirta Giacomucci
Revisión científica
MCS Saby Camacho López.
Directora Nacional de Nutrición. Universidad del Valle de México.
Presidente de la Asociación Mexicana de Nutriología.
Vicerrectoría Institucional de Ciencias de la Salud. Licenciatura en Nutrición. Universidad del Valle de
México. Mesa directiva de la Asociación Mexicana de Nutriología.
Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la
práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son responsables de los errores u
omisiones del texto ni de las concecuencias que se deriven de la aplicación de de la información que incluye, y
no dan ninguna garantía, explícita o implicita, sobre la actualidad, integridad o exactitud del contenido de la
publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica
que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico,
ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y
universales.
El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia de del material que se reproduce en
este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea posible. Algunos fármacos y
productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug
Administration (FDA) para un uso limitado al ámbito experimental. Compete al profesional sanitario
averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo
que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes.
Derecho a la propiedad intelectual (C.P. Art. 270)

Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar publicamente, en todo o en parte, con ánimo de
lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística, o científica, o su transformación, interpretación o
ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la
autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios.
Reservados todos los derechos

Copyright de la edición en español © 2014 Wolters Kluwer Health, S.A., Lippincott Williams & Wilkins
ISBN de la edición en español: 978-84-16004-09-6
Depósito legal: M-7485-2014
Edición en español de la obra original en lengua inglesa Modern Nutrition in Health and Disease, eleventh
edition, de A. Catherine Ross, Benjamin Caballero, Robert J. Cousins, Katherine L. Tucker y Thomas R.
Ziegler, publicada por Lippincott Williams & Wilkins
Copyright © 2014 Lippincott Williams & Wilkins
530 Walnut Street

Philadelphia, PA 19106351
4
West Camden Street
Baltimore, MD 21201
ISBN de la edición original: 978-1-60547-461-8

Composisción: Forcis Business Solutions
Impresión: R.R. Donnelley-Shenzhen
Impreso en China
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SOBRE LOS EDITORES
Catharine Ross es la titular de la cátedra Dorothy Foehr Huck y Professor of

Nutrition en Pennsylvania State University. Obtuvo su título de B.S. en la University
of California en Davis y un Masters of Nutrition Sciences y un Ph. D en bioquímica y
biología celular y molecular en Cornell University. Después del trabajo posdoctoral
en Columbia University, se unió al cuerpo docente del Medical College of
Pensilvania a donde fue promovida antes de trasladarse a Penn State en 1994. Se ha
desempeñado como asesora y tesorera de la American Society for Nutrition (ASN) y
es actualmente editora en jefe de The Journal of Nutrition. Recibió el premio Mead
Johnson y el premio Osborne y Mendel de la ASN, es miembro de la American
Association for the Advancement of Science y fue elegida miembro de la National
Academy of Sciences en 2003. Ha integrado varios institutos nacionales de salud y
comisiones de institutos de medicina incluyendo el Food and Nutrition Board. Su
investigación se centra en la regulación del transporte y función de la vitamina A,
especialmente en el sistema inmunitario. Actualmente, imparte cursos de posgrado en
nutrición molecular y un seminario intensivo escrito de nutrición para no graduados.
Se desempeñó como editora de las ediciones novena y décima de Modern Nutrition in
Health and Disease.
Benjamin Caballero es Professor of International Health en Bloomberg School of
6
Public Health y Professor of Pediatrics en la School of Medicine de Johns Hopkins
Universit y. Recibió su título de médico de la Universidad de Buenos Aires y su Ph.
D. en regulación neuroendocrina del Massachusetts Institute of Technology. Ha
formado parte de varios grupos de asesoramiento nacionales e inter-nacionales
incluyendo el Food and Nutrition Board del Institute of Medicine, el Dietary
Guidelines for Americans Committee, el Food and Drug Administration Advisory
Board y varios paneles de los institutos nacionales de salud y del United States
Department of Agriculture. Sus publicaciones incluyen los libros Encyclopedia of
Human Nutrition, The Nutrition Transition, Obesity in China y Guide to Dietary
Supplements, entre otros. Imparte el curso Principios de nutrición humana en el
programa de posgrado en nutrición en Johns Hopkins. Se desempeñó como editor en
la décima edición de Modern Nutrition in Health and Disease.
Robert J. Cousins es Boston Family Professor of Nutrition y Eminent Scholar en la

University of Florida. Tiene un B.A. de la University of Vermont y un Ph. D. de la
University of Connecticut y fue miembro posdoctoral en bioquímica del National
Institutes of Health (NIH) de la University of Wisconsin. Ha sido presidente y
presidente del directorio de la Federation of American Societies for Experimental
Biology y presidente de la American Society for Nutrition (ASN). Ha recibido varios
premios incluyendo el premio Mead Johnson, el premio Osborne y Mendel de la
ASN, el premio NIH MERIT, el premio al honor del United States Department of
Agriculture, el premio a la investigación del American College of Nutrition, el premio
Bristol-Myers Squibb/Mead Johnson por logro distinguido en investigación
biomédica (nutrición), el premio al mentor del Dannon Institute y el premio al
científico distinguido de la International Society for Trace Element Research in
Humans. Fue elegido miembro de la National Academy of Sciences en el año 2000.
Es el editor de The Annual Review of Nutrition. Su investigación se centra en la
biología celular y molecular del metabolismo, nutrición, transporte y función del cinc.
Imparte cursos de posgrado en nutrición mineral y técnicas analíticas en nutrición. Se
desempeñó como editor de la décima edición de Modern Nutrition in Health and
Disease
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Katherine L. Tucker es Professor of Nutritional Epidemiology en Northeastern
University. Recibió su Ph.D. de Cornell University y su B. Sc. de la University of
Connecticut, ambos en ciencia de la nutrición. Fue presidente del Nutritional
Sciences Council y miembro de la American Society for Nutrition y se desempeñó
como editor asociado de The Journal of Nutrition durante 8 años. Su investigación se
centra en la ingesta alimentaria, el metabolismo y las enfermedades crónicas
(osteoporosis, diabetes, enfermedades cardíacas y deterioro cognitivo) en diversas
poblaciones. Es actualmente directora del Center on Population Health and Health
Disparities fundado por el National Heart, Lung and Blood Institute y es miembro de
la sección de estudio de los National Institutes of Health Kidney, Nutrition, Obesity
and Diabetes (KNOD). Imparte cursos sobre nutrición y epidemiología de la
nutrición.
Thomas R. Ziegler es Professor of Medicine y Director of the Emory Center for

Clinical and Molecular Nutrition en Emory University School of Medicine. Recibió
su B.S. y M.S en nutrición y su M.D. de Michigan State University y fue miembro
posdoctoral en nutrición en Harvard Medical School. Se desempeña como co-director
del programa de educación investigativa, formación y desarrollo profesional del
Atlanta Clinical and Translational Science Institute (ACTSI) y como director de
programa del ACTSI Clinical Research Network. Se desempeña en el consejo
editorial de varias revistas de investigación relacionadas con la nutrición y lleva a
cabo investigación clínica y translacional orientada a la metabolómica nutricional,
regulación redox/factor de crecimiento/nutrimentos de la función, reparación y
crecimiento celular intestinal y los efectos metabólicos y clínicos de las modalidades
de apoyo nutricional especializado en estados catabólicos. Imparte un curso para
8
graduados que posibilita obtener una beca a alumnos del ACTSI Master of Science en
el programa de investigación clínica y un curso de nutrición para estudiantes de
medicina de primer año.
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PREFACIO
La 11.a edición de Nutrición en la salud y la enfermedad sigue una larga historia de

publicación de un texto de referencia relacionado con la nutrición humana, desde la
ciencia básica del metabolismo y las funciones de los nutrimentos hasta las
aplicaciones de la nutrición para mejorar los resultados clínicos y la salud pública. El
objetivo de esta edición, como el de sus predecesoras, es proporcionar un texto
autorizado, exhaustivo y actualizado y fuente de referencia escrito por expertos en sus
campos. En esta nueva edición, más de 190 autores se han unido a este esfuerzo. Casi
el 60 % son autores nuevos. Todos ellos han proporcionado la visión más actualizada
en sus respectivas áreas.
La historia de Modern Nutrition in Health and Disease atraviesa ahora más de
cinco décadas, como se indica en la siguiente tabla que enumera las ediciones, años
de publicación, editores y editorial de este texto.
Desde sus inicios, el libro ha tenido un enfoque amplio de la ciencia nutricional
con una visión clínica fuerte. El título y los objetivos de este trabajo evolucionaron
desde un libro originalmente designado Dietotherapy, iniciado por Michael G. Wohl,
M.D. y Robert S. Goodhart, M.D., como co-editores en 1950. La 2.a edición fue la
primera en utilizar el título Modern Nutrition in Health and Disease, subtitulado
Dietotherapy. Los Dres. Wohl y Goodhart continuaron editando las primeras cuatro
ediciones. A partir de la 5.a edición en 1973, Maurice E. Shils, M.D., Sc. D. se unió al
Dr. Goodhart en la edición del libro. El Dr. Shils se convirtió en editor principal a
partir de la 7.a edición en 1988 y continuó en este rol hasta la 10.a edición. La 10.a
edición celebró el 50° aniversario de Modern Nutrition in Health and Disease.
Al comenzar la planificación de la 11.a edición, el Dr. Shils decidió que era hora de
retirarse del proyecto. El y su esposa, Betty, que hábilmente asistió a Maury con la
organización de varias ediciones, viven en Winston-Salem, Carolina del Norte, a
donde son felices cuidando a dos shelties muy activos y viajando con frecuencia. Los
editores de la 11.a edición, tanto los que continúan como los nuevos en este trabajo,
deseamos extender nuestra más sincera gratitud a Maury Shils por la orientación que
nos ha proporcionado y por compartir su amor por este libro y su enfoque riguroso
para la supervisión de las tareas que involucra. Para muchos lectores, Modern
Nutrition in Health and Disease se hizo conocido como el libro de Goodhart & Shils
y luego el libro de Shils. Esperamos que a medida que el libro finalice esta transición
reciente, continúe siendo el texto de referencia altamente respetado que ha sido
siempre.
10
La 11.a edición continúa las tradiciones y añade nuevas. La organización básica
permanece igual que en la 10.a edición pero todos los temas contienen los últimos
desarrollos y algunos han sido consolidados siempre con énfasis en lo más actual. A
partir de esta 11.a edición, los apéndices se han simplificado y trasladado online, en
consonancia con la entrega actual de estos materiales, por lo que pueden actualizarse
según sea necesario y también hace que el libro sea más conciso. La 11.a edición
destaca muchos temas nuevos que representan los conceptos más actuales y
preocupaciones prácticas en nutrición y tratamiento nutricional de la enfermedad. Los
nuevos capítulos incluyen los alimentos funcionales y nutracéuticos en la promoción
de la salud, los prebióticos y los probióticos como moduladores de la microflora
intestinal, la epigenética, los mecanismos de detección de nutrimentos, las
consecuencias metabólicas de la restricción de calorías, la cirugía bariátrica, el
síndrome metabólico, la nutrición y los procesos inflamatorios, el síndrome del
intestino irritable y la enfermedad diverticular, la inseguridad alimentaria en los
niños, la caquexia por cáncer, la nutrición en las lesiones por quemaduras, los
patrones dietéticos y las técnicas para la prevención de insuficiencias en micro-
nutrimentos.
Los editores deseamos reconocer el apoyo excepcional en la preparación, edición y
producción de este extenso trabajo. Los autores que han contribuido con su
conocimiento especializado se enumeran en orden alfabético en las páginas
siguientes. Los editores han trabajado personalmente con parte del personal de
Lippincott Williams & Wilkins en Baltimore, en tanto que otros miembros han estado
involucrados “tras bambalinas” en las etapas editorial, de publicación, distribución y
comercialización. Deseamos agradecerles por su apoyo.
David Troy, senior acquisitions editor, contribuyó a poner en marcha la 11.a
edición después del retiro del Dr. Shils. Matt Hauber y John Larkin actuaron como
product managers. El proyecto debe un enorme agradecimiento a Holly Lukens, chief
copyeditor. Ha trabajado con Modern Nutrition in Health and Disease en tres
ediciones y ha mejorado en forma constante la calidad del trabajo. Agradecemos a los
diversos artistas gráficos cuyas ilustraciones están en la 11.a edición y al personal del
departamento de gráficos de Lippincott Williams & Wilkins por la especial atención
11
prestada a las ilustraciones en esta nueva edición. También estamos muy en deuda
con aquellos que trabajaron muy de cerca y de manera eficiente con nosotros en la
preparación y distribución de los manuscritos y gestionando las comunicaciones y
deseamos reconocer a Madeleine Stull y Carrie Guzman por su excelente asistencia al
personal.
LOS EDITORES
A. CATHARINE ROSS, Ph.D.
BENJAMIN CABALLERO, M.D., Ph.D.
ROBERT J. COUSINS, Ph.D.
KATHERINE L. TUCKER, Ph.D.
THOMAS R. ZIEGLER, M.D.
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COLABORADORES
Phyllis B. Acosta, M.S., Dr.P.H., R.D.

Nutrition Consultant
Medical Genetics
Emory University School of Medicine
Atlanta, Georgia
Lindsay H. Allen, Ph.D.

Center Director and Research Professor
USDA/ARS Western Human Nutrition Research Center
University of California
Davis, California
David Alpers, M.D.

William B. Kountz Professor of Medicine
Internal Medicine/Gastroenterology
Washington University School of Medicine
Physician
Internal Medicine/Gastroenterology
Barnes Jewish Hospital
St. Louis, Missouri
Aśok C. Antony, M.D., F.A.C.P.

Professor of Medicine
Department of Medicine
Indiana University School of Medicine
Attending Physician
Hematology Service
Indiana University Hospital
Staff Physician and Consultant in Hematology
Medicine Service
Roudebush Veterans Affairs Medical Center
Indianapolis, Indiana
Lawrence J. Appel, M.D., M.P.H.

Professor
Johns Hopkins University of N
Johns Hopkins University School of Medicine
Baltimore, Maryland
13
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Michelle Asp, Ph.D., R.D.
Postdoctoral Research Associate
College of Food, Agricultural and Natural
Resource Sciences
University of Minnesota Twin Cities Campus
St. Paul, Minnesota
David A. August, M.D.

Professor of Surgery
Chief, Division of Surgical Oncology
UMDNJ/Robert Wood Johnson Medical School and
The Cancer Institute of New Jersey
New Brunswick, New Jersey
Joseph E. Baggott, Ph.D.

Assistant Professor
Retired from Department of Nutrition Sciences
University of Alabama at Birmingham
Birmingham, Alabama
James L. Bailey, M.D.

Professor
Renal Division
Atlanta, Georgia
Connie Watkins Bales, Ph.D., R.D.

Professor
Duke University Medical Center
Associate Director for Education and Evaluation
Geriatric Research, Education, and Clinical Center
Durham VA Medical Center
Durham, North Carolina
Vickie E. Baracos, Ph.D.

Professor
Palliative Care Medicine
Department of Oncology
University of Alberta
Cross Cancer Institute
Edmonton, Alberta, Canada
Joseph L. Baumert, Ph.D.

Assistant Professor
14
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Department of Food Science and Technology
University of Nebraska–Lincoln
Lincoln, Nebraska
Juliane I. Beier, Ph.D.

Assistant Professor
Pharmacology and Toxicology
University of Louisville
Louisville, Kentucky
Chantal Bémeur, Dt.P., Ph.D.

Assistant Professor
Department of Nutrition
Université de Montréal
Researcher
Neuroscience Research Unit
Hôpital St-Luc (CHUM)
Montreal, Quebec
Stephen Robert Bloom, M.A., M.D., D.Sc., F.R.C.Path.,F.R.C.P, F.Med.Sci.

Chairman of Section of Investigative Medicine
Department of Investigative Medicine
Imperial College London
Chief of Pathology Service
Department of Diabetes and Endocrinology
Hammersmith Hospital
London, United Kingdom
Rex O. Brown, Pharm.D.

Professor and Vice Chair
Director, Experiential Education
Department of Clinical Pharmacy
College of Pharmacy
University of Tennessee Health Science Center
Memphis, Tennessee
Alan L. Buchman, M.D., M.S.P.H.

Professor of Medicine and Surgery
Division of Gastroenterology and Hepatology
Feinberg School of Medicine, Northwestern University
Chicago, Illinois
Douglas G. Burrin, Ph.D.

Professor
USDA-Children's Nutrition Research Center
Section of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
15
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Department of Pediatrics
Baylor College of Medicine
Houston, Texas
Nancy F. Butte, Ph.D.

Professor
USDA/ARS Children's Nutrition Research Center
Houston, Texas
Roger F. Butterworth, Ph.D., D.Sc.

Professor
Université De Montréal
Director
Neuroscience Research Unit
Hospital St-LUC (CHUM)
Montreal, Quebec
Benjamin Caballero, M.D., Ph.D.

Professor
Center for Human Nutrition
Department of International Health
Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health
Baltimore, Maryland
Philip C. Calder, Ph.D., D.Phil., R.Nutr.

Professor of Nutritional Immunology
Faculty of Medicine
University of Southampton
Southampton, United Kingdom
Ralph Carmel, M.D.

Director of Research
New York Methodist Hospital
Brooklyn, New York
Weill Cornell Medical College
New York, New York
Leticia Castillo, M.D.

Thomas Fariss Marsh Jr. Chair in Pediatrics
Professor of Pediatrics
University of Texas Southwestern
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Division of Critical Care
Children's Medical Center
Dallas, Texas
Victoria A. Catenacci, M.D.

Assistant Professor of Medicine
Anschutz Health and Wellness Center
Endocrinology, Metabolism and Diabetes
University of Colorado Anschutz Medical Campus
Aurora, Colorado
Lingtak-Neander Chan, Pharm.D., B.C.N.S.P.

Associate Professor of Pharmacy and Interdisciplinary
Faculty in Nutritional Sciences
School of Pharmacy and Graduate Program in
Nutritional Sciences
University of Washington
Seattle, Washington
Lawrence J. Cheskin, M.D.

Associate Professor
Department of Health, Behavior and Society
Attending Staff
Department of Medicine (Gastroenterology)
Johns Hopkins Hospital
Baltimore, Maryland
Christopher R. Chitambar, M.D., F.A.C.P.

Professor of Medicine and Fellowship Program Director
Department of Medicine, Division of Hematology
and Oncology
Froedtert and Medical College of Wisconsin Clinical
Cancer Center
Medical College of Wisconsin
Milwaukee, Wisconsin
Paul M. Coates, Ph.D.

Director
Office of Dietary Supplements
National Institutes of Health
Bethesda, Maryland
James F. Collins, Ph.D.

Associate Professor
Food Science and Human Nutrition Department
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University of Florida
Gainesville, Florida
Arthur Cooper, M.D., M.S.

Columbia University College of Physicians and Surgeons
Director of Trauma and Pediatric Surgical Services
Harlem Hospital Center
New York, New York
Janelle W. Coughlin, Ph.D.

Assistant Professor
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences
Baltimore, Maryland
Robert J. Cousins, Ph.D.

Boston Family Professor of Nutrition
Director, Center for Nutritional Sciences
Susette M. Coyle, M.S.

Instructor
Department of Surgery
Robert Wood Johnson Medical School
Vanessa R. da Silva, Ph.D.

Postdoctoral Associate and Instructor
Department of Foods and Nutrition
University of Georgia
Athens, Georgia
Akila De Silva B.Sc., M.B.B.S., M.R.C.P.

Wellcome Trust/GSK Clinical Research Fellow
Honorary Specialist Registrar
Alan D. Dangour, M.Sc., Ph.D.

Senior Lecturer
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Department of Population Health
London School of Hygiene and Tropical Medicine
Cindy D. Davis, Ph.D.

Director of Grants and Extramural Activities
Rockville, Maryland
Steven R. Davis, Ph.D.

Platform Leader
Global Discovery RBD
Abbott Nutrition
Columbus, Ohio
Teresa A. Davis, Ph.D.

Professor
USDA Children's Nutrition Research Center
Houston, Texas
Mark H. DeLegge, M.D.

Digestive Disease Center
Medical University of South Carolina
Charleston, South Carolina
Dominick P. DePaola, D.D.S., Ph.D.

Associate Dean, Academic Affairs
College of Dental Medicine
Nova Southeastern University
Fort Lauderdale, Florida
Nicolaas E.P. Deutz, M.D., Ph.D.

Professor, Ponder Endowed Chair
Department of Health and Kinesiology
Texas A&M University
Director Translational Research in Aging and Longevity
College Station, Texas
John K. DiBaise, M.D.

Division of Gastroenterology
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Mayo Clinic
Scottsdale, Arizona
Adrian Dobs, M.D., M.H.S.

Division of Endocrinology and Metabolism
Johns Hopkins University
Baltimore, Maryland
Gerald W. Dryden, M.D., M.S.P.H., M.Sc.

Associate Professor of Medicine and Bioengineering
Division of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition
University of Louisville School of Medicine
Valerie B. Duffy, Ph.D., R.D.

Professor
Department of Allied Health Sciences
College of Agriculture and Natural Resources
University of Connecticut
Storrs, Connecticut
Curtis D. Eckhert, Ph.D.

Professor
Department of Environmental Health Sciences and
Molecular Toxicology
University of California Los Angeles
Los Angeles, California
Louis J. Elsas II, M.D., F.F.A.C.M.G.†

Professor of Pediatrics and Emeritus Director Center
for Medical Genetics
Department of Pediatrics and Biochemistry
Miller School of Medicine University of Miami
Chief, Medical Genetics-Emeritus
Jackson Memorial Hospital
Miami, Florida
Joshua Farr, Ph.D.

Postdoctoral Research Fellow
Endocrine Research Unit
Mayo Clinic
Rochester, Minnesota
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Celeste C. Finnerty, Ph.D.
Associate Professor
University of Texas Medical Branch
Associate Director of Research
Shriners Hospitals for Children
Galveston, Texas
Edward A. Fisher, M.D., Ph.D.

Leon H. Charney Professor of Cardiovascular Medicine
Department of Medicine (Cardiology)
NYU School of Medicine
Director
Center for the Prevention of Cardiovascular Disease
NYU Langone Medical Center
New York, New York
Luigi Fontana, M.D., Ph.D.

Full Professor of Nutrition
Salerno University Medical School
Baronissi (Salerno), Italy
Research Professor of Medicine
Department of Medicine, Center for Human Nutrition
Washington University Medical School
St.Louis, Missouri
Harold A. Franch, M.D.

Associate Professor
Renal Division
Atlanta, Georgia
Research Service
Atlanta Veterans Affairs Medical Center
Decatur, Georgia
Glenn R. Gibson, B.Sc., Ph.D.

Professor
Department of Food and Nutritional Sciences
The University of Reading
Reading, Berkshire, United Kingdom
Edward Giovannucci, M.D., Sc.D.

Professor
Department of Nutrition and Epidemiology
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Harvard School of Public Health
Associate Professor of Medicine
Channing Division of Network Medicine
Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School
Boston, Massachusetts
Scott Going, Ph.D.

Department Head and Professor
Department of Nutritional Sciences
University of Arizona
Tucson, Arizona
Michele M. Gottschlich, Ph.D., R.D., L.D., C.N.S.D., P.S.G.T.

Adjunct Associate Professor
University of Cincinnati College of Medicine
Director of Nutrition Services
Shriners Hospitals for Children
Cincinnati, Ohio
† Fallecido.
Jesse F. Gregory III, Ph.D.

Professor
Zhenglong Gu, Ph.D.

Assistant Professor
Division of Nutritional Sciences
Cornell University
Ithaca, New York
Angela S. Guarda, M.D.

Associate Professor
Director, Johns Hopkins Eating Disorders Program
Baltimore, Maryland
Craig Gundersen, Ph.D.

Professor
Department of Agricultural and Consumer Economics
University of Illinois
22
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Urbana, Illinois
Paul Haggarty, B.Sc., Ph.D.

Head of Lifelong Health
Rowett Institute of Nutrition and Health
University of Aberdeen
Aberdeen, United Kingdom
Rachael A. Harrison, Ph.D.

Research Associate/cGMP Manager
Department of Biological Sciences
Sunnybrook Health Sciences Centre
Toronto, Ontario, Canada
Peter J. Havel, D.V.M., Ph.D.

Professor
Molecular Biosciences, School of Veterinary Medicine
and Nutrition
University of California, Davis
Davis, California
Sophie Hawkesworth, Ph.D.

Research Fellow
Department of Population Health
London School of Hygiene and Tropical Medicine
Robert P. Heaney, M.D.

John A. Creighton University Professor
Creighton University
Omaha, Nebraska
Robert A. Hegele, M.D., F.R.C.P.C.

Professor
University of Western Ontario
Staff Endocrinologist
London Health Sciences Center
London, Ontario, Canada
Douglas C. Heimburger, M.D., M.S.

Vanderbilt University School of Medicine
Associate Director for Education and Training
Vanderbilt Institute for Global Health
Nashville, Tennessee
23
ERRNVPHGLFRVRUJ
William C. Heird, M.D.
Professor Emeritus
Children's Nutritional Research Center
Houston, Texas
David N. Herndon, M.D.

Chief of Staff
Shriners Hospitals for Children, Galveston
Professor of Pediatrics and Surgery
University of Texas Medical Branch
Galveston, Texas
Steve Hertzler, Ph.D., R.D.

Senior Research Scientist
Performance Nutrition
Abbott Nutrition
Columbus, Ohio
James O. Hill, Ph.D.

Professor of Pediatrics and Medicine
Aurora, Colorado
Melanie Hingle, Ph.D., M.P.H., R.D.

Assistant Research Professor
University of Arizona
Tucson, Arizona
L. John Hoffer, M.D., Ph.D.

Professor
Faculty of Medicine
McGill University
Senior Physician and Principal Investigator
Divisions of Internal Medicine and Endocrinology
Lady Davis Institute for Medical Research
Sir Mortimer B. Davis Jewish General Hospital
Montreal, Quebec, Canada
Maureen Huhmann, D.C.N., R.D., C.S.O.

Adjunct, Assistant Professor
University of Medicine and Dentistry of New Jersey
Newark, New Jersey
24
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Gary R. Hunter, Ph.D.
Professor
Departments of Human Studies and Nutrition Sciences
University of Alabama at Birmingham
Birmingham, Alabama
Syed Sufyan Hussain, M.A., M.B. B.Chir., M.R.C.P.

Wellcome Trust Clinical Research Fellow
Honorary Specialist Registrar
James K. Hyche, Ph.D.

Director, Feeding Psychology Services
Psychology
Mt. Washington Pediatric Hospital
Baltimore, Maryland
Karl L. Insogna, M.D.

Professor of Medicine (Endocrinology)
Director, Yale Bone Center
Yale University
New Haven, Connecticut
Khursheed N. Jeejeebhoy, M.B.B.S., Ph.D., F.R.C.P.C.

Professor Emeritus
University of Toronto
Toronto, Canada
Marc G. Jeschke, M.D., Ph.D.

Director, Ross Tilley Burn Centre
Sunnybrook Health Sciences Centre
Senior Scientist
Sunnybrook Research Institute
Associate Professor
Department of Surgery, Division of Plastic Surgery
Department of Immunology
Margaret M. Johnson, M.D.
25
ERRNVPHGLFRVRUJ
Division of Pulmonary Medicine
Mayo Clinic Florida
Jacksonville, Florida
Mary Ann Johnson, Ph.D.

Flatt Professor and Faculty of Gerontology
Department of Foods and Nutrition
University of Georgia
Athens, Georgia
Dean P. Jones, Ph.D.

Professor
Emory University
Atlanta, Georgia
Glenville Jones, Ph.D.

Craine Professor of Biochemistry
Biomedical and Molecular Sciences
Queen's University
Kingston, Ontario Canada
Peter J. H. Jones, Ph.D.

Professor
Department of Food Science and Human
Richardson Centre for Functional Foods
and Nutraceuticals
University of Manitoba
Winnipeg, Manitoba
Rita Rastogi Kalyani, M.D., M.H.S.

Baltimore, Maryland
Richard M. Katz, M.D., M.B.A.

Associate Professor
Pediatric
Vice President Medical Affairs, Chief Medical Office
Pediatric Medicine
26
ERRNVPHGLFRVRUJ
Baltimore, Maryland
Nancy L. Keim, Ph.D.

Research Chemist
University of California, Davis
Davis, California
Kathleen L. Keller, Ph.D.

Assistant Professor
Department of Nutritional Science and Food Science
Pennsylvania State University
University Park, Pennsylvania
Research Associate
New York Obesity Research Center
New York, New York
Jane E. Kerstetter, Ph.D., R.D.

Professor
Department of Allied Health Sciences
University of Connecticut
Storrs, Connecticut
Rubina Khan, M.S.

Consultant
Charlotte, North Carolina
Yeonsoo Kim, Ph.D., R.D., L.D.N.

Assistant Professor of Nutrition and Dietetics
School of Human Ecology
Louisiana Tech University
Ruston, Louisiana
Janet C. King, Ph.D.

Senior Scientist and Professor
Children's Hospital Oakland Research Institute and the
University of California at Berkeley and Davis
Oakland, California
James B. Kirkland, Ph.D.

Associate Professor
Department of Human Health and Nutritional Sciences
University of Guelph
Guelph, Ontario, Canada
Samuel Klein, M.D., M.S.

William H. Danforth Professor of Medicine and
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Nutritional Science
Director, Center for Human Nutrition
Chief, Division of Geriatrics and Nutritional Science
Department of Internal Medicine
St. Louis, Missouri
Joel D. Kopple, M.D.

Professor of Medicine and Public Health
David Geffen School of Medicine at UCLA and
UCLA School of Public Health
Division of Nephrology and Hypertension
Los Angeles Biomedical Research Institute at
Harbor-UCLA Medical Center
Los Angeles and Torrance, California
Kenneth A. Kudsk, M.D.

School of Medicine
University of Wisconsin-Madison
Madison, Wisconsin
Sarah Landes, M.D.

Peter Laurberg, M.D., Dr. Med. Sci.

Clinical Professor
Department of Endocrinology
Aalborg University
Chief Endocrinologists
Aalborg Hospital
Aalborg, Denmark
Roy J. Levin, M.Sc., Ph.D.

Honorary Research Associate
Porterbrook Clinic
Sheffield Care Trust
Yorkshire, England
Mark Levine, M.D.

Chief, Molecular and Clinical Nutrition Section
Digestive Diseases Branch
National Institute of Diabetes and Digestive and
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Kidney Diseases
Bethesda, Maryland
Louis A. Lichten, Ph.D

Application Specialist
Center of Excellence in Biological Content
Qiagen (SABiosciences)
Frederick, Maryland
Hyunjung Lim, Ph.D.

Postdoctoral Fellow
Center for Human Nutrition
Baltimore, Maryland
Stephen F. Lowry, M.D.†

Professor and Chair of Surgery
Robert Wood Johnson Medical School
Yvette C. Luiking, Ph.D.

Assistant Professor
Texas A&M University
College Station, Texas
† Fallecido.
Amy D. Mackey, Ph.D.

Associate Director
Regulatory Science and Innovation
Abbott Nutrition
Columbus, Ohio
Thomas Magnuson, M.D., FACS

Director, Johns Hopkins Center for Bariatric Surgery
Associate Professor of Surgery
Baltimore, Maryland
Laura E. Matarese, Ph.D., R.D., L.D.N., F.A.D.A., C.N.S.C.

Associate Professor
Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
Brody School of Medicine
Department of Nutrition Science
29
ERRNVPHGLFRVRUJ
East Carolina University
Greenville, North Carolina
Dwight E. Matthews, Ph.D.

Professor and Chair
Departments of Chemistry and Medicine
University of Vermont
Burlington, Vermont
Craig J. McClain, M.D.

Professor and Associate Vice President for Research
Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
University of Louisville School of Medicine
Chief
Robley Rex VA Medical Center
Linda D. Meyers, Ph.D.

Director
Food and Nutrition Board
Institute of Medicine
The National Academies
Washington, DC
John Milner, Ph.D.

Director
Beltsville Human Nutrition Research Center
USDA/ARS
Beltsville, Maryland
Gayle Minard, M.D.

College of Medicine
University of Tennessee Health Science Center
Memphis, Tennessee
Donald M. Mock, M.D., Ph.D.

Professor
Department of Biochemistry and Molecular Biology
University of Arkansas for Medical Sciences
Professor
30
ERRNVPHGLFRVRUJ
Arkansas Children's Hospital
Little Rock, Arkansas
Kris M. Mogensen, M.S., R.D., L.D.N., C.N.S.C.

Team Leader Dietitian
Department of Nutrition
Brigham and Women's Hospital and Harvard Medical School
Instructor
Sargent College of Health and Rehabilitation Sciences
Boston University
Mohammad Mohammad, M.D.

Richard L. Mones, M.D.

Assistant Clinical Professor of Pediatrics
Columbia University College of Physicians and Surgeons
Chief of Pediatric Gastroenterology and Nutrition
Harlem Hospital Center
New York, New York
Sarah L. Morgan, M.D., M.S., R.D./L.D., F.A.D.A.,

F.A.C.P., C.C.D.
Professor of Nutrition Sciences and Medicine
Division of Clinical Immunology and Rheumatology
The University of Alabama at Birmingham
Birmingham, Alabama
Kimberly O. O'Brien, Ph.D.

Professor
Cornell University
Ithaca, New York
Deborah L. O'Connor, Ph.D., R.D.

Professor of Nutritional Sciences
Associate Chief, Academic and Professional Practice
The Hospital for Sick Children
Susan Oh, M.S., M.P.H., R.D.
31
ERRNVPHGLFRVRUJ
Research Nutrition Manager
Institute of Clinical and Translational Research (ICTR)
Baltimore, Maryland
Stephen J. D. O'Keefe, M.D., M.Sc.

University of Pittsburgh
Pittsburgh, Pennsylvania
Sebastian J. Padayatty, M.D., Ph.D.

Staff Clinician
Molecular and Clinical Nutrition Section
Digestive Diseases Branch
National Institute of Diabetes and Digestive and
Kidney Diseases
Bethesda, Maryland
Neal M. Patel, M.D., M.P.H.

Instructor of Medicine
Department of Pulmonary Medicine
Mayo Clinic Florida
Jacksonville, Florida
Rafael Pérez-Escamilla, Ph.D.

Professor
Chronic Disease Epidemiology
Yale School of Public Health
New Haven, Connecticut
Mary Frances Picciano, Ph.D.†

Senior Nutrition Research Scientist
Bethesda, Maryland
Kavita H. Poddar, Ph.D.

Postdoctoral Fellow
Health Behavior and Society
Baltimore, Maryland
Sarit Polsky, M.D., M.P.H.

Instructor
32
ERRNVPHGLFRVRUJ
Aurora, Colorado
Ronald L. Prior, Ph.D.

Adjunct Professor
Department of Food Science
University of Arkansas
Fayetteville, Arkansas
Diane Rigassio Radler, Ph.D., R.D.

Associate Professor
Newark, New Jersey
Amit Raina, M.B.B.S., M.D., C.N.S.C.

Fellow in Gastroenterology
Division of Gastroenterology, Hepatology,
and Nutrition
University of Pittsburgh Medical School
Manuel Ramirez-Zea, M.D., Ph.D.

Head, INCAP Comprehensive Center for the Prevention
of Chronic Diseases (CIIPEC)
Unit of Nutrition and Chronic Diseases
Institute of Nutrition of Central America and
Panama (INCAP)
Guatemala, Guatemala
Robert Rastall, B.Sc., Ph.D.

Professor
Food and Nutritional Sciences
Charles J. Rebouche, Ph.D.

Associate Professor
University of Iowa
Iowa City, Iowa
Dominic N. Reeds, M.D.

Assistant Professor
33
ERRNVPHGLFRVRUJ
St. Louis, Missouri
Deborah L. Renaud, M.D.

Department of Neurology
Mayo Clinic College of Medicine
Rochester, Minnesota
† Fallecido.
Todd Rideout, Ph.D.

Assistant Professor
Department of Exercise and Nutrition Sciences
University of Buffalo
Buffalo, New York
Malcolm K. Robinson, M.D.

Assistant Professor of Surgery
Harvard Medical School
Surgeon and Metabolic Support Physician
Brigham and Women's Hospital
Gustavo C. Román, M.D.

Professor of Neurology
Department of Neurology
Weill Cornell Medical College at Methodist Hospital
Jack S. Blanton Distinguished Endowed Chair
Director, Nantz National Alzheimer Center
Methodist Neurological Institute
Houston, Texas
Clifford J. Rosen, M.D.

Director, Center for Clinical and Translational Research
Maine Medical Center Research Institute
Scarborough, Maine
A. Catharine Ross, Ph.D.

Professor, Occupant of Dorothy Foehr Huck Chair
Pennsylvania State University
University Park, Pennsylvania
Ian R. Rowland, B.Sc., Ph.D., R. Nutr.

Professor
34
ERRNVPHGLFRVRUJ
Food and Nutritional Sciences
Robert K. Rude, M.D.†

Professor Medicine
Keck School of Medicine
University of Southern California
Los Angeles, California
Hamid M. Said, Ph.D.

Professor and Vice-Chairman
Departments of Medicine and Physiology and Biophysics
University of California/VA Medical Program
Long Beach, California
Marie-Pierre St-Onge, Ph.D.

Research Associate
St. Luke's/Roosevelt Hospital
Assistant Professor
Columbia University
New York, New York
Jeff M. Sands, M.D.

Juha P. Kokko Professor of Medicine and Physiology
Director, Renal Division
Executive Vice Chair, Department of Medicine
Associate Dean for Clinical and Translational Research
Emory University
Atlanta, Georgia
Dennis Savaiano, Ph.D.

Interim Dean of the Honors College
Professor of Nutrition Science
Purdue University
West Lafayette, Indiana
F. Edward Scarbrough, Ph.D.

Former Director, Office of Food Labeling (retired)
Center for Food Safety and Applied Nutrition
Food and Drug Administration
Germantown, Maryland
Ernst J. Schaefer, M.D.

Distinguished University Professor
35
ERRNVPHGLFRVRUJ
Senior Scientist and Director
Lipid Metabolism Laboratory
Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center
on Aging at Tufts University
Tufts University School of Medicine
Friedman School of Nutrition Science and Policy
Consulting Physician
Tufts Medical Center
Lauren Schwartz, M.D.

Mount Sinai School of Medicine
New York, New York
Michael Schweitzer, M.D.

Associate Professor of Surgery
Director of Johns Hopkins Obesity Surgery Center
Johns Hopkins Bayview Medical Center
Baltimore, Maryland
† Fallecido.
Margaret Seide, M.D.

Clinical Associate
Attending Physician
Baltimore, Maryland
Douglas L. Seidner, M.D., F.A.C.G.

Division of Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition
Director, Vanderbilt Center for Human Nutrition
Vanderbilt University School of Medicine
Nashville, Tennessee
Richard D. Semba, M.D., M.P.H.

Professor
36
ERRNVPHGLFRVRUJ
Ophthalmology
Johns Hopkins University
Baltimore, Maryland
Carol E. Semrad, M.D.

Section of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition
University of Chicago Medicine
Chicago, Illinois
Rannan Shamir, M.D.

Chairman
Institute for Gastroenterology, Nutrition and
Liver Diseases
Schneider Children's Medical Center of Israel
Petah Tikva, Israel
Professor of Pediatrics
Sackler Faculty of Medicine
Tel Aviv University
Ramat Aviv, Tel Aviv, Israel
Joanne L. Slavin, Ph.D., R.D.

Professor of Food Science and Nutrition
College of Food, Agricultural, and Natural Resource
Sciences
University of Minnesota Twin Cities Campus
St. Paul, Minnesota
Ellen Smit, Ph.D., R.D.

Associate Professor
School of Biological and Population Health Sciences
College of Public Health and Human Sciences
Oregon State University
Corvallis, Oregon
Meir J. Stampfer, M.D., Dr.P.H., M.P.H.

Professor
Departments of Epidemiology and Nutrition
Chief, Chronic Disease Epidemiology Unit
Channing Division of Network Medicine
Brigham and Women's Hospital
37
ERRNVPHGLFRVRUJ
Charles B. Stephensen, Ph.D.
Research Leader
U.S. Department of Agriculture
Agricultural Research Service
Western Human Nutrition Research Center
Davis, California
Martha H. Stipanuk, Ph.D.

Professor
Cornell University
Ithaca, New York
Patrick J. Stover, Ph.D.

Professor and Director
Cornell University
Ithaca, New York
Shelby Sullivan, M.D.

Assistant Professor
Assistant Professor
St. Louis, Missouri
Roger A. Sunde, Ph.D.

Professor
Madison, Wisconsin
John W. Suttie, Ph.D.

Professor Emeritus of Biochemistry
Madison, Wisconsin
Christine A. Swanson, Ph.D.

Senior Nutrition Scientist
Bethesda, Maryland
Alice M. Tang, M.S., Ph.D.
38
ERRNVPHGLFRVRUJ
Associate Professor
Department of Public Health and Community Medicine
Tufts University School of Medicine
Christine Lewis Taylor, Ph.D.

Senior Nutrition Scientist
Bethesda, Maryland
Steve L. Taylor, Ph.D.

Professor
Department of Food Science and Technology
University of Nebraska–Lincoln
Lincoln, Nebraska
Sandra Tejero, B.Sc.

Professor
Department of Food and Nutritional Sciences
Paul R. Thomas, Ed.D.

Scientific Consultant
Bethesda, Maryland
Cheryl Toner, M.S., R.D.

Fellow
Nutritional Science Research Group
National Cancer Institute
Rockville, Maryland
Riva Touger-Decker, Ph.D., R.D, F.A.D.A.

Professor
School of Health Related Professions
Diagnostic Sciences
New Jersey Dental School
Newark, New Jersey
Maret G. Traber, Ph.D.
39
ERRNVPHGLFRVRUJ
Professor
College Of Public Health and Human Sciences
Linus Pauling Institute
Oregon State University
Corvallis, Oregon
Paula R. Trumbo, Ph.D.

Acting Director
Nutrition Programs
Office of Nutrition, Labeling, and Dietary Supplements
Center for Food Safety and Applied Nutrition
U.S. Food and Drug Administration
College Park, Maryland
Katherine L. Tucker, Ph.D.

Professor
Department of Health Sciences
Northeastern University
R. Elaine Turner, Ph.D., R.D.

Professor and Associate Dean
Food Science and Human Nutrition
College of Agricultural and Life Sciences
Kevin Tymitz, M.D.

Fellow, Minimally Invasive Surgery
Baltimore, Maryland
Ricardo Uauy, M.D., Ph.D.

Professor
Human Nutrition
Institute of Nutrition INTA
University of Chile
Santiago, Chile
Nutrition for Global Health
Attending Physician
Neonatal Medicine
Neonatology Section, Department of Pediatrics
Pontificia Universidad Católica de Chile
Santiago, Chile
40
ERRNVPHGLFRVRUJ
Jerry Vockley, M.D., Ph.D.
Professor of Pediatrics, School of Medicine
Professor of Human Genetics
Graduate School of Public Health
University of Pittsburgh
Chief of Medical Genetics
Children's Hospital of Pittsburgh of UPMC
Xiang-Dong Wang, M.D., Ph.D.

Director
Nutrition and Cancer Biology Laboratory
Jean Mayer USDA Human Nutrition Research Center
on Aging at Tufts University
Professor
Department of Biochemical and Molecular Nutrition
Friedman School of Nutrition Science and
Policy Tufts University
Youfa Wang, M.D., M.S., Ph.D.

Associate Professor
Director
Johns Hopkins Global Center on Childhood Obesity
Baltimore, Maryland
Connie M. Weaver, Ph.D.

Distinguished Professor and Department Head
Nutrition Science
Purdue University
West Lafayette, Indiana
Edward P. Weiss, Ph.D.

Associate Professor
Department of Nutrition and Dietetics
Saint Louis University
Research Assistant Professor
Division of Geriatrics and Nutritional Science
Saint Louis, Missouri
Marianne Wessling-Resnick, Ph.D.

Director of the Division of Biological Sciences and
Professor of Nutritional Biochemistry
41
ERRNVPHGLFRVRUJ
Departments of Genetics and Complex Diseases
and Nutrition
Walter C. Willett, M.D., Dr.P.H.

Chair, Department of Nutrition
Fredrick John Stare Professor of Epidemiology
and Nutrition
Channing Laboratory, Department of Medicine
Brigham and Women's Hospital and Harvard
Medical School
Melvin H. Williams, Ph. D.

Eminent Scholar Emeritus
Department of Human Movement Sciences
Old Dominion University
Norfolk, Virginia
Holly J. Willis, Ph.D., R.D.

Research Associate
Department of Food Science and Nutrition
University of Minnesota
St. Paul, Minnesota
Ellen K. Wingert, O.T.R.

Senior Occupational Therapist
Manager, Feeding Day Program
Baltimore, Maryland
Lynne A. Wolfe, M.S. C.R.N.P., B.C.

Nurse Practitioner
Undiagnosed Diseases Program
Bethesda, Maryland
Holly R. Wyatt, M.D.

Aurora, Colorado
42
ERRNVPHGLFRVRUJ
Steven H. Zeisel, M.D., Ph.D.
Director
Nutrition Research Institute
School of Public Health and School of Medicine
University of North Carolina at Chapel Hill
Kannapolis, North Carolina
Thomas R. Ziegler, M.D.

Division of Endocrinology, Metabolism, and Lipids
Emory University Hospital Nutrition and Metabolic
Support Service
Atlanta, Georgia
Susan J. Zunino, Ph.D.

Research Molecular Biologist
Immunity and Disease Prevention Research Unit
Davis, California
43
ERRNVPHGLFRVRUJ
CONTENIDOS
Parte 1. Componentes específicos de la dieta

A. Principales componentes de la dieta
Capítulo 1. Proteínas y aminoácidos
Dwight E. Matthews
Capítulo 2. Carbohidratos
Nancy L. Keim, Roy J. Levin y Peter J. Havel
Capítulo 3. Fibra dietética
Holly J. Willis y Joanne L. Slavin
Capítulo 4. Lípidos, esteroles y sus metabolitos
Peter J. H. Jones y Todd Rideout
Capítulo 5. Necesidades energéticas: Valoración y requerimientos
Nancy F. Butte y Benjamin Caballero
Capítulo 6. Agua, electrolitos y metabolismo acidobásico
James L. Bailey, Jeff M. Sands y Harold A. Franch
B. Minerales
Capítulo 7. Calcio
Connie M. Weaver y Robert P. Heaney
Capítulo 8. Fósforo
Kimberly O. O'Brien, Jane E. Kerstetter y Karl L. Insogna
Capítulo 9. Magnesio
Robert K. Rude
Capítulo 10. Hierro
Marianne Wessling-Resnick
Capítulo 11. Cinc
Janet C. King y Robert J. Cousins
Capítulo 12. Cobre
James F. Collins
Capítulo 13. Yodo
Peter Laurberg
Capítulo 14. Selenio
Roger A. Sunde
Capítulo 15. Manganeso
Alan L. Buchman
Capítulo 16. Elementos traza
Curtis D. Eckhert
C. Vitaminas
44
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 17. Vitamina A
A. Catharine Ross
Capítulo 18. Vitamina D
Glenville Jones
Capítulo 19. Vitamina E
Maret G. Traber
Capítulo 20. Vitamina K
John W. Suttie
Capítulo 21. Tiamina
Chantal Bémeur y Roger F. Butterworth
Capítulo 22. Riboflavina
Hamid M. Said y A. Catharine Ross
Capítulo 23. Niacina
James B. Kirkland
Capítulo 24. Vitamina B6
Vanessa R. da Silva, Amy D. Mackey, Steven R. Davis y Jesse F. Gregory III
Capítulo 25. Acido pantoténico
Paula R. Trumbo
Capítulo 26. Acido fólico
Patrick J. Stover
Capítulo 27. Cobalamina (Vitamina B12)
Ralph Carmel
Capítulo 28. Biotina
Donald M. Mock
Capítulo 29. Vitamina C
Mark Levine y Sebastian J. Padayatty
Capítulo 30. Colina
Steven H. Zeisel
D. Otros compuestos con relevancia para la salud

Capítulo 31. Carotenoides
Xiang-Dong Wang
Capítulo 32. Carnitina
Charles J. Rebouche
Capítulo 33. Cisteína, taurina y homocisteína
Martha H. Stipanuk
Capítulo 34. Glutamina
Thomas R. Ziegler
Capítulo 35. Arginina, citrulina y óxido nítrico
Yvette C. Luiking, Leticia Castillo y Nicolaas E.P. Deutz
Capítulo 36. Alimentos funcionales y nutracéuticos en la promoción de la salud
John Milner, Cheryl Toner y Cindy D. Davis
Capítulo 37. Polifenoles y flavonoides
Ronald L. Prior
Capítulo 38. Probióticos y prebióticos como moduladores de la microflora intestinal
Sandra Tejero, Ian R. Rowland, Robert Rastall y Glenn R. Gibson
45
ERRNVPHGLFRVRUJ
Parte 2. Papeles nutricionales en los sistemas biológicos
integrados
A. Mecanismos nutrimento-gen
Capítulo 39. Regulación nutricional de la expresión genética y genómica nutricional
Robert J. Cousins y Louis A. Lichten
Capítulo 40. Variación genética: efecto sobre la utilización y metabolismo de
nutrimentos
Patrick J. Stover y Zhenglong Gu
Capítulo 41. Epigenética
Paul Haggarty
B. Mecanismos digestivos, endocrinos, inmunitarios y neurales

Capítulo 42. Fisiología nutricional del tubo digestivo .541
Shelby Sullivan, David Alpers y Samuel Klein
Capítulo 43. Nutrición y sentidos químicos
Valerie B. Duffy
Capítulo 44. Control de la ingesta de alimentos y del apetito
Syed Sufyan Hussain, Akila De Silva y Stephen Robert Bloom
Capítulo 45. Nutrición y sistema inmunitario
Charles B. Stephensen y Susan J. Zunino
Capítulo 46. Defensas contra el estrés oxidativo
Dean P. Jones
Capítulo 47. Mecanismos de detección de nutrimentos
Douglas G. Burrin y Teresa A. Davis
Parte 3. Necesidades y valoración nutricional durante el

ciclo de vida y los cambios fisiológicos
Capítulo 48. Composición corporal
Scott Going, Melanie Hingle y Joshua Farr
Capítulo 49. Uso e interpretación de la antropometría
Youfa Wang, Hyunjung Lim y Benjamin Caballero
Capítulo 50. Consecuencias metabólicas de la inanición
L. John Hoffer
Capítulo 51. Consecuencias metabólicas de la restricción calórica
Edward P. Weiss y Luigi Fontana
Capítulo 52. La nutrición en el embarazo
R. Elaine Turner
Capítulo 53. Nutrición durante la lactancia
Deborah L. O'Connor y Mary Frances Picciano
Capítulo 54. Necesidades nutricionales del infante y el niño
William C. Heird
Capítulo 55. Nutrición en la adolescencia
46
ERRNVPHGLFRVRUJ
Marie-Pierre St-Onge y Kathleen L. Keller
Capítulo 56. Nutrición en los adultos mayores
Connie Watkins Bales y Mary Ann Johnson
Capítulo 57. Manifestaciones clínicas de las insuficiencias y toxicidades de los
nutrimentos
Douglas C. Heimburger
Parte 4. Prevención y tratamiento de enfermedades

A. Obesidad y diabetes
Capítulo 58. Obesidad: epidemiología, etiología y prevención
Sarit Polsky, Victoria A. Catenacci, Holly R. Wyatt y James O. Hill
Capítulo 59. Tratamiento de la obesidad
Lawrence J. Cheskin y Kavita H. Poddar
Capítulo 60. Cirugía bariátrica
Kevin Tymitz, Thomas Magnuson y Michael Schweitzer
Capítulo 61. Tratamiento nutricional de la diabetes mellitus
Susan Oh, Rita Rastogi Kalyani y Adrian Dobs
Capítulo 62. Síndrome metabólico: definición, relación con la resistencia a la
insulina y utilidad clínica
Dominic N. Reeds
Capítulo 63. Nutrición y los procesos inflamatorios 841
Philip C. Calder
B. Enfermedad cardiovascular
Capítulo 64. Nutrimentos y regulación genética del metabolismo lipoproteínas
Edward A. Fisher, Raanan Shamir y Robert A. Hegele
Capítulo 65. Nutrición en la prevención de la enfermedad cardíaca coronaria y el
tratamiento de los trastornos de lipoproteínas
Ernst J. Schaefer
Capítulo 66. Dieta y presión arterial
Lawrence J. Appel
C. Trastornos pediátricos y de la adolescencia

Capítulo 67. Problemas de alimentación pediátrica 895
Richard M. Katz, James K. Hyche y Ellen K. Wingert
Capítulo 68. Desnutrición calórico-proteica
Manuel Ramirez-Zea y Benjamin Caballero
Capítulo 69. Enfermedad metabólica hereditaria: aminoácidos, ácidos orgánicos y
galactosa
Louis J. Elsas II y Phyllis B. Acosta
Capítulo 70. Trastornos lipídicos hereditarios de la oxidación β
Jerry Vockley, Lynne A. Wolfe y Deborah L. Renaud
Capítulo 71. Tratamiento nutricional para infantes y niños con enfermedades
específicas 997
47
ERRNVPHGLFRVRUJ
Arthur Cooper, Richard L. Mones y William C. Heird
Capítulo 72. La inseguridad alimentaria en los niños: Impacto en el desarrollo físico,
sicoemocional y social
Rafael Pérez-Escamilla
D. Trastornos del tubo digestivo

Capítulo 73. Nutrición y medicina dental
Riva Touger-Decker, Diane Rigassio Radler y Dominick P. DePaola
Capítulo 74. Esófago y estómago
Mark H. DeLegge
Capítulo 75. Valoración de la malabsorción
John K. DiBaise
Capítulo 76. Disacaridasas dietéticas e intestinales
Steve Hertzler, Yeonsoo Kim, Rubina Khan, Michelle Asp y Dennis Savaiano
Capítulo 77. Síndrome de intestino corto
Khursheed N. Jeejeebhoy
Capítulo 78. Nutrición en la enfermedad inflamatoria intestinal: implicaciones de su
papel en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa
Gerald W. Dryden y Douglas L. Seidner
Capítulo 79. Enfermedad celíaca
Carol E. Semrad
Capítulo 80. Síndrome de intestino irritable y enfermedad diverticular
Lauren Schwartz y Carol E. Semrad
Capítulo 81. Nutrición en enfermedades pancreáticas
Amit Raina y Stephen J. D. O'Keefe
Capítulo 82. La nutrición en los trastornos hepáticos y el papel del alcohol
Juliane I. Beier, Sarah Landes, Mohammad Mohammad y Craig J. McClain
Capítulo 83. Nutrición enteral
Laura E. Matarese y Michele M. Gottschlich
Capítulo 84. Nutrición parenteral
Rex O. Brown, Gayle Minard y Thomas R. Ziegler
Capítulo 85.Tratamiento nutricional en el hospital y medicina ambulatoria
Kris M. Mogensen y Malcolm K. Robinson
E. Tratamiento nutricional durante el cáncer

Capítulo 86. Epidemiología de la dieta y riesgo de cáncer
Walter C. Willett y Edward Giovannucci
Capítulo 87. Caquexia por cáncer
Vickie E. Baracos
Capítulo 88. Apoyo nutricional del paciente oncológico
David A. August y Maureen Huhmann
F. Trastornos del esqueleto y articulaciones.. 1217

Capítulo 89. Biología ósea en salud y enfermedad
Robert P. Heaney
Capítulo 90. Prevención y tratamiento de la osteoporosis
Katherine L. Tucker y Clifford J. Rosen
48
ERRNVPHGLFRVRUJ
Capítulo 91. Nutrición y dieta en enfermedades reumática y artrítica
Sarah L. Morgan y Joseph E. Baggott
G. Nutrición en la cirugía y el traumatismo

Capítulo 92. Estados hípercatabólicos
Stephen F. Lowry y Susette M. Coyle
Capítulo 93. Apoyo nutricional para el paciente con cirugía, traumatismo o
septicemia
Kenneth A. Kudsk
Capítulo 94. Nutrición en las lesiones por quemaduras
Marc G. Jeschke, Celeste C. Finnerty, Rachael A. Harrison y David N. Herndon
H. Trastornos conductuales, siquiátricos y neurológicos

Capítulo 95. Trastornos nutrimentales del sistema nervioso
Gustavo C. Román
Capítulo 96. Trastornos del comportamiento que afectan la ingestión de alimentos:
trastornos de la alimentación y otras condiciones siquiátricas
Janelle W. Coughlin, Margaret Seide y Angela S. Guarda
I. Otros trastornos sistémicos

Capítulo 97. Nutrición, dieta y el riñón
Joel D. Kopple
Capítulo 98. Aspectos hematológicos de la insuficiencia de hierro y anemias
nutricionales menos comunes
Christopher R. Chitambar y Aśok C. Antony
Capítulo 99. Nutrición en enfermedades respiratorias
Neal M. Patel y Margaret M. Johnson
Capítulo 100. Nutrición y enfermedades infecciosas 1397
Alice M. Tang, Ellen Smit y Richard D. Semba
J. Aditivos alimentarios, peligro e interacción nutrimento-fármaco

Capítulo 101. Aditivos alimentarios, contaminantes y tóxinas naturales: manteniendo
un suministro alimentario seguro
Steve L. Taylor y Joseph L. Baumert
Capítulo 102. Alergias e intolerancias a los alimentos
Steve L. Taylor y Joseph L. Baumert
Capítulo 103. Interacciones entre fármacos y nutrimentos
Lingtak-Neander Chan
Parte 5. La nutrición de las poblaciones

A. La nutrición en un mundo cambiante
Capítulo 104. Bases de una dieta saludable
Walter C. Willett y Meir J. Stampfer
Capítulo 105. Patrones dietéticos
49
ERRNVPHGLFRVRUJ
Katherine L. Tucker
Capítulo 106. Ingestas dietéticas de referencia
Christine Lewis Taylor y Linda D. Meyers
Capítulo 107. Etiquetado de alimentos
F. Edward Scarbrough
Capítulo 108. Programas de asistencia alimentaria
Craig Gundersen
Capítulo 109. La transición nutricional: tendencias mundiales en la dieta, estilo de
vida y enfermedades no transmisibles
Benjamin Caballero
Capítulo 110. Directrices dietéticas basadas en los alimentos para poblaciones más
sanas: consideraciones internacionales
Ricardo Uauy, Sophie Hawkesworth y Alan D. Dangour
Capítulo 111. Técnicas para la prevención de insuficiencias de micronutrimentos
1537
Lindsay H. Allen
B. Nutrición en el desempeño humano

Capítulo 112. Actividad física, estado físico y salud .1545
Gary R. Hunter
Capítulo 113. Nutrición deportiva
Melvin H. Williams
Capítulo 114. La ciencia en la evolución de los suplementos dietéticos
Christine A. Swanson, Paul R. Thomas y Paul M. Coates
Índice alfabético de materias
50
ERRNVPHGLFRVRUJ
PARTE 1
51
ERRNVPHGLFRVRUJ
COMPONENTES ESPECÍFICOS DE LA DIETA
A. Principales componentes de la dieta/3

B. Minerales/137
C. Vitaminas/265
D. Otros compuestos con relevancia para la salud/429
52
ERRNVPHGLFRVRUJ
A. PRINCIPALES COMPONENTES DE LA DIETA
53
ERRNVPHGLFRVRUJ
1 PROTEÍNAS Y AMINOÁCIDOS1
DWIGHT E. MATTHEWS
AMINOACIDOS
Definiciones básicas
Reservas de aminoácidos y su distribución
Transporte de aminoácidos
VÍAS DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE AMINOÁCIDOS
Vías de degradación de aminoácidos
Síntesis de aminoácidos prescindibles
Incorporación de aminoácidos en otros compuestos
RECAMBIO DE PROTEÍNAS EN EL CUERPO
MÉTODOS PARA LA MEDICIÓN DEL RECAMBIO DE PROTEÍNAS Y LA CINÉTICA DE LOS
AMINOÁCIDOS
Equilibrio de nitrógeno
Diferencias arteriovenosas para definir equilibrios orgánicos
Métodos de marcadores que definen la cinética de aminoácidos
CONTRIBUCIÓN DE ÓRGANOS ESPECÍFICOS AL METABOLISMO DE LA PROTEÍNA
Metabolismo de la proteína total del cuerpo
Función del sistema osteomuscular en el metabolismo de los aminoácidos totales del cuerpo
Adaptación metabólica al ayuno y la inanición
Estado de alimentación
REQUERIMIENTOS DE PROTEÍNAS Y AMINOÁCIDOS
Requerimientos de proteína
Requerimientos de aminoácidos
Valoración de la calidad de la proteína
Necesidad de proteínas y aminoácidos en la enfermedad
1Abreviaturas: ATP, trifosfato de adenosina; AV, arteriovenoso; BCAA, cadenas de aminoácidos

ramificadas; CO2, dióxido de carbono; CoA, coenzima A; DAAOz, oxidación directa de aminoácidos; EAR,
necesidad media estimada; FAO/OMS/UNU, Food and Agriculture Organization/Organización Mundial de
la Salud/Universidad de las Naciones Unidas; IOAA, indicador de oxidación de aminoácidos; IDAA,
aminoácidos esenciales; KIC, α-cetoisocaproato; N, nitrógeno; NH3, amoníaco; PER, cociente de eficiencia
proteica; RDA, ingesta diaria recomendada; TCA, ácido tricarboxílico; TML, trimetil lisina.
Las proteínas se relacionan con todas las formas de vida, y gran parte del esfuerzo
en determinar los comienzos de la vida se ha centrado en investigar cómo se
produjeron por primera vez las proteínas. Los aminoácidos unidos entre sí en largas
cadenas a través de uniones peptídicas forman proteínas que giran y se pliegan en un
espacio tridimensional y producen centros para facilitar las reacciones bioquímicas de
la vida que, de otra forma, estarían fuera de control o no se producirían. La vida no
hubiese podido comenzar sin estas enzimas y existen miles de diferentes tipos en el
cuerpo. Las proteínas están preparadas y se secretan para actuar como señales célula-
célula en la forma de hormonas y citocinas. Las proteínas plasmáticas producidas y
secretadas por el hígado estabilizan la sangre formando una solución con viscosidad y
osmolaridad adecuadas. Estas proteínas secretadas transportan también una variedad
de compuestos a través de la sangre.
54
ERRNVPHGLFRVRUJ
La mayor fuente proteínas en los animales superiores reside en los músculos. A
través de interacciones complejas, capas enteras de proteínas se deslizan hacia atrás y
adelante para formar las bases de la contracción muscular y todos los aspectos de
nuestra movilidad. La contracción muscular proporciona el impulso para bombear
oxígeno y nutrimentos a todo el cuerpo, la fuerza para la inhalación y exhalación de
nuestros pulmones y para el movimiento. Muchas de las causas subyacentes de
enfermedades no infecciosas son el resultado de trastornos en la secuencia de
proteínas. Los increíbles avances en la biología molecular proporcionaron
información formidable sobre el ADN y ARN e introdujeron el campo de la
genómica. Está investigación no está dirigida a entender el ADN en si mismo, sino
que es para entender el objetivo y la función de las proteínas que son traducidas del
código genético. El campo emergente de la proteómica estudia la expresión,
modificación y regulación de las proteínas.
Para la energía, se utilizan tres clases principales de sustratos:carbohidratos, grasa
y proteína. La proteína se diferencia de las otras dos clases de fuentes primarias de
energía dietética por la inclusión de nitrógeno (N). En una proteína promedio, el 16%
del peso es N. Los componentes aminoácidos de las proteínas contienen un N en la
forma de grupo amino y un N adicional, dependiendo del aminoácido. Cuando los
aminoácidos se oxidan en dióxido de carbono (CO2) y agua para producir energía, el
N también se genera como producto de desecho que debe ser eliminado a través de la
incorporación en la urea. Por el contrario, el N debe estar disponible cuando el cuerpo
sintetiza los aminoácidos de novo. Las vías sintéticas de otros compuestos que
contienen N en el cuerpo (es decir ácidos nucleicos para la síntesis de ADN y ARN)
obtienen su N durante la síntesis de la donación de N de los aminoácidos. De esta
forma, cuando pensamos en el metabolismo de los aminoácidos en el cuerpo, en
realidad nos referimos al metabolismo de N. Las proteínas y los aminoácidos también
son importantes para el metabolismo de energía en el cuerpo. Como indica Cahill (1),
la proteína es el segundo depósito de energía más grande en el cuerpo después de los
depósitos de tejido adiposo graso (tabla 1-1). El carbohidrato se almacena como
glucógeno, y si bien es importante para las necesidades energéticas de corto plazo, es
de muy limitada capacidad para las necesidades de provisión energética más allá de
unas pocas horas. Los aminoácidos de las proteínas se convierten en glucosa a través
del proceso llamado gluconeogenia para proveer un suministro continuo de glucosa
después de que el glucógeno es consumido durante el ayuno. Por el contrario, sin
embargo, los depósitos de proteínas deben conservarse para los numerosos y críticos
papeles en los que funciona la proteína en el cuerpo. La pérdida de aproximadamente
un 30% de proteínas corporales conduce a la reducción de la fuerza muscular para la
respiración, la función inmunitaria, la función de los órganos y, en última instancia, a
la muerte. Por lo tanto, el cuerpo debe adaptarse al ayuno conservando proteínas,
como se ve por una disminución drástica en la excreción de N dentro de la primera
semana del comienzo de la inanición.
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La proteína del cuerpo está compuesta de 20 diferentes tipos de aminoácidos, cada
uno con diferentes destinos metabólicos en el cuerpo, con diversas actividades en
diferentes vías metabólicas en diversos órganos, con composiciones variantes en
diferentes proteínas. Cuando los aminoácidos se liberan tras la absorción de la
proteína dietética, el cuerpo realiza una compleja serie de decisiones acerca del
destino de esos aminoácidos: oxidarlos para energía, incorporarlos en las proteínas en
el cuerpo, utilizarlos en la formación de un número de compuestos que contienen N.
El objetivo de este capítulo es dilucidar las complejas vías y papeles que los
aminoácidos tienen en el cuerpo, centrándose en la nutrición.
AMINOÁCIDOS
Definiciones básicas
Los aminoácidos con los que somos familiares y todos aquellos incorporados en las
proteínas de mamíferos son “α”-aminoácidos. Por definición, tienen un grupo
carboxilo-carbono y un grupo amino N ligado a un carbón-αcentral (fig. 1-1). Los
aminoácidos difieren en estructura por la sustitución de unos de los dos hidrógenos en
el carbón-α con otro grupo funcional. Los aminoácidos pueden ser caracterizados por
sus grupos funcionales, los cuales generalmente se organizan con pH neutro en las
clases de grupos (a) no polar, (b) sin carga pero polar, (c) ácido (carga negativa), y
(d) básico (carga positiva). Dentro de cada clase hay diferencias considerables en
tamaño y propiedades físicas. Así, los aminoácidos generalmente se agrupan en otros
subgrupos funcionales. Por ejemplo, a los aminoácidos con un grupo aromático –
felanina, tirosina, triptófano, histidina – usualmente se los asocia, aunque la tirosina
es claramente polar y la histidina también es básica. Otros agrupamientos comunes
son los aminoácidos alifáticos o neutros (glicina, alanina, isoleucina, leucina, valina,
serina, treonina, y prolina). La prolina difiere en que su grupo funcional también está
ligado al grupo amino, formando así un anillo de cinco miembros. Debido al anillo, la
prolina es en realidad un iminoácido, no un aminoácido. La serina y treonina
contienen grupos hidroxilos. También hay otro subgrupo importante: los aminoácidos
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de cadenas ramificadas (BCAA: isoleucina, leucina y valina), que comparten enzimas
comunes en los primeros dos pasos de su degradación. Estos aminoácidos acídicos,
ácido aspártico y glutamínico, se refieren usual-mente a sus formas de sal ionizada:
aspartato y glutamato. Estos aminoácidos se convierten en aspargina y glutamina
cuando se adhiere un grupo amino en la forma de grupo amida a sus terminaciones
carboxilo.
Los aminoácidos que contienen azufre son la metionina y cisteína. La cisteína se
encuentra usualmente en el cuerpo como un dímero llamado cistina en la cual los
grupos tiol (los dos átomos de azufre) se conectan para formar una unión disulfuro.
Se debe prestar particular atención cuando se lee la literatura para notar la distinción
entre los nombres cisteína y cistina, ya que el primero es un aminoácido individual, y
el último es un dímero con diferentes propiedades. Otros aminoácidos que contienen
azufre, como la homocisteína, no están incorporados en la proteína.
Todos los aminoácidos existen como partículas cargadas en una solución: en agua,
el grupo carboxilo pier-de rápidamente un hidrógeno para formar un anión carboxilo
(cargado negativamente), mientras que el grupo amino gana un hidrógeno cargado
positivamente. Los aminoácidos se convierten entonces en “bipolar” (usual-mente
llamados zwitterion) en solución, pero sin una carga neta (las cargas positivas y
negativas se cancelan). El grupo funcional adherido puede, sin embargo, distorsionar
ese equilibrio. Los aminoácidos acídicos pierden el hidrógeno en el segundo grupo
carboxilo y se vuelven negativamente cargados en solución. En contraste, los
aminoácidos de grupo básico aceptan en parte un hidrógeno en el segundo N y
forman una molécula con una carga neta positiva. Aunque los otros aminoácidos no
aceptan ni donan específicamente hidrógenos adicionales en solución neutra, sus
grupos funcionales influyen la polaridad relativa y la naturaleza basada en ácido de la
porción bipolar de los aminoácidos y dan a cada aminoácido diferentes propiedades
en la solución.
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Figura 1-1. Fórmulas estructurales de los 21 α-aminoácidos comunes. Todos los α-aminoácidos tienen un
grupo carboxilo, un grupo amino, y un grupo funcional de diferenciación adherido al α-carbono. La estructura
genérica de los aminoácidos se muestra en la esquina superior izquierda con el grupo funcional de
diferenciación marcado por R. El grupo funcional para cada aminoácido se muestra debajo. Los aminoácidos
están agrupados por clase funcional. La prolina es en realidad un iminoácido debido a su estructura cíclica que
involucra su nitrógeno (N).
Los grupos funcionales de aminoácidos también varían por tamaño. Los pesos
moleculares de los aminoácidos se muestran en la tabla 1-2. Los aminoácidos van
desde las moléculas más pequeños, glicina, hasta las más grandes y abultadas (es
decir, triptófano). La mayo-ría de los aminoácidos se cristalizan como moléculas sin
carga cuando se purifican y secan. Los pesos moleculares que se muestran en la tabla
1-2 reflejan su peso molecular como aminoácidos cristalinos. Sin embargo, los
aminoácidos básicos y acídicos tienden a formar cristales mucho más estables como
sales más que como aminoácidos libres. El ácido glutámico también se puede obtener
como el aminoácido libre con un peso molecular de 147 y como su sal sódica,
glutamato monosódico, que tiene un peso cristalino de 169. La lisina se encuentra
como una sal que contiene cloruro de hidrógeno. De esta forma, cuando los
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aminoácidos se representan por peso, es importante saber si el peso está basado en el
aminoácido libre o en su sal.
Otra propiedad importante de los aminoácidos es su actividad óptica. A excepción

de la glicina, la cual tiene su grupo funcional como hidrógeno individual, todos los
aminoácidos tienen al menos un centro quiral: el carbono-α. El término “quiral”
proviene del griego mano, ya que estas moléculas tienen una lateralidad izquierda
(“levo” o “L”) y derecha (“dextro” o “D”) alrededor del átomo de carbono-α. Debido
a la estructura tetraédrica de las uniones de carbono, hay dos posibles combinaciones
de un centro de carbono con los mismos cuatro grupos diferentes unidos a él que no
se superponen; las dos configuraciones, llamadas estereoisómeros, son imágenes
espejadas la una de la otra. El cuerpo reconoce solo la forma L del aminoácido para la
mayoría de las reacciones, aunque algunas reacciones enzimáticas operarán con una
eficiencia menor cuando se les da la forma D. Debido a que encontramos algunos
aminoácidos de forma D en las comidas que consumimos, el cuerpo posee algunos
mecanismos para eliminar estos aminoácidos a través de la filtración renal.
Cualquier número de moléculas puede diseñarse de manera tal que complete la
definición básica de un aminoácido: una molécula con un carbono central a la cual se
adhieren un grupo amino, un grupo carboxilo, y un grupo funcional. Una variedad
relativamente limitada aparece en la naturaleza, sin embargo, y solo 20 se incorporan
directamente en las proteínas de mamíferos. Los aminoácidos se seleccionan para la
síntesis de proteína cuando se emparejan para transferir ARN {ARNt}. Para sintetizar
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proteína, se transcriben filamentos de ADN en los mensajeros ARN (ARNm). El
ARNt se une al ARNm en grupos de 3 bases. Diferentes combinaciones de 3
moléculas de ARN consecutivas en el código ARNm para diferentes moléculas
ARNt. Sin embargo, las combinaciones de 3 bases de ARNm son reconocidas por
solo 20 moléculas de ARNt diferentes, y 20 diferentes aminoácidos se incorporan en
la proteína durante la síntesis proteica.
De estos 20 aminoácidos en las proteínas, algunas se sintetizan de novo en el
cuerpo ya sea de otros aminoácidos o de precursores más simples. Estos aminoácidos
pueden ser eliminados de nuestra dieta sin desmejorar la salud o bloquear el
crecimiento. Estos aminoácidos son no indispensables y prescindibles de la dieta. No
existen vías para la síntesis de otros varios aminoácidos en los seres humanos, sin
embargo, y por consiguiente estos aminoácidos son esenciales o prescindibles para la
dieta. La clasificación de aminoácidos como no prescindibles/prescindibles o
esenciales/no esenciales para los seres humanos se muestra en la tabla 1-2. Tanto la
abreviatura estándar de tres letras como la de una letra usada para representar
secuencias de aminoácidos en las proteínas, también se representan en la tabla 1-2
para cada aminoácido. Algunos aminoácidos prescindibles pueden convertirse en
condicionalmente indispensables en condiciones en que la síntesis se vuelve limitada
o cuando cantidades adecuadas de precursores no están disponibles para alcanzar las
necesidades del cuerpo (2-4). La historia y base lógica de la clasificación de los
aminoácidos en la tabla 1-2 se discuten en mayor detalle más adelante en este
capítulo.
Además de los 20 aminoácidos que son reconocidos por el ARNt para la
incorporación en la proteína, otros aminoácidos aparecen comúnmente en el cuerpo.
Estos aminoácidos tienen funciones metabólicas importantes. Son ejemplos la
ornitina y citrulina, los cuales están ligados a la arginina a través del ciclo de la urea.
Otros aminoácidos aparecen como modificaciones de aminoácidos después de haber
sido incorporados en las proteínas. Por ejemplo, la hidroxiprolina y la hidroxilisina,
los cuales se producen cuando los residuos de prolina y lisina en proteínas de
colágenos se hidroxilan, y la 3-metilhistidina, que es producida por metilación
postransaccional de residuos selectos de proteína de histidina, actina y miosina.
Debido a que no existe ARNt para codificar para estos aminoácidos, no pueden
volver a usarse cuando una proteína que las contiene se rompe (hidroliza) en su
aminoácido individual.
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Reservas de aminoácidos y su distribución
La distribución de aminoácidos es compleja. Los diferentes aminoácidos no sólo son
incorporados en una variedad de diversas proteínas en muchos órganos diferentes en
el cuerpo, sino que también son consumidos en la dieta de numerosas fuentes de
proteínas. Adicionalmente, cada aminoácido se mantiene en parte como aminoácido
libre en solución sanguínea y dentro de las células. Sobre todo, se encuentra un
amplio rango de concentraciones entre los aminoácidos a través de las varias
proteínas y reservas libres existentes. Consumimos proteínas en alimentos que se
hidrolizan enzimáticamente en el tubo digestivo, liberando así aminoácidos
individuales libres que luego son absorbidos por la luz intestinal y transportados al
portal sanguíneo. Los aminoácidos pasan entonces a la circulación sistémica y son
extraídos por diferentes tejidos. Aunque las concentraciones de aminoácidos
individuales varían a través de diferentes reservas libres como el plasma y músculos
intracelulares, la abundancia de aminoácidos individuales es relativamente constante
en una variedad de proteínas en todo el cuerpo y en la naturaleza. La tabla 1-3
muestra la composición de aminoácidos en proteínas de huevo de gallina, músculos
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de mamíferos y proteínas hepáticas (5), y leche humana (6). Los datos están
expresados como moles de aminoácidos. La expresión histórica de los aminoácidos es
en base a sus pesos (es decir gramos de aminoácidos). Al comparar aminoácidos por
peso, la comparación sufre un sesgo hacia los aminoácidos más pesados y parecen
más abundantes de lo que son. Por ejemplo, el triptófano (peso molecular 204) parece
casi tres veces más abundante que la glicina (peso molecular 75) cuando se lo expresa
en términos de peso.
Una distribución uniforme de los 20 aminoácidos sería un 5 % por aminoácido por
proteína, y la mediana del contenido de aminoácidos se centra alrededor de este valor
para las proteínas que se muestran en la tabla 1-3. El trip-tófano es el aminoácido
menos común en muchas proteínas. Considerando el efecto del gran tamaño del
triptófano en la conformación de proteínas, no es de sorprender encontrarlo en menor
cantidad en las proteínas. Otros aminoácidos de tamaño modesto y polaridad
limitada, como la alanina, leucina, serina, y valina, son relativamente abundantes en
proteínas (8 % a 10 % por aminoácido). Aunque la abundancia de estos aminoácidos
indispensables (IDAA) es similar en todas las fuentes de proteína en la tabla 1-3,
diversas proteínas de vegetales son deficientes o bajas en algunos IDAA. En el
cuerpo, ciertas proteínas son particularmente ricas en aminoácidos específicos para
producir funciones específicas en la proteína. Por ejemplo, el colágeno es una
proteína fibrosa abundante en el tejido conjuntivo en los tendones, huesos, y
músculos. Las fibrillas de colágeno se organizan de diferentes mane-ras, dependiendo
del tipo funcional de colágeno, y hay considerable prolina e hidroxiprolina (prolina
de convertida después de haber sido incorporada en el colágeno). Los residuos de
glicina y prolina permiten a la cadena proteica de colágeno girar fuertemente y
entrelazarse, y los residuos de hidroxiprolina proveen reticulación a la unión de
hidrógeno. En general, las alteraciones en concentraciones de aminoácidos no varían
de manera tan radical entre las proteínas como lo hacen con el colágeno, pero tales
ejemplos demuestran la diversidad y funcionalidad de los diferentes aminoácidos en
las proteínas.
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La abundancia de aminoácidos varía entre los mismos en un rango mucho más
amplio en las reservas libres de compartimentos extra e intracelulares. Los valores
típicos de las concentraciones de aminoácidos libres se muestran en la tabla 1-4. Los
puntos principales de la tabla 1-4 son los siguientes: (a) las concentraciones de
aminoácidos varía ampliamente entre aminoácidos, y (b) los aminoácidos libres están
concentrados, generalmente, dentro de las células. Aunque la correlación entre el
plasma y las concentraciones de aminoácidos libres intracelulares del músculo es
significativa, la relación no es lineal (7). La concentración de aminoácidos
plasmáticos van desde un mínimo de aproximadamente 20 μm para el ácido aspártico
y metionina a un máximo de aproximadamente 500 μm para la glutamina. El nivel
medio de los aminoácidos plasmáticos es de 100 μm. No existe una relación definida
entre la naturaleza de los aminoácidos (IDAA frente a aminoácidos prescindibles) y
concentraciones de aminoácidos o tipos de aminoácidos (p. ej., las concentraciones de
plasma para los tres BCAA van desde 50 µm a 250 μM). Un punto destacable es que
las concentraciones de aminoácidos acídicos, aspartato y glutamato son muy bajas
fuera de las células en el plasma. En contraste, la concentración de glutamato está
entre las más altas dentro de las células, tales como el músculo (tabla 1-4).
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Es importante tener en cuenta las diferencias en las cantidades relativas de N
contenido en las reservas de aminoácidos extra e intracelular y en la proteína misma.
Una persona fisiológicamente normal tiene aproximadamente 55 mg de aminoácidos
N/l fuera de las células en el espacio extracelular y aproximadamente 800 mg de
aminoácidos N/l dentro de las células; esto significa que los aminoácidos libres son
aproximadamente 15 veces más abundantes dentro que fuera de las células (7). EL
segundo punto es que la reserva total de aminoácidos N es pequeño comparado con
los aminoácidos unidos a proteínas. La multi-plicación de las reservas libres por
estimados de agua extra e intracelular (0,4 l/kg) provee una medida de la cantidad
total de N presente en aminoácidos libres: 0,33 g N/kg del peso corporal. En
contraste, los estudios de composición corporal han demostrado que el contenido de
N en el cuerpo es 24 g N/kg del peso corporal (8,9). Entonces, los aminoácidos libres
forman aproximadamente el 1 % del total de la reserva de amino N frente a más del
99 % de los aminoácidos que residen en proteínas.
Transporte de aminoácidos
El gradiente de aminoácidos dentro y fuera de las células se mantiene por transporte
activo. De un simple vistazo a la tabla 1-4, queda claro que deben existir diferentes
mecanismos de transporte para diferentes aminoácidos para producir el rango de
concentración de gradientes observado. Muchos transportadores diferentes existen
para diferentes tipos y grupos de aminoácidos (10-12). El transporte es,
probablemente, una de las áreas más difíciles para cuantificar y caracterizar del
metabolismo de aminoácidos. Las afinidades de los transportadores y sus
mecanismos de transporte establecen los niveles intracelulares de aminoácidos. En
general, los IDAA tienen menores gradientes intracelulares/extracelulares que los
aminoácidos prescindibles (tabla 1-4) y son movilizados por diferentes
transportadores. Los transportadores de aminoácidos son proteínas unidas a
membranas que reconocen diferentes formas y propiedades químicas de los
aminoácidos (es decir, neutros, básico, o aniones). El transporte ocurre tanto dentro
como fuera de la célula. Se puede considerar el transporte como un proceso que
establece el gradiente intracelular/extracelular, o los transportadores pueden
considerarse como procesos que establecen las tasas de entrada y salida de
aminoácidos dentro y fuera de las células, que luego definen los gradientes
intracelulares/extracelulares (10). Quizás el concepto más dinámico de transporte que
define flujos de aminoácidos sea más apropiado, pero en la vida real el gradiente (p.
ej., concentraciones de aminoácidos musculares intracelulares) es medible, no así las
tasas.
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Los transportadores se dividen en dos clases: transportadores dependientes de
sodio y transportadores independientes de sodio. Los primeros cotransportan un
átomo de sodio dentro de la célula junto con el aminoácido. El alto gradiente
extracelular/intracelular (140 meq fuera y 10 meq dentro) facilita el transporte interno
de aminoácidos por los transportadores dependientes de sodio. Estos transportadores
generalmente producen mayores gradientes y acumulaciones de aminoácidos dentro
que fuera de las células. El sodio que entra en la célula puede transportarse hacia
fuera a través de la bomba sodio-potasio que transporta un ión potasio dentro para
remover un ión sodio.
Se han identificado pocos transportadores de proteínas; la mayor parte de la
información en relación al transporte se ha acumulado a través de estudios cinéticos
de membranas usando aminoácidos e inhibidores competitivos o análogos de
aminoácidos para definir y caracterizar sistemas individuales. La tabla 1-5 enumera
los diferentes transportadores de aminoácidos caracterizados hasta la fecha y los
aminoácidos que transportan. Los aminoácidos neutros y abultados (los BCAA,
felanina, metionina, e histidina) son transportados por el sistema L. El sistema L es
independiente de sodio, opera con una alta tasa de inter-cambio y produce pequeños
gradientes. Otros transportadores importantes son los sistemas ASC y A. Estos
transportadores usan la energía disponible del gradiente sodioión como fuerza
impulsora para mantener un gradiente de pendiente pronunciada para varios
aminoácidos transportados (es decir, glicina, alanina, treonina, serina, y prolina)
(10,11). El transportador aniónico (XAG-) también produce un gradiente de pendiente
pronunciada para los aminoácidos dicarboxílicos, glutamato y aspartato. Otros
portadores importantes son los sistemas N y Nm para la glutamina, aspargina, e
histidina. El sistema y+ maneja gran parte del transporte de los aminoácidos básicos.
Se pueden establecer algunas generalizaciones en términos del tipo de aminoácido
transportado por un transportador determinado, pero el sistema no es fácil de
simplificar porque los sistemas individuales de transporte incluyen varios
aminoácidos diferentes, mientras que los aminoácidos individuales suelen ser
trasportados por varios transportadores diferentes con distinta eficiencia. Por lo tanto,
se forman los gradientes de aminoácidos y éstos son trasportados dentro y fuera de las
células a través de un complejo sistema de portadores superpuestos.
VÍAS DE SÍNTESIS Y DEGRADACIÓN DE AMINOÁCIDOS
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Diversos aminoácidos tienen sus vías metabólicas vinculadas al metabolismo de otros
aminoácidos. Estas code-pendencias que vinculan las vías de los aminoácidos se
vuelven importantes cuando la ingestión de nutrimentos es limitada o cuando se
incrementan los requerimientos metabólicos. Aquí se revisan dos aspectos del
metabolismo: (a) síntesis de aminoácidos y (b) degradación de aminoácidos. La
degradación sirve a dos propósitos útiles: (a) producción de energía de la oxidación
de aminoácidos individuales =4 kcal/g proteína, casi la misma producción energética
que para los carbohidratos y (b) conversión de aminoácidos en otros productos. El
último también está relacionado con la síntesis de aminoácidos: la vía de degradación
de un aminoácido puede ser la vía de síntesis de otro. El otro aspecto importante de la
degradación de aminoácidos es la producción de otros compuestos no aminoácidos
que contienen N en el cuerpo. La necesidad de síntesis de estos compuestos puede
también agotar las reservas de sus precursores e incrementar así la necesidad de estos
aminoácidos en la dieta. Cuando los aminoácidos se degradan para obtener energía
más que para convertirse en otros compuestos, los últimos productos se convierten en
CO2, agua y urea. El CO2 y agua se convierten a través de vías clásicas de
metabolismo intermedio que involucra el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA). La
urea se produce debido a que otras formas de desecho de N, como el amoníaco
(NH3), son tóxicos si sus niveles en sangre y dentro de las células aumentan.
Para los mamíferos, la producción de urea es un método de eliminación de
desechos de N de la oxidación de aminoácidos en la forma de compuesto soluble en
agua, no tóxico.
Se pueden encontrar descripciones más detalladas en libros de texto de bioquímica
estándar. Téngase en cuenta, cuando se consulten tales textos, que a menudo se
presentan las vías para sistemas no mamíferos (es decir, escherichia coli y levadura)
y estas vías suelen tener poca importancia para la bioquímica humana. Cuando se
consulte material de referencia, el lector necesita ser consciente del sistema de vida
del que las vías metabólicas y enzimas se discuten. La discusión aquí es relevante a la
bioquímica humana. En primer lugar, se presenta un debate de las vías de
degradación de cada aminoácido cuando la vía es dirigida hacia la oxidación del
aminoácido para obtener energía. A continuación, sigue una discusión de las vías de
síntesis de aminoácidos y, finalmente, se describe el uso de aminoácidos para otros
compuestos importantes en el cuerpo.
Vías de degradación de aminoácidos
La degradación completa de aminoácidos termina con la producción de N, que es
removido por la incorporación en la urea. Los esqueletos de carbono eventualmente
se oxidan como CO2 vía el ciclo TCA (también conocido como el ciclo de Krebs o el
ciclo del ácido cítrico). Los insumos para el ciclo acetil-coenzima A (CoA) y
oxaloacetato que forman citrato, que es degradado en α-cetoglutarato y luego
oxaloacetato. Los esqueletos de carbono de aminoácidos pueden entrar en el ciclo de
Krebs vía acetato como acetil CoA o vía oxaloacetato/α-cetoglutarato. Estos dos
últimos precursores son metabolitos directos de los aminoácidos aspartato y
glutamato. Una alternativa para completar la oxidación de los esqueletos de carbono
en CO2 es el uso de estos esqueletos para la formación de grasa y carbohidratos. La
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grasa se forma de la elongación de unidades de acetil, y así los aminoácidos cuyos
esqueletos de carbono se degradan en acetil-CoA y cetonas pueden usarse
alternativamente para la síntesis de ácidos grasos. La glucosa se divide en glucólisis a
piruvato, y el piruvato es el producto inmediato de la alanina. El piruvato puede
volver a convertirse nuevamente en glucosa por elongación a oxaloacetato. Los
aminoácidos cuyas vías de degradación van hacia la formación de piruvato,
oxaloacetato o α-cetoglutarato pueden utilizarse para la síntesis de glucosa. Entonces,
las vías de degradación de muchos aminoácidos pueden dividirse en dos grupos con
respecto a la disposición de su carbono: aminoácidos cuyo esqueleto de carbono
pueden utilizarse para la síntesis de glucosa (aminoácidos gluconeogénicos) o
aquellos cuyos esqueletos de carbono se degradan para el potencial uso en la síntesis
de ácidos grasos.
Figura 1-2. Movimiento de amino-nitrógeno (N) alrededor del ácido glutámico. El glutamato experimentó
una transaminación reversible con diversos aminoácidos. El nitrógeno también es removido del glutamato por
la glutamato dehidrogenasa, produciendo de esta forma α-cetoglutarato y amoníaco. En contraste, la enzima
glutamina sintetasa agrega un amoníaco al glutamato para producir glutamina. Ésta se vuelve a degradar en
glutamato por la liberación de la amida-N para liberar amoníaco a través de una vía enzimática diferente
(glutaminasa). NH3, amoníaco.
Los aminoácidos que se degradan directamente en los precursores primarios

gluconeogénicos y de ciclo TCA, piruvato, oxaloacetato, y α-cetoglutarato, lo hacen a
través reacciones de transaminación rápida y reversible:
L-glutamato + oxaloacetato <--> α-cetoglutarato + L-aspartato
a través de la enzima aspartato aminotransferasa, la cual, por supuesto, también puede

ser
L-glutamato + α-cetoglutarato <--> oxaloacetato + L-aspartato
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L-alanina + α-cetoglutarato <--> piruvato + L-glutamato
por la enzima alanina aminotransferasa. Lo que se observa a primera vista es que el

amino-N de estos tres aminoácidos puede intercambiarse rápidamente y cada
aminoácido convertirse velozmente hacia y desde un compuesto primario de la
gluconeogenia y el ciclo TCA. Como se describirá más tarde, la compartimentación
entre diferentes reservas de órganos es el único factor limitante para el completo y
rápido intercambio de N de estos aminoácidos.
Los IDAA leucina, isoleusina, y valina se agrupan bajo el título de BCAA debido a
que los dos primeros pasos en su vía de degradación son comunes para los tres
aminoácidos:
Leucina Isoleusina Valina + α-cetoglutarato<-->glutamato + a-cεtoisocαproαto α-

ceto-β-metilvalerato a-cεtovαlεrαto
Figura 1-3. Disposición del ciclo de urea de aminoácido nitrógeno (N). La síntesis de la urea incorpora un N
del amoníaco (NH3) y otra forma de aspartato. La ornitina, citrulina, y arginina están en el medio del ciclo. El
glutamato es la fuente primaria de aspartato N; el glutamato también es una importante fuente de amoníaco en
el ciclo. ATP, trifosfato de adenosina, CO2, dióxido de carbono; NH2, amina.
La transaminación reversible a ceto ácidos es seguida por la descarboxilización

irreversible del grupo carboxilo para liberar CO2. Los BCAA son los únicos IDAA
que experimentan la transaminación y son entonces únicos entre éstos.
Juntos, los BCAA, alanina, aspartato, y glutamato forman la reserva de amino-N
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que puede moverse entre los aminoácidos a través de la transaminación reversible.
Como se muestra en la figura 1-2, el ácido glutámico es central para el proceso de
transaminación. Adicionalmente, el N puede abandonar la reserva de transaminación
por la eliminación de glutamato N vía la deshidrogenasa de glutamato o puede entrar
por el proceso inverso. El aminoácido glutamina está, también, íntimamente ligado al
glutamato: toda la glutamina está hecha de amidación de glutamato y la glutamina se
degrada por eliminación de amida-N para formar NH3 y glutamato.
Un proceso similar ocurre para la formación y degradación de aspargina a partir del
aspartato. En términos de metabolismo de N, la figura 1-2 muestra que el centro del
flujo de N en el cuerpo es través del glutamato. Este papel se vuelve inclusive más
claro cuando se observa cómo la urea se sintetiza en el hígado. Los insumos en el
ciclo de la urea son CO2, trifosfato de adenosina (ATP) y NH3 para formar
carbomilfosfato, que se condensa con ornitina para formar citrulina (fig. 1-3). El
segundo N a través del aspartato para formar argininosuccinato, que luego se escinde
en la arginina y fumarato. La arginina es hidrolizada por arginasa en ornitina,
liberando así, urea. La orni-tina resultante puede volver a entrar en el ciclo de la urea.
Como se menciona brevemente más adelante, algunos aminoácidos pueden liberar
NH3 directamente (es decir, glutamina, aspargina, y glicina), pero la mayoría lo
transfiere primero a través del glutamato, que luego se degrada a α-cetoglutarato y
NH3. La reserva de aspartato en el cuerpo es pequeña y el aspartato no puede ser el
principal transportador del segundo N en la síntesis de urea. Más bien, el aspartato
debe actuar, al igual que la arginina y ornitina, como un vehículo para la introducción
del segundo N. De ser así, éste se entrega por transaminación a través del glutamato,
colocando al glutamato nuevamente en otro punto integral en la eliminación
degradativa del aminoácido N.
En la tabla 1-6, se presenta un esquema de las vías de degradación de varios
aminoácidos. En lugar de mostrar etapas de reacción individuales, se presentan las
principales vías de degradación, incluyendo los productos finales primarios. Los
pasos individuales se pueden encontrar en libros de texto actuales de bioquímica o en
revisiones anteriores sobre la materia (13). Debido a la importancia de la
transaminación, la mayor parte de N de la degradación de aminoácidos aparece a
través de transferencia a α-cetoglutarato para formar glutamato. En algunos casos, la
aminotransferasa cataliza la reacción de transaminación bidireccionalmente con
glutamato, como se indica en la figura 1-2, y estás enzimas son distribuidas en
múltiples tejidos. En otros casos, las reacciones de transaminación son específicas del
hígado, se compartimentan, y actúan de manera específica para degradar el N, sin
intercambio reversible. Por ejemplo, cuando la leucina marcada con el marcador
isotópico estable 15N fue infundida en perros durante 9 horas, se encontraron
cantidades considerables del trazador 15N en la circulación glutamina 1 glutamato,
alanina, los otros dos BCAA, pero no en tirosina (14)—un hallazgo que indica que la
transaminación de la tirosina no procedió hacia atrás.
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Otra razón por la que los datos en la tabla 1-6 no muestran los pasos individuales
es que las vías específicas del metabolismo de los aminoácidos no están clara-mente
definidas. Por ejemplo, se muestran dos vías para la cisteína. Ambas están activas,
pero no está clara la cantidad de cisteína que metaboliza cada una. La metionina se
metaboliza por conversión en homocisteína. La homo-cisteína no se convierte
directamente en cisteína; más bien, se condensa con una serina para formar
cistationina, que luego se resquebraja para liberar cisteína, NH3, y cetobutirato. Las
moléculas originales de metionina, sin embargo, aparecen como NH3 y cetobutirato.
Entonces, los datos en la tabla 1-6 muestran metionina degradada en NH3, si bien esta
vía de degradación es la más importante para la síntesis de proteína. Debido a la
importancia de los aminoácidos que contienen azufre, las vías metabólicas de estos
aminoácidos se tratarán más adelante en otro capítulo.
La glicina se puede degradadar por más de una vía, según el texto que se use como
referencia. La vía principal, sin embargo, parece ser el sistema de enzimas de escisión
que rompe la glicina en CO2 y NH3 y transfiere un grupo metileno al tetrahidrofolato
(15). Se ha demostrado que esta vía es la predominante en hígados de ratas y otras
especies vertebradas. Aunque esta reacción degrada la glicina, su importancia radica
en la producción de un grupo metileno que puede utilizarse en otras reacciones
metabólicas.
Síntesis de aminoácidos prescindibles
Los IDAA son esos aminoácidos que no pueden sintetizarse en cantidades suficientes
en el cuerpo y, por lo tanto, deben encontrarse en cantidades considerables en la dieta
para satisfacer las necesidades del cuerpo. Entonces, la discusión de la síntesis de
aminoácidos aplica solo a los aminoácidos prescindibles. La síntesis de aminoácidos
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prescindibles entra en dos grupos: (a) aminoácidos que se sintetizan por transferencia
de un N a un precursor de esqueleto de carbono que proviene del ciclo TCA o de la
glucólisis de la glucosa y (b) aminoácidos que se sintetizan directamente de otros
aminoácidos. Debido a que este último grupo de aminoácidos depende de otros
aminoácidos específicos, es particularmente vulnerable a ser indispensable si el
suministro dietético de un aminoácido precursor comienza a ser limitante. El primer
grupo es rara vez limitado por la tasa en la síntesis, debido a la amplia disponibilidad
de esqueletos de carbono del ciclo TCA y de la reserva lábil de amino-N de los
aminoácidos de transaminación.
La vía de síntesis de aminoácidos prescindibles se muestra en la figura 1-4. Al
igual que con la degradación de aminoácidos, el glutamato es esencial para la síntesis
de diversos aminoácidos proporcionando el N para la síntesis. El glutamato, alanina,
y aspartato pueden compartir un amino-N transaminando de ida y vuelta entre ellos
(v. fig. 1-2). Como se dibuja en la figura 1-4, el glutamato deriva su N del NH3 con
α-cetoglutarato, y ese glutamato pasa a promover la síntesis de otros aminoácidos.
Kitaguiri y Nakamura (17) argumentaron que tenemos poca capacidad para formar
glutamato a partir del NH3 y que la principal fuente de glutamato N proviene de otros
aminoácidos a través de la transaminación. Estos aminoácidos se producen, en última
instancia, por la ingestión de proteína dietética. En el caso de una ingestión dietética
adecuada, los aminoácidos en transaminación que se muestran en la figura 1-2
proveen el suministro más que adecuado de amino N al glutamato. Los aminoácidos
en transaminación actúan para proporcionar una agrupación de almacenamiento
intermedio de N que puede absorber un aumento de éste a partir de la degradación
incrementada o suministrar N cuando hay un drenaje. De esta reserva, el glutamato
proporciona material para mantener la síntesis de ornitina y prolina, del cual la
prolina es particularmente importante en la síntesis de proteína de colágeno y
proteínas relacionadas.
La serina se produce a partir del 3-fosfoglicerato que proviene de la glucólisis de la
glucosa. La serina pude utilizarse, entonces, para producir glicina a través de un
proceso que transfiere un grupo metileno al tetrahidrofolato. Esta vía se enlista en la
tabla 1-6 como vía de degradación para la serina, pero es también una fuente de
glicina y de generación de una unidad carbono (15, 16). Por el contrario, esta vía
opera de manera activa hacia atrás para formar serina a partir de la glicina en los seres
humanos. Cuando [15N] glicina se administra por vía oral, la transferencia primaria
de 15N es a la serina (18). Por lo tanto, se produce una síntesis inversa de serina a
partir de la glicina. El otro lugar importante donde aparece 15N es en el glutamato y la
glutamina, un hallazgo que indica que el NH3 liberado por la oxidación de glicina se
recoge inmediatamente y se incorpora en el glutamato y en las reservas de N a través
de la glutamato dehidrogenasa.
Todos los aminoácidos que se muestran en la figura 1-4 tienen vías activas en la
síntesis en el cuerpo (13), en contraste con los IDAA para los cuales no existen tales
vías en el cuerpo. Esta aclaración debería ser una definición simple de
“indispensable” frente a “prescindible”. En nutrición, sin embargo, definimos a un
aminoácido prescindible como un aminoácido prescindible de la dieta (3). Esta
definición es diferente de la definición de la presencia o ausencia de vías enzimáticas
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para la síntesis de un aminoácido. Por ejemplo, dos de los aminoácidos prescindibles
dependen de la degradación de los IDAA para su producción: cisteína y tirosina.
Aunque la serina provee el esqueleto de carbono y un grupo amino de cisteína, la
metionina provee el azufre mediante la condensación de la homocisteína y serina para
formar cistationina (19). A partir de la discusión en curso, es probable que ni el
esqueleto de carbono ni el grupo amino de serina tengan escasez de suministro, pero
la provisión de azufre de metionina puede llegar a ser limitante. Por lo tanto, la
síntesis de cisteína depende en gran medida de la disponibilidad de la metionina de
IDAA. Esto mismo también es cierto para la tirosina. La tirosina se produce por la
hidroxilación de la fenilala-nina, que también es la vía de degradación de la fenilala-
nina. La disponibilidad de tirosina depende estrictamente de la disponibilidad de
fenilalanina y la capacidad del hígado para llevar a cabo la hidroxilación.
Figura 1-4. Vías de la síntesis de aminoácidos prescindibles. El glutamato se produce a partir del amoníaco
(NH3) y α-cetoglutarato. El glutamato se convierte en la fuente de nitrógeno sumada a los precursores de
carbono (piruvato, oxaloacetato, productos de glucólisis de la glucosa, y glicerol) para formar la mayor parte
de los otros aminoácidos prescindibles. La cisteína y tirosina son diferentes ya que requieren el aporte de
aminoácidos indispensables para su producción.
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Incorporación de aminoácidos en otros compuestos
La tabla 1-7 enumera algunos de los compuestos en que los aminoácidos se
convierten de manera directa o que se utilizan como partes importantes de la síntesis
de otros compuestos en el cuerpo. La lista no es inclusiva y está destinada a resaltar
compuestos importantes en el cuerpo que dependen de aminoácidos para su síntesis.
Otros usos importantes de los aminoácidos son para la síntesis de taurina (20, 21) que
es el “aminoácido tipo” 2-aminoetansulfonato, que se encuentra en concentraciones
mucho más altas en el interior del sistema osteomuscular que cualquier aminoácido
(7). Otro importante compuesto que contiene azufre es el glutatión (22-24), un
tripéptido compuesto de glicina, cisteína, y glutamato.
La carnitina (25) es importante en el transporte de cadenas de ácidos grasos largas
en toda la membrana mitocondrial antes de que éstos puedan oxidarse y se sintetiza a
partir de la ε-N-N-N-trimetilisina (TML) (26). La TML se produce a partir de la
metilación postraduccional de residuos de lisina específicos. La TML se libera
cuando las proteínas que la contiene se descomponen (26). La TML también puede
surgir de la hidrólisis de carnes que se ingieren. En contraste con la 3-metilhistidina,
la TML puede encontrarse en proteínas tanto de músculos como de otros órganos
como el hígado (27). En los músculos de ratas, la TML es aproximadamente un
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octava parte tan abundante como lo es la 3-metilhistidina.
Los aminoácidos son los precursores para una variedad de neurotransmisores que
contienen N. El glutamato puede ser una excepción ya que actúa como precursor de
la producción de neurotransmisores y es a su vez un neurotransmisor (28). El
glutamato parece ser importante en muchas enfermedades neurodegenerativas desde
la esclerosis lateral amiotrófica hasta la enfermedad de Alzheimer (29). La tirosina es
el precursor de la síntesis de catecolaminas. El triptófano es el precursor de la síntesis
de serotonina. Varios estudios han informado de la importancia de las
concentraciones plasmáticas de estos y otros aminoácidos en la síntesis de sus
productos de neurotransmisores. La relación putativa más común citada es la
administración de triptófano, que aumenta los niveles de serotonina en el encéfalo.
Creatina y creatinina
La mayor parte de la creatina en el cuerpo se encuentra en el músculo, donde existe
principalmente como fosfato de creatina (30). Cuando se lleva a cabo el trabajo
muscular, el fosfato de creatina proporciona energía a través de la hidrólisis de su
unión de fosfato de “alta energía” que forma creatina con la transferencia de fosfato
para crear un ATP. La reacción es reversible y es mediada por la enzima ATP-
creatina transfosforilasa (también conocida como creatina fosfoquinasa).
La vía original para la síntesis de creatina a partir de precursores de aminoácidos
fue definida por Bloch y Schoenheimer en una elegante serie de experimentos
utilizando compuestos marcados con 15N (31). La creatina se sintetiza fuera del
músculo en un proceso de dos pasos (fig. 1-5). El primer paso se produce en el riñón
e involucra la transferencia de un grupo guanidina de arginina en el grupo amino de
la glicina para formar ornitina y acetato de guanidina. La metilación del acetato de
guanidina se produce en el hígado a través de la S-adenosilmetionina para crear
creatina. Si bien la glicina cede un N y un esqueleto de carbono a la creatina, la
arginina debe estar disponible para proporcionar el grupo guanidino, así como la
metionina para donar un grupo metilo. La creatina, entonces, se transfiere al músculo,
donde es fosforilada. Cuando el fosfato de creatina se hidroliza en el músculo para
formar creatina, la mayor parte de ésta se vuelve a reciclar a su forma de fosfato. Sin
embargo, un proceso no enzimático que forma creatinina deshidrata continuamente
algunos de las reservas musculares de creatina.
El músculo no retiene creatinina sino que se libera en el agua corporal, luego el
riñón la elimina de la sangre y la excreta en la orina (32).
La tasa de formación diaria de creatinina es extraordinariamente constante (=1,7%
diarios del total de la reserva de creatina) y depende de la masa de la reserva
creatina/creatina-fosfato, el cual es proporcional a la masa muscular (33). De esta
forma, la excreción urinaria diaria de creatinina se ha utilizado para medir la masa
muscular corporal. La excreción de creatinina urinaria se incrementa un par de días
después de que una carga de creatina haya sido añadida en la dieta y se requieren
varios días más después de la eliminación de creatina de la dieta antes de que la
excreción urinaria de creatinina vuelva a su base – un hallazgo indica que la creatina
en la dieta misma afecta la producción de creatinina (34). Entonces el consumo de
creatina y creatinina en alimentos que contienen carnes incrementan mediciones de
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creatinina urinaria. Aunque estas mediciones se han utilizado principalmente para
estimar la adecuación de muestras de orina de 24 h, con un control adecuado de la
composición e ingestión de alimentos, las mediciones de excreción de creatinina son
índices útiles de la masa muscular corporal (35,36).
Biosíntesis de purina y pirimidina

Las purinas (adenina y guanina) y las pirimidinas (uracilo, citosina, y timina) forman
los componentes básicos del ADN y ARN. Las purinas son compuestos heterocíclicos
de doble anillo que requieren la incorporación de dos moléculas de glutamina
(cedidas por la amida-N), una molécula de glicina, un grupo metileno proveniente del
tetrahidrofolato, y el amino-N del ácido aspártico para su síntesis como monofosfato
de inosina. La adenina y guanina se forman a partir de la monofosfato de inosina a
través de la suma de otra amida-N de glutamina o amino-N de aspartato.
Las pirimidinas se sintetizan una vez que una amida-N de glutamina se condensa
con CO2 para formar carbamoil fosfato, el cual se condensa posteriormente con ácido
aspártico para generar ácido aórtico, el miembro heterocíclico de 6 anillos. La enzima
que forma este carbamoil fosfato está presente en muchos tejidos para la síntesis de
pirimidina, pero esta no es la enzima que se encuentra en el hígado que crea la urea
(v. fig. 1-3). Un bloqueo en el ciclo de la urea que causa la falta de cantidades
adecuadas de arginina al ciclo primario de la síntesis de la urea en el hígado dará
lugar, sin embargo, a la desviación del carbamoil fosfato no utilizado al ácido orótico
y a la síntesis de pirimidina (37). El uracil se sintetiza a partir del ácido orótico y la
citosina se sintetiza a partir del uracil agregando un grupo amida de la glutamina al
trifosfato de uridina para formar el trifosfato de citidina.
RECAMBIO DE PROTEÍNAS EN EL CUERPO
Como se indicó anteriormente, las proteínas en el cuerpo no son estáticas. Así como
se sintetiza cada proteína, también se degrada. El concepto de que las proteínas se
producen y degradan de manera continua en el cuerpo a diferentes tasas fue descrito
en principio por Schoenheimer y Rittenberg, que fueron los primeros en aplicar
trazadores marcados con isótopos de aminoácidos para el estudio del metabolismo de
aminoácidos y recambio de proteínas, en los años 30. Ahora sabemos que la tasa de
recambio de proteínas abarca un amplio espectro y que la tasa de recambio de
proteínas individuales concuerda con sus funciones en el cuerpo; es decir, aquellas
proteínas cuyas concentraciones necesitan estar reguladas (p. ej., enzimas) o que
actúan como señales (p. ej., hormonas péptidas) tienen altas tasas de síntesis y
degradación como un medio de regulación de las concentraciones. Por el contrario,
las proteínas estructurales como el colágeno y las proteínas miofibrilares o proteínas
secretadas por el plasma tienen una vida útil relativamente larga. No obstante, en
general debe existir un equilibrio entre la síntesis y la degradación de las proteínas. El
equilibrio en adultos saludables que no están ganando ni perdiendo peso será aquel en
que la cantidad de N consumido como proteína en la dieta coincidirá con el monto de
N perdido en la orina, heces, y otras vías. Sin embargo, todos los días se movilizan
considerablemente más proteínas en el cuerpo que las que se consumen (fig. 1-6).
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Figura 1-5. Síntesis de creatina y creatinina. La creatina se sintetiza en el hígado a partir del ácido
guanidinoacético, que se sintetiza en el hígado. La creatina tomada por el músculo se convierte principalmente
en fosfocreatina. Aunque hay una deshidratación directa y limitada de creatina directamente a la creatinina, la
mayor parte de la creatina proviene de la deshidratación de la fosfocreatina. La creatinina se filtra rápidamente
por el riñón hacia la orina. ADP, difosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina.
Aunque no existe una entidad definible como “proteína total del cuerpo”, el
término es útil para comprender la cantidad de energía y recursos utilizados por el
cuerpo en la producción y degradación de proteínas. Se han definido varios métodos
que utilizan trazadores marcados con isótopos para cuantificar el recambio de
proteína total en el cuerpo. Un punto importante en la figura 1-6 es que el recambio
total de proteínas en el cuerpo es varias veces mayor que la entrada de nuevos
aminoácidos en la dieta (38). Un adulto fisiológicamente normal puede consumir 90 g
de proteína que se hidrolizan y absorben como aminoácidos libres. Esos aminoácidos
se mezclan con los que entran de la degradación de una variedad de proteínas.
Aproximadamente una tercera parte de los aminoácidos provienen del recambio más
extenso, aunque más lento, de la reserva de proteína muscular. Por el contrario, una
considerable cantidad de aminoácidos aparecen y desaparecen en las proteínas de
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vísceras y órganos internos. Estas proteínas constituyen una proporción mucho más
pequeña de la masa total de proteínas en el cuerpo, pero muestran tasas rápidas de
síntesis y degradación. El resultado general es que cerca de 340 g de aminoácidos
libres entran en la reserva todos los días, de los cuales sólo 90 g provienen de
aminoácidos de la dieta. Sin embargo, ¿cómo evaluamos el recambio de proteínas en
el cuerpo humano? Estos métodos van desde lo simple y no invasivo hasta lo costoso
y complicado.
Figura 1-6. Tasas relativas de recambio de proteínas e ingesta en un ser humano saludable de 70 kg. En
circunstancias normales, la ingesta dietética (IN=90 g) igualará las pérdidas de nitrógeno (N) (FUERA=90 g).
La degradación de proteínas entonces igualará la síntesis. La ingesta de proteínas es sólo 90/(90+25) un 25%
del total del recambio diaria de N en el cuerpo. RBC, eritrocitos; WBC, linfocitos. (redibujado con permiso de
Hellerstein MK, Munro HN. Interaction of liver and muscle in the regulation of metabolism in response to
nutritional and other factors. En: Arias IM, Jakoby WB, Popper H y cols., eds. The Liver: Biology y
Pathobiology. 2nd ed. New York: Raven Press, 1988:965-83.)
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MÉTODOS PARA LA MEDICIÓN DEL RECAMBIO DE
PROTEÍNAS Y LA CINÉTICA DE LOS AMINOÁCIDOS
Equilibrio de nitrógeno
El método más antiguo (y más utilizado) para seguir los cambios de N corporal es el
método de equilibrio de N. Debido a su simplicidad, la técnica del equilibrio de N ha
sido el estándar de referencias para definir los niveles mínimos de proteína dietética e
ingestión de IDAA en seres humanos de todos las edades (39). Los sujetos se colocan
durante varios días en un nivel específico de aminoácidos o de ingestión de proteínas
y la orina y las heces se recogen durante un período de 24 horas para medir la
excreción de N. Puede necesitarse una semana o más antes de que la recogida refleje
la adaptación a un cambio en la dieta. Un ejemplo drástico de la adaptación es la
colocación de sujetos sanos en una dieta que contiene una cantidad mínima de
proteínas. Como se muestra en la figura 1-7, la excreción de N urinario desciende
drásticamente en respuesta a la dieta deficiente en proteínas durante los primeros 3
días y se estabiliza a un nuevo nivel inferior de excreción de N en el octavo día (40).
78
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Figura 1-7. Tiempo requerido para que la excreción de nitrógeno (N) urinario se estabilice después del
cambio de una ingesta adecuada de proteínas a una deficiente en hombres jóvenes. Las líneas horizontales
continuas y punteadas son la media ± 1 de la desviación estándar para la excreción de N al final del período
de medición. (Datos de Scrimshaw NS, Hussein MA, Murray E y cols. Protein requirements of man:
variations in obligatory urinary and fecal nitrogen losses in young men. J Nutr 1972;102:1595-604, con
autorización.)
Los productos finales de N excretados en la orina son productos finales no solo de
la oxidación de aminoácidos (urea y NH3) sino también de otras especies como el
ácido úrico de la degradación de nucleótidos y creatinina (tabla 1-8).
Afortunadamente, la mayor parte del N no ureico y no amoniacal es relativamente
constante en variadas situaciones y es una proporción relativamente pequeña del total
de N en la orina. La mayor parte del N se excreta como urea, pero la excreción de N
amoniacal se incrementará significativamente cuando los sujetos se vuelven
acidóticos, como se observa en la tabla 1-8, cuando han ayunado durante 2 días (41).
La tabla 1-8 también ilustra la forma en que la producción de urea se relaciona con la
ingestión de N y como el cuerpo adapta su oxidación de aminoácidos para seguir el
suministro de éstos. En otras palabras, con un amplio suministro, el exceso de
aminoácidos se oxida y la producción de urea es alta, pero con un suministro
insuficiente de aminoácidos en la dieta, los aminoácidos se conservan y la producción
de urea se reduce en gran medida.
El N aparece en las heces debido a que el intestino no absorbe por completo toda la
proteína dietética ni reabsorbe todo el N secretado en el tracto intestinal (v. fig. 1-6).
Adicionalmente, el N se pierde por la piel a través de la sudoración así como de la
exfoliación de la piel. Por otra parte se producen pérdidas adicionales a través del
pelo, del líquido menstrual, secreciones nasales y así sucesivamente. A medida que la
excreción de N en la orina disminuye en el caso de los sujetos con una dieta mínima
de proteína (fig. 1-7), se vuelve cada vez más importante tener en cuenta las pérdidas
de N a través de vías no urinarias y no fecales (42). La pérdida de N por estas diver-
sas vías se muestra en la tabla 1-9. La mayor parte de las pérdidas que no son
fácilmente medibles son mínimas (<10% del total de la pérdida de N en condiciones
de una dieta libre de proteínas en la cual la adaptación ha reducido considerablemente
la excreción de N urinario) y puede ser descontada por el uso de un factor sencillo de
desplazamiento para pérdidas de N no urinario ni fecal. En la definición más precisa
de donde se produce el saldo cero como una función de la ingestión de proteínas
dietéticas con el propósito de determinar los requisitos de aminoácidos y proteínas, es
donde la valoración de las pérdidas entra en juego. Como se tratará más adelante, los
pequeños cambios en las correcciones del equilibrio de N gene-ran cambios
significativos en la valoración de requerimientos de proteínas utilizando el equilibrio
de N.
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Si bien la técnica del equilibrio de N es útil y simple, no proporciona ninguna
información sobre el funcionamiento interno del sistema. Una analogía interesante
para la técnica del equilibrio de N se ilustra en la figura 1-8, en la cual este simple
modelo está representado por una máquina de goma de mascar. El equilibrio se toma
entre las “monedas entrantes” y las “bolas de goma de mascar salientes”. No debemos
concluir que la máquina transforma monedas en goma de mascar, a pesar de que a esa
conclusión es fácil de llegar con el método del equilibrio de N. Lo que esta técnica no
proporciona, es información sobre lo que ocurre dentro del sistema (es decir, dentro
de la máquina de goma de mascar). Dentro del sistema es donde realmente se
producen los cambios en la síntesis y la degradación de proteína total del cuerpo
(mostrado como las flechas más pequeñas que entran y salen de la reserva de N en la
figura 1-8). Otra ilustración de este punto se presenta en la parte inferior de la figura
1-8, en la que se ha observado un incremento positivo en el equilibrio de N que va de
cero (caso 0) a un saldo positivo (casos A a D). Se pudo obtener un equilibrio
positivo de N con incrementos idénticos en el equilibrio de N por cualquiera de las
cuatro diferentes alteraciones en la síntesis y degradación de la proteína: un simple
incremento en la síntesis de proteína (caso A), una disminución en la degradación de
proteína (caso C), un aumento tanto en la síntesis como en la degradación de proteína
(caso B), o una disminución en ambas (caso D). El efecto es el mismo equilibrio
positivo de N para los cuatro casos, pero las implicaciones energéticas son
considerablemente distintas. Debido a que la síntesis de proteína cuesta energía, los
casos A y B son más caros, mientras que los casos C y D requieren menos energía
que el caso de partida 0. Para resolver estos cuatro casos, tenemos que mirar
directamente a las tasas de recambio proteico (degradación y síntesis) usando un
trazador marcado.
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Figura 1-8. Ilustración de la técnica del equilibrio de nitrógeno (N). El equilibrio nitrógeno es simplemente la
diferencia entre la entrada y salida que es similar a la introducción de una moneda en una máquina de goma de
mascar con la consiguiente liberación de una bola de goma de mascar. La percepción de las observaciones
“dentro” y “fuera” solas es que la máquina cambia la moneda directamente en una bola de goma de mascar o
la ingestión alimentaria se convierte directamente en el N excretado sin tener en cuenta la entrada de
aminoácidos de la degradación de las proteínas (B) o la absorción para la síntesis de proteínas (S). Este punto
se ilustra además con cuatro respuestas hipotéticas diferentes a un cambio de un equilibrio cero de N (caso 0)
a un equilibrio de positivo de N (casos A a D). Se puede obtener un equilibrio positivo de N incrementando la
síntesis de proteínas (A), incrementando la síntesis más que la degradación (B), disminuyendo la degradación
(C), o disminuyendo la degradación más que la síntesis (D). El método de equilibrio de N no distingue entre
las cuatro posibilidades.
Figura 1-9. Principio básico del método de dilución de tinta para determinar la cinética del marcador.
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Diferencias arteriovenosas para definir equilibrios orgánicos
Así como la técnica de equilibrio de N puede ser aplicada a través del cuerpo entero,
también puede aplicarse a través de todo un órgano o lecho tisular. Estas mediciones
se realizan a partir de la sangre suministrada al tejido y de la sangre que sale del
tejido, a través de catéteres colocados en una arteria para definir las concentraciones
en sangre arterial, y la vena drenando el tejido para medir las concentraciones de
sangre venosa. Este último catéter hace que el procedimiento sea particularmente
invasivo cuando se aplica a órganos tales como el intestino y el hígado, riñón o
encéfalo (43-46). Las medidas del metabolismo muscular inferidas a partir de la
medición de las diferencias arteriovenosas (AV) a través de la pierna o el brazo (45)
son menos invasivas. La diferencia de AV, sin embargo, no proporciona ninguna
información sobre el mecanismo dentro del tejido que causa la absorción o la
liberación que se observa.
Se obtiene más información de la medición de aminoácidos que no se metabolizan
en el tejido, tales como la liberación de IDAA tirosina o lisina que no es metabolizada
por el músculo. Sus diferencias AV a través de los músculos deben reflejar la
diferencia entre la absorción neta de aminoácidos para la síntesis de proteínas
musculares y la liberación de la degradación de proteínas musculares. La 3-
metilhistidina, un aminoácido que se produce por la metilación postraduccional de los
residuos de histidina seleccionada en proteínas miofibrilares y que no puede ser
reutilizado para la síntesis de proteínas cuando se libera de la degradación de las
proteínas miofibrilares, se libera cuantitativamente del tejido muscular cuando la
proteína miofibrilar es degradada (47, 48). Su diferencia AV puede utilizarse como
marcador específico de la degradación de proteína miofibrilar (49, 50).
Los datos limitados de los valores simples del equilibrio través de un lecho de
órganos son mucho mayores cuando se administra un marcador y su equilibrio
también se mide a través de un lecho de órganos. Este enfoque permite una solución
completa de las diversas vías que operan en el tejido para cada marcador de
aminoácido usado. En algunos casos, la medición del marcador puede volverse muy
complicada, requiriendo la medición de múltiples metabolitos para proporcionar un
verdadero equilibrio de los mismos a través del lecho de órganos (51). Otro enfoque
usando un marcador de IDAA no metabolizado fue descrita por Barrett y cols. (52).
Este método requiere un conjunto limitado de mediciones con ecuaciones
simplificadas para definir específicamente las tasas de síntesis y degradación de
proteínas en el tejido muscular.
Métodos de marcadores que definen la cinética de aminoácidos
Para seguir los flujos de metabolitos endógenos en el cuerpo, se utilizan trazadores
marcados con isótopos que son idénticos a los metabolitos endógenos en términos de
estructura química pero con la sustitución de uno o más átomos con isótopos
diferentes de aquellos que por lo general están presentes. La sustitución de los
isótopos se realiza para hacer a los marcadores distinguibles (medibles) de los
metabolitos normales. En general, primero pensamos en isótopos radiactivos (es decir
3H para hidrógeno y 14C para el carbono) como marcadores, pero también pueden
utilizarse isótopos estables no radiactivos. Debido a que los isótopos difieren solo en
82
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el número de neutrones que contienen, pueden distinguirse en un compuesto a través
de la espectrometría de masa que deter-mina la abundancia de compuestos por masa.
La mayoría de los elementos livianos tiene isótopos estables abundantes y uno o dos
isótopos de mayor masa y de menor abundancia. Los mayores y menores isótopos
son 1H y 2H para el hidrógeno, 14N y 15N para el N, 12C y 13C para el carbono y 16O,
17
O y 18O para el oxígeno. Excepto por algunos efectos de isotópicos que pueden ser
significativos tanto para los isótopos de hidrógeno radiactivo (3H) como no radiactivo
(2H), un compuesto que está marcado de forma isotópica esencialmente no se puede
distinguir del correspondiente compuesto endógeno no marcado en el cuerpo. Debido
a que no existen en la naturaleza y dado que el material radiactivo que se administra
es tan escaso, los radioisótopos son considerados marcadores “sin peso” que no
agregan material al sistema. Los datos del marcador radiactivo se expresan como
cuentas o desintegraciones por minuto por unidad de compuesto. Debido a que los
isótopos estables se producen de manera natural (es decir, =1% de todo el carbono en
el cuerpo 13C), los marcadores de isótopos estables se administran y se miden como
“el exceso por encima de la abundancia natural” del isótopo en el cuerpo, ya sea
como la relación molar de la cantidad de trazador isotópico dividido por la cantidad
de material no marcado (llamado “tracer-to-tracee” o TTR) o la fracción molar (en
general expresada como un porcentaje: % de exceso de moles o % de exceso de
átomos, siendo este último un término más antiguo y menos apropiado en la
literatura) (53).
La base de la mayoría de las mediciones de marcadores para determinar la cinética
de aminoácidos es el sencillo concepto de dilución del marcador. Este concepto se
ilustra en la figura 1-9 para la determinación del flujo de agua en una corriente. Si se
inyecta un tinte de concentración conocida (enriquecimiento) en la corriente y
después de que el tinte se haya mezclado bien con el agua de la corriente se toma una
muestra, entonces se podría calcular, a partir de la dilución que se mide del colorante,
la tasa a la que el agua debe estar fluyendo en la corriente para efectuar tal dilución.
La información necesaria que se requiere consiste en la tasa de infusión de la tinta
(tasa de infusión del marcador) y la medida de la concentración de la tinta
(enriquecimiento o actividad específica del marcador). El valor calculado es el flujo
de agua a través de la corriente (flujo de metabolitos no marcados) que causa la
dilución. La sencilla analogía tinta-dilución es la base para casi todos los cálculos
cinéticos en un amplio rango de formatos para muchas diversas aplicaciones.
Modelos para el metabolismo de aminoácidos y proteínas totales en el cuerpo

Las limitaciones en el uso de marcadores para definir el metabolismo de aminoácidos
y proteínas son impulsadas en gran parte por la forma en que se administra el
marcador y el sitio donde se realiza la muestra. El método más simple para la
administración del marcador es por vía oral, pero se prefiere la administración
intravenosa para entregar el marcador sistemáticamente (a todo el cuerpo) en la
reserva de aminoácidos libres. El sitio más simple para la toma de muestras de la
dilución del marcador es también la reserva de aminoácidos libres en la sangre. Por lo
tanto, la mayoría de los enfoques para medir la cinética de aminoácidos y proteínas
83
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totales en el cuerpo mediante el uso de marcadores de aminoácidos han asumido una
reserva de amino N individual, como se muestra en la figura 1-10. Los aminoácidos
procedentes de la dieta (enteral o parenteral) y los aminoácidos liberados a partir de la
degradación de proteínas, integran la reserva de aminoácidos libres. Los aminoácidos
abandonan la reserva libre a través de la oxidación de aminoácidos en productos
finales (CO2, urea, y NH3) y de la absorción de aminoácidos para la síntesis de
proteínas.
La reserva aminoácidos libres puede verse desde el punto de vista de todos los
aminoácidos juntos (como se trató para el método de productos finales) o desde el
punto de vista de un aminoácido individual y su metabolismo. El motivo por el cual
el modelo de la figura 1-10 se llama modelo de reserva individual es porque a la
proteína no se la ve como una reserva en sí mismo, sino como a una fuente de entrada
de aminoácidos no marcados en la reserva libre así como a una vía de eliminación de
aminoácidos para la síntesis de proteínas. Se asume que sólo una pequeña parte de las
proteínas en el cuerpo recambia durante el curso del experimento. Obviamente, estas
suposiciones no son ciertas: muchas proteínas corporales se recambian con rapidez
(es decir, la mayoría de las enzimas). Las proteínas que no sufren recambio durante el
curso del experimento se marcarán y aparecerán como parte de la reserva de
aminoácidos libres. Estas proteínas, sin embargo, constituyen sólo una fracción de la
proteína total; el resto se recambia con lentitud (p. ej., la proteína muscular). La
mayoría de los aminoácidos que entran a través de la degradación de proteínas y salen
para la síntesis de nuevas proteínas, provienen del recambio lento de proteínas. Estos
flujos son las flechas “B” y “S” del modelo tradicional de la reserva individual del
metabolismo de proteínas totales en cuerpo mostrado en la figura 1-10.
Figura 1-10. Modelo de una solo reserva del metabolismo de la proteína total del cuerpo marcado con un
trazador. El aminoácido penetra a la reserva libre a partir de la ingestión en la dieta (I) y de aminoácidos
liberados por desdoblamiento de proteínas (B) y abandona la reserva libre a través de la oxidación de
aminoácidos (C) a urea, amoníaco y dióxido de carbono (CO2) y por la captación para la síntesis de proteína
(S).
Enfoque de producto final

Se aplicó el primer modelo de metabolismo de las proteínas totales en el cuerpo en
84
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los seres humanos en 1953 por San Pietro y Rittenberg, quienes utilizaron [15N]
glicina (54). La glicina se utilizó como primer marcador debido a que es el único
aminoácido sin un centro de un contenido de α-carbono ópticamente activo, y por lo
tanto es fácil de sintetizar con un marcador 15N. Debido a que la medición del
marcador en glicina plasmática era muy difícil en aquel momento, San Pietro y
Rittenberg (54) propusieron un modelo basado en valores que podrían medirse
fácilmente: la urea urinaria y NH3. La suposición era que los productos finales de N
urinario reflejaban el enriquecimiento promedio de 15N de todos los aminoácidos
libres que se oxidaban. Aunque la glicina 15N era el marcador, se asumía que todos
los aminoácidos libres eran marcados (se suponía que era una reserva individual). Se
hizo evidente de manera rápida, sin embargo, que el sistema era más complicado y
que se requería de un modelo y una solución más sofisticados. En esencia, el método
languideció hasta 1969, cuando Picouy Taylor-Roberts (55) propusieron un método
más simple que también seguía al marcador de glicina 15N en el N urinario. Su
método se refiere únicamente al efecto de la dilución del marcador 15N en la reserva
de aminoácidos libres en su conjunto, en lugar de invocar la solución de ecuaciones
específicas de marcadores de un modelo determinado. Sus suposiciones eran
similares a la del enfoque anterior de Rittemberg en el que los investigadores
presumían que el marcador 15N se mezclaba (dispersaba) entre los aminoácidos libres
en alguna distribución que no era necesario conocer pero que era representativa del
metabolismo de aminoácidos en sí misma. El marcador de glicina [15N] se administra
(generalmente de forma oral), y se obtienen las muestras de orina para medir la
dilución de 15N en la reserva de aminoácidos libres (56). El 15N en la reserva de
aminoácidos libres se diluye con un aminoácido no marcado que ingresa de la
degradación de proteínas y de la ingestión dietética. El recambio de la reserva libre
(Q, típicamente expresado como mg N/kg/día) se calcula a partir de la medición de
dilución de 15N en los productos finales a través del mismo enfoque que se ilustra en
la figura 1-9:
Q = i/EUN
donde i es la tasa de infusión de [15N] glicina (mg 15N/kg/día), y EUN es el

enriquecimiento en porcentaje de exceso atómico de 15N en el N urinario (ya sea en
urea o en NH3). Se asume que la reserva libre está en estado de equilibrio (sin
incremento ni disminución en el tiempo), y por lo tanto el recambio de aminoácidos
será igual a la tasa de aminoácidos que ingresan a través de la degradación de la
proteína total en el cuerpo (B) e ingestión dietética (I) y también igual a la tasa de
aminoácidos que salen a través de la absorción para la síntesis de proteínas (S) y por
la oxidación de aminoácidos en productos finales, urea y NH3 (C):
Q=I+B=C+S
Debido a que la ingestión dietética debería conocerse y la excreción urinaria

medirse, puede determinarse la tasa de degradación de la proteína total en el cuerpo:
85
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B = Q – I, así como la tasa de síntesis total en el cuerpo: S = Q – C. En estos
cálculos, el valor estándar de 6,25 g de proteína = 1 g N se utiliza para interconvertir
proteínas y N urinario. Es importante prestar atención a las unidades (gramos de
proteína contra gramos de N) debido a que ambas unidades se usan de forma
concurrente en el mismo informe.
Ocasionalmente, aparece en la literatura el término “equilibrio neto de proteínas” o
“ganancia neta de proteínas”. Se define al equilibrio neto de proteínas como la
diferencia entre la medida de proteína y las tasas de degradación (S – B) que puede
determinarse a partir de la degradación de la proteína total en el cuerpo y de la
síntesis medida como se mostró anteriormente. Sin embargo, como se puede ver,
reacomodando la ecuación de equilibrio anterior para Q, S – B = I – C, que es
simplemente la diferencia entre ingestión y excreción (es decir equilibrio de N). El
término S – B es un término equivocado ya que se basa únicamente en la medición
del equilibrio de N, no en la administración del marcador 15N.
El método del producto final no está exento de problemas. Cuando se administra el
15
[ N] de forma oral en intervalos cortos (es decir, cada 3 h) el tiempo necesario para
llegar a una meseta en la urea urinaria 15N es de aproximadamente 60 h, sin importar
que sean adultos (57), niños, o infantes quienes se están estudiando. El retraso en la
consecución de una meseta, es el resultado del tiempo que se requiere para que el
marcador 15N se equilibre en la glicina libre, serina y reservas de urea (18, 56). Un
problema adicional es la definición de meseta. A menudo, el curso temporal de la
urea urinaria 15N no muestra, ya sea por la inspección visual o por la regresión de
ajuste de curvas, el esperado incremento exponencial simple a la meseta. Para evitar
este problema, Waterlow y cols. (59) sugirieron medir el 15N en NH3 luego de una
dosis única de glicina [15N]. La ventaja es que el marcador 15N pasa a través de la
reserva de NH3 del cuerpo dentro en 24 horas. La administración de un marcador y la
recolección de orina se simplifican mucho y la modificación es independiente de la
definición de una meseta en la urea urinaria 15N. La advertencia aquí es que el
método del producto final con dosis única depende del metabolismo de NH3. El
enriquecimiento de NH3 15N urinario también es, por lo general, diferente del
enriquecimiento de la urea urinaria 15N (60) debido a que el precursor amino-15N
para la síntesis del NH3 es de origen renal, mientras que el precursor amino-15N para
la síntesis de urea es de origen hepático. ¿Qué enriquecimiento debería utilizarse?
Probablemente el de la urea 15N, pero de todos modos es difícil de probar.
Medición de la cinética de aminoácidos individuales

Como alternativa a la medición del recambio de todo la reserva amino-N en el
cuerpo, la cinética de un aminoácido individual se puede seguir a partir de la dilución
de un marcador inyectado con ese aminoácido. Los mode-los más simples sólo
consideran los IDAA que no se sintetizan de novo. La cinética de los IDAA imita la
cinética del recambio de proteínas, como se muestra en la figura 1-10. Se puede
construir el mismo tipo de mode-lo pero solamente para calcular de manera específica
86
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un solo IDAA y definir la misma ecuación de equilibrio en el estado estacionario:
captación de aminoácidos para la síntesis de proteínas. El método más común para
definir la cinética de aminoácidos ha sido la inyección previa de un marcador de
aminoácidos hasta alcanzar el estado de equilibrio isotópico (dilución constante) en la
sangre. El flujo de los aminoácidos se mide a partir de la dilución del marcador en la
reserva libre. Conociendo el enriquecimiento del trazador y tasa de inyección y
midiendo la dilución del marcador en las muestras de sangre tomadas en la meseta, se
determina la tasa de aparición del metabolito no marcado (61–63):
Qaa= i aa• [E i/Ep– 1]
donde iaa es la tasa de infusión del marcador con enriquecimiento Ei (% de exceso

molar) y Ep es el enriquecimiento del aminoácido en sangre. Para un marcador de
carbono marcado, la tasa de oxidación de un aminoácido puede medirse a partir de la
tasa de excreción de 13CO2 o 14CO2 (61, 63). La elección de un carbono marcado que
se oxida cuantitativamente es crítica. Por ejemplo, el 13C de un marcador de leucina
L-[1-13C] se libera cuantitativamente en el primer paso irreversible del catabolismo
de la leucina. En contraste, una marcación 13C en el extremo de la leucina terminará
en acetoacetato o en acetil-CoA, que pueden o no ser oxidados de forma cuantitativa
(64). Otros aminoácidos, como la lisina, tienen vías de oxidación aún más
complicadas.
Antes de que el marcador de carbono oxidado se recupere en el aire exhalado, debe
pasar a través de la reserva de bicarbonato del cuerpo. Por lo tanto, debemos saber
qué fracción del recambio de la reserva de bicarbonato se liberará como CO2 en el
aire espirado en comparación con el retenido en sitios alternativos dentro del cuerpo.
En general, sólo aproximadamente un 80 % del bicarbo-nato producido se libera
inmediatamente en forma de CO2 espirado, como se determina a partir de una
inyección de bicarbonato marcado y la medición de la fracción inyectada que se
recupera en el CO2 espirado (65). El otro 20 % se retiene en el hueso y en las vías
metabólicas que “fijan” el carbono. La cantidad de bicarbonato que se retiene es algo
variable (va desde un 0 % a un 40 % de su producción) y necesita determinarse
cuando se investigan diferentes situaciones metabólicas. Cuando la retención de
bicarbonato en el cuerpo se modifica debido a perturbaciones metabólicas, son
indispensables estudios paralelos que midan la recuperación de una dosis
administrada de bicarbonato marcado con 13C o 14C para interpretar los resultados de
la oxidación (66).
La tasa de liberación de aminoácidos a partir de la degradación y captación para la
síntesis de proteína se calculan sustrayendo la ingestión dietética y oxidación del flujo
de un IDAA, al igual que como se hace con el método de producto final. La principal
diferencia es que las mediciones son específicas para la cinética de un aminoácido
individual (micromol de aminoácido por unidad de tiempo) y no en términos de N por
sí mismo. Luego, los componentes del flujo se extrapolan a la cinética de la proteína
total en el cuerpo dividiendo las tasas de aminoácidos por la concentración asumida
de aminoácidos en la proteína corporal (como se muestra en la tabla 1-3).
87
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Figura 1-11. Los flujos de aminoácidos individuales medidos en los seres humanos en pos absorción
representados frente a la concentración de aminoácidos en la proteína. Los círculos cerrados son para los
aminoácidos prescindibles, y los círculos abiertos representan aminoácidos indispensables. La línea de
regresión es para el flujo de aminoácidos indispensables frente a su contenido en proteínas. Las barras de
error, representan el rango de valores reportados que se tomaron de varios informes en la literatura de los
estudios de cinética de aminoácidos, en seres humanos saludables, alimentados con dietas adecuadas en
nitrógeno e ingestión energética en estado de pos absorción. Los datos de contenido de aminoácidos de la
proteína se toman para los valores musculares de la Tabla 1-3. La pendiente de la línea de regresión de 4,1-g
proteína/día es similar a la de otros estimados de recambio de proteínas totales en el cuerpo. (Redibujado con
autorización de Bier DM, Intrinsecally difficult problems: the kinetics of body proteins and aminoacids in
man. Diabetes Metab. Rev 1989;5:111-32, con datos adicionales.)
Las principales ventajas en la medición de la cinética de un metabolito individual
son las siguientes: (a) los resultados son específicos para ese metabolito, mejorando
así la confianza de la medida y (b) las mediciones se pueden realizar con rapidez
debido a que la tasa de recambio de la reserva libre suele ser rápida (en general <4
utilizando una dosis previa). Los inconvenientes de la medición de la cinética de un
aminoácido individual son los siguientes: (a) un trazador marcado de forma
apropiada puede no estar disponible para seguir las vías del aminoácido que se está
estudiando, en especial con respecto a la oxidación de aminoácidos y (b) el
metabolismo de los aminoácidos se produce dentro de las células, pero es usual que
los marcadores se administren y se realice el muestreo en la sangre fuera de las
células.
α -Cetoisocaproato como medida de transporte de leucina celular. Los
aminoácidos no pasan libremente a través de las células; éstos se transportan. Para los
aminoácidos neutros (leucina, isoleucina y valina, fenilalanina y tirosina), el
transporte dentro y fuera de las células puede ser rápido y solo existe un pequeño
gradiente de concentración entre el plasma y el entorno intracelular (v. tabla 1-4). Sin
embargo, inclusive ese pequeño gradiente limitará el intercambio de aminoácidos
intra y extracelulares. Para la leucina, este fenómeno puede definirse utilizando α-
cetoisocaproato (KIC), que se forma dentro de las células por transaminación de
leucina. Parte del KIC que se forma, se descarboxila a continuación, pero la mayor
parte se reanima para volver a formar leucina (67) o se libera de las células al plasma.
Así, el KIC plasmático enriquecido puede usarse como marcador de enriquecimiento
de leucina intracelular de la cual provino (68).
Por lo general, el enriquecimiento de KIC plasmático es aproximadamente un 25 %
88
ERRNVPHGLFRVRUJ
menor que el enriquecimiento de leucina plasmática (62, 68). Si el enriquecimiento
de KIC plasmático se sustituye por el enriquecimiento del marcador de leucina
plasmática en el cálculo de cinética de leucina, entonces se incrementarán el flujo y
oxidación de leucina medido y, de manera similar, los estimados de degradación y
síntesis de proteínas se incrementarán en aproximadamente un 25 %. Sin embargo,
cuando el metabolismo de proteína se estudia en dos condiciones distintas y se
compara la cinética de leucina resultante, se obtendrá la misma respuesta relativa
independientemente de que se utilice la leucina o el enriquecimiento de KIC para el
cálculo cinético (68).
La mayoría de los aminoácidos no tienen un meta-bolito que pueda medirse
fácilmente en el plasma para definir aspectos de su metabolismo intracelular, pero un
marcador intracelular para la leucina no autentifica necesariamente a la leucina como
el marcador para definir el metabolismo de la proteína total en el cuerpo. Numerosos
investigadores han medido la tasa de recambio de muchos aminoácidos, tanto
prescindibles como indispensables, en seres humanos con el objetivo de definir
aspectos del metabolismo de estos aminoácidos. La tendencia general de los datos de
cinética de los aminoácidos a partir de estos estudios fue revisada por Bier (62). Los
flujos de los IDAA deberían representar sus tasas de liberación de la degradación de
la proteína total en el cuerpo para la postabsorción de seres humanos que no tienen
ingestión dietética. De esta forma, si el mode-lo de Waterlow de la figura 1-10 es una
representación razonable del recambio de la proteína total en el cuerpo, las tasas
individuales de recambio de IDAA deberían ser proporcionales al contenido de cada
aminoácido en la proteína corporal y debería existir una relación lineal del flujo de
aminoácidos y la abundancia de aminoácidos en la proteína corporal. Esa relación se
muestra en la figura 1-11 para los datos recogidos a partir de una variedad de estudios
en seres humanos medidos en el estado de postabsorción (sin ingestión alimentaria
durante los estudios de infusión) quienes previamente habían consumido dietas de N
adecuado al igual que la ingestión de energía. Existe una correlación en el flujo de
aminoácidos y la composición proteica a lo largo de varios marcadores y estudios de
aminoácidos. Esta correlación sugiere que, inclusive si hubiera problemas para definir
los gradientes de concentración intra/extracelular para evaluar verdaderos eventos
intracelulares, los cambios en los flujos medidos para diversos IDAA reflejarían, aún,
cambios en la degradación en general.
Debido a que los aminoácidos prescindibles se sintetizan en el cuerpo, se anticipa
que sus flujos serán mayores que los flujos esperados basados en la línea de regresión
de la figura 1-11 por la magnitud de la síntesis de novo que se produce. Ya que es de
esperar que la síntesis de novo y la eliminación de los aminoácidos prescindibles se
base en las vías metabólicas de los aminoácidos individuales, el grado en el que los
aminoácidos individuales prescindibles se encuentran por encima de la línea, también
debería ser variable. Por ejemplo, la tirosina es un aminoácido prescindible porque
está hecho a partir de la hidroxilación de la fenilalanina, la cual también es la vía de
eliminación de la fenilalanina. La tasa de síntesis de novo de la tirosina es la tasa de
eliminación de la fenilalanina. En el estado de postabsorción, del 10 % al 20 % del
recambio de un aminoácido esencial se empleará para eliminación oxidativa. Para la
fenilalanina con un flujo de aproximadamente 40 μmol/kg/hora, la eliminación de
89
ERRNVPHGLFRVRUJ
fenilalanina produciría aproximadamente 6 μmol/kg/hora de tirosina. Podríamos
predecir a partir del contenido de tirosina del cuerpo de proteína que la tirosina
liberada de la degradación de la proteína sería 21 μmol/kg/h y que el flujo de tirosina
(liberación de tirosina a partir de la degradación de la proteína sumada la producción
de tirosina de la fenilala-nina) sería 21 + 6 = 27 μmol/kg/h. El flujo medido de
tirosina se aproxima a esta predicción (v. fig. 1-11) (69). Comparado con la tirosina,
la cual tiene un componente de síntesis de novo limitado por la oxidación de
fenilalanina, la mayoría de los aminoácidos prescindibles tienen componentes de
síntesis de novo muy grandes debido a sus correspondientes vías metabólicas. Por
ejemplo, la arginina se encuentra en el centro del ciclo de la urea (v. fig. 1-3).
Normalmente la síntesis de la urea es de 8 g a 12 g de N/día. Esa cantidad de
producción de urea se traduce en una síntesis de novo de arginina de
aproximadamente 250 μmol/kg/h, la cual es cuatro veces el esperado aproximado de
60 μmol/kg/h de arginina liberada de la degradación de la proteína. Sin embargo,
como se puede observar en la figura 1-11 el flujo medido de argi-nina se aproxima a
la liberación de arginina a partir de la degradación de la proteína (70). El gran
componente de la síntesis de novo no existe en el flujo medido. La explicación para
este bajo flujo es que la arginina en la síntesis de la urea está altamente
compartimentada en el hígado, y esta arginina no se intercambia con el marcador de
arginina inyectado de forma intravenosa.
Se observan disparidades similares entre los flujos medidos de glutamina y
glutamato determinados con marcadores de inyección intravenosa y los flujos
esperados de sus componentes de síntesis de novo. El flujo esperado para el
glutamato debería incluir la transaminación con los BCAA, alanina, y aspartato, al
igual que con la contribución de glutamato a la producción y degradación de
glutamina. El flujo medido de glutamato en sujetos adultos en postabsorción
inyectados con glutamato [15N] fue, sin embargo, 80 μmol/kg/h, apenas mayor a la
tasa de liberación esperada de glutamato a partir de la degradación de la proteína (fig.
1-11). El tamaño de la reserva de glutamato libre también se determinó en este
estudio a partir de la dilución del trazador. El marcador determinó que la reserva de
glutamato era muy pequeño y solo se aproximaba al tamaño esperado para el agua
extracelular. La reserva intracelular mucho más grande que existe en el músculo no se
vio con el marcador que se administró de forma intravenosa. El flujo medido para la
glutamina es considerablemente más grande (350 μmol/kg/h) y refleja un gran
componente de síntesis de novo (fig. 1-11). Sin embargo, el tamaño de la reserva
determinado con el marcador de glutamina [15N] también era pequeño, no mucho
más grande que la glutamina en el agua extracelular. No se encontró la gran reserva
libre de glutamina en el interior de las células musculares (71). Así, las grandes
reservas intracelulares (en especial aquellos en el músculo) están firmemente
compartimentados y no se mezclan fácilmente con glutamina y glutamato
extracelulares. Los marcadores de glutamina y glutamato, definen reservas que
reflejan principal-mente glutamina y glutamato libre extracelular. Los marcadores de
glutamato no detectan sucesos intracelulares como la transaminación de glutamato.
Sin embargo, el rol prominente en el cuerpo de la glutamina es el transporte
interorgánico (es decir, producción por el músculo y liberación para el uso en otros
90
ERRNVPHGLFRVRUJ
tejidos), y ese hecho se mide con el marcador de glutamina (como es evidente por la
fig. 1-11, en la cual el flujo de glutamina determinado por el marcador muestra el
flujo medido más alto de cualquier aminoácido).
Metabolismo del lecho esplácnico de los aminoácidos dietéticos. El modelo de
la figura 1-10 no tiene en cuenta el posible efecto del primer paso por el lecho
esplácnico (intestino e hígado) sobre la regulación del suministro de nutrimentos por
vía oral. En circunstancias normales, el marcador de aminoácidos se inyecta por vía
intravenosa para medir la cinética sistémica en todo el cuerpo. Sin embargo, los
aminoácidos suministrados por vía enteral pasan a través del intestino e hígado antes
de entrar a la circulación sistémica. Durante la absorción, todo metabolismo de estos
aminoácidos en su primer paso por el hígado o intestino no es “observado” en
términos de cinética sistémica por un marcador que se inyecte por vía intravenosa.
Por lo tanto, otra reserva que con una segunda flecha muestra lo retirado durante el
primer paso por el intestino y el hígado y que señala el papel del lecho esplácnico,
debe preceder a la flecha de entrada para “I” (fig. 1-12). Una fracción “f” de la
ingestión dietética (I•f) es secuestrada en el primer paso, y sólo I • (1 – f) entra a la
circulación sistémica.
Figura 1-12. Modelo del metabolismo de una proteína total en el cuerpo para el estado de alimentación en el
cual se considera la absorción del primer paso de la dieta ingerida. Se administra el trazador de un aminoácido
marcado en la vía gastrointestinal (igi) para seguir la ingestión dietética de aminoácidos (I). La fracción de
aminoácidos de la dieta secuestrados en el primer paso en el lecho esplácnico (f) puede determinarse
administrando el marcador por la vía gastrointestinal o intravenosa (iiv) y comparando las elevaciones en
sangre de los dos marcadores (Egi y Eiv respectivamente). B, degradación de proteínas; S, síntesis de
proteínas.
Se utilizan dos enfoques para abordar este problema. El primero no evalúa la
fracción secuestrada de forma explícita, sino que se basa en el esquema de
administración del marcador en las pérdidas del primer paso. Simplemente se añade
el marcador de aminoácido a la dieta ingerida de modo que el marcador se administra
por vía oral (Igi) y los enriquecimientos en sangre (Egi) vienen después de todo
metabolismo durante el primer paso por el lecho esplácnico (73, 74). Este enfoque es
especialmente útil para estudiar el efecto de la variación de los niveles de absorción
de aminoácidos, pero no evalúa por sí la cantidad de material secuestrado en el lecho
esplácnico.
El segundo enfoque aplica el marcador tanto en la vía intravenosa como en la
enteral. Se utiliza la inyección del trazador por vía intravenosa (Iiv) y la elevación en
el plasma (Eiv) para determinar la cinética sistémica y la inyección del marcador por
91
ERRNVPHGLFRVRUJ
vía enteral y su elevación en el plasma determinan la cinética sistémica más el efecto
del primer paso. La fracción f se calcula fácilmente por diferencia (75). Esta técnica
se puede aplicar incluso en el estado de postabsorción para determinar la captación
basal de los marcadores de aminoácidos en el lecho esplácnico. Se han estudiado
diversos IDAA y aminoácidos prescindibles y se han determinado los valores de
captación fraccionados de la primera pasada para estos aminoácidos. En general, el
lecho esplácnico retira entre el 20 % y el 50 % de los IDAA de leucina (75),
fenilalanina (75, 76), y lisina (77, 78). El lecho esplácnico retira más de la mitad de
los aminoácidos prescindibles en el primer paso, incluyendo alanina (79), arginina
(80), glutamina (76, 81), pero retira casi todo el glutamato enteral (81 82).
Síntesis de proteínas específicas

Los métodos anteriores tratan con mediciones a nivel de todo el cuerpo, pero no se
ocupan de proteínas específicas y sus tasas de síntesis y degradación. Para realizar tal
cosa se requiere obtener muestras de proteínas que se puedan purificar. Las muestras
de algunas proteínas pueden tomarse fácilmente, como las lipoproteínas, albumina,
fibrinógenos y otras proteínas que se secretan en la sangre. Otras proteínas requieren
que se tomen muestras de tejidos, tales como las que se obtienen por biopsias
musculares. Si pueden tomarse muestras de una proteína o un grupo de proteínas y
purificarlas, entonces sus tasas sintéticas pueden determinarse directamente de la tasa
de incorporación en el marcador de las proteínas. Las proteínas que se reemplazan
lentamente (es decir, proteínas musculares o albumina) incorporan sólo una pequeña
cantidad del marcador durante la infusión de marcadores. Debido a que la tasa de
incorporación del marcador es aproximadamente lineal durante este tiempo, la
síntesis de proteína puede medirse obteniendo sólo dos muestras. Esta técnica ha sido
útil en especial para la evaluación de la síntesis de proteína miofibrilar con un número
limitado de biopsias musculares (53). Una vez que se obtiene la biopsia del tejido, la
muestra se puede fraccionar en componentes intracelulares y puede determinarse la
tasa sintética de proteínas en los orgánulos (es decir, mitocondria) proteínas
musculares específicas (es decir, actinia, y miosina) (83, 84). Un enfoque más
reciente pero laborioso ha sido separar proteínas en electroforesis en gel de dos
dimensiones, en especial las manchas de proteínas individuales, hidroliza cada
mancha de proteína y mide su enriquecimiento de aminoácidos para determinar las
tasas de síntesis de proteínas individuales (85) e inclusive modificaciones
individuales de la misma proteína (86).
La determinación de la tasa fraccional de proteína sintética es un método de
“producto precursor” que requiere tanto el conocimiento de la tasa de incorporación
del marcador en la proteína que se está sintetizando como de la elevación del
precursor de aminoácido que se utiliza para la síntesis. Para el músculo, se suele usar
la leucina L-[1-13C] como marcador, y la elevación de KIC 13C en el plasma se usa
para estimar la elevación de la leucina dentro de las células musculares (87). De
forma alternativa, se ha medido la elevación de aminoácidos dentro de las células de
los aminoácidos libres y algunos investigadores han medido la elevación del
marcador en el ARNt, el sitio directo de elevación del precursor para la síntesis de
proteínas (88). Para las proteínas que se reemplazan a una tasa mayor, la
92
ERRNVPHGLFRVRUJ
concentración del marcador aumenta de forma exponencial en estas proteínas durante
el curso de la inyección del marcador hacia el valor de meseta de la elevación que
iguala la del precursor del aminoácido utilizado para su síntesis (es decir, elevación
del aminoácido intracelular). Los tipos de proteínas que se han medido bajo este tipo
de condiciones han sido las lipoproteínas, en especial la apolipoproteína-B en las
proteínas de muy baja densidad (89, 90).
Degradación de proteínas específicas

La medición de la degradación de proteínas es mucho más limitada en términos de
disponibilidad de métodos. Para medir la degradación de proteínas, las proteínas
deben estar pre marcadas. Se han utilizado tres métodos: (a) eliminación de proteínas
plasmáticas, seguido de la yodación con yodo radiactivo y reinyección de vuelta al
cuerpo para seguir la desaparición de la proteínas marcada (91, 92); (b)
administración de aminoácidos marcados para marcar la proteína a través de la
incorporación de un marcador vía la síntesis de proteínas, seguido de una medición de
liberación de aminoácidos marcados a través de la degradación de la proteína; y (c) el
uso de aminoácidos postraduccionales como la 3-metilhistidina.
Las proteínas de recambio lento puede marcarse por una larga infusión de
marcadores de aminoácidos o por la administración a largo plazo de agua deuterada.
El deuterio se incorpora en varios IDAA (es decir, alanina) y estos aminoácidos se
incorporan en la proteína. Este acercamiento ha sido ampliamente utilizado para
medir las tasas de síntesis de proteínas (93, 94) pero también se puede utilizar para
marcar proteínas para la medición de la degradación de proteínas (95). Después de
detener la inyección del marcador, la elevación de éste desaparecerá rápidamente del
plasma. En ese punto, el muestreo en serie de la proteína y la medición de la
disminución de la elevación del marcador, con el tiempo, dará su tasa de degradación.
Sin embargo, se produce otro problema; el 80 % o más de un aminoácido liberado de
la degradación de la proteína se reutilizará para la síntesis de nuevas proteínas. Por lo
tanto, el marcador de aminoácidos de la degradación de la proteína se volverá a
reciclar en nuevas proteínas. Debido a que la elevación inicial en las proteínas que se
están midiendo en general no es grande, el reciclaje de elevaciones bajas de
marcadores se vuelve un problema importante y complicado en la interpretación de la
proteína marcada por este método (95).
3-metilhistidina y otros aminoácidos postraduccionales modificados. Algunas
enzimas pueden modificar la estructura de las proteínas dentro del cuerpo después de
haber sido sintetizadas. Los cambios postraduccionales en general son modestos, se
producen en aminoácidos específicos y por lo usual consisten en la adición de un
grupo hidroxilo (es decir, la conversión de prolina en hidroxiprolina en el colágeno
[96]) o la metilación de fragmentos N de residuos de aminoácidos como la histidina o
lisina. Debido a que el ARNt no codifica para estos aminoácidos hidroxilados y
metilados, no se reutilizan para la síntesis de proteínas una vez que las proteínas que
los contienen se degradan y su liberación y recolección en la orina puede utilizarse
como medida de la tasa de degradación de las proteínas que los contenían.
Debido a la importancia cuantitativa del músculo en el metabolismo de la proteína
total del cuerpo, la medición de la liberación de 3-metilhistidina es una herramienta
93
ERRNVPHGLFRVRUJ
para seguir la degradación de la miosina y actina, las cuales son proteínas principales
en el sistema osteomuscular y las proteínas principales que contienen 3-metilhistidina
(48, 97). Sin embargo, existen advertencias en relación al uso de la excreción de 3-
metilhistidina para la medición de la degradación de proteínas miofibrilares. La carne
de la dieta distorsiona la 3-metilhistidina que se recoge en la orina (98). Hasta un 5 %
de la 3-metilhistidina liberada en la orina se puede acetilar primero en el hígado (una
vía que es predominante en las ratas), y las muestras urinarias deben ser hidrolizadas
antes de la medición de la 3-metilhistidina.
La proteína miofibrilar y la 3-metilhistidina no son específicas para el sistema
osteomuscular (99). Aunque la piel y los intestinos solo contienen una pequeña
reserva de proteína miofibrilar (comparado con la gran masa de proteína miofibrilar
que se encuentra en el sistema osteo-muscular), la proteína de la piel e intestinal se
reemplazan rápidamente y por lo tanto puede contribuir a una cantidad significativa
de 3-metilhistidina en la orina. Algunos trabajos sugieren que las contribuciones de la
piel e intestinos, aunque son notables, pueden acomodarse en el cálculo de recambio
en el sistema osteomuscular en los seres humanos a partir de la excreción de 3-
metilhistidina (100).
Un enfoque más específico a la medición de 3-metilhistidina de la degradación de
la proteína miofibrilar del sistema osteomuscular es medir la liberación específica de
3-metilhistidina de este sistema a través de las mediciones de sangre AV a lo largo de
un lecho muscular, tales como la pierna o brazo (101). Estas mediciones de
degradación de proteína de la diferencia de la 3-metilhistidina AV pueden
combinarse con la diferencia AV en la medición de un aminoácido esencial que no se
metaboliza en el músculo, como la tirosina. La diferencia AV de la tirosina a lo largo
de la pierna o brazo define el equilibrio neto de proteína, esto es, la diferencia entre la
degradación y síntesis de proteína. Un estimado de la síntesis de la proteína muscular
se obtiene de la diferencia entre las diferencias AV que se miden de 3-metilhistidina y
tirosina (102, 103). Un giro final sería incluir la coinyección de un trazador de 3-
metilhistidina marcado isotópicamente y medir la diferencia AV del marcador en
conjunción con la concentración de la 3-metilhistidina para proporcionar el cuadro
cinético más completo y detallado de la 3-metilhistidina y la degradación de la
proteína miofibrilar.
CONTRIBUCIÓN DE ÓRGANOS ESPECÍFICOS AL

METABOLISMO DE LA PROTEÍNA
Metabolismo de la proteína total del cuerpo

Del análisis anterior del metabolismo de aminoácidos y proteínas, resulta evidente
que el cuerpo no es estático y que todos los compuestos se forman y degradan en el
tiempo. Un equilibrio general de los procesos que se producen en un adulto
promedio, se muestra en la figura 1-6. Aproximadamente, en un día se reemplazan
250 g de proteínas, de los cuales el recambio de proteína muscular explica alrededor
de 75 g/día. La proporción de la masa del sistema osteomuscular es consistente con la
contribución al recambio de la proteína total del cuerpo: el sistema osteomuscular
comprende aproximadamente una tercera parte de la proteína en el cuerpo (8) y
94
ERRNVPHGLFRVRUJ
representa una cuarta parte del recambio. El recambio de las proteínas viscerales y de
otros órganos representan unos 127 g/día adicionales. La síntesis de leucocitos y
erirocitos representan aproximadamente 28 g/día de proteína y las proteínas se
sintetizan y se secretan del hígado al plasma (≈ 20 g/día).
La proteína también se añade directamente en la luz del intestino en forma de
proteínas secretadas y el intestino delgado está continuamente siendo remodelado a
medida que las células formadas en las criptas migran hacia las puntas de las
vellosidades, donde las células se desprenden de las puntas. Una estimación
razonable es que 20 g/día de proteínas secretadas y 50 g/día de proteína de células
desprendidas contribuyen en 70 g/día de proteína en el intestino, que luego reabsorbe
la proteína de manera eficiente.
Si los aminoácidos se pudieran conservar completamente, esto es, si ninguno se
oxidara para obtener energía o se sintetizara en otros compuestos, entonces todos los
aminoácidos liberados de la proteólisis podrían reincorporarse completamente en una
nueva síntesis de proteínas. Evidentemente, ese no es el caso, y cuando no se produce
una ingestión dietética, la degradación de la proteína total en el cuerpo debe ser
mayor que la síntesis de proteína en una cantidad igual a la eliminación neta de
aminoácidos por oxidación y otras vías. Por lo tanto, necesitamos consumir
suficientes aminoácidos durante el día para compensar las pérdidas que se producen
tanto en este período como en el período de no alimentación. Este concepto se
convierte en la base para los métodos que definen los requerimientos de aminoácidos
y proteínas que se discutirán luego.
Como se muestra en la figura 1-6, si alguien comiera 90 g de proteínas en un día,
de los cuales 10 g se perdieran en las heces, la absorción neta sería de 80 g. Al mismo
tiempo, considerablemente más proteína se sintetiza y degrada en el cuerpo. El
recambio total de proteína en el cuerpo, incluyendo la ingestión dietética y el
metabolismo endógeno, es 90 + 250 = 340 g/día, del cual la oxidación de proteína
dietética representa el (75 + 5)/340 = 24 % del recambio de proteína en el cuerpo por
día. Cuando la ingestión de proteína dietética se restringe, se produce la adaptación
mientras el cuerpo reduce las pérdidas de N (p. ej., v. fig. 1-7) y la
ingestión/oxidación pasa a ser una proporción mucho menor del recambio total de
proteínas.
El análisis precedente define el recambio de proteínas en varias partes del cuerpo,
pero no integra los flujos de material por sí mismo ni resalta la relación de los
aminoácidos con los metabolitos que se usan para energía, como la glucosa y los
ácidos grasos. Claramente, debe haber cooperación inter orgánica para mantener la
homeostasis proteica simplemente porque los tejidos como el músculo tienen grandes
reservas de aminoácidos, aún así todos los tejidos tienen necesidades de aminoácidos.
Un horario de alimentación regular significa que parte del día es un período de ayuno,
cuando se utiliza la proteína endógena para la energía y la gluconeogenia. El período
de alimentación proporciona entonces aminoácidos de la proteína dietética para
reponer esas pérdidas y proporcionar aminoácidos adicionales que puedan también
utilizarse como energía durante el período de alimentación. Tal alimentación diurna
normal y el patrón de ayuno provocan el movimiento de aminoácidos entre los
órganos. Este movimiento toma una importancia particular en situaciones de
95
ERRNVPHGLFRVRUJ
traumatismo y estrés en las cuales se produce la adaptación, o más bien la falta de
adaptación, del metabolismo de aminoácidos a las lesiones fisiológicas o estados
fisiopatológicos.
Como subrayó Cahill (1, 106), la consideración principal del cuerpo es mantener y
distribuir los suministros de energía (oxígeno y sustratos oxidativos). Las necesidades
calóricas de diferentes tejidos en el cuerpo se muestran en la tabla 1-10. Como se
puede observar en la tabla, el encéfalo representa sólo aproximadamente el 2 % del
peso corporal, sin embargo, posee un 20 % de las necesidades de energía (107). Al
encéfalo también le falta la habilidad de almacenar energía (es decir, depósitos de
glucógeno), de modo que depende continuamente de la entrega de sustratos de otros
órganos a través de la sangre (fig. 1-13A). En el estado de postabsorción, el sustrato
de energía principal para el encéfalo es la glucosa. En la infancia y la niñez temprana,
cuando el encéfalo constituye una proporción significativamente mayor de masa
corporal, la producción de glucosa y las tasas de utilización son proporcionalmente
más elevadas (108). Los estudios pioneros de Cahill, Felig y Wahren y cols.
proporcionaron una gran cantidad de datos sobre las corrientes de los aminoácidos y
de glucosa a partir de los estudios de equilibrio de órganos en seres humanos
estudiados en un rango de estados nutricionales (44, 45, 109-111). Algunos conceptos
básicos pueden ser definidos a partir de estos estudios.
96
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 1-13. Flujo entre órganos del cuerpo de sustratos para mantener el equilibrio de energía en el estado de
postabsorción (A) y después de la adaptación a la inanición. (B) Los diagramas esquemáticos siguen el
modelo de la obra de Cahill. En todos los estados, las necesidades energéticas del encéfalo deben satisfacerse.
En el estado de postabsorción, la glucosa procedente de la gluconeogenia del hígado proporciona la mayoría
de la glucosa que necesita el encéfalo. Después de que los depósitos de glucógeno hepático se hayan
consumido (estado de ayuno), la gluconeogenia del depósito de aminoácidos musculares predomina como
fuente glucosa. Eventualmente, el cuerpo se adapta a la inanición mediante la producción y utilización de
cuerpos de cetonas en vez de glucosa, ahorrando así la pérdida de aminoácidos para la gluconeogenia. AA,
aminoácidos; Ala, alanina; CO2, dióxido de carbono; FFA, ácidos grasos libres; Gln, glutamina; O2, oxígeno;
TG, triglicéridos. (Redibujado con autorización de Cahill GF Jr, Aoki TT. Partial and total starvation. En:
Kinney JM, ed. Assesment of Energy Metabolism in Health and Disease. Informe de First Ross Conference on
Medical Research. Columbus, OH: Ross Laboratories, 1980:129–34).
Como se muestra en la figura 1-13A, en el estado de postabsorción, el cuerpo
proporciona energía al encéfalo en forma de glucosa, principalmente de la
glucogenólisis hepática y en segundo lugar de la síntesis de glucosa (gluconeogenia)
de aminoácidos. Otros sustratos, como el glicerol que se libera de la lipólisis de
triglicéridos, puede usarse también para la gluconeogenia, pero los aminoácidos
proporcionan la mayor parte del sustrato de la actividad. Las vías de conversión se
discuten previamente para esos aminoácidos en los cuales los esqueletos de carbono
pueden reacomodarse fácilmente para formar precursores gluconeógenos. Los
aminoácidos restantes liberados de la degradación de proteínas y que no se utilizan
para la gluconeogenia pueden oxidarse. El aminoácido N liberado por este proceso se
elimina del cuerpo incorporándolo en la urea a través de la síntesis en el hígado y la
excreción en la orina vía el riñón. La gluconeogenia también se produce en el riñón,
pero el efecto y la magnitud están enmascarados a partir de mediciones AV debido a
que el riñón también es un consumidor de glucosa (112, 113).
Función del sistema osteomuscular en el metabolismo de los aminoácidos totales
del cuerpo
Una observación interesante de los estudios tempranos de diferencia AV a través de
la pierna y el brazo de seres humanos es que más del 50 % de los aminoácidos
97
ERRNVPHGLFRVRUJ
liberados a partir del sistema osteomuscular estaban en forma de alanina y glutamina
(114). Sin embargo, la alanina y la glutamina comprenden menos del 20 % de
aminoácidos en la proteína (v. tabla 1-3). Existen varias razones posibles para la
liberación de alanina y glutamina del músculo en cantidades tan grandes. Primero, el
sistema osteomuscular oxida aminoácidos prescindibles y BCAA in situ para obtener
energía. Debido a que la oxidación de aminoácidos produce desechos de N y a que el
NH3 es neurotóxico, debe evitarse la liberación de desechos de N como NH3. Dado
que tanto la alanina como la glutamina se sintetizan con facilidad a partir de los
intermedios derivados de la glucosa (alanina por transaminación del piruvato
procedente de la glucólisis y glutamina del α-cetoglutarato), estos son excelentes
vehículos para eliminar desechos de N del músculo evitando al mismo tiempo la
liberación de NH3. La alanina elimina un N por aminoácido y la glutamina, dos. Estas
observaciones condujeron a la propuesta de un ciclo de la glucosa-alanina en el que la
glucosa producida por el hígado se recoge por el músculo donde la glucólisis libera
piruvato. Luego el piruvato se transamina en alanina y es liberado del músculo. Esa
alanina es extraída por el hígado y se transamina en piruvato, que luego se utiliza para
la síntesis de la glucosa (114). Este esquema se ha expandido para explicar el uso de
BCAA por el músculo para obtener energía y para eliminar a través de la alanina de
sus grupos amino-N. Tal esquema resuelve un problema relacionado con los BCAA.
En contraste con los otros IDAA que se metabolizan sólo en el hígado, los BCAA se
oxidan fácilmente en otros tejidos, en especial el músculo.
Adaptación metabólica al ayuno y la inanición
Como se indica en la figura 1-13, la lipólisis (degradación de triglicéridos adiposos en
ácidos grasos libres y glicerol) tiene un rol menor en el suministro de energía pos
absorción, en especial en el encéfalo. Sin embargo, las reservas de glucógeno son
limitadas y se agotan en menos de 24 h. Ese punto en el que se han agotado las
reservas de glucógeno del hígado es, por definición, el principio del estado de ayuno.
Ahora las necesidades de glucosa del encéfalo deben ser alcanzadas en su totalidad
por la gluconeogenia, lo que significa sacrificar aminoácidos por proteínas. Debido a
que la proteína es crítica para el funcionamiento del cuerpo, desde la actividad de la
enzima hasta la función muscular relacionada con la respiración y la circulación, el
uso incontrolado de aminoácidos para la producción de glucosa podría agotar
rápidamente las proteínas y causar la muerte en cuestión de días. Claramente, este
resultado no se produce porque la gente puede sobrevivir durante semanas sin
alimento. La adaptación se produce en la inanición cuando el encéfalo cambia de
suministro de combustible basado en glucosa a uno basado en cetonas. Los ácidos
grasos libres liberados de la lipólisis se convierten en cuerpos de cetonas en el hígado
y luego pueden ser utilizados por el encéfalo y otros tejidos para obtener energía. Esa
conversión comienza en el estado de ayuno y se completa en largos períodos de
ayuno (fig. 1-13B). Durante la inanición, los tejidos como el músculo pueden utilizar
ácidos grasos directamente para obtener energía, y el encéfalo utiliza cuerpos de
cetona. La dependencia de glucosa del cuerpo como combustible ha sido altamente
reducida, logrando de esta forma conservar la proteína. Este proceso de adaptación se
completa dentro de la semana tras el comienzo de la inanición (106).
98
ERRNVPHGLFRVRUJ
Estado de alimentación
Aunque el cuerpo puede adaptarse a la inanición, no es un comportamiento normal en
nuestras vidas. Las adaptaciones que se ven en la vida cotidiana se desarrollan
alrededor del período de postabsorción y de alimentación. Básicamente, pasamos
nuestras noches después de completar la absorción de la última comida usando las
reservas de nutrimentos de glucógeno y proteínas, como se representa en la figura 1-
13A. Durante la parte del día en que se consumen alimentos, ocurren tres cosas con
los aminoácidos y glucosa ingeridos en la dieta: (a) se utilizan para reponer la
proteína y el glucógeno que se perdieron durante el período de postabsorción; y la
ingestión en cantidades mayores de lo que se necesita para reponer las pérdidas
durante la noche es o bien (b) oxidado o (c) almacenado para aumentar las proteínas,
el glucógeno o la grasa para el crecimiento o para el almacenamiento de exceso de
calorías. Aunque el músculo contiene la mayor parte de la proteína corporal, se
espera que todos los órganos pier-dan proteína durante el período de pos absorción y,
por lo tanto, necesiten ser repuestos durante el período de alimentación. Lo que es
difícil de entender es cómo los aminoácidos individuales que entran a través de la
dieta se distribuyen entre los distintos tejidos en las cantidades necesarias para cada
uno de ellos. Así como cada aminoácido tiene sus propias vías metabólicas separadas,
se espera que las tasas y los destinos de la absorción y la utilización sean diferentes
entre los aminoácidos. Por lo tanto, las necesidades de proteínas dietéticas no pueden
analizarse sin considerar los requerimientos de aminoácidos individuales.
Digestión y absorción de proteínas

Toda lo ingerido con la dieta pasa primero a través del intestino y después por el
hígado mediante la vía del flujo sanguíneo portal. La digestión de proteínas comienza
con la secreción de pepsina en los jugos gástricos y con enzimas que se secretan del
páncreas y de la mucosa del intestino delgado (115). Estas enzimas se secretan en su
forma “pro” (o cimógeno) y se activan mediante la escisión de una pequeña parte del
péptido. Las pro enzimas pancreáticas se activan por la enterocinasa intestinal que se
secreta en el jugo del intestino para escindir tripsinógeno en tripsina. La presencia de
proteína dietética en el intestino parece señalar la secreción de las enzimas. A medida
que la tripsina se activa, se une con proteínas en los residuos de lisina o argi-nina que
rompen la unión peptídica en el lado C-terminal de estos aminoácidos para formar
péptidos de 2 a 20 o más aminoácidos. Algunas plantas, tales como la soja, contienen
inhibidores de proteína de enzimas proteolíticas como la tripsina. Estas proteínas se
desnaturalizaron por calentamiento (es decir, por cocción). La alimentación de ratas
con soja sin cocinar da lugar a hipertrofia del páncreas, presumiblemente a causa de
la hipersecreción de tripsina que se une a estas proteínas pero no las escinde (116).
Los acontecimientos de la digestión y absorción de proteínas están bien
establecidos (115, 117-119). Las proteínas se rompen sucesivamente en péptidos más
pequeños sobre la base de residuos de aminoácidos dirigidos por las enzimas
proteolíticas. Por ejemplo, la tripsina se dirige específicamente a los residuos de lisina
y arginina, mientras que la pepsina tiene una especificidad relativamente baja para los
aminoácidos neutros, tales como leucina y fenilalanina. Además, las exopeptidasas
99
ERRNVPHGLFRVRUJ
atacan los extremos libres de las cadenas de péptidos tales como carboxipeptidasas
producidas en el páncreas que se escinden en el extremo carboxilo y aminopeptidasas
secretadas en el jugo intestinal que se escinden en el extremo amino de las proteínas.
Los aminoácidos libres se absorben en la luz del intestino mediante el transporte
activo hacia la mucosa por transportadores específicos para diferentes tipos de
aminoácidos (117, 118). Al mismo tiempo, también se absorben dipéptidos y
tripéptidos por el lado luminal intacto que luego son hidrolizados por hidrolasas
peptídicas presentes en el borde en cepillo y en el citosol de células mucosas. Los
sistemas de transporte específicos para la captación de péptidos en células de la
mucosa son independientes de los transportadores para los aminoácidos. Los
investigadores creen que un cuarto de las proteínas dietéticas se absorbe como
dipéptidos y tripéptidos (120). Por ejemplo, los pacientes que sufren la extraña
enfermedad genética de Hartnup tienen un defecto en el transporte renal e intestinal
de aminoácidos seleccionados, no pueden transportar triptófano libre en células de la
mucosa, pero absorben triptófano cuando se administra como un dipéptido (121).
En medida limitada, pero importante, algunas proteínas y péptidos grandes pasan
desde el intestino intacto hacia la sangre basolateral. La absorción de proteínas
intactas o de grandes cantidades de proteínas es una explicación fisiológica sostenible
para enfermedades que implican alergias a los alimentos. En general, se ve al
intestino como barrera impermeable donde los nutrimentos cruzan a través de un
transporte activo o donde se produce una ruptura en la barrera a través de la lesión de
una célula. Pequeñas cantidades de algunas proteínas pueden pasar esta barrera por
diversos mecanismos posibles, tales como “filtraciones” entre las uniones de las
células epiteliales o posiblemente a través de la absorción en vesículas desde la luz
hacia el lado submucoso de las células epiteliales (122). Una vez más, la cantidad de
proteína intacta que entra es pequeña, pero puede ser importante en situaciones de
respuesta inmunitaria a las proteínas o en la administración de algunos fármacos
peptídicos.
REQUERIMIENTOS DE PROTEÍNAS Y AMINOÁCIDOS
Existe una pregunta fundamental en la nutrición: ¿Qué cantidad de proteínas

requiere la dieta de los seres humanos para mantener la salud? Esta pregunta tiene
varias sub partes. Primero se debe valorar la ingestión tanto de la proteína como de la
cantidad de aminoácidos individuales en esa proteína. En segundo lugar, se necesita
valorar los requerimientos a lo largo de (a) la gama completa de la vida y el
desarrollo, (b) en la salud y en la enfermedad y (c) bajo diferentes condiciones
ambientales y laborales. Por esas razones, el requerimiento de proteínas se ha
definido como “el nivel más bajo de la ingestión de proteínas de la dieta que va a
equilibrar las pérdidas de N del cuerpo, y por lo tanto, mantener la masa corporal de
proteínas, en personas con un equilibrio energético con niveles modestos de actividad
física, además, en niños o en mujeres embarazadas o en período de lactancia, las
necesidades asociadas con la deposición de tejidos o la secreción de la leche a tasas
consistentes con la buena salud” (6).
Cuando hablamos de la composición de aminoácidos de una fuente de proteína, en
100
ERRNVPHGLFRVRUJ
general nos centramos en el contenido de aminoácidos esenciales porque esto es por
definición la parte indispensable en nuestra dieta. Cuáles aminoácidos son
prescindibles y cuáles son indispensables se determinaba originalmente analizando si
una dieta deficiente en un aminoácido daría apoyo al crecimiento en una rata. Sin
embargo, diferencias importantes entre especies de ratas y seres humanos limitan esta
comparación. Por otra parte, el modelo de retraso del crecimiento, que es eficaz con
la rata, no es aplicable a los seres humanos.
Una técnica para estudiar los requerimientos de aminoácidos en los seres humanos
es el método del equilibrio de N. Una dieta que es adecuada en el N total pero que es
deficiente en cualquier aminoácidos esenciales, no puede producir un equilibrio de N
positivo debido a que la proteína puede sintetizarse sólo si cada aminoácido está
presente en cantidades adecuadas y es necesaria una ingestión adecuada de cada
aminoácidos esenciales para sintetizar proteína. El cuerpo se enfrenta entonces con un
exceso de otro aminoácido esencial dietético no limitante y aminoácidos
prescindibles que no puede poner en la proteína. Por lo tanto, estos aminoácidos
deben oxidarse en urea, obteniendo como resultado un equilibrio de N negativo.
Los estudios clásicos de Rose y cols. midieron el equilibrio de N en los seres
humanos alimentados con dietas insuficientes en aminoácidos individuales. Estos
investigadores determinaron que ocho aminoácidos producían un equilibrio de N
negativo cuando eran deficientes en la dieta de los seres humanos adultos (123, 124).
Si bien faltan vías sintéticas para los aminoácidos esenciales, varios de estos
aminoácidos tienen una vía catabólica en la que el primer paso en su catabolismo es
la transaminación reversible. Por ejemplo, los BCAA se transaminan para formar
cadenas de ramificadas de ceto ácidos, pero este proceso es igualmente reversible
(125). Por ejemplo, el crecimiento puede darse en ratas reemplazando los
aminoácidos esenciales que se transaminan con análogos de ceto ácidos y se han
propuesto varias formulaciones para la provisión de esqueletos de carbono de
diversos aminoácidos esenciales sin agregar N, que es perjudicial en estados de
enfermedad tales como la enfermedad renal (126).
¿Los aminoácidos prescindibles se vuelven indispensables en algún momento?
Si un aminoácido prescindible se usa en el cuerpo más rápido de lo que se sintetiza,
se vuelve indispensable para esa condición (2). Por ejemplo, la tirosina y la cisteína
están hechas de fenilalanina y metionina, respectivamente. Si estas se consumieran en
cantidades insuficientes, la tirosina y la cisteína serían insuficientes e indispensables.
Esta pregunta debe ser valorada a través del rango de la vida desde la infancia hasta la
edad avanzada, así en la enfermedad como en la salud. Por ejemplo, las enzimas para
el metabolismo de los aminoácidos maduran a diferentes tasas en el feto en desarrollo
y en infantes recién nacidos. La histidina es indispensable en infantes, pero no lo es
necesariamente en niños saludables o adultos (6, 127). Por lo tanto, la clasificación de
“indispensable” o “prescindible” depende de (a) especies, (b) madurez (es decir,
infante, niño en crecimiento o adulto), (c) dieta, (d) estado de nutrición y (e) situación
fisiopatológica. También hay que considerar si un aminoácido particular dado en
exceso de requisito tiene propiedades que pueden aliviar o mejorar una afección
clínica. Estas consideraciones deben ser valoradas para cada grupo poblacional donde
sean importantes.
101
ERRNVPHGLFRVRUJ
Requerimientos de proteína
La determinación de requerimientos de proteínas debe considerar tanto la cantidad de
aminoácido N como su calidad, esto es, la habilidad para digerir y absorber la
proteína y su contenido de aminoácidos esenciales (6). El enfoque más simple para la
medición de la calidad nutricional de una proteína es la habilidad de esa proteína para
pro-mover el crecimiento en animales jóvenes en crecimiento, como las ratas. Su
crecimiento depende de la síntesis de nueva proteína que, en cambio depende de la
ingestión de aminoácidos esenciales. Debido a que las alteraciones en el crecimiento
de las ratas se pueden medir en varios días, el crecimiento de éstas suele utilizarse
como modelo para comparar las deficiencias en la calidad (composición) de las dietas
de proteína y aminoácidos. Debido a que este enfoque no puede aplicarse con ética en
seres humanos, se han aplicado otros enfoques para valorar los requerimientos en
seres humanos.
Método factorial
Cuando se somete a una persona a una dieta libre de proteínas, las tasa de oxidación
de aminoácidos y la producción de urea disminuirá en un período de varios días a
medida que el cuerpo intenta conservar sus recursos, pero la oxidación de
aminoácidos y la producción de urea no cae a 0 (v. fig. 1-7). Siempre se producirá
102
ERRNVPHGLFRVRUJ
algo de oxidación obligatoria de aminoácidos y formación de urea y pérdidas
diversas de N (v. tabla 1-9). El método factorial evalúa todas las vías de pérdidas
posibles para seres humanos adultos en una dieta libre de N. Se asume que el
requerimiento diario mínimo de proteína es aquella cantidad que iguala la suma de
varias pérdidas obligatorias de N.
Se realizaron varios estudios para valorar estas pérdidas y los resultados se
tabularon y utilizaron como base para determinar los requerimientos de proteína
recién en el informe de 1985 de la Food and Agriculture Organization y
Agricultura/Organización Mundial de Salud (FAO/OMS) (128). En aquel momento,
se asumía para los hombres en un clima templado una pérdida diaria obligatoria de
pérdida endógena de N de 54 mg/kg/día, lo que corresponde a una ingestión de
proteínas de 0,34 g/kg/día (donde 1 g N = 6,25). Sin embargo, deben incluirse en este
grupo otras pérdidas obligatorias de N para las personas que viven en un clima
tropical. Luego, estos valores se ajustan al alza para tener en cuenta la ineficiencia de
la utilización de proteína dietética y para la calidad (composición y digestibilidad de
aminoácidos) de la fuente de proteínas consumidas. A esta recomendación se le suma
una cantidad adicional (determinada en forma teórica) de proteína para niños y
mujeres lactantes teniendo en consideración el crecimiento y la formación de leche.
Claramente, este enfoque está basado en la extrapolación de pérdidas de N de las
condiciones de inanición de proteína y puede revelar una adaptación a la privación de
requerimientos de N que pueden no reflejar el metabolismo normal y requerimientos
de N de los seres humanos saludables del nivel de requerimiento real. Rand y Young
(129) también señalaron que la relación entre la ingestión de proteínas y la retención
de N es curvilínea, por lo que es problemático extrapolar la pérdida obligatoria de N a
un requerimiento de proteína. Por lo tanto, los informes más recientes del 2002 han
puesto mucho menos peso en el método factorial para la evaluación de las
necesidades de proteínas y mayor peso en el método del equilibrio (6, 130).
Método de equilibrio
En el método de equilibrio, los sujetos se alimentan variando las cantidades de
proteína o aminoácidos y se mide el equilibrio de un parámetro en particular, por lo
general el equilibrio de N. Una cantidad de proteína dietética adecuada es aquel nivel
de ingestión que mantendrá el equilibrio de N neutro o ligeramente positivo. El
método de equilibrio puede utilizarse para valorar la ingestión de N en los infantes,
los niños y las mujeres durante el embarazo, en el que el punto final, en este caso, es
un equilibrio bastante positivo para permitir la acumulación adecuada de tejido
nuevo. El método de equilibrio también es útil para valorar la validez de los
estimados por el método factorial. En general, los estudios de equilibrio de N en los
que se titula la ingestión dietética de proteínas, proporcionan medidas más altas de las
necesidades de proteínas que las previstas por el método factorial.
El método de equilibrio de N tiene importantes errores asociados que no son
menores (6, 42, 129, 131). La recogida de orina tiende a subestimar las pérdidas de N
y la ingestión tiende a ser sobreestimada. Las pérdidas diver-sas son mejores
estimaciones y pueden contener errores pequeños pero importantes. Aunque estos
factores afectan ambos métodos, el problema con el método de equilibrio es que
103
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“valora” la ingestión dietética para determinar el equilibrio cero y esa respuesta es no
lineal a medida que la ingestión de proteína se incrementa de un estado deficiente a
un estado adecuado (129, 131). En un meta análisis, Rand y cols. (6, 131) valoraron
de forma sistemática todos los estudios de equilibrio de N relacionados con la
determinación de las necesidades de proteínas. A través de un análisis cuidadoso de
todos los factores, el informe de 2002 de la Food and Nutrition Board tomó los
resultados de aquel estudio y estableció la necesidad media estimada (EAR) en 0,66
g/kg/día de proteína para hombres y mujeres de 19 años y mayores (130). Estos
estudios consideran que la mayoría de los estudios de equilibrio de N se han realizado
a niveles presuntamente adecuados de ingestión de energía y el equilibrio de N se ve
afectado por esto. La disminución de la ingestión de energía a un nivel por debajo de
los requisitos hace que la medición del equilibrio de N pase de cero a negativo
cuando la ingestión de proteínas se encuentra cerca del requisito. Además, la
recomendación considera calidad y digestibilidad de la proteína que se consume. En
general, se asume que se consumirá proteína de menor calidad y digestibilidad que la
de la clara de huevo y se añade un factor de corrección.
Ingestas diarias recomendadas de proteínas

En 1989, el subcomité de la Food and Nutrition Board del US Institue of Medicine,
National Research Council actualizó las ingestas diarias recomendadas (RDA) para
proteínas y aminoácidos (132) que estaban basadas en su mayo-ría en el informe de
1985 del comité de la FAO/OMS/Universidad de Las Naciones Unidas (UNU). En el
año 2002, la Food and Nutrition Board realizó un informe que se publicó en el 2005
con referencias de ingestión dietética para un rango de macronutrimentos, incluyendo
proteína y aminoácidos (130). Los valores de la RDA para la proteína que se
muestran en la tabla 1-11 se basan en el informe del 2002 y reflejan datos del
equilibrio de N (más que datos del método factorial) de estudios que utilizaron una
fuente de proteínas de alta calidad y digestibilidad. Los datos se presentan para la
EAR de la proteína. La EAR representa una ingestión de proteína que produce un
equilibrio cero de N en la mitad de la población. Ese valor, luego se incrementó por
dos desviaciones estándar para abarcar el 97,5 % para obtener la RDA recomendada
de proteína de referencia. Por ejemplo, a partir de estudios de hombres jóvenes, se
incrementó el valor del EAR de 0,66 g/kg/día a 0,80 g/kg/día para la RDA (130).
Aparecen casos especiales en los que el crecimiento y acumulación de tejido tienen
que tomarse en cuenta para la RDA: durante el embarazo, lactancia y en infantes y
niños. Durante el embarazo, se estimaba que el total de proteína depositada era 925 g
basado en el aumento de peso materno y el peso promedio de nacimiento en término.
Las tasas de acumulación de proteína se dividían por trimestres con ajustes por
variación de peso al nacer (+15 %) y una eficiencia asumida de conversión de
proteína dietética en tejido fetal, placentarios y materno (+70 %) para producir
incrementos en referencia a la ingestión de +1,0, +6,3 y +10,6 g de proteína/día para
el prime-ro, segundo y tercer trimestre respectivamente (130). La cantidad de proteína
adicional que necesita sumarse a la dieta durante los dos últimos trimestres para
compensar las incertidumbres sobre las tasas de deposición y mantenimientos de
tejidos se estima que sean un EAR de +21 g proteína/día o una RDA de +25 g/día de
104
ERRNVPHGLFRVRUJ
proteína adicional en las necesidades de embarazo (130).
Las mujeres lactantes también requieren ingestión de proteína adicional. Utilizando
el método factorial y los datos para el contenido de proteína de leche humana, al
volumen de leche producida y al ajuste para 50 % estimado de conversión eficiente
de proteína dietética en nueva proteína sintetizada de leche, necesita sumarse un
incremento de +23.4 g de proteína/día al EAR de mujeres en su primer mes de
lactancia. El EAR cae a +22 g/día en el segundo mes y a +18,3 g/día para los meses 4
a 6 de lactancia (130). Para compensar la diferencia entre las mujeres, el valor de
EAR se incrementa a una RDA de 125 g/día de proteína adicional para las mujeres en
su primer mes de lactancia.
Requerimientos de aminoácidos
Las recomendaciones para la ingestión de aminoácidos individuales se basan
principalmente en el trabajo pio-nero de W.C Rose y cols. en los años 50 (123). Irwin
y Hegsted (133) revisaron éste y otros estudios publicados sobre requerimientos de
aminoácidos antes de 1971. Los estudios de Rose son mediciones de equilibrio de N
en los cuales sujetos masculinos jóvenes fueron sometidos a dietas con una ingestión
de N que consistía de una mezcla de aminoácidos cristalinos. La ingestión de un
aminoácido individual podía alterarse y el equilibrio de N era medido. Debido al
costo de las dietas de aminoácidos cristalinos y la gran dificultad para realizar
estudios en serie de equilibrio de N en diferentes ingestiones, Rose y cols. pudieron
estudiar sólo un número muy limitado de sujetos por aminoácido. Los problemas para
interpretar los datos de equilibrio de N para un número limitado de sujetos nublan la
extrapolación de estos datos en población (134–136), sin embargo los datos obtenidos
por Rose y cols. han formado la base principal para las recomendaciones de adultos
durante años.
Método de oxidación directa de aminoácidos

Young y cols. tomaron un enfoque alternativo (137, 138). Este enfoque, el método de
oxidación directa de aminoácidos (DAAO), se basa en el método de Harper y otros
investigadores para valorizar los requerimientos de aminoácidos en animales en
desarrollo utilizando la oxidación de aminoácidos como un índice de suficiencia
dietética. Los animales alimentados con una cantidad insuficiente de un aminoácido
específico reducen su oxidación del aminoácido deficiente a niveles obligatorios. La
oxidación del aminoácido dietético deficiente se mantendrá en niveles de oxidación
obligatorios hasta alcanzar el nivel requerido. Por lo tanto, debería aparecer una curva
de doble línea de oxidación de aminoácidos cuando se representa frente a la ingestión
de aminoácidos: una línea horizontal por debajo del requerimiento (indicando
oxidación obligatoria) y una curva ascendente por encima del requerimiento
(indicando la oxidación de la ingestión de aminoácidos en exceso). El nivel de
requerimiento para el aminoácido debería ser la intersección de las dos curvas (es
decir, donde comienza la oxidación del exceso de aminoácido).
105
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 1-14. Oxidación del marcador del aminoácido indicador fenilalanina [1-13C] en 13CO 2en hombres
jóvenes alimentados con diferentes ingestiones dietéticas de treonina. La oxidación de fenilala-nina es
constante por encima del requerimiento de treonina dietética pero aumenta progresivamente a medida que la
ingestión de treonina cae por debajo de los requerimientos debido a que la limitación de la ingestión de
treonina limita la capacidad del cuerpo para sintetizar proteínas y hace que los excesos de aminoácidos se
oxiden, incluyendo el ácido amino indicador, fenilalanina. Así, el punto de quiebre entre las dos líneas indica
los requerimientos de treonina en estos sujetos. CI, intervalo de confianza. (Reimpreso con autorización de
Wilson DC, Raffi M, Ball RO y cols. Threonine requirement of Young men determined by indicator amino
acid oxidation with use of L-[1-(13) C] fenilalanine. Am J Clin Nutr 2000;71:757–64. Copyright American
Society for Clinical Nutrition).
El DAAO utiliza el punto de quiebre en la oxidación de aminoácidos como una
función de la ingestión del aminoácido de prueba para determinar el requerimiento.
La oxidación de los aminoácidos se determina mediante la administración de un
trazador de aminoácidos marcados 13C-o 14C del aminoácido de prueba que se está
manipulando en la dieta. El marcador de aminoácidos se administra al final de cada
período de dieta. El DAAO fue utilizado por Young y cols. para estimar el
requerimiento de aminoácidos para la isoleucina, leucina, fenilalanina y tirosina y
valina en adultos saludables (137, 138).
Método de indicador de oxidación de aminoácidos

Zello y cols. (139) tomaron un enfoque distinto, el método del indicador de oxidación
de aminoácidos (IOAA), para medir los requerimientos de aminoácidos. En vez de
administrar y medir la oxidación de un marcador de un mismo aminoácido que se está
manipulando en la dieta, utilizan la oxidación del marcador de otro aminoácido
esencial como indicador del equilibrio de N. El equilibrio de N se vuelve negativo
cuando un aminoácido individual es insuficiente en la dieta, debido a una producción
de urea incrementada que resulta de la oxidación del exceso de aminoácidos que no
pueden ser incorporados en la proteína cuando el aminoácido estudiado es deficiente.
Debido a que las mediciones del incremento en la producción de urea están plagadas
de problemas, en su lugar se mide la oxidación del aminoácido indicador, median-te
el uso de un trazador de aminoácidos marcado con carbono. A medida que la
ingestión dietética del aminoácido de prueba disminuye por debajo de los niveles de
requerimiento, la oxidación del aminoácido indicador se incrementará a medida que
106
ERRNVPHGLFRVRUJ
el aminoácido en exceso se pierde (140). Un ejemplo de este método se muestra en la
figura 1-14, en la que la fenilalanina [1-13C] se inyecta como el aminoácido indicador
en hombres jóvenes que consumen diferentes niveles de treonina dietética (114). La
ingestión de todos los otros aminoácidos se mantiene constante (incluyendo la del
indicador, fenilalanina). Con ingestiones de treonina mayores que las requeridas, la
oxidación de fenilalanina es constante, pero esta oxidación se incrementa de forma
progresiva a medida que la ingestión de treonina disminuye por debajo del
requerimiento de ésta. El quiebre entre las dos curvas en la figura 1-14 indica la
media EAR para la ingestión de treonina. La RDA para la ingestión de treonina se
establecería en dos intervalos por encima de la EAR.
La clave para este método es la disponibilidad del marcador del indicador de
aminoácido cuya oxidación se puede medir con exactitud y precisión que es distinto
del aminoácido de prueba que se está manipulando en la dieta. Utilizando este
enfoque y la fenilalanina [1-13C] como indicador de aminoácido, Elango y cols.
determinaron los niveles de requerimientos para varios aminoácidos (142, 143). Estas
estimaciones están en gran parte de acuerdo con estimaciones del método DAAO. Sin
embargo, una preocupación sobre el método IOAA es que los períodos relativamente
cortos (p. ej., 3 días) de adaptación se usan para diferentes ingestiones dietéticas
analizadas. Los estudios clásicos de equilibrio de N requiere de 7 a 10 días para que
se produzca el equilibrio en la salida N urinario pero esta restricción no se requiere
cuando se usa el marcador del indicador para medir la oxidación directa. Así, los
períodos cortos de adaptación pueden y son típicamente utilizados con el método
IOAA. El impacto de estos cortos períodos de adaptación se ha definido en su
totalidad.
Método del equilibrio del marcador de veinticuatro horas

Se añadió un giro final a los métodos DAAO e IOAA para tener en cuenta el hecho
de que oxidamos aminoácidos las 24 horas al día, no sólo durante los períodos de
alimentación. El-Khoury y cols. (144, 145) inyectaron el marcador de leucina [1-13C]
por 24 horas en sujetos que recibían diferentes ingestiones de leucina para determinar
los requerimientos de leucina por el método DAAO.
Borgonh y cols. (146) inyectaron leucina [1-13C] por 24 horas como un trazador
IOAA en sujetos que recibían ingestiones de treonina para determinar los
requerimientos de ésta. Se realizaron, varios estudios similares, tales como dos del
grupo de Young y Borgonha (147), para redefinir los requerimientos de aminoácidos
en seres humanos y se usaron para juntar las recomendaciones para ingestiones de
aminoácidos que son considerablemente mayores para varios aminoácidos esenciales
que las deter-minadas con anterioridad, en su mayoría por el método de equilibrio de
N.
Tanto los informes de la Food and Nutrition Board como los de la
FAO/OMS/UNU sobre RDA y aminoácidos esenciales de reuniones llevadas a cabo
en el 2002, consideraron la gran cantidad de nuevos datos a partir de estudios con
marcadores de isótopos estables al realizar sus recomendaciones actuales. Estas
recomendaciones se muestran en la tabla 1-12 para infantes, niños, y adultos. La
107
ERRNVPHGLFRVRUJ
RDA para los infantes disminuyó con el informe del 2002 para la mayoría de los
aminoácidos. La RDA para niños se redujo principalmente para los BCAA pero la
RDA para los aminoácidos para los que se disponía de datos del método de DAAO y
IOAA se incrementó significativamente (tabla 1-12).
Histidina
Si bien la histidina ha demostrado ser indispensable para la dieta de la rata, ha sido
difícil definir como indispensable para la dieta de los seres humanos adultos (134).
Los estudios limitados de los adultos indican que el requisito de histidina puede ser
inferior a 2 mg/kg/día (148). Este requisito, sin embargo, no ha sido claramente
documentado en sujetos fisiológicamente normales (124). Demostrando que la
histidina es indispensable en los adultos en gran parte se ha limitado a los estudios de
insuficiencia renal (4). Actualmente, la EAR para histidina es de 10 mg/kg/día a 14
mg/kg/día (tabla 1-12) y esta recomendación se basa en gran medida sobre el
contenido de histidina de la proteína y la ración diaria recomendada de proteínas.
¿Por qué es tan difícil definir si la histidina es indispensable en los adultos cuando
hay poca evidencia de que exista una vía metabólica para la síntesis de histidina en
seres humanos? (13).
Las complicaciones se producen debido a que los requerimientos para la histidina

son pequeños y los depósitos de ésta en el cuerpo son grandes. (4, 124). La histidina
es particularmente abundante en la hemoglobina y carnosina (el dipéptido β-
alanilhistidina que está presente en grandes cantidades en el músculo). Por otra parte,
la flora intestinal sintetiza una cantidad desconocida de histidina, que puede
absorberse y utilizarse. La histidina debe ser eliminada de la dieta durante más de un
mes para observar los efectos y esos efectos son medidas indirectas de insuficiencia
(una caída en la hemoglobina y un aumento de hierro sérico) más que una alteración
en los índices convencionales (equilibrio de N). Kriengsinyos y cols. (127) del grupo
Pencharz pusieron cuatro adultos en una dieta libre de histidina durante 48 días
midiendo periódicamente el recambio de proteína utilizando fenilalanina [1-13C]. Los
investigadores observaron una pequeña y significativa caída en el recambio de
proteínas con el tiempo pero la excreción urinaria de N o 3-metilhistidina no fue
108
ERRNVPHGLFRVRUJ
afectada. No se pudo determinar un efecto directo del requerimiento de histidina en
adultos en este estudio. Por lo tanto, a pesar de que existe poca evidencia directa para
la síntesis de histidina en los seres humanos, nuestras estimaciones para la necesidad
de la ingestión dietética de histidina en adultos son todavía, en gran medida, ilativas.
Valoración de la calidad de la proteína
La “calidad” de una proteína se define por su capacidad para dar soporte al
crecimiento de los animales. Las proteínas de alta calidad producen una tasa de
crecimiento más alta. Tales mediciones de la tasa de crecimiento valoran los factores
reales importantes en una proteína: (a) patrón y abundancia de aminoácidos
esenciales, (b) cantidades relativas de aminoácidos prescindibles frente a aminoácidos
esenciales en la mezcla, (c) la digestibilidad cuando se comen y (d) presencia de
materiales tóxicos tales como inhibidores de la tripsina o estímulos alergénicos. Los
métodos para definir la calidad de una fórmula o fuente de proteína, generalmente se
dividen en dos categorías: ensayos biológicos empíricos y sistemas de puntuación.
Ensayos biológicos
Se asume que la “proteína de mayor calidad” es aquella que apoya el máximo
crecimiento en un animal joven. Debido a que las ratas crecen rápido, tienen un
depósito de proteínas limitado, y altas tasas metabólicas, es fácil detectar las
carencias y desequilibrios en los patrones de aminoácidos en ratas jóvenes en
crecimiento en un corto período de tiempo. Se ha definido al cociente de eficiencia
proteica (PER) como el peso ganado (en gramos) dividido la cantidad de proteína de
prueba consumida (en gramos) por una rata joven en crecimiento durante un período
de varios días. Evidentemente, la duración de la dieta, la edad, el peso corporal al
comienzo y especies de ratas que se utilizan son variables importantes. Típicamente,
se han utilizado ratas de sexo masculino de 21 días de edad alimentadas con un 9 % a
un 10 % de proteína (por peso) durante 10 días a 4 semanas. Por ejemplo, en una
serie de pruebas, la caseína producía un PER de 2,8, la proteína de soja 2,4, y el
gluten de trigo 0,4, hallazgos que indicaban lo que ya conocemos, eso es que el gluten
es una proteína de baja calidad. Tal enfoque ha sido útil para definir la eficacia
relativa de fórmulas clínicas utilizadas en la nutrición enteral y parenteral (149). La
fórmula que proporciona la mezcla óptima de aminoácidos esenciales y aminoácidos
prescindibles debería inducir el crecimiento más rápido. Sin embargo, los resultados
de este método serán asimétricos en su aplicación a los seres humanos según la
medida en que las necesidades humanas de aminoácidos individuales no son similares
a los de la rata. No obstante, el método ha sido muy útil en la comparación de una
nueva fuente de proteína frente a las proteínas de referencia, tales como proteína de
huevo y valora otros factores tales como la digestibilidad relativa.
Sistemas de puntuación
En lugar de utilizar el crecimiento en una especie animal como un indicador de la
calidad de las proteínas, se han desarrollado diversos métodos para asignar un valor
cuantitativo al patrón de aminoácidos en una fórmula nutricional o a una fuente
particular de proteína dietética. Por lo tanto, la asignación se basa en la cantidad y la
109
ERRNVPHGLFRVRUJ
importancia de los aminoácidos individuales en una fórmula. Estos métodos de
puntuación se pueden aplicar para definir calidad de la proteína en términos de
contenido de aminoácidos de cualquier especie. Block y Mitchell (150) señalaron en
1946 que todos los aminoácidos deben ser suministrados de forma simultánea a los
sitios de síntesis de proteína en el cuerpo en las mismas proporciones que van en la
proteína. Suponiendo que los aminoácidos prescindibles no fueran limitantes, estos
investigadores propusieron que el valor de una proteína puede determinarse a partir
de aminoácidos esenciales más limitantes en abundancia relativa a la cantidad óptima
necesitada. A partir de esta idea de “aminoácido más limitante” vino el concepto de
puntuación química que ha sido incorporado en informes de evaluación de
necesidades dietéticas de los seres humanos (6, 130). La clave para el método es que
la proteína de prueba se define “contra” una proteína de referencia, se considera que
es de la “más alta calidad” en tér-minos de composición de aminoácidos.
Históricamente, las proteínas que apoyan el crecimiento máximo en animales se
consideraron las proteínas de la más alta calidad. Esas proteínas de las fuentes más
disponibles para el consumo humano (los huevos y la leche de vaca) se utilizaron, por
consiguiente, como proteínas de referencia.
El sistema de puntuación es fácil de aplicar, debido a que no se requieren estudios
en animales o estudios clínicos para comparar las diferentes formulaciones
nutricionales. El puntaje químico de una proteína se calcula en dos pasos. En primer
lugar, se calcula una puntuación para cada aminoácido esencial en la proteína contra
la proteína de referencia o un patrón de referencia de aminoácidos esenciales:
A continuación, se selecciona la puntuación de aminoácidos esenciales más baja.

El aminoácido con la puntuación más baja se define como el aminoácido limitante y a
la proteína de prueba se le asigna esa puntuación.
Típicamente, el aminoácido limitante más común es la lisina, el cual es
particularmente bajo en proteínas de cereales y luego los aminoácidos que contienen
azufre, treonina y triptófano. Los BCAA y la fenilalanina/tirosinano suelen ser
limitantes. El método de puntuación señala lo evidente: las proteínas no equilibradas
entre los aminoácidos esenciales no son tan buenas como aquellas que si lo están y
este método es una herramienta útil para evaluar la calidad de las proteínas
individuales o proteínas de una fuente de alimento en particular.
Relación entre aminoácidos indispensables y prescindibles en la proteína

Los requerimientos de proteína disminuyen desde la infancia (v. tabla 1-11) hacia
delante debido a que las tasas de acumulación de nuevas proteínas disminuyen con la
madurez. Sin embargo, cuando los cambios en los requerimientos para aminoácidos
esenciales en la tabla 1-12 se comparan con el total de los requerimientos de proteína
en la tabla 1-11 por edad, se observa una mayor caída en las necesidades de
aminoácidos esenciales que en las de proteínas. Los aminoácidos esenciales
110
ERRNVPHGLFRVRUJ
constituyen más del 30 % de los requerimientos de proteínas durante la infancia y la
primera niñez y luego bajan a un 20 % en la niñez tardía y a un 11 % en la edad
adulta. Como los aminoácidos esenciales se convierten en una parte cada vez menos
importante de los requerimientos de aminoácidos con la edad, el consumo de
aminoácidos prescindibles podría aumentar y convertirse en una proporción cada vez
mayor de nuestra ingestión. Sin embargo, esta sustitución no necesariamente sucede.
A excepción de una posible modificación del tipo de proteína ingerida (p. ej.,
disminución del consumo de proteínas de la leche), continuamos ingiriendo proteínas
en una cantidad presumiblemente igual o superior a la RDA. Si esta proteína es de
alta calidad, proporcionará cerca de la mitad de sus aminoácidos como aminoácidos
esenciales. Por lo tanto, el consumo de proteína de alta calidad por parte de adultos en
los niveles adecuados para cumplir con la RDA de proteínas, proporcionará un
exceso de aminoácidos esenciales individual más allá de los requerimientos. En
general, no es difícil para los adultos satisfacer el consumo mínimo de aminoácidos
esenciales, tal como se recomienda (6, 130), cuando la proteína se consume igual o
por encima del requerimiento.
Necesidad de proteínas y aminoácidos en la enfermedad
La mayor parte de la discusión hasta este punto se ha centrado en el metabolismo de
aminoácidos y proteínas en individuos fisiológicamente normales. Si bien el efecto de
la enfermedad en los requerimientos de aminoácidos y proteínas está más allá de los
límites de este capítulo, deben marcarse algunos puntos generales de importancia.
El primero es que los requerimientos de energía y proteína están unidos como se
ilustra en la figura 1-13. Cuando las tasas metabólicas se incrementan, la proteína
corporal se moviliza para utilizarse como energía (oxidación de aminoácidos) y como
provisión de carbono para la gluconeogenia. Varios estados de enfermedad producen
un aumento en la tasa metabólica. El primero es la infección, en el que el inicio de la
fiebre es una característica de aumento de la tasa metabólica. El segundo es la lesión,
ya sea traumatismo, quemaduras o cirugía. Junto con la aparición de un estado
hipermetabólico viene un aumento característico en la pérdida de proteína medida por
el aumento de la producción de urea. En 1930, Sir David Cuthbertson observó que
una simple fractura de hueso genera una pérdida significativa de N en la orina (151).
Desde entonces, se han realizado numerosos estudios sobre el estado hipermetabólico
de la lesión y la infección.
Para la mayoría de las personas, las lesiones que sufrimos son mínimas y
autolimitadas: la fiebre desaparece en un par de días o la lesión se cura. En personas
fisiológicamente sanas y normales, el impacto de la lesión en el metabolismo de
proteínas en general es tan mínimo como lo sería un turno de ayuno. Sin embargo, en
enfermedades crónicas y de larga duración o en pacientes debilitados de otra manera
por la edad u otros factores, la aparición de un estado hipermetabólico puede producir
una pérdida significativa y peligrosa de N corporal.
El segundo punto es que, aunque el diagnóstico de una afección metabólica que
necesita corrección puede ser directo (p. ej., identificar un aumento de la pérdida de N
de la proteína corporal), la corrección del problema mediante la administración de
soporte nutricional no es tan simple. La enfermedad subyacente, por lo general,
resiste o complica el reemplazo nutricional simple de aminoácidos. La lesión y la
111
ERRNVPHGLFRVRUJ
infección son problemas clásicos para los cuales la prevención de pérdida de N es
muy difícil. El suministro de nutrimentos adicionales ya sea por vía enteral (por vía
oral o alimentación por sonda) o parenteral (por vía intravenosa) puede atenuar, pero
no va a revertir la pérdida de N visto en las lesiones (v. cap. de los estados
hipercatabólicos, en cirugía, infección, traumatismo y en quemaduras y cicatrización
de heridas).
Se han utilizado herramientas simples para identificar el estado hipermetabólico:
calorimetría indirecta para medir el gasto de energía y equilibrio de N para seguir la
pérdida de proteínas. Estos métodos de medición han demostrado que el
embotamiento de la pérdida de N en tales pacientes no es simplemente suministrar
más calorías, más aminoácidos o diferentes formulaciones de aminoácidos. Lo que se
hace evidente es que, si bien existe un problema nutricional, el reemplazo nutricional
no corregirá este problema, sino que se deben identificar y corregir los factores
metabólicos que causan la enfermedad. Wilmore (152) clasificó los factores que
producen el estado hipermetabólico en tres grupos: las hormonas del estrés (cortisol,
catecolaminas, glucagón), citocinas (por ej., factor de necrosis tumoral, interleucinas)
y media-dores lipídicos (por ej., prostaglandinas, tromboxanos). Se han desarrollado
estrategias para abordar estos diver-sos componentes. Por ejemplo, se han
administrado insulina y la hormona de crecimiento para proporcionar estímulos
hormonales anabólicos para mejorar el equilibrio de N. Alternativamente, se han
realizado estudios en individuos saludables en los cuales se administraron uno o más
de los mediadores potenciales para definir el efecto del media-dor en el metabolismo
de aminoácidos y proteínas (153).
En algunas situaciones, la administración de un aminoácido específico puede
producir un efecto farmacológico en la mejora del estado de enfermedad. Son
ejemplos de ésto, la administración de glutamina y arginina o la limitación de la
ingestión de aminoácidos sulfurados. La glutamina es el aminoácido de mayor
concentración dentro de las células musculares y en el plasma (154). Este es un
nutrimento importante para muchas células, en especial las células del intestino y los
leucocitos, donde la glutamina puede utilizarse como fuente de energía y también
para los procesos críticos, tales como la síntesis de nucleótidos. La glutamina es un
nutrimento esencial para los medios de cultivo celular. Como el sello distintivo de la
lesión es una caída en el nivel intracelular de glutamina muscular, presumiblemente
como resultado del aumento de la utilización de otros tejidos, se ha propuesto a la
glutamina como un nutrimento que se vuelve indispensable de forma condicional en
el traumatismo y la infección (152, 155).
La arginina es otro aminoácido prescindible con propiedades importantes para la
promoción de la función del sistema inmunitario. La arginina es el precursor para la
síntesis de óxido nítrico (156) y se la ha propuesto como un nutrimento para alterar la
función inmunitaria y la mejora de la cicatrización de heridas (157, 158). Creemos
que la ornitina adecuada se sintetiza para mantener el suministro de arginina en
condiciones normales pero no sabemos si la demanda adicional de arginina puede ser
satisfecha de forma endógena o si la arginina se convierte en un nutrimento
condicionalmente indispensable. Por ejemplo, Yu y cols. (159) midieron la cinética
de arginina median-te el uso de marcadores de isótopos estables en pacientes
112
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pediátricos con lesiones por quemaduras y determinó una pequeña síntesis de novo
neta de arginina. Este hallazgo sugiere que en condiciones de lesiones por
quemaduras, se hace insuficiente la arginina para satisfacer el aumento de necesidad
presumida del cuerpo de arginina cuando el sistema inmunitario está en tela de juicio.
Aunque el aporte de suplemento de aminoácidos o cofactores puede producir
respuestas beneficiosas, en algunas ocasiones el aporte de suplemento puede producir
efectos no deseados en el estado de enfermedad. Suplementar con glutamina en la
dieta de los pacientes con cáncer puede ser contraproducente ya que la glutamina
(que es esencial para el rápido crecimiento de las líneas celulares en cultivo) puede
promover la aceleración del crecimiento tumoral (160). Del mismo modo, el aporte
de suplemento con arginina puede estimular la síntesis de óxido nítrico, debido a la
mayor disponibilidad del precursor para su formación. Sin embargo, la producción de
óxido nítrico tiene efectos tanto beneficiosos como perjudiciales (156). En éstas y
otras aplicaciones de nutrimentos específicos, el uso de trazadores marcados con
isótopos es particularmente útil debido a que el destino metabólico de los nutrimentos
administrados puede seguirse (producción de nitrato de marcado a partir de la síntesis
de óxido nítrico de la arginina 15N-marcada), y se puede medir el impulso o supresión
de la síntesis de proteínas y la proteólisis en los tejidos específicos. La definición de
requerimientos de aminoácidos y proteínas en diversas enfermedades es difícil de
valorar y requiere un enfoque multifactorial.
Puede consultar las referencias, agradecimientos y lecturas recomendadas en thePoint
(http://www.thepoint.lww.com/espanol-ross11e).
113
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2 CARBOHIDRATOS1
NANCY L. KEIM, ROY J. LEVIN Y PETER J. HAVEL
PERSPECTIVA HISTÓRICA
DEFINICIÓN
CARBOHIDRATOS EN LA DIETA
Almidón
Descomposición del almidón
Almidón resistente
Fibra en la dieta
Azúcares: funciones y propiedades
PENETRACIÓN DE LA GLUCOSA EN LAS CÉLULAS: TRANSPORTADORES
Familia de transportadores de glucosa por difusión facilitada en el ser humano
Estudio de los transportadores de glucosa mediante el empleo de ratones knockout y transgénicos
Cotransportadores de Na+-glucosa y transporte transepitelial de hexosa: intestino y riñón
Malabsorción de glucosa y galactosa
Transferencia electrógena de glucosa vinculada a Na+
GLUCOSA EN SANGRE: REGULACIÓN METABÓLICA, HORMONAL Y TRANSCRIPCIONAL
Regulación metabólica del metabolismo de carbohidratos
Regulación hormonal del metabolismo de carbohidratos
Regulación transcripcional del metabolismo de carbohidratos
METABOLISMO DE GALACTOSA Y FRUCTOSA
Metabolismo y transporte de galactosa
Cataratas y errores congénitos del metabolismo de galactosa
Metabolismo y absorción de fructosa
Errores congénitos del metabolismo de fructosa
CARBOHIDRATOS Y RENDIMIENTO DE LOS ATLETAS
Manipulación de las reservas de glucógeno a través de la dieta: carga de carbohidratos
OTROS TRASTORNOS DE DIGESTIÓN, ABSORCIÓN O METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
Intolerancia a los carbohidratos
Intolerancia a la lactosa
Pruebas de diagnóstico para valorar digestión, absorción y metabolismo de carbohidratos
Índice glucémico
INGESTA DIETÉTICA DE REFERENCIA PARA CARBOHIDRATOS
CARBOHIDRATOS Y ENFERMEDAD CRÓNICA
Azúcar y caries dental
Impacto del consumo de fructosa en la salud
1Abreviaturas: ACC, carboxilasa de acetil-CoA; AI, ingesta adecuada; ATP, trifosfato de adenosina; Ca,
calcio; ChoRE, elemento de respuesta a los carbohidratos; ChREBP, proteína reactiva a elementos sensibles
a los carbohidratos; GIP, polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa; GLP-1, péptido -1 similar al
glucagón; GLUT, transportador de glucosa; HFCS, jarabe de maíz rico en fructosa; IRS, sustrato receptor de
insulina; K+, potasio; KIR, canal rectificador de potasio hacia adentro; Km, constante de Michaelis-Menten;
LDL, lipoproteína de baja densidad; Na+, sodio; PYY, péptido- YY; RDA, ingesta diaria recomendada; RS,
almidón resistente; SGLT, transportador de glucosa ligado al sodio; SRE, elemento regulador de esteroles;
SREBP, proteína reactiva a elementos reguladores de esterol; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
114
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Los seres humanos modernos comenzaron a consumir cereales domesticados hace
aproximadamente 10 000 años cuando surgieron las sociedades agrarias. Antes de ese
tiempo, los humanos eran cazadores – recolectores y su dieta consistía principalmente
en carnes y plantas silvestres. En relación a la historia del Homo sapiens, el consumo
de dietas altas en granos es un acontecimiento bastante reciente en la evolución
humana. El arroz cultivado en el Cercano Oriente es el cereal domesticado más
antiguo y el cultivo de avena en Europa comenzó aproximadamente hace 3 000 años.
El origen de la caña de azúcar se cree que ha sido Papúa Nueva Guinea, donde
probablemente fue cultivada a partir de plantas silvestres, también en el tiempo de la
revolución agro-cultural neolítica global. La lenta dispersión de emigrantes llevó caña
de azúcar a la India, el Sudeste asiático y China. Después de que los árabes
derrotaron a los romanos, llevaron la caña de azúcar de Persia a Europa y el
Mediterráneo, donde no logró pros-perar, con excepción de la costa de Marruecos.
Los cruzados que regresaban, llevaron azúcar a las cortes europeas, donde se
convirtió en un importante y deseable constituyente dietético de lujo. La caña de
azúcar fue introducida en el Caribe por Cristobal Colón en su segundo viaje en 1493.
Estas plantas prosperaron y se dispersaron por América del Sur y Central y por el
Caribe. A comienzos del siglo XVII, el azúcar sin refinar era manejada por refinerías
en Inglaterra y Francia.
La química de los carbohidratos se inició en 1812 cuando Kirchoff, un químico
ruso, informó que el almidón, cuando se hierve con un ácido diluido, produce un
azúcar que se sabe está contenida en las uvas (glucosa). Schmidt, en 1844, designó a
los carbohidratos como compuestos que contienen carbono, hidrógeno y oxígeno y
mostró que el azúcar se encontraba en la sangre. El glucógeno, la forma de
almacenamiento de carbohidratos en hígado y músculo en los animales, fue
descubierto por el fisiólogo francés Claude Benard en 1856.
En la actualidad, el azúcar se produce y consume alrededor del mundo, junto con
ocho cereales principales: trigo, centeno, cebada, avena, maíz, arroz, sorgo y mijo. El
trigo y el maíz son los dos granos principales consumidos en los países occidentales.
Los avances tecnológicos en las técnicas de cosecha y cultivo de plantas para
producir plantas resistentes a enfermedades desde comienzos de 1960 ha producido
plantas que son genéticamente muy diferentes a sus contrapartes ancestrales. Además,
el refinamiento de granos para producir alimentos económicos y sabrosos coincidió
con el incremento del 48 % en el consumo de granos (trigo y maíz) desde la década
de 1970 hasta el nuevo milenio. A medida que el conocimiento acerca de la relación
inversa entre el consumo del grano entero y las enfermedades crónicas crece, ha
habido un resurgimiento de los esfuerzos para incrementar el consumo de granos
enteros. Una mejor accesibilidad a los productos y la información a través de la
tecnología ha impulsado una mayor demanda pública de granos enteros tales como
productos de trigo de alto contenido de fibra, productos libres de gluten (quinoa,
arroz, amaranto) y otros granos diversos (bulgur, Kamut [trigo Khorasan], centeno).
DEFINICIÓN
¿Qué son los carbohidratos? Según la definición formal, es una clase de sustancias
115
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que posee la fórmula Cn(H2O)n; es decir, la porporción molar del carbono con el
hidrógeno y el oxígeno es 1:2:1.
Los carbohidratos simples incluyen los monosacáridos de hexosa (p. ej. glucosa,
galactosa, y fructosa) y los disacáridos: maltosa (glucosa–glucosa), sucrosa (glucosa–
fructosa) y lactosa (glucosa–galactosa). Los carbohidratos complejos incluyen los
oligosacáridos con un rendimiento de 3 a 10 monosacáridos en hidrólisis; los
ejemplos incluyen triosas (glicerosa, C3H6O3), tetrosas (eritrosa, C4H8O4) y pentosas
(ribosa, C5H10O5). Las pentosas son componentes importantes de los ácidos
nucleicos. Los polisacáridos son carbohidratos complejos más grandes que contienen
más de 10 unidades de monosacáridos. Los polisacáridos comunes incluyen almidón,
glucógeno, pectinas, celulosa y resinas. Los polisacáridos sirven tanto para
almacenamiento de energía como para funciones estructurales. La quitina es un
polisacárido modificado que contiene nitrógeno como acetilglucosamina-N que forma
el exoesqueleto de artrópodos tales como insectos y crustáceos. El almidón es la
forma de almacenamiento de carbohidrato en las plantas, mientras que la forma de
alma-cenamiento en animales es el glucógeno (el hígado contiene hasta el 6 % y el
músculo el 1 % de glucógeno por peso). Existen muchos tipos diferentes de almidón
según la fuente vegetal. La insulina, por ejemplo, es un almidón encontrado en los
tubérculos y las raíces de las dalias, alcachofas y dientes de león y, cuando es
hidrolizada, se obtiene sólo fructosa; por lo tanto es un fructano. La celulosa consiste
en unidades de glucosa ligadas mediante enlaces β (1-4) para formar cadenas largas,
rectas, reforzadas por enlaces de hidrógeno. Es el marco estructural principal de las
plantas y no puede ser digerida por los humanos debido a que no produce
carbohidrasa intestinal que hidrolice el enlace β (1-4). Por lo tanto, la celulosa se
considera como una fibra dietética que proporciona gran cantidad de alimentos a base
de plantas. Las enzimas bacteria-nas, sin embargo, pueden descomponer la celulosa.
Una pequeña cantidad de fibra o celulosa se hidroliza mediante este proceso en el
colon humano, a pesar de que la digestión microbiana de la celulosa proporciona sólo
cantidades insignificantes de energía para los seres humanos.
CARBOHIDRATOS EN LA DIETA
Como se expuso anteriormente, los carbohidratos representan una gran familia de

componentes naturales y derivados de estos componentes (fig. 2-1). Sin embargo,
sólo un número relativamente pequeño de carbohidratos se produce en forma
comercial y se utiliza en la industria de la alimentación o es de importancia
metabólica significante. El carbohidrato dietético es un macronutriente importante
tanto para los humanos como para los animales omnívoros. Los seres humanos
adultos en los países de occidente obtienen aproximadamente la mitad de sus
requerimientos calóricos diarios de los carbohidratos de la dieta; en otros países, el
carbohidrato ha sido la principal fuente de energía, al menos hasta la más reciente
introducción de alimentos occidentales con una mayor proporción de grasas y
proteínas en muchos países en desarrollo.
De los carbohidratos ingeridos, aproximadamente el 60 % es en forma de
polisacáridos, principalmente almidón; pero los disacáridos sucrosa y lactosa
116
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contribuyen un 30 % y un 10 %, respectivamente (tabla 2-1). Los monosacáridos
(glucosa y fructosa) se presentan naturalmente en las frutas y se encuentran también
en alimentos y bebidas elaborados, principalmente, en forma de jarabe de maíz de
alta fructosa (HFCS). Algunos oligosacáridos, tales como la rafinosa y la estaquiosa,
se encuentran en pequeñas cantidades en varias legumbres. Éstos no pueden ser
digeridos por las enzimas pancreáticas e intestinales (tabla 2-2), pero pueden ser
digeridos por enzimas bacterianas, especialmente en el colon. Los polisacáridos
digeribles deben ser descompuestos en sus monosacáridos constituyentes antes de se
absorban y se metabolicen. Esta descomposición se inicia durante la masticación y el
pasaje gástrico mediante la carbohidrasa amilasa α secretada por las glándulas
salivales, continúa con la amilasa pancreática en el duodeno y se completa por las
disacáridasas ubicadas en la membrana de borde en cepillo de los enterocitos en el
intestino delgado (v. tabla 2-2 para las principales glucosidasas intestinales) (1).
Figura 2-1. Estructura en perspectiva de monosacáridos y disacáridos comunes en la dieta. Representación de

Haworth.
117
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Almidón
El almidón, el polisacárido dietético predominante, se compone sólo de unidades de
glucosa y por lo tanto es un homopolisacárido y se denomina glucosan o glucano. En
realidad, se compone de dos homopolímeros (fig. 2-2): amilasa, que tiene unida una
d-glucosa α lineal (1-4) y amilopectina, una forma muy ramificada que contiene
uniones tanto (1-4) como (1-6) en los puntos de ramificación. Las plantas contienen
ambas formas como gránulos semicristalinos insolubles y diferentes proporciones de
amilopectina y amilosa, según la fuente vegetal (tabla 2-3). Las amilasas salivares y
pancreáticas actúan en las uniones interiores (1-4) pero no pueden romper las uniones
glucosa- glucosa exteriores. Por lo tanto, los productos finales del desdoblamiento
efectuado por las amilasas son disacáridos con uniones α (1-4) (maltosa) y
trisacáridos (maltotriosa).
Descomposición del almidón

La descomposición del almidón comienza en la boca con la amilasa salival. A
menudo se asume que a medida que esta enzima se deglute en un ácido estomacal, la
descomposición del carbohidrato se detiene (aunque la hidrólisis ácida puede seguir
ocurriendo) debido a que la amilasa salival es inhibida por un pH inferior a 4. Sin
embargo, el almidón con sus productos finales y las proteínas y aminoácidos
presentes en una comida elaborada, amortiguan todo el ácido del estómago y
permiten que la hidrólisis continúe. Por lo tanto, es probable que se subestime la
participación cuantitativa de la amilasa salival en el desdoblamiento del almidón. La
amilasa α pancreática, que se añade al contenido gástrico (quimo) durante su
vaciamiento en el duodeno, no puede hidrolizar las uniones ramificadas (1-6) y posee
poca especificidad para las uniones (1-4) adyacentes a los puntos de ramificación. La
acción de la amilasa produce grandes oligosacáridos (dextrinas α terminal) que
contienen en promedio aproximadamente ocho unidades de glucosa con una o más
uniones (1-6). Estas dextrinas α terminal se dividen por la acción enzimática de la
glucoamilasa (dextrinasa α terminal), la cual retira de forma secuencial una sola
unidad de glucosa del extremo no reductor de un oligosacárido glucosil lineal α (1-4).
La maltosa y la maltotriosa son desdobladas, entonces, por las disacaridasas del borde
en cepillo secretadas, especialmente la sucrasa-isomaltasa, en glucosa libre, la que
enseguida se transporta hacia el interior y a través de los enterocitos por
transportadores de hexosa (tabla 2-4).
118
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El desdoblamiento inicial del almidón en dextrinas α terminal, que es la fase de la
digestión intraluminal o cavitaria, ocurre principalmente en la fase de líquido a granel
del contenido intestinal. En el ser humano, la llamada digestión de membrana o de
contacto, en la cual la adsorción de la amilasa en la superficie del borde en cepillo de
los enterocitos facilita su actividad enzimática, al parecer es muy escasa (2).
Normalmente, la amilasa α no es un factor limitante en la asimilación de almidones
en seres humanos; pero los neonatos y en especial, aquellos prematuros, no pueden
asimilar almidón debido a que el páncreas secreta insuficiente amilasa α para
digerirlo. No obstante, después del primer mes, la secreción de amilasa α es, en
general, suficiente para una digestión completa (3).
Almidón resistente
El almidón, por lo general, se ingiere cocido. El calor de la cocción gelatiniza los
gránulos de almidón y por lo tanto incrementa su susceptibilidad a la digestión
enzimática (amilasa α). Una proporción del almidón, sin embargo, conocido como
almidón resistente (AR), no es digerible aún después de una incubación prolongada
con amilasa. En los cereales, el AR representa el 0,4 % al 2 % de la materia seca; en
las papas, es el 1 % al 3,5 % y en las legumbres, es el 3,5 % al 5,7 %. El AR se ha
categorizado como la suma del almidón y los productos de la degradación que no son
absorbidos en el intestino delgado de una persona saludable (4). Se reconocen tres
categorías principales: AR1, almidón físicamente inaccesible (granos y semillas
parcialmente elaborados); AR2, gránulos cristalinos no gelatinizados del patrón de
rayos X tipo B (como el que se encuentra en plátanos y papas) y el AR3, amilosa
retrógrada (formada durante el enfriamiento de almidón gelatinizado por
calentamiento húmedo). Los AR escapan a la digestión en el intestino delgado pero
después entran en el colon donde se pueden fermentar por una bacteria local residente
(> 400 tipos diferentes). A este respecto, el AR es de algún modo similar a la fibra
dietética. Las estimaciones del AR y el almidón no absorbido representan
aproximadamente del 2 % al 5 % del almidón total ingerido en la dieta occidental
promedio, aproximadamente 10 g/día (5). Los productos finales de la fermentación de
AR en el colon son ácidos grasos de cadena corta (p. ej. acetato, butirato, propionato),
dióxido de carbono, hidrógeno y metano (eliminado como flato).
Los almidones refractarios estimulan el crecimiento de bacterias en el colon. Los
ácidos grasos de cadena corta estimulan la mitosis de células cripta en animales y
seres humanos (6). Sin embargo, si el colon humano se excluye quirúrgicamente, los
colonocitos pierden su función de absorción y la absorción iónica se reduce. Los
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ácidos grasos luminales de cadena corta provenientes de la fermentación bacteriana,
son utilizados por los colonocitos como sustratos metabólicos y al parecer son
necesarios para la función normal del colon (7). Los ácidos grasos volátiles tales
como el butirato y el propionato producidos por la digestión microbiana de AR y
oligosacáridos (tales como la inulina y la oligofructosa) y la fibra dietética (v. más
adelante) pueden estimular la expresión y producción de hormonas que se producen
por el tubo gastrointestinal distal, incluso péptido 1 similar al glucagón (GLP–1) y
péptido YY (PYY). El GLP–1 y el PYY pueden contribuir a la saciedad en parte,
mediante la inhibición del vaciamiento gástrico y el GLP-1 en particular, presenta
efectos benéficos en la secreción de insulina y en el metabolismo de carbohidratos y
lípidos (8, 9).
Figura 2-2. El almidón se compone de amilosa (15 % a 20 %) y amilopectina (80 % a 85 %). La amilosa es
una estructura de cadena helicoi-deal no ramificada de residuos de glucosa, mientras que la amilopec-tina (se
muestra aquí una porción) presenta cadenas ramificadas de 24 a 30 residuos de glucosa (azul) unidas por
enlaces glucosídicos (1→4) con enlaces (1–6) generando los puntos de ramificación.
Fibra en la dieta
120
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La fibra dietética fue definida originalmente como “los residuos de la pared de
células vegetales no hidrolizadas por las enzimas alimentarias del ser humano” pero
la definición se modificó posteriormente para incluir “todos los polisacáridos y la
lignina de las plantas que resisten la hidrólisis de las enzimas digestivas del hombre”
(10). La fibra dietética soluble incluye la pectina y los hidrocoloides y la fibra
insoluble incluye la celulosa y la hemicelulosa (11). Las fibras solubles e insolubles
son fermentadas por la bacteria luminal del colon. Las dietas ricas en fibra ingeridas
durante un tiempo prolongado reducen la incidencia del cáncer de colon pero no se
comprenden bien los mecanismos involucrados. Los investigadores han planteado
que la acción de masa de la fibra acelera el tránsito en el colon y reduce la absorción
de los químicos luminales o que la fibra absorbe los agentes cancerígenos (6) (v.
también cap. sobre fibra).
Azúcares: funciones y propiedades
Los azúcares, a diferencia del almidón, tienen un evidente impacto en el gusto
humano porque son dulces. El dulce es uno de los cinco distintos sabores unidos a
receptores específicos y todas las otras sensaciones gustativas se consideran mezclas
de éstos. La idea predominante es que la calidad de dulce no es unitaria y la variación
individual existe en la habilidad de “percibir” diferentes cualidades de dulce para
diferentes endulcorantes. Los neo-natos humanos reconocen y disfrutan el sabor
dulce, un dato que no es sorprendente debido a que la lactosa en su principal
alimento, la leche materna, le da su sabor dulce. Las estimaciones en el ser humano
del poder edulcorante relativo de varios carbohidratos, se hacen generalmente en
contra del estándar, sucrosa (100 %). En esta escala, la glucosa es menos dulce (poder
edulcorante = 61 a 70), mientras que la fructosa es más dulce, con un sabor frutado
(poder edulcorante = 130 a 180). El edulcorante de la maltosa es 43 a 50 y el de la
lactosa está entre 15 y 40. El poder edulcorante de los HFCS es 128 para HFCS– 55
(55 % fructosa) y 116 para HFCS-42 (42 % fructosa). Los investigadores han
especulado que durante la evolución humana, la búsqueda de alimentos que
contuvieran la máxima energía causó que los primitivos humanos adquirieran la
habilidad de reconocer que el sabor dulce indicaba seguridad y energía.
En la actualidad, los azúcares (principalmente sucrosa, glucosa y fructosa) son
ampliamente utilizados en alimentos para proveer sabor dulce, energía, textura y
volumen y también aspecto, preservación (eleva la presión osmótica) y fermentación
(en panes, bebidas alcohólicas). El sabor, el aspecto y la conservación de una gran
variedad de alimentos y bebidas se mejoran mediante la adición de sucrosa; los
ejemplos son: panes, pasteles y galletas; conservas y jaleas; confituras; productos
lácteos; carnes encurtidas, secas y en conserva; cereales para el desayuno; vege-tales
congelados y enlatados. Como resultado de la adición de azúcares a muchos
productos alimenticios, el consumo de azúcar aumentó en un 20 % sobre todo a partir
de la década de 1970 y el uso de endulcorantes a base de maíz se ha incrementado en
un 277 % (12). En algunos países occidentales, refrescos, jugos, y otras bebidas,
endulzados con sucrosa o HFCS, son las principales fuentes de azúcar de la dieta. La
incorporación de endulcorantes en bebidas y muchos otros alimentos de consumo
habitual hace difícil valorar con precisión la ingesta de azúcar en la dieta.
121
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Figura 2-3. Diagrama altamente esquematizado que ilustra el modelo de estructura secundaria pronosticada
de la molécula transportadora de glucosa (GLUT1) en la membrana celular (sombreado en gris). Las supuestas
hélices α que atraviesan la membrana se muestran como rectángulos numerados del 1 al 12 conectados con
cadenas (líneas) de aminoácidos enlazados. (Adaptado con autorización de Mueckler M, Caruso C, Baldwin
SA et al. Sequence and structure of a human glucose transporter. Science 1985;229:941–5.)
PENETRACIÓN DE LA GLUCOSA EN LAS CÉLULAS:

TRANSPORTADORES
La principal fuente de energía metabólica para la mayoría, sino todas las células de
los mamíferos es la oxidación de la d-glucosa. Las membranas ricas en lípidos de
estas células, sin embargo, son relativamente impermeables a las moléculas polares
hidrofílicas tales como la glucosa. Los procesos específicos de transporte han
evolucionado para permitir la entrada y salida celular de la glucosa. Las proteínas
transportadoras ubicadas en las membranas plasmáticas de las células pueden
compactar la glucosa y permitirle atravesar la barrera de la membrana lipídica,
liberando de este modo la hexosa en el citoplasma celular o fluidos corporales.
Se describieron dos clases diferentes: (a) una familia de transportadores
facilitadores de glucosa (v. tabla 2-4) y (b) cotransportadores de sodio (Na+)-glucosa
(sin portadores). La primera clase consiste en proteínas integrales de membrana
encontradas en la superficie de todas las células. Transportan d-glucosa hacia abajo
por su gradiente de concentración (de mayor a menor), un proceso descrito como
difusión facilitada. La energía para la transferencia se deriva del gradiente de
concentración de glucosa a través de las membranas plasmáticas. Los transportadores
de glucosa permiten que ésta ingrese a las células fácilmente pero también pueden
permitir que salga de las células según el gradiente de concentración prevaleciente.
En contraste, los cotransportadores de Na+-glucosa participan en el movimiento
“hacia arriba” de la d-glucosa contra su gradiente de concentración; es decir, realizan
un transporte activo.
Se expresan sobre todo en el borde en cepillo especializado de los enterocitos del
intestino delgado y en las células epiteliales del túbulo (proximal) del riñón. Se
122
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producen en niveles más bajos en las células epiteliales que revisten el pulmón y el
hígado (13). La cooperación entre estas dos clases de transportadores de glucosa,
junto a las hormonas implicadas en el metabolismo de los carbohidratos, permite un
control preciso de la concentración de glucosa en el plasma y por lo tanto mantiene
un suministro continuo de la principal fuente de energía celular del cuerpo.
Familia de transportadores de glucosa por difusión facilitada en el ser humano
Varios de los principales transportadores de hexosas se identificaron y clonaron a
partir de la caracterización del primer transportador de glucosa 1 (GLUT1), mediante
la clonación molecular (14). Los transportadores de glucosa clásicos, GLUT1 a
GLUT4 son proteínas bien caracterizadas con estructuras moleculares similares
conteniendo entre 492 y 524 residuos de aminoácidos. Mueckler y cols. (14),
utilizando predicciones hidropáticas y de estructura secundaria, propusieron un
modelo de orientación bidimensional de GLUT1 en la membrana plasmática (fig. 2-
3). La molécula tiene tres dominios principales: (a) 12 hélices α que abarcan la
membrana con los terminales N y C de la proteína en el lado citoplasmático de la
membrana celular, (b) un dominio intracelular con 65 aminoácidos hidrofílicos (entre
las regiones de la membrana [M] 6 y M7 de la figura 2-3) y (c) un segmento
extracelular de 33 aminoácidos (entre M1 y M2) que contien un sitio para un
oligosacárido ligado a la asparagina en la asparagina 45.
La predicción era que el esqueleto de la molécula del polipéptido atraviesa, o se
integra, a la membrana plasmática 12 veces. Tanto los extremos amino como
carboxilo de la molécula se encuentran sobre el lado citoplasmático de la membrana,
mientras que el sitio de N- glucosilación se encuentra sobre la primera asa
extracitoplasmática (MI y M2). Estas características topológicas básicas han sido
confirmadas por estudios que utilizan digestión proteolítica y anticuerpos de
secuencia específica. El GLUT1, purificado de eritrocitos y reconstituido en
liposomas, parecen predominar en la forma helicoidal α y los segmentos
transmembrana forman hélices α en ángulo recto con el plano de la membrana
lipídica (15). La estructura molecular del GLUT1, que se muestra en la figura 2-3 es,
en efecto, un modelo bidimensional. Los estudios que utilizan la inactivación por
irradiación del transportador en eritrocitos intactos indican que es probable que
GLUT1 exista como un homotetrámetro (16).
Las estructuras, propiedades, sitios de expresión y roles de cada una de las cinco
isoformas de transportadores facilitadores de glucosa son descritas aquí en forma
breve y se resumen en la tabla 2-4. Debido a la importancia reconocida de estos
transportadores en la salud y la enfermedad, se han publicado numerosos comentarios
(17-21), los que deben ser consultados para mayores detalles.
GLUT1 (transportador eritroencefálico)

El GLUT1 es el transportador de glucosa en los eritrocitos humanos. El primero en
ser caracterizado por la clonación molecular (14), consiste en 492 residuos de
aminoácidos (v. tabla 2-4). El gen para su expresión se ubica en el cromosoma 1. El
GLUT1 se distribuye ampliamente en muchos otros tejidos, incluyendo el corazón,
riñones, células adiposas, fibroblastos, placenta, retina y el encéfalo pero se expresa
123
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poco en músculo e hígado. Es particularmente alta la expresión en las células
endoteliales de los microvasos del encéfalo, donde el GLUT1 forma parte de la
barrera hemato-encefálica (22). El proceso de transporte para la d-glucosa en los
eritrocitos es asimétrica, debido a que la afinidad (constante de Michaelis-Menten
[Km]) para la captación de d-glucosa es aproximadamente 1 a 2 mmol/l, mientras que
la Km para la salida de glucosa es de 20 a 30 mmol/l. Esta asimetría al parecer es
regulada alostéricamente por la unión de los metabolitos intracelulares e inhibida por
trifosfato de adenosina (ATP) (23). La asimetría le permite al transportador ser
efectivo cuando la glucosa extracelular es baja y la demanda intracelular es alta.
GLUT2 (transportador de glucosa en hígado)

Muchos estudios bioquímicos indican que el transportador de glucosa en las células
del hígado es diferente al transportador en los eritrocitos. Más aún, las células
hepáticas del adulto sólo muestran muy bajas concentraciones de ARNm GLUT1. La
clonación del segundo transportador de glucosa, GLUT2, se llevó a cabo rastreando
bibliotecas de ADNc de ratas y seres humanos con una sonda de ADNc para GLUT1.
EL GLUT2 muestra una identidad de 55 % con la secuencia de aminoácidos de
GLUT1 y presenta la misma organización topológica en la membrana celular como la
pronosticada para GLUT1. El GLUT2 humano contiene 524 aminoácidos (v. tabla 2-
4) comparado con GLUT1 de ratas de 522 residuos y muestra el 82 % de identidad en
la secuencia de aminoácidos, como un excelente ejemplo de conservación de
estructura entre las especies. El GLUT2 se expresa de manera preferente en el hígado
(membranas sinusoidales), riñón (células tubu-lares), intestino delgado (enterocitos) y
células β secretoras de insulina del páncreas.
En las células del hígado, el GLUT2 posee escasa afinidad para la glucosa (Km =
17 mmol/l) y muestra un transporte simétrico, es decir una Km similar para el flujo de
entrada y el de salida. Este transportador de alta capacidad y baja afinidad es útil para
la salida rápida de glucosa después de la gluconeogenia. El GLUT2 también puede
transportar galactosa, manosa y fructosa (24).
GLUT3 (transportador de glucosa en el encéfalo)

El GLUT3 se clonó originalmente a partir de la biblioteca de ADNc de músculo fetal
humano (25). Contiene 496 residuos de aminoácidos (v. tabla 2-4) y muestra un 64 %
de identidad con GLUT1 y un 52 % con GLUT2. Su secuencia de aminoácidos
sugiere, una vez más, que su topología en la membrana es similar a la de GLUT1 (v.
fig. 2-3). ARNm GLUT3 parece estar presente en todos los tejidos pero su máxima
expresión es en el encéfalo adulto, riñón y placenta adultos. Sin embargo, el músculo
adulto sólo muestra concentraciones muy bajas. En el encéfalo, se expresa
principalmente en las neuronas. ARNm GLUT3 que se encuentran en los fibroblastos
y en el músculo liso. Dado que los dos tipos de células se encuentran prácticamente
en todos los tejidos, es comprensible la expresión ubicua de GLUT3. Su afinidad para
transportar glucosa es relativamente baja (Km ≈ 10 mmol/l) pero significativamente
más alta que la de GLUT1 (17 mmol/l). El GLUT3 también se encuentra en los
espermatozoides. Estas células efectúan la glucólisis en el conducto genital masculino
124
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y captan glucosa del líquido epididimario.
GLUT4 (transportador de glucosa que responde a la insulina)

La glucosa se transporta a través de las membranas celulares de los adipocitos
(células grasas) y al añadir insulina, su tasa de transporte puede acelerarse 20 a 30
veces en dos o tres minutos sin evidencia de síntesis de proteína. Diversos estudios
han demostrado que esta estimulación del transporte de glucosa se debe en parte a la
translocación de GLUT1 desde un reservorio intracelular a la membrana. No
obstante, cuidadosas mediciones cuantitativas han mostrado que esto sólo podía
explicar un incremento de 12 a 15 veces en el transporte de la glucosa. Era evidente
que otro transportador debía estar involucrado en un transporte mucho mayor
estimulado por insulina. Este nuevo transportador, GLUT4, se identificó por primera
vez en adipocitos de ratas al emplear un anticuerpo monoclonal. Poco después,
GLUT4 fue clonado del ADN de ratas, ratones y seres humanos (24). Es una proteína
con 509 residuos de aminoácidos (v. tabla 2-4), con un 65 % de identidad con
GLUT1, 54 % con GLUT2 y 58 % GLUT3. Los GLUT4 de ratas y ratones presentan
un 95 % y 96 % de identidad, respectivamente, con el GLUT4 humano. Igual que con
los transportadores GLUT previos, la orientación bidimensional de la estructura en la
membrana celular es similar a la propuesta para el GLUT1 (v. fig. 2-3).
El GLUT4 es el principal transportador de glucosa de los tejidos sensibles a la
insulina, grasa marrón y blanca y músculos cardiaco y esquelético. En principio
ocurre en las vesículas intracelulares en las células de estos tejidos. La estimulación
con insulina causa un rápido incremento en el número de transportadores de glucosa
en las membranas de estas células debido a que las vesículas son translocadas hacia la
membrana y luego se fusionan con ella, liberando de este modo la molécula. Este
proceso asegura una alta densidad de transportadores de glucosa y aumenta la
capacidad de mover glucosa desde el líquido celular circundante al interior de la
célula, es decir, aumenta la velocidad máxima de captación de glucosa. Debido a este
mecanismo, la posición de GLUT4 y su regulación son componentes importantes de
la homeostasis de la glucosa y el rol de GLUT4 en la diabetes ha sido y continúa
siendo el sujeto de una intensa investigación.
GLUT5 (transportador de fructosa)

El GLUT5 ha sido aislado de bibliotecas de ADNc de enterocitos humanos, (26) de
ratas y conejos. Consiste en 501 residuos de aminoácidos (v. tabla 2-4) y sólo muestra
identidad de 42 %, 40 %, 39 % y 42 % con los GLUT 1, 2, 3 y 4 respectivamente.
Se cree que se expresa en el yeyuno (tanto en el borde en cepillo como en la
membrana basolateral); pero su ARN se ha detectado, aunque en concentraciones
bajas, en el riñón humano, el sistema osteomuscular y adipocitos, en las células
microgliales y en la barrera hematoencefálica. El GLUT5 al parecer transporta la
glucosa en forma insuficiente y es en realidad el transportador para la fructosa. Se
encuentra en altas concentraciones en espermatozoides humanos maduros (27), los
que como se sabe utilizan la fructosa como fuente de energía (el fluido seminal
humano contiene altas concentraciones de fructosa, la que es producida por las
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vesículas seminales). La Km para la captación de fructosa por el GLUT5 expresado
fue de 6 mmol/l a 11 mmol/l. Con respecto a la regulación de la homeostasis
energética, la expresión de GLUT5 en las células pancreáticas β es muy baja (28), y
en consecuencia, la fructosa tiene poco o ningún efecto en la estimulación de la
secreción de insulina (29).
Otros transportadores
En la actualidad, se han reconocido 14 isoformas en la familia de proteínas
transportadoras de azúcar, que incluyen del GLUT6 al GLUT14 (30-32). Por lo tanto,
la lista de proteínas transportadoras de carbohidratos identificadas, tanto las
dependientes de sodio como las facilitadoras, continúa creciendo. Debido a que estos
transportadores exhiben una amplia gama de propiedades, con combinaciones
variables de estas proteínas distribuidas a través de diferentes tipos de células y
tejidos (33, 34), existe capacidad para una mayor complejidad en transporte,
almacenamiento y metabolismo de azúcar que la considerada originalmente en el
momento en que se identificaron los primeros transportadores.
Estudio de los transportadores de glucosa mediante el empleo de ratones
knockout y transgénicos
Si bien se dispone de numerosos inhibidores metabólicos que pueden emplearse en el
examen de las vías metabólica, la especificidad de estos agentes a menudo es
cuestionable. Con técnicas moleculares, sin embargo, las vías metabólicas se pueden
tornar en vías específicas, aún en animales intactos. Una proteína (p. ej.
enzima/transportador) puede expresarse en exceso, expresarse en un tejido que
normal-mente no la contiene o eliminarse de un tipo de célula particular. Las
mutaciones dirigidas a un sitio permiten disecar una molécula y retirar o alterar
grupos componentes particulares, de manera que se pueda estudiar su papel en el
funcionamiento de la molécula. La aplicación de estas técnicas a la investigación de
las vías metabólicas está brindando conocimientos interesantes sobre los papeles
biológicos de las proteínas transportadoras de glucosa.
Se generaron ratones transgénicos que expresan altas concentraciones de GLUT1
humano, localizadas de mane-ra apropiada en el sarcolema del músculo. El aumento
en la expresión de GLUT1 generó un aumento de tres a cuatro veces en el transporte
de glucosa a músculos específicos, un dato que confirma que GLUT1 desempeña un
papel principal en el control del ingreso de glucosa en el músculo en reposo.
Curiosamente, la insulina no aumentó la entrada de glucosa a los músculos de los
ratones transgénicos, aún cuando las concentraciones de GLUT4 en estos ratones era
igual a la de los ratones testigos. Es posible que las concentraciones de GLUT1 en los
animales transgénicos estuvieran elevadas a un grado tal que el transporte de glucosa
no se vio limitado por la actividad del transportador. La concentración de glucosa
muscular aumentó de 4 a 5 veces y el glucógeno 10 veces en los ratones transgénicos,
aunque la glucosa plasmática disminuyó del 18 % (alimentados) al 30 % (en estado
de ayuno).
Las cargas orales de glucosa no aumentaron las concentraciones plasmáticas tanto
como en los ratones normales, y la eliminación de glucosa mejoró. Por lo tanto, el
126
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aumento del número de transportadores GLUT1 afectó no solo el metabolismo
muscular sino también la homeostasis de glucosa de todo el cuerpo.
La sobreexpresión selectiva de GLUT4 en el tejido muscular o adiposo protege
contra el desarrollo de diabetes en varios tipos de roedores (35). Los ratones con
ablación genética de GLUT4 en todos los tejidos, exhibieron tolerancia disminuida a
la glucosa a pesar de la hiperinsulinemia postprandial y disminución de la reducción
de glucosa después de la inyección de insulina, un dato que indica que son resistentes
a la insulina; sin embargo, estos ratones no desarrollaron una diabetes manifiesta
(36). Los investigadores demostraron que la eliminación de glucosa en roedores y
ratones en particular, presenta un gran componente dependiente de insulina que puede
proteger contra la diabetes inducida por la ablación de GLUT4. Además, la tensión de
fondo de los animales utilizados para manipulaciones genéticas puede tener una gran
influencia en el resultado fenotípico. Por ejemplo, la diabetes manifiesta y la
toxicidad de la glucosa fue observada en ratones con inactivación muscular específica
de GLUT4 (37). Finalmente, la ablación del GLUT4 adiposo específico no sólo
perjudica en forma notable la absorción de la glucosa en adipocitos aislados de estos
animales sino que también induce la resistencia a la insulina en el sistema
osteomuscular y el hígado, a pesar de la preservación de la expresión de GLUT4 en
estos tejidos (38). Estos resultados sugieren que algunos factores regulados por el
transporte de glucosa adiposa están involucrados en el control de la acción de la
insulina en el tejido extra adiposo y por lo tanto en la sensibilidad a la insulina de
todo el cuerpo.
Dado que el aumento de la expresión del transportador GLUT4 en respuesta a la
insulina se produce en adipocitos humanos y de roedores y está relacionado con la
obesidad, surge el interrogante sobre el papel que desempeña en la obesidad la
concentración de GLUT4 en adipocitos. Los ratones transgénicos expresan GLUT4
humano en sus adipocitos. El nivel de transporte basal de glucosa en adipocitos
aumentó aproximadamente 20 veces comparado con animales de tipo salvaje pero la
insulina sólo estimuló la captación de glucosa por un factor de 2,5 en lugar del
incremento de 15 veces en los controles. Una vez más, la explicación posible es que
el transporte de glucosa ya es tan alto en los adipocitos de los animales transgénicos
que el número de transportadores activados por la insulina tienen una contribución
relativa mínima al transporte global. Aunque el tamaño de la célula adiposa no
cambió en los ratones transgénicos, su número se elevó a más del doble, y los lípidos
totales del cuerpo casi se triplicaron en correspondencia con el incremento del
número de células. Los resultados sugieren que un aumento específico de GLUT4 en
los adipocitos puede contribuir a la obesidad.
Una limitación importante del uso de ratones knockout y transgénicos es que las
alteraciones genéticas inducidas, a menudo ocurren muy temprano en el desarrollo
del animal.
Por lo tanto, los resultados fenotípicos observados en estos animales tal vez se
deban a la presencia o ausencia del gen trans en el momento de las mediciones de
laboratorio o, alternativamente, la alteración genética puede iniciar una multitud de
sucesos que contribuyan al fenotipo observado. El desarrollo de modelos knockout o
transgénicos, en los que las manipulaciones transgénicas permiten la expresión
127
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temporal o la inactivación de genes específicos, ayudarán a superar esta limitación
(39).
Cotransportadores de Na+-glucosa y transporte transepitelial de hexosa:
intestino y riñón
Intestino y riñón son dos de los principales órganos que poseen epitelios cuya función
específica es transferir hexosas a través de sus células en el torrente sanguíneo. En el
intestino, los transportadores de los enterocitos maduros capturan las hexosas en la
luz después del desdoblamiento de los polisacáridos de la dieta en hexosas simples, d-
glucosa, d-galactosa y d-fructosa. En el riñón, las células del túbulo proximal
capturan la glucosa del filtrado glomerular para retornarlas a la sangre. Estos
transportadores de glucosa, ubicados en las membranas de borde en cepillo de las
células epiteliales, difieren de los tipos GLUT1 a GLUT5 y no comparten homología
de secuencia. Por lo tanto, son miembros de una familia de proteínas bastante
diferente.
Figura 2-4. Utilización de fructosa y glucosa en el hígado. El metabolismo hepático de la fructosa comienza
con la fosforilación por la fructocinasa. El carbono de la fructosa entra a la vía glucolítica en el nivel triosa
fosfato (fosfato de dihidroxiacetona y gliceraldehído-3-fosfato [P]). Por lo tanto, la fructosa no pasa por el
principal punto de control por el cual el carbono de la glucosa entra a la glucólisis (fosfofructocinasa) donde el
metabolismo de la glucosa está limitado por la inhibición del citrato y del trifosfato de adenosina (ATP). Esto
le permite a la fructosa actuar como un recurso no regulado tanto del glicerol-3-fosfato como de la acetil
coenzima A (CoA) para la lipogenia hepática. VLDL, proteína de muy baja densidad. (Adaptado con
autorización de Havel PJ. Dietary fructose: implication for dysregulation of energy homeostasis and
lipid/carbohydrate metabolism. Nutr Rev 2005;63:133–7.)
Más aún, transportan glucosa a través de la membrana celular presentando tanto
128
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hexosa como Na+ en los sitios de unión, de ahí el nombre de cotransportadores de
Na+glucosa. Acoplan la transferencia celular de glucosa al gradiente electroquímico
dirigido hacia el interior de Na+. La baja concentración intracelular de iones de Na+,
mantenidos por la ATPasa de Na+-potasio (K+) o bomba de Na+en los bordes
basolaterales de las células, impulsa la transferencia de glucosa en contra del
gradiente por medio del cotransportador. La afinidad de la molécula del azúcar para
el sitio de unión de su cotransportador es mayor cuando los iones de Na+ están unidos
al transportador que cuando son retirados. Por lo tanto, la unión externa al Na+ y su
posterior disociación intracelular (debido a la menor concentración intracelular de
iones Na+) provoca la unión y en seguida la desunión de la glucosa, que permite el
transporte hacia arriba en contra de su gradiente de concentración.
A continuación, se transporta a través de las membranas basolaterales de las
células del intestino delgado y riñón, habitualmente mediante GLUT2, aunque en los
segmentos S3 de los túbulos renales rectos, se encuentra GLUT1. En esta parte del
riñón, es probable que GLUT1 participe tanto en la transferencia de glucosa
transepitelial como en su captación desde la sangre para proveer energía a partir de la
glucólisis celular.
La baja concentración de los cotransportadores en las membranas celulares (0,05 %
a 0,7 %), su naturaleza hidrófoba y su sensibilidad a la proteólisis y
desnaturalización, hace que sea casi imposible prepararlos mediante extracciones
bioquímicas normales y técnicas de purificación. El primero en ser clonado y
secuenciado fue el transportador de glucosa unido a Na+ 1 (SGLT-1), la forma
encontrada en el intestino delgado del conejo (40). ARNm Poli (A)+ aislado de la
mucosa del intestino delgado del conejo y microinyectado en los oocitos Xenopus
estimularon la absorción dependiente de Na+ del análogo de hexosa glucósido metil a
que puede ser bloqueado por el glucósido vegetal floricina, un competidor de alta
afinidad para el sitio del azúcar en el transportador (19). La floricina no tiene efecto
en los transportadores GLUT1 a GLUT5; ellos son inhibidos por el metabolito del
moho floretina, que es la aglicona de floricina.
La floretina no tiene efecto en el transportador de Na+-glucosa pero bloquea a los
transportadores GLUT1 a GLUT5. La organización topológica pronosticada de
SGLT-1 en las membranas celulares se vislumbró a partir de sus aminoácidos y, al
igual que la familia de transportadores de glucosa, es un polipéptido grande con 12
supuestas hélices a que atraviesan la membrana (fig. 2-4). El polipéptido está
glucosilado en un sitio pero esto tiene poco efecto en su función (41).
El análisis inactivación por radiación de SGLT1 sugiere que la forma funcional en
la membrana es un tetrámero. Se compone de 664 aminoácidos.
De manera más reciente, se demostró que existen tres isoformas diferentes de
cotransportadores SGLT, designados SGLT-1, SGLT-2 (672 aminoácidos) y SGLT-3
(18).
Los cotransportadores SGLT-1 y SGLT-2 poseen diferentes índices de
acoplamiento glucosa-Na+; el primero es un cotransportador de alta afinidad (Km ≈
0,8 mmol glucosa/l), que se expresa principalmente en el intestino delgado y
129
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transporta cada molécula de glucosa con dos iones Na+, en tanto que el último
cotransportador de menor afinidad (Km ≈ 1,6 mmol glucosa/l), se expresa en los
túbulos renales y transporta glucosa con un ion Na+. El SGLT-3 aislado del intestino
del cerdo, es un cotransportador de baja afinidad. Muestra aproximadamente un 60 %
de analogía con la secuencia de aminoácidos de SGLT-2 (42). En la actualidad, los
inhibidores del SGLT-2 que evitan la reabsorción de glucosa tubular renal son
explorados como un método para aumentar en forma notable el excedente de glucosa
en la orina para reducir la hiperglucemia en la diabetes mellitus (43).
Malabsorción de glucosa y galactosa
La importancia del SGLT-1 humano para la absorción de glucosa a nivel intestinal se
ejemplifica con la malabsorción de glucosa y galactosa, un error congénito poco
frecuente del transporte de glucosa. Esta enfermedad provoca un aumento de la
diarrea acuosa grave en neonatos, la cual es mortal, a menos que se eliminen de la
dieta los alimentos que contienen glucosa y galactosa. La diarrea se presenta porque
las hexosas no absorbidas ingresan en el colon y se fermentan en compuestos que
causan la diarrea. La ausencia de absorción de hexosas en dos hermanas identificadas
con esta enfermedad pareció deberse a la sustitución de una sola base del nucleótido
en la posición 92, donde una adenina reemplazó a una guanina. La mutación cambió
el aminoácido 28 del SGLT-1 de aspartato a asparagina y volvió inactivo al
cotransportador SGLT-1. Por lo tanto, la alteración de un solo aminoácido entre los
664 que constituyen la molécula la incapacita para funcionar como cotransportador
(44) y los seres humanos que carecen de un SGLT-1 funcional no pueden absorber
glucosa y galactosa. Estudios experimentales in vivo que miden la absorción de
glucosa en el yeyuno humano demostraron que más del 95 % de la absorción de
glucosa ocurre a través de un proceso mediado por transportador, un hallazgo que
coincide con la fisiopatología descrita para la malabsorción de la glucosa y galactosa
(45, 46).
Transferencia electrógena de glucosa vinculada a Na+
Puesto que los cotransportadores SGLT transportan tanto glucosa como iones de Na+
a través de las membranas celulares sin contar la carga de los iones, el movimiento de
los iones Na+ cargados crea una diferencia de potencial eléctrico a través de la
membrana celular y en consecuencia a través del epitelio. La transferencia de glucosa
(o galactosa) a través del intestino o del túbulo renal se denomina electrógena
(generadora de potencial) o reógena (generadora de corriente). Esta actividad
eléctrica ha sido invalorable en la valoración de la cinética del transporte activo de
hexosa en tejidos nativos y huevos inyectados de Xenopus. Esta vinculación de la
transferencia electrógena del ion Na+ con la de hexosa también mejora la absorción
neta del líquido a través del intestino delgado. Es tan eficiente que supera las terribles
consecuencias de la secreción excesiva de líquido provocada por acción de la toxina
del cólera en el intestino delgado. La aplicación de este principio, el tratamiento de
rehidratación oral, es un tratamiento altamente eficaz y económico para mantener a
los pacientes hidratados y con vida. Una solución simple de cloruro de sodio (naCl) y
glucosa (o incluso agua de arroz) ha salvado más vidas que muchos fármacos.
130
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GLUCOSA EN SANGRE: REGULACIÓN METABÓLICA,
HORMONAL Y TRANSCRIPCIONAL
Regulación metabólica del metabolismo de carbohidratos

La glucosa está entre los sustratos circulantes más regulados. La concentración de
glucosa en la sangre después de un ayuno nocturno tiene un intervalo normal de 3,9
mmol/l a 5,8 mmol/l (70 mg/dl a 105 mg/dl). Cuando se ingiere una comida que
contiene carbohidratos, la concentración puede elevarse en forma transitoria hasta 6,5
mmol/l a 7,4 mmol/l, y durante un ayuno prolongado puede disminuir hasta 3,3
mmol/l a 3,9 mmol/l. Una de las principales razones para regular de manera tan
estricta las concentraciones de glucosa en sangre es que el encéfalo normalmente
depende de un suministro continuo de glucosa para sus requerimientos energéticos,
aunque puede adaptarse a concentraciones más bajas y utilizar cuerpos cetónicos
procedentes del desdoblamiento de grasas, si la adaptación ocurre con lentitud
durante ayunos prolongados o inanición (47). La adaptación al uso de las cetonas se
vuelve indispensable durante la inanición porque el encéfalo humano adulto utiliza
aproximadamente 140 g/día de glucosa (48) y sólo se puede obtener cerca de 130
g/día de glucosa de fuentes diferentes de los carbohidratos. La importancia de
mantener las concentraciones de glucosa en sangre dentro del rango fisiológico, es
subrayada por el hallazgo de que una reducción aguda de la glucosa en sangre, como
resultado de una sobredosis de insulina, puede conducir con rapidez a convulsiones,
coma y hasta la muerte si no es tratada en forma oportuna.
La glucosa ingresa en la circulación tanto desde fuentes exógenas (dieta) como
endógenas (producción hepática a través de la glucogenia y la gluconeogenia). En un
individuo normal, la tasa de aparición en el plasma es de 8 g/h a 10 g/h después de la
absorción, con un conjunto circulante reemplazado cada dos horas. En
concentraciones normales de glucosa en sangre, el hígado es un productor neto de
glucosa. Después de la digestión de carbohidratos de la dieta, los monosacáridos
absorbidos se transportan al hígado a través de la vena porta. El aumento de las
concentraciones de glucosa e insulina, así como el efecto de la insulina para inhibir la
lipólisis del tejido adiposo para reducir el suministro sistémico y portal de ácidos
grasos libres, conducen a la disminución de la producción de glucosa en el hígado.
Cuando la glucosa llega al hígado y a los tejidos periféricos, el primer paso
metabólico es la fosforilación de la hexoquinasa. La hexoquinasa posee isoformas
tisu-lares específicas que catalizan la misma reacción pero con diferente cinética y
mecanismos de regulación. La hexoquinasa I, encontrada en el sistema
osteomuscular, posee una Km baja y se coordina con la baja Km del GLUT4. La
hexoquinasa I y el GLUT4 trabajan en concomitancia para equilibrar la captación de
glucosa y la fosforilación.
La hexoquinasa I está sujeta a inhibición por retroalimentación de su producto,
glucosa-6-fosfato. La enzima hepática glucocinasa (hexocinasa IV) no es inhibida por
la glucosa-6-fosfato y tiene una afinidad menor con la glucosa. La actividad de la
glucocinasa es coordinada con la Km elevada de GLUT2, dado que ambos se activan
cuando la glucosa suministrada por la sangre portal es elevada. Por lo tanto, la
131
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glucocinasa puede aumentar su actividad en el intervalo relativamente amplio de las
concentraciones de glucosa en la sangre de la vena porta. Las hexocinasas, junto con
el efecto de los aumentos de la insulina circulante y la translocación de GLUT4,
poseen las características necesarias para la captación eficiente de cantidades
sustanciales de la glucosa que llega al hígado y a los tejidos periféricos, después del
consumo de una comida que contiene carbohidratos.
Gluconeogenia y ciclo de Cori

Como se analizó anteriormente, en el estado de postabsorción del ser humano, la tasa
normal de la aparición de glucosa en el plasma es de 8 g/h a 10 g/h; y en
concentraciones normales de glucosa en sangre, el hígado es un productor neto de
glucosa, con la glucosa circulante reemplazada aproximadamente cada 2 horas.
Además del hígado, la gluconeogenia también ocurre en el riñón y, en menor medida,
en el intestino delgado. Los precursores metabólicos para la formación de glucosa
incluyen aminoácidos glucógenos (en especial alanina durante la inanición), glicerol
y propionato. Tanto las células musculares como los eritrocitos metabolizan glucosa
para formar lactato, el cual al ingresar en el hígado puede ser resintetizado en
glucosa. Esta glucosa recién formada queda entonces disponible para recircular de
regreso al tejido, un proceso conocido como el ciclo de Cori o del ácido láctico.
Durante el ejercicio, el ciclo de Cori puede explicar aproximadamente el 40 % del
recambio normal de glucosa en plasma.
Regulación hormonal del metabolismo de carbohidratos
Mecanismos hormonales y metabólicos regulan la concentración de glucosa en
sangre. Las principales hormonas implicadas en el control estricto de la concentración
de glucosa circulante son insulina, glucagón y adrenalina (epinefrina); pero otras
hormonas, incluyendo la hormona tiroidea, glucocorticoides, hormona de
crecimiento, leptina y adiponectina también desempeñan una función.
Insulina y diabetes mellitus (tipo 1 y tipo 2)

La insulina cumple una acción central en la regulación del metabolismo de la glucosa.
Es secretada por las células b de los islotes de Langerhans en el páncreas. La
producción diaria de insulina por el páncreas humano es aproximadamente de 40 U a
50 U, o del 15 % al 20 % de los depósitos pancreáticos de insulina. La concentración
de glucosa circulante es la principal señal de control de la secreción de insulina. El
aumento de las concentraciones de glucosa en sangre (hiperglucemia) estimula la
secreción de insulina, mientras que bajas concentraciones de glucosa (hipoglucemia)
generan una reducción de la secreción de insulina. Cuando el páncreas no puede
secretar insulina o no puede secretar la suficiente para compensar la resistencia a la
insulina, la enfermedad médica se conoce como diabetes mellitus. Esta enfermedad,
la tercera de mayor prevalencia en el mundo occidental, se clasifica, en general, como
tipo 1, diabetes mellitus dependiente de insulina o tipo 2, diabetes mellitus no
dependiente de insulina. La diabetes tipo 2 se relaciona estrechamente con la
obesidad y es la responsable de más del 90 % de los casos de diabetes. La diabetes
tipo 1 es causada por una destrucción autoinmunitaria de las células pancreáticas +b,
132
ERRNVPHGLFRVRUJ
que genera una absoluta incapacidad para producir insulina y la necesidad de
inyecciones diarias de la hor-mona, para prevenir una hiperglucemia grave que puede
progresar a una cetoacidosis diabética y la muerte.
El inicio de la diabetes mellitus dependiente de insulina ocurre en niños y adultos
jóvenes en forma predominante y se manifiesta cuando más del 80 % al 90 % de las
células β son destruidas.
La mayoría de los casos de diabetes tipo 2 ocurre en adultos, aunque el número de
casos informados en adolescentes y niños ha aumentado en forma drástica desde
mediados de 1990 asociado al aumento de la obesidad infantil en muchos países. Una
forma de diabetes tipo 2 ocurre durante el embarazo y se denomina diabetes
gestacional. En la diabetes tipo 2, los pacientes presentan una reducción de su
secreción de insulina acompañada de reducidas respuestas metabólicas a la misma en
ciertos tejidos claves sensibles a la hormona, incluyendo el hígado y el sistema
osteomuscular (p. ej. resistencia a la insulina periférica). Los mecanismos
moleculares precisos subyacentes a la resistencia a la insulina aún deben ser
identificados en forma completa; sin embargo, la deposición de grasa ectópica
(triglicéridos) en el hígado y músculo se asocia fuertemente con la resistencia a la
insulina.
Los datos acerca del papel de GLUT4 en la falta de sensibilidad a la insulina son
contradictorios. Algunos investigadores no han informado cambios en la expresión
del ARNm GLUT4 o en la proteína (49) pero otros han encontrado una pequeña
disminución de (18 %) (50). Por lo tanto, un defecto en la translocación del GLUT4 a
la membrana muscular podría contribuir a la resistencia a la insulina (24). Además,
los defectos en numerosos puntos de control en la función del receptor de insulina,
que incluyen fosforilación insuficiente de tirosina y fosforilación incrementada de los
residuos de serina en el receptor de insulina y en la cascada de señales de
transducción del postreceptor, tal como el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS-1),
se han implicado en la etiología de la resistencia a la insulina. En la actualidad, se
considera que la inflamación y el estrés oxidativo poseen un papel causal en el
desarrollo de la resistencia a la insulina (40).
Mecanismo de secreción de insulina

El mecanismo de regulación de la secreción de insulina por la concentración de
glucosa externa se estudia empleando técnicas de pinzamiento de parche para
controlar los canales de iones en la membrana de la célula β. El potencial de reposo
de la membrana de dichas células se mantiene por la acción de la ATPasa de Na+-K+
y los canales ATP sensibles a K+ (canales KATP). En condiciones normales, estos
canales están abiertos pero se cierran en respuesta a los sucesos desencadenados por
el metabolismo de la glucosa, cuando existe un incremento concomitante en la
relación de ATP a difosfato de adenosina (51). Esto despolariza la membrana celular
y abre los canales de calcio manejados por voltaje (Ca2+). El aumento resultante en la
concentración de Ca2+ libre intracelular activa la secreción de insulina a través de la
exocitosis, la fusión de gránulos que contienen insulina con la membrana plasmática
y la liberación de su contenido (52). Ciertos fármacos (sulfonilureas), tales como
133
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tolbutamida y glibenclamida, inducen la secreción de insulina mediante la inhibición
de los canales KATP de las células b y se emplean en medicina para el tratamiento de
la diabetes tipo 2. Los canales KATP son un complejo heteromultimérico de
rectificación hacia adentro del canal K+ (KIR6-2) y un receptor para las sulfonilureas,
SUR1, un miembro de la familia ABC (ATP-binding cassette) o de tráfico de
proteínas de la membrana plasmática (53).
Además de la glucosa, otros nutrimentos, incluyendo ciertos aminoácidos y ácidos
grasos, pueden contribuir al aumento de la secreción de insulina. Las hormonas
gastrointestinales, como glucagón, secretina y hormonas incretinas conocidas, GLP-1
y polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), aumentan la secreción de
insulina inducida por la ingestión de alimentos (54). El islote pancreático está bien
inervado por el sistema nervioso autónomo y los neurotransmisores clásicos,
incluyendo la acetilcolina y noradrenalina, tanto como los neuropéptidos, incluyendo
galanina, polipéptido intestinal vasoactivo y polipéptido activador de ciclasa de
adenilato pituitaria, modulan la secreción de insulina (55). La regulación neural por el
sistema nervioso parasimpático aumenta las respuestas de insulina a la ingestión de
comida y mejora la tolerancia a la glucosa postprandial (56, 57), mientras que el
sistema nervioso simpático inhibe la secreción de insulina durante períodos de estrés
para aumentar la disponibilidad de glucosa para el sistema nervioso central (58).
Durante el embarazo, las hormonas placentarias lactógeno, estrógeno y progesterona
también aumentan la secreción de insulina, v. Taborsky y Ahren (59).
La insulina disminuye la concentración de glucosa en sangre al facilitar su entrada
en los tejidos sensibles a la insulina y su captación por el hígado. Esto ocurre por el
incremento de la translocación de GLUT4 en tejidos tales como muscular y adiposo.
En el hígado, sin embargo, la insulina estimula el almacenamiento de la glucosa
como glucógeno o mejora su metabolismo a través de la vía glucolítica.
El ingreso de la glucosa en las células hepáticas no se realiza por cambios en la
función del transportador de glucosa, aún cuando estos transportadores están
presentes en las membranas de los hepatocitos (60).
El hígado posee una especialización funcional de acuerdo con la disposición de

GLUT1 y GLUT2. El GLUT2 tiene una expresión mayor en los hepatocitos
periportales que en los hepatocitos perivenosos. En la región perivenosa, sin
134
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embargo, el GLUT1 también se presenta en las membranas sinusoidales de los
hepatocitos, los que forman filas alrededor de las vénulas hepáticas terminales. Los
hepatocitos periportales son más glucógenos que la mayoría de las células
perivenosas glucolíticas (61). La razón de la presencia de GLUT2 en las membranas
de los hepatocitos es un enigma, ya que sin duda no es necesario para el ingreso o
egreso de la glucosa.
Los investigadores han sugerido que el GLUT2 puede estar involucrado en el
transporte de fructosa, ya que GLUT5, el transportador de fructosa, no se expresa
bien en el hígado. Sin embargo, la expresión de GLUT1 se correlaciona bien con la
actividad glucolítica de las células; en general a mayor actividad, mejor
concentración de GLUT1. Por lo tanto, la presencia de GLUT1 en las células
perivenosas del hígado puede ayudar al funcionamiento eficaz de la entrada de
glucosa en la vía glucolítica.
Si bien la insulina tiene una influencia primaria en la homeostasis de la glucosa,
también ejerce efecto en muchas otras funciones celulares (tabla 2-5). La glucosa
tiene un efecto profundo en la secreción de insulina y la insulina afecta fuertemente el
almacenamiento normal de los combustibles ingeridos, incluyendo el metabolismo de
ácidos grasos y aminoácidos y proteínas tanto como el crecimiento y la diferenciación
celular (como se ejemplifica en la tabla 2-5). De esta manera, aunque en forma indi-
recta, la glucosa también influye en estas funciones celu-lares; un dato que subraya el
papel decisivo de la misma en el metabolismo y catabolismo, ya sea en forma directa
o indirecta.
Glucagon
El glucagon es secretado por las células pancreáticas α de los islotes de Langerhans.
El principal estímulo para su secreción es la hipoglucemia (bajas concentraciones de
glucosa en sangre).
El glucagon actúa en el hígado causando la glucogenólisis, el desdoblamiento del
glucógeno, mediante la activación de la enzima fosforilasa. Esto también incrementa
la gluconeogenia (formación de glucosa) a partir de aminoácidos y lactato. Por lo
tanto, las acciones principales del glucagon se oponen a las de la insulina. Las células
pancreáticas α y β en los islotes poseen una relación anatómica y funcional con la
regulación intraislote del glucagon por la insulina y de la insulina por el glucagon
(62). La supresión de la secreción del glucagon por la glucosa durante la
hiperglucemia se media, en parte, por las acciones de la liberación intraislote
aumentada de insulina y por la hor-mona del islote, somatostatina (63).
El glucagon se une a su receptor específico en la membrana plasmática para activar
las respuestas celulares. Este receptor de glucagon es un miembro de una
superfamilia de receptores acoplados a la proteína G y también es un miembro de una
subfamilia más pequeña de receptores homólogos a los péptidos GLP-1, el cual es un
producto del gen pro glucagon producido por las células endócrinas L en el intestino
delgado distal, así como otros péptidos incluyendo GIP, péptido intestinal vasoactivo,
secretina, factor liberador de hormona de crecimiento y polipéptido activador de
ciclasa de adenilato pituitaria. Utilizando la expresión ARNm del receptor específico
de glucagon en tejidos de ratas, se observó que este receptor es relativamente
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abundante en el hígado, tejido adiposo e islotes pancreáticos, tal como se esperaba,
pero que también está presente en el corazón, riñón, bazo, timo y estómago. Se
encontraron concentraciones bajas en las glándulas adrenales, intestino delgado,
tiroides y sistema osteomuscular. No se observó expresión en testículos, pulmón,
intestino grueso o encéfalo (64). El aumento de la secreción de glucagon es la
primera línea de defensa contra las bajas concentraciones de glucosa en sangre
(hipoglucemia). La activación del sistema nervioso autónomo (tanto las divisiones
parasimpáticas como simpático-adrenales) es un importante mediador del aumento de
la secreción de glucagon durante la hipoglucemia y este mecanismo se ve afectado en
las personas con diabetes y, por lo tanto, aumenta en estos pacientes el riesgo de una
hipoglucemia durante el tratamiento con insulina (65).
Otras hormonas contra-reguladoras

Adrenalina. La adrenalina es secretada por las células cromafines de la médula
adrenal. Con frecuencia se la denomina la hormona para “luchar o huir” debido a que
la liberación de la adrenalina adrenal se desencadena en respuesta a muchos tipos de
estrés, como el miedo, excitación, hipoglucemia, hipoxia y hemorragias
(hipotensión). La adrenalina actúa en el hígado, junto con la noradrenalina liberada
por los nervios simpáticos hepáticos, para aumentar la glucogenólisis en forma
directa mediante la activación de la fosforilasa de glucógeno y, en forma indi-recta,
por la estimulación de la secreción de glucagón y la inhibición de la secreción de
insulina, liberando de este modo glucosa para que sea utilizada por el músculo y el
sistema nervioso central.
Hormona tiroidea. En el ser humano, las concentraciones de glucosa en sangre
durante el ayuno son elevadas en pacientes hipertiroideos y son más bajas de lo
normal en pacientes hipotiroideos. Las hormonas tiroideas mejoran la acción de la
adrenalina en el aumento de la glucólisis y la glucogenia y pueden potenciar las
acciones de la insulina en la síntesis de glucógeno y la utilización de glucosa. Las
hormonas tiroideas tienen una acción bifásica en animales al mejorar la síntesis de
glucógeno en presencia de insulina en bajas dosis pero aumentan la glucogenólisis en
dosis altas.
Glucocorticoides. La corteza adrenal secreta glucocorticoides (cortisol y
corticosterona) en respuesta a la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) liberada por
la pituitaria anterior.
Los glucocorticoides aumentan la gluconeogenia e inhiben el uso de glucosa en los
tejidos extrahepáticos y, por lo tanto, son antagonistas a las acciones de la insulina. El
aumento de la gluconeogenia estimulado por los glucocorticoides mejora por el
aumento del catabolismo de proteínas, lo que lleva al aumento de la disponibilidad de
aminoácidos glucógenos en el hígado y una mayor actividad de las transaminasas y
otras enzimas que participan en la gluconeogenia hepática.
Hormona de crecimiento. La pituitaria anterior secreta la hormona de
crecimiento. Su secreción se incrementa con la hipoglucemia. Tiene efectos directos e
indirectos en la reducción de la captación de glucosa en tejidos específicos como el
músculo. Parte de este efecto puede ser el resultado de la liberación de ácidos grasos
del tejido adiposo, los que inhiben el metabolismo de la glucosa. Si la hormona de
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crecimiento es administrada a largo plazo o es liberada por un tumor en la glándula
pituitaria, provoca una elevación modesta persistente de los niveles de glucosa
circulante. Sin embargo, si la capacidad de las células pancreáticas β para secretar
insulina se agota, se producirá la diabetes manifiesta.
Regulación transcripcional del metabolismo de carbohidratos
El exceso de glucosa en la sangre puede tener consecuencias patológicas. El control
de la glucosa sanguínea requiere que el excedente de glucosa se convierta y almacene
como grasa, después de que las reservas de glucógeno en hígado y músculo se
completan. La conversión de carbono a partir de carbohidrato (principalmente
glucosa y fructosa) en ácidos grasos es conocida como lipogenia de novo.
El control homeostático de la glucosa en sangre es esencial para evitar procesos
patológicos relacionados con la diabetes. Este control se logra a través de la
regulación hormonal o a través de la regulación intermedia de enzimas constitutivas
(como se ha discutido anteriormente) o median-te la inducción de la transcripción de
enzimas, ya sea a través de acciones directas de la glucosa o en forma indirecta
mediante mecanismos hormonales (p. ej. insulina).
Integración del metabolismo de carbohidratos y lípidos

El exceso de carbohidratos en la dieta es lipógeno. En el hígado, el excedente de
piruvato derivado de los carbohidratos se convierte en triglicéridos. A diferencia de la
síntesis de otros lípidos, tales como el colesterol, que es altamente controlada, la
síntesis de triglicéridos hepáticos es principalmente conducida por la presencia del
exceso de carbono producido por el metabolismo glucolítico de los carbohidratos
dietéticos glucosa y fructosa (66). Las características lipógenas de la fructosa son
discutidas con más detalle más adelante. Se han identificado numerosos factores
nucleares y de unión a la membrana implicados en la regulación transcripcional del
metabolismo del sustrato (67). Al parecer, existen varios factores que participan en el
metabolismo de los lípidos y unos pocos en el metabolismo de los carbohidratos. Los
factores específicos de transcripción que desempeñan un papel clave en la lipogenia
que sigue al consumo de carbohidratos excesivo, son la proteína de unión al elemento
regulador de esteroles 1-c (SREBP1-c) y la proteína de unión al elemento de
respuesta a carbohidratos (ChREBP).
Los SREBP son una familia de factores de proteína unida a membrana que se une a
un elemento regulador de esteroles (SER), presente en el dominio de transcripción de
genes clave que regulan el metabolismo de los lípidos e induce la transcripción de
proteínas específicas (68). Se han identificado tres isoformas de SREBP (1a, 1c, y 2).
Los SREBP-1a y SREBP-1c están principalmente involucrados en la transcripción de
proteínas implicadas en la homeostasis metabólica de glucosa y lípidos, mientras que
el SREBP-2 está implicado en la síntesis de colesterol (66). Los tejidos hepáticos y
adiposos expresan tres y nueve veces más abundancia de genes SREBP1-c que de
SREBP-2 (68).
El SREBP1-c, unido a la membrana nuclear, una vez activado se homodimeriza, se
escinde de la membrana y se une al SRE-1 (5’-ATC-ACCCCAC-3) (69), para gene-
rar la transcripción de proteínas específicas. Esto incluye enzimas implicadas en la
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síntesis de ácidos grasos, tales como, carboxilasa de acetil-CoA (ACC), sintasa de
ácido graso y aciltransferasa de glicerol-3-fosfato (66). La activación mediada por
insulina del SREBP1-c ocurre a través del IRS-1. Se ha demostrado en varios pasos
diferentes. En el primero de estos pasos, IRS-1 activa Akt, el cual se encuentra
involucrado en forma directa en la movilización del SREBP naciente a partir del
retículo endoplasmático a los cuerpos de Golgi, donde tiene lugar la activación
transcripcional final (70- 72).
Cuando se ingiere una dieta rica en carbohidratos, la captación de glucosa hepática
a través de GLUT2 ocurre en forma concomitante con la activación de SREBP1-c a
través de IRS-1, produciendo así la lipogenia, en particular, cuando el carbohidrato
dietético se consume por encima de las necesidades energéticas.
El exceso de glucosa se convierte en triglicéridos y, o bien es almacenado u
oxidado; por lo tanto las concentraciones normales de glucosa en sangre se
mantienen. Esta respuesta lipógena mediada por insulina actúa en conjunto con la
lipogenia inducida por glucosa (74, 74). La glucosa regula la transcripción a través de
la vía mediada por ChREBP. ChREBP es un factor de transcripción nuclear que se
activa por la glucosa intracelular. Una vez activado, ChREBP se transloca en el
núcleo para unir y activar los elementos de respuesta del carbohidrato (ChoRES) en
los genes específicos (75, 76). Se han encontrado ChoRES en los genes responsables
de la cinasa de piruvato hepática, la dehidrogenasa de glucosa-6-fosfato y muy
importante, la sintasa de ácido graso y ACC (74). La activación de ChREBP genera la
inducción tanto de la glucolisis como de la lipogenia. En ratones knockout, ChREBP
mostró reducciones en ambas vías (77). Por lo tanto, la activación conjunta de
ChREBP y SREBP1-c mediada por glucosa e insulina produce la lipogenia de novo,
en particular, después del consumo excesivo de carbohidratos.
METABOLISMO DE GALACTOSA Y FRUCTOSA
Metabolismo y transporte de galactosa

La galactosa es un monosacárido cuya ingesta dietética suele ser en la forma de
lactosa disacárida (azúcar de la leche). La lactosa se hidroliza mediante la enzima
digestiva lactasa en residuos de hexosa, glucosa y galactosa. La galactosa comparte el
mismo mecanismo de transporte que la glucosa en los enterocitos, específicamente,
los cotransportadores SGLT apical y GLUT2 basolateral. Ingresa a la sangre portal y
es casi eliminada en su pasaje a través del hígado, por lo que se ve poco o nada de
galactosa mayor a 1 mmol/l en el torrente sanguíneo, aún después de la ingesta de
hasta 100 g de lactosa. Sin embargo, la ingestión de galactosa sin glucosa, induce
concentraciones plasmáticas más altas. Se ha demostrado que el alcohol disminuye la
captación y el metabolismo de la galactosa en el hígado y, por lo tanto, conduce a la
disminución de las concentraciones de galactosa circulante (galactosemia). En las
células hepáticas, la galactosa se convierte por la enzima galactocinasa en galactosa-
1-fosfato. Ésta, a su vez, se convierte mediante una transformación enzimática en dos
etapas, en glucosa-1-fosfato, que se puede convertir en glucógeno. Si bien en teoría,
la glucosa-1-fosfato puede ingresar en la vía glucolítica, en general no lo hace en gran
medida. La mayoría de los tejidos poseen enzimas que pueden metabolizar la
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galactosa. Aún en completa ausencia de galactosa dietética, sin embargo, la glucosa
puede convertirse en galactosa y satisfacer las necesidades celulares de la misma
cuando sea necesario. Muchos elementos estructurales de células y tejidos
(glucoproteínas y mucopolisacáridos) contienen galactosa y en los mamíferos se
produce endógenamente galactosa sintetizada y se secreta en la leche materna.
Cataratas y errores congénitos del metabolismo de galactosa
Las concentraciones de galactosa en la sangre periférica por lo general no exceden 1
mmol/l. Cuando las concentraciones son más altas que esta cifra (se considera
galactosemia), varios tejidos pueden retirarla de la sangre y convertirla en galactitol
(dulcitol) mediante acciones de la enzima reductasa de aldehído. Como el galactitol
no se metaboliza, puede acumularse en tejidos, provocando cambios patológicos
causados por el aumento de la presión osmótica. En el cristalino del ojo, el resultado
es la formación de cataratas (78). Las cataratas también se observan en dos errores
congénitos del metabolismo de la galactosa como resultado de insuficiencia de las
enzimas uridiltransferasa y galactocinasa para galactosa-1-fosfato. La insuficiencia de
la primera produce la galactosemia clásica. A menos que sea tratada de inmediato en
el neonato retirando la galactosa de la dieta (del componente de lactosa de la leche),
puede sobrevenir tanto la muerte como retraso mental grave. Las cataratas también
pueden producirse como una complicación de la diabetes mellitus, cuando las altas
concentraciones de glucosa en sangre generan un exceso de transporte de glucosa en
el cristalino, donde la glucosa se metaboliza en sorbitol y, por lo tanto, lo inflama y lo
torna opaco.
Metabolismo y absorción de fructosa
La fructosa, un monosacárido cetohexosa, se presenta como una hexosa libre que se
produce naturalmente en la miel y la fruta o mediante la isomerización de la glucosa a
partir del maíz y se añade en algunos refrescos y muchas otras bebidas endulzadas y
en alimentos como HFCS.
La fructosa también se produce a partir de la hidrólisis del disacárido sucrosa de la
dieta (produce glucosa y fructosa). Las frutas contienen varias combinaciones de
fructosa libre, glucosa libre y sucrosa, produciendo por lo general, entre el 45 % y el
70 % de fructosa. Aunque la fructosa se absorba a través de los enterocitos del
intestino delgado, no es un sustrato para los cotransportadores SGLT. La evidencia de
esto proviene de tres vertientes: (a) la absorción de fructosa es normal en personas
con malabsorción de glucosa y galactosa, que poseen cotransportadores SGLT-1
defectuosos; (b) la absorción de fructosa no se reduce por la floricina, el inhibidor
clásico del cotransportador SGLT-1 y (c) la absorción de fructosa no es sensible al
Na+ ni electrógena como la de glucosa o galactosa. Estudios acerca de la expresión
del transportador GLUT5 humano en los oocitos Xenopus, han demostrado que el
transportador denota selectividad con alta afinidad por el transporte de fructosa que
no fue bloqueado por la citocalasina B, un potente inhibidor del transporte facilitado
de glucosa por los transportadores de glucosa (27). Dado que GLUT5 también se
expresa en concentraciones altas en el borde en cepillo de los enterocitos en el
intestino delgado (79), es probable que esta isoforma sea el principal transportador de
fructosa en el intestino delgado. La evidencia indirecta de la probabilidad del
139
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transporte de fructosa mediante GLUT5 es el hecho de que se expresa en alta
concentración en las espermátides y espermatozoides humanos (79), gametos que,
como se sabe, metabolizan fructosa. Si bien GLUT2, ubicado en la membrana
basolateral de los enterocitos, posee una afinidad mucho mayor por el transporte de la
fructosa que GLUT5, es probable que medie la salida de la fructosa absorbida en los
enterocitos hacia la circulación portal. Se ha informado que GLUT5 también se
localiza en la membrana basolateral del yeyuno humano (80), por lo que la fructosa
puede también salir de los enterocitos a través de este transportador.
En el ser humano, la absorción de la fructosa a partir de la sucrosa ingerida es más
rápida que para cantidades equimolares de fructosa. Las explicaciones de este
fenómeno incluyen diferencias en el vaciamiento gástrico; estrecha relación de la
actividad de la sucrosa con la proximidad a la absorción de líquidos incrementada por
la membrana intestinal de borde en cepillo, iniciada por la glucosa de la fructosa que
llega y el cotransporte de fructosa y glucosa mediante el sistema de transporte
relacionado con disacaridasas (81, 82).
La mayoría de la fructosa absorbida y que entra en la circulación portal se depura
por su sólo paso a través del hígado, aunque una cantidad sustancial de fructosa
ingerida puede ser metabolizada a través de glucólisis a lactato y liberada. Por lo
tanto, las bajas concentraciones de fructosa (>0,25 mmol/l) se pueden medir en la
circulación sistémica después del consumo de cantidades sustanciales de fructosa con
las comidas (83). Después de una gran dosis oral de 1 g de fructosa libre/kg de peso
corporal, la concentración plasmática aumenta 0,5 mmol/l en 30 m y luego decrece
lentamente durante los siguientes 90 m. En el hígado, la fructosa se fosforila por la
abundante enzima fructocinasa en fructosa-1-fosfato, que se escinde por la aldolasa
hepática en gliceraldehido y fosfato de dihidroxiacetona. El fosfato de
dihidroxiacetona es un metabolito intermediario tanto en la vía glucolítica como en la
gluconeógena. El gliceraldehido, aunque no es un intermediario en ambas vías, puede
convertirse por varias enzimas hepáticas en metabolito glucolítico intermediario para
producir, en última instancia, glucógeno. Este glucógeno puede entonces ser
descompuesto en glucosa mediante la glucogenólisis. Por lo tanto, una relativamente
pequeña pero medible cantidad de fructosa ingerida se convierte en glucosa en el
hígado. Además, las pequeñas cantidades “catalíticas” de fructosa parecen mejorar la
captación de glucosa hepática, quizás mediante la activación de glucocinasas (84-86)
y esto conduce a la idea que la inclusión de cantidades limitadas de fructosa dietética
puede ser beneficiosa en el manejo de excursiones de glucosa postprandial en sangre
en pacientes con diabetes mellitus (87, 88). No obstante, se debe ser cauto en la
recomendación de fructosa en el manejo dietético de la diabetes, debido a que
grandes cantidades pueden contribuir al aumento de peso y la deposición adiposa
visceral y puede exacerbar la hiperlipidemia o la resistencia a la insulina (v. más
adelante) o inducir la fructosilación proteica o el daño oxidativo (89 – 91) implicados
en la patogenia de las complicaciones de la diabetes.
Cuando se ingieren grandes cantidades de fructosa, tal como ocurre cuando se
consume en forma rápida una bebida endulzada con sucrosa (50 % de fructosa) o
HFCS (55 % de fructosa), la vía glucolítica se satura con intermediarios que pueden
ser usados para una fracción de glicerol de la síntesis de triglicéridos o puede entrar
140
ERRNVPHGLFRVRUJ
en la vía de lipogenia de novo para formar ácidos grasos que son esterificados a
triglicéridos, empaquetados con apolipoproteina-B y exportados como lipoproteínas
de muy baja densidad (VLDL). El aumento preferencial de los precursores lipógenos
después de la ingesta de fructosa ocurre en gran parte debido a que, a diferencia del
metabolismo de la glucosa a través de la fosfofructocinasa, la fructocinasa no está
sujeta a la inhibición de retroalimentación negativa por ATP y citrato (92) (fig. 2-4).
Por lo tanto, aunque sólo un pequeño porcentaje (1 % a 3 %) de los carbohidratos
que contienen glucosa ingeridos ingresa a la lipogenia de novo y es incorporado en
los triglicéridos en individuos sensibles a la insulina en un peso normal, una cantidad
proporcionalmente mucho mayor de carbono proveniente de la fructosa ingerida, se
metaboliza para formar triglicéridos. Esto se considera la razón principal de que el
consumo de fructosa aumente los niveles de triglicéridos circulantes, en particular en
el estado postprandial (v. más adelante).
Errores congénitos del metabolismo de fructosa
Se han descrito seis anomalías determinadas genéticamente en el metabolismo de la
fructosa en el ser humano (93). Estas anomalías son causadas por insuficiencia de
fructoci-nasa, aldolasa A y B, fructosa-1,6-difosfatasa, cinasa de glicerato y por
malabsorción de fructosa. Limitar la fructosa de la dieta produce un resultado
favorable en cada una de estas enfermedades, excepto en la insuficiencia de aldolasa
A. La insuficiencia de la fructocinasa, que se manifiesta en el hígado, causa
fructosemia (concentraciones elevadas de fructosa en sangre) o fructosuria (excreción
de fructosa en la orina). En contraste con las bajas concentraciones de fructosa
observadas en la sangre de personas fisiológicamente normales después de la ingesta
de 1 g de fructosa libre/kg, la concentración en sujetos con insuficiencia de
fructocinasa alcanza 3 mmol/l y se sostiene por varias horas. A pesar de las altas
concentraciones sostenidas de fructosa en sangre, no se desarrollan cataratas, a
diferencia de los casos agudos de insuficiencia de galactocinasa y diabetes mellitus
(v. secciones específicas).
Las tres aldolasas A, B y C catalizan la conversión reversible de la fructosa-1-6-
difosfato en gliceraldehido- 3-fosfato y dihidroxiacetona fosfato. Cada una está
codificada por un gen diferente: A sobre el cromosoma 16, B sobre el 9 y C sobre el
17. La expresión de las enzimas es regulada durante el desarrollo, por lo que A se
produce en tejidos embrionarios y músculo adulto; B se produce en hígado, riñón e
intestino adultos y C se produce en tejidos nerviosos adultos. La insuficiencia de
aldolasa A causa un síndrome de retardo mental, baja estatura, anemia hemolítica y
facies anómala. Es probable que la insuficiencia de aldolasa A genere estos efectos
debido a que está involucrada en la glucólisis fetal. No existe tratamiento para esta
enfermedad. La insuficiencia de la aldolasa B (intolerancia a la fructosa hereditaria),
la más frecuente de las tres insuficiencias, fue la primera que se describió a principios
de 1950 (94). Cuando se ingiere fructosa se presentan vómitos, falta de desarrollo y
disfunción hepática.
La insuficiencia de fructosa-1,6-difosfatasa se describió por primera vez en 1970.
Los pacientes exhiben hipoglucemia, acidosis, cetonuria e hiperventilación. El
análisis de orina muestra varios cambios en los ácidos orgánicos pero la excreción de
glicerol es diagnóstico. El tratamiento es eliminar la fructosa de la dieta. La aciduria
141
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d-glicérica es rara y es causada por insuficiencia de cinasa d-glicerato. La
presentación de la enfermedad es altamente variable, desde la falta de síntomas
clínicos a acidosis metabólica grave y retardo psicomotor, datos que sugieren que
entre los 10 casos descritos también se presentan insuficiencias de otras enzimas.
En la malabsorción de la fructosa, la ingestión de cantidades moderadas a grandes
de fructosa produce inflamación abdominal, flatulencia y diarrea. Las personas con
esta afección parecen tener un defecto en la absorción de la fructosa. No se han
realizado aún valoraciones de GLUT5 intestinal o de su gen controlador en alguno de
estos pacientes. Si la glucosa o la galactosa se ingieren con fructosa, la absorción de
la fructosa mejora y, con frecuencia, los síntomas de malabsorción no aparecen (82,
93).
CARBOHIDRATOS Y RENDIMIENTO DE LOS ATLETAS
Los carbohidratos presentes en cantidades limitadas en el músculo (300 g de

glucógeno), hígado (90 g de glucógeno) y líquidos corporales (30 g de glucosa) son el
principal combustible para el rendimiento físico. El ATP alma-cenado en las células
musculares puede proporcionar energía sólo para esfuerzos de alta potencia durante
unos pocos segundos. Puede ser resintetizado anaeróbicamente durante unos pocos
segundos más (5 s a 8 s) utilizando el fosfato del fosfato de creatinina. Estos cursos
breves e intensos de actividad muscular se observan en carreras cortas de alta
velocidad (100 m), eventos de pista y campo y deportes tales como tenis, hockey,
futbol, gimnasia, y levantamiento de pesas. Si el esfuerzo máximo se extiende
durante 30 s o más, entonces la glucogenólisis del músculo puede suministrar la
energía para la actividad física, con la acumulación simultánea de ácido láctico en el
músculo. Sin embargo, la mayoría de la actividad física requiere una fuente de
energía que pueda poner en marcha los músculos durante períodos más largos.
Tanto la duración como la intensidad del ejercicio determina la mezcla de
combustible utilizado. En niveles de actividad leve o moderada, cuando la duración
del ejercicio se extiende, la contribución de la grasa a la energía usada para la
actividad física aumenta. En contraste, a medida que la intensidad de la actividad se
incrementa, del reposo a leve y de moderada a intensa, la contribución de los
carbohidratos a la producción de energía aumenta. El cambio a la utilización de
carbohidratos no es una respuesta lineal pero se acelera con la intensidad del trabajo.
A mayores intensidades de ejercicio, se demuestra la versatilidad del carbohidrato
como una fuente de combustible, debido a que puede producir energía en condiciones
de suministro limitado de oxígeno. Los atletas de alto rendimiento usan más grasa y
conservan el carbohidrato almacenado en el músculo y en el hígado y mantienen las
concentraciones de glucosa en sangre durante períodos más largos. Finalmente, la
cantidad de carbohidrato alma-cenada determina los límites para el rendimiento
continuo y la fatiga aparece cuando las reservas de glucógeno se agotan. La reserva
de carbohidrato, por lo general, son suficientes para sólo 1 a 3 horas de esfuerzo
físico, dependiendo de la intensidad del esfuerzo.
Manipulación de las reservas de glucógeno a través de la dieta: carga de
carbohidratos
142
ERRNVPHGLFRVRUJ
La manipulación dietética puede ser utilizada para aumentar las reservas de
glucógeno en el músculo y el hígado. El glucógeno aumenta cuando se consume más
carbohidratos. La práctica se conoce como carga de carbohidratos. El protocolo
tradicional consistía en 3 días de ejercicio físico exhaustivo en una dieta baja en
carbohidratos seguidos por 3 días de reposo en una dieta alta en carbohidratos. En
general, a los atletas les disgustan ambas fases; en la primera, solían sentirse mental y
físicamente exhaustos y aumentaban su riesgo de lesiones; en la segunda, es probable
que se sintieran embotados, ya que el glucógeno se almacena con agua.
Por estas razones, el protocolo tradicional se ha modificado. Un protocolo
demanda la eliminación de la fase inicial de reducción de carbohidratos y sólo se basa
en la reducción del ejercicio con una dieta alta en carbohidratos varios días antes del
evento para aumentar las reservas de glucógeno. Otro protocolo acorta el proceso de
reducción de carbohidratos y de carga en el marco de tiempo de 1 día donde los
atletas realizan ejercicios de corta duración (< 3 minutos), de alta intensidad
(supramaximal) y luego consumen una dieta alta en carbohidratos durante las
siguientes 24 horas. Para los atletas en general, tiene sentido comer suficiente
carbohidratos para maximizar el almacenamiento de glucógeno, ya que por los
períodos de entrenamiento usuales de varias horas por día, pueden agotarse. Existe
una pequeña duda acerca de que una dieta alta en carbohidratos aumente las reservas
de glucógeno y pueda mejorar el rendimiento deportivo.
Aconsejar a los atletas sobre lo que deben ingerir justo antes de un evento,
continúa siendo motivo de debate y evoluciona constantemente. Una comida o snack
consumida 3 o 4 horas antes del ejercicio debería incluir alrededor de 200 g a 300 g
de carbohidrato o cerca de 1 hora antes del ejercicio, se pueden ingerir 13 g a 60 g de
carbohidratos aproximadamente para maximizar el mantenimiento de la glucosa en
sangre pero no se recomienda el consumo de alimentos sólidos inmediatamente antes
del ejercicio extenuante.
Durante eventos de resistencia, se pueden suministrar bebidas que contengan
carbohidratos simples (soluciones de glucosa, fructosa o jugos de frutas endulzados)
para ayudar en el mantenimiento de la glucosa en sangre. El consumo de fructosa ha
sido propuesto para lograr menores incrementos de las concentraciones de glucosa en
sangre y en la insulina y por lo tanto, una pérdida menor de glucógeno muscular (95).
Después del ejercicio que agota el glucógeno, una ingestión de carbohidratos de
aproximadamente 200 g a 400 g de 4 a 6 horas después del ejercicio, ayudará a la
restauración del glucógeno muscular.
OTROS TRASTORNOS DE DIGESTIÓN, ABSORCIÓN O

METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
Intolerancia a los carbohidratos

En varias enfermedades clínicas, la digestión o absorción de azúcar se altera y genera
intolerancia al azúcar, creando síntomas como resultado de azúcar no digerida o no
absorbida y agua que entra en el intestino, activa la peristalsis e induce la evacuación
frecuente de heces líquidas. El carbohidrato no digerido puede también entrar al
colon y producir agentes diarreicos por fermentación de la micro-flora colónica. Estos
143
ERRNVPHGLFRVRUJ
trastornos se clasifican como congénitos o secundarios a algunas otras enfermedades,
como la digestión alterada de disacáridos o la absorción defectuosa de los
monosacáridos.
Las insuficiencias congénitas, aunque relativamente raras, pueden ser
potencialmente mortales: algunos ejemplos son, la insuficiencia de sucrasa y maltasa
(diarrea acuosa después de la ingesta de comidas que contienen sucrosa), alactasia
(ausencia de lactasa, diarrea producida por la ingesta de leche), malabsorción de
glucosa y galactosa (diarrea por ingesta de glucosa, galactosa o lactosa) y la rara
insuficiencia de trehalasa (intolerancia a la trehalosa contenida en hongos). La
intolerancia secundaria al azúcar subyacente a la enfermedad gastrointestinal es más
común, en especial en los pacientes pediátricos. Las infecciones en el tubo
gastrointestinal, por ejemplo, suele producir una intolerancia temporaria a la lactosa.
Intolerancia a la lactosa
Los mamíferos adultos y la mayoría de los grupos humanos después del destete
conservan sólo una fracción de la actividad de lactasa intestinal de los neonatos (que
la necesitan para digerir la lactosa contenida en la leche mater-na). La persistencia de
la actividad de la lactasa en los europeos ha sido considerada como una excepción a
la regla, dado que la mayoría de las poblaciones humanas son hipolactásicas y por lo
tanto mal absorben la lactosa (96). Pequeñas cantidades de lactosa de la dieta, sin
embargo, como un máximo de 250 ml de leche, pueden ser toleradas por la mayoría
de los adultos que no digieren completamente la lactosa. La disminución de la lactasa
en adultos es un evento de desarrollo programado y las dietas alimentarias altas en
lactosa no previenen esa reducción. Los mecanismos de la disminución de la
actividad han sido estudiados en ratas. A medida que el animal madura, requiere un
mayor número de mensajes del ARNm para mantener la decreciente actividad lactasa
en los enterocitos, lo que sugiere que los procesos de traducción y postraducción son
de mayor importancia que la expresión decreciente del gen de lactasa (97).
Pruebas de diagnóstico para valorar digestión, absorción y metabolismo de
carbohidratos
Pruebas de hidrógeno en la respiración

Los carbohidratos que no han sido digeridos o absorbidos alcanzan el colon y son
fermentados por las bacterias residentes. Se produce el gas hidrógeno y parte de éste
es absorbido por el colon, entra en el torrente sanguíneo y se excreta en la respiración
cuando llega a los pulmones. La medición del hidrógeno en la respiración, por lo
tanto, brinda una estimación de la mala absorción del azúcar o carbohidratos. Esta
prueba fue la primera utilizada para detectar la intolerancia a la lactosa y se usó en
numerosos estudios sobre la intolerancia a los carbohidratos (98). La prueba presenta
ciertas debilidades; por ejemplo, no indica la cantidad de carbohidrato que se absorbe
antes de que el azúcar llegue al colon y el hidrógeno en el aliento es sólo una fracción
de ese compuesto.
Pruebas de tolerancia al azúcar
144
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La valoración cuantitativa clínica de la eficiencia de la digestión y la absorción de
carbohidratos en seres humanos, descansa principalmente en pruebas de relativa
simplicidad en las cuales se ingieren cargas de carbohidrato (≥50 g) y se recolectan
muestras de sangre para estimar los niveles de azúcar obtenidos en diversos intervalos
de tiempo después de la ingesta. A continuación, se comparan las concentraciones
con las obtenidas de sujetos fisiológicamente normales. La prueba que se utiliza con
más frecuencia es la prueba de tolerancia a la glucosa. En la forma típica, una persona
adulta no embarazada consume 75 g de glucosa como solución líquida durante 5
minutos, y la glucosa se mide en suero o sangre en 0 m, 30 m, 60 m, 90 y 120 m. Para
la valoraración de la intolerancia a la glucosa y la diabetes gestacional en el
embarazo, las mujeres deben consumir de 75 g a 100 g de glucosa, y después se
obtienen muestras de glucosa en sangre para su medición. En niños, la prueba
consiste en 1,75 g/kg de glucosa hasta el máximo de 75 g (99).
Valores mayores de lo normal indican una tolerancia alterada a la glucosa o diabetes.
Con frecuencia, el criterio es concentraciones de glucosa mayores de 2 000 mg/dl, 2
horas después de la ingesta de glucosa. La reproducibilidad de la prueba oral de la
tolerancia a la glucosa ha sido considerada mala, aún cuando la prueba se repita en el
mismo individuo (100). También existe una prueba similar de tolerancia por vía oral
para galactosa. Debido a que el hígado es el principal sitio de metabolismo de
galactosa, la prueba ha sido utilizada para valorar la función hepática. Existen
pruebas orales de tolerancia para fructosa, disacáridos de lactosa (insuficiencia de
lactasa) y sucrosa (insuficiencia de sucrasa).
Índice glucémico
Una forma de la prueba de tolerancia oral se utiliza para valorar el potencial
glucémico de diferentes alimentos que contienen carbohidratos. Por cada ítem
alimentario bajo valoración, se ingiere una cantidad medida que contenga 50 g de
carbohidratos y las concentraciones de glucosa sanguínea se miden con frecuencia
durante un período de 2 horas. La respuesta glucémica, en general el área de
incremento debajo de la curva durante el período de 2 horas, se compara con la
obtenida por la ingestión de un alimento de referencia, con frecuencia una carga de
50 g de glucosa o una porción de pan blanco que contiene 50 g de carbohidrato. Este
valor normalizado, expresado como un porcentaje del valor obtenido con los
alimentos de referencia, se denomina índice glucémico de un alimento determinado,
incluyendo la naturaleza de la estructura del almidón, el tamaño de la partícula, el pH,
contenido de fibra, grasa y proteína en la matriz del alimento, así como los métodos y
tiempo de cocción. El índice glucémico promedio de una comida puede ser calculado
sumando los productos del índice glucémico para cada comida multiplicado por la
cantidad de carbohidrato en la porción y divi-dido por la cantidad total de
carbohidrato en la comida.
Otro concepto, la carga glucémica, combina el índice glucémico con la cantidad
total de carbohidrato consumido para caracterizar el potencial glucémico total de la
comida mezclada o el plan dietético. La carga glucémica se determina calculando la
suma de los productos del índice glucémico para cada componente de la comida
multi-plicado por la cantidad de carbohidrato de cada comida. Estas clasificaciones
han sido útiles para el manejo dietético de la diabetes y la hipoglucemia.
145
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En forma más reciente, la evidencia epidemiológica ha ligado el índice glucémico
y la carga glucémica con el riesgo de desarrollar enfermedades crónicas tales como
diabetes tipo 2 (102, 103), enfermedad cardiovascular (104) y algunos tipos de cáncer
relacionados con la dieta como el de colon y el de mama (105- 107), por lo tanto se
plantea la cuestión acerca de si la restricción de comidas con un índice glucémico alto
y la carga glucémica máxima puede ser potencialmente útil en la prevención de
enfermedades. Los investigadores han demostrado un considerable interés en la
aplicación del concepto de índice glucémico al manejo del peso corporal. Alguna de
la evidencia actual sugiere que bajo condiciones de vida libre, cuando la ingesta de
comida no se controla, las dietas con bajas cargas glucémicas están asociadas con la
reducción de peso, mientras que altas cargas glucémicas se asocian con el aumento de
peso. No está claro, sin embargo, si la relación está dada por el índice glucémico en sí
o por otras diferencias entre las dietas con índice glucémico alto y bajo, en particular,
la fibra dietética, que disminuye el índice glucémico de las comidas (108).
La fructosa de la dieta es otro factor potencial que contribuye a la inconsistencia de
los efectos del índice y la carga glucémicos de la dieta. En un estudio, cuando
hombres y mujeres con sobrepeso a obesos consumen una dieta con bajo índice
glucémico que contiene bebidas endulzadas con fructosa (índice glucémico=38) se
observan varios cambios adversos en los perfiles lipídicos, incluyendo aumento en la
lipoproteína de baja densidad (LDL) del colesterol y la apolipoproteina-B y la
reducción de la sensibilidad a la insulina durante 10 semanas comparado con una
dieta basada en un índice glucémico mode-rado (índice glucémico=64) (109, 110). En
contraste, en sujetos que consumen dietas con un índice glucémico más alto con
bebidas endulzadas con glucosa (índice glucémico=83), no se observan estos efectos
adversos de los lípidos plasmáticos y la sensibilidad a la insulina. Otro estudio en el
cual las dietas con altos índices glucémico se comparan con dietas con bajos índices
en hombres y mujeres con sobrepeso por 11 semanas no informó diferencias en la
insulina o glucosa en ayunas, lípidos o varios marcadores inflamatorios entre las
dietas (111). Éste y otros resultados prestan soporte al postulado de que un índice
dietético de fructosa puede ser más relevante que el índice glucémico (112).
Antes de poder realizar recomendaciones de salud pública, los ensayos clínicos a
largo plazo bien controlados, en los cuales los efectos de las dietas en las
concentraciones de glucosa e insulina postprandial circulante son evaluadas durante
el curso del estudio, son necesarios para determinar que el índice y la carga
glucémica de una dieta tienen una función en la regulación del peso corporal o
influyen en forma directa en los factores de riesgo para enfermedades crónicas, tales
como diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. El valor del índice glucémico es
controvertido; existen argumentos que apoyan (113) y otros que se oponen (114) al
uso del índice glucémico en la salud y la enfermedad. Además, los alimentos no se
consumen aislados (como en las pruebas de índice glucémico) sino, en general, en
forma de comidas que contienen una mezcla de macronutrimentos y tipos de
carbohidratos, incluyendo fibra. Por lo tanto, los efectos glucémicos de cada
alimento, en particular en el contexto de una comida mezclada, puede ser un poco
diferente de los efectos de una comida valorada como un único ítem alimentario. El
índice glucémico ilustra que los alimentos con carbohidratos, sin embargo, pueden
146
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diferir de modo amplio en sus efectos en la glucosa sanguínea y las respuestas
hormonales después de una comida (v. más adelante).
INGESTA DIETÉTICA DE REFERENCIA PARA

CARBOHIDRATOS
La ingesta diaria recomendada (RDA) para carbohidratos se establece en 130 g/día

para adultos y para niños de entre 1 y 18 años (115). Este valor se basa en la cantidad
de carbohidrato disponible que puede brindar un adecuado suministro de glucosa para
el encéfalo y las células del sistema nervioso central, sin la necesidad de producción
de glucosa a partir de la ingesta de proteínas o triacilgliceroles. También se asume,
que el consumo de energía es suficiente y que el sistema nervioso central no se basa
en una renovación parcial de combustible de glucosa por las cetonas. Para infantes,
no se estableció un valor de RDA, pero un consumo adecuado (AI) se determina en
60 g/día para infantes de 0 a 6 meses de edad. Este valor equivale a la cantidad de
carbohidrato que se consume en la leche humana y se considera óptimo para el
crecimiento y el desarrollo durante los primeros 6 meses de vida. Para infantes de 7 a
12 meses de edad, el AI se estableció en 95 g/día. Este valor se basa en la cantidad de
carbohidrato que se consume de la leche humana y los alimentos complementarios en
las dietas de infantes en este grupo etario. Sobre las cantidades recomendadas de
carbohidrato no existen diferencias de género para los valores de RDA o AI.
La cantidad de carbohidrato de la dieta que respalda una salud óptima es
desconocida pero se ha establecido un rango de distribución de macronutrimentos
aceptable, con una contribución de carbohidrato de entre el 45 % y el 65 % de
consumo de energía. El potencial para efectos adversos del sobreconsumo de
carbohidratos fue considerado. De modo específico, se examinaron los efectos
potenciales del índice glucémico, la ingesta total de azúcar y la ingesta de azúcar
agregada en el aumento del riesgo de enfermedad cardíaca coronaria, cáncer, diabetes
u obesidad. En la actualidad, las pruebas disponibles son insuficientes para apoyar un
límite superior de ingesta de carbohidrato basado en el índice glucémico de la dieta.
La Organización Mundial de la Salud recomienda que la ingesta de azúcar agregada
no exceda el 10 % del total del consumo de energía (116).
Las recomendaciones de la American Heart Association establece un límite
superior diario de consumo de energía proveniente del azúcar agregada de 100 kcal
para mujeres y 150 kcal para hombres (117).
CARBOHIDRATOS Y ENFERMEDAD CRÓNICA
Azúcar y caries dental

La caries dental es una enfermedad creada por la placa bacteriana en el esmalte de los
dientes. Se produce la desmineralización gradual y progresiva del esmalte, la dentina
y el cemento. Muchos estudios han sugerido que los carbohidratos, especialmente
azúcares y en particular la sucrosa son componentes dietéticos importantes que
promueven la caries dental.
A pesar de una gran cantidad de investigación clínica y de laboratorio, sin
147
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embargo, la relación entre el azúcar y las caries sigue estando poco caracterizada.
La principal razón para esto es la complejidad del problema, debido a que la
formación de caries involucra interacciones tales como nutrimentos y componentes
alimentarios de la dieta, placa bacteriana, flujo y composición de saliva, estado de
minerales y flúor, genética, edad, y hasta la procedencia étnica. El organismo más
común en la placa dental asociado con la caries es el streptococcus mutans pero otras
bacterias parecen contribuir. La mayo-ría de los estudios se enfocan en los ácidos
(láctico y acético) generados por azúcares (sucrosa) y las bacterias pero la compleja
formación y acumulación de placa por dextrano insoluble producto de la sucrosa,
también pueden ser características importantes (118, 119). Es posible el papel de los
ácidos, como el ácido fosfórico añadido a muchos refrescos, en la desmineralización
en la caries dental.
Impacto del consumo de fructosa en la salud
El consumo de azúcares simples comprende una porción significativa de la ingesta de
energía dietética y ha aumentado en forma significativa a partir de la década de 1980.
El consumo medio anual de sucrosa más fructosa en países desarrollados es,
aproximadamente, el 25 % de la ingesta calórica. Los procedimientos de un seminario
sobre los aspectos salubres de los azúcares dietéticos resumen este tema (120).
Aunque no se dispone de información precisa acerca de la ingesta total de fructosa, la
ingesta media per capita en Estados Unidos, a partir del consumo combinado de
sucrosa y HFCS, está probablemente en el rango de 25 a 35 kg/año/persona. Se ha
postulado que la fructosa contribuye a enfermedades metabólicas, incluyendo
hiperlipidemia, resistencia a la insulina y obesidad (92). La idea de que la fructosa
posee estos efectos metabólicos adversos se basa en el número sustancial de estudios
que informan que las dietas alimentarias altas en sucrosa y altas en fructosa, en
animales experimentales inducen aumento de peso, hiperlipidemia, resistencia a la
insulina, hipertensión y la aparición acelerada de la diabetes (1219, hallazgos
avalados por la información brindada por un pequeño número de estudios humanos)
(92).
148
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Figura 2-5. Señales prolongadas que regulan la ingesta de alimentos y la homeostasis energética. La
insulina y la leptina son importantes reguladores prolongados de la ingesta de alimentos y el balance
energético. Tanto la insulina como la leptina actúan sobre el sistema nervioso central inhibiendo la ingesta de
alimentos e incrementando el gasto de energía, generalmente mediante la activación del sistema nervioso
simpático (SNS). La insulina es secretada por las células β en el páncreas endócrino en respuesta a los
nutrimentos circulantes (glucosa y aminoácidos) y a las hormonas incretinas, polipéptido insulinotrópico
dependiente de glucosa (GIP) y péptido similar al glucagón 1 (GLP-1), que se liberan durante la ingestión y
absorción de comida. La insulina también puede actuar indirectamente median-te la estimulación de
producción de leptina, a partir del tejido adiposo a través del incremento del metabolismo de la glucosa. En
contraste, la grasa dietética y la fructosa no estimulan la secreción de insulina y, por lo tanto, no aumenta la
producción de leptina. La grelina, una hormona producida por células endocrinas en el estómago, aumenta la
ingesta de alimentos y disminuyen la oxidación de las grasas y pare-ce tener un papel anabólico en la
regulación prolongada del equilibrio energético. La secreción de grelina normalmente se suprime después de
las comidas pero no es suprimida por el consumo de grasas o fructosa. Las señales prolongadas interactúan
con las señales de corto plazo en la regulación de la homeostasis energética y parecen establecer la
sensibilidad a los efectos que producen saciedad de las señales de corto plazo tales como la colecistoquinina.
(Adaptado con autorización de Havel PJ. Peripheral signals conveying metabolic information to the brain:
short-term and long-term regulation of food intake and energy homeostasis. Exp Biol Med [Maywood]
2001;226:963–77.)
Debido a las diferencias en el metabolismo hepático de la fructosa y la glucosa
discutidas anteriormente, la fructosa es más lipógena que la glucosa y, por lo tanto, en
el hígado, se convierte con más rapidez en triglicérido, el que puede exportarse como
VLDL que contiene apolipoproteina-B y se almacena en el tejido adiposo. Además,
varios estudios han demostrado que la fructosa aumenta los niveles de triglicéridos
circulantes en el período postprandial (122-124), y la evidencia indica que este efecto
es menos pronunciado en personas con hiperlipidemia o resistencia a la insulina (83,
149
ERRNVPHGLFRVRUJ
125, 126). Por lo tanto, el consumo prolongado de una dieta alta en fructosa puede
incrementar el riesgo de ateroesclerosis y otra enfermedad cardiovascular. Además, la
información indica que comparado con la glucosa, consumir fructosa con comidas,
que no estimulan la secreción de insulina, produce la reducción de las
concentraciones de leptina circulante y una supresión de la grelina postprandial
atenuada, una hormona producida por el estómago para estimular el hambre y
aumentar la ingesta de alimentos (124). Por lo tanto, con respecto a las hormonas
insulina, leptina y grelina que están implicadas en la regulación endócrina prolongada
de la ingesta de comida, el equilibrio de energía y la adiposidad corporal (127, 128),
la fructosa dietética se comporta en forma similar a la grasa dietética más que a otros
tipos de carbohidratos que componen la glucosa (fig. 2-5). La ausencia de efecto de la
fructosa sobre estas hormonas sugiere que el consumo prolongado de una dieta rica
en fructosa podría contribuir, junto con la grasa dietética y la inactividad, a una
absorción incrementada de energía, aumento de peso y obesidad.
En un estudio diseñado para abordar y comparar los efectos metabólicos del
consumo de fructosa y glucosa en la composición corporal y en el metabolismo de
lípidos y carbohidratos, hombres y mujeres mayores (de 40 a 72 años), con sobrepeso
u obesos consumieron bebidas endulzadas con glucosa y fructosa por 10 semanas a
un 25 % de los requerimientos de energía (110).
Durante las primeras 8 semanas de la intervención, cuando los sujetos consumieron
las bebidas endulzadas junto con sus dietas usuales a voluntad, ambos grupos de
sujetos aumentaron aproximadamente 1,5 kg. En los sujetos que consumían bebidas
endulzadas con fructosa, sin embargo, los investigadores notaron un aumento
significativo en la grasa intraabdominal (visceral) que no se observó en el grupo de
sujetos que consumían bebidas endulzadas con glucosa, en el cual el incremento de la
grasa del área abdominal ocurrió principalmente en el compartimento subcutáneo.
Además, los sujetos que consumían bebidas endulzadas con fructosa presentaban
aumentos de isótopos determinados por lipogenia de novo, perfiles de triglicérido
postprandial 24 horas, colesterol LDL, apolipoproteína- B, colesterol LDL poco
denso, LDL oxidado, lipoproteínas remanentes y un 20 % de reducción de la
sensibilidad a la insulina que no ocurrió en los sujetos que consumían bebidas
endulzadas con glucosa. Se observan diferencias importantes en los efectos de la
fructosa y de las bebidas endulzadas con fructosa entre hombres y mujeres en el
metabolismo de carbohidratos y lípidos (110, 129, 131). Los efectos metabólicos o
efectos de la fructosa dietética y los mecanismos mediante los cuales el consumo de
la fructosa aumenta la adiposidad visceral y altera adversamente los perfiles lipídicos
y la sensibilidad a la insulina, han sido sujeto de varias revisiones (109, 123, 132–
134).
150
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3 FIBRA DIETÉTICA1
HOLLY J. WILLIS Y JOANNE L. SLAVIN
¿CUÁL ES LA DEFINICIÓN DE FIBRA?

¿CUÁLES SON LAS CARACTERÍSTICAS DE LA FIBRA?
¿QUÉ ALIMENTOS CONTIENEN FIBRA Y EN QUÉ CANTIDAD?
¿CUÁLES SON LAS RECOMENDACIONES DE INGESTA DE FIBRA?
¿CUÁNTA Y QUÉ TIPO DE FIBRA CONSUMEN LA MAYORÍA DE LAS PERSONAS EN ESTADOS
UNIDOS?
¿QUÉ SUCEDE CON LA FIBRA EN EL TUBO DIGESTIVO?
¿CUÁLES SON LOS BENEFICIOS DE LA FIBRA PARA LA SALUD?
Enfermedad cardiovascular
Diabetes tipo 2 y control glucémico
Control del apetito
Peso corporal
Cáncer
Inmunidad
Tránsito rápido y estreñimiento
SI LA FIBRA ES BENÉFICA PARA LA SALUD, COMER EN EXCESO ¿ES PERJUDICIAL?
1Abreviaturas: ADA, American Dietetic Association; AI, ingesta adecuada; EC, enfermedad cardiovascular;
ECC, enfermedad cardíaca coronaria; FDA, Food and Drug Administration; GI, gastrointestinal; HDL,
lipoproteína de alta densidad; IOM, Institute of Medicine; LDL, lipoproteína de baja densidad; PPT, Polyp
Prevention Trial; SCFA, ácido graso de cadena corta.
¿CUÁL ES LA DEFINICIÓN DE FIBRA?
En la década de 1950, la fibra fue descrita como toda porción no digerible de la pared
celular vegetal (1). Ha transcurrido más de medio siglo y no ha habido muchos
cambios. En el 2002, el Institute of Medicine (IOM) declaró que la fibra total es la
suma de la fibra dietética más la fibra funcional (2). La fibra dietética consta de
carbohidratos no digeribles y lignina, que son intrínsecas e intactas en los vegetales,
mientras que la fibra funcional consta de carbohidratos no digeribles, aislados, que
poseen efectos fisiológicos benéficos en los seres humanos. Gobiernos y
organizaciones alrededor del mundo han descrito definiciones similares de fibra.
Una definición de fibra aceptada mundialmente fue propuesta por la Codex
Alimentarius Commission (parte de la Food and Agriculture Organization y la World
Health Organization) a mediados del 2009. Sin embargo, esta definición aún no ha
sido aprobada por la US Food and Drug Administration (FDA).
A pesar de las diferencias de matices, todas las definiciones concuerdan en que la
fibra es mayormente carbohidrato que no es digerido o absorbido en forma completa
en el intestino delgado pero que puede fermentarse en el intestino grueso.
¿CUÁLES SON LAS CARACTERÍSTICAS DE LA FIBRA?
151
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No importa que definición se decida aceptar, existe una amplia diversidad de tipos de
fibra y cada uno es único. En Estados Unidos, la fibra debe ser incluida en la etiqueta
de información nutricional en los envases de alimentos, pero la fibra soluble e
insoluble también se puede identificar específicamente (3). Estos valores de fibra se
miden mediante métodos aceptados por la Association of Official Analytical
Chemists. La fibra es, sin lugar a dudas, una sustancia completa, por lo que
caracterizar una fibra sólo por su solubilidad sería negligente. De hecho, en el 2001 el
panel de Fibra del IOM recomendó que esta práctica sea abandonada debido a que la
solubilidad de la fibra no era un predictor de los efectos fisiológicos. Las
características tales como la viscosidad y la fermentación pueden ser más importantes
para predecir los beneficios de la fibra para la salud en los seres humanos.
La viscosidad es similar a la solubilidad y con frecuencia (pero no siempre) se
asocia con las propiedades de retención de agua de la fibra (4). Determinar la
viscosidad de un producto líquido es relativamente simple pero los métodos
utilizados para determinar la viscosidad de la fibra como parte de un alimento o de
una dieta es difícil y sus resultados son inconsistentes entre los diferentes métodos.
Por ejemplo, una fibra particular puede ser extremadamente viscosa en agua pero
cuando se hornea en el pan con otros ingredientes, esa misma fibra puede
comportarse un poco diferente. Los estudios en animales intentaron determinar la
viscosidad del contenido intestinal después de que un animal comiera varias fibras
(5). Sin embargo, no es razonable extrapolar los resultados de la viscosidad en un
punto determinado del proceso digestivo porque es probable que la viscosidad cambie
en diferentes puntos del tubo digestivo y en diferentes momentos a lo largo de todo el
proceso digestivo.
La fermentación de la fibra también es importante, aunque difícil de valorar.
Puesto que la fibra no se digiere en el intestino delgado, llega intacta al intestino
grueso y disponible para la fermentación por la microflora residente (6). El proceso
de fermentación produce ácidos grasos de cadena corta (SCFA), los cuales están
disponibles para su absorción por los colonocitos. Se cree que la fermentación de la
fibra desempeña un papel clave en la salud colónica.
Sin embargo, ni las exploraciones in vitro ni las in vivo clarifican el modo en el que
una fibra determinada puede fermentarse en un individuo específico.
Los métodos in vitro intentan determinar la fermentabilidad mediante la
inoculación de varias fibras con muestras de materia fecal humana pero este sistema
cerrado, estático, no representa la dinámica y el ambiente cambiante del colon
humano (7). Las mediciones in vivo de la fermentación de la fibra son imposibles de
extrapolar a la situación in vivo dado que el intestino grueso de cada individuo es
colonizado con diferentes tipos y cantidades de microflora.
152
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El dilema es que esta viscosidad y fermentación son dos características importantes
de la fibra, pero no existen “reglas de oro” para medir cualquiera de estas dos
propiedades. En última instancia, esta limitación plantea discusiones sobre los
desafíos de la fibra y debería considerarse cuando se interpretan las investigaciones
sobre fibra y salud.
¿QUÉ ALIMENTOS CONTIENEN FIBRA Y EN QUÉ CANTIDAD?
Los alimentos consumidos con mayor frecuencia son bajos en su contenido de fibra
dietética (tabla 3-1). En general, las raciones estándar de alimentos sólo contienen
aproximadamente entre 1 g y 3 g de fibra por porción. Los alimentos con alto
contenido de fibra se encuentran en aquellos alimentos secos tales como cereales de
grano entero, legumbres y frutas secas. Otras fuentes de fibra incluyen laxantes de
venta libre que contienen fibra, suplementos de fibra y alimentos fortificados con
fibra.
De acuerdo con la FDA, el método oficial para informar el contenido calórico de
153
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fibra es asumir que las fibras solubles proveen 4 kcal/g; este supuesto es sorprendente
para algunas personas debido a que 4 kcal/g es la misma cantidad de calorías que las
del carbohidrato totalmente digerible. Es notable también que se informe que la fibra
insoluble provee 0 kcal/g. Sin embargo, algunas fibras insolubles se fermentan en el
intestino grueso y producen SCFA. Los SCFA se absorben en el colon; por lo tanto,
el concepto de que la fibra insoluble aporta 0 kcal/g no siempre es verdadero. De
todos modos, la asignación de un valor calórico a la fibra es difícil debido a que cada
tipo de fibra no fermenta en la misma medida en cada individuo. La mejor estimación
de las calorías proporcionadas por la fermentación de la fibra es probablemente entre
1,5 kcal/g a 2,5 kcal/g de fibra (8), comparado con las 4 kcal/g de los carbohidratos
digeribles.
¿CUÁLES SON LAS RECOMENDACIONES DE INGESTA DE

FIBRA?
La etiqueta nutricional recomienda 25 g de fibra dietética para una dieta de 2 000

kcal. La IOM recomienda un nivel de ingesta adecuada (AI) de 14 g de fibra por cada
1 000 kcal de energía consumida para todas las personas mayores de 1 año. Basado
en el consumo de energía promedio a lo largo de Estados Unidos, esto equivale a
aproximadamente 25 g/día para mujeres y 38 g/día para hombres cuyas edades se
encuentran entre los 19 y los 50 años.
La recomendación para adultos mayores de 51 años de edad es 21 g/día para
mujeres y 30 g/día para hombres. La ingesta recomendada de fibra disminuye en los
adultos mayores debido a que los consumos de energía promedio tienden a disminuir
con la edad.
No existe información que sugiera que las mujeres embarazadas o en período de
lactancia podrían beneficiarse de una ingesta de fibra elevada. No obstante, puesto
que los consumos de energía aumentan para estos dos grupos, las AI recomendadas
son 28 g/día para mujeres embarazadas y 29 g/día para mujeres en período de
lactancia.
Además, dado que estas recomendaciones de fibras están vinculadas con las
recomendaciones calóricas, los niños de entre 1 y 3 años de edad tienen una AI para
la fibra de 14 g/día. Este valor es demasiado alto. La guía de consumo de fibras de “la
edad más 5” es más útil. Esto significa que es de esperar que un niño de 2 años de
edad consuma aproximadamente 7 g de fibra diarios (9).
¿CUÁNTA Y QUÉ TIPO DE FIBRA CONSUMEN LA MAYORÍA DE

LAS PERSONAS EN ESTADOS UNIDOS?
Los residentes de Estados Unidos habitualmente consumen menos de la mitad de las

cantidades recomendadas de fibras por día (aproximadamente 15 g/día) (8). Harinas,
granos y papas son las fuentes de fibras más populares en la dieta de Estados Unidos,
mientras que las frutas, legumbres y nueces son las fuentes consumidas en menores
cantidades (10).
Muchos fabricantes añaden fibra a los alimentos que normalmente no la contienen
154
ERRNVPHGLFRVRUJ
(esta se llama fibra funcional). Sin embargo, no está claro si la fibra funcional en
verdad aumenta la cantidad de fibra consumida o si estos productos simplemente se
convierten en un sustituto en la dieta de otros alimentos que contienen fibra (10).
La American Dietetic Association (ADA) sugiere que la adición de fibra funcional
a los alimentos es probable que sea de menor beneficio para la salud que el consumo
de alimentos integrales que son naturalmente altos en fibra (9).
Es posible satisfacer los niveles de ingesta de fibra recomendados sin alterar en
forma drástica la elección de alimentos. De hecho, el libro de ingesta dietética de
referencia brinda ejemplos específicos de dietas omnívoras que proporcionan fibra
adecuada (y otros nutrimentos) dentro de los límites calóricos razonables (8). El sitio
web del US Department of Agriculture Nutrient Data Laboratory provee un listado
completo del contenido de fibra de los alimentos más comúnmente consumidos (11).
¿QUÉ SUCEDE CON LA FIBRA EN EL TUBO DIGESTIVO?
En general, el estómago se vacía de una comida promedio en aproximadamente 2 a 5

horas, se elimina a través del intestino delgado en aproximadamente 3 a 6 horas y a
continuación reside en el colon entre 12 y 42 horas (12). La fibra puede acelerar o
demorar el proceso en cualquier punto a través del tubo digestivo. El papel de la fibra
en el tubo digestivo es específico para las propiedades físicas y químicas únicas de
cada fibra. Por ejemplo, ciertas fibras viscosas (p. ej., β-glucano) puede absorber
grandes cantidades de agua y formar geles, que pueden aumentar la distensión
gástrica y lentificar el tiempo de vaciado gástrico (13). Sin embargo, otras fibras (p.
ej., salvado de trigo y almidón resistente) pueden no influir en el tiempo de distensión
o vaciamiento gástrico (14). Independientemente del tiempo que le toma a la fibra
vaciarse del estómago, la mayoría de las fibras permanecen intactas y son resistentes
a la degradación en el estómago.
En el intestino delgado, ciertas fibras pueden lentificar la digestión y la absorción
de todos los nutrimentos, incluyendo carbohidratos digeribles, proteínas y grasa (15,
16). La absorción reducida o retardada del carbohidrato explica el potencial de ciertas
fibras para mitigar la respuesta glucémica. Aunque muchos estudios proporcionaron
evidencia de que los alimentos que contienen fibra pueden reducir las
concentraciones de glucosa o insulina comparados con los alimentos libres de fibras
(17), otros estudios explicaron que estas relaciones son más complejas de lo que se
creía anteriormente. Muchos ensayos aleatorios controlados han sugerido que la
respuesta glucémica a los alimentos que contienen fibra depende de la viscosidad de
la fibra, la dosis de la fibra y la matriz de los alimentos (18).
La función de la fibra en el intestino grueso depende de dos factores clave: la
fermentabilidad de una fibra específica y la microflora residente en el intestino grueso
de un individuo. Las fibras tales como la pectina y los fructooligosacáridos son
extensamente fermentadas, mientras que la celulosa y el salvado de trigo son
fermentados lentamente o no son fermentados (19). El grado de fermentación afecta a
la masa fecal, de tal manera que las fibras menos fermentables pueden aumentar la
masa fecal y contribuir a un efecto laxante. Las fibras fermentables también poseen el
potencial de crear masa fecal, pero este efecto no se deriva de la propia fibra. En
155
ERRNVPHGLFRVRUJ
cambio, las fibras fermentables puede conducir a un incremento en la masa
bacteriana, lo que puede atraer agua y aumentar el tamaño de las heces.
¿CUÁLES SON LOS BENEFICIOS DE LA FIBRA PARA LA SALUD?
Resumir las conclusiones de la investigación acerca de fibras y salud es difícil debido

a que con frecuencia es imposible determinar si los resultados saludables son
consecuencia de la fibra en sí misma o consecuencia de los cambios en la densidad de
nutrimentos y en la ingesta de nutrimentos que ocurre cuando la fibra está presente en
un alimento. Específicamente, las dietas altas en fibras con frecuencia aumentan la
ingesta de compuestos biológicamente activos tales como los fitoquímicos y
antioxidantes que no están presentes en las dietas bajas en fibra.
Dicho esto, muchos estudios epidemiológicos y de intervención sugieren que la
ingesta regular de fibra está asociada con varios resultados benéficos para la salud.
Estos beneficios, sin embargo, dependen en gran parte del tipo de fibra consumida,
como así también del consumidor.
Enfermedad cardiovascular
El nivel de AI de 14 g de fibra por cada 1 000 kcal de energía consumida, establecido
por el IOM, se basa en la protección contra la enfermedad cardiovascular (EC). Por lo
tanto, los datos para esta relación son fuertes. Los estudios epidemiológicos sugieren
que la ingesta adecuada de fibra disminuye el riesgo de EC y de enfermedad cardíaca
coronaria (ECC), principalmente a través de la reducción de las concentraciones de
lipoproteína de baja densidad (LDL). Por ejemplo, una revisión informó que la
prevalencia de ECC fue 29 % menor en individuos en el quintil más alto de ingesta
dietética de fibra comparado con aquellos en el quintil más bajo (20).
Aunque la literatura epidemiológica es convincente, este tipo de datos no puede
utilizarse para suponer causa y efecto. Los resultados de ensayos clínicos aleatorios
son inconsistentes pero parecen indicar que la fibra desempeña un papel benéfico en
la reducción de las concentraciones de proteína C-reactiva, las concentraciones de
apolipoproteina y la presión sanguínea, cada uno de los cuales son biomarcadores de
enfermedad coronaria. Una revisión de los estudios de intervención controlados
encontró que las fibras hidrosolubles (específicamente β–glucano, psilio, pectina y
goma guar) fueron más efectivas para disminuir las concentraciones de colesterol
sérico LDL sin afectar las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL)
(21). En Estados Unidos se aceptan las afirmaciones de que la avena, la cebada y el
psilio tienen la capacidad de disminuir las concentraciones de lípidos en séricos (9).
Aunque podría ser útil para identificar la mayoría de los tipos de fibra más
benéficos y las dosis de fibra necesarias para prevenir las EC, este tipo de
información no está disponible. Sin embargo, la tabla 3-2 resume varios tipos y dosis
de fibra que han demostrado reducir las concentraciones de colesterol LDL (20).
Diabetes tipo 2 y control glucémico
Se han propuesto diversas teorías sobre la relación entre la ingesta de fibra y la
diabetes tipo 2. Por ejemplo, el consumo regular de la cantidad de fibra recomendada
tiene el potencial de atenuar la tasa de absorción de glucosa, prevenir el aumento de
156
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peso e incrementar la carga de nutrimentos y antioxidantes benéficos en la dieta, que
pueden ayudar a prevenir la diabetes (9).
Numerosos estudios de poblaciones base a gran escala apoyaron una fuerte
relación entre el consumo de fibra y el desarrollo de la diabetes tipo 2. En un estudio
sobre una población base multiétnica, el cual siguió a 75 000 personas durante 14
años, las personas que comían más de 15 g/día de fibra presentaron un riesgo
significativamente menor de padecer diabetes (22).
Específicamente, el alto consumo de fibra proveniente de cereales redujo el riesgo
de diabetes en un 10 % en hombres y mujeres, mientras que el alto consumo de fibra
de vegetales redujo el riesgo en un 22 % en hombres, pero no en mujeres. En otro
estudio, las personas que comieron altas cantidades de fibra insoluble (más de 17
g/día) o fibra de cereal (más de 8 g/día) presentaron un riesgo menor de desarrollar
diabetes tipo 2 que las personas con menores ingestas de fibra (23). En el mismo
estudio, la ingesta de fibra soluble no se asoció al riesgo de padecer diabetes.
Tomaría muchos años (y sería muy costoso) para que un estudio de intervención
valorara el impacto de una dieta controlada en fibras a largo plazo en el desarrollo de
diabetes. Por lo tanto, el modo más común de valorar esta relación es a través de
intervenciones que miden la respuesta glucémica después de la ingesta de fibra. Los
estudios de intervención proporcionan resultados inconsistentes.
Por ejemplo, comparada con una dieta controlada de 5 semanas, una dieta de avena
β–glucano (5 g) reduce significativamente las respuestas de la glucosa postprandial y
la insulina, mientras que una dieta de centeno β–glucano (5 g o 10 g) no lo hace.
Muchos ensayos de intervención precisos no pudieron encontrar la relación entre la
ingesta de fibra y la respuesta de glucosa postprandial (25-27).
Sin embargo, la ADA indicó que las concentraciones de glucosa sérica son en
general menores cuando las dietas proporcionan 30 a 50 g/día de fibra de fuentes de
alimentos integrales, comparado con dietas bajas en fibras (9) La ADA también
sugirió que los suplementos de fibra que proporcionan un adicional de 10 g/día a 29
g/día de fibra pueden tener algunos beneficios en términos del control glucémico.
Control del apetito
La ingesta de fibra y la saciedad están relacionadas pero es probable que diferentes
tipos de fibra alteren la sensación de saciedad (28–31). La relación puede depender de
varios factores, incluyendo el tipo de fibra consumida (soluble, insoluble, viscosa o
fermentable), la dosis de fibra (1 g frente a 25 g), la persona individual (hombre,
mujer, una persona con obesidad o delgadez, joven, anciano) y la duración de la
ingesta de fibra (una dosis en el almuerzo o un consumo diario durante años).
Se han utilizado numerosos mecanismos para describir el modo en que la fibra
influye en la sensación de satisfacción y de saciedad. La mayor satisfacción puede ser
producto de un aumento en el tiempo requerido para masticar ciertos alimentos ricos
en fibras (29, 30). El aumento del tiempo de masticación promueve la producción de
saliva y ácido gástrico, lo que puede incrementar la distensión gástrica. Algunas
fibras solubles o viscosas se unen al agua y esto también puede aumentar la
distensión. Se cree que la distensión estomacal desencadena señales aferentes vagales
de plenitud, lo que es probable que contribuya a la satisfacción durante las comidas y
a la saciedad en el período postprandial (32). Más aún, ciertas fibras pueden generar
157
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un vaciamiento gástrico más lento y disminuir la tasa de absorción de glucosa en el
intestino delgado. Cuando la glucosa se elimina lentamente, la respuesta de la
insulina también puede ser una menos aguda. La glucosa postprandial lenta y
constante y las respuestas de la insulina muchas veces se correlacionan con la
satisfacción y la saciedad, aunque no siempre (33).
A medida que los alimentos se mueven a través del tubo gastrointestinal (GI)
superior e inferior, se liberan varias hormonas relacionadas con la saciedad y se
envían señales al cerebro (v. también cap. sobre control de la ingesta de alimentos y
apetito). Se cree que muchas de estas hormonas intestinales (p. ej., grelina,
polipéptido YY, péptido similar al glucagón) regulan la sensación de saciedad, la
ingesta de comidas y el equilibrio total de energía (34).
El freno ileal también puede influir en la sensación de saciedad. Este mecanismo
de retroalimentación inhibitoria controla el tránsito de la comida a través del tubo GI
(35). Mientras un alimento es empujado fuera del estómago por contracción y hacia
dentro del intestino delgado, los mensajeros distales dictan la rapidez con que los
alimentos atravesarán el tubo digestivo. Mediante el control de la velocidad y el
movimiento de los alimentos ingeridos, la digestión y absorción de nutrimentos se
optimiza. Los tipos y cantidades de nutrimentos consumidos influyen en la acción del
freno ileal; sin embargo, el papel de la fibra en la activación del freno ileal aún no es
clara (36). Por último, ciertos tipos de fibra se fermentan, en gran parte, en el colon.
El proceso de fermentación se ha descrito como un posible modificador de la
saciedad (37-39).
Estudios de intervención de fibra y saciedad proporcionaron resultados
conflictivos. Es claro que no todas las fibras son equivalentes en lo referente a la
sensación de saciedad. Las fibras viscosas, tales como el salvado de avena y el psilio,
pueden ser más efectivas, si bien las fibras insolubles que sobreviven al transito
intestinal, tales como el salvado de trigo y la celulosa, pueden alterar la saciedad de
forma positiva. Además, las fibras de cereales enteros pueden incrementar la saciedad
más que los procesados o las fibras aisladas del mismo alimento (40, 41).
Peso corporal
En 1973, Heaton describió la manera en que la ingesta de fibra puede reducir el
consumo de energía, lo cual, en teoría, podría conducir a la pérdida de peso (42). En
la actualidad, estudios prospectivos de una población base informan consistentemente
que las personas que consumen mayores cantidades de fibra pesan menos que las
personas que consumen menores cantidades (43).
158
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De hecho, un estudio informó que en un período de 20 meses, por cada gramo de
incremento en el total de la fibra consumida por día, el peso corporal se reducía en
0,25 kg (44).
En la mayoría de las investigaciones a gran escala, la ingesta de fibra a menudo
varía en conjunto con otros factores de estilo de vida protectores, tales como la
ingesta de fruta y vegetales y hábitos de ejercicio. Además, las dietas ricas en fibra
son típicamente más bajas en grasa y densidad energética, siendo ambas cualidades
útiles para mantener un peso corporal saludable. Es importante considerar este factor,
puesto que la simple adición de suplementos de fibra a la dieta puede no generar los
mismos resultados.
Considerando la información clínica, Howarth y cols. (29) resumieron los
resultados de más de 50 estudios de intervención que evaluaban las relaciones entre el
consumo de energía, el peso corporal y la ingesta de fibra. Estos investigadores
estimaron que el aumento de la ingesta de fibra en 14 g/día estaba asociada con una
reducción del 10 % en el consumo de energía y una pérdida de peso de 2 kg durante
alrededor de 4 meses. Los cambios observados en el consumo de energía y el peso
corporal ocurrieron sin considerar si la fuente de fibra era un alimento naturalmente
rico o un suplemento de fibra funcional.
Cáncer
Cáncer de colon En la década de 1970, muchos informes sugirieron que el incremento
en la prevalencia de cáncer colorrectal era un resultado de dietas bajas en fibras (45).
Estos supuestos se basaban predominantemente en las diferencias en las tasas de
cáncer colorrectal entre naciones y regiones con altas y bajas ingestas de fibras; este
tipo de información claramente carece de evidencia causal.
Desde el 2005, los resultados de varios estudios a gran escala, que incluyen
algunos ensayos de intervención, han sugerido que la ingesta de fibra no está asociada
con un riesgo total para el cáncer colorrectal (46-48). Por ejemplo, el Polyp
Prevention Trial (PPT), realizado hace 8 años, valoró los efectos de una dieta rica en
fibras (18 g/1 000 kcal), en frutas y en vegetales y baja en grasas en la recurrencia de
pólipos adenomatosos en el colon (49). Este estudio no pudo mostrar un efecto de la
dieta en la recurrencia del adenoma después de 8 años de seguimiento. Posiblemente,
los adenomas recurrentes no eran un marcador apropiado para el desarrollo del cáncer
de colon. Sin embargo, este estudio es el mayor ensayo de intervención y el más
integral hasta la fecha. La ausencia de una relación entre las intervenciones de una
dieta rica en fibra y el riesgo de cáncer colorrectal puede ser auténtica o puede ser el
reflejo de un largo período de latencia para el desarrollo del cáncer. La poca
adherencia a inter-venciones dietéticas entre los participantes del estudio, también
puede haber diluido la fuerza de esta relación. Cuando los “supercumplidores” del
PPT (participantes del estudio que informaron haber superado todos los objetivos
dietéticos durante un período de 4 años) se agregaron a un subgrupo de análisis, los
investigadores encontraron un 35 % de reducción en la recurrencia de adenoma
colorrectal comparado con los controles (50). Estos super-cumplidores, sin embargo,
también tenían un conjunto de factores de estilo de vida estadísticamente diferentes.
Por lo tanto, si la ingesta de fibra es protectora contra el cáncer colorrectal continúa
sin ser claro. Sin embargo, los nuevos diseños de estudios esperan poder revelar
159
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mejores opciones para el entendimiento de los cambios colónicos durante el
desarrollo del cáncer de colon y específicamente la forma en que estos cambios
pueden estar relacionados con la ingesta de fibras (51).
Cáncer de mama
Los factores reproductivos y la grasa corporal puede afectar las concentraciones de
estrógenos, progesterona e insulina; cada uno de estos valores se ha identificado
como un factor de riesgo potencial para el desarrollo de cáncer de mama. Se ha
planteado la hipótesis de que la ingesta de fibra reduce el riesgo de desarrollo de
cáncer de mama específicamente mediante el metabolismo de modulación hormonal.
Esta hipótesis se basa, en gran parte, en la investigación que muestra que las mujeres
vegetarianas excretan más estrógenos fecales y han disminuido sus concentraciones
de estrógeno en el plasma en comparación con mujeres que consumen proteína
animal (52). Sin embargo, varios estudios prospectivos de una población base no
pudieron encontrar una asociación entre la ingesta de fibra y el riesgo de cáncer de
mama en la mujer (53, 54).
Por el contrario, un estudio más reciente informó que las mujeres
postmenopáusicas que consumían más de 26 g/día de fibra tenían un riesgo de cáncer
de mama un 13 % menor que las mujeres que consumían menos de 11 g/día de fibra
(55). La reducción del riesgo fue más fuerte para tumores lobulares que para tumores
ductales y para tumores receptores negativos de estrógeno y progesterona que para
los tumores receptores positivos. La fibra de granos, frutas, vegetales y frijoles no
está relacionada con el riesgo de cáncer de mama, mientras que la ingesta de fibra
soluble (pero no insoluble) está inversamente asociada con el riesgo de cáncer de
mama. Este hallazgo confirma que el cáncer de mama es una enfermedad compleja y
es probable que los factores dietéticos, como la ingesta de fibra, no desempeñen un
papel consistente a través de los subtipos específicos de cáncer o del estado
menopáusico.
Inmunidad
Algunos datos indican un incremento de la función inmunitaria con la ingesta de
fibra. El mecanismo de acción a menudo implica la presencia o ausencia de cierta
micro-flora intestinal. Los probióticos y prebióticos suelen ser utilizados en
discusiones sobre la fibra y la función inmunitaria. Los probióticos son
microorganismos vivos que, cuando son consumidos, sobreviven al tránsito a través
del tubo GI y benefician al anfitrión (56). Los prebióticos son los ingredientes no
digeribles de los alimentos que estimulan el crecimiento o la actividad de la bacteria
benéfica en el colon (56) (v. también cap. sobre prebióticos o probióticos). Los
probióticos se añaden comúnmente a los alimentos y a los productos que contienen
fibra, mientras que los prebióticos son a menudo un tipo de fibra (p. ej., las
fructooligosacáridas). La investigación sobre los posibles beneficios en la salud de los
probióticos y los prebióticos, ha sido constante durante varios años, si bien los
estudios de investigación de los efectos de estas sustancias en el sistema inmunitario
y los procesos inflamatorios son escasos. Los efectos de los probióticos sobre la
función inmunitaria, infección e inflamación se revisaron en el 2009 (57). En general,
160
ERRNVPHGLFRVRUJ
los datos indican que las relaciones dependen en gran medida del tipo de especies y
cepas valorado. Lactobacillus y bifidobacterium son las dos especies probablemente
más estudiadas y consideradas benéficas para varias enfermedades. También se
condujo una revisión similar sobre los prebióticos (58). Los resultados de ensayos en
seres humanos son mixtos. Diez ensayos de prebióticos que involucraban infantes y
niños informaron efectos benéficos sobre resultados infecciosos, mientras que quince
ensayos en adultos mostraron poco efecto.
Tránsito rápido y estreñimiento
Una revisión de cerca de 100 estudios valoró el efecto de la ingesta de fibra en los
hábitos intestinales (59). La revisión indicó que todas las fuentes de fibra pueden
conducir a un incremento en la producción de heces. Sin embargo, no todas las fibras
contribuyen de igual manera. Por ejemplo, la pectina (el tipo de fibra encontrado en la
pulpa de frutas, tales como manzanas) incrementa el peso de las heces sólo un 1,3 g/g
de fibra consumida, mientras que el salvado de trigo incrementa el peso de las heces
en 5,7 g/g de fibra consumida. La explicación de estas diferencias de peso de las
heces se basa en gran medida en las propiedades distintivas de cada fibra. Lo que
contribuye al tamaño de las heces es lo siguiente: ciertas fibras pueden contener más
agua que otras, algunas fibras pueden ser menos susceptibles a la degradación en todo
el tubo digestivo y las fibras fermentables pueden incrementar la masa bacteriana. En
general, las heces de gran tamaño se asocian a un tránsito más rápido a través del
colon y, por lo tanto, a menor estreñimiento (60).
SI LA FIBRA ES BENÉFICA PARA LA SALUD, COMER EN

EXCESO ¿ES PERJUDICIAL?
A pesar de que no se ha establecido un nivel de ingestión superior tolerable (UL) para

la ingesta de fibra, ciertos tipos de fibras pueden causar gases, distensión abdominal,
molestias abdominales o cambios indeseables en los movimientos intestinales. Sin
embargo, estos efectos no son más que “síntomas” del consumo de fibra y no son una
indicación de toxicidad por fibra. La tolerancia varía ampliamente entre individuos.
Por ejemplo, en un estudio en el cual los sujetos consumían 10 g de inulina, algunos
sujetos no describieron efectos, mientras que otros informaron numerosos síntomas
durante 48 horas en forma continua; este hallazgo confirmó el amplio rango de
tolerancia en los individuos (61).
Más aún, algunas investigaciones indican que las dietas ricas en fibra están
significativamente asociadas con la reducción en concentraciones hormonales y con
una alta probabilidad de anovulación (62). Las dietas ricas en fibra también son una
preocupación debido a su relación con la reducción de la absorción de minerales,
incluyendo calcio, hierro y zinc (9). Sin embargo, para las poblaciones occidentales
que consumen una dieta típica baja en fibras, la reducción en la absorción de
minerales no es un problema clínico. Además, la investigación sugiere que ciertas
fibras (p. ej., la inulina) en realidad pueden mejorar la absorción de calcio en
poblaciones específicas (63).
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162
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4 LÍPIDOS, ESTEROLES Y SUS METABOLITOS1
PETER J. H. JONES Y TODD RIDEOUT
INTRODUCCIÓN HISTÓRICA
QUÍMICA Y ESTRUCTURA
Triglicéridos y ácidos grasos
Fosfolípidos
Esteroles
CONSIDERACIONES DIETÉTICAS
DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN
Digestión en la boca y el esófago
Digestión intestinal
Absorción
Digestión y absorción de fosfolípidos
Digestión y absorción de esteroles
TRANSPORTE Y METABOLISMO
Solubilidad de lípidos
Sistema de transporte exógeno
Sistema de transporte endógeno
Apolipoproteínas, proteínas de transferencia de lípidos y metabolismo de la lipoproteína
Factores dietéticos que ejercen influencia en las lipoproteínas plasmáticas
OXIDACIÓN Y CONVERSIÓN DE LÍPIDOS EN OTROS METABOLITOS
Oxidación de ácidos grasos
BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS
Ácidos grasos
Colesterol
FUNCIONES DE LOS ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES
Funciones e integridad de la membrana
BIOSÍNTESIS Y FUNCIÓN DE LOS EICOSANOIDES
NECESIDADES DE ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES
Necesidades de ácidos grasos n-6
1Abreviaturas: AI, ingesta adecuada; APO, apolipoproteína (con modificador, p. ej., Apo-A); ATP,
trifosfato de adenosina; BS, sales biliares; CE, éster de colesterol; CETP proteína de transferencia de éster de
colesterol; CH, colesterol; CO, ciclooxigenasa; CoA, coenzima A; DG, diglicérido; DHA, ácido
docosahexaenoico; EAR, necesidad media estimada; EFA, ácido graso esencial; EFAD, insuficiencia de
ácido graso esencial; EPA, ácido eicosapentaenoico; ER, retículo endoplasmático; FA, ácido graso; FABP,
proteína que une ácidos grasos; FAD, dinucleótido de flavina-adenina; HDL, lipoproteína de alta densidad;
HETE, ácido hidroxieicosatetraenoico; IDL, lipoproteína de media densidad; LCAT, aciltransferasa de
lecitina colesterol; LCFA, ácidos grasos de cadena larga; LDL, lipoproteína de baja densidad; LO,
lipoxigenasa; LPL, lipasa de lipoproteína; LT, leucotrieno; MG, monoglicérido; MUFA, acido graso
monoinsaturado; NAD, dinucleótido de nicotinamida y adenina; NADH, dinucleótido de nicotinamida y
adenina reducido; NPC1L1, proteína Niemann-Pick-C1-tipo 1; PC, fosfatidilcolina; PE,
fosfatidiletanolamina; PG, prostaglandina; PGHS, sintasa de prostaglandina H; PI, fosfatidilinositol; PL,
fosfolípido; PPAR, receptor activado por proliferador de peroxisoma; PUFA, ácido graso poliinsaturado;
SAFA, ácido graso saturado; SCFA, ácido graso de cadena corta; TBARS, sustancias reactivas al ácido
tiobarbitúrico; TG, triglicérido; TRL, lipoproteína rica en triglicéridos; TXA, tromboxano; VLCFA, ácidos
grasos de cadena muy larga; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
163
ERRNVPHGLFRVRUJ
Evans y Burr, en 1927, fueron los primeros en demostrar que la insuficiencia de

grasas afectaba gravemente tanto el crecimiento como la reproducción de animales de
laboratorio, a pesar del agregado en sus dietas de vitaminas A, D y E liposolubles.
Sugirieron que la grasa contenía una nueva sustancia esencial denominada vitamina
F. El trabajo de los mismos investigadores en 1929 fue el prime-ro en demostrar la
importancia nutricional de componentes lípidos específicos en grasas. En una
experimentación con ratas recién destetadas alimentadas con una dieta libre de grasa,
se observó crecimiento insuficiente, piel escamosa, necrosis de la cola e incremento
en la mortalidad; trastornos que se revirtieron al alimentarlas con ácido linoleico
(C18:2n-6). Los mismos autores describieron los trastornos en fertilidad y el aumento
del consumo de agua como síntomas adicionales de la insuficiencia de C18:2n-6 o
ácido α-linoleico (C18:3n-3). Posteriormente, el término ácidos grasos esenciales
(EFA) fue acuñado por Burr y Burr para aquellos ácidos grasos (FA) no sintetizados
en mamíferos y para los cuales las insuficiencias pueden revertirse mediante la
incorporación en la dieta de FA específicos.
Se observó que el ácido araquidónico (C20:4n-6), también reconocido como un
EFA en 1938, es aproximadamente tres veces más efectivo que el C18:2n-6 para
atenuar los síntomas de la insuficiencia de EFA (EFAD). Se ha demostrado que
C18:2n-6 sufre transformaciones biológicas que lo convierten en C18:4n-6; de tal
manera, se determinó que C18:2n-6 es el EFA primario insaturado que requiere la
dieta animal. Aunque varias investigaciones pudieron generar EFAD en una amplia
variedad de especies alimentadas con dietas carentes de EFA, fue recién en 1958 que
la EFAD se describió por primera vez en el ser humano. Niños con una dieta basada
en una fórmula de leche con insuficiencia de EFA, mostraron síntomas graves en la
piel que se aliviaron con el agregado de C18:2n-6.
Holman y cols. (1) en 1982 informaron el primer ejemplo de síntomas de
insuficiencia atribuidos a insuficiencia de C18:3n-3 en una niña de 6 años mantenida
por vía parenteral con una emulsión lipídica a base de aceite de cártamo rica en
C18:2n-6. Neuringer y cols. (2) en 1984 demostraron la insuficiencia de C18:3n-3 en
crías de monos Rhesus que presentaban pérdida de actividad visual. También se
describió la insuficiencia de C18:3n-3 en pacientes que habían recibido de 0,02 % a
0,09 % calorías como los FA n-3 por entubado gástrico durante un período de 2,5 a
12 años (3). El suplemento de C18:3n-3 administrado a los pacientes aliviaba la
dermatitis escamosa y las bajas concentraciones de FA n-3 en plasma y eritrocitos.
QUÍMICA Y ESTRUCTURA
Las grasas y los lípidos son generalmente definidos como una clase de compuestos
solubles en solventes orgánicos como la acetona, el éter y el cloroformo. Las grasas y
lípidos varían considerablemente en tamaño y polaridad y varían de triglicéridos
hidrófobos (TG) y ésteres esteroles a fosfolípidos (PL) y cardiolipinas más polares.
Los lípidos dietéticos también incluyen el colesterol (CH) y los fitoesteroles. A
diferencia de otras clases de macronutrimentos, la falta de miscibilidad en agua de los
164
ERRNVPHGLFRVRUJ
lípidos requiere su procesamiento especializado durante la digestión, absorción,
transporte, almacenamiento y utilización, un requerimiento que los distingue de otros
macronutrimentos dietéticos.
Triglicéridos y ácidos grasos
Los triglicéridos o triacilgliceroles conforman, sin duda, la mayor proporción de

lípidos dietéticos consumidos por humanos. Un triglicérido está compuesto por 3
ácidos grasos esterificados con una molécula de glicerol en una de tres posiciones de
enlace estereoquímicamente distintas, denominadas sn-1, sn-2 y sn-3. Las variaciones
en el tipo de ácido graso y su patrón de enlace con el glicerol aumenta aún más la
heterogeneidad de la composición de los triglicéridos. Para la mayoría de los aceites
dietéticos, aproximadamente el 90 % de la masa de triglicéridos consiste en ácidos
grasos generalmente de cadenas de hidrocarburo no ramificadas con un número par
entre 4 y 26 de átomos de carbono (4). Los ácidos grasos de cadenas muy largas
(VLCFA) aparecen en tejidos cerebrales y tejidos especializados como en la retina y
los espermatozoides (5, 6). El tejido adiposo contiene ácidos grasos de variadas
longitudes.
Además de diferencias en el largo de la cadena, los ácidos grasos varían en el
número y posición de los enlaces dobles a lo largo de la cadena de hidrocarburo. La
tabla 4-1 presenta los principales ácidos grasos. Los sistemas que sirven para
identificar la posición de los enlaces dobles a lo largo de la cadena de hidrocarburo
incluyen el recuento de carbonos de cada uno de los extremos de la molécula del
ácido graso. El sistema “Δ” menos común cuenta enlaces dobles desde el extremo
carboxilo de la cadena de acil grasa. El método más común es el de la identificación
165
ERRNVPHGLFRVRUJ
de la posición del primer carbono de un doble enlace relacionado con el extremo
metilo de F, denominado “n” u “omega” para indicar distancia del primer enlace a lo
largo de la cadena de carbono. Un FA monoinsaturado (MUFA) debe tener al menos
12 átomos de carbono de largo, típicamente con el doble enlace en la posición n-9 o
n-7. El agregado de más enlaces dobles produce un FA poliinsaturado (PUFA).
Cada doble enlace subsiguiente ocurre casi invariable-mente tres átomos de
carbono más adelante en la cadena de carbono desde el enlace precedente. Por lo
tanto, el número de enlaces dobles dentro de un ácido graso está restringido por el
largo de la cadena, pero no excederá los seis. Los ácidos grasos de 18 átomos de
carbono o mayores que poseen más de un simple enlace doble contendrán el primer
enlace de su serie sólo en las posiciones n-9, n-6 o n-3. En un ácido graso de 16
átomos de carbono, el primer enlace doble puede ubicarse en la posición n-7.
La esencialidad dietética de un ácido graso depende de la posición del primer doble
enlace respecto del extremo metilo. Durante la formación de novo de ácidos grasos
mediante las enzimas biosintéticas, no se forman enlaces dobles en posiciones más
cercanas al extremo metilo que n-9. Por tal motivo, los ácidos grasos con enlace
doble en las posiciones n-6 y n-3, como clases individuales, son considerados
esenciales en la dieta. Estos ácidos grasos esenciales (EFA) deben, por lo tanto,
obtenerse de los vegetales u otros organismos que poseen vías enzimáticas para su
construcción. Aunque los tejidos de mamíferos contienen cuatro familias de PUFA
(n-3, n-6, n-7 y n-9), sólo aquellos de las clases n-6 y n-3 son esenciales en la dieta.
Todos los otros ácidos grasos pueden ser sintetizados por el ser humano de fuentes
alternativas de energía dietética.
Los enlaces dobles en las grasas dietéticas ocurren más comúnmente en la
configuración cis. Los enlaces trans ocurren como resultado de la hidrogenación, el
proceso utilizado para aumentar la estabilidad del aceite y median-te el metabolismo
microbiano en rumiantes. Los enlaces trans reducen la movilidad interna de rotación
de la cadena de acil graso y son menos reactivos a la adición electrofílica como
halogenación, hidratación e hidrogenación (7, 8). La mayoría de los FA trans
dietéticos son monoenes de 18 carbonos de largo. El principal FA trans, el ácido
elaídico (C18:1n-9 trans), tiene un punto de fusión de 44° C frente a 13° C del ácido
oleico (C18:1n-9). Los enlaces trans también se encuentran en ácidos grasos que
contienen más de un solo enlace doble. Un ejemplo es el ácido linoleico conjugado
que contiene enlaces dobles cis y trans separados por sólo dos átomos de carbono en
lugar de tres.
Fosfolípidos
Son limitadas las cantidades de lípidos dietéticos que son fosfolípidos (PL). Los
fosfolípidos se diferencian de los triglicéridos (TG) en que contienen grupos de
cabezas polares que confieren propiedades anfipáticas a la molécula. Los fosfolípidos
son anfifilos insolubles con un grupo de cabeza hidrofílico comúnmente zwiterión
(que contiene tanto carga positiva como negativa) y colas hidrófobas compuestas por
dos cadenas de ácidos grasos más largas. Estos grupos de cabeza se unen a la fracción
de glicerol primario mediante enlaces de fosfato. Los grupos de cabeza polar varían
en tamaño y carga e incluyen inositol, colina, serina, etanolamina y glicerol.
166
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Esteroles
Figura 4-1. Estructura molecular de los esteroles más importantes en alimentos (las cadenas laterales sólo se
muestran en las cuatro estructuras inferiores).
El colesterol (CH), formado por un núcleo esteroide y una cola hidrocarbonada
ramificada, se encuentra en la dieta de manera libre y esterificada con ácidos grasos.
El colesterol sólo se encuentra en alimentos de origen animal; los aceites vegetales
están libres de colesterol. Los materiales vegetales, sin embargo, contienen
fitoesteroles, compuestos que están químicamente relacionados con el colesterol. En
la figura 4-1 se puede observar una lista de fitoeste-roles dietéticos comunes. Los
fitoesteroles difieren en su configuración química de la cadena lateral y el patrón
esteroide de unión de anillos. Los fitoesteroles dietéticos más comunes incluyen β-
sitosterol, campesterol y estigmasterol. La hidrogenación Δ-5 de estos fitoesteroles
forma fitoeste-roles saturados que incluyen campestanol y sitostanol (estanoles) que
se encuentran en muy pequeñas cantidades en dietas normales pero pueden ser
comercialmente producidos. Los esteroles y estanoles vegetales son comúnmente
esterificados adrede a ácidos grasos como FA C-18:2 n-6 y n-3 para mejorar su
167
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solubilidad y biodisponibilidad.
La ingesta de grasas de un norteamericano medio representa del 35 % al 40 % del

total de calorías consumidas (9, 10). Más del 95 % del total de la ingesta de grasas es
en triglicéridos, el porcentaje restante lo integran fosfolípidos, ácidos grasos libres,
colesterol y esteroles vegetales. La cantidad total de triglicéridos dietéticos en la dieta
norteamericana asciende, de esta manera, a aproximadamente al rango comprendido
entre los 80 g hasta 130 g/día. Además de la ingesta dietética, los lípidos ingresan al
tubo digestivo tanto por vía de liberación de las células mucosas y por bilis, como a
través de contribuciones bacterianas.
En casi ninguna otra instancia, la elección de alimentos ejerce tanta influencia
sobre la composición de nutrimentos como en el caso de las grasas.
Como los triglicéridos dietéticos varían ampliamente en la composición de los

ácidos grasos, lo mismo ocurre con el consumo de ácidos grasos (tabla 4-2). Existen
grandes diferencias en la composición de ácidos grasos de aceites tanto de origen
vegetal como animal, en gran medida debido a factores genéticos y ambientales. En
168
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el caso de grasas de origen animal, la composición de la alimentación también ejerce
su influencia en la composición final de los ácidos grasos. Como se indica más
adelante, estos factores influyen en la composición de los ácidos grasos de los tejidos.
Figura 4-2. Hipótesis de transporte de los ácidos grasos y 2-monoglicéridos mediante hidrólisis por lipasa,
transferencia micelar y etapas de absorción celular.
El consumo de FA trans en la dieta norteamericana no se ha establecido
firmemente pero las estimaciones lo ubican entre el 2 % y el 7 % del total de ingesta
de energía (8, 11) mientras la American Heart Asociation recomienda limitar las
grasas trans a menos del 1 % de la energía (12, 13). La cantidad de FA trans
dietéticos ha disminuido en las últimas décadas, en parte porque el aumento del
consumo de grasa vegetal ha sido compensado por la disminución del contenido de
FA trans de muchos alimentos elaborados con grasa vegetal (7).
La contribución dietética del colesterol varía significativamente en los distintos
alimentos. En la dieta norteamericana típica se consume generalmente de 250 mg a
700 mg de colesterol por día y la mayor proporción de esa cantidad se esterifica con
ácidos grasos. La reducción de las concentraciones del colesterol dietético puede
lograrse excluyendo la grasa animal y huevos de la dieta. La dieta norteamericana
típica contiene aproximadamente 250 mg/día de esteroles vegetales y las dietas
vegetarianas contienen mayores cantidades (14).
Digestión en la boca y el esófago

La digestión de lípidos dietéticos incluye una serie de procesos específicos que
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permiten la absorción a través del entorno hidrosoluble de los intestinos. La digestión
comienza en la cavidad bucal con los procesos de saliva-ción y masticación. La lipasa
lingual, liberada por las glándulas serosas de la lengua con la saliva, comienza la
hidrólisis de ácidos grasos libres de triglicéridos en la posición n-3. La hidrólisis
continúa en el estómago, donde la lipasa gástrica digiere lípidos y prefiere
triglicéridos que contienen ácidos grasos de cadena corta (SCFA). La composición de
grasa que ingresa al duodeno superior está constituida por aproximadamente el 70 %
de triglicéridos, siendo el porcentaje restante una mezcla de productos de la hidrólisis
parcialmente digeridos.
Digestión intestinal
La digestión intestinal requiere de sales biliares (BS) y lipasa pancreática. Los tres
principales componentes lípidos de la bilis, el fluido emulsionante producido por el
hígado, son las sales biliares, los fosfolípidos y los esteroles. Las sales biliares
primarias, que son aquellas sintetizadas directamente partiendo del colesterol
hepático, incluyen BS trihidroxi y dihidroxi; en concreto, el colato y el
quenodesoxicolato, respectivamente. Las sales biliares secundarias, que incluyen
desoxicolato y litocolato, son sales biliares primarias que sufren una conversión
bacteriana del colato y quenodesoxicolato en el intestino grueso.
La lipasa pancreática, principal enzima de la digestión de triglicéridos, actúa
hidrolizando enlaces de éster en las posiciones sn-1 y sn-3 (fig. 4-2). Las sales
biliares inhiben la actividad lipasa a través del desplazamiento de las enzimas de su
sustrato en la superficie de los cuerpos lipídicos. La colipasa, también una proteína
pancreática, revierte la inhibición producida por las sales biliares en la lipasa
pancreática uniendo la lipasa y asegurándose su adhesión a los cuerpos lipídicos.
Entonces, mediante su afinidad a las sales biliares, fosfolípidos y colesterol, la
colipasa facilita el transporte de los productos de la hidrólisis monoglicéridos (MG) y
ácidos grasos libres de los cuerpos lipídicos a la micela que contiene sales biliares.
Los ácidos grasos enlazados en la posición sn-2 de monoglicéridos, fosfolípidos y
ésteres de colesterol (CE) son resistentes a la hidrólisis por lipasa. La acción de la
lipasa pancreática es extremadamente rápida y los monoglicéridos y ácidos grasos
libres se producen más rápidamente que su subsiguiente incorporación a las micelas
(15).
La solubilización micelar de los productos de la hidrólisis de las grasas es resultado
de las acciones anfipáticas de las sales biliares y fosfolípidos, secretados en la bilis a
una proporción aproximada de 1:3. El colesterol está presente en la bilis sólo en su
forma no esterificada, que es la principal forma de esterol (16). El extremo polar de
las sales biliares está orientado hacia el entorno acuoso del quimo, mientras que los
extremos no polares que contienen grupos de hidrocarburo enfrentan el centro de la
micela. Las sales biliares y fosfolípidos naturalmente se unen de tal manera que los
extremos no polares forman un núcleo hidrófobo. La incorporación de
monoglicéridos en la micela aumenta la capacidad de la partícula de solubilizar
ácidos grasos libres y colesterol. Las micelas de sales biliares generalmente poseen la
más alta afinidad con monoglicéridos y ácidos grasos de cadena larga insaturados
(LCFA) (17). Tanto los diglicéridos como los triglicéridos tienen una incorporación
limitada en las mice-las. En formación, las micelas mixtas que contienen FA, MG,
170
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CH, PL y BS migran a la capa acuosa sin agitar adyacente a la superficie de la
membrana de enterocitos con borde en cepillo.
Absorción
El proceso de absorción de lípidos parece ocurrir en gran medida mediante difusión
pasiva. Las micelas que contienen productos grasos de la digestión existen en un
equilibrio dinámico; la acción peristáltica y las contracciones del intestino mantienen
una alta frecuencia de contacto inter-micelar. Este contacto produce la distribución de
componentes de las micelas más pobladas a las menos pobladas, que en consecuencia
equipara la concentración en la micela de los productos de la digestión. De esta
manera, durante la digestión de un bolo de grasa, las micelas acumulan los productos
de la digestión de manera uniforme. Con la acción de las lipasas pancreática se
liberan los 2 monoglicéridos y ácidos grasos libres hasta que se alcanza la capacidad
de saturación micelar.
La penetración de las micelas en la capa acuosa sin agitar que bordea las células de la
mucosa intestinal constituye la primera etapa de la absorción. Las micelas, aunque no
así las microgotas lípidas, se acercan e ingresan a esta capa acuosa, de manera
selectiva, por dos razones: primero, las micelas son partículas mucho más pequeñas
(30 Å a 100 Å) que las microgotas emulsificadas de grasa (25 000 Å + 20 000 Å) y
segundo, la naturaleza hidrófoba de las micro-gotas lipídicas más grandes produce
una solubilización reducida en el área de la capa acuosa sin agitar.
El transporte de los productos micelares a través de la capa acuosa hacia el interior
de los enterocitos ocurre como se ilustra en la figura 4-2. Los productos de la
digestión son transportados desde las micelas a través de la capa acuosa quieta y
crean un efecto de reacción en cadena. Esta acción depende la concentración celular
más baja de productos de la digestión en el enterocito. Las proteínas ligantes de
ácidos grasos intestinales (FABP) ayudan en las maniobras transmucosas de los
ácidos grasos producto de la digestión y posiblemente de monoglicéridos y sales
biliares. Se demostró que la elevada actividad de las FABP en el intestino distal está
asociada a una mayor absorción de ácidos grasos (18).
La eficiencia general de absorción de grasas en los adultos humanos es de
aproximadamente el 95 %. Sin embargo, la naturaleza cualitativa de las grasas
dietéticas ejerce influencia sobre la eficiencia general (19). Hay evidencia a favor de
afirmar que a mayor largo de cadena de ácidos grasos existe menor eficiencia de
absorción. De manera similar, la distribución de posición de los ácidos grasos en los
triglicéridos dietéticos es un importante factor determinante de la eficiencia de
absorción final. Cuando se sustituyó el octanoato, palmitato o linoleato en diferentes
posiciones en la molécula de triglicéridos, la distribución posicional alteró las
características de la digestión, absorción y transporte linfático de estos dos ácidos
grasos (20, 21). La tendencia natural de C16:0 de estar presente en la posición sn-2 en
la leche mater-na puede, por lo tanto, explicar la alta digestibilidad de esta grasa
láctea. Los ácidos grasos con cadenas de menos de 12 átomos de carbono también
son absorbidos pasivamente por el límite de la mucosa gástrica y recogidos por la
vena portal (22).
Las sales biliares micelares no son absorbidas con los productos de la digestión de
las grasas, sino que son absorbidas más adelante a lo largo del tubo intestinal. La
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absorción intestinal pasiva de sales biliares no conjugadas ocurre a través del
intestino delgado y el colon. Los componentes de transporte activo predominan en el
íleo e incluyen el receptor de la membrana con borde en cepillo, las proteínas
citosólicas ligantes de ácido biliar y proteínas de intercambio basolateral de aniones.
La recirculación enterohepática de sales biliares es eficiente en aproximadamente el
98 % (23).
Digestión y absorción de fosfolípidos
Los fosfolípidos dietéticos comprenden sólo una pequeña porción de lípidos
ingeridos; sin embargo, se secretan en grandes cantidades en la bilis. Los fosfolípidos
ayudan en la emulsificación de microgotas de triglicéridos así como en la
solubilización micelar de colesterol. En particular, la fosfatidilcolina (PC) es también
esencial en la estabilización de la micela dentro de la capa acuosa sin agitación. Los
fosfolípidos tanto de origen dietético como biliar son digeridos por escisión por la
fosfolipasa A2, una enzima pancreática segregada en la bilis. En contraste con la
lipasa pancreática, la fosfolipasa A2 escinde ácidos grasos en la posición sn-2 de
fosfolípidos, generando así lisofosfoglicéridos y ácidos grasos libres. Estos productos
se absorben a través de un proceso similar, tal como se describió anteriormente.
Digestión y absorción de esteroles
El colesterol en el intestino se origina tanto en la dieta como en la bilis. La cantidad
de colesterol en la dieta varía marcadamente según el grado de inclusión de alimentos
de origen no vegetal, mientras que la secreción del colesterol biliar es más
consistente. Ambos difieren de varias maneras. El biliar también se absorbe en un
área más proximal que el derivado de la dieta dentro del intestino delgado.
Al ser hidrófobo, el colesterol requiere un sistema especializado para que su
digestión y absorción ocurran en un ambiente hidrosoluble. Notablemente, la
eficiencia de la absorción de colesterol es mucho menor que la de los triglicéridos y
el factor principal que limita la proporción es la deficiente solubilidad micelar del
colesterol. Utilizando varias metodologías, los investigadores han demostrado que
sólo del 40 % al 45 % del colesterol se absorbe en el rango fisiológico de ingesta en
el ser humano (24). La digestión de CE dietético comprende liberación de ácidos
grasos esterificados a través de la acción de una hidrolasa de CE dependiente de sales
biliares segregadas por el páncreas. La eliminación de ácidos grasos esterificados no
parece limitar la proporción porque las mezclas de colesterol libre y esterificado se
absorben con igual eficacia en ratas (25). El esterol libre después se solubiliza en
mice-las mezcladas en el intestino delgado superior. En la actualidad, se acepta que la
absorción de colesterol dietético y endógeno en los enterocitos intestinales, está
fuertemente controlada por proteínas apicales ligadas a la membrana que sirven de
verdaderos guardianes de la absorción intestinal de colesterol. Niemann-Pick-Cl-like
1 (NPC1L1) se definió en un intento de identificar proteínas implicadas en el tráfico
intracelular de colesterol (26). Poco después, se identificó NPC1L1 como el supuesto
transporte de colesterol intestinal que utiliza un enfoque genómico bioinformático
que señala posibles transportes basados en características estructurales previstas con
una secuencia transmembrana y un dominio de la detección de esterol incluidos (27).
172
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De manera alternativa, los transportadores vinculantes del trifosfato de adenosina
(ATP), ABCG5 y ABCG8, existen como proteínas de flujo de salida de colesterol en
la superficie apical del enterocito intestinal. Las mutaciones en ABCG5 y ABCG8
intestinales causan sitosterolemia, una enfermedad hereditaria poco habitual
caracterizada por la hiperabsorción de esteroles vegetales y ateroesclerosis prematura
(28). Existen estudios que han hecho un gran avance en el conocimiento de la
estructura y funcionamiento de estos genes y han demostrado que ABCG5 y ABCG8
tienen las siguientes características: (a) cada uno contiene 13 exones organizados en
formación cabeza a cabeza y separados por una pequeña (<160 bases) región
intergénica; (b) estos son semi transportes que deben heterodimerizarse en el retículo
endoplasmático (ER) para ser una bomba de exportación funcional; (c) están
expresados en la superficie apical de los enterocitos intestinales y la membrana
canalicular de los hepatocitos y (d) funcionan en el flujo de salida de esteroles
neutrales desde el enterocito hasta la luz intestinal y generan la secreción biliar de
esteroles neutrales del hígado (27).
La cantidad de colesterol en las lipoproteínas circulantes parece responder
marginalmente a la cantidad dietética dentro del rango fisiológico normal.
Probablemente, los cambios compensatorios en la absorción y biosíntesis del
colesterol tienen la función de evitar que la concentración en la circulación sufra
grandes fluctuaciones debido a los cambios en la ingesta dietética (29). En contraste
con el colesterol, la absorción de esteroles vegetales es muy limitada y difiere en la
variedad de fitoesteroles dietéticos. Para el principal esterol vegetal β-sitosterol, la
típica eficacia de absorción es del 4 % al 5 %, aproximadamente una décima parte de
la del colesterol. La eficacia de absorción es mayor en el campesterol,
aproximadamente el 10 %, y casi inexistente para el sitostanol (30, 31). Esta
distinción según la estructura depende tanto del número de átomos de carbono en la
posición de cadena lateral C24 como del grado de hidrogenación del núcleo esterol.
La diferencia en la absorción en los distintos fitoesteroles se refleja en su
concentración en circulación. La concentración de campesterol en plasma es
generalmente mayor que la concentración de sitosterol mientras que el sitostanol
altamente saturado es casi indetectable (14).
La baja eficiencia de absorción de los fitoesteroles tiene una doble causa. En
primer lugar, los transportes apicales ABCG5 y ABCG8 poseen alta afinidad con los
fitoesteroles y los excretan preferentemente de regreso a la luz intestinal. En segundo
lugar, puede haber inadecuada esterificación de los fitoesteroles en la membrana de
los enterocitos. La esterificación del colesterol que depende de la acil coenzima A
(CoA): CH aciltransferasa (ACAT), excede la del β-sitosterol (32).
Los fitoesteroles dietéticos parecen competir entre sí y con el colesterol en
términos de absorción. El consumo de sitosterol reduce la absorción de colesterol y
esto, a su vez, disminuye las concentraciones del colesterol circulante. El agregado de
sitostanol a las dietas causa una disminución de la concentración del colesterol
circulante y esteroles vegetales insaturados (11), aparentemente a través de una
reducción en la absorción intestinal de ambos tipos de esteroles. Los esteroles
vegetales saturados e insaturados y sus ésteres son buenos para reducir la lipoproteína
total y la lipoproteína de baja densidad en suero (LDL) (32).
173
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Solubilidad de lípidos
El transporte de lípidos altamente hidrófobos a través de la circulación se logra en
gran medida utilizando agregados de lípidos y proteínas llamadas lipoproteínas. Los
principales componentes lípidos de las lipoproteínas son TG, CH, CE y PL. Los
componentes de las proteínas denominados apolipoproteínas o apoproteínas son
útiles para aumentar tanto la solubilidad de las partículas como el reconocimiento por
enzimas y receptores ubicados en la superficie exterior de las lipoproteínas. Las
principales clases de lipoproteínas se enumeran en la tabla 4-3. Las lipoproteínas se
diferencian en composición; sin embargo, todos los tipos caracterizan
apolipoproteínas hidrofílicas, cabezas polares de fosfolípidos y grupos hidroxilos de
colesterol que miran hacia afuera en la interface acuosa, con colas de acil PL y los
núcleos esteroide de CH orientados hacia el interior de la partícula de lipoproteína.
Las moléculas hidrófobas de CE y TG forman el núcleo de la partícula de
lipoproteína. De esta manera, los lípidos hidrófobos pueden solubilizarse y
transportarse internamente en el medio acuoso de la linfa, el plasma y los líquidos
extracelulares. Aunque las lipoproteínas tratadas en este capítulo y en capítulos
posteriores se clasifican en subclases, representan un espectro continuo de partículas
de lipoproteína que varía en tamaño, densidad, composición y función. El transporte
interno de los lípidos puede dividirse en un sistema exógeno y otro endógeno, que
reflejan lípidos de origen dietético e interno, respectivamente.
Sistema de transporte exógeno
El sistema de transporte exógeno transfiere lípidos de origen intestinal a tejidos
periféricos y hepáticos (fig. 4-3). El sistema exógeno comienza con la reorganización
en el enterocito de ácidos grasos, 2-MG, lisofosfolípidos, fosfolípidos, pequeñas
cantidades de glicerol y colesterol absorbidos en quilomicrones. Los triglicéridos de
quilomicrones se reagrupan predominantemente utilizando la vía del
monoacilglicerol. Los ácidos grasos absorbidos son activados por sintasa microsomal
de FA-CoA para producir acil-CoA y después se recombinan secuencialmente con 2-
MG a través de la acción de las aciltransferasas MG y DG.
La unión en el quilomicrón dentro del enterocito intestinal está fuertemente
regulada por la producción de apolipoproteína-β (Apo-β) y la actividad de la proteína
de transferencia de triglicérido microsomal (MTP), que transfiere lípidos a las
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partículas nacientes Apo-β (33). Además, la síntesis de nuevos lípidos parece ser una
fuerza motora para reunir las lipoproteínas y para su secreción. Tanto la absorción de
LCFA dietéticos como la incorporación en los triglicéridos por parte de la vía
glicerol-3-fosfato y el grupo de lipoproteínas, requieren FABP (34).
No todos los ácidos grasos deben ser incorporados a los quilomicrones para su
transporte. Los de menos de 14 carbonos de largo y aquellos que contienen varios
enlaces dobles, tienen, en distintos grados, transporte directo interno vía circulación
portal, y puede ser como triglicéridos vinculados a la lipoproteína o como ácidos
grasos libres (no esterificados) vinculados a la albúmina. La transferencia portal
brinda entrega inmediata de ácidos grasos al hígado si se la compara con el transporte
por quilomicrón. Los quilomicrones liberados por las células mucosas circulan
primero por el sistema linfático intestinal y por el tramo torácico y luego ingresan por
la vena cava superior. La liberación en la circulación es seguida por la hidrólisis de
triglicéridos en la superficie capilar de los tejidos mediante la lipoproteína lipasa
(LPL). La hidrólisis de triglicéridos dentro del núcleo del quilomicrón produce el
transporte de los ácidos grasos hacia los tejidos y la subsiguiente producción de
partículas de remanente de quilomicrón sin contenido de triglicéridos. Los
remanentes de quilomicrón posteriormente recogen CE de las lipoproteínas de alta
densidad (HDL) y se absorben con rapidez por el hígado.
Sistema de transporte endógeno
El transporte endógeno de lípidos y sus metabolitos comprende tres componentes
interrelacionados. El primero, que abarca lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y LDL, coordina el transporte
de los lípidos desde el hígado hacia los tejidos periféricos. El segundo, relacionado
con HDL, incluye una serie de eventos que regresan el colesterol desde los tejidos
periféricos hacia el hígado, denominado tras-porte reverso de colesterol. El tercer
componente del sistema, en el que no participan lipoproteínas, afecta la transferencia
de lípidos mediante ácidos grasos libres desde los reservorios donde se almacenan
hacia los órganos que los metabolizan.
175
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 4-3. Vías exógenas y endógenas de transporte de lípidos.
La figura 4-3 ilustra los componentes del sistema endógeno de lipoproteínas. El
sistema comienza con un conjunto de partículas de VLDL, principalmente en el
hígado y en menor medida en el intestino delgado. El conjunto de VLDL hepáticas
incipientes comienza en el ER y depende de la presencia de adecuados lípidos
esenciales, CE y triglicéridos. Al utilizar marcadores isotópicos estables, los
investigadores han estimado que se preforman la mayoría de los ácidos grasos de
triglicéridos en las VLDL (35, 36). En el aparato de Golgi, antes de la secreción de la
partícula, ocurre el agregado de lípidos de superficie, principal-mente fosfolípidos y
colesterol libre.
Luego de la secreción de partículas de VLDL en la circulación, se suceden algunos
intercambios de tejidos y lipoproteínas. Es importante destacar los depósitos de
lípidos en los tejidos periféricos. La hidrólisis de triglicéridos de la VLDL se lleva a
cabo mediante la acción de LPL, una enzima ubicada en el endotelio del tejido
vascular que media en la hidrólisis de triglicéridos de quilomicrones. Los ácidos
grasos libres generados por la lipasa pueden ser utilizados como fuente de energía,
como componente estructural de lípidos incluyendo fosfolípidos, leucotrienos (LT) y
tromboxanos (TXA) o reconvertidos en triglicéridos y almacenados. Los triglicéridos
y fosfolípidos provenientes tanto de los remanentes de quilomicrones como de la
LDL también se ven sometidos al proceso de hidrólisis mediante la enzima hepática
176
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lipasa. En ausencia de lipasa hepática, se produce acumulación de grandes partículas
de LDL y lipoproteínas ricas en triglicéridos (TRL). Mediante la reducción de
triglicéridos, la partícula de VLDL se convierte en colesterol menor y más denso y
remanente de TRL, estructuralmente análogos al remanente de quilomicrón. Se asocia
la alta concentración de remanente de TRL circulatorio con la progresión de la
enfermedad arterial coronaria.
Los remanentes de TRL en sí mismos pueden despejar el plasma a través de
receptores de lipoproteína hepática o ser convertidos a LDL menores. La LDL es la
principal proteína portadora de colesterol. Aunque la concentración de LDL se asocia
con el riesgo de enfermedad cardíaca en general, la evidencia sugiere que el
predominio de partículas de LDL menores y más densas en la circulación causa un
elevado riesgo de enfermedad coronaria (37). El receptor de LDL típicamente
definido permite una eficiente absorción hepática y catabolismo de LDL (38). La
LDL modificada u oxidada también puede ser absorbida por receptores depuradores
(scavenger) en macrófagos en varios tejidos, incluso la pared arterial.
El segundo componente del sistema de transporte endógeno, comúnmente
denominado trasporte reverso de colesterol incluye su desplazamiento desde tejidos
periféricos hacia el hígado. Desde 1975, cuando Miller y Miller (39) describieron el
efecto protector de la HDL en la ateroesclerosis, se ha desarrollado un arduo trabajo
para entender la estructura y función de la HDL de manera más clara. Las partículas
de HDL son altamente heterogéneas con subcomponentes originados tanto en el tubo
intestinal como en el hígado. Los investigadores han propuesto que las partículas
participan en el transporte reverso adquiriendo colesterol de tejidos y otras
lipoproteínas y transportándolo al hígado para su excreción. Muchos receptores están
implicados en el flujo de salida de colesterol de tejidos periféricos a la HDL. Los
receptores de membrana de la familia ABCA1 y ABCG1 intervienen con el flujo de
salida unidireccional de colesterol y fosfolípidos celulares hacia partículas de HDL
pobres y partículas de HDL ricas en lípidos, respectivamente. El receptor hepático
depurador, SR-B1, media la absorción del colesterol derivado de HDL en el hígado
(40). Debido a que la alta concentración de HDL se relaciona con un riesgo coronario
reducido en el ser humano, existe mucho interés en estrategias dietéticas y
farmacológicas para aumentar la concentración de DHL en circulación (41). El tercer
componente del sistema de transporte lipídico endógeno involucra el transporte de
ácidos grasos libres a través de la circulación no asociado a lipoproteínas. Estos
ácidos grasos, derivados en gran medida como producto de la hidrólisis del
triglicérido celular, se secretan por tejido adiposo en el plasma donde se unen a la
albúmina. Los ácidos grasos unidos a la albúmina son eliminados, de un modo basado
en el gradiente de concentración, por tejidos meta-bólicamente activos y se utilizan,
en gran medida, como fuentes de energía.
Alipoproteínas, proteínas de transferencia de lípidos y metabolismo de la
lipoproteína
El transporte de lípidos exógenos y endógenos entre los órganos en las lipoproteínas
no es incidental sino orquestado por una serie de apolipoproteínas. Las
apolipoproteínas otorgan mayor hidrosolubilidad, coordinan el transporte y las
actividades de las lipoproteínas, modulando la actividad enzimática y median en la
177
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eliminación de lipoproteínas de la circulación mediante receptores específicos.
Además, las tasas de síntesis y catabolismo de las principales lipoproteínas se regulan
en gran medida por apolipoproteínas de superficie que son reconocidas por receptores
celulares específicos.
Las lipoproteínas varían en el contenido de apoproteína. Apo-B es la principal
proteína contenida en quilomicrones y partículas de VLDL, IDL y LDL. Se asocia
una Apo-B-100 mayor con VLDL y LDL de origen hepático, mientras que la especie
Apo-B-58 de menor peso molecular se encuentra en quilomicrones y VLDL derivada
del intestino. Se considera que Apo-B-48 es generada por el mismo ARNm que Apo-
B-100. Sin embargo, en el intestino sólo la mitad del largo de la proteína Apo-B-100
se convierte debido a la presencia de una secuencia de terminación. Apo-E se
sintetiza en el hígado y está presente en todas las formas de lipoproteínas. Apo-E se
une con las moléculas del tipo heparina presentes en todas las células y a los
receptores de LDL. El gen de Apo-E es polimórfico con tres alelos (∊2, ∊3 y ∊4) que
codifican para isoformas E2, E3 y E4; al menos tres alelos del gen Apo-E producen
seis o más genotipos posibles que difieren en su capacidad de unirse al receptor de
LDL. El genotipo Apo-E se asocia con el total plasmático y LDL-CH y puede ser
vinculado a la incidencia de la enfermedad cardiovascular (42). La mayoría de las
partículas de HDL contienen Apo-A-I, la proteína estructural crucial para el HDL, así
como ApoA-II, Apo-A-IV y Apo-C. Apo-A-I y Apo-A-IV funcionan como
activadores de lecitina: CH aciltransferasa (LCAT), una enzima que esterifica el CH
en plasma. Las tres apoliproteínas C, Apo-C-I, Apo-C-II y Apo-C-III, poseen
distintas funciones y son todas ellas sintetizadas por el hígado. Apo-C-II, presente en
quilomicrones, VLDL, IDL, y HDL es importante en la activación de LPL junto con
Apo-E. Apo-C-III, presente en quilomicrones, IDL y HDL, puede inhibir la acción de
los PL.
Las apolipoproteínas intervienen en el transporte y distribución interorgánicas de
los lípidos en distintos niveles. Por ejemplo, la VLDL sufre modificación a través de
la acción de la LPL en tejidos periféricos, resultando así en la formación de partículas
de LDL. Apo-C-II, al activar la LPL, hidroliza VLDL y los triglicéridos de los
quilomicrones. Las investigaciones realizadas indican que la HDL intercambia Apo-E
y Apo-C por Apo-A-I y Apo-A-IV en los quilomicrones en circulación. La Apo-E es
importante para la eliminación del hígado de los remanentes de quilomicrones sin
contenido de triglicéridos.
Las apolipoproteínas son cruciales en la remoción de partículas de la circulación.
La LDL se elimina no sólo del plasma a las células hepáticas sino también a los
adipocitos, las células de los músculos lisos y los fibroblastos a través del receptor de
LDL. El primer proceso es dependiente del receptor e involucra la interacción de
Apo-B-100 y LDL con receptores de LDL específicos en la superficie de las células.
Cuantitativamente, la mayo-ría de los receptores de LDL están presentes en el hígado
(fig. 4-3). Los eventos postcontacto incluyen la concentración de esos receptores en
fosas recubiertas y la inter-nalización de LDL.
La actividad del receptor de LDL es sensible a la cantidad total, tanto como a la
fracción no esterificada de colesterol dentro de la célula. Los individuos con
anomalías genéticas heredadas que afectan sus receptores de LDL, tienen altísima
178
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concentración de LDL como resultado de fallos en la interacción entre los receptores
y las apoproteínas (43). De manera similar, los problemas genéticos en la estructura
de la apoproteína pueden resultar en aumento similar de la LDL. El colesterol en la
partícula de LDL puede sufrir modificaciones oxidativas dentro de la pared arterial y
puede ser absorbido por receptores depuradores de LDL macrófagos de manera no
regulada, con el posible resultado de la producción de células esponjosas y
aterogenia. La formación de la HDL también depende de manera crítica de las
apolipoproteínas. La coalescencia de complejos de PL y apolipoproteínas resulta en la
agregación de Apo-A-I, Apo-A-II y Apo-A-IV y posiblemente Apo-E, para formar
partículas nacientes de HDL. Estas formas de HDL con contenido de Apo-A-I,
menores y pobres en colesterol, son heterogéneas en tamaño y pueden ser clasificadas
en general como pre-β HDL o HDL discoidal. Con posterioridad, el HDL discoidal
sufre cambios en tamaño y composición en el plasma y los espacios extracelulares
como resultado de adquirir colesterol libre de las membranas celulares del tejido
periférico. El colesterol libre absorbido por la HDL se esterifica por vía de la enzima
LCAT y se traslada al núcleo de la partícula de HDL. Como la HDL se enriquece con
CE, Apo-CII y Apo-C-III son tomadas de otras proteínas para formar tres categorías
esféricas de HDL esférica, denominadas, en orden creciente de tamaño y contenido
lípido, HDL3, HDL2a y HDL2b. La HDL esférica puede atravesar ciclos repetidos de
aumento de tamaño y disminuir en un lapso circulatorio de 2 ó 3 días.
La eliminación de HDL esférica de la circulación y metabolismo puede producirse
por dos vías. En primer lugar, la HDL2 puede transferir moléculas de CE a
lipoproteínas que contienen Apo-B o directamente a las células. El transporte de
colesterol de la HDL2 ocurre mediante la proteína de transferencia de CE (CETP) que
media la transferencia de CE de la HDL2 a la VLDL y quilomicrones a cambio de
triglicéridos, después de lo cual las partículas que contienen Apo-B transportan CE al
hígado. La CETP es producida en el hígado y se asocia con la HDL. Como resultado
de la acción de la CETP, la HDL2 se reconvierte a la forma HDL3. Otras
apolipoproteínas sobre la HDL que tienen intervención en el transporte reverso del
colesterol y que pueden activar la LCAT incluyen Apo-A-IV, Apo-C-1 y Apo-E. En
segundo lugar, partículas enteras de HDL2 pueden ser absorbidas por receptores de
LDL y posiblemente por otro receptor de Apo-E en los hepatocitos. El contenido de
colesterol de las partículas de HDL puede ser transferido al hígado a través del
receptor depurador de B1 (SR-B1), que crea un canal lipofílico a través del cual la
HDL puede descargar su núcleo de CH.
Factores dietéticos que ejercen influencia en las lipoproteínas plasmáticas
Existen factores dietéticos que ejercen profunda influencia sobre la concentración de
lipoproteínas y su metabolismo, lo que a su vez, altera la susceptibilidad del
individuo a la ateroesclerosis. Se identificaron varios factores dietéticos importantes,
que incluyen grasa, colesterol, fibra, fitoesteroles, proteína, consumo de alcohol y
equilibrio energético. Los estudios clásicos originalmente revelaron que el consumo
de grasas saturadas produce un aumento de la concentración de lipoproteína total
circulante y colesterol de LDL en el ser humano (44). Se ha comprobado el aumento
de colesterol plasmático que producen los ácidos grasos saturados (SAFA),
179
ERRNVPHGLFRVRUJ
particularmente el ácido mirístico (C14:0) y palmítico (C16:0). Se cree que el
aumento del colesterol es producto del reservorio regulador de colesterol hepático
que cambia de CE a CH libre en condiciones dietéticas en las que los hepatocitos se
enriquecen con FA C14:0 y C16:0. Las mayores concentraciones de colesterol libre
en el hígado suprimen la actividad de los receptores de LDL y aumentan la
concentración circulatoria. La acumulación posterior a la ingesta de VLDL es más
prolongada en individuos que consumen dietas ricas en SAFA comparada con dietas
que contienen MUFA (45).
De manera inversa, existen estudios metabólicos que muestran que el consumo de
PUFA n-6 reduce los valores de colesterol circulatorio, aunque los datos
epidemiológicos no han podido demostrar un efecto directo de protección de los
PUFA dietéticos en el riesgo de enfermedad coronaria (46). De manera alternativa, el
consumo de PUFA n-3 de aceite de pescado guarda una relación fuertemente inversa
respecto de la incidencia de la enfermedad cardíaca y se asocia con su efectividad
para disminuir triglicéridos y su poder antiinflamatorio. Se ha demostrado que los
efectos antiinflamatorios de los FA n-3 se deben a su enlace con el receptor 120
unido a la proteína G.
Los PUFA n-3 que reducen la concentración de triglicéridos en circulación, tienen
sólo un impacto menor en la concentración de colesterol en lipoproteína en el ser
humano. El papel de los FA n-3 de reducir el riesgo de enfermedad cardíaca a través
de su acción antarrít-mica, también se está reconociendo cada vez más (47). Como
alternativa a los FA n-3 marinos, los aceites vege-tales elaborados para contener
cantidades significativas de ácido estearidónico 18:4(n-3), un intermediario
metabólico en la conversión de 18:3n-3 a 20:5n-3, han demostrado reducir múltiples
biomarcadores de riesgo de enfermedad cardiovascular.
El consumo de grasas ricas en MUFA también produce una reducción de la
concentración de colesterol, aunque no en mayor medida que las grasas ricas en
PUFA n-6. También se ha demostrado que el consumo de FA trans aumenta la
concentración de LDL y reduce la de HDL según la dosis. Las investigaciones
sugieren que el consumo de grasas trans puede aumentar la actividad de la CETP, lo
cual explica la mayor concentración de LDL circulatoria asociada con el consumo de
grasas trans (48). El papel que desempeña el colesterol dietético en la hiperlipidemia
ha suscitado un arduo debate. Dentro del rango del consumo normal, el cambio en el
contenido de colesterol dietético parece producir poco cambio en la concentración del
circulante o en su posterior metabolismo (49). Algunos individuos demuestran una
hipersensibilidad al colesterol dietético que puede confundir sobre la respuesta al
mismo dentro de la generalidad de una población.
La fibra dietética es un factor adicional que influye en la concentración de
colesterol (50). En general, las fibras insolubles como la celulosa, hemicelulosa y
lignina de los granos y vegetales tienen un efecto limitado sobre la concentración de
colesterol, mientras que las formas más solubles como la goma y la pectina
encontradas en legumbres y frutas poseen más propiedades reductoras. Las fibras
exhiben su acción reductora de colesterol con al menos tres mecanismos distintos al
simple reemplazo de ingredientes dietéticos hipercolesterolémicos. Primero, las fibras
pueden actuar como un agente secuestrador de colesterol y ácido biliar dentro del
180
ERRNVPHGLFRVRUJ
intestino delgado; segundo, la fibra probablemente reduce la tasa de aumento de
insulina disminuyendo la absorción de carbohidratos, disminuyendo así la síntesis de
colesterol y tercero, la fermentación de la fibra en el intestino grueso puede producir
SCFA que se absorben por la circulación portal e inhiben la síntesis de colesterol.
Los fitoesteroles, tal como se expuso anteriormente, son esteroles de base vegetal
similar en estructura al colesterol mamífero.
El consumo norteamericano de fitoesteroles es comparable al de colesterol, de
aproximadamente 300 mg/día a 400 mg/día, principalmente de aceites vegetales,
nueces y semillas. Los esteroles vegetales tienen una larga historia como agentes
eficaces en la reducción del colesterol; las primeras intervenciones animales y
clínicas informadas se llevaron a cabo a principios de la década de 1950. Cytellin, el
primer producto farmacéutico basado en fitoesteroles con propiedades reductoras de
colesterol se mostró efectivo en altas dosis de 6 g/día a 18 g/día. Desde principios de
la década de 1990 muchos y variados productos alimenticios fortificados con
fitoesteroles, que incluyen alimentos untables, jugos, aderezos para ensaladas y leche
de soja, aparecieron en el mercado de más de 35 países. Diversos metaanálisis
sugieren que el consumo de fitoesteroles en las dosis recomendadas de 2 g/día reduce
la concentración del colesterol plasmático en un 10 % al interferir en la absorción
intestinal del mismo (32).
La calidad de la ingesta proteica es un factor adicional que puede ejercer su
influencia sobre la concentración de colesterol circulante, ya que el consumo de
proteína animal frente a la vegetal aumenta la concentración circulante. El consumo
de alcohol es otro factor dietético, aunque controvertido, asociado con el riesgo de
enfermedad cardíaca. La relación entre el consumo de alcohol y la concentración de
colesterol tiene forma de “J”. Con niveles bajos de ingesta, el vino y las bebidas de
alta graduación alcohólica, aunque no así la cerveza, producen un perfil lípido más
favorable reduciendo los valores de la LDL y elevando los de la HDL. Además, el
consumo excesivo de calorías que produce obesidad está asociado a mayores
concentraciones de colesterol circulante. Diversos estudios han dejado demostrado
que la concentración tanto de CH como de triglicéridos desciende con la pérdida de
peso (51). La distribución del exceso de peso parece estar más fuertemente asociada
con la concentración de lípidos circulantes que con la cantidad de peso (52). En
resumen, estos factores dietéticos sugieren que la sustitución de alimentos de origen
animal, ricos en grasas saturadas, de energía densa, por aquellos obtenidos de fuentes
vege-tales garantiza el mantenimiento de un perfil deseable de lípidos circulantes.
OXIDACIÓN Y CONVERSIÓN DE LÍPIDOS EN OTROS

METABOLITOS
Oxidación de ácidos grasos

Comparado con otros macronutrimentos, los ácidos grasos son los que aportan la
energía más densa debido a su alto contenido en uniones de carbono e hidrógeno, que
son uniones más fuertes y por lo tanto contienen energía más oxidable que las
uniones entre carbono y otros átomos, tal como las encontradas en carbohidratos,
proteínas y alcoholes. Para que los ácidos grasos aporten energía, deben atravesar
181
ERRNVPHGLFRVRUJ
diversas etapas incluyendo el transporte a los tejidos oxidativos, absorción
transcelular, transferencia mitocondrial y subsiguiente β-oxidación.
Los ácidos grasos particionados para su oxidación sufren la activación a acil-CoA
graso que luego debe ingresar a la mitocondria para la oxidación. Sin embargo, los
LCFA y sus derivados CoA no pueden atravesar la membrana mitocondrial sin una
unión con carnitina mediada por transferasa, sintetizada en humanos de lisina y
metio-nina. Luego de la transmisión de acil-carnitina grasa a través de la membrana
mitocondrial, los ácidos grasos son reactivados con CoA mientras que la carnitina
retorna a la superficie citoplasmática.
La β–oxidación mitocondrial de los ácidos grasos produce la liberación
consecutiva de unidades de acetil-CoA 2-carbonos del extremo carboxilo de la
cadena acil. Antes de la liberación de cada unidad de 2-carbonos, los átomos de β-
carbono de la cadena acil sufren una degradación cíclica a través de cuatro etapas
incluyendo la deshidrogenación (pérdida de hidrógenos), hidratación (agregado de
agua), deshidrogenación (pérdida de hidrógenos) y escisión. Estas cuatro reacciones
completan un ciclo de β-oxidación. Para las uniones insaturadas dentro de los FA, la
reacción inicial de deshidrogenación es omitida. El ciclo completo se repite hasta que
la cadena de acil graso se degrada por completo.
También se produce la β-oxidación de ácidos grasos en los peroxisomas, aunque
existen varias diferencias entre la oxidación de ácidos grasos peroxisomal y
mitocrondrial. En primer lugar, los peroxisomas y el ER contienen acil Co-A
sintetasa de cadena muy larga, esta es la enzima responsable de la activación de los
VLCFA pero las mitocondrias no, motivo por el cual los VLCFA se oxidan
predominantemente en los peroxisomas. En segundo lugar, la reacción inicial en la β-
oxidación peroxisomal (desaturación de acil-CoA) se cataliza por una oxidasa acil-
CoA grasa que contiene una dinucleótido de flavina adenina (FAD), que se presume
que es la enzima limitante, mientras que la acil-CoA deshidrogenasa es la primera
enzima en la vía mitocondrial. Además, la β-oxidación peroxisomal no está
directamente relacionada con la cadena de transferencia de electrones que conserva la
energía mediante fosforilación oxidativa. En los peroxisomas, los electrones gene-
rados en el primer paso de oxidación son directamente transferidos al oxígeno
molecular produciendo peróxido de hidrógeno que se elimina por catalasa, mientras
que la energía que se produce en el segundo paso de oxidación (reducción de
dinucleótido de nicotinamida y adenina [NAD+]) se conserva en forma de electrones
de alto nivel de energía de NAD reducido (NADH).
Modulación dietética de la oxidación de ácidos grasos

Se ha suscitado particular interés sobre la partición diferencial basada en la estructura
química de las grasas dietéticas, respecto de la oxidación frente a la retención para el
almacenamiento y uso estructural. Este tema es relevante para la salud del hombre al
menos por dos razones: en primer lugar, el consumo de grasas asociado a una mayor
retención en los tejidos de almacenamiento puede aumentar la tendencia a la obesidad
y, en segundo lugar, la mayor acumulación celular de ácidos oxidados menos
preferencialmente puede traer aparejados cambios estructurales o funcionales a
consecuencia de los cambios en los patrones de los ácidos grasos de fosfolípidos de
182
ERRNVPHGLFRVRUJ
las membranas o en las proporciones de prostaglandina (PG)/TXA. Existen estudios
que han definido claramente la influencia de la composición de los ácidos grasos de
los tejidos sobre la habilidad funcional, como la sensibilidad a la insulina (53).
Se ha establecido la oxidación discriminativa de ciertos ácidos grasos. Por ejemplo,
los triglicéridos de cadenas medias o largas están asociados con un aumento de
producción de energía en el ser humano, posiblemente debido a la transferencia portal
directa de SCFA y FA de cadena media desde los intestinos al hígado. El hecho de
que los SCFA no requieran carnitina en el tránsito a través de la membrana
mitocondrial puede ser también responsable de su rápida oxidación.
En el caso de LCFA, existe evidencia que sugiere que los PUFA n-6 y n-3 se
oxidan con más rapidez para la obtención de energía comparados con los SAFA. Los
PUFA se convierten en dióxido de carbono con más facilidad que los SAFA (54,55),
mientras que el consumo de PUFA exhibe mayor efecto termogenético (56), consumo
de oxígeno (57) y estimulación del sistema nervioso simpático (58). Los datos
obtenidos sobre el equilibrio de los ácidos grasos en todo el organismo respaldan el
concepto de que C18:2 n-6 se utiliza con más facilidad para energía que los SAFA
(59). Otros estudios apoyan la contribución preferencial de la oxidación en todo el
organismo de grasas monoinsaturadas n-9 (60). Aunque dichos hallazgos aún deben
ser confirmados en el ser humano, el consumo de grasas que contienen PUFA o
MUFA parece real-zar la contribución de las grasas dietéticas a la producción total de
energía en individuos sanos (61) e influir en el uso de otros ácidos grasos para la
obtención de energía (62). La tasa de transferencia de la vena portal, la liberación de
ácidos grasos del tejido adiposo, la oxidación hepática y el ingreso mitocondrial de
los ácidos grasos aumentan con el grado de insaturación de la cadena acil.
Procesos oxidativos. Los fosfolípidos de la membrana celular son altamente
vulnerables al daño oxidativo debido a la susceptibilidad de las cadenas laterales de
los PUFA a la peroxidación. La peroxidación de los lípidos de las membranas causa
pérdida de PUFA, disminuye la fluidez de la membrana y aumenta la permeabilidad
de la membrana a sustancias como los iones de calcio (Ca2+). La peroxidación de
lípidos puede llevar a la pérdida de actividad enzimática y de receptores y puede tener
efecto nocivo sobre las funciones secretorias de la membrana. La peroxidación de
lípidos continuada puede causar una total pérdida de la integridad de la membrana,
como puede observarse en la hemolisis asociada a la peroxidación de lípidos de las
membranas de eritrocitos.
Se observaron variados componentes dietéticos que ejercen su influencia respecto
de la susceptibilidad de la membrana al daño oxidativo. La peroxidación de lípidos
celulares depende en gran medida de la ingesta de PUFA así como de la ingesta de
vitamina E y otros antioxidantes lipídicos. En eritrocitos humanos aislados, los
productos de peroxidación lipídica que siguen al estrés oxidativo del hidrógeno
inducido por peróxido se midieron como sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico
(TBARS). El análisis multivariado demostró que el índice de insaturación era el
mejor elemento para predecir la variación de las TBARS de eritrocitos (63). Una
proporción relativamente estable de C18:2 n-6 y vitamina E en aceites vegetales
brinda protección ante el riesgo de excesiva peroxidación de lípidos e insuficiencia de
vitamina E con altas ingesta de PUFA. Los aceites de pescado son una excepción a la
183
ERRNVPHGLFRVRUJ
asociación natural observada entre PUFA y vitamina E en grasas y aceites
comestibles y la estabilidad de PUFA a la oxidación en la dieta y el organismo. Los
ácidos grasos altamente insaturados n-3 pentaenoico y hexaenoico encontrados en
altas concentraciones de pescado y aceites marinos con relativamente bajo contenido
de vitamina E, aumentaron, en forma notable, la susceptibilidad in vivo de estos
aceites a la peroxidación (64). TBARS aumentan con mayores concentraciones de
PUFA n-3 total en eritrocitos humanos aislados mientras TBARS disminuyen con
mayores concentraciones de MUFA total (63).
Muchos estudios sugieren que los lípidos oxidados pueden producir efectos
aterógenos (65, 66). Los ácidos grasos libres oxidados producen efectos sobre la
proliferación y supervivencia de las células, señalamiento celular, quimiotaxismo,
que han sido reconocidos como mediadores importantes de la aterogenia. También se
ha demostrado que los fosfolípidos oxidados que contienen ácidos grasos oxidados,
producen efectos adversos sobre las células vasculares (67). Las células están
regularmente expuestas a los ácidos grasos oxidados mediante el metabolismo
endógeno por productos de la acción de la lipoxigenasa (LO) y ciclooxigenasa (CO),
así como por absorción del producto final de la lipólisis de lípidos dietéticos
oxidados. Éstos pueden contribuir a la aterogeneidad de las lipoproteínas aumentando
el estrés oxidativo y la LDL oxi-dada en el plasma y las paredes arteriales (65). La
típica dieta occidental contiene grandes cantidades de PUFA que son expuestos a
cocción o procesos que generan ácidos grasos oxidados (67). Éstos, como el ácido
13-hidroxilinoleico, comparten similitudes estructurales con el ácido biliar
monohidróxilo, ácido litocólico, requerido para la absorción intestinal de colesterol.
Tales ácidos grasos dietéticos oxidados pueden así mejorar las sales biliares para
aumentar la solubilización y absorción de colesterol dietético y puede generar mayor
concentración de colesterol en plasma (65).
La acción de los radicales libres del oxígeno sobre el colesterol de la membrana
puede ser tan importante como los efectos observados en los ácidos grasos de
fosfolípidos de la membrana ya que, como se ha sugerido, los derivados del colesterol
oxidado, los oxisteroles o los óxidos de colesterol desempeñan un papel fundamental
en el desarrollo de la ateroesclerosis (68). Este concepto ha sido cada vez más
respaldado por evidencia del papel de las lipoproteínas oxidativamente modificadas
en la aterogenia. El colesterol es de fácil oxidación (69) y los metabolitos derivados
muestran una amplia variedad de acciones en el metabolismo celular incluyendo
efectos angiotóxicos, mutágenos y carcinógenos (68). Los productos comunes de la
oxidación del colesterol incluyen los siguientes: CH-5α,6α-epóxido; CH-5β,6β-
epóxido y colestano-3β,-5β,6β triol. Los óxidos de colesterol afectan la integridad
endotelial perturbando la permeabilidad vascular mien-tras que el colesterol
purificado no produce efecto alguno. Los productos de la oxidación del colesterol se
han detectado en lipoproteínas en suero y en placas ateromatosas humanas (70). Se
detectan cantidades sustanciales de colesterol oxidado en una variedad de alimentos
de origen animal expuestos a condiciones de oxidación (69). Estos oxisteroles
altamente aterógenos también pueden ingerirse y absorberse mediante comida
procesada o generarse por oxidación de radicales libres de lipoproteínas. Hasta el
presente, sin embargo, no está claramente establecido si los óxidos de colesterol son
184
ERRNVPHGLFRVRUJ
simples marcadores de lipoproteínas modificadas oxidativamente o si contribuyen a
la toxicidad de las lipoproteínas oxidadas.
La oxidación de la LDL se ve implicada como factor causal en el desarrollo de la
ateroesclerosis humana (71). Los lípidos LDL insaturados están sujetos a la
degradación peroxidativa y la susceptibilidad de la LDL a la oxidación se relaciona
con el grado de ateroesclerosis coronaria (72). La LDL oxidada está presente en la
placa ateroesclerótica (73). Las fuentes posibles de oxidación de lípidos de la LDL
incluyen las células endoteliales, las células de los músculos lisos, monocitos y
macrófagos y otras células inflamatorias.
En presencia de cobre, un promotor peroxidativo, la peroxidación de la LDL
produce la formación de hidroxialquenales tales como 4-hidroxialquenal y
malondialdehído (MDA) que modifican Apo-B reaccionando con sus grupos amino
de lisina. Esta modificación química de Apo-B podría, a su vez, afectar la absorción
del receptor de LDL. La LDL modificada oxidativamente puede producir efectos
aterogénicos vía las propiedades citotóxicas y quimiotácticas o promoviendo la
absorción de LDL por parte de los receptores depuradores sobre macrófagos,
contribuyendo así a la formación de células esponjosas ricas en lípidos.
Diversos estudios nutricionales y bioquímicos sugieren que la dieta puede modular
la susceptibilidad de la LDL en plasma a la degradación oxidativa alterando la
concentración de PUFA y antioxidantes en la partícula de lipoproteína. Las primeras
metas de la peroxidación en la oxidación de la LDL son los PUFA de PL en la
superficie de la LDL. En estudios de LDL aislada en el ser humano y animales sanos,
una dieta rica en C18:2 n-6 aumenta la susceptibilidad de LDL plasmática a la
oxidación inducida por cobre y a la absorción de macrófago in vitro, comparada con
una dieta rica en C18:1 n-9 (74). C18:1 n-9 y otros MUFA no tienen los enlaces
dobles conjugados fácilmente oxidables que se encuentran en los PUFA. Además,
C18:1 n-9 tiene alta afinidad con metales de transición que los hace no disponibles
para la peroxidación de LDL. Algunos estudios han demostrado de manera sostenida
que las dietas ricas en MUFA generan una resistencia creciente de la LDL a la
modificación oxidativa (75). Dependiendo de la dosis utilizada, los sujetos tratados
con PUFA n-3 presentaron aumento o ausencia de modificación en la oxidación de
LDL.
BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS
Ácidos grasos
La biosíntesis de los ácidos grasos tiene lugar en el compartimento extramitocondrial
mediante un grupo de enzimas conocidas como sintetasas de ácidos grasos.
Comparados con otros seres, la síntesis de ácidos grasos en el ser humano ocurre
predominantemente en el hígado y parece ser mucho menos activa en el tejido
adiposo. La vía biosintética de los ácidos grasos es casi idéntica en todos los
organismos estudiados hasta la fecha. El proceso incluye la combinación secuencial
de acetil-CoA con una sucesión de moléculas de malonil CoA.
En mamíferos, la síntesis de novo completa produce C16:0, otros ácidos grasos se
forman partiendo del C16:0 mediante la elongación de la cadena vía la enzima micro-
185
ERRNVPHGLFRVRUJ
somal elongasa dependiente de malonil-CoA. Los mamíferos también poseen una
serie de desaturasas y elongasas para generar PUFA de cadena larga partiendo de
C16:0, C18:0, C18:2n-6 y C18:3n-3 (fig. 4-4). Estas reacciones tienen lugar
predominantemente en las membranas del ER. Las reacciones de desaturasas son
catalizadas por desaturasas unidas a la membrana con amplia especificidad de largo
de cadena que incluye acil-CoA desaturasas grasas ⋄9, ⋄6, ⋄5, y ⋄4. Estas enzimas
participan en la desaturación de las familias de FA C16:1n-7, C18:1n-9, C18:2n-6 y
C18:3n-3.
La desaturación ⋄4 es necesaria para la formación de C22:6n-3 desde C22:5n-3 y
para la formación de C22:5n-6 desde C22:4n-6.
Los MUFA son precursores de las familias n-7 y n-9 de los PUFA, que se
sintetizan mediante la desaturación oxidativa microsomal ⋄9 de C16:0 y C18:0 a la
forma C16:1n-7 y C18:1n-9, respectivamente (fig. 4-4). Pueden introducirse enlaces
dobles adicionales en los MUFA existentes C16:1n-7 y C18:1n-9 y también en
C18:2n-6 mediante desaturasa ⋄6 (fig. 4-4). Hasta hace relativamente poco tiempo, se
pensaba que los humanos y otros mamíferos eran incapaces de sintetizar EFA n-3
(C18:3n-3) y n-6 (C18:2n-6) de cadena larga. Trabajos previos han sugerido que
C18:2n-6 y C18:3n-3 podrían sintetizarse en el ser humano y otros mamíferos
mediante la elongación del precursor dietético C16:2n-6 y C16:3n-3, respectivamente
(77). Los vegetales verdes comestibles pueden contener cantidades de hasta 14 % de
C16:2n-6 y C16:3n-3 (77). En la práctica, una dosis dietética de EFA 18C es aún
importante debido a que es probable que el ser humano no obtenga suficientes
cantidades de precursores de carbono-16.
Las familias de FA n-3, n-6, n-9 compiten entre sí, especialmente a nivel de la
desaturasa ⋄6 que tiene un factor de tasa limitante. En general, las enzimas desaturasa
muestran la más alta afinidad para el sustrato más insaturado, con el orden de
preferencia siguiente: familia α-linolénico (n-3) > familia linoleico (n-6) > familia del
ácido oleico (n-9) > familia del ácido palmitoleico (n-7) > familia del ácido elaídico
(n-9, trans). También compiten las familias de PUFA por las enzimas elongasas y las
aciltransferasas que participan en la formación de PL.
186
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 4-4. Efectos de la desaturasa y elongasa en los ácidos grasos esenciales (EFA).
Debido a esta naturaleza competitiva de la desaturación y elongación de los ácidos
grasos, cada una de las clases de EFA puede interferir con el metabolismo de las
otras. Esta competitividad tiene implicancias nutricionales. Un exceso de EFA n-6
reducirá el metabolismo de C18:3n-3 y es posible que lleve a un déficit de sus
metabolitos incluido el ácido eicosapentaenoico (EPA; C20:5n-3). Esto es
preocupante en relación a las fórmulas infantiles que pueden contener un exceso de
C18:2n-6 sin el equilibrio de los EFA n-3. Por lo tanto, la mayoría de las fórmulas
comerciales infantiles están fortificadas con FA n-3 para reproducir mejor el perfil de
FA de la leche materna. De manera inversa, teniendo en cuenta que EFA n-3 de
cadena larga disminuyen notablemente la desaturación ⋄6 de C18:2n-6, una ingesta
excesiva de aceites de pescado podría producir una disfunción del metabolismo de
C18:2n-6 y un déficit de derivados de EFA n-6. Aunque el consumo de C18:1n-9
puede inhibir la actividad de la desaturasa ⋄6, se necesitan altas ingestas en la dieta.
En presencia de C18:2n-6 o C18:3n-3, se produce poca desaturación de C18:1n-9.
Durante EFAD, se sintetiza C20:3n-9 (ácido Mead) desde C18:1n-9 debido a la casi
total ausencia del factor de competitividad de EFA n-3 y n-6. La presencia de
C20:3n-9 en tejidos en lugar de C20:4n-6, C20:5n-3 y C22:6n-3 es un indicador de
EFAD, que se revierte con alimentos que contengan EFA (78). En el proceso de
hidrogenación catalítica de los aceites vege-tales y aceites de pescado para la
producción de algunas margarinas y mantecas vegetales, se forman varios isómeros
de ácidos grasos insaturados geométricos y de posición en cantidades variables.
187
ERRNVPHGLFRVRUJ
Luego de la absorción, esos isómeros de FA trans pueden competir con los EFA y FA
sintetizados en forma endógena por la desaturación y elongación de la cadena.
En un fenómeno denominado retroversión, los PUFA C22 de cadena muy larga,
presentes en aceites marinos, pueden acortarse a dos carbonos con la concomitante
saturación de un doble enlace. Por ejemplo, C22:6n-3 se convierte en C22:5n-3 y
C20:5n-3 (79). Esta vía peroxisomal también está activa al convertir C22:5n-6 en
C20:4n-6 (80). Como resultado de la competitividad entre varias familias de PUFA
por las desaturasas, elongasas y aciltransferasas y debido a la retroversión, un patrón
característico de productos finales se acumula en los lípidos de los tejidos de cada
familia. Por lo tanto, el principal producto de PUFA para la familia del palmitoleato
n-7 es C20:3n-7, el oleato n-9 es C20:3n-9 y linoleato es C20:4n-6 y también C20:3n-
6. Los productos más comunes para la familia de FA n-3 son C20:5n-3 y C22:6n-3.
La eficiencia de la síntesis de etapas múltiples de PUFA no es clara en el ser
humano. Los estudios de isótopos estables indican que en individuos sanos, la
conversión de C18:3n-3 en C20:5n-3 dietético al parecer es limitada y la conversión a
C22:6n-3 es aún menor (81, 82). La conversión en todo el organismo de 18:3n-3 y
22:6n-3 en el ser humano generalmente ha sido menor al 5 % con variabilidad
substancial y parece depender de la concentración dietética de FA n-6 y PUFA de
cadena larga (82).
Colesterol
La evidencia actual indica que las tres diferentes vías modulan el tránsito intracelular
de colesterol. Existen sistemas de translocación separados para el exógeno sintetizado
de manera endógena y derivado de la LDL. También existe un tercer sistema de
transporte de colesterol destinado a la síntesis de esteroides.
La biosíntesis contribuye sustancialmente al colesterol total en el ser humano con
hasta del 60 % al 80 % de reservorios producidos de manera endógena durante el
consumo de la típica dieta norteamericana. Estudios en animales demuestran que
aunque todos los órganos incorporan acetato al esterol, el hígado es el órgano de
biosíntesis primario (83). De manera inversa, en el ser humano la contribución neta
de la biosíntesis del hígado no excede el 10 % de la biosíntesis total de colesterol.
El proceso de colesterogenia comienza con la conversión de acetato en ácido
mevalónico. La mayor parte de la acetil-CoA utilizada para la síntesis del esterol se
gene-ra dentro de la mitocondria por β-oxidación de ácidos grasos o la
decarboxilación oxidativa del piruvato. El piruvato se convierte en citrato, que se
difunde en el citosol y se hidroliza a acetil-CoA y oxaloacetato mediante citrato liasa
de ATP. Posteriormente, en el citosol, la acetil-CoA se convierte en mevalonato que
después es fosforilado, isomerizado y convertido en geranil pirofosfato y farnesil
pirofosfato, que a su vez forma escualeno. A continuación, el escualeno es oxidizado
y ciclado a un anillo esteroide, el lanosterol. En los últimos pasos, el lanosterol se
convierte en colesterol por la pérdida de tres grupos metilos, la saturación de la
cadena lateral y un cambio del doble enlace de ⋄8 a ⋄5.
El control de la biosíntesis de colesterol en el ser humano es sensible a varios
factores de la dieta. Al agregar colesterol a la dieta, a nivel fisiológico, aumentan
modestamente las concentraciones del circulante, con una inhibición recíproca
188
ERRNVPHGLFRVRUJ
moderada de la síntesis (84, 85). La selección de las grasas dietéticas muestra una
influencia más notable en la colesterogenia humana porque el consumo de grasas
ricas en PUFA se asocia con la biosíntesis mejorada comparada con otras grasas
animales o vegetales. Ambas diferencias en la composición de los ácidos grasos y los
niveles de esteroles vegetales pueden ser factores coadyuvantes (35). Ha quedado
demostrado que la mayor frecuencia de la ingesta reduce la tasa de biosíntesis de
colesterol en el ser humano, lo que puede explicar las bajas tasas de síntesis de
colesterol circulante que se observan con el consumo de mayor número de comidas
menos abundantes (86). La insulina, que se asocia con la síntesis hepática del
colesterol en animales, puede ser liberada en mayor cantidad cuando se consume
alimentos de manera menos frecuente pero en mayor cantidad. Al considerar los
factores dietéticos capaces de modificar la síntesis de colesterol, la restricción de
energía es lo que tiene el mayor efecto. Individuos con 24 h de ayuno presentan una
interrupción total de la biosíntesis de colesterol (19). La síntesis al parecer actúa tanto
pasiva como activamente en relación con la concentración de colesterol circulante,
según los trastornos dietéticos. En forma pasiva, el hígado responde a altos niveles de
colesterol a través de la supresión de la síntesis mediante receptores de LDL; la
supresión mode-rada en presencia de concentraciones crecientes y circulatorias refleja
la limitada contribución del hígado a la producción total de colesterol del organismo
(84).
La sustitución de PUFA en lugar de otras grasas disminuye la tasa de colesterol
hepático intracelular libre a esterificado que, a su vez, regula aumentando tanto el
número de receptores de LDL como la colesterogenia. De ambas maneras, la síntesis
de colesterol responde pasivamente a estímulos externos. En contraste, la síntesis no
hepática es menos sensible a la concentración de colesterol dietético y el tipo de
grasa, mientras que la síntesis hepática reacciona más activamente a la disponibilidad
del sustrato de la vía de síntesis (87). De este modo, varios factores dietéticos
modifican activamente la síntesis y las concentraciones de colesterol. Esa diferencia
de sensibilidad puede explicar la disminución más pronunciada de síntesis y
concentraciones después de un déficit de energía en el ser humano.
El colesterol sirve como un precursor necesario de importantes compuestos
esteroides que incluyen las hormonas sexuales, las adrenocorticoides y la vitamina D.
La producción de las hormonas sexuales esteroides, incluyendo estrógenos,
andrógenos y progesteronas, así como la síntesis de hormonas corticosteroides,
implica eliminar la cadena lateral de colesterol en C-17 y la redisposición de los
enlaces dobles en el núcleo esteroide. El 7-dehidrocolesterol es el precursor del
colecalciferol (vitamina D) formado en la superficie de la piel a través de la acción de
la irradiación ultravioleta. Los metabolitos de hormonas esteroides son excretados
principalmente a través de la orina. Los investigadores han estimado que en el ser
humano, aproximadamente 50 mg/día de colesterol se convierten en hormonas
esteroides.
Los vertebrados no tienen la capacidad de convertir esteroles vegetales en
colesterol. Sin embargo, está comprobado que los insectos y langostinos son capaces
de transformar fitoesteroles en hormonas esteroides o ácidos biliares a través de un
colesterol intermediario.
189
ERRNVPHGLFRVRUJ
FUNCIONES DE LOS ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES
Después de la ingestión de EFA, C18:2n-6 y C18:3n-3 se distribuyen entre los TG

adiposos, reservorios en otros tejidos y lípidos estructurales de los tejidos. Una
proporción de C18:2n-6 y C18:3n-3 contribuye a aportar energía, siendo estos PUFA
oxidados con mayor rapidez que los SAFA o los MUFA. En contraste, los PUFA de
cadena larga derivados de EFA (es decir, C20:3n-6, C20:4n-6, C20:5n-3 y C22:6n-3)
son oxidados con menor prontitud. Estos FA, cuando están presentes y preformados
en la dieta, se incorporan a los lípidos estructurales con una eficacia
aproximadamente 20 veces mayor que la lograda después de la síntesis del C18:2n-6
y C18:3n-3 dietéticos. El hígado es el órgano donde se produce la mayor parte del
metabolismo de los PUFA que transforma los EFA C18 dietéticos en PUFA 20-22C.
Los PUFA de cadena larga se transportan a los tejidos extrahepáticos para su
incorporación en los lípidos de las células, aún cuando la absorción y acilación
diferencial de los PUFA ocurra entre diferentes tejidos. La composición tisular final
de los PUFA de cadena larga es un resultado de los complejos procesos antes
expuestos, sumados a la influencia de factores dietéticos. Los principales elementos
en la dieta que determinan la distribución final de los PUFA de cadena larga en los
PL de las células, incluyen la proporción relativa de las familias n-3, n-6 y n-9 y las
cantidades de los PUFA de cadena larga preformados frente a sus precursores de
cadena más corta (88).
Los PL de la membrana estructural, contienen altas concentraciones de PUFA de
20 y 22 carbonos que predominan en las dos familias de EFA. C20:4n-6 es el PUFA
de cadena larga más importante y tiene abundante presencia en los fosfolípidos de las
membranas; es el principal precursor de los eicosanoides. La concentración de
C20:4n-6 libre está estrictamente regulada por fosfolipasas y aciltransferasas. En
términos de EFA de la serie PUFA n-3, C20:5n-3 y C22:6n-3 prevalecen en los
fosfolípidos de las membranas. Los PUFA de cadena larga derivados de EFA se
incorporan principalmente en la posición 2-acil en fosfolípidos doble capa de plasma
mamífero, membranas mitocondriales y nucleares. Los ácidos grasos de 20 carbonos,
cuando son liberados de sus fosfolípidos pueden ser transformados en metabolitos
intracelulares (es decir, inositol trifosfato [IP3], así como en diacilglicerol [DAG]) y
metabolitos extracelulares (es decir, factor activador de plaquetas [PAF] y
eicosanoides) que participan en muchas respuestas importantes de señalamiento
celular. Las proporciones relativas en fosfolípidos de los tejidos de C20:4n-6 y otros
PUFA de cadena larga (C18:3n-6, C20:4n-6 y C20:5n-3) son importantes puesto que
esos PUFA puede competir por enzimas o inhibir enzimas que participan en la
generación de productos intracelulares y extracelulares biológicamente activos.
Además, C18:1n-9, C18:2n-6, C18:2n-6 trans, C18:3n-6, C18:3n-3 y PUFA n-3 de
cadena larga (C20:5n-3 y C22:6n-3) pueden competir con C20:4n-6 por las
aciltransferasas para esterificación en grupos de fosfolípidos y pueden, por ello,
inhibir las funciones de la membrana mediadas por C20:4n-6 (fig. 4-4).
Los ácidos grasos y eicosanoides tienen la capacidad de regular la transcripción
genética mediante los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR),
que son receptores nucleares de hormonas que tienen un papel importante en la
190
ERRNVPHGLFRVRUJ
regulación genética de la oxidación y lipogenia de los ácidos grasos. Chawla y cols.
(89) analizaron las diversas familias de receptores nucleares con importantes
funciones en la fisiología de los lípidos, que incluyen los PPAR, que actúan como
sensores de ácidos grasos. Se han identificado cuatro isotipos de PPAR: α, β (también
conocido como δ) y γ. Los PPAR son factores de transcripción dependientes del
ligando y actúan de mane-ra tal que la activación de la transcripción del gen
específico depende de la unión del ligando al receptor. Los tres isotipos comparten
algunos ligandos como los PUFA y los ácidos grasos oxidizados. Varios eicosanoides
y ácidos grasos se unen con gran afinidad a los PPAR-α, incluso C18:2n-6 largo, el
ácido linoleico conjugado y eicosanoides como LT-B4 (90). El PPAR-α participa en
el catabolismo de los ácidos grasos en el hígado porque promueve la oxidación de los
mismos en condiciones de catabolismo lipídico como el ayuno (91). La oxidación
hepática de ácidos grasos a acetil-CoA y subsiguiente metabolismo a cuerpos
cetónicos es fuertemente estimulada por PPAR-α, cuya expresión se eleva en ayunas.
PPAR-β regula la expresión de acil-CoA sintetasa 2 en el tejido encefálico (91).
PPAR-γ promueve la lipogenia en el tejido adiposo bajo condiciones anabólicas dado
que los genes específicos de los PPAR-γ en el tejido adiposo incluyen las proteínas de
transporte de ácidos grasos (FATP), acil-Co-A sintasa, LPL y adipocito FABP (A-
FABP) (91, 92). PPAR-γ podría participar en el desarrollo de ateroesclerosis al
estimular la absorción celular de la LDL oxidada. Los ácidos grasos oxidados que
entran en las células mediante LDL oxi-dada pueden activar PPAR-γ para estimular
la absorción celular de LDL oxidada posteriormente (91). PPAR-δ ha sido
caracterizado como un mediador de lipoproteínas que señalan macrófagos (93).
Figura 4-5. Formación de prostaglandina (PG), tromboxano (TXA) y leucotrieno (LT) partiendo del ácido
dihomo-γ-linolénico (DHGA) (C20:3n-6), ácido araquidónico (C20:4n-6) y ácido eicosapentaenoico (C20:5n-
191
ERRNVPHGLFRVRUJ
3) mediante las vías de la ciclooxigenasa y lipoxigenasa.
Funciones e integridad de la membrana

Debido a que las membranas frágiles de los eritrocitos y mitocondrias son típicas de
la EFAD, una de las funciones tempranas atribuida a los EFA fue su papel de
componente integral de PL necesario para la integridad del plasma y la membrana
intracelular. La EFAD provoca una disminución progresiva de C20:4n-6 en los PL de
las membranas con el correlativo aumento de C18:1n-9 y su producto, C20:3n-9. La
fluidez y otras propiedades físicas de los PL de membranas son, en gran medida,
determinadas por el largo de cadena y el grado de insaturación de los FA que los
componen. Estas propiedades físicas a su vez, afectan la habilidad de los PL de
cumplir funciones estructurales como el mantenimiento de actividades normales de
enzimas ligadas a las membranas. Ha quedado demostrado que los SAFA, MUFA y
PUFA dietéticos, los principales determinantes de la composición de lípidos
almacenados y estructurales, alteran la actividad y afinidad de los receptores, la
permeabilidad de la membrana y las propiedades de transporte (94).
La heterogeneidad y selectividad de los PUFA con respecto a la distribución de la
membrana en los tejidos de los distintos órganos pueden estar relacionadas con el
papel que desempeñan desde el punto de vista estructural y funcional (94). Por
ejemplo, los derivados de PUFA n-3 de cadena larga se concentran en estructuras
biológicas que participan en el traslado rápido tal como se necesita en los
mecanismos de transporte encefálico y sus uniones sinápticas, así como en la retina
(95). Aproximadamente el 50 % de fosfolípidos en la membrana de los discos del
segmento exterior del bastón retiniano donde reside la rodopsina, contiene C22:6n-3
(96). C22:6n-3 se concentra en las principales clases de fosfolípidos (es decir, PC,
fosfatidiletanolamina [PE] y fosfatidilserina [PS] en los discos de las membranas),
mientras que C20:4n-6 se encuentra en los componentes menores de los fosfolípidos
como el fosfatidilinositol (PI). Esta observación ha llevado a especular que C22:6n-3
es importante como componente estructural en estas membranas, mientras que
C20:4n-6 puede tener un papel más funcional (97).
BIOSÍNTESIS Y FUNCIÓN DE LOS EICOSANOIDES
Algunos de los efectos más potentes de los PUFA están relacionados con su
conversión enzimática en una serie de metabolitos oxigenados denominados
eicosanoides debido a que sus precursores son PUFA con cadena de 20 unidades de
carbono. Los eicosanoides incluyen PG, TXA, LT, hidroxiácidos grasos y lipoxinas.
Las PG y los TXA son generados vía enzimas de CO mientras que los LT,
hidroxiácidos grasos y lipoxinas son producto del metabolismo de las LO. Bajo
estimulación, una síntesis rápida y transitoria de eicosanoides, activa los receptores
específicos de forma local en los tejidos en los que se forman. Los eicosanoides
modulan las funciones cardiovascular, pulmonar, inmunitaria, reproductiva y
secretoria en muchas células. Esos reguladores se convierten rápidamente en sus
formas inactivas mediante enzimas catabólicas selectivas. El organismo humano
depende de la presencia de las familias estructurales n-3 y n-6 de PUFA para lograr
una adecuada biosíntesis de los eicosanoides. Existen tres FA precursores directos
192
ERRNVPHGLFRVRUJ
que son reutilizados para formar eicosanoides por la acción del CO unido a la
membrana o sistemas específicos de enzima LO, que incluye C20:3n-6, C20:4n-6 y
C20:5n-3. De cada uno de esos ácidos grasos se genera una serie de prostanoides y
LT que contienen diferentes propiedades biológicas (fig. 4-5). El primer paso
implicado e irreversible en la síntesis de PG y LT es la acción de la hidroxigenasa de
ácidos grasos activada por hidroperóxido, ya sea mediante PG H sintasa (PGHS) o
enzimas LO sobre el precursor no esterificado PUFA (fig. 4-6).
La estimulación de células normales mediante estímulos fisiológicos o patológicos
específicos como la trombina, difosfato de adenosina (ADP) o colágeno, comienza
una cascada mediada por el calcio. En esta cascada participa la activación de la
fosfolipasa A2 que libera PUFA en posición 2 de la membrana celular. La mayor
proporción de PUFA disponibles para la acción de la fosfolipasa A2 contiene C20:4n-
6. La liberación hidrolítica de ésteres de fosfolípidos parece ocurrir de manera
indiscriminada con los PUFA tipo n-3 y n-6 que involucra todas las principales clases
de fosfolípidos incluyendo PC, PE y PI. Estos ácidos grasos sirven de precursores
directos para la generación de los productos de eicosanoides mediante la acción
enzimática de Co y LO (fig. 4-6). La biotransformación enzimática de los precursores
de PUFA en PG es catalizada mediante dos isozimas sintasa PG denominadas PGHS-
1 y PGHS-2 (98). PGHS-1 está ubicada en el ER y PGHS-2 en la membrana nuclear.
Ambas formas son enzimas bifuncionales que catalizan la oxigenación de C20:4n-
6 a PGG2 mediante reacción del CO y la reducción de PGG2 formando así un
hidroxiendoperóxido (PGH2) mediante la reacción de peroxidasa (fig. 4-6). Las
células del endotelio vascular convierten rápidamente el PGH2 intermedio en PGI2 y
la isomerasa en las plaquetas lo convierten en TXA2 o en otro prostanoide
dependiendo de los tejidos involucrados. El PGHS-2 genera prostanoides asociados
con la mitogenia e inflamación y es inhibido por los glucocorticoides.
C20:4n-6 se puede oxigenar por las vías 5-, 12- y 15-LO (v. fig. 4-5). La vía 5-LO
genera principalmente LTB4, LTC4 y LTD4, partiendo del C20:4n-6, los LT que
participan como mediadores importantes en las respuestas inmunes proliferativas y
sintéticas. El LTB4 en particular ha sido indicado como un mediador proinflamatorio
clave en trastornos inflamatorios y proliferativos (98). Partiendo del C20:4n-6, la vía
12-LO genera ácido 12-L-hidroxieicosatetraenoico (12-HETE) y ácido 12-
hidroperoxieicosatetraenoico (12-HPETE). Se puede generar una respuesta
proinflamatoria mediante 12-HETE en una variedad de tipos de células. Los
productos generados del metabolismo del C20:4n-6 median-te la reacción 15-LO
incluye el ácido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-HETE), que tiene acción
antiinflamatoria y puede inhibir las actividades de 5- y 12-LO (99).
193
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 4-6. Vías principales de la síntesis de eicosanoides a partir del ácido araquidónico. DiHETE, ácido
dihidroxieicosatetraenoico; HETE, ácido hidroxieicosatetraenoico; HPETE, ácido
hidroperoxieicosatetraenoico; PG, prostaglandina. (Adaptado con auto-rización de Innis SM. Essential dietary
lipids. En: Ziegler EE, Filer IJ, eds. Present Knowledge in Nutrition. 7th ed. Washington, DC: ILSI Press,
1996:58-66
Debido a que los principales eicosanoides se sintetizan partiendo del C20:4n-6, la
disponibilidad de C20:4n-6 en áreas de acumulación tisular de fosfolípidos puede ser
un factor primario para regular la cantidad de eicosanoides sintetizados por los tejidos
in vivo. Además, la intensidad de la señal del eicosanoide n-6 desde el PUFA liberado
será más fuerte en la medida en que el C20:4n-6 se hace proporcionalmente mayor en
los PUFA. Los niveles de C20:4n-6 en áreas de acumulación tisular de fosfolípidos se
ven afectados por la elongación y desaturación de C18:2n-6 dietético y por la ingesta
de C20:4n-6 (170-220 mg/día en la dieta occidental) (100). Aunque las
concentraciones de C18:2n-6 de hasta un 2 % a un 3 % de las calorías aumentan las
concentraciones del C20:4n-6 tisular, la ingesta de C18:2n-6 mayor al 3 % de las
calorías se correlaciona pobremente con el contenido tisular de C20:4n-6 (101).
Debido a que el C18:2n-6 constituye aproximadamente del 6 % al 8 % de la dieta
norteamericana, no se supone que cambios moderados en la dieta respecto del
C18:2n-6 modulen la concentración de C20:4n-6 en los tejidos. La ingesta de
C18:2n-6 superior al 12 %, sin embargo, puede disminuir el C20:4n-6 de los tejidos
debido a la inhibición de desaturasa ⋄6.
En contraste, el C20:4n-6 dietético es mucho más eficaz para enriquecer C20:4n-6
en fosfolípidos de los tejidos (101) y comparado con C18:2n-6, relativamente bajas
concentraciones dietéticas de C20:4n-6 pueden ser fisiológicamente importantes para
194
ERRNVPHGLFRVRUJ
mejorar el metabolismo de los eicosanoides (100).
Las dietas con alto contenido de FA n-3 producen la sustitución de C20:4n-6 por
PUFA n-3 en los fosfolípidos de las membranas, suprimiendo así la respuesta de
eicosanoides derivados de C20:4n-6 mediante la disminución de la disponibilidad del
precursor de C20:4n-6 y la inhibición competitiva de C20:5n-3 por biosíntesis
eicosanoide (102). Aunque menos pronunciada que los efectos observados al
suplementar la dieta con C20:5n-3 y C22:6n-3, se observó que las dietas enriquecidas
con C18:3n-3 suprimen la producción de PGE2 de las células mononucleares de la
sangre periférica en monos (102). C18:3n-3 podría inhibir competitivamente la
desaturación y elongación de C18:2n-6 para la conversión en C20:4n-6. Los
eicosanoides derivados de n-3 son homólogos de aquellos derivados de C20:4n-6 con
los que compite (fig. 4-7) y están asociados con respuestas menos activas que los
eicosanoides n-6 cuando se unen a receptores específicos.
Las dietas ricas en ácidos grasos competidores y mode-radores (PUFA n-3,
C18:3n-6) pueden producir cambios en la producción de eicosanoides que son más
favorables a las reacciones inflamatorias. Por ejemplo, el PGE3 formado desde
C20:5n-3 tiene menos efecto inflamatorio que PGE2 derivado de C20:4n-6. El LTB5
derivado de C20:5n-3 es sustancialmente menos activo en funciones proinflamatorias
que el LTB4 formado de C20:4n-6 incluso la agregación y quimiotaxis de neutrófilos.
Dos productos 15-LO, 15-HEPE y el ácido 17-hidroxidocosahexaenoico (17-
HoDHE), son derivados de C20:5n-3 y C22:6n-3, respectivamente (100). Ambos
metabolitos son potentes inhibidores de la formación de LTB4.
La sobreproducción de eicosanoides derivados de C20:4n-6 es un fenómeno
involucrado en muchos trastornos inflamatorios y autoinmunitarios como la
trombosis, la enfermedad inmunoinflamatoria (es decir, artritis, nefritis lúpica),
cáncer y lesiones de psoriasis cutánea, entre otras. La típica dieta norteamericana
parece mantener los PUFA n-6 en PL cercanos a su máxima capacidad, por tal
motivo los investigadores han sugerido que las dietas ricas en n-6 pueden contribuir a
la incidencia y gravedad de las enfermedades mediadas por eicosanoides que
incluyen trombosis y artritis (103). Teniendo en cuenta que los estudios indican que
la agregación y activación plaquetaria juegan un papel crítico en la progresión hacia
la oclusión vascular y el infarto de miocardio, se ha puesto especial énfasis en el
papel compensatorio de los TXA2 y PGI2en funciones cardiovasculares. C20:4n-6 es
necesario para la función plaquetaria como precursor de TXA2 proagregatorio. La
biosíntesis de TXA2 es el factor limitante en la agregación plaquetaria, un evento
clave en el proceso de trombosis. Los efectos de TXA2 son contrarrestados por OGI2,
un potente agente antiagregatorio que previene la adherencia de plaquetas a las
paredes vasculares. Debido al desplazamiento de C20:4n-6 de los PL de las
membranas por C18:2n-6, C18:3n-6 y C20:3n-6, los aumentos graduales de C18:2n-6
dietético del 3 % al 40 % de las calorías realmente disminuyeron la agregación
plaquetaria, hallazgo que indica que los PUFA n-6 inhiben la síntesis de eicosanoides.
Sin embargo, la influencia anti-trombótica de C18:2n-6 es sustancialmente menor a la
observada después de la alta ingesta de aceites de pescado ricos en PUFA n-3 (104).
Este hallazgo se ha relacionado con observaciones que indican que PGI3, originado
195
ERRNVPHGLFRVRUJ
de C20:5n-3 tiene potencia antiagregatoria. De mane-ra inversa, TXA3 derivado de
C20:5n-3 produce un efecto proagregatorio muy débil, mientras que la síntesis de
TXA2 es reducida (105). La ingesta prolongada de aspirina (106) y PUFA n-3 reduce
la intensidad de la biosíntesis de TXA2, que podría disminuir la tasa de mortalidad
cardiovascular. Sin embargo, los resultados de estudios epidemiológicos sobre los
efectos de FA n-3 dietéticos sobre las enfermedades cardiovasculares no han sido
consistentes. Un estudio prospectivo demostró la ausencia de un efecto protector del
consumo de pescado sobre la mortalidad y morbilidad de las enfermedades
cardiovasculares (107), mientras que otro estudio mostró efectos protectores en
hombres y mujeres japoneses que consumían solamente una moderada cantidad de
pescado (108). Sin embargo, se han realizado extensos ensayos de intervención
clínica que contemplan el consumo de un suplemento de aceite de pescado, estos
estudios mostraron un rápido comienzo de reducción en arritmias fatales y muerte
cardíaca súbita sin efectos en infarto de miocardio no fatal recurrente (109). El efecto
protector temprano producido por la ingesta de PUFA n-3 en la mortalidad y muerte
súbita totales, podría indicar que el principal efecto protector de los PUFA n-3 puede
ser producido por una acción antiarrítmica por oposición a una acción
antiaterotrombótica (110).
Los resultados de varios estudios sugieren que C18:3n-6 y EFA n-3 participan en
la regulación de la inmunidad mediada por las células y que la administración de
estos ácidos grasos puede ser benéfica para suprimir respuestas inmunitarias
patológicas. Por ejemplo, los individuos estudiados que sufrían artritis reumatoidea y
se alimentaban con aceites de pescado ricos en PUFA n-3 obtuvieron, de manera
consistente, beneficios sintomáticos en ensayos aleatorios controlados doble ciego
(110). Aunque al pare-cer la inhibición de los eicosanoides LTB4 y PGE2
proinflamatorios pueden ser responsables de una gran parte de los efectos protectores
de los PUFA n-3, la disminución de la producción de citocina interleucina-1b y el
factor de necrosis tumoral también es probable que estén involucrados (111).
NECESIDADES DE ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES

En estudios sobre los EFA, se puso el énfasis en los C18:2n-6 y C20:4n-6 debido a
que los mamíferos tienen una necesidad absoluta de ácidos grasos de la familia n-6.
Estos EFA son necesarios para el crecimiento, mantenimiento de la piel y crecimiento
del pelo, la regulación del metabolismo del colesterol, la actividad lipotrópica y el
mantenimiento del desempeño reproductivo, entre otros efectos fisiológicos. Debido
a que los EFA son necesarios para el normal funcionamiento de todos los tejidos, la
lista de síntomas de la EFAD es larga, incluyendo baja tasa de crecimiento, dermatitis
escamosa con aumento de deshidratación por cambios en la permeabilidad de la piel,
infertilidad, respuesta inflamatoria deprimida, anomalías renales, anomalía de las
mitocondrias hepáticas, disminución de la resistencia capilar, aumento de la
fragilidad de los eritrocitos y reducida contracción del tejido miocárdico (112).
El ácido linoleico (C18:2n-6) es, en especial, necesario en la piel para mantener la
196
ERRNVPHGLFRVRUJ
integridad de la barrera epidérmica contra el agua. En este respecto, C18:2n-6 parece
ser necesario como componente integral de las acilglucoceramidas. Los animales con
EFAD pierden considerable cantidad de agua a través de la piel y esta pérdida reduce
la tasa de crecimiento. La repleción de C18:2n-6 al 1 % de calorías corrige la
excesiva deshidratación transepidér-mica y el crecimiento se recupera (113). Otra
importante razón para la esencialidad de C18:2n-6 es su metabolismo hacia C20:4n-6
y consecuente conversión en eicosanoides. En la EFAD, la adherencia y agregación
de las plaquetas se ven perjudicadas debido a la limitada síntesis de TXA derivada de
la provisión limitada de C20:4n-6. La acción de los eicosanoides de modular la
liberación de hormonas hipotalámicas y pituitarias ha sido señalada como un factor
fundamental en el papel de los EFA n-3 y n-6 que respalda el crecimiento y
desarrollo (113). La piel sufre infecciones fácilmente y las heridas quirúrgicas
cicatrizan muy lentamente en individuos con EFAD. Este hallazgo probablemente
refleja la falta de C20:4n-6 necesaria para las funciones celulares de protección
inflamatoria e inmunitaria mediada por eicosanoides para la proliferación tisular
(103). Las funciones de monocitos y macrófagos son deficientes en la EFAD debido a
la insuficiencia en la producción de eicosanoides. La escamosidad de la piel en un
paciente con EFAD ha sido atribuida a la insuficiente síntesis de PG y la eficacia de
varios EFA del tipo n-6 contra la dermatitis escamosa ha sido demostrada en bajos
niveles de dosis.
El requerimiento exacto de EFA en humanos no está claramente definido pero, es
al parecer, muy bajo. El primer estudio de EFAD en individuos adultos con una dieta
muy baja en grasas durante 6 meses no produjo síntomas drásticos (114). Los
investigadores sugirieron que debido a que los adultos almacenan aproximadamente
un kg de C18:2n-6 en el organismo, la merma de la cantidad alma-cenada de EFA
que puede producir síntomas de insuficiencia requeriría el mantenimiento de más de 6
meses en una dieta de EFAD. Dado que la mayoría de las dietas contienen suficientes
EFA o sus productos metabólicos para cubrir los requerimientos diarios de EFA, la
EFAD es relativamente rara en el ser humano. No hay datos disponibles sobre los
PUFA n-6 en sujetos saludables debido a que la ingesta normal de FA n-6 es mucho
más elevada que los niveles necesarios para mantener la proporción trieno: tetraeno
(por ejemplo C20:3,n-9 a C20:4,n-6) de menos de 0,2. En consecuencia, los estudios
de alimentación metabólica para establecer los requerimientos no han sido realizados,
ni se ha establecido una necesidad media estimada (EAR) basándose en la corrección
de una insuficiencia (115).
197
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 4-7. Formación de prostaglandina. PG, prostaglandina.
Se ha sugerido que el C20:4n-6 desempeña un papel importante en el desarrollo
fetal óptimo debido a los efectos positivos que promueven el crecimiento (116).
Crawford y cols. (117) han demostrado la existencia de baja ingesta de C20:4n-6 en
madres de infantes de bajo peso en relación con madres de niños de peso normal. Sin
embargo las bajas concentraciones de C20:4n-6 en plasma y en PC de plasma se han
asociado al retardo del crecimiento uterino y extrauterino a pesar de la adecuada
concentración de C18:2n-6 dietético (118). En un ensayo de control aleatorio de
doble ciego, se asociaron las concentraciones deficientes de PC C20:4n-6 en plasma
inducidas por suplemento de fórmulas con aceites marinos ricos en C20:5n-3 con
tasas de crecimiento más lentas en infantes de pretérmino (119).
Los EFA de cadena larga de 20 y 22 carbonos se incorporan con una eficacia
aproximadamente 10 veces mayor en el encéfalo en desarrollo, que sus parientes los
EFA. Es controvertido, sin embargo, determinar si los infantes a término o a
pretérmino tienen suficiente actividad enzimática para sintetizar su propios PUFA de
cadena larga partiendo de los EFA, con el fin de cubrir los requerimientos para el
198
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crecimiento y desarrollo encefálico. Los estudios de isótopo estables sugieren que la
conversión de C18:2n-6 en C20:4n-6 puede ocurrir a partir de la semana 26 de
gestación y que la conversión de C18:2n-6 y C18:3n-3 en C20:4n-6 y C22:6n-3,
respectivamente, disminuye con el aumento de la edad gestacional (120). Las bajas
concentraciones de C20:4n-6 en los PL de los eritrocitos de infantes alimentados con
leche de fórmula comparados con infantes alimentados con leche materna, lleva a
debatir si C20:4n-6 es un nutrimento esencial para el óptimo desarrollo del sistema
nervioso central del infante.
Las concentraciones de C20:4n-6 en eritrocitos de infantes alimentados con leche
de fórmula, que resultan más bajos en comparación con los valores encontrados en
infantes alimentados con leche materna, pueden norma-lizarse incluyendo C20:4n-6
en la fórmula (121). Ha surgido la noción de que las familias n-3 y n-6 compiten por
la producción de eicosanoides debido a que se requiere una proporción óptima de FA
n-3 y n-6 en la dieta para tener el equilibrio adecuado entre los distintos eicosanoides.
Estudios de isótopo estables han indicado la síntesis de C20:4n-6 in vivo en infantes a
término; sin embargo, la actividad de esta síntesis es baja y sólo aproximadamente el
6 % del total de C20:4n-6 en plasma se renueva de esta manera (122). Sin embargo,
estudios postmortem de la composición de los ácidos grasos encefálicos han
demostrado que el C20:4n-6 encefálico se mantiene en infantes alimentados con
leche de fórmula (123).
Existe preocupación respecto de que la ingesta alta de C18:2n-6 vinculada a los
PUFA n-3 puede generar la producción excesiva o desequilibrada de eicosanoides
que ori-gina diversos procesos fisiopatológicos. La proporción óptima de n-6 y n-3 es
controvertida y puede variar de acuerdo con la etapa de desarrollo, la presencia de
EFA de cadena larga y otros factores. Con la tendencia a largo plazo del aumento en
el consumo de aceites vegetales y la disminución de la ingesta de pescado, la actual
proporción entre n-6 y n-3 en la dieta occidental oscila entre 15:1 y 20:1 (124).
C18:3n-3 es similar a C18:2n-6 respecto de la tasa de crecimiento, la resistencia
capilar, la fragilidad de eritrocitos y la función mitocondrial. C18:3n-3 y C20:5n-3
son inferiores a C18:2n-6 y a los otros PUFA n-6 para resolver lesiones de la piel y
prevenir la deshidratación transepidérmica. Dada la incapacidad de C18:3n-3 para
normalizar todas las funciones fisiológicas durante la EFAD y que las actividades de
los EFA atribuidas al C18:3n-3 fueron también expresadas de igual manera o con
mayor potencia por el C18:2n-6, hasta hace relativamente poco tiempo se designaba a
los FA n-3 como no esenciales o parcialmente esenciales.
Los estudios sugieren que los FA n-3 son esenciales en el desarrollo de tejido
neural y la función visual, más allá de los requerimientos de los FA n-6 a los cuales
pueden sustituir parcialmente. En las especies mamíferas, se ha observado que las
concentraciones de C22:6n-3 en PL encefálicos y de la retina son extremadamente
estables a pesar de la amplia variación de composición dietética (125). La fuerte
afinidad de los lípidos cerebrales con C22:6n-3 sugirió un requerimiento de EFA n-3
pero este requerimiento es difícil de estudiar porque la EFAD n-3 se desarrolla sólo
bajo condiciones dietéticas extremas (125). Neuringer & Connor describieron un
papel esencial del C22:6n-3 en PL encefálicos y de la retina al demostrar la
199
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insuficiencia de C18:3n-3 en monos Rhesus alimentados durante la gestación con
dietas con aceite de cártamo (proporción de n-6 y n-3 de 255:1) como única fuente de
grasas (126). Las crías que crecieron alimentadas con la misma dieta desarrollaron
electrorretinogramas anómalos comparados con el grupo de control, que consistía en
crías alimentadas con aceite de soja (proporción de n-6 y n-3 de 7). Se observó
disminución de la concentración de C18:3n-3 y PUFA n-3 de cadena larga en los
fosfolípidos plasmáticos en aquellas crías que mostraban pérdida de actividad visual.
La capacidad de aprendizaje, evaluada en tareas de aprendizaje con inversión
espacial, no se vio afectada, posiblemente debido al incremento compensatorio
observado en PUFA n-6 particularmente C22:5n-6, en fosfolípidos. La insuficiencia
de PUFA n-3 retinal se revirtió en las edades de 10 a 24 meses mediante dieta con
aceite de pescado rico en C20:5n-3 y C22:6n-3 (126). No se estableció la EAR
basada en la corrección de la insuficiencia como resultado de la falta de datos sobre
los requerimientos de FA n-3 en individuos saludables (115).
Dado que la sustancia gris cerebral y las membranas retinales en el ser humano
contienen cantidades importantes de C22:6n-3, los requerimientos de EFA n-3
pueden ser más críticos durante el último trimestre de la gestación y el primer mes de
vida cuando tiene lugar un rápido aumento de estos ácidos grasos en el sistema
nervioso central (127). Los fosfolípidos encefálicos adquieren sólo derivados de
cadena larga de los EFA y no sus precursores de 18 carbonos; y C22:6n-3 es el PUFA
predominante en los PL de las membranas y fotorreceptores sinaptosomales (128).
Gran cantidad del C22:6n-3 adquirido por el cerebro aumenta durante el período de
lactancia cuando el encéfalo se desarrolla rápidamente. Estudios en animales han
demostrado insuficiencias visuales, comportamiento de aprendizaje alterado y bajo
contenido de C22:6n-3 cerebral que es resultado de la insuficiencia de C18:3n-3 y sus
metabolitos C20:5n-3 y C22:6n-3 (125). Se pueden prevenir los defectos permanentes
del aprendizaje y las alteraciones en la función sináptica del cerebro observadas en la
EFAD durante la gestación con una alimentación con EFA n-3 (126). Además, se
observó correlación entre los cambios en C22:6n-3 retinal inducidos por la dieta y la
modificación de potenciales eléctricos inducidos en los segmentos externos de los
bastones mediante estimulación lumínica.
Aunque la ingesta dietética adecuada de EFA n-3 pare-ce ser crítica para el
desarrollo del sistema nervioso central, las necesidades óptimas de EFA n-3 de
infantes se desconocen. La leche humana brinda C18:3n-3 y C22:6n-3 y la mayoría
de las fórmulas infantiles en el mercado norteamericano están fortificadas. Los
infantes que consumen formulas no fortificadas dependen de la síntesis endógena de
PUFA de cadena larga. La capacidad de infantes a término y pretérmino de convertir
C18:3n-3 a C22:6n-3 se ha demostrado mediante estudios de isótopo estables con una
mayor capacidad de conversión observada en los tejidos de infantes a pretérmino
(120). Se sugiere, sin embargo, que los PUFA n-3 de cadena larga no se deben
sintetizar a partir de los EFA de los progenitores en tasas óptimas para el desarrollo
encefálico durante las primeras semanas de vida, particularmente en infantes a
pretérmino. La investigación realizada por Clandinin y cols. indicaron que las
necesidades del recién nacido de acumulación neural de PUFA de cadena larga
pueden verse satisfechas con la ingesta de PUFA de cadena larga solamente, sin
200
ERRNVPHGLFRVRUJ
necesidad de síntesis endógena. Al utilizar la composición de ácidos grasos de los PL
de los eritrocitos como un índice de composición de membrana cerebral, los recién
nacidos alimentados con leche materna mostraron un estado de C22:6n-3
significativamente mejor que aquellos alimentados con fórmulas estándares (129). En
un ensayo aleatorizado que utilizó la alimentación con fórmulas suplementadas con
PUFA n-3 en recién nacidos a término, aquéllos tratados con C22:6n-3 desarrollaron
mayor agudeza visual que los alimentados con la fórmula estándar (130).
Embarazo
Los órganos fetales que se desarrollan rápidamente como el hígado y el cerebro
incorporan grandes cantidades de EFA n-3 y n-6 de cadena larga en los PL de las
membranas (121). La acumulación de EFA durante el embarazo humano se ha
aproximado a los 620 gr., lo que incluye la demanda para cubrir el crecimiento fetal y
de la placenta, glándulas mamarias y útero así como el aumento del volumen
sanguíneo materno. La recomendación de EPA y ácido docosahexaenoico (DHA)
para mujeres durante el embarazo y la lactancia es de 300 mg/día, de los cuales 200
mg son DHA (131). La ingesta adecuada (AI) de C18:3n-3 se ha establecido en 13
g/día, mientras que la AI de C18:3n-3 se ha establecido en 1,4 g/día.
Lactancia
En mujeres bien alimentadas aproximadamente del 4 % al 5 % del total de calorías de
la leche materna estará presente como C18:2n-6 y C18:3n-3 y 1 % más como PUFA
de cadena larga derivados de esos ácidos grasos, sumando así aproximadamente el 6
% del total de energía como EFA y sus metabolitos. La eficacia de la conversión de
EFA dietéticos en ácidos grasos de la leche no es clara; sin embargo, se recomienda
el consumo de entre el 1 % y el 2 % adicional de las calorías en forma de EFA
durante los primeros 3 meses de lactancia. Se recomienda el consumo del 2 % al 4 %
más de calorías por encima del requerimiento básico de allí en adelante (132). Debido
a la falta de evidencia respecto de los requerimientos de C18:2n-6 y C18:3n-3 durante
la lactancia, la AI de estos ácidos grasos se basó en la ingesta media en Estados
Unidos de Norteamérica, donde no existe evidencia de insuficiencias en la población
saludable (115). El requerimiento medio de nutrimentos de DHA durante la lactancia
se ha establecido en 200 mg/día (131).
Primera infancia y niñez

Las necesidades óptimas de EFA de las familias n-6 y n-3 durante la infancia aún se
desconocen, aunque está demostrado que los niños de crecimiento normal dependen
de un adecuado aporte de EFA. Los requerimientos mínimos aparentes de C18:2n-6
para individuos en crecimiento son del 1 % al 4,5 % del total de calorías para
asegurar una adecuada provisión de EFA para la proliferación tisular, la integridad de
las membranas y la formación de eicosanoides (115). De 0 a 6 meses de edad, se
estableció la AI de C18:2n-6 en 4,4 g/día o aproximadamente un 8 % de las calorías,
basándose en la cantidad media de FA n-6 aportada por la leche materna. Desde los 7
a los 12 meses, la AI de C18:2n-6 es 4,6 g/día o un 6 % de las calorías (115). La AI
201
ERRNVPHGLFRVRUJ
de C18:2n-6 en niños y adolescentes se estableció sobre la base de la ingesta media
de C18:2n-6 en Estados Unidos de Norteamérica debido a que no existen datos
disponibles respecto de la cantidad necesaria para corregir una insuficiencia, ya que la
insuficiencia no existe en la población estadounidense independiente. Se estableció la
AI de C18:2n-6 en 7 g/día a 10 g/día para niños de 1 a 8 años de edad; de 12 g/día a
16 g/día para niños varones de 9 a 13 años y 14 a 18 años, respectivamente. La AI de
C18:3n-3 fue de 0,5 g/día o aproximadamente el 1 % de las calorías, basándose en la
cantidad promedio de FA n-3 que aporta la leche materna. Para niños de 7 a 12 meses
de edad, la AI de C18:3n-3 es 0,5 g/día (115). De manera similar, la AI de C18:3n-3
en niños y adolescentes fue establecida sobre la base de la ingesta media
norteamericana. La AI de C18:3n-3 se estableció en 0,7 g/día a 0,9 g/día para niños
de 1 a 8 años de edad; 1,2 g/día y 1,6 g/día para varones de 9 a 13 años y de 14 a 18
años, respectivamente y 1,0 g/día y 1,1 g/día para niñas de 9 a 13 años y de 14 a 18
años, respectivamente.
Adultos
En los adultos, se sugiere una necesidad de C18:3n-3 dentro del rango del 0,5 % al 2
% de la energía aunque se necesitan más estudios para aclarar las cantidades
necesarias para cubrir los requerimientos mínimos en humanos (115). Los grupos de
trabajo de los institutos nacionales de salud (National Institutes of Health Working
Group) recomiendan una AI del 2 % al 3 % del total de calorías de ácido linoleico, el
1 % del total de calorías de ácido α-linolénico y el 0,3 % del total de calorías para el
EPA y el DHA (115). La AI de C18:2n-6 es 17 g/día para hombres entre 19 y 50 años
de edad y 14 g/día para hombres de más de 50 años. Para las mujeres, la AI se
estableció en 12 g/día entre los 19 y 50 años de edad y 11 g/día para aquellas a partir
de los 51 años. La AI de C18:3n-3 es de 1,6 g/día para hombres y 1,1 g/día para
mujeres. El EPA y el DHA pueden contribuir a revertir la insuficiencia de FA n-3 (3).
Dado que estos FA n-3 de cadena larga pueden aportar hasta el 10 % de la ingesta
total de FA n-3, este porcentaje puede contribuir a la AI de C18:3n-3 (115).
202
ERRNVPHGLFRVRUJ
5 NECESIDADES ENERGÉTICAS: VALORACIÓN
Y REQUERIMIENTOS1
NANCY F. BUTTE Y BENJAMIN CABALLERO
ENERGÉTICA DEL METABOLISMO INTERMEDIO

EQUILIBRIO DE ENERGÍA
MEDICIÓN DE LA INGESTA Y DEL GASTO DE ENERGÍA
REQUERIMIENTOS DE ENERGÍA EN EL SER HUMANO
Metabolismo basal
Termogenia
Actividad física
Crecimiento
Embarazo y lactancia
VALORACIÓN DE LOS REQUERIMIENTOS DE ENERGÍA
INGESTAS DIETÉTICAS DE REFERENCIA: REQUERIMIENTOS DE ENERGÍA ESTIMADOS
Infantes y niños
Adultos
1Abreviaturas: ATP, trifosfato de adenosina; TAP, tejido adiposo pardo; GEB, gasto energético basal; IMB,
índice metabólico basal; CO2, dióxido de carbono; ADM, agua doblemente marcada; DRI, ingesta dietética
de referencia; GE, gasto energético; EER, requerimiento energético estimado; AGL, ácido graso libre; MLG,
masa libre de grasa; MG, masa grasa; FC, frecuencia cardíaca, CRNP, cociente respiratorio no proteico;
NAF, nivel de actividad física; tasa P:O, tasa de fosforilación a oxidación; IMR, índice metabólico en
reposo; CR, cociente respiratorio; IMD, índice metabólico de una persona que duerme; GET, gasto
energético total; ETA, efecto térmico de la alimentación; UCP1, proteína-1 desacoplada; VCO2, producción
de dióxido de carbono; VO2, consumo de oxígeno; VO2max, consumo de oxígeno máximo.
ENERGÉTICA DEL METABOLISMO INTERMEDIO
Para mantener la vida, los seres humanos debemos comer. La energía libre de
químicos de los alimentos es la única forma de energía que los humanos podemos
utilizar para mantener la integridad bioquímica y estructural del cuerpo, para realizar
el trabajo interno de circulación, respiración y contracción muscular y para realizar
trabajo externo (1-3). Nuestra capacidad para utilizar la energía libre de químicos de
los alimentos es el resultado del desarrollo del aparato fisiológico, estructural y
bioquímico que permite la transformación de energía libre de químicos en otras
formas de energía esenciales para la vida. Parte de la energía de los alimentos,
alrededor del 5 %, está destinada termodinámicamente para la conversión en calor
debido a que la entropía de los productos metabólicos finales es mayor que la de las
sustancias iniciales (fig. 5-1).
La conversión de la energía de los alimentos en compuestos bioquímicos de alta
energía es un proceso ineficiente, ya que aproximadamente el 50 % se pierde en
forma de calor. A través de transformaciones bioquímicas, aproximadamente el 45 %
de la energía de los alimentos se encuentra disponible para el cuerpo, principalmente
203
ERRNVPHGLFRVRUJ
como trifosfato de adenosina (ATP). Finalmente, el cuerpo pierde toda la energía de
los alimentos en forma de calor o trabajo externo.
Figura 5-1. Utilización de energía dentro del cuerpo. Se ilustra la distribución de la energía de los alimentos
dentro del cuerpo y su transferencia al ambiente como calor o trabajo externo (v. el texto para mayores
detalles). ATP, trifosfato de adenosina. (Reimpreso con autorización de Brown AC. Energy metabolism. En:
Ruch TC, Patton HD, eds. Physiology and Biophysics III: Digestion, Metabolism, Endocrine Function and
Reproduction. Filadelfia: WB Saunders, 1973:85–104.)
En la dieta, las proteínas, carbohidratos, grasas y alcohol proporcionan la energía.
En los alimentos, la energía se expresa como una unidad de calor, la caloría. Una
caloría se define como la cantidad de calor requerida para elevar la temperatura de 1 g
de agua 1 ° C, desde 15 ° C a 16 ° C. La unidad de energía científica internacional es
el joules (J), definida como la energía gastada cuando 1 kg se mueve 1 m por una
fuerza de 1 newton. En 1956, un comité inter-nacional estandarizó la equivalencia de
estas unidades en 1 cal = 4,1868 J, pero la cifra de 4,184 se utiliza más comúnmente
en nutrición. Por razones prácticas, una kilocaloría (kcal), que es 1000 veces la
energía de una caloría (cal), es más utilizada en nutrición. Por lo tanto, 1 kcal = 4,184
kJ y 1 kJ = 0,0239 kcal. Otra unidad, utilizada con menos frecuencia, es la caloría
termoquímica, que es el calor liberado por la combustión de 1 g de ácido benzoico
puro y también equivale a 4,184 J (1).
La contribución energética potencial de los alimentos se determina de forma
experimental midiendo el calor desprendido en una bomba calorímetro cuando los
204
ERRNVPHGLFRVRUJ
productos alimenticios, por medio de la combustión, se transforman en dióxido de
carbono (CO2) y agua (4). La cantidad de calor real desprendida por gramo de
producto alimenticio varía de acuerdo con la composición química. Los valores
promedio son 4,1 kcal/g de carbohidrato, 9,3 kcal/g de grasa y 5,4 kcal/g de proteína.
El cuerpo no puede oxidar nitrógeno y por lo tanto la energía resultante de la
oxidación de los componentes nitrogenados de la proteína no está disponible para el
cuerpo. Por consiguiente, sólo 4,2 kcal/g de proteína se encuentran potencialmente
disponibles para el organismo. El valor de combustible fisiológico está aún más
comprometido por la digestibilidad aparente de diver-sos alimentos que varía entre
las fuentes alimenticias. Estos factores dan como resultado los siguientes valores de
combustible fisiológico: 4 kcal/g para los carbohidratos, 9 kcal/g para las grasas y 4
kcal/g para las proteínas, también conocidos como los factores Atwater. El valor de
combustible fisiológico del alcohol es de 7 kcal/g (tabla 5-1).
Las tasas de oxidación de sustratos son una función de la ingesta de
macronutrimentos dietéticos y de la rotación del nivel de energía (5). La oxidación
proteica está ampliamente determinada por la ingesta de proteínas, mientras que las
contribuciones relativas de glucosa y ácidos grasos libres (AGL), a la mezcla de
combustible, son más variables. La oxidación de glucosa se ajusta a la ingesta de
carbohidratos para mantener las reservas de glucógeno estables. En contraste, la
ingesta de grasas, no promueve su propia oxidación y en condiciones de equilibrio de
energía positiva, se depositará un poco de grasa. La mayoría de las células pueden
utilizar los intermedios metabólicos de los carbohidratos, grasas y proteínas de
manera inter-cambiable para regenerar ATP, con algunas pocas excepciones. El
cerebro utiliza glucosa de manera preferencial y es capaz de utilizar cuerpos
cetónicos después de adaptarse a la inanición, pero no utiliza ácidos grasos libres (6).
Los eritrocitos también dependen de la glucosa. En reposo, el cerebro (20 %), los
órganos internos (25 % a 30 %) y el tejido osteomuscular (20 %) explican la mayor
parte del metabolismo energético. Durante una actividad vigorosa, el tejido
osteomuscular sobrepasa la utilización de otros tejidos. En estado de postabsorción,
los ácidos grasos son principalmente oxidados por el músculo, mientras que durante
un período de esfuerzo, se utiliza la propia reserva de glucógeno del músculo, con el
subsecuente cambio hacia el uso de los ácidos grasos libres movilizados de las
reservas de grasas del músculo y del tejido adiposo.
Cuando se consume alcohol, aparece rápidamente en la circulación y se oxida a
una velocidad determinada en general por su concentración y por la actividad
deshidrogenasa de alcohol del hígado. La oxidación del alcohol reduce rápidamente
la oxidación de los otros sustratos utilizados para la regeneración de ATP. La
oxidación del etanol actúa en gran medida a través de la conversión a acetato y
fosforilación oxidativa. Alrededor del 80 % de la energía liberada por la oxidación
del etanol se utiliza para la regeneración de ATP y aproximadamente el 20 % se
libera como calor (7). Las bebidas alcohólicas pueden contribuir al aumento de peso
en personas saludables que consumen una dieta adecuada en otros aspectos (8), en
contraste con el efecto farmacológico del etanol excesivo, que puede inhibir el apetito
normal y puede producir adelgazamiento en personas alcohólicas.
205
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Flatt y Tremblay (5) calcularon el rendimiento de ATP de la oxidación de
macronutrimentos basándose en la proporción de fosforilación a oxidación (F: O) y la
ATP necesaria para iniciar la degradación, transporte, activación y manejo de los
combustibles metabólicos (fig. 5-2). Suponiendo una proporción F: O de 3:1 para la
reoxidación del dinucleótido de nicotinamida adenina reducida mitocondrial, la
oxidación de 1 mol de glucosa produce 38 moles de ATP, pero 2 moles se utilizan
para la activación; por lo tanto, el rendimiento de ATP neto es del 95 %. Teniendo en
cuenta los costos de reciclaje a través del ciclo de Cori, el ciclo de glucosa-alanina y
la gluconeogenia, el rendimiento neto de ATP posterior a la absorción es de
aproximadamente un 82 %. Teniendo en cuenta la fase postprandial de la digestión,
absorción y transporte, el rendimiento neto de ATP de carbohidrato dietético es un 75
%, de modo que se requiere la oxidación de 24 kcal de carbohidrato dietético para
reemplazar 1 mol de ATP. Para calcular el rendimiento de ATP proveniente de grasa
dietética, se utilizó el ácido graso oleato como ejemplo. La oxidación de 1 mol de
oleato rinde 146 moles de ATP pero gasta 5,5 moles de ATP en
lipólisis/reesterificación y la activación a la coenzima oleyl A; por lo tanto, el
rendimiento de ATP para la oxidación de grasas es de aproximadamente un 96 %.
Teniendo en cuenta la fase postpran-dial, el rendimiento neto de ATP proveniente de
grasa dietética es de aproximadamente un 90 %.
206
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 5-2. El trifosfato de adenosina (ATP) se produce a partir de la oxidación de carbohidrato, grasa y
proteína. Los moles de sustrato que fluyen a través de las vías metabólicas están entre corchetes y los moles de
ATP producidos y gastados por mol de sustrato metabolizado están entre paréntesis, asumiendo una
proporción de fosforilación – oxidación (P:O) de 3 para la reoxidación de dinucleótido de nicotinamida
adenina reducida mitocondrial. Por ejemplo, se producen 38 ATP durante la oxidación de 1 mol de glucosa
pero debido a la manipulación de sustrato, almacenamiento y costos de reciclaje, el rendimiento de ATP
posterior a la absorción es aproximadamente del 82 % y el rendimiento global es del 75 %. AA, aminoácido;
ALG, ácido libre de grasa; SNS, sistema nervioso simpático; TG, triglicéridos. (Reimpreso con autorización de
Flatt JP, Tremblay A. Energy expenditure and substrate oxidation. En: Bray GA, Bouchard C, James WPT,
eds. Handbook of Obesity. Nueva York: Marcel Dekker, 1998.)
En el caso de las proteínas, la oxidación de 1 mol de aminoácidos genera
aproximadamente 28,8 moles de ATP o 18 kcal/mol de ATP. Los gastos de la
gluconeogenia, ureogenia y resíntesis de proteínas reducen el rendimiento neto de
ATP posterior a la absorción al 65 %. Teniendo en cuenta la fase postprandial, el
rendimiento global de ATP es del 55 %. Sobre la base de estas estimaciones, el
transporte, almacenamiento, reciclaje y activación disipan alrededor del 10 %, 25 % y
45 % de ATP producido en la oxidación de grasas dietéticas, carbohidratos y
proteínas respectivamente. De este modo, se estima que los correspondientes
rendimientos netos de ATP son del 90 %, 75 % y 55 % con las grasas dietéticas,
carbohidratos y proteínas.
La lipogenia de la conversión de los carbohidratos dietéticos a grasas es un proceso
ineficiente estimado en un 25 %. Esta vía parece ser de importancia secundaria en los
seres humanos debido a que grandes cantidades de carbohidratos dietético amplían
las reservas de glucógeno, no de grasa del cuerpo (9). Por lo tanto, la lipogenia no
explica la mayor disipación de energía dietética de los carbohidratos en comparación
207
ERRNVPHGLFRVRUJ
con las grasas. Del mismo modo, la disipación de energía de los ciclos fútiles o de los
ciclos de sustrato que disipan ATP sin cambio neto en el organismo también parece
tener una contribución pequeña a la economía energética global. Se considera que los
ciclos fútiles explican sólo un pequeño porcentaje del gasto energético total (GET)
(10).
EQUILIBRIO DE ENERGÍA
El equilibrio energético es la contabilización de la energía consumida en los

alimentos, las pérdidas en la excreción, el calor producido y la retención o secreción
de compuestos orgánicos (4). Se encuentra implícito en la delimitación del equilibrio
energético el hecho de que la energía se conserva. El equilibrio energético puede
expresarse de la siguiente manera:
ingesta E −heces E −orina E −gas combustible E −gasto E =retención E osecreción E
La energía digerible es la energía dietética absorbida por el tubo gastrointestinal

después de considerar la pérdida en las heces (11). La energía metabolizable es esa
energía disponible para el organismo después de considerar las pérdidas en las heces,
la orina y los gases combustibles. La energía metabolizable se mide por medio de
técnicas de equilibrio energético meticulosas y fue determinado para la dieta humana
por Atwater en las primeras décadas de 1900. Los factores de Atwater de 4 kcal, 9
kcal y 4 kcal de energía metabolizable por gramo de proteína, grasa e carbohidrato
respectivamente, son ampliamente utilizados para expresar el contenido energético de
los alimentos en las tablas de composición de alimentos, incluso en Estados Unidos
(12). Los factores de Atwater se aplican a la proteína estimada a partir del contenido
de nitrógeno, grasa determinada por extracción e carbohidratos determinados por
diferencia, luego de considerar el agua y ceniza en los alimentos. En el Reino Unido,
se utilizan en las tablas de composición de los alimentos los factores de energía
metabolizables de 4 kcal, 9 kcal y 3,75 kcal/g de proteína, grasa e carbohidrato
respectivamente (13). En este sistema, se aplica el factor de energía metabolizable al
carbohidrato disponible, definido como la suma de los azúcares libres, dextrinas,
almidón y glucógeno y el resultado es de estimaciones más bajas del contenido
calórico de los alimentos que en el sistema de Atwater.
Los seres humanos podemos sobrevivir con alimentos con proporciones diversas
de carbohidratos, grasas y proteínas (14-18). La capacidad de cambiar de
carbohidrato a grasa como fuente principal de energía, junto con las reservas
sustanciales de grasa corporal, hace que sea posible adaptar grandes fluctuaciones en
la ingesta de energía y en el gasto de energía (GE). El equilibrio energético está
regulado por un complejo conjunto de mecanismos de retroalimentación
neuroendocrino. Los cambios en la ingesta energética o en el gasto energético activan
respuestas metabólicas y conductuales destinadas a reestablecer el equilibrio
energético.
MEDICIÓN DE LA INGESTA Y DEL GASTO DE ENERGÍA
208
ERRNVPHGLFRVRUJ
Se utilizan varios métodos para evaluar la ingesta dietética incluyendo el registro
dietético observado y pesado, recuerdos dietéticos y diarios de anotaciones y las
frecuencias de las comidas. En la actualidad se reconoce ampliamente que las
ingestas energéticas informadas tienden a subestimar la ingesta energética habitual
(19). La evidencia de subregistro ha sido fundamentada a partir de mediciones del
gasto energético total por medio del método de agua doblemente marcada (ADM)
(20, 21). Se han revelado ingestas de energía increíblemente bajas cuando el gasto
energético total era mucho mayor que las ingestas usuales de energía informadas en
individuos con peso estable. El subregistro de la ingesta alimentaria es generalizado,
variando entre el 10 % y el 45 % de acuerdo con la edad, género y composición
corporal de los sujetos de estudio (22).
Figura 5-3. Utilización de grasas y carbohidratos como función del cociente respiratorio no proteico (QRNP).
Las dos curvas demuestran la utilización de carbohidratos (almidón, glucógeno) y la oxidación y síntesis de
grasas (triglicéridos) donde los ejes de coordenadas presentan el calor de la oxidación de grasas como un
porcentaje del calor liberado, el calor de la oxidación de grasas como un porcentaje del calor de la oxidación
de carbohidratos y el porcentaje de energía de carbohidratos almacenado como grasas y almacenado en las
grasas como un porcentaje del calor liberado. (Reimpreso con autorización de Elia M, Livesey G. Theory and
validity of indirect calorimetry during net lipid synthesis. Am J Clin Nutr 1988; 47:591– 607. Derechos
American Journal of Clinical Nutrition, American Society for Clinical Nutrition.)
Los métodos para medir el gasto energético incluyen calorimetría directa,
calorimetría indirecta y métodos no calorimétricos (23). La calorimetría directa es la
medición del calor emitido por el cuerpo durante un período deter-minado (1, 24).
Una cámara calorimétrica directa mide la pérdida de calor por radiación, convección,
conducción y calor latente que surge de la vaporización de agua. Los calorímetros
disipadores de calor capturan el calor producido por intercambiadores de calor
refrigerados por líquido. Los calorímetros de capa gradiente miden la pérdida de calor
209
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por una red de termopares en serie que rodean a la cámara aislada. La calorimetría
indirecta estima la producción de calor de manera indirecta al medir el consumo de
oxígeno (V02), la producción de CO2 (VCO2) y el cociente respiratorio (CR) que es
igual a la relación de VCO2 a VO2 (25). La calorimetría indirecta surgió a partir de
las observaciones de Lavoisier y Laplace que sostenían que la producción de calor de
los animales medida por calorimetría era igual a la liberada cuando se queman
sustancias orgánicas y que se consumían las mismas cantidades de oxígeno en los dos
procesos. El cociente respiratorio refleja la utilización de sustrato. La oxidación
completa de glucosa tiene como resultado un cociente respiratorio igual a 1,0. La
oxidación completa de grasa y proteína produce un cociente respiratorio medio de
0,71 y 0,84 respectivamente, que depende de la estructura química de los alimentos.
Los cocientes respiratorios específicos para los ácidos grasos libres varían entre 0,69
y 0,81. Los cocientes respiratorios de los aminoácidos varían de 0,56 a 1, las
proteínas de los alimentos convencionales varían entre 0,81 y 0,87. En las dietas
mixtas, el cociente respiratorio es de aproximadamente 0,85. La lipogenia, la
conversión de carbohidrato en grasa, puede incrementar el cociente respiratorio de
manera sustancial. La conversión de grasa en carbohidrato, por el contrario,
disminuirá el cociente respiratorio a menos de 0,70.
210
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La utilización de sustrato puede determinarse por tasas de VO2, VCO2 y nitrógeno
urinario (23, 25). Primero, debe corregirse el intercambio de gas para la oxidación
incompleta de proteína. Un gramo de nitrógeno urinario representa la combustión de
una cantidad de proteína que requeriría 5,92 l de oxígeno y produciría 4,75 l de CO2.
VO2 y CO2 asociados con la proteína oxidada se deducen del total y se utilizan para
computar un cociente respiratorio no proteico (CRNP). La cantidad de proteína
oxidada puede calcularse directamente del nitrógeno urinario suponiendo que 1 g de
nitrógeno representa 6,25 g de proteína. El CR no proteico se utiliza para calcular las
proporciones de carbohidrato y grasa oxidadas cuando es menor que 1,00 (tabla 5-2).
Cuando el CR no proteico es mayor que 1,00, tiene lugar la síntesis de grasa neta
como se muestra en la figura 5-3. Y en este caso, se utiliza carbohidrato tanto para el
almacenamiento de energía como para la oxidación (25). Weir (26) demostró que el
error de negar el efecto del metabolismo proteico en el equivalente calórico del
oxígeno es del 1 % por cada 12,3 % de las calorías totales que surgen de las
proteínas. La ecuación más ampliamente utilizada para el cálculo del gasto de calor
total es la de Weir:
211
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GE (kcal) = 3,941 3 VO2 (l) + 1,106 VCO2 (l) – (2,17 3 Nur [g]) o GE (kcal) = 3,491
3 VO2 (l) + 1 VCO2 (l)/(1 + 0,082 p)
dónde Nur es nitrógeno urinario y p es la fracción de las calorías resultante de la

proteína. Si se asume que alrededor de 12,5 % de las calorías totales surgirá de la
proteína, entonces, la ecuación precedente puede reducirse a la siguiente:
GE (kcal) = 3,9 3 VO2 (l) + 1,1 VCO2 (l)
Los calorímetros respiratorios de todo el cuerpo son pequeñas habitaciones en las

cuales el sujeto puede residir de manera confortable por períodos más largos sin el
estorbo de los dispositivos para la captación de gas respiratorio. En estas
habitaciones, las concentraciones de oxígeno (O2) y CO2 y flujo de aire a través del
sistema se monitorizan de manera continua. Los calorímetros de todo el cuerpo
proporcionan un ambiente experimental controlado para medir el gasto energético
total y sus componentes. Los sistemas calorimétricos indirectos portátiles han sido
también diseñados para medir el gasto energético en entornos de laboratorio, clínicos
y “de campo” (27-29). El método de la bolsa de Douglas se ha utilizado
históricamente para muchas mediciones de metabolismo basal y en reposo. En este
método, se recoge todo el aire espirado en una bolsa no permeable con capacidad de
hasta 150 l. Después de un período conocido, se miden el volumen de aire espirado a
temperatura estándar y presión seca y las concentraciones de O2 y CO2 de las cuales
se calculan VO2 y VCO2 y CR. Los carros metabólicos comerciales en medios
clínicos y de laboratorio han reemplazado en gran medida al método de la bolsa
Douglas. Para mediciones de campo, se han diseñado varios respirómetros portá-tiles
con analizadores de oxígeno así como también medidores de flujo de gas y
electrónicos para procesar y alma-cenar datos. Estos sistemas requieren máscaras
herméticas, válvulas de respiración y clips para nariz para medir el intercambio
gaseoso respiratorio de forma cuantitativa. Se han diseñado dispositivos capucha y
doseles para mayor confort pero restringen el movimiento. Otros métodos para
evaluar el gasto energético aplicable a las condiciones de campo incluyen la
monitorización de la frecuencia cardíaca (FC) y el agua doblemente marcada. El
método de monitorización de la frecuencia cardíaca se basa en la relación lineal entre
esta frecuencia y el gasto energético (30). Debido a las variaciones resultantes de la
edad, el género, el tamaño del cuerpo, la condición física y el estado nutricional, la
relación debe calibrarse de manera individual. Otros factores de confusión tales como
las condiciones ambientales, la hora del día, el estado emocional, el estado de
hidratación, la ingesta de cafeína y alimentos y el tabaquismo pueden influenciar la
relación GE:FC. Como resultado, los datos de la frecuencia cardíaca de los individuos
están sujetos a error y pueden producir estimaciones poco confiables de gasto
energético. Cuando se aplica a grupos de individuos, el método de monitorización de
la frecuencia cardíaca proporciona una estimación aceptable del gasto energético
total.
212
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Figura 5-4. Utilización de energía metabolizable representada en términos de equilibrio de energía y
equilibrio térmico. (Reimpreso con autorización de Kinney JM. Energy metabolism: heat, fuel and life. En:
Kinney JM, Jeejeebhoy KN, Hill GL et al. Nutrition and Metabolism in Patient Care. Filadelfia: WB
Saunders, 1988:3–34.)
El agua doblemente marcada es un método de isótopos estables (no radiactivos)

que proporciona una estimación del gasto energético total en individuos que llevan
una vida normal. El método del agua doblemente marcada fue desarrollado
originalmente por Lifson y otros para ser utilizado en animales pequeños (31, 32) y
posteriormente fue adaptado para seres humanos (33, 34). Se administran dos formas
de agua isotópicas estables (H218O y 2H2O) al individuo y se monitorizan las tasas de
desaparición del cuerpo de los 180 y 2H durante 7 a 21 días, lo que equivale a entre
213
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una y tres vidas y media de los isótopos. La tasa de desaparición de 2H2O refleja el
flujo de agua, mientras que la de H218O refleja el flujo de agua más VCO2, debido al
rápido equilibrio del agua corporal y los grupos de bicarbonato por la anhidrasa
carbónica. La diferencia entre los dos índices de desaparición se utiliza para calcular
VCO2. Suponiendo un cociente respiratorio, se calcula VO2 y, por lo tanto, el gasto
de energía. Cuando prevalece el equilibrio de energía, se puede estimar el cociente
respiratorio medio a partir de la composición de la dieta utilizando el cociente de
alimentos (35). Si se conoce la existencia de ganancias o pérdidas sustanciales de los
componentes del cuerpo durante el período de medición, se deben hacer los ajustes
adecuados al estimar el cociente respiratorio. En condiciones de campo, este método
es preciso con un margen de error del 5 % o menos. La ventaja de esta técnica es que
mide el gasto energético total de manera no invasiva, no intrusiva. En individuos con
peso estable, el método del agua doblemente marcada puede usarse para evaluar los
requerimientos de energía. Las desventajas del método son el elevado costo de 18O, el
equipo de espectometría sofisticado y costoso y los conocimientos especializados
necesarios para medir 18O y 2H.
REQUERIMIENTOS DE ENERGÍA EN EL SER HUMANO
Los requerimientos energéticos de los seres humanos están compuestos por el

metabolismo basal, la termogenia, la actividad física, el trabajo externo y los costos
de energía de los nuevos tejidos que se depositan durante el crecimiento y el
embarazo y la secreción de leche durante la lactancia. La utilización de la energía
metabolizable se representa en términos de equilibrio de energía y equilibrio térmico
en la figura 5-4. Desde la década de 1960, un nuevo interés en el metabolismo
energético de todo el cuerpo ha llevado a un nuevo análisis de los principales factores
que contribuyen al gasto energético total (2).
Metabolismo basal
Se define índice metabólico basal (IMB) como el índice del gasto energético en el
estado de postabsorción luego de un ayuno nocturno de 12 horas. El IMB se mide
mientras el sujeto está en posición supina, despierto y sin moverse en un ambiente
térmico. El IMB representa la energía necesaria para sostener las actividades
metabólicas de las células y tejidos además de la energía para mantener la circulación
sanguínea y la respiración de una persona despierta. El índice metabólico de una
persona que duerme (IMD) es aproximadamente entre un 5 % y 10 % inferior que el
IMB (36). El IMB es afectado por la edad, el género, la composición corporal y el
estado nutricional y de salud. Por razones prácticas, suele medirse el índice
metabólico en reposo (IMR) en lugar del IMB. Por definición, el IMR se mide bajo
las mismas condiciones experimentales que el IMB con la excepción de que se
requiere un período de ayuno de 3 h a 4 h y no se controla la hora del día ni la
actividad física previa. El IMR es aproximadamente un 10 % a un 20 % mayor que el
IMB. Históricamente, el IMB se normalizaba a la superficie del cuerpo pero en la
actualidad está normalizado de manera más adecuada al peso corporal o la masa libre
214
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de grasa (MLG).
En 1932, Brody y Kleiber describieron la relación empírica entre IMB y peso
corporal (1). Se encontró que el logaritmo del índice metabólico era una función
lineal del logaritmo del peso corporal y por lo tanto, el índice metabólico podía
describirse como una potencia del peso corporal. Cuando el IMB se midió entre una
amplia variedad de especies de tamaños diferentes, se estimó que:
IMB = 70 WT ¾
donde el peso está en kg y el IMB está en kcal/kg¾/por día.
Sin embargo, la relación de Brody-Kleiber no se mantiene para todas las especies o

dentro de una especie. Dentro de una especie, la relación entre el metabolismo
mínimo y el peso corporal varía con una potencia de peso menor que el 0,75 que se
refiere a los adultos porque los individuos jóvenes tienen tasas metabólicas mayores
por unidad de tamaño metabólico.
En 1919, Harris y Benedict (37) publicaron ecuaciones de predicción para el IMB
basadas en el sexo, la altura, la edad y el peso:
IMBmujeres (kcal/día) = 665 + (9,6 3 Peso (kg) + (1,8 3 Altura [cm]) – (4,7 3 Edad
[años])
IMBhombres (kcal/día) = 66 + (13,7 3 Peso [kg]) + (5 3 Altura [cm]) – (6,8 3 Edad

[años])
Schofield y cols. (38) derivaron ecuaciones utilizadas ampliamente para predecir

IMB utilizando información de 7 549 personas. Se proporcionan las ecuaciones que
predicen IMB a partir de peso y altura o solamente de peso en las tablas 5-3 y 5-4
para grupos etarios y de género separados. Se demostró que la inclusión de la altura y
215
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el peso era ventajosa en personas muy jóvenes y mayores; para niños mayores y
adultos, las ecuaciones sólo de peso actuaron tan bien como las ecuaciones más
complejas. Si bien las ecuaciones de Schofield predicen el IMB en forma razonable
en ciertas poblaciones, sobreestiman el IMB en algunas poblaciones tropicales entre
un 8 % y un 10 % (39, 40). Otros estudios, sin embargo, no confirmaron estos datos
(41, 42). Además, estudios de inmigrantes bien nutridos de climas tropicales a
templados encontraron valores similares de IMB/kg de peso corporal (43-45).
La masa libre de grasa contiene los compartimentos del cuerpo activos de forma
metabólica y por lo tanto es el mayor factor de predicción del metabolismo basal. La
contribución de la masa libre de grasa y la masa grasa (MG) a la variabilidad en IMB
se examinó en un metaanálisis de siete estudios publicados (46). La masa libre de
grasa fue el mejor factor de predicción de IMR y representó el 73 % de la
variabilidad; la masa grasa representó sólo un 2 % adicional. Ajustado por la masa
libre de grasa, el IMR no difirió entre sexos pero lo hizo entre personas delgadas y
obesas. En otro metaanálisis, se encontró que la relación del IMR con la masa libre de
grasa era no lineal entre una amplia gama de niños y adultos (47). En el IMR/kg de
peso o IMR/kg la masa libre de grasa disminuye a medida que aumenta la masa
debido a que las contribuciones relativas hechas por los tejidos más activos
metabólicamente (cerebro, hígado y corazón) declinan a medida que el tamaño del
cuerpo aumenta.
El metabolismo basal disminuye con la edad a una tasa de aproximadamente el 1 %
al 2 % por década en personas con peso constante (48). Se atribuye esta disminución
a la pérdida de masa libre de grasa y al aumento de grasas menos activas
metabólicamente asociadas con el envejecimiento. El entrenamiento de resistencia
puede atenuar la disminución en el IMB observada con el envejecimiento (49). Las
diferencias de género en el metabolismo basal son también evidentes. Los IMB
menores en las mujeres se atribuyen, en gran parte, a diferencias en la composición
corporal, aunque las diferencias hormonales pueden también desempeñar un papel. El
IMB varía a lo largo del ciclo menstrual (50, 51). Es aproximadamente entre el 6 % y
el 15 % menor en la fase preovulatoria (folicular) que en la fase premenstrual (lútea)
del ciclo. Incluso cuando se ajustan los datos de IMB por diferencias de género en la
masa libre de grasa y la masa grasa, las diferencias en IMB aún existen, posiblemente
debido a las variaciones en las contribuciones relativas de órganos y tejidos a la masa
libre de grasa.
El compartimento de masa libre de grasa consiste en órganos y tejidos con un
amplio rango de tasas metabólicas específicas (52). Los IMR del sistema
osteomuscular (14,5 kcal · kg · d-1) y tejido adiposo (4,5 kcal · kg-1 · d-1) son bajas
en relación con los índices metabólicos del encéfalo (240 kcal · kg-1 · d-1), hígado
(200 kcal · kg-1 · d-1), corazón y riñones (440 kcal · kg-1 · d-1). Estos órganos
juntos representan aproximadamente el 60 % al 70 % del IMR en adultos, pero
representan menos del 6 % del peso corporal. El tejido osteomuscular representa sólo
entre el 20 % y 30 % del IMR y comprende entre el 40 % y 50 % del peso corporal.
Se ha investigado la contribución de las masas orgánicas y de tejido a la variabilidad
en el IMR utilizando métodos de resonancia magnética por imágenes y eco
cardiografía para medir las masas de cerebro, corazón, bazo, riñones e hígado (53-
216
ERRNVPHGLFRVRUJ
57). En un estudio exhaustivo de 89 adultos, el agregado de masas orgánicas
troncales y el cerebro explicó el 5 % más de la variación del IMR, además de la
representada por la masa libre de grasa y la masa grasa (55). Más aún, las masas
orgánicas redujeron el papel de la edad, la procedencia étnica y el sexo al explicar la
variación de IMR, en concordancia con otro estudio en personas de edad avanzada
(56). La disminución de IMR en niños en crecimiento se atribuye tanto a una
disminución en la proporción de algunos órganos y tejidos activos metabólicamente
como a cambios en la tasa metabólica de órganos y tejidos específicos (54).
La procedencia étnica puede también afectar al meta-bolismo basal. Numerosos
estudios documentaron un IMB menor en afroamericanos que en adultos caucásicos
(58-61) y niños (62-65). El IMB, expresado por kilogramo de peso corporal o por
kilogramo de masa libre de grasa, está en el orden del 5 % al 10 % menos en
afroamericanos comparados con caucásicos. Las diferencias en las contribuciones
relativas de órganos y tejidos a la masa libre de grasa pueden explicar las diferencias
en el IMB entre grupos étnicos. Un IMR menor en mujeres afroamericanas
comparadas con mujeres caucásicas, se atribuye a una mayor proporción de tasa
metabólica baja en el tejido óseo y osteomuscular de las afroamericanas (57).
Termogenia
La termogenia aumenta el metabolismo basal en respuesta al estímulo no asociado
con la actividad muscular. Los estímulos incluyen la ingestión de alimentos y la
exposición al calor y al frío. La termogenia tiene dos componentes: termogenia
facultativa y obligatoria (23, 66). La termogenia obligatoria depende del costo
energético de la digestión, la absorción y el procesamiento y almacenamiento de
nutrimentos. La magnitud de este componente está determinada por el destino
metabólico del sustrato ingerido. La termogenia obligatoria puede también
potenciarse por el ejercicio, un patrón de alimentación frecuente y por el incremento
en el tamaño de las comidas. La termogenia regulatoria o facultativa representa el
gasto energético adicional no justificado por los costos energéticos conocidos de la
termogenia obligatoria. El sistema nervioso simpático juega un papel en la
modulación de la termogenia facultativa.
El efecto térmico de la alimentación (ETA) se refiere al aumento del gasto de
energía suscitado por el consumo de alimentos (1). Los incrementos en el gasto
energético por encima de IMB, divididos por el contenido energético de los alimentos
consumidos, varían del 5 % al 10 % para los carbohidratos, del 0 % al 5 % para las
grasas y del 20 % al 30 % para las proteínas. Una comida con mezcla provoca un
aumento en el gasto energético equivalente a aproximadamente el 10 % de las
calorías consumidas.
La termogenia inducida en calor y frío se refiere al incremento en el gasto
energético que se induce a temperaturas ambiente menores o mayores que la zona de
neutralidad térmica. Existen estudios que plantean de mane-ra consistente que las
temperaturas normales a bajas de 20 °C a 22 °C y las temperaturas elevadas de 28 °C
a 20 °C están relacionadas con un aumento en el gasto energético sedentario del 2 %
al 5 % en comparación con temperaturas de 24 °C a 27 °C. Debido a que las personas
suelen ajustar su vestimenta y ambiente para mantener el con-fort, el costo energético
adicional de la termorregulación tiene un efecto mínimo sobre el gasto energético
217
ERRNVPHGLFRVRUJ
total.
Hace tiempo se ha reconocido que el tejido adiposo pardo (TAP) desempeña un
papel único en la termogenia facultativa de los roedores. El desacoplamiento de la
proteína-1 (UCP1) en la membrana mitocondrial inter-na del tejido adiposo pardo es
responsable de este proceso termógeno adaptativo. UCP1 permite que los adipositos
marrones disipen el gradiente electroquímico de protones mitocondriales que
normalmente impulsa la síntesis de ATP (67). Evidencia de la presencia de tejido
adiposo pardo en los seres humanos ha impulsado una revalorización de su papel en
fisiología humana. La tomografía por emisión de positrones fluorodeoxiglucosa
(FDG PET) utilizada para localizar metástasis tumoral reveló áreas simétricas de
mayor captación de trazador en las partes altas del cuerpo correspondientes al tejido
adiposo pardo (68). Se hallaron depósitos humanos de tejido adiposo pardo en las
regiones del cuello y supraclavicular con localizaciones adicionales paravertebrales,
mediastinales, paraaórticas y suprarrenales. La presencia de UCP1 exclusivo de tejido
adiposo pardo demostrado en muestras de tejido adiposo del cuello de 35 pacientes
confirmó su presencia (69). La actividad del tejido adiposo pardo es inducida en gran
medida por la exposición al frío y es estimulada por el sistema nervioso simpático
(70).
El tejido adiposo pardo tiene una posible importancia metabólica en la fisiología
humana normal.
Otras sustancias, como la cafeína, pueden aumentar el IMB entre el 10 % y el 30 %
durante 1 a 3 horas (71). El consumo normal diario de cafeína puede causar un
modesto incremento del 3 % en el gasto energético total (72). Los fármacos como las
anfetaminas, efedrina y algunos antidepresivos estimulan el sistema nervioso
simpático y, a su vez, aumentan el metabolismo mientras que, el propranolol,
reserpina o betanidina pueden deprimirlo. El efecto del tabaquismo sobre el IMB no
es claro (73, 74) pero un estudio indicó un aumento del 10 % del gasto energético en
24 horas en una habitación calorimétrica relacionado con el consumo de 24 cigarrillos
(75).
Actividad física
El gasto energético por actividad física representa el componente más variable del
gasto energético total. Se define como nivel de actividad física (NAF) a la relación
entre el gasto energético total diario y el gasto de energía basal (GEB) (GET/GEB) y
se utiliza comúnmente para describir niveles de actividad típica. El nivel de actividad
física para individuos sedentarios varió entre 1,3 y 1,5 con un valor medio de 1,35
entre nueve estudios (21). En estudios de habitaciones calorimétricas, la relación
GET/GEB promedió 1,32 en grupos sin ejercicio, 1,42 en aquellos que hacían entre
30 m y 75 m/día de ejercicio y 1,60 en aquellos que hacían entre 100 m y 180 m/día
(76). El valor de 1,4 x IMB representa requerimientos energéticos de mantenimiento
y cubre el IMB, ETA y actividad mínima. En grupos más activos, el nivel de
actividad física varía entre 1,4 y 1,7 y varía entre 2,0 y 2,8 en grupos muy activos.
Se han calculado los costos energéticos de actividades físicas discretas utilizando
calorimetría indirecta (77, 78). Ainsworth y cols. (79) proporcionaron tablas
exhaustivas para estimar la energía gastada por adultos en actividades físicas
moderadas.
218
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La eficiencia energética para la conversión de energía dietética en trabajo físico es
notablemente constante en los seres humanos para actividades que no sean de soporte
de peso (1, 3, 80-82). El costo metabólico de la realización de actividades físicas
específicas es altamente reproducible en condiciones de pruebas estandarizadas. En
condiciones óptimas, la eficiencia neta (trabajo externo/aumento de la tasa de
conversión de energía interna necesario para lograr el trabajo) del cuerpo es
aproximadamente un 25 % a un 27 % pero en condiciones típicas, la eficiencia
mecánica del cuerpo es considerablemente menor. Sin embargo, este hallazgo no
implica que el costo energético de las actividades sea constante entre los individuos.
Este costo energético varía debido a diferencias de peso y habilidad. Para las
actividades físicas que soportan peso, el costo es aproximadamente proporcional al
peso corporal.
El exceso de VO2 posterior al ejercicio se refiere al pequeño incremento en el gasto
energético que se produce durante algún tiempo después de que el ejercicio se ha
completado. Se estima que el exceso de VO2 posterior al ejercicio es
aproximadamente el 14 % del incremento en el gasto que tiene lugar durante el
ejercicio en si mismo (83). Un incremento sostenido en el metabolismo basal
posterior al ejercicio sólo sucede después de ejercicio prolongado e intenso (un 70 %
a un 75 % máximo de VO2 [VO2 máx] durante 80 m a 90 m o más) e incluso este
incremento es pequeño en relación con la energía gastada en ejercicio. Los niveles
moderados de ejercicio no parecen aumentar el gasto energético posterior de manera
notable.
La utilización de sustrato durante el ejercicio depende principalmente de la

intensidad relativa. La grasa es la principal fuente de energía en el músculo y a nivel
de todo el cuerpo durante el reposo y ejercicio moderado (84). A medida que la
219
ERRNVPHGLFRVRUJ
intensidad del ejercicio aumenta, se produce un cambio del uso predominante de
grasa a carbohidrato. Otros factores como la duración del ejercicio, género,
entrenamiento e historia dietética juegan papeles secundarios (85). La tasa pico de
oxidación de grasas se logra a aproximadamente el 45 % de VO2 máx. y para
ejercicio a más del 50 % de VO2 máx., la oxidación de los ácidos grasos libres
disminuye en el músculo como porcentaje de la energía total y en términos absolutos.
La principal fuente de energía de los carbohidratos es el glucógeno muscular,
complementado con la glucosa en sangre y el lactato. Si el ejercicio persiste más de
60 m a 90 m, la oxidación de grasas se elevará a medida que las fuentes combustibles
de carbohidratos se vayan agotando. En este caso, la intensidad del ejercicio debe
descender debido a la reducción del glucógeno muscular, a la disminución de la
glucosa en sangre y a la fatiga (80).
Crecimiento
En infantes y niños, el requerimiento energético incluye la energía asociada con la
deposición de tejidos. La necesidad energética para el crecimiento con relación al
mantenimiento es baja, excepto para los primeros meses de vida. Como porcentaje de
las necesidades energéticas totales, el costo energético del crecimiento disminuye del
35 % en el primer mes al 3 % a los 12 meses de edad y permanece bajo hasta la
pubertad, momento en el que aumenta al 4 % (82). Durante la niñez, las niñas crecen
un poco más lentamente que los niños y las niñas tienen un poco más de grasa
corporal. Durante la adolescencia, las diferencias de género en la composición del
cuerpo se acentúan (86-89). La adolescencia en los niños se caracteriza por la rápida
adquisición de masa libre de grasa, un aumento modesto en masa grasa en la pubertad
temprana seguido por una disminución. La adolescencia en las niñas se caracteriza
por un modesto aumento en la masa libre de grasa y acumulación continua de masa
grasa.
Los requerimientos de energía adicionales del embarazo incluyen el aumento del
metabolismo basal y del costo energético de la actividad física y la deposición de
energía en tejidos fetales y maternos. El IMB aumenta como resultado de la
contribución metabólica del útero y del feto y el aumento del trabajo interno del
corazón y los pulmones (90). A finales del embarazo, el feto representa
aproximadamente el 50 % del incremento del IMB. Un feto de 3 kg utiliza
aproximadamente 8 ml O2/kg/m o 56 kcal/kg/día (91). El costo energético de
actividades de soporte de peso se incrementó un 19 % después de 25 semanas de
gestación (92). El costo energético bruto de las actividades que no son de soporte de
peso se incrementó alrededor del 10 % y el costo neto alrededor del 6 % hacia fines
del embarazo (92). El costo energético de la deposición de tejido puede calcularse a
partir de la cantidad de proteína y grasa depositada en el feto, la placenta, el líquido
amniótico, el útero, los senos, la sangre, el líquido extracelular y el tejido adiposo.
Hytten y Chamberlain (90) estimaron que 925 g de proteína y 3,8 kg de grasa,
equivalentes a 41,500 kcal, estaban asociados con un aumento de peso de 12,5 kg y
un peso de nacimiento de 3,4 kg.
220
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En consonancia con el costo energético adicional de la síntesis de la leche, el
metabolismo basal de las mujeres en período de lactancia aumentó alrededor del 4 %
al 5 % (93-96). Aunque el gasto energético total puede ser levemente inferior en los
primeros meses posteriores al parto, con posterioridad este gasto no parece diferir con
los valores para no gestantes y no lactantes (93, 94, 97, 98). El costo energético de la
lactancia se estima a partir de las tasas de producción de leche y la densidad de
energía de la leche humana. Las tasas de producción de leche promediaron 0,78 l/día
entre 0 m y 6 m posteriores al parto (99-101) y 0,6 l/día entre 6 m y 12 m posteriores
al parto (102). La densidad energética medida por calorimetría de bomba o análisis de
macro nutrimentos proximales marcó una media de 0,67 (rango: 0,64 a 0,74) kcal/g
(103). La energía movilizada del almacenamiento de tejido mater-no puede
subvencionar el costo de energía de la lactancia. La pérdida de peso gradual promedio
de 20,8 kg/m en los primeros 6 meses posteriores al parto es típica en mujeres bien
nutridas en período de lactancia (93).
VALORACIÓN DE LOS REQUERIMIENTOS DE ENERGÍA
Se definen como requerimientos energéticos los niveles de ingesta energética

metabolizable de los alimentos que equilibrarán el gasto energético y cubrirán las
necesidades de crecimiento, embarazo y lactancia. Las recomendaciones para las
ingestas de nutrimentos de los individuos, generalmente se establecen para
proporcionar lo suficiente, para cumplir o exceder los requerimientos de casi todas las
personas sanas en un grupo etario y de género dado y lo suficiente para permitir la
recuperación razonablemente rápida de las pérdidas que pudieran haber incurrido.
Para la mayoría de los nutrimentos, los requisitos individuales corresponden al
requerimiento promedio de la población más dos desviaciones estándar como factor
de seguridad para asegurar que los requerimientos atienden las necesidades de casi
todas (95 %) las personas saludables en la población. Este enfoque es razonable para
los nutrimentos cuyas ingestas un poco en exceso no presentan riesgos para la salud;
sin embargo, el exceso de ingesta energética se deposita eventualmente en forma de
grasa corporal que proporciona un medio para mantener el metabolismo durante
períodos de limitada ingesta de alimentos, aunque puede resultar en obesidad.
Los niveles deseables de ingesta energética deben estar en consonancia con el
gasto energético para lograr el equilibrio energético. Sin embargo, el equilibrio
energético se consideró inadecuado como único criterio para el establecimiento de los
requerimientos energéticos en el Technical Report de 1985 publicado por la OMS,
Food and Agriculture Organization/World Health Organization/United Nstions
University Expert Consultation on Energy and Protein Requirement (104). Señaló:
El requerimiento energético de un individuo es un nivel de ingesta de energía de
los alimentos que equilibrará el gasto energético cuando el individuo tenga un
tamaño y composición corporal y un nivel de actividad física consistente con la
buena salud a largo plazo y que permitiría el mantenimiento de actividad física
deseable socialmente y necesaria económicamente. En los niños y mujeres
embarazadas o en período de lactancia el requerimiento energético incluye las
necesidades de energía relacionadas con la deposición de tejidos o la secreción de
221
ERRNVPHGLFRVRUJ
leche a tasas consistentes con la buena salud.
Esta definición implica que las ingestas energéticas deseables deberían mantener
pesos y composiciones corporales saludables y nivel de actividad física adecuados. Si
bien teóricamente es posible mantener el equilibrio energético y evitar el aumento de
peso en exceso sólo con reducir la ingesta de energía dietética, la optimización de la
ingesta y gasto energético tiene ventajas importantes. En primer lugar, existe
evidencia que sugiere que la capacidad de controlar la ingesta alimentaria puede
reducirse en niveles de actividad física muy bajos (105). En segundo lugar, las
reducciones marcadas en la ingesta alimentaria pueden dificultar el cumplimiento de
los requerimientos de nutrimentos esenciales tales como vitaminas y minerales.
Implícito en esta afirmación está el hecho de que las ingestas energéticas deseables
para las personas obesas son menores que su gasto energético, ya que la pérdida de
peso y el establecimiento de un peso corporal menor son deseables para ellos. Para
las personas con bajo peso, por el contrario, las ingestas energéticas deseables son
mayores que su gasto energético para permitir el aumento de peso y el mantenimiento
de un peso corporal mayor. A diferencia de otros nutrimentos, el peso corporal puede
usarse para monitorizar la adecuación o inadecuación de la ingesta energética
habitual. El peso corporal proporciona un indicador de monitorización rápido de la
adecuación o inadecuación de la ingesta energética habitual. La insuficiencia
energética crónica o el exceso de energía eventualmente se manifestarán como
deterioro u obesidad. Los índices de peso para altura y el índice de masa corporal se
utilizan para evaluar el estado de peso de personas individuales así como también de
grupos poblacionales (106, 107).
El método factorial ha sido utilizado históricamente para evaluar los
requerimientos energéticos (102, 108). En este enfoque, se estima el gasto energético
total a partir del gasto energético basal (es decir, IMB extrapolado a 24 horas) y la
actividad del gasto energético derivada del tiempo dedicado a actividades diferentes y
los costos energéticos de cada actividad. Las limitaciones de este enfoque incluyen la
exactitud de las predicciones de IMB, la disponibilidad de información de los costos
energéticos de todas las actividades y la dificultad para estimar el movimiento
espontáneo y azaroso. En comparación con el método del agua doblemente marcada,
se ha encontrado que el método factorial proporciona estimaciones significativamente
más elevadas del gasto energético total (109, 110). Como alternativa, la amplia base
de datos de mediciones del gasto energético total del agua doblemente marcada puede
utilizarse para estimar los requerimientos de energía.
INGESTAS DIETÉTICAS DE REFERENCIA: REQUERIMIENTOS

DE ENERGÍA ESTIMADOS
Las ingestas dietéticas de referencia (DRI) son publicadas por el Food and Nutrition
Board of the Institute of Medicine y están destinadas a personas saludables en Estados
Unidos y Canadá (111). El requerimiento energético estimado (EER) se define como
la ingesta dietética media prevista para mantener el equilibrio energético en un adulto
saludable de una altura, peso, género y edad definidos y nivel de actividad física
consistente con la salud. En niños y mujeres embarazadas y en período de lactancia,
222
ERRNVPHGLFRVRUJ
el requerimiento energético estimado se toma para incluir las necesidades asociadas
con la deposición de tejidos o la secreción de leche a tasas consistentes con la salud.
El requerimiento energético estimado se basó en el gasto energético total medido
por el método del agua doblemente marcada (111). Se compiló una base de datos
normativa del agua doblemente marcada sobre valores del gasto energético total de
407 adultos y 525 niños de peso normal. Se definieron cuatro niveles de actividad
física para reflejar niveles de gasto energético muy activo, activo, moderadamente
activo y sedentario. La categoría de nivel de actividad física sedentaria (NAF = 1,0 -
1,39) refleja gasto energético total, ETA y actividad de gasto energético. Además de
las actividades que se requieren para la vida independiente, la categoría NAF
moderadamente activa (NAF = 1,4 – 1,59) abarca una caminata de 4 km/día o el
gasto energético equivalente en otras actividades, la categoría NAF activa (NAF = 1,6
– 1,89) incluye caminar 9,66 km/día o su equivalente y la categoría NAF muy activa
(NAF = 1,9 – 2,5) refleja caminar 19,3 km/día o su equivalente. Se utilizó la
regresión lineal múltiple paso a paso “stepwise” para desarrollar las ecuaciones de
predicción del gasto energético total a partir de la edad, género, peso, altura y
categoría NAF. La ecuación general fue la siguiente:
GET (kcal/día) = A + B 3 Edad (años) + AF 3 (D 3 Peso [kg] + E 3 Altura [m])
dónde A es el término constante, B es el coeficiente etario, AF es el coeficiente de

actividad física para las categorías NAF muy activa, activa, moderadamente activa y
sedentaria, D es el coeficiente de peso y E es el coeficiente de altura. Se derivó el
requerimiento energético estimado del gasto energético total además de una
concesión para crecimiento en el caso de los niños. Las ecuaciones para predecir el
requerimiento energético estimado por grupos de edad y género específicos se
muestran en la tabla 5-5.
Infantes y niños
Los requerimientos energéticos de infantes y niños pequeños deberían equilibrar el
gasto energético en el nivel de actividad física conducente al desarrollo normal y
deberían permitir la deposición de tejidos a tasas consistentes con la salud. Debido a
la contribución dominante del cerebro (60 % a 70 %), el metabolismo basal es el más
elevado durante los primeros años de vida (112). El IMB de los recién nacidos a
término oscila entre 43 y 60 kcal/kg/día o dos o tres veces mayor que en los adultos
(113). El IMB y el gasto energético total están influenciados por la edad (superior en
los mayores que en los más jóvenes), género (superior en varones que en mujeres) y
modo de alimentación (lactantes amamantados inferior que lactantes alimentados con
fórmula) (82). La DRI para lactantes y niños pequeños se basó en una sola ecuación
utilizando solamente el peso para predecir el gasto energético total además de una
concesión por crecimiento.
Los requerimientos de energía de los niños mayores y adolescentes se definen para
promover el crecimiento y maduración normales y para sostener un nivel de actividad
física deseable consistente con la salud. Los requerimientos energéticos de los niños y
adolescentes son altamente variables como resultado de las diferencias en la tasa de
crecimiento y actividad física. Los niveles de actividad física medios estimados por el
223
ERRNVPHGLFRVRUJ
agua doblemente marcada, monitorización HD, registro de tiempo-movimiento/diario
y asignación de tiempo varían de 1,3 a 1,9 para los niños de entre 6 a y 18 a que viven
en zonas urbanas industrializadas (114). Aunque el gasto energético absoluto
aumenta con la edad, el gasto energético específico del peso disminuye durante la
adolescencia, principalmente debido a la disminución del IMB.
Haschke (115) estimó cambios en la composición corporal durante la adolescencia
a partir de valores bibliográficos del agua corporal total, potasio y calcio. La masa
libre de grasa aumenta en los niños, con deposiciones máximas coincidentes con tasas
pico de aumento de estatura. El porcentaje de masa grasa aumenta durante este
período en las niñas y de hecho, declina en los niños.
El costo energético del crecimiento se estima con mayor precisión de los costos
individuales de la deposición de grasa y proteína porque la composición del aumento
de peso varía con la edad. El costo energético del crecimiento varía de 2,4 a 6,0
kcal/g (10 a 25 kJ/g) dependiendo de la composición de los tejidos depositados (116,
117). Para la DRI, el costo energético del crecimiento se estima en 175 kcal/día para
el intervalo etario de 0 m a 3 m, 60 kcal/día de 4 m a 6 m y 20 kcal/día de 7 m a 35
m. Aunque la composición de los tejidos recién sintetizados varía en la infancia y
adolescencia, estas variaciones tienen un impacto menor en los requerimientos
energéticos totales porque sólo se necesitarán de 20 kcal/día a 25 kcal/día para el
crecimiento.
Adultos
En los adultos con peso estable, los requerimientos energéticos son iguales a su gasto
energético total. Se utilizó la base de datos del agua doblemente marcada para derivar
ecuaciones predictivas del gasto energético total separadas para hombres y mujeres
basados en la edad, altura, peso y categoría NAF. Se halló que la disminución en el
gasto relacionada con la edad llegaría aproximadamente hasta 10 kcal/año y 7
kcal/año para hombres y mujeres respectivamente. Es evidente la marcada variación
de los niveles de actividad física según el estilo de vida ocupacional y de recreación
de los adultos. Las ecuaciones de DRI para adultos fueron corroboradas en el
Observing Protein and Energy Nutrition Study (OPEN) en el que se midió el gasto
energético total utilizando agua doblemente marcada en 450 hombres y mujeres de
entre 40 y 69 años (118).
Las DRI actuales se basan en datos longitudinales empíricos de los cambios en el
gasto energético total y la composición corporal de las mujeres embarazadas. La
deposición energética total durante el embarazo como resultado de 3,7 kg de grasa y
925 g de proteína se estima en 39 862 kcal o 180 kcal/día. A medida que el embarazo
avanza, el incremento en el metabolismo basal se ve compensado parcialmente por la
disminución de la actividad física. Las mediciones longitudinales del gasto energético
total durante el embarazo indican un cambio mediano de aproximadamente 8
kcal/semana gestacional, con un rango de 257 kcal a 107 kcal/semana. La DRI para la
energía extra requerida durante el embarazo (340 kcal y 452 kcal/día durante el
segundo y tercer trimestre, respectivamente) fue estimada de la suma del cambio
mediano en el gasto energético total más la deposición energética durante el
224
ERRNVPHGLFRVRUJ
embarazo. Durante el primer trimestre, no se recomendó ingesta energética adicional
ya que el gasto cambia poco y el aumento de peso es menor. Los factores adicionales
que deberían entrar en consideración para determinar los objetivos de ingesta
energética dietética individual incluyen el peso previo al embarazo, la obesidad y el
riesgo de diabetes entre otros.
El requerimiento energético estimado durante la lactancia se estima a partir del
gasto energético total, producción de leche y movilización energética del
almacenamiento de tejido. Sobre la base de tasas de producción de leche de 0,78 l/día
y 0,6 l/día de 0 m a 6 m y 6 m a 12 m posteriores al parto respectivamente y una
densidad energética de 0,67 kcal/g leche, el costo energético adicional de la lactancia
sería de 523 kcal/día durante los prime-ros 6 meses y 402 kcal/día durante los
segundos 6 meses de lactancia. Sobre la base de la pérdida de peso promedio (0,8
kg/mes equivalente a 1 790 kcal/día) de mujeres bien nutridas durante 0 m a 6 m
posteriores al parto, el costo energético neto de la lactancia es de 330 kcal/día de 0 m
a 6 m posteriores al parto. No se supone otra pérdida de peso; por lo tanto, el costo
total de la lactancia es de 400 kcal/día entre 6 m y 12 m posteriores al parto.
225
ERRNVPHGLFRVRUJ
6 AGUA, ELECTROLITOS Y METABOLISMO
ÁCIDOBÁSICO1
JAMES L. BAILEY, JEFF M. SANDS Y HAROLD A. FRANCH
AGUA
Contenido y distribución de agua
Composición del líquido corporal
Diferencias entre la concentración del sodio sérico y el sodio corporal total
FISIOPATOLOGÍA DEL AGUA Y OSMOLALIDAD
Relaciones y regulaciones osmolares
Regulación de la sed y liberación de la vasopresina
Control no renal de agua y equilibrio electrolítico
Deshidratación y agotamiento del volumen
PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO CON LÍQUIDOS
Objetivos de la restitución de sal y agua
Requerimientos basales
Requerimientos diarios de agua
POLIURIA
Diagnóstico diferencial
Tratamiento
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL SODIO
Hiponatremia
Hipernatremia
METABOLISMO DEL POTASIO Y SUS TRASTORNOS
Fuentes dietéticas de potasio y manipulación
Control de potasio intracelular y extracelular
Control de la excreción renal de potasio
El papel de la ingesta de potasio en la excreción de sodio y la presión arterial
Hipopotasemia
Hiperpotasemia
EQUILIBRIO Y TRASTORNOS ACIDOBÁSICOS
Terminología
Equilibrio acidobásico corporal total
Acidosis metabólica
Acidosis respiratoria
Alcalosis metabólica
Alcalosis respiratoria
1Abreviaturas: ADH, hormona antidiurética (vasopresina); ART, acidosis renal tubular; ATPasa,
trifosfatasa de adenosina; Ca2+, calcio; CKD, insuficiencia renal crónica; Cl-, cloruro; CO2, dióxido de
carbono; DA, diferencia de aniones; DASH, Dietary Approaches to Stop Hypertension; DI, diabetes insípida;
ECG, electrocardiográfico; ENaC, canal de sodio epitelial; FDA, Food and Drug Administration; FFA,
ácidos grasos libres; GFR, tasa de filtración glomerular; GI, gastrointestinal; HCL, ácido hidroclórico;
HCO3-, bicarbonato, K+, potasio; Mg2+, magnesio; Na+, sodio; NaCl, cloruro de sodio; NAD + (NAD+),
dinucleótido de nicotinamida adenina reducido; NAE, excreción neta de ácido; NaHCO3, bicarbonato de
sodio; NH4+, amonio; P, fósforo; PO4-, fosfato; PRAL, potencial de carga ácida renal; ROMK, potasio
medular externo renal; SIADH, síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética; SPS, sulfonato
sódico de poliestireno.
226
ERRNVPHGLFRVRUJ
AGUA
Los seres humanos no pueden vivir más que unos pocos días sin una fuente de agua.
Este nutrimento esencial desempeña un papel íntegro en el mantenimiento y
regulación de los procesos normales celulares y metabólicos. Los líquidos que
bebemos representan la mayor parte de nuestra ingestión de agua pero los seres
humanos también consumimos cantidades importantes de agua de las frutas y las
verduras. El agua se forma, además, en el metabolismo de muchos alimentos, aunque
la cantidad producida es menor que las pérdidas diarias. Las pérdidas de orina
representan la mayor excreción, pero la sudoración, la respiración y las pérdidas a
través de las heces son contribuyentes importantes para la excreción diaria.
Contenido y distribución de agua
El agua constituye alrededor del 54 % del peso del cuerpo en adultos
hospitalizados sin alteraciones de líquidos ni electrolitos (1). La fracción del peso del
cuerpo correspondiente al agua, es más elevada en infantes y niños y disminuye de
forma progresiva con la edad; además varía según el contenido graso en el cuerpo.
Las mujeres y las personas obesas, quienes tienen un mayor contenido graso, tienden
a tener menos agua para un peso dado. En consecuencia, se debe contemplar la edad
y el contenido graso en el cuerpo, así como otros factores, al calcular el agua corporal
total.
El agua se encuentra en los compartimentos de líquidos corporales, tanto
intracelulares como extracelulares, en forma de solución acuosa que contiene
electrolitos. Cada célula tiene su propio ambiente separado, pero además se comunica
con otras células a través del intersticio extracelular. Puesto que las membranas
celulares son permeables al agua, esta característica permite que la concentración de
iones por litro de solución (es decir, osmolalidad) sea la misma en ambos
compartimentos (2). Para mantener las funciones metabólicas normales, la fuerza
iónica óptima es de una importancia fundamental, en particular en el líquido
intracelular, ya que muchas de las actividades metabólicas se efectúan allí.
La cantidad de sodio (Na+) determina el volumen del compartimento extracelular.
El total de agua corporal varía desde un 30 % hasta un 53 %, según se utilice cloruro
(Cl-), inulina, o sulfato para su determinación (3). Es mayor en sujetos de más edad,
en mujeres y cuando se utiliza Cl- como marcador (1, 4). En general, se considera que
un valor del 40 % del agua corporal total representa el volumen extracelular. Este
volumen se puede dividir, a su vez, en tres fracciones: volumen intersticial (espacio
entre células), volumen plasmático y volumen de agua transcelular (secuestrado), los
cuales constituyen el 28 %, el 8 % y el 4 %, respectivamente, del agua corporal total
(5). Por lo tanto, la mayoría del líquido extracelular se separa entre compartimentos
extravasculares e intravasculares, los cuales están en equilibrio entre ellos (tabla 6-1).
El agua transcelular representa los líquidos que se secuestran fuera del equilibrio
osmótico, que incluyen el líquido luminal del tubo gastrointestinal (GI), los líquidos
del sistema nervioso central y el líquido en el ojo, como así también los líquidos
lubricantes en las superficies serosas (3, 6).
Composición del líquido corporal
227
ERRNVPHGLFRVRUJ
Clínicamente, sólo se miden las concentraciones de electrolitos en el compartimento
extracelular: el sodio plasmático es de 140 meq/l, el potasio (K+) es de 4 meq/l, el Cl-
es de 104 meq/l y el bicarbonato (HCO3-) es de 24 meq/l. Si bien el sodio, el cloruro
y el bicarbonato son los principales solutos en el líquido extracelular, el potasio, el
magnesio (Mg2+), el fosfato (PO4-) y las proteínas (con cargas negativas) son los
solutos dominantes en la célula (tabla 6-2). Las concentraciones de electrolitos
individuales dentro de la célula no se pueden medir pero en la mayoría de las
circunstancias, la osmolalidad es exactamente la misma dentro y fuera de la célula (7-
9).
Diferencias entre la concentración del sodio sérico y el sodio corporal total

Dado que se mide el líquido extracelular en el cual el catión dominante es el sodio, su
concentración sérica se emplea como el determinante principal de la osmolalidad del
líquido corporal. La mayor o menor ingesta dietética de sodio no suele cambiar su
concentración sanguínea. Un aumento en el sodio dietético se acompaña con sed, por
lo que se eleva el contenido de agua casi en la misma proporción para que el cuerpo
mantenga la osmolalidad sérica y la concentración sérica de sodio permanece sin
cambios. Si el sodio dietético disminuye, el riñón asegura la pérdida de una cantidad
proporcional de agua y la osmolalidad sérica se mantiene otra vez. El contenido
corporal total de sodio se refleja en el volumen extracelular, que es el principal
determinante del volumen vascular. Cuando este contenido se eleva, se espera un
incremento en el volumen vascular, mientras que su descenso predice una
disminución en el volumen vascular. De este modo, la concentración sérica de sodio
no es un buen marcador del sodio corporal total. La presión arterial y los signos
físicos del estado del volumen, como la presencia o ausencia de edema, son mejores
marcadores del sodio corporal total.
Ingesta de sal dietética, edema y presión arterial

Como el riñón retiene el sodio corporal total, su contenido aumenta. Esto produce
aumentos en el volumen vascular, en el gasto cardíaco y en la presión sanguínea
228
ERRNVPHGLFRVRUJ
arterial. En algún punto, se efectúa la natriuresis de la presión e impulsa al riñón a
perder el exceso de sodio (11). En individuos con hipertensión, un aumento
prolongado en el gasto cardíaco produce la constricción arterial, un mecanismo auto-
rregulador que previene la transmisión de presiones arteriales sistemáticas a los
lechos capilares. Con la constricción arterial crónica, el gasto cardiaco retorna a la
línea basal en forma gradual; no obstante, la resistencia vascular periférica permanece
elevada (12). Sobreviene la hipertensión. El papel de la retención de sodio renal
primario como una causa de hipertensión se documentó en varias enfermedades
renales, hiperaldosteronismo primario y muchos trastornos congénitos que se
caracterizan por una reabsorción aumentada de sodio renal. En muchos casos de
insuficiencia cardíaca congestiva, un aumento del volumen vascular no se acompaña
de un aumento del gasto cardíaco y de la presión arterial sanguínea. La falta de flujo
de avance genera la formación de un edema. El edema también se puede presentar en
afecciones, tales como, enfermedad hepática o síndrome nefrótico sin un aumento en
el volumen vascular. No obstante, el contenido del sodio corporal total se eleva en
todas estas enfermedades.
Si bien se sabe que la retención de sodio renal es la causa principal de la
hipertensión secundaria, se desconoce el papel exacto de la ingesta de sodio que
produce hipertensión esencial y el grado de restricción dietética de esta ingesta es un
tema de arduo debate. El National Heart, Lung, and Blood Institute of the National
Institutes of Health apoya la posición del National High Blood Pressure Education
Program y recomienda que la población de Estados Unidos debería consumir no más
de 2400 mg/día Na+ (6 g de sal) (13). Esta cantidad se reduce a 1500 mg/día en
individuos con hipertensión o con enfermedades renales y se aumenta en ciertos
individuos con altas pérdidas de sodio en el sudor.
En el inicio de una reducción en la ingesta de sal no se verifica una reducción en su

excreción renal y así, de manera temporaria, la excreción supera la ingesta. Este
desequilibrio provoca una reducción en el volumen extra-celular y en el volumen
vascular efectivo. Finalmente, el riñón reduce la excreción de sal en respuesta a una
229
ERRNVPHGLFRVRUJ
reducción en el volumen extracelular y se logra un nuevo equilibrio entre la entrada y
salida de sodio. Hasta entonces, la excreción de sal excede la ingesta. Una reducción
en el contenido del sodio corporal total se acompaña de una reducción en el volumen
extracelular y una disminución en la presión sanguínea. Es probable que antes de
lograr un nuevo equilibrio, aquellas personas con pérdida de sal considerable tengan
una mayor disminución en la presión sanguínea que los individuos que pierden poca
sal (14, 15).
Cloruro
Mientras que se considera que el sodio determina en gran medida el volumen
extracelular, el cloruro corporal total suele regularse exactamente en la misma
proporción que el sodio, dificultando, de esta manera, la medición de su efecto en el
volumen del líquido extracelular. Así, excepto en trastornos acidobásicos, se podría
emplear la concentración de sodio o cloruro para calcular cambios en la osmolalidad
y cuando el sodio corporal total se eleva, el cloruro también lo hace. No obstante, la
concentración de cloruro varía en ciertos trastornos acidobásicos, entonces, por
razones prácticas, la norma clínica debe ser la utilización de la concentración sérica o
plasmática de sodio para determinar la osmolalidad. La evidencia indica que el
cloruro produce efectos independientes del sodio: por ejemplo, una dosis de cloruro
de sodio (NaCl) eleva la presión arterial mucho más que una dosis igual de
bicarbonato de sodio (NaHCO3) (16). Más aún, la administración de cloruro, pero no
de sodio, alivia la alcalosis metabólica (v. más adelante).
Contenido de sodio y cloruro en alimentos

Pese a las posibles diferencias, el sodio y el cloruro se consumen juntos en la mayoría
de los alimentos. Si bien son solutos extracelulares mayores, la cantidad de sodio
contenida en los alimentos es bastante menor porque el líquido intersticial representa
una pequeña fracción del total del contenido de líquido en los alimentos. Más aún,
aunque el contenido de cloruro intracelular de alguna manera es más elevado que el
de sodio, el contenido intracelular de ambos iones todavía resulta bastante bajo (17).
Por estas razones, el contenido de sal en los alimentos es bajo antes de la preparación.
En promedio, el contenido de sodio y cloruro antes de procesar los alimentos tiende a
ser igual; muchos alimentos derivados de plantas, como nueces, verduras, frutas y
cereales contienen más cloruro que sodio (17), mientras que la carne, el pescado y los
huevos contienen más sodio que cloruro (fig. 6-1).
FISIOPATOLOGÍA DEL AGUA Y OSMOLALIDAD
Relaciones y regulaciones osmolares
Medición de la osmolalidad plasmática

La osmolalidad plasmática se puede medir con un osmó-metro o estimar como la
suma de la concentración de todos los solutos en el plasma. El cloruro de sodio, la
glucosa y la urea son los principales componentes que contribuyen a la osmolalidad
230
ERRNVPHGLFRVRUJ
plasmática. La misma se estima a partir de la siguiente fórmula:
Osmolalidad plasmática = Na+ plasmático (mq/l) 3 2 1 glucosa (mg/dl)/18 + urea

(mg/dl)/2,8
El sodio siempre se asocia con su anión, Cl-, para preservar la neutralidad eléctrica,
mientras que la contribución de la glucosa y la urea a la osmolalidad depende del
peso molecular de fraccionamiento. El peso molecular de la glucosa es de 180 daltons
y el de la urea es de 28 daltons. A diferencia del cloruro de sodio o de la glucosa, que
permanecen en gran medida en el plasma, la urea puede atravesar las membranas
celulares y no se restringe al líquido extra-celular. Como tal, se considera un osmol
ineficaz. Si bien la urea puede lograr considerables concentraciones en el plasma, su
concentración normal es de sólo 5 mosm/l. Debido a la pequeña contribución de la
urea, la osmolalidad total es casi igual a la efectiva en el plasma normal.
Peligros de los cambios en la osmolalidad

Los solutos que se restringen al líquido extracelular y que contribuyen a la
osmolalidad se denominan osmoles eficaces, por otro lado los solutos que pueden
entrar a la célula con libertad se denominan osmoles ineficaces. Dentro de los
osmoles eficaces se encuentran la glucosa y el sodio; entre los ineficaces se hallan la
urea y el alcohol. Cuando la concentración de osmoles eficaces aumenta, el equilibrio
osmótico se restablece por el agua al pasar de la célula al líquido extracelular. La
osmolalidad intracelular aumenta, entonces, al mismo nivel que la extracelular (18-
20). Si los osmoles ineficaces se suman al líquido extra-celular, el equilibrio osmótico
se restablece por la entrada de estos solutos a la célula. Dado que la mayoría de los
solutos que suelen estar presente en el líquido extracelular son osmoles eficaces, la
pérdida de agua extracelular, que puede ocurrir a través de pérdidas insensibles,
produce un aumento en la osmolalidad eficaz y causa el pasaje del agua de las células
al líquido extracelular. Si la osmolalidad extracelular se reduce, o por la pérdida
normal de solutos extracelulares o por la retención de agua, el agua pasa a las células
para mantener la osmolalidad. Cuando la osmolalidad eficaz cambia, se afecta el
metabolismo celular y cuando el volumen intracelular cambia se produce la
tumefacción o retracción celular. Algunas de las manifestaciones más graves de la
osmolalidad alterada se relacionan con los cambios en el volumen de las células
encefálicas porque el cerebro se confina a un espacio fijo. Las células encefálicas
tienen la capacidad de regular su volumen con el tiempo y esto explica por qué la
rapidez de alteración en la osmolalidad es un determinante importante de la gravedad
de los síntomas (21).
231
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 6-1. Diferencia de cloruro de sodio de los grupos principales de alimentos. La mayoría del sodio (Na)
y cloruro (Cl) en los alimentos se encuentra ahora en la forma de sal añadida (1:1 relación de sodio-cloruro).
En los alimentos naturales, sin sal añadida, el contenido de cloruro es mayor que el de sodio, con excepción de
la carne, pescado y huevos, los cuales contienen más sodio que cloruro. (Reimpreso con autorización de Oh
MS, Uribarri J. Electrolytes, water, and acid-base balance. En: Shils ME, Shike M, Ross AC y cols. eds.
Modern Nutrition in Health and Disease. 10th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:149–93.)
La mayoría de los signos y síntomas de una concentración reducida de sodio
(hiponatremia, que representa una osmolalidad baja) se producen por encefalitis y
aumento de la presión intracraneal e incluye náuseas o vómitos, cefalea, papiledema y
confusión mental (22). Con el aumento de la gravedad, se presentan letargo,
debilidad, hiperreflexia e hiporreflexia, delirio, coma, sicosis, debilidad focal, ataxia,
afasia, rigidez generalizada y convulsiones, causados por un aumento en el volumen
celular y una concentración electrolítica reducida de las células encefálicas. Las
manifestaciones gastrointestinales incluyen calambres abdominales, pérdida temporal
del sentido del gusto y sabor, disminución del apetito, náuseas, vómitos, salivación e
íleo paralítico. Los efectos cardiovasculares de la hipoosmolalidad suelen
manifiestarse como hipotensión y otros signos de volumen vascular de baja eficacia.
La hiponatremia también se puede acompañar de calambres musculares, espasmos y
rigidez (23, 24).
La osmolalidad eficaz aumentada no necesariamente se acompaña de una alta
concentración sérica de sodio (hipernatremia), pero la hipernatremia siempre se
acompaña de la hiperosmolalidad. Como en los estados hipoosmolales, los signos y
síntomas de la hiperosmolalidad dependen de la rapidez de su desarrollo así como de
su gravedad. Tanto en sujetos humanos como animales, la hiperosmolalidad aguda de
la hipernatremia induce hemorragias subdurales, corticales y subaracnoideas; ello
provoca la contracción súbita de las células encefálicas y genera una presión negativa
en el cerebro (25). La depresión del estado mental varía desde el letargo hasta el
coma. Si la enfermedad es grave, también se pueden observar convulsiones
generalizadas pero son menos comunes que en la hipoosmolalidad. Los síntomas
musculares de hiperosmolalidad incluyen rigidez muscular, temblor, mioclonías,
232
ERRNVPHGLFRVRUJ
hiperreflexia, espasticidad y rabdomiólisis. En infantes con hiperosmolalidad crónica,
se puede presentar espasticidad, trastorno convulsivo crónico y retraso mental (25).
Regulación de la sed y liberación de la vasopresina
Si la osmolalidad eficaz sube, las células hipotalámicas osmorreceptoras se retraen;
este proceso, entonces, estimula el centro de la sed en la corteza cerebral y la
producción de la vasopresina (hormona antidiurética [ADH]) en los núcleos
supraóptico y paraventricular (26, 27). Si la osmolalidad eficaz declina, las células
osmorreceptoras se inflaman; la producción de vasopresina se inhibe. La vasopresina
producida en el hipotálamo se transporta a través de los axones largos y se secreta de
la hipófisis posterior (28–30). La estimulación e inhibición de las células
osmorreceptoras afectan la producción por el hipotálamo y la secreción por la
hipófisis posterior de la vasopresina.
La secreción de la vasopresina es sensible en extremo a los cambios en la
osmolalidad eficaz. Una suba de sólo 2 % a 3 % estimula la secreción de ADH lo
suficiente como para generar orina muy concentrada (25), por otro lado, una baja en
la osmolalidad plasmática de sólo 2 % a 3 % produce orina muy diluida (< 100
mosm/l). La liberación de vasopresina se regula, además, por factores no osmóticos
tales como náuseas, dolor, y volumen (22). Un volumen vascular efectivo bajo (~ 10
% de disminución) provoca sed y liberación de vasopresina (31–33). Estos efectos
están mediados por barorreceptores y algunos factores humorales liberados en
respuesta a la reducción del flujo sanguíneo. Esta respuesta explica la sed intensa a
pesar de la hiponatremia observada en la insuficiencia cardíaca o hepática. Otros
factores, que incluyen catecolaminas β, angiotensina II y estrés físico y emocional,
mejoran la producción de vasopresina. El etanol y las catecolaminas inhiben su
producción. El litio, ciertos antibióticos de tetraciclina (demecloclina), foscarnet,
metoxiflurano, anfotericina b y el antagonista de los receptores V-2 (vaptanes)
inhiben el efecto de la vasopresina en el riñón (22).
Para entender el efecto de la vasopresina, se debe considerar que diariamente se
filtran 180 l de agua a través del riñón; 120 l se reabsorben en el túbulo proximal y 35
l se reabsorben en la rama de Henle descendente. No obstante, toda esta absorción de
agua se acompaña de absorción de sal (en el caso del asa de Henle, en la rama
ascendente), por lo que no se produce ningún cambio neto en la osmolalidad (34). El
distal contorneado y los túbulos colectores reabsorben sal sin agua, por lo que 25 l
aproximados de orina diluida se entrega al túbulo colector. Cuando la vasopresina
está ausente por completo, alrededor de 5 l de agua se reabsorben en el túbulo
colector medular interior, y 20 l se excretan como orina definitiva. En presencia de
vasopresina máxima, el volumen de orina puede bajar hasta 0,5 l/día a medida que la
orina se concentra hasta un máximo de 1200 mosm/l y el agua se reabsorbe en el
túbulo colector cortical y medular (fig. 6-2). La reabsorción de agua en el túbulo
colector se regula por la vasopresina. El agua se conserva a medida que la orina se
concentra. El efecto neto es orina concentrada osmóticamente (35-44).
Control no renal de agua y equilibrio electrolítico
Además de las pérdidas urinarias, el agua se pierde también a través de la piel y de la
respiración normal. La pérdida de agua desde la piel es, ante todo, un medio para
233
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eliminar calor. En ausencia de sudor o de una enfermedad febril, se la denomina
perspiración insensible. Dado que el objetivo principal del agua que se pierde a través
de la piel es la eliminación de calor, el volumen perdido depende de la cantidad de
calor corporal generado. La pérdida de agua a través de la piel es de
aproximadamente 30 ml/100 cal (~ 300 ml/24 h a 1000 ml/24 h). Además de agua, el
sudor contiene sodio y potasio en una concentración de 50 meq/l y 5 meq/l,
respectivamente, y es el equivalente aproximado al 0,45 % de solución salina normal.
El contenido de sodio en sudor varía, según la preparación física del individuo. Un
individuo sin preparación puesto en un ambiente caliente (p. ej., un nuevo recluta en
un entrenamiento básico) podría tener una sudación que contenga hasta 100 meq/l de
sodio, mientras que después del entrenamiento el contenido de sodio en el sudor
podría bajar hasta 30 meq/l. Esta diferencia explica por qué los individuos sin
preparación física necesitan una ingesta más elevada de sodio dietético (45).
Figura 6-2. De los 180 l de agua filtrada a través del riñón diariamente, 120 l se reabsorben en el túbulo
proximal y 35 l se reabsorben en la rama de Henle descendente. La mayor parte de los 25 l restantes se
reabsorbe en el túbulo colector en presencia de vasopresina (hormona antidiurética [ADH]). Cuando la ADH
está ausente por completo, alrededor de 5 l se reabsorben en el túbulo colector y los restantes 20 l se excretan
como orina final. AQP, acuaporinas.
Tanto las grasas como los carbohidratos actúan como fuentes principales de
energía para el cuerpo. A su vez, éstos se descomponen en dióxido de carbono (CO2)
y agua. Ambos se pueden excretar a través de la ventilación. El contenido de agua del
aire inspirado es menor que el del aire espirado; por lo tanto, el agua se pierde
durante la respiración normal. La respiración se determina por la cantidad de
producción de CO2, el cual a su vez está determinado por el gasto calórico. La
cantidad de agua perdida durante la respiración también depende del gasto calórico:
Pérdida respiratoria de agua = 13 ml/100 kcal a una presión parcial normal de CO2
234
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(Pco2)
El agua producida al quemar calorías se pierde en gran parte durante la respiración

normal. En el cálculo de equilibrio de agua, la pérdida respiratoria se puede ignorar
en la medición de la pérdida insensible de agua, siempre que también se ignore la
ganancia de agua metabólica. En casos de hiperventilación o fiebre, la pérdida de
agua respiratoria aumenta de manera desproporcionada a la producción metabólica de
agua (1).
La actividad neta del tubo digestivo a nivel del yeyuno es la secreción de agua y
electrolitos. La actividad neta desde el yeyuno hasta el colon es la reabsorción. La
mayor parte del líquido que entra en el intestino delgado se absorbe ahí y el resto en
el colon; sólo se dejan casi 100 ml de agua para ser excretados diariamente en las
heces. Los contenidos del tubo digestivo son isotónicos con relación al plasma y
cualquier líquido que entre al tubo digestivo se vuelve isotónico. De este modo, si el
agua es ingerida y vomitada, lo que se pierde del cuerpo es el soluto.
Deshidratación y agotamiento del volumen
En cualquier discusión sobre pérdidas de sal y agua, siempre surgen los términos
deshidratación y agotamiento de volumen. La deshidratación se caracteriza por la
pérdida de agua sola o el exceso de pérdida de agua en relación a la sal. El
agotamiento del volumen describe la pérdida de sal y de agua por igual. En este caso,
se entiende por sal el cloruro de sodio, que es el principal soluto en el espacio
vascular. Se encuentran formas mixtas de agotamiento de volumen y deshidratación,
que dependen de la cantidad de pérdidas de cloruro de sodio en relación con las
pérdidas de agua. En la deshidratación hipotónica, las pérdidas de cloruro de sodio
exceden las pérdidas de agua.
Agotamiento del volumen

El cloruro de sodio se puede perder de forma isotónica (es decir, en la misma
concentración que en el plasma) a través del tubo digestivo o directamente desde la
aspiración del líquido extracelular a través de derrames pleurales o ascitis. Con la
pérdida de líquido gastrointestinal, el cloruro de sodio se pierde con una cantidad
igual o mayor de agua y la osmolalidad de los líquidos corporales se ajusta
seguidamente a la isotonicidad mediante cambios en la ingesta oral o en la excreción
urinaria de agua. La pérdida de líquido isotónico sólo reduce el volumen de líquido
extracelular y se puede tratar con solución isotónica de sal (0,9 % de solución salina
normal).
Deshidratación
La aberración principal en la deshidratación es la pérdida de agua y la hipernatremia
produce un aumento en la concentración de sodio en el espacio extracelular. Este
exceso desproporcionado de cloruro de sodio en relación con el agua en el espacio
extracelular, puede ocurrir si la ingesta de agua es inadecuada o la pérdida es exce-
siva. La deshidratación que resulta de la pérdida excesiva de agua suele evolucionar
con mayor rapidez que la deshidratación causada por la ingesta reducida de agua. El
235
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consumo inadecuado de agua siempre es causado por uno de dos mecanismos: (a) un
defecto en el mecanismo de detección de la sed o un deterioro de la conciencia (46,
47) o (b) la ausencia de agua disponible o la incapacidad de beber agua.
Deshidratación hipotónica. La deshidratación hipotónica (agotamiento del
volumen con mayor pérdida de sodio que de agua) se presenta cuando un paciente
pier-de cloruro de sodio y reemplaza la sal con agua o con agua que contiene menos
cloruro de sodio que el líquido que ha perdido (v. discusión sobre hiponatremia más
adelante). En presencia de una función renal normal, la pérdida neta de cloruro de
sodio es difícil de lograr porque el riñón excreta con facilidad el exceso de agua
mediante la supresión de la vasopresina. Esta respuesta se mitiga o está ausente en
pacientes con deshidratación hipotónica (48).
PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO CON LÍQUIDOS
Objetivos de la restitución de sal y agua

El objetivo del tratamiento es el de restaurar el estado normal en el paciente. Se debe
identificar y corregir el déficit en volumen y agua; se deben suministrar las
cantidades básicas necesarias de electrolitos y agua diariamente y se deben cuantificar
las pérdidas de sal y agua en curso y reponerlas en el plan de tratamiento (49, 50).
Requerimientos basales
El requerimiento basal para el agua depende de las pérdidas sensibles (urinarias) e
insensibles de agua (51). La fiebre incrementa las pérdidas de agua respiratorias y por
la piel como resultado de un aumento en el índice metabólico basal. Hasta cierto
punto, la pérdida urinaria de agua disminuye para compensar estas pérdidas; no
obstante, esta pérdida depende, en parte, de la cantidad total de soluto excretado y del
grado en el que el riñón puede concentrar la orina. La excreción de soluto depende en
gran medida del consumo de sal y la ingesta de proteínas pero la glucosuria grave
provoca diuresis osmótica y aumenta las pérdidas urinarias de agua.
Requerimientos diarios de agua
En ausencia de fiebre o ejercicio, la pérdida de agua a través de la piel es
relativamente fija pero las pérdidas urinarias varían mucho y dependen de la cantidad
total de soluto por excretar y la capacidad de concentración urinaria. Por ejemplo,
para una excreción total de soluto de 600 mosm/día, el volumen de orina será de 500
ml, si la orina se concentra a 1200 mosm/l y de 6 l si la osmolalidad de la orina es de
100 mosm/l. Para el primer individuo, que puede concentrar al máximo la orina, la
cantidad mínima de agua sería de 1100 ml (500 ml por la pérdida urinaria de agua
más 600 ml por la pérdida de agua por la piel a 2000 cal/día). Para el segundo
individuo, que es incapaz de concentrar la orina, la ingestión máxima de agua
permisible sería de 6,6 l. En ausencia de anomalías en la concentración urinaria o la
capacidad diluyente, hay un gran margen en la ingestión de agua que es bien tolerado
porque el riñón ajusta y mantiene la homeostasis de líquidos (2, 52). Sin embargo, en
pacientes hospitalizados, es mejor no sobreestimar las necesidades para evitar la
intoxicación por agua. El deterioro en la dilución urinaria, como ocurre en el
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síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH), es más común que el deterioro
en la capacidad de concentración urinaria. En un paciente consciente, la sed es un
mecanismo de defensa efectivo, mientras que los pacientes con hiponatremia aguda
suelen evolucionar hacia el coma sin advertencia alguna (1).
POLIURIA
La poliuria, que se define arbitrariamente como el volumen de orina involuntaria que

excede los 2,5 l/día, puede ser causada por diuresis osmótica o diuresis acuosa (1). En
la diuresis osmótica, la producción de orina aumenta como resultado de una tasa de
excreción excesiva de soluto. Ciertos solutos como glucosa, urea, manitol, medios
radio-pacos y cloruro de sodio pueden causar diuresis osmótica, en la cual la tasa de
excreción del soluto excede los 60 mosm/h o los 1440 mosm/día en el adulto (1). En
la diuresis acuosa, la osmolalidad urinaria es más baja que la osmolalidad plasmática
porque el riñón excreta orina diluida y el agua no se reabsorbe en el túbulo colector.
Las razones importantes para la reducción de la reabsorción de agua se pueden
atribuir a la ingesta de grandes cantidades, la falta de vasopresina (53-62), o a la falta
de respuesta a la vasopresina (diabetes insípida nefrógena [DI]).
La DI nefrógena puede ser congénita o adquirida. La falta de vasopresina puede
derivarse de una insuficiencia primaria o de la supresión fisiológica de la misma por
una osmolalidad sérica baja. Esta última es el resultado del consumo o infusión de
grandes cantidades de agua y es común entre los pacientes institucionalizados con
sicosis, en particular entre aquellos con esquizofrenia (53-55, 63, 64). Se pueden
observar diversos grados de insuficiencia de vasopresina.
En el marco de una insuficiencia parcial de vasopresina, la osmolalidad urinaria
está cerca de lo normal. La insuficiencia puede ser congénita o adquirida (56-59, 60,
61). Durante el embarazo, la insuficiencia de vasopresina puede ser causada por la
excesiva producción de vasopresinasa (DI gestacional) (65,66). Las causas de poliuria
se enumeran en la tabla 6-3. Nótese que las excreciones de orina de más de 2,5 l se
podrían considerar deseables en pacientes con formación de cálculos renales. La
polidipsia primaria es un aumento en la ingesta de agua en ausencia de un estímulo
fisiológico tal como hiperosmolalidad o agotamiento de volumen. Por lo general es
de origen sicógeno, de ahí el término polidipsia sicógena. La supresión fisiológica de
la secreción de vasopresina causa un aumento en la producción de orina y el sodio
sérico suele estar en el extremo inferior de lo normal. En ocasiones, el sodio sérico
puede ser bajo e indica que la capacidad de absorción de agua del tubo digestivo
excede la capacidad normal de excreción de agua del riñón. En contraste, la
polidipsia secundaria se produce por la estimulación de la sed en respuesta a la
hiperosmolalidad. Esta afección se observa en pacientes con DI o con diabetes con
glucosuria grave; el sodio suele estar en el extremo superior de lo normal.
237
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Diagnóstico diferencial
El primer paso en el estudio inicial de poliuria debe ser la medición de la osmolalidad
urinaria (67). La diuresis osmótica se puede descartar o diagnosticar sólo basándose
en la tasa de excreción de osmol: si la excreción de osmoles excede una tasa superior
a 60 mosm/h o 1440 mosm/día, esto sugiere diuresis osmolar. En contraste, una
excreción de un gran volumen de orina diluida máxima en 100 mosm/l constituye
diuresis acuosa.
Para determinar la causa de la diuresis acuosa, el primer paso es determinar la
concentración de sodio sérico. En la diabetes insípida, el sodio tiende a estar en el
límite superior de lo normal, mientras que en la polidipsia primaria, tiende a estar en
el inferior. Sin embargo, como esto llega a superponerse, es necesaria una prueba de
privación de agua para confirmar el diagnóstico. Para realizar esta prueba, se
restringe el agua ya sea durante la noche o hasta que se produce la pérdida del 5 %
del peso corporal. Si el paciente no logra concentrar el máximo de orina, que
mejorará significativamente después de la administración de vasopresina, se indica
diabetes insípida central. Si el paciente no logra concentrar el máximo de orina y no
239
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responde a la vasopresina, entonces se debe sospechar diabetes insípida nefrógena. La
polidipsia primaria y la diabetes insípida nefrógena parcial no se pueden distinguir
con esta prueba. Los pacientes con diabetes insípida nefrógena parcial suelen ser
hipernatrémicos, mientras que aquellos con polidipsia primaria suelen ser
hiponatrémicos.
Tratamiento
Para tratar la diuresis osmótica, se debe comprobar y controlar la causa de la
excreción aumentada de soluto, como el poco control de la glucosa o la ingesta
excesiva de proteínas. Una historia clínica dietética cuidadosa suele ser de mucha
ayuda. La administración de vasopresina sólo es útil para la diabetes insípida central.
La desmopresina (DDAVP) un análogo sintético de la vasopresina, se administra por
vía intranasal, subcutánea o intravenosa (69, 70). La diabetes insípida nefrógena no se
puede tratar con preparaciones de vasopresina pero las medidas que se toman para
reducir el suministro distal de sal y agua (es decir, dieta baja en sal y diuréticos
tiazídicos) son, de alguna manera, efectivas (71, 72). Los investigadores han sugerido
que las estatinas podrían ser útiles para aumentar la abundancia en el canal de agua
por medio de la reducción de su eliminación de la superficie celular en pacientes con
diabetes insípida nefrógena (73). Algunos informes también han observado el uso de
clozapina y propranolol para tratar la polidipsia primaria en pacientes con
esquizofrenia (74), pero los fármacos que interfieren con la dilución urinaria, como
los diuréticos tiazídicos, sólo agravarán el problema y se deberían evitar.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL SODIO
Hiponatremia
La hiponatremia se presenta cuando la concentración plasmática de sodio disminuye
a menos de 135 meq/l. Es el trastorno electrolítico más común y, en general, la
preocupación clínica surge cuando la concentración es menor que 130 meq/l. La
seudohiponatremia es un reducción falsa en la concentración sérica de sodio que se
produce por un error sistemático en la medición. Los cambios en la metodología han
reducido en gran parte este problema en la mayoría de los centros clínicos (75); no
obstante, la presencia de una sustancia no osmótica (hemólisis in vitro,
hiperlipidemia, hiperproteinemia y manitol) también podría causar
seudohiponatremia (76-79).
Causas y patogenia
Los mecanismos responsables de una reducción en la concentración extracelular de
sodio (hiponatremia) son los siguientes:
1. El agua se puede desplazar de la célula en respuesta a una acumulación de solutos
extracelulares distintos a las sales de sodio (78-82). La hiperglucemia causa
hiponatremia mediante este mecanismo y el sodio sérico disminuye 1,6 meq/l por
cada aumento de 100 mg/dl en la glucosa sérica. La osmolalidad sérica es
inmutable.
240
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2. El cuerpo puede retener el exceso de agua.
3. El cuerpo puede no lograr la retención de sodio (83).
4. El sodio se desplaza hacia las células
En los ejemplos 2, 3 y 4, se produce hipotonicidad y la respuesta fisiológica
apropiada es la supresión de la liberación de vasopresina, lo que impulsa una rápida
excreción del exceso de agua y la corrección de la hiponatremia. Por lo tanto, la
persistencia de la hiponatremia indica el fracaso de este mecanismo de compensación.
En la mayoría de los casos, la hiponatremia se mantiene debido a que el riñón no
produce una diuresis acuosa pero a veces la responsabilidad recae en la ingestión de
agua más allá de los límites de la compensación renal normal. Las razones de la
incapacidad del riñón para excretar agua incluyen insuficiencia renal, distribución
reducida del filtrado glomerular en la nefrona distal y presencia de vasopresina.
Después de descartar las causas de seudohiponatremia, una valoración del volumen
de líquido extracelular proporciona una clasificación útil del trabajo de hiponatremia
(84-86).
La retención anómala de agua es la razón principal de la disminución sérica de
sodio en la mayoría de los casos de hiponatremia que, o bien se ingiere o se
administra en forma de líquidos hipotónicos. La retención de agua aún puede ocurrir
a pesar de la administración de líquido isotónico. Este fenómeno se presenta con el
ajuste de una mayor cantidad de vasopresina, que induce a la excreción de orina
hipertónica. La respuesta se considera apropiada cuando la vasopresina se libera por
la hipertonicidad del líquido corporal o por la reducción del volumen vascular
efectivo. La hiponatremia en estados clínicos tales como insuficiencia cardíaca
congestiva y cirrosis hepática, se relaciona con el volumen vascular efectivo reducido
y se produce por el aumento de la secreción de vasopresina. Del mismo modo, la
disminución de la perfusión puede provocar la secreción de vasopresina a pesar de la
hiponatremia en el hipotiroidismo (87) y en los estados de insuficiencia de
glucocorticoides. El síndrome de pérdida de sal cerebral, que se define como la
pérdida renal causada por sustancias humorales liberadas en respuesta a trastornos
cerebrales, como la hemorragia subaracnoidea aguda, causa la reducción de volumen
que se manifiesta en hiponatremia (88-90).
El término síndrome de secreción inapropiada de ADH (SIADH) se reserva para la
secreción de vasopresina que se produce a pesar de la hiponatremia y del volumen
vascular efectivo normal o aumentado. Las causas de SIADH incluyen tumores,
enfermedades pulmonares como tuberculosis y neumonía, enfermedades del sistema
nervioso central y fármacos, entre otros (tabla 6-4) (21, 22, 91-101). Por último, la
hiponatremia leve se puede originar por el reajuste del osmóstato a una osmolalidad
menor que el nivel habitual. En tales casos, la dilución de orina se presenta con
normalidad cuando la osmolalidad del plasma está por debajo del nivel de ajuste. Los
pacientes con enfermedades crónicas, como la tuberculosis pulmonar, manifiestan
con frecuencia este fenómeno (102).
Diagnóstico
La presencia de una baja concentración plasmática de sodio y una osmolalidad
241
ERRNVPHGLFRVRUJ
normal sugieren seudohiponatremia (v. tabla 6-4). Con el empleo de analizadores
modernos, se observa que una alta concentración de glucosa es la causa más común y
el sodio sérico disminuye en un 1,6 meq/l por cada 100 mg/dl de aumento en la
glucosa en suero. La hiponatremia causada por glucosa se sospecha de la historia
clínica o por mediciones simultáneas de la osmolalidad plasmática de sodio y
glucosa. La seudohiponatremia como resultado de la hiperlipidemia ocurre sólo con
ciertos analizadores y es causada por la acumulación de quilomicrones, que en su
mayoría consisten en triglicéridos. Esta condición es evidente por la apariencia
lechosa del suero. La hiponatremia sustancial que se produce por la hiperlipidemia
requiere la acumulación de más de 5 g/dl a 6 g/dl de lípidos y tal grado de
hiperlipidemia no se produce sólo con hipercolesterolemia.
Al valorar la hiponatremia relacionada con la hipoosmolalidad, la principal
preocupación es distinguir entre SIADH y la hiponatremia que se produce por otras
causas, como agotamiento de volumen y estados edematosos, entre las principales. La
diferencia más importante entre SIADH y otras causas de hiponatremia, radica en el
estado del volumen vascular efectivo. Este estado es normal o se incrementa en
SIADH y se reduce en otros trastornos que causan hiponatremia. Ninguna prueba de
diagnóstico individual mide el volumen vascular efectivo con certeza. La exploración
física es notoriamente inexacta en la determinación del agotamiento de volumen leve
a mode-rado. Un método más confiable para estimar el volumen vascular efectivo es
la medición de ciertos parámetros de laboratorio, todos los cuales dependen de las
respuestas renales a los cambios en el volumen vascular efectivo. Estos parámetros
incluyen sodio urinario, nitrógeno ureico sérico, creatinina sérica y ácido úrico sérico.
La excreción de sodio urinario por encima de 20 meq/l, el nitrógeno ureico sérico por
debajo de 10 mg/dl, la creatinina sérica por debajo de 1 mg/dl y el ácido úrico sérico
por debajo de 4,0 mg/dl, sugieren en total un volumen vascular efectivo normal o
elevado. La excreción fraccionada de urea es más fidedigna que el valor de nitrógeno
ureico sérico para determinar el estado del volumen vascular efectivo, puesto que éste
último depende de la ingesta de proteínas. Una excreción fraccionada de urea menor
al 35 % se considera un indicador de volumen vascular efectivo bajo, mientras que
una excreción fraccionada de sodio inferior al 0,5 % se cree que representa un
volumen vascular efectivo bajo (104). Por el contrario, la medición de la osmolalidad
de la orina no tiene casi ningún valor de diagnóstico y, a menudo, confunde a los
médicos.
Contrario a la creencia común, la osmolalidad urinaria en SIADH no necesita ser
mayor que la osmolalidad plasmática.Más aún, una osmolalidad urinaria alta no
necesariamente apoya el diagnóstico de SIADH, ya que la mayoría de las otras causas
de hiponatremia también se observan junto con osmolalidad urinaria más alta que la
osmolalidad plasmática. La única situación en que la osmolalidad de la orina puede
estar baja apropiadamente en presencia de hiponatremia, es cuando ésta es provocada
por polidipsia primaria y, por lo común, es evidente cuando una cuidadosa historia
clínica revela poliuria y polidipsia. En todas las otras causas de hiponatremia, la
osmolalidad urinaria está alta de manera inadecuada (es decir, > 100 mosm/l) (105).
Tratamiento
242
ERRNVPHGLFRVRUJ
El tratamiento de la hiponatremia se dirige a la causa subyacente y puede variar desde
la adición de sodio, la eliminación de agua o la mejoría de la disfunción de órganos
(cardíaca, renal o hepática). Se administra sal a los pacientes con hiponatremia debido
a que se agota (106, 107). La rapidez de la corrección de la hiponatremia es debatible
pero depende de la velocidad de la evolución y de los síntomas del paciente.
La hiponatremia sintomática grave es una enfermedad que amenaza la vida y se
debería tratar con solución salina hipertónica (108, 109) pero la sobrecarga de
volumen y la mielinólisis pontina central (también conocida como enfermedad
desmielinizante osmótica) se relacionan con la administración de una gran cantidad
de soluciones que contienen sal (110, 111). La mielinólisis pontina central, que es una
enfermedad desmielinizante del puente central y otras áreas del cerebro, se
caracteriza por la disfunción de nervios motores. Si es lo suficientemente aguda, se
produce cuadriplejia. Suele presentarse más a menu-do en el tratamiento de
hiponatremia crónica que en el de hiponatremia aguda y es más frecuente en
pacientes desnutridos y debilitados. Las tasas de corrección de hiponatremia crónica
comúnmente aceptadas varían de 0,5 meq/l/h a 1,0 meq/l/h o menos, pero se ha
informado mielinólisis pontina central con tasas de corrección menores a 0,5 meq/l.
Una revisión de la literatura sugirió que un aumento de 4 meq/l a 6 meq/l en la
concentración de sodio sérico es suficiente para rescatar a los pacientes de
complicaciones de hiponatremia aguda (109). Puesto que el peligro de mielinólisis
pontina central se limita principalmente a los pacientes con hiponatremia crónica
asintomática, la rápida corrección (a una velocidad de 1 meq/l/h a 2 meq/l/h) se
debería limitar a aquellos con hiponatremia aguda sintomática (21, 112). Los
resultados clínicos no mejoran por una rápida corrección del sodio sérico a niveles
por arriba de 120 meq/l (75). En los casos de exceso de corrección, las disminuciones
terapéuticas de la concentración sérica de sodio previenen lesiones cerebrales (113).
Para pacientes admitidos con agotamiento de volumen e hiponatremia crónica
asintomática, la recomendación tradicional ha sido la administración de solución
salina isotónica. Con la expansión del volumen, se inhibe la liberación de
vasopresina. A continuación, sobrevienen la excreción de agua y un aumento en la
concentración sérica de sodio. Puesto que la rápida excreción de agua después de la
administración de solución salina isotónica puede favorecer el desarrollo de una
mielinólisis pontina central, algunos médicos apoyan el uso de soluciones alternadas
de cloruro de sodio al 0,45 % y al 0,90 %. Más aún, un aumento de 4 mmol/l a 6
mmol/l en la concentración sérica de sodio suele tener la relevancia suficiente para
mejorar la mayoría de los síntomas graves en pacientes con hiponatremia aguda; por
lo tanto, un objetivo terapéutico de 6 mmol/día es razonable en la hiponatremia
crónica, aun si el sodio sérico cae a niveles extremadamente bajos (114). Para el
agotamiento de potasio, el tratamiento adecuado es con 0,45 % de cloruro de sodio
que contenga 40 meq/l K+. De cualquier modo, los electrolitos séricos deben tener un
control permanente, con monitorizaciones de sangre cada 2 horas y los ajustes
necesarios en las tasas de infusión para evitar una corrección demasiado rápida.
Tratamiento agudo. Para la hiponatremia con agotamiento de sodio e
hipoosmolalidad sintomática (p. ej., confusión), la administración intravenosa de
sodio como solución salina hipertónica corrige la hipoosmolalidad de mane-ra eficaz.
243
ERRNVPHGLFRVRUJ
La cantidad necesaria para aumentar el sodio al nivel deseado, se calcula de la
siguiente manera (69, 115):
Requerimientos de sodio (mEq) = ACT 3 Δ Na
donde ACT es el agua corporal total y D Na+ es el sodio sérico deseado, 120 meq/l
menos el sodio sérico real. El sodio se puede administrar como una solución de
cloruro de sodio al 3 %. En urgencias, se pueden administrar en minutos, inyecciones
de 100 ml o 2 ml/kg en bolos de solución salina al 3 % en el cuadro de convulsiones
y se pueden repetir hasta dos veces si es necesario (109, 116). Se debe realizar un
control seriado estricto del sodio sérico hasta que las concentraciones sanguíneas sean
estables.
Cuando la acumulación de agua en exceso es la causa principal de la hiponatremia,
como en el SIADH, el agua se puede eliminar rápidamente mediante la
administración intravenosa de diuréticos osmóticos, como manitol o urea. Los
diuréticos de asa, como la furosemida, alteran la capacidad de concentración urinaria
y obstaculizan la capacidad del riñón para retener tanto sodio como agua. Cuando los
diuréticos de asa se administran en combinación con una solución salina hipertónica,
el efecto neto es un aumento en la concentración sérica de sodio porque la restitución
de sodio excede a la de agua. La respuesta a la furosemida no se puede predecir con
precisión, por lo que se debe realizar un seguimiento frecuente de las concentraciones
séricas de sodio. La administración de solución salina hipertónica sola, en general,
causa diuresis de sal y agua, pero la adición de un diurético de asa hace más
predecible la corrección de la hiponatremia al prevenir la excreción de una orina
concentrada. Por otra parte, un diurético previene la sobrecarga de líquidos. Se han
utilizado antagonistas de la vasopresina (vaptanes) para facilitar la excreción de agua
libre y corregir la hiponatremia (117). La vasopresina media sus efectos biológicos
mediante la unión a tres subtipos de receptores: V1A, V1B y V2. Los receptores V1A
se localizan en el músculo liso vascular, en las plaque-tas y en el hígado. La
activación de estos receptores produce la vasoconstricción, la agregación plaquetaria
y la gluconeogenia. Los receptores V1B se localizan en la pituitaria anterior cuya
activación estimula la liberación de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH),
mientras que los receptores V2 se localizan en las células principales del túbulo
colector renal. La estimulación de estos receptores produce la retención de agua; por
el contrario, los antagonistas de estos receptores producen orina diluida y la excreción
de agua libre en la orina (118).
El conivaptán intravenoso fue el primer antagonista del receptor de vasopresina en
ser aprobado por la US Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de
la hiponatremia euvolémica causada por SIADH, hipotiroidismo, insuficiencia
suprarrenal o trastornos pulmonares (119). Debido a su alta afinidad con el receptor
V1A, la hipotensión es posible. Al unirse con el receptor V2, se observa un efecto
acuarético durante 12 horas (120). El conivaptán también fue aprobado por la FDA
para el tratamiento de hiponatremia hipervolémica en pacientes con insuficiencia
cardíaca. El tolvaptán, el primer antagonista del receptor V2 selectivo oral aprobado
para su uso en Estados Unidos por la FDA, ha demostrado producir un aumento
significativo de las concentraciones séricas de sodio en comparación con el placebo
244
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en pacientes con hiponatremia euvolémica (SIADH) e hiponatremia hipervolémica
(de cirrosis, insuficiencia cardíaca congestiva), pero no alteró la evolución de la
enfermedad ni la mortalidad (118-120).
Tratamiento prolongado. La hiponatremia crónica se puede tratar por medio de
una reducción en el consumo de agua (restricción de agua) o por medio de un
aumento de la excreción renal de agua. La reducción del consumo de agua es
preferible, pero el cumplimiento es difícil a causa de la sed aguda que suele producir.
Los caramelos duros y la goma de mascar pueden ser útiles para mantener la boca
húmeda y los trozos de hielo aplacan la sed más que un volumen igual de agua. Si la
restricción de agua no es exitosa, se puede lograr un aumento de la excreción renal
mediante el uso de agentes farmacológicos que interfieren en la concentración de
orina. El litio y la demeclociclina aumentan la producción de orina al interferir con
los efectos renales de la vasopresina. La demeclociclina es más efectiva y tiene pocos
efectos secundarios pero puede causar nefrotoxicidad en pacientes con enfermedad
hepática.
La administración de un diurético de asa, como la furosemida, en combinación con
el aumento de sal y el consumo de potasio es más segura que los métodos anteriores.
El diurético previene la alta osmolalidad intersticial medular mediante la limitación
de la reabsorción de sal en el asa de Henle y, por lo tanto, evita una alta
concentración de la orina. El aumento de la sal y el consumo de potasio aumentan la
producción de agua por el aumento de la tasa de excreción de soluto. Si bien los
antagonistas de vasopresina están disponibles comercialmente y se han usado en la
fase aguda, su costo prohibitivo hace que sea difícil utilizarlos en el tratamiento
prolongado de la hiponatremia (121). No obstante, estos fármacos han demostrado ser
útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, cirrosis y SIADH, así como en
pacientes con trastornos sicóticos (122, 123).
245
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Hipernatremia
La hipernatremia se define como un incremento en la concentración de sodio en el
agua plasmática. Si bien la hiponatremia puede no estar acompañada de
hipoosmolalidad, la hipernatremia siempre se relaciona con una alta osmolalidad
plasmática efectiva y un reducido volumen celular. Un aumento en la osmolalidad
plasmática debería estimular la sed. Por lo tanto, la hipernatremia puede producirse
sólo si el mecanismo de la sed se bloquea, como en el marco de los estados mentales
alterados o cuando un paciente inmóvil no tiene acceso al agua. Si bien el volumen
extracelular puede ser normal, bajo o alto, la hipernatremia siempre se produce en el
marco del agotamiento de volumen.
Causas y patogenia
En teoría, la hipernatremia es causada por la pérdida de agua, consumo de agua
reducido, ganancia de sodio o una combinación de éstos (tabla 6-5). Sin embargo, en
la ganancia de sodio en una persona que tiene una percepción normal de sed y la
246
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capacidad de beber agua, la disponibilidad del agua no produce hipernatremia porque
una cantidad proporcional se retiene para mantener la osmolalidad normal del líquido
corporal. La defensa fisiológica contra la hiponatremia es la elevada excreción renal
de agua, mientras que la defensa fisiológica contra la hipernatremia es un aumento en
el consumo de agua en respuesta a la sed. Dado que la sed es un mecanismo de
defensa eficaz y sensible contra la hipernatremia, es virtualmente imposible aumentar
el sodio sérico más de unos pocos miliequivalentes (meq) por litro si el mecanismo de
ingestión de agua está intacto. Por lo tanto, en un paciente con hipernatremia siempre
habrá una razón para una reducida ingestión de agua. La ingestión reducida de agua
se presenta más comúnmente en pacientes comatosos, en aquellos pacientes con un
defecto en el mecanismo de la sed, en aquellos pacientes con náuseas continuas o
quienes carecen de acceso al agua o en aquellos pacientes con obstrucción mecánica
causada por una enfermedad, como en el caso de un tumor de esófago.
El exceso en la ganancia de sodio que conduce a la hipernatremia suele ser
iarógeno. Esto se produce en el marco de una infusión de solución salina hipertónica,
la entrada accidental con solución salina hipertónica en la circulación materna durante
el aborto o la administración de bicarbonato de sodio hipertónico durante la
reanimación cardiopulmonar o el tratamiento de la acidosis láctica. La excreción
reducida de sodio renal que conduce a la ganancia de sodio y la hipernatremia se
produce en general en respuesta a la deshidratación causada por un déficit prima-rio
de agua. El agotamiento de agua por diabetes insípida, diuresis osmótica o ingesta
insuficiente de agua conduce a la retención de sodio secundaria en pacientes que
continúan la ingestión o que se les ha administrado sodio (124).
Mediante el examen del estado del volumen del paciente se puede determinar si la
hipernatremia se debe a retención de sodio o pérdida de agua. Por ejemplo, si un
paciente con una concentración sérica de sodio de 170 meq/l no tiene evidencias
obvias de deshidratación, la hipernatremia no está causada del todo por la pérdida de
agua. Para incrementar el sodio sérico a 170 meq/l sólo por el déficit de agua, debería
haber una pérdida de más del 20 % del agua corporal total.
Tratamiento
Tratamiento agudo. En general, la hipernatremia se trata añadiendo agua; cuando la
causa es iarógena, se debe eliminar el sodio. Cuando la hipernatremia se relaciona
con agotamiento de volumen, se puede administrar primero cloruro de sodio isotónico
(0,9 %) o cloruro de sodio al 0,45 % para estabilizar la dinámica circulatoria, seguido
de soluciones hipotónicas para normalizar la toni-cidad. Puesto que la rápida
reducción de la osmolalidad plasmática puede provocar edema cerebral, el sodio
sérico se puede reducir entre 6 meq/l y 8 meq/l en las primeras tres a cuatro horas en
la hipernatremia aguda sintomática (118). Como en la hiponatremia, la hipernatremia
crónica, en general, no causa síntomas relacionados con el sistema nervioso central y,
por lo tanto, no requiere una rápida corrección. Si bien los investigadores, en general,
aceptan que es deseable una reducción lenta de la concentración sérica de sodio en
menos de 10 mmol/l/dia o 0,5 mmol/l/h, existe poca evidencia documentada sobre lo
que constituye una tasa segura de rehidratación.
En un estudio realizado en un hospital de niños en China, los factores de riesgo de
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edema cerebral fueron un bolo inicial de líquidos, la gravedad de la hipernatremia y
la tasa general de hidratación (124). El edema cerebral al parecer se mitigó cuando la
tasa general de hidratación en las primeras 24 h fue menor que 0,5 mmol/l/h. Por lo
tanto, una tasa segura de corrección es 0,5 meq/l/h y no debería exceder a un cambio
del 10 % en la concentración sérica de sodio durante el período inicial de 24 h. La
cantidad de agua necesaria para corregir la hipernatremia se puede estimar utilizando
la siguiente ecuación (69):
Déficit de agua (l) = ACT × (Na+ real − Na+ deseado)/Na+ deseado = ACT ×
(ΔNa+/Na+ deseado)
donde ΔNa+ es la diferencia entre la concentración de sodio sérico deseado y sodio

sérico real.
Figura 6-3. Contenido de potasio (K) en los grupos principales de alimentos. Cuando se expresa por el
contenido calórico del alimento, las verduras contienen las cantidades más altas de potasio. El contenido de
potasio en los cereales es bastante bajo. (Reimpreso con autorización de Oh MS, Uribarri J. Electrolytes,
water, and acid-base balance. En: Shils ME, Shike M, Ross AC y cols, eds. Modern Nutrition in Health and
Disease. 10th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:149–93.)
En el cuadro de hipernatremia con exceso de sodio, una reducción en el sodio
sérico con líquidos, en general, provoca natriuresis. Si ésta no se presenta de
inmediato, el sodio se puede eliminar con diuréticos. La furosemida en combinación
con solución de dextrosa al 5 % puede ser un régimen apropiado para tratar la
hipernatremia relacionada con exceso de sodio (69). Si un paciente hipernatrémico
con exceso de sodio tiene insuficiencia renal, la sal se puede eliminar por diálisis. Las
necesidades totales de agua también deben incluir las pérdidas insensibles de agua (~
300 ml a 500 ml/24 h) y las pérdidas urinarias de agua libre de electrolitos. Estas
últimas representan las pérdidas de agua urinaria en exceso del volumen necesario
para contener sodio urinario además de potasio en la misma concentración que el
sodio sérico. Cuando la excreción urinaria de agua libre de electrolitos es un número
positivo, el sodio sérico se eleva aún más; cuando es un número negativo, el efecto es
248
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la disminución del sodio sérico. La excreción urinaria de agua libre de electrolitos se
calcula como sigue:
Excreción de agua libre de electrolito = V – (UNa+ 1 UK+) V/SNa+
donde V es el volumen de orina, U(Na+ + K+) es la suma de las concentraciones

urinarias de sodio y potasio y SNa+ es la concentración sérica de sodio.
Tratamiento prolongado. Los trastornos hipernatrémicos que requieren
tratamiento preventivo prolongado incluyen diabetes insípida e hipodipsia primaria.
Si bien la diabetes insípida suele considerarse como una causa de hipernatremia, no
origina este trastorno cuando no existe un defecto de la sed. Como tal, la
hipernatremia se puede considerar un desequilibrio hormonal de inconveniencia. El
tratamiento está dirigido a la reducción de polidipsia y poliuria, que son las
principales quejas de los pacientes. A los pacientes con hipodipsia primaria se los
debe educar para beber agua según un esquema. En algunos casos, ha sido efectiva la
estimulación del centro de la sed con clorpropamida (69).
Figura 6-4. Contenido de potasio (K) de los principales alimentos con mayor contenido de carbohidratos. Los
cereales, en especial el arroz pulido y la harina de trigo, contienen poco potasio mientras que las papas y la
soja contienen grandes cantidades de potasio. (Reimpreso con autorización de Oh MS, Uribarri J. Electrolytes,
water, and acid-base balance. En: Shils ME, Shike M, Ross AC y cols, eds. Modern Nutrition in Health and
Disease. 10th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:149–93.)
METABOLISMO DEL POTASIO Y SUS TRASTORNOS
Fuentes dietéticas de potasio y manipulación

Dado que el potasio es el catión intracelular más importante, se distribuye
ampliamente en todos los alimentos pero el contenido varía en gran medida, según el
tipo de alimento (fig. 6-3). El contenido más elevado de potasio se encuentra en las
frutas y verduras; en las verduras es muy elevado cuando se expresa como el
contenido por caloría (17, 125). Entre los alimentos ricos en almidón, el contenido de
249
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potasio del arroz pulido y la harina de trigo liviana es bajo, mientras que en la papa,
soja y trigo sarraceno es bastante elevado (fig. 6-4). Si bien las frutas cítricas y las
bananas suelen citarse como fuentes particularmente ricas en potasio por los
profesionales de la salud, muchos otros alimentos lo contienen en concentraciones
más elevadas. Los tomates, damascos y melones contienen mucho más potasio que
las naranjas y bananas cuando se expresa en miliequivalentes por caloría (fig. 6-5)
(17). Aunque las fuentes de proteínas no son tan ricas como las frutas o las verduras
en una base por caloría, las carnes rojas y los pescados contienen alrededor de 80
meq/oz a 100 meq/oz. El proceso de salado de los alimentos y el posterior descarte
del líquido (encurtido, ebullición), induce sodio para el intercambio de potasio y
reduce su contenido en los alimentos.
Figura 6-5. Contenido de potasio (K) de las frutas principales. Si bien las naranjas y las bananas suelen ser
citadas como las frutas con alto contenido de potasio, muchas otras frutas contienen mucho más potasio. Por
ejemplo, el potasio que contienen los damascos es más que el doble de las naranjas. (Reimpreso con
autorización de Oh MS, Uribarri J. Electrolytes, water, and acid-base balance. En: Shils ME, Shike M, Ross
AC y cols, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 10th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins,
2006:149–93.)
El potasio dietético se absorbe casi por completo en el intestino delgado; alrededor
del 10 % se excreta en las heces (126). La reabsorción de potasio en el intestino
delgado es pasiva y depende de los mecanismos del sodio y la reabsorción de
glucosa. Por lo tanto, no es sorprendente que los factores de disminución de sodio y
adsorción de agua también disminuyan la adsorción de potasio. Si bien las pérdidas
son menores que las de sodio, la sudación genera una pérdida aproximada de 0,2 g (5
meq)/l de potasio. Este valor es relativamente constante con la aclimatación.
250
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Figura 6-6. Control de la secreción de potasio (K+) en el túbulo colector cortical. El sodio (Na+) entra desde
el líquido luminal a la célula a través del canal epitelial de sodio (ENaC) y se transporta fuera de la célula a
través de la trifosfatasa de adenosina (ATPasa) de sodio/potasio en la membrana basolateral. Estos procesos
crean el potencial eléctrico luminal que es más negativo que el potencial eléctrico del líquido peritubular. El
desequilibrio de la carga eléctrica creada por reabsorción de sodio se corresponde en parte con la entrada de
potasio a la luz a través del canal de potasio medular externo renal (ROMK), un canal de potasio. ATP,
trifosfato de adenosina; Cl-, cloruro.
Control de potasio intracelular y extracelular

Si bien el potasio corporal total ronda los 43 meq/kg del peso corporal, sólo alrededor
del 2 % se encuentra en el líquido extracelular y el potasio sérico sólo refleja los
depósitos extracelulares (127). La concentración extracelular es responsable de la
mayoría de las anomalías clínicas y mide las alteraciones en el potasio corporal total
con mayor sensiblidad. En pacientes con déficit de potasio, disminuye tanto el
intracelular como el extracelular; pero la concentración de potasio extracelular
disminuye proporcionalmente más que la intracelular (128). De forma similar, cuando
los pacientes tienen un exceso de potasio en el cuerpo, el aumento extracelular es
proporcionalmente mayor que el intracelular.
Los factores que afectan el movimiento de potasio desde y hacia las células,
cambian las concentraciones extracelu-lares independientemente de las reservas
corporales totales. El aumento de la insulina después de una comida disminuye las
concentraciones séricas al aumentar el transporte de potasio a las células, debilitando
así la capacidad del potasio dietético de generar una concentración sérica
significativamente alta (129-132). Las catecolaminas (a través de receptores
adrenérgicos β2) tienen un efecto similar (133-135). La acidemia eleva las
concentraciones séricas de potasio, mientras que la alcalemia las baja debido al
251
ERRNVPHGLFRVRUJ
desplazamiento de iones de hidrógeno (H+) dentro y fuera de la célula en el
intercambio de potasio (136). En general, la acidosis metabólica causa un mayor flujo
de salida de potasio que la acidosis respiratoria (137). La acidosis metabólica
producida por los ácidos inorgánicos, como ácido sulfú-rico y ácido clorhídrico
(HCI), provoca un mayor flujo de salida de potasio que la acidosis metabólica
resultante de los ácidos orgánicos, como ácido láctico y cetoácidos (136, 138). De
manera significativa, las comidas con alto contenido de ácido neto suelen ser más
bajas en potasio y esta función protege a los pacientes de la hipopotasemia cuando se
consumen estos alimentos. En la alcalosis respiratoria, la afluencia de potasio es
menor que la que se observa en la alcalosis metabólica como consecuencia de una
caída en la concentración del bicarbonato de sodio celular (139).
Control de la excreción renal de potasio
Alrededor del 90 % de la ingesta diaria de potasio (40 meq a 100 meq) se excreta en
la orina (126). Puesto que el potasio filtrado en el glomérulo se absorbe casi por
completo por el túbulo proximal y la rama ascendente del asa de Henle, la excreción
urinaria neta se determina en el túbulo colector cortical por mecanismos que se
muestran en la figura 6-6. La secreción de potasio se produce a través del canal de
potasio medular externo renal (ROMK) mientras el sodio entra a la célula a través del
canal epitelial de sodio (ENaC) (140, 141). Por lo tanto, el potasio se excreta a
cambio de sodio. O bien una elevada concentración de sodio en el líquido tubular o
una elevada concentración sanguínea de potasio, incrementa el potasio urinario. Que
el sodio en el líquido tubular aumente la secreción de potasio explica que los efectos
de los diuréticos tiazídicos causen la pérdida urinaria de potasio. Los diuréticos que
afectan los transportadores en el túbulo proximal (inhibidores de la anhidrasa
carbónica) y la rama ascendente gruesa (diuréticos de asa), en parte, provocan el
agotamiento de potasio al evitar su absorción en estos segmentos, pero también
inducen la secreción de potasio al aumentar la distribución de sodio al túbulo colector
cortical (142-144).
Cuando se excretan aniones distintos del cloruro (por ejemplo, bicarbonato de
sodio), se entrega más sodio al túbulo distal y se mejora la secreción de potasio. El
bicarbonato de sodio en el líquido tubular también aumenta la secreción por
estimulación directa de la actividad ROMK (141). Este mecanismo es importante
puesto que muchos alimentos con un alto contenido de potasio también son altos en
base (v. más adelante), por lo que la excreción de la base colabora con los riñones en
la excreción de la carga de potasio. Además, esto explica por qué la excreción de
potasio se incrementa en pacientes que vomitan. La pérdida de ácido del estómago
deja la base por detrás en el torrente sanguíneo y el bicarbonato de sodio sérico
aumenta. Cuando éste se filtra en el riñón, no se recupera en el túbulo proximal y se
distribuye con el sodio a la nefrona distal, donde se mejora la pérdida de potasio.
Además de la distribución de sodio a la nefrona distal, la concentración plasmática
de aldosterona controla la excreción de potasio (145-148). Una elevada concentración
plasmática de aldosterona aumenta la actividad de ENaC para reabsorber sodio y la
de ROMK para aumentar la excreción de potasio. La retención de sal y agua y la
expansión de volumen resultante conducen a un aumento del suministro distal de
252
ERRNVPHGLFRVRUJ
sodio, que puede mejorar aún más la excreción de potasio.
En una dieta occidental habitual rica en sodio, el riñón excreta potasio con
facilidad debido a la alta entrega distal de sodio. La mayor parte del potasio excretado
en la orina se deriva de la secreción en el túbulo colector cortical y se determina por
la cantidad de sodio entregado a esa parte de la nefrona. Es evidente que la excreción
de una gran cantidad de potasio requiere un aumento de la entrega de sodio al túbulo
cortical colector (149, 150). De hecho, las personas pueden desarrollar hipopotasemia
en una dieta alta en sodio y baja en potasio, por la pérdida obligada de cerca de 15
meq/l (0,6 g) de potasio en la orina. Los individuos con función renal normal tienen
la capacidad de excretar más de 400 meq/día (16 g/día) de potasio sin causar un
cambio clínico importante en la concentración sérica. Además, una adaptación
aumenta la excreción de potasio en las heces a medida que aumenta su consumo.
La dieta de los seres humanos en épocas preagrícolas era mucho más alta en el
consumo de potasio, como resultado de una mayor ingesta de frutas, verduras y carne
pero una menor ingesta de cereales; el consumo de sodio era bajo debido a su falta de
disponibilidad. Es probable que la carga dietética diaria de potasio superara los 300
meq/día (~ 12 g/día), mientras que el sodio dietético posiblemente no alcanzara los 90
meq/día (~ 2 g/día). En base a los mecanismos descritos hasta ahora, se podría
predecir que la cantidad de sodio entregado al túbulo cortical colector era mucho
menor en tiempos prehistóricos que en los tiempos modernos. Entonces, ¿cómo se
adaptan los riñones para excretar más potasio en una dieta baja en sodio? Mientras
que los álcalis aumentan la secreción de potasio (incluso en una dieta baja en sodio)
median-te una mayor distribución de sodio en la nefrona distal, mecanismos
adicionales explican la excreción de potasio. Las dietas ricas en potasio disminuyen
la cantidad de cotransportadores de cloruro de sodio sensibles a la tiazida en la
nefrona distal (151). El transportador sensible a la tiazida se halla en el segmento
inmediato anterior al que expresa ENaC, por lo tanto, esto permite que más sodio
llegue a ENaC y se intercambie con potasio. Además, provocaría mayor excreción de
sodio si la actividad de ENaC no cambiara, pero ésta también se incrementa por el
potasio dietético alto. Cuando las dietas son altas en potasio y sodio (152), el efecto
del potasio sobre el transportador sensible a la tiazida, aumenta la excreción de sodio
en mayor medida que el efecto en ENaC la reduce, causando así un aumento neto en
la misma. Como se señaló antes, la presión arterial se eleva con la ingesta de sodio
para aumentar la tasa de filtración glomerular (GFR) y la excreción de sodio. Por lo
tanto, en el marco de un sodio alto, el potasio dietético alto aumenta la cantidad de
excreción de sodio para bajar la presión arterial efectivamente.
Lo contrario también es cierto. El bajo consumo de potasio dificulta la excreción
de una ingesta rica en sodio y la presión arterial se eleva como consecuencia de la
retención de sodio. Cuando el consumo de sodio es bajo, la aldosterona además
regula ENaC hacia arriba, así que el potasio influye mucho menos en la excreción
neta de sodio. Una dieta alta en potasio y baja en sodio provoca un aumento en la
reabsorción de sodio mientras que permite la excreción de potasio. Este mecanismo
falla sólo cuando la ingesta de sodio es tan baja que la presión arterial cae y el propio
riñón comienza a fallar.
El papel de la ingesta de potasio en la excreción de sodio y la presión arterial
253
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Las dietas altas en frutas y verduras mostraron un beneficio en la reducción de la
presión arterial en el estudio Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) (153,
154). Es probable que algunos de los efectos reductores de la presión arterial de estas
dietas provinieran de su alto contenido de potasio. Si bien la combinación de una baja
ingesta de sodio y la dieta DASH obtuvieron las presiones arteriales más bajas, la
dieta DASH disminuyó más la presión arterial cuando la ingesta de sodio fue alta
(153, 154). Los investigadores de DASH demostraron que el contenido de potasio de
la dieta mejoró la excreción de sodio para cualquier presión arterial dada. Otros
varios estudios confirmaron que el aumento de potasio en 40 meq/día redujo la
presión arterial más que la reducción en la ingesta de sodio de 60 meq/día a 80
meq/día (153-156). Es probable que una dieta con alto contenido de potasio reduzca
la presión arterial por la entrega aumentada de sodio a la nefrona distal; el resultado
es la diuresis de sodio. Como se señaló con anterioridad, el potasio dietético aumenta
la excreción de sodio en mayor medida cuando la ingesta de sodio es alta y el efecto
de una dieta alta en potasio sobre la presión arterial es mayor cuando la ingesta de
sodio es más elevada. No obstante, aún puede observarse un efecto en una ingesta de
sodio de tan sólo 1,6 g (una cantidad difícil de lograr en una dieta occidental). Estos
datos sugieren que cuando se emplea una estrategia dietética para tratar la
hipertensión, la ingesta aumentada de potasio es el complemento eficaz de un sodio
bajo para bajar la presión arterial.
Hipopotasemia
Causas y patogenia
Dado que la concentración intracelular de potasio excede en gran medida la
concentración extracelular, el desplazamiento de potasio a la célula puede causar
hipopotasemia grave con poco cambio en su concentración intracelular (157-165)
(tabla 6-6). La alcalosis, la insulina y los agonistas β2 pueden causar hipopotasemia al
desplazar potasio a las células (158, 159). Una consecuencia clínica importante de
este cambio es la realimentación de hipopotasemia. La baja ingesta de potasio rara
vez es la única causa de hipopotasemia, ya que suele ir acompañada de una baja
ingesta de sodio, que disminuye la excreción de potasio y un bajo aporte calórico, que
provoca el catabolismo y la liberación de potasio de los tejidos (165). No obstante,
durante la recuperación de la inanición, la liberación de insulina impulsa el transporte
de potasio dentro de las células. Puesto que la masa celular aumenta durante la
recuperación nutricional, el potasio, el principal catión intracelular, queda atrapado
dentro de las células, lo que provoca una caída en la concentración extracelular (165-
167). Por lo tanto, el potasio debe ser controlado con cuidado en pacientes con
realimentación posterior a un período de inanición o desnutrición prolongada (por
ejemplo, pacientes alcohólicos, pacientes hospitalizados con una ingesta nutricional
insuficiente antes o después del ingreso). El fósforo (P) y el magnesio (Mg2+) siguen
al potasio en muchos de estos casos y, además, pueden llegar a tener una disminución
sanguínea aguda con la realimentación de pacientes en situación de riesgo (165, 166).
Los vómitos y la diarrea son las causas más comunes de hipopotasemia (165). La
baja ingesta de potasio en pacientes con estas afecciones contribuye a la
254
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hipopotasemia pero no es la mayor causa. La diarrea provoca pérdida directa de
potasio en las heces, pero en el vómito, la hipopotasemia se produce debido a la
pérdida directa en el mismo vómito como así también a la pérdida por la orina. Como
se señaló con anterioridad, el consumo renal de potasio se produce cuando una
elevada concentración de aldosterona se presenta junto a un aumento de la
distribución distal de sodio (168-183). El vómito provoca alcalosis metabólica y la
posterior excreción renal de bicarbo-nato conduce a una distribución aumentada de
sodio a la nefrona distal. Debido a la baja ingesta y al incremento de las pérdidas
urinarias de sodio, la aldosterona se eleva. Por lo tanto, el vómito aumenta la
distribución distal de sodio mientras estimula la producción de aldosterona. Ello
provoca el consumo renal de potasio.
La pérdida renal de potasio es común en otras causas de hipopotasemia. En el

aldosteronismo primario, la hiperactividad de la glándula suprarrenal ocurre sin una
causa secundaria. La distribución distal se incrementa y el sodio queda retenido en la
nefrona distal. La presión arterial se eleva como consecuencia de la expansión de
255
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volumen (184). En los pacientes con causas secundarias de aldosterona elevada, la
hipopotasemia sólo se presenta en enfermedades que se acompañan con un aumento
de la distribución distal de sodio. Algunos ejemplos incluyen afecciones en las que la
presión arterial se eleva, como la estenosis de la arteria renal y la hipertensión
maligna. La insuficiencia cardíaca no conduce a la hipopotasemia a pesar del
aldosteronismo secundario, a menos que los transportadores renales de sodio se
bloqueen. Esta situación se produce en el tratamiento con diuréticos de asa o tiazidas.
La reabsorción defectuosa de sodio, proximal al sitio efectivo para la aldosterona,
provoca un incremento en la distribución de sodio hacia el túbulo colector cortical. El
resultado es la hipopotasemia. Los síndromes de Bartter y Gitelman son
enfermedades genéticas que provocan la disminución de la actividad de los mismos
transportadores inhibidos por los diuréticos de asa o tiazidas, respectivamente (140,
185). La hipopotasemia se produce por los mismos mecanismos (175-180). En la
acidosis metabólica crónica, la hipopotasemia se desarrolla porque la acidosis
metabólica estimula de manera directa la secreción de aldosterona, reduce la
reabsorción proximal de cloruro de sodio y permite su distribución aumentada hacia
la nefrona distal (186). Con la ingesta de regaliz natural, la pérdida renal de potasio es
el resultado de la actividad mineralocorticoide sostenida del cortisol, ya que el regaliz
inhibe la enzima deshidrogenasa hidroxiesteroide β-11 y evita el rápido metabolismo
del cortisol en el riñón (181-183). El regaliz artificial no provoca hipopotasemia. El
síndrome de Liddle, otra de las causas genéticas de la hipopotasemia, se caracteriza
por una elevada actividad de los canales de sodio. Ello provoca la secreción
aumentada de potasio (187).
Manifestaciones clínicas
Un nivel bajo de potasio sérico puede ser mortal debido a los cambios potencialmente
negativos en la frecuencia, ritmo y conducción cardíaca, así como numerosas
alteraciones estructurales y funcionales en diversos órganos, especialmente en el
sistema osteomuscular (188). La hipopotasemia produce anomalías en el ritmo y la
frecuencia de la conducción cardíaca a través de la alteración de varios estados
fisiológicos: la modificación de la repolarización ventricular conduce a la depresión
del segmento ST, aplanamiento e inversión de las ondas T y aparición de las ondas U,
las anomalías electrocardiográficas (ECG) más frecuentes de la hipopotasemia. Las
combinaciones de los estados alterados de polarización y conducción pueden producir
arritmias, más comúnmente supraventriculares y latidos ectópicos ventriculares y
taquicardia, trastornos en la conducción auriculoventricular y fibrilación ventricular.
Es más probable que las arritmias cardíacas se produzcan por una hipopotasemia de
rápida evolución que por una de evolución lenta (188). Los cambios en la función del
órgano incluyen necrosis de las células del músculo cardíaco y del tejido
osteomuscular y rabdomiólisis aguda del sistema osteomuscular. La reducción de la
secreción de insulina y la reducción de la motilidad intestinal son importantes efectos
nutricionales de la hipopotasemia. La hipopotasemia crónica se puede relacionar con
la hipertensión, que se produce por la excreción disminuida de sodio y con la
formación de cálculos renales, que son el resultado de la inhibición de la excreción de
citrato (189, 190).
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Tratamiento
La hipopotasemia suele tratarse administrando potasio o previniendo la pérdida renal
del mismo. Fuera de las situaciones de urgencia, el potasio se debe administrar por
vía oral en la dieta o con fármacos como cloruro de potasio, sulfato de potasio o la sal
de un ácido orgánico. La administración de potasio debe tener en cuenta su
distribución intracelular y extracelular. Los pacientes con agotamiento de potasio
durante períodos prolongados tienen reservas intracelulares más bajas y necesitan
más potasio para corregir el trastorno que los pacientes con reservas normales. El
potasio se debe administrar gradualmente para darle tiempo a que se desplace dentro
de las células y para evitar que la concentración extracelular se eleve demasiado
rápido. Cuando el potasio se administra como un comprimido oral, sólo es segura una
única dosis de 40 meq para darle tiempo a que se desplace en la célula. Aún no se
estableció la cantidad segura para una comida mixta (191, 192), pero es
significativamente mayor puesto que la insulina impulsa el desplazamiento de potasio
en las células. El US Institute of Medicine recomienda 125 meq (~ 5 g) de potasio
diario para individuos con función renal normal (193). A menos que se produzcan
pérdidas continuas (p. ej., diarrea, vómitos, diuréticos), la concentración corporal de
potasio debería aumentar si el consumo se aumenta aunque sea en 40 meq/día. En
pacientes con hipopotasemia prolongada y reservas intracelulares agotadas, una
disminución de 1 meq/l en el potasio sérico, en general, indica pérdidas corporales
totales de 150 meq a 200 meq, mientras que una declinación de 2 meq/l indica
pérdidas superiores a 500 meq.
En una situación de cuidado crítico, el potasio se administra, en general, por vía
intravenosa como cloruro de potasio a una tasa menor que 10 meq/h. En la
hipopotasemia con riesgo de vida, puede ser útil estimar el número de litros de
líquido extracelular como peso corporal en kilogramos multiplicado por 0,2 (194).
Este valor multiplicado por el incremento deseado en el potasio sérico por litro
proporciona la cantidad estimada de potasio que puede ser administrada con
seguridad dentro de los 20 a 30 minutos sin peligro de hiperpotasemia. Una solución
que contenga glucosa no se debe utilizar como vehículo para la administración de
cloruro de sodio cuando se quiera aumentar el potasio sérico con rapidez; la glucosa
estimula la liberación de insulina, la cual, a su vez, dirige el potasio hacia las células
y disminuye las concentraciones sanguíneas. En concentraciones superiores a 40
meq/l, el potasio puede inducir dolor en el sitio de perfusión y puede dar lugar a una
esclerosis en los vasos más pequeños. Se recomienda evitar la infusión central venosa
en altas concentraciones, ya que la despolarización de los tejidos de conducción
puede provocar un paro cardíaco.
La pérdida renal de potasio se previene tratando su causa (p. ej., eliminación del
adenoma productor de aldosterona o interrupción de diuréticos), mediante la
reducción de la distribución distal de sodio o la administración de diuréticos
ahorradores de potasio (195). Debido a que la distribución disminuida de sodio a la
nefrona distal reduce la secreción de potasio, una dieta baja en sal ayuda a reducir la
pérdida renal de potasio a menos que un mecanismo separado aumente la distribución
distal de sodio (p. ej., alcalosis metabólica o diuréticos de asa). Los diuréticos
ahorradores de potasio que se emplean en la actualidad son los antagonistas de
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aldosterona (p. ej., espironolactona y eplerenona) y los bloqueadores de ENaC,
triamtereno y amilorida. Los antagonistas de aldosterona son más efectivos en
prevenir la pérdida renal de potasio si la hipopotasemia es causada por una
concentración aumentada de mineralocorticoides; de lo contrario, se prefieren los
inhibidores de ENaC.
Hiperpotasemia
Causas y patogenia
La hiperpotasemia puede ser causada por un desplazamiento de potasio desde las
células al líquido extracelular (1, 19, 196, 197) o por un aumento del potasio corporal
total (tabla 6.7). El desplazamiento de potasio desde dentro de las células se puede
originar por insuficiencia de insulina (diabetes tipo 1 de inanición) o, lo que es más
común, por la resistencia a la insulina que se observa en la diabetes tipo 2, la parálisis
periódica familiar hiperpotasé-mica, la administración de agentes paralizantes
musculares (1, 19, 196, 197), la administración excesiva de aminoácidos catiónicos
como arginina y lisina y la acidosis aguda. Todo causa hiperpotasemia por desviación
extracelular de potasio. La muerte celular que provoca la filtración de los contenidos
intracelulares (es decir, rabdomiólisis o hemólisis) se puede relacionar con los
desplazamientos masivos de potasio. Si bien en situaciones experimentales la
hiperpotasemia no es tan predecible en la acidosis orgánica como en la acidosis
inorgánica, es común en la cetoacidosis diabética debido a la falta del efecto de la
insulina en la desviación de potasio a las células. La hiperpotasemia se puede
producir en intoxicaciones graves con digital por la desviación extracelular de potasio
ya que el digital inhibe la bomba de trifosfatasa de adenosina (ATPasa) de sodio-
potasio (199).
La capacidad del riñón para excretar potasio dietético es tan grande, que la
hiperpotasemia rara vez se produce sólo por la ingesta aumentada de potasio en los
alimentos. De esta manera, la hiperpotasemia es casi siempre el resultado de la
excreción renal deteriorada. Existen tres mecanismos principales que disminuyen la
excreción renal de potasio: aldosterona reducida o respuesta reducida a la
aldosterona, reducción de la distribución distal de sodio e insuficiencia renal (aguda o
crónica). La insuficiencia de aldosterona puede ser parte de una insuficiencia
generalizada de las hormonas suprarrenales (p. ej., enfermedad de Addison) o puede
representar un proceso selectivo (p. ej., hipoaldosteronismo hiporreninémico). Esta
última afección es la causa más común de toda insuficiencia de aldosterona y es, por
lejos, la causa más común de hiperpotasemia crónica entre los pacientes que no están
sometidos a diálisis (19, 200). El hipoaldosterismo selectivo también se puede
producir en pacientes tratados con heparina, que inhibe la producción de esteroides en
la zona glomerulosa (201).
En pacientes con secreción reducida de aldosterona, cualquier agente que limite el
suministro de renina o angiotensina II puede provocar hiperpotasemia. Los ejemplos
incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, agentes
antiinflamatorios no esteroideos y bloqueadores β. La última categoría de fármacos
pueden capitalizar la tendencia a causar hiperpotasemia al inter-ferir con el transporte
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de potasio a las células. La insuficiencia renal crónica (CKD) en etapa 3 o mayor,
suele relacionarse con la disminución de las concentraciones de aldosterona
producida por la retención de sodio y la presión arterial alta, pero también puede
causar hiperpotasemia como resultado de la falta de respuesta tubular renal a la
aldosterona. Esta resistencia adquirida a la aldosterona puede ser el resultado de la
destrucción de la nefrona distal por la obstrucción urinaria del riñón o por la nefritis
intersticial. La CKD en etapa 4 o superior casi siempre se relaciona con la
incapacidad de excretar una carga de potasio, con independencia de la aldosterona.
También se puede presentar el seudohipoaldosteronismo genético; este trastorno
puede implicar sólo la secreción de potasio (seudohipoaldosteronismo tipo II) o la
reabsorción sodio además de la secreción de potasio (seudohipoaldosteronismo tipo I)
(202, 203). El agotamiento grave de volumen puede causar hiperpotasemia a pesar
del hiperaldosteronismo secundario debido a una marcada reducción en la
distribución de sodio al túbulo colector cortical.
La seudohiperpotasemia, definida como un valor medido de potasio más alto que el
presente en la sangre, suele producirse por la lisis de las células sanguíneas durante el
proceso de obtención de la sangre. Esto libera potasio en el tubo antes de la medición
(204, 205). A menu-do es necesario repetir la extracción de sangre para verificar la
hiperpotasemia. Un aumento grave en las plaque-tas y leucocitos puede causar
seudohiperpotasemia través de la liberación de potasio durante el proceso de la
coagulación (v. tabla 6-7).
Manifestaciones clínicas
El potasio ayuda a mantener la polarización del sistema osteomuscular y el músculo
cardíaco. En la hiperpotasemia grave, la parálisis del sistema osteomuscular se
presenta con debilidad neuromuscular ascendente rápida o parálisis. Antes de que la
parálisis cardíaca pueda evolucionar, se producen alteraciones del ritmo cardíaco y de
su velocidad de conducción. Los hallazgos electrocardiográficos característicos se
utilizan para valorar el grado de afectación cardíaca. El primer signo de
hiperpotasemia, pero el menos específico, consiste en ondas T altas y espigadas con
intervalos QT acortados. A medida que la hiperpotasemia empeora, las ondas P se
aplanan y los complejos QRS se ensanchan progresivamente; entonces, las ondas P
desaparecen por completo y los complejos QRS se fusionan con las ondas T
estimulando una onda sinuidal. Este último ritmo se vincula con una declinación en el
gasto cardíaco que resulta mortal a menos que se trate con rapidez. Otros hallazgos
electrocardiográficos incluyen bloqueo fascicular y bloqueo cardíaco completo (en
especial en pacientes tratados con digital), taquicardia ventricular, aleteo y fibrilación
y paro cardíaco sin el patrón de onda sinuidal (206, 207). Se han observado cambios
leves en el ECG con bajas concentraciones séricas de potasio de hasta 5,5 meq/l. No
obstante, como en el caso de la hipopotasemia, la rapidez de la evolución de la
hiperpotasemia es importante en el desarrollo de las anomalías cardíacas. En la
afección crónica, pacientes con concentraciones de potasio superiores a 7,0 meq/l han
tenido trazados ECG normales. La hiperpotasemia también puede causar confusión
mental y parestesia (208).
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Tratamiento
La hiperpotasemia aguda se puede tratar eliminando potasio del cuerpo, desplazando
el potasio extracelular hacia las células o antagonizando la acción del potasio en la
membrana del sistema de conducción cardíaco (tabla 6-8) (209-211). Al antagonizar
la acción del potasio en el corazón con sales de calcio por vía intravenosa, se logra el
efecto más rápido contra la hiperpotasemia y se aplica cuando ésta amenaza la vida.
El cloruro de calcio y el gluco-nato de calcio son eficaces por igual (212), pero se
prefiere el gluconato puesto que el daño en los tejidos es menor si se produce
extravasación del fármaco durante la infusión intravenosa. La desviación de potasio
hacia las células se puede lograr con insulina (suele administrarse con glucosa para
prevenir la hipoglucemia), por los agonistas adrenérgicos β (que tienen la ventaja de
la vía de inhalación si el paciente no tiene acceso intravenoso) o elevando el pH
sanguíneo con bicarbonato de sodio. El bicarbonato es menos eficaz que los otros
tratamientos en el corto plazo y actúa, en parte, diluyendo el potasio y aumentando su
excreción (211).
La extracción de potasio se puede lograr por varias vías: por el tubo GI con resinas
intercambiadoras de potasio o laxantes; por los riñones mediante diuréticos,
mineralocorticoides y una elevada ingestión de sal o infusión de solución salina; por
la administración de bicarbonato de sodio y por hemodiálisis o diálisis peritoneal (v.
tabla 6-8). Una resina intercambiadora de potasio, el sulfonato sódico de poliestireno
(SPS [Kayexalato]), es más eficaz cuando se administra con fármacos como el
sorbitol o manitol que provocan diarrea osmótica, pero ningún ensayo clínico ha
comparado su eficacia con otros fármacos. Se observó necrosis intestinal cuando el
sorbitol se administra por enema (213), por lo que se prefieren otros laxantes (214,
215). En respuesta a los informes de estas complicaciones, la FDA emitió una
advertencia en contra de la administración concomitante de SPS con sorbitol en 2009.
Dado que los investigadores pensaban que la toxicidad se relacionaba con el 70 % y
no con el 30 % de sorbitol, una preparación premezclada de SPS con 30 % de sorbitol
pudo permanecer en el mercado. En fechas recientes, existen informes que muestran
necrosis de colon después del empleo de preparados premezclados de SPS con el 30
% de sorbitol (216, 217). Se necesita más información sobre el beneficio y el daño
asociado con SPS y sorbitol (218). Como alternativa, la solución salina funciona por
dilución y aumentando la distribución distal de sodio en pacientes con función renal
intacta. También se puede utilizar bicarbonato de sodio. Cuando el riñón es sensible y
la sobrecarga de volumen está presente, los diuréticos son muy efectivos (219, 220).
Los mineralocorticoides son demasiado lentos en el inicio para el uso agudo. Se ha
demostrado que el ácido glicirrícico, el ingrediente activo del regaliz, que inhibe la
deshidrogenasa de hidroxiesteroide β-11, disminuye la concentración sérica de
potasio en pacientes sometidos a diálisis. Se requieren más datos sobre su
farmacocinética y toxicidad antes de que el fármaco se pueda adoptar para el uso
prolongado (221).
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En la hiperpotasemia crónica, la ingestión reducida es efectiva para controlar el
potasio alto. Los problemas con este tratamiento incluyen palatabilidad, ingesta
261
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insuficiente de frutas y verduras (y por lo tanto de fibra, antioxidantes, etc.) y
cumplimiento. Un problema espinoso y no resuelto es que, a pesar del aumento de
riesgo en pacientes con insuficiencia renal crónica, una dieta baja en potasio restringe
los mismos alimentos relacionados con la reducción del riesgo de enfermedad
cardiovascular. Los diuréticos, si se necesitan para controlar el sodio, son eficaces en
perder potasio a largo plazo y pueden permitir una dieta más saludable en algunos
pacientes. La pérdida de magnesio (Mg2+) puede ser un problema cuando los
diuréticos se combinan con una dieta baja en potasio. Algunos expertos apoyan la
combinación de diuréticos con una dieta alta en sal en pacientes sin expansión de
volumen. No obstante, la retención renal de sal es un mecanismo importante de
hipertensión y de daño cardíaco hipertensivo, por lo que el seguimiento del equilibrio
de sodio es fundamental. Los mineralocorticoides (con más frecuencia florinef) se
han usado en estos pacientes como un medio para perder potasio (200), pero los
mineralocorticoides se han implicado en la patogenia de la insuficiencia cardíaca y
renal. El bicarbonato de sodio puede lograr un aumento leve en la excreción de
potasio en pacientes con CKD. Puesto que es benéfico por su efecto en el equilibrio
acidobásico, el bicarbonato de sodio es un suplemento útil para el mane-jo de estos
pacientes.
EQUILIBRIO Y TRASTORNOS ACIDOBÁSICOS
Terminología
Los cambios en la concentración de protones, como se refleja por el pH sanguíneo,
tienen un profundo impacto en varios estados con un efecto nutricional fundamental
como alimentación, vómitos, diarrea y catabolismo. Sin embargo, estos trastornos son
complejos en etiología y diagnóstico. Los clínicos usan numerosos modelos (p. ej.,
diferencia de aniones [AG-anion gap] del bicarbonato de sodio, exceso de base,
diferencia de iones fuertes) para clasificar trastornos acidobásicos; de éstos, el mode-
lo de diferencia de aniones del bicarbonato de sodio es el más apropiado para la
ciencia de la nutrición porque clasifica los trastornos por la especie predominante de
ácido o base acumulada (68, 222). En este modelo, el ácido y la base se presentan en
dos formas: respiratoria, derivada del dióxido de carbono (CO2) disuelto y meta-
bólica, derivada en gran parte de ácidos y bases metabólicos o dietéticos (19).
Fisiológicamente, una sustancia es un ácido o una base según si dona o acepta un H+
después del metabolismo en el cuerpo. El CO2 es un ácido porque reacciona con agua
para formar acido carbónico. Tanto el ácido cítrico (en los refrescos de frutas) como
el ácido fosfórico (en bebidas cola) son químicamente ácidos, pero el ácido cítrico se
convierte en una base después del metabolismo en el hígado mientras que el ácido
fosfórico no cambia. Por lo tanto, los refrescos de fruta proporcionan la base y las
bebidas cola proporcionan el ácido para el cuerpo. Los términos acidosis o alcalosis
se refieren al proceso patológico que conduce a un pH ácido o alcalino, mientras que
la acidemia o alcalemia se refieren a un pH ácido o alcalino (68). Esto significa que
los pacientes pueden tener acidosis pero en realidad tienen pH alcalino si, por
ejemplo, combinaran acidosis respiratoria (retención de CO2) y alcalosis metabólica
262
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(exceso de consumo de base, p. ej., tabletas de carbonato de calcio).
Equilibrio acidobásico corporal total
Producción neta de ácido

En individuos saludables, los ácidos respiratorios se derivan del CO2 de la respiración
celular, mientras que los ácidos metabólicos se derivan, por lo general, de la dieta
(19, 68). En una dieta occidental habitual, la producción diaria de ácido no volátil es
de cerca de 90 meq/día (223). El ácido principal es el ácido sulfúrico (~ 40 meq/día),
que se origina en el metabolismo de los aminoácidos metionina y cistina que
contienen sulfuro. El ácido adicional proviene de los ácidos orgánicos que no están
metabolizados por completo. La carga de ácido varía en gran medida con el contenido
de cistina y metionina de las proteínas que se ingieren y se puede calcular a partir de
las bases de datos que contienen la composición de aminoácidos (223, 224). En
general, cuando el contenido de azufre se expresa como meq/100 g de proteína, las
proteínas de origen animal (carne, pescado, leche y huevos) contienen mayores
cantidades de sulfato para una cantidad dada que las proteínas de origen vegetal
(cereales, legumbres y nueces) (fig. 6-7). El contenido de azufre por caloría es mucho
mayor en frutas, verduras y papas pero estos grupos de alimentos no son fuentes
importantes de proteínas en las cantidades habitualmente consumidas. Los fosfatos
inorgánicos como aditivos alimenticios también pueden aumentar el contenido de
ácido en los alimentos (p. ej., colas).
La cantidad total de la carga de ácido también depende del contenido de álcali en
los alimentos, que se halla presente principalmente como sal de ácidos orgánicos
(225). Cuando se consideran ambos factores, las frutas y verduras contienen una gran
cantidad neta de álcali; la leche puede ser de ligeramente ácida a alcalina, según la
especie; la carne, pescados y cereales tienen un valor neto de ácido (fig. 6-8). La
proteína vegetal purificada, que está desprovista de bases orgánicas, aún proporciona
una carga neta de ácido. Lo mismo ocurre con los aminoácidos aislados utilizados en
la alimentación parenteral y en infusiones (p. ej., glutamina) que se están estudiando
en algunos protocolos de cuidados intensivos. Las infusiones parenterales de
aminoácidos se amortiguan a menudo con base adicional para prevenir la acidosis. En
las dietas habituales de Estados Unidos, la cantidad de álcali absorbido desde el tubo
digestivo es de alrededor de 30 meq/día (225-227). Si los ácidos orgánicos
normalmente se metabolizan a una base como el citrato y se excretan en lugar de ser
metabolizados, dejan su H+ atrás, creando así una carga neta de ácido. Por otra parte,
la pérdida en las heces de bicarbo-nato de sodio y otras bases orgánicas también
contribuye a la carga de ácido.
Medición de la carga ácida o básica dietética

Las mediciones precisas y exactas de la cantidad de ácido o base proporcionadas por
la dieta son difíciles de obtener. Como se discutió anteriormente, la medición de la
carga de ácido de la dieta consiste en determinar el número de aminoácidos que
contienen azufre además de cualquier fósforo inorgánico agregado. Sin embargo,
surgen errores en la medición del contenido de álcali neto de la dieta, debido a que
263
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estas mediciones se basan en los destinos metabólicos de los componentes después
del meta-bolismo. Se suelen utilizar iones porque el metabolismo final acepta un H+
(base), lo que implica la liberación de cationes y libera un H+ por la liberación de
aniones (223). Así, la cantidad neta de base orgánica en los alimentos se puede
estimar a partir de su contenido iónico (denominada diferencia de iones fuertes)
después del metabolismo (222). Por ejemplo, la cantidad de cationes no combustibles
(Na+, K+, Ca2+ y Mg2+) en relación con la cantidad total de aniones no combustibles
(Cl- y P) proporcionan una estimación sencilla del contenido de álcali:
Contenido neto de álcali = (Na+ 1 K+ 1 CA2+ 1 1 Mg2+) 2 (Cl- + 1,8 P)
Todas las unidades se expresan como miliequivalentes por día, excepto P, que se
expresa como milimoles por día multiplicado por 1,8 y refleja la dependencia de la
valencia de P del pH. Sólo se consideran los seis iones anteriores en la ecuación ya
que otros iones no combustibles están presentes en cantidades insignificantes en los
alimentos normales. El sulfato no se incluye porque se mide en la determinación de la
carga de ácido.
Figura 6-7. Contenido de azufre (S) de grupos de alimentos. (Reimpreso con autorización de Oh MS, Uribarri
J. Electrolytes, water, and acid-base balance. En: Shils ME, Shike M, Ross AC y cols, eds. Modern Nutrition
in Health and Disease. 10th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2006:149–93.)
Por supuesto, los alimentos inducen diferencias en la absorción, como así también
las pérdidas de base en las heces (228). Un método simple para medir la absorción
alcalina GI neta implica la ejecución de un análisis de electrolitos en orina en lugar de
los electrolitos en la dieta y las heces. El método se basa en el principio de que los
iones no combustibles absorbidos desde el tracto GI se excretarían eventualmente en
la orina y las cantidades individuales de estos electrolitos excretados en la orina
igualarían las absorbidas por el tracto GI. La fórmula sería la misma que la descrita
con anterioridad y emplea una recogida de orina de 24 h realizada mientras los
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sujetos ingieren la dieta de interés (228, 229). Si el médico no tiene necesidad de
conocer el contenido de ácido o base de una dieta, sino sólo sus efectos acidobásicos
netos, entonces la excreción neta de ácido renal (NAE) se puede medir directamente
(v. análisis posterior de la excreción renal acidobásica) o estimar a partir de
componentes de la dieta (230, 231). Las estimaciones de NAE se han derivado de
cuestionarios de frecuencia de alimentos y se basan en el contenido de electrolito y de
proteína (230, 231). El contenido de azufre se puede estimar a partir del total de
proteínas dietéticas con una corrección para el P dietético. La carga posible de base se
calcula restando el efecto de la base que usa electrolitos, creando el así llamado
potencial de carga ácida renal (PRAL) (230):
PRAL (meq/día) 5 0,49 3 proteínas (g/día) 1 0,037 3 P (mg/día) 2 0,21 3 K+ (mg/día)

2 0,026 3 MG2+(mg/día) 2 0,13 3 calcio (CA2+) (mg/día)
Figura 6-8. El contenido neto de álcali en los alimentos se expresa como el contenido de álcali menos el
contenido de azufre (S). Sólo la carne, el pescado y los huevos tienen un contenido alcalino negativo. Los
vegetales tienen el contenido más alto de álcali cuando se expresa por el contenido calórico. (Reimpreso con
autorización de Oh MS, Uribarri J. Electrolytes, water, and acid-base balance. En: Shils ME, Shike M, Ross
AC y cols, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 10th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins,
2006:149–93.)
El PRAL se correlaciona con la NAE renal, por lo que es de utilidad en estudios
epidemiológicos pero no realiza un seguimiento de la NAE medida de forma lineal.
Se ha propuesto un ajuste basado en el metabolismo o la pérdida urinaria de ácidos
orgánicos en la dieta. Se midió un factor de corrección (OA) para estos ácidos
orgánicos en el equilibrio acidobásico como OA = área de superficie corporal x
41/1,73 (232). Esta fórmula se correlaciona con la ingesta estimada de cuestionarios
de frecuencia de alimentos y con las mediciones de orina de 24 h (232). Por lo tanto,
la mejor estimación de la carga neta de ácido en una dieta es la siguiente:
NAE 5 PRAL 1 OA (232)
265
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Un problema con este procedimiento es que se deben conocer todos los iones de la
mayoría de los alimentos en la dieta pero este no es el caso de muchos de los
alimentos preenvasados. En particular, es muy poco conocido el contenido del
fósforo añadido en los alimentos envasados. Los investigadores querían una ecuación
más simple que utilizara componentes mensurables con facilidad en la dieta para su
uso en estudios de cohortes (231). Se eligió el potasio como el marcador dominante
de base orgánica en la dieta (y cuyo contenido en el alimento envasado se informa),
se realizó un cociente con la proteína dietética, la fuente del ácido dietético y se
adecuaron los datos a la NAE medida. Esta fórmula, que estima el PRAL, es útil
cuando el conocimiento de alimentos es más limitado: NAE (meq/día) = -10,2 + 54,5
(proteína dietética [g/día]/K+ [meq/día]) (321). Una preocupación con esta fórmula es
que se verificó en las poblaciones obteniendo la mayoría de las proteínas de la carne
(que contienen proteínas amplias y potasio). Además, la utilidad de esta fórmula en
estudios epidemiológicos se confunde por la fuerte dependencia en componentes que
tienen efectos independientes en los resultados de salud.
Figura 6-9. Excreción renal de ácido. El bicarbonato (HCO3-) y el sodio (Na+) se filtran de la sangre en el
glomérulo. En el túbulo proximal, los iones de hidrógeno (H+) se excretan en la orina a cambio de sodio y el
hidrógeno y bicarbonato forman ácido carbónico, que se disuelve en el dióxido de carbono y agua. El dióxido
de carbono y el agua se reabsorben y el resultado neto es que el bicarbonato filtrado no se pierde en la orina.
El túbulo proximal forma amoníaco (NH3) a partir de la glutamina, que se transporta al túbulo colector. Los
iones de hidrógeno se bombean en el lumen. Algunos reaccionan con NH3 para formar amonio (NH4), que no
baja el pH urinario, mientras que otros permanecen en solución para bajar el pH urinario. Así, el ácido se
excreta como iones de hidrógeno y amonio y las cantidades relativas de cada uno determinan el pH final de la
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orina.
Amortiguación
Debido a que se produce la amortiguación, los protones añadidos o eliminados del
líquido corporal no generan en un cambio instantáneo en el pH (68, 233). Todos los
amortiguadores corporales, incluso el sistema HCO3--CO2, están en equilibrio
químico con los protones y afectan el pH de acuerdo con la ecuación de equilibrio
(234):
pH = disociación constante (pKa) + log A–/HA
donde A es el amortiguador y A–sh; es una base conjugada de un ácido HA. Dado que
HCO3–sh; y CO2 son los principales amortiguadores del cuerpo, el pH se expresa
característicamente como una función de su relación, como en la ecuación de
Henderson-Hasselbalch:
pH 5 6,1 1 log HCO3- /(Pco2 3 0,03)
donde 6,1 es el pKa del sistema amortiguador HCO3–sh; y CO2 y 0,03 es el coeficiente
de solubilidad del CO2:
pH 5 6,1 1 log HCO3- /(Pco2 3 0,03) 5 6,1 1 log 1/0,03 1 log HCO3- /Pco2
Por lo tanto,
Cuando H+ se expresa en nanomoles en lugar de un valor de logaritmo negativo

(pH), el Pco2 se puede relacionar con el HCO3–sh; en la siguiente ecuación:
H (nM) 5 24 3 Pco2 (mm Hg)/HCO3- (mM)
Clínicamente, la ecuación de Henderson-Hasselbalch es útil porque señala que el

pH depende del cociente HCO3–sh;/Pco2 (74). El pH aumenta cuando el cociente
aumenta (alcalosis) y disminuye con la disminución del cociente (acidosis). La razón
podría aumentar por un incremento en HCO3–sh; (alcalosis metabólica) o por una
disminución en Pco2 (alcalosis respiratoria). La razón podría disminuir al bajar el
HCO3–sh; (acidosis metabólica) o al aumentar el Pco2(acidosis respiratoria).
Si bien el sistema amortiguador de CO2 es crucial en la comprensión de las
alteraciones acidobásicas, las complicaciones de la acidemia y alcalemia se explican
mejor por medio de la amortiguación de hueso y proteína (235). La apatita
carbonatada en la matriz del hueso actúa como una reserva de la base durante una
267
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carga ácida, lo cual es habitual que se produzca después de una comida alta en
proteínas. Los protones interactúan con el carbonato para formar CO2 y agua, por lo
tanto liberan Ca2+ y P del hueso. El efecto directo de una carga ácida es la disolución
del hueso (235). Las proteínas tienen grupos laterales de acido carboxílico que
pueden donar o aceptar protones. Este cambio en la carga eléctrica altera el
plegamiento proteico o las interacciones entre proteínas y causa disfunción celular; el
Ca2+ libre se altera (236, 237). La acidosis aumenta el Ca2+ (iónico) libre al aumentar
las cargas positivas en la proteína y disminuir la unión de Ca2+; la alcalosis
disminuye el Ca2+ (iónico) libre al incrementar las cargas negativas en la proteína y
aumentar la unión de Ca2+.
Desviación de protones en el cuerpo

Los protones se mueven de manera regulada dentro de las células en un intercambio
neto de potasio pero este movimiento es más importante para el potasio que para la
regulación del pH (137). El movimiento de ácidos y bases en espacios secuestrados
tiene un efecto mucho mayor sobre el pH sérico (68, 237). Por ejemplo, el
movimiento de protones en el estómago para formar el ácido estomacal y el
movimiento de HCO3–sh; en el intestino para formar bilis y secreciones pancreáticas,
afectan el pH sérico (68). La liberación de ácido estomacal provoca una “marea
alcalina” postprandial. Este efecto es causado por el retraso entre la secreción ácida
en el estómago antes y durante la alimentación y la secreción básica en el intestino
que se produce durante el vaciamiento gástrico. El pH urinario se eleva
transitoriamente después de la comida a medida que el riñón excreta parte de esta
base y aumenta la carga neta de ácido relacionado con esta comida. El pH urinario
cae, entonces, a medida que se recupera la secreción biliar y pancreática alcalina. Este
aumento transitorio en el pH urinario se elimina con fármacos que bloquean la
secreción del ácido pancreático.
Excreción renal de acidobásico

El riñón protege el cuerpo de elevaciones en el pH con sólo fallar en la reabsorción de
HCO3–sh; cuando el pH es alto, pero la excreción renal de ácido es más compleja (68,
233). El ácido se excreta en la forma de ácido titulable (protones libres y protones de
amortiguación en PO4–sh; y aniones de sulfato) y amonio (NH4+). La excreción de
ácido titulable suele ser modesta debido a la cantidad limitada de solución
amortiguadora que lo produce (es decir, fosfato, creatinina y ácido úrico) pero puede
aumentar notablemente en estados de enfermedad (p. ej., ácido hidroxibutírico β en la
cetoacidosis diabética). En general, alrededor de las dos terceras partes de la
secreción de ácido se produce en la forma de NH4+ pero en la acidosis, la excreción
de NH4+ puede aumentar hasta diez veces.
Nutrimentalmente, es fundamental reconocer que el amoníaco es necesario para
excretar una carga ácida y se crea a partir de la destrucción del aminoácido glutamina
(238). En respuesta a la acidemia, el músculo libera aminoácidos de cadena
268
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ramificada que el hígado convierte en glutamina. El túbulo proximal desaminiza la
glutamina para formar un protón, amoníaco y HCO3–sh;. Por lo tanto, el mecanismo
para la secreción ácida renal se basa en el aumento de la producción de glutamina a
partir del músculo y el hígado y contribuye con los efectos catabólicos de la acidosis
metabólica crónica (v. más adelante) (239). El potasio alto bloquea la producción de
amoníaco. Este efecto se amortigua en situaciones de malnutrición de proteínas y
síndrome metabólico (233, 240).
El HCO3–sh; formado por la glutamina retorna al cuerpo pero el amoníaco y el
protón se excretan en la luz del túbulo proximal (68, 233) (fig. 6-9). El protón se
excreta a cambio de sodio a través del antiportador 3 de sodio-hidrógeno. Este
intercambio explica por qué la alteración de la reabsorción sodio afecta a la absorción
de la base en el túbulo proximal, ya que el protón reacciona con el HCO3–sh; filtrado
presente en el túbulo para formar CO2 y agua (llamado reciclaje de HCO3–sh;). Si se
filtra más cantidad de HCO3–sh; que la que puede reabsorber el túbulo proximal
(porque la concentración sanguínea de HCO3–sh; es alta o la GFR se eleva de
repente), el exceso se distribuye a la nefrona distal. Con frecuencia, esto produce una
pérdida de HCO3–sh; del cuerpo y secreción neta de álcali. La electroneutralidad se
mantiene mediante el acoplamiento del HCO3–sh; con el sodio. Como ya se mencionó,
este arrastre de HCO3–sh; influye en el equilibrio de sodio y potasio (138). La nefrona
distal contiene ambas bombas de hidrógeno (principalmente la trifosfatasa de
adenosina vacuolar de hidrógeno) para añadir ácido a la orina final y los
intercambiadores de Cl–sh;-HCO3–sh;(principalmente pendrina) para añadir base a la
orina final (233). La acidemia o aumento de la actividad del sistema renina-
angiotensina-aldosterona eleva la secreción de ácido y disminuye la secreción de
base, mientras que la alcalemia o reducción de la actividad de este sistema fisiológico
disminuye la secreción de ácido y aumenta la secreción de base.
En una dieta occidental, siempre se produce la secreción neta de ácido en la
nefrona distal y el pH urinario final es acidémico (223). Las bases posibles en la orina
como P o ácido úrico amortiguan el pH (68, 233). El amoníaco creado en el túbulo
proximal también se excreta en la luz y viaja al túbulo distal, donde acepta protones
que están segregados en la nefrona distal para formar NH4+. Por lo tanto, el
NH4+permite la excreción de ácido sin bajar el pH urinario final.
Este pH urinario final es importante para los efectos de la dieta sobre la formación
de cálculos renales (240, 241). Las dietas occidentales se asocian con la formación de
cálculos renales en un pH urinario ácido, como oxalato de calcio y cálculos de ácido
úrico. El ácido úrico se disuelve en un pH superior a 6, por lo tanto, los cálculos de
ácido úrico siempre necesitan un pH urinario con acidemia persistente. Como se
discutió antes, la malnutrición de proteínas o síndrome metabólico disminuye el pH
urinario durante la acidosis por la supresión de la producción de amoníaco y los
estudios han demostrado que estas afecciones estimulan la formación de cálculos
renales de ácido úrico (240). De este modo, un tipo de piedra relacionado con las
sociedades opulentas también se puede observar en sociedades en vías de desarrollo.
269
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El consumo de base en exceso (p. ej., citrato de calcio o suplementos dietéticos de
carbonato) eleva el pH urinario. En un pH superior a 6,8, el PO4–sh; acepta un
segundo protón. Este cambio vuelve al CaPO4–sh; mucho menos soluble e induce
cálculos de CaPO4–sh;, lo que explica el aumento en el riesgo de cálculos renales en
pacientes que toman estos suplementos (241).
En resumen, la NAE, que es equivalente a la producción renal neta de álcali, se
puede determinar restando la excreción de HCO3–sh;de la excreción de ácido:
El mantenimiento del equilibrio acidobásico requiere que la producción neta de

ácido sea igual a su excreción neta. La acidosis metabólica se manifiesta cuando la
producción supera a la excreción neta de ácido y la alcalosis metabólica se manifiesta
cuando la excreción supera a la producción neta de ácido.
Acidosis metabólica
La acidosis metabólica se define como un exceso de protones y por lo tanto una caída
en el contenido de HCO3– del cuerpo (19, 68). Una reducción en el contenido de
bicarbonato se puede producir por un aumento primario en la producción de ácido
(acidosis extrarrenal) o por una reducción primaria en su excreción (acidosis renal)
(tabla 6-9). En esta clasificación, la pérdida no renal de HCO3–sh;o un precursor de
álcali se considera parte del aumento de la producción de ácido. En la acidosis
extrarrenal, la NAE se incrementa de manera notable a medida que el riñón se
compensa para superar la acidosis. Por el contrario, la NAE se puede restaurar a lo
normal en la acidosis renal crónica porque la acidosis estimula la excreción renal de
H+. Una NAE normal en presencia de un pH ácido sugiere un defecto en la excreción
ácida renal y por lo tanto, acidosis renal. Si la capacidad de excreción ácida renal es
normal, la NAE debe estar por arriba de lo normal en presencia de un pH ácido.
Complicaciones de la acidemia
El cuerpo tolera con facilidad acidosis metabólicas agudas leves (236). Esta situación
se observa durante el ejercicio intenso (p. ej., carreras de velocidad) cuando el pH de
la sangre cae a menos de 7,2 sin efectos adversos inmediatos. En cierto modo, la
acidosis aguda ayuda al cuerpo en la situación de ejercicio o enfermedad aguda.
Principalmente, se produce una distribución aumentada de oxígeno a los tejidos a
través del efecto Bohr a medida que el oxígeno se desplaza de la hemoglobina a los
tejidos. La vasodilatación y estimulación de la conducción respiratoria actúa para
colaborar con la respiración de los tejidos y minimizar la acidosis láctica (242). No
obstante, la acidosis metabólica grave (pH < 7,1), contribuye a la irritabilidad
ventricular, puede causar arritmias y resistencia a los efectos de las catecolaminas y
puede inducir una disminución en la presión arterial (236, 243). La acidemia grave en
270
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un pH menor que 6,8 no se tolera bien; puede sobrevenir shock, coma, insuficiencia
respiratoria y muerte.
Sobre una base a largo plazo, el cuerpo no tolera incluso pequeños grados de
acidemia (236). El catabolismo, tanto del hueso como del músculo, se produce con la
carga crónica de ácido, incluso con un pH sanguíneo normal. Esto se debe a que gran
parte de la respuesta catabólica a la acidemia es causada por la activación crónica de
los propios mecanismos del cuerpo que amortiguan y excretan el exceso de H+ (236,
239). La amortiguación crónica del ácido por el hueso conduce a una pérdida directa
de mineral óseo y a una pérdida indirecta relacionada con los cambios hormonales
(235). Las concentraciones elevadas del cortisol y de la hormona paratiroidea
aumentan el volumen óseo. La acidosis además induce a una inhibición directa de la
reabsorción tubular de Ca2+ que es independiente de su concentración (235). Además,
la acidosis causa una caída en la concentración urinaria de citrato, un importante
inhibidor urinario de la cristalización de Ca2+, por lo que un aumento de las
concentraciones urinarias de Ca2+ se relaciona con un aumento del riesgo de cálculos
renales de oxalato de calcio (244). La acidosis induce tanto a la osteoporosis en
adultos como al crecimiento óseo reducido en infantes, efectos que se revierten con la
corrección de la acidosis. Los efectos catabólicos de la acidosis en el hueso pueden
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aplicarse a pacientes que ingieren una dieta con una carga neta alta de ácido. La
adición de base a la dieta de las mujeres de mediana edad tuvo un efecto positivo en
la densidad de los huesos (245).
La acidemia también induce al equilibrio negativo de nitrógeno y estimula la
excreción renal de amonio. Como ya se discutió, la proteína muscular se descompone
para producir aminoácidos que se convierten en la glutamina que forma el sustrato
para la secreción de NH4+ (238, 239). El ácido estimula de forma directa la
producción de glutamina al incrementar la degradación de la proteína muscular y
mejorar la oxidación de los aminoácidos de cadena ramificada para proporcionar el
substrato que el hígado utiliza para sintetizar la glutamina (240). Por otra parte, la
acidemia incrementa las hormonas catabólicas como el cortisol y la hormona
paratiroidea para aumentar aún más la pérdida muscular y para inducir la resistencia
muscular específica a la acción de las hormonas anabólicas (insulina y factor de
crecimiento I similar a la insulina). Este efecto catabólico puede aplicarse a la dieta
neta de ácido: mujeres de mediana edad mostraron una marcada mejoría en el
equilibrio de nitrógeno cuando sus dietas se suplementaron con base (125). Los
suplementos de base son una ayuda ergonómica eficaz para el rendimiento deportivo
(246), pueden ser útiles para la rehabilitación muscular en pacientes ancianos (247,
248) y pueden mejorar la masa muscular en la insuficiencia renal crónica (249). Por
lo tanto, la corrección de la acidemia tiene importantes beneficios nutricionales en el
Ca2+ y en el metabolismo muscular.
Las dietas altas en proteínas pueden aumentar el daño en el riñón en pacientes con
insuficiencia renal crónica y la acidemia es un posible mediador de este efecto (239).
La la hormona suprarrenal aldosterona es estimulada por el ácido y aumenta la
secreción renal neta de ácido (19, 68). La aldosterona se ha implicado en la evolución
de la insuficiencia cardíaca congestiva y la insuficiencia renal crónica (239, 249,
250). Si bien no se ha realizado ningún estudio cardíaco, se demostró que la
reducción de la acidemia con NaHCO3 retrasa la pérdida de la función renal en
pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada (249).
Acidosis hiperclorémica
Existen dos formas de ácidos metabólicos: (a) los que se relacionan con la adición de
HCl o la extracción de la cantidad equivalente de HCO3–sh; o (b) los que se originan
por la adición de un ácido orgánico no metabolizable (19, 68, 233). Cuando se
adiciona HCl o se pierde HCO3–sh;, la concentración sérica de cloruro aumenta y la
concentración sérica de bicarbonato cae, causando así la llamada acidosis metabólica
hiperclorémica. Esta afección es el resultado de la pérdida de bicarbonato en las heces
en el marco de una diarrea o de la retención de H+ en la insuficiencia renal crónica.
Cuando se agrega un ácido no metabolizado, se produce la acidosis hiperclorémica
mientras el anión orgánico se pierde en la orina después de la liberación de H+. A
medida que la concentración de bicarbo-nato baja, el cloruro se desplaza fuera de las
células para mantener la neutralidad eléctrica, mientras que el anión de azufre se
pierde en la orina del individuo que ingiere una dieta alta en proteínas. El protón
existente se combina con el cloruro y provoca acidosis hiperclorémica. Un efecto
272
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similar se produce cuando las infusiones parenterales de aminoácidos no se
amortiguan con suficiente base.
Acidosis hiperclorémica: causas y tratamiento. El diagnóstico correcto de la
causa de la acidosis metabólica es importante porque las dietas y el tratamiento varían
(19, 68, 233). La pérdida diarreica de bicarbonato es la causa más común de la
acidosis hiperclorémica y, por lo general, se sospecha de la historia clínica del
paciente. Cuando la diarrea no es evidente, los responsables suelen ser laxantes,
intolerancia a la lactosa, enteropatía sensible al gluten, productos para alimentación
enteral hiperosmolar líquida, fármacos o suplementos dietéticos que aumentan el
volumen de las heces o drenaje quirúrgico del líquido biliar o pancreático rico en
bicarbonato. Puesto que la excreción urinaria de NH4+ aumenta como parte de los
mecanismos de compensación renal, se pueden utilizar las mediciones indirectas de
NH4+ urinario para confirmar el diagnóstico (239). Dado que la acidosis retrasa la
restauración de las reservas de proteínas y aumenta el anabolismo óseo, los efectos
catabólicos de la acidosis crónica desempeñan un papel principal en las alteraciones
nutricionales resultantes de la diarrea crónica. El uso de suplementos de base como
potasio, calcio o sales de sodio puede proporcionar un beneficio significativo (251).
Al seleccionar los productos alimenticios, es importante proporcionar proteína
adecuada pero no excesiva y considerar la carga osmolar y la facilidad de digestión
para acelerar la recuperación.
La acidosis urémica observada en la lesión renal aguda o en la insuficiencia renal
crónica se puede diagnosticar con facilidad por la medición de la creatinina sérica y el
nitrógeno ureico en sangre (19, 68, 250). Dado que el desarrollo de la acidosis renal
depende de la producción de ácido, varía mucho de acuerdo con el contenido de
proteína y verduras de la dieta (239). Infortunadamente, la dieta baja en potasio que a
veces es necesaria en la insuficiencia renal crónica avanzada, suele ser deficiente en
base orgánica y se requieren tabletas suplementarias de bicarbonato. Los estudios
también sugieren que la acidosis se produce con frecuencia a una GFR de 40 ml/m
(etapa 3 de la CKD) cuando se consume excesiva proteína o insuficiente base o
cuando se presenta la acidosis renal tubular (ART) (v. más adelante). Con una
restricción proteica moderada, la acidosis urémica puede evolucionar cuando la GRF
cae a menos de 20 ml/m (etapa 4 de la CKD) (239). La restricción dietética de
proteínas y bicarbonato de sodio son tratamientos efectivos para la acidosis en la
insuficiencia renal crónica (239, 249, 252). Ambos tratamientos han demostrado tener
beneficios en el músculo y el anabolismo óseo y en el retraso de la pérdida de la
función renal. No obstante, la restricción proteica debe ser parte de una dieta diseñada
de forma cuidadosa y supervisada (v. cap. sobre enfermedad renal).
La ART se produce cuando los riñones no pueden excretar el ácido y la
insuficiencia renal crónica avanzada está ausente (19, 68, 252). Se conocen tres tipos
de ART. La ART tipo I, también llamada ART clásico o ART distal, se caracteriza
por una incapacidad para reducir el pH de la orina a menos de 5,5. La ART tipo I se
puede desarrollar como un trastorno primario o secundario a la toxicidad de
fármacos, enfermedades renales túbulo-intersticiales, enfermedad autoinmune u otras
enfermedades renales (252). Se relaciona con un potasio sérico bajo y cálculos en el
riñón (68, 252, 253). El tratamiento dietético depende de una dieta rica en potasio y
273
ERRNVPHGLFRVRUJ
rica en base, alta en frutas y verduras y baja en proteínas de origen animal (v. dieta
DASH). Los suplementos de base de potasio son eficaces en el tratamiento.
La ART tipo II, también denominada ART proximal, provoca un defecto proximal
en la reabsorción de bicarbonato (19, 68, 252). En la mayoría de los pacientes con
ART proximal se observa disfunción tubular proximal generalizada (es decir,
síndrome de Fanconi), que se manifiesta por bicarbonaturia, aminoaciduria,
glucosuria, fosfaturia, y uricosuria. De estas afecciones, la glucosuria renal
(glucosuria en presencia de glucosa sanguínea normal) es la más útil para
diagnosticar el síndrome de Fanconi. La ART tipo II puede ser un trastorno prima-rio,
secundario a la disfunción renal genética o adquirida o inducido por fármacos que
inhiben la anhidrasa carbónica. La hipopotasemia es un trastorno característico tanto
de la ART tipo I como tipo II, pero tiende a ser más grave en el tipo I. Dado que las
pérdidas de bicarbonato urinario no se pueden compensar sólo con la dieta, las
consideraciones dietéticas suelen centrarse en la reposición de potasio y fósforo. Se
requiere un tratamiento de altas dosis de bases de potasio, sodio y calcio para norma-
lizar el estado acidobásico.
La ART tipo IV es causada por la insuficiencia de aldosterona o bien por la falta de
respuesta tubular a la aldosterona y da como resultado el deterioro renal de la
secreción tubular de potasio y la hiperpotasemia (200). Si bien la secreción reducida
de H+ en el túbulo colector desempeña un papel, el principal mecanismo de la
acidosis en la ART tipo IV es el daño inducido por la hiperpotasemia en la
producción de amonio en el túbulo proximal. Por lo tanto, el control de potasio es la
principal consideración nutricional. Como se señaló con anterioridad, una dieta baja
en potasio suele ser baja en contenido de base y el bicarbonato de sodio es un
complemento eficaz.
Acidosis por diferencia de aniones

La sobreproducción masiva de ácido orgánico se produce en dos síndromes
potencialmente mortales (acidosis láctica y cetoacidosis) que son el resultado de una
falla catastrófica en el metabolismo energético (19, 68, 251). Debido a la
sobreproducción masiva, el riñón no es capaz de excretar el ácido orgánico con la
suficiente rapidez y el anión se retiene en el cuerpo. Como el anión se acumula en la
sangre como una carga negativa, el H+ liberado causa una caída en la concentración
sérica de bicarbonato sin ningún cambio en la concentración sérica de cloruro. Puesto
que el anión no se mide en los análisis clínicos de rutina, el suero del paciente parece
tener un anión faltante (19, 68, 252). Esta “diferencia de aniones” se utiliza
clínicamente para detectar la acidosis secundaria a los ácidos orgánicos no
metabolizables que no se pierden en la orina.
El término diferencia de aniones (o brecha aniónica) implica una brecha entre las
concentraciones de cationes y aniones, lo que evidentemente no es cierto; la
concentración del total de cationes en el suero debe ser exactamente igual a la
concentración total de aniones (19, 68). Un cambio en el sodio sérico por lo general
no altera la DA debido a que el cloruro sérico suele cambiar en la misma dirección.
Dado que la concentración sérica normal de potasio es un componente
cuantitativamente menor de los electrolitos séricos, la diferencia de aniones (DA) se
274
ERRNVPHGLFRVRUJ
estima a partir de las concentraciones de sodio, cloruro y bicarbo-nato de la siguiente
manera:
AG 5 Na+ 2 (Cl- 1 HCO3-)
Debido a que los cationes no medidos no superan a los aniones no medidos, el

valor normal aproximado es de 10 meq/L (de 8 meq/l a 14 meq/l). Si bien la
concentración total de aniones no medidos (es decir, todos los aniones distintos de
cloruro y bicarbonato) se aproxima a 23 meq/l, la DA es sólo de 12 meq/l debido a la
presencia de aproximadamente 11 meq/l de cationes no medidos (es decir, todos los
cationes distintos de sodio) (254). Un aumento en DA suele producirse por
acumulación de aniones de ácidos, como sulfato, lactato, o cetonas. Una disminución
de DA suele ser el resultado de una reducción en la concentración de albumina sérica
(252, 255). Puesto que la albumina es una proteína de carga negativa, es responsable
en gran parte de la normalidad de DA. La DA varía además por otras influencias,
como los cambios bruscos de pH e hipergammaglobulinemia. Una correcta
interpretación de la DA sérica requiere del conocimiento de la existencia de
afecciones que influyen en DA a pesar de que pueden no tener un efecto directo sobre
la acidosis metabólica. Por ejemplo, si una persona con hipergammaglobulinemia
desarrolla una acidosis láctica con insuficiencia renal, la DA podría ser normal
debido a la baja concentración de albumina y al lactato acumulado que tienen efectos
opuestos en DA. Si no se conociera el efecto de la albumina sérica sobre la DA, se
podría pasar por alto la existencia de la acidosis láctica sobre la base de una DA
normal.
Cuando la DA se incrementa, las causas probables incluyen acidosis orgánica
(ácido láctico y cetoacidosis, acidosis urémica y acidosis que resulta de ciertas
toxinas) (19, 68, 252) (v. tabla 6-9). Sin embargo, la mayoría de los casos de acidosis
en la insuficiencia renal crónica se acompañan por una DA normal, debido a que el
riñón todavía realiza la depuración apropiada del azufre de las proteínas. Sólo en la
insuficiencia renal crónica y aguda avanzada aumenta la DA. Cuando el GFR cae a
menos de 15 ml/m, los sulfatos de los aminoácidos dietéticos se acumulan en la
sangre e inducen la acidosis por diferencia de aniones.
Acidosis láctica. En el metabolismo celular, los carbohidratos se reducen primero
a ácido pirúvico (piruvato) a través de la glucólisis. El ácido pirúvico puede entrar a
la mitocondria para metabolizarse a CO2 y agua en presencia de oxígeno en el ciclo
del ácido tricarboxílico (ciclo de Krebs) o ser reciclado a ácido láctico y
eventualmente regresar a la glucosa. Por lo tanto, la disponibilidad de oxígeno suele
ser el principal regulador de la producción de lactato y explica el uso clínico de la
acidosis láctica como un marcador fundamental de la hipoxia tisular (253). La
hipoxia puede surgir de una mayor demanda de oxígeno (p. ej., ejercicio,
convulsiones, cáncer) o de la disminución del suministro de oxígeno (p. ej., shock,
insuficiencia respiratoria a causa de una anemia aguda, intoxicación por monóxido de
carbono) (252). La deshidrogenasa de lactato y el cofactor dinucleótido de
nicotinamida adenina reducido (NADH) son necesarios tanto para la producción de
lactato en el tejido periférico (por lo general, muscular) como para la conversión de
275
ERRNVPHGLFRVRUJ
lactato a ácido pirúvico en el hígado y, en menor grado, en el riñón. Por esta razón, la
hipoxia a veces afecta tanto la producción como el metabolismo del ácido láctico.
Una concentración elevada de ácido pirúvico y la razón NADH/NAD+ aumentada
elevan la producción de ácido láctico mientras que al mismo tiempo reducen el
metabolismo. La disminución del metabolismo del lactato es, en gran parte,
responsable de la acidosis láctica en el alcoholismo agudo (el etanol aumenta la razón
NADH/NAD+), en la intoxicación por salicilato y metformina y en la enfermedad
hepática grave (251, 252).
Cetoacidosis. Los cetoácidos, el ácido acetoacético y el ácido hidroxibutírico β se
producen en el hígado a partir de los ácidos grasos libres (FFA) y los metabolizan los
tejidos extrahepáticos (19, 68, 256). La producción aumentada de cetoácidos, el
mecanismo principal para la acumulación de los mismos, requiere una alta
concentración de ácidos grasos libres y su conversión a cetoácidos en el hígado. La
insuficiencia de insulina es responsable de la movilización aumentada de ácidos
grasos libres del tejido adiposo, mientras que el exceso de glucagon y la insuficiencia
de insulina estimulan la conversión de ácidos grasos libres a cetoácidos en el hígado.
El paso inicial en la producción de cetoácidos a partir de ácidos grasos libres es la
entrada de dichos ácidos a la mitocondria, un proceso que requiere la transferasa de
acilcarnitina. Este paso se estimula por medio del exceso de glucagon. El paso
siguiente es el metabolismo de los ácidos grasos libres a acetilcoenzima A y por
último a cetoácidos. La desviación de la acetil-coenzima A a la resíntesis de ácidos
grasos requiere la enzima carboxilasa de acetil-coenzima A. La inhibición de esta
enzima por insuficiencia de insulina, exceso de glucagon y exceso de hormonas
inducidas por el estrés contribuyen aún más a la síntesis aumentada de cetoácidos.
De ello se desprende que la ausencia de un efecto de la insulina, la disponibilidad
de ácidos grasos libres y el glucagon aumentado son necesarios para la formación de
cetona en el hígado. Aunque estas afecciones están presentes durante el ayuno
prolongado (cetosis de inanición), la expresión completa de la cetoacidosis que
amenaza la vida se produce sólo en la cetoacidosis diabética y alcohólica. Sólo
aquellos pacientes diabéticos con producción muy baja de insulina (diabetes tipo 1) o
aquellos pacientes diabéticos con mayor resistencia a la insulina, desarrollan
cetoacidois aguda (256, 262). En pacientes con diabetes tipo 1, la falta de insulina
estimula la producción de glucagon en mayor medida que la inanición sola y moviliza
grandes cantidades de ácidos grasos libres. La hiperglucemia conduce a una pérdida
de sodio urinario a través de la diuresis osmótica, mientras que las náuseas y vómitos
conducen a una ingesta disminuida de sodio. La falta de sodio perjudica la función
del riñón, atrapa las cetonas en el cuerpo y bloquea la excreción de ácido. La insulina,
la infusión de cloruro de sodio y, en general, la glucosa adicional son necesarias para
tratar la cetoacidosis diabética. Si bien el etanol se metaboliza a una cetona,
acetoacetato, por la deshidrogenasa de alcohol, el consumo ocasional de alcohol no
conduce a la cetosis (68). El consumo prolongado de alcohol en ausencia de la
ingesta de carbohidratos induce un marcado aumento en la supresión de glucagon e
insulina. La liberación de ácidos grasos libres se estimula, mientras que el
agotamiento de sodio es el resultado del efecto del etanol como un diurético osmótico
porque se excreta en la orina. Los carbohidratos y el cloruro de sodio son suficientes
276
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para corregir la cetoacidosis alcohólica. Dado que la inanición se relaciona con
concentraciones de insulina relativamente más altas y concentraciones de glucagon y
ácidos grasos libres más bajas, la cantidad de cetona producida es más baja y no
conduce a la acidemia que amenaza la vida.
Las bases de los cetoácidos se eliminan con rapidez en la orina después de la
pérdida de sus respectivos protones (19, 68, 256). Los dos cetoácidos principales, el
ácido acetoacético y el ácido hidroxibutírico β, se pueden convertir de una a otra
deshidrogenasa del ácido hidroxibutí-rico β y el cofactor NADH. Por consiguiente, la
relación NADH:NAD+ es la determinante principal de la razón ácido acetoacético:
ácido hidroxibutírico β. Esto es importante porque las pruebas de orina para
cetoácidos detectan sólo el ácido acetoacético. Cuando el ácido hidroxibutírico β es la
cetona primaria, el diagnóstico de cetoacidosis se puede pasar por alto. Esta situación
se puede producir durante el shock o durante la cetoacidosis alcohólica.
Otros tipos. Varios tóxicos diferentes pueden inducir la acidosis por diferencia de
aniones. Una sobredosis (como se explicó anteriormente) de salicilato (aspirina)
puede dar lugar a la acidosis láctica (19, 68). Como el etanol, otros alcoholes, incluso
el metanol (alcohol de madera) y el propilenglicol (anticongelante), son
metabolizados por la deshidrogenasa de alcohol y aldehído (257). En lugar de la
formación de acetona y subsecuentemente de ácido acetoacético con etanol, el
metanol forma formaldehído y ácido fórmico y etilenglicol forma ácido glicólico. El
ácido glicólico eventualmente se metaboliza a oxalato. El formaldehído produce la
característica ceguera de intoxicación por metanol, mientras que el oxalato se
cristaliza en la orina con CA2+ en concentraciones altas para causar insuficiencia
renal aguda. Por último, las bacterias del intestino pueden crear numerosos ácidos
orgánicos que son difíciles de medir cuando crecen en exceso en el tubo GI.
Tratamiento. La corrección de la enfermedad subyacente es el mejor tratamiento
para la acidosis metabólica por DA (258, 259). Cuando sea posible, la inducción del
metabolismo del ácido orgánico es extremadamente eficaz. Por ejemplo, cuando la
cetoacidosis se trata con insulina, el acetoacetato y el ácido hidroxibutírico β se meta-
bolizan en la producción de base del ciclo de Krebs. Por lo tanto, el álcali exógeno
rara vez se necesita en la cetoacidosis. Cuando el ácido láctico es el resultado de la
sobreproducción fisiológica, en el ejercicio o durante las convulsiones, se metaboliza
con rapidez. La restauración de la distribución tisular de oxígeno en el ácido láctico
inducido por hipoxia es igualmente efectiva, pero suele no ser posible debido a la
gravedad de la enfermedad.
La restauración rápida del pH normal con el tratamiento de base no es, en general,
necesaria y puede ser indeseable por varias razones (259). Un aumento súbito en el
pH extracelular puede causar acidosis paradójica del líquido cefalorraquídeo. La
rápida recuperación de una concentración sérica normal de bicarbonato en la acidosis
metabólica tampoco sería deseable porque la hiperventilación persistente produciría
un pH sanguíneo muy alto. El objetivo inicial en el tratamiento de la acidosis
metabólica grave debe ser aumentar el pH sanguíneo a un nivel en el que se puedan
evitar los efectos cardiovasculares adversos de la acidemia grave. Si bien el riesgo de
acidosis varía con la edad y el estado cardiovascular de los pacientes, las directrices
de cuidados intensivos sugieren focalizarse específicamente en la reposición de un
277
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pH a 7,15 (243).
Acidosis respiratoria
Causas y patogenia
La disminución de la ventilación pulmonar provoca la acumulación de CO2 en el
cuerpo (19, 68, 260). Las causas de la acidosis respiratoria suelen ser bastante
evidentes (tabla 6-10). Éstas incluyen enfermedades del pulmón (más común),
músculo respiratorio, nervio respiratorio, caja torácica y vías respiratorias y la
supresión del centro respiratorio por accidente cerebrovascular, fármacos como el
fenobarbital o hipotiroidismo grave. Si bien los estudios indican diferencias sutiles
entre las complicaciones de acidosis respiratoria y las de acidosis metabólica, en la
práctica clínica, no se pueden distinguir con facilidad, excepto por los efectos
nutricionales sobre el músculo. La compensación renal en la acidosis respiratoria
consiste en retener bicarbonato, por lo que la producción de amoníaco (y por tanto, el
uso de glutamina) no se ve tan gravemente afectada (261).
278
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Tratamiento
Todos los casos de acidosis respiratoria son causados por hipoventilación alveolar,
pero en la acidosis respiratoria grave, se deben realizar todos los esfuerzos posibles
para normalizar la ventilación (260). Cuando la recuperación de la ventilación
efectiva se retrasa y el paciente es comatoso o tiene arritmias cardíacas, la acidosis se
puede tratar de manera temporal con la administración de álcali. No obstante, la
administración de bicarbonato no es muy efectiva para corregir el pH cerebral debido
a su lenta penetración en el sistema nervioso central. Después de 24 h a 96 h, los
riñones responden a la acidosis respiratoria y controlan el pH con compensación renal
(261). Como resultado de esta compensación, la hipoxia plantea un problema mayor
que el de la acidosis respiratoria crónica. Se han probado diferentes fármacos en un
intento de estimular la respiración en la acidosis respiratoria aguda y crónica (19). La
apnea del prematuro se ha tratado con estimulantes respiratorios como el doxapram y
los metilxantinas, citrato de cafeína y teofilina. La cafeína se produce de manera
natural en el café y es un aditivo alimenticio común. La teofilina se produce de
manera natural en el té negro y las plan-tas relacionadas. El citrato de cafeína es, por
consenso, el fármaco de elección para infantes prematuros con depresión respiratoria.
En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se han probado la teofilina, el
doxapram y los derivados de la progesterona, que incluyen progesterona,
medroxiprogesterona y clormadinona (262).
Alcalosis metabólica
Causas y patogenia
En una concentración sérica normal de bicarbonato en una dieta occidental, el
bicarbonato filtrado en el glomérulo es virtualmente absorbido por completo (68, 233,
237). Conforme la concentración sérica de bicarbonato excede la concentración
normal, la reabsorción de bicarbonato es incompleta y se inicia la bicarbonaturia. Si
el bicarbonato sérico excede levemente los 24 meq/l provoca una marcada
bicarbonaturia. Por lo tanto, cuando el manejo del bicarbonato renal tubular y la GFR
son normales, es muy difícil mantener una concentración plasmática de bicarbonato
alta a menos que se administre una enorme cantidad de bicarbonato. Por lo tanto, el
mantenimiento de la alcalosis metabólica requiere dos condiciones: un mecanismo
para incrementar el bicarbonato plasmático y un mecanismo para mantener elevada la
concentración. La concentración de bicarbonato se puede aumentar mediante la
administración de álcalis, la pérdida gástrica de HCl a través del vómito o por
aspiración nasogástrica o la generación renal de bicarbonato. La concentración
plasmática de bicarbonato se puede mantener en un nivel alto si el bicarbonato no se
filtra en el glomérulo debido a una insuficiencia renal avanzada o si el bicarbonato
filtrado se reabsorbe con avidez debido a un elevado umbral renal del mismo (19).
Las dos causas más comunes de un elevado umbral renal de bicarbonato son el
agotamiento de volumen y la caída de potasio, aunque el exceso de aldosterona
también puede ser una causa (tabla 6-11).
Cuando la alcalosis metabólica se produce por agotamiento de volumen, se reduce
la excreción urinaria de cloruro (19, 68, 237). La medición de sodio urinario no es un
279
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índice confiable de la caída del volumen en la alcalosis metabólica porque la
excreción de bicarbonato causa la pérdida obligatoria de sodio a pesar del
agotamiento de volumen. La alcalosis metabólica que se observa junto con cloruro
urinario reducido se puede corregir administrando alimentos o solución intravenosa
que contengan cloruro, como cloruro de sodio o cloruro de potasio, de ahí el término
de alcalosis metabólica sensible al cloro. Los pacientes con alcalosis metabólica
sensible al cloro tienen un volumen reducido y la respuesta al cloro sólo sugiere que
éste ayuda a regular el volumen extracelular (16). Cuando la pérdida primaria de
sodio renal (p. ej., con diuréticos) provoca el agotamiento de volumen, la pérdida
urinaria de cloruro no se reduce a pesar de dicho agotamiento. En trastornos
formadores de edemas (insuficiencia cardíaca, cirrosis), la administración de cloruro
puede no mejorar la alcalosis metabólica. Si bien el patrón de excreción urinaria de
cloruro sugeriría alcalosis metabólica sensible al cloro, la administración de líquidos,
en general, no lleva a la normalidad el volumen vascular efectivo (237).
La alcalosis metabólica acompañada de excreción normal de cloruro en orina se
280
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llama alcalosis metabólica resistente al cloro (p. ej., alcalosis inducida por
hipopotasemia); la administración de cloro no corrige la alcalosis en tal afección
(237). La actividad aumentada de la aldosterona es la causa más común de la
alcalosis resistente al cloro, aunque la hipopotasemia grave también puede producir
esta enfermedad. El umbral renal de bicarbo-nato se incrementa en el agotamiento de
potasio, debido a una reabsorción tubular mayor de bicarbonato y una disminución en
la GFR, lo que podría reducir la carga filtrada de bicarbonato. Esta afección responde
con rapidez a la restauración de potasio.
Complicaciones
La alcalemia crónica leve se tolera muy bien y, como ya se discutió, puede ser
benéfica a nivel nutricional para contrarrestar los efectos negativos de la dieta
occidental ácida (125, 245). Alcalemia moderada, sin embargo, puede ser un signo de
agotamiento de volumen (insuficiencia de cloruro) por exceso de diuresis, vómitos
crónicos, insuficiencia cardíaca, y otras afecciones (237). La deposición de Ca2+ en el
riñón (cálculos o nefrocalcinosis) y, tal vez, en los vasos sanguíneos puede
convertirse en un problema grave si la alcalemia es inducida por el exceso de
consumo de base, en especial en la forma de sales de calcio (237, 241).
Precisamente, los principales problemas con la alcalosis metabólica son la
distribución reducida de oxígeno a los tejidos y una caída en el calcio (237). Así
como la acidemia es un vasodilatador, la alcalemia produce vasoconstricción.
Además, el efecto Bohr reduce la liberación de oxígeno de la hemoglobina en un pH
alto. Por lo tanto, la alcalemia se relaciona con la disminución de la distribución de
oxígeno a los tejidos. La compensación respiratoria de la alcalosis metabólica es una
disminución del impulso respiratorio, por lo que la alcalosis puede complicar el
manejo de la insuficiencia respiratoria. El Ca2+ (un catión divalente) se une a los
ácidos carboxílicos de las proteínas, reduciendo su concentración efectiva. El Ca2+
libre o ionizado disminuye en la alcalemia ya que las proteínas amortiguan el
aumento del pH donando protones. Las cargas negativas libres se unen al Ca2+ y
reducen su biodisponibilidad. Por lo tanto, los síntomas de la alcalemia aguda grave
son, en gran medida, los mismos de la hipocalcemia. En un pH por arriba de 7,75, no
suele estar presente la cantidad suficiente de Ca2+ para la contractilidad cardíaca
normal, y así, sobreviene la muerte con rapidez.
Tratamiento
Cuando un aumento del umbral renal de bicarbonato en la alcalosis metabólica se
produce por un volumen vascular efectivo reducido y por hipopotasemia, la
corrección de estas anomalías conduce a una rápida restauración de la concentración
sérica de bicarbonato en la mayoría de los pacientes. La corrección de un volumen
vascular efectivo reducido se logra administrando solución salina normal o solución
salina medio normal. En ocasiones, la interrupción de un agente causal (p. ej., un
diurético) y la restauración de la ingesta normal o alta de sal son suficientes. Si se
debe corregir el agotamiento de volumen, se debe administrar cloruro para reponer el
bicarbonato excretado, ya sea como cloruro de sodio o de potasio (242). En ciertas
281
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complicaciones clínicas, como estados formadores de edema, el tratamiento del
volumen vascular reducido efectivo con una solución de sal no resulta eficaz. En tales
situaciones, la acetazolamida (Diamox), un inhibidor de la anhidrasa carbónica, trata
la alcalosis metabólica como así también el edema (237). La administración de
acetazolamida, por lo general, reduce el umbral renal de bicarbo-nato a un nivel
inferior al normal, pero este umbral puede permanecer superior al normal a pesar del
fármaco, en pacientes con agotamiento grave de volumen. En la insuficiencia renal, la
alcalosis metabólica se puede tratar administrando HCl diluído o sales acidificantes o
por diálisis. Las sales acidificantes incluyen, cloruro de amonio, cloruro de arginina y
cloruro de lisina. El metabolismo de estas sales produce la liberación de HCl, que
neutraliza, entonces, el bicarbonato. También se emplea la administración directa de
HCl en las venas grandes. Si la causa de la alcalosis metabólica es la pérdida de ácido
continua desde el estómago, se puede utilizar un inhibidor de la secreción de ácido,
como los bloqueadores de histamina (H2) o inhibidores de la bomba de protones.
Alcalosis respiratoria
Causas y patogenia
Con la excepción de la alcalosis inducida por el respirador y la hiperventilación
voluntaria, la alcalosis respiratoria es siempre el resultado de la estimulación del
centro respiratorio (19, 64, 260) (tabla 6-12). Las dos causas más comunes de la
alcalosis respiratoria son la estimulación hipóxica del centro respiratorio y la
estimulación a través de los receptores pulmonares causadas por diversas lesiones
pulmonares, como la neumonía, la congestión pulmonar y el embolismo pulmonar.
Ciertos fármacos, como el salicilato y la progesterona, estimulan directamente el
282
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centro respiratorio (263). La alcalosis respiratoria es común en la sepsis por gérmenes
gramnegativos y en la enfermedad hepática por algún mecanismo desconocido. El pH
sanguíneo tiende a ser extremadamente alto cuando la alcalosis respiratoria es
provocada por estimulación psicógena del centro respiratorio, ya que la causa es
superaguda y, por lo tanto, no hay tiempo para la compensación. Las complicaciones
de la alcalemia respiratoria grave se relacionan con bajas concentraciones de CA2+
ionizado.
Tratamiento
Por lo general, no es necesario un tratamiento para la alcalosis respiratoria crónica, ya
que la compensación renal restaura el pH sanguíneo a valores casi normales (260). La
alcalosis leve puede ser benéfica a nivel nutricional. En la alcalosis respiratoria aguda
por hiperventilación sicógena, el PCO2 se puede elevar por el uso de una bolsa de
respiración del aire exhalado. Si esto no funciona, entonces el paciente debe ser
sedado para deprimir el centro respiratorio.
283
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B. MINERALES
284
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7 CALCIO1
CONNIE M. WEAVER Y ROBERT P. HEANEY
FUNCIONES BIOLÓGICAS DEL CALCIO

El calcio y la célula
PRESENCIA Y DISTRIBUCIÓN EN LA NATURALEZA
METABOLISMO
Regulación homeostática
Absorción
Excreción
Fuentes alimenticias y biodisponibilidad
Interacciones entre nutrimentos
FUNCIONES
Mensajero intracelular
Cofactor de enzimas y proteínas extracelulares
Huesos y dientes
VALORACIÓN DEL ESTADO DEL CALCIO
INSUFICIENCIA
NECESIDADES E INGESTAS RECOMENDADAS
Infancia
Niñez y adolescencia
Pico de masa ósea
Adultos
Embarazo
Lactancia
ADECUACIÓN DEL CONSUMO DE CALCIO
RIESGOS DEL EXCESO DE CALCIO DIETÉTICO
TRASTORNOS CLÍNICOS RELACIONADOS CON EL CALCIO
1Abreviaturas: 1,25 (OH)2D 1,25 dihidroxivitamina D; AI , ingestión adecuada; ATP, trifosfato de

adenosina; Ca2+, ión calcio,CaSR, receptor sensorial del calcio; CT, calcitonina; DAG, diacilglicerol; ECF,
líquido extracelular; IGF-I, factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1; InsP3, inositol 1,4,5-trifosfato;
Na+, ión sodio; NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey; PIP2, fosfatidilinositol 4,5-
bisfosfato; PTH, hormona paratiroidea; RyR, receptor de rianodina; VDR, receptor de vitamina D.
FUNCIONES BIOLÓGICAS DEL CALCIO
En los mamíferos superiores, el papel más obvio del calcio es estructural o mecánico
y se expresa en la masa, dureza y fuerza de los huesos y dientes. Sin embargo, el
calcio cumple otra función fundamental: modela las proteínas biológicas clave para
activar sus propiedades catalíticas y mecánicas. Una parte importante del aparato
regulador del cuerpo se dedica a la protección de esta segunda función (p. ej., todas
las actividades y funciones de la hormona paratiroidea [PTH], la calcitonina [CT] y
una actividad clave de la vitamina D). El calcio es el ión con regulación más estricta
en el líquido extracelular (ECF, extracelular fluid). El papel estructural se discute con
285
ERRNVPHGLFRVRUJ
mayor detalle en el capítulo sobre osteoporosis, mientras que los aspectos
metabólicos, reguladores y nutricionales de este elemento crítico se desarrollan en
este capítulo.
El calcio y la célula
El ión calcio (Ca2+) tiene un radio iónico de 0,99 Å y es capaz de formar enlaces de
coordinación con hasta 12 átomos de oxígeno (1). La combinación de estas dos
características del calcio, lo hacen casi único entre todos los cationes en su capacidad
para encajar perfectamente entre los pliegues de la cadena peptídica. Las proteínas
citoplasmáticas son extremadamente flexibles al punto de ser literal-mente fláccidas.
En general, asumen cientos de configuraciones tridimensionales diferentes por
segundo. Algunas de estas configuraciones tienen la capacidad de unirse a los
ligandos críticos o asumir funciones catalíticas. Sin calcio, estas configuraciones son
de tan corta duración que pasan a ser de escasa importancia funcional. Cuando el
calcio está presente en el citosol en una concentración suficiente, se une, por ejemplo,
a las cadenas laterales de aspartato y glutamato del esqueleto peptídico y, de esta
manera, construye vínculos intramoleculares que unen diferentes pliegues de la
cadena peptídica y “congela” la proteína en una forma particular funcionalmente
activa. El magnesio y el estroncio, que son químicamente similares al calcio en el
tubo de ensayo, tienen radios iónicos diferentes y no se unen muy bien con la
proteína. Los iones de plomo y cadmio, por el contrario, son buenos sustitutos del
calcio y, de hecho, el plomo se une a varias proteínas de unión al calcio con mayor
avidez que el calcio mismo. Afortunadamente, ninguno de estos elementos está
presente en cantidades significativas en el medio en el que los organismos vivos
prosperan. No obstante, la capacidad del plomo de unirse a las proteínas de unión al
calcio es parte de las razones de la toxicidad del mismo.
La unión del calcio a miles de proteínas celulares provoca cambios en la forma de
las proteínas que regulan la función (2). Estas proteínas van desde aquellas
involucradas en el movimiento celular y la contracción muscular a la transmisión
nerviosa, secreción glandular e, inclusive, la división celular. En la mayoría de estas
situaciones, el calcio actúa como un transmisor de señal del exterior de la célula y
también como un activador o estabilizador de las proteínas funcionales involucradas.
De hecho, el calcio ionizado es el transmisor de señal más común en toda la biología.
Opera desde las células bacterianas hasta los tejidos altamente especializados en los
mamíferos superiores.
Cuando una célula se activa (p. ej., una fibra muscular recibe un estímulo nervioso
para contraerse), lo primero que ocurre es que los canales de calcio en la membrana
plasmática se abren para admitir algunos iones de calcio en el citosol. Estos se unen
inmediatamente a una amplia gama de proteínas activadoras intracelulares, las que a
su vez, liberan un flujo de calcio de las vesículas de almacenamiento intracelulares (el
retículo sarcoplasmático, en el caso de los músculos). Este segundo paso eleva muy
rápidamente la concentración de calcio en el citosol y conduce a la activación del
complejo de contracción. Dos de las muchas reacciones que involucran las proteínas
de unión al calcio son particularmente interesantes aquí: (a) la troponina C, después
de haberse unido al calcio, inicia una serie de pasos que conducen a la contracción
286
ERRNVPHGLFRVRUJ
muscular real y (b) la calmodulina, una segunda proteína de unión al calcio
ampliamente distribuida, activa las enzimas que descomponen el glucógeno para
liberar energía para la contracción. De esta manera, los iones de calcio provocan la
contracción y alimentan el proceso. Una vez que se ha completado la tarea asignada,
las diversas bombas bajan rápidamente la concentración de calcio en el citosol y la
célula vuelve a un estado de reposo. Estos procesos se describen con mayor detalle
más adelante en este capítulo.
Si el calcio activara por completo todas las proteínas funcionales de la célula al
mismo tiempo, ésta se auto-destruiría rápidamente. Por esta razón, las células deben
mantener las concentraciones de iones de calcio libres en niveles extremadamente
bajos, en general, en el orden de 100 nmoles. Esto es 10 000 veces menor que la
concentración de iones de calcio en el agua extracelular fuera de la célula. Las células
mantienen este gradiente de concentración mediante una combinación de
mecanismos: (a) una membrana celular permeable al calcio en forma limitada; (b)
bombas de iones que eliminan el calcio fuera del citosol, ya sea hacia el exterior de la
célula o hacia las vesículas de almacenamiento dentro de la célula; y (c) una serie de
proteínas especializadas en las vesículas de almacenamiento que no tienen ninguna
función catalítica en sí mismas, sino que sólo sirven para unirse (y por lo tanto,
secuestrar) grandes cantidades de calcio. El [Ca2+] citosólico bajo asegura que las
diferentes proteínas funcionales permanezcan latentes hasta que la célula active
algunas de ellas y esto sucede por el simple hecho de permitir que el [Ca2+] se eleve
en compartimentos citosólicos críticos. En contraste con las proteínas que se activan
por elevación del [Ca2+] citosólico, hay enzimas tales como varias proteasas y
deshidrogenasa que son activadas o estabilizadas por el calcio unido independiente de
los cambios en [Ca2+].
PRESENCIA Y DISTRIBUCIÓN EN LA NATURALEZA
El calcio es el quinto elemento más abundante en la biosfera (después del hierro, el

aluminio, el silicio y el oxígeno). Es el material de la piedra caliza y el mármol, los
corales y las perlas, las conchas y las cáscaras de huevo, las astas y los huesos.
Debido a que las sales de calcio muestran solubilidad intermedia, el calcio se
encuentra tanto en forma sólida (rocas) como en solución. Es probable que su
presencia haya sido abundante en el ambiente acuoso en el que la vida apareció por
primera vez. Hoy en día, el agua marina contiene aproximadamente 10 mmoles de
calcio por litro (alrededor de ocho veces más alta que la concentración de calcio en el
agua extracelular de los vertebrados superiores), e incluso el agua dulce, si es
compatible con una flora y fauna abundantes, típicamente contiene calcio en
concentraciones de 1 mmoles a 2 mmoles. En la mayoría de los suelos, el calcio
existe como un catión intercambiable en los coloides del suelo. Es absorbido por las
plantas, cuyas partes habitualmente contienen de un 0,1 % hasta un máximo de un 8
% de calcio. En general, las concentraciones de calcio son mayores en las hojas, más
bajas en los tallos y raíces y mínimas en las semillas.
En los mamíferos terrestres, el calcio representa del 2 % al 4 % del peso bruto. En
una mujer de 60 kg, el contenido del calcio corporal promedio es de 1 000 a 1 200 g
287
ERRNVPHGLFRVRUJ
(25 moles a 30 moles). Más del 99 % del total se encuentra en los huesos y los
dientes. Alrededor de 1 g está en el plasma y en el ECF que baña las células y de 6 g
a 8 g se encuentran en los tejidos mismos (en su mayoría, secuestrado en las vesículas
de almacenamiento dentro de las células, como se vio anteriormente).
En la sangre circulante, la concentración de calcio es generalmente de 2,25 moles a
2,5 moles. Alrededor del 40 % al 45 % de esta cantidad está unido a las proteínas
plasmáticas, aproximadamente del 8 % al 10 % forman complejos con iones tales
como el citrato y el 45 % al 50 % está disociado como iones libres. En el ECF fuera
de los canales sanguíneos, el calcio total se encuentra en el orden de 1,25 mmoles, lo
que difiere de la concentración plasmática debido a la ausencia de la mayoría de las
proteínas plasmáticas en el ECF. Es la concentración de calcio en el ECF que las
células ven y que está estrechamente regulada por los sistemas de control hormonal
del paratiroides, CT y vitamina D.
Con la edad, los seres humanos acostumbran a acumular depósitos de calcio en
diferentes tejidos dañados, tales como placas ateroescleróticas en las arterias,
granulomas curados, otras cicatrices producidas por enfermedades o lesiones y, con
frecuencia, también en los cartílagos de las costillas. A estos depósitos se les
denomina calcificación distrófica y rara vez suman más que unos pocos gramos de
calcio. Estos depósitos no son causados por el calcio en la dieta, sino por lesiones
locales junto con la tendencia generalizada de las proteínas a unirse al calcio. La
calcificación en tejidos, a diferencia de la de huesos y dientes, suele ser un signo de
daño tisular y muerte celular. Este proceso se agudiza en gran medida en situaciones
tales como enfermedad renal terminal, cuando el producto del calcio x fósforo del
ECF excede 2,5 mmoles2/l2 a 3,0 mmoles2/l2.
METABOLISMO
El metabolismo y transporte del calcio, afectado por la edad, la procedencia étnica y

el género, en consumos que cumplen necesidades aproximadas (1 000 mg/día a 1 300
mg/día), puede visualizarse en la tabla 7-1. Parte del calcio de la dieta se absorbe en
el torrente sanguíneo, donde se intercambia con el calcio del ECF. Una parte del
288
ERRNVPHGLFRVRUJ
calcio absorbido vuelve como secreción endógena al intestino, donde se excreta junto
con el calcio no absorbido.
Una parte se excreta en la orina a través del riñón y una parte entra en las reservas
de intercambio más lento del tejido blando y el hueso. El calcio de la dieta influye en
la absorción de calcio y, en consecuencia, en el calcio fecal y, en menor medida, en la
excreción de calcio urinario. Se produce una pérdida inevitable de calcio a través de
la secreción endógena, la orina y la piel. Existen diferencias por género, edad y
procedencia étnica en el metabolismo del calcio. Los adolescentes son más eficientes
en el uso del calcio que los adultos jóvenes y los ancianos son los menos eficientes de
todos. Los niños son más eficientes que las niñas en el metabolismo del calcio y los
afroamericanos son más eficientes que los caucásicos.
El calcio plasmático está estrictamente regulado en alrededor de 2,5 mm (de 9 mg/dl
a 10 mg/dl). Cuando el calcio sérico se encuentra un 10 % alejado del promedio de la
población, hay razones para sospechar una enfermedad. La regulación de la
concentración del calcio sérico incluye un sistema de factores de control y
mecanismos de retroalimentación (fig. 7-1).
Figura 7-1. Regulación homeostática de calcio (Ca2+) que representa cambios en la vitamina D y la hormona
paratiroidea (PTH) cuando el calcio plasmático cae a menos de 2,5 mm. CaSR, receptor de calcio de
detección; Pi, fosfato inorgánico; PO43-, fosfato.
289
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 7-2. Absorción de calcio (Ca) que muestra la absorción transcelular activa y la absorción paracelular
pasiva. La absorción paracelular es bidireccional; la absorción transcelular es unidireccional. El Ca entra en el
citosol hacia abajo un gradiente de concentración. El Ca entra en la célula a través de CaT1 y se transporta a
través del enterocito contra un gradiente cuesta arriba con la ayuda de calbindina inducida por vitamina D,
probablemente, por lo menos en forma parcial, a través de los endosomas y lisosomas. Por último, se extruye
en la membrana basolateral, en primer lugar, por la bomba (PMCA) adenosintrifosfato (ATPasa) del calcio de
la membrana plasmática y en segundo lugar, por el inter-cambiador de sodio (Na+)/Ca2+ o por exocitosis.
ADP, difosfato de adenosina, VDR, receptor de la vitamina D.
Las concentraciones del calcio plasmático se detectan por los receptores sensores
de calcio de superficie (CaSRs) que se encuentran en las glándulas paratiroides y las
células claras del tiroides, riñón, intestino, médula ósea y otros tejidos. Cuando las
concentraciones del calcio sérico están elevadas, se inhibe la liberación de la PTH y
se estimula la liberación de la CT.
Cuando la concentración de calcio plasmático disminuye, se estimula la glándula
paratiroides para que libere la PTH. La PTH aumenta el aclaramiento renal de fosfato
y la reabsorción tubular renal de calcio; activa los sitios de resorción ósea, aumenta la
actividad de los osteoclastos en los sitios de resorción existentes y activa la vitamina
D para mejorar la absorción del calcio intestinal. La activación de la vitamina D
ocurre en dos pasos. Una hidroxilación inicial se cataliza por la vitamina D-25-
hidroxilasa (CYP27), un sistema de enzimas microsomales del citocromo P-450 en el
hígado. La segunda hidroxilación por la 25-OH-D-1 αhidroxilasa (CYP27B1) en las
células de los túbulos contorneados proximales del riñón convierte la vitamina en su
potente forma activa, la 1,25-dihidroxivitamina D [1,25 (OH)2D] o calcitriol (v. el
cap. sobre vita-mina D para más detalle). Este último paso es estimulado por la PTH
y aumentado por un descenso del fosfato sérico. La PTH y la 1,25 (OH2)2D actúan
sinérgicamente para mejorar la reabsorción tubular renal del calcio y movilizar el
calcio almacenado desde el hueso. La PTH actúa en un ciclo clásico de
retroalimentación negativa para elevar el ECF [CA2+], cerrando así el ciclo y
290
ERRNVPHGLFRVRUJ
reduciendo la secreción de PTH. La evidencia científica indica que el intestino
también tiene actividad de CYP27B1 que puede producir 1,25 (OH)2D para uso
localizado; esto explicaría las observaciones del incremento de la absorción de calcio
con niveles aumentados de 25 (OH) D sérica sin cambio en los niveles de 1,25
(OH)2D sérica (3).
Si bien el sofisticado mecanismo regulador descrito anteriormente permite una
rápida respuesta que corrige la hipocalcemia transitoria, en presencia de una dieta
crónicamente insuficiente en calcio, mantiene el ECF [Ca2+] a costa de agotar el
esqueleto. Los tres tejidos de soporte de los niveles de calcio sérico (es decir, el
intestino, el riñón y el hueso) operan de manera independiente entre sí y la capacidad
de respuesta alterada de cualquiera de éstos pueden incrementar la fragilidad ósea.
Por ejemplo, la reducción de la capacidad de absorción fraccionada de calcio se
asoció con un mayor riesgo de fractura de cadera en mujeres posmenopáusicas
mayores (4).
Cuando la concentración de calcio en plasma se eleva en respuesta a un aumento
de la absorción de calcio o al aumento de resorción ósea, el Ca2+ extracelular se une a
CasR en la superficie de las células paratiroideas y, por lo tanto, estimula un cambio
conformacional en los receptores que conducen a una inhibición de la secreción de
PTH de la paratiroides (5). La PTH aumenta la reabsorción tubular de calcio. Esa
reabsorción tiene un máximo (el TmCa), y cuando se excede ese máximo, se excreta
calcio filtrado adicional.
En los infantes y los niños, la principal defensa contra la hipercalcemia es la
liberación de la CT por las células C de la glándula tiroides. La CT es una hormona
del péptido con sitios de unión en el riñón, el hueso y el sistema nervioso central. La
absorción de calcio a partir de una alimentación de 226,8 g en un bebé de 6 meses de
edad vierte de 150 mg a 220 mg de calcio en el ECF. Esto es suficiente, dado el
pequeño tamaño del compartimento del ECF a esa edad (de 1,5 l a 2 l), para producir
hipercalcemia mortal si no se realizan otros ajustes. En cambio, la CT se libera, en
parte como respuesta al aumento de las concentraciones séricas de calcio, pero
incluso antes de eso, en respuesta a las hormonas intestinales que señalan la absorción
venidera. Esta explosión de CT disminuye o detiene la reabsorción osteoclástica,
evitando así la liberación ósea de calcio. Luego, cuando la absorción se detiene, los
niveles de CT también caen y se reanuda la resorción osteoclástica. Por el contrario,
la CT tiene poca importancia en los adultos porque, de inicio, la absorción es menor y
el ECF es mucho más grande. Como resultado de ello, la calcemia que se absorbe de
una dieta rica en calcio aumenta el ECF [Ca2+] en sólo unos pocos puntos
porcentuales y la ausencia de CT (como ablación tiroidea) tiene poco impacto en la
homeostasis del calcio.
291
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Figura 7-3. El calcio se absorbe tanto por la vía saturable como no saturable. El transporte de calcio total (la
suma de un componente saturable [A], definido por la ecuación de Michaelis-Menten, y un componente no
saturable dependiente de la concentración [B], definido por una ecuación lineal) se describe por una función
curvilínea.
Absorción
Por lo general, el calcio se libera de los complejos en la dieta durante la digestión y se
excreta en una forma soluble y, en general, ionizada para la absorción. Sin embargo,
los complejos de pequeño peso molecular, tales como el oxalato de calcio y el
carbonato de calcio, pueden ser absorbidos intactos (6).
En general, la absorción fraccionada de calcio (eficiencia de absorción) varía
aproximadamente de forma inversa al logaritmo de la ingestión pero la cantidad
absoluta de calcio absorbida aumenta con el consumo (7, 8). Sin embargo, sólo el 20
% de la variación en la absorción de calcio puede ser explicada por la ingestión
habitual de calcio (9). Por el contrario, los individuos parecen tener eficiencias de
absorción preestablecidas; aproximadamente el 60 % de la variación en la absorción
de calcio entre los individuos puede ser explicada por su absorción fraccionada de
calcio propia (10).
Mecanismos de absorción
La absorción de calcio se produce por dos vías (fig. 7-2):
1. Transcelular: esta transferencia saturable (activa) implica una proteína de unión a
calcio, calbindina.
2. Paracelular: esta transferencia no saturable (por difusión) es una función lineal del
contenido de calcio del quimo.
La relación entre la ingestión de calcio y el calcio absorbido se muestra en la figura 7-
3. Cuanto menor es el consumo de calcio, mayor es la contribución del componente
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activo para el calcio absorbido. La constante de MichaelisMenten (Km) para el
componente activo en adultos se calcula para ser de 3,2 mm a 5,5 mm (equivalente a
una carga de calcio de 230 mg a 400 mg) (3). A medida que la ingestión de calcio
aumenta y el componente activo se satura, una proporción creciente de calcio se
absorbe por difusión pasiva.
La absorción activa es más eficiente en el duodeno y luego en el yeyuno pero el
calcio absorbido total es mayor en el íleon, donde el tiempo de permanencia es el más
largo. En un estudio con ratas, la absorción neta de calcio se distribuyó de la siguiente
manera: un 62 % en el íleon, un 23 % en el yeyuno y un 15 % en el duodeno (11). La
absorción en el colon representa aproximadamente del 5 % al 23 % (o ~un 1 % de
calcio ingerido) de la absorción total en los individuos sanos, pero puede ser
importante en pacientes con resección de intestino delgado y cuando las bacterias del
colon descomponen complejos dietéticos.
Transporte transcelular de calcio. La entrada de calcio en las células epiteliales
se produce principalmente a través de un canal de calcio, TRPV6 (CaT1) (12), aunque
no es un paso limitante de la velocidad (13). La transferencia de calcio se produce por
un gradiente electroquímico inclinado y no requiere energía. El principal regulador de
transporte a través de la célula epitelial en contra del gradiente de energía es la 1,25
(OH)2D. Como se ilustra en la figura 7-2, la 1,25 (OH)2D, que es sensible a las
concentraciones de calcio en suero, regula la síntesis de la calbindina por la unión con
el receptor de la vitamina D (VDR) en el citoplasma y la translocación al núcleo,
donde se une a elementos de respuesta para iniciar la transcripción de
ARNmcalbindina. La esencialidad del VDR y la 1,25 (OH)2D en el control de la
absorción de calcio se estableció con ratones transgénicos (14). La calbindina
intestinal, una proteína de 9 kDa en los mamíferos y una proteína de 28 kDa en las
aves, es capaz de unirse a 2 CA2+ por molécula. La calbindina funciona unién-dose a
Ca2+ en la superficie de la célula y luego internaliza los iones a través de vesículas
endocíticas que pueden fusionarse con los lisosomas. Después de la liberación del
calcio unido en el interior ácido de los lisosomas, la calbindina vuelve a la superficie
de la célula y los iones de Ca2+abandonan la célula a través de la membrana
basolateral (15). Con el uso de iones de imágenes microscópicas de inyectado 44Ca2+,
se observó la entrada de calcio en las vellosidades de los pollos con carencia de
vitamina D pero la rápida transferencia de Ca2+ a través del citoplasma al polo
basolateral no ocurrió en ausencia de la capacidad de sintetizar calbindina (16). Por lo
tanto, la calbindina sirve tanto como translocador de Ca2+ y un amortiguador de
Ca2+citosólico para resistir la toxicidad en el intestino del pollo (17), pero su papel en
las células epiteliales intestinales de los mamíferos ha sido cuestionada (3). Aún
queda mucho por entender sobre el transporte de calcio a través del intestino, porque
en un modelo de ratón knockout (genes desactivados) de doblecalbindina
D9k/TRPV6, la absorción de calcio todavía respondió a 1,25 (OH)2D, a pesar de que
la respuesta se redujo en un 60 % en comparación con el modelo de ratón tipo salvaje
(18).
El transporte de calcio inducido por la vitamina D también implica la activación de
una bomba (PMCAlb) de trifosfato de adenosina dependiente de Ca2+ (ATP) para
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efectuar la extrusión de calcio en contra de un gradiente electroquímico en el ECF
(19). Las capacidades relativas de Ca2+ vinculante a través del enterocito son borde
en cepillo, 1, calbindina, 4, y bomba de Ca2+dependiente de ATP, 10; este gradiente
asegura una transferencia unidireccional de Ca2+ (20). También parece activarse un
rápido aumento de la absorción de calcio resultante de la transcaltaquia, que implica
eventos mediados (pero no transcripcionales) por la 1,25 (OH)2D.
Transporte paracelular de calcio. En la ruta paracelular, la transferencia de
calcio se produce entre las células. Teóricamente, esta transferencia puede ocurrir en
ambas direcciones pero normalmente la dirección predominante es de la luz a sangre,
porque la mayor parte de la transferencia se produce transportando soluto, que es
predominantemente de la luz al ECF. La tasa de transferencia depende de la carga de
calcio ingerido y de la estrechez de las uniones. El calcitriol también mejora el flujo
de iones incluyendo Ca2+ (21). El agua probablemente lleva el calcio a través de las
uniones mediante el arrastrado de disolvente, que es estimulado por la 1,25 (OH)2D a
través de la inducción de las proteínas de unión hermética (22).
Factores fisiológicos que afectan la absorción

Varios factores del hospedador afectan la absorción fraccionada de calcio. El estado
de la vitamina D, el tiempo de tránsito intestinal y la masa mucosa son los más
comprobados (23). La insuficiencia de fósforo, que puede aparecer con el uso
prolongado de antiácidos que contienen aluminio, puede causar hipofosfatemia,
aumento de las concentraciones de 1,25 (OH)2D circulante y absorción elevada de
calcio. La etapa de la vida también influye en la absorción de calcio. En la infancia, la
absorción está dominada por la difusión. Por lo tanto, el estado de la vitamina D de la
madre no afecta la absorción fraccionada de calcio de los lactantes. Tanto el
transporte activo de calcio como el pasivo se incrementan durante el embarazo y la
lactancia. La calbindina y el 1,25 (OH)2plasmático y las concentraciones de PTH
aumentan durante el embarazo. A partir de la juventud en adelante, la eficiencia de
absorción disminuye en aproximadamente 0,2 puntos porcentuales de absorción por
año y en la menopausia se produce una disminución adicional del 2 % (24). La
disminución con la edad de la eficiencia de la absorción de calcio se relaciona con
aumento de la resistencia intestinal de 1,25 (OH)2D, como se ilustra por una
pendiente más pronunciada en la relación entre la absorción de calcio sérico
fraccionada y 1,25 (OH)2D3 en mujeres posmenopáusicas de mayor edad que en
mujeres premenopáusicas jóvenes. La disminución en la absorción de calcio
relacionada con la edad desde la resistencia intestinal a la 1,25 (OH)2D3 se ha
asociado con una disminución de los niveles de VDR (26), así como también con la
reducción de las concentraciones de estrógeno (23).
La disminución de los ácidos estomacales, como ocurre en la aclorhidria, reduce la
solubilidad de sales de calcio insolubles (p. ej., carbonato, fosfato) y, por lo tanto,
podría, en teoría, reducir la absorción de calcio a menos que se alimentara con una
comida (27).
La absorción de los suplementos de calcio mejora cuando se toman junto con el
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alimento, independientemente del estado del ácido gástrico, quizás median-te la
reducción de la velocidad de vaciamiento gástrico y la extensión, con ello, del tiempo
en el que el quimo que contiene calcio está en contacto con la superficie de absorción.
Se han estudiado los polimorfismos de VDR por su relación con la eficiencia de la
absorción de calcio. Un estudio mostró una asociación significativa entre el
polimorfismo VDR Fok1 y la absorción de calcio en los niños (28).
Excreción
La pérdida de calcio del cuerpo se produce con la orina, las heces y el sudor. Las
diferencias en las pérdidas entre las mujeres adultas y las adolescentes sobre la base
de consumos equivalentes y adecuados de calcio se muestran en la tabla 7-1. Esta
tabla ilustra la conservación del calcio en el riñón para el hueso de construcción
durante el período de rápido crecimiento esquelético en la pubertad. Las niñas
afroamericanas absorben más calcio y excretan menos calcio que las niñas caucásicas
y esta característica resulta en una mayor deposición neta del hueso (29). Las mujeres
afroamericanas tienen un contenido medio de mineral de los huesos, un 10 % mayor
que las mujeres caucásicas (30).
El recambio en las reservas de calcio miscible en los adultos sanos es de alrededor
del 16 % por día y el componente de intercambio rápido (de los cuales el ECF es una
parte) es de aproximadamente un 40 % por día. La carga filtrada del riñón se
determina por la tasa de filtración glomerular y la concentración plasmática de calcio
ultrafiltrable (más ionizado que unido a los aniones de pequeño peso molecular). En
los adultos, ésta es de aproximadamente 175 mmoles/día a 250 mmoles/día (7 g/día a
10 g/día). Más del 98 % de este calcio es reabsorbido por el túbulo renal a medida
que el filtrado pasa a través de la nefrona pero de 2,5 mmoles a 5 mmoles (100 mg a
200 g) se excretan en la orina todos los días. La pérdida de la excreción fecal
endógena es similar a la cantidad excretada en la orina. La pérdida en el sudor es
generalmente 0,4 mmol a 0,6 mmol (16 mg a 24 mg)/día (31), y las pérdidas diurnas
adicionales se producen a partir de la exfoliación de la piel, el pelo y las uñas, con lo
que el total asciende hasta 1,5 mmoles (60 mg)/día. Las pérdidas cutáneas en los
niños alcanzan un promedio de 1,3 mmoles (52 mg)/día (32). El ejercicio moderado
puede aumentar la pérdida de calcio (33).
Calcio fecal endógeno

El calcio fecal consiste en calcio dietético no absorbido más el que entra en el
intestino a partir de fuentes endógenas, incluyendo células desprendidas de la mucosa
y secreciones digestivas. Las pérdidas de calcio fecal endógeno son de
aproximadamente 2,5 mmoles a 3,0 mmoles (100 mg a 120 mg)/día. Estas pérdidas
son inversamente proporcionales a la eficiencia en la absorción y están directamente
relacionadas con la masa intestinal (y, por lo tanto, con la ingestión de alimento). El
calcio urinario aumenta en la infancia hasta la adolescencia. Los valores de calcio
fecal endógeno en las adolescentes no difieren significativamente de los
correspondientes a las mujeres jóvenes (como se muestra en la tabla 7-1).
Excreción urinaria
295
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En el riñón, un aumento de la concentración del ión calcio en el ECF disminuye la
tasa de filtración glomerular; tiene una acción diurética en el túbulo proximal e inhibe
las acciones de la vasopresina (hormona antidiurética) (34). El mecanismo para el
transporte de calcio, descrito ante-riormente para las células epiteliales intestinales,
también está presente en la nefrona. El transporte paracelular predomina en el túbulo
proximal ya que la reabsorción se produce a través de un gradiente de concentración
y también ocurre en la rama gruesa ascendente del asa de Henle, la nefrona distal y
los conductos colectores.
Tanto el transporte activo como el pasivo dependen de la carga de calcio, se
detectan a través de CaSR, son estimulados por la PTH y 1,25 (OH)2D, y tienen un
complejo de I-calmodulinamicrovillarmiosina que podría servir como un
transportador de calcio (35). La PTH actúa sobre las células tubulares proximales
para regular positivamente la expresión CYP1α. El calcio entra en las células
epiteliales renales a través de un canal de calcio, EcaC o CaT2 (36). El transporte
activo se produce en el túbulo contorneado distal en contra de un gradiente de
concentración. En el riñón de los mamíferos, la regulación de la vitamina D trabaja a
través de la calbindina-D28k, que se une a 4 Ca2+ por molécula y no comparte
ninguna homología de secuencia con la calbindina-D9k del intestino. Esta proteína de
unión a calcio se ha clonado y está regulada por ambos mecanismos de transcripción
y postranscripción. La administración de la 1,25 (OH)2D a ratas induce calbindina-
D28k mARN y mARN VDR en animales con suficiente vitamina D (37). Sin
embargo, en ausencia de vitamina D, no se observó hipercalciuria, como podría
predecirse si los mecanismos fueran similares a los del intestino. Una caída en la
carga filtrada se asocia con ligeras reducciones del calcio en orina. Aun así, el
aclaramiento renal de calcio se reduce con insuficiencia de vitamina D y se
incrementa con carencia de PTH, hallazgos que indican que el efecto principal en la
conservación de calcio se ejerce por la PTH.
Durante el rápido crecimiento de la adolescencia, el calcio urinario es poco
influenciado por la carga. El calcio absorbido se desvía hacia el crecimiento del hueso
en la ingestión típica de calcio, excepto por las pérdidas obligatorias en la orina, la
piel y las secreciones endógenas. La reabsorción tubular disminuye en las mujeres
posmenopáusicas.
Las fuentes dietéticas y la ingestión de calcio han cambiado considerablemente

durante la evolución humana. Los primeros humanos ingerían calcio a partir de
raíces, tubérculos, frutos secos y legumbres en cantidades que se creen superiores a
37,5 mmoles (1 500 g)/día (38) y tal vez hasta dos veces ésto cuando consumían
alimentos para satisfacer las demandas calóricas de un cazador-recolector con la
contextura física de la época. Después de la domesticación de los cereales, la
ingestión de calcio disminuyó considerablemente debido a que los alimentos básicos
comenzaron a ser los granos (frutas), las partes de las plantas que acumulan menos
calcio. Antes de la Edad de Hierro, la molienda se practicaba sobre piedra caliza y,
296
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por lo tanto, agregaba una apreciable cantidad de calcio, como carbo-nato, a la harina,
que de otra manera era pobre en este mineral. En consecuencia, el ser humano
contemporáneo medio no consume calcio suficiente para optimizar la densidad ósea.
El grupo de alimentos que actualmente suministra la mayor parte de calcio en la dieta
occidental es el de los lácteos.
Fuentes alimenticias y biodisponibilidad
La leche y otros productos lácteos suministran más del 70 % del calcio dietético en
Estados Unidos (39). A pesar de que las tortillas de maíz procesadas con frijoles
(judías) pallares y secos son la principal fuente de calcio en la dieta de algunos
grupos étnicos, para la mayoría de los individuos es difícil ingerir cantidades
suficientes de calcio de los alimentos disponibles en una economía a base de cereales
sin libre consumo de productos lácteos. Por lo tanto, los fabricantes de alimentos han
desarrollado productos fortificados con calcio. Sin embargo, es prudente recordar que
el calcio no es el único nutrimento importante para la salud suministrada por los
productos lácteos. El consumo de leche se ha asociado con la ingestión no sólo de
calcio, sino también de potasio, magnesio, zinc, riboflavina, vita-mina A, ácido fólico
y vitamina D para los niños (40). La mediana del consumo de leche en Estados
Unidos alcanza el consumo recomendado en niños de 1 a 8 años, aunque el 25 % de
los niños no consumen la cantidad recomendada de 2 tazas al día (41). Por el
contrario, la mediana del consumo para grupos mayores cae muy por debajo de las 3
tazas al día recomendadas (es decir, el equivalente a 1,9 tazas para las niñas y 2,4
para los niños de entre 9 a 13 años, 1,5 tazas para las niñas y 2,3 tazas para los niños
de 14 a 18 años y 1,2 tazas para las mujeres y 1,6 para los hombres).
Aparte del contenido bruto de calcio, las fuentes de calcio potenciales varían
ampliamente en su biodisponibilidad. La absorción fraccionada de calcio de los
diversos productos lácteos es similar en, aproximadamente, un 30 % (42). El calcio
de la mayoría de los suplementos, así como el de la leche, se absorbe porque la
solubilidad de las sales a pH neutro tiene poco impacto en la absorción de calcio (43).
Unas pocas sales de calcio, incluyendo el citrato malato de calcio y el ascorbato de
calcio, tienen una capacidad de absorción superior. Sin embargo, los adyuvantes
añadidos a los suplementos o a las matrices de alimentos puede alterar
sustancialmente la biodisponibilidad.
297
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Varios componentes de las plantas forman sales no digeribles con el calcio y, por
lo tanto, disminuyen la absorción de su calcio. El inhibidor más potente de la
absorción de calcio es el ácido oxálico, que se encuentra en alta concentración en las
espinacas, el ruibarbo y, en menor medida, en las patatas dulces y frijoles (judías)
secos (44). La absorción de calcio de la espinaca es sólo un 5 % en comparación con
el 27 % de la leche ingerida en una carga similar (45). Cuando estos dos alimentos de
biodisponibilidad diferente se ingieren juntos durante la misma comida, la absorción
de calcio fraccionada de la leche se reduce un 30 % con respecto a la diferencia entre
la leche y las espinacas ingeridas solas por la presencia de espinacas y la absorción de
calcio fraccionada de la espinaca mejora un 37 % con respecto a la diferencia entre la
leche y la espinaca por la presencia de la leche (46). La ausencia de inter-cambio
completo y el fracaso en encontrar la igualdad de absorción de los dos alimentos
intermedia entre los valores para los alimentos ingeridos individualmente, sugieren
que el calcio no forma completamente una reserva dietético común, como se ha
informado para el hierro y el zinc.
El ácido fítico, la forma de almacenamiento de fósforo en las semillas, es un
modesto inhibidor de la absorción de calcio. El contenido de ácido fítico de las semi-
llas, que depende del contenido en fósforo de la tierra donde se cultivan las plantas,
influye en la absorción del calcio (47). La fermentación, tal como ocurre durante la
fabricación de pan, reduce el contenido de ácido fítico en virtud de la fitasa presente
en la levadura. Este proceso se traduce en un aumento de la absorción de calcio (48).
Desde los primeros estudios de equilibrio de McCance y Widdowson, que informaron
sobre el equilibrio negativo de calcio durante el consumo de los productos enteros de
trigo (49), se ha asumido que la fibra afecta negativamente el equilibrio del calcio a
través del atrapamiento físico o a través de la unión de cationes con el residuo de
ácido urónico (50). Sólo las fuentes concentradas de fitato, como el salvado de trigo
ingerido como cereales extruidos (48) o los frijoles secos (52), han reducido
sustancialmente la absorción de calcio. Para otras plantas ricas en calcio
(principalmente el género Brassica, el cual incluye el brócoli, la col rizada, el
bokchoy [col china], la col y la mostaza y las hojas de nabo), la biodisponibilidad de
calcio es tan buena como la de la leche (53). Las Brassica son una anomalía en el
reino de las plantas por el hecho de que no acumulan oxalato como mecanismo para
desintoxicar el exceso de calcio y así proteger contra la muerte celular.
En la tabla 7-2 se muestra una comparativa de varios alimentos para el contenido
de calcio, la biodisponibilidad y el número de porciones que se necesitan para igualar
la cantidad de calcio absorbido de una porción de leche.
Los verdaderos potenciadores de la absorción de calcio no han sido bien
caracterizados. La lactosa parece mejorarla en los infantes. Sin embargo, en adultos,
la absorción de calcio a partir de diversos productos lácteos es equivalente,
independientemente del contenido de lactosa, forma química del calcio o presencia de
aromas (54). Los carbohidratos no digeribles pueden aumentar la absorción de calcio
en el intestino inferior, donde se fermentan y donde los ácidos grasos de cadena corta
resultantes producen un pH más bajo y aumentan la solubilidad del calcio (55).
Algunas proteínas pueden mejorar la absorción de calcio intensamente pero el efecto
desaparece con la alimentación a largo plazo cuando la absorción de calcio se adapta
298
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por la sobre regulación de proteínas de transporte (56).
Diversos nutrimentos y componentes de los alimentos afectan aspectos de la
homeostasis del calcio por medios distintos del simple efecto sobre la digestibilidad,
como se describió anteriormente. Varios componentes de la dieta influyen en la
excreción urinaria de calcio. El calcio de la dieta tiene relativamente poca influencia
en la pérdida de calcio urinario, en especial durante el crecimiento (57). Por el
contrario, un determinante importante del calcio en orina es el sodio en orina, lo que
refleja sodio en la dieta (58, 59).
El sodio y el calcio comparten algunos de los mismos sistemas de transporte en el
túbulo proximal. En los adultos, con cada 100 mmoles (2,3 g) de incremento de sodio
excretado por el riñón se retira aproximadamente de 0,6 mmoles a 1,0 mmoles (24 a
40 mg) de calcio que lo acompaña (60). Debido a que las pérdidas urinarias de calcio
representan el 50 % de la variabilidad en la retención de calcio, el sodio en la dieta
tiene un gran potencial para influir en la pérdida ósea en una ingestión de calcio
subóptima en las mujeres; se prevé que cada gramo extra de sodio por día puede
producir una tasa de pérdida ósea adicional de un 1 % por año si la pérdida de calcio
en la orina proviene del esqueleto (61). Un estudio longitudinal en mujeres
posmenopáusicas mostró una correlación negativa entre la excreción urinaria de sodio
y la densidad ósea de la cadera (58). Los investigadores llegaron a la conclusión, a
partir de la gama de valores disponibles para ellos, de que la pérdida ósea se podría
haber evitado ya sea por un aumento de calcio en la dieta diaria de 891 mg de calcio o
por reducir a la mitad el consumo diario de sodio. Las diferencias por origen étnico
sobre el efecto del sodio dietético en el sodio urinario y la excreción de calcio se
observan ya en la pubertad (62). Las niñas caucásicas excretan más sodio y calcio en
las dietas de alto contenido de sal en comparación con las niñas afroamecicanas, un
hallazgo que puede explicar en parte la menor vulnerabilidad a la hipertensión por
retención de agua pero la mayor vulnerabilidad a la osteoporosis con pérdida de masa
ósea a medida que maduran (62, 63).
299
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Figura 7-4. Señalización de calcio intracelular (Ca2+). ADP, difosfato de adenosina, ATP, trifosfato de
adenosina, BOMBA CA, bomba trifosfato de adenosina (ATPasa Ca2+) de calcio de la membrana plasmática;
DAG, diacilglicerol; GDP, difosfato de guanosina;GTP, trifosfato de guanosina; InsP3, inositol-1,4,5-
trifosfato; InsP3R, receptor InsP3; PIP2, fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato; PKC, proteína cinasa C; PLC,
fosfolipasa C; RYR, receptor de rianodina, bomba SERCA, bomba trifosfato de adenosina (ATPasa Ca2+) de
calcio de la membrana plasmática. (Adaptado con autorización de Clapham DE. Calcium signalling. Cell
2007; 131:1047-58).
Otro componente de la dieta que influye en la excreción urinaria de calcio es la
proteína. Cada gramo de proteína metabolizada aumenta el calcio urinario en
aproximadamente 1 mg; por lo tanto, duplicando las proteínas dietéticas purificadas o
los aminoácidos en la dieta se aumenta el calcio urinario en aproximadamente un 50
% (64). La carga ácida del sulfato, producido en el metabolismo de los aminoácidos
que contienen azufre que produce cenizas ácidas, es el principal responsable de este
incremento. Sin embargo, un metaanálisis llegó a la conclusión de que existe poca
evidencia para el efecto de las cenizas ácidas sobre el equilibrio del calcio (65). Los
incrementos en la absorción de calcio (66) disminuyen la secreción endógena (67), o
el efecto hipocalciúrico del fósforo en los alimentos ricos en proteínas puede
contrarrestar el efecto hipercalciúrico de las proteínas. En el otro extremo, la
ingestión inadecuada de proteínas compromete la salud de los huesos y contribuye a
la osteoporosis en las personas de edad avanzada (68). Parece ser que existen
interacciones proteína-calcio en la dieta, tal que aumentan la absorción de calcio para
compensar los efectos calciúricos de una dieta rica en proteínas, más en las ingestas
bajas que altas de calcio (69). Sin embargo, los beneficios de los suplementos de
calcio en la atenuación de la pérdida de hueso en personas de edad avanzada son
mayores con una ingestión más alta de proteínas (70).
La preocupación por el alto consumo de fosfato, especialmente con la tendencia
popular hacia el alto consumo del mismo en los refrescos, se ha planteado para el
300
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hueso. Un metaanálisis de estudios de equilibrio de calcio en respuesta a la ingestión
de fosfato, mostró disminución de calcio en la orina y aumento de la retención de
calcio a pesar de la secreción endógena incrementada con la suba de la ingestión de
fosfato (71). Las bebidas cola se han asociado con la reducción de ganancia de hueso
en los niños (72), pero es más probable que la explicación sea el consumo desplazado
de leche más que la ingestión de fósforo. Además, las bebidas cola no contienen más
fósforo por porción que el jugo de naranja y sustancialmente menos que muchos de
los zumos de naranja enriquecidos con calcio que se comercializan en la actualidad.
Aunque la cafeína en grandes cantidades aumenta intensamente el calcio en orina
(73), el calcio urinario de 24 h no se alteró en un ensayo doble ciego, controlado con
placebo (74). El consumo diario de cafeína equivalente a 2 a 3 tazas de café acelera la
pérdida ósea de la columna vertebral y de todo el cuerpo en las mujeres
posmenopáusicas que consumían menos de 744 mg de calcio/día (75). La relación
entre la ingestión de cafeína y la pérdida de hueso en este estudio observacional
puede ser el resultado de una pequeña disminución en la absorción de calcio (76) o un
factor de confusión tal como una probable asociación inversa entre la ingestión de
leche y la ingestión de cafeína.
El consumo de grasas tiene un impacto negativo en el equilibrio de calcio sólo
durante la esteatorrea. En esta enfermedad, el calcio forma jabones insolubles con
ácidos grasos en el intestino.
El aumento del uso de suplementos de calcio y alimentos fortificados han generado
preocupación porque el alto consumo de calcio puede producir insuficiencias
relativas de varios minerales. Los consumos elevados de calcio producen deficiencias
relativas de magnesio en ratas (77). Sin embargo, el consumo de calcio no afecta la
retención de magnesio en los seres humanos (78). Del mismo modo, a excepción de
un único informe en mujeres posmenopáusicas (79), la disminución de la retención de
zinc no se ha asociado con el alto consumo de calcio. La naturaleza de esta
interacción no está clara y requiere un mayor estudio. La absorción de hierro a partir
de fuentes no hemo se reduce a la mitad en las comidas de ensayo marcadas
radiactivamente en presencia de un consumo de calcio de hasta 300 mg de calcio/día,
después de ello no se produce una reducción adicional. Por lo tanto, en términos
prácticos, es prudente establecer las necesidades de hierro suponiendo que las
personas van a ingerir la cantidad de calcio de al menos un vaso de leche con cada
comida (80). La inhibición de la absorción de hierro por el calcio no parece ser un
efecto intestinal y puede implicar una competición con el transporte de hierro en la
mucosa intestinal (81), posiblemente a nivel de la mobilferrina (v. el cap. sobre el
hierro). Los suplementos de calcio que se ingieren hasta 12 semanas no producen
cambios en el estado del hierro (82), probablemente debido a la sobre regulación que
compensa la absorción de hierro, ni el aporte de suplementos a largo plazo reduce la
acumulación de la masa de hierro corporal total en las adolescentes (83). Los estudios
sobre la absorción de hierro de una sola comida, muy posiblemente exageran los
efectos inhibitorios que desaparecen en el contexto de la dieta total. La carencia de
hierro en ratas en crecimiento tiene un efecto perjudicial en la morfología de los
huesos que se ve agravada por la deficiencia de calcio (84). La medida en que las
proporciones cambiantes de minerales predisponen a enfermedades crónicas todavía
301
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no se entiende bien.
FUNCIONES
Mensajero intracelular
El calcio ionizado es el elemento de transducción de la señal más común en las
células debido a su capacidad para unirse reversiblemente a las proteínas. Para
efectuar un cambio normativo, un estímulo interno o externo (físico, eléctrico o
químico) provoca un cambio en [Ca2+] en un sitio específico en la célula mediante la
liberación de un suministro de Ca2+ desde el interior o al causar que el Ca2+ entre en
la célula desde el exterior (fig. 7-4). El [Ca2+] se mantiene a aproximadamente 100
nm en el citosol por muchas proteínas de extrusión vinculantes y especializadas. Esto
es necesario porque el Ca2+ no se metaboliza de la misma manera como otras
moléculas de segundos mensajeros. Un ión Ca2+ liberado probablemente migra
menos de 0,1 a 0,5 mm y existe como un ión libre solamente durante alrededor de 50
ms antes de encontrarse con una proteína de unión. El retículo endoplasmático
(retículo sarcoplasmático en los músculos) con sus bombas de Ca2+-ATPasa es el
principal reservorio de calcio intracelular que contiene proteínas Ca2+-vinculantes. La
acumulación de Ca2+ en el citosol, llevaría a la muerte celular, ya que podría
precipitar fosfato (fundamental en la transferencia de energía). El [Ca2+] es percibido
por el cuerpo a través de CaSR. Por lo tanto, el Ca2+ en sí mismo, es un estímulo
representado en la figura 7-4 detectado por el receptor acoplado a la proteína G,
CaSR. De esta manera, el calcio es un “primer” mensajero importante, así como un
segundo mensajero intracelular clave. La membrana plasmática es importante en el
mantenimiento de la homeostasis del calcio, ya que la membrana en reposo es sólo
ligeramente permeable a los Ca2+entrantes y una Ca2+-ión magnesio (MG2+)-
ATPasabombea Ca2+ hacia fuera del citosol de la célula de regreso al espacio ECF.
La bomba es activada por la calmodulina, una proteína del receptor intracelular Ca2+
que disminuye la Km de [Ca2+] a partir de un nivel de 400 a 800 nm a 200 nm y
aumenta la capacidad total de la bomba. Por lo tanto, un aumento momentáneo del
[Ca2+] citosólico causado por una afluencia de Ca2+ se devuelve rápidamente a los
niveles de pre-excitación. Otras vías menos importantes del flujo de Ca2+ a través de
la membrana plasmática incluyen vías de afluencia, canales de accionamiento
potencial (accionados por voltaje) en las células excitables, canales operados por
receptores en las membranas pos sinápticas, canales de iones de sodio (Na+) y una vía
de flujo de salida, que es una vía de intercambio Na+/Ca2+ mantenida por la bomba
Na+. Los sistemas de mensajería de calcio incluyen respuestas sostenidas y proteínas
de activación (1).
Respuestas sostenidas
Cuando un estímulo externo o interno, tal como una hor-mona o neurotransmisor, se
une a un receptor en la membrana plasmática, se produce una serie de respuestas. Los
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receptores pueden ser receptores acoplados a la proteína G, como se muestra en la
figura 7-4, o tirosina cinasas receptoras. La fosfolipasa C se activa y esto hidroliza
fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP2) unido a la capa inter-na de la membrana
plasmática en inositol-1,4,5-trifosfato (InsP3) y diacilglicerol (DAG). Liberado en el
citosol, InsP3 se une a la membrana de los receptores acoplados a la proteína G en el
retículo endoplasmático (o retículo sarcoplasmático en los músculos), un proceso que
induce la liberación de Ca2+ de los depósitos internos. El Ca2+ también puede entrar
en el citosol a través de canales selectivos de Ca2+ independientes de voltaje de la
membrana plasmática. Las concentraciones de Ca2+citosólico pueden cambiar de 100
a 2 mm o 20 000 veces más altas. El aumento del Ca2+citosólico se une a la
calmodulina, lo que, a su vez, activa las cinasas para fosforilar proteínas específicas.
Este sistema se encarga de la secreción de aldosterona de las células suprarrenales en
respuesta a la angiotensina II, la secreción de insulina de las células β, la contracción
de los músculos lisos, la exocitosis, la activación de las células T y las células B, la
adhesión de las células a la matriz extracelular, la apoptosis y muchos otros procesos.
Mientras tanto, la porción lipídica de PIP2, el DAG, permanece en la membrana y
activa otra enzima conectada a la misma, la proteína cinasa C, la cual estimula la
actividad de la bomba de calcio. Por lo tanto, las ondas de Ca2+ son iniciadas por un
Ca2+ adicional que actúa por ciclos dentro y fuera de las células (85). Como la
concentración de Ca2+ vuelve a los niveles de reposo tras el accionar de las bombas
de Ca2+, la recuperación se presenta en aproximadamente 1 s y prepara el escenario
para otra elevación radical de Ca2+. Con la clonación de CaSR, se están descubriendo
rápidamente las vías de transducción de señal influenciadas por este receptor. CaSR
activa las fosfolipasas y la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) e inhibe
la adenilatociclasa (86).
Proteínas de activación
Las vías de las proteínas receptoras de calcio son casi universales y están presentes
tanto en las células excitables como en las no excitables. Son importantes para los
procesos de conmutación rápida en la que el Ca2+ actúa como un interruptor de
encendido y apagado. Ejemplos de células excitables son el sistema osteomuscular,
las neuronas, el músculo liso y las papilas gustativas de sabor salado. Las células
excitables contienen canales de Ca2+ accionados por voltaje en la membrana
plasmática, además del sistema descrito anteriormente para las células no excitables
que permite un aumento intenso en el Ca2+ intracelular. El Ca2+ entrante activa los
receptores de rianodina (RyR) para liberar Ca2+ de los depósitos internos. Este único
ion difusible puede regular diversos procesos celu-lares tales como proliferación,
diferenciación, adaptación neuronal y movimiento, ya que puede estar localizado en
un punto en una célula o propagado a lo largo de una celda mediante el ajuste de la
cantidad liberada (modulación de amplitud); y puede ser liberado en pulsos de
frecuencias diferentes (modulación de frecuencia).
Cofactor de enzimas y proteínas extracelulares
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El calcio es necesario para estabilizar o permitir la actividad máxima para ciertas
proteasas y enzimas de coagulación de la sangre. Estas funciones no se ven afectadas
de manera significativa por cambios en la concentración extracelular de Ca2+.
Aquellas sustancias que no parecen ser calmodulina activada por el sistema descrito
anteriormente incluyen gliceraldehído fosfato deshidrogenasa, piruvato
deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa.
Huesos y dientes
El papel del calcio en los huesos y los dientes se describe con más detalle en el
capítulo sobre la osteoporosis. El calcio existe principalmente como hidroxiapatita
insoluble con la fórmula general de Ca10(PO4)6(OH)2. El calcio comprende un 39,9
% del peso del mineral óseo. Aparte de la función estructural obvia, el esqueleto es
una importante reserva de calcio para mantener las concentraciones del mismo en el
plasma. La movilización de calcio de los huesos puede implicar sitios de unión de
calcio no identificados hasta ahora (87). La reserva de calcio de los huesos en los
adultos recambia cada 8 a 12 años en promedio, pero este recambio no se produce en
los dientes. La remodelación de los huesos continúa durante toda la vida. Los
osteoclastos de resorción ósea comienzan este proceso adhiriéndose a una superficie
del hueso y luego extruyendo paquetes de ácidos cítrico y láctico (para disolver el
mineral de los huesos) y enzimas proteolíticas (para digerir la matriz orgánica). Más
tarde, los osteoblastos formadores de hueso sintetizan hueso nuevo para reemplazar el
reabsorbido. Por lo general, estos procesos se aco-plan. La formación de hueso
excede la resorción durante el crecimiento. La resorción ósea excede a la formación
durante el desarrollo de la osteoporosis. Los osteoblastos tienen receptores para la
PTH, 1,25(OH)2 vitamina D, estrógenos y prostaglandina E2. Los osteoclastos tienen
receptores para la CT y diversas citocinas. La resorción ósea se ve reforzada por la
PTH y es inhibida por la CT.
304
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VALORACIÓN DEL ESTADO DEL CALCIO
La valoración del estado de los nutrimentos de calcio presenta retos únicos entre los
nutrimentos. El esqueleto, como se señala en el capítulo sobre la osteoporosis,
funciona como una reserva muy grande de calcio tanto para el mantenimiento de las
concentraciones de calcio en el ECF como para las funciones celulares críticas de
calcio. Esta reserva es tan grande que la deficiencia de calcio a nivel de célula o tejido
esencialmente nunca se encuentra, al menos por razones nutricionales. Sin embargo,
debido a que la función mecánica del esqueleto es directamente proporcional a la
masa del esqueleto (es decir, al tamaño de la reserva de calcio), se deduce que
cualquier reducción en la reserva bajo ningún concepto dará lugar a una disminución
de la resistencia ósea. En este sentido, el calcio es el único nutrimento para el cual la
reserva tiene una función importante en su propio derecho. El tamaño de esta reserva
se puede valorizar por medio de la estimación mineral ósea corporal total mediante la
absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) (v. el cap. sobre la osteoporosis).
La interpretación de los resultados revela un problema: la reserva puede ser baja no
sólo por causas nutricionales, sino también por otras razones, tales como falta de
actividad física adecuada, pérdida de peso, insuficiencia de la hormona gonadal y
diversas enfermedades médicas y sus tratamientos.
En un entorno de investigación, el equilibrio del calcio (consumo menos excreción)
se puede utilizar para determinar si las pérdidas de calcio del cuerpo se están
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cumpliendo por el consumo de la dieta controlada. Si un individuo mantiene un saldo
negativo, el calcio se pierde del hueso. Sin embargo, el estado del calcio de la
población no controlada que selecciona por sí misma el consumo de calcio, no se
puede valorar fácilmente. Sin embargo, el otro aspecto del metabolismo del calcio, la
concentración de [Ca2+] en la sangre y en el ECF, se puede medir fácilmente. El
[Ca2+] sérico alterado, por lo general significa alguna anomalía de la función
paratiroidea. Si bien un aumento en el calcio sérico pos absorbido es detectable a
continuación de cargas grandes de calcio, el [Ca2+] sérico rara vez es siempre bajo
debido a la deficiencia de calcio en la dieta o siempre alto debido al gran consumo de
calcio. Esto se debe básicamente a que (como se señaló antes) el esqueleto sirve
como reserva de calcio muy grande y protege el [Ca2+] del ECF esencialmente sin
límite. Tal como se describe en otra parte de este capítulo, es función de las glándulas
paratiroideas reducir el calcio de estas reservas para el mantenimiento del [Ca2+] del
ECF.
INSUFICIENCIA
Las carencias metabólicas de calcio manifiestas, sin complicaciones, son casi

inexistentes dadas las grandes reservas esqueléticas como se discutió anteriormente.
No obstante, en algunas partes del mundo se produce el denominado raquitismo por
insuficiencia de calcio, tal como en zonas con raquitismo endémico o en Bangladesh,
donde la incidencia puede llegar a ser del 21,5 % (88). Se informó que incluso un
suplemento que contenga sólo 50 mg de calcio por día es suficiente para prevenir el
raquitismo en niños de 1 a 5 años de edad. El consumo adecuado de calcio se ha
establecido definitivamente como protección contra la osteoporosis. Las estrategias
principales para reducir el riesgo de osteoporosis son maximizar el desarrollo del pico
de la masa ósea durante el crecimiento y reducir la pérdida de masa ósea en el futuro.
El logro del consumo óptimo de calcio es un objetivo para ambas metas. Más detalles
sobre el papel del calcio en la prevención de esta enfermedad debilitante se pueden
encontrar en el capítulo sobre la osteoporosis.
La función de mensajero intracelular del calcio, descrita anteriormente, no se ve
afectada por las variaciones en el consumo de calcio en el rango que suele
encontrarse en las poblaciones de las naciones industrializadas. No obstante, juega un
papel en la deficiencia de calcio indirectamente. Algunas de las consecuencias del
bajo consumo de calcio implican sistemas que no están directamente relacionados
con la economía del calcio. Las altas concentraciones circulantes de 1,25 (OH)2D, tal
como ocurriría en respuesta al bajo consumo de calcio (v. más arriba), abren los
canales de calcio en la membrana de ciertas células (p. ej., músculo liso y adipocitos)
y de ese modo elevan el [Ca2+] citosólico, con todas las consecuencias descritas
anteriormente (es decir, la activación de diversas respuestas específicas de tejido,
tales como la contracción en el músculo liso arteriolar y la sobre regulación de la
síntesis de lípidos y la baja regulación de la lipólisis en los adipocitos). De esta
manera, el bajo consumo de calcio contribuye al desarrollo o gravedad de trastornos
tales como la obesidad y la hipertensión (89). El consumo de calcio necesario para
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prevenir la pérdida de hueso también puede mejorar las concentraciones de lípidos
séricos y proteger contra el riesgo de la hipertensión arterial (90, 91). Existe una
relación inversa entre el consumo de calcio y el riesgo de algunos tipos de cáncer
como el de colon (92) y mama (93). La recurrencia de adenomas colorrec-tales se
reduce en aproximadamente un 20 % con la administración de complementos de
calcio (94). El consumo adecuado de calcio reduce el riesgo de cálculos renales (v. la
sección de toxicidad más adelante en este capítulo) (95). El calcio no absorbido en el
intestino forma una sal oxalato altamente insoluble y por lo tanto reduce la absorción
del oxalato de la dieta (96). Los grandes suplemento de calcio son un tratamiento
aceptado para el problema de cálculos renales de hyperoxalosis intestinal.
Un nuevo conjunto de factores etiológicos que acompaña el aumento de la
población con sobrepeso tiene un componente dietético. El consumo de productos
lácteos (que puede estar parcialmente o totalmente relacionado con el consumo de
calcio) se asocia con un menor riesgo de desarrollar el síndrome de resistencia a la
insulina y sus componentes (p. ej., obesidad, hiperinsulinemia y resistencia a la
insulina) (97). Los productos lácteos de bajo tenor graso también son parte de la dieta
Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) recomendada para manejar la
hipertensión por el Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation
and Treatment of High Blood Pressure (98).
La necesidad de calcio es la cantidad de calcio en la dieta necesario para reemplazar

las pérdidas en orina, heces y sudor, más el calcio requerido para la acumulación ósea
durante los períodos de crecimiento esquelético. Las recomendaciones para todo el
ciclo de vida del consumo óptimo de calcio suministradas por el Institute of Medicine
Food and Nutrition Board se muestran en la tabla 7-3. La salud ósea es el factor
principal para determinar el consumo adecuado de calcio debido a que las
necesidades extraesqueléticas se consiguen fácilmente median-te el acceso al calcio
del esqueleto cuando el calcio dietético es insuficiente. Las necesidades de calcio para
la salud ósea durante toda la vida no son uniformes debido a los cambios en el
crecimiento del esqueleto y a los cambios relacionados con la edad en la absorción y
excreción. Se realizó una revisión de los numerosos estudios de la relación de calcio
o el consumo de productos lácteos y la salud del esqueleto para todas las edades (99,
100). Aproximadamente de un 75 % a un 80 % de los estudios mostró una relación
positiva entre el aumentodel consumo de calcio con el equilibrio del calcio, el
aumento de ganancia de hueso durante el crecimiento, la pérdida de masa ósea
reducida en años posteriores o la reducción de la incidencia de fracturas. Un meta-
análisis de ensayos controlados aleatorios en adultos de 50 años o más demostró que
el suplemento de calcio y vitamina D reduce el riesgo relativo de fracturas en un 12
% (101).
Infancia
Un bebé humano nacido a término contiene aproximadamente de 0,65 mol a 0,75 mol
(26 g a 30 g) de calcio. Al final del primer año de vida, el calcio corporal total
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aumenta a aproximadamente 2 moles (80 g). La tasa de deposición de calcio en
relación con el tamaño del cuerpo es mayor que en cualquier otro período durante la
vida. Los consumos de calcio requeridos se basan en la ingesta adecuada (IA)
determinados a partir del consumo medio de la leche humana para los lactantes
alimentados principalmente con leche humana durante los primeros 6 meses y la
leche más los sólidos durante los segundos 6 meses.
Niñez y adolescencia
La acumulación de calcio continúa durante toda la infancia. La tasa de crecimiento se
desacelera entre los 2 y 8 años de edad. Entre los 9 y 17 años, se adquiere
aproximadamente el 45 % del esqueleto adulto pero la tasa no es uniforme. El
crecimiento esperado en niños de 1 a 4 años se consigue a un consumo de
aproximadamente 470 mg/día (102). La acumulación máxima se produce durante el
estirón puberal, que ocurre en la mayoría de las niñas entre los 12 y 14 años de edad y
en los varones entre los 14 a 16 años (103). El consumo de calcio, el origen étnico y
los marcadores de la pubertad, tales como el factor sérico de crecimiento similar a la
insulina tipo 1 (IGF-I) y la edad premenárquica, son los mayores predictores de la
retención de calcio del esqueleto (104). La estimación más baja del consumo
requerido para la retención de calcio máxima media en las adolescentes es de 1 300
mg/día (57). El consumo de calcio superior a este nivel, en comparación con uno
menor, aumenta la acumulación de calcio en los huesos a través del aumento de
calcio absorbido y la supresión de la resorción ósea (105). Sin embargo, es incierto si
el consumo de calcio inferior al recomendado en la tabla 7-3 conduce a una masa
ósea adulta subóptima (106). Los consumos de calcio estimados para rendir las tasas
observadas, pero no necesariamente óptimas, de acumulación ósea en un estudio
longitudinal de niños y niñas blancos fueron 1 000 mg/día para las mujeres y 1 200
mg/día para los niños de edades comprendidas entre 14 y 18 años (107). Los estudios
en animales mostraron que la insuficiencia de calcio durante el período de
crecimiento puberal tiene como resultado una recuperación parcial, aunque
incompleta, del crecimiento (108, 109). La retención sobre el seguimiento de la
ganancia diferencial de la masa ósea entre los grupos de suplemento con calcio y
placebo, en los ensayos controlados aleatorios en seres humanos, declinó después de
la interrupción de los suplementos de calcio (106, 110).
Pico de masa ósea
Después de que se alcanza la estatura adulta, la acumulación de calcio persiste
durante la fase de consolidación ósea. Al final de la consolidación, cuando la cantidad
máxima de hueso se ha acumulado, se dice que el adulto ha alcanzado su pico de
masa ósea. En las niñas y las mujeres, el 90 % del contenido mineral óseo corporal
total se logra a la edad de 16,9 años, el 95 % a los 19,8 años y el 99 % a los 22,1 años
(111). Sin embargo, el momento de pico de masa ósea varía con el sitio del esqueleto.
La cadera es la primera en alcanzar la densidad mineral ósea pico, aproximadamente
a la edad de 14,2 años para el trocánter mayor, 18,5 años para el cuello femoral y
15,8 años para el triángulo de Ward, mientras que la columna vertebral puede añadir
masa a lo largo de la mayor parte de la tercera década de la vida en las mujeres (112).
El cráneo acumula hueso a lo largo de toda la vida, al igual que el eje del fémur
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(113).
Aproximadamente de un 60 % a un 80 % del pico de masa ósea está genéticamente
predeterminado. Esto incluye diversos genes que controlan todos los aspectos de la
utilización del calcio, desde aquellos que influyen en la pigmentación de la piel, que
afecta a la síntesis de vita-mina D e influyen con ello la eficiencia de la absorción de
calcio activo; a aquellos que controlan la eficiencia de reabsorción de los túbulos
renales; a los que controlan el tamaño del cuerpo. Además, numerosos factores
ambien-tales afectan la masa ósea (114). El determinante principal de la densidad
ósea en las adolescentes es el consumo de calcio (115). Durante este período, el
calcio en la orina se ve relativamente poco afectado por el consumo (38, 57), un
hallazgo que indica la capacidad de utilizar para la acumulación de hueso todo el
calcio absorbido resultante de la serie de consumos estudiados. El calcio dietético
adecuado influye en el tamaño del hueso y la geometría, además de la masa ósea,
ambos de los cuales también contribuyen a la fortaleza de los huesos (116). Además
del consumo de calcio, otras elecciones de estilo de vida que afectan la masa ósea
pico incluyen la actividad física, el consumo de otros nutrimentos que afectan el
equilibrio del calcio (cubierto anteriormente en este capítulo), la anorexia y el abuso
de sustancias. Como es de esperar, el calcio en la dieta y el ejercicio interactúan
positivamente en la formación de esqueletos fuertes (117-119). Más allá del momento
de pico de masa ósea, el estilo de vida puede afectar la tasa de pérdida ósea, pero la
ventana de la oportunidad para construir hueso ha pasado.
Adultos
La mujer adulta tiene de 23 moles a 25 moles (920-1 000 g) y el hombre adulto tiene
aproximadamente 30 moles (1 200 g) de calcio corporal total. El coeficiente de
variación de la población sobre estos valores medios es de alrededor del 15 %. El
total de la masa ósea corporal permanece relativamente constante durante la edad
reproductiva, ya que las disminuciones en el fémur proximal y otros sitios después de
los 18 años de edad, se ven compensadas por el continuo crecimiento del antebrazo,
columna total y cabeza. Entonces aparece la pérdida ósea relacionada con la edad,
que varía con el individuo pero ocurre más rápidamente durante los primeros 3 años
después la menopausia en las mujeres. El adulto promedio pierde masa ósea a una
tasa de aproximadamente un 1 % por año. Las disminuciones en la absorción de
calcio y los aumentos en el calcio urinario contribuyen a esta pérdida. Estos cambios
fisiológicos son más abruptos en las mujeres en la menopausia. La pérdida de
estrógeno y el envejecimiento están asociados con la pérdida del VDR intestinal (3).
Además, las explicaciones para la pérdida ósea durante el envejecimiento incluyen la
declinación del consumo de calcio (que se examina más adelante) y de la actividad
física y la disminución de las concentraciones de hormonas gonadales. El consumo de
calcio requerido por los adultos mayores para lograr la retención máxima media o la
mínima pérdida fue determinado en 1 200 mg/día por el Panel on Calcium and
Related Nutrients (v. tabla 7-3) (117).
Embarazo
La acumulación de calcio esquelético en el feto no es mayor hasta el tercer trimestre.
Durante este trimestre, se requieren aproximadamente 5 mmoles/día (200 mg/día) de
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calcio para el crecimiento fetal. La absorción de calcio de la madre y la conservación
renal aumentan en el inicio del segundo trimestre para satisfacer las demandas fetales
y para almacenar calcio para el drenaje de la lactancia posterior gobernado por la
PTH y el IGF-I (120, 121). Desde antes de la declaración del embarazo hasta el tercer
trimestre, la absorción de calcio fraccionada aumenta del 60 % al 70 % (122). En bajo
consumo de calcio, el esqueleto de la madre está en peligro de no satisfacer las
demandas de calcio del feto y el esqueleto del feto está protegido, excepto en
consumos de calcio excepcionalmente bajos (123). Estos cambios van acompañados
de un descenso de la PTH biológicamente activa, el aumento de CT durante el
embarazo temprano y el aumento de la prolactina en hasta 10 a 20 veces. Los
suplementos de calcio aumentan la densidad ósea de los recién nacidos de mujeres
con malnutrición en la India (124) y mejora el equilibrio de calcio y las tasas de
formación de hueso a través del embarazo y la lactancia en mujeres con consumos
habituales de menos de 500 mg/día (125). Sin embargo, no se produjeron mejoras en
el estado mineral óseo de los lactantes con el suplemento de calcio administrado en
mujeres embarazadas de Gambia, cuyo consumo de calcio habitual eran 9 mmoles
(360 mg/día) (126).
Lactancia
La transferencia de calcio a la leche materna varía, principalmente, con cambios en el
volumen; la concentración de calcio es relativamente constante en 7 ± 0,65 mmoles/l
(280 ± 26 mg/l) y es independiente del contenido de calcio de la dieta de la madre. La
gran variabilidad en la cantidad de calcio transferido a la leche diariamente, por lo
general no se ha asociado con el crecimiento o el estado mineral óseo en la infancia
(127). Sin embargo, el bajo consumo de lácteos en embarazadas adolescentes
afroamericanas se asoció con una disminución de la longitud del fémur fetal (128). La
transferencia diaria de calcio sérico de la madre a la leche materna aumenta de 4,2
mmoles/día (168 mg/día) en los 3 meses después del parto a 7 mmoles/día (280
mg/día) en los 6 meses siguientes. El aumento de la absorción intestinal de calcio en
el final del embarazo desaparece gradualmente después del parto y durante el período
de lactancia. Para satisfacer la necesidad de producción de leche, se activa la
conservación renal pero más importante aún es que el esqueleto materno se agota a un
ritmo de aproximadamente un 1 % por mes; esta pérdida no se previene con
suplementos de calcio y vitamina D (129). El aumento del recambio óseo durante la
lactancia puede estar bajo el control del péptido relacionado con PTH (PTHrP)
producido por la glándula mamaria (130). Una fase anabólica posterior a la lactancia
permite la recuperación de la densidad ósea a niveles de pre lactancia. Si esta
recuperación es completa en todos los individuos, tales como las mujeres mayores
que amamantan, todavía se desconoce. Los estudios epidemiológicos no han
encontrado asociación entre el embarazo y la lactancia y el riesgo de fracturas por
osteoporosis.
ADECUACIÓN DEL CONSUMO DE CALCIO
El consumo de calcio habitual por edad para la población masculina y femenina de
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Estados Unidos, recopilado para la National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES) en 1999 hasta el 2004, se comparó con el AI de 1997 y los niveles
de consumo máximo tolerable (UL) para el calcio establecidos por el Dietary
Reference Intake Committee for the Institute of Medicine (131). El consumo medio de
calcio fue menor al recomendado para las personas mayores de 9 años. Sólo el 21,3
% de las niñas y las mujeres y el 43,7 % de los niños y los hombres en Estados
Unidos tuvieron consumos habituales superiores a la AI de calcio (131). El consumo
de leche cae más de un 25 % desde la primera infancia hasta la adolescencia tardía, lo
que explica la disminución del consumo de calcio (111). Según las estimaciones de
NHANES 2003-2006, el 43 % de los residentes de Estados Unidos utilizan
suplementos de calcio (132). Los suplementos de calcio fueron tomados
principalmente por los adultos y aumentaron considerablemente el porcentaje de
personas que cumplen la AI (es decir, para los hombres mayores de 71 años, el 15 %
sólo de los alimentos en comparación con el 31 % de alimentos más complementos, y
para las mujeres mayores de 71 años, el 39 % con complementos cubrió la AI de
calcio en comparación con el 8 % sólo de los alimentos). La valoración del consumo
de calcio de la población es importante para determinar el estado nutricional y para
sacar conclusiones acerca de la relación entre la dieta y la salud y la enfermedad. No
obstante, la valoración del consumo habitual de calcio de una persona está llena de
errores (133). El consumo de calcio puede ser valorado con los cuestionarios de
frecuencia alimentaria, recordación de la dieta, regis-tros de la dieta o el análisis en
placa por duplicado. El análisis de placa duplicada elimina muchos de los errores
asociados con otros métodos pero no es práctico para la valoración de grandes grupos
de personas. Los cuestionarios de frecuencia de consumo valoran el calcio mejor de
lo que lo hacen algunos otros nutrimentos porque los alimentos lácteos son la
principal fuente de calcio y las personas recuerdan el consumo de productos lácteos
razonablemente bien. Sin embargo, el calcio escondido, tomado en aditivos
alimentarios (p. ej., agentes anti-apelmazamiento), agua, alimentos enriquecidos y
componentes de los productos farmacéuticos, puede ser pasado por alto con facilidad.
Cuando se consideró el consumo de calcio de los alimentos fortificados en la
valoración de las dietas de los niños y adolescentes asiáticos, hispanos y blancos de
10 a 18 años de edad, se observaron consumos más altos que los previamente
publicados en las encuestas nacionales pero la mayoría de los subgrupos todavía
estuvieron por debajo del consumo recomendado para esa edad (134). La brecha entre
el consumo real y el recomendado es mayor para los afroamericanos (135). El
recordatorio y el registro de la dieta sufren de errores en la estimación de tamaño de
la porción, de la variabilidad en la composición de los alimentos y de las
insfuciencias de las tablas de composición de alimentos existentes. Los múltiples
regis-tros de la dieta pueden mejorar la estimación del consumo promedio de calcio
de un individuo. Sin embargo, la variabilidad generalmente mayor en el consumo día
a día, se opone a la confianza en las estimaciones del consumo de calcio habitual de
una persona (136, 137).
RIESGOS DEL EXCESO DE CALCIO DIETÉTICO
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La toxicidad nutricional de calcio significa una elevación de las concentraciones de
calcio en la sangre (hipercalcemia) debido al consumo excesivo o a un aumento de la
excreción de calcio en orina (hipercalciuria) hasta el punto de que, o bien los riñones
calcifican o se desarrollan cálculos renales. La hipercalcemia, especialmente si es
grave, conduce a la laxitud en el tono muscular, estreñimiento, grandes volúmenes de
orina, náuseas y, en última instancia, confusión, coma y muerte. En esencia, no se
produce por la ingestión de fuentes de alimentos naturales. Un buen ejemplo de la
seguridad de las fuentes de calcio del alimento es proporcionado por los pueblos
pastores nómadas, como los Masai (138). Debido a que su dieta consiste
principalmente en la leche de sus vacas y ovejas, tienen un consumo de calcio
superior a 5 000 mg/día (y a menu-do, sensiblemente superior), alrededor de 5 a 10
veces más que el ingerido por las personas de los países indus-trializados. No hay
registro de que estos pueblos pastores tengan alguna incidencia inusual de
hipercalcemia o cálculos renales. La hipercalcemia, la alcalosis metabólica y,
posiblemente, la insuficiencia renal han ido en aumento, especialmente en mujeres
posmenopáusicas y embarazadas con antecedentes de ingestión excesiva
(normalmente > 0,4 g/día) de suplementos de calcio y alcalinos absorbibles
frecuentes, que elevan el pH de la orina y predisponen a los depósitos de calcio en los
riñones (139). Las personas mayores son vulnerables a este “síndrome de calcio
alcalino” porque están en un estado de resorción ósea neta en la que el hueso es
menos de un reservorio para la defensa contra el exceso de calcio. Las mujeres
embarazadas que tienen una mayor absorción de calcio y reducción del volumen
también pueden ser vulnerables. Los cálculos renales no suelen deberse al calcio
dietético. Con frecuencia, los individuos con cálculos renales tienen un alto calcio
urinario debido a que tienen una fuga renal de calcio. En consecuencia, a menudo
tienen algún grado de reducción de sus reservas de calcio esquelético. La reducción
del consumo de calcio en estas personas rara vez afecta su problema de cálculos
renales pero siempre conduce a una mayor reducción de la masa ósea. Los consumos
elevados de calcio pueden contribuir a la formación de cálculos renales en algunas
personas susceptibles. El suplemento de calcio y vitamina D en el ensayo 7-year
Women's Health Initiative se asoció con un aumento del 17 % en el riesgo de cálculos
renales (140) pero los eventos denominados “cálculos renales” no fueron confirmados
médicamente. Por lo tanto, la importancia de este hallazgo es incierta, especialmente
porque la mayoría de los estudios no muestran aumento alguno en el riesgo de
cálculos con el calcio en la dieta o suplementos (141). En los individuos con cálculos
de oxalato de calcio recurrentes, el problema de la litiasis está, en realidad,
potenciado al aumentar el consumo de calcio a 30 mmoles (1 200 mg/día) junto con
proteínas animales y sal restringidas, en comparación con los individuos con dietas
bajas en calcio de 10 mmoles (400 mg) calcio/día (95). Las razones son que la
excreción urinaria de oxalato es un factor de riesgo importante para los cálculos y el
calcio dietético se une al oxalato de origen dietético en el intestino, impide la
absorción de oxalato y, por lo tanto, reduce la carga de oxalato urinario. Se han
planteado preocupaciones sobre los suplementos de calcio prolongados, en relación
con el riesgo de cáncer de próstata (142), infarto de miocardio y calcificación
vascular (143). Un metaanálisis informó que el uso de suplementos de calcio se
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asoció con un aumento de casi un 30 % en el riesgo de enfermedad cardiovascular
(144). Los posibles mecanismos no se han establecido. En cuanto a la preocupación
por los puntos finales cardiovasculares, los efectos beneficiosos del calcio sobre los
lípidos séricos y la presión arterial parecen incompatibles con un aumento del riesgo
de la enfermedad. Es aconsejable no exceder el nivel superior del consumo
recomendado de suplementos, mientras estas relaciones son estudiadas más a fondo.
Si resulta que existe un aumento real de riesgo, la evidencia indica que sólo se
aplicaría a las fuentes suplementarias porque, si algo han demostrado los estudios de
población (p. ej., los Masai citados anteriormente y los hombres suecos con alto
consumo de lácteos), es el efecto beneficioso del consumo de alimentos ricos en
calcio sobre la enfermedad cardiovascular.
TRASTORNOS CLÍNICOS RELACIONADOS CON EL CALCIO
Como se señaló anteriormente, el bajo consumo de calcio, junto con la baja eficiencia
de absorción del mismo y las altas pérdidas obligatorias de calcio del cuerpo, agotan
las reservas de calcio del esqueleto. En otras palabras, el bajo consumo hace que la
masa ósea (y fuerza) sea inferior a la normal. Esta es una de las causas que
contribuyen a la enfermedad llamada osteoporosis, que se cubre en el capítulo sobre
la osteoporosis. Las mutaciones genéticas pueden alterar la señalización de calcio
intracelular. Por ejemplo, las alteraciones en la proteína RyR pueden llevar a la
hipertrofia y al accidente cerebrovascular. La hipercalcemia benigna familiar se
presenta cuando el CaSR es parcial o totalmente inactivo. Las lesiones celulares,
daños, o la disfunción grave siempre se asocian con un aumento en la concentración
de calcio citosólico, una asociación que probablemente refleja un deterioro de la
capacidad de la célula para mantener el gradiente de 10 000 veces el valor normal
entre el interior y el exterior de la célula. El aumento en el calcio citosólico puede
agravar el daño y acelerar la muerte celular (146).
Los trastornos más comunes del metabolismo del calcio (distintos de la
osteoporosis, que es de origen multifactorial), implican la regulación del [Ca2+] del
ECF. Por lo general, estas enfermedades son el resultado de trastornos de la función
de la glándula paratiroidea y no son nutricionales. Como se ha señalado
anteriormente en este capítulo, las reservas de calcio del esqueleto son tan grandes, en
relación con el tamaño del compartimento de [Ca2+] del ECF, que esta simple
deficiencia dietética de calcio, esencialmente, nunca compromete la regulación del
[Ca2+] del ECF. Sin embargo, vale la pena señalar algunas raras excepciones, ya que
ilustran el funcionamiento del sistema.
Durante el crecimiento, cuando las exigencias de la mineralización esquelética son
más altas, las dietas muy bajas en calcio pueden conducir a la hipocalcemia, a pesar
de la producción secretora máxima de la glándula paratiroides. Una consecuencia de
la hipersecreción de PTH es la reducción de los niveles de fosfato en el suero. La
combinación de bajos niveles de fósforo y bajos niveles de calcio en el ECF se
traduce tanto en la submineralización de la matriz ósea recién depositada como en la
disfunción osteoblástica. El resultado clínico es el raquitismo. Por lo general, el
raquitismo se produciría por insuficiencia de la vitamina D o hipofosfatemia por otras
313
ERRNVPHGLFRVRUJ
causas o por la toxicidad de los osteoblastos. Como muestra este ejemplo, sin
embargo, en ocasiones el raquitismo también puede ser causado sólo por la
insuficiencia de calcio (137).
Otro ejemplo de hipocalcemia nutricional se produce como resultado de la
deficiencia de magnesio, observado con mayor frecuencia en el alcoholismo grave o
como resultado de la fístula intestinal o mal absorción que causa la pérdida excesiva
de magnesio del cuerpo. El magnesio, por supuesto, es un catión esencial para
muchos procesos metabólicos celulares (v. el cap. sobre el magnesio); y con el
agotamiento grave de magnesio, muchos órganos y sistemas no funcionan
normalmente. El sistema de regulación del [Ca2] del ECF es un ejemplo. Tanto la
liberación de PTH de la glándula paratiroides como la respuesta ósea a la PTH
dependen del magnesio y ambas son defectuosas ante la deficiencia de magnesio. La
evidencia de que ambos pasos se ven afectados, es proporcionada por los hallazgos de
que los niveles de PTH en pacientes magnesio deficientes no logran elevarse
adecuadamente en respuesta a la hipocalcemia y la PTH exógena no logra elevar la
remodelación ósea en estos pacientes, como debe ser. La reposición de magnesio
corrige ambos problemas.
314
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8 FÓSFORO1
KIMBERLY O. O'BRIEN, JANE E. KERSTETTER Y KARL L. INSOGNA
BREVE RESEÑA HISTÓRICA

BIOQUÍMICA Y FISIOLOGÍA
Importancia
Distribución y composición corporal
Concentraciones circulantes en plasma
Hormonas que regulan la homeostasis del fósforo
HOMEOSTASIS TOTAL DEL CUERPO
Fuentes dietéticas
Absorción intestinal del fósforo
Secreción endógena del fósforo
Excreción renal del fósforo
NECESIDADES DIETÉTICAS DE FÓSFORO
VALORALORACIÓN DE LAS NECESIDADES DE FÓSFORO
Valoración dietética
Valoración del estado del fósforo
Biodisponibilidad del fósforo
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL FÓSFORO ADQUIRIDOS
Enfermedad renal crónica
Síndrome de inanición y realimentación
Enfermedad metabólica ósea del prematuro
Causas médicas de la hipofosfatemia
TRASTORNOS GENÉTICOS DEL METABOLISMO DEL FÓSFORO
Raquitismo hipofosfatémico ligado a X
Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante
Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo
Raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria
RESUMEN
1Abreviaturas: 1,25(OH)2D, 1,25-dihidroxivitamina D; ADHR, raquitismo hipofosfatémico autosómico

dominante; AI, ingesta adecuada; ARHR, raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo; ATP, trifosfato
de adenosina; CKD, enfermedad renal crónica; DKA, cetoacidosis diabética; EAR, necesidad media
estimada; FGF, factor de crecimiento fibroblástico; GALNT3, transferasa de N-acetilgalactosamina; HHRH,
raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria; NaPi-2a/NaPi-2b, cotransportadores de sodio y
potasio; PHEX, gen regulador de fosfato con homología a las endopeptidasas en el cromosoma X; Pi, ion
fósforo inorgánico; PTH, hormona paratiroidea; UL, nivel de ingestión superior tolerable; XLH, raquitismo
hipofosfatémico ligado a X.
BREVE RESEÑA HISTÓRICA
El fósforo fue descubierto en 1969 por Hennig Brand, quien aisló este mineral de la
orina. Su observación de que el fósforo resplandecía cuando era expuesto al aire fue
lo que le dio el nombre a este elemento, basándose en las palabras griegas “phos”
(luz) y “phoros” (portador). En la naturaleza, el fósforo es monoisotópico y tiene un
peso atómico de 30,97. Existen dos radioisótopos de fósforo: 32P, que tiene una vida
315
ERRNVPHGLFRVRUJ
media de 14,28 días; y 33P, con una vida media de 24,3 días. Ya en la década de
1920, George Hevesy y cols. emplearon 32P en modelos de planta para dilucidar las
funciones biológicas de este mineral (1). A lo largo de la siguiente década, Hevesy
utilizó modelos animales y rastreadores radiactivos para caracterizar la distribución
del fósforo una vez que era absorbido en el cuerpo e identificar el papel integral del
fósforo en los tejidos mineralizados (2). Los primeros estudios de equilibrio
metabólico humano fueron llevados a cabo en la década de 1940 por McCance y
Widdowson (3). Sus estudios fundamentales destacaban el papel esencial del manejo
del fosfato tubular renal en toda la homeostasis corporal de este mineral. En la misma
época, Harrison y Harrison caracterizaron el impacto de la hormona paratiroidea
(PTH) y de la vitamina D en el metabolismo del fósforo y la excreción urinaria del
fósforo (4). Si bien estos prime-ros estudios contribuyeron en gran medida a entender
el flujo del fósforo en el cuerpo humano, muchos aspectos del metabolismo del
fósforo seguían sin esclarecerse. Más recientemente, los hallazgos de la fosfatonina,
el factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) y el gen correceptor Klotho
aclararon la regulación hormonal a largo plazo del metabolismo fosfórico. Estos
avances mejoraron nuestra comprensión del eje óseo-renal en la homeostasis del
fosfato y establecieron la base genética para diversos trastornos de metabolismo
fosfórico (5–7). Esta mejora en la comprensión de la biología del metabolismo
fosfórico puede llevar a nuevos tratamientos para los pacientes con desregulación del
metabolismo mineral. Sigue siendo necesario mejores biomarcadores de la
homeostasis del fósforo en la salud y la enfermedad humanas.
Importancia
El fósforo es un material ubicuo en el cuerpo humano y es un integral en diversas
funciones desde la transferencia de información genética a la utilización de la energía.
El fósforo forma parte del esqueleto del ADN y el ARN y es un componente esencial
de los fosfolípidos que forman todas las bicapas lipídicas. Muchas proteínas, enzimas
y azúcares del cuerpo son fosforilados y ese proceso suele dictar la actividad y
función de las fosfoproteínas y azúcares. El fósforo es un componente integral de la
fuente principal de energía corporal, el trifosfato de adenosina (ATP). Otras proteínas
fosforiladas (p. ej., la fosfocreatina en el músculo) sirven como una fuente rápida de
producción de ATP. El fósforo, como 2,3-difosfoglicerato (también conocido como
ácido 2,3-bisfosfoglicérico), desempeña un papel preponderante en la disociación del
oxígeno de la hemoglobina. El fosfato celular es la principal barrera intracelular y,
por lo tanto, es esencial para la regulación del pH del cuerpo humano. Por último,
muchos procesos de señalización intracelular dependen de compuestos que contienen
fósforo como el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), el monofosfato de
guanosina cíclico (cGMP) y los polifosfatos de inositol (p. ej., el trifosfato de insotol
o IP3).
Distribución y composición corporal
Al nacer, un neonato contiene aproximadamente 20 g de fósforo (0,5 g/100 g de
316
ERRNVPHGLFRVRUJ
tejido adiposo libre), de los cuales, la mayor parte se acumula durante las últimas
ocho semanas del embarazo (8). En la madurez, el contenido total de fósforo corporal
aumenta a aproximadamente 1,35 g/10 g de tejido adiposo libre (9) con un total de
fósforo en el cuerpo de 400 g en las mujeres y 500 g en los hombres, en promedio
(10).
El mayor depósito de fósforo en el cuerpo humano (~ 85 %) se halla en los huesos
en forma de hidroxiapatita o Ca10(PO4)6(OH)6(7). Este compuesto forma la matriz
mineralizada de los huesos y contribuye a las propiedades biomecánicas únicas del
hueso. El fósforo restante en el cuerpo humano (~ 14 %) se halla en el tejido blando,
los músculos y las vísceras; una pequeña fracción (~ 1%) se encuentra en el espacio
extracelular, ya sea como iones de fósforo inorgánico (Pi), principalmente en forma
de fosfato (PO4), o en forma compleja con otros cationes como calcio o magnesio
(Ca2+ o Mg2+).
Concentraciones circulantes en el plasma
Un 85 % del fósforo en el plasma es ultrafiltrable mien-tras que el 15 % restante está
ligado a proteínas. Las concentraciones plasmáticas de Pi están apenas reguladas y
oscilan, en adultos, entre 0,8 mmol/l y 1,5 mmol/l (11, 12). Durante la infancia, la
niñez y la adolescencia, las concentraciones séricas de Pi caen progresivamente de
valores que casi duplican los de los adultos (p. ej., 1,99 mmol/l a 2,42 mmol/l) a
valores dentro del rango de adultos. Las razones para que las concentraciones séricas
de fósforo sean altas en los primeros años de vida no se conocen con exactitud pero
se cree que la recuperación del fosfato renal tiene un papel importante en ello. La
hipofosfatemia se presenta cuando existen concentraciones séricas de fósforo
menores que 0,5 mmol/l, mientras que se considera hiperfosfatemia cuando la
concentración plasmática es mayor que 2,2 mmol/l. La hipofosfatemia grave se
asocia con la miocardiopatía y la miopatía osteomuscular. La hipofosfatemia crónica
puede provocar raquitismo en niños y osteomalacia en adultos. La hiperfosfatemia
puede causar una calcificación del tejido blando y, en los casos graves, provocar una
hipocalcemia que a su vez deviene en el tétanos y la muerte.
Una concentración grave de fósforo apenas por encima del límite superior de los
valores normales, puede ser de utilidad como biomarcador de enfermedad
cardiovascular (13-15). No se han identificado los mecanismos responsables de esta
relación pero los investigadores proponen que las mayores concentraciones séricas de
fósforo pueden ser un reflejo del aumento en la resorción ósea que, a su vez, induce
una calcificación vascular y osteoporosis (16). Alternativamente, las altas
concentraciones de fósforo en plasma pueden indicar una dieta aterógena (altos
niveles de carne, mantequilla, grasas saturadas y colesterol).
Hormonas que regulan la homeostasis del fósforo
Tres hormonas clave influyen en la economía del fósforo corporal: 1,25-
dihidroxivitamina D (abreviada como 1,25 [OH]2D y también conocida como
calcitriol), la PTH y el FGF23. El calcitriol es producido en el riñón median-te la
hidroxilación de la 25-hidroxivitamina D circulante en la posición 1 por la enzima
renal hidroxilasa 1-α. La enzima renal hidroxilasa 1-α está fuertemente regulada y el
317
ERRNVPHGLFRVRUJ
resultado son concentraciones circulantes de calcitriol que son 1 000 veces menores
que los niveles de su precursora (25-hidroxivitamina D).
La PTH es producida por las cuatro glándulas paratiroides, que se encuentran junto
a la glándula tiroides. La secreción de PTH responde a cambios muy pequeños en el
calcio sérico ionizado. Una ligera caída en el calcio sérico ionizado induce un
aumento sustancial de la PTH, mientras que una hipercalcemia, aún siendo leve,
provoca una supresión profunda de la secreción de PTH. La PTH sérica estimula la
enzima renal hidroxilasa 1-α, que a su vez, provoca un aumento en la producción de
calcitriol. El calcitriol estimula la absorción tanto del calcio como del fósforo del
intestino delgado proximal. Las concentraciones elevadas crónicas de la PTH
provocan un aumento de la resorción ósea y, por consiguiente, la liberación del
fósforo de la hidroxiapatita. A pesar de las acciones de la PTH sobre la hidroxilasa 1-
α y el hueso, el efecto dominante de la PTH es bajar las concentraciones circulantes
de fósforo, ya que disminuye de forma aguda el umbral de fosfato renal. El umbral de
fosfato renal es la concentración plasmática de fósforo por encima de la cual
comienza a aparecer fosfato en la orina. El umbral de fosfato renal es el principal
determinante de la concentración de fosfato sérico en el plasma. La PTH actúa para
reducir el umbral de fosfato renal inhibiendo la reabsorción tubular proximal del
fosfato (v. más adelante). Al regular las concentraciones de fosfato, la PTH actúa a
través del receptor PTHR1 expresado en el túbulo renal proximal y en el hueso. El
efecto de la PTH en bajar el fosfato sérico sucede a los pocos minutos de administrar
la hormona en seres humanos.
Las concentraciones séricas de fosfato también participan en la regulación de las
hormonas calciotrópicas. Así, la hipofosfatemia o carencia de fosfato en la dieta
estimula profundamente la hidroxilasa 1-α (acción independiente de la PTH) y
provoca un aumento en las concentraciones séricas de 1,25(OH)2D que, como ya se
ha dicho, estimula la absorción intestinal del fosfato. A la inversa, las elevaciones en
el fosfato sérico inhiben la actividad de la hidroxilasa 1-α. Se ha demostrado que el
fosfato sérico, al menos en pruebas con animales, estimula directamente la secreción
de PTH, independientemente de cualquier cambio en la concentración del calcio
ionizado extracelular.
Las investigaciones realizadas desde mediados de la década de 1990 han
identificado factores de circulación independientes de la PTH, llamados fosfatoninas,
que también regulan el metabolismo del fósforo (17). Las fosfatoninas fueron aisladas
originalmente en individuos con osteomalacia oncógena, una rara enfermedad en la
que un tumor mesenquimal segrega un factor que baja el umbral de fosfato renal y
provoca hipofosfatemia. Estos factores también suprimen la actividad de la
hidroxilasa 1-α (18). Al día de hoy, se han identificado al menos cuatro fosfatoninas,
entre ellas el FGF23, la proteína secretada relacionada con frizzled-4 (sFRP-4), la
fosfoglucoproteína extra-celular de la matriz (MEPE) y el FGF7 (17). De las
fosfatoninas identificadas, actualmente se cree que el FGF23 es la principal
fosfatonina que contribuye a la homeostasis del fosfato.
El FGF23 es producido por los osteocitos, células óseas especializadas encerradas
en la matriz mineralizada del esqueleto. Los investigadores especulan con que el
FGF23 sirve para regular la cantidad de fósforo disponible para la mineralización de
318
ERRNVPHGLFRVRUJ
la matriz ósea recién formada. Bajo condiciones fisiológicas, el fósforo sérico y el
1,25 (OH)2D son reguladores principales de la producción de FGF23. La
hiperfosfatemia, el suplemento dietético de fosfato y el 1,25 (OH)2D, estimulan la
producción de FGF23 mientras que la hipofosfatemia y la carencia dietética de
fosfato eliminan su expresión. Los principales efectos del FGF23 se hallan en la
célula tubular renal proximal, donde reduce el umbral de fosfato renal al suprimir la
reabsorción del fosfato tubular renal proximal. El FGF23 también suprime la
actividad de la hidroxilasa 1-α. La acción del FGF23 sobre la reabsorción del fosfato
tubular renal ocurre más lentamente que con la PTH. Las concentraciones de FGF23
no muestran variación diurna en individuos sanos y actualmente se cree que es
responsable de más regulación a largo plazo de la homeostasis de fosfato.
El FGF23 al parecer actúa principalmente a través del receptor FGFR1c. Requiere
un cofactor transmembrana, Klotho α, para activar este receptor. Juntos, el receptor
FGFR1c y el Klotho forman un complejo receptor que, al estar ligados por el FGF23,
induce una cascada de señalización celular que afecta la homeostasis de fosfato tal
como se describe. Cuando el Klotho no funciona o está ausente genéticamente, el
FGF23 no puede actuar y los ratones con esta lesión genética tienen concentraciones
séricas de fósforo notoriamente altas, a pesar de tener una circulación elevada de
FGF23. Al trabajar en sintonía, la PTH, el 1,25 (OH)2D y el FGF23 aseguran que las
concentraciones séricas y los depósitos de fosfato en todo el cuerpo se mantengan
dentro de un rango normal.
HOMEOSTASIS TOTAL DEL CUERPO
Fuentes dietéticas
El fósforo está ampliamente distribuido en la dieta y se halla en la leche, la carne
vacuna y de aves, pescado, huevos, lácteos, frutos secos, legumbres y cereales.
Debido a la gran variedad de alimentos que contienen fósforo, la insuficiencia de este
mineral es relativamente poco frecuente en aquellas personas que llevan una dieta
típica, la cual proporciona aproximadamente 20 mg/kg/día o aproximadamente 1 500
mg diarios de fósforo.
La valoración del fósforo en la dieta puede ser complicada debido a que muchos
aditivos y conservadores usados en los alimentos lo contienen. Estas sales inorgánicas
de fósforo (p. ej., fosfato de sodio, fosfato de aluminio y sodio, pirofosfato de ácido
de sodio, fosfato de monocalcio, tripolifosfato de sodio) se adicionan durante el
procesamiento de los alimentos debido a sus funciones no nutricionales como
retención de la humedad, suavidad y aglutinación. Estos aditivos pueden no ser
incluidos al publicar el contenido de fósforo de un alimento (19, 20) y la indus-tria
alimenticia no está obligada legalmente a incluir esas cifras en las etiquetas (21). Los
investigadores estiman que estos aditivos pueden incrementar la ingesta de fósforo en
las personas en hasta 1 000 mg/día a medida que aumenta la contribución relativa de
alimentos procesados en nuestras dietas (22). Es necesaria una mayor investigación
del impacto de estos aditivos y conservantes sobre la homeostasis del fósforo, ya que
su uso se asocia con niveles altos de concentraciones séricas de PTH (23).
319
ERRNVPHGLFRVRUJ
Absorción intestinal del fósforo
El fósforo llega a las superficies absorbentes del enterocito en forma de Pi o
complejos de fósforo orgánico. Dentro de la luz intestinal, las fosfatasas ayudan a
digerir e hidrolizar las formas orgánicas en Pi. La absorción del fósforo presente en la
dieta es la más alta en infantes y niños (oscila entre un 65 % y un 90 %). La absorción
intestinal del fósforo tiende a disminuir con la edad pero se mantiene alta en un
promedio de entre 50 % y 70 % en adultos.
La mayor parte de la absorción del fósforo se produce en el intestino delgado
mediante una absorción pasiva dependiente de la carga. La absorción activa mediada
por un transportador, también se produce a través de un proceso dependiente de sodio
que utiliza los cotransportadores de sodio y fósforo NaPi-2b (NPT2B) y PiT1. El
calcitriol aumenta el número de cotransportadores NaPi-2b en el intestino y provoca
un aumento en la eficiencia de la absorción del fósforo (24). Sin embargo, la
absorción intestinal puede ocurrir en ausencia del calcitriol, tal como lo demuestra la
pequeña diferencia que se observa en la absorción de fósforo en pacientes con
insuficiencia renal (60 %) comparada con la observada en los individuos de control
(80 %) (25). Además, los seres humanos con mutaciones inhibidoras en el NaPi-2b
tienen concentraciones séricas normales de fósforo, aunque esto puede ser
simplemente el resultado de un cambio compensatorio en el umbral renal del fosfato.
Un informe interesante pero aún no confirmado (26), sugiere que la mucosa duodenal
segrega una innovadora hormona que regula el manejo del fosfato tubular renal. Esto
tendría sentido teleológico, ya que dicha hormona actuaría para mitigar la
hiperfosfatemia que ocurriría si no, después de una comida rica en fosfato.
Secreción endógena del fósforo
Durante el proceso de digestión, se segregan aproximadamente 3 mg/kg/día de
fósforo al intestino como componente de las enzimas digestivas pancreáticas e
intestinales. A diferencia de las pérdidas de calcio fecal endógeno, que se ven
mínimamente afectadas en un amplio rango de ingesta de calcio en la dieta, la
excreción de fósforo fecal endógeno responde a las alteraciones en la ingesta de
fósforo y oscila entre 0,9 y 4 mg/kg (0,03 y 1,24 mmol/kg)/día (27, 28).
Excreción renal del fósforo
El riñón desempeña un papel preponderante en la regulación de la economía
sistémica del fósforo. Aproximadamente el 95 % del fosfato filtrado en el riñón se
reabsorbe en el túbulo proximal a través de un proceso activo mediado
hormonalmente. Cuando un individuo mantiene equilibrio de fósforo (es decir, no
recibe ni pierde fósforo), la cantidad de fósforo que se pierde en la orina equivale
aproximadamente a la cantidad de fósforo absorbido en el tubo digestivo. Cuando se
compromete la situación del fósforo, la recuperación renal aumenta sustancialmente
para maximizar la retención del fósforo. Por ejemplo, en las primeras 24 h a 48 h
después de administrar una dieta sin fosfato en seres humanos, el fosfato en orina
baja a niveles indetectables.
En el riñón, el fosfato entra a la cara apical de las células tubulares proximales por
medio de dos cotransportadores renales de sodio y fosfato NaPi-2a y NaPi-2c
320
ERRNVPHGLFRVRUJ
(NPT2C) (7). La actividad de estos cotransportadores de sodio y fosfato se basa en el
gradiente hacia adentro del sodio que es generado y mantenido por la bomba ATPasa
de sodio y potasio. El NaPi-2a es electrógeno, ya que importa tres átomos de sodio
por cada átomo de Pi divalente (3 iones de Na: 1 fosfato), mientras que el NaPi-2c es
electroneutro y transporta dos átomos de sodio con cada Pi.
La capacidad del riñón para responder y modificar la reabsorción de fósforo en
respuesta al estado del fósforo es mediada por la PTH, el FGF23 y las
concentraciones de fósforo circulante. Cuando aumentan las concentraciones séricas
de fósforo (o caen las concentraciones de calcio ionizado en suero a menos de los
valores normales), se libera la PTH desde la glándula paratiroides. La principal
función fisiológica de la PTH es responder a la hipocalcemia con rapidez, lo que
logra en cuestión de minutos aumentando la absorción del calcio tubular renal distal y
reduciendo la reabsorción del fosfato tubular proximal (es decir, bajando el umbral
renal del fosfato). El mecanismo molecular por el cual se da este proceso es una
internalización inducida por la PTH del cotransportador de sodio y fosfato en la
membrana luminal celular tubular renal proximal NaPi-2a. El NaPi-2c también tiene
un papel preponderante en la reabsorción renal del fosfato (v. más adelante) pero no
parece estar regulado tan intensamente como la NaPi-2a.
Las señales intracelulares que median la internalización inducida por la PTH del
NaPi-2a, incluyen la activación inducida por la PTH tanto de la cinasa A como de la
fosfolipasa C. El NaPi-2a se estabiliza en las membrana de borde en cepillo a través
de una proteína de soporte llamada NHERF1 (factor regulador del intercambio
sodio/hidrógeno 1). Se cree que el tratamiento con PTH disocia la NaPi-2a del
NHERF1, con la consiguiente localización del NaPi-2 en depresiones recubiertas de
claterina y luego en endosomas. La internalización de los cotransportadores de NaPi-
2a evita la reabsorción del fósforo y aumenta la excreción urinaria del fósforo (29).
La caída de los niveles de fósforo en suero que resulta, favorece un aumento en el
calcio en suero. En las horas siguientes al aumento en la secreción de PTH, aumenta
la resorción ósea, lo que libera calcio y fósforo a la circulación. El fósforo adicional
no provoca una elevación plasmática del fosfato debido al efecto ya mencionado
sobre el umbral renal.
Las concentraciones séricas elevadas de fosfato, en gran medida debido al estímulo
en la producción de FGF23, suprimen la hidroxilasa 1-α renal, lo cual baja los niveles
de calcitriol circulante y reduce la absorción intestinal de fósforo y calcio. Las bajas
concentraciones séricas de fosfato tienen el efecto opuesto, en este caso bajando los
niveles de FGF23, lo cual estimula la actividad de la enzima hidroxilasa 1-α e
incrementa la producción renal de 1,25(OH)2D y la absorción intestinal del fósforo.
La restricción dietética del fosfato en los seres humanos provoca que aumenten las
concentraciones de calcitriol en un 180% y el aporte suplementario de fosfato baja las
concentraciones en un 29% (30).
El FGF23 baja el umbral renal del fosfato y aumenta la excreción urinaria del
fósforo eliminando la trascripción de los genes del cotransportador NaPi en el túbulo
proximal. Cuando se reduce la actividad de estos transportadores, se dificulta la
reabsorción del fosfato renal y se pier-de más fósforo en la orina. El FGF23 también
321
ERRNVPHGLFRVRUJ
suprime la actividad de la hidroxilasa 1-α en la célula tubular renal proximal a través
de un camino molecular aún desconocido. También induce la enzima renal
hidroxilasa 24 que se encarga de desactivar la 1,25(OH)2D. Estas dos acciones
provocan una caída en las concentraciones séricas de 1,25(OH)2D. En total, el FGF23
aumenta la excreción urinaria y reduce la absorción intestinal de fósforo, las cuales se
combinan para reducir sus concentraciones séricas. Estos efectos son independientes
de los cambios en la PTH o en el calcio en suero. Como se ha constatado, la
señalización de FGF23 requiere la proteína transmembrana Klotho-α (6). La
supresión genética de Klotho en ratones provoca hiperfosfatemia y estos animales
tienen un fenotipo similar a los ratones en los que se ha eliminado el FGF23 (31).
Uno de los enigmas más intrigantes y sin resolver sobre las acciones del FGF23 en la
reabsorción del fosfato en la célula tubular renal proximal es que el Klotho-α no se
expresa por esta célula. El gen Klotho se expresa por la célula tubular renal distal.
Puesto que es necesario para que el FGF23 active el receptor FGFR1c, no queda claro
cómo se logra este proceso. Si bien existe una forma soluble de Klotho, sigue
habiendo controversia y falta de certeza sobre si esta forma puede efectivamente
reemplazar la isoforma transmembrana.
Diversas enfermedades humanas que alteran el meta-bolismo normal del fósforo
son causadas por mutaciones genéticas en el gen del FGF23 (v. detalles más
adelante). De las enfermedades renales en las que se cree que el FGF23 tiene un papel
patógeno, la insuficiencia renal es la más importante. A medida que disminuye la
función renal, se afecta la capacidad del riñón para manejar la carga de fosfato en la
dieta y una vez que la función renal ha disminuido en un 80 %, se desarrolla la
hiperfosfatemia, a menos que se apliquen intervenciones médicas o dietéticas (11).
Los individuos con insuficiencia renal crónica deben restringir su ingesta de fósforo
para reducir el riesgo de hiperfosfatemia. Sin esas medidas preventivas, la
hiperfosfatemia puede provocar calcificación de los tejidos blandos además de
hipocalcemia. Esta enfermedad provoca una elevación compensadora de la PTH que
es conocida como hiperparatiroidismo secundario.
El aumento en el fósforo sérico también se acompaña de un aumento en el FGF23
sérico en un intento inútil por corregir la hiperfosfatemia. El aumento resultante en el
FGF23 sérico suprime la producción renal de 1,25(OH)2D, que afecta la absorción
intestinal de calcio y exacerba la hipocalcemia. Se cree que la alteración en el entorno
iónico hormonal y mineral observado en las insuficiencias renales es responsable de
la enfermedad osteo-muscular y de la calcificación vascular acelerada prevalente en
pacientes con insuficiencia renal (32). En la figura 8-1 se detalla un resumen de la
división del fósforo en todo el cuerpo.
322
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 8-1. Economía del fósforo en el cuerpo humano. Se representa un esquema de la economía del fósforo
en el ser humano para un adulto con equilibrio de fósforo. Bajo estas condiciones, las pérdidas urinarias son
comparables con la absorción neta de fósforo y la deposición ósea de fósforo es igual a la resorción. P,
fósforo.
NECESIDADES DIETÉTICAS DE FÓSFORO
Tradicionalmente, las necesidades dietéticas de fósforo fueron desarrolladas en

conjunto con las de calcio. Las recomendaciones de ingesta dietética de referencia
(DRI) más recientes, publicadas en 1997, no utilizaban este enfoque sino que basaban
los requerimientos en la ingesta de fósforo necesaria para mantener las
concentraciones de fosfato sérico en el límite inferior del rango normal utilizando la
información de Pi sérico y el equilibrio existente. Los requerimientos para niños se
basaban en datos disponibles en infantes que se alimentaban de leche humana como
su principal leche líquida durante el primer año de vida.
Según la fortaleza de los datos disponibles para cada grupo etario, las necesidades
dietéticas de fósforo se presentaron como una ingesta adecuada (AI), necesidad media
estimada (EAR) o ingesta diaria recomendada (RDA). También se estimó un nivel de
ingestión superior tolerable (UL) para niños de 1 año o mayores. En niños menores
de 12 meses de edad, no hubo información suficiente sobre sucesos adversos
vinculados con la ingesta de fósforo, por lo cual no se estableció un UL para este
grupo. Las directrices de 1997 para la ingesta dietética de fósforo se presentan en la
tabla 8-1.
323
ERRNVPHGLFRVRUJ
VALORACIÓN DE LAS NECESIDADES DE FÓSFORO
La ingesta de fósforo por parte de la población estadouni-dense ha tenido una
tendencia ascendente a lo largo de las últimas décadas. Entre 1977 y 1985, las
encuestas nacionales del US Department of Agriculture mostraron un ligero aumento
(~ 8 %) en la ingesta de fósforo. Los datos de suministro y desaparición de alimentos
muestran un aumento aún mayor de aproximadamente un 13 % entre 1980 y 1994. A
pesar de las dificultades en la estimación de la ingesta de alimentos utilizando los
datos de suministro y desaparición y de las limitaciones para valorar los aditivos
alimenticios que contienen fósforo (como ya se ha comentado antes), todo indica que
durante las últimas décadas, el aumento en la ingesta de fósforo es de
aproximadamente un 10 % a un 15 % (11).
Se ha planteado una preocupación sobre la ingesta de fósforo por medio de
refrescos que contienen ácido fosfórico y el posible impacto en la salud ósea. El
324
ERRNVPHGLFRVRUJ
contenido de fósforo de los refrescos es relativamente bajo, unos 50 mg/354 ml de
bebida. El mismo volumen de leche contiene aproximadamente siete veces más de
fósforo. El culpable más probable en los refrescos sería la carga ácida fija impuesta
por el ácido fosfórico y la posibilidad de que sea amortiguada por el mineral óseo. Sin
embargo, los datos epidemiológicos sobre este asunto son diversos y los estudios de
intervenciones a corto plazo no sugieren que sea probable. Quizás el aspecto más
nocivo del consumo de refrescos sea el desplazamiento de bebidas más nutritivas de
la dieta. Los suplementos fosfóricos no son de mucho uso en Estados Unidos (11).
En general, los alimentos con alto contenido proteínico también son altos en
fósforo. Con la posible excepción de los adultos mayores, la mayoría de los
estadounidenses consumen más proteína de la necesaria y, por consiguiente, más
fósforo del necesario. Debido a que la posibilidad de una insuficiencia fosfórica es
tan improbable en adultos que no dependen de terceros, la valoración del estado del
fósforo es quizás menos crítica que la valoración de otros minerales o nutrimentos.
Valoración del estado del fósforo
Los indicadores y técnicas utilizados para valorar el estado del fósforo y para
establecer la AI incluyen el fósforo en suero, el equilibrio fosfórico y la acumulación
total corporal (en condiciones de crecimiento de tejido nuevo).
Los estudios de la división fosfórica en el cuerpo son limitados ya que el fósforo es
monoisotópico y por lo tanto, no existe una abundancia de isótopos estables menores
para realizar una división in vivo y valorar el metabolismo de este mineral. Para
controlar el estado y los requerimientos fosfóricos, se han empleado diversos
indicadores bioquímicos, entre ellos las concentraciones urinarias de fosfato, las
concentraciones plasmáticas de fósforo y el contenido de fosfato en los eritrocitos,
leucocitos y plaquetas. La concentración urinaria de fosfato se utiliza para determinar
las ingestas dietéticas de fósforo bajo condiciones fisiológicas normales. El contenido
de fosfato en los eritrocitos, leucocitos y plaquetas se correlaciona bien con las
concentraciones séricas de fósforo y se emplea como un indicador aceptable del
contenido corporal de fósforo. Otras técnicas para medir el contenido corporal de
fósforo, como la resonancia magnética nuclear y los análisis de activación neutrónica
corporal, son costosos y sus aplicaciones son limitadas.
Si bien el fósforo sérico se utiliza ocasionalmente como índice del estado del
fósforo en el cuerpo, no es un marcador confiable. Como ya se ha planteado, la
concentración sérica de fósforo depende totalmente del umbral renal del fosfato, el
cual bajo condiciones fisiológicas se controla por la PTH pero también recibe la
influencia del FGF23 y otros factores hormonales como la hormona de crecimiento y
las catecolaminas. Los fármacos que ligan el fosfato dietético pueden provocar
hipofosfatemia. De igual manera, los aumentos en el fósforo sérico pueden ser
consecuencia de insuficiencia renal e hipoparatiroidismo, además de la ingestión de
laxantes con contenido de fósforo como Phospho-soda. A pesar de estas limitaciones,
el fósforo sérico se utilizó para establecer la EAR para adultos sanos. Durante los
períodos de crecimiento, el fósforo sérico no es un indicador confiable del estado del
fósforo, por lo que se utilizó el enfoque factorial en infantes, niños y adolescentes
para establecer las necesidades (11). También se pueden utilizar estudios de
equilibrio fosfó-rico para determinar la retención neta de este mineral y cómo varía a
325
ERRNVPHGLFRVRUJ
lo largo del ciclo de vida.
Biodisponibilidad del fósforo
La capacidad de absorber y utilizar el fósforo se ve afectada por la cantidad total de
fósforo presente en la dieta y también por el tipo (orgánico frente a inorgánico),
origen del alimento (animal frente a vegetal) y la proporción de fósforo respecto de
otros componentes dietéticos. Si bien la mayoría de los grupos de alimentos
contienen fósforo, no todas las fuentes dietéticas están biodisponibles. En particular,
el ácido fítico (la forma en que las plantas almacenan el fósforo) no puede ser
digerido porque los seres humanos carecen de la enzima fitasa. La levadura y las
bacterias poseen fitasa y permiten cierta degradación del fitato en el intestino.
La absorción de fósforo también puede verse afectada por otros minerales, entre
ellos el magnesio, aluminio y calcio. Por ejemplo, el uso excesivo de antiácidos que
contienen hidróxido de aluminio puede provocar un agotamiento en el fósforo
especialmente si la dieta habitual es limitada en este mineral. Lo mismo se aplica a
ciertas sales de calcio. Ciertos polímeros sintéticos como el sevelamer se utilizan
como ligantes farmacológicos del fosfato dietético. El impacto de dichos compuestos
sobre la biodisponibilidad del fósforo se utilizó en situaciones humanas en las que era
deseable una reducción en la absorción del fósforo dietético. Por ejemplo, se usan
dosis farmacológicas de acetato de calcio y sevelamer para tratar pacientes con
insuficiencia renal, para ayudar a evitar la hiperfosfatemia.
TRASTORNOS DEL METABOLISMO DEL FÓSFORO

ADQUIRIDOS
Los trastornos del metabolismo del fósforo se pueden caracterizar como genéticos o
adquiridos. Los trastornos adquiridos son aquellos que se presentan a partir de
complicaciones médicas. La prevalencia de trastornos adquiridos es mucho mayor
que la prevalencia de enfermedades asociadas con mutaciones genéticas conocidas en
los reguladores identificados del metabolismo del fósforo.
Enfermedad renal crónica
En la enfermedad renal crónica (CKD) sin tratar, debido a que la tasa de filtración
glomerular baja a menos de 60 ml/m, aumenta con rapidez la frecuencia en la que se
observan hiperfosfatemia, hipocalcemia e hiperparatiroidismo secundario. Debido al
alto peso molecular de los aniones fosfato, los mismos no se dializan de mane-ra
eficaz. Por lo tanto, los pacientes que se someten a hemodiálisis retienen
aproximadamente la mitad del fósforo que consumen. Debido a que el fosfato
dietético no puede ser eliminado con eficacia, se desarrolla la hiperfosfatemia. Los
efectos combinados de la PTH y el FGF23 puede que no logren estimular la
excreción renal del fosfato para compensar la caída en la tasa de filtración
glomerular. Si no se trata, la estimulación crónica de las glándulas paratiroides por
medio de los efectos combinados de una alta concentración sérica de fósforo y una
baja concentración sérica de calcio, tanto por hiperfosfatemia como por una
producción reducida de 1,25 (OH)2D renal, provoca una hiperplasia paratiroidea. El
326
ERRNVPHGLFRVRUJ
hiperparatiroidismo secundario de larga duración puede provocar una hiperplasia
paratiroidea tan grave que se desarrolla una hipercalcemia franca, también llamada
hiperparatiroidismo terciario. La enfermedad ósea metabólica conocida como
osteodistrofia renal es común en pacientes con insuficiencia renal avanzada como
consecuencia del hiperparatiroidismo crónico, la insuficiencia de vitamina D, la
malabsorción de calcio y la acumulación de fracciones tóxicas como los productos
finales de la glicación avanzada (PGA).
En estos pacientes, una ingesta elevada de fósforo intensifica el
hiperparatiroidismo y la osteodistrofia renal y puede incentivar la calcificación
vascular que a su vez propicia posibles complicaciones cardiovasculares. Para evitar
estas complicaciones, se ha trabajado bastante en controlar la cantidad de fósforo
ingerida y absorbida en la dieta de los pacientes con CKD, a la vez que se alien-ta el
consumo de alimentos ricos en calcio. En la práctica, esto es difícil de lograr ya que
los alimentos ricos en calcio (p. ej. lácteos, por ejemplo) también son
prohibitivamente altos en fósforo. De igual manera, la restricción del fósforo dietético
puede limitar los alimentos ricos en proteínas e intensificar el gasto de energía
proteica en este grupo (33). La falta de practicidad en la restricción del fósforo
dietético ha llevado al uso rutinario de medicamentos como ligantes de fósforo para
disminuir la absorción de fósforo intestinal. Como ya se ha planteado antes, algunos
de los fármacos usados con más frecuencia son las sales de calcio, en particular el
acetato de calcio y polímeros como el sevelamer.
Síndrome de inanición y realimentación
Durante los períodos de inanición, se produce la eliminación del fosfato pero las
concentraciones séricas de fósforo permanecen sin cambios como consecuencia de un
aumento del flujo de salida de fósforo desde las células musculares. Después de un
período de inanición, la rehabilitación nutricional agresiva (sea enteral, parenteral u
oral, en particular con hidratos) provoca un síndrome de realimentación que implica
un riesgo potencial de vida. El síndrome de realimentación se reconoció por primera
vez durante la Segunda Guerra Mundial cuando se les brindaba apoyo nutricional
rápido a los pacientes desnutridos. Se observaban hiperglucemia, insuficiencia de
tiamina, hipocalemia e hipomagnesemia como parte del síndrome de realimentación
pero el problema predominante era la hipofosfatemia que provocaba un paro cardíaco
mortal. Una vez que se introduce glucosa al paciente desnutrido como fuente
principal de energía, el aumento en el metabolismo de la glucosa aumenta el uso de
fosfato intracelular en la generación del trifosfato de adenosina (ATP). Este
mecanismo, unido al hecho de que la absorción de glucosa requiere fosfato, provoca
una rápida caída en las concentraciones de fosfato extracelular.
Para bajar el riesgo de esta complicación, se deben controlar con mucha atención
las concentraciones séricas de fósforo (además del estado del potasio, magnesio y
líquidos), se debe suplementar fósforo según sea necesario. También son importantes
y como tal, se deben reconocer otros factores que pueden precipitar el síndrome de
realimentación, como vómitos o diarrea prolongados, ayuno prolongado en un
paciente posoperatorio, cáncer, enfermedades de malabsorción gastrointestinal y
alcoholismo (34).
327
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Enfermedad metabólica ósea del prematuro
Las insuficiencias minerales en infantes prematuros son comunes por una gran
variedad de razones: aumento en las necesidades nutricionales para el crecimiento,
alimentación enteral inadecuada o tardía, nutrición parenteral, leche humana sin
fortificar, malabsorción y uso de fármacos (corticosteroides, furosemida y
metilxantinas). La disminución en la mineralización ósea suele ser una consecuencia
de estas insuficiencias y en este grupo etario se conoce como osteopenia del
prematuro. Se cree que este problema se presenta en casi una cuarta parte de los
infantes de muy bajo peso al nacer, por debajo de 1 500 g y la incidencia se duplica
en aquellos por debajo de 1 000 g (35). La insuficiencia de fósforo es una de las
causas prima-rias de la osteopenia del prematuro. La leche humana contiene
aproximadamente unos 150 mg/l de fósforo. Si bien esta cantidad es adecuada para la
mineralización ósea en infantes nacidos a término, la leche humana sin fortificar es
inadecuada para satisfacer los altos requerimientos de calcio y fósforo de los infantes
prematuros, en especial aquellos que pesan menos de 1 500 g. Para evitar esta
complicación y ayudar a satisfacer estos requerimientos, se pueden añadir
fortificadores minerales a la leche humana (36).
Causas médicas de la hipofosfatemia
Son muchos los trastornos médicos comunes que pueden causar una hipofosfatemia.
Uno de ellos es la cetoacidosis diabética (CAD). La hipofosfatemia se observa con
frecuencia durante el tratamiento de la CAD debido a que la administración de
insulina hace que ingresen glucosa y fosfato a las células y provoca una rápida caída
del fosfato plasmático extracelular. Esta caída normalmente es auto-limitante y no se
asocia con hallazgos clínicos, aunque se recomienda en ocasiones un aporte
suplementario cautelar con fósforo cuando la concentración sérica cae por debajo de
2 mg/dl.
La hipofosfatemia leve también puede presentarse como una consecuencia común
y generalmente asintomática del hiperparatiroidismo. La hipofosfatemia se produce a
partir de concentraciones elevadas de PTH circulante que bajan el umbral renal del
fosfato, como ya se ha plan-teado antes. El síndrome de Fanconi también puede
provocar hipofosfatemia. Esta enfermedad puede adquirirse o heredarse y causa un
defecto en la recuperación renal de diversos filtrados, entre ellos el fosfato, que puede
ocasionalmente provocar un gasto de fosfato clínicamente significativo.
Algunos tumores pueden producir FGF23 y causar hipofosfatemia,
concentraciones suprimidas de 1,25 (OH)2D y osteomalacia en adultos y raquitismo
en niños, también llamada osteomalacia oncógena. Estos tumores suelen ser difíciles
de hallar pero una vez que son localizados y extirpados, la enfermedad desaparece
por completo.
Diversos medicamentos que deterioran la absorción intestinal del fosfato también
pueden causar hipofosfatemia. Algunos de ellos son los antiácidos con contenido de
aluminio. La eliminación del fosfato inducida por los antiácidos sucede solamente
cuando hay una ingestión excesiva de antiácidos y también en un cuadro de
implicación dietética adversa (37).
328
ERRNVPHGLFRVRUJ
TRASTORNOS GENÉTICOS DEL METABOLISMO DEL FÓSFORO
Los trastornos genéticos del metabolismo del fosfato han proporcionado valiosa
información sobre el metabolismo normal del fosfato y gran parte de la comprensión
que actualmente se tiene de la fisiología del fosfato proviene del estudio de
enfermedades genéticas inusuales caracterizadas por hiperfosfatemia o
hipofosfatemia (7, 38, 39). A continuación se revisan algunas de esas enfermedades
genéticas.
Raquitismo hipofosfatémico ligado a X
El raquitismo hipofosfatémico ligado a X (RHFX) es provocado por una pérdida de la
función en el gen PHEX (gen regulador del fosfato con homologías a las
endopeptidasas del cromosoma X). La pérdida del PHEX provoca un aumento
crónico del FGF23 que, a su vez, causa una pérdida de por vida de fosfato y una
hipofosfatemia que se evidencia bioquímicamente en los primeros 6 a 12 meses de
vida. En la niñez, esta pérdida crónica de fosfato provoca raquitismo. La
hipofosfatemia crónica se ve aún más intensificada por la represión concomitante de
la hidroxilasa 1-α y los bajos niveles de 1,25 (OH)2D circulante. En adultos, el RHFX
se caracteriza por la osteomalacia, las seudofracturas y una tendencia a mineralizar
ligamentos y tendones (llamada entesopatía). La enfermedad dental y la pérdida
progresiva del oído también son frecuentes en adultos con este trastorno.
Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante
El raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR) es otro trastorno
genético caracterizado por una mutación en la molécula del FGF23 mismo que
provoca que esta proteína se vuelva resistente a la degradación proteolítica normal.
Este cambio produce una acumulación de FGF23 en la circulación que, a su vez,
causa hipofosfatemia y eliminación de la actividad de la hidroxilasa1-α. El ADHR
tiende a ser algo menos grave y manifestarse a mayor edad que el RHFX.
Raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo
Se describe un tercer síndrome heredado de hipofosfatemia: el raquitismo
hipofosfatémico autosómico recesivo (ARHR). Esta rara enfermedad es provocada
por mutaciones de pérdida de función en una proteína llamada proteína 1 de la matriz
de la dentina (DMP1) que está expresada por los osteocitos. El ARHR también se
vincula con concentraciones séricas elevadas de FGF23.
Raquitismo hipofosfatémico hereditario con hipercalciuria
Los trastornos primarios de la reabsorción renal del fosfato pueden provocar
hipofosfatemia. Una de esas enfermedades es el raquitismo hipofosfatémico
hereditario con hipercalciuria (RHHH), una enfermedad rece-siva autosómica que se
manifiesta en la niñez a través de raquitismo hipofosfatémico, hipercalciuria y a
menu-do con debilidad muscular asociada. A diferencia del RHFX, en el cual la
sobreproducción de FGF23 provoca una eliminación de la hidroxilasa1-α, los niveles
de 1,25 (OH)2D en el RHHH son claramente elevados. Este hallazgo explica la
hipercalciuria y la frecuente aparición de cálculos renales en pacientes con RHHH.
329
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las concentraciones de FGF23 son normales en esta enfermedad y la base genética
del RHHH son las mutaciones de pérdida de función en el transportador renal de
fosfato NaPi-2c. Estos pacientes son tratados exitosamente sólo con suplementos de
fósforo.
Calcinosis tumoral
La calcinosis tumoral es una enfermedad hereditaria como un trastorno recesivo
autosómico y se caracteriza por altas concentraciones séricas de fosfato, altas
concentraciones de 1,25 (OH)2D y concentraciones séricas normales de calcio. La
combinación de una alta concentración sérica de fosfato con una concentración sérica
normal de calcio provoca un producto mineral iónico alto y una calcificación
heterotópica, que se observa normalmente en las superficies extensoras de las
articulaciones, especial-mente aquellas propensas a sufrir traumatismos. Un subgrupo
de individuos con esta enfermedad posee mutaciones desactivadoras en el gen que
codifica la transferasa de N-acetilgalactosamina (GALNT3). La GALNT3 es
responsable de la glicosilación del FGF23, que constituye una modificación
postraduccional crítica de esta hormona. Ante la ausencia de la función de la
GALNT3, las concentraciones circulantes de FGF23 son bajas, lo cual provoca un
aumento en la reabsorción tubular renal del fosfato y altas concentraciones séricas de
1,25 (OH)2D.
RESUMEN
El fósforo es un mineral ubicuo en el cuerpo humano. A pesar de su importancia en la

fisiología humana, sólo en los últimos tiempos se dilucidaron muchos aspectos del
meta-bolismo del fósforo. En particular, se sabe actualmente que el FGF23 es una
hormona que participa en la regulación de la homeostasis del fosfato. Estos avances
han destacado la complejidad de la regulación sistémica del fósforo y han abierto
nuevas áreas para la investigación. A pesar de los avances en la regulación del
metabolismo del fosfato, los biomarcadores del estado del fósforo siguen siendo
limitados y hace falta más investigación para entender plenamente el impacto del
estado del fósforo en los resultados sanitarios a largo plazo y el riesgo de
enfermedades crónicas.
330
ERRNVPHGLFRVRUJ
9 MAGNESIO1
ROBERT K. RUDE†
Interacciones enzimáticas
Modificación estructural de ácidos nucleicos y membrana
Canales Iónicos
COMPOSICIÓN Y HOMEOSTASIS DEL CUERPO
Composición
Homeostasis celular
Homeostasis del cuerpo
VALORACIÓN DE LAS NECESIDADES DE MAGNESIO
Valoración de la ingestión de magnesio
Valoración de la ingestión de magnesio en la dieta
VALORACIÓN DEL ESTADO DE MAGNESIO
Procedimientos analíticos
Valoración clínica
FACTORES DE RIESGO Y CAUSAS DE LA INSUFICIENCIA DE MAGNESIO
Prevalencia
Trastornos gastrointestinales
Trastornos renales
Diabetes mellitus
Otros trastornos
PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA INSUFICIENCIA DE MAGNESIO
Insuficiencia de magnesio de moderada a grave
Insuficiencia de magnesio latente crónica
ATENCIÓN EN EL AGOTAMIENTO DE MAGNESIO
Adolescentes y adultos
Infantes y niños pequeños
EXCESO DE MAGNESIO O TOXICIDAD
Causas de la hipermagnesemia
Presentación clínica del exceso de magnesio
Manejo de la hipermagnesemia
1Abreviaturas: AAS, espectrometría de absorción atómica; IAM, infarto agudo de miocardio; ATP,
trifosfato de adenosina; Ca, calcio; cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; DRI, ingestión de referencia en
la dieta; EGF, factor de crecimiento epidérmico; IP3, trifosfato de inositol; ISIS-4, fourth International Study
of Infarct Survival; K, potasio, LIMIT-2, second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial, Mg,
magnesio; Na, sodio, NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey; PGF1α, prostaglandina
F11a; PGI2, prostaciclina, PTH, hormona paratiroidea, RDA, ingestión diaria recomendada, UL, nivel de
ingestión superior tolerable.
† fallecido.
El magnesio (Mg) desempeña un papel esencial en una amplia gama de reacciones

biológicas fundamentales. Por lo tanto, no es sorprendente que la insuficiencia de
magnesio pueda conducir a síntomas clínicos graves. Kruse y cols. (1) hicieron las
331
ERRNVPHGLFRVRUJ
primeras observaciones sistemáticas de la insuficiencia de magnesio en ratas y perros
en la década de 1930. La primera descripción de insuficiencia clínico en seres
humanos, publicado en 1934, involucró un número pequeño de pacientes con diversas
enfermedades subyacentes (2). A principios de la década de 1950, Flink (3) inició
estudios que documentan el agotamiento de este ión en pacientes con alcoholismo y
en pacientes que recibían soluciones intravenosas sin magnesio. Aunque las dietas
que normalmente consumen los estadounidenses saludables contienen menos
magnesio que la ingesta diaria recomendada (RDA) (4), no parecen conducir al
agotamiento sintomático de magnesio. Algunos trastornos clínicos, sin embargo,
como se analiza en este capítulo, se han asociado con una dieta baja en magnesio.
El magnesio se encuentra ampliamente distribuido en la naturaleza y es el octavo

elemento más abundante en la tierra y el segundo catión más abundante en el agua de
mar (5, 6). El magnesio es el cuarto catión más abundante en el cuerpo y el segundo
catión intracelular con mayor prevalencia (5, 6). Debido a su carga positiva, el
magnesio se une a moléculas cargadas negativamente. La mayo-ría del magnesio
intracelular se une a los ribosomas, membranas y otras macromoléculas en el citosol
y el núcleo.
Interacciones enzimáticas
El magnesio está implicado en más de 300 reacciones metabólicas esenciales (7). El
ion magnesio (Mg2+) forma complejos con una variedad de moléculas orgánicas.
Mg2+ es esencial para muchas reacciones enzimáticas y tiene dos interacciones
generales: (a) Mg2+ se une al sustrato, formando de ese modo un complejo con el que
la enzima interactúa, como en la reacción de las cinasas con trifosfato de adenosina
de magnesio (MgATP) y (b) Mg2+ se une directamente a la enzima y altera su
estructura o realiza una función catalizadora (p. ej., exonucleasa, topoisomerasa y las
polimerasas de ARN y ADN) (6, 8, 9). En general, la acción predominante del
magnesio está relacionada con la utilización de ATP. El ATP tiene una posición
estratégica como “energía libre” intercambiable para casi todos los procesos
celulares, porque suministra fosfato de alta energía. Existe en todas las células,
principalmente como MgATP2-. Por lo tanto, el magnesio es indispensable para la
función del ciclo glucolítico, ciclo del ácido cítrico, cinasas de proteínas, polimerasas
de ARN y ADN, metabolismo de los lípidos y activación de aminoácidos, además de
desempeñar un papel clave en el monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y en el
sistema de segundo mensajero, fosfolipasa C (5, 6, 10-12).
Modificación estructural de ácidos nucleicos y membrana
Otro papel importante del magnesio es su capacidad para formar complejos con
ácidos nucleicos. La estructura del fosfato de ribosa de los ácidos nucleicos cargada
negativamente, tiene una alta afinidad con Mg2+; la estabilización resultante de
numerosos ribonucleótidos y desoxirribonucleótidos induce importantes cambios
físicoquímicos que afectan el mantenimiento, la duplicación y la transcripción del
332
ERRNVPHGLFRVRUJ
ADN (6-9, 13). Además, la unión de Mg2+hidratado por transferencia de ARN
(ARNt) y ARNt modificado y sus análogos de ADN, conduce a estructuras que no
pueden ser duplicadas por la unión de otros metales (6-9, 13). Magnesio, calcio
(Ca2+) y algunos otros cationes reaccionan con fosfatos y carboxilatos polianiónicos
hidrófilos de los diversos componentes de la membrana para estabilizarla y, por lo
tanto, afectar la fluidez y permeabilidad. Este proceso influye en los canales iónicos,
transportadores y transductores de señal (5, 6, 10-12).
Canales iónicos
Los canales iónicos constituyen una clase de proteínas a través de la membrana de la
célula, que permite el paso de iones en o fuera de las células cuando los canales están
abiertos. Los canales iónicos se clasifican de acuerdo con el tipo de iones que
permiten el paso, tales como sodio (Na+), potasio (K+) o calcio (Ca2+) (14).
Mg2+desempeña un papel importante en la función de ciertos canales iónicos. Un
déficit de magnesio produce disminución de potasio (K+) (14). Mg2+ es necesario
para el transporte activo de K+ a partir de células de ATPasa de Na+/K+ (15). Otro
mecanismo para la pérdida de K+ es un aumento en el flujo de salida de las células a
través de otros canales de K+ sensibles a Mg2+, como se observa en el sistema
osteomuscular y el músculo cardíaco (16, 17). Por lo tanto, la insuficiencia en Mg2+
conduce a la reducción de K+ intracelular. El efecto arritmogénico de la insuficiencia
de magnesio, como se discute más adelante, puede estar relacionado con su efecto
sobre el K+intracelular (14).
El magnesio es el bloqueador fisiológico natural de los canales de calcio. Durante
el agotamiento de magnesio, el Ca2+ intracelular se eleva. Esto puede ser el resultado
tanto del aumento de Ca2+ extracelular como de la liberación de Ca2+ de los depósitos
intracelulares. Se ha demostrado que Mg2+ disminuye el flujo interior de Ca2+ a
través de los canales lentos de calcio (15). Además, Mg2+ disminuye el transporte de
Ca2+ fuera del retículo endoplasmático en las células del citosol. El trifosfato de
inositol (IP3) tiene una capacidad inversa para liberar Ca2+ de los depósitos
intracelulares en respuesta a cambios en las concentraciones de Mg2+ y ello también
contribuye a una elevación en el Ca2+ intracelular durante la disminución de Mg2+
(12).
333
ERRNVPHGLFRVRUJ
COMPOSICIÓN Y HOMEOSTASIS DEL CUERPO
Composición
La distribución de magnesio en diferentes compartimentos corporales de los
individuos adultos aparentemente sanos, se resume en la tabla 9-1. Aproximadamente
el 60 % del magnesio está en el esqueleto, dos terceras partes están dentro de la capa
de hidratación y la tercera está en la superficie de los cristales (18). Esto puede servir
como un depósito para el mantenimiento de magnesio extracelular e intracelular. Sólo
el 1 % de magnesio se encuentra en el líquido extracelular; el resto es intracelular
(19).
Homeostasis celular
El magnesio se encuentra mayormente en el compartimento intracelular y se une a las
proteínas y a las moléculas de carga negativa. Cantidades importantes de magnesio se
encuentran en el núcleo, las mitocondrias, el retículo endoplasmático y
334
ERRNVPHGLFRVRUJ
sarcoplasmático y el citoplasma (5, 6, 20). Se ha informado que la concentración total
de magnesio celular puede variar entre 5 mm y 20 mm (15). Del 90 % al 95 % de
magnesio citosólico se encuentra unido a proteínas tales como ATP, difosfato de
adenosina (ADP), citrato, proteínas y ácidos nucleicos. El resto es Mg2+ libre, que
constituye del 1 % al 5 % del magnesio celular total (15, 21). La concentración de
Mg2+ ionizado libre en el citoplasma de células de mamíferos ha variado de 0,5 mm a
1,0 mm, similar al Mg2+ ionizado circulante (6, 15). La concentración de Mg2+ en el
citoplasma de la célula se mantiene relativamente constante, incluso cuando la
concentración en el líquido extracelular se altera experimentalmente a
concentraciones no fisiológicas ya sean altas o bajas (22). La constancia relativa de
Mg2+ en el medio intracelular se atribuye a la limitada permeabilidad de la membrana
plasmática al magnesio y a la operación de las proteínas específicas de transporte de
magnesio, que regulan las tasas a las que el magnesio se absorbe o se extrude de las
células (5, 6, 15). El mantenimiento de una concentración intracelular normal de
Mg2+ requiere que el magnesio se transporte activamente fuera de la célula (15). El
transporte de magnesio hacia dentro o fuera de las células parece necesitar la
presencia de sistemas de transporte mediados por portadores. El flujo de salida de
magnesio de la célula parece estar acoplado al transporte de sodio y requiere la
extrusión de sodio mediante ATPasa de Na+/K+ (15). Existen indicios de un flujo de
salida de magnesio independiente de sodio (7, 15). El flujo de entrada de magnesio
parece estar relacionado con el transporte de sodio pero por un mecanismo diferente
al del flujo de salida (15, 23). Se han clonado al menos siete canales transmembrana
de Mg2+ (24). Éstos incluyen NIPA2 (25) y MagT1 y TUSC3 (26). Los estudios
sobre enfermedades hereditarias humanas (v. más adelante) han identificado
paracelina1 (claudina 16), claudina 19 y dos miembros de la familia de canales
receptores potenciales transitorios, TRPM6 y TRPM7 (27-29). TRPM6 se expresa en
el riñón y TRPM7 se expresa constitutivamente (28). Los tejidos varían con respecto
a las tasas a las que se produce el intercambio de magnesio y el porcentaje del total de
magnesio, que es fácilmente intercambiable (7). La tasa de intercambio de magnesio
en corazón, hígado y riñón excede la del sistema osteomuscular, linfocitos,
eritrocitos, encéfalo y testículos.
Los procesos que mantienen o modifican las relaciones entre el magnesio total e
ionizado interno y externo se desconocen por completo. Los cambios en Mg2+
citosólico regulan algunos canales (TRPM6 y TRPM7) (24). El transporte de
magnesio en células de mamíferos puede tener la influencia de factores hormonales y
farmacológicos (15). El flujo de salida de Mg2+ se estimuló después de un período
corto de exposición del corazón e hígado o timocitos de rata perfundidos y aislados a
los agonistas α y β y cAMP permeable (30, 31). La activación de la proteína cinasa C
por diacilglicerol o por ésteres de forbol, estimula el flujo de entrada de Mg2+ y no
altera su flujo de salida (32). Se ha demostrado que el factor de crecimiento
epidérmico (EGF) aumenta el transporte de Mg2+ a la línea de células del músculo
liso vascular (33). Se encontró que la insulina y dextrosa aumentan la captación de
28Mg por varios tejidos, incluyendo el sistema osteomuscular y el músculo cardíaco
(5, 6). El mecanismo de transporte de magnesio inducido por insulina, es
335
ERRNVPHGLFRVRUJ
probablemente el resultado de un efecto sobre la proteína cinasa C (5, 6). Un
transporte de magnesio inducido por insulina en las células, podría ser uno de los
factores responsables de la caída en la concentración de magnesio sérico observado
durante el tratamiento con insulina de la cetoacidosis diabética (34). Los
investigadores han planteado la hipótesis de que este sistema de captación de
magnesio regulado hormonalmente, controla la concentración intracelular de Mg2+ en
compartimentos celulares subcitoplasmáticos. La concentración de Mg2+ en estos
compartimentos, serviría entonces para regular la actividad de las enzimas sensibles
al magnesio. Un esquema general de la homeostasis celular de magnesio se muestra
en la figura 9-1.
Homeostasis del cuerpo
La homeostasis mineral de los individuos depende de las cantidades ingeridas, la
eficiencia de absorción y excreción intestinal y renal y todos los demás factores que
los afectan. La figura 9-2 muestra un esquema de equilibrio de magnesio humano.
Ingestión dietética
El magnesio se distribuye ampliamente en alimentos de origen vegetal y animal pero
en diferentes concentraciones. Verduras, frutas, cereales y productos de origen animal
representan aproximadamente el 16 % cada uno, los productos lácteos aportan el 20
% en los adolescentes y el 10 % en las personas mayores de treinta años (35). El
censo CSFII (US Department of Agriculture Continuing Survey of Food Intakes by
Individuals) de 1994, indicó que la ingesta media diaria de magnesio fue de 323 mg
en niños y hombres y 228 mg en niñas y mujeres, hallazgos similares a los del censo
NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey). Estos valores son
más bajos que la RDA actual de aproximadamente 420 mg para niños y hombres y
320 mg para niñas y mujeres (4). De hecho, los investigadores han sugerido que el 75
% de los residentes de Estados Unidos tiene una ingesta dietética de magnesio
inferior a la ingesta diaria recomendada (v. el análisis posterior de las necesidades de
magnesio y http://ods.od.nih.gov/factsheets/magnesium.asp).
Absorción intestinal
Se han revisado los mecanismos moleculares de la homeostasis de magnesio (36). En
los seres humanos, los sitios primarios de la absorción de magnesio intestinal son el
yeyuno y el íleon, si bien la absorción puede ocurrir en otros sitios, incluyendo el
colon (37). En una ingestión dietética normal de magnesio, se absorbe del 30 % al 40
%. Después de la ingestión oral, 28Mg aparece en la sangre en el término de una hora,
se estabiliza a una tasa del 4 % al 6 %/h a partir de la segunda hora hasta la octava, a
continuación, disminuye rápidamente y cesa en la décima hora (38). La absorción de
magnesio tiene tanto un mecanismo paracelular pasivo como un proceso de transporte
activo (fig. 9-3). El mecanismo paracelular depende de una diferencia de potencial
generada por el transporte transcelular de sodio y representa aproximadamente el 90
% de la absorción intestinal de magnesio (37). Un canal de proteína de transporte
específica de magnesio, TRPM6 (28), representa el resto de la absorción de magnesio
336
ERRNVPHGLFRVRUJ
y puede recibir la influencia de ciertas hormonas (39). La absorción de magnesio
como una función de la captación es curvilínea (fig. 9-3), y este patrón refleja el
proceso saturable activo y la difusión pasiva. La absorción neta de magnesio aumenta
con su ingestión; sin embargo, la absorción fraccionada de magnesio disminuye.
Cuando se ingirieron pequeñas cantidades de magnesio en la forma de una comida
estándar complementada con cantidades variables de magnesio (40), la absorción
fraccionada cayó progresivamente desde aproximadamente el 65 % al 70 % con la
ingesta de entre 7 mg y 36 mg (0,3 mmoles a 1,5 mmoles) al 11 % al 14 % con la
ingesta de 960 mg a 1 000 mg (40 mmoles).
Figura 9-1. Esquema de la regulación de la homeostasis del Mg2+ celular en la célula de mamíferos. Se
señalan las vías para la liberación del Mg2+ (sección superior) y para su captación (sección inferior).
Mediante la estimulación proporcionada por los agonistas adrenérgicos β, el monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP) se incrementa en el citosol, lo cual modula la translocasa del nucleótido adenina mitocondrial y
aumenta el flujo de salida del Mg2+ de la mitocondria por medio del intercambio de un trifosfato de adenosina
de magnesio (MgATP) por un difosfato de adenosina (ADP). La activación de los receptores muscarínicos (en
las células cardíacas) o de los receptores de vasopresina (en el hígado) puede estimular el mecanismo de
entrada del Mg2+ por reducción de cAMP, o bien, mediante el aumento de la actividad de la proteína cinasa C
(pK C) por el diacilglicerol (D.G.). La activación del receptor de vasopresina se acopla con la producción de
trifosfato de inositol (IP3) a partir de bifosfato de fosfatidinisol, que induce la liberación de calcio (Ca2+)
desde el retículo endoplasmático (E.R.) o el retículo sarcoplasmático (S.R.). La liberación del Ca2+ se
relaciona con el ingreso del Mg2+ o con la redistribución de Mg en el núcleo o en el retículo. Na+, sodio.
(Adaptado con autorización de Romani A, Marfella C, Scarpa A. Cell magnesium transport and homeostasis:
role of intracelular compartments. Miner Electrolyte Metab 1993; 19:282-9.).
Los datos sobre la fracción de absorción de los estudios de equilibrio utilizando
diferentes dietas han sido muy variables, oscilando desde el 35 % al 70 % (41). Al
337
ERRNVPHGLFRVRUJ
evaluar periódicamente durante un año en su medio habitual a adultos cuyas dietas
fueron seleccionadas por ellos mismos, la fracción promedio absorbida fue del 21 %
con una ingestión media de 323 mg (13,4 mmol) en los hombres y del 27 % con una
ingestión media de 234 mg (9,75 mmol) en las mujeres (42).
Biodisponibilidad
La absorción fraccionada de magnesio ingerido por personas saludables está
influenciada no sólo por su concentración en la dieta, sino también por la presencia
de componentes dietéticos que inhiben o promueven la absorción. A partir de
estudios de equilibrio a largo plazo en individuos saludables, se ha encontrado que la
ingestión creciente de calcio por vía oral no afecta de manera significativa la
absorción o retención de magnesio (43). Se han relacionado las cantidades crecientes
de magnesio en la dieta con la disminución de la absorción de calcio (44) o con
ningún efecto (45). Aunque el aumento de la ingestión de magnesio puede no afectar
la absorción intestinal de calcio, ciertos mecanismos tubulares renales pueden
aumentar la excreción del mismo (40).
Algunos informes mostraron la disminución de la absorción de magnesio
relacionada con el consumo elevado de fósforo de la dieta, mientras que otros no
encontraron ningún efecto consistente (46). Se ha observado que con el incremento
de la cantidad de magnesio absorbible por vía oral disminuye la absorción de fosfato,
tal vez como consecuencia de la formación de fosfato de magnesio insoluble (40). Sin
embargo, la disminución de la absorción de magnesio relacionada con la ingestión
elevada de fosfato no cambió el equilibrio de magnesio, debido a una disminución
concomitante de la excreción de magnesio por la orina (40).
Un aumento en la ingestión de cinc (de 12 mg a 142 mg/día) redujo de manera muy
importante la absorción y el equilibrio de magnesio (47). El agotamiento de vitamina
B6 inducido en mujeres jóvenes se asoció con un equilibrio negativo de magnesio
debido a una mayor excreción urinaria (48). La presencia de cantidades excesivas de
ácidos grasos libres y de oxalato también puede perjudicar la absorción de magnesio
(49).
En algunos informes se expone que una mayor ingestión de fibra dietética
disminuye el aprovechamiento de magnesio en los seres humanos, presumiblemente
por reducción de la absorción. No obstante, la introducción de variables no
controladas, incluso las múltiples diferencias entre los componentes de la dieta
además del contenido de fibra, complica la interpretación de los datos (46). Cuando
se añadió fibra aislada a una dieta basal, los efectos de la propia fibra fueron
negativos para la fibra de cebada desfitinizada (50) y positivos para la celulosa (51).
Absorbilidad de sales de magnesio
338
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Figura 9-2. Homeostasis del magnesio (Mg) en el ser humano. Representación esquemática de la
transformación metabólica en la que se indica (a) su absorción desde el tubo alimentario, (b) su distribución
en el hueso y (c) su dependencia en el riñón para la excreción. La homeostasis depende de la integridad de los
procesos de absorción intestinal y renal. (Adaptado con autorización de RK Rude. Magnesium homeostasis.
En: Bilezikian JB, Raisz L, Rodan G, eds Principles of Bone Biology. 3rd ed. San Diego: Academic Press,
2008:487-513)
Figura 9-3. Absorción neta de magnesio (Mg) y calcio (Ca) en el ser humano saludable. Los datos se
339
ERRNVPHGLFRVRUJ
obtuvieron bajo las condiciones descritas en la referencia 39 y en el texto. Los valores promedio S.E. se
indican con barras verticales. Los datos de la absorción de magnesio son una función representada por una
curva compatible con un proceso saturable (a, >10 meq/comida en este estudio) y una función lineal que
refleja la difusión pasiva con un mayor consumo. (Adaptado con autorización de Fine KD, Santa Ana CA,
Porter JL et al, Intestinal absorption of magnesium from foods and supplements. J Clin Invest 1991; 88:396-
402)
Una variedad de sales de magnesio que incluyen óxido, hidróxido, citrato, cloruro,
gluconato, lactato y aspartato se encuentran disponibles como suplementos dietéticos.
La absorción fraccionada de una sal depende de su solubilidad en los líquidos
intestinales y de la cantidad ingerida; se ha observado que una cantidad de 5 mmol
(120 mg) de acetato en cápsulas de gelatina es una dosis óptima en tér-minos de
absorción neta (40). La absorción de cloruro de magnesio en grageas con cubierta
entérica es un 67 % menor que la de acetato en cápsulas de gelatina (41). En un
estudio, se encontró que el citrato de magnesio tiene gran solubilidad, incluso en el
agua, en tanto que el óxido de magnesio era poco soluble, aún en soluciones ácidas;
se demostró una mejor absorción de la sal de citrato en los seres humanos (52). Sin
embargo, se demostró poca diferencia en la absorción de otras sales (53). En dosis
grandes, el óxido de magnesio y varias de sus sales actúan como laxantes osmóticos,
con diarrea resultante; el médico que se enfrenta a un paciente con diarrea de causas
inciertas, debe considerar la medición de magnesio en las heces (45).
Figura 9-4. Reabsorción de la fracción de magnesio (Mg2+) filtrada en los segmentos de la nefrona. El
porcentaje de absorción de Mg2+ filtrado se determinó mediante técnicas de micro-punción en diferentes
animales de laboratorio a medida que el magnesio avanzaba a través de la nefrona. Aproximadamente del 15
% al 20 % del Mg2+ se reabsorbe en el túbulo contorneado proximal. El sitio principal para la reabsorción
Mg2+ es la rama gruesa ascendente del asa de Henle, sobre todo en su porción cortical. En este punto, el 65 %
al 75 % del Mg2+ abandona la luz tubular. En el túbulo contorneado distal, el 5 % al 10 % del Mg2+ se
reabsorbe. (Adaptado con autorización de Cole DE, Quamme GA. Inherited disorders of renal magnesium
handling. J Am Soc Nephrol 2000. 11:1937-47).
340
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Regulación de la absorción intestinal de magnesio
No se ha descrito ninguna hormona o factor que regule la absorción intestinal de
magnesio, si bien varias hormonas pueden influir en el canal de TRPM6, como se
discutió anteriormente. Se ha demostrado en diferentes estudios que la vitamina D y
sus metabolitos activos aumentan la absorción intestinal de magnesio (37). El
1,25(OH)2 (dihidroxicolecalciferol, también denominado calcitriol), la forma activa
de la vitamina D, aumenta la absorción intestinal en individuos normales y en
pacientes con insuficiencia renal crónica (54). En estudios de equilibrio, la vitamina
D aumentó la absorción de magnesio intestinal, pero mucho menos que el calcio, y no
afectó su equilibrio medio (54). En pacientes con alteración de la absorción de calcio
derivada de una enfermedad intestinal que recibieron vitamina D, sólo se observaron
pequeños incrementos en la absorción de magnesio en comparación con el calcio
(54). Los individuos sin calcitriol detectable en el plasma absorbieron magnesio y, en
contraste con la absorción de calcio, no hubo relación significativa entre el calcitriol
plasmático y la absorción de magnesio (54).
Regulación renal
Filtración y absorción tubular renal. El riñón es el órgano clave en la regulación
de la homeostasis de magnesio. La manipulación de magnesio es un proceso de
filtración y reabsorción. El riñón desempeña un papel decisivo en la excreción del
magnesio que no retienen los tejidos para el crecimiento o el recambio (55).
Alrededor del 10 % (como 100 mmol o 2 400 mg) del magnesio total del cuerpo se
filtra normalmente todos los días a través del glomérulo en un adulto saludable; de
esta cantidad, sólo aproximadamente el 5 % se excreta en la orina. Cerca del 75 % del
magnesio sérico es ultrafiltrable en los glomérulos. La fracción absorbida de la carga
filtrada en los diferentes segmentos de la nefrona, se resume en la figura 9-4. La
paracelina 1 (claudina 16) y la claudina 19 pare-cen mediar este transporte (27, 28).
El túbulo contorneado distal reabsorbe del 5 % al 10 % del magnesio filtrado a través
de una vía transcelular activa. Diferentes proteínas pueden estar involucradas, incluso
el cotransportador de cloruro de sodio (28). TRPM6 también se expresa en el túbulo
distal. Las mutaciones de TRPM6 conducen a una menor absorción intestinal y a la
pérdida renal de magnesio (27-29).
Influencias hormonales y otros reguladores de la absorción. Los estudios
experimentales en roedores muestran que, cuando se añaden arginina, vasopresina,
glucagon, calcitonina, hormona paratiroidea (PTH) y (en menor grado) un agonista
adrenérgico e insulina a la parte ascendente del asa de Henle o al túbulo proximal del
glomérulo, aumenta de forma significativa la absorción de magnesio (55, 56). La
importancia fisiológica de estas observaciones, sin embargo, no está clara. Para
probar que el equilibrio de magnesio se regula normalmente por hormonas sería
necesario que, mediante ciertos cambios en la concentración de magnesio sérico, se
liberaran una o más de estas hormonas en la sangre y actuaran sobre el túbulo (56).
341
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Aunque los mecanismos reguladores no están claros, algunas circunstancias
afectan la absorción, sobre todo en la rama gruesa ascendente. La inhibición se
produce con hipermagnesemia e hipercalcemia (55). Se cree que ello ocurre debido a
que estos cationes se unen a un receptor sensible al calcio en el aspecto basolateral de
las células tubulares; este proceso disminuye la tensión transepitelial y, por lo tanto,
reduce la absorción paracelular tanto de magnesio como de calcio. Al disminuir la
ingestión de magnesio en animales de laboratorio y seres humanos se reduce con
rapidez la excreción de magnesio, aún antes de que la concentración de magnesio
plasmático y sérico descienda por debajo de los valores normales, un hallazgo que
sugiere una adaptación renal a la insuficiencia de magnesio (55).
Fuentes en los tejidos

El magnesio extracelular e intracelular, y el que se encuentra en el hueso, disminuyen
durante el agotamiento de magnesio. El hueso puede servir como un importante
reservorio para el magnesio. Los cambios en la cresta ilíaca del ser humano indican
un amplio intervalo de pérdida durante el agotamiento, con un promedio en peso del
18 % o 1,2 mmol/kg de peso corporal (57). En ratas y ratones jóvenes con
insuficiencia de magnesio, la principal pérdida corporal es ósea (~ 30 % del magnesio
en el hueso) con pérdida mucho menor del músculo; sin embargo, la edad y la
duración del estudio afectan las cantidades perdidas (58). En un estudio de obesidad
humana relacionada con acidosis, se perdieron cantidades importantes de magnesio
de la masa corporal magra y el hueso durante el ayuno (59). En un estudio
experimental en seres humanos de casi 3 semanas de duración y con hipomagnesemia
asintomática resultante, los investigadores observaron que no hubo una disminución
significativa en el magnesio muscular; supuestamente las pérdidas se originaron en el
hueso y otros tejidos blandos (60).
342
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Pérdidas de sudor
La cantidad de magnesio que se pierde en el sudor es muy pequeña en comparación
con la pérdida de otros cationes. Por ejemplo, en una carrera de 10 km en 40,5 m con
una pérdida de peso corporal medio (líquido) de 1,45 kg, las pérdidas de iones reales
por kilogramo de pérdida de peso fueron las siguientes: sodio, 800 mg; potasio, 200
mg; calcio, 20 mg y magnesio, 5 mg (61).
VALORACIÓN DE LAS NECESIDADES DE MAGNESIO
Valoración de la ingestión de magnesio

La tabla 9-2 compara las RDA de 1989 con las ingestiones de referencia en la dieta
(IRD) de 1997 (DRI, dietary reference intakes) por edad y género. Las ingestiones de
referencia son uniformemente más altas para niños de 4 años o más y para los
adultos. Dado que la ingestión exce-siva de magnesio de fuentes no alimenticias
causa efectos adversos, las IRD (4) establecieron niveles de ingestión superior
tolerable (UL) para este tipo de fuentes. El UL de magnesio suplementario para los
adolescentes y adultos es de 350 mg (14,6 mmol)/día. Este valor se basa en el nivel
más bajo de efectos adversos (diarrea) observado (LOAEL, lowest observed adverse
effect level) de 360 mg (15 mmol)/día.
De acuerdo con las IRD (tabla S-3 en la referencia 4), los niveles de los infantes se
basan en las estimaciones de la ingestión humana adecuada, mientras que la mayoría
de otras edades se basan en los estudios de equilibrio. Las dificultades en la
realización de estudios de equilibrio con referencia específica para lograr el equilibrio
cero y las incertidumbres presentadas por la variabilidad en el gasto de energía del
individuo y la construcción del cuerpo, se discutieron previamente (62). Las RDA de
1989 y 1997 de Estados Unidos y Canadá se comparan en la tabla 9-2.
Valoración de la ingestión de magnesio en la dieta
Las estimaciones de la ingestión de magnesio en NHANES III (de 1988 a 1991)
indicaron que los niños de 2 años a 11 años ingirieron cantidades muy por encima de
sus RDA. Los niños de 1 año a 5 años en el quinto percentil inferior ingirieron
aproximadamente el 90 % de la RDA, que incluye un factor de seguridad (63). Por
otra parte, hombres y mujeres de 12 años a más de 60 años de edad, agrupados por
procedencia étnica, con excepción de niños y hombres caucásicos no latinos,
presentaron ingestión media baja en relación con las DRA (63).
La base para argumentar que muchos adolescentes y adultos en Estados Unidos se
encuentran en riesgo de agotar su magnesio, se apoya en la precisión de dos índices:
los datos de ingestión en la dieta alimentaria resumidos en NHANES y las RDA. La
imprecisión grave de uno o ambos indicadores, señalaría cifras más altas o más bajas
del posible grado de agotamiento. En el Third Report on Nutrition Monitoring in the
United States (1995) se analizó la ingestión en relación con la RDA para la edad y el
sexo y se llegó a la conclusión de que el magnesio representa un posible problema de
salud pública que requiere mayor estudio (63). Una de las razones argumentadas fue
que la ingestión media de magnesio a partir de los alimentos fue más baja que la
343
ERRNVPHGLFRVRUJ
RDA en varios grupos de población. No se ha realizado la valoración del estado en
varias ingestiones de magnesio. Es, por lo tanto, imposible estimar qué nivel de
ingestión colocaría a la población en riesgo de sufrir una afección asociada con la
insuficiencia de magnesio. El magnesio sérico se determinó por espectrometría de
absorción atómica (AAS, atomic absorption spectrophotometry) en 15 820 personas
en el NHANES I (1971 a 1974); el 95 % de los adultos de entre 18 años y 74 años
tenía concentraciones en suero en el rango de 0,75 mmol/l a 0,96 mmol/l (de 1,50
meq/l a 1,92 meq/l), con una media de 0,85 mmol/l. Los adultos en el quinto percentil
tenían concentraciones iguales o superiores más que inferiores a los límites normales
(es decir, de 0,70 mmol/l a 0,73 mmol/l). Si bien la concentración de magnesio sérico
se correlacionó con la presión arterial, este parámetro no puede reflejar el verdadero
estado de magnesio en el cuerpo.
VALORACIÓN DEL ESTADO DE MAGNESIO
Procedimientos analíticos
Se han desarrollado varios métodos para medir magnesio en alimentos, excrementos,
sangre, células y compartimentos celulares. Dado que el magnesio se encuentra
principalmente dentro de las células o en los huesos, la valoración del estado
magnesio es muy difícil. Se utilizan distintas técnicas de laboratorio en los análisis
clínicos y la investigación (14). AAS ha sido ampliamente utilizado para determinar
el magnesio total en muchas fuentes y sigue siendo el método de referencia, ya que
proporciona la mayor exactitud y precisión (64), si bien suelen usarse algunos
indicadores metalocrómicos y colorantes en métodos automatizados (19). Los
electrodos selectivos para iones (ISE, ion-selective electrodes) pueden medir el
magnesio ionizado (el 70 % del magnesio total) en suero, plasma y sangre total (22,
65). Sin embargo, los cationes Ca2+y lipófilos interfieren con la determinación de
magnesio ionizado. La literatura indica que los ISE que se consiguen en el mercado
difieren en la precisión y de AAS y pueden proporcionar resultados séricos engañosos
con bajas concentraciones de magnesio (66). Por otra parte, en los pacientes en estado
crítico, la correlación entre las concentraciones del magnesio total y el ionizado es
mala (67).
Se han desarrollado otras técnicas para valorar la concentración de magnesio
intracelular, que incluyen espectroscopia de resonancia magnética nuclear e
indicadores fluorescentes (19, 21). Se han utilizado isótopos de magnesio como
marcadores biológicos para seguir la absorción, distribución y excreción del ión
magnesio. En estudios realizados en seres humanos se ha utilizado el radioisótopo
28Mg (5, 68). Su valor está limitado por su radiactividad, su corta vida media, de 21,3
h y su escasez.
Valoración clínica
El magnesio sérico total es la única prueba disponible para que los médicos clínicos
puedan valorar el estado de magnesio (19, 69). Existen informes de concentraciones
séricas y plasmáticas normales asociadas con varias enfermedades pero con valores
bajos en diversas células de la sangre y otros órganos. Por consiguiente, en este tipo
344
ERRNVPHGLFRVRUJ
de situaciones los valores de magnesio sérico y plasmático total se pueden considerar
indicadores no confiables de agotamiento. La concentración de magnesio ionizado
puede ser más importante que la de magnesio total. Como se analizó anteriormente,
existen diferencias intermétodo para el magnesio ionizado. Por lo tanto, deben existir
rangos de referencia para cada analizador y pueden no ser comparables entre los
distintos fabricantes (70).
El contenido de magnesio en eritrocitos y células sanguíneas se ha medido en la
insuficiencia experimental humana y en poblaciones de pacientes y estas mediciones
pueden ser más precisas que el magnesio sérico en la valoración del estado de
magnesio (19, 71, 72). Sin embargo, estas pruebas no están disponibles en el
mercado, y los problemas técnicos parecen limitar su uso en la valoración del estado
de magnesio en cualquier individuo dado. La valoración de la excreción urinaria de
magnesio puede ser de utilidad. Cuando la cantidad de magnesio ingerido se reduce,
la excreción urinaria de magnesio disminuye con bastante rapidez. El magnesio sérico
aún se puede encontrar dentro de los límites normales cuando las concentraciones en
orina son bajas (73). No obstante, este hallazgo no indica si los déficits de magnesio
son agudos o crónicos. En situaciones en las que el riñón desperdicia magnesio, la
hipomagnesemia resultante está acompañada por la excesiva excreción de magnesio
en la orina (> 0,1 mmol/día) (74). Esta relación sugiere disfunción tubular renal como
la causa de la hipomagnesemia.
La prueba de retención intravenosa de Magnesio, suministra una estimación de la
proporción de magnesio inyectado que se retiene durante un período determinado. Se
considera que las personas que retienen más del porcentaje absorbido por individuos
colmados de magnesio (p. ej., del 20 % al 25 %) tienen cierto agotamiento en el
cuerpo. Se ha publicado un protocolo clínico recomendado, el cual se ha probado en
un número relativamente grande de pacientes hipomagnesémicos, alcohólicos
crónicos y animales de control (75). Es una prueba invasiva, prolongada, no
estandarizada y costosa que requiere hospitalización u otro tipo de supervisión
estrecha durante las 24 h o una parte de éstas después de la inyección, con una
recogida cuidadosa de orina para análisis de laboratorio.
FACTORES DE RIESGO Y CAUSAS DE LA INSUFICIENCIA DE

MAGNESIO
Prevalencia
Los numerosos factores de riesgo para el agotamiento de magnesio (tabla 9-3)
sugieren que esta afección no es rara en pacientes con enfermedad aguda o crónica.
De 2 300 pacientes encuestados en un hospital de la Veterans Administration, el 6,9
% presentaban hipomagnesemia; el 11 % de los pacientes a quienes se practicaron
deter-minaciones rutinarias de magnesio tenían hipomagnesemia (76). Cuando los
pacientes presentaban hipopotasemia, se observó hipomagnesemia en el 42 %; el 29
% de los pacientes con hipofosfatemia, el 27 % de los afectados por hiponatremia y el
22 % de los que sufrían hipocalcemia también padecían hipomagnesemia (76). Se
desconoce la verdadera prevalencia del agotamiento de magnesio porque este ión no
se incluye en las pruebas de rutina de electrolitos en muchas clínicas u hospitales
345
ERRNVPHGLFRVRUJ
(77). Se han dado a conocer tasas altas similares de agotamiento en estudios de
pacientes en unidades de cuidados intensivos (78).
Como se discutió anteriormente, la ingestión dietética de magnesio es menor que la

ingestión recomendada en una gran proporción de la población (4). Por lo tanto, la
magnesio o malabsorción intestinal. La pancreatitis aguda grave se asocia con
hipomagnesemia, que puede proceder del problema clínico que causa la pancreatitis,
tal como el alcoholismo o de la saponificación de magnesio en la grasa
parapancreática necrótica (80).
Se ha informado que los inhibidores de la bomba de protones causan
hipomagnesemia en algunos pacientes (81). Los indicios implican malabsorción
intestinal de magnesio. Un defecto primario en la absorción intestinal de magnesio,
que se manifiesta a edad temprana con hipomagnesemia, hipocalcemia y
convulsiones, se ha descrito como un trastorno autosómico recesivo ligado al
cromosoma 9q22. Este trastorno parece originarse por mutaciones en TRPM6, que
346
ERRNVPHGLFRVRUJ
expresa una proteína implicada con el transporte activo del magnesio intestinal (38).
Trastornos renales
La excreción excesiva de magnesio en la orina puede ser la base del agotamiento de
magnesio (tabla 9-3) (79, 82). La reabsorción renal de magnesio es proporcional al
flujo del líquido tubular, así como al sodio y a la excreción de calcio. Por lo tanto, el
tratamiento prolongado con líquido parenteral, particularmente con solución salina y
los estados de expansión de volumen, tales como aldosteronismo primario e
hipercalciuria, pueden producir el agotamiento de magnesio. Se ha probado que la
hipercalcemia disminuye la reabsorción renal de magnesio, probablemente mediada
por la unión de calcio al receptor de detección de calcio en la rama gruesa ascendente
del asa de Henle y la disminución de la tensión transepitelial (83). La diuresis
osmótica causada por glucosuria produce pérdida de magnesio urinario (79). La
hipermagnesuria también aparece durante la fase poliúrica de recuperación de la
insuficiencia renal aguda en un riñón nativo, durante la recuperación de una lesión
isquémica en un riñón trasplantado y en la diuresis postobstructiva. En tales casos, es
probable que los defectos de reabsorción tubular residual que persisten de lesión renal
primaria desempeñen un papel tan importante como la propia poliuria en la inducción
de la pérdida renal de magnesio (74). En ocasiones se ha informado la pérdida renal
de magnesio en pacientes con nefritis tubulointersticial aguda o crónica no causada
por fármacos nefrotóxicos, como pielonefritis crónica y rechazo de aloinjerto renal
agudo (74). El consumo de alcohol también puede originar pérdida renal de magnesio
y es una de las causas de la alta prevalencia de insuficiencia de magnesio en pacientes
con alcoholismo crónico (84).
Muchos fármacos pueden causar pérdida renal y agotamiento magnesio,
incluyendo diuréticos tales como furosemida (85) y bloqueadores del receptor de
EGF, cetuximab y panitumumab (86)-anticuerpos monoclonales de bloqueo del
receptor de EGF que se utilizan en el tratamiento de cáncer color rectal metastásico.
Se ha demostrado que las nefrotoxinas tubulares renales (aminoglucósidos,
anfotericina B, cisplatino y pentamidina) causan lesiones renales que producen
hipermagnesuria e hipomagnesemia (74, 87-89). Del mismo modo, se ha dado a
conocer que los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) producen
pérdida renal de magnesio en pacientes después del trasplante de órganos, causada
por la baja regulación del canal tubular distal de magnesio, TRPM6 (90). Se han
descrito varios trastornos de pérdida renal de magnesio que pueden ser de origen
genético o esporádico (91). Uno de estos trastornos, que es autosómico recesivo, se
gene-ra por mutaciones en el gen paracelina-1 en el cromosoma 3 (claudina 16). Este
trastorno se caracteriza por magnesio sérico bajo, hipercalciuria y nefrocalcinosis.
Otra forma autosómica dominante de pérdida renal aislada de magnesio e
hipomagnesemia se ha ligado al cromosoma 11q23 y se ha identificado como una
mutación en el gen de la subunidad Na+/K+-ATPase γ, FXYD2. Una mutación del
canal de magnesio, TRPM6, también puede producir pérdida de magnesio. El
síndrome de Gitelman (síndrome de hipopotasemia-hipomagnesemia familiar) es un
trastorno autosómico recesivo causado por un defecto en el gen cotransportador de
cloruro de sodio sensible a tiazida en el cromosoma 16. También existen otros
347
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defectos genéticos no definidos (91).
348
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Figura 9-5. Algoritmo de un enfoque diagnóstico cuando se sospecha insuficiencia de magnesio (Mg), en el
que se destacan las concentraciones de Mg en orina para distinguir los factores clave que conducen al
agotamiento de Mg. (Adaptado con autorización de Al Ghamdi SM, Cameron CE, Sutton RA Magnesium
deficiency: pathophysiologic and clinical overview. Am J Kidney Dis 1994; 24:737-52.)
Diabetes mellitus
La diabetes mellitus es la enfermedad más común relacionada con la insuficiencia de
magnesio (92). Los investigadores, en general, sostienen que el mecanismo para el
agotamiento de magnesio en la diabetes es la pérdida renal derivada de la diuresis
osmótica inducida por hiperglucosuria. La ingestión dietética de magnesio es menor
que la RDA en la mayoría de los pacientes, por lo tanto, la privación nutricional
también puede ser un factor. Se ha dado a conocer que la insuficiencia de magnesio
produce la secreción defectuosa de insulina, así como la resistencia a la misma (93,
94), lo que puede contribuir a la hipertensión (95, 96). El mecanismo no está claro
pero puede ser el resultado del metabolismo anómalo de la glucosa, dado que el
magnesio es un cofactor de varias enzimas en este ciclo. Además, el agotamiento de
magnesio puede disminuir la actividad de la tirosina cinasa en el receptor de la
insulina y el magnesio puede influir en la secreción de insulina por las células β. Se
ha probado que el tratamiento con magnesio mejora control de la diabetes. Dos
estudios informaron que la incidencia de la diabetes tipo 2 fue significativamente
mayor en personas con baja ingestión de magnesio (93, 94). Se ha informado que las
variantes genéticas de TRPM6 y TRPM7 aumentan el riesgo de la diabetes tipo 2 en
mujeres con ingestiones menores de 250 mg/día (97). Por lo tanto, el estado de
magnesio debe ser valorado en pacientes con diabetes mellitus dado que puede
producirse un círculo vicioso: la diabetes puede conducir a la pérdida de magnesio y
349
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la insuficiencia de magnesio subsecuente puede producir la secreción y acción
defectuosas de insulina, con lo que se empeora el control de la diabetes.
Otros trastornos
La hipomagnesemia puede acompañar otros variados trastornos (79). La insuficiencia
de fosfato, según se demostró en forma experimental, puede conducir a la pérdida
urinaria de magnesio y a la hipomagnesemia. La hipomagnesemia también puede
acompañar al síndrome del “hueso hambriento” (“hungry bone”), una fase de rápida
acumulación mineral ósea en pacientes con hipoparatiroidismo o hipertiroidismo
después del tratamiento quirúrgico, así como la acumulación de mineral en el tejido
blando durante el síndrome de realimentación (98, 99). La pérdida de magnesio puede
producirse por la piel en el sudor y en pacientes con lesiones por quemaduras (100,
101).
PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LA INSUFICIENCIA DE

MAGNESIO
Dado que el magnesio desempeña un papel esencial en una amplia gama de

reacciones biológicas fundamentales, no es de extrañar que la insuficiencia de
magnesio pueda conducir a síntomas clínicos graves. Los primeros estudios se
realizaron en animales. Se han establecido necesidades de nutrimentos de los
animales de laboratorio (102).
Los sujetos humanos se han estudiado en el curso de la insuficiencia de magnesio
inducida por dietas bajas en este elemento (79, 103) y estas observaciones, en
concomitancia con las de personas que tienen insuficiencia de magnesio derivada de
otras causas, han identificado las manifestaciones de este déficit. Los síntomas y
signos de la insuficiencia se proporcionan en la tabla 9-4 y un algoritmo de un
enfoque diagnóstico de sospecha de insuficiencia de magnesio se muestra en la figura
9-5. La insuficiencia de magnesio se produce en numerosos estados de predisposición
y complicación de enfermedad. La presentación clínica de la insuficiencia de
magnesio en estados de enfermedad puede coexistir con o ser enmascarada por los
signos y síntomas del trastorno primario.
Insuficiencia de magnesio de moderada a grave
Cuando la insuficiencia de magnesio se reconoce en el ámbito clínico, por lo general
es de moderada a grave. Las complicaciones bioquímicas, neuromusculares y
cardíacas son los hallazgos más frecuentes en el paciente con insuficiencia de
magnesio.
Hipocalcemia
El calcio es el principal regulador de la secreción de PTH. El magnesio, sin embargo,
modula la secreción de PTH a través del receptor de detección de Ca2+ de una mane-
ra similar a la del calcio (104). Si bien los cambios agudos en las concentraciones
extracelulares de magnesio influyen en la secreción de PTH en una forma
cualitativamente similar a la del calcio, la insuficiencia de magnesio perturba la
350
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homeostasis mineral (104, 105). La hipocalcemia es una manifestación importante de
la insuficiencia de magnesio moderada a grave. En este caso, el tratamiento de
magnesio sólo restituye la concentración de calcio sérico al nivel normal, mientras
que el tratamiento con calcio o vitamina D no corrige la hipocalcemia. Una de las
principales causas de la hipocalcemia es la función alterada de la glándula
paratiroides. La mayoría de los pacientes con hipocalcemia resultante de la
insuficiencia de magnesio tienen concentraciones séricas de PTH bajas o
inapropiadamente normal (para la concentración sérica de calcio predominante). La
administración de magnesio produce un aumento inmediato de la PTH sérica. La
presencia de concentraciones séricas normales o incluso elevadas de PTH cuando
existe hipocalcemia, sugiere la resistencia de los órganos diana a la acción de PTH.
Se ha informado la resistencia esquelética a la PTH exógena en pacientes
hipocalcémicos carentes de magnesio. Del mismo modo, se ha observado la
excreción urinaria de cAMP o fosfato en respuesta a la PTH en estos pacientes (104,
105).
El mecanismo para la alteración de la secreción y la acción de PTH en la
insuficiencia de magnesio sigue siendo poco claro. Los investigadores han sugerido
un posible defecto en los sistemas de segundos mensajeros en el agotamiento de
magnesio. Se ha hallado universalmente que la adenilato ciclasa requiere magnesio
para la gene-ración de cAMP, tanto como un componente del sustrato (MgATP) y
como un activador obligatorio de la actividad enzimática. También se ha demostrado
que PTH activa el sistema de segundo mensajero fosfolipasa C. El agotamiento de
magnesio podría perturbar este sistema a través de varios mecanismos, ya que una
proteína reguladora de nucleótidos de guanina dependiente de Mg2+ está involucrada
en la activación de la fosfolipasa C y se ha demostrado que Mg2+ es un inhibidor no
competitivo de la liberación de Ca2+ inducido por IP3 (105).
El magnesio es también importante en el metabolismo de la vitamina D (104, 105).
Se ha informado que los pacientes con hipocalcemia e insuficiencia de magnesio son
resistentes a dosis farmacológicas de vitamina D, 1α-hidroxivitamina D (alfacalcidol)
y 1,25 dihidroxivitamina D (calcitriol). La naturaleza exacta de la alteración en el
metabolismo de la vitamina D en la insuficiencia de magnesio es poco clara. Se ha
encontrado que las concentraciones séricas de calcitriol son bajas a normal bajas en la
mayoría de pacientes hipocalcémicos con insuficiencia de magnesio. Dado que la
PTH es un trófico importante para la formación de calcitriol, las bajas
concentraciones de PTH sérica podrían explicar las concentraciones bajas de
calcitriol, un hallazgo que sugiere que la insuficiencia de magnesio perjudica la
capacidad del riñón para sintetizar esta vitamina. Una acción conocida del magnesio
es la de apoyar la 25-hidroxi-1α-hidroxilasa (calcidiol) in vitro (104,105).
Hipopotasemia
Una característica común de la insuficiencia de magnesio es la hipopotasemia (106,
107). La insuficiencia de magnesio humano experimental demostró un equilibrio
negativo de potasio como resultado de la mayor pérdida de orina. Durante el
agotamiento de magnesio, los pacientes también pierden potasio intracelular. Los
351
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intentos de compensar el déficit de potasio con un tratamiento sólo con potasio no
tienen éxito sin un tratamiento con magnesio simultáneo. La razón de este
metabolismo interrumpido de potasio puede estar relacionada con la dependencia de
Magnesio de la Na+/K+-ATPasa. Durante el agotamiento de magnesio, el sodio y el
calcio intracelular se elevan y el magnesio y el potasio caen. El magnesio también
parece ser importante en la regulación de los canales de potasio en las células
cardíacas que se caracterizan por la rectificación hacia el interior (106, 107). Esta
característica bioquímica puede ser una causa contribuyente de los hallazgos
electrocardiográficos y arritmias cardíacas que se discuten más adelante.
Manifestaciones neuromusculares
La hiperexcitabilidad neuromuscular es una queja común de presentación de los
pacientes con insuficiencia de magnesio (79). Se puede presentar tetania latente,
como provocada por signos de Chvostek y Trousseau positivos o espasmos
carpopedales espontáneos. También se pueden producir convulsiones. Si bien la
hipocalcemia contribuye a los signos neurológicos, se ha informado que la
insuficiencia de magnesio sin hipocalcemia puede dar lugar a la hiperexcitabilidad
neuromuscular. Otros signos pueden incluir vértigo, ataxia, nistagmo y atetosis y
movimientos coreiformes. Pueden presentarse temblor muscular, fasciculación,
emaciación y debilidad. También se han notificado aberraciones psiquiátricas
reversibles.
Estos problemas neuromusculares pueden tener varios mecanismos. Se ha
demostrado que el magnesio estabiliza el axón nervioso. La reducción de la
concentración de magnesio sérico disminuye el umbral de estimulación axonal y
aumenta la velocidad de conducción de los nervios. También se ha demostrado que el
magnesio influye en la liberación de neurotransmisores, tales como el glutamato, en
la unión neuromuscular inhibiendo competitivamente la entrada de calcio en la
terminación nerviosa presináptica. Es probable que una disminución de magnesio
extracelular permitiría una mayor afluencia de calcio en los nervios presinápticos, con
la subsecuente liberación de más neurotransmisores, lo que resulta en la actividad
neuromuscular hipersensible.
Manifestaciones cardiovasculares
Arritmias cardíacas. Las arritmias cardíacas son una consecuencia importante de
la insuficiencia de magnesio. Las anomalías electrocardiográficas de insuficiencia de
magnesio en seres humanos incluyen intervalos PR y QT prolongados. El
agotamiento de potasio intracelular y la hipopotasemia complican las manifestaciones
de la insuficiencia de magnesio y pueden contribuir a estas anomalías
electrocardiográficas. Los pacientes con insuficiencia de magnesio con arritmias
cardíacas han sido tratados con éxito mediante la administración de magnesio (108,
109). Se han descrito arritmias supraventriculares, que incluyen complejo auricular
prematuro, taquicardia auricular, fibrilación auricular y arritmias de uniones. Los
complejos ventriculares prematuros, taquicardia y fibrilación son complicaciones más
graves (110). Tales arritmias pueden ser resistentes al tratamiento habitual. Dado que
352
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el agotamiento intracelular de magnesio puede estar presente a pesar de una
concentración de magnesio sérico normal, la insuficiencia de magnesio siempre debe
ser considerada como un factor potencial en las arritmias cardíacas.
Infarto agudo de miocardio. El infarto agudo de miocardio (IAM) es la principal
causa de muerte en Estados Unidos. La insuficiencia de magnesio puede ser un factor
de riesgo, ya que se ha demostrado que desempeña un papel en el tono vascular
sistémico y coronario (v. más adelante), en las arritmias cardíacas, como se mencionó
anteriormente y en la inhibición de la agregación plaquetaria. Desde la década de
1980, se ha planteado el debate sobre la utilidad clínica del tratamiento concomitante
de magnesio en el IAM. Aunque varios estudios pequeños controlados sugieren que
la terapia adyuvante de magnesio reduce la mortalidad por IAM en un 50 %, tres
ensayos principales definen nuestra comprensión sobre el tratamiento de magnesio en
el IAM (111). El The second Leicester Intravenous Magnesium Intervention Trial
(LIMIT-2) fue el primer estudio con un gran número de participantes. Durante un
período de 6 años, 2 316 participantes con sospecha de IAM recibieron tratamiento
adyuvante de magnesio o placebo en forma aleatoria. El grupo tratado con magnesio
mostró una tasa de mortalidad de un 25 % inferior (un 7,8 % frente al 10,3 %;
p<0,04).
El estudio aleatorio The fourth International Study of Infarct Survival (ISIS-4)
incluyó a más de 58 000 participantes durante un período de 3 años para examinar los
efectos del captopril, nitratos y magnesio en el IAM. A diferencia del LIMIT-2, en el
ISIS-4 la tasa de mortalidad en el grupo tratado con magnesio no fue
significativamente diferente de la del grupo de control (un 7,64 % frente a un 7,24
%). La conclusión fue que el tratamiento con magnesio no se indica en la sospecha de
IAM. A pesar del resultado nulo, algunos investigadores sugirieron que el diseño
ISIS-4 enmascara los beneficios del tratamiento de magnesio. Dos críticas principales
involucraron la sincronización del tratamiento de magnesio y la gravedad de la
enfermedad. ISIS-4 asignó participantes en forma aleatoria hasta 24 horas después de
la presentación. La teoría más aceptada sobre el papel del tratamiento de magnesio en
el IAM consiste en la prevención de la lesión por isquemia reperfusión.
El ensayo The Magnesium in Coronaries (MAGIC) fue diseñado para abordar estas
cuestiones relativas al diseño del estudio ISIS-4, es decir, la intervención temprana en
los pacientes de alto riesgo (111). Durante un período de 3 años, se estudiaron 6 213
participantes. La mortalidad del grupo tratado con magnesio a los 30 días no fue
significativamente diferente de la mortalidad del grupo de placebo (un 15,3 % frente
a un 15,2 %). A menos que exista una alta sospecha de insuficiencia de magnesio, los
resultados generales de los ensayos clínicos no apoyan la aplicación de rutina del
tratamiento adyuvante de magnesio en pacientes con IAM (112).
Insuficiencia de magnesio latente crónica
Si bien las dietas normalmente consumidas por los estadounidenses saludables
contienen menos magnesio que la ingestión diaria recomendada (4), no parecen
conducir al agotamiento sintomático de magnesio. No obstante, algunos trastornos
clínicos se han asociado con una dieta baja en magnesio. Los investigadores han
sugerido que los grados más leves de insuficiencia de magnesio pueden, con el
tiempo, contribuir a estados de enfermedad tales como hipertensión, enfermedad de la
353
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arteria coronaria, preeclampsia y osteoporosis.
Hipertensión
Varios estudios han demostrado una relación inversa entre las poblaciones que tienen
baja ingestión de magnesio y la presión arterial (24, 113). La hipomagnesemia y la
reducción de magnesio intracelular también se han correlacionado inversamente con
la presión arterial. Se encontró que los pacientes con hipertensión esencial tenían
bajas concentraciones de Mg2+ libre en los eritrocitos. Las concentraciones de Mg2+
fueron inversamente proporcionales a la presión sistólica y diastólica. Los estudios de
intervención con tratamiento de magnesio en la hipertensión han tenido resultados
contradictorios. Varios estudios mostraron un efecto positivo de los suplementos de
magnesio en la disminución de la presión arterial, mientras que otros no lo hicieron.
Otros factores dietéticos también pueden cumplir una función. Una dieta rica en
frutas y hortalizas, que aumentó la ingestión de magnesio de 176 mg/día a 423 mg/día
(junto con un aumento en potasio), redujo significativamente la presión arterial (114).
La adición de los productos lácteos sin grasa, que aumentó la ingestión de calcio
también, redujo aún más la presión arterial (114). El mecanismo por el cual la
insuficiencia de magnesio puede afectar la presión arterial no está claro, pero puede
implicar la disminución de la producción de la prostaciclina (PGI2), el aumento de la
producción de tromboxano A2 y un mayor efecto vasoconstrictor de la angiotensina II
y la noradrenalina. Los investigadores han sugerido que el canal vascular de
magnesio TRPM7 puede alterarse en la hipertensión (24).
Enfermedad vascular ateroesclerótica

Otra potencial complicación cardiovascular de la insuficiencia de magnesio es el
desarrollo de la enfermedad ateromatosa (115). Se han informado alteraciones
lipídicas en sujetos humanos hipomagnesémicos; sin embargo, suelen complicarse
por factores relacionados con anormalías de lipoproteínas subyacentes que se
producen en la diabetes, enfermedad coronaria, infarto de miocardio y otras
enfermedades (116). Los estudios epidemiológicos han relacionado la dureza del
agua (contenido de calcio y magnesio) en forma inversa a las tasas de mortalidad
cardiovascular. La hiperactividad plaquetaria es un factor de riesgo reconocido en el
desarrollo de las enfermedades cardiovasculares. Se ha demostrado que el magnesio
inhibe la agregación de plaquetas contra ciertos agentes de agregación. Se ha
observado que los pacientes con diabetes y agotamiento de magnesio tienen elevadas
agregaciones de plaque-tas. El tratamiento de magnesio en estos pacientes tendió a
normalizar la respuesta. El efecto antiplaquetario puede estar relacionado con el
hallazgo de que el magnesio inhibe la síntesis de tromboxano A2 y del ácido 12-
hidroxieicosatetraenoico (12-HETE), los eicosanoides parecen participar en la
agregación plaquetaria (117, 118). El magnesio también inhibe la entrada de calcio
inducida por trombina en las plaquetas y estimula la síntesis de PGI2, un potente
eicosanoides antiagregante.
Preeclampsia y eclampsia
354
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La preeclampsia complica 1 de cada 2 000 embarazos en los países desarrollados y es
responsable de más de 50 000 muertes maternas por año. El tratamiento de magnesio
se ha utilizado durante décadas, tanto en la preeclampsia como en la eclampsia y
contribuye a la muy baja tasa de mortalidad en los países desarrollados (119). A pesar
de décadas de uso, no se había realizado ningún ensayo aleatorio grande que analizara
la eficacia del tratamiento de magnesio hasta el Magnesium Sulfate for Prevention of
Eclampsia (MAGPIE) en el 2002. Este ensayo, que comparó mujeres con
preeclampsia tratadas con sulfato de magnesio (MgSO4) o nimodipina, un
vasodilatador arterial cerebral específico, mostró un menor riesgo (el 0,8 % frente al
2,6 %) de eclampsia en el grupo que recibió el tratamiento de magnesio (119).
El estado de magnesio de las mujeres con preeclampsia ha sido difícil de
establecer. No se encontraron diferencias en las concentraciones plasmáticas de
magnesio en las mujeres con preeclampsia y en las mujeres embarazadas sanas; sin
embargo, las mujeres con preeclampsia tenían concentraciones más bajas de
magnesio en los eritrocitos. Las mujeres con preeclampsia y las mujeres con trabajo
de parto prematuro no tenían diferencias en el magnesio sérico ionizado o total. Si
bien los déficits sutiles en el magnesio total del cuerpo pueden contribuir a la
hipertensión durante el embarazo, el papel del magnesio puede relacionarse más con
sus efectos estabilizadores neuronales y vasculares que con la corrección de un déficit
en el electro-lito. El tratamiento de magnesio está claramente indicado en mujeres
con preeclampsia para disminuir la incidencia de eclampsia y probablemente para
disminuir la mortalidad general (119).
Osteoporosis
La restricción de magnesio dietético en animales produjo un crecimiento retardado
del esqueleto (105, 120). Se demostró que la formación osteoblástica del hueso se
redujo. Se observó un incremento en el número y actividad de los osteoclastos en
ratas y ratones carentes de magnesio (105, 120), incluso a través de ingestiones vistas
en la población humana (121-124). El hueso de ratas con insuficiencia de magnesio
fue descrito como quebradizo y frágil. Las pruebas biomecánicas demostraron
directamente la fragilidad del esqueleto tanto en ratas como en cerdos.
En los seres humanos, los estudios epidemiológicos han demostrado una
correlación entre la masa ósea y la ingestión dietética de magnesio (105). Pocos
estudios valoran el estado de magnesio en pacientes con osteoporosis. Las bajas
concentraciones de magnesio en suero y eritrocitos, así como alta retención de
magnesio administrado por vía parenteral, sugirieron un déficit de magnesio pero
estos resultados no fueron consistentes entre los estudios. Del mismo modo, mientras
que se observó un bajo contenido de magnesio esquelético en algunos estudios, otros
encontraron un contenido normal o incluso elevado. El efecto de los suplementos de
magnesio sobre la masa ósea ha llevado, en general, a un aumento de la densidad
mineral ósea, si bien el diseño de los estudios limita la información útil. Es necesario
realizar ensayos doble ciego, controlados por placebo, más grandes y prolongados.
Varios posibles mecanismos pueden ser responsables de la baja masa ósea en la
insuficiencia de magnesio. El magnesio es mitogénico para el crecimiento de células
óseas y esta propiedad puede disminuir directamente la formación de hueso. (105).
355
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Un estudio sugirió que el canal de magnesio TRPM7 es clave para la función de los
osteoblastos y que la insuficiencia de magnesio puede, por lo tanto, disminuir la
formación de hueso (121). El magnesio influye también en la formación de cristales;
la falta de magnesio produce cristales más grandes y perfectos, que pueden afectar la
resistencia ósea. La insuficiencia de magnesio provoca la disminución tanto de PTH
como de calcitriol, según se explicó anteriormente. Dado que ambas hormonas son
tróficas para el hueso, la secreción o la resistencia esquelética defectuosas pueden
producir osteoporosis. Se demostró que un aumento de la liberación de citocinas
inflamatorias causa la activación de los osteoclastos y el aumento de la resorción ósea
en roedores (105, 120, 122, 124).
Otros trastornos
La insuficiencia de magnesio se ha relacionado con la migraña y se ha informado que
el tratamiento de magnesio resultó eficaz para mejorar la afección (125). Dado que la
insuficiencia de magnesio produce espasmos del músculo liso, también ha sido
implicado en el asma y el tratamiento de magnesio ha sido eficaz en el asma en
algunos estudios (126). Finalmente, la alta ingestión de magnesio dietético se ha
asociado con un riesgo reducido de cáncer de colon (127).
ATENCIÓN EN EL AGOTAMIENTO DE MAGNESIO
El médico debe tener en cuenta todos los factores que predisponen a los pacientes en
riesgo, prever la hipomagnesemia y determinar el tratamiento temprano para prevenir
su aparición o reducir al mínimo su gravedad. Estas medidas requieren establecer un
control de la enfermedad subyacente, reducir al mínimo la agresión terapéutica e
iniciar cambios en la dieta y en la medicación diseñada para incrementar al máximo
la retención de magnesio por el intestino y el riñón. Cuando el agotamiento de
magnesio es evidente, se debe determinar su causa. Antes de iniciar el tratamiento, se
deben determinar las concentraciones de magnesio, calcio, potasio y sodio en sangre
y en orina y el equilibrio acidobásico en sangre. La cantidad, vía y duración de la
administración de magnesio dependen de la gravedad del agotamiento y de sus
causas.
Adolescentes y adultos
Las convulsiones, arritmias agudas y espasticidad grave generalizada requieren
inyección intravenosa inmediata. Uno a 2 g de MgSO4 • 7H2O (de 8,2 meq Mg2+ a
16,4 meq Mg2+) se inyectan habitualmente en un lapso de 5 m a 10 m, seguidos por
inyección continua de 6 g durante 24 h o hasta que se controle la situación (128). La
corrección de electrolitos (sobre todo potasio) y del desequilibrio acidobásico debe
acompañar el tratamiento con magnesio. Además, hay que determinar el magnesio y
otros electrolitos en suero al menos veces al día en tales pacientes (129, 130).
Otras manifestaciones menos graves (p. ej., parestesias con tetania latente o activa)
se tratan mejor por vía intravenosa, una vez más, junto con el tratamiento apropiado
para la afección subyacente y con la corrección de otras anomalías electrolíticas y
acidobásicas. Cuando la función renal es satisfactoria, se puede administrar 6 g (48
356
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meq) de sulfato de magnesio por vía intravenosa durante 24 h en soluciones salinas,
de dextrosa o con otros nutrimentos según se requiera (128). Este régimen se puede
continuar durante 3 a 5 días, hasta que se corrijan los signos y síntomas y las
anomalías electrolíticas. Cuando no hay posibilidad de utilizar la vía intravenosa, se
pueden aplicar inyecciones intramusculares, aunque éstas son dolorosas. Este
régimen se continúa durante 2 o más días y después se vuelve a valorar la situación.
Las dosis administradas siempre deben exceder las pérdidas diarias, según lo indican
la concentración sérica y la excreción urinaria. El retorno a la concentración sérica
normal o ligeramente superior de magnesio con cualquiera de estos protocolos es
relativamente rápido. Sin embargo, la restitución de la pérdida de magnesio del hueso
y otros tejidos requiere un tratamiento con magnesio más prolongado.
Cuando la absorción intestinal es normal y hay pérdida de magnesio por el riñón,
se debe añadir un suplemento a la dieta habitual hasta la tolerancia (inicio de la
diarrea) para mantener las concentraciones séricas normales. En algunos casos, el
magnesio oral no suficiente y se puede requerir magnesio por vía intramuscular o
intravenosa. Los pacientes que continúan perdiendo grandes cantidades de magnesio
y potasio en la orina (p. ej., nefrotoxicidad por cisplatino o defectos renales
hereditarios) pueden requerir suplementos a largo plazo por inyección intravenosa, a
través de un catéter central permanente para la administración en el hogar.
Si la insuficiencia es leve pero persistente, los primeros esfuerzos se deben orientar
a incrementar la ingestión de alimentos ricos en magnesio. Cuando sea necesario y
posible, se puede administrar magnesio suplementario por vía oral. Se puede
suministrar de 300 mg a 600 mg en dosis divididas entre tres y seis veces al día, con
un vaso lleno de agua para evitar o reducir al mínimo la diarrea relacionada con
magnesio y asegurar la solubilización (41). Para los pacientes que reciben
alimentación enteral, se puede disolver una de dichas sales en la fórmula. Mejorar
una esteatorrea existente por medios dietéticos u otros recur-sos médicos disminuye
la pérdida fecal de magnesio. Una vez más, se debe tener en cuenta que es
indispensable el tratamiento de la enfermedad subyacente y la restitución del déficit
de potasio.
Infantes y niños pequeños
El agotamiento sintomático de magnesio en infantes responde bien a cantidades
relativamente pequeñas de magnesio aplicadas por vía intravenosa o intramuscular. Si
la función renal es normal, se recomienda la administración parenteral: de 3,6 mg a
6,0 mg (de 0,15 a 0,25 mmol o de 0,3 meq a 0,5 meq)/kg de peso corporal en la forma
de sulfato de magnesio al 50 % durante las primeras horas, seguido por una cantidad
igual, ya sea por vía intramuscular o por vía intravenosa, durante el resto del día
(131). También se puede iniciar calcio inyectable junto con potasio y otros
electrolitos, según esté indicado. Si se presentan convulsiones o arritmias en niños
grandes, el tratamiento podría iniciar con un bolo oral de sulfato de magnesio al 50 %
en dosis de 20 mg a 100 mg (de 1,65 meq a 8,25 meq/kg) durante 1 minuto; a partir
de esto se administra en forma continua 1,0 meq/kg (132).
En pacientes con malabsorción crónica (p. ej., hipomagnesemia primaria), se
recomiendan de 12 mg a 18 mg/kg (de 0,5 mmol a 0,75 mmol) divididos en varias
dosis orales; este esquema de dosis aumenta las concentraciones en suero hasta cerca
357
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de lo normal sin inducir diarrea (131).
EXCESO DE MAGNESIO O TOXICIDAD
El exceso de magnesio o intoxicación no es un problema clínico común. No obstante,

se han observado elevaciones leves a moderadas en el magnesio sérico hasta en un 12
% de los ingresos en los hospitales de agudos (133). La intoxicación por magnesio
suele ser el resultado de la administración excesiva de sales de magnesio, en general,
en pacientes con insuficiencia renal.
Causas de la hipermagnesemia
Preeclampsia y eclampsia
La administración excesiva de magnesio se observa en la preeclampsia y eclampsia.
Como se señaló anteriormente, estas afecciones son las causas más importantes de
muerte materna en Estados Unidos y en muchos otros países (119, 134). El sulfato de
magnesio parenteral es el fármaco preferido en América del Norte para la prevención
de convulsiones eclámpticas que se pueden presentar junto con hipertensión grave y
otros problemas en el último trimestre del embarazo o durante el trabajo de parto
(119, 135). Se administra una dosis de carga y posteriormente dosis de
mantenimiento para conservar una alta concentración en suero de casi 2 mmol a 3
mmol/l (4-6 meq/l) (135) o ligeramente superior (136). Los pacientes con riñones
normales pueden excretar de 40 g a 60 g de MgSO4 • 7H2O por día cuando se
administra por inyección continua. Las dosis altas empleadas rara vez se asocian con
efectos colaterales graves, porque se monitoriza estrechamente a los pacientes y se
modifica la dosis según se indique.
Un informe reveló que los fetos nacidos de madres que recibían altas dosis de
magnesio, presentaban hipermagnesemia en la sangre de la vena y arteria umbilicales
casi a las mismas concentraciones elevadas de la madre. Sin embargo, las
concentraciones séricas disminuyeron en forma gradual en los neonatos hasta
alcanzar el valor normal en alrededor de 48 h (137).
Sobredosis de magnesio
Los catárticos con magnesio se administran por vía oral con carbón activado en dosis
única o múltiple (cada una de 30 g de MgSO4 • 7H2O [245 meq Mg2+]) en un
esfuerzo para disminuir la concentración de fármacos en la sangre, como parte del
tratamiento de los pacientes con sospecha de una sobredosis de fármacos. A pesar de
las concentraciones iniciales normales de creatinina sérica (138), 9 de 14 pacientes
presentaron hipermagnesemia con la tercera dosis a las 8 horas, incluso 4 pacientes
con concentraciones de magnesio de 3,0 meq/l a 5,0 meq/l. La presencia de fármacos
que disminuyeron motilidad intestinal (p. ej., anticolinérgicos u opiáceos) al parecer
se relacionaron con las concentraciones más elevadas (139).
Insuficiencia renal
358
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Además de la hipermagnesemia terapéutica planeada ya señalada, en individuos con
insuficiencia renal avanzada las concentraciones séricas elevadas se producen cuando
los medicamentos que contienen magnesio, por lo general antiácidos o catárticos, se
ingieren en forma prolongada y en cantidades relativamente grandes. Puesto que se
puede absorber un 20 % o más del magnesio procedente de diversas sales, la
depuración renal defectuosa puede inducir hipermagnesemia significativa. La relación
entre edad o enfermedad acompañada de insuficiencia de la filtración glomerular, que
se puede exacerbar por la ingestión de medicamentos posiblemente nefrotóxicos (p.
ej., fármacos antiinflamatorios esteroideos para dolor artrítico), y el uso prolongado
de antiácidos o laxantes que contengan magnesio, contribuyen al riesgo de
hipermagnesemia significativa en estos individuos.
Pueden aparecer síntomas de hipermagnesemia en pacientes con trastornos
gastrointestinales tales como, estreñimiento pertinaz, estreñimiento grave, úlcera,
obstrucción o perforación cuando se ingieren catárticos o antiácidos que contienen
magnesio, incluso en dosis mode-radas y la insuficiencia renal es leve o moderada
(140).
Figura 9-6. Avances de los efectos tóxicos a medida que la hipermagnesemia se vuelve más grave. Un signo
temprano es la disminución de la presión arterial (BP). Pueden presentarse náuseas, vómitos e hipotensión en
el intervalo de 3 meq/l a 9 meq/l; en este intervalo también se producen bradicardia y retención urinaria.
Pueden aparecer cambios en el electrocardiograma (ECG), hiporreflexia y depresión secundaria en el sistema
nervioso central en el intervalo de 5 meq/l a 10 meq/l, seguidos por depresión respiratoria posiblemente
mortal, coma y paro cardiaco asistólico. (Adaptado con autorización de Mordes JP, Wacker CE Excess
magnesium. Pharmacol Rev. 1978; 29:274-300).
Presentación clínica del exceso de magnesio

Los diversos efectos posiblemente tóxicos e incluso mortales del exceso de magnesio
se resumen en la figura 9-6 (141). Uno de los primeros efectos es una disminución de
359
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la presión arterial, que avanza con el aumento de la hipermagnesemia; esto parece ser
el resultado de la inhibición del flujo de Ca2+ y la acción vasoconstrictora de la
noradrenalina y la angiotensina II (142). Las concentraciones de magnesio mayores
de lo normal relajan el músculo liso vascular in vitro y reducen la respuestas presora
(143). En los seres humanos, cuando las concentraciones séricas de magnesio fueron
casi el doble de lo normal, se observaron los efectos siguientes: las presiones
arteriales sistólica y diastólica disminuyeron en promedio 10 mm Hg y 8 mm Hg,
respectivamente; el flujo sanguíneo renal aumentó significativamente y se amortiguó
el efecto presor de la angiotensina II (143). La excreción urinaria de la 6-ceto-
prostaglandina F1a (PGF1a) aumentó de forma notable. La inhibición de la oxigenasa
cíclica con indo-metacina o ibuprofeno bloqueó por completo la caída en la presión
arterial inducida por magnesio, la elevación de la 6-ceto-PGF1a urinaria y la
elevación del flujo sanguíneo renal. El bloqueador del canal de calcio, nifedipina,
también evitó la elevación inducida por magnesio en la 6-ceto-PGF1a y el descenso
de la presión arterial. Estos hallazgos indican que el efecto del magnesio fue media-
do por la liberación de PGI2 y el incremento del flujo de Ca2+. Si hay elevación del
magnesio sérico, la PTH circulante puede disminuir, con hipocalcemia asociada (136,
144). Con hipocalcemia materna en el tratamiento de la eclampsia, el feto durante el
parto puede tener una concentración de calcio sérico normal (137) o bajo (145).
Algunos de los efectos del magnesio sérico muy elevado, como letargo, confusión
y deterioro de la función renal, pueden estar relacionados con la hipotensión (146).
Los cambios electrocardiográficos, como prolongación de los intervalos PR y QT, se
producen en 5 meq/l (2,5 mol). Puede presentarse taquicardia (probablemente
secundaria a la hipotensión) o bradicardia. En 6 meq/l y mayores, puede aparecer
debilidad muscular e hiporreflexia, probablemente como consecuencia de la
liberación reducida de acetilcolina y de la transmisión defectuosa en la unión
neuromuscular; la hipocalcemia puede contribuir a la debilidad muscular progresiva y
dificultad respiratoria. El bloqueo completo y el paro cardíaco pueden aparecer en
aproximadamente 15 meq/l (141).
Manejo de la hipermagnesemia
La prevención o el tratamiento de la hipermagnesemia leve a moderada (1,5 mmol)
requiere la reducción de la ingestión de magnesio cuando la absorción de todas las
fuentes supera la capacidad excretora del riñón. Con concentraciones más altas,
cuando la inestabilidad hemodinámica y la debilidad muscular son evidentes, se debe
interrumpir toda ingestión de magnesio y administrar una inyección aguda de 5 meq a
10 meq de calcio durante 5 m a 10 m; el calcio es un antagonista de los efectos
tóxicos (146). La inyección continua con calcio y solución salina incrementa la
excreción de magnesio. La diálisis peritoneal o hemodiálisis retira el magnesio con
rapidez en el paciente con función renal insuficiente (146).
360
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10 HIERRO1
MARIANNE WESSLING-RESNICK
PERSPECTIVAS HISTÓRICAS
LA QUÍMICA Y LA IMPORTANCIA DEL HIERRO
FUENTES DIETÉTICAS
INGESTA DIARIA RECOMENDADA
EL METABOLISMO DEL HIERRO Y SU REGULACIÓN
Absorción intestinal del hierro
El ciclo de la transferrina
Regulación del estado del hierro a nivel celular
Transporte mitocondrial de hierro y el metabolismo
Formas circulantes de ferritina
Regulación sistémica de la homeostasis del hierro
MANIFESTACIONES DE INSUFICIENCIA Y EXCESO DE HIERRO
Hierro y desarrollo cerebral
Estado del hierro y envejecimiento
Uso de suplementos de hierro
VALORACIÓN DEL ESTADO DE HIERRO
Insuficiencia de hierro y anemia por insuficiencia de hierro
Anemia crónica con y sin insuficiencia de hierro
Hemocromatosis
Perspectivas futuras
1Abreviaturas: 2,5-DHBA, ácido 2,5-dihidroxibenzoico; ACD, anemia de enfermedades crónicas, BMP,

proteína ósea morfogenética; CHr, hemoglobina de reticulocitos; DcytB, citocromo duodenal B; DMT1,
metal divalente transportador-1; HCP1, portador hemo de proteína-1; HJV, hemojuvelina; HYPO, eitrocitos
hipocrómicos, IRE, elemento de respuesta al hierro; IRP, proteína reguladora de hierro; MCH, hemoglobina
corpuscular media; PCBP1, poli (rC)-proteína de unión-1, RDA, ingesta diaria recomendada; RsTfR,
receptor soluble de transferrina; OMS, Organización Mundial de la Salud.
PERSPECTIVAS HISTÓRICAS
Ya en los siglos 16 y 17, la clorosis (anemia ferropénica) se informó como una

enfermedad médica que podía ser tratada con suplementos de hierro pero no fue hasta
finales del siglo 20 que nuestra comprensión de la naturaleza esencial del hierro para
la síntesis del grupo hemo emergió lentamente (1). Desde entonces, el ritmo de los
descubrimientos en el campo del metabolismo del hierro se ha acelerado hasta la
actual explosión de información molecular en el siglo 21 (2). Este capítulo resalta los
conceptos más actuales en la homeostasis del hierro.
LA QUÍMICA Y LA IMPORTANCIA DEL HIERRO
El hierro existe en uno de dos estados de oxidación: la forma ferrosa (Fe2+) o la

forma férrica (Fe3+). Esta propiedad química tiene como resultado la función
catalítica del hierro en una multitud de reacciones de reducción-oxidación o,
361
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simplemente, redox, necesarias para apoyar las funciones metabólicas básicas para la
vida. De hecho, el papel central de hierro en el metabolismo del oxígeno y en la
energía pone de relieve la importancia biológica de este elemento y ayuda a explicar
por qué es uno de los metales más estudiados en la nutrición y la salud. Estas mismas
propiedades catalíticas del hierro también confieren su conocida toxicidad resultante
de la reacción de Fenton, una reacción que genera radicales libres, incluyendo
superóxido. Por lo tanto, el hierro es un nutrimento esencial, así como un potente
agente tóxico y es importante entender cómo ambas características se mantienen en
equilibrio.
El contenido total de hierro del cuerpo se estima en 3,8 g en los hombres y 2,3 g en
las mujeres. La mayor parte del hierro corporal se encuentra como hierro hemo (fig.
10-1). El hierro hemínico es el constituyente esencial para la transportación de
oxígeno en la hemoglobina, el alma-cenamiento de oxígeno en la mioglobina y el
transporte de electrones para la función de citocromo en la respiración aeróbica y es,
incluso, necesario para la traducción de señal como un cofactor para la sintasa de
óxido nítrico y la guanilil ciclasa. La segunda reserva más grande de hierro se
encuentra en su forma de almacenamiento de ferritina (también hemosiderina). La
ferritina es un gran conjunto de 24 subunidades de proteínas que forman una gran
esfera alrededor de un núcleo férrico mineralizado de varios miles de átomos de
hierro (3). En tiempos de demanda, el hierro se libera de la ferritina para cumplir con
las funciones esenciales en el transporte de oxígeno y el metabolismo energético. Los
daños generados por las especies reactivas de oxígeno que surgen de hierro libre
redox-reactivo se evitan mediante su almacenamiento en ferritina.
De manera similar, el hierro recién absorbido se une a la transferrina, limitando así
sus efectos tóxicos, ya que se transporta en el suero. El hierro unido a la transferrina
está destinado a ser captado por el receptor de la transferrina en los tejidos periféricos
para su almacenamiento o utilización. La transferrina tiene dos sitios de unión para
cada átomo de hierro cada uno. En circunstancias normales, de un 30 % a un 40 % de
estos sitios de unión a hierro se llenan con aproximadamente 4 mg de hierro corporal
total. El hierro unido a la transferrina circulante representa una reserva de
almacenamiento altamente dinámico que puede utilizarse para cumplir con las
demandas inmediatas. Por lo tanto, el estado de saturación de la transferrina sérica
juega un papel clave en la regulación del meta-bolismo del hierro y es uno de los
índices utilizados clínicamente para evaluar el estado de este metal.
362
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Figura 10-1. Estructura del hemo.
La absorción, utilización y almacenamiento del hierro están finamente organizados
para mantener la homeostasis del metal. A diferencia de la situación con otros
elementos esenciales, el metabolismo del hierro está sujeto a un alto grado de
conservación. En lugar de eliminar el exceso de hierro que no se requiere de
inmediato, el hierro se alma-cena en la ferritina para los tiempos de necesidad, como
se describió anteriormente. La naturaleza de la homeostasis del hierro refleja el papel
clave de la química de metales en el metabolismo de oxígeno y energía, procesos que
son necesarios para la vida y, por lo tanto, deben basarse en un depósito sustancial de
hierro para apoyar las exigencias finales de la fisiología humana. Aproximadamente
se entregan a diario de 20 mg a 25 mg de hierro con la eritrofagocitosis de los
eritrocitos senescentes y el hierro que se libera del hemo se captura para su
reutilización en la producción de nuevos eritrocitos. Pequeñas cantidades de hierro se
pierden en las heces (~ 0,6 mg/día), en la orina (< 0,1 mg/día) y en el sudor (< 0,3
mg/día). Las mujeres que menstrúan padecen una pérdida media de sangre de
aproximadamente 40 ml/ciclo o 0,4 mg/día a 0,5 mg/día. La mayoría de las pérdidas
se compensan con la cantidad de hierro provisto por la dieta, sin embargo, las
condiciones patológicas asociadas con la excesiva pérdida de sangre, tales como la
anquilostomiasis o úlceras sangrantes, pueden dar lugar a una mayor demanda de
hierro. Una característica clave de la homeostasis del hierro es que el estado del
hierro en el cuerpo se mantiene en el nivel de la absorción de hierro en la dieta para
evitar la acumulación tóxica, mientras que las cantidades adecuadas sirven para
compensar las pérdidas. Cuando el hierro se agota del cuerpo, la absorción de hierro
en la dieta aumenta para satisfacer la demanda, aunque no existe una vía regulada
conocida para la excreción del exceso de hierro.
363
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FUENTES DIETÉTICAS
El hierro se absorbe de la dieta, ya sea hemo o no hemo (véase la siguiente página

web: http://ods.od.nih.gov/facts-heets/Iron-HealthProfessional). El hierro hemo se
deriva normalmente de la hemoglobina o la mioglobina y está contenido en alimentos
como carnes rojas, pescado y aves de corral. Diversas fuentes de hierro no hemo,
tales como alimentos de origen vegetal, también están disponibles. Esta forma de
hierro también se agrega para enriquecer y fortificar los alimentos, como los cereales.
Si bien el hierro no hemo es la forma predominante en la dieta, el hierro hemo tiene
una mayor biodisponibilidad (4). Aproximadamente, se asimila del 15 % al 35 % de
hierro hemo, en comparación con el 2 % al 20 % de absorción de hierro no hemo.
Como se discutió anteriormente, los niveles de hierro almacenado en el cuerpo
influyen en el grado de absorción. En condiciones donde hay menores niveles de
hierro, se promueve la absorción dietética, mientras que en las condiciones de exceso
se reduce la absorción de hierro. Muchos otros factores dietéticos y endógenos
pueden influir en la absorción de hierro (tabla 10-1). Por ejemplo, el ascorbato puede
ayudar a reducir el hierro férrico a la forma más biodisponible de hierro ferroso (5, 6).
Los polifenoles y fitatos pueden interferir con la captación de hierro no hemo (6). El
calcio bloquea la absorción de hierro tanto hemo como no hemo (7), mientras que
otros metales pueden inhibir la absorción de hierro no hemo por compartir la misma
vía para la absorción (4). En particular, no sólo se lleva un inhibidor competitivo de
la absorción, sino también se pueden alterar los pasos del metabolismo del hierro
necesarios para la síntesis del grupo hemo (8). Dado que la condición de bajo nivel de
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hierro aumenta la absorción de metales, la intoxicación por plomo suele ser asociado
con la insuficiencia de hierro en niños (9).
Figura 10-2. Absorción de hierro (Fe) intestinal. ABCG2, transportador ABC; DcytB, citocromo duodenal B;
DMT1, transportador-1 de metal divalente; FLVCR, receptor C del virus de la leucemia felina; HCP1,
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proteína-1 transportadora de hemo, HRG, gen hemo sensible; PCBP1, proteína-1 de unión a poli (rC); Tf
(Fe)2, transferrina diférrica.
INGESTA DIARIA RECOMENDADA
Las ingestas diarias recomendadas (RDA) establecidas para el hierro por el Institute
of Medicine of the National Academy of Sciences se listan en la tabla 10-2. El hierro
es considerado un micronutrimento: los hombres adultos necesitan 8 mg de hierro/día
y durante sus años reproductivos, las niñas y las mujeres necesitan 18 mg de
hierro/día. La dieta típica de 12 mg a 18 mg de hierro/día de Norteamérica debería ser
adecuada para cumplir con estas necesidades pero el requerimiento de hierro aumenta
notablemente a 27 mg/día durante el embarazo, y a menudo se necesitan suplementos
de hierro para cubrir esta alta demanda. Los bebés nacen con un suministro de hierro
de 4 a 6 meses y aún no se ha establecido una dosis diaria recomendada para esta
temprana edad. No obstante, se recomienda una ingestión adecuada (AI) de 0,27
mg/día. Más allá de esta etapa, el contenido de hierro en la leche no puede satisfacer
por completo las necesidades del niño en desarrollo y las fuentes de alimentos están
obligados a cumplir las RDA (7 mg/día a la edad de 1 a 3 años y 10 mg/día a la edad
de 4 a 8 años). La toxicidad del hierro también puede representar un riesgo para los
niños, lo cual frecuentemente se debe a la ingesta excesiva de suplementos de hierro.
La muerte se produce a niveles de 200 mg/kg a 300 mg/kg. El nivel de ingestión
superior tolerable (UL) para el hierro se enumera en la tabla 10-2.
EL METABOLISMO DEL HIERRO Y SU REGULACIÓN
El campo de la biología de hierro ha hecho rápidos progresos desde el año 2000. Se

han identificado diversas proteínas implicadas en el transporte de hierro y la
regulación homeostática y se han descubierto sus funciones fisiológicas. Quizás el
avance más emocionante llegó con el descubrimiento de la hormona reguladora del
hierro, la hepcidina. Se han comparado las características de la regulación de la
hepcidina en el metabolismo del hierro con la acción de la insulina en el metabolismo
de la glucosa, creando así un nuevo campo en la endocrinología del hierro (10). La
forma en que la hepcidina regula la homeostasis del hierro sistémico, es un foco
importante de investigación. A nivel celular, los conocimientos moleculares en la
regulación de las proteínas de unión a hierro, han dado información sobre la
regulación del transporte, utilización y almacenamiento del hierro, que tienen
importantes consideraciones clínicas. Finalmente, las redes transcripcionales y
postranscripcionales, que pueden ser activadas por la señalización inducida por
hepcidina, están comenzando a surgir y proporcionar pistas en las relaciones entre el
hierro y la inflamación.
Absorción intestinal del hierro
Debido a que el estado del hierro corporal se ajusta con precisión por la absorción de
hierro en la dieta, es importante entender los mecanismos implicados en este proceso
y las múltiples capas que regulan el flujo de hierro en el sistema (fig. 10-2). Debido a
que el cuerpo no elimina el exceso, la desregulación de la absorción intestinal del
366
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hierro causando asimilación excesiva, dará lugar a la sobrecarga de hierro. A la
inversa, si no se absorbe el hierro suficiente para compensar las pequeñas pérdidas
diarias, aumenta el riesgo de insuficiencia de hierro. El hierro se absorbe como
formas no hemo o hemo. El hierro hemo se absorbe más eficazmente (11) y este
proceso no parece estar sujeto a los mismos mecanismos de regulación que la
absorción de hierro no hemo (12).
Estos hallazgos indican que el hierro hemo y no hemo es captado por mecanismos
independientes. Se identificó un transportador putativo de hemo llamado proteína-1
(HCP1) portadora de hemo (13) pero las preguntas acerca de su verdadera función
surgieron cuando se determinó un papel en el transporte de folato para el mismo
factor (14). La HCP1 posiblemente sea un transportador con baja afinidad al hierro
hemo pero su relevancia fisiológica queda mejor establecida. Se ha identificado una
molécula diferente, el gen-1 hemo-sensible o HRG1, como un transportador del hemo
en el Caenorhabditis elegans (gusano de Brenner) (15). Aunque un gen similar está
presente en los seres humanos, su actividad aún no se ha definido. La hemo oxigenasa
puede liberar hierro del hemo que entra en el enterocito de absorción intestinal para
unirse a los depósitos de hierro no hemo recién absorbido que entra en la célula (16).
Alternativamente, el hemo intacto puede ser liberado por la superficie basolateral. Un
receptor del virus C de la leucemia felina (FLVCR) se ha identificado como un
exportador hemo en los eritrocitos (17) y se ha sugerido una segunda posible vía de
flujo de salida que implica el transportador de ABC, ABCG2 (también conocida
como proteína regulada del cáncer de mama, BCRP) (18) pero sus posibles funciones
en la asimilación del hemo por el intestino aún no se han explorado a fondo.
La absorción del hierro no hemo por los enterocitos se entiende mejor. Aunque
absorbido con menor eficacia, el hierro no hemo está presente en una mayor gama de
alimentos, más frecuentemente en la forma férrica (Fe3+). La reducción a Fe2+ es el
primer paso en la asimilación intestinal de hierro no hemo y está mediada por la
actividad ferrireductasa de borde en cepillo. Se ha implicado una enzima llamada
duodenal citocromo B (DcytB) en este proceso (19). A pesar de que no parece ser un
gen esencial (20), la DcytB está muy regulada en respuesta al estado del hierro en
animales y seres humanos (21-23) y un polimorfismo promotor observado en la
población humana, parece modificar los niveles de ferritina sérica en la
hemocromatosis hereditaria asociada a HFE (24). Después de la reducción por DctyB
u otra ferrireductasa de borde en cepillo, la absorción de la forma ferrosa (Fe2+) del
hierro está mediada por el transportador-1 de metal divalente (DMT1) (25-27). El
bajo pH de la luz intestinal es importante para estos pasos iniciales debido a que
DMT1 es un transportador acoplado a protón y por lo tanto, la acidificación es
necesaria para su actividad óptima (26). Como la DcytB, la DMT1 también está
altamente regulada por el estado del hierro. El intestino delgado expresa cuatro
transcripciones de DMT1 y los niveles de ARNm están regulados tanto
transcripcionalmente como postranscripcionalmente (28, 29). Las diferentes
isoformas de la proteína parecen tener función tisular específica y localización
subcelular (30). El estado del hierro pare-ce controlar no sólo la proteína y los niveles
de ARNm para DMT1, sino también la distribución de la proteína en varios
compartimentos del enterocito (31). Los estudios han demostrado que el DMT1
367
ERRNVPHGLFRVRUJ
intestinal es necesaria para la absorción de hierro en ratones después del nacimiento
pero parece ser prescindible para otros tejidos; un hallazgo que sugiere que las
actividades redundantes cumplen esa función (27). Las mutaciones humanas en
DMT1 están asociadas con la anemia microcítica (32), en consonancia con su
importante función en la absorción de hierro dietético. El hallazgo de que estos
pacientes también cargan hierro es consistente con una función importante de DMT1
de entregar hierro a los eritrocitos (v. la descripción del ciclo de transferrina más
adelante). También han surgido detalles moleculares de la transferencia de hierro no
hemo importado a través de la célula de la mucosa intestinal para su liberación en la
circulación. Los investigadores han especulado durante mucho tiempo que un
acompañante del hierro citosólico dirige el destino del hierro intestinal recién
absorbido. Sin embargo, sólo uno de estos factores se ha identificado hasta la fecha y
su función en el intestino, aún no se ha caracterizado por completo. Se ha demostrado
que la proteína-1 de unión a Poli (rC) (PCBP1) entrega hierro a la ferritina y se
expresa ubicuamente (33). Cuando el flujo de salida desde el enterocito está dañado,
es sabido que el hierro intestinal se acumula en el compartimento de almacenamiento
de la ferritina (34, 35). La supresión de la ferritina intestinal en ratones promueve el
aumento de la absorción de hierro en la dieta y el metabolismo desrregulado del
hierro (36). La ferritina de hierro almacenada como resultado de un exceso en la
absorción dietética, probablemente se pierde del cuerpo igual que los enterocitos se
desprenden de la punta de la vellosidad. Parece probable que la PCBP1 pueda
funcionar en el intestino para ayudar a la carga de hierro en la ferritina. Sin embargo,
no está claro si se necesita una función del acompañante del hierro para el tráfico de
hierro citosólico a través de la mucosa para su entrada en la circulación portal.
Figura 10-3. Ciclo de transferrina (Tf). DMT1, transportador-1 de metal divalente, Fe, hierro, STEAP3,
ferrireductasa; TfR1, receptor de transferrina 1; TRPML, receptor de potencial transitorio canal catiónico,
mucolipina subfamilia (un transportador); ZIP 14, un transportador de zinc.
368
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Un modelo alternativo es que el hierro cruza el enterocito a través de una vía de
tráfico vesicular (37, 38), que implica la transferencia intracelular a un
compartimento con la ferroportina exportadora de hierro de la membrana y la
hefaestina ferroxidasa, junto con la apotransferrina libre de hierro de objetivo final.
Cada uno de estos factores juega un papel importante en la exportación de hierro
desde el enterocito, pero es incierto si estos factores actúan dentro de la luz de las
vesículas intracelulares o directamente en la superficie basolateral es incierto, ya que
son topológicamente equivalentes. La ferroportina es esencial para el flujo de salida
de hierro desde el intestino (39). Se cree que exporta hierro en conjunto con la hefaes-
tina, un homólogo de ceruloplasmina unida a la membrana que oxida el hierro ferroso
a la forma férrica (35). La ceruloplasmina en sí también puede cumplir esta función
(40) y ambas ferroxidasas pueden proporcionar hierro a la transferrina en el estado de
oxidación correcto. La transferrina se une a dos átomos de hierro férrico y circula en
el suero para entregar hierro a los tejidos periféricos. De hecho, la saturación de
transferrina en ayuno se recomienda como el índice sérico más sensible del estado de
hierro debido a que los aumentos postprandiales pueden provocar, por el contrario,
indicios falsos positivos de carga de hierro (41).
El ciclo de la transferrina
La transferrina circulante proporciona hierro median-te la unión a receptores de la
superficie celular. Se conocen dos receptores que específica y únicamente reconocen
a la transferrina como ligando. Se ha estudiado durante mucho tiempo al receptor de
transferrina-1 como el socio funcional en la absorción de hierro y se expresa
ubicuamente (42, 43). Su homólogo estrechamente relacionado, el receptor de
transferrina-2, tiene un patrón de expresión más restringido y predomina en el hígado,
donde desempeña un papel en la detección de hierro en el metabolismo (44-46).
La captación de hierro por las células del complejo de unión receptor-transferrina
comienza con su inter-nalización por endocitosis mediada por clatrina (figura 10-3).
Vesículas revestidas de clatrina entregan su carga a compartimentos intracelulares
ácidos llamados endosomas tempranos. El bajo pH de este entorno promueve la
liberación de hierro y estabiliza la unión de apotransferrina al receptor.
369
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Juntos, se reciclan de nuevo a la superficie de la célula, donde la apotransferrina se
disocia del receptor a un pH neutro (47). La reducción de hierro férrico liberado en la
luz del endosoma es apoyado por la ferrireductasa Steap3 (48). El transporte
subsiguiente de hierro ferroso en los eritrocitos está mediado por DMT1 (49). En un
modelo, los investigadores propusieron que los endosomas del reticulocito que llevan
hierro unido a la transferrina entregan directamente la carga a las mitocondrias para la
biosíntesis del grupo hemo, la “hipótesis de kiss-and-run (besa y corre)” (50).
Aún así, otros transportadores pueden proporcionar la transferencia de hierro en el
sistema endosomal-lisosomal en los tejidos periféricos, incluyendo postal Zip14 (51)
y TRPML1 (52). Al entrar en el citoplasma de la célula, el hierro se metaboliza
rápidamente o se almacena en la ferritina. Existe un pequeño reservorio lábil de
hierro y está en el rango micromolar en la mayoría de las células tipo. En exceso, este
hierro libre puede producir especies reactivas de oxígeno que pueden causar daño
celular. Por ejemplo, la pérdida de almacenamiento de hierro como resultado de la
supresión específica de tejido de la cadena pesada de ferritina en ratones conduce a
daños en el hígado (53). Los defectos en el tráfico de transferrina intracelular también
son conocidos por dar lugar a la anemia en el modelo de ratón con déficit de
hemoglobina hbd como resultado de una mutación de Sec15l1 del complejo exo-cyst
(54). Nuevas pruebas indican que la distrofia miotónica regulada por hierro
relacionada con cinasa CDC42 de unión a cinasa α (MRCKα), puede estar implicada
en la modulación de la absorción de hierro mediada por transferrina, posiblemente
por su asociación con la red del citoesqueleto de actina y el complejo receptor de
transferrina-transferrina (55). Claramente, el ciclo de transferrina debe ser
estrechamente regulado y de una manera coordinada para controlar la distribución de
hierro suficiente para satisfacer las demandas metabólicas pero limitado para evitar la
toxicidad.
Regulación del estado del hierro a nivel celular
Un importante mecanismo de regulación del estado del hierro a nivel celular implica
la regulación postranscripcional del receptor de transferrina, ferritina y otros factores
metabólicos clave. La captación de hierro en las células es proporcional a los niveles
del receptor de transferrina y refleja las necesidades de la célula; de lo contrario, el
exceso de hierro se debe almacenar en ferritina para prevenir el daño oxidativo, como
se ha descrito anteriormente. Se sabe que las transcripciones para el receptor de
transferrina y ferritina contienen elementos de respuesta al hierro (IRE), estructuras
tallo-bucle de ARN que controlan la estabilidad y la traducción de los ARNm,
respectivamente (56, 57). Los IRE están unidos por las proteínas reguladoras del
hierro (IRP1 e IRP2) para regular la expresión de estos y otros factores importantes
en el transporte, utilización y almacenamiento de hierro de forma coordinada (tabla
10-3). En bajas condiciones de hierro, las IRP confieren control de la traducción
mediante la unión a los IRE presentes en los extremos 5’ de almacenamiento de
hierro o a las proteínas de eflujo (ferritina y ferroportina) para reducir la síntesis de
proteínas. Al mismo tiempo, la unión de IRP a los extremos 3’ de los ARNm para los
factores de captación de hierro (receptor de transferrina-1 y DMT1) aumenta la
estabilidad del mensaje para mejorar los niveles de transporte a las células. Por el
contrario, en altas condiciones de hierro, la unión IRP-IRE se pierde y la síntesis de
370
ERRNVPHGLFRVRUJ
las proteínas implicadas en el almacenamiento o flujo de salida se incrementa,
mientras que la captación de hierro se reduce.
El hierro celular también ejerce efectos transcripcionales a través de elementos
antioxidantes (ARE) que se encuentran en los genes de las cadenas pesadas y ligeras
de ferri-tina (58, 59). Además, la transcripción de los genes de ferritina es sensible a
hemo (hierro en protoporfirina X; v. fig. 10-1), ejercida a través de sus interacciones
con BACH1, un represor transcripcional de unión al ADN (60). Indirectamente, los
niveles de ferritina también responden a la regulación de los niveles de proteína de
IRP1 e IRP2 por el dominio de hemeritrina de FBXL5 que detecta hierro (61, 62).
Esta ligasa E3 se desestabiliza cuando el hierro (u oxígeno) es bajo, por el contrario,
el FBXL5 se estabiliza por el alto contenido de hierro y oxígeno y está capacitado
para dirigir las IRP para la degradación. Para añadir una capa adicional de
complejidad, la IRP1 es una proteína bifuncional que comienza a ser protegida de la
degradación dependiente del hierro cuando se une a un complejo hierro-azufre que
convierte su actividad de unión al ARN en la actividad enzimática de la aconitasa
(fig. 10-4). En las células que son deficientes en hierro, la IRP1 no logra unir el
complejo hierro/azufre (Fe/S) promocionando su unión a la IRE. Si bien se sabe que
el montaje y desmontaje del complejo Fe/S está asociado a la biogenia
mitocondrialmente derivada del complejo, el proceso no está bien entendido (63, 64).
Los investigadores han sugerido que los niveles de IRP1 pueden corresponder al
metabolismo del hierro mitocondrial, mientras que IRP2 se controla más
directamente por el metabolismo del hierro citosólico (65). En suma, la respuesta
celular al estado del hierro es compleja y se produce a través de mecanismos
transcripcionales, postranscripcionales, traduccionales y postraduccionales
controlados por insuficiencia o exceso de hierro.
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Figura 10-4. Regulación del estado del hierro celular. ALAS2, sintasa amino levulinato; DMT1, transportador-
1 de metal divalente, Fe, hierro, HIF2α, factor-2α inducible por hipoxia; IRE, elemento de respuesta al hierro;
IRP, proteínas sensible al hierro; SKP1-CUL1, proteína-1-Cullin-1 asociada a cinasa S-fase; TFR1, receptor de
transferrina-1; UTR, región no traducida.
Transporte mitocondrial de hierro y su metabolismo

Debido a que las mitocondrias son el compartimento central para la biosíntesis del
grupo hemo, la biogenia de los complejos de Fe/S y la generación de energía, este
organelo impone complejidad espacial a la homeostasis celular de hierro. Si bien aún
no ha surgido una imagen completa del transporte y metabolismo del hierro
mitocondrial, los avances han comenzado a proporcionar pistas acerca de la forma en
que la manipulación del hierro por las mitocondrias interactúa con el resto del
almacenamiento y la utilización celular.
Una observación importante es que la pérdida de la función de IRP1 y IRP2 en
ratones, provoca insuficiencia de hierro mitocondrial grave (66), un hallazgo que
sugiere que la regulación celular del hierro citosólico está íntimamente ligada a las
propiedades del suministro de hierro mitocondrial. En estas condiciones, mitoferrin-2,
que es un homólogo del importador de hierro mitocondrial de los eritrocitos,
mitoferrin-1 (67, 68), es sobre regulado en el hígado de los ratones knock-out (con
genes inactivados) específicos de tejido. Mitoferrin-1 es conocido por transportar
hierro a través de la membrana mitocondrial de manera tal que se estabiliza por
ABCB10, otra proteína de la membrana mitocondrial de los eritrocitos (69). ABCB10
está regulada por los niveles de hemo, tal que cuando la demanda para la síntesis de
hemo se ha cumplido, disminuyen los niveles de proteína para limitar la actividad del
mitoferrin-1 y ajustar el suministro de hierro mitocondrial. Si una vía de regulación
372
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similar ocurre con mitoferrin-2 en las células no eritroides, queda aún por dilucidarse,
pero esta evidencia indirecta sugiere que la biosíntesis de hemo está coordinada con
los niveles de hierro mitocondrial y que los factores citosólicos están involucrados en
la detección del exceso o insuficiencia del hierro meta-bólicamente activo.
Otro mecanismo de regulación celular de los suministros de hierro, tanto
extramitocondrial como mitocondrial, es a través de la agrupación de complejo Fe/S.
Esta vía también parece implicar una estrecha comunicación entre los dos
compartimentos, como se destaca en las enfermedades congénitas tales como la
ataxia de Friedreich, que se asocia con la pérdida de frataxina, proteína de la matriz
mitocondrial y la anemia sideroblástica, que se asocia con defectos genéticos en la
proteína de la membrana mitocondrial interna, ABCB7 (70). La insuficiencia de
frataxina interrumpe la agrupación de complejo Fe/S y la manipulación del hierro
mitocondrial debido a la pérdida de su actividad chaperona del hierro que se cree
involucrada en la regulación de la biogenia del complejo. Por el contrario, se supone
que ABCB7 participa en la transferencia de complejo al citosol para su incorporación
en las enzimas extra-mitocondriales (71). Cuando se interrumpe la agrupación de
complejo o si se altera la biosíntesis del grupo hemo, el hierro se acumula en las
mitocondrias. En contraste, la insuficiencia de hierro mitocondrial es un área
relativamente inexplorada. Los investigadores han demostrado que el ácido 2,5-
dihidroxibenzoico (2,5-DHBA) se une al hierro y que el agotamiento de este
metabolito conduce a altos niveles de hierro citosólico, aumento de las especies
reactivas del oxígeno e insuficiencia de hierro en las mitocondrias (72). 2,5-DHBA se
asocia con una proteína conocida como lipocalina-2, que puede suministrar hierro a
las células; por el contrario, la lipocalina-2 que carece de hierro, puede liberar hierro
celular para reducir la reserva de hierro lábil intracelular. La lipocalina-2 y 2,5-
DHBA son candidatos atractivos para desempeñar un papel en la importación de
hierro mitocondrial, ya sea trabajando junto con mitoferrin-1 y mitoferrin-2 o en una
vía paralela.
Formas circulantes de ferritina
Una de las medidas clínicas más importantes del estado del hierro, se relaciona con
las concentraciones circulantes de ferritina, que son útiles para el diagnóstico
diferencial de las enfermedades anémicas. Como se describió anteriormente, la
ferritina es conocida por ser un depósito citosólico para el exceso de hierro, si bien
también se describen las funciones mitocondrial (73) y nuclear (74); se han descrito
dos monómeros comunes como la cadena pesada y la cadena ligera de ferritina,
aunque la isoforma mitocondrial es una especie distinta. En el desarrollo, la ferritina
y su receptor Scara5 pueden jugar un papel en el suministro de hierro en la
organogénesis del riñón (75) y se ha descrito su función en la angiogénesis (76). Sin
embargo, la fuente de la ferritina sérica ha sido un tema polémico desde hace varios
años. La presencia de la ferri-tina sérica no refleja simplemente daño tisular, excepto
en la enfermedad hepática grave (77). La naturaleza exacta de la ferritina sérica ha
sido parcialmente empañada por la polémica, ya que los primeros trabajos sugirieron
que la proteína era glucosilada y, por lo tanto, se liberaba a través de la vía secretora.
Estudios biofísicos más recientes, utilizando un mode-lo de ratón de sobrecarga de
hierro experimental, mostraron que la ferritina en suero no está glucosilada (78). Por
373
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lo tanto, se han propuesto dos vías diferentes para dar cabida a la secreción de la
ferritina: un mecanismo secretor clásico que implica translocación de la membrana
del péptido naciente en el retículo endoplasmático y el tráfico a través del aparato de
Golgi a la superficie de la célula (79) y una vía no clásica que implica maquinaria
secretora lisosomal (78). Esta última hipótesis se deriva de la abundancia de una
forma circulante de la cadena ligera truncada de ferritina, la subunidad S. La ferritina
sérica del ratón tiene bajo contenido de hierro y consiste principalmente en esta forma
con un poco de la cadena pesada de ferritina (78); la cadena pesada de ferritina puede
ser preferentemente aclarada mediante la unión y la captación por el receptor murino
TIM-2 (80).
En los seres humanos, se piensa que la unión y la captación de la cadena pesada de
ferritina se producen a través del receptor de transferrina-1 (81) y este mecanismo de
aclaramiento también puede explicar la presencia predominante de la forma de
cadena ligera en muestras clínicas de ferritina sérica. Los investigadores han
propuesto que la forma única de la ferritina sérica surge a través de un proceso que
implica su translocación a los lisosomas (78). Los estudios han demostrado que la
quelación terapéutica de hierro que utiliza desferrioxamina, implica la liberación
lisosomal de hierro (82), posiblemente a través de una respuesta autofágica (83). Este
mecanismo es atractivo debido a que la degradación de la ferritina por lisosomas,
permitiría la liberación de hierro en un medio ácido para la recuperación y utilización
del metal esencial en situaciones de insuficiencia.
Una pregunta pendiente es cómo se produciría la absorción lisosomal y la
liberación de ferritina en situaciones de excedente de hierro (78, 79). Un modelo
alternativo postula que la biosíntesis de ferritina en bajas condiciones de hierro
permite la translocación del péptido recién sintetizado al retículo endoplasmático a
través de la vía secretora clásica y este modelo es apoyado por la evidencia de los
experimentos farmacológicos in vitro así como de pulso y caza en células de
mamífero (79). Estos dos procesos no son mutuamente excluyentes y ambos pueden
ser responsables de la generación de ferritina sérica in vivo, particularmente en
condiciones inflamatorias. Las respuestas al retiro de hierro durante la infección y la
inflamación implican la inducción de la fase aguda de la síntesis de ferritina, junto
con los mecanismos de defensa del huésped que inducen el estado de hierro bajo,
incluida una mayor síntesis de hepcidina, hormona reguladora para el control de la
homeostasis sistémica. La liberación de hierro en la ferritina, en esta situación, puede
servir para limitar la disponibilidad de hierro, desintoxicar el estrés oxidativo o
proporcionar un mecanismo de señalización para la respuesta inflamatoria (84).
374
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Figura 10-5. Regulación de la hepcidina. BMP, proteína morfogénica ósea; HFE, gen HFE; HJV,
hemojuvelina; IL-6, interleucina- 6; SMAD, una vía de señalización; STAT, una vía de señalización; Tf,
transferrina; TfR, receptor de la transferrina.
Regulación sistémica de la homeostasis del hierro

El descubrimiento de la hepcidina permitió avanzar nuestra comprensión de la forma
en que el metabolismo del hierro se regula sistémicamente. El péptido se produce por
el hígado en respuesta a un aumento del hierro corporal (85, 86) y se une a la
ferroportina exportadora de hierro para inducir su internalización y degradación (87).
La disminución de las concentraciones de ferroportina conduce a la reducción de la
absorción de hierro dietético y promueve la retención de hierro en los macrófagos del
sistema reticuloendotelial. La síntesis de hepcidina también se induce durante las
respuestas inflamatorias (88-90), produciendo en última instancia, el consiguiente
retiro y secuestro del hierro sistémico (91).
La regulación del metabolismo del hierro sistémico por este mecanismo de
señalización hormonal, ha sido descubierta en gran medida por los estudios de la
enfermedad humana (fig. 10-5). Las mutaciones en el gen de la hepcidina humana
(HAMP) en sí, se identificaron como promotores de la carga de hierro y los defectos
asociados con el gen de codificación de hemojuvelina (HJV) resultaron ser
responsables para la regulación aguas arriba de esta vía (92). El HJV se asocia con las
proteínas morfógenas del hueso (BMP) como un correceptor para señal a través de
factores de transcripción Smad que promueven la expresión del gen de la hepcidina
(93). Otra enfermedad humana, la anemia por insuficiencia de hierro hierro-
refractario (IRIDA), es causada por mutaciones en TMPRSS6 (matripasa-2) (94, 95),
un regulador negativo de la señalización de BMP/Smad (96). También se ha
encontrado que otros genes asociados con la hemocromatosis hereditaria, HFE y
TFR2, regulan las concentraciones de hepcidina a través de un mecanismo de
detección de hierro (22, 97, 98). El HFE se asocia con el receptor-1 de transferrina
pero en presencia de transferrina saturada con hierro, es desplazado, se asocia con los
receptores-2 de transferrina y regula la expresión de hepcidina por un mecanismo
desconocido (99, 100).
375
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Si bien estas vías de regulación funcionan para mantener el equilibrio de hierro
contra la sobrecarga y la insuficiencia en condiciones saludables, la inducción de la
hepcidina durante la respuesta inflamatoria promueve la anemia de enfermedad
crónica (ACD) (91, 101, 102). El control inflamatorio de la expresión génica de
hepcidina resulta de la activación de la vía de STAT por la interleucina 6 y otras
citocinas (88-90). Esta vía de control transcripcional es el principal regulador de la
respuesta de fase aguda; por lo que la hepcidina puede ser considerada como un
reactante de fase aguda de tipo 2. Debido a su papel prominente en la hipoferremia
asociada con infección e inflamación crónica, la hepcidina y sus reguladores
representan posibles dianas terapéuticas para mejorar el estado del hierro en estados
de enfermedad (103).
Mientras que las concentraciones aumentadas de hepcidina circulantes
generalmente reflejan la carga de hierro o inflamación para “rechazar” la absorción
intestinal de hierro, la hipoxia es también conocida por “activar” la ingestión de
hierro. El control hipóxico de la absorción de hierro parece operar a nivel intestinal
debido al control regulador de los transportadores implicados en la captación apical
de hierro, a saber, DMT1 y DcytB, por la transcripción del factor inducible por
hipoxia factor 2α (104, 105). Se cree que este mismo mecanismo explica el bloqueo
de la mucosa que se produce cuando la ingestión de hierro reduce la subsiguiente
absorción (106). Por lo tanto, aunque los enterocitos reciben las señales sistémicas
través de la regulación de la hepcidina para regular negativamente la captación
basolateral por el ferroportin, los cambios locales en el estado de hierro también
promueven una respuesta única a las condiciones ambientales que filtra la entrada de
los nutrimentos en el sistema.
MANIFESTACIONES DE INSUFICIENCIA Y EXCESO DE HIERRO
Tal vez, el problema nutricional más importante en todo el mundo sea la insuficiencia
de hierro, ya que afecta a más de 2 000 millones de personas. Debido a que la
presencia de hierro en los alimentos está en todas partes, la cantidad de hierro
dietético se refiere, en general, a la captación de energía (107). Cuando las
necesidades de hierro son mayores que la demanda de energía, aparece la
insuficiencia y se desarrolla la anemia. La anemia por insuficiencia de hierro es
especialmente problemática en las mujeres y los niños. Las estimaciones de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) son inquietantes: el 39 % de los niños
menores de 5 años de edad, el 48 % de los niños de 5 a 14 años de edad y el 42 % de
las mujeres en los países en desarrollo sufren de anemia y la insuficiencia de hierro
está presente en la mitad de estos individuos (108).
La insuficiencia de hierro leve puede ser compensada con una distribución más
eficiente de oxígeno de la hemoglobina a los tejidos, la redistribución en el flujo
sanguíneo para proteger el cerebro y el corazón, así como el aumento del gasto
cardíaco. El rendimiento laboral puede verse significativamente afectado por la
producción de energía oxidativa reducida a medida que la anemia por insuficiencia de
hierro evoluciona (109), sin embargo, y bajo condiciones de insuficiencia de hierro
grave, puede producirse la acidosis (110). Otra característica de la anemia es la falta
376
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de regulación de la temperatura del cuerpo en condiciones de frío que se asocia con
una disminución de la síntesis de la hormona tiroidea resultante de la reducción de la
actividad de la peroxidasa tiroidea, que es una enzima hemo-dependiente (111). El
síndrome de las piernas inquietas se deriva de la función dopaminérgica alterada y
también está relacionado con la insuficiencia de hierro (112). Se cree que la
insuficiencia de hierro altera la función inmune secundaria para el importante papel
del hierro en la generación de la respuesta de radicales libres a la infección (por
ejemplo, actividad de la mieloperoxidasa) y el estado de bajo nivel de hierro se asocia
con cambios en la función de los linfocitos y los neutrófilos (113). Las infecciones
respiratorias se observaron con más frecuencia y durante más tiempo en los niños con
insuficiencia de hierro (114). Durante la primera infancia, las bajas concentraciones
cerebrales de hierro también pueden crear problemas de desarrollo que no se pueden
revertir con la reposición de hierro (v. más adelante) (115). La insuficiencia de hierro
aumenta la incidencia de parto prematuro y bajo peso al nacer y los pacientes con
casos muy graves se encuentran en mayor riesgo de mortalidad materna e infantil
(116). El problema inverso del exceso de hierro puede ser causado por una
enfermedad hereditaria o adquirida. La hemocromatosis hereditaria se origina por
defectos en los genes HFE, TFR2, HJV, HAMP y FPN. Otras causas genéticas
incluyen la aceruloplasminemia, hipotransferrinemia, anemia por carga de hierro (por
ejemplo, la talasemia intermedia), la ataxia de Friedreich y la porfiria cutánea tarda.
Las mutaciones en los genes DMT1 y de cadena pesada de ferritina, también
promueven la carga de hierro. Más del 80 % de los pacientes con hemocromatosis
hereditaria que son descendientes de europeos del norte son homocigotos para la
C282Y del gen HFE, sin embargo, y aunque muchos portadores no desarrollan
condiciones relacionadas con la carga de hierro, 1 en 200 es homocigoto para este
alelo y puede ser considerado en riesgo (117). Las causas de la sobrecarga de hierro
adquirida también son comunes e incluyen las anemias dependientes de transfusiones
(hemolítica, sideroblástica y anemia talasémica), hemodiálisis, carga dietética o
parenteral y enfermedades hepáticas crónicas (alcohólica, viral o enfermedad
metabólica). La toxicidad de hierro asociada con el estrés oxidativo hace que los
sistemas cardíaco y endocrino sean especialmente sensibles en las primeras etapas de
carga de hierro, debido a que estos tejidos tienen una capacidad más mitocondrial y
menos antioxidante. Como resultado, a menu-do se producen insuficiencia cardíaca y
endocrinopatías (p. ej., la diabetes) (10). El hígado es el sitio principal de
almacenamiento para el hierro y, como tal, tiene una gran capacidad para esta
función. Sin embargo, las cargas de hierro más graves conducen a la hepatotoxicidad,
con fibrosis, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Los tratamientos de disminución del
hierro, como la flebotomía y la quelación, se emplean comúnmente para mejorar la
supervivencia.
Hierro y desarrollo cerebral
Los efectos del estado de hierro bajo en bebés y niños pequeños son particularmente
problemáticos e incluyen alteraciones en el crecimiento y el desarrollo intelectual,
con baja estatura y bajos coeficientes de inteligencia. Los requerimientos de hierro en
la función y desarrollo cerebral son poco conocidos pero los problemas con el
rendimiento auditivo identificado en niños con anemia por insuficiencia de hierro
377
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señalan las condiciones asociadas con hipomielinización (118). Se sabe que el hierro
juega un papel en la función oligodendritica, así como en la mielinización (119).
Aspectos importantes del desarrollo motor y del comportamiento también se
encuentran alterados en las personas con bajos niveles de hierro (119, 120).
Una evidencia considerable de estudios en animales indica que la función de los
neurotransmisores se ve interrumpida por la insuficiencia de hierro y el metabolismo
de la dopamina está específicamente afectado (121). Los investigadores también han
sugerido que la insuficiencia de hierro altera el metabolismo energético del cerebro
(115). Debido a que la profunda influencia de la insuficiencia de hierro en el
desarrollo y función del cerebro no parece ser revertida por la administración de
suplementos de hierro posterior, los primeros años de vida representa una etapa
particularmente vulnerable (115, 121, 122). Paradójicamente, la carga de hierro
neonatal en modelos de roedores también produce defectos motor y de aprendizaje
(123, 124). El deterioro neuronal se ve en los casos de la primera infancia de ataxia
de Friedreich, neurodegeneración con acumulación cerebral de hierro (antes conocido
como el síndrome de Hallervorden-Spatz) y otros trastornos hereditarios asociados
con la carga de hierro. Así, tanto la insuficiencia como el exceso de hierro presentan
desafíos únicos para el cerebro en desarrollo (125).
Estado del hierro y envejecimiento

Los adultos mayores también son vulnerables tanto a la insuficiencia como al exceso
de hierro. La anemia por insuficiencia de hierro se asocia con el envejecimiento (126)
378
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y es bastante común la anemia de inflamación crónica (127, 128). No obstante, la
prevalencia de anemia inexplicada en las poblaciones de más edad es alta (126) y la
disminución en la hemoglobina relacionada con la edad pueden, posiblemente,
reflejar aspectos singulares del proceso de envejecimiento y el metabolismo del
hierro.
Se sabe que los aumentos en hierro cerebral relacionados con la edad contribuyen
al desarrollo de algunas enfermedades neurodegenerativas (129, 130). Las
mutaciones en HFE y otros genes de hierro de carga están asociadas con la
enfermedad de Alzheimer (131-134). Afortunadamente, el tratamiento de quelación
de hierro muestra una promesa clínica para la enfermedad de Alzheimer (135). La
quelación de hierro también muestra potencial en modelos animales de la enfermedad
de Parkinson (136). Los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen altas
concentraciones de hierro en la sustancia negra, donde el hierro interrumpe la función
dopaminérgica (137-139). DMT1 ha sido implicada en mode-los de roedores de la
enfermedad de Parkinson (140) y se ha demostrado que el hierro sobre regula el
adaptador Ndfip1 de la ubiquitina ligasa E3 en neuronas humanas para proteger
contra la toxicidad del metal a través de la baja regulación de DMT1 (141). Más
recientemente, los investigadores han propuesto que la ligasa parkina E3 asociada a la
enfermedad también regula DMT1 neuronal, proporcionando así pistas importantes
en las relaciones entre el envejecimiento, el hierro y la neurodegeneración (142, 143).
Uso de suplementos de hierro
La frecuencia, la gravedad y la naturaleza global de los efectos adversos de la
insuficiencia nutricional en hierro, han dado lugar a grandes esfuerzos en la
corrección del problema. La fortificación con hierro para prevenir su insuficiencia
nutricional, ya sea a través de los programas regulados por el gobierno o el mercado
abierto, ha resultado exitosa en los países desarrollados pero no ha demostrado ser tan
eficaz en los países menos desarrollados donde el riesgo de insuficiencia de hierro es
quizás más problemático (144, 145). De manera individual, ya se han elaborado las
recomendaciones dietéticas para aumentar alimentos con alta disponibilidad de hierro
(p. ej., fuentes de carne), para consumir alimentos con la capacidad de mejorar la
absorción de hierro (p. ej., fuentes ricas en vitamina C) y para evitar los alimentos
que reducen la absorción (p. ej., té) y los suplementos de hierro se utilizan para
satisfacer mayores necesidades. Las mujeres embarazadas, los lactantes prematuros o
de bajo peso al nacer, los niños pequeños y las mujeres en edad reproductiva son
susceptibles de beneficiarse con los suplementos de hierro. Las personas con
insuficiencia renal que son sometidas a diálisis y personas con enfermedades
intestinales inflamatorias que tienen dificultades con la absorción de hierro, también
pueden necesitar estos suplementos. La anemia resultante de la anquilostomiasis y su
correspondiente pérdida de sangre también mejoraron con suplementos de hierro. Sin
embargo, el uso de suplementos puede estar contraindicado en ACD (103).
Las políticas de fortificación de hierro han sido criticadas porque también pueden
plantear problemas para las personas con exceso de hierro o susceptibilidad para la
carga de hierro genética o adquirida. Del mismo modo, los beneficios de la
administración de suplementos de hierro en las mujeres embarazadas son
controvertidos, ya que las altas concentraciones de hierro pueden pro-mover el estrés
379
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oxidativo y complicaciones como la diabetes gestacional (145, 146). Como resultado
de ello, se ha propuesto la complementación semanal (en oposición a la diaria) y las
estrategias centradas en la prevención de la insuficiencia de hierro (en lugar del
tratamiento de la anemia) (145, 147).
El folato se provee comúnmente con los suplementos de hierro en las mujeres
embarazadas así como en los niños y se justifica, no sólo por la posibilidad de que la
anemia se deba a insuficiencia de ácido fólico, sino también porque el folato reduce
el riesgo de defectos del tubo neural. Sin embargo, la presencia de otras deficiencias
de micronutrimentos es una preocupación importante cuando la suplementación con
hierro se utiliza para tratar la anemia ferropénica. La insuficiencia de vitamina A
afecta la movilización de hierro y a menudo coexiste con su insuficiencia, de tal
manera que proporcionar hierro por sí solo, no es tan eficaz como la suplementación
combinada de ambos micronutrimentos (146). La riboflavina tiene efectos similares.
Del mismo modo, la insuficiencia de hierro puede alterar el metabolismo de la
vitamina A (148) y puede limitar la eficacia de los suplementos de yodo (111). Por lo
tanto, los suplementos de micronutrimentos deben utilizarse bajo riguroso criterio
para poder abordar los problemas metabólicos en forma correcta.
VALORACIÓN DEL ESTADO DE HIERRO
La pérdida de sangre, el aumento de las demandas fisiológicas y la dieta limitada

promueven la insuficiencia de hierro y la anemia ferropénica. La ACD o inflamación
también es frecuente en pacientes con enfermedad médica. Los síntomas importantes
incluyen la fatiga resultante de la necesidad de hierro en el metabolismo oxidativo.
Las pruebas clínicas implican análisis de varios indicadores en muestras de sangre
(tabla 10-4), con valores que reflejan el agotamiento de hierro o la producción de
eritrocitos con restricción de hierro (149, 150). Los problemas con la absorción
excesiva de hierro y la sobrecarga también son comunes, y, por lo general, el
diagnóstico se basa en los mismos análisis de sangre.
Insuficiencia de hierro y anemia por insuficiencia de hierro
Las características de la anemia ferropénica franca es la baja concentración de
hemoglobina (hombres, <13 g/dl; mujeres, < 12 g/dl). La saturación de transferrina (<
20 %) y ferritina sérica (< 30 ng/ml) es típicamente baja y la inflamación debe estar
ausente (v. más adelante). La hemoglobina corpuscular media (MCH) y volumen
corpuscular medio (MCV) son indicadores de la insuficiencia de hierro en los
eritrocitos. La vita-mina B12 así como el folato también puede promover la anemia
con o sin insuficiencia de hierro y el tamaño de la célula (microcitosis) es importante
para distinguir la anemia ferropénica. En la insuficiencia de hierro sin anemia, las
concentraciones de hemoglobina pueden ser normales debido a que una gran cantidad
de hierro es almacenada en el cuerpo. La disminución de la ferritina sérica es el
indicador clave de la disminución del hierro, porque esta proteína de almacenamiento
circula de una manera dependiente de la disponibilidad de hierro. La insuficiencia de
hierro se caracteriza típicamente por concentraciones de ferritina inferiores a los 30
ng/ml. En presencia de inflamación, estas concentraciones pueden ser normales o
380
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incluso elevadas debido a que la ferritina es una proteína reactante de fase aguda. En
esta configuración, la insuficiencia de hierro se identifica positivamente por la baja
saturación de la transferrina (20 % a 50 % del rango normal). La insuficiencia de
hierro también se refleja en una HCM inferior (28 pg a 35 pg rango normal) o una
anchura superior de los eritrocitos (RDW, 11 a 15 de rango normal). El contenido de
hemoglobina de reticulocitos (CHr) es un indicador temprano de la insuficiencia de
hierro, que puede ser especialmente útil para el diagnóstico en los niños, ya que son
vulnerables a los daños neurológicos causados por bajos niveles de hierro (151). El
rango normal para los adultos es de 28 pg a 35 pg; los valores que indican anemia en
los niños pequeños son inferiores a 28 pg (152).
Anemia crónica con y sin insuficiencia de hierro
Los pacientes con enfermedad inflamatoria o crónica se identifican con una alta
concentración sérica de proteína C reactiva mayor de 0,5 mg/dl. La ACD se puede
diagnosticar mediante las bajas concentraciones de hemoglobina (hombres, < 13 g/dl;
mujeres, < 12 g/dl) y la baja saturación de transferrina (< 20 %). Las concentraciones
de ferritina sérica son normales o elevadas (> 0,100 ng/ml). Para los pacientes con
ACD e insuficiencia de hierro, las concentraciones de ferritina sérica pueden caer en
el rango normal de 30 ng/ml a 100 ng/ml. Para deter-minar el diagnóstico de ACD
con insuficiencia de hierro, se utiliza una forma soluble del receptor de transferrina
presente en el suero (RsTf). El RsTf es proporcional a la cantidad de receptores de la
superficie y por lo tanto al número de células progenitoras eritroides (153). Un valor
derivado del cociente de RsTf y el logaritmo de ferritina mayor a 2, define ACD con
insuficiencia de hierro, mientras que el cociente de RsTf y el logaritmo de ferritina
menor a 1, es típico en ACD sin insuficiencia de hierro (150). Otros dos marcadores
útiles son el CHr y los eritrocitos hipocrómicos (HYPO), que son menos de 28 pg y
menos del 5 % en la insuficiencia de hierro, respectivamente. Los investigadores han
argumentado que estos valores son los indicadores más directos de la insuficiencia
funcional de hierro, mientras que las reservas de hierro no pueden ser movilizadas
desde el sistema retículo endotelial a la médula ósea en la ACD (154).
Hemocromatosis
Ya sea genética o adquirida, la hemocromatosis conduce a la acumulación de
concentraciones tóxicas de hierro en el hígado, el corazón y los tejidos endocrinos.
Dado que el hierro se almacena principalmente en el hígado, la determinación del
contenido de hierro en las biopsias de hígado por espectroscopia de absorción
atómica es un medio definitivo de diagnóstico. No obstante, la saturación de
transferrina y ferritina sérica es, quizás, el índice inmediato más útil del estado de la
enfermedad. Ambos indicadores reflejan el aumento de las reservas de hierro en
ausencia de inflamación. La saturación de transferrina superior a un 45 % puede
identificar la mayoría de los casos de hemocromatosis asociada a HFE (155). Un
aumento en la ferritina sérica, por lo general, se produce posteriormente a un aumento
de la saturación en la transferrina de la carga de hierro y las concentraciones de
ferritina superiores a 1 000 ng/ml se utilizan como una indicación para la biopsia
hepática (41).
381
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Perspectivas futuras
Están vislumbrándose mejores herramientas clínicas de laboratorio para valor el nivel
de hierro. El uso de analizadores que proporcionan valores para CHr y HYPO
(ADVIA 120 y 2120 [Bayer, ahora Siemens] y Sysmex XE-2100) se ha generalizado
cada vez más. Se prevé que los dispositivos de monitorización no invasivo y continuo
para la hemoglobina serán de gran utilidad para los estudios de hierro en los niños
pequeños (151). También están disponibles inmunoensayos séricos para la hepcidina
y pueden comenzar a ser aplicados de forma rutinaria para diferenciar entre pacientes
con ACD ferropénica y pacientes con ACD que no tienen insuficiencia de hierro
(156, 157). La resonancia magnética es una gran promesa para determinar el
contenido de hierro de hígado en pacientes con trastornos de carga de hierro (158).
Los tratamientos de reemplazo de hepcidina están en desarrollo (10). En cuanto a los
estudios de población, la OMS ha recomendado las determinaciones de hierro
corporal basadas en el uso de RsTf transformado logarítmicamente y sus ratios con la
ferritina para definir el nivel de hierro, lo que ha demostrado ser prometedor en el
seguimiento de la prevalencia de la insuficiencia de hierro en Estados Unidos (159).
Estos y otros avances importantes en las herramientas de diagnóstico y los enfoques
clínicos mantienen claramente el ritmo de los rápidos descubrimientos en el
metabolismo del hierro.
382
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11 CINC1
JANET C. KING Y ROBERT J. COUSINS
ANTECEDENTES HISTÓRICOS
QUÍMICA
FUNCIONES BIOQUÍMICAS Y FISIOLÓGICAS
Función catalizadora
Función estructural
Función reguladora
BIODISPONIBILIDAD
Factores que afectan la biodisponibilidad
Interacciones de los nutrimentos
Fuentes alimentarias
METABOLISMO
Cinc corporal
Transportadores de cinc
Captación y absorción intestinal
Recambio y transporte de cinc
Mecanismos de adaptación dietética y fisiológica
Almacenamiento, reciclaje y conservación
Embarazo, lactancia y crecimiento
Excreción y pérdidas
INSUFICIENCIA DE CINC: ANIMALES Y SERES HUMANOS
CAUSAS Y EFECTOS DE LA INSUFICIENCIA
Trastornos de malabsorción
Alcoholismo
Diabetes
Infecciones
Otras enfermedades
CONSIDERACIONES Y NECESIDADES DIETÉTICAS
Absorción frente a pérdidas endógenas
Necesidad media estimada
Nivel de ingestión superior tolerable
VALORACIÓN DEL ESTADO DE CINC
Cinc plasmático
Indicadores funcionales del estado de cinc
TOXICIDAD DEL CINC
1Abreviaturas: AD, enfermedad de Alzheimer; AMD, degeneración macular relacionada con la edad; EAR,
necesidad media estimada; FAO, Food and Agriculture Organization; GI, gastrointestinal; VIH, virus de
inmunoinsuficiencia humana; IFN, interferon; Kd, constante de disociación; LOAEL, nivel de efecto adverso
más bajo observado; MT, metalotioneína; NO, óxido nítrico; RDA, ingesta dietética recomendada; UL, nivel
de ingestión superior tolerable; OMS, Organización Mundial de la Salud; ZnT, transportador de cinc.
La esencialidad del cinc (ZN) en las plantas se estableció en 1869, en animales
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experimentales en 1934 y en seres humanos en 1961. La base bioquímica para la
esencialidad no se ha establecido, sino que se apoya en el papel catalizador,
estructural y regulador de este micronutrimento. Se encuentran disponibles
comentarios detallados (1-4). Se informó síndrome de anemia, hipogonadismo y
enanismo en un hombre iraní de 21 años de edad, en el año 1961, quien subsistía con
una dieta de pan plano sin refinar, patatas y leche. Poco después, se observó un
síndrome similar en varones adolescentes en Egipto, quienes también subsistían con
una dieta de pan plano y algunas verduras. La administración de una dieta
hospitalaria mejoró el crecimiento y corrigió el hipogonadismo. Estudios posteriores
mostraron que el síndrome era principalmente el resultado de una falta de cinc en la
dieta. Desde el descubrimiento de la insuficiencia humana de cinc, el interés en los
aspectos bioquímicos y clínicos de la nutrición de este metal ha aumentado de forma
exponencial.
QUÍMICA
El Cinc2+ (ZN2+) es un ácido de Lewis (aceptor de electrones) más fuerte que el

hierro (Fe3+) pero es más débil que el cobre (Cu2+). Esta propiedad favorece la unión
al tiolato y a los donantes de electrones de amina (5). El cinc exhibe un rápido
intercambio de ligandos, lo que se cree que es importante para algunas funciones
bioquímicas. El cinc no exhibe química redox (reducción-oxidación) directamente
pero la liberación de Zn2+ de un conjunto de Zn-tiolato por un oxidante produce
uniones disulfuro. Las uniones de Zn-sulfuro (S) tiolato son, por lo tanto, sensibles al
redox celular (6).
Los procedimientos analíticos se centran en espectrofotometría de absorción
atómica y de emisión de plasma acoplado inductivamente. Ambos tienen rangos de
trabajo adecuado para las muestras biológicas y han generado gran parte de la
literatura en este capítulo. Estándares de referencia de cinc están disponibles en el
National Institute of Standards and Technology (NIST). De los radioisótopos de cinc,
sólo 65Zn (vida media, 245 días) ha sido ampliamente utilizado en la investigación.
Los isótopos estables de cinc y sus correspondientes abundancias naturales son los
siguientes: 64Zn, 49 %; 66Zn, 29 %; 67Zn, 4 %; 68Zn, 19 %; y 70Zn, 1 %. Estos
isótopos se han utilizado con efectividad en experimentos con seres humanos. Se
están empezando a utilizar sondas fluorescentes altamente específicas para el cinc,
tales como FluoZin-3 (7). Las aplicaciones incluyen estudios de transporte de cinc a
través de las células y organelos y medición de concentraciones de Zn2+ lábiles (un
supuesto reservorio de Zn2+ libre) dentro de las células (8).
Los mecanismos bioquímicos dependientes de cinc que determinan las funciones

fisiológicas han recibido un estudio extenso pero no se ha definido una relación clara
con el fenotipo. El cinc tiene una distribución subcelular ubicua, lo que dificulta esta
situación. Por consiguiente, el cinc contrasta con el hierro, que existe en componentes
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celulares definidos y tiene funciones fisiológicas definidas. Tres clases funcionales
generales, catalizadoras, estructurales y reguladoras, definen el papel biológico del
cinc (9).
Función catalizadora
El cinc realiza una función catalizadora en enzimas de las seis clases (10). Se han
identificado más de 300 meta-loenzimas de cinc. Sin embargo, cuando la misma
enzima identificada en diferentes especies se cuenta sólo una vez, el número es
mucho menor. Aún no se ha establecido la forma en que el cinc es donado a las
apometaloenzimas. La unión al cinc es una modificación postraduccional de
proteínas, lo que probablemente requiera de una molécula metálica donadora o de un
pH apropiado para la solubilidad de cinc, tal vez coordinado por eventos en el
retículo endoplásmatico o en un compartimento vesicular. Este proceso puede
requerir la actividad del transportador de cinc. Un ejemplo es que un complejo
ZnT5/ZnT7 proporciona Zn2+ para activar fosfatasa alcalina no específica de tejido
(10).
Una enzima por lo general se considera una metaloenzima de cinc si la eliminación
de este metal causa la pérdida de la actividad, sin alterar de forma irreversible la
proteína y la reconstitución selectiva con cinc restaura la actividad. Son ejemplos las
polimerasas de nucleótidos (ARN polimerasas I, II, y III), fosfatasas alcalinas y las
anhidrasas carbónicas. No se ha demostrado evidencia inequívoca de un enlace
directo entre los signos de la insuficiencia de cinc o de toxicidad y una metaloenzima
específica en organismos complejos y es más probable que un defecto fisiológico
abierto se produciría sólo si la enzima requirente de cinc fuera limitante de la
velocidad en una vía bioquímica crítica. La literatura más antigua tiene ejemplos de
relaciones entre el cinc, las enzimas y las enfermedades (p. ej., desidrogenasa de
alcohol y enfermedad hepática y polimerasas de ARN y retraso del crecimiento).
Tales cambios enzimáticos ya no son considerados como la representación de una
función crítica para el cinc. Se han publicado informes que documentan el control
sensible al cinc de las enzimas para el metabolismo intermediario, tal vez operando a
través de efectos sobre las concentraciones intracelulares de cinc (11, 12). El control
fisiológico de algunos transportadores de cinc, que se ha demostrado, ofrece una
nueva apreciación de la forma en que los flujos celu-lares coordinados podrían influir
en la actividad de enzimas (revisado en 13).
Función estructural
La función estructural para el cinc tuvo su origen en1985 con la identificación de un
factor de transcripción que tiene motivos de coordinación cinc vinculantes (14). Estos
motivos (“dedos de cinc”) utilizan cisteína e histidina para formar una coordinación
compleja de Zn2+ tetraédrico. Estas tienen la estructura general -C-X2-C-Xn-CX2-C-,
donde C designa la cisteína o histidina y X designa otros aminoácidos. Los dedos de
cinc tienen dos a cuatro cisteínas y hasta dos histidinas. La eliminación de cinc de los
dedos de cinc de las proteínas altera el plegado y conduce a la pérdida de la función
y, probablemente, a su degradación. El ácido retinoico y los receptores nucleares de
calcitriol son ejemplos clásicos de los factores de transcripción de los dedos de cinc.
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El transcriptoma humano tiene 2 500 genes de proteínas con dedos de cinc (15). Esto
representa aproximadamente el 8 % del genoma, un hallazgo que sugiere que una
porción significativa de cinc se destina a mantener la ocupación de las proteínas de
dedos de cinc. El transcriptoma de ratón tiene un número comparable de los genes
con dedos de cinc (16). La afinidad de la unión (constantes de estabilidad aparente)
de los dedos varía ampliamente (disociación constante [Kd] = 108 – 1011 – M-1). Por
comparación, la metalotioneína (MT) se une al cinc fuertemente (para mantener Kd =
1012 M-1) (17). Tanto el estrés nitrosativo como el oxidativo pueden interrumpir
motivos dedo de cinc y pueden causar la pérdida de la función, al menos para el
estrés oxidativo (18). Debido a que los dedos de cinc presentan un espectro de
afinidades de unión (19), algunos sitios pueden ser particularmente fácil y
potencialmente influenciados por el cinc dietético a través de la actividad del
transportador de cinc.
Las proteínas de dedo de cinc tienen una amplia distribución de células y
moléculas de ARN que se unen y facilitan las interacciones proteína-proteína. Estas
funciones amplían su papel biológico para incluir el control de la transcripción y de la
traducción, la modulación de los procesos y la traducción de señales. El interés en los
motivos de los dedos de cinc es considerable debido a su potencial como dianas para
la intervención terapéutica, incluyendo el tratamiento génico.
Los complejos Zn/S, tales como los de MT, pueden actuar como unidades de bajo
potencial redox (17). Estos grupos tiol de cinc, cuando son oxidados por oxidantes
celulares (incluyendo los factores de estrés oxidativo y nitrosativo), da como
resultado la liberación de cinc. El disulfuro de glutatión/glutatión (GSH/GSSG) par
redox y algunos compuestos de selenio influyen en la liberación de cinc, lo que
potencialmente integra MT en los mecanismos redox celular. El óxido nítrico (NO)
también puede movilizar cinc a partir de grupos tiolato de esta proteína (20, 21). Esta
movilización puede ser limitada al dominio β de la proteína (3 Zn conjunto), mientras
que al dominio α (4 Zn conjunto) se lo ve con una función desintoxicante. El aumento
del estrés oxidativo y nitrosativo que acompaña la insuficiencia de cinc (22, 23)
puede explicarse en parte por inducción de la sintasa de óxido nítrico (24, 25).
Una función híbrida entre estructura y regulación es que el movimiento de grandes
cantidades de cinc se asocia con la secreción de insulina por las células pancreáticas
β, secreción de enzimas de cinc metalodigestivas a partir de células acinares
pancreáticas y la secreción de ácido por las células parietales del estómago. En los
dos prime-ros casos, el Zn2+ tiene un papel estabilizador durante el proceso de
secreción, mientras que el Zn2+ puede reemplazar iones de hidrógeno (H+) durante la
liberación de ácido gástrico (26, 27).
Los transportadores ZnT8, ZnT2 y ZIP11 son probablemente los principales
jugadores para estas funciones.
Función reguladora
La regulación de la expresión génica es un papel bioquímico para el cinc.
Originalmente identificado como un componente activo del mecanismo regulador de
metales para la regulación de genes MT, el elemento de respuesta a metales (MRE)
de unión del factor de transcripción 1 (MTF1) proporciona la capacidad de respuesta
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al cinc para muchos genes (28, 29), incluyendo la función de regulador maestro de
factores de transcripción (30) para los genes ARNmi involucrados en la represión de
genes, según se sostiene en la actualidad. La mutación nula del gen MTF1 produce
mortalidad embrionaria en ratones, un hallazgo que indica su importancia en los
animales. En la ocupación de cinc, el MTF1 se traslada al núcleo, donde participa en
la unión de cromatina a través del MRE del promotor del gen. Los polimorfismos en
el dominio de dedos de cinc del gen humano MTF1 (31) sugieren la posibilidad de la
variación genética en la respuesta de los genes MTF1 regulados a la ingestión de cinc
dietético.
Un factor de transcripción homólogo MTF2, con implicación documentada en el
desarrollo de células progenitoras (32), puede reprimir genes durante el estado normal
de cinc y producir la activación en su agotamiento. La expresión recíproca de genes
sensibles al cinc, incluyendo transportadores de cinc, que mantienen la homeostasis
de este metal, puede estar regulada por estos y otros factores de transcripción que
proporcionan respuestas opuestas al estado de cinc.
El segundo papel desempeñado por el cinc, es el de regulador de vías de
señalización celular. Esto coloca al Zn2+ en un papel intracelular que es análogo al
calcio (CA2+), excepto por un nivel más sutil de control. El principal modo de acción
es a través de la regulación de la actividad cinasa y fosforilasa (33-35). El Zn2+ es un
potente inhibidor de fosfatasas en el bajo rango micromolar. Tal control de
fosforilación y defosforilación podría explicar muchos de los efectos atribuidos al
cinc en la actividad de factores de transcripción fosforilados, del receptor de
superficie celular de unión de factores de crecimiento y citocinas y la actividad de los
sustratos clave fosforilados dentro de las células. Los profundos efectos del cinc
sobre el sistema inmunitario pueden, por lo tanto, ser trazables a efectos de la
disponibilidad Zn2+ para regular indirectamente factores de transcripción tales como
STAT, NFAT y CREBP, así como la fosfatasa, la calcineurina y la tirosinacinasa de
proteína citoplasmática, tirosinacinasa de proteína especifica de linfocito. La
coordinación de estas actividades puede estar relacionada con uno o varios de los 24
transportadores de cinc que presentan diferente especificidad de expresión en
diversos tipos de células. Algunos ejemplos relevantes son la influencia de ZIP8 en la
producción de interferón γ (IFN-γ) por los linfocitos y la regulación por ZIP6 del
complejo de histocompatibilidad inducida por lipopolisacáridos en las células
dendríticas (36, 37).
El cinc es abundante en el sistema nervioso central. Una parte considerable se
encuentra en forma de Zn2+ iónico, en concentraciones conocidas como [Zn2+] i
desde un rango picomolar hasta milimolar en las vesículas sinápticas (38). El cinc
afecta la actividad de N-metilD-aspartato y los receptores del ácido γ-aminobutírico
para influir en la transmisión sináptica. El [Zn] neuronal está estrechamente
controlado por una MT específica del cerebro y miembros de las familias de
transportadores, tanto ZnT como ZIP. El mecanismo de transporte de cinc a través de
la barrera hematoencefálica no se ha establecido. Se ha demostrado que la
insuficiencia de cinc dietético altera la homeostasis de cinc cerebral (39-41). La
isquemia cerebral conduce a la liberación de Zn2+, que participa en la activación de
cascadas de señalización aguas abajo (en particular P13K/Akt) y el estrés oxidativo y
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nitrosativo que conduce a la muerte necrótica, apoptótica y autofágica de las células
neuronales y gliales (38, 42).
BIODISPONIBILIDAD
La biodisponibilidad es la fracción de la ingestión de cinc que se absorbe, se retiene y

se utiliza para las funciones fisiológicas. La biodisponibilidad en individuos sanos
está determinada principalmente por las cantidades de cinc y fitato en la dieta (43).
En general, la cantidad de cinc que se absorbe aumenta con la cantidad que se ingiere
y la absorción fraccionada disminuye. Sin embargo, si la dieta es rica en fitato, el
aumento neto de cinc que se absorbe con incrementos en la ingestión dietética, se
mitiga de forma significativa. Aunque los cambios en la cantidad de cinc
biodisponible influyen directamente en la cantidad de cinc que se absorbe, el efecto
del nivel de cinc en el tiempo sobre su absorción es cuestionable y, a lo sumo, juega
un papel de menor importancia en el mantenimiento de la homeostasis del cinc (44,
45).
Factores que afectan la biodisponibilidad

La absorción de cinc es más eficiente a partir de fuentes acuosas en ausencia de
alimentos. Con una ingestión por debajo de los 5 mg, la absorción es cercana al 100
% cuando el cinc se consume en una solución acuosa en el estado de ayuno (46).
Cuando se ingiere con la comida, la cantidad que se absorbe puede variar de 5 % a
más de 50 %, dependiendo de la cantidad de cinc y fitato en la dieta (44). Los
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estudios de modelización han mostraron que la cantidad máxima de cinc que se
absorbe por día es de aproximadamente 7 mg si la dieta es baja en fitato y si la
ingestión de cinc se distribuye a lo largo del día.
La eficiencia de la absorción de cinc de los alimentos vegetales es más baja que la
de los alimentos de origen animal (43). El fitato (hexafosfato de mioinositol), que
está presente en los productos vegetales, especialmente cereales y leguminosas, se
une irreversiblemente con el cinc en la luz intestinal y representa la menor eficiencia
de absorción de los alimentos vegetales. El efecto negativo sobre la absorción está
determinado por los hexafosfatos y pentafosfatos de inositol que se unen al cinc.
Cuando se fermentan alimentos de origen vegetal (panes leudados y gachas de avena
a partir de cereales fermentados), los organismos fermentadores producen fitasas que
descomponen el fitato y liberan cinc haciéndolo, de esta forma, disponible para la
absorción (47). Debido a que el fitato es un importante inhibidor de la absorción de
cinc, se utiliza la relación molar fitato-cinc para estimar la probable absorción de cinc
a partir de una dieta mixta. Se puede calcular de la siguiente manera: (contenido de
fitato en los alimentos/660)/(contenido de cinc en los alimentos/65,4), donde 660 y
65,4 representan los pesos moleculares o atómicos de fitato y cinc, respectivamente
(48). Se considera que los cocientes molares fitato-cinc superiores a 15, en general,
reflejan una biodisponibilidad de cinc relativamente pobre; aquellos entre 5 y 15,
reflejan una biodisponibilidad media y los inferiores a 5, una buena
biodisponibilidad. La mayoría de los alimentos vegetales tienen cocientes molares
fitato-cinc superiores a 15 (semillas y frutos secos, cereales integrales, frijoles y
lentejas y tubérculos). La absorción de cinc a partir de los alimentos de origen
vegetal, por lo general, es menos de 1 mg/100 g de alimento, mientras que
aproximadamente 2 mg a 2,5 mg de cinc se absorben a partir de 100 g de carne.
Se ha desarrollado un modelo matemático para predecir la cantidad de cinc
absorbida en función del cinc y fitato dietéticos (49). Este modelo se utiliza para
desarrollar recomendaciones para la fortificación con cinc de la harina de diferentes
granos de cereales y para predecir la disponibilidad de cinc de cereales fortificados.
Se están considerando cultivos o estrategias de ingeniería genética, que reducen el
contenido de inhibidores (p. ej., fitato) o aumentan la expresión de los compuestos
que potencian la absorción de cinc (p. ej., aminoácidos), para mejorar su
biodisponibilidad de los alimentos de origen vegetal (50).
Dado que el calcio tiene propensión a formar complejos con el fitato y el cinc que
son insolubles, los investigadores han propuesto que el cociente molar fitato-cinc sea
multiplicado por la concentración de calcio dietético para mejorar la predicción de la
biodisponibilidad del cinc (51). Sin embargo, la interacción con el calcio es compleja
y el efecto del calcio sobre la interacción fitato-cinc no es consistente. Por lo tanto, el
efecto del calcio suele ser ignorado cuando se determina el efecto del fitato en la
absorción de cinc. El calcio sin fitato, de la dieta o como suplemento, tiene poco o
ningún efecto sobre la absorción de cinc en un nivel adecuado de ingestión.
Interacción de los nutrimentos
Las interacciones con otros cationes divalentes en la luz intestinal, también pueden
influir la biodisponibilidad del cinc. Estudios con trazadores isotópicos indican que el
aporte suplementario de hierro puede interferir con la absorción de cinc y viceversa
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pero sólo cuando estos complementos se proveen simultáneamente en soluciones
acuosas y en dosis molares desproporcionadas (52). No hay indicios de interferencia
cuando los suplementos se entregan en cantidades casi isosmolares con el alimento.
Algunos estudios a largo plazo sugieren que, cuando el hierro y el cinc se administran
juntos, cada mineral puede reducir la magnitud de la respuesta que se observa con la
administración de suplementos de un solo nutrimento 53), si bien el estado
nutricional, aún así, logra una mejoría considerable.
Hay menos información disponible acerca de la interacción entre el cinc y el cobre.
Los cambios en los cocientes cinc-cobre dietéticos de 02:01-15:01 no tuvieron ningún
efecto sobre la absorción de cobre (54). Sin embargo, algunos estudios demostraron
un efecto negativo de los complementos de cinc en grandes dosis (~ 50 mg/día) en los
indicadores de nivel de cobre (55). Los altos niveles de estaño y cadmio inhiben la
absorción de zinc pero se desconoce el grado en que los niveles fisiológicos más
bajos afectan la absorción en los seres humanos. La biodisponibilidad relativa de
nanopartículas de cinc (óxido o fosfato) se desconoce pero éstas podrían ser útiles
como aditivos alimenticios en el futuro (56).
La calidad de las fuentes de cinc en la dieta se determina por la cantidad y la
biodisponibilidad de cinc de los alimentos. Los órganos y carne de mamíferos, aves,
peces y crustáceos son los alimentos más ricos en cinc y dado que estos alimentos no
contienen fitatos, son particularmente buenas fuentes de cinc absorbible. Los huevos
y los productos lácteos también están libres de fitato pero tienen concentraciones de
cinc más bajas que los alimentos a base de órganos o carne. Los cereales y legumbres
contienen una pequeña cantidad de cinc pero su alto contenido de fitato reduce la
cantidad disponible. Muchos cereales para el desayuno, están fortificados con cinc y
son una de las principales fuentes dietéticas en Estados Unidos. Las frutas y verduras
son bajas en cinc.
METABOLISMO
Cinc corporal
El cinc corporal total en seres humanos adultos es de entre 1,5 g (mujeres) y 2,5 g
(hombres), lo que es ligeramente menos abundante que el hierro. La distribución
tisular del cinc es ubicua, sin embargo, algunos tejidos (p. ej., la próstata) tienen una
concentración general curiosamente alta. Las concentraciones de cinc de algunos
tejidos de un hombre adulto se muestran en la tabla 11-1. El 86 % del cinc corporal
total se encuentra en el sistema osteomuscular y el hueso. Dentro de los órganos, las
diferencias regionales en la abundancia de cinc pueden ser llamativas (p. ej.,
hipocampo de los hemisferios cerebrales y células β del páncreas y la corteza del
riñón). Se cree que estos focos de concentración de cinc son funcionalmente
relevantes. Aproximadamente, el 95 % de cinc corporal es intracelular y la mayor
parte se encuentra en el citosol. Una cantidad variable de cinc citosólico puede residir
en vesículas. La cantidad finita de Zn2+ “libre” en las células es un tema de debate
pero los investigadores coinciden en que es extremadamente baja (8, 17). Las altas
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afinidades de unión de los ácidos nucleicos, tioles proteicos y ligandos de nitrógeno
representan esta baja concentración de Zn2+ libre.
Transportadores de cinc
Tras el descubrimiento de transportadores de cinc, todos los aspectos de su
metabolismo celular se han visto en el contexto de la regulación del transportador de
genes por la dieta y hormonas o citocinas y sus características genéticas, incluyendo
las mutaciones y polimorfismos en estos genes, que dictan consecuencias fenotípicas.
Se han definido dos familias de proteínas transportadoras de cinc. La familia ZnT
(soluto transportador; SLC30A) y ZIP (SLC39A) tienen numerosos miembros
(revisado en 13). Se cree que los 10 ZnT (ZnT1aZnT10) de los mamíferos facilitan el
flujo de salida de cinc a través de la membrana celular o en vesículas intracelulares.
Por el contrario, los 14 transportadores ZIP de los mamíferos (ZIP1 a ZIP14) facilitan
el flujo de entrada de cinc en las células o las vesículas. Ambas familias presentan
una expresión tisular específica. La localización subcelular no aparece uniforme, sino
más bien, puede ser una función de las condiciones fisiológicas y el estado de cinc
corporal.
Algunas interacciones metal-metal podrían explicarse a través de transportadores
específicos que exhiben especificidad iónica múltiple (p. ej., ZIP8 con cinc y
manganeso y ZIP14 con cinc y el hierro no unido a transferrina). Las bases de datos
genómicas muestran que algunos genes transportadores presentan polimorfismos de
un solo nucleótido, que pueden tener importancia fisiológica. Existe evidencia de que
algunos genes ZnT y ZIP presentan ya sea regulación ascendente o descendente en
respuesta al cinc (13) y pueden contribuir a su estrecho control homeostático. Los
mecanismos responsables de la regulación de los transportadores de cinc incluyen
factores de transcripción que responden a la dieta o las condiciones fisiológicas, la
estabilización de ARNm y mecanismos proteolíticos intracelulares.
Algunos transportadores se han relacionado con enfermedades y afecciones
genéticas específicas, tales como ZnT2 (leche materna baja en cinc); ZIP4,
(acrodermatitis enteropática, con malabsorción de cinc) y ZIP13 (síndrome de Ehlers-
Danlos). Otros transportadores tienen asociaciones indefinidas con enfermedades
humanas, tales como ZnT8 (diabetes tipo 1 y 2), ZIP1, ZIP4, ZIP6, ZIP7, ZIP10 y
ZIP14 (cáncer de próstata, páncreas, colon o mama) y ZIP14 (sobrecarga de hierro).
Captación y absorción intestinal
La naturaleza del cinc absorbido no es clara. A medida que las macromoléculas de
unión de cinc de los alimentos se liberan y se degradan en moléculas más pequeñas
durante la digestión, la biodisponibilidad, por lo general, mejora. Los factores
sistémicos que influyen en la secreción de cinc intestinal endógena o conducen a una
mala hidrólisis de los componentes luminales (p. ej., insuficiencia pancreática,
enfermedades inflamatorias intestinales) afectan la absorción intestinal de cinc y su
retención.
La evidencia de los sistemas de modelos sugiere que es probable que el cinc se
transporte como soluto libre (Zn2+) o como un complejo que puede liberar Zn2+ antes
o después del transporte de membrana. La manera en la que el cinc es liberado de los
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complejos en el pH neutro de la luz intestinal para el transporte como un soluto libre,
no se conoce.
Figura 11-1. A. La relación entre las pérdidas de cinc y cinc absorbido en el ser humano adulto. La línea que
comienza en el origen (– - –) representa un hipotético acuerdo perfecto entre la pérdida endógena y el cinc
absorbido. La línea gruesa (––) representa la regresión lineal de la excreción intestinal real de cinc endógeno
frente al cinc absorbido basado en datos de 10 estudios metabólicos con isótopos. Otras pérdidas, sumadas a
las pérdidas endógenas intestinales, se utilizaron para obtener líneas (- - - y – – –) para el total de las pérdidas
endógenas para hombres y mujeres. La intersección de la línea de acuerdo perfecto con la de pérdidas totales
endógenas, representa la cantidad de cinc que se debe absorber para compensar las pérdidas. B. Relación de
las pérdidas de cinc absorbido con cinc ingerido en sujetos humanos. (De Food and Nutrition Board, Institute
of Medicine. Cinc in: Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium,
Cooper, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vandamium, and Cinc. Washington, DC: National
Academy Press, 2001, con autorización).
La absorción se produce a lo largo de todo el tubo intestinal (57). Los estudios de
perfusión sugirieron que el yeyuno humano exhibe la tasa de absorción más alta (58).
Otros estudios con seres humanos y animales sugirieron que el duodeno es
cuantitativamente más importante para la masa general de cinc absorbido debido a
que la luz duodenal tiene la concentración más alta de cinc después de una comida
(59). Las secreciones endógenas, incluyendo las pancreáticas, contribuyen a la
abundancia de cinc luminal. En general, el grado de absorción es una función de la
solubilidad colectiva del cinc que se ingiere. Los absorción aparente en promedio es
de un 33 % y fue un factor utilizado para calcular la ingesta dietética recomendada
(RDA, recommended dietary allowances) (60).
La absorción de cinc se produce por un gradiente de concentración a partir de una
concentración luminal relativamente alta (rango micromolar) después de una comida.
Las mediciones cinéticas ubican a la constante de Michaelis-Menten (Km; afinidad)
en el rango micromolar para la absorción de cinc. La velocidad máxima aumenta en
situaciones de insuficiencia de cinc, un hallazgo que sugiere una regulación
ascendente del transporte de cinc cuando su consumo dietético es bajo (61, 62). La
cinética de la absorción de cinc por el intestino delgado muestra compuestos
mediados (saturable) y no mediados (transporte pasivo) (61, 63). El componente
saturable puede representar la suma de la actividad del transportador de cinc de los
enterocitos. El transportador ZIP4 (SLC39A4) ubicado en la zona apical está
regulado hacia arriba en la insuficiencia de cinc de los murinos (64, 65). Una
mutación de ZIP4 humano es responsable del trastorno de malabsorción de cinc, la
acrodermatitis enteropática (66). El ZIP4 defectuoso en esta enfermedad, conduce a la
disfunción inmunitaria sensible al cinc y alteraciones cognitivas (67).
392
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Dentro de los enterocitos, dos proteínas, MT y el transportador ZnT7, influyen en
el movimiento transcelular de cinc (68, 69) por medio de la amortiguación y tráfico
del cinc en el complejo de Golgi a una vía secretora, respectivamente. Ambas son
prescindibles, porque la ablación de estos genes no bloquea la absorción de cinc.
ZnT1 puede ser el principal transportador que facilita el flujo de salida de cinc de los
enterocitos (70). De acuerdo con el estado de cinc dietético, los transportadores
expresados en enterocitos experimentan diferentes tasas de síntesis, tráfico,
endocitosis y degradación. En concentraciones más altas de cinc luminal, generadas
por el consumo de suplementos, el componente no mediado (saturable) de la
absorción de cinc puede hacer una importante contribución a la absorción total. Al
parecer, la albúmina es el principal portador portal de cinc después de la transferencia
a través de la superficie basolateral de los enterocitos (71).
El tubo gastrointestinal (GI) desempeña un papel importante en el mantenimiento de
un contenido de cinc de cuerpo completo estable u homeostasis. A niveles muy bajos
de ingesta, menos de 1 mg/día, se absorbe casi todo el cinc de una dieta baja en fitato
(72). Al mismo tiempo, una reducciónen la secreción de cinc en la luz intestinal se
produce a través de las secreciones pancreáticas y desde el intestino a través del flujo
transepitelial en dirección serosa a mucosa. Los mecanismos que regulan la secreción
de cinc intestinal no se entienden bien. A medida que aumenta la cantidad de cinc
ingerido, se absorbe más, si bien la eficiencia de la absorción disminuye y las
pérdidas endógenas aumentan en consecuencia para mantener la homeostasis del
cinc. En los seres humanos, los cambios en la absorción del cinc con el aumento de la
ingestión se ajustan mejor con un modelo de respuesta saturable (73). Entre 1 mg y,
aproximadamente, 9 mg de cinc dietético/día, la eficiencia de la absorción de cinc
disminuye de casi 1,0 a alrededor de 0,4. Con ingestiones superiores a
aproximadamente 9 mg/día de la necesidad media estimada (EAR, estimated average
requirements), la absorción de cinc fraccionada disminuye rápidamente, una
disminución que ayuda a mantener la homeostasis, reduciendo al mínimo la absorción
de exceso de cinc. Las regulaciones ascendentes y descendentes de los
transportadores de cinc y, posiblemente otras proteínas implicadas en su transporte,
subyacen a estos ajustes en la eficiencia de absorción de cinc con cambios en la
ingestión. Los ajustes en la absorción parecen producirse rápidamente porque casi
triplicando las ingestiones de cinc reducen la eficiencia de su absorción dentro de las
24 h (46). Aunque la absorción de cinc responde rápidamente a los cambios en la
ingestión, los cambios en la absorción con cambios en el estado de cinc parecen ser
menores cuando se comparan. Los estudios en animales experimentales mostraron
que la absorción aumenta durante la última etapa del embarazo y la lactancia (74);
también puede disminuir con la edad (75).
Recambio y transporte de cinc
El cinc plasmático comprende sólo el 0,1 % del cinc corporal total y, de acuerdo con
la especie, representa del 20 % al 30 % del cinc en toda la sangre. Las
concentraciones plasmáticas normalmente se mantienen dentro de límites estrictos (–
100 μg/dl; 15 μm), con concentraciones séricas ligeramente superiores en las
393
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muestras no hemolizadas. El agotamiento grave de cinc en los seres humanos, causa
una caída en el cinc plasmático dentro de las dos semanas aproximadamente (72).
Con ingestiones de entre 3 mg/día y 10 mg/día, el cinc plasmático aumenta y luego se
eleva muy lentamente hasta que se alcanza una meseta con ingestiones de entre 25
mg/día y 30 mg/día (75). El cinc plasmático puede fluctuar hasta un 20 % durante un
día, en gran parte debido a los efectos de la ingestión de alimento. Los valores más
altos del día se producen en la mañana después de una noche de ayuno.
El cinc plasmático se une principalmente a la albúmina (70 %) (71, 76). En su
concentración plasmática normal de 600 μm, la albúmina tiene un cociente molar con
el cinc de 40:1. El cinc se intercambia fácilmente desde la albúmina (Kd = 7,5 M-1).
La macroglobulina α2, un inhibidor de proteasa y portador de factores de crecimiento,
se une firmemente y representa la mayor parte del cinc unido a proteína restante en el
plasma (3). Una cantidad muy pequeña (es decir, ~ 0,01 %) forma un complejo con
aminoácidos, en especial con histidina y cistina. Este componente no unido a
proteínas podría ser fisiológicamente importante y puede influir en la pérdida de cinc
urinario. La quí-mica del cinc es tal que prácticamente no circula en una forma
ionizada libre. El flujo de cinc a través del compartimento plasmático es de,
aproximadamente, 130 veces/día (72).
Un total del 70 % al 80 % del cinc sanguíneo es celular, con una concentración de
leucocitos (6 mg cinc/106 células) mayor que la de los eritrocitos (1 mg cinc/106
células) (77). El cinc de eritrocitos se encuentra sobre todo con la anhidrasa carbónica
(>0,85 %), la dismutasa de superóxido cobre-cinc y varias otras proteínas, incluso
MT (78). En ratones, las membranas de los eritrocitos en la sangre periférica
contienen proteínas transportadoras de cinc, algunas de los cuales son el reflejo de la
ingestión previa de cinc (79). Los análisis de una variedad de ADNc han demostrado
que algunos genes de leucocitos son muy sensibles al cinc (80) y pueden responder a
las concentraciones de cinc plasmático o, aún más probable, pueden reflejar las
condiciones del estado de cinc de las células progenitoras en la médula ósea.
Los datos cinéticos tanto con isótopos radiactivos como estables, han aportado
información importante sobre el recambio de reservorios de cinc en los seres
humanos. Se han identificado dos reservorios metabólicos (rápido [~12,5 días] y lento
[~300 días]) (81,82). Los tejidos cinéticamente activos son el hígado más que el
páncreas, el riñón y el bazo. El recambio lento se encuentra en el músculo y los
eritrocitos, seguido por el hueso y el sistema nervioso. En el uso de un modelo
cinético, la administración de monofosfato cíclico de adenosina a las ratas pareció
alterar la distribución y el metabolismo del cinc en el timo, bazo, piel, intestino y,
especialmente, la médula ósea (83). Los isótopos estables de cinc se han utilizado
para identificar un reservorio intercambiable (RZI) en los seres humanos (84). El
reservorio representa el 10 % del total del cinc corporal que se intercambia con el
isótopo en un período de 2 días. Dado que la mayoría del cinc en el cuerpo se une a
proteínas, el tamaño del reservorio está influido por la cantidad de masa magra del
cuerpo (85). Una restricción grave de cinc en la dieta hace que disminuya el tamaño
del reservorio en aproximadamente una tercera parte. Esto puede reflejar la
redistribución de este rápido recambio de cinc a otros tejidos (72). Las características
generales del metabolismo del cinc se muestran en las figuras 11-1 y 11-2.
394
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Mecanismos de adaptación dietética y fisiológica
Se ha identificado la regulación hormonal del metabolismo del cinc a través de las
fluctuaciones transitorias de cinc plasmático. Los seres humanos experimentan una
reducción reproducible en este nivel de manera postpran-dial, tal vez relacionada con
los cambios inducidos en la insulina por metales y otras hormonas (86). Los
aumentos de cinc plasmático durante el ayuno agudo (87) tienen una causa probable
en el catabolismo muscular influenciado por hormonas, con la liberación de cinc
concomitante.
Figura 11-2. Principales vías de transportadores mediados por Cinc (Zn) para la absorción enteral y excreción
pancreática y renal. GI, gastrointestinal; ZnT, tansportador de cinc.
El cinc plasmático se reduce transitoriamente tras un estrés agudo (infección,
traumatismo, cirugía) (88). La hipocincemia se asocia con el estrés y la fase aguda.
Los mecanismos subyacentes están relacionados con el transporte de cinc en el
hígado y otros órganos, tal vez involucrando transportadores que responden a
citocinas (89). La hipocincemia puede ser benéfica para disminuir la disponibilidad
de cinc a los patógenos microbianos, proporcionar cinc para la síntesis de proteínas o
mantener las vías de señalización de cinc para las respuestas inmunitarias y las
necesidades metabólicas generadas. Se producen procesos comparables mediados por
hepcidina en el metabolismo del hierro e inician la anemia de la inflamación. El
estrés y el infarto de miocardio también reducen el cinc plasmático en los seres
humanos (90). La hemodilución, como ocurre durante el embarazo, el uso de
anticonceptivos orales y otros tratamientos hormonales, también reducen el cinc
plasmático. Cualquier afección que aumente la hemólisis de glóbulos provocará un
aumento de las concentraciones de cinc plasmático, ya que las concentraciones
intracelu-lares son más altas que las plasmáticas.
Almacenamiento, reciclaje y conservación
EL cinc no tiene un sitio específico de almacenamiento. Sin embargo, las células
395
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tienen cinc en las vesículas que pueden servir como una fuente transitoria de cinc
celular en momentos de necesidad y como una forma de proteger la célula de la
citotoxicidad resultante de un exceso de cinc libre en el citoplasma (91). Por ejemplo,
los suplementos de cinc por encima de la necesidad, continuaron apoyando el
crecimiento normal en los polluelos durante 8 días después de haberse retirado (92).
Además, los suplementos de micronutrimentos que contienen cinc administrados a
los bebés vietnamitas, ya sea en forma diaria o semanal, mejoró el crecimiento de
manera similar en ambos grupos (93).
El reciclaje de cinc a través de eritrones es análogo al de hierro. Los eritrocitos
contienen entre 20 μg y 40 μg de cinc/g de hemoglobina (77) y el contenido medio de
circulación de la hemoglobina es de 750 g en adultos. Esto representa un reservorio
de cinc en los eritrocitos de15 mg a 30 mg. La vida media de un eritrocito es de 120
días, por lo tanto, el recambio de este reservorio de cinc es de entre 0,12 mg/día y
0,25 mg/día (15 mg o 30 mg/120 días). Este hallazgo demuestra que una cantidad
significativa de cinc debe estar disponible para mantener la eritropoyesis.
Embarazo, lactancia y crecimiento
La necesidad adicional de cinc para el embarazo que se calcula a partir del peso de
los tejidos obtenidos y de la concentración de cinc de esos tejidos, asciende
aproximadamente a 100 mg (94). La necesidad diaria adicional de cinc aumenta con
la tasa de crecimiento fetal; las necesidades están por debajo de 0,25 mg/día en la
primera mitad del embarazo y entre 0,5 mg/día y 0,75 mg/día en la segunda mitad.
Existe poca evidencia que indique que las mujeres embarazadas aumentan su
ingestión de cinc para satisfacer esta necesidad adicional, un hallazgo que sugiere que
puede haber pequeños ajustes en la absorción de cinc o en la excreción fecal
endógena. Dado que la necesidad de cinc diaria adicional es pequeña, los cambios en
la homeostasis del cinc pueden no ser evidentes. La insuficiencia grave de cinc en
animales de experimentación preñados provoca múltiples anomalías teratógenas y
limita el crecimiento fetal (95). Efectos similares de la insuficiencia de cinc y el
desarrollo fetal se han observado en las mujeres con acrodermatitis enteropática.
Ensayos controlados aleatorios de aporte suplementario de cinc mostraron poco
beneficio para las mujeres en todo el mundo que estaban consumiendo dietas
habituales con ingestión de marginal a adecuada de cinc (96).
La necesidad de cinc para la lactancia varía con cambios en el volumen de leche y
la concentración de cinc en todo el período de lactancia. La necesidad es más alta en
el primer mes de lactancia cuando la concentración está en su pico (~ 2,8 μg cinc/ml)
y el total de cinc en la leche mater-na varía de 1 mg/día a 2 mg/día; declina
aproximadamente un 75 % en el noveno mes (97). Debido a esta fuerte caída en la
concentración de cinc en la leche, la leche humana por sí sola es una fuente
inadecuada de cinc después de los primeros 6 meses (60). Las concentraciones de
cinc en la leche no parecen variar con la ingestión de cinc materna.
La necesidad adicional de cinc en el crecimiento de los infantes y niños se estima a
partir de la concentración media de cinc de peso de tejido húmedo, 20 μg/g (60). El
supuesto es que cada gramo de nuevo tejido magro y adiposo ganado durante el
crecimiento requiere esta cantidad de cinc, llevando de esta forma, las necesidades
adicionales medias de cinc absorbido a aproximadamente 840 μg/día en infantes de
396
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entre 7 y 12 meses y aproximadamente 750 μg/día en niños de 1 a 3 años de edad.
Excreción y pérdidas
La secreción en el tubo GI es la principal vía de excreción de cinc. Esta es la
contribución combinada de las secreciones pancreáticas (circulación enterohepática),
desprendimiento de células de la mucosas en la luz intestinal y el flujo transepitelial
del cinc intestinal en la dirección serosa a mucosa (3). El cinc perdido a través de las
secreciones pancreáticas comprende una mezcla mal definida pero que sin duda
incluye metaloenzimas de cinc. Se secretan cantidades considerables de cinc (~3 a 5
mg) en el intestino desde el páncreas después de cada comida (59). La cantidad total
de cinc que se secreta en el tubo GI durante el día, en general excede a la que se
consume en la dieta pero mucho se reabsorbe para mantener el equilibrio de cinc
(98). La excreción GI de cinc es una función de la ingestión dietética directamente
relacionada (v. fig. 11-1 B). Los estimados son más bajos que 0,5 mg/día en la
restricción grave de cinc dietético (0,3 mg/día) (72). En ingestiones realistas de 7
mg/día a 15 mg/día, la excreción de cinc endógeno a través del tubo GI oscila desde
3,0 mg/día hasta 4,6 mg/día (99) y se incrementa de forma proporcional a un mayor
consumo. El páncreas es altamente sensible al cinc que, en exceso, puede producir
necrosis en pollos (100). Las células β pancreáticas producen grandes cantidades de
ZnT8, lo que influye en la estabilidad de la insulina y la secreción a través del
transporte de cinc (13). Las células acinares producen grandes cantidades de MT, que
reflejan estrechamente la ingestión de cinc en la dieta y puede desempeñar un papel
protector (26). El ZIP5 se encuentra en la membrana plasmática localizada en las
células acinares y es refractario a la ingestión de cinc (101), mientras que ZnT2 se
encuentra con membranas de los gránulos de zimógeno y responde al cinc y a la
hormona glucocorticoide (26). ZnT1 parece facilitar la secreción de cinc a partir de
células acinares en el sistema de conductos a través de la membrana apical para
exportarlo a la luz intestinal.
La producción de cinc urinario es baja (<1 mg/día) y es refractaria al cambio en un
amplio rango de ingestión (4 mg/día a 25 mg/día) (99). La inanición o traumatismo y
otras afecciones que aumentan el catabolismo de las proteínas musculares,
incrementan el cinc urinario a medida que sube la carga de los aminoácidos filtrados
por el riñón. Algunos suplementos de cinc que se unen tenazmente (p. ej., el
picolinato de cinc) pueden promover la pérdida de cinc en la orina (102). El glucagon
ha mostrado ser el que regula la reabsorción de cinc a través del sistema renal tubular
(103). Algunos transportadores de cinc se expresan en el riñón. Los investigadores
han propuesto que el ZnT1, un transportador de flujo de salida, está orientado a la
superficie basolateral de manera tal que contribuye a la reabsorción de cinc (104). Del
mismo modo, ZIP8, ZIP11, y ZIP14 están altamente expresados en el riñón (13, 105)
y es probable que colaboren en la absorción de cinc desde el filtrado glomerular por
las células epiteliales renales. Aunque no se ha explorado bien, la expresión renal del
transportador de cinc podría contribuir a la reabsorción y conservación del cinc.
Otras pérdidas de cinc incluyen el tegumento (1 mg/día), el semen (1
mg/eyaculado), la menstruación (0,1 mg a 0,5 mg en total) y el parto (100 mg/feto,
100 mg/placenta). La lactancia produce pérdidas de 2,2 mg/día a las 4 semanas y de
0,9 mg/día a las 35 semanas (60) (fig. 11-3). Algunas mujeres no producen leche con
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ERRNVPHGLFRVRUJ
cantidades normales de cinc. En algunos individuos, esta afección es causada por una
mutación de ZnT2, que reduce la absorción de cinc en las vesículas secretoras de la
glándula mamaria y disminuye el contenido de cinc normal de leche (106).
Figura 11-3. Representación esquemática del metabolismo del cinc (Zn) en los mamíferos. Los tejidos de alta
actividad metabólica o de especial significado funcional se muestran como una derivación de cinc del
reservorio plasmático (flechas dobles). Sistemas que contribuyen a la absorción, reciclado y pérdida de cinc se
muestran como flechas unidireccionales. GR, eritrocitos; RE, retículo endotelial.
INSUFICIENCIA DE CINC: ANIMALES Y SERES HUMANOS
Se ha informado daño tisular (que incluye peroxidación, disminución de la

citotoxicidad o citoprotección, necrosis, disminución de la proliferación celular),
intolerancia al estrés, insuficiencia inmunitaria, incluyendo los desequilibrios de
citocinas y cambios en el desarrollo en animales y seres humanos con insuficiencia de
cinc (1-3, 93). Sin embargo, las funciones bioquímicas del cinc, que se describen en
secciones anteriores, son tan básicas para el crecimiento celular, el desarrollo y la
actividad que casi no existen dudas de que los factores exactos responsables de esos
efectos deben ser definidos. Los resultados fenotípicos de las funciones del cinc en
sistemas integradores pueden ser ubicados en cuatro categorías generales: (a) redox,
peroxidación y daño tisular; (b) regulación de la apoptosis, (c) proliferación celular y
crecimiento y (d) regulación inmunitaria. Estas categorías proporcionan un marco
para ayudar a entender las complejidades de la insuficiencia de cinc.
El cinc no es un metal redox, sin embargo, en animales con insuficiencia de cinc en
ocasiones se observa peroxidación y oxidación de los tejidos dañados. La
acumulación de hierro que conduce al oxígeno reactivo o la gene-ración de radicales
de nitrógeno podría ser un factor, ya que al menos un transportador de cinc (ZIP14)
398
ERRNVPHGLFRVRUJ
también transporta hierro (107, 108). El NO provoca la liberación de cinc oxidativo
de los sitios de unión de sulfhidrilo que conduce a la disfunción (18, 20). La
regulación ascendente de la sintetasa de NO inducible en la insuficiencia de cinc
puede exacerbar la liberación de cinc inducida por NO y el daño celular (24,65, 107).
Pruebas basadas en animales sugieren que el cinc protege contra los radicales
xenobióticos. Del mismo modo, el cinc puede ser un factor en la regulación de la
apoptosis a través de influencias en varias etapas de las cascadas de señalización
involucradas. Las células con altas tasas de recambio (p. ej., las células inmunitarias y
epiteliales) podrían ser más vulnerables. En consecuencia, la disfunción inmunitaria y
los trastornos de la piel e intestinales asociados con la insuficiencia de cinc pueden
ser los resultados de la apoptosis alterada.
El crecimiento reducido y la proliferación celular que se observa en la insuficiencia
de cinc, también podrían estar relacionados con la apoptosis anómala. Además, los
efectos directos sobre las hormonas que influyen en la división celular o la ingestión
de alimentos (p. ej., factor de crecimiento similar a la insulina o leptina) o los genes
que producen estas hormonas o su receptor o alteran sus vías de transducción de
señal, también podrían explicar la disminución del crecimiento como un resultado de
insuficiencia de cinc (109). Del mismo modo, la disfunción inmunitaria y la
susceptibilidad a la infección en la insuficiencia de cinc podrían implicar la
regulación atípica de la función génica de citocinas y vías de señalización que, a su
vez, altera el equilibrio de la inmunidad mediada por células frente a la inmunidad
humoral (35, 110, 111). Alternativamente, el fracaso de los factores estructurales
dependientes de cinc necesarios para la presentación de antígenos o eliminación
microbiana, podría ser un resultado que conduce a infecciones parasitarias y
microbianas secundarias a la insuficiencia de cinc.
La esencialidad del cinc en animales se identificó por primera vez en ratas (1934) y
posteriormente en cerdos (1955). Los signos más prominentes de la insuficiencia
incluyen lesiones en la piel, reducción en el crecimiento y reducción de la ingestión
de alimentos (1-3). La esencialidad en los seres humanos no se demostró hasta 1961
(2, 22). La insuficiencia de cinc humana se caracteriza por lesiones cutáneas,
reducción en el crecimiento, pubertad retardada, hipogonadismo, defectos de defensa
del anfitrión, incluso infecciones del epitelio y falta de apetito (tabla 11-2). La
insuficiencia de cinc se caracteriza como insuficiencia de nutrimentos de tipo 2 (3).
Las insuficiencias de nutrimentos de tipo 2 interrumpen el crecimiento; el
nutrimento se conserva con avidez y si es necesario, se pierde peso para hacer que el
nutrimento esté disponible internamente y, por lo tanto, mantener su concentración en
los tejidos. De tal forma, el crecimiento reducido se produce sin una reducción
concomitante en los niveles de cinc de los tejidos, junto con signos no específicos, en
particular en los tejidos más metabólicamente activos.
En los seres humanos adultos, el agotamiento de cinc es un proceso lento debido a
los mecanismos de adaptación que implican el control homeostático de la absorción y
las pérdidas endógenas. La repleción de la insuficiencia de cinc parece ser rápida. La
evidencia de los estudios en animales experimentales sugiere que algunos marcadores
bioquímicos de la insuficiencia de cinc se normalizan en un período de 24 h. El
espectro clínico de la insuficiencia grave de cinc contrasta con lo que se espera de la
399
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afección mucho más frecuente de insuficiencia moderada de cinc (4). Otros posibles
signos de insuficiencia marginal de cinc incluyen disfunciones en el gusto
(hipogeusia) y el olfato (hiposmia). Estas observaciones no han sido valoradas
rigurosamente pero la evidencia sugiere que algunos receptores olfativos son
metaloproteínas de cinc.
Nuestra comprensión actual de la insuficiencia de cinc en los seres humanos,
mucha de la cual es insuficiencia marginal, se basa en las respuestas al aporte
suplementario de cinc. Existe un acuerdo general, a partir de estudios realizados en
muchas partes del mundo, de que el crecimiento físico de los niños en algunos grupos
de población se beneficia de los suplementos de cinc. En numerosos estudios, el
rendimiento cognitivo y otras medidas de rendimiento neurosicológico han mejorado
de forma concomitante con el aporte suplementario de cinc. En otros estudios, las
reducciones impresionantes en la morbilidad y la mortalidad en la niñez se han
logrado a través de suplementos de cinc. La mayor parte de esta mejora se refiere a
una reducción de la diarrea secretora y de las infecciones de las vías respiratorias
superiores, incluyendo la neumonía (112).
CAUSAS Y EFECTOS DE LA INSUFICIENCIA
La insuficiencia de cinc se puede atribuir a cinco causas generales, que se producen

ya sea en forma aislada o combinada (113). Estas causas son: (a) ingestión
inadecuada, (b) aumento de las necesidades, (c) malabsorción, (d) aumento de
pérdidas y (e) utilización deficiente. La insuficiencia de cinc primaria o inducida por
la dieta, se produce cuando la ingestión de cinc absorbible es insuficiente. Los
estudios dietéticos muestran una prevalencia mundial y amplia de la ingestión
inadecuada de cinc. Utilizando datos de las hojas de balance de alimentos de la Food
and Agriculture Organization (FAO), Brown y Wuehler determinaron la media de
ingestión diaria per cápita de cinc en la alimentación de 178 países y estimaron la
prevalencia de la población en riesgo por bajo consumo de cinc (es decir, menor que
la necesidad media estimada norma-tiva propuesta por la Organización Mundial de la
Salud [OMS]) (114). En general, casi la mitad de la población mundial estaba en
riesgo. El riesgo era considerablemente menor en las poblaciones de Europa y
América del Norte (del 1 % al 13 %) que en Asia, África y en regiones del
Mediterráneo oriental (del 68 % al 95 %). Los datos de las encuestas nacionales
muestran que la ingestión media de cinc de hombres y mujeres en Estados Unidos son
13 mg/día y 9 mg/día, respectivamente (60).
Los bajos consumos de cinc absorbible son exacerbados por afecciones fisiológicas o
patológicas que aumentan las necesidades. El aumento de las necesidades de cinc
para el crecimiento pone a infantes, niños, niñas, adolescentes y mujeres embarazadas
y lactantes en un mayor riesgo de agotamiento del cinc. Afecciones patológicas tales
como nacimiento prematuro, bajo peso al nacer y trastornos diarreicos reducen la
absorción de cinc, debido a la inmadurez del tubo GI o incrementa las pérdidas
intestinales y aumenta aún más el riesgo de insuficiencia de cinc en los infantes y
niños (112).
La insuficiencia severa de cinc se caracteriza por erupciones eritematosas,
400
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vesiculobulosas y pustulosas, principalmente adyacentes a los orificios del cuerpo y
en las extremidades (v. tabla 11-2). Después de la aparición de la dermatitis, el
cabello puede cambiar y volverse hipopigmentado y adquirir un tono rojizo. La
pérdida irregular de cabello es un rasgo común.
Trastornos de malabsorción
Los síndromes de malabsorción y enfermedades intestinales inflamatorias que alteran
la integridad de la célula de la mucosa pueden reducir la absorción de cinc y pueden
precipitar los estados de insuficiencia secundarios, particular-mente si las ingestiones
también son marginales. La insuficiencia de cinc se ha desarrollado en la enfermedad
de Crohn, enfermedad celíaca, síndrome del intestino corto y la derivación (bypass)
yeyuno-ileal. La enfermedad de Crohn o enteritis regional, es un tipo de enfermedad
inflamatoria intestinal. Las bajas concentraciones séricas y la excreción urinaria
deprimida de cinc se han informado en pacientes con enfermedad de Crohn (115). El
agotamiento de cinc en esta enfermedad puede ser consecuencia de la absorción
anómala, sin reducciones apropiadas en la excreción, hipoalbuminemia o una
redistribución interna de cinc (116, 117). El aporte suplementario de 25 mg de cinc
elemental/día durante 8 semanas reduce la permeabilidad del intestino delgado en
pacientes con la enfermedad de Crohn (118). Dentro de este contexto, los
investigadores mostraron que al menos un transportador de cinc (ZIP14) expresado
en el tubo GI (108) está regulado por estímulos inmunitarios (89) y puede influir la
401
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absorción de cinc en la enfermedad inflamatoria del intestino.
La disminución de las concentraciones plasmáticas de cinc también se ha
informado en pacientes con enfermedad celíaca (119). El tratamiento con una dieta
libre de gluten normaliza las concentraciones plasmáticas de cinc (120). En pacientes
no tratados, la absorción de cinc puede verse afectada y la actividad de las enzimas
disacaridasas puede reducirse (121). Los pacientes con síndrome de intestino corto
también están en riesgo de agotamiento del cinc debido a que la superficie de
absorción del intestino es reducida, el tiempo de tránsito se incrementa y la
reabsorción intestinal a partir del jugo pancreático se deteriora.
Se han informado bajas concentraciones plasmáticas de cinc en pacientes con
cirugía de bypass intestinal. Aunque las ingestiones de cinc dietético de estos
pacientes parecen adecuadas, la absorción, tal como se mide por una prueba de
tolerancia oral, sugiere que la absorción de cinc se deteriora (122). Un año después
del bypass gástrico laparoscópico, las concentraciones plasmáticas de cinc fueron
bajas en más de una tercera parte de los pacientes estudiados (123). El estado de cinc
insuficiente puede contribuir a una alta incidencia de infecciones después de la
cirugía de bypass gástrico.
Alcoholismo
Los pacientes con cirrosis alcohólica suelen padecer hipercincuria, hipocincemia y
bajas concentraciones hepáticas de cinc (124). Una elevada excreción urinaria se
atribuye a un cambio en la unión del cinc plasmático de la albúmina a los ligandos
que son fácilmente excretados y que inhiben la reabsorción tubular de cinc. La
alimentación con alcohol a largo plazo en monos, ratas y cerdos disminuye las
concentraciones hepáticas de cinc. Este hallazgo puede estar relacionado con las
proteínas de barrera de unión hermética disfuncionales en el intestino delgado distal
que conduce a la endotoxemia alcohólica y la apoptosis hepática (125, 126). Las
insuficiencias de vitamina A y cinc combinadas son comunes en los pacientes
alcohólicos (127) y puede producir una mala adaptación a la oscuridad relacionada
con una reducción en la actividad de la enzima dependiente de cinc en la retina, la
deshidrogenasa de retinol alcohol (128).
Diabetes
Las ratas con diabetes inducida genética o químicamente acumulan cinc en el hígado
y el riñón y tienen hipercincuria (129). Tanto los pacientes diabéticos tipo1 como tipo
2 pueden presentar hipercincuria, que tiende a aumentar con la gravedad de la
enfermedad (130). Los mecanismos que subyacen a la alteración del metabolismo del
cinc en los pacientes diabéticos no se han identificado por completo. Los iones de
cinc tienen un efecto similar a la insulina (131) y el cinc liberado de las células β
como un complejo de insulina puede estar involucrado en la regulación del sitio de
fosforilación del receptor de insulina (132). El cinc también desempeña un papel en la
secreción de insulina. El transportador ZnT8 se expresa únicamente en las células
pancreáticas β para facilitar la absorción del cinc desde el citoplasma para su
incorporación en las vesículas secretoras (133). Posteriormente, el ZnT8 se identificó
en varios estudios como un locus de riesgo para la diabetes tipo 2 y los polimorfismos
de un solo nucleótido identificados (134). Además, el ZnT8 es un autoantígeno para
402
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la diabetes tipo1 (135), un hallazgo que sugiere que los autoanticuerpos de este
transportador se pueden utilizar como un marcador predictivo independiente para la
diabetes tipo1 (revisado en 13).
Infecciones
Dado que el cinc es necesario para la síntesis y función de las proteínas de regulación
inmunitaria y para el mantenimiento de la función inmunitaria normal, su
insuficiencia deteriora la resistencia a la infección. En estudios de niños en países en
vías de desarrollo, el aporte suplementario preventivo de cinc redujo la incidencia de
la diarrea en aproximadamente un 27 % entre niños de más de 12 meses de edad y
disminuyó la incidencia de infecciones agudas de las vías respiratorias inferiores en
aproximadamente un 15 % (136). Los suplementos preventivos de cinc también
puede reducir la incidencia de la malaria. En general, los suplementos de cinc
reducen la mortalidad infantil por infección en aproximadamente un 6%; en niños de
más de 12 meses de edad, el impacto es mayor, una reducción del 18 % en la
mortalidad (136). El aporte suplementario terapéutico de cinc durante los episodios
de diarrea reduce la gravedad y duración de la enfermedad; la duración de la diarrea
aguda se reduce aproximadamente 0,5 días y la diarrea persistente en 0,7 días (112).
Con base en estos hallazgos y otros trabajos (112), la OMS y el Fondo de las
Naciones Unidas para la Infancia (UNICEF) recomendaron que el cinc terapéutico se
incluya en los programas de control de la diarrea (137).
El efecto de las pastillas de cinc sobre la duración y la gravedad de los síntomas del
resfriado común se ha estudiado en aproximadamente 14 ensayos diferentes desde
1984. Los resultados de estos estudios son variados. El trabajo posterior mostró la
eficacia del tratamiento con cinc vinculado con el tipo de sal de cinc utilizada (acetato
y gluconato de cinc fueron efectivos), a la iniciación de las pastillas dentro de las 24 h
de la aparición de los síntomas del resfriado y para el uso de una dosis diaria de al
menos 75 mg (22). Tomar una dosis de ese tipo excede el nivel de ingestión superior
tolerable recomendado (UL) para el cinc de 40 mg/día y algunos pacientes han
informado alteraciones gastrointestinales e irritación de la boca, mientras utilizaban
pastillas de cinc (138).
La infección con el virus de la inmunoinsuficiencia humana (VIH) altera la
nutrición de cinc reduciendo la ingestión, absorción y metabolismo de los alimentos
que contienen cinc (139). Pérdidas excesivas de cinc en la diarrea que suele
acompañar el VIH aumenta la necesidad de cinc en la dieta. Bajas concentraciones
plasmáticas o séricas de cinc son comunes en las personas infectadas por el VIH. Sin
embargo, en la enfermedad del VIH, una baja concentración de cinc sérico y
plasmático puede no reflejar insuficiencia debido a que tanto el VIH como otras
infecciones oportunistas pueden deprimir las concentraciones circulantes de cinc en
presencia de ingestiones adecuadas (139). En vista del importante papel en el
mantenimiento de la inmunidad, los suplementos de cinc pueden mejorar el
tratamiento de pacientes infectados por el VIH. Sin embargo, las inconsistencias en
los resultados de los ensayos de aporte suplementario de cinc de estos pacientes
hacen que sea imposible formular una recomendación de suplementos de cinc.
Estudios mecanicistas están revelando que el cinc modula la expresión y actividad
de las citocinas a través del control por el transportador de respuesta a los agentes
403
ERRNVPHGLFRVRUJ
infecciosos. El cinc modifica la producción de IFN por el ZIP8 en los seres humanos
suplementados con cinc (36, 140). Del mismo modo, el factor de transcripción
relacionado con la inmunidad, factor nuclear κ B (NFkB) es sensible a los
suplementos de cinc (141) y puede ser un factor en las respuestas a la sepsis
polimicrobiana.
Otras enfermedades
Los quelantes, como la penicilamina (usada para tratar la sobrecarga de cobre en la
enfermedad de Wilson) y pentaacetato de dietilentriamina (utilizado para tratar la
sobrecarga de hierro en la talasemia y la anemia de células falciformes), pueden
formar quelatos de cinc, así como los otros cationes específicos y causar insuficiencia
de cinc secundaria (142). El retraso en el crecimiento y las bajas concentraciones
plasmáticas de cinc que se observa en niños prepúberes con enfermedad de células
falciformes (ECF) se han atribuido al bajo estado del cinc, posiblemente asociado con
el tratamiento de quelación. En un ensayo controlado aleatorio de los niños con
enfermedad de células falciformes, aquellos que recibieron 10 mg de suplementos de
cinc/día fueron significativamente más altos que los niños que recibieron placebo
después de 12 meses (143).
Si bien el cinc se administra con frecuencia con penicilamina para el tratamiento de
la enfermedad de Wilson, la combinación no impidió una disminución en la densidad
mineral ósea 1 año después del inicio del tratamiento (144).
El cinc se encuentra en altas concentraciones en la retina y la hipótesis es que
reduce el riesgo de degeneración relacionada con la mácula con la edad (AMD), la
causa principal de discapacidad visual y ceguera en Estados Unidos. En un estudio de
3 640 personas, con edades entre 55 a 80 años, durante más de 6 años, un suplemento
de antioxidantes (vitaminas C, E y caroteno b) y cinc (80 mg/día) redujo el riesgo de
desarrollar AMD avanzada en aproximadamente un 25 % (145). La mortalidad se
redujo alrededor de un 27 % en los que recibieron suplementos de cinc 146). El
mecanismo de acción del cinc en la reducción del riesgo de AMD no se ha definido
pero puede estar relacionado con una reducción en el daño oxidativo al epitelio rico
en cinc de la retina (145, 146).
LA OMS/FAO/International Atomic Energy Agency (OMS/FAO/OIEA) convoca en

forma periódica a los comités de expertos para estimar las necesidades humanas de
cinc (48). El enfoque utilizado por ambos grupos es similar. Las recomendaciones de
los dos grupos difieren, sin embargo, debido a las diferentes estimaciones del total de
las pérdidas endógenas y la biodisponibilidad de cinc dietético (v. tabla 11-3).
Absorción frente a pérdidas endógenas
Las estimaciones de las necesidades de cinc dietético se derivan de los grupos de
edad (excepto los infantes de menos de 1 año de edad) utilizando el método factorial,
que se define como la cantidad de cinc que se debe absorber para compensar la
cantidad de cinc endógeno per-dido tanto de los sitios intestinales como no
intestinales (48, 60). Las pérdidas no intestinales incluyen la orina y las “pérdidas de
404
ERRNVPHGLFRVRUJ
superficie” (piel descamada, pelo, uñas, sudor). Otras pérdidas no intestinales
incluyen semen, pérdidas menstruales, las necesidades de crecimiento de los niños y
las mujeres embarazadas y cinc en la leche materna. En la estimación de necesidades
de cinc, las pérdidas no intestinales se consideran constantes en el rango normal de la
ingestión de cinc, mientras que las pérdidas intestinales varían con la cantidad de cinc
absorbido. Por lo tanto, las pérdidas intestinales son la cantidad perdida cuando el
total de cinc absorbido es apenas suficiente para satisfacer las necesidades
fisiológicas. Para estimar la cantidad de la necesidad total de cinc absorbido para
satisfacer las necesidades fisiológicas, las pérdidas no intestinales e intestinales se
suman y se hace la regresión contra cinc absorbido. La intersección de la línea de
perfecto acuerdo (es decir, donde el cinc absorbido es igual al cinc endógeno) con la
línea de regresión es la cantidad de cinc absorbido que se necesita para reemplazar las
pérdidas endógenas totales (v. fig. 11-1A).
Necesidad media estimada
La EAR se define como la necesidad media estimada para satisfacer las necesidades
de la mitad de los individuos saludables de un grupo en una etapa específica de la
vida (60). La relación entre el cinc ingerido y absorbido es asintótica (es decir, la
eficiencia de la absorción de cinc disminuye a medida que aumenta la cantidad
ingerida). La cantidad media necesaria para absorber el cinc dietético suficiente para
reemplazar las pérdidas endógenas totales se deriva de la relación entre el cinc
ingerido y absorbido (v. fig. 11-1B). Por ejemplo, si los hombres adultos necesitan
absorber 3,84 mg/día para reemplazar sus pérdidas endógenas totales, tendrán que
consumir 9,4 mg de cinc/día, suponiendo que en promedio, el 40 % del cinc dietético
está biodisponible. Se hacen estimaciones similares para grupos de otra etapa de la
vida y de género. La RDA es de dos desviaciones estándar por encima de la
necesidad media estimada o EAR. Por lo tanto, la cantidad de cinc en la dieta
satisface las necesidades del 97,5 % de la población. Dado que la varianza y, por lo
tanto, la desviación estándar de las necesidades son desconocidas, se asume que el
coeficiente de variación para las necesidades de cinc es del 10 %. Así, se añade el 20
% de EAR a la necesidad media para establecer una ingesta dietética recomen-dada
(RDA).
405
ERRNVPHGLFRVRUJ
La UL, que se define como “el nivel diario promedio más alto de ingestión de
nutrimentos que no pueda representar algún riesgo de efectos adversos para la salud
de casi todos los pueblos” (v. más adelante), es el tercer componente de las
ingestiones dietéticas de referencia (DRI, dietary reference intake) para el cinc (tabla
11-3). Después de considerar los efectos adversos de la alta ingestión de cinc sobre el
estado de cobre, un nivel de efecto adverso más bajo observado (LOAEL) se derivó
basado en la actividad reducida de una enzima dependiente de cobre, dismutasa de
superóxido de cobre cinc de eritrocitos, cuando la ingestión de cinc superó 50 mg/día
(60). Suponiendo que la ingestión de cinc dietético alcanza una media de
aproximadamente 10 mg/día, la LOAEL se calculó en 60 mg de cinc/día (50 mg +10
mg). Se aplicó un factor de incertidumbre de la estimación LOAEL de 1,5 y el UL se
estimó en 40 mg de cinc/día (60/1,5) para adultos de 19 años de edad o más.
El UL para los infantes es de 4 mg/día (tabla 11-3). Este valor se basa en un
estudio de 68 recién nacidos en quienes se añadieron 4 mg de Zn a la fórmula que
proporciona 1,8 mg de Zn/día (60). Debido a que no se observaron efectos adversos,
la UL se fijó en 4 mg/día para infantes de 0 a 6 meses de edad; se aumenta a 5 mg/día
entre los 7 y 12 meses de edad y a 7 mg/día para los niños de 1 a 3 años de edad. Una
encuesta nacional de los infantes y niños pequeños en Estados Unidos mostró que el
92 % de los niños de 0 a 6 meses de edad, el 86 % de los de 7 a 12 meses de edad y el
51 % de aquellos con 1a 3 años superó el UL para el cinc (147). La falta de
problemas de salud asociados con las actuales ingestiones de cinc de los infantes y
niños pequeños exige una reevaluación de sus UL.
406
ERRNVPHGLFRVRUJ
VALORACIÓN DEL ESTADO DE CINC
Cinc plasmático
La regulación eficiente de la homeostasis del cinc a niveles celulares en todo el
cuerpo complica la valoración de su estado. Este fuerte control homeostático dificulta
la identificación de un biomarcador específico, único y sensible del estado de cinc,
que refleje el espectro completo de la insuficiencia a través de la adecuación al
exceso y la toxicidad. Suelen utilizarse las concentraciones plasmáticas de cinc, que
normalmente oscilan entre 12 μmol/l y 18 μmol/l (0,8 μg/ml a 1,2 μg/ml). En un
estudio de agotamiento y repleción del cinc en hombres, los cambios en el total del
cuerpo estimados a partir de los datos del equilibrio se correlacionaron mejor con los
cambios en el cinc plasmático (r2= 0,826, p<.001) que cualquier otro indicador
medido (flujo de cinc plasmático, fosfatasa alcalina, proteína de unión de la retina)
(148). Además, una revisión sistemática de 32 posibles biomarcadores de cinc de 46
publicaciones identificó la concentración de cinc plasmático como el único
biomarcador en responder de una manera dependiente de la dosis a las
manipulaciones dietéticas (149).
La sensibilidad y la especificidad de cinc plasmático como un biomarcador de su
estado están limitadas por la capacidad de respuesta de las concentraciones
plasmáticas de cinc a los estímulos no asociados con el estado del mismo. Las
concentraciones disminuyen con la ingestión de alimentos, con estrés agudo tal como
una infección y con el aumento de los niveles de hormonas esteroides como ocurre
durante el embarazo y en el tratamiento anticonceptivo oral; las concentraciones
aumentan con el catabolismo muscular durante una enfermedad o pérdida de peso
(150). Sin embargo, la concentración plasmática de cinc tiene algunas características
importantes que hacen que sea un buen indicador del estado de cinc para la
población: refleja las ingestiones de cinc dietético a largo plazo, responde al aporte
suplementario de cinc y los valores de referencia están disponibles para la mayoría de
los grupos de edad y género (150). Se han establecido los niveles de corte, basados en
los datos de la National Health and Nutrition Survey II (NHANES II) que controlan
la hora del día o el estado de ayuno, género y estado fisiológico, para su uso en
estudios de población (151). El punto de corte sugerido para el percentil 2,5 es de 74
μg/dl (11,3 μmol/l) en hombres en ayunas y 70 μg/dl (10,7 μmol/l) en mujeres en
ayunas. El cinc de leucocitos, de eritrocitos, de pelo y saliva no cumplen con estos
criterios y no son vistos como buenos índices del estado de cinc (76, 149).
Indicadores funcionales del estado de cinc
La insuficiencia grave de cinc provoca ciertos cambios clínicos no específicos, que se
enumeran en la tabla 11-2. Estos síntomas facilitan un diagnóstico definitivo de la
insuficiencia de cinc. Sin embargo, la insuficiencia grave es relativamente rara y se
necesitan indicadores funcionales del agotamiento leve o marginal de cinc. Los
indicadores funcionales de cinc se pueden dividir en dos tipos: los procesos celulares
o metabólicos y los procesos de todo el cuerpo.
Es sabido que esos numerosos cambios metabólicos se producen con la
insuficiencia de cinc. Establecer una relación directa entre el nivel de cinc y estos
407
ERRNVPHGLFRVRUJ
cambios ha sido todo un desafío. Los ejemplos incluyen cambios en la actividad de
las enzimas que contienen cinc, incluso la fosfatasa alcalina plasmática, dismutasa de
superóxido de cobre cinc de eritrocitos, nucleotidasa de linfocitosecto-5’ y
deshidratasa de ácido aminolevulínico. En general, la actividad de la metaloenzima
del cinc no ha demostrado ser un biomarcador consistente con su estado. Los
indicadores metabólicos de aumento de estrés oxidativo también se han asociado con
el agotamiento del cinc. En un estudio de agotamiento del cinc marginal en los
hombres (0,6 mg de cinc/día durante 1 semana seguido de 4 mg de cinc/día durante 5
semanas), la incidencia de la cadena de ruptura de ADN aumentó en las células
sanguíneas periféricas, cambios que fueron mejorados por la repleción de cinc (152)
y que pueden estar relacionados con un aumento del estrés oxidativo celular. Si bien
los complementos de cinc reducen los marcadores bioquímicos de estrés oxidativo en
los seres humanos con enfermedad clínica (22), no se han identificado biomarcadores
específicos de cambios relacionados al cinc en el estrés oxidativo distintos de MT
(78, 153).
Se establecieron numerosos marcadores sensibles de cinc con base molecular en
roedores. La MT se expresa en la mayoría de los tejidos y en algunos de ellos (p. ej.,
el páncreas) es extremadamente sensible al estado de cinc en el nivel del ARNm (26,
110). La MT plasmática refleja la ingestión de cinc en ratas pero es sensible a la
infección y al estrés (153). Los transportadores específicos también son sensibles al
estado de cinc en los roedores en las células mononucleares de sangre periférica o
eritrocitos (79, 154). En los seres humanos, la expresión de MT es conocida por
responder a la disminución o aporte suplementario de cinc en los eritrocitos (78, 155,
156) y leucocitos (140) y algunos transportadores génicos de cinc, específicamente el
ZnT1, responden al aporte suplementario (140) y al agotamiento del cinc. La medida
de cinc lábil que utiliza análisis fluorométrico (8) aún no se ha probado como
herramienta de valoración del estado. Estos métodos y conceptos, que son cada vez
más ampliamente utilizados en la medicina de diagnóstico, esperan pruebas en el
rigor de los estudios de campo y estudios de intervención.
Ensayos aleatorios controlados realizados en países en desarrollo de alto riesgo han
demostrado que los suplementos de cinc reducen la incidencia y la prevalencia de la
diarrea y la neumonía y aumenta el puntaje Z para la talla o altura para la edad
(112,157) pero los efectos de los suplementos de cinc en las medidas de desarrollo de
los niños no fueron consistentes. Algunos investigadores proponen que el riesgo de
insuficiencia de cinc se puede valorar en una población determinada mediante la
medición de las concentraciones plasmáticas y séricas de cinc, ingestiones de cinc
dietético y la prevalencia del retraso en el crecimiento (158).
El riesgo de insuficiencia de cinc se considera elevado si (a) la prevalencia de bajas
concentraciones séricas es mayor que 20 %; (b) la prevalencia de la baja ingestión de
cinc dietético es mayor que 25 % (es decir, ingestiones más bajas que la EAR para
esa población) y (c) la prevalencia del retraso del crecimiento es superior al 20 % (es
decir, la talla para la edad es inferior a 2 desviaciones estándar de la mediana de
referencia para la población) (151).
TOXICIDAD DEL CINC
408
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los efectos de la toxicidad de cinc han sido revisados (60, 159, 160). La toxicidad
aguda de cinc provoca molestias gástricas, mareos y náuseas. El cinc puede tener un
efecto emético con dosis tan bajas como 50 mg. Para evitar este problema en los
ensayos de aporte suplementario, se recomiendan sales de acetato y gluconato de
cinc. La muerte se produjo con una infusión accidental de más de 7 g de cinc en un
período de 60 h (160). Varios casos de toxicidad grave de cinc se han informado en
pacientes con pica metálica que implica peniques estadounidenses posteriores a 1981,
que son principalmente de cinc (161).
La exposición al cinc a largo plazo de los trabajadores de galvanizado, causó una
elevación en el cinc sérico y una disminución en las concentraciones séricas de cobre
y calcio pero las radiografías de tórax fueron normales (162). Otros síntomas de
toxicidad crónica son problemas gástricos, reducción de la función inmunitaria
(estimulación de linfocitos por fitohemaglutinina) y disminución de lipoproteínas de
alta densidad de colesterol informada con ingestiones muy altas de cinc (> 300
mg/día). Las bajas concentraciones de cobre sérico se han producido con ingestiones
tan bajas como 50 mg de cinc/día durante semanas (163). En los animales (perros y
pollos), el páncreas es un objetivo de la toxicidad de cinc (2). Este efecto toxicológico
no se ha observado en seres humanos.
Se observó hipocupremia en pacientes tratados con cinc (150 mg/día) con la
enfermedad de Wilson. El fenómeno puede estar relacionado con la absorción
reducida de cobre, posiblemente a través de la inducción de cinc de la MT intestinal,
que se une con preferencia al cobre por sobre el cinc y por lo tanto hace que el cobre
no esté disponible para su liberación de los enterocitos (164). Clínicamente, esta
interacción de cinc y cobre es un tratamiento aprobado por la US Food and Drug
Aministration para la enfermedad de Wilson, una afección de acumulación de cobre,
administrando a estos pacientes suplementos de cinc. La anemia sideroblástica se
observó como secundaria a la insuficiencia de cobre inducida por el alto consumo de
cinc (165).
El exceso de cinc ha sido implicado en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer
(EA). El cinc puede unirse a la glucoproteína normal, proteína β-amiloide (Aβ),
alterar su estructura secundaria y causar su agregación y acumulación como placa
amiloide, un sello distintivo de la EA (38). Se ha implicado una relación directa entre
la EA y el consumo de cinc pero no está claramente definido. Una vez más, no
directamente relacionado con el consumo de cinc pero potencialmente relevante en
situaciones clínicas, es el efecto tóxico de los iones de cinc en las neuronas corticales
el que conduce a la muerte celular neuronal (166). Después de la isquemia transitoria
del prosencéfalo, el cinc se acumula y puede contribuir a la neurodegeneración y
muerte neuronal. La sobreexpresión del ZnT1 reduce este daño neuronal (167).
Se informaron varios casos de neuropatía posiblemente producida por el uso de
cantidades excesivas de crema dental que contiene desde 17 mg hasta 34 mg de
cinc/g (168). Se informaron anomalías hematológicas y neurológicas relacionadas
con la insuficiencia de cobre. En un caso, el aporte suplementario de cobre mejoró las
anomalías hematológicas pero no los trastornos neurológicos (169). Es probable que
estas observaciones clínicas se relacionen con la inducción inducida por cinc de la
MT con la unión con cobre subsecuente por la influencia inducida por cinc en los
409
ERRNVPHGLFRVRUJ
genes asociados con la absorción de cobre.
En general, el cinc es un nutrimento relativamente no tóxico con niveles
moderados de aporte suplementario (< 50 mg/día). Sin embargo, siempre existe la
posibilidad de que los desequilibrios de nutrimentos con suplementos selectivos
puedan causar síntomas de toxicidad.
410
ERRNVPHGLFRVRUJ
12 COBRE1
JAMES F. COLLINS
HECHOS HISTÓRICOS RELEVANTES

QUÍMICA
Funciones catalizadoras
Funciones fisiológicas
BIODISPONIBILIDAD
Interacciones con nutrimentos
METABOLISMO
Regulación genética
Homeostasis del cobre total del cuerpo
Transporte vectorial a través la mucosa intestinal
Transporte y transferencia
Excreción
Almacenamiento
Mecanismos homeostáticos
Defectos genéticos en el metabolismo del cobre
INSUFICIENCIA DE COBRE EN ANIMALES Y SERES HUMANOS
VALORACIÓN DEL ESTADO DE COBRE
Métodos analíticos
Valoración del estado de cobre
TOXICIDAD DEL COBRE Y LÍMITES SUPERIORES
1Abreviaturas: AAS, espectroscopía de absorción atómica; AI, ingestión adecuada; ATOX1, acompañante
ATPasa de cobre de Menkes; ATP, trifosfato de adenosina; ATP7A, transportador ATPasa de cobre de
Menkes; CCO, oxidasa de citocromo c; CCS, acompañante de cobre para dismutasa de superóxido
cobre/cinc; SNC, sistema nervioso central; COX17, acompañante de oxidasa de citocromo c; CP,
ceruloplasmina; CTR1, transportador de cobre 1; CU+, cúprico; DBM, monooxigenasa de dopamina β;
DMT1, transportador de metales divalentes 1; HEPH, hefaestina; ICP, plasma acoplado inductivamente;
LOX, lisiloxidasa; MAO, monoaminooxidasa; MS, espectrometría de masa; MT, metalotioneína; PAM,
monooxigenasa amidante de peptidilglicina α; RDA, ingesta diaria recomendada; SOD, dismutasa de
superóxido; TGN, red trans-Golgi; TIMS, espectrometría de masa de ionización térmica; TYR, tirosinasa;
UL, nivel de ingestión superior tolerable; WD, enfermedad de Wilson.
HECHOS HISTÓRICOS RELEVANTES
Quedó bien establecido hace casi 200 años, que el cobre era un componente normal
de las plantas y de los invertebrados marinos inferiores pero no fue hasta 1921 que se
estableció la presencia de cobre en los tejidos animales, cuando Bodansky demostró
de manera concluyente que el encéfalo humano contiene cobre (1). También en ese
momento, se identificó una función fisiológica específica para el cobre cuando los
investigadores encontraron que el cobre detectado en un extracto de hígado era
necesario, junto con sales de hierro, para curar la anemia experimental en ratas (2) y
en otras especies de mamíferos. La evidencia directa de la participación del cobre en
411
ERRNVPHGLFRVRUJ
la enfermedad humana se estableció definitivamente a comienzos de 1900, con la
primera descripción de la enfermedad de Wilson (WD) (3), aunque el hecho de que
esta enfermedad era un error congénito del metabolismo no fue apreciado hasta varias
décadas más tarde (4). Se sospechó en la década de 1930 una relación entre los
niveles bajos de cobre corporal y la anemia en los seres humanos pero la prueba
experimental concluyente vino más tarde. La insuficiencia de cobre en los seres
humanos se observó por primera vez en pacientes con la enfermedad de Menkes
(MD) en 1962 (5), aunque el defecto fisiológico subyacente no fue descubierto hasta
una década más tarde (6). Los investigadores ahora han establecido firmemente que
el cobre es un nutrimento esencial del ser humano. El cobre está presente en los
líquidos corporales y en los tejidos en el rango de partes por millón (μg/g) a partes
por billón (μg/g). Debido a las perturbaciones de los procesos homeostáticos
normales que se ven influidos por las concentraciones altas o bajas de cobre, los
mamíferos han desarrollado sistemas exquisitos para regular la absorción, transporte,
almacenamiento, utilización y excreción del cobre.
QUÍMICA
El cobre tiene una masa atómica de aproximadamente 63,5 daltones, con dos isótopos
estables, 63Cu y 65Cu. De siete radioisótopos de cobre, los dos con la vida media más
largas, 67Cu (<70 h) y 64Cu (<13 h), junto con los dos isótopos estables, son los más
utilizados para los análisis experimentales del metabolismo del cobre. El cobre tiene
dos estados de oxidación predominantes, CU2+ (cúprico) y Cu+ (cuproso) y durante la
acción enzimática pueden variar hacia atrás y hacia adelante entre ambos. El cobre
Cu+ es muy insoluble en soluciones acuosas y, por lo tanto, forma complejos muy
firmes (7). La mayoría del cobre en los sistemas biológicos se une a proteínas, a
través de interacciones específicas con las cadenas laterales de los aminoácidos.
FUNCIONES BIOQUÍMICAS Y FISOLÓGICAS
412
ERRNVPHGLFRVRUJ
El cobre tiene un papel importante en la biología de los mamíferos como cofactor
enzimático para una serie de cuproenzimas. Estas enzimas, la mayoría de los cuales
son oxidasas, están implicadas en forma colectiva en las reacciones de transferencia
de electrones individuales entre un sustrato y oxígeno molecular utilizando cobre, ya
sea oxidado (CU2+) o de átomos reducidos (Cu+). Las descripciones detalladas de
estas proteínas y sus propiedades y funciones físicoquímicas se publican en otro lugar
(8, 9). El cobre también tiene funciones no enzimáticas bien reconocidas en diversos
procesos fisiológicos tales como la angiogénesis, transporte de gas, homeostasis de
neurohormonas y regulación de la expresión génica. Se han identificado varias
enzimas dependientes de cobre en mamíferos; éstas se enumeran en la tabla12-1 y se
discuten brevemente más adelante. Las proteínas de unión al cobre, si bien no se
discuten en detalle aquí, también se muestran en la tabla 12-1.
Funciones catalizadoras
Aminooxidasas
413
ERRNVPHGLFRVRUJ
Estas enzimas relacionadas funcionan en la desaminación oxidativa de aminas
primarias biogénicas y existen como dímeros con dos subunidades equivalentes. En el
plasma, pequeñas cantidades de estas proteínas catabolizan las aminas
fisiológicamente activas histidina, tiramina y poliaminas. Estas enzimas también
pueden desempeñar un papel en la señalización intracelular a través de la producción
de peróxido de hidrógeno (10). Se incluye en esta familia la proteína de adhesión
vascular-1 (VAP-1), que se supone que está involucrada en el tráfico de leucocitos
(11).
Monoaminooxidasa. Se han identificado dos isoformas de la enzima
monoaminooxidasa (MAO), MAOA y MAOB; cada una tiene una ubicación tisular
distinta. Estas enzimas que contienen cobre, participan en el catabolismo de las
catecolaminas y a su vez reaccionan con la serotonina, la noradrenalina, la tiramina y
la dopamina. La regulación anómala de las MAO en el cuerpo se ha asociado con la
depresión, el abuso de sustancias, el trastorno de déficit de atención y la maduración
sexual irregular (12).
Diaminooxidasa. Este grupo de enzimas relacionadas se encuentra en las células
de todo el cuerpo. Una de estas enzimas está involucrada en el catabolismo de la
histamina. En el estómago, se inhibe la producción de ácido y, en todo el cuerpo, las
reacciones alérgicas son atenuadas por la inactivación de la histamina a través de la
diamino oxidasa. Estas enzimas también inactivan poliaminas y, por lo tanto, limitan
el crecimiento excesivo de células, una propiedad que tiene una relevancia potencial
para la apoptosis y el cáncer (13).
Lisiloxidasa. La lisiloxidasa (LOX), otra aminooxidasa dependiente de cobre,
inicia la reticulación y, por lo tanto, la estabilización de las fibras de colágeno y elas-
tina. LOX participa en la formación de tejido conectivo, incluyendo huesos, vasos
sanguíneos, piel, pulmones y dientes. Se ha implicado a la LOX en diversos procesos
patológicos, tales como fibrosis, progresión y metástasis de tumores y enfermedades
neurodegenerativas y cardiovasculares; LOX se considera, de hecho, como una diana
terapéutica potencial para estos procesos patológicos (14). Por otra parte, se ha
identificado una familia de al menos cuatro genes LOX (denominadas proteínas
similares a LOX; LOXL), con todas las proteínas codificadas que tienen dominios
catalizadores similares y sitios de unión de cofactor y predicción de cobre (15).
Monooxigenasa amidante de peptidilglicina- α . La monooxigenasa amidante de
peptidilglicina α (PAM) es una cuproenzima conservada que también es altamente
dependiente del ascorbato y esencial para la activación de muchos péptidos
bioactivos, incluyendo la vasopresina, péptido intestinal vasoactivo, hormona
estimulante de melanocito α, colecistocinina, gastrina, neuropéptido Y y sustancia P
(16). El papel no redundante de PAM en la fisiología de los mamíferos se ha
demostrado a través del hallazgo de que la falta de esta enzima en ratones conduce a
la mortalidad embrionaria (17).
Ferroxidasas
Ceruloplasmina. La ceruloplasmina (CP) es una glucoproteína abundante y
circulante, que se produce y se secreta por el hígado y funciona en la liberación de
hierro de algunos tejidos a través de la oxidación de hierro ferroso, para la posterior
414
ERRNVPHGLFRVRUJ
unión a la transferrina para la distribución en la sangre. Se ha descubierto una
isoformade CP asociada a la membrana celular (unida aglicofosfatidilinositol [GPI]),
que se expresa en hepatocitos, encéfalo y macrófagos. Existen indicios de que la CP
unida a GPI puede ser importante para el flujo de salida del hierro a partir de los
macrófagos y posiblemente otros tipos de células, a través de la interacción con la
única proteína de exportación de hierro identificada, ferroportina1 (FPN1) (18).
Hefastina. La hefastina (HEPH) es una proteína relacionada con la CP (un 50 %
de homología) que fue descrita originalmente como una ferroxidasa intestinal anclada
a la membrana. La HEPH se identificó como el gen mutante que causa perturbaciones
en la homeostasis del hierro en la anemia ligada al sexo (sla: sex linked anemia) en
los ratones (19). Indicios recientes, sin embargo, sugieren que se expresa en los
tejidos adicionales, incluyendo el antro del estómago, el sistema nervioso entérico y
las células pancreáticas β (20). Se ha planteado que la expresión de HEPH responde a
niveles de cobre del cuerpo de mane-ra tal que modula su actividad y,
concomitantemente, la absorción de hierro de la dieta (21).
Oxidasa de citocromo c
La oxidasa de citocromo c (CCO) es un gran complejo que consta de 13 subunidades
de proteínas, 2 grupos hemo, cinc, magnesio y 3 iones de cobre. La CCO, que se
encuentra en las mitocondrias de las células, es el enlace terminal en la cadena de
transporte de electrones. Reduce el oxígeno molecular para formar agua y en última
instancia permite la producción de trifosfato de adenosina (ATP) mediante la
generación de un gradiente de protones. La actividad de CCO depende de la ingestión
adecuada de cobre y las mutaciones que afectan el ensamble o la actividad pueden ser
mortales.
Monooxigenasa de dopaminaβ
La monooxigenasa de dopaminaβ (DBM) cataliza la conversión de dopamina en
noradrenalina; cada una de sus cuatro subunidades requiere cobre y ascorbato como
un co-sustrato. La expresión es más elevada en la médula suprarrenal, en neuronas
simpáticas del sistema nervioso periférico y en neuronas noradrenérgicas y
adrenérgicas en el encéfalo (16). En ratones, la inactivación de genes de DBM
conduce a la mortalidad embrionaria, ejemplificando así su papel clave en la
fisiología del sistema nervioso (22).
Dismutasa de superóxido
Las proteínas dismutasas de superóxido (SOD1 y SOD3 [extracelular]) funcionan
para eliminar los radicales libres de superóxido como protección contra el daño
oxidativo. Dos de estas proteínas requieren cobre (y cinc) para su funcionamiento,
cobre/cinc-SOD (SOD1) y SOD extracelular (SOD3). SOD1 es un homodímero de
aproximadamente 16kDa que se encuentran en el citoplasma de las células, mientras
que SOD3 es un tetrámero de aproximadamente 135kDa. SOD3, que se encuentra en
la linfa, el líquido sinovial y el plasma, es la dismutasa extracelular predominante
(23). Los indicios sugieren que SOD3 desempeña un papel en el desarrollo de la
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enfermedad pulmonar obstructiva crónica en los seres humanos (24).
Tirosinasa
La tirosinasa (TYR) es una enzima involucrada en la biosíntesis de melanina y se
requiere para la pigmentación normal. La pérdida de la actividad conduce al
albinismo. La TYR cataliza la conversión de tirosina en dopamina y la oxidación
posterior de la dopamina a dopaquinona, pasos en la vía de síntesis de melanina. La
dependencia de cobre de este proceso se ejemplifica mejor por la falta de
pigmentación en el cabello observado en animales domésticos y de laboratorio
privados de cobre (16).
Funciones fisiológicas
La presencia necesaria de cobre en varias enzimas vistas anteriormente ofrece
indicios sobre el fenotipo de insuficiencia de cobre. En muchos casos, los síntomas de
la insuficiencia de cobre se pueden vincular con disminución de la actividad de una o
más de estas enzimas dependientes de cobre.
Formación de tejido conectivo

La enzima dependiente de cobre, LOX, se necesita para la formación normal del
tejido conectivo y óseo, así como para la integridad del tejido conectivo en el corazón
y el sistema vascular. La insuficiencia cobre, por lo tanto, da lugar a trastornos del
tejido conectivo, osteoporosis y defectos óseos. Se han documentado afecciones del
esqueleto en neonatos con insuficiencia de cobre que reflejan las anomalías óseas de
escorbuto (insuficiencia de vitamina C) (25). Además, los datos de mostraron que la
suplementación de cobre a largo plazo puede disminuir la pérdida ósea en los seres
humanos adultos (26), aunque también se han obtenido resultados contradictorios
(27).
Metabolismo del hierro

La homeostasis de cobre está íntimamente entrelazada con la del hierro (28). El
enlace más obvio es el de las ferroxidasas de más de un cobre, CPyHEPH; el estado
de cobre dietético (y tal vez hierro) afecta la expresión y la actividad de ambas
proteínas. Durante la insuficiencia de cobre, la actividad de CP es muy baja, lo que
refleja su necesidad de cobre para funcionar de manera apropiada (29). El efecto neto
de bajas cantidades de cobre entonces, es que el flujo de salida de hierro de algunos
tejidos se ve afectado, incluyendo el hígado, al extremo de posibles consecuencias
patológicas en los seres humanos (30). Por otra parte, la insuficiencia de cobre
produce anemia microcítica hipocrómica que se asemeja a la observada en la
insuficiencia de hierro. Este hallazgo puede explicarse por una disminución de los
niveles circulantes de hierro o una incapacidad de las células precursoras de
eritrocitos de utilizar el hierro para la síntesis de hemoglobina.
Sistema nervioso central

El cobre desempeña papeles bien conocidos en la fisiología del sistema nervioso
416
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central (SNC), incluyendo el desarrollo encefálico. El cobre se deposita en el encéfalo
a finales del desarrollo gestacional y durante el período perinatal, y como tal, la
privación de cobre en mujeres embarazadas o lactantes resulta en fenotipos
patológicos en la descendencia. Muchos de los efectos de la privación de cobre se
pueden atribuir a alteraciones en la expresión o actividad de cuproenzimas que se
encuentran en los tejidos del SNC y su susceptibilidad a los niveles de cobre del
cuerpo (16). La esencialidad del cobre en el desarrollo del encéfalo está quizás mejor
ejemplificada por el fenotipo neuropatológico de los recién nacidos con el trastorno
genético de insuficiencia de cobre MD (31). Los temblores, ataxia, perturbaciones en
la mielinización de fibras nerviosas (hipomielinización o desmielinización) y las
reducciones observadas en algunos neurotransmisores durante la insuficiencia de
cobre, es un resultado probable de la disminución en la producción de los
esfingolípidos (mediada por CCO) y en la actividad de la hidroxilasaβ de dopamina y
la MAO.
Formación del pigmentomelanina

El cobre es necesario para la pigmentación normal, dado la dependencia de cobre de
la enzima TYR, que es un factor clave en la síntesis de melanina. Durante la
insuficiencia de cobre en los seres humanos y los animales, se observa con frecuencia
la despigmentación de la piel y el cabello.
Función cardíaca y metabolismo del colesterol

Se observaron varias anomalías patológicas en el sistema cardiovascular en animales
jóvenes con insuficiencia de cobre grave. La insuficiencia de cobre en los seres
humanos también puede predisponer a los individuos a desarrollar enfermedades
cardiovasculares. No obstante, algunos estudios metabólicos humanos, no mostraron
efectos cardiovasculares del consumo de una dieta baja en cobre, mientras que otros
estudios han demostrado el desarrollo de arritmias cardíacas (16). Otros estudios
observacionales en seres humanos, relacionaron las concentraciones elevadas de
cobre sérico con una disminución de la incidencia de la enfermedad coronaria; estos
estudios fueron revisados (32).
Se sabe que la insuficiencia de cobre puede provocar alteraciones en los perfiles de
lípidos sanguíneos y en la presión arterial y causar anemia. La hipercolesterolemia y
la hipertrigliceridemia son ejemplos del metabolismo anómalo de los lípidos. De ello
se deduce lógicamente que, debido a que la insuficiencia de cobre provoca
alteraciones en el metabolismo de los lípidos y, por lo tanto, factores de riesgo para la
enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, es probable que desempeñe un papel
vital en la aterogénesis (33).
Función inmunitaria
Existen claros indicios de que el cobre desempeña un papel importante en el
funcionamiento normal del sistema inmunitario; muchos estudios han demostrado
que la insuficiencia sistémica de cobre suele asociarse al aumento del riesgo de
infección (34). La causa puede ser que los factores celulares y humorales del sistema
417
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inmunitario se alteran o se suprimen por la insuficiencia de cobre. Un síntoma
observado comúnmente en los seres humanos con insuficiencia de cobre es la
neutropenia y algunas actividades de los macrófagos y los linfocitos son afectadas
negativamente, incluso cuando esta insuficiencia es marginal. Un estudio que se
realizó en hombres adultos, demostró que la estimulación in vitro de linfocitos T fue
suprimida por el consumo de una dieta con 0,36 mg de cobre/día durante 42 días.
Estos individuos habían disminuido aún más las concentraciones de cobre plasmático
y reducido la actividad de algunas enzimas dependientes de cobre pero sus
parámetros hematológicos fueron normales (35). Éstos y otros hallazgos no
mencionados (36) implican al cobre en la capacidad de las células inmunitarias para
responder a estímulos infecciosos pero se carece de una prueba definitiva, en parte
debido a la incapacidad para detectar las insuficiencias marginales de cobre.
BIODISPONIBILIDAD
La cantidad relativa de cobre en la dieta parece ser el principal factor de predicción de

los niveles de absorción. Sin embargo, se ha informado que varios factores,
incluyendo ciertos aminoácidos y proteínas, hierro, cinc, molibdeno, vitamina C y
carbohidratos, ejercen efectos adversos sobre la biodisponibilidad de cobre en la dieta
(37). Las altas dosis de cinc inducen síntomas de insuficiencia sistémica de cobre,
como se informó en varios pacientes que utilizan cantidades excesivas de crema
dental que contiene cinc (38). El impacto de los componentes de la dieta en la
absorción de cobre puede ser más pronunciado en los recién nacidos, dado que la
función digestiva y la regulación homeostática de la excreción biliar de cobre son
inmaduras.
Interacciones con nutrimentos
Se sabe que el metabolismo del cobre es efectuado por el hierro, el cinc y la vitamina
C. También se cree que las perturbaciones de los niveles de cobre de la dieta pueden
afectar el metabolismo de otros nutrimentos, un tema que no se analiza aquí.
Hierro
El cobre y el hierro pueden interactuar de varias mane-ras (28). Las interacciones
importantes de hierro y cobre en el intestino incluyen la regulación de HEPH por los
niveles de cobre dietético y la regulación de la expresión de la ATPasa de cobre de
Menkes (ATP7A, una proteína necesaria para el flujo de salida de cobre) por los
niveles de hierro (39, 40). Además, las concentraciones de cobre hepático varían de
forma inversa de acuerdo con el estado del hierro por razones que no se explican (41).
Un aspecto desconocido de la utilización del hierro de la médula ósea es dependiente
de cobre, dado que durante la insuficiencia de cobre, la producción de hemoglobina
es ineficiente a pesar de los niveles normales de hierro sérico (28).
Cinc
El exceso de cinc en la dieta afecta la absorción de cobre. Esto puede explicarse en
parte por la inducción de la metalotioneína (MT) en los enterocitos. Además, se
418
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observa agotamiento de cobre en los individuos que consumen suplementos diarios
que contienen 50 mg de cinc durante períodos prolongados; este hallazgo es, de
hecho, la justificación para el nivel máximo de consumo tolerable (UL) para el cinc
de 40 mg/día para adultos (42).
Ácido ascórbico
Los suplementos de ácido ascórbico pueden inducir insuficiencia de cobre en
animales de laboratorio y podría tener un efecto similar en los seres humanos. En los
infantes prematuros, las concentraciones de vitamina C en el plasma se
correlacionaron negativamente con el CP sérico y la actividad antioxidante (43).
Otros estudios en seres humanos, también sugirieron que los suplementos de ácido
ascórbico pueden perturbar la actividad de la ferroxidasa sérica.
Fuentes de alimentos
La dieta típica de un adulto en Estados Unidos proporciona un poco más de cobre que
lo sugerido por la ingesta diaria recomendada (RDA; 0,9 mg/día). Las fuentes más
ricas de cobre dietético son los mariscos, semillas, frutos secos, vísceras, cereales de
salvado de trigo, productos de granos enteros y alimentos que contienen chocolate.
Las dietas veganas contienen suficiente cobre pero la absorción de alimentos
vegetales parece ser menor que la de otras fuentes dietéticas (44). Los suplementos de
vitaminas y minerales proporcionan otras fuentes de cobre, aunque suele encontrarse
en la forma de óxido CU2+, que tiene baja biodisponibilidad (45).
METABOLISMO
Regulación genética
Las concentraciones de ARNm para muchas proteínas involucradas en la homeostasis
del cobre en mamíferos (por ejemplo, CTR1, ATP7A, ATP7B), no cambian en
respuesta a los niveles de ingestión de cobre dietético, un hallazgo que demuestra una
falta de control en el nivel de la transcripción de genes (46). La regulación de la
captación y excreción de cobre puede ser controlada a nivel postranscripcional,
predominantemente por el tráfico de proteínas (47). Por el contrario, se ha
demostrado que la ATP7A se induce en el nivel transcripcional durante la privación
de hierro en las células epiteliales intestinales (48).
Homeostasis del cobre total del cuerpo
El cobre entra en el cuerpo a través de la dieta con una ingestión media de
aproximadamente 1,3 mg/día (fig. 12-1). La cantidad que se extrae de la dieta diaria
es de aproximadamente 0,8 mg/día, que se suministra al hígado. La excreción se
produce principalmente a través del exportador ATP7B de cobre en la bilis (< 0,4
mg/día), y el total de las pérdidas fecales es de aproximadamente 1mg/día. El cobre
se incorpora a la CP y otras cuproenzimas en el hígado; la CP se secreta en la sangre
junto con el cobre atómico, que se une a las proteínas séricas para la entrega de cobre
a las células del cuerpo. El control homeostático de los niveles de cobre total del
419
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cuerpo incluye la modulación de la absorción del mismo en el intestino y de su
excreción en el hígado.
Transporte vectorial a través de la mucosa intestinal
Figura 12-1. Homeostasis del cobre (Cu) total en el cuerpo humano. En este diagrama se muestran los
mecanismos de regulación más importantes que controlan los niveles de cobre corporal, desde la absorción en
la dieta hasta la distribución en los distintos tejidos del cuerpo a los mecanismos excretores. Dos trifosfatasas
de adenosina (ATPasas) exportadoras de cobre desempeñan un papel clave en la absorción intestinal (ATP7A)
y la excreción biliar (ATP7B). Los estudios han sugerido que la insuficiencia de cobre cardíaco puede ser una
señal de un factor desconocido para el exportador de cobre ATP7A en el intestino y el hígado para aumentar
las concentraciones séricas de cobre. Los números debajo de los órganos indican el porcentaje aproximado de
cobre corporal presente en ese órgano o tejido. El cobre se encuentra predominantemente en la forma cúprica
(CU2+) en la dieta y en el suero, pero debe reducirse para la absorción en las células que recubren el intestino
delgado y otras células del cuerpo. Una vez que el cobre sale de las células, el ambiente oxidante de los
líquidos intersticiales hace que se reoxide en CU2+.
Las fuentes dietéticas de cobre y de cobre endógeno de diversas secreciones
corporales contribuyen al reservorio de cobre intestinal, aunque el cobre biliar puede
estar en forma de complejo y no disponible para la absorción. El cobre dietético debe
reducirse del CU2+ al estadode absorción Cu+(fig. 12-2). Se han identificado al
menos tres reductasas de CU2+ (reductasa de citocromo b [558] férrico/Cu2+,
STEAP2, y CYBRD1), pero las funciones precisas de cada una aún no quedan claras
(28). Una vez reducido, es probable que el metal se transporte a los enterocitos a
través del transportador de cobre1 (CTR1) (49). También es posible que el
transportador de metales divalentes1 (DMT1) esté involucrado en la absorción de
cobre dietético (50). Esto parece probable, particularmente durante la privación de
hierro dietético, cuando ARNm de DMT1 y los niveles de proteína están muy
fuertemente inducidos en el entorno de átomos de hierro no competidores (40).
420
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Una vez en las células, el cobre está vinculado por una de las varias proteínas
acompañantes que entregan cobre a la mitocondria (COX17; una acompañante para
CCO), a la redt rans-Golgi (ATOX1; una acompañante para la ATPasa de cobre de
Menkes [ATP7A]), o al citosol para la expresión de cobre/cinc SOD (SOD1)
(acompañante de cobre para SOD1[CCS]). El exceso de cobre puede estar unido en
las células de MT.
Por último, el cobre puede transportarse fuera de los enterocitos por la ATP7A.
Una vez que el cobre está presente en los enterocitos, se presume que el ambiente
oxidante de los líquidos intersticiales convierte cobre Cu+ en cobre CU2+, que se une
a la albúmina o a la macroglobulina α para la entrega en el hígado a través de la
sangre portal.
Transporte y transferencia
El cobre que se absorbe se transporta hasta el hígado, donde primero se reduce y
después se importa por CTR1 (fig. 12-3) (51). Dentro de las células del hígado, el
cobre se une a acompañantes y se distribuye a proteínas dependientes de cobre. El
ATP7B bombea cobre hacia la red trans-Golgi (TGN), donde se incorpora a la CP y
otras cuproproteínas. El exceso de cobre estimula a translocación de ATP7B del TGN
a la membrana canalicular del hepatocito y, de ese modo, facilita la excreción de
cobre en la bilis.
Excreción
La vía de excreción principal para el cobre endógeno esa través de los hepatocitos en
la bilis, mediada por ATP7B. El cobre biliar y el cobre dietético que no se absorben
se pier-den a través de las heces. La excreción de cobre es inmadura durante los
períodos fetal y neonatal y esto explica los niveles de cobre hepático más altos que se
observan en estas etapas del desarrollo. La colestasis, en la edad adulta, también
puede conducir a un aumento de los niveles de cobre en el hígado.
Almacenamiento
Las cantidades totales de cobre en el cuerpo humano adulto oscilan entre 50 mg y 120
mg. En general, el cobre no se almacena en el cuerpo; los niveles de cobre tisular, por
lo tanto, probablemente reflejan cantidades de cuproenzimas.
Mecanismos homeostáticos
Los seres humanos han desarrollado eficientes mecanismos de adaptación diseñados
para la protección contra la insuficiencia de cobre y la toxicidad. La absorción de
cobre dietético está regulada, con el aumento del porcentaje de absorción cuando los
niveles de consumo son bajos (52). En condiciones de alto consumo de cobre, éste
puede ser secuestrado en la MT en los enterocitos y la excreción biliar también puede
aumentar. La absorción de cobre en condiciones normales es de aproximadamente 10
%, dato que reflejala absorción combinada y posterior excreción de cobre recién
absorbido (53). Estos mecanismos de adaptación se vuelven ineficientes con el
consumo crónico de cobre inferior a 0,7 mg/día, afortunadamente, este nivel de
consumo es muy inferior al consumo medio estimado en Estados Unidos de
aproximadamente 1,2 mg/día.
421
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Defectos genéticos del metabolismo del cobre
Las enfermedades relacionadas con el cobre en los seres humanos con frecuencia se
originan a causa de defectos en los dos sistemas de exportación de cobre, lo que
resulta en MD (síndrome de Menkes) y WD (enfermedad de Wison).
Síndrome de Menkes
El MD, ligado al cromosoma X, es un trastorno recesivo del metabolismo del cobre
que afecta múltiples órganos y sistemas. Como era de esperar, la mayoría de los
pacientes son hombres. Las manifestaciones típicas incluyen neurodegeneración
progresiva, trastornos del tejido conectivo y pelo “ensortijado” inusual. La
enfermedad suele ser mortal a la edad de 3 años; no existe cura alguna, aunque el
tratamiento con histidina de cobre (mediante inyección subcutánea) en los individuos
afectados durante los primeros años de vida se ha mostrado prometedor, sobre todo,
en la mejoría parcial de los síntomas neurológicos (31). La prevalencia de MD varía
en diferentes regiones del mundo; se observó una prevalencia más baja en Japón y en
los países europeos (1:300 000 a 1:360 000) pero se observó una incidencia mucho
más elevada en Australia (1:50 000 a 1:100 000) (54). El defecto genético subyacente
se encuentra en el gen ATP7A, que codifica una ATPasa de translocación de cobre
que se requiere para su entrega a las cuproenzimas en la vía secretora y para la
exportación de cobre celular.
La eliminación defectuosa de cobre de las células es la perturbación fisiológica
básica en la MD y la mayo-ría de los tejidos (excepto hígado y encéfalo) acumulan
exceso de cobre. Sin embargo, el cobre no se acumula a niveles tóxicos debido, al
menos parcialmente, a un bloqueo intestinal para la absorción de cobre dietético. La
falta de cobre en algunos tejidos periféricos, a pesar de la acumulación en otros
tejidos (p. ej., mucosa intestinal, músculo, bazo y riñón), conduce a los signos y
síntomas de la insuficiencia sistémica de cobre. Éstos incluyen bajo cobre sérico y
actividad de la CP y la síntesis alterada de SOD y CCO. La actividad de LOX
también se ve afectada, generando formación arterial defectuosa en el SNC y
osteoporosis. Se observó degeneración nerviosa progresiva en el encéfalo, con los
consiguientes síntomas neurológicos clásicos de laMD (55).
422
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Figura 12-2. Homeostasis del cobre (Cu) en los enterocitos. En este diagrama se muestra un enterocito
individual, con los procesos que intervienen en la absorción de cobre de la dieta. El cobre dietético primero se
reduce y después se transporta a través de la superficie apical por el transportador de cobre1 (CTR1). Una vez
que el cobre entra en el reservorio citoplasmático, se une rápidamente a los acompañantes para su distribución
a los distintos compartimentos celulares. Los acompañantes de la dismutasa de superóxido (CCS) suministran
cobre a la dismutasa de superóxido (SOD1) de cobre/cinc (Cu/Zn) cistólica; ATOX1 suministra cobre al
transportador trifosfatasa de adenosina de Menkes (ATP7A) en la red trans-Golgi (TGN) y también puede
suministrar cobre al núcleo donde ATOX1 puede actuar como un factor de transcripción para regular los
genes relacionados con el control del ciclo celular; el homólogo de la agrupación de oxidasa de citocromo c
(S. cerevisiae) (COX17) proporciona cobre a la mitocondria. El exceso de cobre puede estar unido a la
metalotioneína (MT) bajo ciertas condiciones, lo que equivale a un bloqueo de mucosa para la absorción de
cobre. En la TGN, el cobre se incorpora en las proteínas que contienen cobre con destino a la ruta secretora,
incluyendo hefaestina (HP), una ferroxidasa de varios cobres que es importante para oxidar el hierro (Fe)
transportado en la superficie basolateral para unirse a la transferrina. En situaciones de exceso de cobre,
ATP7A fluye hacia la membrana basolateral y funciona como exportador de cobre. Una vez que el cobre
cuproso sale de las células, se oxida de forma espontánea y se une a la albúmina y a la macroglobulina α2 para
su transporte al hígado mediante la sangre portal. La expresión de los actores predominantes, tanto en el
proceso de importación como de exportación, puede estar sobrerregulada por la insuficiencia de cobre (CTR1
y ATP7A) y el proceso de exportación de cobre también puede aumentar durante la insuficiencia de hierro
dado que la expresión ATP7A se induce fuertemente.
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Figura 12-3. Homeostasis del cobre en los hepatocitos. Se muestra un solo hepatocito con las principales
proteínas implicadas en la homeostasis de cobre en el hígado. El cobre sanguíneo debe reducirse antes de
transportarse a la célula por el transportador de cobre1 (CTR1). Una serie similar de acompañantes se unen al
cobre (como se detalla en la leyenda de la fig. 12-2) y facilitan el movimiento a lo largo de la célula; el exceso
de cobre también se puede almacenar unido a la metalotioneína (MT). Durante los principios de la vida,
ambas trifosfatasas de adenosina (ATP7A, ATP7B) exportadoras de cobre, se expresan en los hepatocitos y
pueden ser necesarias para la producción de cuproproteínas en la red trans-Golgi (TGN). Después del período
neonatal, la expresión de ATP7A disminuye en forma drástica, si bien los estudios han indicado que podría
desempeñar un papel importante en la exportación de cobre hepático en los animales de más edad durante la
insuficiencia de cobre cardíaco (por lo tanto, el ATP7A se representa en la membrana inferior de la célula).
Un gran porcentaje de cobre en este tipo de células, se incorpora en la ceruloplasmina (CP) que se secreta en
la circulación sanguínea. También existe una versión de glucofosfatidilinositol (GPI) anclado en CP en los
hepatocitos. Ambas proteínas CP son ferroxidasas que desempeñan papeles claves en la liberación de hierro
(Fe de ciertos tejidos y tipos de células. En situaciones de exceso de cobre corporal, ATP7B se transloca a la
membrana canalicular y facilita la excreción de cobre en la bilis. Los niveles de proteína ATP7B son
controlados por el metabolismo (MURR1) de dominio que contiene cobre1 (COMMD1) y el inhibidor ligado
a X de la apoptosis (XIAP) a través de la vía del proteosoma. Pueden existir vías adicionales de exportación
de cobre en los hepatocitos dado que un porcentaje de cobre sérico no se une a la CP y, por lo tanto, puede no
proceder a través de la vía secretora; un potencial de cobre transportado desconocido se representa en la
superficie inferior de la célula. ATOX1, ATX1 homólogo de la proteína antioxidante 1 (levadura), CCS,
acompañante de cobre para la dismutasa de superóxido; COX17, homólogo de la agrupación de oxidasa de
citocromo c (S.cerevisiae), SOD, dismutasa de superóxido.
424
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Enfermedad de Wilson
La WD es una enfermedad autosómica recesiva que produce almacenamiento
anómalo de cobre en los individuos afectados (56). El defecto subyacente se
encuentra en el gen ATP7B, que codifica una ATPasa transportadora de cobre. Se
informó que la prevalencia mun-dial de WD fue 1:30 000 (57). En pacientes con WD,
la acumulación sistémica de cobre en el hígado, encéfalo y córnea (anillos de Kayser-
Fleisher) produce lesiones en diferentes órganos, en particular en el encéfalo y el
hígado. Puede aparecer daño neurológico y cirrosis si no se trata la afección. También
se puede producir hepatitis aguda, crisis hemolítica e insuficiencia hepática. Otras
observaciones incluyen una alta excreción anómala de cobre urinario y bajos valores
de CP. Se puede evitar el daño orgánico permanente en la WD con el tratamiento
médico adecuado, especialmente si se inicia en una etapa temprana de la vida. El
tratamiento típico utiliza la terapéutica quelante para eliminar cobre con penicilamina
o trientina (58), requiriendo su cumplimiento durante toda la vida o la alta
dosificación de cinc (que interfiere con la absorción de cobre dietético).
INSUFICIENCIA DE COBRE EN ANIMALES Y SERES HUMANOS
425
ERRNVPHGLFRVRUJ
La insuficiencia grave de cobre en animales produce anomalías en el sistema
inmunitario, óseo y cardiovascular. Otras consecuencias de la privación de cobre son
anemia hipocrómica (que no responde a la administración de suplementos de hierro),
hipopigmentación, trombocitopenia y neutropenia (25). En muchas especies, otras
manifestaciones de la insuficiencia de cobre, además de la anemia, son la neutropenia
y la osteoporosis. Dentro de las manifestaciones más específicas aparecen: anomalías
del esqueleto, fracturas y deformidades espinales, ataxia neonatal; despigmentación
del pelo y la lana; queratinización anómala del cabello, lana y pieles; falla
reproductiva; anomalías cardiovasculares y la función inmunitaria alterada. Algunos
de estos síntomas se han observado en sólo una o dos especies y las manifestaciones
de la insuficiencia de cobre en animales experimentales y de otros tipos es gene-
ralmente más grave que la observada en los seres humanos (se describe más
adelante).
La insuficiencia sistémica de cobre en los seres humanos, que es rara, puede
proceder de la absorción ineficiente de cobre dietético o de la pérdida excesiva de
cobre a través del sistema excretor endógeno en el hígado a través de la bilis. Varios
grupos de individuos son, sin embargo, susceptibles a la insuficiencia de cobre,
incluyendo: individuos que reciben nutrición parenteral total sobre una base a largo
plazo y sin complementación de cobre adecuada; infantes prematuros que consumen
fórmulas a base de leche que carece de cobre adecuado; neonatos que presentan
diarrea crónica o desnutrición; pacientes hospitalizados sometidos a diálisis
peritoneal prolongada, pacientes con quemaduras graves, pacientes some-tidos a
diálisis renal y las personas que consumen grandes dosis de suplementos de cinc,
antiácidos o quelantes de cobre (16). La malabsorción puede también producir
insuficiencia de cobre. Por otra parte, hay fuertes indicios que sugieren una
asociación entre la resección quirúrgica del intestino en el tratamiento de la obesidad
mórbida y la insuficiencia de cobre adquirida (59).
En los seres humanos, la insuficiencia de cobre está acompañada por
concentraciones bajas de cobre sérico y actividad de ferroxidasa sérica reducida. Las
características fisiopatológicas habituales incluyen anemia, leucopenia y neutropenia.
Durante los períodos de crecimiento rápido, la osteoporosis es una característica
común. Por otra parte, es posible que la insuficiencia de cobre mode-rada se produzca
como resultado de bajas ingestiones de cobre prolongadas en los seres humanos. Esto
puede dar lugar a manifestaciones adicionales, incluyendo artritis, enfermedad
arterial, despigmentación, enfermedad miocárdica y anomalías neurológicas (52). Los
posibles efectos adicionales de la insuficiencia marginal de cobre incluyen arritmias
cardíacas, aumento de las concentraciones de colesterol sérico e intolerancia a la
glucosa (60). Dado que estas observaciones no fueron duplicadas en otros estudios,
será necesario realizar estudios clínicos futuros antes de extraer conclusiones sólidas.
Las ingestiones dietéticas de referencia para el cobre se establecieron en el 2001 (61)

y se enumeran en la tabla 12-2. Con base a la falta de datos experimentales, se han
establecido niveles de ingestión adecuada (AI) de cobre para los infantes de 0 m a 6
426
ERRNVPHGLFRVRUJ
m de edad y para aquellos entre 7 m y 12 m. La ingesta diaria recomendada (RDA)
aumenta durante la niñez, la adolescencia, así como en el embarazo y la lactancia en
los adultos. También se han establecido niveles de ingestión superior tolerable (UL)
para el cobre (también enumerados en la tabla 12-2).
VALORACIÓN DEL ESTADO DE COBRE
Los métodos más utilizados para cuantificar el cobre son la emisión espectroscópica
de plasma acoplada inductivamente (ICP) y la espectroscopia de absorción atómica
(AAS) (12). Para la AAS, las muestras se atomizan con un horno de grafito (GFAA)
o con una llama aire-acetileno (llama AA) para la ionización electrotérmica. La ICP
suele utilizarse cuando se está cuantificando más de un mineral. Los estudios para
determinar la distribución de cobre en animales vivos, por lo general emplean
isótopos estables de cobre (62) para realizar un seguimiento de la absorción,
utilización, excreción y recambio de cobre en los sistemas biológicos. El método más
común para medir las proporciones de isótopos de cobre es la espectrometría de
masas (MS); la ICP-MS y la ionización tér-mica MS (TIMS) son las técnicas más
utilizadas.
Valoración del estado de cobre
Se ha invertido mucho esfuerzo en la identificación de biomarcadores del estado de
cobre que son sensibles a la insuficiencia, aún la marginal, y que son no invasivos y
fiables (63). El método más comúnmente utilizado en los seres humanos ha sido el de
cuantificar los niveles de cobre y de la actividad de diversas cuproenzimas en la
sangre (16).
Se han observado reducciones de cobre plasmático y de la actividad de CP en
pacientes con insuficiencia grave de cobre; en entornos experimentales se requieren
ingestiones de 0,6 mg/día o menos durante un período mínimo de un mes y medio
para ver estas disminuciones de forma consistente. Las reducciones observadas en el
cobre sérico y la actividad de CP se complican, sin embargo, por el hallazgo de que
varias alteraciones fisiológicas pueden aumentar el contenido de cobre y la actividad
de CP de la sangre, incluyendo la respuesta de fase aguda de la infección e
inflamación, embarazo y otras perturbaciones hormonales y algunos fenotipos
cancerígenos (16). Otros marcadores que se utilizan, incluyendo la actividad SOD1
en los eritrocitos, la actividad CCO en las plaque-tas y las células mononucleares y el
contenido de cobre de diversas células sanguíneas circulantes, han demostrado una
utilidad limitada para determinar el estado de cobre de los seres humanos. Estudios
recientes también han valorado otros biomarcadores potenciales del estado de cobre.
Los estudios en ratas que revelan alteraciones en el suero y la actividad de PAM en el
tejido (64), se han correlacionado con observaciones similares en seres humanos con
insuficiencia de cobre (65).
TOXICIDAD DEL COBRE Y LÍMITES SUPERIORES
427
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La toxicidad del cobre es poco común en los seres humanos y animales dado que
los mamíferos han desarrollado un control homeostático preciso de cobre en
respuesta a la propensión del metal libre a generar especies reactivas de oxígeno. El
cobre libre en las células y en el cuerpo es extremadamente bajo; casi siempre existe
en los sistemas biológicos unido a proteínas. La ingestión de niveles altos de cobre
puede, sin embargo, reemplazarlos puestos de control innatos diseñados para regular
los niveles totales de cobre corporal, incluyendo pero no limitado a, el aumento de la
absorción intestinal en ausencia de una demanda fisiológica de cobre. Debido a las
posibles consecuencias negativas de la alta ingestión de cobre, se ha establecido un
UL de 10 mg/día para los adultos >19 años de edad.
El cobre suele incluirse en la nutrición completa y en los suplementos de
micronutrimentos, sin consecuencias. En un estudio en adultos, se administraron
suplementos de 10 mg degluconato CU2+ al día durante 12 semanas sin indicios de
daño hepático o males-tar gastrointestinal (66). A pesar de la falta de efecto de la alta
ingestión de cobre en los adultos, los riesgos de toxicidad de éste son superiores para
los recién nacidos y los infantes, debido a su sistema excretor biliar inmaduro y su
aparato de absorción intestinal aumentado. En la actualidad, la carga de cobre se
observa clínicamente en el caso de WD y otros trastornos en los que la excreción
biliar de cobre se altera, tales como cirrosis biliar y atresia biliar.
428
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13 YODO1
PETER LAURBERG
GENERALIDADES
FUENTES DIETÉTICAS
INGESTAS RECOMENDADAS
EFECTOS DEL YODO EN EL CUERPO HUMANO
METABOLISMO
SYMPORTER DE YODURO DE SODIO
AUTORREGULACIÓN DEL YODURO TIROIDEO
TRANSPORTE DE YODURO A LA LECHE
ACCIONES DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
EFECTOS DE LA PRODUCCIÓN INSUFICIENTE DE LA HORMONA TIROIDEA CAUSADA POR
INSUFICIENCIA DE YODO
INGESTIÓN DE YODO Y ENFERMEDAD TIROIDEA EN LA POBLACIÓN
VALORACIÓN DE LA NUTRICIÓN DE YODO
PROGRAMAS NACIONALES DE NUTRICIÓN YÓDICA
ESTADO DE NUTRICIÓN YÓDICA MUNDIAL
EL YODURO COMO AGENTE BLOQUEADOR DEL TIROIDES EN EMERGENCIAS
RADIOLÓGICAS
1Abreviaturas: H2O2, peróxido de hidrógeno; ICCIDD, International Council for the Control of Iodine
Deficiency Disorders; KI, yoruro de potasio; MCT8, transportador de monocarboxilato 8; NIS, symporter de
yoduro de sodio; T3, triyodotironina; T4, tiroxina; TPO, yoduro peroxidasa; TRH, hormona liberadora de
tirotropina; TSH, hormona estimulante del tiroides; UNICEF, United Nations Children's Fund; OMS,
Organización Mundial de la Salud.
GENERALIDADES
El único papel establecido para el yodo en los seres humanos es el de ser un

componente de las hormonas tiroideas. Las hormonas son esenciales para el
desarrollo y el crecimiento y la insuficiencia grave de yodo puede causar daño
cerebral en el desarrollo (1).
Por otra parte, las hormonas tiroideas participan en la regulación de la actividad
diaria de, probablemente, cada célula.
Los niveles adecuados de hormona tiroidea para el estado actual de todas las
células, se obtienen a través de varios sistemas complicados. El yodo ejerce fuertes
efectos autorreguladores sobre la glándula tiroides para dar cabida a la utilización de
yodo tiroideo para las necesidades diarias de la producción de hormonas, a pesar de
las grandes variaciones en su suministro. Con el tiempo, la activación de los
mecanismos autorreguladores de yodo puede dar lugar a anomalías funcionales
tiroideas en muchos individuos. Por lo tanto, la epidemiología de la enfermedad
tiroidea en una población, se asocia con el nivel de ingestión de yodo, incluso si no
están presentes ni la insuficiencia ni el exceso regular grave.
429
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La historia asociada con el yodo ha sido la de las enfermedades por insuficiencia del
mismo, el bocio endémico y el cretinismo. El descubrimiento de yodo se le atribuye a
Bernard Courtois en 1811 y el primer uso de yodo para el tratamiento del bocio fue
publicado en 1820 por Coindet (2, 3), en Ginebra. El uso de yodo en altas dosis con
fines médicos en los inicios del siglo XIX, dio lugar a los prime-ros informes de
tirotoxicosis clínica después de la ingestión de yodo (4).
Un hito en el progreso fue el ensayo realizado en Ohio entre 1917 y 1922 por
Marine y Kimball en 4 495 niños de la escuela; los resultados de este ensayo
mostraron profundos efectos de los suplementos de yodo en las frecuencias de bocio
(5).
La profilaxis con sal yodada voluntaria se introdujo en Michigan en 1924.
Durante el mismo período, Hunziker, de la Suiza con insuficiencia de yodo,
observó que una cantidad tan pequeña como 100 mg de yodo por día fue eficaz en la
prevención del bocio, y en 1922, la profilaxis con yodo voluntaria se introdujo en
algunas localidades suizas (6).
A pesar de un considerable conocimiento sobre la prevención de la insuficiencia de
yodo, el daño en el desarrollo cerebral causado por esta insuficiencia se producía en
muchas partes del mundo hasta hace pocas décadas. La creación en 1985 del
International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders (ICCIDD;
http://www.ICCIDD.org) (7) y sus actividades posteriores en colaboración con la
Organización Mundial de la Salud (OMS) y el United Nations Children's Fund
(UNICEF) mejoraron la situación pero se necesitan más esfuerzos.
FUENTES DIETÉTICAS
Las fuentes dietéticas de yodo varían con el país y sector de la población. Los datos
de Estados Unidos fueron revisados por Pearce (8). En países como Estados Unidos
con un amplio consumo de productos lácteos, estos alimentos son a menudo la fuente
más importante. El yodo se concentra en la leche (véase más adelante) y el contenido
de yodo de productos lácteos suele ser relativamente alto debido al yodo en
suplementos dados a las vacas lecheras. Antes de la yodación danesa de la sal, los
productos lácteos contribuyeron con el 44 % de la ingestión de yodo, mientras que los
productos de pescado contribuyeron con el 15 % (9).
Los países donde los productos de algas ricas en yodo constituyen una parte
importante de la dieta (Japón, Corea) tienen, por lo general, una ingestión alta de
yodo (10, 11), mucho más que los niveles recomendados inter-nacionalmente (véase
más adelante). El contenido de yodo del agua subterránea es bajo en la mayoría de
lugares. Los niveles altos pueden ser causados por la lixiviación de yodo que
contienen sustancias húmicas en los acuíferos, presumiblemente de antiguos
depósitos del fondo del mar (12, 13).
Una fuente de yodo en la dieta que es difícil de controlar, es el yodo de los
productos químicos utilizados por la industria de los alimentos para otros fines. El
ejemplo más destacado es el uso de yodato en la industria de la panificación en
430
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Estados Unidos, a pesar de que esta práctica se ha vuelto menos común. Sin embargo,
algunos tipos de pan pueden contener más de la ingestión diaria recomen-dada de
yodo en una sola porción, sin notificación alguna al consumidor (14). La disminución
en el uso de yodato por la industria de la panificación es probablemente una de las
principales causas de la caída en la concentración mediana de yodo en orina en la
población de EE.UU. de 320 mg/l en 1971 a 1974 (excesiva, tabla 13-1) a 145 mg/l
en 1988 a 1994 (dentro de los niveles recomendados). En 2001 a 2002, fue de 168
mg/l (15) y en 2003 a 2004 fue de 160 mg/l (16).
El uso de yodo que contienen medicamentos, agentes de contraste radiográfico o
desinfectantes, puede dar lugar a ingestiones muy elevadas de yodo en algunos
individuos.
Las multivitaminas pueden contener yodo, a menudo 150 mg por comprimido. Esta
es una fuente importante de ingestión de yodo en algunas poblaciones.
La principal fuente de ingestión de yodo en muchos países es la sal yodada, para
prevenir los trastornos por insuficiencia de yodo (17). Los programas difieren entre
los países. En Estados Unidos, el contenido de yodo de la sal yodada es relativamente
alto (45 mg de yodo/kg de sal [45 ppm]), aunque con grandes variaciones entre las
muestras de sal (18) pero el uso de yodo es voluntario y se limita a 70 % de la sal
doméstica (8). Suiza utiliza cantidades más bajas de yodo en la sal (20 ppm) (19) pero
la frecuencia de uso es alta y el 95 % de la sal de hogar y 70 % de sal utilizada por la
industria alimentaria es yodada. En algunos países, como Dinamarca, el uso de la sal
yodada es obligatorio para ciertos fines (la sal de mesa, la producción de pan pero no
otros tipos de alimentos) (20), para obtener una distribución más uniforme del
consumo de yodo en la población.
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INGESTAS RECOMENDADAS
Tanto las organizaciones nacionales como internacionales han hecho

recomendaciones similares en la ingestión de yodo. Dado que aproximadamente el 90
% de yodo en la dieta se excreta por el riñón y que su nutrición se valora mayormente
mediante la medición urinaria, las recomendaciones suelen darse para los valores de
excreción de yodo urinario. Las recomendaciones realizadas por la OMS, UNICEF e
ICCIDD (1) se resumen en la tabla 13-1.
Las recomendaciones del consumo de yodo de Food and Nutrition Board of the US
Institute of Medicine (21) se muestran en la tabla 13-2. Estas recomendaciones son
para la ingestión de yodo de los grupos de población para minimizar el riesgo de la
enfermedad y para la ingestión media de los individuos durante un período de tiempo.
Las recomendaciones no son para la valoración individual sobre una base diaria.
Debido a la capacidad de adaptación del tiroides, la mayoría de las personas se
adaptan a días de muy alto o muy bajo consumo de yodo sin problemas.
El Public Health Committee of the American Thyroid Association recomienda que
las mujeres que viven en Estados Unidos y Canadá reciban suplementos dietéticos
que contengan 150 μg de yodo durante el embarazo y la lactancia, para cubrir el
aumento de requerimientos de yodo durante esos períodos. La
433
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OMS/UNICEF/ICCIDD (23) han publicado recomendaciones detalladas sobre la
ingestión de yodo durante el embarazo y la lactancia (v. tabla 13-1).
EFECTOS DEL YODO EN EL CUERPO HUMANO
Los efectos del yodo en el cuerpo humano se han dividido en tres grupos:
1. Efectos de la producción insuficiente de la hormona tiroidea causada por la
insuficiencia de yodo.
2. Efectos de la autorregulación de yodo en la glándula tiroides.
3. Efectos extratiroideos de yodo que son en su mayoría de importancia teórica en la
necesidad de la prueba final.
El papel central de yodo es de ser parte de las hormonas producidas en la glándula
tiroides. La prevención de la insuficiencia de yodo es especialmente importante en el
embarazo, para evitar daño cerebral en el desarrollo en el feto.
Los efectos autorreguladores de yodo en la glándula tiroides tienden a compensar
su bajo suministro mediante el aumento la actividad de los procesos involucrados en
la utilización de yodo para la producción de la hormona tiroidea. Otros procesos
autorregulatorios cierran rápidamente la utilización del yodo tiroideo después de la
ingestión excesiva. Por lo tanto, la glándula tiroides normalmente mantiene estable la
producción de la hormona tiroidea a pesar de los grandes cambios en el suministro de
yodo. El precio de la capacidad del complejo para compensar estas variables, es una
tendencia a desarrollar enfermedad tiroidea. Debido a que los procesos del tiroides
activados por la ingesta de yodo bajo y alto son diferentes, el patrón de la enfermedad
tiroidea en una población depende del nivel de la ingestión de yodo (24).
Los efectos y el manejo de yodo extratiroideos han recibido menos atención. La
excepción son los procesos implicados en el transporte de yodo de la madre al niño
alimentado con leche materna y en cierta medida, también de la madre al feto a través
de la placenta. El yodo es necesario para la producción de hormonas tiroideas por el
tiroides del feto y el infante.
Los investigadores han sugerido que el yodo puede funcionar en el cuerpo humano
(por ejemplo, en mama y tracto gastrointestinal) para proteger contra las especies
reactivas de oxígeno (25), de forma similar al papel que desempeña en macroalgas
(26). Sin embargo, es necesario recopilar más evidencia antes de arribar a una
conclusión.
Por último, cantidades muy grandes de yodo pueden conducir a un exceso de
secreciones de las vías respiratorias superiores (antes se utilizaban grandes dosis de
yodo como medicamento para los problemas de las vías respiratorias), erupciones en
la piel y otras variadas toxicidades (27).
METABOLISMO
El yodo en la dieta se presenta en diversas formas. La mayoría de los compuestos

que contiene yodo se descomponen en el intestino y el yoduro se absorbe
rápidamente.
434
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El yoduro absorbido entra en la reserva circulante de yoduro inorgánico junto con
el liberado por el metabolismo de las hormonas tiroideas. La mayoría del yoduro
circulante es excretado, ya sea por el riñón (aclaramiento de 30 a 50 ml/m,
independiente del estado de yodo) o concentrado en la glándula tiroides (aclaramiento
desde muy bajo a más de 100 ml/m). La captación tiroidea de yodo es baja después
de la ingestión excesiva y alta en la insuficiencia de yodo y depende del estado
funcional de la glándula tiroides (baja en tiroides que no funciona, alta en tiroides
estimulada). En las personas con una ingestión recomendada de yodo de
aproximadamente 150 mg/día, el aclaramiento tiroideo de yodo es aproximadamente
la mitad del que produce el riñón y la vida media del yoduro en la sangre es de
alrededor de 6 horas. En las mujeres en período de lactancia, una fracción
considerable del yoduro circulante es captado por las glándulas mamarias y se excreta
en la leche materna, como se explica más adelante.
El yodo captado por el tiroides está construido en grupos tirosina para crear
monoyodotirosinas y diyodotirosinas en la glucoproteína de la tiroglobulina 660-kDa
presente en el coloide de los folículos tiroideos. Este proceso es catalizado por la
enzima tiroidea unida a la membrana peroxidasa (TPO) en presencia de peróxido de
hidrógeno (H2O2). TPO es una proteína que contiene hemo y la interacción existe
entre los efectos del yodo y la insuficiencia de hierro (28). TPO también cataliza el
acoplamiento de residuos yodados de tirosina en la tiroglobulina para formar las
yodotironinas de doble anillo L-tiroxina (tetrayodotironina, T4) y L-triyodotironina
(T3).
La secreción de la hormona tiroidea se inicia por la absorción en las células
foliculares de la tiroglobulina a través de micropinocitosis y macropinocytosis. Las
hormonas tiroideas T4 y T3 y las yodotirosinas son liberadas por la hidrólisis de la
tiroglobulina catalizada por enzimas lisoso-males. Los yodotirosinas están casi en su
totalidad desyodadas en las células foliculares, preservando así el yoduro en las
células para la producción de la hormona. La liberación de T4 y T3 puede ser
inmediata y reversiblemente bloqueada por ciertos compuestos que contienen yodo;
este hallazgo indica el transporte activo de las hormonas desde las células foliculares
(29). Se han identificado algunos transportadores de la hormona tiroidea (30) pero su
papel potencial en la secreción no ha sido aclarado.
Los dos reguladores más importantes de la actividad tiroidea son la tirotropina
(hormona estimulante del tiroides [TSH]) y el yoduro de autorregulación. La TSH es
secretada por el lóbulo anterior de la hipófisis, regulada por inhibición de la
retroalimentación clásica de T4 y T3 y por las señales hipotalámicas. El factor
hipotalámico más importante es la hormona liberadora de tirotropina (TRH), que
modula el punto de ajuste del sistema tiroideo. La vitamina A desempeña un papel en
la actividad del eje pituitario-tiroideo (31). La TSH activa todos los procesos que
intervienen en las actividades del tiroides median-te la unión al receptor de TSH.
SYMPORTER DE YODURO DE SODIO
El symporter de yoduro de sodio (NIS) es central en el transporte de yodo en el
435
ERRNVPHGLFRVRUJ
cuerpo (32). Se trata de una proteína de membrana de 85-kDa que acopla las
translocaciones de sodio (Na+) (de mayor a menor) y yodo (I-) (de menor a mayor
concentración) en las células. Los sitios más importantes de NIS son la membrana
basolateral de las células foliculares del tiroides y los lactotrofos de la glándula
mamaria lactante pero NIS también está presente en las glándulas salivales, la
mucosa intestinal, las glándulas sudoríparas y en el plexo coroideo los ventrículos
laterales cerebrales.
AUTORREGULACIÓN DEL YODURO TIROIDEO
El yoduro tiene una fuerte función autorreguladora en el tiroides independiente de la

regulación tiroidea de TSH (33). Los mecanismos implicados han sido sólo
parcialmente dilucidados pero pueden ocurrir a través de compuestos yodados
orgánicos, posiblemente yodolactones (34).
Cuando el yodo es escaso, prácticamente todos los procesos involucrados en la
captura de yodo y la síntesis de la hormona son mejorados. Por el contrario, el yodo
excesivo es seguido rápidamente por el bloqueo de la organificación de yoduro
(efecto de Wolff-Chaikoff) y de la secreción de la hormona (un efecto utilizado en
tratamientos de pacientes con tormenta tiroidea) y el flujo sanguíneo (utilizado como
tratamiento prequirúrgico para prevenir el sangrado en la cirugía de tiroides). Por otra
parte, las altas concentraciones de yodo inhiben el crecimiento del tiroides y
promueven la apoptosis de tirocitos (35). Poco después de una carga de yodo, se
produce la sub regulación de NIS (36), con una reducción de la captación de yodo
tiroideo y del contenido de yodo intratiroideo. Este proceso tiende a restablecer la
organificación de yoduro (escapar del efecto de Wolff-Chaikoff).
TRANSPORTE DE YODURO A LA LECHE
Durante el período de lactancia, la glándula mamaria concentra yoduro de la sangre a

la leche por medio de NIS. Una diferencia importante entre el transporte de yoduro en
la glándula mamaria y el transporte en el tiroides es que la autorregulación de yoduro
y la estimulación con TSH tienen poco o ningún efecto sobre la glándula mamaria. La
concentración de yoduro en la leche materna varía con la ingestión de yodo de la
madre.
Ciertos compuestos químicos, en mayor medida el tiocianato y perclorato, son
inhibidores competitivos del transporte de yoduro por NIS (32), tanto en la glándula
tiroides como en la mamaria en período de lactancia. Debido a la falta de
autorregulación de yoduro en la glándula mama-ria, la ingestión de tales compuestos
afecta a la excreción de yoduro a la leche mucho más directamente que dicha
ingestión afecta a la captación de yoduro del tiroides. El tiocianato en tortas de aceite
de colza utilizado para alimentar el ganado, puede conducir a un bajo contenido de
yodo en la leche de vaca (37). Tanto el tiocianato como el perclorato son importantes
productos de desecho industriales, y la contaminación ambiental puede empeorar la
insuficiencia de yodo y conducir a un aumento en el riesgo de bocio y nódulos
tiroideos cuando la ingestión de yodo es baja (38).
436
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La principal causa de los altos niveles de tiocianato en la sangre es el consumo de
tabaco, porque el cianuro en el humo del tabaco se desintoxica en el hígado a
tiocianato. Por lo tanto, el consumo de tabaco durante el período de lactancia conduce
a una baja concentración de yodo en la leche materna y los recién nacidos de madres
fumadoras tienen una baja excreción urinaria, ya que su ingestión de yodo es baja
(39). Los fumadores también tienen un mayor riesgo de bocio, si su ingestión de yodo
es baja (40).
ACCIONES DE LAS HORMONAS TIROIDEAS
Las principales acciones de las hormonas tiroideas se ejercen mediante la unión a

receptores nucleares que modulan la transcripción de muchas proteínas. La hormona
activa es T3, que se sintetiza directamente en el tiroides o es derivada por el anillo
exterior 5’-desyodación de T4. En personas fisiológicamente normales,
aproximadamente el 80% de la T3 circulante ha sido derivada de T4en tejidos
periféricos. La desyodación del anillo exterior de T4 a T3 es catalizada por la
yodotironina deyodinasa de tipo 1 o tipo 2, mientras que la yodotironina deyodinasa
de tipo 3 inactiva exclusivamente hormonas tiroideas por desyodación del anillo
interior (41). Las tres deyodinasas son selenoenzymas y la insuficiencia grave de
selenio interfiere con la función normal del tiroides. El selenio puede influir en la
autoinmunidad y el crecimiento tiroideos mediante varios mecanismos (42).
Las deyodinasas de yodotironina, así como los distintos tipos de transportadores y
receptores de la hormona tiroidea, se distribuyen de forma diferente en los tejidos.
Las complejas funciones de las deyodinasas en la salud y la enfermedad siguen
siendo un área de investigación (43).
Los investigadores han demostrado que el síndrome de Allan-Herndon- Dudley es
causado por una mutación en el gen que codifica para el transportador de
monocarboxilato 8 (MCT8) de la proteína de transporte (30). El MCT8 es un
transportador de la hormona tiroidea pero el transporte defectuoso de otras sustancias
puede contribuir al síndrome clínico.
La hormona tiroidea es importante para el desarrollo cerebral, como se discute más
adelante. En los seres humanos adultos, los efectos más significativos de las
hormonas tiroideas son la regulación general de los niveles de actividad en muchos
órganos y tejidos. Por lo tanto, el exceso producción de la hormona tiroidea se asocia
con la imagen clínica de la tirotoxicosis, caracterizada por hiperactividad sicomotora,
pulso acelerado, sudoración, pérdida de peso y temblor, mientras que la falta de la
hormona tiroidea (hipotiroidismo o mixedema) se asocia con los síntomas y signos
opuestos.
437
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Figura 13-1. Relación teórica entre la exposición a un cierto nivel de la ingestión de yodo durante un largo
período y el riesgo de desarrollar una enfermedad tiroidea. El cuadro indica que el nivel recomendado, con
una mediana de la excreción urinaria de yodo (UIE) de 100 a 200 mg/l. GD, enfermedad de Graves.
(Modificado de Laurberg P. Prevention in endocrinology. In: Wass J, Shalet S, eds. Oxford Textbook of
Endocrinology and Diabetes. Oxford: Oxford University Press, 2002: 3-8, con autorización.)
EFECTOS DE LA PRODUCCIÓN INSUFICIENTE DE LA

HORMONA TIROIDEA CAUSADA POR INSUFICIENCIA DE
YODO
Las consecuencias más importantes de la insuficiencia de yodo son aquellas

relacionados con el desarrollo, ya que pueden ser irreversibles. La importancia de la
hormona tiroidea para la metamorfosis en anfibios está bien caracterizada (44). Las
hormonas tiroideas tienen un papel igualmente importante en el desarrollo del cerebro
de los mamíferos. Por ejemplo, estas hormonas son necesarias para la germinación
adecuada de las neuronas y por lo tanto, para el desarrollo de las redes neuronales
(45, 46).
La consecuencia clínica de la insuficiencia grave de yodo durante el embarazo y la
vida fetal y durante los primeros años es el cretinismo. Dependiendo del tiempo y la
gravedad de la insuficiencia de la hormona tiroidea durante el desarrollo, se pueden
producir diferentes imágenes clínicas. En las áreas geográficas donde se encuentra el
cretinismo causado por la insuficiencia de yodo, la población puede tener un cambio
general en el coeficiente intelectual hacia valores bajos (47).
INGESTIÓN DE YODO Y ENFERMEDAD TIROIDEA EN LA

POBLACIÓN
Las investigaciones sobre el desarrollo de la enfermedad tiroidea en poblaciones, han

revelado que el nivel de ingestión de yodo de una población es un determinante
importante de la epidemiología de la enfermedad, incluso en las zonas no afectadas
por signos obvios de insuficiencia de yodo (24).
438
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La figura 13-1 ilustra la relación principal entre un cierto nivel de ingestión de
yodo y el correspondiente riesgo de la enfermedad. La curva es en forma de U pero
asimétrica, con un aumento mucho más pronunciado en el riesgo con baja que con
alta ingestión de yodo. Las enfermedades que pueden ser más comunes en un cierto
nivel de la ingestión de yodo, se indican en la tabla 13-3. Además, el riesgo
individual depende de la genética y de otros factores ambientales.
Las enfermedades asociadas con la insuficiencia grave de yodo y, en menor grado,

con la insuficiencia de yodo moderada (v. tabla 13-3) son fácilmente comprensibles.
Tanto el cretinismo como el hipotiroidismo son causados por la falta de sustrato para
la producción de la hormona tiroidea y el bocio es secundario a un aumento de la
TSH sérica y a la autorregulación del yoduro tiroideo. Puede parecer una paradoja
que la insuficiencia leve y moderada de yodo conduzca a una alta incidencia de
hipertiroidismo.
El tipo es principalmente el bocio multinodular tóxico (48). El mecanismo
probable es que el yoduro de la auto-rregulación del tiroides mantiene la producción
439
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de hormona tiroidea normal pero tal autorregulación se asocia con un riesgo de
mutaciones multifocales con el crecimiento multinodular y la función autónoma del
tiroides. Este desarrollo puede ser causado por el H2O2 reactivo que está
sobrerregulado en la insuficiencia de yodo. Nódulos tiroideos autónomos no se
adaptan a la alta ingestión de yodo, y las personas que contienen estos nódulos
pueden desarrollar hipertiroidismo después de un aumento en la ingestión de yodo (el
fenómeno de Jod-Basedow) (4).
El patrón de la enfermedad es muy diferente cuando la ingestión de yodo es mayor
que el nivel recomendado (v. tabla 13-3). Los hallazgos incluyen una alta incidencia
y prevalencia de la hipofunción del tiroides con un aumento en la secreción de la
TSH hipofisaria. Un estudio epidemiológico comparativo mostró que las personas
mayores que viven en Jutlandia, Dinamarca con insuficiencia de yodo leve a
moderada de larga data a menudo tenían bajas concentraciones de TSH sérica,
mientras que la TSH sérica alta era rara. Por el contrario, las personas de edad
avanzada de Islandia con alta ingestión de yodo de larga data tenían el patrón opuesto
(49). Este hallazgo ha sido constante en muchos estudios (24). Por ejemplo, un
estudio realizado en Brasil (la ingestión de yodo es evaluada como excesiva por la
OMS [50]) informó concentraciones elevadas de TSH sérica en el 23 % de las
mujeres caucásicas de 66 a 75 años (51).
Con la alta ingestión de yodo, hay indicios de que la enfermedad de Graves puede
desarrollarse a una edad más joven y el bocio difuso puede ser más común (24).
La causa probable de la baja función tiroidea en poblaciones con alta ingestión de
yodo es sobre adaptación a la alta ingestión en las personas afectadas por la
autoinmunidad tiroidea. Una reacción autoinmunitaria contra el tiroides es muy
común, especialmente en personas de edad avanzada, en las mujeres y en personas de
raza blanca. Aproximadamente el 50 % de las mujeres caucásicas de edad avanzada,
tienen algún grado de infiltración linfocítica del tiroides (52, 53). La frecuencia de la
reacción autoinmunitaria del tiroides es menor en las personas japonesas (53) y las
concentraciones de TSH elevadas en las personas mayores no son tan comunes en
Japón, a pesar de la ingestión alta de yodo. No obstante, la TSH sérica elevada se
correlaciona con la alta ingestión de yodo en Japón (54). La autoinmunidad tiroidea y
la TSH elevada también son menos comunes en los ancianos afroamericanos (52, 55)
y en los brasileños negros (51).
La figura 13-1 sugiere que el nivel óptimo de ingestión de yodo corresponde a una
concentración de yoduro urinaria mediana de 100 a 200 mg/l, que es de conformidad
con las recomendaciones de la OMS/UNICEF/ICCIDD (v. tabla 13-1).
Desafortunadamente, la aparición del hipotiroidismo en una población se vuelve
elevada cuando la ingestión de yodo aumenta desde ligeramente insuficiente a
recomendada (56) pero la aparición del hipertiroidismo disminuye. Por lo tanto, el
ajuste de la ingestión de yodo de una población para reducir al mínimo el riesgo de la
enfermedad tiroidea es un delicado equilibrio.
VALORACIÓN DE LA NUTRICIÓN DE YODO
No es fácil caracterizar las necesidades exactas de la ingestión diaria a partir de los
440
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estudios de equilibrio de yodo. Por lo tanto, las recomendaciones se basan
principalmente en el conocimiento de la asociación entre el nivel de la ingestión de
yodo y la enfermedad (57).
Un hito en la historia de la nutrición de yodo fue el informe sobre el bocio
endémico en el mundo, Kelly y Snedden (58), publicado por la OMS en 1960. En
todos los continentes y en la mayoría de los países, se han marcado grandes áreas
como zonas de bocio endémico. Aunque ciertos agentes ambientales pueden conducir
al bocio endémico debido a su interacción con la utilización de yodo y la función
tiroidea (59), la causa predominante de esta enfermedad es la insuficiencia de yodo.
La ingestión de yodo puede ser estudiada a partir de una combinación de registro
de la dieta y medición del contenido de yodo de los alimentos (60). No obstante, la
principal herramienta recomendada para valorar y monitorizar la nutrición de yodo de
una población es la medición de la excreción urinaria de yodo en los grupos
representativos de la población (1). Debido a que la concentración de yodo en una
muestra aislada de orina generalmente refleja la ingestión de yodo en las últimas
horas, la concentración urinaria en un individuo puede variar considerablemente de
un día a otro e incluso dentro de un mismo día y los valores medios de los grupos de
muestras son necesarios para valoración.
El número de muestras de orina al azar necesario para estimar el nivel de yodo en
una población con 95 % de confianza dentro de un rango de precisión de ± 10 % es
de aproximadamente 125 y dentro de un rango de precisión de ± 5 %, es alrededor de
500. Un rango de precisión de ± 20 % en un individuo requeriría aproximadamente
12 muestras de orina (61). Por lo tanto, la insuficiencia de yodo en un individuo no
puede ser diagnosticada en base a la medición de una sola muestra de orina. Los
estudios de la excreción urinaria de yodo en la población exigen que se tengan en
cuenta otros varios detalles técnicos (1, 62).
Las consecuencias clínicas de la insuficiencia de yodo pueden ser monitorizadas
mediante la exploración de los niños en edad escolar para el bocio. Un sistema de
clasificación simple se utiliza para describirlo pero la sensibilidad y especificidad
para la búsqueda de bocios pequeños son bajas. La frecuencia de bocio debe ser
inferior a 5%. La ecografía de tiroides brinda una estimación mucho más precisa del
tamaño del tiroides. Ya se han estipulado los valores normativos que dependen de la
edad y el sexo (1).
La tiroglobulina se libera del tiroides en cantidades que dependen del tamaño y la
actividad de la glándula. En los estudios de población, el nivel de tiroglobulina sérico
es un indicador sensible de la insuficiencia de yodo (63) pero este valor no es
específico en los individuos.
La TSH sérica, medida como parte de la detección neonatal de hipotiroidismo
congénito, se ha utilizado para la evaluación de la insuficiencia de yodo durante el
embarazo. La razón es que la producción de la hormona tiroidea baja en el feto o el
recién nacido causada por la insuficiencia de yodo daría lugar a un aumento
compensatorio en la secreción de TSH hipofisaria fetal o neonatal. Es necesario el
control cuidadoso del método de medición de TSH. Por otra parte, el tiroides neonatal
es muy sensible al efecto inhibidor de yodo alto en la madre. Por lo tanto, un
porcentaje importante de los valores de TSH neonatal elevados que se observan en
441
ERRNVPHGLFRVRUJ
áreas de baja ingestión de yodo, ha sido causado por la aplicación vaginal en la madre
de esterilizadores que contienen yodo durante la preparación para el trabajo de parto
(64).
PROGRAMAS NACIONALES DE NUTRICIÓN YÓDICA
Dado que la ingestión de yodo es tan importante para el riesgo de enfermedades en

una población y que muy pocas poblaciones tienen una ingestión adecuada de yodo
en la dieta natural, prácticamente todos los países deben tener un programa oficial de
nutrición de yodo (1).
Gran parte de la prevención de enfermedades, como se indicó anteriormente, se
puede lograr mediante una regulación adecuada. La OMS regularmente proporciona
información actualizada sobre el estado nutricional de yoduro en todo el mundo y el
sitio web de ICCIDD (http://www.ICCIDD.org) es una valiosa fuente de
información.
ESTADO DE NUTRICIÓN YÓDICA MUNDIAL
Si bien la situación mundial en cuanto a la nutrición de yodo ha mejorado

considerablemente desde la década de 1980, las áreas con insuficiencia y exceso de
yodo permanecen igual (47, 50). La monitorización continua y el ajuste de los
programas son obligatorios. El enfoque recomendado para lograr una nutrición
óptima de yodo en la mayoría de los países es la yodación de la sal (1). Si toda la sal
utilizada en los hogares y en la industria alimentaria es yodada (yodación universal de
la sal), se puede lograr una distribución de yodo bastante uniforme en la población.
Un problema técnico a considerar es asegurar suficiente cobertura cuando el uso de
la sal yodada es voluntario. Cuando sólo una fracción de la población usa sal yodada,
el resultado es una mayor ingestión que la óptima en personas que usan la sal y una
menor ingestión que la óptima en los que no usan sal yodada (65). Esta situación es la
razón principal para que la yodación de la sal sea obligatoria en algunos países.
Otro detalle técnico a tener en cuenta es el ajuste del contenido de yodo de la sal
cuando la ingestión de sal es reducida para evitar la enfermedad cardiovascular (66).
En principio, esto es fácil de hacer, pero los ajustes apropiados requieren estudios
poblacionales cuidadosos tanto de la ingestión de sal como de la ingestión de yodo.
EL YODURO COMO AGENTE BLOQUEADOR DEL TIROIDES EN

EMERGENCIAS RADIOLÓGICAS
El accidente del reactor de Chernobyl en Ucrania en 1986, provocó emisiones

masivas de yodo radiactivo, incluyendo yodo-131 (131I). Con una latencia de
aproximadamente 4 años, este accidente fue seguido por un fuerte aumento de la
incidencia de cáncer de tiroides entre los niños y adolescentes en Bielorrusia y
Ucrania (67). La insuficiencia de yodo de la población con elevada captación tiroidea
de 131I puede haberse sumado a la alta frecuencia de cáncer de tiroides.
En Polonia, donde las secuelas de Chernobyl por suerte sólo fueron moderadas,
442
ERRNVPHGLFRVRUJ
más de 10 millones de niños recibieron yoduro de potasio (KI) después del accidente
como protección contra el cáncer de tiroides. Sólo se observaron efectos de yodo
secundarios leves y clínicamente insignificantes (68).
El desastre de marzo 2011 en la planta de energía nuclear de Fukushima, en Japón
causada por un terre-moto y posterior tsunami renovó la atención en la distribución
de yodo para la prevención del cáncer de tiroides. Afortunadamente, la ingestión de
yodo dietético es alta en Japón (de algas marinas) y esto reduce el riesgo de captación
tiroidea significativa de yodo radiactivo. Las actuales medidas preventivas en Japón
han sido evacuar a las personas de la zona de riesgo y controlar agua y alimentos para
la radiactividad, para bloquear la distribución para consumo cuando sea apropiado.
Poco después del desastre, las autoridades japonesas distribuyeron 230 000 dosis de
KI a los centros de evacuación de la zona alrededor de la planta de energía como
medida de precaución. Al escribir estas líneas, sin embargo, no se había iniciado
ninguna administración sistemática de yodo a los grupos de la población.
Tanto la OMS (69) como la Food and Drug Administration estadounidense (70)
han propuesto recomendaciones detalladas en el uso de KI como un agente de
bloqueo del tiroides en caso de emergencias radiológicas. Se espera que la OMS
publique en breve una actualización de las recomendaciones.
443
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14 SELENIO1
ROGER A. SUNDE
FORMAS QUÍMICAS
Biodisponibilidad
Interrelaciones nutrimento-nutrimento
METABOLISMO
Absorción
Transporte
Incorporación en la proteína
Excreción
FUNCIONES BIOQUÍMICAS
Peroxidasa de glutatión
Deyodinasa de yodotironina
Reductasa de tiorredoxina
Selenoproteína P
Selenoproteína W
Selenoproteína N
Sintetasa de selenofosfato
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
INSUFICIENCIA EN SERES HUMANOS Y ANIMALES
Enfermedad de Keshan
Enfermedad de Kashin-Beck
Cáncer
VALORACIÓN DEL ESTADO DEL NUTRIMENTO
Valoración analítica
Valoración bioquímica
Ingesta diaria recomendada (RDA)
TOXICIDAD EN SERES HUMANOS Y ANIMALES
Nivel de ingestión superior tolerable (UL)
GENÉTICA VINCULADA AL SELENIO Y LA ENFERMEDAD HUMANA
1Abreviaturas: ApoER2, receptor de la apolipoproteína E; DRI, ingesta dietética de referencia; EAR,

necesidad media estimada; GPX, peroxidasa de glutatión; NHANES, Third National Health and Nutrition
Survey; NOAEL, nivel no observado de efecto adverso; RDA, ingesta diaria recomendada; Sec,
selenocisteína; SECIS, secuencia de inserción de la selenocisteína; SEPN1, selenoproteína N; SEPP1,
selenoproteína P; SNP, polimorfismo de nucleótido único; U, selenocisteína (símbolo de una letra); UL, nivel
de ingestión superior tolerable; OMS, Organización Mundial de la Salud.
El selenio atrajo el interés biológico por primera vez en la década de 1930 cuando se
descubrió que causaba la intoxicación del ganado que pastaba en zonas con alto
contenido de selenio en suelos (1). En 1957, Schwarz y Foltz (2) informaron que los
rastros de selenio prevenían la necrosis hepática en ratas con insuficiencia de
vitamina E, un hallazgo que demostró que el selenio era un nutrimento esencial y no
sólo una toxina. Poco después, se demostró que las insuficiencias de selenio y
444
ERRNVPHGLFRVRUJ
vitamina E, participaban en varias enfermedades nutricionales de importancia
económica en el ganado vacuno, ovino, porcino y aves de corral (1). La primera
demostración de una función bioquímica del selenio en los animales apareció en
1973, cuando se descubrió que el elemento era un componente de la enzima
peroxidasa de glutatión (GPX) (3).
En 1979 se documentó la importancia del selenio en la nutrición humana cuando
científicos chinos señalaron que los suplementos de selenio evitaron el desarrollo de
una miocardiopatía conocida como enfermedad de Keshan en niños que habitaban en
regiones con suelo carente de selenio (4) e investigadores de Nueva Zelanda
informaron acerca de una respuesta clínica al selenio en un paciente con agotamiento
de este elemento (5). La información acerca del papel del selenio en la nutrición
humana se incrementó con rapidez durante la década de 1980 y en 1989 se estableció
una ingesta diaria recomendada (RDA) para el selenio (6) que se revisó en el 2000
(7). Las recomendaciones dietéticas de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
se publicaron en 1996 (8). Los estudios moleculares y genéticos en seres humanos,
animales y otros organismos están proporcionando una gran cantidad de información
novedosa sobre las selenoproteínas y la biología molecular del selenio.
FORMAS QUÍMICAS
La mayor parte del selenio presente en los sistemas biológicos se encuentra en las
proteínas como un constituyente de los aminoácidos. Como la química del selenio es
similar a la del azufre, los aminoácidos son, por lo general, selenocisteína y
selenometionina. La selenocisteína (fig. 14-1) se incorpora en el esqueleto péptido de
las selenoproteínas, contiene selenio en la forma selenol y se la conoce como el
vigésimo primer aminoácido. Los símbolos estándar de aminoácidos para la
selenocisteína son Sec (tres letras) o U (una letra). El selenol tiene propiedades
químicas que son distintas de aquellas del tiol en la cisteína y la selenocisteína casi
siempre realiza funciones catalíticas en las proteínas. Por el contrario, la
selenometionina contiene selenio unido en forma covalente a dos átomos de carbono
y es bastante menos reactiva que la selenocisteína. No se conoce que tenga una
función bioquímica distinta de aquella de la metionina.
Figura 14-1. Moléculas clave que contienen selenio, halladas en animales. La selenocisteína es la forma
biológicamente activa del elemento que se encuentra en las selenoproteínas. Su seleniol está casi totalmente
ionizado a pH fisiológico y es un nucleófilo más fuerte que el tiol de la cisteína. Estas propiedades químicas
contribuyen a su función catalítica en las selenoenzimas. La selenometionina contiene selenio unido en forma
covalente a dos átomos de carbono. De este modo, su selenio está protegido y no muestra actividad química
445
ERRNVPHGLFRVRUJ
como el selenio de la cisteína. La selenometionina parece distribuirse de manera inespecífica en la reserva de
metionina. El selenofosfato, producto de la cinasa de selenofosfato, es la forma activada del selenio que se
utiliza para la síntesis de la selenocisteína.
Una selenoproteína contiene cantidades estequiométricas de selenio. La
selenocisteína es la forma del elemento en todas las selenoproteínas animales
identificadas hasta el momento y en casi todas las selenoproteínas bacteria-nas. La
presencia de selenio en una forma no identificada (no selenocisteína) que se coordina
con molibdeno en la hidroxilasa de ácido nicotínico del clostridium barkeri (9),
indica que existen selenoproteínas que contienen formas del elemento diferentes de la
selenocisteína en la naturaleza. Además, algunas procariotas sintetizan una base de
seleniouridina modificada que se encuentra en los anticodones de sólo unas pocas
especies de ARNt (10).
Numerosas proteínas contienen selenio como selenometionina en cantidades no
estequiométricas y se las denomina proteínas que contienen selenio. Esta designación
es de poca utilidad ya que prácticamente todas las proteínas que contienen metionina
contienen selenometionina en proporción a la abundancia relativa de estos dos
aminoácidos en el organismo. Esto es porque las enzimas que unen metionina al
ARNt para la incorporación en proteínas o que la metabolizan, no pueden distinguir
la selenometionina de la metionina.
El selenio entra en la cadena alimentaria a través de las plantas que lo incorporan
en compuestos que casi siempre contienen azufre. El resultado es que el selenio se
encuentra en las plantas en forma de selenometionina y, en menor medida, de
selenocisteína y otros aminoácidos sulfurosos análogos. Los hongos y las plantas
superiores no tienen selenoproteínas o el mecanismo de incorporación de la
selenocisteína necesaria para la síntesis de selenoproteínas (11), y al parecer, no
requieren incorporar selenio para su existencia.
Algunas plantas expresan una enzima que metila selenocisteína libre, produciendo
de este modo la metilselenocisteína de selenio (12). Este es un producto de
desintoxicación y no se puede incorporar a la proteína. Se acumula en altas
concentraciones y puede ser responsable de la intoxicación por selenio en los
animales que se alimentan de estas plantas.
El selenofosfato (v. fig. 14-1) es un compuesto inter-mediario importante en el
metabolismo del selenio. Se produce por la sintetasa de selenofosfato y actúa como el
donador de selenio en la producción de la selenocisteína destinada a incorporarse en
las selenoproteínas (13).
Las formas metiladas del selenio se producen como metabolitos excretorios y
aparecen con rapidez en la orina y en la respiración (14, 15). Esto incluye un
selenoazúcar metilado, 1β-metilselenio-N-acetil-D-galactosamina, que se sintetiza en
el hígado y es una de las principales especies de selenio en la orina con las ingestas
dietéticas habituales del elemento (15). En el plasma sanguíneo, se han detectado
pequeñas formas adicionales del elemento pero aún no se establecen sus identidades
(16).
446
ERRNVPHGLFRVRUJ
21 μg de selenio equivale a 0,0127 μmol de selenio.
Las fuentes alimentarias más ricas en selenio son las vísceras y mariscos (de 0,4 μg/g
a 1,5 μg/g de peso fresco)2, seguidos por los tejidos musculares de los animales o
carne (de 0,1 a 0,4), cereales y granos (< 0,1 a > 0,8), productos lácteos (< 0,1 a 0,3)
y frutas y vegetales (< 0,1) (14). La gran variación en el contenido de selenio de los
cereales y granos, se debe que las plantas contienen cantidades variables, de acuerdo
con la cantidad de selenio del suelo disponible para la absorción. Por ejemplo, el
contenido de selenio del maíz cosechado en la República Popular de China osciló
entre 0,005 μg/g y 8,1 μg/g y el contenido de selenio de la dieta de los ingleses se
redujo de 65 μg/día a 31 μg/día después de que Gran Bretaña cambiara sus
proveedores de trigo de Norteamérica por proveedores europeos (14). Los alimentos
de origen animal varían un poco en su contenido de selenio pero el grado de variación
es menor que en las plantas debido al control homeostático del metabolismo del
selenio en los animales. El US Department of Agriculture National Nutrient Database
for Standard Reference provee valores analíticos o deducidos para el contenido de
selenio de cientos de productos alimenticios (17). El agua potable, por lo general,
contribuye a la ingestión total de selenio en cantidades insignificantes, salvo en
algunas zonas seleníferas muy localizadas (14).
El Dietary Intake Data from the Third National Health and Nutrition Survey
(NHANES III) Total Diet Study encontró que la mediana de la ingesta diaria de
selenio era de 149 μg y 98 μg en adultos (de 19 a 50 años) hombres y mujeres,
respectivamente, entre 1988 y 1994 (7). Se registraron ingestas diarias más bajas, 30
μg o inferiores, en países con suelos pobres en selenio, como Nueva Zelanda (14).
Ingestas diarias extremadamente bajas, entre 3 μg/día y 22 μg/día, se registraron en
las áreas de la República Popular China afectadas por la enfermedad de Keshan. Por
el contrario, se observaron ingestas muy altas (# 6 690 μg/día) en una región china
con selenosis endé-mica humana. Los alimentos en esta zona se habían cultivado en
suelo contaminado con selenio lixiviado por cenizas volantes de carbón altamente
selenífero (14).
Biodisponibilidad
Sólo se han realizado unos pocos estudios para determinar la biodisponibilidad
nutricional de selenio en los alimentos consumidos por los seres humanos. El
procedimiento experimental utilizado para estimar la disponibilidad de selenio
consiste en seguir el aumento de la actividad de la peroxidasa de glutatión (GPX)
hepática después de alimentar con diferentes fuentes de selenio a roedores con
agotamiento previo. En base a estos términos, el selenio disponible para las ratas en
los alimentos suministrados como hongos, atún y trigo fue de 5 %, 57 % y 83 %
respectivamente, en la forma de selenito sódico (14). En Finlandia, se llevó a cabo un
ensayo de biodisponibilidad en seres humanos que presentaban una concentración
moderadamente baja de selenio, el cual mostró diferencias significativas entre las
diferentes formas de selenio probadas (p. ej., selenato, trigo, levadura), de acuerdo
con el criterio de disponibilidad empleado (aumento de la actividad GPX en
plaquetas, elevación del contenido de selenio en plasma o eritrocitos, retención de
447
ERRNVPHGLFRVRUJ
selenio) (14). En Estados Unidos, un estudio de 16 semanas en sujetos suplementados
con 200 mg/día a 600 mg/día de selenio en forma de selenito, selenometionina o
levadura selenizada no mostró efectos de ninguno de estos suplementos en la GPX
plasmática o en la selenoproteína P (Sepp1) en esta población con adecuación previa
al selenio, ni aumentos del selenio plasmático con el selenito pero mostró un rápido
aumento del selenio plasmático con altas concentraciones de selenometio-nina o de
levadura selenizada (18). Estos estudios señalan la necesidad de considerar la forma
del selenio suplementario, los biomarcadores biológicamente activos y su función
frente a las concentraciones tisulares de selenio, cambios en los biomarcadores a
corto plazo frente a largo plazo y repleción de los sujetos con insuficiencia frente al
mantenimiento de los sujetos con nivel adecuado de selenio al interpretar los
resultados de dichos estudios.
Figura 14-2. Relaciones de las formas de selenio en la dieta con las formas en los tejidos. La selenocisteína y
las formas inorgánicas de selenio, selenito y selenato, entran a la reserva metabólica de selenio en forma
directa (más detalles en fig. 14-3). La selenometionina entra a la reserva de metionina y se incorpora a las
proteínas que contienen metionina en todo el cuerpo. Una vez que la selenometionina se metaboliza a
selenocisteína por la vía de transulfuración, entra a la reserva metabólica de selenio. En el hígado, la reserva
metabólica de selenio produce selenoproteínas hepáticas y la selenoproteína P para exportación. La
homeostasis del selenio se mantiene por la producción de metabolitos excretorios y las formas de transporte de
selenio.
Interrelaciones nutrimento-nutrimento
Puesto que la GPX y la mayoría de las selenoproteínas son oxidorreductasas
potenciales (v. más adelante), es probable que el selenio interactúe con otros
nutrimentos que afectan el equilibrio antioxidante-prooxidante de la célula. El selenio
también protege contra la toxicidad del mercurio, cadmio y plata y se ha sugerido que
448
ERRNVPHGLFRVRUJ
tiene un papel fisiológico para contrarrestar los metales pesados contaminantes del
ambiente (14). Un nuevo compuesto, llamado selenoneína, tiene selenio unido al
anillo de imidazol de histidina modificada y es la principal forma de selenio en el
hígado y la sangre del atún (19). La baja biodisponibilidad del selenio en el atún
puede originarse en esta forma o en la formación de complejos con el mercurio (14)
pero este tema requiere mayor investigación.
METABOLISMO
El selenio ingresa al cuerpo de varias formas (fig. 14-2). Las dos formas principales
son la selenometionina, derivada en última instancia de las plantas y la selenocisteína,
principalmente de las proteínas animales. La selenometio-nina está presente en sangre
y tejidos en forma de proteínas que contienen metionina. El selenio en la
selenometionina queda disponible para su uso específico cuando el aminoácido se
cataboliza por la vía de transulfuración (v. también cap. sobre proteínas y
aminoácidos) en el hígado o el riñón. A continuación, entra al reservorio metabólico
de selenio regulado y puede incorporarse a las selenoproteínas, transportarse a otros
órganos o excretarse.
Figura 14-3. Reserva metabólica de selenio en una célula no hepática o renal típica. El selenio entra a la
célula como selenocisteína desde las selenoproteínas extracelulares (es probable que principalmente como
selenoproteína P) (1) o de un desdoblamiento de la selenometionina (2) o de formas de moléculas pequeñas no
identificadas. La selenocisteína libre se produce por el catabolismo de (8) selenoproteínas celu-lares o (1)
selenoproteínas extracelulares. La selenocisteína libre no se acumula porque se metaboliza por (3) la sintasa
de selenocisteína β. El selénido resultante se transforma en selenofosfato por (4) la sintetasa de selenofosfato
que usa el cosustrato trifosfato de adenosina. El aminoácido serina se acila (5) al ARNt(ser) sec para formar ser-
ARNT(ser) sec. En las bacterias, el selenofosfato es un sustrato para la sintetasa de selenocisteína (6), que forma
sec-ARNt(ser) sec en forma directa, en tanto que en los eucariotes una cinasa es el paso adicional que fosforila
serina en el ser-ARNt(ser) sec, que, entonces, con el selenofosfato es el sustrato para la sintetasa de
selenocisteína (6). El sec-ARNT(ser) sec dona la selenocisteína a la cadena peptídica en crecimiento en la
síntesis de selenoproteínas (7) (v. fig. 14-4 B).
La figura 14-3 es un esquema del metabolismo del selenio en una célula típica. La
selenocisteína libre, derivada del catabolismo de las selenoproteínas intracelulares o
extracelulares, se degrada a liasa de selenocisteína β. El selénido resultante puede
entrar a la vía anabólica mediante la conversión a selenofosfato, se puede convertir a
449
ERRNVPHGLFRVRUJ
una forma de excreción o se puede modificar para el transporte fuera de la célula.
Este metabolismo del selénido es el punto probable de regulación homeostática del
selenio en la célula pero el mecanismo de esta regulación aún no se ha determinado.
Absorción
La absorción no parece desempeñar ningún papel en la regulación homeostática de
selenio. La absorción casi completa se produce cuando el elemento se suministra
como selenometionina y, posiblemente, como selenocisteína. La absorción de selenito
y selenato es superior al 50 % pero puede variar de forma significativa. Por lo tanto,
la absorción de selenio oscila, por lo general, en el rango del 50 % al 100 % y no se
ve afectada por su estado nutricional (14).
Transporte
En el plasma, se han identificado dos selenoproteínas, la selenoproteína P (Sepp1) y
la peroxidasa extracelular de glutatión (GPX3) y ambas contienen el elemento como
selenocisteína. Los estudios que utilizaron ratones con eliminación específica del gen
Sepp1, demostraron que esta proteína está implicada en el suministro de selenio para
el cerebro y los testículos, produce disminuciones marcadas de selenio en los
testículos, incluso en los ratones suplementados con niveles normalmente adecuados
del elemento (20, 21) y genera defectos en los espermatozoides que no se distinguen
de los provocados por la deficiencia de selenio en la dieta (22, 23). La supresión de la
Sepp1 también produce alteraciones neurológicas en forma de falta de coordinación
motriz que se puede prevenir pero no corregir, con el aporte de suplementos de
selenio supernutricional (21, 24). Estos suplementos restauran en gran medida las
concentraciones de selenio en el cerebro pero no en los testículos (20). Un receptor
específico de Sepp1, el receptor de la apolipoproteína E (ApoER2), se expresa en el
cerebro y los testículos y la supresión de este receptor en ratones provoca una
reducción marcada de la concentración de selenio en el cerebro y los testículos y
disfunción neurológica y defectos en el esperma que son idénticos a los presentes en
ratones con supresión de Sepp1 o en ratones y ratas (25, 26) carentes de selenio.
Finalmente, la restauración transgénica de la expresión Sepp1 sólo en el hígado es
totalmente suficiente para restaurar la absorción de selenio por el cerebro y los
testículos y para evitar los fenotipos neurológicos y de esperma frágil (23). Estos
estudios ilustran cómo la investigación molecular y genética está dando lugar a la
comprensión detallada de la distribución específica de selenio a los testículos y el
cerebro.
Además del receptor de ApoER2, el receptor de megalina media la captación de
Sepp1 por el riñón y, por lo tanto, proporciona un segundo mecanismo específico
para el selenio (27). En ratones knockout Sepp1, la capacidad de las concentraciones
más altas de selenio dietético para restaurar las concentraciones en el cerebro (20) o
para proporcionar selenio para el desarrollo en los fetos y en las crías lactantes (28),
indica que otras formas, tal vez de bajo peso molecular, puedan proporcionar
funciones adicionales de transporte.
Incorporación en la proteína
Las selenoproteínas de los mamíferos contienen selenocisteína en su estructura
450
ERRNVPHGLFRVRUJ
primaria. El mecanismo de síntesis de la selenocisteína, el vigésimo primer
aminoácido y su posterior incorporación en las selenoproteínas es complejo (v. fig.
14-3, pasos 4 a 7). La serina proporciona el esqueleto de carbono para la
selenocisteína (29) y el selenio inorgánico, en el nivel del selénido, proporciona el
elemento (30). La serina se acila a ARNt[ser]sec, un ARNt comunes. La serina unida a
ser-ARNt[ser]sec se convierte, entonces, en selenocisteína, como se describe en la
figura 14-3 (31).
La figura 14-4 A representa un ARNm selenoproteína típico. En el marco de
lectura abierto, un ARNm selenoproteína requiere un UGA, que codifique para lograr
la inserción de selenocisteína y una estructura de talloasa en la región 3’ no traducida
(UTR 3’). Esta estructura de tallo-asa se conoce como un elemento de secuencia de
inserción de selenocisteína (SECIS). La ausencia del tallo-asa o la modificación de
sus características esenciales provocan que el UGA funcione, en cambio, como un
codón de terminación (32). En los eucariotas, la UTR 3’ actúa como una correa de
sujeción que permite que el tallo-asa se enrolle de nuevo para interactuar con el
codón UGA y facilitar la incorporación de la selenocisteína. El tallo-asa de los
procariotas es adyacente al codón UGA (33).
En los eucariotas, dos factores proteicos específicos de selenio, facilitan la
inserción de la selenocisteína en el UGA (v. fig. 14-4 B). Uno de los factores, la
proteína de unión a selenocisteína 2 (SBP2), se une al tallo-asa (34). El otro, el factor
de alargamiento de la selenocisteína (EFsec), se une a sec-ARNt[ser]sec (35, 36). Estas
dos proteínas se unen entre sí para formar un complejo que distribuye sec-
ARNt[ser]sec al ribosoma para la incorporación de selenocisteína en la cadena
polipeptídica en crecimiento. Cada vez resulta más evidente que diferentes factores
adicionales con funciones en el complejo ribosomal habitual para la síntesis de
péptidos, también son importantes para la incorporación de selenocisteína en el
esqueleto peptídico de las selenoproteínas (37, 38).
Excreción
En el cuerpo, la homeostasis de selenio se logra al regular su excreción. A medida
que aumenta la ingesta dietética, desde una cantidad insuficiente a una adecuada,
aumenta la excreción urinaria del elemento y explica el mantenimiento de la
homeostasis. Con una ingestión muy alta, las formas volátiles de selenio se exhalan y
el aliento se convierte en una importante vía de excreción. No existe evidencia sobre
la regulación del selenio a través de las heces. Por lo tanto, en condiciones
fisiológicas, la excreción urinaria constituye la forma principal de regulación en el
organismo (14).
La mayoría de los metabolitos de selenio excretados parecen ser formas metiladas,
que se producen en el hígado o los riñones. En estados de insuficiente a adecuado, un
selenoazúcar metilado constituye una gran parte del selenio urinario (15) y un ión
trimetilselemonio constituye un porcentaje mucho más pequeño. En la respiración, el
selenio es principalmente un dimetilselénido, en especial con altos niveles de ingesta.
Se desconocen los mecanismos bioquímicos que regulan la formación de estos meta-
bolitos (14).
451
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 14-4. Síntesis de la selenoproteína. A. El ARNm de la selenoproteína tiene un UGA en el marco de
lectura abierto que especifica la incorporación de la selenocisteína (Sec) y una estructura tallo-asa
especializada, conocida como un elemento de secuencia de inserción de selenocisteína (SECIS), en la región
3’ no traducida (3’UTR). B. Dos proteínas que actúan en trans, SBP2 (proteína de unión a SECIS 2) y EFsec
(factor de alargamiento de la selenocisteína), facilitan el reconocimiento del sec-ARNt(ser) sec por el UGA. La
SBP2 se une al elemento SECIS e interactúa con EFsec que tiene el sec-ARNt(ser) sec unido. Este complejo
distribuye el sec-ARNt(ser) sec al ribosoma para la incorporación de Sec en la cadena peptídica en crecimiento
(v. fig. 14-3, paso 7).
FUNCIONES BIOQUÍMICAS
Se identificaron veinticinco genes de selenoproteína en el genoma humano por medio

de métodos bioinformáticos (tabla 14-1) (39). Las selenoproteínas resultantes de la
expresión de estos genes son responsables de la función bioquí-mica del selenio. El
selenio está presente en la mayoría de estas proteínas como parte de un par Sec- Cis
(Sec-serina o Sec-treonina), un hallazgo que sugiere firmemente un papel para estas
proteínas como oxidorreductasas (40). Además, varias de estas proteínas parecen
452
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estar localizadas en el retículo endoplasmático (41), lo que indica un papel en el
plegamiento proteico o en la regulación de la degradación de proteínas. Sin embargo,
casi la mitad de las selenoproteínas, no se han caracterizado lo suficiente como para
identificar sus actividades. Algunos de las selenoproteínas más conocidas, se exponen
brevemente para mostrar la amplitud de la función bioquímica del selenio.
Peroxidasa de glutatión
La peroxidasa de glutatión emplea reductores equivalentes de glutatión (GSH) para
catabolizar hidroperóxidos. En el genoma humano, se identificaron cinco peroxidasas
de glutatión que contienen selenio, todas ellas productos de genes separados (39). La
peroxidasa celular de glutatión, GPX1, es el miembro más abundante del grupo y está
presente en todas las células. La GPX2, originalmente denominada GSH-Px-GI,
también es una enzima celular pero predomina en los tejidos del tubo gastrointestinal.
La GPX3 se encuentra en el plasma y en la leche. La peroxidasa de fosfolípido
hidroperóxido de glutatión, la GPX4, se presenta en el interior de las células y difiere
en varios aspectos de otros miembros del grupo. Puede catalizar la reducción de
453
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hidroperóxidos de ácidos grasos que están esterificados en fosfolípidos y un
procesamiento alternativo puede producir una forma con una señal que localiza la
proteína en la mitocondria. Esta proteína tiene una función especial en los
espermatozoides, en los que se oxida y desempeña un papel estructural en la cápsula
mitocondrial (42). La GPX6 está presente en el aparato olfativo (39). Es una
selenoproteína en los seres humanos pero la selenocisteína se sustituye por cisteína en
el ratón. Su función aún no se conoce. En los ratones, la supresión de GPX1 (43) o
GPX3 (44) no muestra fenotipo en ratones sin estrés pero la supresión de GPX4 es
embrionariamente mortal (45). Al igual que con GPX1, la supresión de GPX2 no
presenta fenotipo pero los ratones doble knockout, que carecen de GPX1 y GPX2,
desarrollan ileocolitis (46).
La peroxidasa de glutatión cataboliza peróxido de hidrógeno, hidroperóxidos
derivados de ácidos grasos y otros hidroperóxidos, y en general, se considera que
protegen a las células de estas moléculas oxidantes. No obstante, la peroxidasa de
glutatión puede tener funciones reguladoras en las células, ya que pueden afectar las
concentraciones de moléculas oxidantes o pueden reducir otras moléculas de señal
(14).
La insuficiencia de selenio disminuye la actividad de las peroxidasas de glutatión,
aunque el efecto varía de acuerdo con el tejido y la enzima. En la insuficiencia de
selenio, la peroxidasa de glutatión del encéfalo se encuentra relativamente bien
preservada, como la GPX4 en todos los tejidos. La actividad de la peroxidasa de
glutatión en plasma e hígado (fig. 14-5) es muy sensible al suministro de selenio y se
emplea como biomarcador del estado nutricional y para establecer las necesidades de
selenio (v. análisis posterior de valoración del estado de los nutrimentos). Al menos
en los roedores, las concentraciones de ARNm GPX1 también disminuyen
radicalmente en la insuficiencia de selenio, en comparación con las concentraciones
de ARNm GPX3 y GPX4, lo que explica algunas de las grandes disminuciones en la
actividad GPX1 en la insuficiencia de selenio (47). La actividad GPX y el ARNm
alcanzan mesetas en las curvas de respuesta (v. fig. 14-5), un hallazgo que muestra
que el selenio dietético adicional mayor que la necesidad no incrementa aún más la
actividad de la selenoproteína o el ARNm (47).
Deyodinasa de yodotironina
Se demostró que todas las deyodinasas de yodotironina, tipos I a III, son
selenoproteínas (48). Estas enzimas catalizan la desyodación de tiroxina,
triyodotironina y triyodotironina inversa y, de ese modo, regulan la concentración de
la hormona activa triyodotironina. Varios tioles pueden servir como sustratos
reductores de estas enzimas pero es probable que el glutatión sea el sustrato
fisiológico. Sin embargo, debido a mecanismos de retroalimentación ligada a la
hormona tiroidea, la concentración del selenio tiroideo puede no reflejar el nivel del
selenio del organismo (48).
Reductasa de tiorredoxina
La reductasa de tiorredoxina es una selenoproteína que contiene flavina, dependiente
de dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato reducido (NADPH), que reduce el
disulfuro interno de la tiorredoxina (49). Se han identificado tres isoformas. Una de
454
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ellas está presente en el citosol, otra en la mitocondria y la tercera en los testículos.
Estas reductasas proporcionan equivalentes reductores a una variedad de enzimas.
Muchas de ellas son las enzimas de defensa antioxidantes pero otras funcionan en la
síntesis de ADN y la señalización celular. La actividad hepática de la enzima
disminuye en la insuficiencia de selenio (50).
Selenoproteína P
Esta selenoproteína se identificó en el plasma en 1977 pero durante muchos años no
se pudo purificar ni caracterizar (26). La Sepp1 es una glucoproteína extracelular que
se encuentra en el plasma y se relaciona con las células endoteliales. Su ADNc indica
que posee una señal péptido típica para la secreción desde la célula y que su marco de
lectura abierto contiene de 10 a 17 UGA que designan incorporación de
selenocisteína. En plasma de rata, se han identificado cuatro isoformas de la proteína.
La función principal de la Sepp1 es transportar selenio al cerebro y los testículos (v.
sección sobre transporte). La Sepp1 contiene un gran porcentaje de selenio
plasmático, aproximadamente el 45 % en un estadounidense típico. La concentración
de Sepp1 declina en la insuficiencia de selenio y se puede utilizar como un indicador
de nivel del selenio (26).
Selenoproteína W
Originalmente, esta selenoproteína se identificó en el músculo y se postuló que
desempeña un papel en el desarrollo de las enfermedades del músculo blanco, una
enfermedad por insuficiencia de selenio en el ganado ovino (51). Desde entonces, se
la ha identificado en muchos otros tejidos y se ha demostrado que existe en varias
formas. Una de las formas se encuentra unida a glutatión, un hallazgo que sugiere que
la selenoproteína W sufre cambios redox. Cierta evidencia indica que puede proteger
contra el daño oxidativo. La concentración de selenoproteína W disminuye en la
insuficiencia de selenio (51) y, al menos en roedores, las concentraciones del ARNm
de la selenoproteína W disminuyen de manera similar a GPX1 en la insuficiencia de
selenio (47).
Selenoproteína N
La selenoproteína N (SEPN1), una de las proteínas residentes en el retículo
endoplasmático (ER), es altamente expresada en el músculo. Las mutaciones
humanas en SEPN1 provocan la distrofia muscular congénita, cuya característica
inicial es el desarrollo de una espina dorsal rígida (52). Se han identificado al menos
30 mutaciones humanas diferentes, todas con inicio temprano de debilidad muscular,
que son colectivamente llamadas miopatías relacionadas con SEPN1 (53). Los fetos y
crías de ratón carentes del gen SEPN1 se desarrollan con normalidad, un hallazgo que
sugiere un papel para la SEPN1 durante la maduración de órganos o la protección
durante el estrés (54).
455
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Figura 14-5. Curva de respuesta al selenio de la peroxidasa de glutatión 1 (GPX1). Ratas macho recién
destetadas se suplementaron con concentraciones graduales de selenio en la dieta durante 28 días y se
midieron las concentraciones hepáticas del ARNm de GPX1 (expresadas como porcentaje de la meseta) y la
actividad hepática de GPX1 (expresada como EU/g de proteína) (47). Los valores son medias ± SEM. En el
hígado de la rata con insuficiencia de selenio, el ARNm de GPX1 cae al 10 % y la actividad de GPX1 al 2 %
de la meseta de selenio adecuado. El ARNm de GPX1 alcanza la meseta con 0,07 μg Se/g dieta. La actividad
de GPX1 alcanza la meseta con 0,1 μg Se/g dieta, que es la necesidad dietética mínima de selenio en base a la
actividad hepática de GPX1 (47). La administración de suplementos de selenio adicional hasta ocho veces la
necesidad, provoca más incremento de la actividad de GPX1 o del ARNm.
Sintetasa de selenofosfato
Se identificaron dos sintetasas de selenofosfato en animales. Una de ellas contiene un
residuo de selenocisteína en su estructura primaria y la otra, un residuo de cisteína en
la misma posición (39). Actualmente, sin embargo, se considera que sólo la sintetasa
que contiene selenocisteína se utiliza para la síntesis de la selenocisteína (13).
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
La insuficiencia de selenio puede conducir a cambios notables en muchos sistemas

bioquímicos, pero la insuficiencia sola, por lo general, no causa enfermedad en los
animales ni afecciones clínicas en seres humanos con vida independiente. La primera
generación de animales con insuficiencia de selenio, presenta mayor sensibilidad a
ciertos tipos de estrés, lo que constituye la base de casi todas las enfermedades que
ocurren naturalmente por insuficiencia de selenio. Uno de estos tipos de estrés es la
insuficiencia de vitamina E. En los animales, las insuficiencias simultáneas de selenio
y vitamina E conducen a numerosas enfermedades (1). Los animales con
insuficiencia de selenio son más susceptibles a las lesiones ocasionadas por
determinados productos químicos, como los recicladores redox paraquat, diquat y
nitrofurantoína. Estas lesiones, en general, son oxidativas y pueden relacionarse con
la disminución de la concentración de selenoenzimas que protegen contra el daño
oxidativo (14).
Cuando la insuficiencia de selenio o de otros factores provoca una pérdida de
selenoproteínas de protección, las especies reactivas de oxígeno pueden aumentar y
456
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señalar una cascada de cambios. En la insuficiencia de selenio, se eleva la actividad
de la transferasa de glutatión-S en el hígado, el riñón y el pulmón de la rata (55) y el
metabolismo de glutatión se ve afectado (56). Ciertas enzimas meta-bolizadoras de
fármacos, incluido el sistema del citocromo P-450, también son afectadas, algunas
con aumento de sus actividades y otras con actividades reducidas (57). Las causas
subyacentes de estos cambios, parecen ser las elevaciones de las especies reactivas de
oxígeno en la insuficiencia de selenio y la activación de los genes sensibles a Nrf2,
como la transferasa de glutatión-S (58, 59).
El selenio puede influir en el resultado de una infección. El aumento de la
virulencia del virus coxsackie B3 en ratones con insuficiencia de selenio, se describe
más adelante.
INSUFICIENCIA EN SERES HUMANOS Y ANIMALES
La insuficiencia combinada de selenio y vitamina E causa necrosis hepática en ratas y

cerdos, diátesis exudativa en pollos y enfermedad del músculo blanco en el ganado
ovino y vacuno (1). En los animales que se alimentan con una dieta insuficiente en
selenio pero con cantidades adecuadas de vitamina E, los signos atribuibles a la
insuficiencia de selenio incluyen la pérdida del pelo y el retraso del crecimiento, así
como el fracaso reproductivo en ratas con dieta insuficiente durante dos generaciones
y la degeneración pancreática en pollos con dietas a base de aminoácidos muy
carentes de selenio. Cuando se descubrió la esencialidad del selenio, los roedores
alimentados con dietas carentes de selenio y vitamina E crecían muy poco,
desarrollaban necrosis y morían en menos de un mes (2); en la actualidad, con la
mejora del estado de selenio en las madres, la mejora de la alimentación y las
condiciones libres de enfermedad (v. coxsackievirus más adelante), los roedores
alimentados con dietas insuficientes ya no presentan un crecimiento reducido o una
enfermedad manifiesta (47), aunque la segunda generación de ratas con insuficiencia
de selenio crecen poco en comparación con compañeros de camada suplementados
con selenio (60).
Enfermedad de Keshan
En 1979, científicos chinos describieron por primera vez en idioma inglés la relación
que existe entre el selenio y la enfermedad de Keshan, una miocardiopatía endémica
que afecta niños y mujeres jóvenes en una amplia zona que se extiende del noreste al
suroeste de China (4). La forma aguda se caracteriza por insuficiencia cardíaca de
inicio súbito, en tanto que los pacientes con enfermedad crónica exhiben hipertrofia
cardíaca de moderada a grave con grados variables de insuficiencia cardíaca. Las
características histopatológicas incluyen necrosis multifocal y fibrosis del miocardio.
En una serie de ensayos intervencionistas que incluyeron a más de un millón de
sujetos, se demostraron los efectos protectores de los suplementos de selenio (61)
pero el selenio no puede corregir la insuficiencia cardíaca una vez que se produce. En
personas que residen en las zonas endémicas, también se observa un estado de
vitamina E de marginal a insuficiente y, como complicación de ello, otras
insuficiencias nutricionales (p. ej., proteínas) que pueden exacerbar la enfermedad.
457
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No obstante, la insuficiencia de selenio parece ser la causa subyacente fundamental
que predispone a las personas a desarrollar la enfermedad de Keshan. Con la mejora
de las condiciones económicas y de vida en China, la enfermedad ha desaparecido
(14).
Dado que ciertas características de la enfermedad de Keshan no se podrían explicar
únicamente sobre la base del estado del selenio (p. ej., variación estacional), los
investigadores sugirieron que también puede estar implicado un agente cardiotóxico,
tal como un virus. Beck (62) observó que una cepa miocardítica del virus coxsackie
B3 (CVB3/20) produce más daño cardíaco en ratones con insuficiencia de selenio que
en ratones fisiológicamente normales. De igual manera, los ratones normales
infectados con un cepa benigna (amiocardítica) de coxsackievirus B3 (CVB3/0) no
sufrieron ningún daño cardíaco, en tanto que éste si se observó, en grado moderado,
en ratones infectados y con insuficiencia de selenio. El virus aislado de ratones
carentes de selenio infectados con CVB3/20, que en sus orígenes era benigno,
conservó su cardiotoxicidad al inocularse de manera subsecuente a ratones
fisiológicamente normales, un hallazgo que indica que el virus avirulento se había
convertido en una cepa virulenta por un cambio genotípico. Un fenómeno similar
puede ocurrir con el virus de la gripe y se puede desarrollar con otros desequilibrios
nutricionales, como insuficiencia de vitamina E y sobrecarga de hierro en animales de
laboratorio o insuficiencia nutricional en una población humana (63). Estos
resultados sugieren que las mutaciones impulsadas por la dieta pueden ser una
característica general de los virus y la enfermedad del ARN (62, 63).
Enfermedad de Kashin-Beck
La enfermedad de Kashin-Beck es otra enfermedad endémica que se ha relacionado
con el estado insuficiente de selenio en China (64). Se trata de una osteoartritis
preadolescente o adolescente, con degeneración necrótica de los condrocitos y con
enanismo y deformación de las articulaciones resultante de estas anomalías del
cartílago. Además de la insuficiencia de selenio, se han sugerido otros numerosos
factores etiológicos para esta enfermedad (p. ej., micotoxinas en los granos,
desequilibrio de minerales, contaminantes orgánicos en el agua potable). Los intentos
de mejorar la situación clínica de los sujetos con enfermedad de Kashin-Beck
administrando selenio, no han tenido éxito. Sin embargo, todavía es posible que la
insuficiencia de selenio permita el desarrollo de la enfermedad (64).
Cáncer
Un tema importante aún no resuelto en la biología del selenio es si el elemento tiene
un efecto preventivo del cáncer benéfico para el ser humano. La evidencia
epidemiológica que relaciona la baja concentración de selenio con una mayor
incidencia de cáncer es contradictoria (65, 66) y se basa a menudo en pequeñas
diferencias en las concentraciones plasmáticas de selenio entre los controles y los
sujetos que desarrollaron cáncer (67). Algunos experimentos con animales muestran
que altas concentraciones de selenio en la dieta pueden proteger contra ciertos tipos
de cáncer inducidos por sustancias químicas o por virus (66) pero existen ejemplos en
los que el selenio en sí mismo puede estimular la tumorigenia en modelos de roedores
(68).
458
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Los estudios de intervención nutricional en humanos sugieren que los suplementos
de selenio pueden tener algunos efectos benéficos contra el cáncer. Un estudio de
aproximadamente 30 000 personas desnutridas de la China rural encontró que la
mortalidad general por cáncer podía reducirse un 13 %, administrando un suplemento
con selenio, vitamina E y caroteno β (69). Sin embargo, estos resultados no se pueden
aplicar de manera directa a las poblaciones occidentales que presentan un mejor
estado nutricional.
En Estados Unidos, se llevó a cabo el Nutritional Prevention of Cancer Trial
(NPCT) para estudiar el efecto del aporte de suplementos de 200 μg/día de selenio en
forma de levadura selenizada en la recurrencia de cáncer de piel no melanoma (70).
El estudio incluyó a 1 312 hombres y mujeres en un estudio multicéntrico, doble
ciego, aleatorizado y controlado con placebo. El resultado fue que el aporte de
suplementos de selenio no proporcionó ningún beneficio en la prevención de cáncer
de piel. Sin embargo, se registraron reducciones significativas en varios objetivos
finales secundarios, entre ellos una reducción del 37 % en la incidencia total de
cáncer, el 58 % y el 46 % de disminución de la incidencia de cáncer colorrectal y de
pulmón, respectivamente, una disminución del 50 % en la mortalidad total del cáncer
y un 63 % menos de casos nuevos de cáncer de próstata entre los hombres que habían
tomado selenio durante 6 años y medio que entre los hombres que tomaron el placebo
(70). En este estudio se inició el interés actual en la administración de suplementos de
alto selenio para prevenir la enfermedad.
El informe original (70) se sometió a varios nuevos análisis, impulsados por un
estudio de seguimiento que muestra que la concentración plasmática basal de selenio
podría predecir el efecto de la administración de suplementos de selenio posterior
sobre el cáncer de próstata (71). Sin embargo, sólo las personas en los dos terciles
inferiores de concentración de selenio en plasma (<1,56 μmol/l), tuvieron una
incidencia significativamente menor de cáncer de próstata que resulta de la
administración de suplementos de selenio, mientras que aquellas en el tercil más alto
mostraron una elevación sin importancia estadística del 20 % en la incidencia total de
cáncer (72). Se encontraron resultados similares para el cáncer de pulmón (73). Un
informe sobre todo el período ciego (12 años) de los suplementos con levadura alta en
selenio mostró que el grupo suplementado tuvo una mayor incidencia de carcinoma
de células escamosas de la piel que el grupo de placebo (74). El análisis de la
totalidad del estudio también encontró una incidencia significativamente mayor de
diabetes (cociente de riesgo 1,55) en los sujetos suplementados con selenio en
comparación con pacientes tratados con placebo y un cociente de riesgo importante
de 2,7 para la suplementación de selenio en los sujetos en el tercil más alto de la
concentración plasmática basal de selenio (75).
En fecha más reciente, en el Selenium and Vitamine E Cancer Prevention
(SELECT) participaron 35 534 personas que consumieron píldoras con 200 μg de
selenio en la forma de L-selenometionina y/o 400 mg de acetato de DL-α-tocoferol o
píldoras de placebo. En el 2008, sin embargo, el estudio se interrumpió debido a que
un comité de supervisión independiente encontró que el selenio y la vitamina E,
tomados solos o juntos durante una media de 5 años, no previene el cáncer de próstata
y debido a las sugerencias de los efectos nocivos de los suplementos individuales
459
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(76). La discrepancia entre estos dos ensayos no se conoce pero puede implicar la
concentración de selenio inicial de las dos poblaciones o la forma de suplementos de
selenio (levadura selenizada frente a selenometionina).
Los primeros estudios sugirieron de manera similar una relación inversa entre la
concentración de selenio y el cáncer de mama pero estudios prospectivos posteriores
de casos controlados que utilizaron selenio tisular y la incidencia de cáncer de mama,
no proporcionaron evidencia de un efecto protector del selenio (77). Por último, el
análisis de 67 estudios de intervención con miras a ensayos con bajo riesgo de sesgo,
tampoco encontró un efecto significativo, ya sea positivo o negativo, de la
administración de suplementos de selenio en la mortalidad por cualquier causa (78),
otro hallazgo que indica que los suplementos de selenio no son una panacea.
Teniendo en cuenta lo anterior, se necesitan estudios de definición que demuestren
que el selenio puede servir como un agente quimiopreventivo del cáncer o, que de lo
contrario, puede afectar positivamente la salud de los residentes de Estados Unidos,
antes de que sea prudente recomendar el aporte de suplementos de selenio
supernutricional al público estadounidense.
VALORACIÓN DEL ESTADO DEL NUTRIMENTO
El estado de selenio se puede evaluar por medios dietéticos y bioquímicos. No se

conocen signos de la exploración física relacionados con la insuficiencia de selenio.
Valoración analítica
Las muestras de orina tomadas al azar son poco utilizadas para valorar el nivel de
selenio, ya que estas muestras se ven afectadas por la dilución y por el contenido de
selenio de la comida anterior (79). Se cree que las concentraciones sanguíneas de
selenio, que varían mucho en los distintos países, reflejan la ingestión dietética y el
estado nutricional del selenio cuando se valoran bajo condiciones de estado estable
(80). En Estados Unidos, el NHANES III informó que la concentración sérica de
selenio de la 1a y 99a percentila en adultos (19 a 50 años) fue de 1,23 μmol/l y 2,05
μmol/l, respectivamente, entre 1988 y 1994 (7), en tanto que los valores extremos de
0,10 μmol/l y 95,0 μmol/l se registraron en áreas de China afectadas por la
enfermedad de Keshan y la selenosis endémica, respectivamente (81).
Las concentraciones plasmáticas (o séricas) de selenio, que responden al
suplemento de selenio con más rapidez que la concentración en sangre total, son los
marcadores más utilizados del estado de selenio. El NHANES III encontró que los
niveles séricos medios de selenio fueron 1,59 μmol/l y 1,54 μmol/l en adultos (19 a
50 años) hombres y mujeres, respectivamente, entre 1988 y 1994 (7). Los valores de
las percentilas 25 y 75 fueron de 1,49 μmol/l y 1,70 μmol/l, respectivamente, para los
hombres y 1,44 μmol/l y 1,65 μmol/l, respectivamente, para las mujeres (7). Las
concentraciones inferiores a 0,63 μmol/l suelen verse en residentes saludables de las
islas al sur de Nueva Zelanda (82). Las concentraciones séricas de selenio
disminuyen poco después del nacimiento y después aumentan de manera gradual
hasta alcanzar los valores que presentan los adultos (79).
La determinación del selenio total en sangre o fracciones sanguíneas no
460
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proporciona información definitiva acerca de la diferenciación en especies de selenio
en la sangre (18). La compartimentación del selenio puede influir en la interpretación
de las concentraciones sanguíneas (fig. 14-6). El consumo de dietas ricas en
selenometionina puede elevar las concentraciones de selenio en la sangre de manera
notable, puesto que esta forma de selenio no está sujeta a la regulación homeostática.
Más aún, el selenio del suero no refleja la acumulación progresiva de este elemento
en el sistema osteomuscular de los animales que se alimentaron con concentraciones
altas de selenometionina (83). En China, se utilizó el selenio del pelo para valorar el
estado del elemento (61) pero este método no se aplica en los países occidentales,
donde se utilizan champús que contienen selenio. Se ha sugerido el selenio en las
uñas como un marcador no invasivo conveniente del estado de selenio pero, al menos
en ratas, la variedad de selenio y el contenido de metionina en la dieta influyen en las
concentraciones en el cabello y las uñas (83).
Figura 14-6. Reservas de selenio (Se) en proteínas plasmáticas. Las dos selenoproteínas plasmáticas son la
peroxidasa de glutatión (GPX3) y la selenoproteína P (SEPP1). La selenometionina (Se-Met) se distribuye en
la reserva de metionina y está presente como tal en la mayoría de las proteínas. Estas tres reservas representan
más del 95 % del selenio plasmático. La barra denominada A representa el plasma de una región afectada por
la enfermedad de Keshan, en China. La barra B representa el plasma de una persona con selenio adecuado que
sólo ha consumido selenio inorgánico y, por lo tanto, no presenta selenio en forma de selenometionina. La
barra C representa el plasma de una persona que consume más que la ingesta diaria recomendada de selenio,
con la mayor parte de este elemento en forma de selenometionina. La barra D representa el plasma de una
persona de la barra C después de un mes de recibir suplementos de 400 μg/día de selenio como
selenometionina. La persona con insuficiencia de selenio presenta selenoproteínas y selenio por debajo de lo
normal. Todas las muestras de selenio adecuado tienen los mismos contenidos de selenoproteína. La
concentración plasmática de selenio en la persona con selenio adecuado depende de la ingesta de
selenometionina.
La valoración del estado de selenio por medio del cálculo la ingestión dietética a
partir de las tablas de composición de alimentos, constituye un procedimiento menos
preciso debido a la amplia variación en el contenido de selenio de los alimentos (14).
A menos que se tenga la certeza de que la base de datos utilizada es aplicable a la
dieta en cuestión, el enfoque más seguro es el análisis químico directo de la dieta. No
obstante, si se dispone de la base de datos apropiada, es posible obtener una
461
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concordancia razonable entre la ingesta de selenio calculada y analizada (84).
Valoración bioquímica
La medición de las selenoproteínas, como las Sepp1 y GPX plasmáticas (v. fig. 14-5),
es útil en la valoración del estado nutricional del selenio. Sin embargo, ningún valor
se eleva después de que el requisito de selenio se ha cumplido. Más allá de ese punto,
los valores alcanzan una meseta y se pueden utilizar sólo para indicar que el estado
del nutrimento es adecuado. El selenio plasmático continuará elevándose si se siguen
ingiriendo cantidades crecientes de selenometionina (v. fig. 14-6). Por lo tanto, se
puede asumir un estado nutricional adecuado si la actividad GPX plasmática y la
concentración de Sepp1 son normales o si la concentración plasmática de selenio es
de 1 μmol/l o superior. Las concentraciones plasmáticas de selenio más altas, por lo
general, se correlacionan con la ingestión de selenometionina.
En 1980, el National Research Council estimó una ingesta dietética diaria inocua y
adecuada de selenio de 50 μg a 200 μg para los adultos (85). Esta recomendación se
basó principalmente en la extrapolación de los experimentos con animales, porque en
ese momento se disponía de pocos datos relativos al ser humano.
Los estudios de equilibrio no son útiles para establecer las necesidades humanas de
selenio, puesto que los mecanismos homeostáticos permiten que las personas puedan
mantener el equilibrio en un amplio intervalo de consumo. Los datos internacionales
(67) y los estudios precisos de equilibrio en las salas metabólicas (86) revelaron que
las personas pueden mantener el equilibrio de selenio a través de un amplio intervalo
de ingestión. Otra técnica consiste en realizar encuestas dietéticas en áreas con y sin
insuficiencia humana de selenio, es decir, con y sin enfermedad de Keshan. Estas
encuestas mostraron que la enfermedad de Keshan no se presenta en las zonas donde
la ingesta de selenio es de por lo menos 19 μg/día y 13 μg/día para los hombres y
mujeres, respectivamente (87). Se puede considerar que estos valores representan las
necesidades dietéticas mínimas para el selenio.
También se estimaron necesidades humanas de selenio mediante la determinación
de la ingestión de selenio dietético necesario para maximizar la actividad de la
selenioenzima de GPX. En estos estudios, las dietas de hombres chinos con muy bajo
estado de selenio (residentes de un área donde la enfermedad de Keshan es endémica)
se suplementaron con dosis graduadas de selenometionina. La actividad de la GPX en
plasma tendió a ser mayor en aquellas personas que recibieron 30 μg/día o más de
selenio suplementario durante varios meses. Esta ingestión, sumada a la habitual en la
dieta (11 μg/día) produjo 41 μg/día como la cantidad estudiada más baja que causó
una meseta de actividad de la enzima. Este valor, multiplicado por el peso corporal y
los factores de seguridad, fue aceptado por el US National Research Council como
base para establecer, en 1989, la RDA de 70 μg y 55 μg de selenio para hombres y
mujeres, respectivamente (6).
Ingesta diaria recomendada (RDA)
Si bien para los estadounidenses sería fácil lograr la RDA de selenio a través del
462
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consumo de una dieta habitual mixta, las personas que viven en países con suelos
escasos en selenio tendrían dificultades en la consecución de tales ingestas (v. sección
anterior sobre las consideraciones dietéticas). Por esa razón, un grupo de consulta de
expertos de la OMS elaboró estándares de selenio en la dieta que son muy inferiores a
las RDA de Estados Unidos (8). Usando un sistema de dos niveles para las
recomendaciones de ingesta media de la población (“basal” y “normativo”), la OMS
especificó las necesidades basales de selenio como 21 μg/día y 16 μg/día para
hombres y mujeres, respectivamente, sobre la base de las necesidades dietéticas
mínimas en la enfermedad de Keshan. El grupo de consulta de la OMS especifica con
más detalle las necesidades normativas diarias como 40 μg y 30 μg para hombres y
mujeres, respectivamente, en base a los datos chinos de la actividad plasmática de
GPX que mostraban la cantidad de selenio ingerido que se necesita para lograr las dos
terceras partes del máximo alcanzable por dicha actividad. La decisión de utilizar dos
terceras partes de la actividad GPX máxima, se basa en la observación de que “las
anomalías en la capacidad de las células sanguíneas para metabolizar el peróxido de
hidrógeno se hicieron evidentes sólo cuando la actividad de la GPX en estas células
declinó a una cuarta parte o menos de lo normal” (8).
En el 2000, el US Institute of Medicine (7) estableció los estándares de la ingesta

dietética de referencia (DRI) para el selenio en base a dos ensayos de intervención,
uno en China y otro en Nueva Zelanda. El análisis proporciona las necesidades
medias estimadas (EAR) de 52 μg/día y 38 μg/día, respectivamente, en base a la
cantidad de selenio en la dieta necesaria para maximizar la actividad plasmática de
463
ERRNVPHGLFRVRUJ
GPX. El promedio de las dos EAR, 45 μg/día, se multiplicó por 1,2, que representa la
variación individual, para producir una ingesta diaria recomendada de 55 μg (tabla
14-2). Dado que las mujeres en edad fértil son propensas a la enfermedad de Keshan,
su RDA se mantuvo en 55 μg/día a pesar de su menor tamaño. No se disponía de
datos para derivar una EAR para niños o adolescentes, por lo que sus ingestas diarias
recomendadas se extrapolaron hacia abajo a partir de valores de los adultos jóvenes
ajustando el tamaño y el crecimiento metabólico del cuerpo.
Los adultos jóvenes y mayores parecen tener necesidades de selenio similares y el
proceso de envejecimiento, al parecer tiene poco efecto sobre la absorción o
utilización de selenio, por lo que se mantuvo la misma ingesta diaria recomendada
para las personas de edad avanzada que para los adultos jóvenes. Para los infantes,
debido a que “no se han demostrado criterios funcionales del estado de selenio que
reflejen la respuesta a la ingesta dietética” (7), la ingesta adecuada (AI) se fijó en 15
μg/día y 20 μg/día para los primeros y segundos 6 meses vida, respectivamente, sobre
la base de la ingesta media de selenio de los lactantes alimentados, principalmente,
con leche humana. Del mismo modo, la ingesta diaria recomendada de selenio
durante el embarazo y la lactancia se calculó adicionando la cantidad de selenio
adquirida por el feto (4 μg/día) o la cantidad perdida en la leche materna (14 μg/día),
respectivamente, a las EAR para la mujer no embarazada y que no está en período de
lactancia.
Dos estudios más recientes pueden ayudar a refinar la RDA para el selenio. Un
estudio inicial se realizó en China en 120 sujetos con insuficiencia de selenio, con
una ingesta dietética media de 10 μg/día, que se suplementó durante 20 semanas con
niveles graduales de entre 13 μg/día y 66 μg/día de selenio administrado en tabletas
como selenito o selenometionina. La actividad GPX3 en plasma alcanzó una meseta
con 37 μg/día de selenio como selenometionina y 66 μg/día como selenito; ninguna
de las dos formas de selenio elevará la Sepp1 a niveles de meseta (88). Así, se realizó
un segundo estudio que empleó dosis más altas de selenio y tuvo una duración más
extensa; 98 sujetos carentes de selenio, con una ingesta dietética media de 14 μg/día,
se suplementaron durante 40 semanas con concentraciones graduales diarias de entre
21 μg y 125 μg de selenio provisto en tabletas como selenometionina. Con la mayor
duración, la actividad GPX3 se optimizó con 21 μg/día y la Sepp1 con 49 μg/día de
selenio. Incluyendo la ingesta dietética de 14 μg/día de selenio, esto se traduce en
ingestas diarias totales de 35 μg/día y 63 μg/día de selenio (89). Estos resultados
indican que las concentraciones plasmáticas de Sepp1 son un biomarcador más
conservador que la GPX3 plasmática para la estimación del estado y necesidades
humanas de selenio. Ajustando las diferencias de tamaño corporal entre sujetos
chinos y estadounidenses y la incertidumbre, de modo similar a los ajustes de la RDA
actual (7), este hallazgo sugiere que la ingesta diaria recomendada de selenio para
adultos puede alcanzar hasta los 75 μg. No obstante, los estudios en poblaciones con
menor insuficiencia (90), producen menores necesidades estimadas, indicando así que
los valores obtenidos en los estudios de repleción en sujetos muy carentes de selenio,
pueden ser una sobreestimación de la concentración necesaria para mantener el estado
de selenio en la población de Estados Unidos.
Por último, dado que las concentraciones de ARNm para la GPX1 y otras varias
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selenoproteínas están altamente reguladas por el estado de selenio, al menos en
roedores (v. fig. 14-5), estos transcritos de ARNm tienen el potencial para servir
como biomarcadores moleculares en la valoración del estado de selenio (47, 91). Sin
embargo, la aplicación de esta técnica en sujetos europeos, tal vez no ha tenido éxito
porque el nivel de selenio de estas personas ya estaba en la región de la meseta de las
curvas de respuesta (92, 93).
TOXICIDAD EN SERES HUMANOS Y ANIMALES
La concentración de selenio en la dieta necesaria para causar toxicidad crónica en los

animales es de 4 μg/g a 5 μg/g (1). En el ganado, la selenosis crónica (enfermedad
alcalina) se caracteriza por la cirrosis, cojera, malformaciones en las pezuñas, pérdida
de pelo y emaciación (1). Las ratas de laboratorio intoxicadas con selenio de manera
crónica presentan cirrosis y un menor crecimiento. Se desconoce el mecanismo de la
intoxicación por selenio y sus efectos tóxicos pueden modificarse mediante
adaptación y ciertos factores en la dieta. En la actualidad, no se dispone de pruebas
bioquímicas sensibles y específicas para indicar la sobreexposición al selenio (14).
No obstante, la concentración plasmática de selenio puede servir como un índice de la
ingesta cuando la forma ingerida es la selenometionina (v. fig. 14-6).
Las encuestas de salud pública llevadas a cabo en zonas seleníferas de Estados
Unidos no pudieron establecer ningún síntoma específico para la intoxicación por
selenio (14). Un informe procedente de China describió un brote de intoxicación
endémica por selenio en seres humanos. El signo más común de intoxicación fue la
pérdida de cabello y de uñas. En regiones de alta incidencia, se observaron lesiones
en piel, sistema nervioso y dientes. Los análisis bioquímicos mostraron un cambio en
la relación de selenio en el plasma con selenio en eritrocitos en las ingestas superiores
a 750 μg/día. En pacientes susceptibles, con ingestas de 910 μg/día o más,
correspondiente a una concentración sanguínea de 13,3 μmol/l o superior, se
observaron signos de seleniosis (alteraciones en las uñas) (14). No se observaron
signos o síntomas de sobreexposición al selenio entre los residentes de ranchos
seleníferos en Dakota del Sur y Wyoming, cuya ingesta dietética alcanzó hasta 724
μg/día (94).
Sin embargo, se registraron episodios de intoxicación humana por selenio en
Estados Unidos como resultado de una formulación errónea en productos. En 1984,
se identificaron 13 personas que consumieron en un “alimento saludable” un
suplemento que superó en 182 veces la cantidad de selenio declarada en la etiqueta
(95), con una cantidad total de selenio consumida por estas personas, estimada entre
27 mg y 2 387 mg. Los signos y síntomas de intoxicación incluyen náuseas, diarrea,
irritabilidad, fatiga, neuropatía periférica, pérdida de cabello y alteraciones en las
uñas. En el 2008, se le encargó a la US Food and Drug Administration que
diagnosticara la naturaleza de más de 40 casos de reacciones adversas a un
suplemento de comida sana, con síntomas que incluían pérdida de cabello, calambres
musculares, diarrea, dolor en las articulaciones, uñas deformadas y fatiga.
Finalmente, se encontró que cada porción del producto contenía hasta 700 veces más
que las RDA de selenio establecidas en Estados Unidos (96).
465
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Del mismo modo, en el 2009, 21 caballos de polo murieron debido a inyecciones
de suplementos administradas sólo unas horas antes del rápido inicio de la
hemorragia masiva en los pulmones. Se suponía en la industria, que los suplementos,
que contenían selenio, vitamina B12, potasio y magnesio, ayudaban a la recuperación
de los músculos después de un ejercicio extenuante. Sin embargo, los suplementos se
formularon mal (tal vez por confundir μg con mg), provocando concentraciones
sanguíneas de selenio de 10 a 15 veces más altas y concentraciones en el hígado 15 a
20 veces superiores a la normal (97).
Nivel de ingestión superior tolerable (UL)
Como parte de las DRI, el Institute of Medicine estableció un nivel superior de
ingestión tolerable (UL), que se define como “el mayor nivel de ingesta diaria de
nutrimentos que es probable que no representen ningún riesgo de efectos adversos
para la salud en casi todos los individuos” (7). Para el selenio, el UL adulto se basa en
la fragilidad y pérdida de cabello y uñas en cuanto a los criterios de valoración
toxicológicos críticos. Para el cálculo de UL, el comité utiliza un conjunto de datos
proporcionado por cinco personas chinas que se habían recuperado en 1992 de un
episodio anterior de intoxicación por selenio en 1986. Durante la fase de seleniosis,
estas personas estaban consumiendo entre 913 μg/día y 1 907 μg/día de selenio
(calculado a partir de las correspondientes concentraciones de selenio en la sangre).
Seis años más tarde, durante la fase de recuperación, la ingesta media de selenio de
las mismas personas fue de 800 μg/día. Los investigadores chinos sugirieron que esta
última ingesta representa un nivel no observado de efecto adverso (NOAEL) y, de
hecho, se utilizó 800 μg/día para calcular el UL de acuerdo con la siguiente fórmula:
UL 5 NOAEL/UF
donde UF es un factor de incertidumbre que abarca todas las incertidumbres

relevantes asociadas con la extrapolación de los datos observados establecidos para la
población en general. Para proteger a las personas sensibles, se utilizó un UF de 2
para calcular UL:
UL 5 800/2 5 400 μg/día
Además, el comité del Institute of Medicine calculó UL para infantes, niños y

adolescentes. Se identificó un NOAEL de 7 μg/kg sobre la base de la falta de efectos
adversos en los infantes que consumen leche materna que contiene 60 μ/l. El
consumo de 0,78 l/día de dicha leche proporcionaría un promedio de 47 μg/día para
un infante de 7 kg o 7 μg/kg/día. A continuación, se utilizó el valor de 7 μg/kg/día
para calcular los UL para todos los grupos de edad hasta la adolescencia, ajustado de
acuerdo con el peso corporal. Debido a que no se publicaron informes de
teratogenicidad o seleniosis en los infantes nacidos de madres con ingestas altas, pero
no tóxicas, de selenio, para las mujeres embarazadas y en período de lactancia se
mantuvieron los mismos UL que para las mujeres no embarazadas y que no
amamantan.
La actual escasez de buenos biomarcadores para altas concentraciones de selenio y
466
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la cuestión no resuelta de los efectos benéficos del aporte de suplementos de selenio
supernutricional, hacen hincapié en la necesidad de mayor investigación para
identificar biomarcadores de alto estado de selenio. Los biomarcadores moleculares,
aún por identificar y los biomarcadores bioquímicos tienen el potencial de
proporcionar una valoración individualizada del estado de selenio y tal vez, incluso,
de discriminar entre las personas que se beneficiarán y las que sufrirán efectos
adversos por la administración de suplementos de selenio supernutricional (91).
GENÉTICA VINCULADA AL SELENIO Y LA ENFERMEDAD

HUMANA
Con la investigación de las selenoproteínas, existe la posibilidad de que se detecten

las causas genéticas de la insuficiencia de selenio en los seres humanos, como las
mutaciones en el gen Sepp1 (26), que podrían ser tratadas administrando cantidades
de selenio supernutricional, similar a los actuales estudios en roedores. Es probable
que también se identifiquen los errores innatos en otros genes de la selenoproteína,
como miopatías relacionadas con SEPN1 (53) o en los genes importantes en el meta-
bolismo de selenio. Además, la investigación de polimorfismos de nucleótido único
(SNP) de los genes de la selenoproteína está encontrando que los SNP de la
selenoproteína pueden provocar diferencias en los biomarcadores de dicha proteína y
que se relacionan con las diferencias en el riesgo de cáncer (98-100). Es probable que
estudios similares en el futuro amplíen nuestro conocimiento de la interacción de la
genética y el estado de selenio e identifiquen opciones, dietéticas y cualquier otra,
para el tratamiento de las enfermedades humanas relacionadas.
467
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15 MANGANESO1
ALAN L. BUCHMAN
HISTORIA, QUÍMICA Y BIOQUÍMICA

Enzimas relacionadas
Nutrición parenteral
ABSORCIÓN, TRANSPORTE Y EXCRECIÓN
MÉTODOS ANALÍTICOS
INSUFICIENCIA
Insuficiencia humana
Animales de experimentación
TOXICIDAD
Nivel de ingesta superior tolerable
1Abreviaturas: AI, ingesta adecuada; Ca, calcio; Mn, manganeso; MRI, resonancia magnética por imagen;
NP, nutrición parenteral; SOD, dismutasa de superóxido; UL, nivel de ingesta superior tolerable.
HISTORIA, QUÍMICA Y BIOQUÍMICA
El manganeso (Mn) fue aislado por primera vez como un metal libre en 1774 después
de la reducción de su dióxido con carbono. Si bien se lo encontró por primera vez
como un constituyente de los tejidos animales en 1913, la descripción de un estado de
insuficiencia (en animales) no se realizó sino hasta 1931 (1-3). El manganeso es un
metal duro y quebradizo. Su estado de oxidación oscila entre –3 y +7, aunque la
valencia más estable es +2 y el más abundante es 4+. El Mn2+, la única forma que
absorben los seres humanos, se oxida en Mn3+, el estado oxidativo, después de un
tiempo en el plasma. El cuerpo humano contiene aproximadamente de 10 mg a 20 mg
de manganeso, con un 25 % a 40 % presente en los huesos y 5 mg a 8 mg que se
recambian todos los días. La vida media biológica del manganeso oscila entre 12 a 40
días aproximadamente (4).
Enzimas relacionadas
El manganeso es fundamental como cofactor para las metaloenzimas dismutasa de
superóxido (SOD), oxidasa de xantina, arginasa, transferasa de galactosilo y
carboxilasa de piruvato (5). Funciona como un componente de estas metaloenzimas o
como un activador enzimático. La actividad de SOD disminuye en animales con
insuficiencia de manganeso (6). La SOD protege a la célula contra los procesos
antioxidantes, incluso los daños asociados con la radiación, productos químicos y luz
ultravioleta.
El manganeso de unión a la arginasa tiene una gran importancia en el metabolismo
del nitrógeno a través del ciclo de la ornitina (7). Hidroliza la arginina-L en urea y
ornitina-L. Una disminución de la arginasa produce un aumento de amoníaco
468
ERRNVPHGLFRVRUJ
plasmático en ratas (8). La carboxilasa de piruvato está involucrada en la
gluconeogenia pero su actividad parece estar muy poco afectada por la insuficiencia
de manganeso, excepto en los recién nacidos (6, 9). El manganeso también activa
numerosas enzimas que incluyen varias descarboxilasas, sintetasa de glutamina,
hidrolasas, cinasas y transferasas como la transferasa de gluco-silo; esta última está
implicada en la biosíntesis de polisacáridos (10). La actividad reducida de la
transferasa de galactosilo puede ser responsable de los defectos del tejido conjuntivo
observados en los animales con insuficiencia de manganeso (11). La activación de
estas enzimas es probable que involucre al manganeso de unión a la proteína que
induce un cambio conformacional o de unión a un sustrato tal como el trifosfato de
adenosina (ATP). El manganeso no es primordial para la mayoría de estos sistemas
de enzimas, que también pueden ser activados por otros metales, a excepción de la
transferasa de glucosilo. Por lo tanto, la insuficiencia de manganeso puede generar la
formación de cartílago defectuoso en los animales, al menos en los que no son
primates.
El manganeso dietético se encuentra principalmente en los cereales integrales,

legumbres, frutos secos, café y té. Un estudio de 1982 sobre 10 000 hogares franceses
encontró que la ingesta media diaria de manganeso fue de 2 mg/día sobre la base de
una compra de alimentos destinados a un total de 2 000 kcal/día (8 360 kJ/día) (12).
Otras encuestas alimentarias en Estados Unidos, Canadá y Nueva Zelanda han
demostrado que la ingesta oscila entre 2,0 mg y 4,7 mg/día, teniendo los vegetarianos
una ingesta significativamente mayor (13). La ingesta diaria de alimentos oscila entre
2 mg y 6 mg/día y hasta 11 mg/día en dietas vegetarianas (13).
Las fórmulas nutricionales adultas consumidas por vía oral tienen un rango de
contenido de manganeso entre 0,7 mg y 1,2 mg/237 ml (14, 15). La concentración
real puede diferir de la que se muestra en la etiqueta de la fórmula (16). En un estudio
de 116 muestras de leche de 24 mujeres que amamantaban en Champaign-Urbana,
Illinois, se encontró que la concentración de manganeso oscila entre 1,9 μg/l y 27,5
μg/l (0,03 μmol/l y 0,50 μmol/l), con un valor medio de 4,9 μg/l 6 3,9 μg/l (0,09
μmol/l 6 0,07 μmol/l); los infantes consumían aproximadamente el 0,4 μg/kg/día (17).
La fórmula infantil basada en producto bovino contiene de 30 μg/l a 75 μg/l (de 0,54
μmol/l a 1,35 μmol/l) y la fórmula basada en soja contiene aproximadamente de 100
μg/l a 300 μg/l de manganeso (1,8 a 5,4 μmol/l) (18). La leche de vaca contiene una
cantidad de manganeso significativamente mayor que la leche humana (19). Para los
adultos, la mayoría de los estudios han demostrado que una ingesta de 2 mg a 5
mg/día es suficiente para permanecer en equilibrio positivo de manganeso, si bien la
variación individual es importante. Por ejemplo, los hombres absorben menos
manganeso pero lo conservan por más tiempo las mujeres (20).
Las ingestiones dietéticas de referencia del Food and Nutrition Board, Institute of
Medicine para manganeso se muestran en la tabla 15-1. A partir de la lista de
criterios, es evidente que ninguno de los valores se basa en datos bioquímicos
cuantitativos. Como no se disponía de datos suficientes para formular una ingesta
469
ERRNVPHGLFRVRUJ
diaria recomendada, se indica el valor de ingesta adecuada (AI) de manganeso. Para
los infantes, la AI refleja la ingesta media de manganeso de la leche materna. Para los
adultos, la AI se estableció sobre la base de ingestiones medias informadas en
EE.UU. por el Food and Drug Administration Total Diet Study. Si bien no existe
ninguna necesidad documentada para el aporte de suplementos dietéticos de
manganeso, la absorción de los suplementos de éste es sustancialmente mayor en el
estado de ayuno (15). El nivel de ingesta superior tolerable (UL) se describe más
adelante en este capítulo. La toxicidad a partir de la ingesta alimentaria habitual es
inusual, dado que sólo se absorbe aproximadamente el 5 % del manganeso en la dieta
(16, 17).
Para los pacientes que requieren nutrición parenteral (NP), la American Society for
Parenteral and Enteral Nutrition recomienda de 0,06 mg a 0,10 mg/día en adultos y
de 0,001 mg a 0,150 mg/kg para los niños, según la edad (18). La contaminación en
componentes de NP es baja (> 3 μg a 20 μg/día); por lo tanto, casi todo el manganeso
en la NP deriva de la adición de un complejo mineral ultratraza (19-24). No obstante,
en el extremo inferior de los requerimientos probables, tal contaminación podría
suministrar hasta una tercera parte de las necesidades diarias. Los datos sobre
diversas concentraciones de manganeso en los pacientes que recibieron NP
prolongada indicaron que las concentraciones en sangre se podrían mantener en
niveles adecuados de 60 μg a120 μg/día (1,5 μg a 3,0 μg/kg) (25). Sin embargo, la
insuficiencia en el ser humano, incluso en ausencia de suplementos de manganeso, no
ha sido descrita con claridad en los pacientes que recibieron NP y la suplementación
puede no ser necesaria. La suplementación de manganeso debe cesar en presencia de
obstrucción biliar o ictericia colestásica, debido a la disminución de la excreción de
manganeso con la posterior acumulación en los tejidos (v. análisis de la toxicidad más
adelante).
470
ERRNVPHGLFRVRUJ
La adición de grandes dosis de manganeso (de cuatro a ocho veces la AI) conduce a
una disminución en la absorción de hierro en aproximadamente una tercera parte
(26). La administración de suplementos de manganeso origina una disminución en la
absorción de hierro en los animales carentes de hierro, aunque este efecto no se ha
demostrado en los seres humanos (27). Los investigadores también han planteado que
la absorción de manganeso mejora en la suficiencia de hierro y se reduce en la
insuficiencia. (28). Por lo tanto, es probable que el manganeso sea reconocido por el
mecanismo de transporte intestinal de hierro y los factores que regulan la absorción
de este metal también pueden, entonces, regular la absorción de manganeso. No se
conoce otra situación donde la ingesta de manganeso tenga algún efecto sobre la
absorción de otros nutrimentos, metales o fármacos. Se ha demostrado que la adición
de calcio (Ca) a la leche humana y el aumento de fitato dietético reducen la absorción
de manganeso (29, 30).
Debido a la excreción biliar (31), los estudios de equilibrio no son particularmente
útiles en la determinación de las necesidades diarias. Por lo tanto, la mayoría de las
estimaciones de la absorción se basan en la retención corporal después de 10 a 30
días de uso de 54manganeso.
El manganeso dietético se absorbe por un mecanismo de difusión y un mecanismo de

transporte que se saturan con rapidez (32, 33). Se absorbe alrededor del 6 % al 16 %
del manganeso en la dieta (promedio, 9 %), con una retención de vida media de 8 a
33 días (19, 34, 35). Mena (36) encontró que la retención fue del 15,4 % en neonatos
prematuros a los 10 días pero sólo del 8,0 % en infantes nacidos a término y del 1,0
% al 3,0 % en los adultos. La mejor absorción de la leche humana que de la leche
bovina o fórmula a base de soja, puede estar relacionada con la disminución de la
concentración de manganeso o el aumento de la unión de manganeso a la lactoferrina
en la leche humana, el aumento del contenido de calcio en la leche bovina y las
cantidades relativamente grandes de ácido fítico en la fórmula a base de soja (37, 38).
No se conocen otros factores dietéticos que afecten la absorción de manganeso,
incluso el ácido ascórbico.
Los mecanismos homeostáticos controlan la absorción intestinal; se absorben
cantidades más bajas durante los períodos de mayor exposición (39). Sin embargo,
los mecanismos celulares que gobiernan la absorción y el mecanismo que la controla
todavía no son conocidos. La absorción se incrementa en pacientes con
hemocromatosis (34), así como en pacientes con insuficiencia de hierro (36). La
absorción de manganeso se reduce en presencia de una carga grande calcio (40). El
sulfato de manganeso es la sal más soluble y, por lo tanto, es la forma encontrada en
la mayoría de los suplementos nutricionales (41). Después de la absorción en la
circulación portal, el magnesio puede permanecer libre o unido preferiblemente a la
transferrina (42) pero también a la α2-macroglobulina (43,44) y a la albúmina (45) en
menor medida; estas tres proteínas son de rápida captación por el hígado.
471
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Figura 15-1. Varios mecanismos de transporte responsables de la captación de manganeso: 1, transferrina
(Tf)- receptor de transferrina (TfR) mediado; 2, mediado por transportador de metales divalentes1(DMT-1); 3,
mediado por el receptor ionotrópico de ácido glutámico (receptor GLUT); 4, mediado por canales típicamente
considerados como canales iónicos de calcio; 5, mediado por transportadores metálicos divalentes del
transportador de familia de zinc (ZIP/SLC39). V. las referencias 44, 46, 48, 51a 53,56, 57 y 115 para las
publicaciones relacionadas.
Al parecer, el manganeso sérico está unido principal-mente a la transferrina (44) y
a una α2-macroglobulina (46), si bien, al menos la unión a la transferrina, no
resultaría ser esencial para la absorción de manganeso por los tejidos extrahepáticos
(47). La forma divalente del manganeso está estrechamente unida a los eritrocitos. El
mecanismo de transporte y captación por los tejidos extrahepáticos aún no ha sido
claramente dilucidado pero pare-ce implicar una internalización dentro de vesículas
endosomales así como de canales de calcio regulado por voltaje (48). El manganeso
cruza la barrera sangre-cerebro a través de un transporte mediado por portador, si
bien el transportador específico todavía no se ha determinado (49, 50). Algunos
indicios plantean que la proteína transportadora principal es un metal divalente de
transporte-1 (DMT1) (51). Sin embargo, hay datos contradictorios que sostienen lo
472
ERRNVPHGLFRVRUJ
opuesto (52). Crossgrove y Yokel (53) plan-tearon que los canales de calcio operados
por almacenamiento son, en gran parte, responsables del transporte de manganeso a
través de la barrera sangre-cerebro. Con el tiempo, el Mn2+ se oxida a Mn3+ en el
plasma (54, 55), posiblemente a través de la ceruloplasmina (46), que también se une
a la transferrina (46). La transferrina puede ser la porción que se acumula en los
tejidos (55). Cuando el manganeso se oxida, se une más estrechamente a la
transferrina (46). Datos recientes informan un posible papel de los transportadores de
zinc, ZIP8 (SLC39a8) y ZIP14 (SLC39a14) en la captación de manganeso (56, 57)
(v. también el cap. 11: Cinc). Estos procesos de transporte y la posible competencia
de los iones de manganeso con otros iones de metales divalentes y trivalentes, se
ilustran en forma de esquema en la figura 15-1.
La forma trivalente de magnesio se transporta y se une a la transferrina, albúmina y
β (1)-globulina, transmanganina (58). Se capta por el hígado, páncreas y riñones, si
bien no está claro que Mn3+ se almacena en los tejidos, excepto para el hueso, donde
se puede encontrar un 25 % de los aproximadamente 10 mg a 20 mg de manganeso
total del cuerpo (59). Al parecer, los tejidos metabólicamente activos con un elevado
número de mitocondrias, así como de estructuras pigmentadas, tienen mayores
concentraciones de manganeso (6). Los estudios en animales indicaron que el
manganeso se secreta a continuación en la bilis, en contra de un gradiente de
concentración (60).
La excreción se produce principalmente a través de la bilis y, como tal, casi todo el
manganeso se excreta en las heces (31). Los estudios en ratas indicaron que
aproximadamente el 11 % del manganeso inyectado por vía intravenosa que se
excreta en el sistema biliar, se reabsorbe en el intestino, si bien podría existir alguna
variación entre las especies. Sin embargo, sólo un 1 % de una dosis administrada por
vía intravenosa de 54Mn se encontraba presente en la sangre 10 m después de la
inyección (61). Este hallazgo indica la circulación enterohepática del manganeso y
muestra que no todo se elimina necesariamente por el conducto biliar (62). Una
mínima cantidad de manganeso se excreta en la orina y la excreción urinaria no se
correlaciona con la ingesta dietética (58).
La espectrometría de absorción atómica de infrarrojos es el método aceptado para la

cuantificación de manganeso en muestras biológicas, si bien en presencia de bajas
concentraciones, se prefiere un horno de grafito de absorción atómica (31). También
se puede utilizar la espectrometría de masa de fuentes de plasma acoplado
inductivamente, si bien esta técnica es mucho más costosa (19). La concentración
total de sangre refleja la exposición real, en lugar de la toxicidad o insuficiencia
crónica (63). La concentración total normal de sangre es de 4 μg/l a 15 μg/l (de 73
nmol/l a 274 nmol/l) cuando se mide por absorción atómica y se incrementa en la
cirrosis (64). La concentración sérica de manganeso no suele ser de utilidad, dado que
se puede producir una elevada concentración intracerebral en presencia de una
concentración sérica normal. Además, las concentraciones séricas están sujetas a
error, ya que se pueden aproximar a los límites de detección. Porúltimo, aún una leve
473
ERRNVPHGLFRVRUJ
hemólisis de la muestra puede producir el aumento drástico de la concentración de
plasma o de manganeso sérico.
También se puede medir el manganeso en los eritrocitos, ya que estas células
contienen del 60 % al 80 % de manganeso en toda la sangre y son un indicador fiable
de reservas de los tejidos (65). Cuando se obtiene la sangre para el análisis, se debe
considerar la posibilidad de contaminación del manganeso que contienen las agujas
de acero de las jeringas desechables; el valor de error puede ser hasta de un 80 %
(66). Por lo tanto, conviene desechar la muestra inicial que se obtuvo por jeringa
antes de la obtención de sangre para el análisis. EDTA es el anticoagulante preferido
ya que la heparina también puede estar contaminada con manganeso. Dado que la
concentración de manganeso en los eritrocitos es aproximadamente 25 veces mayor
que en el suero, la contaminación tiene un efecto menos importante en la medición de
manganeso en eritrocitos que la medición en suero. También se deben tomar los
recaudos necesarios para evitar agua contaminada con manganeso utilizada para las
diluciones durante el análisis (67). Se recomienda un procedimiento de purificación
de tres pasos, que incluye desionización, doble destilación y re-desionización para
lograr resultados valederos. Además, debido al potencial de contaminación
significativa del polvo, se debería cubrir el aparato analítico.
El manganeso también se puede detectar mediante resonancia magnética de
imágenes (MRI) ya que el átomo de metal tiene electrones desapareados en el nivel
de la órbita 3d (68). El contenido de manganeso en el encéfalo se puede estimar
usando el índice de palo estriado, un cociente de la intensidad de la señal T1 en el
globo pálido y la señal de sustancia blanca frontal (69). Esta técnica se puede utilizar
para ayudar a diferenciar entre la enfermedad de Parkinson y otros trastornos de
movimiento neurológicos.
INSUFICIENCIA
Insuficiencia humana
La insuficiencia de manganeso en el ser humano no ha sido bien documentada. Un
paciente estudiado en una sala metabólica que recibió por accidente 0,34 mg/día de
manganeso durante 17 semanas desarrolló retraso en la coagulación sanguínea,
hipocolesterolemia, pérdida de peso, reducción en el crecimiento del cabello y uñas y
tinte rojizo en la barba (70). Este paciente había sido sometido a una dieta
experimental libre de vitamina K en un intento para inducir la insuficiencia de esta
vitamina. El nivel de manganeso en los alimentos se determinó a partir de tablas de
alimentos creadas antes de 1970, cuando los métodos analíticos no eran tan precisos
como los métodos recientes y el manganeso adicional por contaminación no fue
considerado. Infortunadamente, no se midió el manganeso sanguíneo ni la pérdida de
este mineral. El tiempo de protrombina no respondió a una dosis de 0,5 mg de
vitamina K pero respondió de forma incompleta a una dosis de 10 mg inyectada por
vía intramuscular. Las concentraciones de colesterol se redujeron pero sólo en
alrededor de 20 mg/dl. No se informó si estos hallazgos, con excepción del tiempo de
protrombina, mejoraron tras la reanudación de una dieta normal. Por último, sólo un
paciente en el estudio desarrolló estas características a pesar de las dietas
474
ERRNVPHGLFRVRUJ
experimentales idénticas. Se produjo una mejora de la capacidad de coagulación
cuando se proporcionó una dieta estándar sin ninguna suplementación adicional de
manganeso.
Otro caso de insuficiencia purificada de manganeso describe un neonato que era
totalmente dependiente de NP y que desarrolló irregularidades en la calcificación de
los huesos, así como desmineralización ósea, en presencia de una concentración de
manganeso sérico muy baja (71). Se informó que estas anomalías se corrigieron con
la administración de una cantidad no especificada de suplementación con manganeso
durante un período de 4 meses.
Por último, Friedman y cols. (72) describieron los hallazgos clínicos y de
laboratorio en un grupo de siete estudiantes universitarios de sexo masculino que
fueron alimentados con una dieta purificada con carencia de manganeso, en un
contexto de investigación durante 39 días. La concentración de colesterol sérico
disminuyó, aunque los sujetos habían sido sometidos a una dieta baja en colesterol 3
semanas antes de la valoración inicial, por razones poco claras. La concentración de
colesterol siguió disminuyendo, sin embargo, después de la suplementación de
manganeso durante la fase de repleción del estudio. Cinco de los siete sujetos
desarrollaron dermatitis fugaz, miliaria cristalina, durante el período de agotamiento
que se resolvió después del aporte de suplementos de manganeso. La concentración
de manganeso plasmático, sérico y sanguíneo total no cambió durante el estudio. En
base a las mediciones de pérdida y la retención calculada (difícil de determinar con
precisión debido a la circulación enterohepática del manganeso), los investigadores
estimaron que el requerimiento mínimo de manganeso era de 98,5 μg/d a 1 037,0
μg/d (promedio, 743 μg/d).
Animales de experimentación
En varias especies animales no primates, la insuficiencia de manganeso se ha
relacionado con anomalías esqueléticas (10, 73), ataxia (74), disminución de la
fertilidad (75), degeneración de la córnea (76) y anomalías en el meta-bolismo de
carbohidratos y lípidos, incluso la producción defectuosa de insulina (77) y la
disminución de la concentración de lipoproteínas de alta densidad en suero (78-81).
TOXICIDAD
La toxicidad afecta principalmente al sistema nervioso central y fue descrita por

primera vez en 1837 en mineros chilenos que estuvieron expuestos a polvo que
contenía manganeso y que desarrollaron locura mangánica (locura de manganeso)
(82). Se observó que los trabajadores con exposición ocupacional importante al
manganeso presentaron una fase maníaca inicial, con insomnio, depresión y
alucinaciones, seguidos por anorexia, apatía, artralgias, astenia, cefaleas, irritabilidad,
letargo y debilidad temprana de extremidades inferiores. Eventualmente, se
desarrollaron alteraciones progresivas en la marcha y el equilibrio, así como temblor
y síntomas parecidos al Parkinson (incluso temblores y rigidez), en consonancia con
la deposición de manganeso en los ganglios basales. Los síntomas pueden mejorar
pero sin resolverse totalmente y pueden aún seguir progresando a pesar de la
475
ERRNVPHGLFRVRUJ
eliminación de la exposición al Mn y la mejora de los resultados de los hallazgos de
la MRI (83-85). Recientemente, se planteó la posibilidad de toxicidad de manganeso
en el aire como consecuencia de la liberación de MN2+ en los gases de escape del
tricarbonilo metilciclopentadienilo de manganeso, un aditivo de sustitución de plomo
en la gasolina utilizado para aumentar el octanaje. Este aditivo se utiliza en algunas
partes de Europa y Canadá (86).
El manganeso se deposita principalmente en el globo pálido y el área subtalámica y
también en la cápsula interna y la sustancia blanca. La deposición de manganeso
conduce a un incremento de señal, que se observa en las imágenes ponderadas en T1
de una resonancia magnética del cerebro. Sin embargo, estas lesiones pueden
observarse también en otras enfermedades como cirrosis y neurofibromatosis tipo1,
así como en pacientes con calcificación de los ganglios basales. Al parecer, el
manganeso altera la neurotransmisión dopaminérgica por algún mecanismo
desconocido. Los investigadores han postulado que la unión de manganeso a los
receptores dopaminérgicos conduce a la autooxidación de dopamina con su
agotamiento subsecuente y la formación de radicales libres (87), aunque algunos
datos contradictorios sugirieron que el manganeso puede funcionar como un potente
antioxidante (88). Ello se puede relacionar con la degeneración de las neuronas
minérgicas ácido γ-aminobutí-rico (GABA) dentro del globo pálido (89, 90). La
apoptosis inducida por manganeso también puede contribuir a la toxicidad (91, 92)
pero es poco probable que sea la razón principal ya que la inhibición de marcadores
apoptóticos no impide la citotoxicidad (93).
Se informaron de varios casos de posible toxicidad de manganeso en pacientes que
recibieron NP en sus hogares, si bien no todos los pacientes eran sintomáticos (94-
97). La concentración total en sangre se correlaciona tanto con la intensidad de la
MRI del globo pálido como con el valor de T1 (98). La deposición de manganeso en
el cerebro puede producirse incluso con una dosis diaria de 0,1 mg (24). En algunos
pacientes, el aumento de la intensidad de señal en el globo pálido se disipa después
del retiro del manganeso suplementado (pero no el manganeso presente por
contaminación) de la soluciones de NP, aunque los síntomas similares al Parkinson a
menu-do no logran mejorar en ausencia de tratamiento médico (94, 95). El temblor ha
mejorado en otros pacientes después del retiro de manganeso y de una disminución
de la concentración de manganeso total en sangre (99, 100). El mecanismo
homeostático que controla la absorción de manganeso se vuelve irrelevante cuando
éste se administra por vía intravenosa. A pesar de la falta de pruebas fehacientes de
que la insuficiencia de manganeso se produce en pacientes que requieren NP
prolongada, se ha recomendado la suplementación de soluciones de NP (101). Esta
suplementación se suma al manganeso contenido en los diversos componentes de NP
como un contaminante (102). Sin embargo, se desconoce si la acumulación y
deposición cerebral de manganeso son el resultado directo de su toxicidad o si son
causadas por una disminución en la excreción biliar mediada por NP y por la
enfermedad hepática asociada a la misma (103).
Se han descrito concentraciones significativamente elevadas de manganeso total en
sangre en pacientes con ictericia colestática (95-97). Los investigadores han
postulado que la enfermedad hepática asociada a NP puede, en parte, estar
476
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relacionada con la toxicidad de manganeso. Dado que se reduce la excreción de
manganeso en la enfermedad hepática, en especial la colestasis y que el flujo de bilis
disminuye durante la NP (104), las concentraciones de manganeso elevadas y la
deposición cerebral en estos pacientes son probablemente las secuelas de la
enfermedad hepática en lugar de su causa. La toxicidad del manganeso se analiza más
adelante en el cap. 84: Nutrición parenteral.
La toxicidad por el aumento de la ingesta de manganeso en la dieta no ha sido bien
descrita en seres humanos saludables. No se han observado efectos adversos en
personas que ingirieron un estimado de 13 mg/d a 20 mg/día de manganeso (105-
107), si bien las concentraciones en sangre pueden aumentar significativamente en
asociación con la actividad SOD de los linfocitos dependientes de manganeso (105).
El informe de un solo caso describió un aumento de la concentración total de
manganeso en sangre en un paciente que recibió nutrición enteral cíclica prolongada
con consumo sustancial de té concomitante (108).
La exposición prolongada a niveles más bajos de ingesta elevada de manganeso
puede estar asociada con la toxicidad crónica (109). En este estudio, el sulfa-to de
manganeso (15 mg/kg a 20 mg/kg por semana) se administró por vía intravenosa en
forma de bolo semanal durante un período de aproximadamente 28 semanas a monos
macacos cangrejeros. Las concentraciones de manganeso total en sangre aumentaron
significativamente y fueron similares a las concentraciones de seres humanos con
toxicidad, si bien la dosis administrada fue superior en gran medida a la que los seres
humanos recibirían incluso en la NP. Esta concentración de manganeso fue
acompañada por déficits leves en la memoria de trabajo espacial y déficits más
importantes en la memoria de trabajo no espacial y el rendimiento se asoció con la
concentración de manganeso cerebral de manera inversa. El desempeño de las tareas
mejoró en los animales de control. En los seres humanos, sin embargo, el nivel de
exposición y el período de tiempo requerido para el desarrollo de toxicidad crónica
no están claros. La toxicidad, que se manifiesta por síntomas neurológicos, puede
empeorar aún cuando la exposición tóxica, incluso la asintomática, haya cesado años
antes (110).
Yin y cols. (111) informaron que, en ratones, el exportador de hierro
citoplasmático ferroportina (FPN) puede funcionar para el transporte activo de
manganeso de las células en presencia de toxicidad. Si bien, el mecanismo de
toxicidad del manganeso sigue siendo desconocido, los datos sugieren un papel para
el estrés oxidativo inducido por manganeso (112). El manganeso es transportado por
un uniportador de calcio (CA2+) a las mitocondrias, donde puede acumularse debido a
una depuración lenta y puede inhibir la fosforilación oxidativa (113).
El tratamiento de la toxicidad de manganeso requiere la eliminación de la
exposición y puede requerir tratamiento con un agente quelante tal como la sal de
calcio del ácido etilendiamino tetracético (CaNa2EDTA) con monitorización clínica y
bioquímica cuidadosa (114). Sin embargo, se carece de ensayos controlados de este
tratamiento en seres humanos.
Nivel de ingesta superior tolerable
La Food and Nutrition Board eligió a los siguientes niveles razonables sin efectos
477
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adversos observados de manganeso total de los alimentos, agua y suplementos como
UL: 2 mg/d, 3 mg/d y 6 mg/día para niños en edades de 1 a 3 años, de 4 a 8 años y de
9 a 13 años, respectivamente, 9 mg/día para las edades de 14 a 18 años durante el
embarazo y la lactancia y para los adolescentes y 11 mg/día para los adultos de más
de 19 años de edad y para adultos durante el embarazo y la lactancia. Basado en el
Food and Drug Administration Total Diet Study, la ingesta dietética diaria máxima en
el percentil 95 fue de 6,3 mg (en hombres de 31 a 50 años) (12).
478
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16 ELEMENTOS TRAZA1
CURTIS D. ECKHERT
ARSÉNICO
Perspectiva histórica
Terminología, química, papeles metabólicos, interacciones con otros compuestos e importancia básica
en funciones normales
Fuentes dietéticas
Ingesta diaria recomendada
Sitios de absorción intestinal, transporte sanguíneo y formas intracelulares
Funciones en el metabolismo y biología
Valoración del estado del nutrimento
Causas específicas y manifestaciones de insuficiencia y excesos
BORO
Fuentes dietéticas
Causas específicas y manifestaciones de insuficiencia y exceso
CROMO
Fuentes dietéticas
Valoración del estado de nutrimentos
MOLIBDENO
Fuentes dietéticas
NÍQUEL
Fuentes dietéticas
479
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SÍLICE
Terminología, química, papeles metabólicos interacciones con otros compuestos e importancia básica en
funciones normales
Fuentes dietéticas
VANADIO
Terminología, química, papeles metabólicos interacciones con otros compuestos e importancia básica en
funciones normales
Fuentes dietéticas
1Abreviaturas: AI, ingesta adecuada; As, arsénico; AsO2-, arsenito; ATPasa, trifosfatasa de adenosina; B,
boro; Ca2+, calcio; cADPR, difosfato de adenosina ribosa cíclico; CO2, dióxido de carbono; DARP,
procariotas desasimilatorias reductoras de arseniato; DRI, ingesta dietética de referencia; FAD, dinucleótido
de flavina adenina; FDA, Food and Drug Administration; GTF, factor de tolerancia de glucosa; Mo,
molibdeno; NAD, dinucleótido de nicotinamida y adenina; Ni, níquel; PO3-, fosfito; Si, sílice; TPN, nutrición
parenteral total; UL, nivel de ingesta superior tolerable; V, vanadio.
Los elementos ingeridos en miligramos o en cantidades menores por día, se conocen

como elementos traza (oligoelementos) (1). Los químicos utilizaban originalmente el
término traza para indicar que las concentraciones eran inferiores a los límites
detectables del procedimiento analítico en algunas de sus muestras. El análisis
estadístico no puede usar palabras, por lo que se sustituyó “traza” con un número
estimado, que suele ser el punto medio del límite detectable más bajo y cero.
Los elementos traza entran en la cadena alimentaria desde el suelo, agua y
partículas atmosféricas derivadas de formaciones geológicas erosionadas y
erupciones volcánicas. Dos conceptos son importantes al considerar la esencialidad
de un mineral traza. En primer lugar, la evolución de los sistemas biológicos se
basaban en geoquímica y química acuática, que utilizaban metales y metaloides para
realizar funciones catalizadoras, estructurales y de señalización. En ambientes pobres
en metales tales como el océano, los organismos sobreviven porque muchas de las
funciones se pueden mantener con diferentes metales con radios iónicos y estructuras
electrónicas similares. El segundo concepto es la reactividad química. En los sistemas
vivos, los átomos metálicos reactivos no son “libres”, sino más bien se estabilizan
mediante uniones coordinadas a grupos funcionales de aminoácidos en sitios
catalizadores energéticamente tensos (entáticos) de proteínas o se unen a ligandos
tales como nucleótidos y tetrapirroles (2). En las metaloenzimas, el estado tenso de la
geometría de coordinación de metal almacena la mayor parte de la energía que se
480
ERRNVPHGLFRVRUJ
requiere para alcanzar el estado de transición de alta energía crítica del complejo
enzima-sustrato, por lo que sólo se requieren pequeños cambios geométricos para
producir la energía de activación necesaria para iniciar la catálisis enzimática. Uno de
los sitios de coordinación sobre el átomo de metal está abierto para la unión de
sustrato y, en el estado de relajación, se une a un ligando fácilmente sustituido como
agua (H2O). La reactividad de un metal confinado, de esta manera realiza una función
biológica esencial pero en concentraciones que exceden la capacidad de coordinar o
unirse a átomos de metal, la misma reactividad puede dañar moléculas vecinas. Por lo
tanto, a bajos niveles de ingesta, el beneficio de un elemento mineral traza puede ser
relativo a la disponibilidad de otros elementos pero en el consumo elevado, la
probabilidad de toxicidad se aproxima a la certeza.
Este capítulo trata sobre varios de los elementos traza: arsénico (As), boro (B),
cromo (Cr), molibdeno (Mo), níquel (Ni), sílice (Si) y vanadio (V). Estos elementos
están presentes en los tejidos en concentraciones en el intervalo de microgramos por
kilogramo y se ha informado que pueden alterar algunos procesos biológicos en
algunas especies. Los elementos cromo, molibdeno, níquel y vanadio son metales,
mientras que arsénico, boro y sílice son meta-loides con propiedades tanto de metales
como de no metales. El término esencial tiene dos partes: la esencialidad de la
función biológica y la exigencia de un elemento específico para conseguir esa
función. Boro y molibdeno son los únicos elementos traza analizados en este capítulo,
que son esenciales para las plantas y cuya concentración en los alimentos vegetales se
determina por las concentraciones en el suelo y en el agua local, así como los
mecanismos homeostáticos de la planta. El molibdeno es esencial para la salud
humana y el boro es esencial para los vertebrados inferiores y benéfico para los seres
humanos. El arsénico y el boro son únicos en el sentido que se les ha asignado un
papel importante en el origen de la vida. La evidencia sugiere que los otros elementos
traza son benéficos para la salud en situaciones específicas. Los beneficios de éstos
para los seres humanos tal vez no sean únicos pero pueden lograrse utilizando otros
elementos o moléculas.
ARSÉNICO
El arsénico se ha utilizado como veneno durante miles de años. Los antiguos sirios
utilizaban sales inorgánicas de arsénico como plaguicidas agrícolas (3) y en la
actualidad, arsénicos orgánicos tales como la roxarsona (ácido 4-hidroxi-3-nitrofenil
arsénico), se utilizan para prevenir la coccidiosis en cerdos y mejorar el crecimiento
de las aves de corral. El trióxido de arsénico era un veneno humano muy eficaz
durante la Edad Media, se lo denominaba “polvo de la herencia” (4). Uno de los
curiosos acontecimientos de la historia de Europa involucra el metabolismo de
arsénico. William Morris (1834-1896) era un miembro de la familia propietaria de la
mayor mina de arsénico en Europa. La mina contaminaba la ecología de Devon,
Inglaterra y causó piel picada de viruelas y enfermedad pulmonar en la población
local (5). Para separarse de la mina, William vendió su parte y utilizó los beneficios
para la fabricación de un costoso papel tapiz coloreado con verde del tinte Scheele,
481
ERRNVPHGLFRVRUJ
que contenía arsenito de cobre. Los hongos en la pasta de papel tapiz metilaron la sal
de arsénico en trimetil arsina tóxica. Esta sustancia volátil se elevó a altas
concentraciones en las habitaciones mal ventiladas de aquel tiempo. Se supone que
éste es el origen de las altas concentraciones de arsénico en el cabello del exiliado
Napoleón Bonaparte (6).
Terminología, química, papeles metabólicos interacciones con otros compuestos
e importancia básica en funciones normales
El arsénico está ampliamente distribuido en la naturaleza en asociación con menas de
metales tales como cobre, plomo y oro (3, 7). Es un metaloide que existe en cuatro
estados de oxidación: As (2III), As (0), As (III) y As (V). La forma predominante del
arsénico inorgánico en ambientes acuosos y aeróbicos es el arseniato (As [V] como
H2AsO4-y HAsO42-), mientras que en ambientes anóxicos, predomina el arsenito (As
[III] como H3AsO30 y H2AsO3-). La adsorción de arseniato en la superficie de los
minerales, tales como ferrihidrita y alúmina, limita su movilidad hidrológica. La
forma más común de arsenito (ASO2-) es absorbida con menor fuerza por los
minerales, por lo que su oxianión es más móvil en el agua del medio ambiente (8). No
se ha demostrado que el arsénico sea necesario para las funciones fisiológicas de los
animales o los seres humanos pero se ha informado que las insuficiencias generan
daño miocárdico. Su principal papel en la dieta es el de una toxina que puede inducir
daños en los sistemas nervioso y cardiovascular y aumentar el riesgo de cáncer de
piel, pulmón y vejiga.
Fuentes dietéticas
La ingesta dietética total de arsénico de los alimentos es de aproximadamente 50 μg
por día, de los cuales 10 μg son inorgánicos. Menos de 4 μg/día se deriva del agua
potable (9). Los peces de agua salada contienen la mayor concentración de arsénico
(1 662 ng/g) como arsenobetaína, una forma orgánica no tóxica. Los cereales y
productos de panadería proporcionan aproximadamente 23,5 ng/g y las grasas y
aceites contienen 19 ng/g (10). Los principales contribuyentes de arsénico inorgánico
son el arroz, la harina, las espinacas y el jugo de uva (11). La ingesta de arsénico en
Norteamérica varía desde 0,5 μg/kg a 0,81 μg/kg/día, con un consumo medio de 2,0
μg a 2,9 μg/día y de 1,7 μg a 2,1 μg/día para hombres y mujeres, respectivamente
(12). La concentración en la leche humana oscila entre 0,2 μg/kg a 6 μg/kg de peso
húmedo. El agua potable es la principal fuente de arsénico inorgánico (III) y (V).
El Food and Nutrition Board del Institute of Medicine no ha establecido una ingesta
dietética de referencia (DRI) o un nivel de ingesta superior tolerable (UL) para el
arsénico dietético (tabla 16-1).
Las formas solubles del arsénico ingerido se absorben fácilmente a partir del agua (90
%) y alimentos (del 60 % al 70 %) por el tubo gastrointestinal humano (13, 14).
Arsenoazúcares menos solubles se presentan en los productos vegetales, tales como
482
ERRNVPHGLFRVRUJ
las algas marinas, y se absorben mal (15). La proporción absorbida de arsénico
inhalado varía del 30 % al 34 % (16). El arsénico unido a la piel se libera lentamente
en la circulación (17). El arsénico se elimina de la sangre en los seres humanos,
aunque algún remanente se une a los residuos de cisteína de hemoglobina (18). Se
metila en el hígado usando S-adenosilmetionina como donante de metilo en los
ácidos metilarsínico y dimetilarsínico (19). Los arsénicos que contienen As (III) son
los sustratos preferidos para la metilación catalizada enzimáticamente. El As (V)
inorgánico y orgánico se reduce primero a As (III) por el glutatión u otros tioles y
después se metila y entra en ciclo entre los estados de oxidación de As (V) y As (III)
para formar productos dimetilados,
La enzima de mamífero responsable de catalizar la transferencia del grupo metilo

de la S-adenosil-lmetionina a los arsénicos trivalentes y dimetilados es la S-adenosil-
L-metionina: metiltransferasa de As (III) (19). La eficacia de la metilación en los
seres humanos disminuye cuando las concentraciones son altas (20) y cuando se
excede la capacidad de metilación del hígado, el arsénico inorgánico se acumula en
los tejidos blandos. El tratamiento previo de las células con pequeñas cantidades de
arsénico durante períodos prolongados, aumenta la eficacia de la metilación y por lo
tanto disminuye el riesgo de toxicidad.
La acumulación tisular recibe la influencia de las metiltransferasas y los
polimorfismos de estas enzimas pueden explicar la variabilidad en el riesgo
individual para toxicidad de este metaloide (19). El arsénico se acumula en el hígado,
riñón, músculos, corazón, bazo, páncreas, pulmones y cerebro (21). Tras la
exposición de bajo nivel al arsénico inorgánico, sus metabolitos metilados se excretan
con rapidez en la orina y pequeñas cantidades del metaloide se eliminan en las heces,
sudor, exfoliación de la piel, cabello y uñas (22). Las proporciones relativas de
metabolitos de arsénico urinario son del 40 % al 60 % de ácido dimetilarsínico, del 20
% al 25 % de arsénico inorgánico y del 15 % al 25 % de ácido metilarsínico (23). Un
estudio, en el que una sola inyección intravenosa de As (III) inorgánico trivalente
radiomarcado se administró a voluntarios humanos, mostró que la mayor parte del As
(III) se eliminó por excreción urinaria en un plazo de dos días y una pequeña cantidad
continuó excretándose durante las dos semanas posteriores. Se estima que la vida
media biológica de arsénico en los peces es menos de 20 h y la depuración total se
produce después de 48 h. Las concentraciones en sangre al parecer son normales
mientras que las urinarias se mantienen elevadas.
483
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las bacterias aisladas de barro tomadas del lago Mono, California pudieron crecer
utilizando AsO3- en lugar de fosfito (PO3-). Este hallazgo sugiere que los organismos
que utilizaron AsO3- en lugar de PO3- fueron importantes en el origen de la vida en la
Tierra y podrían existir en otros planetas (24).
Un grupo de bacterias llamadas procariotas desasimilatorias reductoras de
arseniato (DARP) utilizan el As (V) como un nutrimento (7). Estas bacterias se
producen en ambientes anóxicos, en los tubos gastrointestinales de los animales y en
los sedimentos del subsuelo acuífero de Bangladesh (7, 25). Las DARP utilizan
arsénico en la respiración mediante la unión de la oxidación del lactato a la reducción
de As (V) a As (III). No se han descubierto funciones biológicas únicas para el
arsénico en los vertebrados.
No existen métodos disponibles para valorar el estado nutricional pero las
484
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concentraciones sanguíneas de arsénico se ven afectadas por el estado del folato. La
metilación del arsénico inorgánico ingerido en ácidos monometilarsínico y
dimetilarsínico, requiere el metabolismo de un carbono dependiente de folato y
facilita la eliminación de arsénico urinario. Gamble y cols. (26) utilizaron
suplementos de ácido fólico (400 μg/día) para reducir las concentraciones de arsénico
sanguíneo total de una preintervención media de 6 SE de 9,86 μg/l 6 0,62 μg/l a 8,20
μg/l 6 0,50 μg/l después de la intervención con ácido fólico (p < 0,0001). Se produjo
una disminución no significativa de 9,59 μg/l 6 0,63 μg/l a 9,14 μg/l 6 0,61 μg/l en las
personas que recibían placebo (p = 0,10) (26).
Dabeka (10) informó síntomas relacionados con la baja ingesta de arsénico dietético
en cabras, cerdos miniatura (minipigs) y ratas. Se observó lesión miocárdica en
cabras lactantes con evidencia de daño de la membrana mitocondrial. Otras
manifestaciones incluyen la reducción del crecimiento, la disminución de la fertilidad
y el aumento de la mortalidad perinatal. Los síntomas de insuficiencia dependen de la
capacidad de metilación disponible (25).
La toxicidad del arsénico se basa en la capacidad del As (III) para reaccionar con
los grupos sulfhidrilo en las proteínas, lo que conduce a la inactivación de enzimas
(27). Las mitocondrias son los objetivos celulares primarios de As (III) y están donde
éste se acumula, desacopla la fosforilación oxidativa y reduce la síntesis del trifosfato
de adenosina (ATP). El arsénico también es un cocarcinógeno con radiación
ultravioleta (20). El mecanismo subyacente puede ser la inhibición de la reparación
del ADN por AsO2- tras el daño ultravioleta (28). La metilación de arsénico compite
por la S-adenosilmetionina y conduce a la hipometilación de ADN y daño potencial
(29). La intoxicación aguda de arsénico provoca un síndrome de parálisis aguda que
se caracteriza por el colapso cardiovascular y pérdida de la función cerebral
producida por la necrosis de la materia blanca y gris secundaria a la vasodilatación
(30, 31). Los síntomas de la toxicidad de arsénico son dependientes de la dosis e
incluyen encefalopatía, síntomas gastrointestinales, pigmentación de la piel y
dermatitis, enfermedad vascular periférica y neuropatía, genotoxicidad y cáncer. La
ingesta aguda de 1 mg/kg/día de arsénico inorgánico causa anemia y hepatotoxicidad.
La ingesta de 10 mg/kg/día o más puede producir encefalopatía y trastornos
gastrointestinales. Ingestiones prolongadas de 10 μg/kg/día en el agua potable puede
producir arsenicismo. Esta es una enfermedad vascular periférica oclusiva,
comúnmente conocida como enfermedad del pie negro en la que, en casos extremos,
los pies se vuelven negros y desarrollan gangrena. La concentración máxima de
contaminante (MCL) de la Environmental Protection Agency en EE.UU para el
arsénico en el agua potable, es de 10 μg/l (16).
La ingesta prolongada de bajas concentraciones de arsénico inorgánico se produce
a través de una extensa región del sur de Asia y aumenta el riesgo de cánceres de piel,
vejiga y pulmón (32). La intoxicación de arsénico es un problema en Bangladesh y
Bengala Occidental, India, en una escala nunca antes encontrada en una sustancia
tóxica, natural o sintética (33,34). El problema es una consecuencia de los intentos
para satisfacer la demanda de agua para la gran población. En la década de 1970,
United Nations Children Fund (UNICEF) y otros organismos internacionales de
485
ERRNVPHGLFRVRUJ
socorro perforaron de 6 a 10 millones de pozos de agua potable de poca profundidad
para evitar las aguas superficiales en contacto con aguas residuales contaminadas con
cólera. Los sedimentos de la zona contenían arsénico adsorbido en la superficie de
óxidos de hierro. Para 1998, el 61 % de los pozos poco profundos se encontraba
contaminado con arsénico, exponiendo así a millones de personas a concentraciones
altas, con 200 000 casos notificados de arsenicosis. La liberación de arsénico de los
minerales pudo haber sido iniciada por la reducción de la capa de óxido de hierro en
los granos de arena del sedimento por DARP, carbono inorgánico de turba y metano
(34).
BORO
El boro fue identificado como un nutrimento esencial para las plantas en 1923 (35)
pero se tardó 73 años en descubrir que los ésteres de borato son necesarios para
mantener estable la estructura de soporte de la pared celular bajo las enormes
presiones requeridas para el alargamiento de las células (36). El boro también es
necesario para la floración y formación de la semilla y se añade a los fertilizantes
pero las insuficiencias siguen siendo una causa importante de pérdida de cosechas en
todo el mundo. Los hongos sintetizan antibióticos que contienen un solo átomo de
boro en su estructura y las bacterias sintetizan y liberan al autoinductor AI-2, una
molécula de detección de quórum con un solo átomo de boro (37).
En la búsqueda de la función del boro, Hunt y Nielsen (38) emplearon un modelo
de estrés de nutrimentos. Estos investigadores mostraron que el boro era benéfico
para el desarrollo óseo en las aves y mamíferos estresados con una insuficiencia
combinada de boro, calcio (Ca2+), vita-mina D o magnesio. Penland (39) postuló que
el cambio más importante en los seres humanos sometidos a 62 días de privación de
boro fue un déficit en la función cerebral ejecutiva. Eckhert (40) determinó que el
boro es necesario incluso en ausencia de estrés, mostrando que el crecimiento
embrionario de la trucha arco iris (Oncorhynchus mykiss) aumentó de una manera
dependiente de la dosis con el aumento de ácido bórico. Se obtuvo evidencia
adicional de su esencialidad en los vertebrados, en un estudio que muestra que la
insuficiencia de boro interrumpe la división de cigotos de pez cebra. Los cigotos
carentes de boro no pudieron lograr la división adecuada en dos células y, a partir de
esas dos, a la etapa de cuatro células y esta situación se pudo revertir con la
administración de ácido bórico (41). Estas observaciones fueron reforzadas con
estudios que demuestran que el boro también fue necesario para la morfogenia de
embriones de rana (Xenopus) (42). El síntoma principal de la insuficiencia de boro en
el pez cebra adulto fue la degeneración retiniana, un dato que refuerza la observación
de Penland sobre la importancia del boro en el sistema nervioso (43).
Terminología, química, papeles metabólicos interacciones con otros compuestos
El boro se formó junto con hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno durante la
nucleosíntesis de elementos de poco peso después del Big Bang (44). Los boratos de
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los meteoritos pudieron estabilizar el gliceraldehído, permitiendo así que se
combinara con enediolato y estabilizara ribosa en el medio ambiente interestelar (45).
Este papel postulado, en la transición entre la química interestelar y el mundo del
ARN, ha ubicado al boro en un lugar central en el origen de la vida.
El boro, de número atómico 5, tiene un peso atómico de 10,81 y existe como una
mezcla de isótopos estables 10B y 11B con una abundancia en el medio natural del
19,8 % y el 80,2 %, respectivamente. Las principales formas geológicas de borato
incluyen las siguientes: tinkal (bórax), Na2B4O7.10H2O; kernita (bórax
pentahidratado), Na2[B4O5(OH)4].2H2O; colemanita, Ca[B3O4(OH)3]. H2O y ulexita,
NaCa[B5O6(OH)6].5H2O (44). El boro es un metaloide con una estructura electrónica
de 1s22s2p y un estado de oxidación 13. La química del boro en la naturaleza está
dominada por su afinidad con el oxígeno (46). Tres (trigonal) uniones covalentes con
oxígeno forman ácido bórico y cuatro (tetraédrico) boratos. El boro tiene una fuerte
tendencia a formar una cuarta unión para completar el octeto de electrones de
valencia en las moléculas tales como haluros. Las formas solubles de boro incluyen
ácido bórico B (OH)3 y el anión monovalente B (OH)42, con la forma predominante
dependiente del pH del solvente. El ácido bórico es un ácido de Lewis débil con un
logaritmo negativo de la constante de equilibrio de ionización (pKa) de 9,2. Las
estructuras de los minerales de borato contienen unidades BO3 trigonal o BO4
tetraédricas que forman grandes aniones B-oxígeno. El ácido bórico es la principal
forma de boro en líquidos fisiológicos en concentraciones con rangos informados de
2 μm a 100 μm de boro pero suelen encontrarse entre 2 μm y 10 μm. El ácido bórico
y el borato forman complejos con grupos cis- diol en los azúcares apiosa de cinco
carbonos en las plantas y la ribosa en animales. Se ha demostrado que las
concentraciones fisiológicas de ácido bórico modulan la liberación de reservas de
Ca21 reticular endoplasmático, uno de los principales procesos por los cuales las
células controlan los eventos intracelulares en respuesta a los cambios en el medio
ambiente. En concentraciones milimolares, el ácido bórico inhibe las proteasas de
serina, incluso el antígeno sérico prostático (8).
Fuentes dietéticas
Todos los alimentos elaborados a partir de plantas y sus derivados contienen boro
como un componente estructural esencial de las membranas celulares; las semillas,
frutos secos y verduras contienen una concentración más alta que las frutas y granos.
Además, el contenido de boro de los alimentos refleja el suelo local y las condiciones
del agua en las que se cultivaron (46). Los principales alimentos que aportan boro son
los relacionados con la dieta mediterránea e incluyen manzanas, aguacates,
legumbres, dátiles, ciruelas pasas, nueces, vino, panes integrales, salsas de tomate y
papas (47,48).
Dado que las dietas de los países industrializados contienen diversos productos de
las plantas, aquellos que aportan boro suelen representar menos del 10 % de la
ingesta total de este nutrimento. En los países en vías de desarrollo, sin embargo, el
consumo de boro se inclina hacia un solo alimento. Por ejemplo, el proveedor
principal en Alemania es el vino (15 %); en Kenia, es el maíz (35 %); en Corea del
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Sur, es el arroz (6 %); en México, son las tortillas (56 %) y en Estados Unidos, es el
café (6 %) (48, 49).
La Food and Nutrition Board no ha establecido una DRI para el boro. Los UL para
diferentes grupos de edad son los siguientes: 3 mgB/día, de 1 a 3 años de edad; 6
mgB/día, 4 a 8 años; 11 mgB/día, 9 a 13 años; 17 mgB/día, de 14 a 18 años y 20
mgB/día para las mujeres embarazadas y lactadoras de más de 19 años de edad y
todos los adultos (11) (v. tabla 16-1).
El ácido bórico y boratos se absorben rápidamente en el tubo gastrointestinal con una
eficacia de más del 90% (11). Los boratos no se absorben a través de la piel pero se
pueden absorber pequeñas cantidades por la inhalación de polvo de las exposiciones
ocupacionales y productos de consumo. La forma principal en la sangre y otros
líquidos corporales es el ácido bórico, que se distribuye a todos los tejidos. Las
concentraciones en esperma de hombres fisiológicamente normales son cuatro veces
más altas que en la sangre en las regiones de bajo boro pero la proporción es menor
en los hombres que viven en regiones de mayor boro (50). Este dato indica que los
transportadores de exportación de borato/ácido bórico están presentes en la próstata o
en las glándulas seminales. Más del 90 % del boro ingerido se elimina como ácido
bórico en la orina de los seres humanos y ratas siguiendo la cinética de primer orden.
La vida media de la depuración renal es de aproximadamente 21 h en los seres
humanos, la reabsorción renal se produce cuando la relación de boro a creatinina es
inferior a 1 (51). Locksley y Sweet (52) realizaron un estudio de toxicidad del ratón
con respuesta a dosis utilizando inyecciones intraperitoneales de bórax. Las
concentraciones tisulares de boro aumentaron proporcionalmente en un rango de 1,8
mgB/kg a 71 mgB/kg. Ku y cols. (53) valorizaron las concentraciones en los tejidos
de ratas machos alimentados con una dieta que contenía 1 575 mgB/kg durante 7
días. Después del hueso, las vesículas seminales acumularon la siguiente
concentración más alta y son un objetivo conocido de exposición a sustancias tóxicas
en ratas.
Se han identificado papeles únicos para el boro en tres procesos biológicos diferentes.
En plantas vasculares, las cadenas de polisacáridos de los más complejos
carbohidratos conocidos, ramnogalacturonano II, proporcionan resistencia para
mantener la estructura de soporte de las células a medida que se expanden en cientos
de veces su longitud durante el crecimiento. Puesto que una tremenda presión
turgente alarga la célula, los ésteres de borato se unen a los dímeros de
ramnogalacturonano II para evitar la rotura (22). Se han identificado varios
transportadores en las plantas que trasladan aniones borato de las raíces a los brotes y
exportan boro cuando las concentraciones llegan a ser excesivas (54). Se ha
identificado un transportador en las células animales pero este hallazgo no fue
confirmado por otros laboratorios (55). La mixobacteria sintetiza antibióticos que
contienen un solo átomo de boro (56-58). Las bacterias gram-positivas y gram-
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negativas sintetizan un autoinductor que contiene un solo átomo de boro y coordina la
expresión de genes entre diferentes especies (59).
Hunt (60-63) postuló que el boro actúa en animales mediante la alteración de la
utilización de energía del sustrato, metabolismo mineral, metabolismo de la vitamina
y actividad de las enzimas, así como por perturbaciones en el sistema inmunitario y
más. Cui, Barranco y Eckhertetal (64-66) utilizaron la epidemiología como
herramienta para la detección de efectos sobre la salud sensibles al boro y
encontraron que la ingesta de los alimentos y el agua subterránea regional se
relacionó de forma inversa con el cáncer de próstata. La plausibilidad de esta
hipótesis ha sido confirmada tanto en cultivos celulares como en modelos animales
(67). Estos investigadores proponen que estos efectos eran secundarios a la capacidad
del boro para modular la vía de señalamiento intercelular dinucleótido de
nicotinamida adenina (NAD+)/CD38/difosfato de adenosina ribosa cíclico (cADPR)
(68). El NAD+ extracelular derivado de la secreción activa de las células o su
necrosis, se une a CD38 en la membrana plasmática de las células vecinas (69). El
CD38 es una enzima multifuncional que convierte NAD+ en cADPR, un mensajero
intracelular. El Ca2+ se libera en el citoplasma, donde se une al receptor rianodina, un
canal Ca2+ que controla la liberación de Ca2+ de las reservas del retículo
endoplasmático en el cito-plasma. La espectrometría de masas mostró ácido bórico
unido a NAD+ y cADPR (70, 71). La obtención de imágenes confocales de Ca2+
identificó que el ácido bórico actúa como un inhibidor competitivo reversible de la
liberación de Ca2+ estimulada por cADPR (72). La capacidad para modular esta
acción estuvo dentro del rango sanguíneo controlado dietéticamente en los seres
humanos saludables y fue dependiente de la dosis. El efecto se produjo en cuestión de
segundos y provocó una caída del 30 % en las concentraciones reticulares
endoplasmáticas de Ca2+. El señalamiento y fosforilación de Ca2+ representan las
principales formas en que las células se adaptan a los cambios en su entorno y la
relación entre Ca2+ y la proliferación celular está bien establecida (73).
Se han informado efectos positivos para la salud de la ingesta de boro en estudios
en seres humanos e incluyen un aumento en la función ejecutiva del cerebro y la
prevención del cáncer. Los sujetos humanos con boro agotado mostraron déficits en
la función ejecutiva del cerebro, con pequeñas alteraciones en el metabolismo de los
esteroides y de los indicadores hematológicos, que fueron revertidos con suplementos
de boro durante un máximo de 65 días (39). El riesgo de cáncer de próstata
disminuyó con el aumento de la ingesta de boro, ya sea de alimentos (64) o del
suministro de agua (65, 66). La plausibilidad biológica de esta asociación
epidemiológica se mostró en los estudios que utilizaron líneas celulares humanas (74,
75), ratones (67) y seres humanos (76). El ácido bórico dietético inhibió el
crecimiento de células tumorales xenógrafas humanas de próstata y la cantidad de
antígenos séricos (antígeno específico de la próstata) en un modelo murino de cáncer
(67). Las hiperplasias son un factor de riesgo importante para el cáncer de próstata.
Urólogos turcos utilizaron ecografías para medir el volumen de la próstata en
hombres de 59 años de edad en promedio, en dos pueblos con diferentes
concentraciones de boro en el suministro de agua. Los hombres que vivían en el
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pueblo de alto boro tenían ingestas de 6,2 mgB/día y próstatas significativamente
menores (p<0,0001) que los hombres que vivían en el pueblo de bajo boro con
ingestas de 0,6 mg a 0,8 mg/día (76). Un estudio epidemiológico no observó ningún
efecto protector del boro sobre el riesgo de cáncer de próstata pero este estudio fue
defectuoso porque puso en común a los hombres de las regiones de bajo y alto boro,
utilizando una base de datos diseñada para comparar las cantidades relativas de los
elementos en los alimentos y no sus cantidades absolutas y estimando las
concentraciones de boro de los alimentos (77).
El efecto protector del boro no se limita al cáncer de próstata. También se informó
que el riesgo de cáncer de pulmón en las mujeres se redujo por el boro de una mane-
ra dependiente de la dosis (78) y la displasia cervical fue menor en las regiones de
alto boro en comparación con las regiones de bajo boro (79). Estudios in vitro
también han demostrado que el ácido bórico reduce la proliferación de cáncer de
mama (80) y células de melanoma (81).
Se demostró en numerosos estudios que el boro altera los huesos en pollos, cerdos
y ratas (82). En los cerdos, los niveles de suplementación de 5 mgB/kg dietético
aumentaron el momento de flexión del hueso en los machos pero no en las hembras
(83). En las ratas machos, la suplementación con boro no cambió la resistencia a la
flexión de la tibia o el fémur pero las concentraciones dietéticas de 200 mg/kg
aumentaron la resistencia vertebral a la fuerza de aplaste (84). Por el contrario, la
suplementación con boro en ratas hembras ovariectomizadas no proporcionó
protección contra la osteopenia ni mejoró la fuerza de las vértebras. Un estudio
epidemiológico de mujeres coreanas de 41 años de edad, en promedio, no observó
una relación significativa entre el consumo de boro (0,9 mg/día) y la densidad ósea
(49).
Existe variabilidad geográfica considerable en la ingesta de boro dietético (47, 85).
Una comparación en las ingestiones dietéticas en Estados Unidos, Alemania, Kenia y
México demostró que Estados Unidos tenía la ingesta más baja y México la más alta
(48). Los principales proveedores y su contribución al total de la ingesta dietética de
boro en Estados Unidos fueron café (6,7 %), leche (5,1 %), manzanas (5,1 %), frijoles
(judías) (4,8 %) y papas (4,8 %) (86). La medición de la excreción de boro en una
recogida de orina de 24 h es el método más objetivo para medir la ingesta (87).
No se ha determinado un nivel adecuado de la ingesta de boro. Cuando se selecciona
la cantidad necesaria para la salud ósea de las mujeres, el informe de Kim y cols. (49)
en las mujeres de Corea sugiere que 0,9 mg/día sería adecuado para ellas. Cuando se
selecciona la salud de la próstata como el punto final de los hombres, el informe de
Muezzinoglu y cols. (76) sugiere que 6 mg/día sería una ingesta adecuada. No existen
informes de toxicidad de boro inducida por la dieta en el ser humano. La toxicidad en
los animales requiere concentraciones en sangre mayores que 1 000 μm, un nivel 20
veces superior al informado en trabajadores de minas de boro en la República Popular
China, que tenían un muy alto consumo de 41 mg/día (50). En las ratas, el efecto
primario de la reproducción es la degeneración del epitelio espermatógeno de los
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testículos que conduce a la alteración de la espermatogenia, la reducción de la
fertilidad y la esterilidad (88).
CROMO
Las ratas alimentadas con una dieta necrogénica desarrollan degeneración del hígado
e intolerancia a la glucosa. Schwarz y Mertz (89) descubrieron que el selenio
dietético protege contra la degeneración del hígado y la into-lerancia a la glucosa
podría ser corregida intubando fracciones crudas de riñón homogeneizado de cerdo o
levadura de cerveza. Estos investigadores denominaron factor de tolerancia a la
glucosa (GTF) al factor desconocido en las fracciones. La actividad de la fracción se
perdía durante el almacenamiento pero podía ser restaurada con ceniza húmeda de
riñón de cerdo. Los investigadores concluyeron que era necesario un elemento traza
como cofactor. Se seleccionaron 43 sales diferentes por su capacidad para mejorar la
tasa de depuración de la glucosa cuando se toma por vía oral (89) e informaron de las
tres preparaciones de sal más activas: una combinación de Cr (II) y (VI), sulfato de
vanadilo y Cr (VI) y cloruro de Cr (III) solo. A partir de esta información, los
investigadores concluyeron que se requería al Cr (III) para la actividad GTF (89).
En1998, Mertz (90) examinó las cuatro principales críticas que otros habían hecho
sobre sus conclusiones y en contra del uso de Cr (III) para tratar la intolerancia a la
glucosa. Estas críticas fueron las siguientes: (a) Cr (VI) es un carcinógeno; (b) la
biodisponibilidad de Cr (III) es muy baja; (c) el Cr (III) no mejora la intolerancia a la
glucosa en todos los organismos y (d) a pesar de un gran esfuerzo, el GTF no se había
caracterizado y diferentes laboratorios no concordaban respecto a su composición o
estructura (90).
Terminología, química, papeles metabólicos, interacciones con otros compuestos
El Cr (número atómico 24, peso molecular 59) se produce en cada estado oxidativo -2
a +16, con Cr (III) y (VI), el más importante en la salud humana. El Cr (III) se
absorbe pobremente (0,4 % al 2,5 %) y el resto se excreta en las heces. Se ha
planteado la hipótesis de que el Cr (III) actúa como un cofactor necesario para la
actividad biológica del factor aislado de Mertz. Mertz nombró el factor GTF pero no
fue capaz de purificarlo. Vincent (91) aisló una sustancia de unión a cromo de bajo
peso molecular de los adipocitos llamada cromodulina. Se propuso que la activación
del receptor de insulina permite que el cromo entre en la célula. Una vez absorbido, el
cromo se une a la apocromodulina y la convierte en holocromodulina, la forma
activa. La holocromodulina se une al receptor de insulina, activando de este modo la
actividad cinasa del receptor y la función fisiológica. Wang y cols. (92) informaron
que varios diferentes compuestos de Cr (III) fueron efectivos en la mejoría de la
fosforilación del receptor de insulina en células intactas pero no fueron efectivos en la
activación de un receptor cinasa de insulina recombinante. Anderson (93) sugirió que
el Cr (III) aumenta la actividad de la insulina, ya sea por la activación de su receptor
o por el aumento del número de copias del receptor.
491
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Fuentes dietéticas
La concentración de cromo en las plantas dietéticas se determina por la tierra y las
condiciones del agua. Las plantas no requieren cromo y contienen menos de 0,2
mg/kg pero bioacumulan metales pesados. Cuando se cultiva en suelos contaminados
por industrias que emiten cromo o cuando el lodo de aguas residuales se utiliza como
un fertilizante, las plantas pueden acumular altas concentraciones (94). Los granos
enteros, cereales y azúcares no refinados contienen las concentraciones más altas y en
menor proporción, las frutas y verduras y la mayoría de las porciones contienen
menos de 1 μg a 2 μg (95). El cromo también entra en los alimentos desde las ollas y
sartenes de acero inoxidable durante la cocción y en el procesamiento de carnes (96).
La Food and Nutrition Board estableció una ingesta adecuada (AI) de cromo (v. tabla
16-1). La AI infantil se calcula a partir de las concentraciones de cromo en la leche.
Se estima que una dieta para adultos contiene 13,4 μg Cr/1 000 kcal. La AI de los
hombres y mujeres se ha fijado en 35 μgg y 25 μg/día, respectivamente. No se ha
establecido un valor de UL para el cromo.
El Cr (III) ingerido se absorbe escasamente (0,4 % al 2,5 %) y el resto se excreta en
las heces. Se informó que en las ratas el 80 % del 51CrCl3 dietético absorbido se une a
la transferrina (97). Muchos celatos de Cr (III) sintético diferentes se han sintetizado
en un intento de aumentar su biodisponibilidad, incluidos los aminoácidos, vita-minas
y ácido picolínico. A pesar de años de trabajo, la forma biológicamente activa de Cr
(III) no se ha identificado. La excreción urinaria de cromo se incrementa por el
ejercicio (98).
El cromo puede aumentar la eficacia de la insulina en el control de la glucosa
sanguínea pero el efecto es pequeño e inconsistente. La elucidación de la función del
cromo a nivel molecular ha demostrado ser una tarea no carente de problemas. Se
propone que el modo de acción involucra un aumento en la actividad del receptor de
la insulina pero la especificidad y el objetivo de Cr (III) siguen siendo desconocidos.
Vincent y Anderson escribieron comentarios sobre el tema (91, 93).
No se conoce ningún indicador del estado de cromo en este momento. El cromo
urinario está relacionado con la ingesta reciente y no es un buen indicador de su
estado (99).
No se han informado casos de insuficiencia de cromo en una población saludable.
Tres pacientes que recibían nutrición parenteral total (NPT), incluso un paciente
durante más de 3 años, mostraron síntomas de alteración en la purificación de
glucosa, ácidos grasos libres elevados, neuropatía periférica y pérdida de peso
492
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inexplicable. La adición de 250 μg de cromo a la solución de TPN corrigió la
resistencia a la glucosa dentro de las dos semanas (11). Anderson (93) revisó 23
estudios con seres humanos diseñados para determinar el efecto de la suplementación
con Cr (III) en la glucosa sanguínea y los lípidos. En 5 ensayos, no se observó ningún
efecto pero el resto mostró una mejoría en la tolerancia a la glucosa y un aumento de
la lipoproteína de alta densidad (93). El US National Institute of Health está llevando
a cabo un estudio aleatorio, doble ciego, en sujetos no obesos, no diabéticos,
resistentes a la insulina. Los sujetos deberán tomar 500 μg de Cr picolinato o placebo
dos veces al día durante 16 semanas, para determinar si este suplemento es eficaz en
la disminución de la resistencia a la insulina y de lípidos en la sangre (100).
El Cr (VI) está bien establecido como un teratógeno, genotoxina y carcinógeno
pero se supuso durante un largo tiempo que la toxicidad de Cr (III) era baja debido a
su escasa biodisponibilidad y reactividad. Vincent (91) examinó la toxicidad de los
suplementos de nutrimentos que contienen Cr (III). La toxicidad de Cr (III) se deriva
de su capacidad para unirse a los ácidos nucleicos en el ADN y a los grupos
sulfhidrilo en las proteínas. El Cr (III) es un hapteno y se une a las proteínas que
desencadenan respuestas inmunitarias que producen reacciones alérgicas (101). Se
han publicado dos informes de casos clínicos de nefritis intersticial crónica atribuidos
a la ingesta de Cr picolinato (11). Cr (III), administrado como cloruro crómico, es
levemente teratógeno para el sistema nervioso de los ratones (102). El Cr (III) no se
ha considerado genotóxico sobre la base de pruebas para las mutaciones,
fragmentación del ADN, síntesis de ADN no programada y ensayos de intercambio
de cromátidas hermanas. Una prueba para la pérdida de genes (eliminación del gen)
mostró que las concentraciones farmacológicas de Cr (III) eran más potentes que el
Cr (VI) para causar eliminación de genes, tanto en ratones como en levaduras (103).
MOLIBDENO
El molibdeno desempeña un papel esencial en el ciclo del nitrógeno a través de su
papel en el cofactor molibdopterina de molibdoenzimas que están involucradas en la
fijación de nitrógeno y en la reductasa de nitrato, una enzima necesaria para la
conversión de nitrato en amoníaco. Se reconoció al molibdeno como esencial para la
actividad xantina oxidasa humana en 1953 y la actividad sulfitooxidasa en el año
1971 (104,105). La esencialidad humana se basa en la observación de los defectos
genéticos que causan una insuficiencia en el cofactor Mo que da lugar a convulsiones
y muerte de los neonatos a los pocos días de nacer (106).
La corteza terrestre contiene aproximadamente 1 mg/kg de molibdeno (107). Los
estados de oxidación fisiológicamente relevantes para el molibdeno son entre +IV y
+VI con potenciales redox de -0,3V (108). En estos estados de oxidación, el
molibdeno tiene una afinidad hacia los ligandos O y S de carga negativa, tales como
el óxido, sulfuro, tiolatos o hidróxido y ligandos de nitrógeno. El molibdeno es un
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elemento esencial para las plantas y se produce en concentraciones que oscilan desde
menos de 0,5 mg/kg a más de 100 mg/kg en la materia seca de la planta (109). La
forma estable hexavalente, molibdato (VI), MoO42-, es muy soluble a pH7 y se
asemeja a la de iones de transporte de azufre, SO42-. El molibdato se agrega en
conjuntos en estados de oxidación inferiores a +VI pero esta acción se suprime en los
sistemas biológicos por la coordinación del átomo de molibdeno a sulfuros ditioleno
en la molibdopterina para formar su cofactor. Este cofactor es idéntico en todas las
especies y actúa como coenzima en las enzimas de molibdeno.
El molibdeno se acumula como el cofactor de molibdopterina en el hígado, riñón,
glándula suprarrenal y hueso en concentraciones que oscilan entre 0,1 mg/g y 1 mg/g
de peso húmedo (110). Un reservorio del complejo de enzima metalpterina libre, el
cofactor molibdeno, está presente en la membrana mitocondrial externa. La
molibdoenzima sulfitooxidasa se encuentra en el espacio intermembrana mitocondrial
y la deshidrogenasa de xantina y la oxidasa de aldehído son enzimas citosólicas
(111).
Fuentes dietéticas
La concentración de molibdeno en los alimentos refleja el nivel del suelo y el agua de
riego donde se cultivaron. Las fuentes ricas son las legumbres, cereales y frutos
secos. Se encuentran bajas cantidades en animales, frutas y verduras (112, 113).
Los datos del Total Diet Study indicaron que la ingesta media de molibdeno en
Estados Unidos es de 76 μg/día para las mujeres y 109 μg/día para los hombres (112).
La AI recomendada para neonatos nacidos a término es de 0,3 μg/(kg/día) (11) pero
existe la preocupación de que el valor debe estar entre 4 μg y 6 μg/(kg/día) para los
infantes prematuros (114). La Food and Nutrition Board utiliza un nivel de efecto
adverso más bajo observado de 0,9 mg/kg/día y el factor de incertidumbre de 30 para
determinar el UL. Los UL para diferentes grupos de edad son los siguientes: 300
μgMo/día, de 1 a 3 años; 600 μg Mo/día, de 4 a 8 años; 1 100 μgMo/día, de 9 a 13
años; 1 700 μgMo/día, de 14 a 18 años y 2 000 μgMo/día para las mujeres
embarazadas y lactadoras de más de 19 años (11).
En su forma hexavalente más estable como molibdato (VI) (MoO42-), el molibdeno es
hidrosoluble y se absorbe de una amplia gama de ingestas. La adición extrínseca de
isótopos estables de molibdeno a las dietas se utilizó para medir la absorción,
retención y excreción (115). El molibdeno se absorbe con rapidez y se excreta del
riñón, con la retención regulada principalmente por excreción urinaria. La absorción
promediaba el 89 % cuando la ingesta diaria de molibdeno varió de 25 μg/día a 122
μg/día y el 93 % cuando la ingesta media varió desde 466 μg/día hasta 1 488 μg/día.
La absorción de molibdeno es inhibida por ingesta elevada de sulfato, posiblemente
porque los aniones de sulfato compiten por las mismas proteínas de transporte (116,
117). La ingesta excesiva de molibdeno produce una insuficiencia de cobre en
rumiantes y no rumiantes que pastan en un pasto contaminado con altas
494
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concentraciones de molibdeno de residuos industriales y mine-ros (118).
Los alimentos marcados de forma intrínseca se produjeron por la incorporación de
97Mo en la soja y la col rizada que se cultivan en sistemas hidropónicos (119, 120).
Se alimentó a doce mujeres con puré de soja y col rizada marcado extrínseca e
intrínsecamente. La media de absorción de 8 días de molibdeno fue el 87 % del
extrínseco, el 86,1 % de la col rizada y el 56,7 % de la soja. La excreción urinaria
media fue el 60,8 % de la dosis absorbida del molibdeno extrínseco, el 56,6 % de la
col rizada y el 63,9 % de la soja.
La función más importante del molibdeno en los sistemas de mamíferos es la
transferencia de oxígeno a un sustrato de dos electrones utilizando compuestos de
transferencia de un electrón, tal como el dinucleótido de flavina y adenina (FAD). El
acoplamiento de electrones y el inter-cambio de óxido transfieren un átomo de
oxígeno desde el centro del metal al sustrato.
LMoVIO2 1 X ⇔ LMoIVO 1 XO
donde L es un ligando.
Tres hidroxilasas de mamíferos son molibdoenzimas. Estas incluyen la enzima
mitocondrial sulfitooxidasa, que cataliza la oxidación de sulfito en sulfato en el
metabolismo del azufre desde metionina y cisteína y dos enzimas que hidroxilan los
sustratos heterocíclicos que incluyen purinas y piridinas, oxidasa de xantina y oxidasa
de aldehído. La oxidasa de xantina cataliza la conversión de la xantina y sus
derivados, tal como la cafeína en ácido úrico y derivados del ácido úrico. La oxidasa
de aldehído es una metaloflavoproteína compuesta por FAD, molibdeno y hierro en
una proporción de 1:1:4. Está involucrada en la formación de cotinina, un metabolito
principal de la nicotina que se produce en la orina de los fumadores de cigarrillos.
Las concentraciones de molibdeno en sangre varían ampliamente en la literatura
(121). Estudios de dilución de isótopos informaron valores plasmáticos de 5 nmol/l
en los sujetos con una ingesta de 22 μg/día, 20 μmol/l en una ingesta de 467 μg/día y
44 μmol/l en una ingesta de 1490 μg/día (122).
El tungsteno, el elemento inmediatamente por debajo del molibdeno en el Grupo 6B
de la tabla periódica, tiene un radio iónico y una estructura electrónica similares y
forma un complejo con la molibdopterina que activa enzimas de molibdeno. El
tungsteno puede inducir insuficiencia de molibdeno, medida por una disminución en
la actividad molibdoenzima pero no se considera que sea significativa para el ganado
o los seres humanos, ya que rara vez se encuentra en el medio ambiente.
La evidencia de la esencialidad del molibdeno se basa en observaciones clínicas
(123). El primero fue un caso de insuficiencia de sulfitooxidasa en un niño con un
error innato del metabolismo. Los síntomas incluían convulsiones, retraso mental y
cristalinos dislocados, con la aparición inusual del aminoácido S-sulfocisteína en el
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plasma y en la orina, así como altas concentraciones urinarias de sulfito, tiosulfato y
taurina. Una autopsia confirmó la insuficiencia de sulfitooxidasa. Desde entonces, se
han identificado cerca de 50 nuevos casos de esta insuficiencia (123). La segunda
observación fue la pérdida de actividad sulfitooxidasa en un paciente con enfermedad
de Crohn que fue sometido a TPN durante 18 meses (124). Los síntomas se
desarrollaron después de 1 año e incluían taquicardia, taquipnea, ceguera nocturna y
coma. La valoración bioquímica mostró un incremento de metionina plasmática,
ácido úrico sérico bajo y concentraciones urinarias reducidas de sulfato, tiosulfato y
ácido úrico. Todos los síntomas fueron eliminados por la adición de 300 μg/día de
molibdato de amonio a la solución de TPN.
No se ha observado insuficiencia de molibdeno en el ser humano y no se han
documentado efectos benéficos de la ingesta de suplementos. Las observaciones de la
insuficiencia de molibdeno se han limitado a defectos genéticos que interfieren con la
capacidad de su cofactor para activar enzimas de molibdeno. La toxicidad de
molibdeno se indujo en ratas y causó insuficiencia renal en concentraciones de 80
mg/kg/día pero no en 40 mg/kg/día (96). En los conejos 5 mg/kg/día indujeron la
pérdida de peso y cambios histopatológicos en los riñones e hígado (125).
NÍQUEL
En 1965 se demostró por primera vez la participación del níquel en el crecimiento de
bacterias (126). Posteriormente, se mostró que la importancia biológica del níquel en
bacterias y plantas se basa en su papel catalizador en cuatro enzimas: ureasa,
hidrogenasa, deshidrogenasa CD y reductasa metil-coenzima M. Entre 1975 y 1978,
se desarrollaron dietas para inducir síntomas de insuficiencia en ratas, pollos, cerdos
y cabras (127-130). Se desconoce la importancia nutricional del níquel en el ser
humano y, en gran medida, permanece sin estudiarse.
El níquel está ubicado en la primer serie de transición de la tabla periódica con
estados de oxidación de -I, 0, II, III, y IV. El estado II es el más importante en los
sistemas biológicos. El níquel se coordina con los aminoácidos histidina, ácido
glutámico y aspartato en centros metálicos de proteínas (108) y se une a histidina y
cisteína en la albúmina y a una macroglobulina llamada niqueloplasmina (131). Las
concentraciones tisulares disminuyen con la edad y son más bajas en los adultos de
90 años que en los niños de 1 año de edad (132).
Fuentes dietéticas
El Total Diet Study of the US Food and Drug Administration (FDA) de 1984 mostró
que el consumo medio de níquel en los infantes y los niños fue de 69 μg/día a 90
μg/día y la mediana de los adolescentes, adultos y adultos mayores fue de 71 μg/día a
97 μg/día, de 74 μg/día a 100 μg/día y de 80 μg/día a 97 μg/día, respectivamente
(112). Los principales alimentos que aportan níquel varían en los diferentes países.
496
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En Estados Unidos, son platos combinados y sopas (del 19 % al 30 %), granos y
productos de granos (del 12 % al 30 %), verduras (del 10 % al 24 %), legumbres (del
3 % al 16 %) y postres (del 4 % al 18 %). En Canadá, son las carnes y aves de corral
(11). Los alimentos con mayor concentración de níquel son las nueces, legumbres y
chocolate (112).
No se ha determinado ni la ingesta adecuada (AI) ni la ingesta diaria recomendada
(RDA) para el níquel. La Food and Nutrition Board utiliza un nivel de efecto adverso
no observado de 5 mg/kg/día, en base a la disminución de la ganancia de peso en
ratas. Un factor de incertidumbre de 300 se obtiene multiplicando las incertidumbres
de 10 por cada extrapolación desde ratas a seres humanos, la variación de persona a
persona y 3 para los posibles efectos tóxicos reproductivos. Los UL de sales de níquel
solubles para niños de 1 a 3 años, de 4 a 8 años y de 9 a13 años fueron de 0,2 mg/día,
0,3 mg/día y 0,6 mg/día, respectivamente. La UL para los adolescentes y todos los
adultos fue de 1,0 mg/día (11).
El níquel dietético tiene escasa absorción, con valores informados del 1 % al 5 %
(132-135). La misma se incrementa con bajo níquel y disponibilidad de hierro. Un
estudio de isótopos estables que empleó 62Ni, informó que se absorbe del 29 % al 40
% del metal (109). Las concentraciones en sangre más altas se produjeron 2 h a 3 h
después de la ingesta oral de sulfato u óxido de níquel (134, 136). La cantidad
retenida varió del 0 % al 11 %. La entrada en las células epiteliales del borde en
cepillo es saturable. El movimiento de níquel de las células epiteliales a la sangre no
está regulado y los iones Ni se mueven en ambas direcciones (134, 137, 138).
No se ha demostrado que el níquel sea esencial para todos los procesos bioquímicos
en el ser humano. Es un componente esencial de las ureasas en habichuelas, bacterias
ruminales y otras varias plantas, algas y hongos. Las ureasas catalizan la degradación
de la urea en dióxido de carbono (CO2) y amoníaco. El níquel también es esencial
para las hidrogenasas en bacterias metanogénicas que catalizan la conversión de
hidrógeno (H2) y CO2 en metano (CH4). Las bacterias metanogénicas y acetogénicas
también requieren níquel en la deshidrogenasa CD, una enzima que convierte el
monóxido de carbono en CO2. Por último, los metanógenos utilizan níquel en la
reductasa metilcoenzima M en el paso final de la formación y liberación de metano
(108, 134).
No hay métodos disponibles para valorar el estado nutricional del níquel y se ha
informado que las concentraciones en orina son más altas en los fumadores (139). Las
concentraciones sanguíneas de níquel en los no fumadores variaron desde 0,01 μg/l
hasta 0,26 μg/l, con una media-na de 0,06 μg/l, en comparación con un rango de 0,01
μg/l a 0,42 μg/l y una mediana de 0,07 μg/l en los fumadores. Las concentraciones en
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orina en los no fumadores variaron desde menos de 0,01 μg/l a 4,6 μg/l, con una
mediana de 0,5 μg/l, y los valores en los fumadores oscilaron desde menos de 0,01
μg/l a 8,2 μg/l, con una mediana de 1,2 μg/l (p<0,05).
El consumo de níquel dietético no tiene efectos benéficos conocidos para la salud en
el ser humano. Nielsen (132) examinó los efectos en la salud de la restricción de
níquel dietético en los animales. Las principales observaciones en cerdos y ratas
privados de níquel fueron retraso de la madurez sexual, mortalidad perinatal, pelaje
áspero y la desorganización del retículo endoplasmático rugoso del hígado.
SÍLICE
En 1972, Carlisle (140) y Schwarz y Milne (141) informaron por primera vez
anomalías en hueso, articulaciones, piel, plumas y pelo en pollos y ratas con
insuficiencia de sílice. Los resultados se volvieron rápidamente polémicos cuando
diferentes laboratorios no pudieron observar cambios similares (142). En estudios en
los que la suplementación de sílice en animales carentes tuvo algún efecto, éste se
observó en la matriz extracelular y en el sitio activo de la formación ósea durante el
crecimiento. Una discusión de la controversia se puede encontrar en una revisión de
Sripanyakorn y cols. (142). Un estudio epidemiológico realizado en el 2004, observó
una asociación positiva entre la ingesta de sílice y la densidad mineral ósea en la
cadera de hombres y mujeres premenopáusicas pero no en mujeres postmenopáusicas
(143). La mejor evidencia de la esencialidad biológica se encuentra en las plantas y
diatomeas. En 1997, se identificó una familia de genes de proteínas de transporte de
sílice en las diatomeas (144).
El sílice es el segundo elemento más abundante en la corteza terrestre. Su química en
el mundo natural está dominada por su afinidad por el oxígeno, la que está
coordinada tetraédricamente en los minerales (145). En solución acuosa a pH neutro,
toma la forma de ácido monosilícico, Si (OH)4 (146). Forma complejos estables con
el manitol y otros azúcares de hexosa polihidroxialifáticos que contienen dos grupos
hidroxilo en la posición tio. Ello genera la formación de complejos estables de
poliolato que contienen cinco y seis átomos de sílice coordinados. La facilidad de
formación y estabilidad de estos aniones de polisilicato es probable que mejore la
absorción y la acumulación en el tejido (146).
Fuentes dietéticas
En el Total Diet Study de la FDA, los principales proveedores de sílice de la dieta en
EE.UU. eran bebidas (55 %), principalmente cerveza, café y agua, seguidas de los
productos de granos y cereales (14 %) y vegetales (8 %) (147). Las zanahorias,
remolachas y rábanos contienen altas concentraciones de sílice pero su
498
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biodisponibilidad es menor que la de otros vegetales (148).
La Food and Nutrition Board no ha establecido una DRI para el sílice. La ingesta
media de sílice en los hombres y mujeres adultos del Total Diet Study fue de 40
mg/día y 19 mg/día, respectivamente (147). La magnitud de la diferencia entre las
ingestiones de dietas bajas y altas en fibra es de aproximadamente 21 mg/día frente a
46 mg/día (149). No hay evidencia que indique que el sílice en la dieta tenga algún
efecto adverso. El uso de antiácidos que contienen trisilicato de magnesio se ha
asociado con el desarrollo de la urolitiasis que procede de la formación de piedras que
contienen sílice (150).
La captación media de sílice en hombres y mujeres adultos en el Total Diet Study fue
de 40 mg/día y 19 mg/día, respectivamente (94). El sílice en los alimentos se degrada
a la forma monomérica en el tubo gastrointestinal y se absorbe a continuación. Las
concentraciones séricas de sílice llegan a un máximo entre 100 m a 120 m después de
la ingesta (148). El sílice se transporta libremente en la sangre y es posible que lo
haga en una forma polimérica (151). Se mueve en el tejido desde el plasma y se
excreta con facilidad. La excreción de sílice en el ser humano aumenta a medida que
aumenta su ingesta dietética (152).
El sílice representa el 41 % 6 36 % del consumo total, un porcentaje que indica que
para muchos alimentos, el contenido de sílice se puede utilizar como un indicador
aproximado de la absorción de alimentos (148). Sin embargo, este método no se
puede emplear para el sílice de hortalizas de raíz y plátanos, debido a que se absorben
mal (148).
Se ha informado que el sílice aumenta la mineralización ósea pero el mecanismo de
acción sigue siendo desconocido (140, 141, 153). Carlisle (154) sugirió que el sílice
está involucrado con el fósforo en los actos previos a la calcificación y que su efecto
principal es sobre los componentes del tejido conjuntivo pero nunca fue capaz de
dilucidar el proceso biológico. Sin embargo, cuando ella utilizó una microsonda
electrónica para determinar el sitio de sílice, éste se localizó en las áreas de
crecimiento activo del hueso en ratones y ratas en crecimiento (155). La
concentración localizada alcanzó un máximo durante las etapas finales de la
calcificación y luego se disipó. A partir de esta información y de lo que se conoce de
las diatomeas (157, 158), Eckhert (156) postuló que el mecanismo del efecto de sílice
sobre el hueso podría radicar en el amortiguamiento de protones.
Se midieron los valores séricos del sílice de 1 325 sujetos saludables de 18 a 91 años
utilizando la espectrometría de absorción atómica (159). En hombres de 18 a 59 años,
la mediana fue de 9,5 μmol/l y se redujo a 8,5 μmol/l entre los 60 y 74 años. La
concentración media en las mujeres aumentó de 10,00 μmol/l entre 18 y 29 años a
11,10 μmol/l entre 30 y 44 años y se redujo a 9,23 μmol/l entre 45 y 59 años. En los
499
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sujetos de 74 años y mayores, la media fue de 7,70 μmol/l para los hombres y 8,00
μmol/l para las mujeres.
No se han informado insuficiencias de sílice en el ser humano. Los estudios en pollos,
ratas y ratones sugirieron que el sílice puede ser importante para el crecimiento de los
huesos (148). Un estudio epidemiológico encontró una relación positiva entre la
ingesta de sílice y la densidad mineral ósea en hombres y mujeres premenopáusicas
pero no después de la menopausia (143). Se demostró que las inyecciones
intramusculares de monometiltrisilanol en pacientes con osteoporosis, mejoran el
volumen del hueso trabecular y la densidad de la masa ósea del fémur (143). Se
informó que ingestiones excesivas de sílice causaron urolitiasis, una deposición de
cálculos o urolitos que contenían ácido monosilícico en el riñón, vejiga y uretra de los
animales de pastoreo (155). En el ser humano, los efectos adversos se limitan
principalmente a la silicosis, una enfermedad pulmonar que se produce por la
inhalación de partículas de sílice. No hay datos disponibles de respuesta a la dosis
para establecer un UL para el sílice.
VANADIO
En la década de 1970, diferentes laboratorios informaron que el vanadio mejoraba el
crecimiento de pollos, ratas y cabras (160). Sin embargo, los resultados fueron
inconsistentes y Nielsen (161) sugirió que los efectos probable-mente reflejaban
dietas experimentales mal balanceadas que proporcionaron concentraciones de
vanadio 10 a 100 veces mayores que las dietas normales. En 1986 y 1989, Anke
(160) empleó dietas mejor formuladas y comparó cabras suplementadas (2 ng/g en la
dieta) con cabras privadas de vanadio (10 ng/g en la dieta). Las cabras con vanadio
insuficiente mostraron mayores tasas de aborto espontáneo y crías que desarrollaron
convulsiones y sucumbían a la muerte a una tasa del 41 % durante los primeros 3
meses de vida (160). La creatinina sérica y las concentraciones de β-lipoproteínas
eran elevadas y se deprimía la glucosa sérica en estas cabras. Los estudios en ratas
mostraron un aumento del peso del tiroides en animales privados de Va (162). El
vanadio es un posible carcinógeno y no hay evidencia que indique que es esencial
para los seres humanos, si bien las concentraciones farmacológicas generan la acción
de la insulina y reducen la glucosa sanguínea (162, 163).
El vanadio es un metal de transición con seis oxidaciones, de las cuales tres tienen
relevancia biológica: +III, +IV y +V (108). Los alimentos contienen formas de
vanadil [VO21] tetravalente y pentavalente [VO32]. Los compuestos comunes
incluyen pentóxido de vanadio (V5O5), metavanadato de sodio (NaVO3),
ortovanadato de sodio (Na3VO4), sulfato de vanadio (VOSO4) y vanadato de amonio
500
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(NH4VO3). El ion vanadio es un cofactor de la enzima y se ha observado que se
produce en ciertos tunicados (164). Los iones vanadato (V) compiten con los iones
fosfato e inhiben la trifosfatasa de adenosina (ATPasa) de sodio. El ion orto
vanadato, VO43-, se asemeja al ion orto- fosfato, PO43-. A diferencia del ionfosfato,
Va (V) se reduce fácilmente en IV y III con reductores biológicos, tales como el
glutatión (165, 166). Las enzimas dependientes de vanadio incluyen nitrogenasa en
bacterias y yodoperoxidasa y bromoperoxidasa en algas y líquenes (108).
Fuentes dietéticas
Los productos de granos y cereales aportan del 13 % al 30 % del vanadio dietético.
Los organismos marinos, tales como los tunicados y algas marrones y líquenes y
hongos son fuentes ricas en este metal (112). Ochenta y ocho por ciento de los
alimentos valorados en el Total Diet Study de la FDA contenían menos de 2 μg/100 g
de vanadio.
La ingesta dietética de vanadio oscila entre 6 μg/día y 18 μg/día (112). La Food and
Nutrition Board no ha asignado una DRI ni determinado un UL de vanadio.
Menos del 5 % del Va que se ingiere, se absorbe (167, 168). El sulfato de vanadilo y
el metavanadato de sodio se han utilizado como suplementos. El pentóxido de Va
(V2O3) de las exposiciones ocupacionales se reduce de Va (V) a (IV) en el ser
humano y otros animales. La mayoría del vanadio se encuentra en la forma de ion
vanadilo VO2+(IV) en el estómago. La absorción se produce en el duodeno y en el
tubo gastrointestinal superior (169). El anión vanadato (V) se absorbe con una
facilidad de tres a cinco veces mayor que los iones de vanadio (IV). El anión
vanadato (V) entra en las células a través de canales aniónicos no específicos y es
reducido por el glutatión (170, 171).
El vanadio se elimina del plasma con rapidez y se acumula en los riñones, hígado,
testículos, hueso y bazo. El anión vanadio (V) se une a las proteínas de unión a
hierro, lactoferrina, transferrina y ferritina y las concentraciones tisulares aumentan
en ratas alimentadas con dietas suplementadas con vanadio (169). El vanadio tiene
capacidad para atravesar la placenta y se considera una toxina reproductiva. Se
excreta principalmente a través del riñón, con una pequeña cantidad a través de la
bilis. Los tejidos con mayores concentraciones incluyen pulmón, dientes, tiroides y
huesos (169).
No se ha identificado en seres humanos u otros vertebrados un papel funcional para el
vanadio. Los complejos de vanadilo (IV) potencian el efecto de la insulina pero el
mecanismo subyacente sigue siendo desconocido (164). Las dosis orales de sulfato de
vanadio (100 mg/día) mejoraron la sensibilidad a la insulina tanto hepática como del
sistema osteomuscular en sujetos con diabetes mellitus no dependientes de insulina
(DMNID), en parte por la mejora del efecto inhibidor de la insulina sobre la lipólisis
501
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pero no alteraron la sensibilidad a la insulina en sujetos no diabéticos (172). El
análisis cristalográfico mostró que el vanadio como VO43- se puede incorporar en la
matriz ósea, sustituyendo así PO43- (173). Los aniones vanadato (V) inhiben las
enzimas dependientes de fosfato y la hidrólisis de la ATPasa de Na+/potasio (K+). Sin
embargo, las ratas alimentadas con una dieta baja en pentóxido de vanadio, de 1,8
mg/kg a 18 mg/kg de peso corporal, tuvieron mayor actividad de la fosfatasa alcalina
y contenido de ADN en la diáfisis femoral, un hallazgo que indica que era benéfica
pero las dietas que contenían 27 mg/kg de peso corporal eran inhibidoras (174). Por
lo tanto, el intervalo entre benéfico y tóxico al pare-cer es extremadamente pequeño.
En el cultivo de células del pez dorado (Sparus aura-ta L.) in vitro en el modelo de
desarrollo del esqueleto en vertebrados, 7,5 μm de vanadato incrementaron la
proliferación celular pero disminuyeron la mineralización de la matriz extracelular en
el 20 % de los controles (175). El vanadio es particularmente tóxico para los
macrófagos (176). El ión (V) causa la oxidación de tioles, incluyendo el glutatión y la
cisteína e introduce los radicales tiilo (177). Su toxicidad está mediada, en parte, por
radicales libres derivados del oxígeno (178). Amplifica la generación inicial de
oxígeno singlete generado por la forma reducida de la oxidasa NAD de fosfato
(NADPH). La genotoxicidad del pentóxido de vanadio se produce por el daño
oxidativo al ADN que provoca la rotura de la hebra.
No hay métodos disponibles para valorar el estado nutricional del vanadio.
No se han informado casos de insuficiencia de vanadio en el ser humano. Con
respecto a los animales, existen informes que indican que la insuficiencia de vanadio
en las cabras aumenta las tasas de aborto, convulsiones, malformaciones óseas y
muerte prematura. En su forma de pentóxido es un contaminante industrial muy
tóxico pero no está presente en los alimentos. No queda claro aún de qué manera las
diversas formas interconvertibles de vanadio llegan al estómago ni el momento en
que son accionadas por la microflora intestinal. Los síntomas de toxicidad de vanadio
incluyen calambres abdominales, diarrea, hemólisis, aumento de la presión arterial y
fatiga. Es una toxina reproductiva que afecta a los hombres más que las mujeres.
Cruza la barrera sangre-placenta, es teratógeno en roedores y afecta a los animales
prepúberes. La International Agency for Research on Cancer (IRAC) lo incluye en la
lista de posibles carcinógenos en base a estudios de inhalación de pentóxido de
vanadio en animales (176). La dosis de referencia oral de la US Environmental
Protection Agency es de 0,009 mg/kg/día (11).
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C. VITAMINAS
503
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17 VITAMINA A1
A. CATHARINE ROSS
TERMINOLOGÍA, QUÍMICA Y ANÁLISIS
Métodos de análisis
FUENTES Y UNIDADES DIETÉTICAS
Unidades nutricionales
Ingesta dietética de referencia
Niveles de ingestión superior tolerable
METABOLISMO
Proteínas de unión que facilitan el metabolismo de la vitamina A
Metabolismo intestinal y hepático del retinoide
Retinoides en plasma
FUNCIONES
Metabolismo del retinoide ocular
Desarrollo prenatal y postnatal
Reparación de los tejidos
Inmunidad
VALORACIÓN DEL ESTADO DE VITAMINA A
Indicadores y análisis
CAUSAS Y MANIFESTACIONES DE INSUFICIENCIA Y DE EXCESOS
Insuficiencia de vitamina A
¿Quién está en riesgo?
Hipervitaminosis A y sus efectos adversos
RETINOIDES COMO AGENTES TERAPÉUTICOS
Dermatología
Prevención y tratamiento del cáncer
1Abreviaturas: APL, leucemia promielocítica aguda; CIC, citología de impresión conjuntival; CRABP,
proteína de unión al ácido retinoico celular; CRALBP, proteína de unión a retinal celular; BCRP, proteína de
unión a retinol celular; CRP, proteína reactiva C; DR, repetición directa; EAR, necesidad media estimada;
FDA, Food and Drug Administration; HSC, células estrelladas hepática; IOM, Institute of Medicine; IRBP,
proteína de unión al retinoide intersticial; IU, unidad internacional; LPL, lipasa de lipoproteína; LRAT,
lecitina: aciltransferasa de retinol; NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey; RA, ácido
retinoico; RAE, equivalente de la actividad de retinol; RALDH, deshidrogenasa retinal; RAR, receptor del
ácido retinoico; RARE, elemento de respuesta al ácido retinoico; RBP, proteína de unión a retinol; RDA,
ingesta diaria recomendada; RDH, deshidrogenasa de retinol; RDR, dosis respuesta relativa; RE, éster de
retinilo; REH, hidrolasa de éster de retinilo; RPE, epitelio pigmentario retinal; RXR, receptor de retinoide X;
Stra6, estimulado por el gen 6 AR; TTR, transtiretina; UL, nivel de ingestión superior tolerable; OMS,
Organización Mundial de la Salud.
Hace más de 2 000 años, los médicos egipcios y griegos reconocieron que el hígado,
conocido ahora como una fuente concentrada de la vitamina A, puede curar la
enfermedad conocida como ceguera nocturna (1). La investigación de la era moderna
de la vitamina A, se inició en 1913 con los descubrimientos independientes de
504
ERRNVPHGLFRVRUJ
Osborne y Mendel y McCollum y Davis de “soluble en grasa A” (“fat-soluble A”)
más tarde nombrado vitamina A. Estos investigadores observaron que las ratas
jóvenes que fueron alimentadas con dietas que contenían manteca de cerdo o aceite
de oliva como única grasa perdieron peso y después murieron, mientras que las ratas
alimentadas con pequeñas cantidades de ciertas “lipinas”, extraídas de alimentos
como la mantequilla, los huevos y el aceite de hígado de bacalao, sobrevivieron y
comenzaron a crecer nuevamente. Numerosos descubrimientos en las décadas
siguientes relacionaron la insuficiencia de vitamina A con anomalías de los ojos
(xeroftalmía), diferenciación de tejidos, reproducción y función inmunitaria. En la
década de 1930, la vitamina A (retinol) fue sintetizada de novo por primera vez por
Karrer y una década más tarde, Arens y van Dorp sintetizaron la forma de ácido
carboxílico de la vitamina A, ácido retinoico (AR). Los investigadores demostraron
que el ácido retinoico puede sustitutuir al retinol en muchos aspectos pero no en la
visión. En los años 1950 y 1960, Wald, Hubbard y otros descubrieron el papel de la
vitamina A en la visión y demostraron que el “retineno” (retinal) es el componente
esencial de absorción de luz de la rodopsina (2). Estos descubrimientos básicos
allanaron el camino para la comprensión de que la vitamina A es un precursor para la
síntesis de los dos principales meta-bolitos activos: 11-cis-retinal y all-trans-AR. La
investigación realizada a partir de la década de 1980 dilucidó un mecanismo de
acción del ácido retinoico, a través de la unión a sus receptores nucleares (RAR), que
junto con los receptores de retinoides X (RXR), regulan la expresión de genes diana
específicos (3, 4). La comprensión del papel del ácido retinoico en la expresión
génica condujo, a su vez, a un mayor interés en el uso del ácido retinoic y análogos
sintéticos (denominados colectivamente retinoides) como agentes terapéuticos para la
prevención o el tratamiento de trastornos de la piel, ciertas leucemias y otras
enfermedades. En el ámbito de la salud pública, se ha demostrado que los programas
de suplementos de vitamina A reducen la mortalidad infantil. La vitamina A ha
pasado a ser una parte clave de la estrategia mundial para reducir la mortalidad
infantil como se manifestó en United Nations Children's Fund (UNICEF) Millenium
Development Goals (5, 6).
505
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Figura 17-1. A. Estructuras y metabolismo de los principales retinoides de origen natural. B. Retinoides
farmacológicos estructuralmente relacionados con el ácido all-trans-retinoico. RBP, proteína de unión a
retinol.
TERMINOLOGÍA, QUÍMICA Y ANÁLISIS
La vitamina A es un término nutricional para el retinol y los compuestos relacionados

con sus actividades biológicas. La vitamina A de la dieta se puede consumir ya sea
como vitamina A preformada (retinol) o provitamina A, es decir, β-caroteno y otros
carotenoides determinados. La molécula de la vitamina A contiene un anillo ionona-
β, una cadena lateral de polieno conjugado y un grupo funcional terminal. La
molécula parental, all-trans-retinol (fig. 17-1A), puede estar esterificada con ácidos
grasos de cadena larga para formar los ésteres de retinilo (RE). Gran parte de la
vitamina A del mundo en la actualidad, se produce comer-cialmente y se utiliza en la
producción de alimentos para animales, suplementos nutricionales y la fortificación
de alimentos. Las principales formas sintéticas de vitamina A son el palmitato de
retinilo, que es idéntico al éster de retinilo más importante en la mayoría de los
tejidos animales y acetato de retinilo utilizado en suplementos.
Las variaciones de retinol que tienen actividad de vita-mina A “parcial” también
existen en la naturaleza. El α-retinol tiene un doble enlace entre los carbonos 4 y 5 del
anillo en lugar de los carbonos 5 y 6; se encuentra en los aceites tropicales tales como
el aceite de palma roja y en las zanahorias y tiene aproximadamente la mitad de la
bioactividad de retinol (7). La vitamina A2 (químicamente 3,4 didehydroretinol) está
presente en los peces de agua dulce, también es un metabolito de la vitamina A en la
piel humana y tiene aproximadamente un 40 % de la bioactividad de retinol.
A través de varios pasos en el metabolismo, que se analizan más adelante, el retinol
se metaboliza de forma secuencial, primero en retinal y, a continuación, en el ácido
retinoico. 11-cis-retinal es la forma predominante en la retina (2). All-trans-AR es el
principal metabolito que regula la expresión génica (3, 4), mientras que 9-cis-AR y
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13-cis-AR, como se discute más adelante, tienen una función algo incierta. Otros
retinoides de origen natural contienen sustituyentes adicionales en la forma de ceto,
hidroxilo o grupos epóxido. Tanto el ácido retinoico como el retinol se pueden
conjugar con ácido glucurónico, que le confiere hidrosolubilidad a la molécula.
Además, muchos análogos sintéticos (v. fig. 17-1B) tienen actividad
farmacológica, tales como Am80/580 (8), hidroxifenilretinamida (fenretinida) (9) y
acitretina (10). Con el tiempo, el término retinoides ha llegado a incluir toda la
vitamina A natural y análogos estructuralmente relacionados, como se muestra en la
figura 17-1.
Métodos de análisis
La mayoría de los métodos de análisis se basan en la extracción con disolvente para
liberar los retinoides a partir de proteínas y otros lípidos en la muestra, seguido de
separación cromatográfica, en general, por el líquido de alto rendimiento de
cromatografía (HPLC) con detección por absorción ultravioleta a una longitud de
onda optimizada para cada compuesto (11-13) o, cada vez más, por espectrometría de
masas simple o en tándem (LC-MS-MS) (14). Durante el almacenamiento y el
análisis, la muestra debe ser protegida de la luz y el oxígeno para evitar la
isomerización y oxidación. Para la cuantificación del retinol total en plasma y en
tejidos, comúnmente se utiliza la saponificación para convertir el éster de retinilo
primero en retinol, mientras que sin saponificación, se puede determinar el retinol
“libre” y porciones ésteres de retinilo (15).
FUENTES Y UNIDADES DIETÉTICAS
Todos los vertebrados necesitan vitamina A pero ninguno puede sintetizarla de novo.
La necesidad nutricional de vitamina A se puede satisfacer, ya sea con vitamina A
preformada (p. ej., retinol y ésteres de retinilo presentes en los tejidos de los
animales, que metabolizan precursores derivados de vegetales) o provitamina A,
específicamente determinados carotenoides que se producen exclusivamente por las
plantas, hongos y bacterias. Las mayores concentraciones de vitamina A preformada
se encuentran en los aceites de hígado y de hígado de pescado y otras vísceras, los
niveles más bajos se encuentran en la leche y los huevos. Los alimentos enriquecidos
con ésteres de retinilo o β-caroteno, como la leche, la margarina y los cereales de
desayuno son también fuentes importantes (16). En Estados Unidos, alrededor de dos
terceras partes de la ingesta de vitamina A es preformada, en parte, de los
suplementos nutricionales. En el mundo en desarrollo, la vitamina A se consume
principalmente como carotenoides provitamina A (v. cap. sobre carotenoides de
fuentes de alimentos, metabolismo y formación de vitamina A a partir de β-caroteno).
Unidades nutricionales
Debido a que los alimentos difieren en sus contenidos de vitamina A preformada y
provitamina y dado que la biodisponibilidad de los carotenoides difiere entre los
compuestos aislados puros y compuestos unidos a los alimentos, la cantidad de
vitamina A en los alimentos debe ser expresada en términos de equivalentes. Se
utilizó la unidad internacional (IU) durante muchos años; por convención, 1 IU =
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0,30 μg all-trans-retinol o 0,6 μg all-trans-β-caroteno. La IU todavía se encuentra en
las etiquetas de los suplementos pero no está actualizada para el cálculo de la
vitamina A en los alimentos, ya que no tiene en cuenta la biodisponibilidad. En 1967,
la IU fue sustituida por el equivalente de retinol (17), que tiene en cuenta las
diferencias en la bioactividad de la vitamina A entre β-caroteno y otros carotenoides
provitamina A. Un equivalente de retinol es igual a 1 μg de retinol, 6 μg de β-
caroteno y 12 μg de otros carotenoides provitamina A. En el 2001, después de que los
estudios hubieren demostrado que la biodisponibilidad de los carotenoides en los
alimentos era inferior a la prevista anteriormente, se adoptó una nueva unidad, el
equivalente a la actividad de retinol (RAE) (18): 1 μg RAE es igual a 1 μg de all-
trans-retinol puro, 2 μg de all-trans-β-caroteno puro en aceite (una forma altamente
absorbible), 12 μg de all-trans-β-caroteno en los alimentos (de los que la absorción es
menor) y 24 μg de otros carotenoides all-trans-provitamina en los alimentos (18). En
lo que se refiere a nutrición, una molécula de retinol y una molécula de cualquier
forma de éster de retinilo son equivalentes.
508
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Ingesta dietética de referencia
Los valores de la ingesta dietética de referencia (DRI) se expresan en microgramos
RAE/día (tabla 17-1). Los valores de la necesidad media estimada (EAR) y la ingesta
diaria recomendada (RDA) de la vitamina A para Estados Unidos y Canadá fueron
establecidos por el Institute of Medicine (IOM) en el 2001. La EAR, que se define
como la media de la distribución de necesidades de la población y que sirve como
base para la RDA, se determinó utilizando un método factorial que tiene en cuenta la
proporción de reservas de vitamina A que se pierden por día (0,5 %), la estimación de
las reservas hepáticas mínimas aceptables de vitamina A (20 μg/g) (19) y la eficacia
del almacenamiento de la vitamina A ingerida (18). La EAR para las mujeres
embarazadas se calculó mediante la inclusión de una cantidad adicional que cubra el
traslado de vitamina A al feto en crecimiento, mientras que para la lactancia, se
añadió una cantidad adicional para cubrir la secreción de la vitamina A en la leche
materna (18). Para todos los grupos por edad y sexo, los valores de RDA se
calcularon adicionando un coeficiente de variación asumida del 20 % a la EAR. Para
los infantes de 0 m a 6 m y de 7 m a 12 m de edad, sin embargo, la ingesta
recomendada se expresa como una ingesta adecuada (AI) sobre la base de multiplicar
los valores medios de la concentración de la vitamina A en la leche materna por el
volumen promedio de leche para cada uno de los dos grupos de edad.
Las ingestas de referencia también fueron establecidas en otras naciones y por la
Organización para la Agricultura y la Alimentación/Organización Mundial de la
Salud (FAO/OMS); estos valores tienden a ser más bajos que la RDA (20). En la
práctica, una persona puede obtener suficiente vitamina A de una mezcla de vitamina
A preformada y carotenoides provitamina A que proporciona el nivel recomendado
en términos de RAE/día (18).
En el cálculo de los niveles de ingestión superior tolerable (UL), el nivel más alto que
no representa ningún riesgo durante largos períodos, el comité del IOM consideró
sólo la vitamina A preformada ya que no se ha demostrado
METABOLISMO
En la fig. 17-2 se presenta un diagrama esquemático del metabolismo de la vitamina

A total del cuerpo. El metabolismo de los retinoides se maneja, en parte, por su unión
a proteínas específicas, como se discute a continuación y por varias enzimas que
convierten el retinol en su forma de almacenamiento, movilizan ésteres de retinilo y
oxidan el retinol y retinal en AR, como se discute posteriormente. Los metabolitos de
la vitamina A regulan varios procesos en el metabolismo de esta vitamina, lo que
produce un determinado nivel de autorregulación.
Proteínas de unión que facilitan el metabolismo de la vitamina A
Las proteínas de unión que pertenecen a familias de proteínas de unión a retinoides y
los receptores de retinoides son esenciales para el metabolismo normal de la vitamina
A. Las proteínas de unión a retinoides confieren solubilidad acuosa a las moléculas
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lipofílicas y sirven como guías para el transporte y el metabolismo de los retinoides
específicos, mientras que los receptores nucleares median las funciones del ácido
retinoico.
Figura 17-2. Reacciones principales en el metabolismo del retinoide. CRABP, proteínas de unión al ácido
retinoico celular; CRBP, proteína de unión a retinol celular; LPL, lipasa de lipoproteína; LRAT, licitina:
aciltransferasa de retinol; PL, fosfolípido; AR, ácido retinoico; RAR, receptor del ácido retinoico; RBP,
proteína de unión a retinol; RE, éster de retinilo; REH, hidrolasa de éster de retinilo; RXR, receptor retinoide
X; Stra6, estimulado por gen 6 AR; TTR, transtiretina.
Proteínas de transporte en el plasma: proteína de unión a retinol y transtiretina

Aproximadamente el 95 % de la vitamina A presente en el plasma se encuentra en la
forma de all-trans-retinol y casi todo este porcentaje está unido a la proteína de unión
a retinol (RBP), designada a veces por su gen RBP4. RBP se describe como holo-
RBP cuando el retinol está unido y como apo-RBP en ausencia de retinol. RBP es una
proteína de 21-kDa de la familia de la lipocalina que tiene la estructura general de
“barril-β”. Cada molécula de proteína se une a una molécula de retinol dentro de una
cavidad hidrófoba, con el grupo hidroxilo de retinol orientado hacia la superficie de
RBP (21). RBP circula unida a la proteína transtiretina (TTR, antes llamada
prealbúmina), que es una de las proteínas de transporte en el plasma para la tiroxina.
La asociación entre una molécula de RBP y un tetrámero de TTR es no covalente;
esta asociación sirve para estabilizar holo-RBP, como se muestra in vitro e in vivo
(22-24). Algunos otros retinoides se unen a RBP pero de una forma menos estable.
Por ejemplo, el análogo de retinol 4-HPR se une a RBP pero el complejo interactúa
con una debilidad relativa con TTR. Como resultado, RBP se pierde más fácilmente
en la orina y las concentraciones plasmáticas de retinol se reducen (23, 25). El α-
retinol, al parecer debido a su estructura global más plana que el retinol (formalmente
β-retinol), no se une eficazmente a RBP (26).
Si bien la tasa de síntesis de RBP es normalmente alta, la concentración en plasma
es relativamente baja, aproximadamente de 1 μm a 3 μm, al menos en comparación
con otras proteínas del plasma (27). Esto está relacionado con el rápido recambio de
RBP, con una vida media de aproximadamente 0,5 días para la holoproteína y 4 h
para la apo-RBP (24). Dado que la formación del complejo holo-RBP-TTR (23)
aumenta su peso molecular a aproximadamente 75 kDa, ello disminuye la velocidad
510
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de pérdida de RBP en los riñones.
El gen de codificación de RBP, RBP4 cubre aproximadamente 1 000 pares de
bases de ADNc y su ARNm es uno de los más abundantes en el hígado (27), con su
expresión localizada en los hepatocitos (28). ARNm de RBP4 también se expresa en
el tejido adiposo y riñón en aproximadamente un 3 % a un 10 % del nivel presente en
el hígado (27), un hallazgo que sugiere que estos órganos también pueden sintetizar
proteínas RBP.
RBP derivada de tejido adiposo puede funcionar como una adipocina y jugar un
papel en la homeostasis de la glucosa (29) y varios estudios han correlacionado sus
concentraciones con diversos parámetros metabólicos. Sin embargo, si se trata de un
factor causal o un biomarcador correlativo todavía no está claro.
El hígado es el principal, pero no el único, sitio de síntesis de TTR (22). La
concentración molar de TTR en plasma es mayor que la de RBP y por lo tanto la
mayor parte de TTR circula como tetrámero libre. Se conocen numerosos
polimorfismos de TTR y aunque algunos de ellos afectan tiroxina o RBP de unión, la
mayoría se asocia con polineuropatías amiloidóticas familiar (22).
Proteínas de unión a retinoides celulares

Varias proteínas de unión a retinoides celulares actúan como proteínas de unión
intracelulares para retinol, retinal o ácido retinoico (30, 31). Las RBP celulares
(CRBP) CRBP-I, II, y III pertenecen a la familia de proteínas de unión a ácidos
grasos/CRBP, son de tamaño similar, de aproximadamente 14,6 kDa y tienen una
estructura de valva-β con un sitio de unión hidrófoba que une una sola molécula de
retinol con su grupo hidroxilo hacia el interior (30). CRBP-I, la forma más abundante
expresada en el hígado, riñón, testículos y otros tejidos, se une a all-trans-retinol,
mientras que CRBP-II se une tanto a all-trans-retinol como a retinal y es abundante
en los enterocitos (32). Ninguna de las dos se une de manera apreciable a 9-cis-
retinoides. CRBP-III y CRBP- IV están presentes en corazón, sistema osteomuscular,
riñón y algunos otros tejidos pero no están bien estudiadas (31).
Las proteínas de unión al ácido retinoico celular (CRABP) CRABP-I y CRABP-II,
que son estructuralmente similares a las proteínas CRBP, se unen a all-trans- AR
(33). También se expresan en patrones específicos de tejido, en general en
concentraciones más bajas que las CRBP (31). Ambas se expresan en el embrión en
desarrollo pero por lo general no en las mismas células, un hallazgo que sugiere que
llevan a cabo diferentes funciones.
Otras dos proteínas de unión a retinoides celulares, la proteína de unión a retinal
celular (CRALBP) y la proteína de unión al retinoide intersticial (IRBP) se expresan
casi exclusivamente en el ojo (v. más adelante la sección sobre el metabolismo de los
retinoides oculares).
Receptores nucleares de retinoides

Los receptores nucleares de retinoides de la familia de genes RAR y RXR son
miembros de la superfamilia de receptores de hormonas esteroideas/tiroideas (3,4).
Cada uno consta de tres genes: RAR-α, β, y γ y RXR-α, β, y γ, con una considerable
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similitud estructural, especial-mente en el dominio de unión a ligando de cada
subgrupo (34, 35). La expresión tisular, sin embargo, es diferente para cada receptor.
Los RAR se unen exclusivamente a all-trans-AR. También pueden unirse a 9-cis-AR
pero, alter-nativamente, se han propuesto otros ligandos fisiológicos, que incluyen
ácidos grasos insaturados y ácido fitánico (36). Los “rexinoides” sintéticos activan los
RXR de mane-ra selectiva (37). Además, también pueden funcionar en forma
independiente del ligando (38). Funcionalmente, el RXR y RAR se unen el uno al
otro como heterodímeros, que a su vez, se unen a secuencias específicas de ADN en
los genes que responden a retinoide, tal como se describe más adelante. La unión del
ligando, por ejemplo, de all-trans-AR a RAR, induce un cambio conformacional en el
receptor que facilita su interacción con otras proteínas, incluso proteínas
coactivadoras o correpresoras, enzimas que modifican las histonas de unión a
cromatina, factores de transcripción basal y polimerasas de ARN (3, 35). La cantidad
de proteína del receptor de retinoide disponible para la unión al ligando puede ser
regulada por la transcripción, modificación postranscripcional, proteolisis y
circulación de proteínas (35). Los RXR también forman heterodímeros con otros
receptores nucleares, que incluyen el receptor de la vitamina D, el receptor de
peroxisoma activado por el proliferador (PPAR), el receptor de farnesoid X (FXR), el
receptor X hepático (LXR) y receptores para ciertos fármacos y xenobióticos (34),
participando de esta manera en diversas redes de regulación.
Los elementos de respuesta a retinoides a los que se unen los heterodímeros RAR-
RXR, son típicamente una repetición directa (DR) de la secuencia hexanucleótida
(A/G)/(G/T) GTCA, ya sea que intervengan cinco o dos nucleótidos, denominados
DR-5 o DR-2, respectivamente, que suelen encontrarse en la región reguladora 5’ de
los genes sensibles a retinoides. Algunos, sin embargo, se encuentran en intrones o en
el exterior de genes (39). CRABP-II, RAR-β, y CYP26A1 (analizados en la sección
sobre metabolismo) contienen uno o más elementos de respuesta al ácido retinoico
(RARE), que proporcionan un medio para la autorregulación de ciertos aspectos del
metabolismo y funciones del ácido retinoico. En muchos genes, a pesar de la
evidencia de su regulación fisiológica por el ácido retinoico, no se ha identificado
ningún RARE y ellos podrían ser regulados indirectamente (39).
Metabolismo intestinal y hepático del retinoide
El metabolismo se caracteriza por un amplio tráfico interorgánico de retinol, la
esterificación de ciclos de retinol para formar ésteres de retinilo y la hidrólisis de
éstos para regenerar retinol y el metabolismo oxidativo por etapas. Aproximadamente
el 70 % de la vitamina A de la dieta se absorbe, incluso cuando el consumo es alto y
esto tiene implicancias para la sobrecarga y tóxicidad de la vitamina A. En contraste,
el retinol en plasma se mantiene a una concentración casi constante, excepto en los
estados de insuficiencia y exceso de vitamina A (19). Por lo tanto, los tejidos están
normalmente expuestos a un suministro bien regulado de retinol plasmático.
Absorción intestinal de retinol

La absorción de la vitamina A comprende los procesos de digestión, emulsificación,
absorción, metabolismo intracelular y exportación desde el intestino al sistema
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linfático o sangre (40) portal. El éster de retinilo en los alimentos debe ser liberado
del quimo por las enzimas digestivas y, con independencia de su origen, se debe
emulsificar con ácidos grasos y sales biliares e incorporar en micelas lipídicas antes
de la hidrólisis por las hidrolasas de los ésteres de retinilo (REH) y la absorción de
retinol en los enterocitos del duodeno y yeyuno. Las REH incluyen lipasa pancreática
dependiente de colipasa (41), así como enzimas de microvellosidades asociadas a la
membrana. Los factores que interfieren con la digestión y emulsificación de lípidos,
incluso grasa de la dieta menor de aproximadamente el 5 %, pueden reducir la
eficiencia de la absorción de vitamina A (18).
Después de la absorción del retinol libre por los enterocitos (42), alrededor del 95
% se esterifica como éster de retinilo (43). CRBP-II transporta el retinol para la
esterificación a la enzima licitina unida a membrana: aciltransferasa de retinol
(LRAT), que transfiere el ácido graso en la posición (sn)-1 de la nomenclatura
estereoespecífica de la fosfaditilcolina (licitina) unida a membrana al retinol,
formando así ésteres de retinilo. La composición del ácido graso sn-1 de lecitina
determina que LRAT forme una mezcla de palmitato de retinilo en cantidades
mayores que estearato, oleato y linoleato en la mayoría de los tejidos. LRAT es una
enzima obligatoria, como muestran estudios en ratones que carecen de LRAT y
acumulan poco éster de retinilo en sus tejidos (44). Los ésteres de retinilo recién
formados, junto con los triglicéridos y ésteres de colesterilo, se empaquetan en el
núcleo lipídico de los quilomicrones nacientes (41). La cantidad de ésteres de retinilo
formados en el enterocito y la cantidad de ésteres de retinilo por partícula de
quilomicrón varía en proporción directa a la cantidad de vitamina A que se está
absorbiendo y esterificando al mismo tiempo (45), que puede variar de cero después
de una comida libre de vitamina A hasta varios miligramos por gramo de lípido
después de la ingestión de una comida rica en vitamina A o un suplemento de esta
vitamina (45).
El tráfico de quilomicrones de ésteres de retinilo está determinado principalmente
por el metabolismo del propio quilomicrón. Los quilomicrones entran en el sistema
linfático y a continuación, en la circulación venosa y alcanzan el pico de
concentración en plasma en aproximadamente 2 h a 6 h después de las comidas.
Mientras que los quilomicrones triglicéridos se metabolizan rápidamente en los
tejidos que contienen la lipoproteína lipasa (LPL), los residuos de quilomicrón
contienen casi todo el éster de retinilo original, a excepción de una pequeña fracción
que pueden transferirse a los tejidos durante la reacción o intercambio de LPL con las
lipoproteínas del plasma. Dada la muy rápida captación hepática de los residuos de
quilomicrón, los ésteres de retinilo dietéticos tienen una vida media corta, menos de
20 minutos, en el plasma de individuos normales (46). Si la depuración de los
quilomicrones se deteriora o la absorción de ésteres de retinilo es demasiado alta,
entonces, se puede encontrar una mayor concentración de ésteres de retinilo en el
plasma que ese pequeño porcentaje de la concentración total de retinol. Parte de la
captación tisular del éster de retinilo puede tener lugar a través de receptores de
lipoproteínas (47) o durante la lipólisis por LPL (48, 49). Sin embargo, alrededor de
un 60 % a 80 % de ésteres de retinilo de la dieta se absorbe por el hígado durante el
proceso de depuración de los residuos de quilomicrón.
513
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Los quilomicrones también contienen una pequeña porción de retinol no
esterificado (un 5 % a 10 % del total de vitamina A), que puede intercambiarse más
fácilmente con los tejidos y las lipoproteínas. Además, una pequeña fracción de
vitamina A recién absorbida se oxida en retinoides polares en las células de la mucosa
intestinal. El ácido retinoico se absorbe unido a la albúmina (27). El ácido retinoico
de la sangre venosa portal aumenta después de una dosis de β-caroteno (50) y, muy
probable-mente, de vitamina A.
En estudios cinéticos con isótopos, se absorbe cerca de un 70 % a 90 % de una
dosis fisiológica de vitamina A (51). El proceso de absorción de retinol no está
relativamente regulado y la absorción es alta incluso cuando la dosis es muy grande
(18), un problema que puede contribuir al desarrollo de la hipervitaminosis A (v.
sección posterior). Los quilomicrones en los seres humanos contienen una porción
pequeña de β-caroteno intacto (52) pero la mayor parte es ésteres de retinilo. En los
roedores, casi todo el caroteno se escinde y se absorbe como ésteres de retinilo.
Metabolismo hepático
El hígado juega un papel central en la homeostasis del retinoide total del cuerpo. Las
moléculas de ésteres de retinilo en los residuos de quilomicrón son hidrolizadas
inmediatamente después de la absorción por el hígado (53, 54). Considerando que el
presente proceso al pare-cer es insensible al estado de la vitamina A, lo que sucede
después de esta hidrólisis inicial depende en gran medida del estado de esta vitamina.
En un estudio en el que se marcó el metabolismo del quilomicrón 3H-RE, en ratas con
vitamina A adecuada, la mayor parte del 3H se captó inicialmente por los hepatocitos
pero a las 2 h se transfirió a las células estrelladas hepáticas (HSC) (54), que
contienen CRBP-I y aciltransferasa de licitina de retinol (LRAT) necesarias para
sintetizar ésteres de retinilo y almacenarlos dentro de sus gotas de lípidos
citoplasmáticos (55). Estos ésteres representan entre el 50 % y el 85 %
aproximadamente de la vitamina A total del cuerpo, más del 90 %, como éster de
retinilo, en el estado de buena nutrición (56). Por el contrario, en ratas carentes de
vitamina A, muy poco retinol se transfirió a las células estrelladas hepáticas (54); en
su lugar, el retinol apareció rápidamente en el compartimento plasmático. Se sabe que
la expresión y actividad de LRAT en el hígado disminuyen progresivamente a medida
que se desarrolla la insuficiencia de vitamina A (45). Por lo tanto, la reducción en
LRAT hepática es probablemente parte de un mecanismo regulador que ahorra el
poco retinol restante para otros usos, tales como la secreción como holo-RBP o la
conversión en AR.
La proporción de CRBP como apo-CRBP también aumenta a medida que
disminuye el estado de vitamina A, y la apo-CRBP estimula la hidrólisis de ésteres de
retinilo por REH (57). El resultado es que, esencialmente, toda la vitamina A en el
hígado puede ser movilizada y utilizada. A la inversa, cuando la vitamina A se
administra a los animales carentes, la holo-RBP se secreta muy rápidamente y por lo
tanto, aumenta la expresión de LRAT hepáticas (58), produciendo la restauración del
retinol plasmáti- co normal y la aparición de ésteres de retinilo almacenados en unas
pocas horas. Si bien la mayoría de los estudios han utilizado ratones y ratas, es
probable que el metabolismo humano del retinol sea similar, sobre la base de un
514
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intervalo similar de las concentraciones de vitamina A en las muestras de hígado
humano (59), así como las observaciones de una elevación rápida similar en el
plasma de las personas con insuficiencia de vitamina A después de la suplementación
con esta vitamina.
Síntesis y secreción hepáticas de la proteína de unión a retinol

Los hepatocitos sintetizan RBP como una preproteína 24-kDa que se escinde durante
la traducción para formar la proteína de 21-kDa madura (27). El movimiento de RBP
a través de la vía secretora depende de su combinación con el retinol para formar
holo-RBP (60). En la insuficiencia de vitamina A, el ARNm de RBP se mantiene
relativamente constante pero la proteína RBP se acumula dentro de los hepatocitos
como apo-RBP, para ser liberada como holo-RBP durante la reposición de la vita-
mina A. En ratas con insuficiencia de vitamina A, el retinol plasmático y el RBP
aumentaron de concentraciones casi indetectables a mayores que lo normal en
aproximadamente 5 horas después de la reposición de la vitamina A y luego se
estabilizaron a una concentración normal (61). Estos resultados proporcionan la
justificación de la prueba de dosis de respuesta relativa (RDR), descrita más adelante,
que se utiliza clínicamente.
Retinoides en plasma
Retinol
En los seres humanos saludables en el estado de ayuno, la vitamina A en plasma se
encuentra principalmente en la forma de retinol (> 95 %). Los ésteres de retinilo en
plasma se elevan transitoriamente después de las comidas que contienen vitamina A,
como resultado su presencia en los quilomicrones y sus residuos. Si estos ésteres
constituyen un 5 % a 10 % del total del retinol en el plasma en ayunas, entonces esto
sugiere una situación anómala, como la depuración defectuosa de los quilomicrones o
una ingesta excesiva de vitamina A en la dieta (hipervitaminosis A, v. más adelante).
Existe una considerable variación entre las especies animales en el transporte de
retinol en el plasma: mientras que la mayoría de los roedores utilizados en la
investigación de laboratorio se asemejan a los seres humanos y transportan la mayor
parte de su vitamina A plasmática como retinol, en grandes simios y varias especies
de carnívoros, la mayor parte de la vitamina A en el plasma se encuentra como éster
de retinilo unido a lipoproteínas (62). En los perros, los ésteres de retinilo estaban
presentes en el estado de ayuno y, sorprendentemente, incluso después de semanas de
una dieta insuficiente en vita-mina A (63).
Las concentraciones plasmáticas de retinol en adultos normalmente oscilan entre 1
μmol/l y 3 μmol/l (equivalente a 28 mg/dl y 86 mg/dl) aproximadamente. La
variación día por día es baja. La relación molar de retinol a RBP de plasma es de
alrededor de 0,82, lo que indica que algunas apo-RBP están normalmente presentes
en el plasma (64). La mediana de la concentración de retinol plasmático medido en el
National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) está relacionada con
la edad, más baja en niños pequeños que en adolescentes y más alta en hombres
adultos que en mujeres premenopáusicas (65). Después de los 50 años de edad, los
515
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valores son similares en hombres y mujeres. En las mujeres que usan anticonceptivos
orales, la concentración de retinol es un 15 % a 35 % más alta. En los neonatos, los
valores son más bajos para los prematuros que para los nacidos a término (66).
Los valores del retinol en plasma inferiores a 0,35, a 0,70 y a 1,05 μmol/l suelen
interpretarse como estados que indican insuficiencia grave, insuficiencia marginal y
estado de vitamina A subclínica bajo, respectivamente. Basada en el análisis de
retinol sérico en NHANES de 1988 a 1994, la prevalencia de retinol sérico bajo
inferior a 0,70 μmol/l en todos los estratos de la población de Estados Unidos fue
muy baja (67). La prevalencia de retinol sérico inferior a 1,05 μmol/l fue del 16,7 %
al 33,9 % en niños de 4 a 8 años y del 3,6 % al 14,2 % en niños de 9 a 13 años,
dependiendo del sexo y la procedencia étnica pero era mayor en los niños
afroamericanos no hispanos y mexicanos que en los niños caucásicos no hispanos,
incluso después de controlar las covariables. Como se ha revisado en la literatura
(68), la OMS y otras organizaciones usan el retinol plasmático como criterio para
determinar si el estado de vita-mina A bajo es un problema de salud pública en las
regiones o países.
Debido a la relativamente corta vida media de RBP y TTR en plasma, alrededor de
0,5 días y de 2 a 3 días, respectivamente (24), su sustitución requiere una alta tasa de
síntesis de proteínas. Las concentraciones de RBP plasmática son sensibles a los
cambios de las situaciones nutricionales y fisiológicas y se reducen de manera
significativa en la malnutrición de proteínas y energía (69), la infección y la
inflamación (70, 71) y el traumatismo (72, 73). Por el contrario, la síntesis de RBP y
la concentración de holo-RBP plasmática, en general, responden rápidamente durante
la fase de recuperación, por lo que RBP se considera un indicador clínico útil del
estado de la proteína visceral y la respuesta al soporte nutricional (74, 75).
El retinol plasmático y las concentraciones de RBP suelen reducirse en las
enfermedades hepáticas, renales y de la glándula tiroides (76), así como durante la
inflamación. Se informaron bajas concentraciones en pacientes con cirrosis biliar
primaria y colangitis esclerosante primaria (77). Varios aspectos del almacenamiento
y transporte de retinol se alteran durante la inflamación, incluso una pérdida de
ésteres de retinilo de las células estrelladas hepáticas, que desarrollan un fenotipo
miofibroblástico (78) y la reducción de la síntesis de RBP y TTR en el hígado (70).
Los pacientes con inflamación tenían concentraciones plasmáticas más bajas de RBP,
retinol, all-trans-y 13-cis-AR, que estaban todas negativamente correlacionadas con
la concentración de la proteína C-reactiva (CRP), un biomarcador de la inflamación
(79). Fex y cols. (79) especularon que “la disminución del retinol sérico y la
concentración de AR, que se produce en la inflamación, pueden crear una
‘insuficiencia aguda de vitamina A’ que puede ser un factor que contribuye al exceso
de mortalidad asociada con el sarampión en niños con insuficiencia marginal de
vitamina A y en pacientes con SIDA.”
Las insuficiencias genéticas de RBP son raras pero se describió una baja
concentración de RBP en un estudio detallado de dos hermanas adolescentes en
Alemania que se presentaron en la clínica con problemas de visión (ceguera nocturna)
(80). Se comprobó que estas hermanas portaban dos alelos mutados del gen RBP que
gene-raban sustituciones de aminoácidos individuales diferentes en la proteína RBP.
516
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Si bien sus concentraciones plasmáticas de retinol y RBP eran de 0,19 μmol/l y
menos de 0,60 μmol/l, respectivamente, su crecimiento y desarrollo parecían
normales. Curiosamente, sus concentraciones de ácido retinoico en plasma también
eran normales. Dado que su dieta era adecuada en vitamina A, se consideró muy
probable que la mayor parte de sus tejidos, excepto sus ojos, hubieren recibido una
cantidad adecuada de vitamina A de los quilomicrones y que se hubiere producido
suficiente ácido retinoico a partir de este precursor. Un cuadro similar se observó en
ratones mutantes nulos en RBP4, con retinol plasmático bajo y electrorretinogramas
anómalos, que mejoraron después de varios meses en una dieta adecuada en vitamina
A (81).
Estos estudios sugieren que los ojos son relativamente más sensibles a una
insuficiencia de la holo-RBP circulante que a otros tejidos para los que se puede
obtener suficiente vitamina A a través del metabolismo de la vitamina A de la dieta o
de la captación de ácido retinoico a partir de plasma. Las mutaciones en el gen de
TTR que afecta su unión con holo-RBP también se asocian con las concentraciones
plasmáticas de RBP bajas (82). El hallazgo de Stra6 (estimulado por gen 6 de AR),
un receptor para RBP, que es relativamente abundante en la superficie de las células
del epitelio pigmentario de la retina (RPE) (v. sección sobre absorción de vitamina A
del plasma en las células) también sugiere que la retina depende de las holo-RBP
como una fuente de retinol.
Relación de la vitamina a plasmática con su almacenamiento en el hígado

Los datos recopilados por Olson (19) mostraron por primera vez que el retinol en
plasma se mantiene a una concentración casi constante en todo el amplio rango de las
concentraciones de vitamina A del hígado, desde un mínimo de aproximadamente 20
μg/g de hígado a un máximo de aproximadamente 300 a 500 μg/g de hígado. El
retinol plasmático comienza a disminuir sólo cuando la vitamina A está casi agotada
en el hígado. El valor inferior a 20 μg de retinol/g de hígado suele considerarse un
punto de corte para la reserva inadecuada de vitamina A en el hígado. En
concentraciones elevadas de vitamina A en el hígado, la vitamina A en plasma se
eleva de 300 μg a 500 μg de retinol/g, aproximadamente, pero incluso entonces se
produce un pequeño incremento de la holo-RBP y casi todo el aumento del retinol
total en plasma se genera a partir de la presencia de ésteres de retinilo en las
lipoproteínas (19, 64).
Absorción de la vitamina a del plasma en las células

La proteína transmembrana STRA6 funciona como un receptor para la RBP (83) y la
absorción del retinol unido a RBP por Stra6 se facilita por el acoplamiento a la
reacción LRAT, que esterifica el retinol intracelularmente (83, 84). La concentración
de retinoide intracelular a menu-do excede la concentración en el plasma (14, 85).
Stra6 es relativamente abundante en el RPE, donde LRAT también es alta. En los
pulmones de ratas recién nacidas, la vitamina A sola y combinada con ácido retinoico
aumentó la expresión de Stra6 y LRAT, que tiene como resultado la formación
significativamente alta de los ésteres de retinilo (86). El síndrome del trastorno
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genético de Matthew-Wood se ha atribuido a mutaciones en Stra6 (84) y la supresión
del gen Stra6 interrumpió la homeostasis de la vitamina A en el desarrollo de pez
cebra (84).
Muchos tipos de células almacenan ésteres de retinilo, aunque las concentraciones
son, por lo general, mucho menor que en el hígado. Las células estrelladas
extrahepáticas están presentes en el pulmón, intestino, riñón, páncreas y
probablemente en muchos otros tejidos, donde se supone que la vitamina A se
almacena como ésteres de retinilo que después se pueden liberar y utilizar localmente
para la formación de ácido retinoico o liberar de nuevo en el plasma como retinol
(87). Los seres humanos y los roedores de laboratorio almacenan vitamina A en el
hígado de manera similar pero entre otras especies existen diferencias considerables,
encontrándose algunos carnívoros con concentraciones mucho más altas de ésteres de
retinilo en el riñón que en el hígado (88).
En el riñón, la apo-RBP se filtra fácilmente, como lo hace cualquier holo-RBP que
se ha disociado de TTR. Se ha demostrado que el receptor multiligando megalina
(gp330), que se puede unir tanto a TTR como a RBP, así como otras varias proteínas
de transporte relacionadas con nutrimentos, ayuda en la recaptación de RBP y retinol.
La megalina está presente en la superficie apical de las células de los túbulos
proximales renales (89). Considerando que una parte de la RBP absorbida se degrada
intracelularmente, alguna fracción se somete a transcitosis en todas las células de los
túbulos renales, con el consiguiente reciclaje de retinol de nuevo en el plasma (89).
En los ratones nulos para el gen megalina, la absorción de RBP en los túbulos
proximales renales fue defectuosa y la pérdida de retinol y RBP en la orina fue
significativamente elevada (90).
Los tejidos que contienen receptores de lipoproteínas de baja densidad o receptores
depuradores (scavenger) están probablemente implicados en la captación de ésteres
de retinilo contenido en las lipoproteínas del plasma, como se demuestra en los
estudios de cultivo de células (47).
Reciclaje de retinol
Una característica importante de la fisiología de retinol es su reciclaje del plasma a
los tejidos y nuevamente devuelto al compartimento plasmático. Se supone que el
reciclaje ayuda a regular las concentraciones de retinol en plasma en concentraciones
relativamente estables que son típicas de este nutrimento. En base a estudios que usan
el modelado compartimental basado en ordenador en ratas, cada molécula de retinol
se recicla un promedio de 9 a 11 veces entre el hígado, plasma, riñones y otros tejidos
antes de que se degrade irreversiblemente (51, 91). Un estudio encontró que el
número de reciclajes se mantuvo relativamente constante aún cuando el tamaño de la
reserva de vitamina A total del cuerpo de las ratas individuales varió unas 40 veces
(51). Un análisis compartimental de los datos de un hombre joven y saludable que
había consumido 105 μmol de palmitato de retinilo 13C marcado mostró que 50 μmol
de retinol pasaron a través del plasma todos los días, mientras que sólo se degradaron
4 μmol/día (91). En contraste con el retinol, la molécula de RBP al parecer no se
recicla (24) y este hallazgo sugiere que la RBP debe resintetizarse de novo en
diversos tejidos para que el retinol se recicle. De acuerdo con esta sugerencia, el
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ARNm de RBP se encuentra en numerosos tejidos, aunque se sabe relativamente
poco acerca de las tasas de síntesis de RBP en el mismo. Los análisis
compartimentales también han revelado que el recambio del retinol varía, al pare-cer,
como un medio para conservar la vitamina A, cuando la ingesta es baja y la reserva
de retinol está casi agotada en el hígado. Otras afecciones que han demostrado afectar
el recambio de retinol total del cuerpo incluyen tratamiento con retinoides,
inflamación y exposición a agentes hepatotóxicos (51).
Otros retinoides en plasma y tejidos

La concentración del ácido retinoico plasmático y los metabolitos relacionados, en
general, se encuentra en el intervalo nanomolar bajo y el ácido retinoico está unido a
la albúmina sérica (14, 31), mientras que el más polar de los metabolitos puede estar
débilmente unido a proteínas o tener una solubilidad acuosa suficiente para estar en
parte en el estado libre. Los metabolitos, que incluyen 13-cis-AR y 13-cis-4-oxo-AR,
están presentes en el plasma humano y sus concentraciones aumentaron de dos a
cuatro veces en sujetos humanos saludables que ingirieron palmitato de retinilo en
niveles superiores a la ingesta normal (92), así como después del consumo de hígado
rico en vitamina A (93). Los productos más polares de la oxidación de los retinoides
van incrementando su solubilidad acuosa y los conjugados glucurónidos se
consideran hidrosolubles.
Figura 17-3. Metabolismo de los retinoides en la visión. CRALBP, proteína de unión al retinal celular; CRBP,
proteína de unión al retinol celular; IRBP, proteína de unión al retinoide intersticial; LRAT, lecitina:
aciltransferasa de retinol; RBP, proteína de unión a retinol; RE, éster de retinol; RPE, epitelio pigmentario
retinal; Stra6, estimulado por el ácido retinoico.
El ácido retinoico es suficientemente lipofílico para ser tomado en las células por
difusión simple pero la posibilidad de que los transportadores o canales de membrana
estén implicados no se ha eliminado. La concentración de ácido retinoico en tejidos
suele ser mayor que en el plasma, tal vez por el secuestro del ácido retinoico por las
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CRABP citoplasmáticas. La captación de plasma frente a la producción contribuye
intracelularmente con diferentes proporciones para el contenido de ácido retinoico de
diversos tejidos. En la rata, aproximadamente el 80 % del ácido retinoico en el hígado
se derivó por absorción desde el plasma, mientras que la mayor parte del ácido
retinoico presente en el testículo fue producido localmente, presumiblemente por la
oxidación del retinol (85).
Metabolismo celular del ácido retinoico

Las concentraciones de ácido retinoico se regulan tanto por biosíntesis como por
oxidación. Se ha demostrado que varias enzimas diferentes son capaces de producir y
degradar ácido retinoico. No obstante, quedan muchas preguntas acerca de sus
funciones específicas en diferentes tejidos in vivo. La oxidación de retinol en retinal
se ha atribuido a varios deshidrogenasas de retinol (RDH) que son miembros de la
superfamilia deshidrogenasa/reductasa de cadena corta. Estas enzimas tienen
especificidades de sustrato relativamente amplias, incluso para ciertos esteroides (94,
95). In vitro, algunas RDH oxidan preferentemente all-trans-retinol y otras, los
isómeros cis de retinol. Además, algunas deshidrogenasas de alcohol oxidan retinol a
retinal (96). La oxidación de retinol en retinal, en general, se considera limitante de la
velocidad para la pro-Espacio intersticial ducción de ácido retinoico y la
concentración de retinal dentro de la mayoría de los tejidos es muy baja, por ejemplo,
menos del 2 % en comparación con el retinol no esterificado en un estudio de hígado
de ratón (13).
La oxidación de retinal en ácido retinoico es un proceso irreversible. Se ha
implicado un gran número de enzimas en la formación de ácido retinoico, incluso
miembros de la familia deshidrogenasa de retinal (RALDH) y la familia de genes
citocromo P-450. RALDH2 es el gen que se ha establecido más sólidamente como
factor clave para la producción de ácido retinoico, en especial durante la embriogenia,
cuando la eliminación del gen es mortal. En los ratones nulos para el gen RALDH2,
la administración de ácido retinoico a la hembra rescató el fenotipo, un hallazgo que
proporciona una fuerte evidencia de la importancia de RALDH2 y su papel en la
producción de ácido retinoico (97).
La importancia biológica de 13-cis-AR y 9-cis-AR no es clara (98). 13-cis-AR es
un metabolito natural de la vita-mina A en el plasma humano. 13-cis-AR posee
bioactividad similar a la de all-trans-AR en algunos ensayos y es de utilidad clínica
(v. sección posterior sobre otros usos de los retinoides) pero no se ha demostrado que
se une de mane-ra significativa a los RAR o RXR y, por lo tanto, su mecanismo de
acción no está claro. Es posible que 13-cis-AR funcione como un “profármaco”
sometido a isomerización lenta a all-trans-AR. El papel fisiológico de 9-cis-AR, que
ha sido ampliamente empleado en estudios de investigación, especialmente como un
ligando para los RXR, también es objeto de controversia. No se ha descrito ningún
mecanismo enzimático para la conversión de all-trans-AR en cualquier isómero cis
(98). Sin embargo, in vitro, alguna conversión se produce no enzimáticamente (14).
Dado que CRABP-I y CRABP-II se unen preferentemente al isómero all-trans-AR
del ácido retinoico, esta forma podría ser estabilizada y el blanco preferencial dentro
de las células (30). CRABP-I también puede facilitar la oxidación de all-trans-AR en
520
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los productos más polares (30, 99), mientras que para CRABP-II se ha postulado que
traslada ácido retinoico al núcleo, interactúa con RAR-α y participa en la regulación
de la transcripción del gen diana (100, 101).
Se han descrito numerosas enzimas microsomales del citocromo P-450,
especialmente de la familia CYP26, que son capaces de la hidroxilación oxidativa del
ácido retinoico, al menos en estudios bioquímicos. En base a los estudios in vivo, la
familia CYP26 de las enzimas del citocromo P-450 es de particular interés debido a
su inductibilidad por el ácido retinoico en varios tejidos y tipos de células (102). El
ARNm de CYP26A1 es más abundante en el hígado, el intestino y los órganos
reproductores (102). La región promotora del gen CYP26A1 contiene múltiples
RARE, que funcionan de una manera cooperativa para inducir un alto nivel de
expresión, especialmente en el hígado tratado con ácido retinoico y las células
hepáticas en cultivo (103, 104). El ARNm para CYP26B1 tiene un nivel de expresión
más alto en el tejido cefálico (105, 106), y se induce fácilmente en el pulmón por el
tratamiento de ácido retinoico animal (86). El gen CYP26C1 se expresa en el cerebro
embrionario y al parecer, esta forma de CYP26 es la única capaz de oxidar tanto
isómeros cis como trans del ácido retinoico (107). Después de la oxidación, la
estructura del retinoide a menudo se somete a glucuronidación (v. fig. 17-1 y 17-2),
con la producción posterior de metabolitos hidrosolubles (9), que tienen una vida
media corta in vivo.
Excreción de retinoides
Se estima que la depuración renal de RBP es equivalente a aproximadamente 7/8 l/día
de plasma en un ser humano de 70 kg (24). Como se discutió anteriormente, la
proteína megalina está implicada como un tipo de receptor para RBP en los túbulos
proximales que facilita la recuperación y la recaptación de retinol y RBP (90). Los
retinoides polares tales como los glucurónidos descritos ante-riormente, se secretan
directamente desde el hígado y se excretan en la bilis.
Las enfermedades renales que afectan la tasa de filtración suelen asociarse con
mayores concentraciones plasmáticas de retinol y RBP (76), así como de TTR (108).
La apo-RBP, que normalmente se filtra con rapidez del plasma en los glomérulos
debido a su débil unión a TTR, puede proporcionar una señal al hígado para estimular
la salida de holo-RBP, para mantener la homeostasis de retinol plasmático (109). El
retinol se pierde de los riñones en situaciones de diarrea (110) e infecciones graves
con proteinuria (111).
FUNCIONES
Metabolismo del retinoide ocular

En 1913, Ishihara planteó que se necesita una “sustancia grasa” en el plasma tanto
para la síntesis de la rodopsina en la retina como para el mantenimiento de la córnea y
este investigador postuló que la ceguera nocturna y la queratomalacia se desarrollan
cuando esta sustancia es insuficiente (112). En la actualidad está bien establecido que
la vitamina A desempeña dos funciones distintas: como 11-cis-retinal en los procesos
521
ERRNVPHGLFRVRUJ
de fotoisomerización y transducción de señal en la retina (113) y como AR en las
membranas conjuntival y la córnea, donde promueve la diferenciación de células, la
morfología normal y la función de barrera de estas membranas.
Las células fotorreceptoras de los bastones, especializados en la visión con luz
escasa y detección de movimiento, contienen abundante rodopsina, cada molécula de
la misma contiene una molécula de 11-cis-retinal unida a una lisina específica que
reside en la unión de la base de Schiff. Como muestra la figura 17-3, la absorción de
un fotón por 11-cis-retinal de la rodopsina activa su fotoisomerizacion. Este proceso
desencadena una compleja cascada de transducción de señal y la producción de all-
trans-retinal, que se libera de la molécula de opsina. El proceso de fotoisomerización
(fotoblanqueamiento) ocurre en fracciones de segundo. Las señales generadas de
manera simultánea por numerosos bastones se integran por las células ganglionares
cercanas y se comunican por el nervio óptico hasta la corteza visual del cerebro (114).
Para que la visión continúe después del fotoblanqueamiento, se debe regenerar 11-
cis-retinal. La mayoría de las reacciones enzimáticas que forman 11-cis-retinal tienen
lugar en RPE, una capa de células epiteliales separadas de las células fotorreceptoras
por el espacio interfotorreceptor. En resumen, all-trans-retinal primero se reduce
enzimáticamente a all-trans-retinol en los segmentos externos de células
fotorreceptoras y después se transporta por IRBP a través del espacio
interfotorreceptor a RPE (115). En RPE, la mayor parte del retinol se esterifica por
LRAT y una forma de la proteína RPE65 palmitoilada, unida a la membrana que
generan un reservorio local de ésteres de retinilo (114, 116). El retinol plasmático
también entra en este reservorio después de su absorción por Stra6. El ciclo continúa
cuando los ésteres de retinilo se hidrolizan e isomerizan por la proteína específica de
RPE, RPE65 para regenerar 11-cis-retinol (117), seguido de la oxidación que tiene
como resultado la regeneración de 11-cis-retinal.
Esta última reacción se facilita por CRALBP en las células de RPE (118). Después
de que 11-cis-retinal se transporta nuevamente a las células fotorreceptoras, puede
volver a reaccionar con la opsina para regenerar rodopsina (113). Cuando la reserva
de ésteres de retinilo se agota, como en el caso de insuficiencia de vitamina A, la
regeneración de 11-cis-retinal y la reforma de la rodopsina se producen mucho más
lentamente. La consecuencia clínica es la ceguera nocturna (mala adaptación a la
oscuridad después de la exposición a la luz brillante) (1), que se discute más adelante.
Un ciclo similar se produce en las células de conos sensibles al color situadas
principalmente en la región foveal. Cada célula del cono expresa una opsina
específica del rojo, verde o azul, que responde a una parte del espectro de luz visible
(113). El ciclo visual del cono regenera 11-cis-retinal con rapidez por la unión a las
opsinas del cono. Algunas de las reacciones del ciclo de cono ocurren dentro de las
células del cono y algunas se producen en las células de Müller cercanas, con el
probable funcionamiento de IRBP entre ellas (119).
La mayoría de la ceguera nocturna es el resultado de la falta de vitamina A de la
dieta y se invierte después de que se proporcione suficiente vitamina A. Al menos
otra forma de ceguera nocturna, distrofia de Sorsby del fondo, tiene un origen
genético que causa la degeneración retiniana de una manera autosómica dominante.
En los pacientes con enfermedad en etapa temprana, se informó que la afección
522
ERRNVPHGLFRVRUJ
mejoró dentro de la semana posterior a la ingesta de 50 000 IU (~15 000 μg) de
vitamina A (120, 121).
Los investigadores han descrito varias mutaciones y supresiones de proteínas que
metabolizan vitamina A que afectan a la función visual (122, 123). Las mutaciones en
LRAT, RDH y RPE65 están asociadas con la distrofia retinal y las mutaciones de
RDH5 con el fondo de ojo albipunctatus. RDH12 se ha asociado con la degeneración
de conos y bastones (124) y se informó que es el gen más frecuentemente mutado en
los sujetos jóvenes con retinitis pigmentosa en un estudio español de genotipos (125).
En la córnea y la conjuntiva, la vitamina A es esencial para la diferenciación
celular y la integridad estructural de estos tejidos. Si bien la córnea es avascular,
recibe la vita-mina A en el líquido lagrimal, dado que la glándula lagrimal sintetiza y
secreta RBP (126). A medida que la insuficiencia de vitamina A se desarrolla, la
producción de moco por las células caliciformes de las membranas conjuntivales se
reduce y la córnea se seca (xerosis) (1). Se pueden desarrollar manchas de Bitot
(residuos celulares descamados y bacterias). Estos cambios se revierten si se
administra vitamina A a tiempo. Sin embargo, si la insuficiencia de vitamina
continúa, es probable que la afección progrese a daños irreparables, incluso
queratomalacia, ulceración de la córnea y ceguera irreversible (v. ilustraciones del
cap. sobre manifestaciones clínicas de insuficiencias nutricionales y toxicidad).
Desarrollo prenatal y postnatal
El papel de los compuestos de vitamina A en el desarrollo se ha estudiado desde
1930. Los primeros trabajos en embriones de rata, ratón y pollo mostraron que la
presencia de cualquier insuficiencia o exceso de vitamina A en períodos críticos del
desarrollo causa malformaciones graves, que implican sobre todo las estructuras
craneofaciales, las extremidades y los órganos viscerales (127). En la actualidad ya
está establecido que el señalamiento de retinoides comienza poco después de la
gastrulación. Por otra parte, un nivel apropiado de ácido retinoico es fundamental
para la formación normal de las estructuras derivadas de las células de la cresta neural
y somitas y más tarde en el período de organogenia para el correcto desarrollo del
corazón, los pulmones, los ojos, las gónadas, el conducto urogenital y otros órganos
(127-129). Cuando el ácido retinoico se administra por sonda oral a ratones gestantes
en el día embrionario 9,5, el desarrollo de las extremidades es anómalo, con
acortamiento de las extremidades y un número anómalo de dedos (de las manos o
pies). En los estudios de implantación de microesferas embebidas en ácido retinoico
en regiones específicas del pollo y tejidos embrionarios de ratón, se demostró,
además, que un exceso de ácido retinoico altera el desarrollo de las estructuras
cercanas.
Se supone que el embrión es capaz de producir su propio ácido retinoico del retinol
procedente de la madre debido a que varios genes implicados en la producción,
señalamiento y catabolismo de este ácido, se expresan cuando el patrón del cuerpo
embrionario se está formando. Éstos incluyen RALDH2 (llamado Aldh1a2 en
ratones), RARβ y CYPA1, que se expresan en patrones regulados temporal y
espacialmente, a menudo en las células o capas adyacentes pero rara vez dentro de las
mismas células. En base a estas observaciones, los investigadores sostienen que la
producción local de ácido retinoico produce su difusión, formando un gradiente de
523
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concentración de ácido retinoico, al que están expuestas las células cercanas. La
expresión de los genes dentro de estas células es sensible a la concentración de ácido
retinoico y otras señales de reguladoras, a las que están expuestas las células (127).
En base a los patrones regionales de la expresión de genes, al parecer la producción
de ácido retinoico se inicia, como se observa en RALDH2 y posteriormente se
extingue en patrones específicos en diferentes regiones del embrión, como se observa
en la expresión de los genes CYP26. Los investigadores han debatido ampliamente si
el propio ácido retinoico es un morfógeno endógeno que controla el desarrollo de los
vertebrados o si actúa como un inductor de otras señales morfógenas primarias (130).
El señalamiento de los retinoides es parte de una red compleja que involucra
proteínas de las vías de señalamiento de Hox, erizo, factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF) y Wnt que también regulan la sincronización y el desarrollo de
diversas estructuras del cuerpo (131).
CYP26B1 desempeña un papel en la especificación sexual de las gónadas, que
todavía están en la etapa embrionaria indiferenciada. Considerando que el ácido
retinoico, que es conocido por estimular la meiosis (132), se produce en los
mesonefros adyacentes a las gónadas en desarrollo en ambos sexos, alrededor del día
embrionario 13,5 del ratón solamente la gónada masculina expresa CYP26B1, al
parecer en las células de Sertoli. Al mismo tiempo, la cantidad relativa de ácido
retinoico en la gónada masculina se reduce al 25 % de la que se encuentra en la
gónada femenina. En otros estudios, CYP26B1, junto con un factor inhibidor de la
meiosis secretada desconocido, inhibió específicamente la meiosis en células
germinales masculinas (133). Bowles y cols. (134, 135) concluyeron que CYP26B1
en las células de Sertoli, que actúa como un factor inhibidor de la meiosis en los
hombres, tiene la clave para la sincronización adecuada de la maduración de las
células germinales masculinas al retardar la meiosis en los testículos fetales
masculinos.
Hacia el final de la gestación, en aproximadamente el día embrionario 16, se puede
detectar RBP en el hígado de la rata (136). Los patrones de la expresión génica de
órganos específicos en el período perinatal también se han descrito para otras
proteínas de unión a retinoide, así como los receptores nucleares de retinoides y la
deposición de ésteres de retinilo en hígado, pulmones, intestino delgado y otros
tejidos (86, 137). En el período post-natal temprano, los pulmones son de especial
interés porque se someten a una amplia alveolarización y la vitamina A está
implicada en la aceleración de este proceso de maduración (138). En modelos de
ratón y de rata, el ácido retinoico promueve la alveolarización incluso en presencia de
hiperoxia o dexametasona, que se sabe que retardan el proceso (138). El suministro
de vitamina A, ya sea sola o combinada con ácido retinoico, aumenta
significativamente el contenido de ésteres de retinilo del pulmón en el período
postnatal mientras que al mismo tiempo regula la expresión de los genes
homeostáticos de retinoides, incluso LRAT, CYP26B1 y Stra6 (86). Una revisión
Cochrane Database Review de los ensayos clínicos realizados en infantes de muy
bajo peso al nacer, concluyó que los suplementos de vitamina A (5 000 IU o 2,5 mg
tres veces por semana) administrados a los infantes que pesaron menos de 1 500 g, se
asoció con una reducción en la tasa de mortalidad y en el requisito de oxígeno para 1
524
ERRNVPHGLFRVRUJ
mes de edad (139).
Reparación de los tejidos
Un gran cuerpo de investigación ha demostrado que el ácido retinoico es uno de los
principales reguladores de la diferenciación celular y la reparación de tejidos. En
1925, Wolbach y Howe (140) descubrieron que el revestimiento epitelial de muchos
tejidos se torna plano (escamoso), seco y queratinizado ante la insuficiencia de
vitamina A. La investigación continua hasta el presente ha demostrado que el ácido
retinoico es un jugador clave en la regulación de muchos genes diferentes que regulan
la progresión del ciclo celular o que funcionan como factores de transcripción,
receptores, enzimas, moléculas de señalamiento solubles o proteínas estructurales (4,
39). Estos resultados proporcionan el fundamento para la investigación de los
retinoides como agentes terapéuticos en numerosas afecciones.
Como dos de los muchos ejemplos, el ácido retinoico mejoró la reparación alveolar
pulmonar (141), incluso en algunos tipos de enfisema (142). En ratas carentes de vita-
mina A sometidas a una resección parcial del intestino delgado, la respuesta
adaptativa fue inhibida, mientras que la administración de ácido retinoico mejoró la
respuesta de adaptación intestinal, como se muestra por la proliferación de células de
la cripta, la reducción de la apoptosis, la síntesis de matriz extracelular y el aumento
de la tasa de migración del enterocito (143).
Inmunidad
La baja resistencia a la infección fue una de las primeras características patológicas
reconocidas de la insuficiencia de vitamina. Está bien establecido que los animales y
los seres humanos carentes de vitamina A son más susceptibles a las infecciones
naturales o no responden bien a los desafíos inmunitarios (144) (v. cap. sobre
nutrición y enfermedades infecciosas). La vitamina A y su metabolito, el ácido
retinoico, se reconocen como importantes reguladores de varios tipos de células
inmunitarias implicadas en la diferenciación de los linfocitos. La vitamina A y el
ácido retinoico influyen especialmente en la regulación del equilibrio de linfocitos
colaboradores Th1 a Th2, en el que la vitamina A favorece el desarrollo de Th2
(144). La vitamina A y el ácido retinoico también regulan el equilibrio de las células
reguladoras T positivas de FoxP3 y las células Th17, en las que el ácido retinoico y el
factor β de crecimiento transformante promueven el fenotipo de células T reguladoras
(145) relacionado con la homeostasis intestinal y la prevención de los trastornos
autoinmunitarios (146) mientras que suprime el desarrollo de células Th17, que son
generalmente proinflamatorias. La insuficiencia de vitamina A produce el tráfico
defectuoso de linfocitos T y B en el intestino, relacionado con la expresión defectuosa
de las moléculas de adhesión y otros factores de localización de linfocitos (147, 148).
Se entiende actualmente que las células dendríticas en los ganglios linfáticos
mucosales intestinales producen o responden al ácido retinoico en una forma que
favorece su inducción de T-regulador sobre las células Th17 (146). El ácido retinoico
también regula la maduración de linfocitos B (149), la magnitud de la respuesta del
anticuerpo (150) y diver-sos aspectos de la inmunidad innata y mucosal (151, 152).
VALORACIÓN DEL ESTADO DE VITAMINA A
525
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El estado de la vitamina A existe como un espectro continuo para el que insuficiente,
marginal, adecuado, excesivo y tóxico representan descriptores convenientes (45,
153). Algunos de los cambios en hígado y plasma indicativos de estas situaciones se
enumeran en la tabla 17-2. Los investigadores han estado especialmente interesados
en las formas de valorar el estado de insuficiencia de vitamina A y vitamina marginal
de manera no invasiva o mínimamente invasiva (68, 154).
Indicadores y análisis
Bioquímica
Una baja concentración de vitamina A o RBP en plasma, leche materna o líquido
lagrimal puede indicar una insuficiencia de la vitamina. A pesar de las limitaciones
del retinol plasmático para valorar el estado de vitamina A de los individuos, todavía
resulta útil para caracterizar el estado de grandes poblaciones (68). La RBP
plasmática es un buen sustituto del retinol sérico en la insuficiencia de vitamina A
(155) pero es probable que los valores de ambos sean bajos cuando la proteína o
energía es insuficiente para mantener la síntesis de RBP, así como durante la
inflamación. Un análisis de los datos de NHANES mostró que el retinol plasmático
bajo está inversamente relacionado con la concentración de CRP, una proteína de fase
aguda positiva considerada un marcador de la inflamación. Este hallazgo sugiere que
las personas con un estado adecuado de vitamina A e inflamación leve, que puedan
existir en la población generalmente saludable de Estados Unidos censada por
NHANES, podrían estar mal clasificados como teniendo baja (inadecuada) vitamina
A, basándose en sus valores de retinol sérico más bajos, cuando la reducción es el
resultado de inflamación (156).
El retinol total del hígado es considerado el “estándar de oro” pero rara vez se
obtiene en estudios con seres humanos. Se han desarrollado ensayos indirectos de las
526
ERRNVPHGLFRVRUJ
reservas de vitamina A en el hígado. En la prueba de RDR, una pequeña dosis de
retinol (1,6 μmol a 3,5 μmol [450 μg a 1 000 μg]) se administra por vía oral en aceite
y se toma una muestra de plasma en el inicio del estudio y nuevamente alrededor de 5
horas más tarde, el tiempo de la respuesta máxima del retinol en plasma. Un aumento
en el retinol plasmático de más de un 20 % en comparación con la concentración
inicial, en general se interpreta como una indicación de que las reservas de vitamina
A hepática son inadecuadas para el mantenimiento de una tasa normal de secreción
de la holo-RBP. Posteriormente, se desarrolló una prueba de RDR modificado
(MRDR) que es similar, en principio, pero utiliza una dosis de vitamina A2 (3,4-
didehidroretinol). Estas pruebas han demostrado su utilidad como indicadores de
reservas bajas de vitamina A en entornos de la investigación clínica y se han
adaptados para un uso limitado en los estudios basados en la población (68).
Los métodos de marcador que utilizan isótopos estables de retinol se han empleado
como herramientas de investigación para cuantificar el retinol total del cuerpo, tal
como fue revisado por Furr y cols. (157).
Signos oculares
La xerosis conjuntival con manchas de Bitot en los niños pequeños (clasificación de
la OMS XIB) está fuertemente relconada con la insuficiencia de vitamina A (1, 68).
Una prevalencia de más del 0,5 % de clasificación XIB en los niños pequeños es uno
de los criterios utilizados por la OMS para identificar importantes tasas de
insuficiencia de vitamina A. Se han desarrollado pruebas de ceguera nocturna
adecuadas para uso de campo en los niños pequeños, la ceguera nocturna es también
importante en las mujeres embarazadas en las regiones de baja ingesta de vitamina A
(158). La valoración histológica de la conjuntiva median-te citología de impresión
conjuntival (CIC) se ha utilizado como un agente de campo de pruebas para los bajos
niveles de vitamina A (154). Otras características se describen más adelante en la
sección “¿Quién está en riesgo?”
Los datos dietéticos son importantes en la valoración de los hábitos alimentarios de la
población. La vitamina A se concentra en relativamente pocos alimentos, que pueden
ser consumidos con poca frecuencia. Se han informado métodos de comparaciones de
historias dietéticas y cuestionarios de frecuencia de consumo (159). Es importante
tener en cuenta suplementos que contengan vitamina A.
CAUSAS Y MANIFESTACIONES DE INSUFICIENCIA Y DE

EXCESOS
Insuficiencia de vitamina A
Por criterios de la OMS, la insuficiencia de vitamina A se considera un problema de
salud pública basado en la prevalencia regional de signos oculares tradicionales de
insuficiencia grave (p. ej., xerosis de córnea, manchas de Bitot), así como las
concentraciones de corte basados en la población de indicadores subclínicos (p. ej.,
527
ERRNVPHGLFRVRUJ
retinol sérico < 0,7 μmol/l en el 15 % o más de una población definida o retinol bajo
en la leche materna) (68). La prevalencia de la insuficiencia de vitamina A en los
niños pequeños aumenta después del destete, muy probablemente un reflejo de una
combinación de insuficiencia de vitamina A materna, que produce una transferencia
limitada de vitamina A de la madre al feto y baja vitamina A en la leche materna y
vitamina A inadecuada en la dieta de los niños posterior al destete (160). La
insuficiencia de vitamina A también se ha descrito como un empeoramiento del
estado de bajo contenido de hierro, que produce afección conocida como anemia por
insuficiencia de vitamina A (161).
Según estimaciones de la OMS, el suministro de cantidades suficientes de vitamina
A a los niños en aquellas partes del mundo donde la insuficiencia de vitamina A es
aún prevalente, reducirá la mortalidad del niño pequeño en un 23 % a un 34 % (1,
160, 162). El efecto sobre la mortalidad infantil es ahora incierto, ya que algunos
estudios informaron una reducción en la mortalidad por suplementos de vitamina A
durante los primeros 2 días de vida (163), mientras que otros informaron diferencias
dependientes del sexo en la mortalidad, con una reducción en los niños pero un
aumento en las niñas que recibieron vitamina A como neonatos (164). En la
actualidad, la administración de suplementos de vitamina es recomendada por la
OMS/UNICEF para reducir la mortalidad infantil en las regiones donde la
insuficiencia de vitamina A sigue siendo un problema de salud pública (5). Las dosis
típicas en forma de cápsulas contienen de 15 mg a 60 mg (50 000 a 200 000 IU) de
vitamina A, de acuerdo con la edad, que se administran en intervalos de 3 a 6 meses
(165). La administración de vitamina A en dosis altas no parece esencial, ya que un
estudio que suministra vitamina A semanalmente en una dosis a nivel de RDA
informó una reducción del 50 % en la mortalidad (166, 167). En las mujeres
embarazadas nepalíes, una baja dosis semanal de vitamina A o β-caroteno redujo la
mortalidad relacionada con el embarazo (158). Debido a la posible teratogenicidad de
una alta ingesta de vitamina A en la gestación temprana, la suplementación con
vitamina A en mujeres en edad reproductiva se limita a las primeras 6 semanas
después del parto (v. más en la sección posterior sobre signos clínicos de toxicidad e
hipervitaminosis A).
¿Quién está en riesgo?
Las enfermedades que implican una mala absorción de lípidos, incluso secreción
pancreática o biliar defectuosa, enfermedad de Crohn, la enfermedad celíaca, enteritis
por radiación, resección o daño ileal y diversas infecciones aumentan el riesgo de
insuficiencia de vitamina A, así como de otros nutrimentos.
Los síntomas y signos de insuficiencia de vitamina A se han estudiado con mayor
detalle que los de cualquier otro trastorno de insuficiencia nutricional. El ojo es el
principal involucrado y la xeroftalmía afecta en mayor medida a los niños pequeños.
La adaptación defectuosa a la oscuridad o ceguera nocturna es un síntoma temprano y
puede ser elucidado con una cuidadosa historia clínica y algunas pruebas simples en
un lugar mal iluminado. La visión fotó-pica y color, mediada por los conos de la
retina, suele no verse afectada.
La sequedad (xerosis) y la ausencia de humectabilidad de la conjuntiva bulbar se
observan a continuación. CIC, tal como se describe en la sección sobre la valoración
528
ERRNVPHGLFRVRUJ
de la vitamina A, no es normal en esta etapa. Las manchas de Bitot, una acumulación
de células descamadas más frecuente en la fisura interpalpebral en el aspecto
temporal de la conjuntiva, es otro signo (v. cap. sobre las manifestaciones de
insuficiencia de nutrimentos y toxicidad). En niños mayores y en adultos, las
manchas de Bitot pueden ser estigmas de insuficiencia pasada o pueden ser
totalmente ajenas a la insuficiencia de vitamina A cuando el traumatismo local es
responsable. La implicación de la córnea, que comienza como una queratopatía
punteada superficial y prosigue a la xerosis y grados variables de “ulceración” y
licuefacción (queratomalacia), con frecuencia termina en ceguera. Los cambios
degenerativos puntiformes en la retina (fondo xeroftálmico) son signos raros de
insuficiencia crónica que suele presentarse en niños mayores. Las cicatrices corneales
pueden tener muchas causas pero las que son bilateral en la parte inferior y exterior
de la córnea de una persona con un historial de desnutrición o sarampión en el pasado
a menudo señala la insuficiencia temprana de vitamina A.
Las manifestaciones extraoculares incluyen hiperqueratosis perifolicular, una
acumulación de epitelio hiperqueratinizado de la piel alrededor de los folículos
pilosos más comúnmente observado en las caras laterales de los brazos y los muslos.
Este hallazgo también se ve en la inanición y se ha atribuido a una insuficiencia de
vitaminas del complejo B o ácidos grasos esenciales. Otros cambios relacionados con
la insuficiencia de vitamina A pueden incluir gusto deteriorado, anorexia, trastorno
vestibular, cambios óseos con presión sobre los nervios craneales, aumento de la
presión intracraneal, infertilidad y malformaciones congénitas (168).
Hipervitaminosis A y sus efectos adversos
La hipervitaminosis A se puede inducir agudamente por una alta ingesta de vitamina
A pero suele ser el resultado de la ingesta a largo plazo de menores pero todavía
excesivas, cantidades de vitamina A, uso particularmente excesivo de suplementos de
vitamina A, modas alimentarias, tales como el consumo excesivo de hígado o la
automedicación con preparaciones con vitamina A (16). La grave-dad de los efectos
adversos depende de la dosis e incluye dolor de cabeza, náuseas, irritación de la piel,
dolor en huesos y articulaciones, coma y muerte. Los efectos colaterales de retinoides
prescriptos (toxicidad retinoide) son similares. Estos efectos varían tanto con la
dosificación como con la estructura del análogo del retinoide (169).
Signos clínicos de toxicidad (hipervitaminosis A)

La mayoría de las características de hipervitaminosis A están relacionadas con un
aumento de la presión intracra-neal: náuseas, vómitos, dolor de cabeza, vértigo,
irritabilidad, letargo, fontanela abultada (en los infantes), edema de papila y
seudotumor cerebral (que imita tumor cerebral) (170). También se presenta pirexia y
descamación de la piel.
La intoxicación crónica produce un cuadro clínico extraño que suele diagnosticarse
mal porque no se tiene en cuenta la ingestión excesiva de vitamina A (170). Se
caracteriza por anorexia, pérdida de peso, dolor de cabeza, visión borrosa, diplopía,
piel pruriginosa seca y escamosa, alopecia, engrosamiento del cabello,
hepatomegalia, esplenomegalia, anemia, crecimiento subperióstico de hueso nuevo,
529
ERRNVPHGLFRVRUJ
engrosamiento cortical (especialmente de los huesos de las manos y los pies y los
huesos largos de las piernas) y decoloración gingival. Las placas radiográficas pueden
ayudar a hacer un diagnóstico correcto. Las suturas craneales se ensanchan en el niño
pequeño.
Defectos congénitos (teratogenia)

La vitamina A y otros retinoides son potentes teratógenos en animales experimentales
y mujeres embarazadas (170, 171). Estos agentes causan malformaciones fetales
(exencefalia, malformaciones craneofaciales, defectos de los ojos y anormalías
cardíacas) que son bastante similares en todas las especies animales y en los seres
humanos (127, 172). La Teratology Society revisó la literatura en 1987 y llegó a la
conclusión de que se habían publicado al menos siete informes de casos de resultados
adversos de embarazo relacionados con una ingesta diaria de vitamina A de 25 000
IU o más (173). En un estudio de la relación entre la vitamina A en la dieta y los
defectos congénitos en más de 22 000 mujeres embarazadas de Estados Unidos (174),
los investigadores concluyeron que el riesgo de defectos congénitos fue
significativamente mayor en las mujeres que consumían más de 10 000 IU/día (3 000
μg/día) de retinol durante el período periconceptual.
Este estudio fue, en parte, la base para el establecimiento de la UL en 3 000 μg de
retinol/día (18). Se han expresado inquietudes sobre el consumo frecuente de
alimentos muy ricos en vitamina A como el hígado (> 100 000 IU [~ 33 000 μg
retinol] por cada 100 g) de las mujeres embarazadas o posiblemente embarazadas
(93).
Los ácidos retinoides aprobados por la US Food and Drug Administration (FDA)
que se comercializan en Estados Unidos, principalmente para el tratamiento de
trastornos de la piel (v. más adelante) se utilizan ahora bajo muy estrictas
regulaciones de la FDA que se han puesto en marcha para evitar la exposición a
retinoides durante el embarazo y los consiguientes defectos congénitos (175). El
riesgo de teratogenia, no obstante, puede persistir durante muchos meses después de
la interrupción del fármaco (172). También se han declarado efectos adversos de la
depresión y otros efectos psiquiátricos (176).
Anomalías del hígado

El comité del IOM revisó los informes de casos de anomalías hepáticas relacionadas
con consumos elevados prolongados de vitamina A (18). Los datos en seres humanos
se pueden confundir con otros factores relacionados con daños en el hígado, como los
siguientes: consumo de alcohol; hepatitis A, B y C; medicamentos hepatotóxicos o
enfermedad hepática preexistente. Se encontró consistencia y especificidad para los
siguientes trastornos hepáticos asociados con el consumo elevado prolongado de
vitamina A: evidencia de exceso de vitamina A en las células estrelladas
perisinusoidales, fibrosis perisinusoidal, hiperplasia e hipertrofia de las células
estrelladas hepáticas. El nivel de ingestión informado para estos casos varió de 1 500
μg a más de 14 000 μg/día durante períodos de entre 1 y 30 años.
Pérdida ósea mineral
530
ERRNVPHGLFRVRUJ
La investigación con animales, seres humanos y en laboratorio, en general, apoya una
relación entre una alta ingesta de vitamina A y una pérdida de la densidad mineral
ósea, un factor de riesgo para la osteoporosis. Sin embargo, un estudio de
suplementos permanentes de vitamina A en ratas, no encontró prueba de efectos
adversos sobre el hueso (177). Existen pruebas importantes que indican que la ingesta
prolongada de dosis más grandes de suplemento de retinol (ingesta de retinol > 300
μg/día) se asocia con un mayor riesgo de fracturas de los huesos en hombres y
mujeres suecos mayores, así como en mujeres en Estados Unidos (178).
RETINOIDES COMO AGENTES TERAPÉUTICOS
Dermatología
All-trans-AR, 13-cis-AR (isotretinoína [Accutane]) y etretinato (Tegison, Tigason) se
utilizan terapéuticamente para afecciones que incluyen acné quístico grave y
psoriasis, como fármacos sistémicos y como tratamientos tópicos (179). Los
retinoides que se aplican en forma de tópicos, se utilizan para la reversión de la piel
dañada por la luz (180). Los efectos de los retinoides sobre la piel son propensos a
involucrar varios mecanismos, incluso la proliferación celular reducida, la mejora de
la diferenciación epidérmica, la modulación de factores de crecimiento dérmicos y
sus receptores, la inhibición de la actividad de la glándula sebácea (180) y la
supresión de la formación de andrógenos (181). Estas acciones pueden dar cuenta de
la actividad comedolítica y anticomedógena de los retinoides sistémicos y de los que
se aplican en forma de tópico (182). Estos últimos generan una exposición sistémica
ampliamente reducida. Un modelo farmacocinético valoró la exposición interna a all-
trans-AR aplicado en forma de tópico en la piel como cuatro a seis órdenes de
magnitud más baja que la de una mínima dosis oral teratógena (183).
Prevención y tratamiento del cáncer
En muchos estudios epidemiológicos, las ingestas más bajas de vitamina A se han
asociado con un mayor riesgo de ciertos tipos de cáncer, especialmente los de origen
epitelial (184, 185). En los animales experimentales, la deficiencia de vitamina
aumenta la incidencia y la susceptibilidad del tumor a agentes químicos cancerígenos.
Los investigadores han planteado la hipótesis de que los cambios aberrantes en el
metabolismo de retinoides en tejidos y la señalamiento de retinoides a través de
receptores nucleares pueden contribuir al crecimiento del tumor y la progresión del
cáncer (186). Sin embargo, las pruebas no apoyan ningún beneficio en consumir
vitamina A de la dieta con una ingesta superior a la dosis diaria recomendada (185).
All-trans-AR ha demostrado ser un fármaco altamente exitoso para el tratamiento
de la leucemia promielocítica aguda (APL). Esta forma de leucemia se caracteriza por
una translocación cromosómica específica t (15,17) que interrumpe una copia del gen
RARα, que está situado en 17q21 y por lo tanto produce una señalización aberrante
del retinoide. Investigadores en Shanghai informaron por primera vez en 1986 que
una dosis alta de all-trans-AR indujo una remisión completa en una proporción
sustancial de pacientes con APL. Este estudio y grandes ensayos de seguimiento en
Estados Unidos y Europa dieron lugar a la adopción generalizada de all-trans-AR en
531
ERRNVPHGLFRVRUJ
el tratamiento de la APL (187, 188).
Inesperadamente, el uso del ácido retinoico en pacientes con APL también reveló
un nuevo síndrome de alto riesgo, que se produce en algunos pacientes. Conocido
como el síndrome del ácido retinoico (188), este trastorno incluye fiebre, dificultad
respiratoria, hipotensión e insuficiencia renal y es mortal en un porcentaje importante
de los pacientes. Para minimizar esta complicación, all-trans-AR se administra en la
actualidad durante un tiempo más corto, seguido de quimioterapia convencional para
eliminar las células leucemógenas. Los pacientes tratados con all-trans-AR
gradualmente se vuelven refractarios a su actividad de diferenciación y aquellos que
tienen una recaída de APL después de la quimioterapia suelen ser resistentes a un
tratamiento adicional con all-trans-AR. Al parecer, la razón es un aumento del
catabolismo del retinoide, al menos en parte.
532
ERRNVPHGLFRVRUJ
18 VITAMINA D1
GLENVILLE JONES
HISTORIA DEL RAQUITISMO Y LA VITAMINA D COMO UN FACTOR ANTIRRAQUÍTICO

Terminología y glosario de términos
FUENTES DIETÉTICAS DE LA VITAMINA D
INGESTA DIARIA RECOMENDADA DE VITAMINA D
CONOCIMIENTOS ACTUALES SOBRE LA ACTIVACIÓN E INACTIVACIÓN DE LA VITAMINA D
PAPEL DEL CALCITRIOL EN LA REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN DE GENES DEPENDIENTE
DE VITAMINA D
FUNCIONES CALCÉMICAS Y NO CALCÉMICAS PARA LA VITAMINA D
APARICIÓN DE CYP27B1 EXTRARRENAL Y LA IMPORTANCIA DE LAS CONCENTRACIONES
DE 25-HYDROXYVITAMINA D EN SUERO
VALORACIÓN DEL ESTADO DE LOS NUTRIMENTOS: LA 25-HYDROXIVITAMINA D EN SUERO
COMO POSIBLE BIOMARCADOR PARA LA SALUD
BIOEQUIVALENCIA DE LA VITAMINA D2 FRENTE A LA VITAMINA D3
POBLACIONES EN RIESGO POR INSUFICIENCIA DE VITAMINA D
TOXICIDAD AGUDA GENERADA POR VITAMINA D
1Abreviaturas: 1α, 25-(OH)2D, 1α, 25-dihidroxivitamina D; 1α, 25-(OH)2D3, 1α, 25-dihidroxivitamina D3;
25-OH-D, 25-dihidroxivitamina D; BMI, índice de masa corporal; Ca2+, iones calcio; CYP, citocromo P-
450; DBP, proteína de unión a la vitamina D; DRI, ingestiones dietéticas de referencia; FGF-23, factor de
crecimiento de fibroblastos 23; IOM, Institute of Medicine; NHANES, National Health and Nutrition
Examination Survey; PCR, reacción en cadena de polimerasa; PTH, hormonas paratiroideas; RDA, ingesta
diaria recomendada; UV, ultravioleta; VDR, receptor de vitamina D; VDRE, elemento de respuesta a la
vitamina D.
HISTORIA DEL RAQUITISMO Y LA VITAMINA D COMO UN

FACTOR ANTIRRAQUÍTICO
Si bien la vitamina D fue descubierta hace menos de 100 años, las enfermedades de
insuficiencia (raquitismo y su contraparte adulta, osteomalacia) fueron claramente
reconocidas por médicos como Daniel Whistler (1645), en los Países Bajos y Francis
Glisson (1650) en Inglaterra mucho antes (1, 2).
El raquitismo se caracteriza por una “matriz ósea que está insuficientemente
mineralizada o calcificada,” por lo general, como consecuencia de la insuficiencia de
vita-mina D. El raquitismo produce un esqueleto deforme y deformado, sobre todo
por la flexión o curvatura de los huesos largos y la ampliación de las epífisis de las
articulaciones de la caja torácica, brazos, piernas y cuello. Estos defectos provocan
dolor al respirar y dificultades para sostener la cabeza en alto y en las mujeres,
incluso, dan lugar a problemas en el parto en la etapa reproductiva, si persisten las
deformidades raquíticas de la pelvis. A principios del siglo XX, el raquitismo había
alcanzado proporciones casi epidémicas, sobre todo en las ciudades industrializadas
del norte de Europa, donde el excesivo grado de contaminación del aire que
bloqueaba la exposición ultravioleta (UV) y las prácticas laborales de explotación que
533
ERRNVPHGLFRVRUJ
mantenían a los trabajadores alejados del sol durante las horas del día, se combinaban
para evitar la síntesis de la vitamina D en la piel.
Durante el siglo XIX y principios del XX, médicos y científicos investigaron la
causa del raquitismo e hicieron observaciones clave que condujeron al
descubrimiento de la vitamina D, entre ellos: Sniadecki (1822), quien observó que el
raquitismo era común en los niños que vivían en la ciudad pero no en los que
habitaban en zonas rurales (3); Palm (1890), quien destacó la importancia de la latitud
en la incidencia del raquitismo en China y llegó a la conclusión de que el sol es el
principal factor etiológico en el raquitismo (4); Percival (1789), quien habló sobre los
usos medicinales del aceite de hígado de bacalao en el tratamiento de raquitismo (5);
Raczynski (1913), Huldschinsky (1919) y más tarde Hess y Unger (1922), que
demostraron que los animales de laboratorio y los niños con raquitismo se curaban
cuando se los exponía a la luz solar o lámparas de mercurio (UV) (6-8); Mellanby
(1919), quien utilizó perros para inducirles raquitismo con una dieta de avena
semisintética y revertir la enfermedad mediante la administración de aceite de hígado
de bacalao (9); McCollum y col. (1922), quienes demostraron que el factor
antirraquítico en el aceite de hígado de bacalao era distinto de la vitamina A y lo
llamaron vitamina D (10), Hess y Weinstock (1924) y Steenbock y Black (1924), que
fueron capaces de conciliar los conceptos aparentemente dispares de la luz solar y los
factores dietéticos, mostrando que la irradiación de ciertos alimentos (por ejemplo,
los aceites vegetales o levadura) aumentaban la actividad de la vitamina D (11, 12)
(este factor antirraquítico, de origen vegetal, es conocido en la actualidad como
vitamina D2) y Windausetal y col. (1936), que recibieron el Premio Nobel en 1928,
principalmente por dilucidar la estructura de los esteroles, incluyendo la vitamina D
(13).
Terminología y glosario de términos
La terminología utilizada en el campo de la vitamina D es confusa para muchos
expertos y no expertos, por igual. Aquí se proporciona un glosario de términos
relevantes para ayudar al lector:
Vitamina D: término nutricional acuñado en la década de 1920 que refiere a una
sustancia que posee la actividad antirraquítica completa de la molécula de la
vitamina D3. El término se emplea a menudo como una forma abreviada de la
clase de compuestos con la actividad biológica de 1α, 25-dihidroxivitamina D,
abreviado como 1α, 25-(OH)2D, también conocido como calcitriol. En ocasiones,
se lo utiliza para referirse a la suma de ambas formas de vitamina, D2 y D3 (14),
especialmente en la comunicación de los resultados de ensayo clínicos en los que
la 25-hidroxivitamina D (25-OH-D) sérica se usa como significado de la suma de
25-hidroxivitamina D2(25-OH-D2) y las formas 25-hidroxivitamina D3(25-OH-
D3).
Vitamina D3: Este derivado natural de 7-dehidrocolesterol se produce en la piel (v.
fig. 18-1 para su estructura).
Vitamina D2: forma artificial o de origen vegetal de la vitamina D, que suele
utilizarse en la fortificación de alimentos, en los suplementos dietéticos diarios y
534
ERRNVPHGLFRVRUJ
en preparados farmacéuticos de alta potencia. Se metaboliza a una forma activa,
1α, 25-(OH)2D2, de una manera similar a la vitamina D3 natural. Las vitaminas
D2 y D3 se consideran biológicamente equivalentes en términos de su capacidad
para curar el raquitismo.
Hidroxilasa 1α renal: forma tubular proximal de la enzima responsable de la etapa
final hidroxilación 1α de la activación de la vitamina D, que comprende tres
proteínas, siendo la más importante la proteína CYP27B1 (CYP) del citocromo
P-450. La hidroxilasa 1α renal está regulada por los iones calcio (CA2+) y fosfato
(PO43-) a través de las hormonas paratiroideas (PTH) y el factor de crecimiento
de fibroblastos 23 (FGF-23).
Hidroxilasa 1α extrarrenal: hidroxilasa 1α, como se demuestra por la proteína
CYP27B1, expresada en los tejidos no renales, especialmente donde se produce
1α, 25-(OH)2D3 de manera local, que al parecer actúa de una manera autocrina o
paracrina. No se regula por PTH y FGF-23 sino por citocinas.
Receptor de vitamina D (VDR): proteína de la célula específica que se une a 1α, 25-
(OH)2D3, así como las secuencias específicas (elementos de respuesta a la
vitamina D [VDREs]) en el genoma para regular la expresión génica de los genes
dependientes de la vitamina D en el nivel transcripcional. El VDR no se une a
ningún otro metabolito con fuerte afinidad, por lo que es poco probable que la
vitamina D y 25-OH-D tengan algún efecto directo sobre la expresión de genes
en circunstancias normales.
Figura 18-1. Estructura de las vitaminas D2 y D3 (Reimpreso con autorización de Makin HLJ, Jones G,
Kaufmann M y cols. Analysis of vitamins D, their metabolites and analogues. En: Makin HLJ, Gower DB,
eds. Steroid Analysis. New York: Springer, 2010:967–1096.)
FUENTES DIETÉTICAS DE LA VITAMINA D
Como ya se ha señalado, la vitamina D puede ser derivada, ya sea, de la síntesis

endógena de la piel o de la dieta. En el uso más estricto del término, la vitamina D,
por lo tanto, no es una vitamina, por lo menos durante los meses de verano. Por
consiguiente, se la debe referir como a una prohormona. Las fuentes dietéticas se
535
ERRNVPHGLFRVRUJ
vuelven esenciales durante los meses de invierno (por encima de 43° de latitud norte,
entre octubre y abril) cuando el ángulo cenital del sol es tal, que la luz UVB no
penetra en la atmósfera y la síntesis de la vitamina D3 en la piel es insignificante.
Infortunadamente, las fuentes dietéticas de vita-mina D son pocas y la mayoría de los
alimentos carecen de vitamina D. Las únicas fuentes importantes de vitamina (D2o
D3) son hígado animal, pescados grasos (p. ej., salmón, halibut [fletán], bacalao),
yema de huevo y aceites de pescado. La leche de vaca no fortificada no es una fuente
rica. Dado que la leche humana es una muy mala fuente de vitamina D, los bebés
amamantados requieren un suplemento de vitamina D. La mayoría de los granos, la
carne magra, las verduras y frutas están prácticamente desprovistas de cantidades
medibles de vitamina D. Si bien la vitamina D2 se puede derivar del esterol ergosterol
de las plantas, la probabilidad de que esta provitamina D2 sea irradiada por UV de
forma natural, parece baja, aún cuando algunas culturas secan vegetales al sol. La
radiación artificial de las setas Shiitake, una rica fuente de ergosterol, ha aumentado
la posibilidad de encontrar vita-mina D2 en la dieta.
La fortificación de alimentos, ya sea con vitamina D2 sintética o, posteriormente,
con la vitamina D3 se inició y patentó en Estados Unidos en 1930 por Steenbock. Su
concepto era fortificar alimentos básicos como cereales para el desayuno, leche y
margarina con vitamina D, inicialmente en la forma de ergosterol irradiado, para
asegurar la entrega de este escaso nutrimento y también para superar la estacionalidad
variable propia de las fuentes naturales (p. ej., aceites de pescado). Esta iniciativa de
salud pública para fortificar algunos alimentos con vitamina D, erradicó el raquitismo
en Estados Unidos y prácticamente en cualquier lugar del mundo donde se introdujo.
En Quebec, Canadá, que fue la última provincia o estado en América del Norte en
introducir la fortificación de vitamina D, las estadísticas mostraron una drástica
disminución en la incidencia anual de casos de raquitismo en un hospital en el centro
de Montreal (Ste Justine pour les Enfants) de 130 por 1 000 a casi 0 por 1 000
durante un período de 8 años entre 1968 y 1976, este período coincidió con la
legislación provincial que hizo obligatorio para las industrias lácteas fortificar la
leche (15). Algunos países se resistieron a los programas de fortificación con
vitamina D, no porque no creyeran tener éxito en la erradicación del raquitismo, sino
por cuestiones financieras sobre si el gobierno o la indus-tria pagarían por los
programas o por la preocupación de intoxicación por vitamina D en el período
neonatal, temores que se demostraron infundados en gran parte.
INGESTA DIARIA RECOMENDADA DE VITAMINA D
Las ingestiones dietéticas de referencia (DRI) se examinaron en un informe publicado

por un panel del Institute of Medicine (IOM) de la National Academy of Sciences en
Washington, DC (16). Los parámetros elegidos para informar la ingestión óptima de
vitamina D son actualmente, una ingestión adecuada (AI) en la etapa de recién nacido
a 1 año y la ingesta diaria recomendada para todas las otras etapas de la vida. El
consumo excesivo se define como el nivel de ingestión superior tolerable (UL) para
todos los grupos etarios; y los valores de DRI para los diferentes grupos por etapas de
536
ERRNVPHGLFRVRUJ
vida se proporcionan en la tabla 18-1.
CONOCIMIENTOS ACTUALES SOBRE LA ACTIVACIÓN E

INACTIVACIÓN DE LA VITAMINA D
La vitamina D3 se sintetiza a partir del esterol 7-dehidrocolesterol mediante un

proceso que involucra la luz UVB en las longitudes de onda de 290 nm a 315 nm (17)
(fig. 18-2). La irradiación UV abre la unión en el carbono 9-10 de la provitamina,
para obtener un intermedio de previtamina D3 en las capas superiores de la piel, antes
de que se isomerice de forma no enzimática a través del calor para obtener vitamina
D3 en las capas inferiores. El transporte de vitamina D3 se realiza por una proteína
plasmática específica, la proteína de unión a la vitamina D (DBP), de la piel a los
tejidos de almacenamiento o al hígado para el primer paso de la activación. Las
vitaminas D también se pueden derivar de la dieta, tanto D3 como D2. El transporte a
los depósitos de almacenamiento o del hígado, en el caso de la dieta, se hace en
quilomicrones, si bien algunas pruebas indican que el traslado de los quilomicrones a
DBP también puede ocurrir durante el tránsito. La vitamina D de la piel o de fuentes
dietéticas no circula durante mucho tiempo en el torrente sanguíneo, sino que se capta
en forma inmediata en un período de pocas horas por el tejido adiposo o el hígado,
para su almacenamiento o activación (18).
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Figura 18-2. Sucesos fotoquímicos que conducen a la producción y regulación de la vitamina D3 en la piel.
DBP, proteína de unión a vitamina D; Sol, rayos ultravioletas B como un componente de la luz solar.
(Reimpreso con autorización de Holick MF. Photobiology of vitamin D. En: Feldman D, Pike JW, Glorieux
FH, eds. Vitamin D, 2da. Ed. New York: Elsevier, 2005: 37-46).
En última instancia, la vitamina D3 se somete a su primera etapa de activación (fig.
18-3), concretamente, hidroxilación en carbono 25 en el hígado. A través de los años,
ha existido una cierta controversia sobre si la hidroxilación-25 de la vitamina D3 se
lleva a cabo por una enzima o dos y si esta enzima basada en el citocromo P-450, se
encuentra en las fracciones mitocondriales o microsomales del hígado (18). La
investigación bioquímica ha demostrado que una enzima mitocondrial humana
(CYP27A1) y varias enzimas microsomales del citocromo P-450 (incluso CYP2R1,
CYP3A4 y CYP2J3) son capaces de llevar a cabo la hidroxilación-25 de la vitamina
D2 o D3 o ambas (v. fig. 18-3) (revisado en 19). La relevancia fisiológica de una de
estas enzimas, CYP2R1, es particularmente pertinente debido a un único informe de
una mutación humana en Leu99Pro dentro del gen CYP2R1 en un individuo con
raquitismo (20); la enzima es una hidroxilasa 1α-OH-D2-25 con una alta afinidad por
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su sustrato de la vitamina D2 (21). Las investigaciones han proporcionado una
estructura de cristal de CYP2R1 con varios de los sustratos conocidos de vitamina D
con destino en el sitio activo (22). Además, un estudio de asociación amplia del
genoma de los determinantes genéticos de las concentraciones de la hidroxivitamina
25 D sérica (23) llegó a la conclusión de que el sitio cromosómico para CYP2R1
(11p15) mostró la segunda asociación más fuerte de sólo un puñado de sitios en todo
el genoma; los otros fueron DBP (o Gc), CYP24A1 y reductasa de dehidrocolesterol
7 (DHR7). En particular, no se identificaron las variantes de las otras hidroxilasas 25,
tales como CYP27A1 o CYP3A4, como asociada con concentraciones 25-OH-D
séricas. Este dato sugiere que CYP2R1 es la hidroxilasa 25 con mayor relevancia
fisiológica.
Figura 18-3. Metabolismo de la vitamina D3. Conocimiento actual de los metabolitos clave en el metabolismo
de la vitamina D, en combinación con las enzimas (todas las citocromo P-450) implicadas en su producción.
La forma hormonal, 1α, 25-(OH)2D3 es la única forma “activa” de un mecanismo transcripcional que
involucra la maquinaria de la célula específica, en particular el receptor de la vitamina D (VDR). La
regulación del sistema enzimático implica la inducción de CYP27B1 por la hormona paratiroidea y el factor
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de crecimiento 23 de fibroblastos durante la escasez de 1α, 25-(OH)2D3 y la inducción de CYP24A1 por la
hormona misma durante el exceso. El ácido calcitroico es el producto de la excreción biliar de 1α, 25-
(OH)2D3 generada por CYP24A1. Existe una vía similar para la vitamina D2. DBP, proteína de unión a
vitamina D.
El producto de la etapa de hidroxilación 25, 25-OHD3, es la forma circulante
principal de la vitamina D3 y en los seres humanos está presente en el plasma en
concentraciones en el intervalo de 10 ng/ml a 80 ng/ml (25 nmol/l a 200 nmol/l) (24).
La razón principal para la prolongada vida media plasmática de 25-OH-D3 es su
fuerte afinidad para la DBP y el ratón DBP-XO muestra tasas aceleradas de
eliminación y concentraciones bajas de 25-OH-D3 (25). Las concentraciones séricas
de 25-OH-D3 representan, por lo tanto, una medida del estado de la vitamina D del
animal in vivo.
El metabolito circulante, 25-OH-D3, se convierte en la forma activa de la vitamina
D conocida como calcitriol o 1α, 25-(OH)2D3. El segundo paso de la activación, la
hidroxilación 1α, se produce principalmente en el riñón (18). La síntesis de 1α, 25-
(OH)2D3 circulante, en los mamíferos normales, no preñados, parece ser el dominio
exclusivo de los riñones. Un mecanismo específico al pare-cer implica la superficie
celular y receptores de megalina y cubilina para proporcionar la captación del
sustrato, en la forma del complejo 25-OH-D/DBP, por las células proximales renales
(v. fig. 18-3) (26). Ratones knockout en megalina, muestran concentraciones más
bajas de meta-bolitos de vitamina D e insuficiencia de vitamina D. De la medicina
clínica, se obtiene evidencia adicional para la síntesis renal de células madre de
calcitriol circulante. Los pacientes con enfermedad renal crónica presentan
concentraciones reducidas de 1α, 25-(OH)2D3 y raquitismo u osteomalacia francos
como resultado de la insuficiencia de 1α, 25-(OH)2D3 que es causada por la falta de
la función renal de la hidroxilasa α-1, una situación que puede ser revertida por el
tratamiento de reemplazo hormonal de 1α, 25-(OH)2D3 (27). La enzima del
citocromo P-450, CYP27B1, que representa la enzima hidroxilasa α-1, se clonó
prácticamente en forma simultánea de varias especies, incluyendo ratas, seres
humanos y ratones (28-31). Ya era sabido, desde hacía un tiempo, que la enzima
mitocondrial 1α-hidroxilasa del riñón comprende tres proteínas, citocromo P-450,
ferredoxina y reductasa de ferredoxina para la actividad y es fuertemente regulada a
la baja por la 1α, 25-(OH)2D3 y regulada al alza por la PTH como parte del bucle
homeostático de calcio (32). Los investigadores mostraron que un bucle homeostático
de fosfato similar también existe involucrando FGF-23, al parecer, la largamente
postulada hormona “fosfatonina” que regula a la baja la actividad de la enzima
CYP27B1, presumiblemente a nivel transcripcional (33). El promotor para el gen
CYP27B1 parece contener los elementos reguladores necesarios (elementos de
respuesta a AMP cíclico [CREs] y VDRE negativos), necesarios para explicarlas
regulaciones fisiológicas observadas de PTH y 1α, 25-(OH)2D3, respectivamente, en
el nivel transcripcional. Si existen elementos adicionales para explicar la acción de
FGF-23 a través del receptor klotho queda por tratarse (33). Las mutaciones del gen
humano CYP27B1 producen raquitismo dependiente de vitamina D tipo1 (VDDR-I)
(34), un estado de enfermedad propuesto por primera vez en 1973, como resultado de
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un defecto genético de la enzima hidroxilasa α-1 (35). Dos grupos independientes
generaron el modelo de ratón knockout CYP27B1 análogo por la eliminación del gen
CYP27B1 y el modelo de insuficiencia de 1α, 25-(OH)2D3 reveló nuevas
perspectivas sobre la regulación de genes por diferentes estímulos y sutilezas en el
papel de1α, 25-(OH)2D3(36,37).
La última pieza de la maquinaria metabólica de la vita-mina D ha sido la
elucidación del catabolismo de 25-OH-D3 y 1, 25-(OH)2D3 en el cuerpo. Se trata de
otra enzima citocromo P-450 llamada CYP24A1, originalmente conocida como
hidroxilasa 25-OH-D-24. La CYP24A1 inactiva tanto a 25-OH-D3 como a 1α, 25-
(OH)2D3 sometiendo estos metabolitos a la hidroxilación 24 y, por lo tanto, dando
lugar inicialmente a 24R, 25-(OH)2D3 y 1α, 24, 25-(OH)3D3, respectivamente (38,
39) (v. fig. 18-3).
Actualmente, existe cierta especulación de que los metabolitos hidroxilados en
carbono 24 pueden desempeñar un papel biológico único en la reparación de fracturas
de hueso pero la mayoría de la evidencia favorece el concepto de que la hidroxilación
24 es principalmente un paso de inactivación. La enzima 24 hidroxila tanto la 25-OH-
D3 como la 1α, 25-(OH)2D3, esta última con una eficiencia 10 veces mayor (40, 41).
Sin embargo, en ausencia completa de DBP, esta discriminación de sustrato es menos
evidente. Ya que la concentración circulante de 25-OHD3 es aproximadamente 1 000
veces mayor que la de 1α, 25-(OH)2D3, la eliminación de los productos de 25-OHD3
por CYP24A1 (p. ej., 24R, 25-(OH)2D3) se observa con más facilidad en el torrente
sanguíneo. La enzima, en particular la forma renal, parece expresarse en altas
concentraciones constitutivas en el animal normal y puede estar involucrada en la
inactivación y eliminación del exceso de 25-OH-D3 de la circulación.
Por el contrario, la hidroxilasa 24 extrarrenal parece estar involucrada
principalmente en la destrucción de células específicas de 1α, 25-(OH)2D3(42). En la
actualidad se ha demostrado, por cierto, que CYP24A1 se expresa de forma ubicua,
en particular, allí donde se expresa VDR. La actividad de la enzima CYP24A1 quedó
demostrada en diver-sas líneas de células que representan órganos específicos de los
órganos objetivos de la vitamina D (intestino, células CaCo2; ósteosarcoma, células
UMR-106; riñón, células LLC-PK1; ceratinocitos, HPK1A y HPK1A-ras). Los
investigadores han demostrado que la hidroxilación 24 es el primer paso en la vía de
oxidación de C-24, una vía de cinco pasos, inducible por vitamina D, sensible al
cetoconazol que cambia las moléculas de vitamina D hidroxiladas en productos
truncados hidrosolubles, tales como la forma biliar, ácido calcitroico (43,44).
Si bien con CYP24A1 humana, de ratas y ratones, la formación de ácido
calcitroico es la vía principal, otras isoformas de CYP24A1, en particular, los
análogos de cone-jillo de indias y zarigüeya, predominantemente llevan a cabo una
vía de hidroxilación 23 a un producto lactona 26, 23 (45). El valor biológico de la
síntesis de la lactona 26, 23 sigue siendo desconocido pero el cambio a la vía de
hidroxilación 23 se puede efectuar mediante una única mutación Ala326Gl y en la
CYP24A1 humana (45). En la mayoría de los ensayos biológicos, los productos
intermedios y truncados de estas vías de hidroxilación 23 y 24, poseen actividad
biológica menor o insignificante. Más aún, muchos de estos compuestos tienen poca
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o ninguna afinidad para la DBP, por lo que su supervivencia en el plasma es tenue, en
el mejor de los casos. Estudios de reacción en cadena de polimerasa (PCR) de
CYP24A1 condujeron a la detección de ARNm de CYP24A1 en una amplia gama de
tejidos, corroborando así los estudios anteriores que informan la actividad de la
enzima hidroxilasa 24 generalizada en la mayoría, si no todas, las células específicas
de calcitriol.
Estudios adicionales demostraron que los transcritos de ARNm para CYP24A1 son
prácticamente indetectables en las células específicas ingenuas, no expuestas a 1α,
25-(OH)2D3, pero están drásticamente inducidos por un mecanismo mediado por
VDR dentro de horas de exposición a la 1α, 25-(OH)2D3(46). De hecho, los
promotores de los genes CYP24A1, tanto humanos como de rata, poseen un doble
VDRE que media la inducción de la enzima CYP24 dependiente de calcitriol en
ambas especies, según se ha demostrado. Es, por lo tanto, tentador proponer que la
hidroxilación 24 no sólo es un paso importante en la inactivación del exceso de 25-
OH-D3 en la circulación, sino también está implicada en la inactivación de la 1α, 25-
(OH)2D3 en el interior de las células específicas. Como tal, se puede plantear la
hipótesis de que la oxidación C-24 es una atenuación de la célula diana o un proceso
de desensibilización que constituye un interruptor molecular para apagar las
respuestas de calcitriol dentro de estas células (47).
Las mutaciones de pérdida de función CYP24A1 humana produce la enfermedad
conocida como hipercalcemia idiopática infantil (IIH) (48), caracterizada por
hipercalcemia, hipercalciuria, nefrolitiasis y nefrocalcinosis, que apoya el papel
contrarregulatorio de CYP24A1 en el meta-bolismo de la vitamina D. El ratón
knockout CYP24A1 exhibe un fenotipo hipercalcémico similar y en el 50 % de los
animales es lo suficientemente grave como para causar la muerte cerca del destete.
Por el contrario, los animales sobrevivientes tienen cambios inexplicables en la
morfología ósea que involucra el exceso de osteoide no mineralizado que podría
sugerir un papel alternativo para la hidroxilasa 24 en la mineralización ósea, aunque
los doble knockout, que carecen tanto de CYP24A1 como de VDR, no presentan este
fenotipo de hueso (49).
Los animales sobrevivientes de CYP24A1 mutante han demostrado poseer una
capacidad muy reducida para depurar un bolo de [1β-3H]1α, 25-(OH)2D3 de su
circulación en comparación con compañeros de camada normales, de tipo salvaje
(50). Por lo tanto, no existe mucha evidencia para los sistemas excretores eficientes
de apoyo no mediados por CYP24A1 para el catabolismo de calcitriol.
El ácido calcitroico, producto biliar hidrosoluble final del catabolismo de 1α, 25-
(OH)2D3, probablemente no se sintetiza en el hígado debido a que la oxidación C-24
no se produce en células de hepatoma y por lo tanto se presume que se deben
transferir de las células específicas al hígado por algún portador plásmático. Si bien el
ácido calcitroico se ha encontrado en varios tejidos in vivo (51), los detalles de su
transferencia a la bilis no se han dilucidado. Ha surgido cierta evidencia que indica
que altas concentraciones de compuestos de vitamina D pueden ser meta-bolizados
por la enzima hepática citocromo P-450 de objetivo general, CYP3A4, que es
inducida en el intestino por el calcitriol (52-54).
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PAPEL DEL CALCITRIOL EN LA REGULACIÓN DE LA
EXPRESIÓN DE GENES DEPENDIENTE DE VITAMINA D
EL paradigma actual sostiene que la vitamina D, a través de su forma hormonal 1α,

25-(OH)2D3 (calcitriol), es un regulador central de la homeostasis de calcio y fosfato
y también promueve la diferenciación y limita la división celular de determinados
tipos de células (18). El calcitriol logra estas funciones a través de un mecanismo
mediado por VDR, en el que la hormona regula de forma directa la expresión génica
en el nivel transcripcional de muchos genes diferentes dependientes de la vita-mina D
en las células específicas de la misma (55), codificando proteínas que, a su vez,
regulan los procesos celu-lares tales como el transporte intestinal de calcio y la
división celular (18) (fig. 18.4). Como en el modelo clásico de hormona esteroide, la
1α, 25-(OH)2D3 entra en la célula atravesando la membrana plasmática en una forma
libre y se une fuertemente a VDR dentro del núcleo (constante de disociación [Kd] =
2x 10-10M). El VDR ligado u ocupado sólo se dirige específicamente a los genes
dependientes de la vitamina D mediante la interacción con una secuencia específica
que se encuentra corriente arriba del gen dependiente de la vitamina D. La secuencia,
conocida como VDRE, es un tándem que repite oligonucleótidos de seis pares de
bases que contienen un espaciador de 3 nucleótidos que se encuentra normalmente
corriente arriba del extremo 5’ del gen sensible a la vitamina D. Un consenso VDRE
(AGGTCAnnnAGGTCA) se encuentra en los genes de osteocalcina humanos y de
ratas, el gen de la rata calbindina-9K y el gen del ratón osteopontina, mien-tras que
los elementos más complejos se encuentran en el gen de colágeno de tipo I y el gen
de pre-pro-PTH, donde estos elementos desempeñan un papel negativo o supresor. La
investigación adicional reveló que el VDR requiere una pareja heterodimérica
llamado el receptor retinoide X (RXR) y una plétora de otros transactivadores,
denominado complejo DRIP, para transactivar genes (56).
El modelo actual indica que la ocupación del dominio de unión al ligando del
componente VDR, desencadena un cambio conformacional de la proteína en el
dominio AF-2 de la C-terminal del VDR (56), que permite el reclutamiento de
factores de transcripción positivos y el alejamiento de factores de inhibición
transcripcional, que conducen a un aumento de la formación de un complejo de
iniciación de la transcripción y un aumento de la tasa de transcripción de genes. La
complejidad de este mecanismo y el número de factores de transcripción específicos
y generales involucrados son impresionantes.
FUNCIONES CALCÉMICAS Y NO CALCÉMICAS DE LA

VITAMINA D
A partir de estudios autorradiográficos utilizando calcitriol radiomarcado (57),

estudios de distribución de proteínas VDR (58), matrices gen chip (59) y datos de
varios genes de ratones knockout (36, 37, 50, 60), los investigadores reconocen ahora
que la vitamina D, en la forma de calcitriol, actúa sobre muchas células diferentes en
todo el cuerpo. El espectro de genes dependientes de la vitamina D no se limita a un
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puñado genes específicos relacionados al transporte de calcio y fosfato, sino que es
amplio y es, probablemente, en cientos (61). Los genes dependientes de la vitamina D
apuntan a varias funciones fisiológicas de la 1α 25-(OH)2D3 (18) que, por lo general,
se divide en papeles calcémicos y no calcémicos. Los papeles calcémicos incluyen la
regulación de calcio en sangre y las concentraciones de fosfato por acciones en el
intestino, hueso, paratiroides y riñón. Los papeles no calcémicos incluyen la
diferenciación celular y las acciones antiproliferativas en diversos tipos de células,
tales como la médula ósea (precursores de los osteoclastos y linfocitos), el sistema
inmunológico, la piel, las células epiteliales mamarias y de la próstata, músculo e
intestino.
Si bien la mayoría de las acciones calcémicas del calcitriol se han conocido desde
principios del siglo XX, cuando se demostró por primera vez la insuficiencia de
vitamina D dietética, las funciones no calcémicas han emergido de los estudios más
sutiles que involucran experimentos de sondeo del mecanismo de acción del calcitriol
a nivel molecular y a partir de estudios en ratones knockout VDR (62).
Figura 18-4. Mecanismo de acción de 1α, 25-(OH)2D3 en la expresión de genes en el nivel transcripcional. La
célula específica simple capta 1α, 25-(OH)2D3 como el ligando libre transportado originalmente a la célula
específica enlazada a la proteína de unión a la vitamina D. La figura muestra los elementos clave del aparato
transcripcional que incluye el receptor de la vitamina D (VDR), el receptor de retinoides X (RXR) y diferentes
coactivadores de regulación en este aparato. HAT, acetiltransferasa de histonas; PTH, hormona paratiroidea;
RA, ácido retinoico; RXRE, elemento de respuesta al receptor de retinoides X; TAF, TBP y TFIIB, factores de
transcripción; VDRE, elemento de respuesta a la vitamina D. (Reimpreso con autorización de Haussler MR,
Whitfield GK, Haussler CA et al. The nuclear vitamin D receptor: biological and molecular regulatory
properties revealed. J Bone Miner Res 1998;13:325–49).
Los papeles calcémicos del calcitriol están mediados a través de la regulación de
una serie de genes relacionados con calcio, tales como las proteínas de los canales de
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calcio (TRPV5 y 6), las proteínas celulares de unión a calcio (calbindinas 9K y 28K)
y las bombas de calcio (por ejemplo, trifosfatasas de adenosina dependientes de
calcio: PMCA1b y el intercambiador de sodio/CA2+, NCX1), que en conjunto podrían
explicar el movimiento de CA2+ través de las membranas de las células intestinales y
renales (62).
Figura 18-5. Acciones calcémicas y no calcémicas del calcitriol. La figura muestra el rango de efectos
biológicos del calcitriol en el cuerpo a través de las hormonas producidas por el riñón mediante la síntesis
local por la hidroxilasa α-1 (CYP27B1). También indica estados de enfermedad relacionados con la
insuficiencia de vitamina D. (Reimpreso con autorización de Holick MF. High prevalence of vitamin D
inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc 2006;81:353–73.)
Si bien varios modelos de ratones knockout VDR mostraron una disminución del
60 % en la absorción intestinal de calcio y una reducción de expresión de todas estas
proteínas (62) en el proceso que demuestra su dependencia de vitamina D,
paradójicamente los ratones knockout TRPV6 (63, 64) y calbindina-9K (65, 66)
proporcionaron principalmente datos negativos o no concluyentes de que estas
proteínas están involucradas en la absorción de calcio. Las explicaciones obvias para
estas observaciones son que los ratones knockout TRPV6 y calbindina-9k tienen
mecanismos desconocidos de transporte de calcio compensatorio dependiente de la
vitamina D y que las bombas de calcio son los componentes clave dependientes de la
vitamina D (62). Teniendo en cuenta los efectos conocidos del calcitriol en el
transporte de fosfato en el intestino, un conjunto similar de genes, incluyendo el
cotransportador de sodio-fosfato tipo 2b debe existir también para el fosfato (33, 67).
Las acciones no calcémicas del calcitriol, especialmente en la división y la
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diferenciación celular, son el resultado de los efectos sobre el ciclo celular en la
transición de G0a G1. Se ha demostrado que la 1α, 25-(OH)2D3 realiza las siguientes
acciones: regula al alza los inhibidores de cinasa dependientes de ciclina p21 y p27,
un proceso que genera la desfosforilación de la proteína del retinoblastoma, que
inhibe la transcripción de los factores de transcripción de mamíferos E2F, necesarios
para la progresión del ciclo celular (68, 69); regula el factor de transcripción de genes
homeobox HOXA10 (70) y regula la desfosforilación de la cinasa p70S6, implicada
en la detención del ciclo celular en la fase de transición de G1 a S en las células de
cáncer de mama y de colon, respectivamente (71). Se ha observado que la alteración
del señalamiento del factor de crecimientos es otra ruta por la cual la 1α, 25-(OH)2D3
y análogos inhiben el crecimiento celular (72). Se han identificado varios
mecanismos por los cuales la 1α, 25-(OH)2D3 puede inducir la apoptosis en las
células cancerosas que incluyen: (a) la modulación de las cantidades relativas de Bcl-
2 antiapoptótica y Bax proapoptótica (73, 74); (b) activación de calpaína μ
proapoptótica mediante el aumento de la concentración de calcio celular (75) y (c)
interacción con otras vías de señalamiento que pueden conducir a la apoptosis, que
incluyen las vías a través del factor de crecimiento similar a la insulina y el factor de
necrosis tumoral (76, 77). Los resultados obtenidos a partir del ratón knockout VDR,
sugieren que la 1α, 25-(OH)2D3 podría desempeñar un papel en la diferenciación de
tipos de células especializadas. Por ejemplo, los ceratinocitos procedentes de
animales knockout VDR mostraron hiperplasia no controlada, así como una reducción
en la expresión de los marcadores de diferenciación de ceratinocitos, incluyendo
involucrina y loricrina y estos animales eran más propensos a la tumorigenia inducida
por carcinógenos en comparación con los animales de tipo salvaje (78-80). Los
marcadores de diferenciación terminal de los ceratinocitos también se redujeron en
los animales knockout CYP27B1, un hallazgo que implica un papel para la 1α, 25-
(OH)2D3 en la diferenciación de los ceratinocitos.
Estos descubrimientos en la ciencia básica de la vita-mina D formaron una base
para buscar nuevas funciones o aplicaciones para ésta y en algunos casos, se ven
apoyados por datos epidemiológicos bastante convincentes (81). Las acciones del
calcitriol en el sistema inmunitario, piel, músculo, páncreas, riñón y encéfalo
condujeron a que se declare que la deficiencia de vitamina D se relaciona con la
patogenia de la psoriasis, ciertos tipos de cáncer y enfermedades autoinmunitarias,
tales como la esclerosis múltiple y la diabetes. Estas acciones también apuntan a las
funciones del calcitriol en la síntesis de péptidos antimicrobianos, la regulación de la
presión arterial y la diferenciación de las células musculares. Por consiguiente, estas
aplicaciones no calcémicas de la vitamina D tienen ahora la posibilidad de ser
añadidas a los papeles calcémicos en las enfermedades relacionadas con calcio y
fosfato, tales como raquitismo y osteomalacia, hiperparatiroidismo y osteoporosis
(18, 81) (fig. 18-5).
APARICIÓN DE CYP27B1 EXTRARRENAL Y LA IMPORTANCIA

DE LAS CONCENTRACIONES DE 25-HIDROXIVITAMINA D EN
SUERO
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Los datos epidemiológicos (82,83) pusieron un mayor énfasis en el seguimiento de
las concentraciones de 25-OHD en suero, el precursor circulante a la 1α, 25-(OH)2D,
ya que sus valores se correlacionan bien y mejor aún que los de 1α, 25-(OH)2D, con
ciertos parámetros clínicos (p. ej., la densidad mineral ósea). ¿Por qué pueden las
concentraciones séricas de 25-OH-D ser un mejor indicador de salud que las de 1α,
25-(OH)2D? Esto se aborda mejor desde un concepto de reciente aparición de una
hidroxilasa α-1 extrarrenal que se expresa en muchos sitios fuera del riñón y que
aumenta la 1α, 25-(OH)2D sérica “endocrina” producida por el riñón con una 1α, 25-
(OH)2D “endocrina” o “paracrina” producida de forma local para inducir funciones
adicionales para la vitamina D, fuera de las funciones clásicas en la homeostasis de
calcio y fosfato. Esta hipótesis tiene sus raíces en ideas desarrolladas en la
enfermedad de la próstata (84) pero se ha ampliado para explicar la amplia
distribución de la hidroxilasa α-1 y VDR en la piel, el sistema inmunitario y el
intestino (85-87). De hecho, el concepto original de la actividad de la enzima
hidroxilasa α-1 extrarrenal tiene ya dos décadas. Los investigadores sugirieron que
esta enzima puede manifestarse en diversas situaciones fisiológicas o farmacológicas.
Hacia fines de 1970, se informó una hidroxilasa α-1 placentaria que demostró ser
difícil de purificar. Sin embargo, desde la clonación de la enzima renal, su presencia
en el tejido de la placenta ha sido confirmada por PCR en tiempo real de ARNm
CYP27B1 y por estudios de anti-cuerpos específicos de la proteína inmunodetectable
de CYP27B1 (88, 89).
Antes del uso del calcitriol y sus análogos en la medicina clínica, surgieron
informes ocasionales de individuos anéfricos que habían recibido dosis altas de
vitamina D o de 25-OH-D3 y que tenían concentraciones sanguíneas medibles de un
metabolito. Este metabolito desplazaba la 1α, 25-(OH)2D3 en ensayos de unión al
receptor (90, 91), un hallazgo que sugiere la existencia de una fuente extrarrenal
significativa de la hidroxilasa α-1. Al concepto se le dio un impulso adicional con el
trabajo que demuestra la existencia de una actividad hidroxilasa α-1 de 25-OH-D3
poco regulada en el tejido sarcoidal que puede ocasionar una elevación de
concentraciones plasmáticas de 1α, 25-(OH)2D3 y, a su vez, hipercalciuria e
hipercalcemia en los pacientes con sarcoidosis (92). La inducción de hidroxilasa α-1
extrarrenal en los macrófagos porcitocinas (p. ej., interferón-γ) y factores de
crecimiento como parte de la respuesta inflamatoria, se confirmó usando sondas
moleculares (93, 94) e incluso se ha dilucidado su papel en la síntesis de catelicidina
péptida antimicrobiana.
Se han detectado ARNm CYP27B1AR y proteínas en muchas otras ubicaciones
extrarrenales (95). Este conocimiento ha dado lugar al concepto de que el CYP27B1
extrarrenal aumenta la 1α, 25-(OH)2D3 en circulación, produciéndola en forma local
(96,97). Se cree que las altas concentraciones locales de 1α, 25-(OH)2D3 en ciertos
sitios tales como piel, próstata y mamas generan patrones específicos de tejido de la
expresión de genes que, a su vez, limitan el crecimiento celular y conducen a la
diferenciación específica de tejido de tipos de células específicos. En ocasiones,
como en la sarcoidosis, las altas concentraciones de calcitriol sintetizado de forma
extrarrenal abandonan el tejido y se filtran en la circulación principal (92).
547
ERRNVPHGLFRVRUJ
Un papel fisiológico importante para la hidroxilasa α-1 extrarrenal también se
asocia con la importancia de las concentraciones de 25-OH-D circulante que
proporcionan el sustrato para esta enzima extrarrenal, así como para la enzima renal.
Se ha dado más apoyo a la idea de que la concentración de 25-OH-D en suero es un
excelente predictor o biomarcador de las acciones no calcémicas de las vitaminas D
en la salud del sistema inmunitorio, la piel, el hueso, ciertas células epiteliales y el
músculo (81) y es superior incluso a la concentración de sérica 1α, 25-(OH)2D.
VALORACIÓN DEL ESTADO DE LOS NUTRIMENTOS: LA 25-

HIDROXIVITAMINA D EN SUERO COMO POSIBLE
BIOMARCADOR PARA LA SALUD
Puesto que 25-OH-D en suero sirve como un sustrato no sólo para el riñón, sino
también allí donde se encuentra la hidroxilasa α-1, la nueva teoría ha sugerido un uso
más amplio del parámetro de 25-OH-D sérica para supervisar el estado nutricional de
la vitamina D. Esta teoría también ha llevado a una revaloración de la concentración
óptima de 25-OH-D circulante. El informe del IOM define las diferentes categorías
nutricionales (16) de la siguiente manera: (a) la insuficiencia de vitamina D sigue
siendo definida como una concentración de 25-OH-D inferior a 20 ng/ml; (b) la
suficiencia de vitamina D se define como una concentración de 25-OH-D entre 20
ng/ml y 50 ng/ml y (c) la toxicidad de la vitamina D se define como una
concentración de 25-OH-D superior a 50 ng/ml.
Algunos investigadores han definido otra categoría entre la insuficiencia y las
cantidades suficientes que en inglés denominan insufficiency (a diferencia de
deficiency; en español no diferimos entre ambos términos y las diferencias entre una
mayor o menor insuficiencia se describen a través de rangos cuantitativos) (24). Estos
utilizaron un umbral más alto de más de 30 ng/ml entre insuficiencia y adecuación.
Algunos químicos clínicos también utilizaron un umbral de toxicidad mucho más
alto, de más de 80 ng/ml. Sin embargo, los valores observados de 25-OH-D sérica en
residentes de Estados Unidos desde el 2003 hasta el 2006 en los datos de la National
Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), oscilaron entre 5 ng/ml y 50
ng/ml.
El debate central sobre los rangos óptimos para la 25-OH-D sérica, es que los
diferentes organismos de salud (98) adoptan distintos valores para el importante
umbral entre la insuficiencia y suficiencia. Algunos expertos en vitamina D, como el
IOM, establecen este valor más bajo, aproximadamente en 20 ng/ml, basado en la
concentración en la sangre que produce la normalización de la salud ósea en el 97,5
% de la población (RDA) y estos expertos sugirieron que los valores más altos
constituyen la normalidad (99). Otros expertos apoyaron la idea de un rango de
insufficiency y sugirieron que el rango normal comienza en alguna parte entre 20
ng/ml y 60 ng/ml. Dentro de este grupo, algunos expertos hicieron hincapié en el
umbral de 25-OH-D como el punto de inflexión (en ~ 32 ng/ml) en una parcela
PTH/25-OH-D sérica por encima del cual los valores de PTH se normalizan. Sin
embargo, otro grupo de expertos en huesos utilizaron datos que se desprenden de los
estudios NHANES de los parámetros de la densidad ósea o fuerza muscular en
548
ERRNVPHGLFRVRUJ
grandes poblaciones de mujeres fisiológicamente normales de Estados Unidos (100,
101) o en grandes correlaciones epidemiológicas de las concentraciones de 25-OH-D
sérica con incidencia de cáncer de mama, colon y próstata para sugerir que el umbral
de suficiencia puede ser establecido en 40 ng/ml o incluso superior.
El informe del IOM (16) evaluó dos informes de la Agency for Healthcare
Research and Quality (AHQR) y más de 1 000 estudios para llegar a la conclusión de
que el estado de la vitamina D puede basarse sólo en la salud ósea, ya que los datos
de los resultados de salud no esquelética fueron no concluyentes, contradictorios o
negativos. El tiempo dirá si los investigadores tendrán que revalorar esta perspectiva
y establecer un rango normal superior y, por lo tanto, nuevos umbrales para los
suplementos de vitamina D. Mientras tanto, las recomendaciones del IOM del 2011
deben utilizarse como una guía apropiada para todos los norteamericanos, porque
estas directrices se basan en un análisis exhaustivo de los mejores datos disponibles
en la actualidad.
La metodología de 25-OH-D sérica utiliza tanto los enfoques basados en
anticuerpos como la espectrometría de masa basada en tándem de cromatografía
líquida y proporciona valores razonablemente fiables para el parámetro
fisiológicamente relevante, que es 25-OH-D total (suma de 25-OH-D2 y 25-OH-D3).
Las actuales controversias sobre la metodología de la vitamina D fueron revisados
(102) y la mayoría de los analistas de vitamina D se suscribieron voluntariamente a
un sistema mundial de valoración externa de la calidad de esta vitamina (DEQAS),
que supervisa el rendimiento del ensayo y de los analistas cuatro veces al año.
Si 25-OH-D en suero se encuentra por debajo de 20 ng/ml, existe una clara
justificación para la suplementación con dosis apropiadas de vitamina D para
períodos de aproximadamente 6 semanas. Debido a la demora entre la ingestión de
vitamina D y un aumento en las concentraciones séricas de 25-OH-D y a que 25-OH-
D tiene una vida media de 15 a 20 días en sangre, no existe ninguna razón para medir
la concentración sérica de 25-OH-D hasta 4 meses después de comenzado el
tratamiento. La mayo-ría de los médicos recomiendan vigilar la 25-OH-D sérica
anualmente.
En la valoración de las concentraciones séricas de 25-OH-D, muchas personas, por
lo demás normales, que viven en latitudes del norte (> 42 grados), donde la síntesis
de la piel se ve comprometida durante 6 meses del año, muestran las concentraciones
de 25-OH-D en el rango de 10 ng/ml a 40 ng/ml y, por lo tanto, son clasificadas por
algunos expertos como insuficiente, al menos durante una parte del año (24).
BIOEQUIVALENCIA DE LA VITAMINA D2 FRENTE A LA

VITAMINA D3
Con respecto a cualidad, las vitaminas D2 y D3 muestran conjuntos idénticos de

respuestas biológicas en todo el cuerpo, principalmente a través de la regulación
media-da por VDR de la expresión génica descrita anteriormente para el calcitriol
(18, 56). Las respuestas fisiológicas a las hormonas de vitamina D2 y D3, incluyen la
regulación de la homeostasis del calcio y el fosfato y la regulación de la proliferación
549
ERRNVPHGLFRVRUJ
celular y la diferenciación celular de tipos de células específicas (18). Con respecto a
cantidad, una considerable evidencia bioquímica indica que muchos de los pasos
individuales que participan en el metabolismo y las acciones de la vitamina D2 y D3
son idénticos (18). Con el descubrimiento de la importancia fundamental del
metabolismo en acción de la vitamina D, se aisló e identificó una serie de metabolitos
de la vitamina D3 a finales de 1960 y principios de 1970; estos metabolitos incluyen
25-OH-D3, 1α, 25-(OH)2D3 y 24R, 25-(OH)2D3 (18). A este descubrimiento le siguió
la identificación de los homólogos de la vitamina D2: 25-OH-D2, 1α, 25-(OH)2D2 y
24R, 25-(OH)2D2 (18). Cabe destacar aquí, que las características estructurales únicas
para la cadena lateral de la vitamina D2 no impidieron los pasos de la hidroxilación
25 ni de la hidroxilación α-1 en la activación de la molécula o el primer paso de
inactivación, concretamente, la hidroxilación 24.
Estudios relacionados con la bioquímica de la vitamina D desde la década de 1970,
también documentaron que los pasos de la cascada de transducción de señal
específica de la vitamina D, al parecer, no discriminaban visiblemente entre sus dos
homólogos a nivel molecular. Estos pasos incluyen: el transporte de la vitamina D por
DBP; hidroxilación 25 por CYP2R1; hidroxilación α-1 por CYP27B1; unión de 25-
OH-D a la proteína de transporte DBP, unión de 1,25-(OH)2D al VDR; hidroxilación
24 de 25-OH-D o 1,25-(OH)2D por CYP24A1 y la depuración metabólica de 1,25-
(OH)2D3, los cuales son todos similares para las vitaminas D2 y D3 (18). La
implicancia es que los sistemas específicos de transducción de señal destinados a
responder a la vitamina D3, también generan una respuesta eficaz para las dosis
fisiológicas de vitamina D2.
Si bien los informes plantearon que ciertas especies (p. ej., especies de aves y
monos del nuevo mundo) (103, 104) discriminan la vitamina D2, en los seres
humanos, los investigadores han asumido durante mucho tiempo que las dos
vitaminas son esencialmente equipotentes. En 1940, Park (105) revisó comparaciones
de biopotencia de viosterol (vitamina D2) y el aceite de hígado de bacalao (vitamina
D3) de más de 40 estudios de tratamiento de raquitismo y si bien asumió que muchos
de los estudios eran de “mala calidad”, concluyó, “a efectos prácticos la vitamina D
en viosterol puede considerarse equivalente a la vitamina D del aceite de hígado de
bacalao. Si el viosterol es inferior al aceite de hígado de bacalao, unidad rata por
unidad rata, las diferencias no pueden ser grandes” (105). Por lo tanto, el punto de
vista histórico en la literatura médica que sostiene que las vitaminas D2 y D3 son
equipotentes en el tratamiento del raquitismo, pare-ce haber sido reforzado por las
comparaciones posteriores en roedores (106, 107) y por los frecuentes informes que
asumen que las dos vitaminas tienen efectos similares en los seres humanos (108).
Desde el año 2000, el dogma de que las vitaminas D2 y D3 son bioequivalentes, ha
sido cuestionado (109) y esto ha dado lugar a numerosos esfuerzos para reexaminar la
biopotencia de las dos formas en el ser humano. La mayo-ría, si no todos, de estos
estudios se han basado en un marcador sustituto no funcional para la actividad
biológica, concretamente, la comparación de las concentraciones plasmáticas de 25-
OH-D alcanzadas después de la dosificación equivalente de la vitamina D2 y D3.
550
ERRNVPHGLFRVRUJ
Numerosos estudios han proporcionado pruebas que sugieren que la vitamina D2 es
varias veces menos efectiva en el aumento o el mantenimiento de las concentraciones
de 25-OH-D que la vitamina D3 (110-113), mientras que otros no han podido
demostrar una discriminación de la vitamina D2 y han planteado que se pueden lograr
aumentos similares en las concentraciones de 25-OH-D con las dos formas (114-116).
Parte del aparente conflicto entre los diferentes estudios es, casi con seguridad, el
resultado de la gran variación de los diseños de estudio, con diferencias en el tamaño,
frecuencia y duración de la administración (que oscila entre 1 000 dosis diarias IU/día
durante varios meses o años a 50 000 IU en una sola dosis), la formulación, modo de
administración y la 25-OH-D sérica de referencia (es decir, el grado de insuficiencia).
Mientras que el estudio de Armas y col. (111) utiliza dosis únicas de 50 000 IU y
observó una depuración acelerada notable de 25-OH-D2 comparada con 25-OH-D3, el
estudio de Holick y col. (115) utilizó dosis diarias de 1 000 IU durante 11 semanas y
encontró los mismos aumentos y similares concentraciones absolutas de 25-OH-D al
final del período de la administración. Sin embargo, la complejidad de los factores
que afectan el aumento de la concentración de vitamina D3 y 25-OH-D3 séricas,
después de varias dosis de vitamina D3 administradas por vía oral, no puede ser
demasiada y se puso de relieve en el trabajo farmacocinético de Heaney y col. (117).
Este continuo debate acerca de la biopotencia relativa de las vitaminas D2 y D3,
también se puede poner en el contexto de las reivindicaciones frecuentes de que los
compuestos de vitamina D2 son menos tóxicos que sus homólogos de vitamina D3 en
numerosas especies de mamíferos, desde roedores hasta primates (101-102, 113). La
implicancia de estos diferentes estudios es que los compuestos de vitamina D2 pueden
mostrar diferencias en la farmacocinética, en particular, si se utilizan dosis
farmacológicas (p. ej., 50 000 IU/dosis) (111), que se reflejan en tér-minos de la baja
toxicidad de la vitamina D2 pero no necesariamente una menor potencia para curar el
raquitismo utilizando dosis fisiológicas (p. ej., 1 000 IU/día) (115).
El desafío de los resultados observados en los estudios de la dieta es explicar la
discriminación in vivo de la vita-mina D2 en dosis más altas (110 a 113),
discriminación en consonancia con los informes de baja toxicidad (106-107, 118),
mientras que en dosis más bajas existe equipotencia relativa entre las dos formas de
vitamina. Entre las posibles explicaciones de este fenómeno dependiente de la
concentración, están los informes de que la vitamina D2 y vitamina D3 podrían ser
diferencialmente susceptibles a modificaciones inactivantes no específicas, tales
como las que se producen en diversos fármacos en el hígado. Estas enzimas pueden
incluir cualquiera de las CYP hepáticas que metabolizan compuestos de vitamina D
de manera diferente, tal como CYP27A1, que hidroxila la vitamina D3 en el carbono
25 y la vitamina D2 en el carbono 24 (18) y CYP3A4, que hidroxila sustratos de
vitamina D2 en los carbonos 24 y 25 de manera más eficiente que los sustratos de la
vitamina D3 (119, 120) e hidroxila 1α, 25-(OH)2D3 en los carbonos 23R y 24S (52).
Se ha demostrado que CYP3A4 es inducida selectivamente por 1α, 25-(OH)2D en el
intestino (52, 53).
Se sabe que tanto CYP27A1 como CYP3A4 tienen valores de constantes de
551
ERRNVPHGLFRVRUJ
Michaelis-Menten (Km) significativamente más bajos para los compuestos de
vitamina D (18) en el rango micromolar, una propiedad que cuestiona su importancia
fisiológica pero no farmacológica. Algunos investigadores (121) han demostrado que
tanto los micro-somas intestinales humanos como CYP3A4 recombinante
descomponen 1α, 25-(OH)2D2 a un ritmo significativamente más rápido que la 1α,
25-(OH)2D3. Este dato sugiere que esta enzima no específica del citocromo P-450
puede limitar la acción de la vitamina D2 preferentemente en las células específicas,
donde se expresa (53, 121), especialmente en el intervalo de la dosis farmacológica.
Por lo tanto, una explicación para la discriminación de la vitamina D2 podría ser el
catabolismo selectivo de la vita-mina D2 por enzimas no específicas del citocromo P-
450 (p. ej., CYP3A4) en el hígado e intestino. El mismo tipo de mecanismo que
implica la inducción diferencial de CYP no específicas también puede ser la base de
los informes de larga data que indican que ciertas clases de fármacos administrados
conjuntamente, como anticonvulsivos (122, 123), causan la degradación acelerada de
la vitamina D2.
POBLACIONES EN RIESGO POR INSUFICIENCIA DE VITAMINA

D
Dado que la leche materna es una fuente pobre de vita-mina D, los infantes
constituyen un grupo importante para recibir suplementos de vitamina D. Un grupo
de riesgo particular, son niños de piel oscura de ascendencia africa-na o asiática
alimentados con leche materna, sobre todo los que viven en climas del norte, como
Canadá. En los últimos decenios, los informes esporádicos han señalado persistentes
raquitismo por insuficiencia de vitamina D casi siempre en los canadienses de piel
oscura de origen africano o asiático que son amamantados pero el número total de
casos, incluso en un gran centro metropolitano como Toronto, es pequeño (17 en un
período de 5 años desde 1988 hasta 1993) (124). Sin embargo, tanto las sociedades
pediátricas de Canadá como de Estados Unidos, han hecho hincapié en los programas
de administración de suplementos de vitamina D y han recomendado que la ingestión
diaria de vitamina D se duplicará a 400 IU o 10 μg en esta etapa de la vida.
Otras etapas de la vida o grupos en riesgo de insuficiencia de vitamina D son las
personas que viven en latitudes altas (esquimales), en especial aquellos que han
abandonado sus dietas tradicionales de mariscos ricos en vitamina D y los individuos
de piel oscura descendientes de africanos, indios, pakistaníes o cingaleses que viven
en las latitudes del norte (125). Estas personas tienen una exposición limitada a la luz
UV o requieren mayor exposición a esta luz para producir cantidades adecuadas de
vitamina D. Los informes sugieren que estos grupos tienen una menor concentración
de 25-OH-D sérica que sus vecinos de piel más clara, una característica que los hace
más susceptibles a la insuficiencia de vitamina D durante, al menos, parte del año.
Otro grupo identificado en riesgo de insuficiencia de vitamina D son los individuos
con alto índice de masa corporal (BMI). Con el aumento de la obesidad en
proporciones epidémicas en Estados Unidos y países occidentales, se ha mostrado
mucho interés en la asociación de aumento del BMI y la insuficiencia de vitamina D
552
ERRNVPHGLFRVRUJ
(126, 127). La creencia generalizada es que la insuficiencia de vitamina D es el
resultado de la captura de vitamina D dietética por el tejido adiposo. Dado que la
vitamina D es lipófila, cuando se absorbe del intestino, entra en la circulación,
primero en los quilomicrones y después se transfiere sólo parcialmente a DBP y a una
tasa muy lenta (5). La vitamina D tiene una afinidad relativamente baja para la DBP;
las revisiones la estiman entre 10-5M y 10-7M (128). El transporte de la vitamina D
dietética contrasta de manera significativa con la de la vitamina D3 hecha durante la
síntesis de la piel, que se une principalmente a DBP (129). Las consecuencias de
transporte de la vitamina D dietética por los quilomicrones, incluyen la posibilidad de
una captación por los tejidos periféricos, tales como el tejido adiposo y el músculo,
como resultado de la acción de la lipoproteína lipasa (128) y una corta vida media
plasmática de 4 a 6 horas (128). Por el contrario, la vida media de los depósitos de
vitamina D es de 2 meses. El resultado nutricional del secuestro de la vitamina D
dietética por los tejidos adiposos es un incremento de la variabilidad en el aumento de
concentraciones de 25-OH-D en respuesta a los suplementos de vitamina D con un
BMI creciente. En contraste, los estudios de pérdida de peso muestran que incluso las
pérdidas de peso modestas producen aumentos de 25-OH-D sérica, presumiblemente
debido a la movilización de los depósitos de tejido adiposo que iguala al agotamiento
de tejido adiposo.
Un grupo de riesgo en particular de insuficiencia de vitamina D es la de los
pacientes con enfermedad renal crónica, el 80 % al 100 % de los cuales tienen
concentraciones de 25-OH-D muy bajas (130). Este problema se complica aún más
por las altas concentraciones de FGF-23 derivadas de la retención de fosfato, que
produce una regulación a la baja de CYP27B1, así como un aumento del catabolismo
de 25-OH-D causado por la regulación al alza de CYP24A1 (131). La corrección de
las concentraciones séricas de 25-OH-D en el rango de suficiencia produce una cierta
mejoría en la mayoría de los resultados relacionados con la vitamina D en pacientes
con enfermedad renal crónica y, en pacientes sometidos a diálisis, los suplementos de
vitamina D incluso mejoran su super-vivencia (131,132). Si los suplementos de
vitamina D también conducen a beneficios para los diversos resultados de salud
relacionados con la misma en la población fisiológicamente normal, todavía debe
probarse en adecuados ensayos aleatorios controlados.
TOXICIDAD AGUDA GENERADA POR VITAMINA D
Desde finales de la década de 1970, se han llevado a cabo numerosos estudios sobre
la intoxicación sistemática por vitamina D en varias especies animales, como ratas,
vacas, cerdos, conejos, perros y caballos (128). La intoxicación por vitamina D3
produce la elevación de las concentraciones sanguíneas de varios metabolitos,
incluyendo vitamina D3, 25(OH) D3, 24,25(OH)2D3, 25,26(OH)2D3 y 25(OH) D3-
26,23-lactona, si bien rara vez aumenta la concentración de 1α, 25(OH)2D3
plasmática. Los resultados de los estudios realizados por Horst y col. (revisado en
128) en cerdos y vacas lecheras, eran bastante definitivos en lo que sugiere que la
CYP27B1 renal se desconecta de forma efectiva.
El interés se desplazó, entonces, a las concentraciones de otros metabolitos de la
553
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vitamina D correlacionados con la toxicidad, especialmente el umbral plasmático de
25-OH-D que se debe exceder para causar hipercalcemia. Shephard y DeLuca (133)
intoxicaron ratas de forma aguda con dosis orales graduadas de vitamina D3 (desde
0,65 ng/día hasta 6 500 ng/día durante 14 días) o 25-OHD3 (0,46 ng/día hasta 4 600
ng/día durante 14 días) y utilizaron cromatografía líquida de alto rendimiento y
ensayos de unión competitiva para medir los metabolitos de la vitamina D en la
autopsia. Los resultados mostraron que las concentraciones séricas de vitamina D3 y
25(OH) D3 se elevaron en niveles micromolares en el plasma de las ratas tratadas con
las mayores ingestiones de vitamina D3 y dio lugar a hipercalcemia marcada. Los
metabolitos dihidroxilados, incluyendo 24,25-(OH)2D3, 25,26-(OH)2D3 y 25(OH)
D3-26,23-lactona, también subieron a concentraciones superiores a 40 ng/ml pero la
concentración de 1α, 25(OH)2D3 plasmática se mantuvo dentro del rango normal.
Una dosis de 460 ng/día de 25-OH-D3 produjo concentraciones séricas 25(OH) D3 de
436±53 ng/ml con normocalcemia pero estos animales no tenían carga de vitamina D.
Basado en este descubrimiento y en diversos estudios en varias especies animales, al
parecer, las concentraciones séricas de 25-OH-D asociadas con la toxicidad aguda
siempre exceden los 200 ng/ml.
Por razones éticas, no se han conducido estudios sistemáticos de intoxicación por
vitamina en seres humanos. Sin embargo, varios informes anecdóticos recogidos a lo
largo de los años han descrito intoxicación accidental por vita-mina D, ya sea con la
vitamina D3 o D2 (revisado en 128, 134). Puesto que muchos de estos estudios
incluyeron la medición de 25-OH-D y a veces 1α, 25-(OH)2D, vale la pena revisar los
valores de metabolitos de vitamina D que se correlacionan con los síntomas
manifiestos de toxicidad. Si bien un informe de carácter circunstancial sí encontró
evidencia de una ligera elevación de 1α, 25-(OH)2D (128), todos informaron que las
concentraciones de 25-OH-D estaban muy por encima del rango normal de entre 284
y 635 ng/ml. En un estudio de 35 pacientes hipervitaminóticos con hipercalcemia
resultante de la ingestión crónica de leche sobrefortificada (135), la concentración
promedio de 25-OH-D fue de 224 ng/ml (rango, 56 ng/ml a 596 ng/ml). En un grupo
familiar extenso, intoxicado por accidente con un concentrado veterinario de vitamina
D (solución que contiene aceite de cacahuate 2x106 IU de colecalciferol), Pettifor y
col. (136) mostraron que las concentraciones de 25-OH-D variaron desde 339 ng/ml
hasta 661 ng/ml en miembros de la familia intoxicada, mientras que los valores
plasmáticos de 1α, 25-(OH)2D plasmáticos dentro del rango normal en 8 de 11
pacientes.
La lectura de estos datos y los informes anecdóticos condujeron a los revisores en
este campo a la misma conclusión (128, 134), esto es, que la hipercalcemia se
produce sólo cuando las concentraciones de 25-OH-D3 han sido siempre superiores a
200 ng/ml. El mecanismo de toxicidad de la vitamina D es desconocido pero se cree
que involucra los metabolitos de la vitamina D que supera la capacidad de transporte
de la vitamina D del DBP del plasma. El desplazamiento de uno de los metabolitos
elevados, 1α, 25(OH)2D o 25-OH-D, hacia las células específicas produce un
aumento de efectos biológicos no regulados. Estudios recientes en el CYP27B1 del
554
ERRNVPHGLFRVRUJ
ratón knockout, que es incapaz de producir 1α, 25-(OH)2D3 a partir de 25-OH-D3,
sugiere que la forma más tóxica es 25-OHD3 en lugar de 1α, 25-(OH)2D3 (137).
Tanto los animales knockout como sus hermanos de camada de tipo salvaje normales,
se intoxicaron con las mismas ingestiones de vitamina D dietética.
Con la convocatoria cada vez más popular en la literatura científica (96, 99) e
incluso con menor presión para una mayor suplementación con vitamina D, la
cuestión de la toxicidad de la vitamina D ha cambiado de enfoque: ¿Cuáles son los
riesgos a largo plazo de dosis moderadamente altas de vitamina D? Una respuesta
honesta a esta pregunta importante es que no se sabe si los suplementos de vitamina
D que producen las concentraciones séricas de 25-OH-D de 50 ng/ml a 100 ng/ml son
seguros o si causan efectos colaterales a largo plazo. Las personas con
concentraciones séricas de 25-OH-D en este rango (p. ej., guardavidas, trabajadores al
aire libre) no tienen toxicidad aguda (p. ej., hipercalcemia) pero si sufren efectos
colaterales más sutiles (p. ej., cálculos renales, tasas más altas de cáncer o de
mortalidad) aún no se ha determinado. Datos epidemiológicos del cáncer sugieren
que ciertos tipos muestran una curva en forma de U en respuesta al de suplemento
con vitamina D: las bajas concentraciones séricas de 25-OH-D están fuertemente
relacionadas con un mayor riesgo de cáncer y concentraciones séricas
moderadamente altas de 25-OH-D mayores de 50 ng/ml también muestran un riesgo,
aunque un nivel de riesgo más bajo que en la insuficiencia (138). Se ha expresado
preocupación de que la ingestión prolongada de mode-rada a alta de vitamina D
pueda causar cambios en la calcificación vascular.
La experimentación utilizando el modelo de ratón knockout del receptor de
lipoproteínas de baja densidad, hipercolesterolémico, se volvió urémico mediante
nefrectomía parcial con baja producción de 1,25-(OH)2D endógena que mostró
calcificación vascular acelerada pero esto fue revertido por dosis graduadas de
diferentes análogos de la vitamina D (139). Este modelo sugiere que, contrariamente
a la creencia popular, los compuestos de vitamina D protegen el sistema vascular de
la calcificación y sólo con dosis muy altas provocan efectos adversos median-te el
aumento de CA2+ y PO43- séricos. Los resultados de estudios epidemiológicos son
consistentes con estos datos de animales (140). Por lo tanto, los suplementos de
vitamina D, que no dan lugar a cambios en la homeostasis del calcio y el fosfato
pueden ser seguros y el umbral sérico de 25-OH-D para la toxicidad aguda de la
vitamina D (>200 ng/ml) también puede llegar a ser predictivo de riesgos a largo
plazo. En la actualidad, el rango normal para la 25-OH-D sérica utilizada por los
laboratorios de química clínica está entre 20 ng/ml y 80 ng/ml o incluso entre 20
ng/ml y 100 ng/ml (24), si bien los datos de NHANES sugieren que la mayoría de los
residentes de Estados Unidos tienen valores de entre 5 ng/ml y 50 ng/ml (16). Este
rango puede cambiar de manera significativa, ya que las recomendaciones del IOM
Committee incluyen el uso de un estrecho rango normal de 20 ng/ml a 50 ng/ml en
vista de las preocupaciones acerca de los efectos a largo plazo de la dosificación
crónica de vitamina D (16). Los norteamericanos deben estar seguros de que los UL
seleccionados para los diferentes grupos de edad (4 000 IU de 9 a más de 71 años)
todavía incluyen un amplio margen de seguridad, por lo menos sobre la base de los
síntomas de toxicidad aguda (hipercalcemia+).
555
ERRNVPHGLFRVRUJ
556
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19 VITAMINA E1
MARET G. TRABER
TERMINOLOGÍA
QUÍMICA
Actividad antioxidante
Red antioxidante de la vitamina E
Aumento del uso de vitamina E por seres humanos bajo estrés oxidativo
Relaciones estructura-función de las formas de vitamina E
FUENTES DIETÉTICAS
INGESTAS DIETÉTICAS DE REFERENCIA
FACTORES FISIOLÓGICOS QUE INFLUYEN EN LA UTILIZACIÓN
Digestión y absorción intestinal
Transporte en el plasma
Proteína de transferencia del tocoferol α hepático
Distribución a los tejidos
Metabolismo y excreción
VALORACIÓN DEL ESTADO DE TOCOFEROL α
CAUSAS DE INSUFICIENCIA
Defectos genéticos en la proteína de transferencia de tocoferol α
Defectos genéticos en la síntesis de lipoproteínas
Síndromes de malabsorción de grasas
Nutrición parenteral total
PATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA DE TOCOFEROL α EN EL SER HUMANO
SUPLEMENTOS DE VITAMINA E
1Abreviaturas: CEHC- α, 2,5,7,8-tetrametil-2-(2_carboxietil)-6-hidroxicromano; TTP- α , proteína de

transferencia de tocoferol α; CEHC- γ , 2,7,8-trimetil-2-(2_carboxietil)-6-hidroxicromano; ABC, ATP-
binding cassette; APO, apolipoproteína; AVED, ataxia con insuficiencia de vitamina E; CRALBP, proteína
celular de unión a retinaldehído; DRI, ingesta dietética de referencia; EAR, necesidad media estimada; HDL,
lipoproteína de alta densidad; HOPE, Heart Outcomes Prevention Evaluation; IOM, Institute of Medicine;
IU, unidad internacional; LDL, lipoproteína de baja densidad; MDR, gen de resistencia multi-fármaco o p-
glucoproteína; NGT, 2,7,8-trimetil-2-(4,8,12-trimetildecil)-5-nitro-6-cromanol; NPC1L1, Niemann-Pick C1-
tipo 1; PLTP, proteína de transferencia de fosfolípidos; PUFA, ácido graso poliinsaturado; RDA, ingesta
diaria recomendada; ROO •, radical peroxilo; TPN, nutrición parenteral total; UL, nivel de ingestión superior
tolerable; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
En 1922, Evans y Bishop (1), durante sus investigaciones sobre la infertilidad,

describieron por primera vez la reabsorción fetal como un síntoma de la insuficiencia
de vitamina E en ratas alimentadas con “manteca de cerdo rancia.” En 1936, Evans y
cols. (2) aislaron un factor del germen de trigo y lo llamaron “tocoferol a”, un nombre
derivado del griego “tokos” (descendencia) y “feros” (poseer), con “ol” para indicar
que se trataba de un alcohol. Los otros dos tocoferoles, b y g, con actividades
biológicas más bajas, fueron aislados a partir de aceites vegetales (3). Estas primeras
observaciones formaron la base para definir la “actividad biológica” de la vitamina E,
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que se basa en su capacidad para prevenir o corregir los síntomas específicos de
insuficiencia de dicha vitamina (4). Ahora se reconoce que las diversas formas no son
interconvertibles y sólo el tocoferol a cumple con los requisitos humanos (5).
Machlin (4) revisó los síntomas de insuficiencia de vita-mina E en diversas
especies animales. Se ha observado miopatía necrosante, muerte y resorción fetal,
anemia y acumulación de lipofuscina (un pigmento fluorescente de senectud) en
tejidos de animales carentes de vitamina E. El primer signo de insuficiencia de
vitamina E en el ser humano es la neuropatía sensorial periférica progresiva (6).
En la década de 1950, Horwitt y cols. (7, 8) intentaron inducir la insuficiencia de
vitamina E en hombres voluntarios del Elgin State Hospital en Illinois, mediante una
dieta baja en vitamina E durante 6 años. Estos datos se utilizaron en el año 2000 para
establecer la ingesta diaria recomendada (RDA) de vitamina E (5), que se explica más
adelante.
No fue sino hasta mediados de la década de 1960 que la insuficiencia de vitamina
E se describió en niños con síndromes de malabsorción de grasa, según se revisó (9).
Posteriormente, se describieron pacientes con insuficiencia de vitamina E con
neuropatías periféricas pero sin malabsorción de grasa (10). Los estudios realizados
en estos pacientes abrieron nuevos caminos en las investigaciones de vitamina E
porque revelaron un defecto genético en la proteína hepática de transferencia de
tocoferol a (a-TTP) (11, 12).
TERMINOLOGÍA
El Institute of Medicine (IOM), Food and Nutrition Board, definió que sólo el
tocoferol a satisface las necesidades humanas de vitamina E (5). No obstante, las
moléculas con una actividad antioxidante tocoferol a, incluyen cuatro tocoferoles y
cuatro tocotrienoles (fig. 19-1).
Estas moléculas tienen estructuras cromanol similares: trimetilo (a-), dimetilo (b- o
g) y monometilo (d-); los tocoferoles tienen una cadena lateral fitilo, mientras que los
tocotrienoles tienen una cadena lateral insaturada. El tocoferol a, que se sintetiza por
condensación de trimetilhidroquinona con isofitol racémico (13), contiene ocho
estereoisómeros (derivados de los tres centros quirales: 2’, 4’ y 8’, específicamente:
RRR, RSR, RSS, RRS, SRR, SSR, SRS y SSS) y se le designa all-rac-tocoferol a
(denominados de manera incorrecta tocoferol dl- a) (v. fig. 19-1). El RRR-tocoferol a
de origen natural (anteriormente llamado tocoferol d-a) es sólo uno de los ocho
estereoisómeros presentes en all-rac-tocoferol a. El IOM (5) determinó que las
necesidades humanas de vitamina E sólo se satisfacen por los 2R-tocoferoles a, es
decir, la mitad de los estereoisómeros en el all-rac-tocoferol a. Anteriormente, el
tocoferol g y otras formas de vitamina E se incluían como fuentes de dicha vitamina;
estas formas ya no se incluyen debido a la falta de pruebas que demuestren que tienen
beneficios para la salud del ser humano (5).
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Figura 19-1. Estructuras de tocoferoles α y γ y α-2,5,7,8-tetrametil-2-(2’-carboxietil)-6-hidroxicromano
(CEHC-α). Se reconocen ocho formas naturales de vitamina E. Se muestra la estereoquímica del RRR-
tocoferol α natural; los tres centros quirales dan lugar a ocho estereoisómeros diferentes de vitamina E
sintética (all-rac-tocoferol α). Estos son RRR-, RRS-, RSR-, RSS-, SRR-, SSR-, SRS- y SSS-. Se muestra el
SRR-tocoferol α; su drástica diferencia estructural es evidente y explica por qué sólo 2R-tocoferoles α
satisfacen la necesidad humana de vitamina E. También se muestra el RRR-tocoferol α y el metabolito de
tocoferol α, CEHC. Nótese que tiene una estereoquímica opuesta al compuesto padre.
La definición de vitamina E del IOM ha llevado a confusión acerca de sus
unidades. La definición de la unidad que se utiliza en las etiquetas de suplementos se
deriva de unidades establecidas por la Farmacopea de Estados Unidos (14). A
menudo, estos suplementos contienen ésteres de tocoferol a, tales como acetato,
succinato o nicotinato de tocoferilo a. Anteriormente, la unidad inter-nacional (IU) de
vitamina E se definía como 1 IU = 1 mg de acetato de all-rac-tocoferilo a o 0,67 mg
de RRR-tocoferol a o 0,74 mg de acetato de RRR-tocoferil a. Sin embargo, el IOM (v.
tabla 6-1 en la referencia 5), definió las necesidades de vitamina E en miligramos de
2R-tocoferol a y proporcionó los factores de conversión, tal que 1 mg de all-rac-
tocoferol a equivale a 0,5 mg de RRR-tocoferol a.
La vitamina E, según definición del IOM (5):
IU all-rac-tocoferol a o sus ésteres 5 0,45 mg de 2R-tocoferol a
IU RRR-tocoferol a o sus ésteres 5 0,67 mg de 2R-tocoferol a
De esta manera, una pastilla de 400-IU de d-tocoferol a contiene 268 mg de 2R-

tocoferol a (400 IU 3 0,67 mg/IU), mientras que una pastilla de 400 IU de dl-
tocoferol a contiene 180 mg de 2R-tocoferol a (400 IU 3 0,91 mg/IU/2).
QUÍMICA
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La vitamina E funciona in vivo como un antioxidante que rompe la cadena, según se
revisó (15). Es un potente radical peroxilo carroñero y protege en especial los ácidos
grasos poliinsaturados (PUFA). Cuando se forman los radicales peroxilo (ROO•),
reaccionan 1 000 veces más rápido con la vitamina E (Vit E-OH) que con los PUFA
(RH) y la forma del radical tocoferoxilo (Vit E-O•):
En presencia de vitamina E: ROO• 1 Vit E-OH → ROOH 1 Vit E–O•
En ausencia de vitamina E: ROO• 1 RH → ROOH 1 R• R•1 O2 → ROO•
De esta manera, la vitamina E previene la auto-oxidación adicional de lípidos.

El producto de la oxidación de dos electrones de tocoferol a es la quinona de
tocoferil a. Otros productos de la oxidación tocoferol a que se pueden formar,
incluyen las tocoferonas 4a,5-epoxi y 7,8-epoxi-8 a (hidroperoxi) y sus respectivos
productos de hidrólisis, quinona de tocoferol 2,3-epoxi-a y quinona de tocoferol 5,6-
epoxi-a (16, 17). Estos productos se forman durante la oxidación in vitro, sin
embargo, su importancia in vivo aún se desconoce. También se han descrito
productos de oxidación adicional, que incluyen dímeros, trímeros y otros aductos
(18).
Red antioxidante de la vitamina E
El radical tocoferoxilo (Vit E-O•) formado en las membranas emerge de la bicapa
lipídica en el dominio acuoso, según se revisó (19). Es aquí que el radical
tocoferoxilo reacciona con la vitamina C (u otros reductores que sirven como
donadores de hidrógeno, AH), de esta manera la oxida y vuelve la vitamina E a su
estado reducido.
Vit E–O• 1 AH → Vit E–OH 1 A•
Los donadores de hidrógeno biológicamente importantes incluyen ascorbato

(vitamina C) y tioles, sobre todo glutatión. Este fenómeno condujo a la idea de
reciclamiento de vitamina E en el que la función antioxidante del radical vitamina E
se restablece continuamente gracias a otros antioxidantes y a la actividad metabólica
de las células (20). La regeneración de tocoferol a partir de su radical vitamina C
parece ser un mecanismo fisiológicamente relevante, basado en estudios en seres
humanos (v. la siguiente sección), así como en cobayos (21-23) y otros roedores (24).
Aumento del uso de vitamina E por seres humanos bajo estrés oxidativo
Se demostró que el estrés oxidativo causado por la carrera ultramaratón aumenta la
tasa de desaparición de vitamina E plasmática en el ser humano (25). Más aún, antes
de la administración de suplementos de vita-mina E y C disminuyeron los marcadores
de la peroxidación lipídica en los corredores (26). El estrés oxidativo y la inflamación
crónica causada por el tabaquismo también aumentaron las tasas de desaparición
fraccional del tocoferol a en los fumadores comparados con los no fumadores (27).
Por otra parte, los fumadores con las concentraciones plasmáticas de ácido ascórbico
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más bajas tuvieron tasas de desaparición de tocoferol a más rápidas, presumiblemente
porque la vitamina C regenera la vitamina E (28). En un estudio posterior, Bruno y
cols. (29) demostraron que no sólo el estado marginal de vitamina C en los fumadores
se relacionaba con el aumento de las tasas de desaparición de la vitamina E del
plasma, sino también que estas tasas podían ser normalizadas por los suplementos
previos con vitamina C. Es importante destacar que el estado de la vitamina C afectó
por igual tanto los tocoferoles a como los g, un hallazgo que sugiere que la oxidación
de los tocofe-roles es el mecanismo para la desaparición más rápida de vitamina E en
presencia de un bajo estado de vita-mina C (29).
Relaciones estructura-función de las formas de vitamina E
Numerosos informes han observado beneficios para la salud de los tocoferoles no a
como agentes antiinflamatorios, antioxidantes y compuestos antiangiógenos tanto en
la ateroesclerosis como en la protección contra el cáncer, según se revisó (30, 31). Un
mecanismo en el que tocoferol a no puede participar es en la depuración de las
especies reactivas de nitrógeno. In vitro, los tocoferoles g, b o d pueden ser nitrados
(32-34). Hoglen y cols. (35) demostraron que el 5-nitro-γ-tocoferol (2,7,8-trimetil-2-
[4,8,12-trimetildecil]-5-nitro-6-cromanol [NGT]) es el producto reactivo más
importante entre el peroxinitrito y el tocoferol g. NGT se ha detectado en el plasma
de las ratas tratadas con zymosan (36), en el plasma de pacientes con enfermedad de
la arteria coronaria (37) y de los fumadores de cigarrillos (38) y en los cerebros
recogidos post-mortem de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (39).
FUENTES DIETÉTICAS
Los alimentos más ricos en vitamina E son las almendras, semillas de girasol y
aceites vegetales comestibles (40), que contienen proporciones variables de los ocho
homólogos: tocoferoles a, b, g y d o tocotrienoles. El RRR- tocoferol a es
especialmente alto en el aceite de germen de trigo, aceite de cártamo y aceite de
girasol, mien-tras que los aceites de soja y de maíz contienen tocoferol g en forma
predominante, así como algunos tocotrienoles. Los alimentos que han sido
fortificados con acetato de all-rac-tocoferol a incluyen algunos cereales para el
desayuno, jugo de tomate, jugo de naranja y leche.
INGESTAS DIETÉTICAS DE REFERENCIA
Las ingestas dietéticas de referencia (DRI) para la vita-mina C, vitamina E, selenio y

carotenoides se publicaron en el año 2000 (5). Las DRI distinguen entre el RRR-y all-
rac-tocoferol a, porque estas estructuras son físicamente diferentes y tienen diferentes
destinos en lo que hace al transporte y metabolismo (5).
La necesidad media estimada (EAR) se basó en la cantidad de ingesta de 2R-
tocoferol a que corrigió in vitro la hemólisis de eritrocitos inducida por peróxido en
hombres carentes de vitamina E como resultado de consumir una dieta insuficiente en
dicha vitamina durante 5 años, tal como se revisó (5). Los valores de RDA para el
tocoferol a según la etapa de vida se presentan en la tabla 19-1. Se determinó una
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EAR de 12 mg de 2R-tocoferol a puesto que la ingesta en este nivel, y por encima del
mismo, produjo concentraciones plasmáticas de tocoferol a que impidieron la
hemólisis de eritrocitos inducida por peróxido de hidrógeno in vitro.
Se supuso que los hombres y las mujeres tienen necesidades similares porque las
mujeres, a pesar de su menor peso corporal, tienen un mayor porcentaje de grasa
corporal que necesita protección antioxidante. La ingesta diaria recomendada para
adultos (hombres y mujeres $19 años de edad), que se define como 2R-tocoferol a, es
de 15 mg/día.
El nivel de ingestión superior tolerable (UL) se fijó en 1 000 mg/día de vitamina E

(cualquier forma de suplemento de tocoferol a) (5). Este fue uno de los pocos UL que
se establecieron a partir de datos procedentes de ratas, dado que no había
disponibilidad de datos cuantitativos suficientes y adecuados que evaluaran los
efectos adversos a largo plazo de los suplementos de vitamina E en los seres
humanos.
La cantidad de tocoferol a consumida por la mayoría de los adultos en Estados
Unidos alcanza para prevenir los síntomas evidentes de insuficiencia (41). No
obstante, las cantidades reales consumidas por los norteamericanos adultos están más
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cerca de 8 mg, según la valoración de diversas encuestas (42-44). Por lo tanto, el 93
% de los hombres y el 96 % de las mujeres en Estados Unidos no consumen 12 mg de
vitamina E por día (45). El informe del Dietary Guidelines Committee del 2010
reconoció esta discrepancia entre la ingesta y las recomendaciones pero no incentivó
el consumo de la mayoría de los alimentos que contienen altas cantidades de
tocoferol a, porque en general, estos son alimentos ricos en grasa (45 bis).
La mayor parte de las personas no consume 15 mg de tocoferol a por día y, por lo
tanto, puede estar en mayor riesgo de diversas enfermedades crónicas. Con
anterioridad, el ensayo de prevención de cáncer alfa-tocoferol-beta-caroteno encontró
que los suplementos diarios (vita-mina E [50 mg de acetato de dl-a-tocoferil] o b-
caroteno [20 mg]) durante 5 años no disminuyeron la incidencia de cáncer (46). Un
informe posterior de valoración del estado basal de vitamina E y la ingesta dietética
describió los 29 092 hombres que fueron controlados durante 19 años desde el inicio
del estudio, lapso en el que se produjeron 13 380 muertes.
Los hombres con el estado basal más alto en comparación con los quintiles más
bajos de tocoferol a sérico, tuvieron riesgos significativamente inferiores de
mortalidad total y de causa específica, inclusive enfermedad cardiovascular y cáncer
(47). Las reducciones relativas óptimas de la mortalidad se produjeron en
concentraciones de tocoferol a sérico de 13 mg/l a 14 mg/l (30 mmol/l a 32 mmol/l) o
más altas y se asociaron con una ingesta dietética estimada de vitamina E de 12 mg
de tocoferol a (47), un valor dietético no muy diferente de la EAR (12 mg), propuesto
por el IOM (5). Este hallazgo indica que la obtención de la cantidad de RDA de la
vitamina E dietética implica un beneficio para la salud.
FACTORES FISIOLÓGICOS QUE INFLUYEN EN LA

UTILIZACIÓN
Digestión y absorción intestinal

La eficacia de la absorción de la vitamina E es baja (<50 %) y depende de los
procesos necesarios para la digestión de grasas y la captación en los enterocitos (41).
La biodisponibilidad de la vitamina E aumenta al aumentar el contenido de grasa de
los alimentos que se consumen con suplementos de vitamina E o fortificantes de
alimentos (48-50).
El tráfico de la vitamina E a través de las células de absorción no se entiende bien;
no se han descrito proteínas intestinales de transferencia de tocoferol (41).
La discriminación entre los formas de vitamina E no se produce durante su
absorción y secreción en los quilomicrones. Las células intestinales empaquetan
quilomicrones que contienen triglicéridos, colesterol libre y esterificado, fosfolípidos
y apolipoproteínas (especialmente la apolipoproteína [apo] B48). Además, las
vitaminas liposolubles, los carotenoides y otros componentes liposolubles de la dieta,
se incorporan en los quilomicrones (41). Anwar y cols. (51) demostraron que la vía
principal para la absorción de la vitamina E es a través de los quilomicrones pero en
ausencia de una proteína de transferencia de triglicéridos microsomal funcional
necesaria para la formación de quilomicrones, participan lipoproteínas de alta
densidad (HDL) en la absorción mencionada. El papel fundamental de los ácidos
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biliares para la absorción de la vitamina E, también indica que los pasos clave en la
absorción de la vitamina E son, en primer lugar, la entrada en el enterocito, seguido
del empaquetamiento en quilomicrones (41).
La absorción de la vitamina E al parecer está mediada de manera similar a la
absorción del colesterol. Una proteína transportadora de esteroles, Niemann-Pick C1-
tipo 1 (NPC1L1), es fundamental para la absorción del colesterol en el enterocito (52,
53). Del mismo modo, la absorción de la vitamina E se ve facilitada por NPC1L1
(54), un hallazgo que lleva a la presunción de que las personas que tienen un defecto
en el gen NPC1L1 pueden tener absorción defectuosa de vitamina E (55). La
prevalencia de los defectos en NPC1L1 en relación con los defectos en la absorción
de la vitamina E en el ser humano, aún no se ha dilucidado por completo.
Figura 19-2. Vías para absorción de vitamina E y suministro a tejidos durante el catabolismo de
quilomicrones. La secreción de vitamina E requiere ácidos biliares (secretados por el hígado) y ácidos grasos
y monoglicéridos (liberados de la grasa en la dieta por enzimas pancreáticas) para formar micelas. Después de
la captación en enterocitos del intestino, todas las formas de vitamina E de la dieta se incorporan en
quilomicrones (41). Estas lipoproteínas ricas en triglicéridos se secretan en la circulación, donde tiene lugar la
lipólisis por lipasa de lipoproteína (LPL) unida al revestimiento endotelial de las paredes capilares. El hígado,
principalmente, capta los residuos de quilomicrones resultantes. Durante la lipólisis, varias formas de vitamina
E pueden transferirse a los tejidos o a las lipoproteínas de alta densidad (HDL). La vitamina E puede
intercambiarse entre HDL y otras lipoproteínas circulantes, las que también suministran vitamina E a tejidos
periféricos.
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Figura 19-3. Vías para suministro preferencial de tocoferol α a tejidos periféricos. El hígado capta los
residuos de quilomicrones que contienen varias formas de vitamina E. En el hígado, la proteína de
transferencia de tocoferol α lo incorpora de manera preferencial en lipoproteínas de muy baja densidad
nacientes (VLDL). Después de la secreción de VLDL en plasma, la lipólisis de las mismas por la lipasa de
lipoproteínas y la lipasa hepática de triglicéridos produce el enriquecimiento preferencial de las lipoproteínas
circulantes con RRR-tocoferol α. El metabolismo de estas lipoproteínas genera el suministro de RRR-tocoferol
α a tejidos periféricos. HDL, lipoproteína de alta densidad; LDL, lipoproteína de baja densidad.
Transporte en el plasma
A diferencia de otras vitaminas liposolubles, que tienen sus propias proteínas
específicas de transporte en plasma, la vitamina E se transporta en forma inespecífica
en las lipoproteínas en el plasma. Durante el catabolismo de quilomicrones en la
circulación y su deslipidación por la lipasa de lipoproteína, parte de la vitamina E
recién absorbida se transfiere a las lipoproteínas circulantes y se entrega al hígado
(fig. 19-2) (41). Durante este proceso, la vita-mina E también se transfiere a las
lipoproteínas del alta densidad (HDL), que distribuyen vitamina E a otras
lipoproteínas circulantes con facilidad. Kostner y cols. (56) demostraron que la
proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP) cataliza el intercambio de vitamina E
entre las lipoproteínas a una velocidad que representa la transferencia de alrededor
del 10 % de la vitamina E en plasma por hora.
El hígado, no el intestino delgado, discrimina entre las diversas formas de vitamina
E. Después de la deslipidación parcial de los quilomicrones y su absorción por el
hígado, las grasas se vuelven a empaquetar en lipoproteínas de muy baja densidad
(VLDL), según se revisó (41) y el 2R-tocopherol a se secreta selectivamente en el
plasma. Durante la deslipidación en cascada de las VLDL, se forman las lipoproteínas
de baja densidad (LDL). Parte del tocoferol a permanece con las LDL y parte se
transfiere a las HDL. Por lo tanto, las principales lipoproteínas del plasma, LDL y
HDL, se enriquecen con tocoferol a (fig. 19-3).
Se ha desarrollado un modelo farmacocinético de transporte de vitamina E en el
plasma a partir de datos de estudios con estereoisómeros de tocoferol a (RRR- y SRR-
) marcados con deuterio (57). En los sujetos de control, las tasas de desaparición
fraccionada de RRR-tocoferol a marcado con deuterio (0,4 ± 0,1 de reserva por día)
fueron significativamente (p< 0,01) más lentas que las de SRR- (1,2 ± 0,6). La vida
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media aparente de RRR- tocoferol a en sujetos normales fue de aproximadamente 48
h, en consonancia con la desaparición “lenta” del RRR- tocoferol a plasmático (57).
Puesto que el RRR- tocoferol a retorna al plasma, su aparente recambio es lento. Esta
recirculación hepática del RRR-tocoferol a genera el recambio diario de casi toda su
circulación.
Proteína de transferencia del tocoferolα hepático
La TTP-a (30-35 kDa) se ha aislado de los seres humanos y de una variedad de
animales. La proteína humana muestra un 94 % de homología respecto de la proteína
de rata, como así también una homología reducida respecto de la proteína de unión a
retinaldehído celular (CRALBP) en la retina y a sec14, una proteína de transferencia
de fosfolípidos (PLTP) (58). El gen se localizó en la región 8q13.1-13.3 del
cromosoma humano 8 (58, 59). También se describió la estructura cristalina (60, 61)
y varias mutaciones humanas (62).
La TTP-a pertenece a una familia de proteínas de unión a ligandos hidrófobos que
tienen una secuencia cis-retinal de unión a motivos (CRAL_TRIO). Este motivo
también se comparte con CRALBP y la proteína de levadura de transferencia de
fosfatidilinositol (sec14p). Panagabko y cols. (63) demostraron que, en cierta medida,
todos los miembros de CRAL_TRIO se unen al tocoferol a, pero sólo TTP-a tiene, al
parecer, la afinidad necesaria para actuar como un mediador fisiológico de
transferencia del mismo.
La TTP-a se expresa por los hepatocitos (64) y también se ha detectado ARNm de
TTP-a en bajas concentraciones en cerebro, bazo, pulmón y riñón de rata (65). La
TTP-a es un factor fundamental durante el embarazo; se incrementa en el sitio de
implantación (66, 67), se expresa en los sincitiotrofoblastos y trofoblastos de la
placenta humana (67-69) y se expresa, además, por el saco vitelino humano (70). El
fracaso temprano del embarazo se asocia con la peroxidación de lípidos, que daña los
sincitiotrofoblastos (71). Jauniaux y cols. (70) sugirieron que durante el desarrollo
fetal humano muy temprano, el embrión obtiene tocoferol a del saco vitelino. Por lo
tanto, es probable que el tocoferol a sea necesario tanto para el feto como para la
madre, a fin de protegerla del estrés oxidativo ocasionado por el rápido crecimiento
fetal.
In vitro, la TTP-a transfiere tocoferol a, con preferencia de otras formas de
vitamina E dietética, a los liposomas y microsomas (72). Hipotéticamente, esta
transferencia selectiva de tocoferol a es responsable de la acción in vitro de TTP-a de
enriquecer con RRR-tocoferol a las VLDL nacientes secretadas (73). No obstante,
cuando esta hipótesis se puso a prueba en una línea celular hepática (células
McARH7777) que expresan TTP-a, la secreción de tocoferol a mediada por TTP-a no
se acopló directamente con la secreción de VLDL (74). Por lo tanto, el mecanismo
por el que la TTP-a facilita la secreción de tocoferol a en el plasma sigue siendo
desconocido. El progreso en esta área se pone de relieve por los estudios que
demuestran la habilidad de la TTP-a purificada in vitro para plegarse correctamente,
unirse y transferir vitamina E (75), así como el uso de análogos fluorescentes de
tocoferol a para seguir el tráfico y la oxidación (76, 77).
Distribución a los tejidos
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La vitamina E se transporta en las lipoproteínas del plasma en forma inespecífica (41)
y los mecanismos del meta-bolismo de las lipoproteínas facilitan su distribución a los
tejidos. Es probable que los tejidos adquieran la vitamina al menos a través de cuatro
grandes vías:
1. La vitamina E se distribuye a los tejidos durante el catabolismo de lipoproteínas
ricas en triglicéridos mediado por la lipasa de lipoproteína. Sattler y cols. (78)
sobreexpresaron la lipasa de lipoproteína en el músculo del ratón y encontraron
una distribución aumentada de tocoferol a en el músculo.
2. La vitamina E se distribuye por la captación de lipoproteínas por el receptor de
LDL y otros receptores de lipoproteínas (41).
3. La vitamina E se distribuye por las HDL a través del receptor carroñero BI (SR-BI)
(79), que entrega contenidos de lipoproteínas a las células.
4. La vitamina E se intercambia con rapidez entre las lipoproteínas, así como entre las
lipoproteínas y membranas. Por lo tanto, los mecanismos de intercambio pueden
enriquecer las membranas con vitamina E, tal como se revisó (41).
ABCA1 es un transportador ATP- binding cassette (ABC) que transporta el
colesterol y los fosfolípidos de las células a las HDL pobres en grasa. Oram y cols.
(80) identificaron que ABCA1 facilita la captación de tocoferol a por las HDL.
ABCA1 también facilita la secreción de tocoferol a mediada por TTP-a de los
hepatocitos in vitro, cuando la apoAI se utiliza como aceptor (81). Los ratones que
carecen de ABCA1 tienen insuficiencia grave de vita-minas liposolubles, inclusive
tocoferol a (82). Queda claro que ABCA1 es importante en el tráfico de tocoferol a;
su función fisiológica respecto de la vitamina E al parecer implica un flujo de salida
de tocoferol a celular.
Se ha empleado el tocoferol a deuterado para valorar su cinética y distribución a
diversos tejidos en ratas (83), cobayos (84) y seres humanos (85). A partir de estos
estudios, es evidente que los grupos de tejidos, como los eritrocitos, el hígado y el
bazo, están en equilibrio rápido con la reserva plasmática de tocoferol a y reemplazan
con prontitud el tocoferol “viejo” por el “nuevo” (86). Otros tejidos, como corazón,
músculo y médula espinal tienen tiempos más cortos para el recambio de tocoferol a.
El cerebro muestra el tiempo de recambio más lento, tal vez porque expresa una TTP-
a (65, 87). En el ser humano, los nervios periféricos (6) son los tejidos más
susceptibles a la insuficiencia de tocoferol a (88).
Los mecanismos de liberación de tocoferol de los tejidos no están bien
caracterizados. Más del 90 % de la reserva corporal humana de tocoferol a se localiza
en el tejido adiposo y más del 90 % del mismo se encuentra en gotas lipídicas. En los
seres humanos carentes de tocoferol a, el contenido en el tejido adiposo es más bajo
que en los sujetos fisiológicamente normales, si bien no está claro si este es el
resultado de una distribución disminuida, una exportación aumentada o un
incremento en la utilización (89). Por lo tanto, el análisis del contenido de tocoferol a
en el tejido adiposo proporciona una estimación útil de la ingesta a largo plazo de
vitamina E.
Sobre un estudio de alrededor de 500 sujetos en Costa Rica, El-Sohemy y cols.
(90) informaron que las concentraciones de tocoferol a en el tejido adiposo fueron
567
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más altas que las de tocoferol g. Se observó unas relación entre las concentraciones
de tocoferol g en el tejido adiposo y las ingestas dietéticas pero no se observó la
misma relación respecto del tocoferol a.
Metabolismo y excreción
A diferencia de otras vitaminas liposolubles, la vitamina E no se acumula en el
hígado en concentraciones tóxicas, un dato que indica que la excreción y el
metabolismo son importantes en la prevención de sus efectos adversos. El
metabolismo de la vitamina E, además de la función TTP-a, es un mecanismo clave
para la preferencia del cuerpo por tocoferol a. El metabolismo también limita la
acumulación de tocoferol a, así como determina las concentraciones circulantes de las
diversas formas de vitamina E dietética. Todas las formas de vitamina E se
metabolizan por oxidación v por el citocromo P-450 (CYP), seguida por oxidación b,
conjugación y excreción en la orina (91) o la bilis (92). La mayor parte de la vitamina
E ingerida, debido a su relativamente baja absorción intestinal, se excreta en las
heces.
Metabolismo hepático
El hígado es un sitio de metabolismo de la vitamina E (93-95). No se sabe si otros
tejidos también pueden meta-bolizarla, si bien se ha utilizado con éxito una línea
celular de cáncer de pulmón, A549, para estudiar el metabolismo (96, 97).
Los metabolitos de la vitamina E, por ejemplo, CEHC-a (2,5,7,8-tetrametil-2-[2’-
carboxietil]-6-hidroxicromano; v. fig. 19-1) y CEHC-g (2,7,8-trimetil-2 [2’
carboxietil]-6-hidroxicromano) se derivan de tocoferoles y tocotrienoles a y g,
respectivamente (93, 98). Además de CEHC-a, se describieron 13’OH-a-tocoferol y
CMBHC-a (carboximetil butilo hidroxicromano) (95). El metabolismo de los
tocoferoles o tocotrienoles g genera 9’-, 11’- y 13’-γ-carboxicromanoles (97, 99). El
proceso de oxidación b en el hígado, al parecer tiene lugar principalmente en la
mitocondria, con alguna actividad en los peroxisomas (100).
Los consumos elevados de tocoferol a (p. ej., la mayo-ría de los suplementos de
vitamina E) conducen a aumentos de tocoferol a plasmático, disminuciones de
tocoferol a (101) y aumentos en la excreción de CEHC-a (102) y CEHC-g (98, 103).
La excreción CEHC-g aumenta porque el tocoferol g se metaboliza a CEHC de una
manera más activa que el tocoferol a (98, 104, 105).
CYP4F2 hepático está implicado en la oxidación v de los tocoferoles a y g (106).
Sin embargo, Sontag y Parker (107) también mostraron que la actividad CYP4F2
hacia el tocoferol a fue limitada y que el tocoferol a estimuló la hidroxilación v de
otras formas de vitamina E. Si bien es muy probable que CYP4F2 inicie el
metabolismo de la vitamina E, no es específico, ya que se necesita para regular la
inflamación en el metabolismo de eicosanoides (108).
También se ha postulado la participación de CYP3A en el metabolismo de la
vitamina E, en base a la observación de que los inhibidores y estimuladores de
CYP3A alteraron la producción de CEHC (93,109-111).
Además, estudios en ratones demostraron que la alimentación con tocoferol a
aumentó el ARNm de cyp3a (112). Inyecciones subcutáneas diarias de tocoferol a en
568
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ratas aumentaron las proteínas CYP3A y CYP2B; las concentraciones de CYP4F y
TTP-a se mantuvieron sin cambios (95). Sin embargo, los inhibidores de CYP4F, tal
como un compuesto que contiene imidazol v, 1, [(R)-2-(9-(1H-imidazol-1-il)
nonilo)-2,5,7,8-tetrametilcromano-6-ol], disminuyeron la producción de CEHC-g por
las células hepáticas HepG2 in vitro (113). Por lo tanto, mecanismos superpuestos in
vivo pueden iniciar el meta-bolismo de la vitamina E. Del mismo modo que los
xenobióticos, los CEHC se sulfatan o glucuronidizan para aumentar su
hidrosolubilidad y excreción (105, 114, 115). También se ha informado el b-d-
glucósido de CEHC-g (116). CEHC-g sulfatado es el principal conjugado CEHC
tanto en ratas como en células humanas en cultivo (97, 99, 117). De igual modo se
detectaron intermedios sulfatados, un hallazgo que sugiere que la sulfatación puede
ser un paso inicial importante en el tráfico intracelular para dirigir el metabolismo de
la vitamina E. No está claro si las diferencias en la sulfatación o glucuronidación se
refieren a las diferencias en el metabolismo de los tocoferoles a y g, a las diferencias
entre ratas y seres humanos o a las diferencias en los tejidos hepáticos comparados
con las muestras de orina.
Los transportadores de xenobióticos son candidatos probables para mediar la
excreción hepática de CEHC puesto que los metabolitos se encuentran en el plasma,
la orina y la bilis. Una de las respuestas hepáticas al “exceso” de tocoferol a es la
regulación hacia arriba de su secreción biliar (95). El producto del gen de resistencia
a múltiples fármacos, MDR1 (p-glucoproteína, o ABCB1), se modula por los mismos
xenobióticos que alteran CYP3A (118). El exceso de tocoferol a reguló hacia arriba
hasta el gen hepático MDR1 de ratón (119) y la proteína MDR de rata (95). Con
anterioridad se demostró que la MDR2 de ratón, otra proteína de transporte ABC,
está implicada en el flujo de salida de tocoferol a en la bilis (120).
Interacciones de las vitaminas E y K

Es probable que las vitaminas E y K compartan las mismas vías para el metabolismo
y la excreción. Tanto la vitaminas E como la K, experimentan la hidroxilación v y la
oxidación b de la cadena lateral para producir metabolitos carboxilados (95, 121-
123). CYP4F2 no sólo realiza la hidrolización v de la vitamina E sino también de la
vitamina K1 (filoquinona) (124).
El Women's Health Study llevó a cabo una prueba de la eficacia de los suplementos
de vitamina E (600 IU) o placebo tomados día por medio durante 10 años en
alrededor de 40 000 mujeres de 45 años o más para prevenir enfermedades del
corazón o cáncer en mujeres saludables, fisiológicamente normales (125). En general,
los suplementos de vitamina E no tuvieron efecto alguno sobre la incidencia de
cáncer, eventos cardiovasculares o mortalidad total; sin embargo, disminuyeron el
tromboembolismo venoso en un 21 % (126). La razón de este beneficio puede ser que
el tocoferol a actúa como un agente anti-trombótico suave que disminuye el estado de
la vitamina K y, por lo tanto, reduce la probabilidad de formación de coágulos (127).
El efecto adverso que los suplementos de vitamina E producen en el estado de la
vitamina K en el ser humano, conduce a la subcarboxilación de protrombina (128).
Los suplementos de vitamina E (1 000 UI) aumentaron un biomarcador del estado
inadecuado de vitamina K, la protrombina g subcarboxilada (129) (v. también cap.
569
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sobre vitamina K). Además, el factor IX de coagulación se alteró por el estado de la
vitamina E en ratas (130). El factor IX se sintetiza en el hígado, donde se lleva a cabo
la carboxilación dependiente de vitamina K de los residuos de glutamato (Gla) del
factor IX y otras proteínas específicas.
El alto consumo de vitamina E en ratas incrementó el sangrado, un fenómeno que
se pudo corregir aumentando la administración de vitamina K (5). Helson (131)
estudió el efecto de la vitamina E (acetato de all-rac-tocoferil a) administrado por vía
intravenosa en una dosis diaria de 2 300 mg/m2 (aproximadamente 2 000 mg all-rac-
tocoferol a por día) en dos pacientes pediátricos que desarrollaron una coagulación
defectuosa; la vitamina K intravenosa (10 mg, 10 m antes de la infusión de vitamina
E) impidió los defectos de coagulación. El mecanismo para este efecto de la vitamina
E en el estado de la vitamina K, aún no se ha dilucidado.
VALORACIÓN DEL ESTADO DE TOCOFEROLα
El IOM determinó que una concentración plasmática inferior a 12 mmol de tocoferol

a/l se asocia con la evidencia de un estado inadecuado; las concentraciones
plasmáticas en sujetos fisiológicamente normales son de aproximadamente 20 mmol/l
(5). Se pueden medir varios parámetros en pacientes con sospecha de insuficiencia de
tocoferol a (tabla 19-2). Si bien las bajas concentraciones de tocoferol a en suero o
plasma son indicativas de insuficiencia de vitamina E, la medición de las
concentraciones plasmáticas es insuficiente para pacientes con diver-sas formas de
malabsorción de lípidos. Los pacientes con concentraciones elevadas de colesterol o
triglicéridos pueden tener un rango “normal” de tocoferol a pero estas
concentraciones tal vez no alcancen a proteger los tejidos (132). El cálculo de las
concentraciones eficaces de tocoferol a en plasma ha de tener en cuenta las
concentraciones de lípidos en el plasma dividiendo el tocoferol a plasmático por la
suma del colesterol y triglicéridos plasmáticos totales (133).
Se deben valorar los pacientes con neuropatías periféricas o retinitis pigmentosa de
causas desconocidas para determinar si tienen insuficiencia de tocoferol a. Las
concentraciones plasmáticas de tocoferol a se deben medir en todos los pacientes con
ataxia para descartar su insuficiencia puesto que la ataxia de Friedreich tiene una
notable similitud con la observada en pacientes con ataxia por insuficiencia de
vitamina E (AVED) (para la ataxia de Friedreich, v. también cap. sobre hierro).
570
ERRNVPHGLFRVRUJ
La insuficiencia de tocoferol a en el ser humano se produce sólo en raras ocasiones y

prácticamente nunca como resultado de insuficiencias dietéticas, según se revisó (41).
La insuficiencia se produce como resultado de anomalías genéticas en TTP-a y de
diferentes síndromes de malabsorción lipídica, tales como obstrucción biliar,
enfermedad hepática colestásica, pancreatitis o fibrosis quística (41) (tabla 19-3).
Defectos genéticos en la proteína de transferencia de tocoferolα
Los defectos genéticos en TTP-a se relacionan con AVED (62). Los pacientes AVED
muestran defectos neurológicos, que se caracterizan por neuropatía periférica progre-
siva con “degeneración retrógrada” específica de los axones de grueso calibre de las
neuronas sensoriales, con ataxia como resultado (41).
Los pacientes AVED son sensibles a los suplementos orales de tocoferol a. Una
dosis de 800 mg/día a 1 200 mg/día por lo general es suficiente para prevenir mayor
deterioro de la función neurológica y en algunos casos, se ha notado mejoría, como
fue revisado por Sokol (6). Los pacientes no tratados presentan concentraciones
plasmáticas de tocoferol a extraordinariamente bajas (hasta 1/100 de lo normal) pero
si se les administra suplementos de tocoferol a, ¡las concentraciones plasmáticas
alcanzan lo normal en cuestión de horas! Sin embargo, cuando se interrumpen los
suplementos, las concentraciones plasmáticas de tocoferol a descienden a niveles
insuficientes en unos días.
Los pacientes AVED pueden separarse en dos grupos. En un estudio, algunos
pacientes no pudieron discriminar entre las formas de vitamina E mientras que otros
sí pero todos los pacientes presentaron dificultades para mantener las concentraciones
571
ERRNVPHGLFRVRUJ
plasmáticas de tocoferol a (12). En la actualidad se están activando estudios que
permitan identificar las relaciones de estructura-función de las distintas mutaciones
de TTP-a y sus papeles en la biodisponibilidad de tocoferol a (134-137).
La retinitis pigmentosa por lo general acompaña la insuficiencia de vitamina E en
el ser humano, según se revisó (41). Es importante destacar que el aporte de
suplementos de tocoferol a detiene o retarda el avance de la retinitis pigmentosa
causada por insuficiencia de vitamina E (138). Las mutaciones en las proteínas con
motivos CRAL_TRIO, como CRALBP (139) (v. cap. sobre vitamina A) y TTP-a
(138) se relacionan con la retinitis pigmentosa. No obstante, los resultados de un
ensayo de vitamina E y suplementos de vitamina A en pacientes con muchas formas
comunes de retinitis pigmentosa que no presentaban insuficiencia de vitamina E,
mostraron un efecto benéfico de 15 000 IU/día de vitamina A y un posible efecto
adverso de 400 IU de vitamina E (140). Por lo tanto, se deberían medir las
concentraciones plasmáticas de vita-mina E en pacientes con retinitis pigmentosa
para valorar su estado, antes de la administración de suplementos. Sólo se deben
complementar con tocoferol a los pacientes con retinitis pigmentosa que presentan
insuficiencia de vitamina E.
Defectos genéticos en la síntesis de lipoproteínas
Los estudios de pacientes con hipobetalipoproteinemia o abetalipoproteinemia
(quilomicrones, VLDL o LDL bajos o indetectables en la circulación) demostraron
que las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B (apoB) son necesarias para la
eficaz absorción y transporte en plasma de la vitamina E, según se revisó (41). Las
características clínicas incluyen retraso en el crecimiento, acantocitosis, retinitis
pigmentosa y un trastorno neurológico crónico progresivo con ataxia.
Se recomiendan dosis diarias de 100 mg/kg a 200 mg/kg o de 5 g a 7 g de RRR-
tocoferol a en adultos (6). Si bien las concentraciones de tocoferol a en plasma nunca
alcanzan los niveles normales, las concentraciones en el tejido adiposo suelen
alcanzarlos.
Síndromes de malabsorción de grasas
La falta de solubilización de las micelas y la malabsorción de lípidos de la dieta
conduce a la insuficiencia de vitamina E en niños con trastornos hepatobiliares
colestásicos crónicos, como las enfermedades del hígado y las anomalías de los
conductos biliares intrahepáticos y extrahepáticos. Los niños que padecen
enfermedad hepática colestásica, con secreción insuficiente de bilis en el intestino
delgado, presentan malabsorción grave de grasa. Las anomalías neurológicas, que
aparecen desde el segundo año de vida, pueden ser irreversibles si no se corrige la
insuficiencia de vitamina E (41).
572
ERRNVPHGLFRVRUJ
Cualquier enfermedad que cause malabsorción de grasa puede conducir a la
insuficiencia de vitamina E. La lista de enfermedades que se relacionan con
insuficiencia adquirida de vitamina E, elaborada por Sokol (6), incluye fibrosis
quística, disfunción crónica o resección del intestino delgado, enfermedad de Crohn,
trombosis vascular mesentérica o seudoobstrucción intestinal, síndrome de asa ciega,
linfangiectasia intestinal, enfermedad celíaca y pancreatitis crónica. En adolescentes y
adultos, las concentraciones séricas de vitamina E pueden disminuir después de 1 a 2
años de padecer malabsorción adquirida de lípidos; sin embargo, en adultos, en
general se observa un intervalo de 10 a 20 años entre la identificación de la
insuficiencia bioquímica de vitamina E y el inicio de los síntomas neurológicos (6).
El tiempo tan prolongado para la aparición de síntomas es resultado de la
acumulación previa de vitamina E en casi todos los tejidos y su liberación
relativamente lenta del tejido nervioso.
En pacientes con síndromes de malabsorción de grasa es muy difícil lograr la
suplementación de vitamina E puesto que tampoco absorben bien dicha vitamina.
Sokol (6) sugiere un tratamiento con RRR-tocoferol a (no el éster) de 25 mg/kg/día a
50 mg/kg/día, con incrementos de 50 mg/kg/día hasta alcanzar 150 mg/kg/día a 200
mg/kg/día si la relación en suero de tocoferol a con lípidos totales no se normaliza
(>0,8 mg/g). La dosis debe administrarse con las comidas antes de cualquier
573
ERRNVPHGLFRVRUJ
medicamento que pueda interferir con la absorción de la vitamina E (p. ej.,
colestiramina, dosis grandes de vitamina A o sulfato ferroso).
En caso de colestasis grave, las concentraciones intraluminales de ácido biliar están
muy por debajo de la concentración micelar crítica y esto da como resultado la falta
de absorción de vitamina E. Aquí se pueden usar inyecciones intramusculares de
vitamina E, como Viprimol (HoffmannLa Roche) para proporcionar de 1 mg/kg/día a
2 mg/kg/día (6). Un éster hidrosoluble de vitamina E, como el succinato de d-a-
tocoferil polietilenglicol-1000 (TPGS, Eastman Chemical Products), se absorbe
cuando se administra por vía oral, al parecer no es tóxico y corrige o previene la
disfunción neurológica (6). Sin embargo, no deben emplearse productos como TPGS
si el paciente sufre de insuficiencia renal o deshidratación, puesto que la excreción
del polietilenglicol absorbido puede verse afectada (6).
Los pacientes a quienes se suministra nutrición parenteral total (NPT) idealmente
reciben todos los nutrimentos necesarios. La vitamina E (10 mg/día) se administra
como parte de una mezcla de vitaminas y como componente de una emulsión de
lípidos, que también proporciona ácidos grasos esenciales y calorías, según se revisó
(41) (v. también cap. sobre alimentación parenteral). La valoración del estado de
vitamina E en pacientes que reciben NPT con emulsiones de lípidos sugiere que tal
vez se les administra cantidades inadecuadas de tocoferol a. Estos pacientes presentan
concentraciones elevadas de pentano y etano espirados, marcadores de peroxidación
de lípidos in vivo (141) y concentraciones de tocoferol a en el tejido adiposo que
corresponden a la mitad de lo normal, un dato que sugiere agotamiento de las
reservas tisulares de tocoferol a (89).
PATOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA DE TOCOFEROL α EN EL

SER HUMANO
Las principales manifestaciones de la insuficiencia de tocoferol a en el ser humano

incluyen ataxia espinocerebelosa, miopatía osteomuscular y retinopatía pigmentada
(41, 142). El avance de los síntomas neurológicos resultantes de insuficiencia de
tocoferol a en el ser humano sigue un patrón distintivo. La hiporreflexia o arreflexia
es el primer síntoma observado. Los pacientes con enfermedad hepatobiliar
colestásica crónica no tratada, presentan al final de la primera década de vida, una
combinación de ataxia espinocerebelosa, neuropatía y oftalmoplejía. El avance de los
síntomas neurológicos al parecer depende del nivel de estrés oxidativo que acompaña
la insuficiencia de tocoferol a.
La insuficiencia en niños y adultos se traduce en neuropatía periférica progresiva
con degeneración retrógrada de los axones de grueso calibre en las neuronas
sensoriales, según se revisó (9). Se observó distrofia axonal en las columnas
posteriores de la médula espinal y en los conductos espinocerebelosos dorsal y
ventral (9). En el ser humano, los axones mielinizados de grueso calibre de los
nervios sensoriales periféricos constituyen el blanco predominante en la insuficiencia
de tocoferol a. Por lo tanto, la degeneración en lugar de la desmielinización axonal es
574
ERRNVPHGLFRVRUJ
la principal anomalía nerviosa sensorial.
SUPLEMENTOS DE VITAMINA E
Estudios epidemiológicos y algunos ensayos de intervención demostraron un papel

benéfico del tocoferol a suplementario en la reducción del riesgo de enfermedades
crónicas. Sin embargo, estudios de los efectos de la vitamina E sobre el riesgo de
ataque cardíaco produjeron resultados contradictorios: efectos benéficos (143-145),
efectos limitados (146), sin beneficio (147) y posible daño (148-150). El metaanálisis
de ensayos de intervención antioxi-dante en seres humanos sugiere que las dosis de
suplementos de vitamina E (400 IU u 800 IU) administrada en muchos ensayos
clínicos no se relacionan con efectos adversos (151, 152) o se relacionan con un
mayor riesgo de muerte (153, 154). Ningún estudio ha documentado el mecanismo
para los efectos adversos de la vitamina E que no sea su tendencia a aumentar el
sangrado.
Boaz y cols. (144) sugirieron que en los ensayos clínicos en los que la vitamina E
ha mostrado un beneficio, los sujetos que consumieron placebo presentaron una
mayor incidencia de enfermedad cardiovascular y tal vez mayor estrés oxidativo; los
ejemplos incluyen pacientes con enfermedad renal en fase terminal y trasplante
cardíaco. Si bien el ensayo Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) fue el
primero de muchos estudios de intervención aleatorios controlados en mostrar que los
suplementos de vitamina E administrados a pacientes de alto riesgo no disminuyeron
la incidencia de enfermedades cardíacas (147), también es el primer ejemplo del
beneficio de suplementos de vitamina E en pacientes con aumento del estrés
oxidativo. En concreto, los suplementos de vitamina E disminuyeron el riesgo de
ataque cardíaco en sujetos con protección antioxidante inadecuada demostrable
resultante de la función defectuosa de la haptoglobina. El análisis de subgrupos de
pacientes diabéticos en el estudio HOPE que presentaron el genotipo 2-2 (Hp 2-2) de
haptoglobina mostró “una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de
muerte CV [cardiovascular] (0,45 [0,23-0,90]) y de infarto de miocardio no mortal
(0,57 [0,33-0,97])” cuando se les administró suplementos de vitamina E (155).
Es importante destacar que en un estudio separado, controlado con placebo
realizado sólo en pacientes diabéticos Hp 2-2, Milman y cols. (156) encontraron que
la suplementación diaria de vitamina E (400 UI) redujo los eventos cardiovasculares.
Por el contrario, los estudios en médicos saludables no mostraron ningún beneficio
de suplementos de vitamina E respecto de enfermedades cardíacas (157) o cáncer,
específicamente cáncer de próstata (158, 159). Al pare-cer, los suplementos de
tocoferol a son benéficos sólo si la enfermedad crónica es el resultado, al menos en
parte, de la protección subóptima de los antioxidantes. Es importante destacar que la
cantidad de vitamina E que ejerció efectos benéficos en estudios de intervención no
es alcanzable mediante la dieta pero los niveles dietéticos de vita-mina E produjeron
un beneficio en este sentido cuando se siguieron los sujetos de estudio durante toda la
vida (47). Estos últimos hallazgos también sugieren que los pacientes en el grupo
placebo que habitualmente consumen niveles dietéticos de 15 mg de tocoferol a no
son susceptibles de beneficiarse con los suplementos y que el “efecto voluntario
575
ERRNVPHGLFRVRUJ
saludable” (160) es probable que excluya la búsqueda de un beneficio de la vitamina
E en la prevención de la enfermedad crónica si los sujetos ya están bien nutridos en lo
que respecta al tocoferol a.
Puede ser que el beneficio resultante del aporte de suplementos de vitamina E en la
enfermedad cardíaca no sea su función antioxidante, sino más bien la habilidad de
esta vitamina para evitar la formación de coágulos al inter-ferir con el estado de la
vitamina K, como se discutió ante-riormente. Esta es una función importante en la
prevención de la trombosis, que puede conducir a ataques cardíacos o accidentes
cardiovasculares. Sin embargo, este efecto de la vitamina E también trae a colación
los posibles riesgos. El tocoferol a suplementario puede aumentar las tendencias
hemorrágicas. Además, la vitamina E puede potenciar los efectos de la aspirina con
respecto a la coagulación de la sangre (161). Sin duda, el UL de 1 000 mg de
tocoferol a (1 100 IU de dl-a-tocoferol o 1 500 IU de d-a-tocoferol) definido por el
IOM no debe ser superado por los usuarios de suplementos (5).
576
ERRNVPHGLFRVRUJ
20 VITAMINA K1
JOHN W. SUTTIE
ESTRUCTURA QUÍMICA Y NOMENCLATURA

FUENTES Y UTILIZACIÓN DE LA VITAMINA K
Análisis, contenido de los alimentos y biodisponibilidad
Absorción y transporte de la vitamina K
Utilización de menaquinonas del intestino grueso
PROTEÍNAS DEPENDIENTES DE LA VITAMINA K
Proteínas plasmáticas relacionadas con la homeostasis
Proteínas encontradas en el tejido calcificado
Otras proteínas
PAPEL BIOQUÍMICO DE LA VITAMINA K
Carboxilasa dependiente de vitamina K
Epóxido reductasa de vitamina K
Síntesis y función de la menaquinona-4
CONSECUENCIAS DE LA INSUFICIENCIA DE VITAMINA K
Tratamiento anticoagulante
Enfermedad hemorrágica del recién nacido
Insuficiencias en el adulto
PAPEL EN LA SALUD DEL ESQUELETO
PROTEÍNA GLA DE LA MATRIZ ÓSEA Y CALCIFICACIÓN VASCULAR
REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS
1Abreviaturas: AI, ingesta adecuada; ApoE, apolipoproteína E; DRI, ingesta dietética de referencia; EAR,
necesidad media estimada; Gla, ácido y-carboxiglutámico; GRP, proteína glarica; HCO32, bicarbonato; INR,
cociente internacional normalizado; Km, constante de MichaelisMenten; MGP, proteína Gla de la matriz ósea;
MK, menaquinona; OC, osteocalcina; PT, tiempo de protrombina; RDA, ingesta diaria recomendada; ucOC,
osteocalcina subcarboxilada; VKDB, hemorragia por insuficiencia de vitamina K; VKORC1, complejo
epóxido reductasa de vitamina K subunidad 1.
La vitamina K fue descubierta en 1929 por Henrik Dam (1), cuando señaló que los
pollos que ingerían dietas de las que se había extraído el colesterol con solventes no
polares, desarrollaban hemorragias subdurales o musculares y que la sangre extraída
de estos animales coagulaba en forma lenta. Otros investigadores llevaron a cabo
estudios sobre la hemorragia relacionada con la dieta en animales (2) y, hacia 1935,
Dam (3) propuso la existencia de un nuevo factor soluble en grasas, la vitamina K.
Durante finales de la década de 1930, los investigadores establecieron que la
menadiona, 2-metil-1,4-naftoquinona presentaba actividad de vitamina K y la
vitamina se aisló de la alfalfa como un aceite de color amarillo.
Esta forma, la vitamina K1, fue caracterizada como 2-metil-3 fitil-1,4 naftoquinona
(4) y fue sintetizada por el grupo Doisy en la Universidad de St. Louis. El grupo
Doisy también aisló una forma de la vitamina a partir de harina de pescado en
putrefacción que se denominó vita-mina K2 y contenía una cadena lateral de
poliprenol no saturado en la posición 3 del anillo de naftoquinona. Los primeros
investigadores reconocieron que la actividad de la vitamina K de algunas fuentes de
577
ERRNVPHGLFRVRUJ
vitamina, como las harinas de pescado en putrefacción, son el resultado de la síntesis
bacteriana y también descubrieron que varios vitámeros diferentes de la serie K2
presentan grupos poliprenoles de diferente longitud de cadena en la posición 3.
En la época en que la vitamina K fue aislada y caracterizada, las únicas proteínas
plasmáticas que se sabía que estaban involucradas en la coagulación de la sangre eran
la protrombina y el fibrinógeno. Dam y cols. (5) aislaron una fracción de protrombina
cruda del plasma de pollo y demostraron que la actividad de esta fracción disminuía
cuando se obtenía de un pollo con insuficiencia de vitamina K. También se demostró
que la afección hemorrágica resultante de la ictericia obstructiva o problemas biliares
es causada por una mala utilización de vitamina K y esos episodios hemorrágicos
fueron en un principio atribuidos específicamente a la falta de protrombina. Una
verdadera comprensión de la formación de trombos y de varios de los factores
celulares y solubles implicados en la regulación de la generación de protrombina a
partir de trombina, no comenzó sino hasta mediados de la década de 1950. Cuando se
descubrieron los factores VII, IX y X a través del estudio de pacientes con trastornos
de coagulación, se demostró que estos factores dependen de la vita-mina K para la
síntesis. Durante un tiempo considerable, estos tres factores y la protrombina fueron
las únicas proteínas conocidas que requerían vitamina K para su síntesis.
ESTRUCTURA QUÍMICA Y NOMENCLATURA
El término vitamina K se usa como un descriptor genérico de la 2-metil-1,4-

naftoquinona (menadiona o vitamina K3) y todos los derivados de este compuesto que
exhiben una actividad anti-hemorrágica en animales alimentados con una dieta
insuficiente en vitamina K (fig. 20-1). La principal fuente dietética de vitamina K son
las plan-tas verdes y, en general, se la denomina vitamina K1, aunque suele llamarse
filoquinona (USP fitonadiona). El compuesto, 2-metil-3-farnesilgeranil-1,4-
naftoquinona, aislado en rincipio de las harinas de pescado putrefacto, es uno de una
serie de compuestos de vitamina K con cadenas laterales no saturadas, denominados
multiprenilmenaquinonas, que son producidos por un número limitado de bacterias
anaeróbicas y están presentes en grandes cantidades en el intestino grueso.
578
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 20-1. Estructuras de los compuestos activos de vitamina K. La filoquinona (vitamina K1) sintetizada
en las plantas es la forma dietética principal de vitamina K. La menaquinona-9 es un miembro prominente de
una serie de menaquinonas (vitamina K2) producida por las bacterias intestinales y la menadiona, vitamina K3,
es un compuesto sintético que se puede convertir en menaquinona-4 por el tejido animal.
Esta menaquinona particular (MK) tiene 7 unidades isoprenoides, o 35 átomos de
carbono, en la cadena lateral; alguna vez fue llamada vitamina K2, pero en la
actualidad el término se usa para describir cualquier vitámero con una cadena lateral
no saturada y este compuesto sería identificado como MK-7. Se han identificado
vitaminas de las series MK con hasta 13 grupos prenil, las formas predominantes
encontradas en el intestino son MK-7 hasta MK-9. La MK-4 (2-metil-3-geranil
geranil-1,4-naftoquinona) puede formarse en tejidos animales median-te la
alquilación de la menadiona (6) y es la forma de tejido biológicamente activo de la
vitamina utilizada cuando la menadiona se consume como un suplemento dietético.
FUENTES Y UTILIZACIÓN DE LA VITAMINA K
Análisis, contenido de los alimentos y biodisponibilidad

Los procedimientos estandarizados adecuados para el ensayo sobre el contenido de
vitamina K de los alimentos se encuentran disponibles y se han obtenido suficientes
valores (7) para proporcionar una estimación razonable de la ingesta dietética de la
vitamina (tabla 20-1). Los vegetales de hojas verdes son los alimentos con el
contenido más alto de filoquinona en la mayoría de las dietas. Los alimentos que
proporcionan cantidades sustanciales de la vitamina a la mayor parte de la población
son la espinaca (380 mg/100 g), brócoli (180 mg/100 g) y la lechuga iceberg (35
mg/100 g). Las grasas y aceites también contribuyen a la ingesta diaria de vitamina K
en muchos individuos.
El contenido de filoquinona de los aceites varían en forma considerable; el aceite
de soja (190 mg/100 g) y el aceite de canola (130 mg/100 g) tienen un alto contenido;
el aceite de maíz (3 mg/100 g) es una mala fuente. La fuente de grasa o aceite tiene
una gran influencia en el contenido de vitamina K de la margarina y de las comidas
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preparadas con un alto contenido en grasas. El proceso de hidrogenación para
convertir aceites vegetales en margarinas sólidas o en una reducción, convierte a la
filoquinona en 29,39-dihidrofiloquinona con una cadena lateral completamente
saturada. La actividad biológica de esta forma de la vitamina es menor que la de la
filoquinona pero no ha sido determinada con precisión. Los investigadores han
encontrado que la ingesta de esta forma de vitamina por la población de Estados
Unidos está entre un 20 % a un 25 % de la ingesta de filoquinona (8).
Ha sido difícil valorar la biodisponibilidad de la filoquinona de varios alimentos en
seres humanos. Los estudios iniciales compararon el aumento en la filoquinona
plasmática a partir del consumo de vegetales verdes con el de la filoquinona pura.
Estos estudios limitados indicaron que la biodisponibilidad de la filoquinona de
varias fuentes vegetales alcanzaría a no más de un 15 % a un 20 % de la
biodisponibilidad de la filoquinona que se consume como suplemento.
Se encontró que la disponibilidad de la filoquinona de aceite vegetal agregada al
aceite de maíz fue cerca del doble que la del brócoli. El uso de filoquinona marcada
con isótopos estables podría dar como resultado mediciones más precisas de
biodisponibilidad (9-11). Estos datos demuestran que la composición de la comida en
un factor importante (12).
Un variedad limitada de alimentos, principalmente quesos, contiene una cantidad
importante (50 μg a 70 μg/100 g) de MK de cadenas largas y un producto de soja
fermentada, el natto, que se consume principalmente en los mercados japoneses
contiene cerca de 1 000 μg/100 g de MK-7. Existe alguna información que indica que
la absorción de largas cadenas de MK puede ser sustancialmente más alta que la
absorción de la filoquinona de los vegetales verdes (13).
Absorción y transporte de la vitamina K
La filoquinona, la forma vitamínica que predomina en la dieta, se absorbe del
intestino a través del sistema linfático (14) y la absorción se ve disminuida en
pacientes con insuficiencia biliar o diferentes síndromes de malabsorción.
La filoquinona plasmática es transportada de modo predominante por la fracción
de lipoproteína rica en triglicéridos que contiene lipoproteínas de muy baja densidad
y remanentes de quilomicrones, aunque algunas se encuentran en las fracciones de
lipoproteínas de baja densidad y de alta densidad (15). Las concentraciones de
filoquinona plasmática en una población fisiológicamente normal han mostrado un
valor medio aproximado de 1,0 nmol/l (0,45 ng/ml), con un rango amplio de valores
de 0,3 nmol/l a 2,6 nmol/l (16). Como es esperable de esta vía de transporte, las
concentraciones de filoquinona plasmática tienen un fuerte correlato con los niveles
de lípidos plasmáticos (17).
La vía principal de entrada de la filoquinona en los tejidos al parecer es a través de
la depuración de los remanentes de quilomicrones por los receptores de la
apolipoproteina E (ApoE). El polimorfismo de la ApoE influye en las
concentraciones de filoquinona plasmática en estado de ayuno. Esta respuesta tiene su
correlato con la purificación hepática de los remanentes de quilomicrones de la
circulación, donde la ApoE2 presenta la tasa de depuración más baja (18). La
secreción de filoquinona del hígado y el proceso por el cual la vitamina se desplaza a
través de los órganos aún no se ha dilucidado.
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El conjunto total de filoquinona en el cuerpo humano es muy pequeño y su
recambio es rápido. Se ha probado que un pico de concentración de filoquinona
circulante que sigue a la absorción, decrece con rapidez (vida media, 15 m), siendo
seguido por una disminución menor (vida media, 2,5 h) (10). Si bien la cantidad total
de vita-mina K es relativamente alta, las MK de cadenas largas, más que la
filoquinona, son la principal fuente de vitamina en el hígado (2).
La información que se basa en las biopsias de hígado de pacientes alimentados con
dietas muy bajas en vitamina K antes de una cirugía, indican que aproximadamente
dos terceras partes de la filoquinona hepática se pierde en 3 días (19). Estos hallazgos
son consistentes con un pequeño reservorio de filoquinona que se recambia en forma
muy rápida. La gran cantidad de Mk en el hígado, sin embargo, se recambia a una
tasa mucho menor.
La principal vía de excreción de la filoquinona ingerida es a través de las heces y
se excreta muy poca vitamina sin metabolizar. En la actualidad, se carece de muchos
detalles de la transformación metabólica de la vitamina, pero los investigadores han
mostrado que las cadenas laterales de filoquinona y MK-4 se acortan a siete o cinco
átomos de carbono unidos al grupo ácido carboxílico en el extremo (14, 20). Estos
aglicones 5C y 7C, que son los principales metabolitos de la filoquinona, se excretan
en la orina en concentraciones relacionadas con la ingesta de la vitamina (21). Los
estudios también han demostrado que los glucurónidos de menadiona se excretan en
la orina en una cantidad que está positivamente relacionada con la filoquinona (22).
El mecanismo por el cual la menadiona se escinde de varias fuentes de vitamina K y
de sus metabolitos, aún no se conoce. La evidencia indica la existencia de otros
numerosos metabolitos no identificados y también muestra que el tratamiento de
pacientes con wafarina, que da como resultado una conversión sustancial del conjunto
de filoquinona del cuerpo en filoquinona-2,3-epóxido, conduce a la generación de
nuevos metabolitos.
Utilización de menaquinonas del intestino grueso
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Se sabe que cantidades sustanciales de vitamina K en la forma de MK de cadena
larga están presentes en el cuerpo humano. Relativamente pocas bacterias de las que
conforman la flora intestinal normal son los principales productores de MK. Sin
embargo, los anaeróbicos estrictos de Bacteroides (B. fragilis), Eubacterium,
Propionibacterium y género Arachnia, son los mayores productores, así como lo son
organismos opcionalmente anaeróbicos como la Escherichia coli. La cantidad de
vitamina K en el cuerpo puede ser bastante grande y las cantidades encontradas en el
tubo digestivo total de cinco pacientes sometidos a una colonoscopía oscilaban entre
0,3 mg y 5,1 mg (23), con las MK-9 y MK-10 como principales donantes. Estas
cantidades son considerablemente más grandes que la necesidad dietétia diaria de la
vitamina, que es menor a 100 μg/día. Las MK de cadena larga, principalmente MK-6,
MK-7, MK-10 y MK-11, están presentes en muy bajas concentaciones en el plasma
pero se han encontrado en el hígado humano en niveles que exceden en gran medida
la concentración de filoquinona (24).
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Figura 20-2. Factores de coagulación dependientes de vitamina K implicados en la coagulación de la sangre.
Los procoagulantes dependientes de vitamina K (protrombina y factores VII, IX y X) circulan como
zimógenos de proteasas de serina hasta que se convierten en sus formas activas (subíndice a). Este proceso se
inicia cuando una lesión vascular expone el factor tisular a la sangre (vía extrínseca). El producto de la
activación de un factor puede activar el segundo zimógeno y este efecto de cascada produce la rápida
activación de la protrombina a trombina y la subsiguiente conversión de fibrógeno soluble en coágulo de
fibrina insoluble. Algunos de los pasos en esta activación implican una proteasa activa, un segundo sustrato de
proteína dependiente de vitamina K y un cofactor adicional de proteína plasmática (círculos) para formar una
asociación mediada por calcio (Ca2+) con una superficie fosfolípida (PL). También se puede producir la
formación de un factor X activado a través de la activación por la trombina del factor XI y subsecuentemente
el factor XII (vía intrínseca). Las otras dos proteínas dependientes de vitamina K participan en el control
homeostático como anticoagulantes, no como procoagulantes. La proteína C se activa por trombina (factor IIa)
en presencia de una proteína celular endotelial llamada trombomodulina (TM). La proteína C activada
funciona en un complejo con la proteína S para inactivar los factores Va y VIIa y limitar la formación de
coágulos.
Un interrogante importante que queda por dilucidar es cómo absorbe el intestino
grueso estos compuestos muy lipofílicos que están presentes como constituyentes de
las membranas bacterianas. Se dispone de poca información acerca de la vía de
absorción y transporte de estas vitaminas en el hígado.
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La insuficiencia de vitamina K en el ser humano adulto, que se caracteriza por
hipoprotrombinemia en respuesta a la vitamina K, es una afección muy rara y suelen
citarse numerosos informes de casos de hipoprotrombinemia inducida por
antibióticos, como prueba de la importancia de las MK bacterianas. Estas
hipoprotrombinemias inducidas por antibióticos, históricamente se consideraron el
resultado de la disminución en la síntesis de MK por organismos intestinales (25),
con el supuesto subyacente que las MK son importantes para satisfacer al menos una
porción del requerimiento humano normal de vitamina K. En casi todos estos
informes de casos, sin embargo, falta la evidencia de la disminución de la síntesis de
MK en presencia del tratamiento con antibióticos y los fármacos en sí mismos pueden
haber influido en el control homeostático.
La dificultad en producir una insuficiencia clínicamente importante en seres
humanos, como un aumento en el tiempo de la protrombina (PT) mediante una
restricción en la dieta y el conocido recambio rápido en el reservorio de la
filoquinona corporal indican claramente que las MK contribuyen a mantener un
estado adecuado de vita-mina K (24) pero la magnitud de la contribución no puede
determinarse con la información disponible.
PROTEINAS DEPENDIENTES DE LA VITAMINA K
Proteínas plasmáticas relacionadas con la homeostasis

La protrombina, el zimógeno circulante de la trombina procoagulante, fue la primera
proteína con dependencia demostrada de vitamina K para su síntesis. Y también fue
la primera proteína en la que se comprobó el contenido de residuos de ácido
carboxiglutámico γ (Gla). La identificación inicial de los factores de coagulación
plasmáticos VII, IX y X se debió a que su actividad decrecía en el plasma de un
paciente con trastorno hemorrágico hereditario (26) y, por lo tanto, se mostraban
dependientes de la vita-mina K1 para su síntesis.
Hasta mediados de la década de 1970, estos cuatro factores de coagulación
dependientes de la vitamina K eran las únicas proteínas conocidas con necesidad de
esta vita-mina para su síntesis.
Una compleja serie de sucesos (fig. 20-2), que conducen a la generación de
trombina mediante la activación proteolítica de zimógenos de proteasa (27, 28), es
esencial para la homeostasis.
Los factores de coagulación dependientes de la vita-mina K están implicados en los
procesos de activación y propagación a través de los complejos relacionados con la
membrana entre sí y con proteínas accesorias. Todas estas proteínas contienen
numerosos residuos de Gla y su dominio Gla amino terminal es muy homólogo, con
10 o 13 residuos de Gla en cada uno, en esencia, en la misma posición que en la
protrombina.
Además de las proteínas dependientes de la vitamina K clásicas, se han descubierto
tres proteínas plasmáticas que contienen Gla con una homología similar. La proteína
C y la proteína S participan en la inactivación iniciada por la trombina del factor V y
por lo tanto desempeñan un papel más anticoagulante que procoagulante en la
homeostasis normal (29). Además del dominio Gla, con aproximadamente 40
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residuos, las proteínas dependientes de la vitamina K presentan otras características
comunes. El dominio Gla de la protrombina es seguido por dos dominios kringle, los
que también se encuentran en el plasminógeno y un domino de proteasa serina,
mientras que la proteína S contiene cuatro dominios de factor de crecimiento
epidérmico pero no es una proteasa serina. Se ha demostrado que la séptima proteína
plasmática que contiene Gla (proteína Z), que no es un zimógeno de proteasa, cumple
una función anticoagulante bajo determinadas condiciones (30). Dado que estas
proteínas desarrollan un papel fundamental en la homeostasis, se han estudiado en
forma amplia; el ADNc y la organización genómica de cada una de ellas se ha
documentado apropiadamente y muchas de las variantes genéticas de estas proteínas
se han identificado como factores de riesgo en los trastornos de coagulación (31).
Proteínas encontradas en el tejido calcificado
La primera proteína Gla dependiente de la vitamina K descubierta que no se
encuentra en el plasma, fue aislada del hueso (32, 33). Esta proteína de 49 residuos,
que contiene 3 residuos Gla, se denominó osteocalcina (OC) o proteína Gla del hueso
(BGP) y posee una pequeña homo-logía estructural con las proteínas plasmáticas
dependientes de la vitamina K. Si bien la osteocalcina es la segunda proteína ósea
más abundante, su función aún no está definida con claridad.
Las ratas mantenidas en un protocolo de tratamiento anticoagulante y
administración de vitamina K para prevenir problemas hemorrágicos, desarrollaron
fusión de la placa de crecimiento de la tibia proximal (34). Los hallazgos sugieren
que la osteocalcina está implicada, de alguna manera, en el control de la
mineralización de los tejidos o en el recambio esquelético pero se demostró que los
ratones knockout de genes de osteocalcina produjeron huesos más densos en lugar de
defectos en la formación de hueso (35).
La osteocalcina producida en los huesos aparece en el plasma en concentraciones
que son altas en niños pequeños y alcanzan niveles adultos en la pubertad y sus
concentraciones aumentan en la enfermedad de Paget y otras afecciones de recambio
óseo acelerado. El hueso también contiene una segunda proteína de bajo peso
molecular (79 residuos), con 5 residuos Gla, aislada del hueso y que se denomina
proteína Gla de la matriz ósea (MGP). Esta proteína presenta una relación estructural
con la osteocalcina pero también está presente en otros tejidos y se sintetiza en el
cartílago y muchos otros tejidos blandos (37). El estudio de esta proteína presenta
dificultades debido a su naturaleza hidrófoba, su insolubilidad relativa y su tendencia
a agruparse. Así como sucede con la osteocalcina, los detalles de su papel fisiológico
no son claros pero en estudios con ratones knockout MGP, la muerte se produjo a
partir de la calcificación espontánea de las arterias y cartílagos (38). También se
demostró calcificación arterial en modelo de ratas tratadas con warfarina (39).
Recientemente, se han identificado proteínas dependientes de la vitamina K
adicionales relacionadas con el tejido calcificado. Aunque se carece de evidencia para
apoyar la función específica en tejidos calcificados, la proteína plasmática, proteína
S, que se produce en el hígado, también se sintetiza por células óseas. La proteína rica
en Gla (GRP), la proteína carboxilada más ampliamente conocida (40), se encontró
inicialmente en el cartílago del esturión y más tarde se demostró que se expresaba y
acumulaba en los tejidos blandos de ratas y seres humanos. Si bien la función
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metabólica de esta proteína aún no quedó establecida, al parecer desempeña un papel
en la calcificación del tejido conjuntivo (41). Se ha demostrado que una proteína
expresada por las células mesenquimales del estroma, la periostina, contiene cuatro
dominios de tipo fasciclina ricos en Gla (42). Aún se desconoce su función, y los
ratones mutantes de periostina son normales al nacer pero presentan un grave retraso
en su crecimiento (43).
Otras proteínas
Se han encontrado cantidades limitadas de otras proteínas mamíferas que contienen
residuos de Gla y, por lo tanto, dependen de la vitamina K para su síntesis. Una de
estas proteínas es la Gas 6, un ligando de la tirosina cinasa Ax1 (44), que al parecer
es un factor de crecimiento para las células epiteliales y mesangiales. Se descubrieron
dos proteínas Gla ricas en prolina (PRGP-1 y PRGP-2), como proteínas integrales de
la membrana con un domino extracelular amino terminal rico en residuos Gla (45).
Posteriormente, se clonaron otros dos miembros de esta familia de proteínas de
transmembrana Gla (TMG-3 y TMG-4) (46). Las características específicas del papel
de estos receptores de superficie celular, aún no se conocen. Las proteínas
dependientes de vitamina K no están limitadas a los vertebrados, y muchos péptidos
tóxicos secretados por el caracol marino del género Conus, son ricos en residuos Gla.
También se encontró este tipo de proteínas en el veneno de serpiente (48) y se logró
la clonación de carboxilasa a partir de ciertos vertebrados, el caracol Conus, un
tunicado (urocordado) y la drosophila (mosca de la fruta) (49). La fuerte homología
secuencial de la enzima carboxilasa de estos sistemas filogenéticos, indica que la
modificación postraduccional del ácido glutámico tiene un origen evolutivo antiguo y
que muchas proteínas dependientes de la vitamina K aún no se han descubierto.
Figura 20-3. Carboxilasa de glutamil γ dependiente de vitamina K. La información disponible apoya una
interacción de oxígeno (O2) con la vitamina KH2, la forma reducida de vitamina K (hidronaftoquinona), para
formar un intermedio oxigenado que es suficientemente básico para abstraer el hidrógeno γ del residuo
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glutamil. Los productos de esta reacción son un epóxido de vitamina K-2,3 y un carbanión glutamil. La acción
de CO 2 sobre el carbanión conduce a la formación de un residuo carboxiglutamil γ (GLA). El peroxi,
dioxetano e intermedios alcóxidos, que figuran entre corchetes, no se han identificado en la reacción
catalizada por la enzima pero se postulan con base en las reacciones orgánicas del modelo y la información
disponible es consistente con su presencia.
PAPEL BIOQUÍMICO DE LA VITAMINA K
Entre el descubrimiento de la vitamina K y la determinación de su papel metabólico,

a principios de la década de 1960, transcurrieron casi 40 años. Las primeras teorías
acerca del control ejercido por la vitamina K en la producción de proteínas
específicas en un nivel transcripcional, aún no han sido probadas. Las anormalías en
el tiempo de coagulación en pacientes anticoagulados, indican que una forma de
protrombina circulante inactiva, pero con similitud inmunoquímica denominada
“protrombina anómala”, está presente en concentraciones aumentadas en el plasma de
estos pacientes.
La caracterización de la protrombina anómala aislada del plasma de vacas
alimentadas con dicumarol anticoagulante, condujeron directamente a la comprensión
del papel metabólico de la vitamina K. Esta proteína care-ce de los sitios específicos
de unión a calcio presentes en la protrombina normal y no ha demostrado la relación
dependiente de calcio con las superficies fosfolipídicas de cargas negativas, cuyo
papel fundamental en la activación de la protrombina es bien conocido. Los ácidos
péptidos se obtuvieron a partir de la digestión de la enzima proteolítica de
protrombina y mostraron contenido Gla, un aminoácido de carácter ácido no
reconocido previamente (50, 51). Los residuos Gla no pudieron obtenerse por
proteólisis de la proteína anómala. A continuación, se demostró que los 10 residuos
de ácido glutámico en los primeros 42 residuos de la protrombina bovina, se
sometieron a la carboxilación gamma en el nivel postraduccional para formar estos
eficaces grupos de unión a calcio.
Carboxilasa dependiente de vitamina K
El descubrimiento de residuos Gla en la protrombina condujo a la demostración de
que las preparaciones micro-somales del hígado de rata contienen una actividad
enzimática (la carboxilasa dependiente de la vitamina K), que promovió la
incorporación dependiente de vitamina K de 14C bicarbonato (H14CO32) en los
precursores endógenos de proteínas dependientes de vitamina K presentes en estos
preparados (52). Los pequeños péptidos que contienen secuencias Glu-Glu
adyacentes, tales como Phe-LeuGlu-Glu-Val fueron sustratos para la enzima y se
utilizaron para estudiar las propiedades de esta carboxilasa única. Esta fracción
microsomal hepática bruta era muy rica en actividad carboxilasa y el evento de
carboxilación se ubicaba sobre el lado luminal del retículo endoplasmático rugoso. La
reacción de carboxilación dependiente de vitamina K no requiere trifosfato de
adenosina y la energía para llevar a cabo esta reacción de carboxilación se deriva de
la oxidación de la forma de vitamina K reducida, hidronaftoquinona K (vitamina
KH2) por O2 para formar epóxido de vitamina K-2,3 (fig. 20-3).
La ausencia de un requisito para la biotina y estudios del requerimiento de dióxido
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de carbono/bicarbonato (CO2/HCO32) indican que el CO2 más que el HCO32 es la
especie activa en la reacción de carboxilación. Estudios sobre la especificidad del
sustrato en el sitio de unión a la vitamina K de la enzima han mostrado que, aunque
pueden medirse algunas diferencias en la actividad biológica, la filoquinona MK-4 y
las formas intestinales predominantes de la vitamina, MK-6 y MK-8, son todos
sustratos eficaces. La síntesis y el ensayo de gran cantidad de sustratos péptidos de
bajo peso molecular (constante de MichaelisMenten [Km]) de la enzima no pudieron
revelar una única secuencia alrededor del residuo Glu necesaria como señal para la
carboxilación.
Muy poca proteína secretada por el hígado al plasma es dependiente de la vitamina
K, por lo que un mecanismo eficiente para reconocer a los precursores de las
proteínas dependientes de la vitamina K es un pre-requisito esencial para una
carboxilación eficaz. La clonación de proteínas dependientes de la vitamina K reveló
que sus productos genéticos primarios contienen un dominio muy homó-logo entre el
extremo amino terminal de la proteína madura y la secuencia de señal que dirige al
polipéptido por la vía secretora. Esta región del propéptido parece ser tanto un sitio
de acoplamiento o reconocimiento para la enzima (53) como un modulador de su
actividad mediante la disminución de Km aparente del sustrato del sitio Glu (54).
Todas las proteínas dependientes de vitamina K contienen esta secuencia aproximada
de 18 residuos, la cual se escinde antes de la secreción de la proteína.
Si bien las afinidades de unión de la carboxilasa de los propéptidos para distintas
proteínas difieren en forma significativa (55), se requiere propéptidos para una
carboxilación eficiente. El papel de la vitamina K en la reacción general catalizada
por la enzima es abstraer el hidrógeno en el carbono γ del residuo de glutamil para
permitir la acción del CO2 en esta posición. Se ha estudiado la asociación entre la
formación del epóxido, la formación de Gla y la escisión del enlace γ-C-H y se ha
demostrado que la eficiencia de la reacción, que se define como la relación de
residuos Gla formados con las uniones gg-C-H escindidas, es independiente de las
concentraciones de sustrato Glu y se acerca a la unidad en concentraciones altas de
CO2 (56).
Dowd y cols. propusieron por primera vez la identificación de una forma química
intermedia de la vitamina K, que podría ser lo suficientemente básica para abstraer el
hidrógeno γ del residuo de glutamil (57). Estos investigadores indicaron que una
acción inicial de O2 en el carbono carbonil de la naftoquinona adyacente al grupo
metilo, produce la formación de un anillo dioxetano, el que genera un alcóxido
intermedio. Se planteó la hipótesis de que este intermedio es la base fuerte que
abstrae el hidrógeno γ metileno y deja un carbanión que puede interactuar con el
CO2. Esta vía conduce a la incorporación de un átomo de oxígeno molecular en el
epóxido de vitamina K y el segundo átomo en el agua (58, 59).
Si bien el esquema general mostrado en la figura 20-3 es consistente con toda la
información disponible, los detalles de este mecanismo aún no están claros.
Si bien el proceso de purificación era lento, la enzima fue eventualmente purificada
cerca de la homogeneidad (60) y clonada (61). La carboxilasa es una proteína única
de 758 residuos de aminoácidos con una secuencia indica-dora de una proteína
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integral de membrana, con algunos dominios que atraviesan la membrana en los
extremos N- y C- terminal ubicados en la luz del retículo endoplasmático.
Se ha demostrado que numerosos sitios Glu en el sustrato para esta enzima, se
carboxilan en forma progresiva a medida que se unen a la enzima por su propéptido
(62), mientras que el dominio Gla se somete a movimiento intramolecular para
reposicionar cada Glu por catálisis y la liberación del sustrato carboxilado es el paso
limitante de la velocidad en la reacción (63). Más detalles de la morfología de la
enzima dentro de la membrana, ubicación e identificación de los principales residuos
de sitio activo y la amplia distribución de la enzima dentro del reino animal están
disponibles en revisiones publicadas (2, 49, 64, 65).
Epóxido reductasa de vitamina K
A medida que las proteínas dependientes de vitamina K se degradan, los residuos Gla
liberados no se metabolizan ni se utilizan para formar nuevas proteínas, sino que se
excretan en la orina (66).
La cantidad de Gla excretada por un humano adulto está en el intervalo de 50
mmol/día, por lo que una cantidad similar debe formarse cada día. El requerimiento
dietético de la vitamina K es sólo de aproximadamente 0,2 mmol/día, y los depósitos
en los tejidos son muy bajos. Un mol de vitamina se oxida por cada mol de Gla que
se forma y el epóxido de vitamina K 2,3 generado por la carboxilasa es reciclado en
forma activa por una enzima denominada epóxido reductasa de vitamina K.
El cociente hepático del epóxido en relación con el de la vitamina, se incrementó
en animales a los que se administró warfarina anticoagulante 4-hidroxicoumarina
(67). Este dato conduce a la teoría de que la inhibición de la warfarina a la acción de
la vitamina K es indirecta, a través de la inhibición del epóxido 2,3 reductasa. El
bloqueo de esta enzima previene la reducción del epóxido tanto a la forma de quinona
de la vitamina como al sustrato carboxilasa, vitamina KH2. El estudio de la actividad
de la epóxido reductasa en el hígado de ratas resistentes a la warfarina (68) fue un
punto clave para entender (69, 70) los detalles del ciclo de la vitamina K (fig. 20-4).
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Figura 20-4. Metabolismo tisular de vitamina K. El epóxido de vita-mina K formado en la reacción de
carboxilación se reduce a la forma quinona de la vitamina por una vía sensible a warfarina, la epóxido
reductasa de vitamina K (VKORC1), que es impulsada por un ditiol reducido. La forma naftoquinona de la
vitamina puede reducirse a la forma hidronaftoquinona por la misma reductasa sensible a war-farina
impulsada por ditiol o por una o más reductasas hepáticas reducidas nicotinamida adenina dinucleótido
(NADH) o NADH fosfato quinona unida-(NADH), que son menos sensibles a la warfarina.
Se pueden incorporar tres formas de vitamina K, quinona (K), hidronaftoquinona
(KH2) y epóxido 2,3 (KO), al ciclo de la vitamina K en el hígado. En un hígado
normal, la relación de la vitamina K 2,3 epóxido con la forma menos oxidada de la
vitamina es de aproximadamente 1:10 pero puede incrementarse a una mayoría de
epóxido en un animal anticoagulado. La epóxido reductasa se conoce ahora (71, 72)
como una pequeña proteína integral de membrana de cadena simple con 163
aminoácidos, de la subunidad 1 del complejo epóxido reductasa de vitamina K
(VKORC1).
Aunque otras reductasas celulares pueden reducir la forma de quinona de la
vitamina K (73), los investigadores han mostrado que los ratones knockout VKORC1
murieron enseguida después de su nacimiento por una insuficiencia del factor de
coagulación sanguíneo (74). La enzima contiene un centro redox basado en cisteína
pero la regeneración de VKORC1, que sigue a la reducción del epóxido de vitamina
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K, requiere una proteína redox que aún no se ha identificado.
Síntesis y función de la menaquinona-4
La MK-4 no es un producto principal de la síntesis bacteriana de la vitamina K dentro
del intestino grueso y se conoce desde hace tiempo que los animales poseen la
capacidad de convertir la menadiona en MK-4. Los estudios del metabolismo de
vitamina K en aves de corral, a comienzos de la década de 1990, encontraron que el
hígado de los pollos alimentados con filoquinona como fuente de vitamina K también
contenía una gran cantidad de MK-4. Altas concentraciones de MK en el hígado
aparentemente están limitadas a los pollos pero ciertos tejidos extra hepáticos tales
como el encéfalo, glándulas salivales y el páncreas de las ratas y los humanos
alimentados con filoquinona, también contienen una concentración mucho más alta
de MK-4 que de filoquinona (75, 76).
La formación tisular de MK-4 a partir de la alimentación de filoquinona a ratas
gnotobióticas (77, 78) y la demostración de que células cultivadas pueden convertir
filoquinona en MK-4 (78, 79), mostraron que la acción bacteriana no está involucrada
en la conversión. Durante la conversión, el lado fitol de la cadena de filoquinona es
retirado y reemplazado por un lado de la cadena geranil geranil. Se carece de detalles
del mecanismo de esta conversión pero parece poco probable que se desarrolle una
vía metabólica que conduzca a MK-4, a menos que un vitámero cumpla un papel
específico. Es poco probable que este papel involucre la carboxilasa dependiente de
la vitamina K, debido a que la filoquinona y la MK-4 tienen una actividad similar
como sustrato para esta actividad enzimática. Estos hallazgos sugieren que la MK-4
puede ser un elemento de control para ciertas funciones celulares (80, 81) y también
sugieren la posibilidad de un papel para la MK-4, que es completamente diferente de
la esencialidad de la vitamina K en la síntesis de proteínas Gla.
CONSECUENCIAS DE LA INSUFICIENCIA DE VITAMINA K
Tratamiento anticoagulante
La insuficiencia más común de factores de coagulación dependientes de vitamina K
es la adquirida por los tratamientos con anticoagulantes orales. Un antagonista natural
de la vitamina K fue responsable de la enfermedad hemorrágica del ganado que
consumía heno de trébol de olor curado en forma inadecuada, en el medio oeste de
Estados Unidos y el oeste de Canadá en la década de 1920. La causa de los tiempos
de coagulación prolongados fue una reducción en la actividad protrombínica de la
sangre y los investigadores intentaron aislar el compuesto del trébol de olor echado a
perder. El grupo de Link, en la universidad de Wisconsin (82) lo aisló por primera
vez, caracterizado como metilbis 3-39-hidroxicoumarin 4 y lo llamaron dicumarol
(fig. 20-5). Se sintetizaron análogos del dicumarol y el primer compuesto utilizado,
tanto como rodenticida y como tratamiento para la enfermedad trombótica, fue la
warfarina.
Si bien la warfarina posee un perfil farmacológico muy favorable y es, en esencia,
la única coumarina derivada prescrita en Norte América, los compuestos relacionados
en su estructura como el acenocoumarol, fenprocoumon y ticlomarol se utilizan
591
ERRNVPHGLFRVRUJ
ampliamente en Europa. Los usos farmacológicos y clínicos de estos fármacos son
similares a los de la warfarina.
La warfarina actúa como un inhibidor de la epóxido reductasa de vitamina K. Los
resultados de esta acción son una insuficiencia adquirida de vitamina K a nivel tisular
y la secreción en el plasma de proteínas dependientes de esta vitamina, con ausencia
de toda o de una porción de la cantidad normal de residuos Gla. Aunque las
actividades de todos los factores de coagulación dependientes de la vitamina K se
alteran por el tratamiento con warfarina, la evidencia disponible indica que la eficacia
del tratamiento está mejor correlacionada con los cambios en la actividad de la
protrombina.
La magnitud del efecto del anticoagulante producido por una dosis dada de
warfarina, varía en forma sustancial entre los pacientes individuales con el transcurso
del tiempo. Se ha demostrado que algunos fármacos desplazan a la warfarina de su
transportador de albumina plasmática, inducen la iso enzima hepática CYP2C9 del
citocromo P-450 que la metaboliza, interfieren con su purificación o se unen a la
warfarina en el intestino. Las alteraciones en la ingesta o absorción de vitamina K
pueden, además, perjudicar la eficacia de la warfarina y la variabilidad genética
también es importante, sin lugar a dudas. La cantidad de warfarina necesaria para
estabilizar la anti-coagulación se ve afectada en forma sustancial por el polimorfismo
dentro del gen VKOR1, el gen CYP2C9 y el gen CYP4F2, una oxidasa de la vitamina
K (83, 84). Se están empleando las pruebas farmacogenéticas de estos alelos, para
determinar la cantidad apropiada de warfarina necesaria para los pacientes (85).
Figura 20-5. Estructura de dicumarol y warfarina. El dicumarol era el compuesto aislado del trébol de olor
como factor tóxico hemorrágico y la warfarina es el anticoagulante más comúnmente usado de los varios
hidroxicumarin-4.
El efecto anticoagulante del tratamiento con warfarina se monitoriza mediante la
medición del PT, una medida combinada del estado del procoagulante más que una
verdadera medida de la actividad de la protrombina. El PT es el tiempo de
coagulación de una mezcla de plasma de citrato anticoagulado, calcio y
592
ERRNVPHGLFRVRUJ
tromboplastina, una combinación de fosfolípido y factor tisular o un extracto tisular
que contiene un factor de tejido. Los reactivos de tromboplastina varían ampliamente
en su composición y dado que algunos reactivos son mucho más sensibles que otros,
el plasma del paciente tratado con warfarina puede producir PT muy diferentes
cuando se valoran con diferentes tromboplastinas. Para superar este problema, se
utiliza el cociente normalizado internacional (INR) como un método estandarizado
para informar resultados de PT. El INR permite la interconversión de las relaciones
de PT (PT del paciente/PT media normal) mediante el uso de un índice de
sensibilidad internacional que corrige las diferencias en sensibilidades de
tromboplastina.
El objetivo del tratamiento anticoagulante es el logro de concentraciones estables
de procoagulantes dependientes de vitamina K en el rango del 10 % al 30 % de lo
normal (INR de 2 a 3). La complicación más común del tratamiento anticoagulante,
la hemorragia, está relacionada en forma directa con el INR; ocurren pocos episodios
de hemorragias en un nivel de INR estable o menor que 4,0 y con un INR mayor que
7,0, la incidencia es relativamente alta.
La anticoagulación excesiva puede revertirse al nivel deseado bajando la dosis de
warfarina o, si los niveles están muy fuera de rango, mediante inyección de
filoquinona subcutánea o, incluso, intravenosa lenta.
Enfermedad hemorrágica del recién nacido
La enfermedad hemorrágica del recién nacido o la hemorragia por insuficiencia de
vitamina K temprana (VKDB), que ocurre durante la primera semana de vida en
neonatos aparentemente saludables, es un clásico ejemplo de la insuficiencia de la
vitamina K en el ser humano (86).
Baja transferencia placentaria de filoquinona, concentraciones de factores de
coagulación bajas, un intestino estéril y bajo contenido de vitamina K en la leche
mater-na, contribuyen a esta enfermedad. Aunque la incidencia es baja, la tasa de
mortalidad por hemorragia intracra-neal es alta y la prevención mediante la
administración oral o parenteral de vitamina K inmediatamente después del
nacimiento es la cura estándar. La VKDB tardía es un síndrome que ocurre entre las
semanas 2 y 12 de edad, de manera predominante en infantes que son alimentados
sólo con leche materna (87) o en infantes con problemas de malabsorción intestinal
grave. Si bien la administración oral de la vitamina, al parecer es tan eficaz como la
administración parenteral para la prevención temprana de VKDB, puede no ser tan
eficaz para prevenir VKDB tardía.
A principios de la década de 1990 (88), un informe indicó que la inyección
intramuscular de vitamina K en infantes se relaciona con un incremento en la
incidencia de ciertos cánceres infantiles. Esta indicación condujo a la administración
oral de la vitamina K en algunos países y a un incremento en la incidencia de VKDB
tardía. Estudios posteriores no pudieron mostrar la correlación entre el uso de
vitamina K intramuscular y la incidencia de leucemia infantil u otros tipos de cáncer
(89, 90). En la actualidad, la American Academy of Pediatrics (91) recomienda que la
“vitamina K, (filoquinona) debe ser administrada a todos los neonatos como una
dosis intramuscular única de 0,5 mg a 1 mg”.
593
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Insuficiencias en el adulto
Los informes acerca de insuficiencias de vitamina K no complicadas en adultos son
raros y la mayoría de las dietas contienen una cantidad adecuada de vitamina K. La
indicación histórica de la insuficiencia de vitamina K, hipoprotrombinemia que
respondía a la administración de vitamina K, dependía de los PT relativamente
insensibles para evaluar la adecuación de los factores dependientes de vitamina K.
Se ha informado insuficiencia de vitamina K en pacientes sujetos a una nutrición
parenteral total prolongada y se aconseja la administración de suplementos de esta
vitamina bajo estas circunstancias. La ingesta baja o la absorción alterada de lípidos
resultante de la falta de sales biliares afecta en forma adversa la absorción de
vitamina K, tanto como los síndromes de malabsorción y otros trastornos
gastrointestinales (p. ej. fibrosis quística, esprúe, enfermedad celíaca, colitis ulcerosa,
ileitis regional, infección por áscaris y síndrome del intestino corto).
Se han revisado ampliamente estos informes y numerosos casos de episodios
hemorrágicos en respuesta a la vitamina K, en pacientes que reciben antibióticos (25).
En la mayoría de estos casos, se asume que es el resultado de una disminución de la
utilización de MK en el intestino de estos pacientes pero en muchos casos puede
representar sólo una ingesta dietética baja. La segunda y la tercera generación de
cefalosporinas se han involucrado en muchos episodios hipoprotrombinémicos (92) y
es probable que estos fármacos produzcan una leve inhibición de la carboxilasa o una
respuesta de tipo cumarina que pueden ser más importantes que una influencia en la
población bacteriana del intestino.
Las insuficiencias de vitamina K inducidas en forma experimental con la gravedad
suficiente para reducir las mediciones del PT son escasas. Un estudio citado con
frecuencia (93), investigó la necesidad de vitamina K en pacientes debilitados
privados de comida, alimentados en forma intravenosa, a quienes se les administró
antibióticos para reducir la síntesis de vitamina K en el intestino. Se estableció un
grado importante de hipoprotrombinemia en respuesta a la vitamina K en estos
sujetos. En forma más reciente, estudios controlados utilizando dietas que contenían
aproximadamente 10 mg/día o menos de filoquinona, demostraron alteraciones con el
uso de marcadores más sensibles del estado de la vitamina K (94,95) pero no se
observó una gran disminución en el PT.
PAPEL EN LA SALUD DEL ESQUELETO
Si bien las MGP, las proteínas S y las GRP también se sintetizan o se localizan en el
hueso o cartílago, la gran cantidad de osteocalcina ósea ha llamado la atención como
un posible factor en la salud del hueso. Pequeñas cantidades de esta proteína circulan
en el plasma.
Las concentraciones son cuatro o cinco veces más altas en niños pequeños que en
adultos y alcanza niveles de adultos en la pubertad. Una fracción de la osteocalcina
circulante en individuos dentro de la población fisiológicamente normal no está
completamente γ-carboxilada y puede recibir la influencia del estado de la vitamina K
(96-98). La mayoría de los estudios han definido la osteocalcina subcarboxilada
(ucOC) como la fracción que no absorbe la hidroxiapatita en situaciones normales.
594
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De acuerdo con las condiciones del ensayo y los epitopos específicos detectados por
los kits de ensayo utilizados, la fracción de ucOC informada en poblaciones normales
ha oscilado desde el 30 % y el 40 % a menos del 10 %.
Es evidente, que la ingesta dietética normal de vitamina K no es suficiente para γ-
carboxilar al máximo la osteocalcina. Se necesita el suplemento de 1 mg de
filoquinona por día (~10 X ingesta dietética de referencia actual [DRI]) para lograr la
máxima carboxilación γ (99).
Los primeros informes que vinculan este marcador aparente de insuficiencia de
vitamina K con la salud ósea, incluían observaciones epidemiológicas sobre la
relación entre una baja ingesta de vitamina K y el incremento del riesgo de fractura de
cadera (100) e informes sobre la correlación entre las ucOC y la baja masa ósea
(101). Estas asociaciones no necesariamente implican causalidad y pueden
simplemente ser marcadores sustitutos de insuficiencias de nutrimentos en general.
Los pacientes que reciben un tratamiento anticoagulante oral presentan
concentraciones muy altas de ucOC y los intentos por correlacionar este tratamiento
con las alteraciones en la densidad mineral del hueso no han arrojado resultados
consistentes (102). La demostración de que los ratones transgénicos carentes del gen
osteocalcina mostraron un aumento en lugar de una disminución del mineral óseo,
indica que el impacto del estado de la osteocalcina en la mineralización ósea, aún no
se ha comprendido (35).
El suplemento de vitamina K en la forma de MK-4 ha sido el tratamiento común
para la osteoporosis en Japón y otros países asiáticos durante varios años. La
prescripción estándar es 45 mg de MK-4/día, un enfoque más farmacológico que
nutricional. Se han realizado muchos ensayos pequeños que valoraron la densidad
mineral ósea o tasas de fractura de las mujeres con osteoporosis postmenopáusica
(103, 104), con respuestas variadas. Un estudio de investigación posterior a la
comercialización en 2 000 sujetos encontró reducciones en las nuevas fracturas en
sólo una pequeña subpoblación (105). La administración de suplementos con esta
gran cantidad de MK-4 no se ha utilizado en forma amplia fuera de Asia pero se
realizaron algunos ensayos clínicos aleatorios controlados con placebo más recientes,
evaluando el impacto del suplemento de 200 mg a 5 mg de filoquinona en la salud del
esqueleto (106, 110). Estos estudios fueron dirigidos a los cambios en la densidad
mineral del hueso o en marcadores de recambio del hueso y no apoyaban la idea de
que los suplementos de vitamina K tendrían un papel positivo en la disminución de la
tasa de fractura ósea (111, 112).
PROTEÍNA GLA DE LA MATRIZ ÓSEA Y CALCIFICACIÓN

VASCULAR
Los primeros estudios de ratones knockout MPG hallaron que estos animales morían
debido a una calcificación masiva de las grandes arterias dentro de las primeras 8
semanas de vida (38, 39) y otros esfuerzos por bloquear la carboxilación de la MPG
en ratas llevó a la rápida calcificación de las láminas elásticas de las arterias y las
válvulas cardíacas. Estos hallazgos condujeron a estudios en seres humanos que
relacionaban la baja actividad de MPG con varios aspectos de la calcificación de los
595
ERRNVPHGLFRVRUJ
tejidos blandos y los vasos sanguíneos. Se han publicado informes sobre una
asociación entre la baja ingesta de vitamina K y la calcificación aórtica (113) y un
ensayó clínico indica que el suplemento con 500 mg de filoquinona durante 3 años,
disminuyó ligeramente la progresión de la calcificación de la arteria coronaria en
hombres y mujeres mayores (114).
Si el estado de la vitamina K influye en la calcificación vascular, los pacientes que

han sido tratados con warfarina durante años deberían ser particularmente
susceptibles a la calcificación coronaria. Los estudios han arrojado resultados mixtos
(115, 117) y se necesita más información para definir en forma más clara el riesgo de
calcificación vascular que puede estar relacionado con el tratamiento con warfarina.
Un trastorno genético, el pseudoxantoma elástico, también se vincula con el control
de la calcificación ectópica por MGP (118, 119), dado que la forma subcarboxilada
está aumentada en pacientes con esta enfermedad.
Si bien la participación de MGP en la regulación de la calcificación vascular al
parecer quedó establecida, el valor clínico de la vitamina K suplementaria aún no se
ha determinado (120, 121).
REQUERIMIENTOS DIETÉTICOS
Se han publicado los valores de referencia para la ingesta de vitamina K, establecidos

por el Dietary Reference Intakes Project of the Food and Nutrition Board of the
Institute of Medicine (7). Una copiosa información ha establecido que, en esencia,
nadie consume suficiente vitamina K para γ-carboxilar al máximo su osteocalcina
circulante y que se necesita la administración de suplementos con alrededor de 1
mg/día de filoquinona para lograr esta respuesta. Puesto que aún no se ha establecido
la importancia clínica de esta aparente insuficiencia, no se utilizaron estos índices de
adecuación para determinar un valor de referencia. El único indicador clínicamente
importante del estado de la vitamina K es el PT y las alteraciones en el PT sólo por
596
ERRNVPHGLFRVRUJ
cambios en la ingesta dietética son poco comunes o inexistentes. Dado que la
concentración de filoquinona circulante depende, en gran medida, de la ingesta del
día anterior, tampoco es un indicador satisfactorio de una ingesta adecuada.
Las ingestas de vitamina K que se encuentran en un rango del 10 % de lo normal
bajo condiciones controladas, han demostrado que producen reducciones en la
excreción urinaria de Gla y aumentos en la protrombina γ subcarboxilada, que pueden
ser medidas mediante inmunoensayos disponibles comercialmente. Sin embargo, no
se dispone de estudios que utilicen un rango de ingestas que permitiría el cálculo de
la necesidad media estimada.
La ingesta diaria recomendada (RDA), el término histórico que se utiliza para
indicar los requerimientos, se define como la ingestión suficiente para casi todos (del
97 % al 98 %) los individuos y puede ser calculada a partir de EAR. Dado que los
datos son insuficientes para deter-minar EAR, se utiliza la ingesta adecuada (AI) para
establecer DRI. El valor se define como “el nivel de ingesta diaria media
recomendado basado en aproximaciones o estimaciones observadas o determinadas
experimentalmente de la ingesta de nutrimentos realizada por un grupo (o grupos) de
personas aparentemente saludables que se supone es adecuado”.
La ingesta adecuada (AI) de los infantes se basa en el contenido de filoquinona de
la leche materna y se supone que los niños también reciben vitamina K proláctica en
el nacimiento (tabla 20-2). La AI para niños, adolescente y adultos se basa en la
ingesta media más alta para cada grupo etario informada por National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES III). Tomando como base estos datos, las
ingestas de las mujeres embarazadas o de los lactantes no difieren de las de esta
población general.
Puesto que no se dispone de indicaciones de toxicidad que siguen a la ingesta de
grandes cantidades de vitamina K, el proceso DRI fue incapaz de definir un nivel de
ingestión superior tolerable (UL) para la vitamina K.
597
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21 TIAMINA1
CHANTAL BÉMEUR Y ROGER F. BUTTERWORTH
RESEÑA HISTÓRICA
QUÍMICA Y METABOLISMO
FUENTES DIETÉTICAS E INGESTA DIARIA RECOMENDADA
TIAMINASAS Y COMPUESTOS ANTITIAMINA EN LOS ALIMENTOS
VALORACIÓN DEL ESTADO DE TIAMINA
Ensayo de activación de transcetolasa en eritrocitos
Cromatografía líquida de alto rendimiento
FUNCIONES DE LA TIAMINA EN EL METABOLISMO
Cofactor enzimático
Componente de las membranas neuronales
CAUSAS DE LA INSUFICIENCIA DE TIAMINA
TRANSTORNOS POR INSUFICIENCIA DE TIAMINA EN EL SER HUMANO
Beriberi
Encefalopatía de Wernicke (Síndrome de Wernicke-Korsakoff)
Enzimas cerebrales dependientes de difosfato de tiamina en enfermedades neurodegenerativas
Otros trastornos relacionados con la insuficiencia de tiamina
Respuesta clínica a la administración de tiamina
Muerte neuronal selectiva como resultado de la insuficiencia de tiamina
1Abreviaturas: α -KTG, deshidrogenasa de cetoglutarato α; BBB, barrera hematoencefálica; eNOS, sintasa

de óxido nítrico endotelial; HPLC, cromatografía líquida de alto rendimiento; IgG, inmunoglobulina G; KP,
sicosis de Korsakoff; NMDA, N-metil-d-aspartato; TDP, difosfato de tiamina; TTP, trifosfato de tiamina;
WE, encefalopatía de Wernicke.
RESEÑA HISTÓRICA
Existen textos médicos chinos referentes a la enfermedad conocida como beriberi ya

desde el 2700 AC pero no fue sino hasta 1884 DC que el Dr. Takaki, un cirujano
general en la armada naval japonesa, mostró que la enfermedad era consecuencia de
una dieta inadecuada. Muchos años después, el Dr. Eijkman, un médico militar en las
Indias Orientales Holandesas, descubrió que las aves de corral alimentadas con una
dieta en base a arroz descarrillado cocido, desarrollaron parálisis que él atribuyó a un
veneno que afecta los nervios en el endoesperma del grano.
Un colega, el Dr. Grijns, más tarde interpretó correctamente la conexión entre el
consumo excesivo del arroz descarrillado y el beriberi. De hecho, llegó a la
conclusión de que el arroz contenía un nutrimento esencial en las capas externas del
grano que se remueve en el descarrillado (1). En 1911, el Dr. Funk aisló una sustancia
anti-neurítica del salvado de arroz que él llamó una “vitamina” debido a que contenía
un grupo amino. Los químicos holandeses pasaron a aislar y cristalizar el agente
activo cuya estructura (fig. 21-1) fue determinada en 1934 por el Dr. Williams, un
químico norteamericano. La tiamina se sintetizó en 1936.
598
ERRNVPHGLFRVRUJ
QUÍMICA Y METABOLISMO
Figura 21-1. La molécula de tiamina consiste en un anillo de pirimidina y una fracción de tiazol, que están
unidos por un puente de metileno (CH2). La tiamina es un sólido cristalino blanco hidrosoluble.
La tiamina, una vitamina hidrosoluble también conocida como vitamina B o aneurina,
se define químicamente como 3-(4-amino-2-metilpirimidil-5-metil)-5(2-
hidroxietil)-4-metiltiazolio (ver fig. 21-1) y tiene un peso molecular (como la sal de
hidrocloruro) de 337,3 (2). Las soluciones acuosas de tiamina son estables a pH ácido
pero son inestables en soluciones alcalinas o cuando son expuestas a luz ultravioleta.
Tanto la fracción pirimidina como la tiazol (ver fig. 21-1) son necesarias para la
actividad biológica (3). La tiamina se escinde fácilmente en el puente de metileno
mediante el tratamiento con sulfito a pH 6,0.
FUENTES DIETÉTICAS E INGESTA DIARIA RECOMENDADA
Las concentraciones de tiamina son más altas en la levadura y en el pericarpio y

germen de los cereales (3,4). La tabla 21-1 resume las principales fuentes dietéticas
de tiamina.
En la actualidad, casi todos los panes y cereales están fortificados con tiamina. Por
el contrario, la leche y los productos lácteos, mariscos y la mayoría de las frutas son
fuentes pobres de esta vitamina. También está ausente en los azúcares refinados. Es
sensible a las altas temperaturas y la cocción prolongada de los alimentos puede
gene-rar una pérdida del contenido de tiamina. La cocción del pan, por ejemplo,
reduce su contenido entre el 20 % y el 30 % y la pasteurización de la leche puede
también producir pérdidas de hasta el 20 %. En cambio, el congelamiento de
alimentos no provoca reducciones significativas del contenido de la vitamina. Puesto
que la tiamina es una vitamina hidrosoluble, cuando se descarta el agua de cocción se
pierden cantidades importantes. También es destruida por rayos y por irradiación
ultravioleta de los productos alimenticios (3,4). Los valores de la ingesta dietética de
referencia para la tiamina por grupo etario se muestran en la tabla 21-2.
599
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TIAMINASAS Y COMPUESTOS ANTITIAMINA EN LOS
ALIMENTOS
Ciertos alimentos contienen enzimas tiaminasas termolábiles, que se degradan en

forma rápida en tiamina (3). La tiaminasa I se encuentra en algún pescado crudo,
mariscos y helechos, así como en microorganismos como Clostridium
600
ERRNVPHGLFRVRUJ
thiaminolyticus. La tiaminasa II, que tiene una acción diferente a la de la tiaminasa I,
se encuentra en otros organismos tales como Candida aneurinolitica. Las tiaminasas
actúan durante el almacenamiento de alimentos o durante el paso a través del tubo
digestivo. En consecuencia, el consumo regular de pescado crudo (con o sin
fermentación), mariscos crudos y helechos es un factor de riesgo para el desarrollo de
la insuficiencia de tiamina.
Los componentes de antitiamina son termoestables y han sido identificados en

algunos helechos, tés y nueces de betel, en los que se hallaron agentes tóxicos
análogos a compuestos polifenólicos, tales como el ácido tánico (tanino).
La tiamina se absorbe por el intestino delgado median-te dos mecanismos diferentes,

denominados, transporte activo (en concentraciones < 2 μmol/l) y difusión pasiva (en
mayores concentraciones) (3). Su transporte activo es mayor en el yeyuno y en el
íleon.
El transporte intestinal de la tiamina en el ser humano está limitado por la
velocidad. Después de la absorción por el tubo digestivo, la tiamina se transporta al
hígado por la sangre portal.
En el cuerpo de un adulto normal, las concentraciones totales de tiamina se han
estimado en el orden de 25 mg a 30 mg. El sistema osteomuscular, corazón, hígado,
riñones y encéfalo contienen concentraciones relativamente altas. La tasa de recambio
de tiamina en el encéfalo depende de las regiones (tabla 21-3), con tasa más alta de
recambio evidente en las estructuras encefálicas de mayor caudal, tales como el
cuerpo estriado y la corteza cerebral (5). Debido a esta tasa de recambio
601
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relativamente rápida y dado que la tiamina no se acumula en gran medida en el tejido,
es necesario un suplemento dietético continuo. La tiamina y sus metabolitos ácidos
(2-metil-4-amino-5-ácido carboxílico pirimidina, 4-metiltiazol-5-ácido acético, y
ácido acético tiamina) se excretan principalmente en la orina (3).
VALORACIÓN DEL ESTADO DE TIAMINA
Las mediciones de la concentración en sangre y la excreción en la orina no son

indicadores confiables del estado de la tiamina. En consecuencia, estas mediciones
han sido reemplazadas por ensayos indirectos de su estado basados en la medición y
la activación de la enzima transcetolasa dependiente del difosfato de tiamina (TDP)
en los eritrocitos hemolizados (6) o la medición directa del TDP en estos hemolizados
utilizando la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) (7).
Ensayo de activación de transcetolasa en eritrocitos
El ampliamente utilizado ensayo de activación de transcetolasa en eritrocitos se basa
en la medición de la actividad de la transcetolasa en hemolizados de eritrocitos en
ausencia de (y en presencia de) cofactor (TDP) añadido en exceso. La reacción
enzimática catalizada por la transcetolasa es la siguiente:
Xilulosa-5-fosfato + ribosa-5-fosfato D sedoheptulosa-7-fosfato + gliceraldehído-3-

fosfato
Las muestras de la sangre total hemolizada se incuban a 37 °C con el sustrato de la

enzima (ribosa-5-fosfato) en un buffer a pH 7,4, con o sin TDP añadido (10 mM). El
producto, sedoheptulosa-7-fosfato, producido por milímetro de sangre por hora, es
una medida de la actividad transcetolasa. La diferencia en la actividad enzimática
entre la muestra en la cual se añadió TDP y la muestra sin el cofactor añadido se
define entonces como efecto TDP.
En voluntarios humanos fisiológicamente normales, las actividades transcetolasa
hemolizada se encuentran en el rango de 90 μg a 160 μg sedoheptulosa formada/ml
por hora y los valores del efecto del TDP oscilan del 0 % al 15 %, de acuerdo con los
niveles de TDP circulante en sujetos normales. Los pacientes con insuficiencia
marginal presentan valores del efecto del TDP en el rango del 15 % al 25 % y
aquellos con valores en exceso superior al 25 %, en general, se consideran con
insuficiencia de tiamina. Después de la administración parenteral a pacientes carentes
de tiamina, los valores del efecto del TDP, en general, regresan a rangos normales
dentro de las 24 h (6).
Cromatografía líquida de alto rendimiento
La aparición de la HPLC condujo a la publicación de varios procedimientos para
medir en forma directa la tiamina y sus ésteres de fosfato en sangre. Uno de los más
confiables de estos métodos utiliza HPLC y la derivación precolumna. Las muestras
sanguíneas son hemolizadas y desproteinizadas con ácido perclórico y los
602
ERRNVPHGLFRVRUJ
sobrenadantes son, entonces, oxidados a sus derivados de tricromo a continuación de
la adición de ferrocianuro potásico e hidróxido de sodio y la neutralización posterior.
Cuando se utiliza esta técnica, los tiempos de análisis son cortos y la recuperación es
excelente.
Figura 21-2. Enzimas dependientes de difosfato de tiamina. CoA, coenzima A; GABA, ácido amino-butírico γ;
GAD, decarboxilasa de ácido glutámico; αKGDH, deshidrogenasa de cetoglutarato α; PDHC, complejo
deshidrogenasa de piruvato; TK, transcelotasa.
El valor de referencia para TDP en voluntarios saludables es 120 6 17,5 nmol/l (8).
El método HPLC es preciso y arroja resultados similares a los del ensayo de
activación en eritrocitos (9).
FUNCIONES DE LA TIAMINA EN EL METABOLISMO
Cofactor enzimático
Luego de la absorción en la célula, la tiamina es rápidamente fosforilada en su éster
difosfato (TDP), anterior-mente conocido como pirofosfato de tiamina. El TDP es un
cofactor esencial para las enzimas implicadas en el metabolismo de la glucosa y
aminoácidos (10-12).
Tales enzimas incluyen las siguientes: transcetolasa, un componente clave en la vía
de derivación de pentosa; complejo deshidrogenasa de piruvato, un complejo de
enzimas ubicado en el punto de entrada del carbono piruvato en el ciclo de ácido
tricarboxílico; deshidrogenasa α-cetoglutarato (α-KGDH), una enzima reguladora y
603
ERRNVPHGLFRVRUJ
constituyente del ciclo de ácido tricarboxílico y la cadena ramificada de
deshidrogenasas de cetoácido. La primera de estas tres enzimas dependientes de TDP
está implicada en el metabolismo de glucosa y energía de la célula, tal como se
muestra en una forma esquemática simplificada en la figura 21-2.
No es sorprendente, dado la localización mitocondrial de las deshidrogenasas y la
importancia de la vía de derivación de la pentosa en el metabolismo celular de la
glucosa, que la insuficiencia de tiamina presente una gran cantidad de consecuencias
metabólicas, incluyendo la reducción de los intermediarios de ácido tricarboxílico,
reducción de síntesis de fosfatos de alta energía (13) y la acumulación de alanina (12)
y lactato (14). Las alteraciones de pH encefálico que proceden de la acidosis láctica
focal pueden contribuir a la patogenia del daño neuronal talámico y la consecuente
disfunción encefálica en la insuficiencia de tiamina (15). En el encéfalo, donde el
ciclo del ácido tricarboxílico es esencial para la síntesis de neurotransmisores, tales
como la acetilcolina y el ácido y-amino butírico, la insuficiencia de tiamina también
produce una disminución en su síntesis (12, 16) (v. figura 21-2).
La adición de tiamina a los preparados celulares privados in vitro (17) o a los
animales con insuficiencia de tiamina intacta (12), produce una rápida normalización
en las actividades de las enzimas dependientes de TDP y sus metabolitos y
neurotransmisores relacionados (12). Este fenómeno metabólico reversible ha sido
denominado lesión bioquímica en la insuficiencia de tiamina.
Componente de las membranas neuronales
La estimulación eléctrica de preparaciones nerviosa gene-ra la liberación de tiamina,
un hallazgo que condujo a la propuesta de que la tiamina tiene una función celular
diferente a su papel en la forma de TDP como cofactor enzimático. La enzima
fosforiltransferasa TDP, la que se expresa en el encéfalo, hígado, riñones y corazón,
puede fosforilar más TDP en trifosfato de tiamina (TTP). Si bien la función precisa
del TTP aún no se ha identificado, los investigadores han postulado que activa los
canales de cloruro de alta conductancia (18). El TTP también presenta propiedades
regulatorias en ciertas proteínas involucradas en el agrupamiento de los receptores de
acetilcolina, propiedades que indican un papel directo en la regulación de la
neurotransmisión colinérgica (19).
El TTP se hidroliza a TDP con rapidez (por la acción de la TTPasa), después a
monofosfato de tiamina (por la acción de la TDPasa) y por último a tiamina libre (por
la acción de la monofosfatasa de tiamina). Los estudios postulan que las reacciones
de fosforilación y desfosforilación de tiamina representan una serie de procesos
compartimentados en el encéfalo que involucran tanto a las neuronas como a las
células gliales que las rodean (20). Se han clonado y caracterizado los genes que
codifican para las enzimas involucradas en la fosforilación y desfosforilación de la
tiamina y se espera que esta información colabore, en gran medida, con la
comprensión del papel de estos procesos en la función celular.
CAUSAS DE LA INSUFICIENCIA DE TIAMINA
La insuficiencia de tiamina puede ser el resultado de una ingesta dietética inadecuada
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de vitamina como también de la disminución en la absorción, el transporte
defectuoso, el aumento de requerimientos y mayores pérdidas (4). Las poblaciones en
riesgo particularmente alto para el desarrollo de la insuficiencia de tiamina, incluyen
aquellas con alcoholismo, con virus de inmunodeficiencia humana y síndrome de
inmunodeficiencia adquirida (VIH/SIDA) (21), enfermedades gastrointestinales y
hepáticas, con vómitos persistentes (hyperemesis gravidarum) (22), así como aquellas
que reciben nutrición parenteral (16) cuando la tiamina se omite de la fórmula por
error o cuando es destruida por el contacto prolongado con la solución de
aminoácidos.
Ciertos fármacos, tales como el agente antiperglicémico tolazamida, también
pueden causar insuficiencia de tiamina (23). Esta insuficiencia suele observarse en
personas en huelga de hambre y pacientes con anorexia nerviosa.
TRASTORNOS POR INSUFICIENCIA DE TIAMINA EN EL SER

HUMANO
Los trastornos producidos por la insuficiencia de tiamina en seres humanos incluyen

varias formas de beriberi y encefalopatía de Wernicke (WE). Además, se han
informado anomalías de las enzimas dependientes de TDP en muchos trastornos
metabólicos neurodegenerativos y hereditarios diferentes.
Beriberi
Las manifestaciones clínicas del beriberi varían según la edad (v. también el cap.
sobre manifestaciones de insuficiencia y exceso de nutrimentos). Las tres principales
formas del trastorno son beriberi seco, beriberi húmedo y beriberi infantil (3). El
beriberi seco se caracteriza principalmente por una neuropatía periférica que consiste
en un deterioro simétrico de las funciones sensoriales, motoras y reflejas que afecta a
segmentos de las extremidades distales más que a las proximales y causa sensibilidad
en el músculo de la pantorrilla. El beriberi húmedo se asocia con edema, taquicardia,
cardiomegalia, insuficiencia cardíaca congestiva, además de neuropatía periférica.
Los cambios hemodinámicos en el beriberi húmedo incluyen alto gasto cardíaco y
baja resistencia periférica. En raras ocasiones, los pacientes presentan un beriberi
fulminante o “shoshin”, cuyas características principales son la taquicardia y el
colapso circulatorio.
El encéfalo en desarrollo es más sensible que el encéfalo adulto a los efectos
deletéreos de la insuficiencia de tiamina (24, 25). Por ejemplo, ha sido bien
establecido que el beriberi infantil ocurre en niños amamantados por madres que
pueden ser ellas mismas asintomáticas. Los informes de muchas poblaciones
mundiales continúan describiendo una alta prevalencia de la insuficiencia de tiamina
y sus complicaciones en mujeres embarazadas y lactantes, una población conocida
por poseer mayores necesidades de tiamina.
Las víctimas de embargos comerciales así como las personas desplazadas a campos
de refugiados, son poblaciones en riesgo particularmente alto para el desarrollo de la
insuficiencia de tiamina materna (26). Se supone que el aumento del secuestro de
tiamina por el feto y la placenta durante el tercer trimestre de embarazo, produce un
605
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aumento de las necesidades. Las concentraciones de tiamina son más altas en la
sangre del cordón umbilical comparado con la sangre materna, un dato consistente
con la entrega preferencial de esta vitamina al niño en desarrollo.
El consumo de una dieta basada en arroz descarillado en conjunto con la ingesta de
alimentos que contienen tiaminasas o compuestos de antitiamina, continúa siendo una
de las principales causas de la insuficiencia de tiamina materna en muchas partes del
mundo. Por ejemplo, el arroz blanco suele carecer de fortalecimiento con
nutrimentos, incluso tiamina (27). Otras causas de la insuficiencia de tiamina materna
incluyen abuso de alcohol, enfermedad gastrointestinal, hyperemesis gravidarum y
VIH/SIDA. Los investigadores han demostrado que la insuficiencia de tiamina
materna contribuye al retardo del crecimiento intrauterino (24), una afección que
produce la mielinización retardada del encéfalo que puede estar relacionada con la
reducción en la actividad de las enzimas dependientes de TDP. La insuficiencia de
tiamina mater-na también puede contribuir a la patogenia del síndrome alcohólico
fetal.
El beriberi infantil suele manifestarse entre los 2 y 6 meses de edad. Los infantes
pueden presentar las formas cardíaca, afónica o seudomeningítica del trastorno. Los
infantes con beriberi cardíaco con frecuencia tienen un fuerte llanto agudo, vómitos y
taquicardia (3). Las convulsiones son comunes y puede sobrevenir la muerte a menos
que se administre tiamina en forma inmediata.
Encefalopatía de Wernicke (Síndrome de Wernicke–Korsakoff)
La encefalopatía de Wernicke es una complicación neurosiquiátrica del alcoholismo
crónico (10). También se encuentra en pacientes con enfermedad gastrointestinal
grave, aquellos con VIH/SIDA (21) y pacientes que reciben la administración
imprudente de glucosa parenteral o hiperalimentación sin el suplemento adecuado de
vita-mina B (21). En el tejido encefálico obtenido mediante una autopsia de pacientes
con esta enfermedad, las actividades de las tres enzimas dependientes de TDP estaban
reducidas (28).
En pacientes con alcoholismo, la insuficiencia de tiamina es el resultado de la
ingesta dietética inadecuada de la vitamina, la reducción de la absorción derivada de
una enfermedad gastrointestinal y la reducción de los depósitos de tiamina en el
hígado causada por esteatosis o fibrosis (10). Además, el etanol inhibe el transporte
de tiamina en el sistema gastrointestinal y bloquea su fosforilación en el encéfalo a su
forma cofactor (TDP) (29).
El diagnóstico de encefalopatía de Wernicke se basa, en general, en la aparición de
parálisis ocular aguda, nistagmo y ataxia durante la marcha, como así también de
trastornos en la actividad mental (1). Además, más del 80 % de los pacientes con esta
encefalopatía muestran signos de neuropatía periférica. Sin embargo, este criterio
diagnóstico no es específico y el diagnóstico de la enfermedad se pierde en muchos
pacientes con alcoholismo (30) tanto como en aquellos con VIH/SIDA (21). La razón
para este alto grado de subdiagnóstico recae en el uso excesivo de la clásica tríada de
síntomas (oftalmoplejia, ataxia, confusión) apoyada por muchos libros de texto. En la
práctica, muchos casos de encefalopatía de Wernicke confirmados en la autopsia no
manifiestan esta tríada de síntomas y los pacientes pueden mostrar sólo lentitud
sicomotora o apatía (21).
606
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Una redefinición de la encefalopatía de Wernicke de este libro debió haberse hecho
hace tiempo. Mientras tanto, la insuficiencia de tiamina debería sospecharse en todos
los pacientes con un estado nutricional sumamente deteriorado relacionado con
enfermedades crónicas, con especial atención puesta en aquellos pacientes con
alcoholismo, enfermedades gastrointestinales, VIH/SIDA y vómitos persistentes. La
tiamina debería administrarse por vía parenteral de manera oportuna. Es esencial
administrar tiamina a todos los pacientes antes de que se apliquen inyecciones de
glucosa o nutrición parenteral.
En general, se considera que la sicosis de Korsakoff (KP) aparece con el deterioro
de la función encefálica en pacientes inicialmente diagnosticados con encefalopatía
de Wernicke (1).
Sin embargo, la sicosis puede presentarse en el momento del diagnóstico o incluso,
en unos pocos casos, puede presentarse sin síntomas de esta enfermedad. La sicosis
de Korsakoff es un síndrome amnésico confabulatorio caracterizado por amnesia
retrógrada y anterógrada, deterioro de las funciones conceptuales y reducción de la
espontaneidad y la iniciativa.
Neuropatología
Se observan lesiones hemorrágicas de los cuerpos mami-lares y las regiones
periventriculares del tálamo en casos graves de encefalopatía de Wernicke (31).
Numerosas lesiones agudas finalmente producen una lesión crónica, caracterizada por
la pérdida de neuropilo (la región entre los cuerpos celulares neuronales en la materia
gris del encéfalo y la médula espinal) y la pérdida celular que manifiesta una atrofia
del cuerpo mamilar y dilatación ventricular. También se observa en esta enfermedad,
una pérdida significativa de neuronas en el vermis cerebeloso, un fenómeno conocido
como degeneración cerebelosa alcohólica.
Se pueden emplear imágenes por resonancia magnética para confirmar el
diagnóstico y para valorar la extensión de las lesiones encefálicas. Este método de
obtención de imágenes permite la valoración de la generación y la recuperación
neuronal (32). La atrofia del cuerpo mamilar y la pérdida de tejido talámico que
conduce a la dilatación ventricular, así como a la atrofia cerebelosa, son claramente
discernibles (33).
Genética
Si bien la insuficiencia de tiamina es muy común en pacientes con alcoholismo, sólo
unos pocos pacientes (del 10 % al 12 %) llegan a desarrollar la encefalopatía de
Wernicke. Esta observación conduce a la propuesta de una predisposición genética a
ese trastorno. Se ha prestado mucha atención, en este sentido, a la enzima
transcetolasa dependiente de TDP. Inicialmente, los investigadores propusieron que
la reducción en la afinidad de la transcetolasa para su cofactor (TDP) podría
representar una anomalía genética. Han aparecido en la literatura, informes sobre
ambas variantes, bioquímicas y cromatográficas, de la transcetolasa en células de
pacientes con la enfermedad de Wernicke (34, 35). Las secuencias de codificación del
gen de la transcetolasa son comparadas entre células de pacientes fisiológicamente
607
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normales y células de pacientes con esta enfermedad, sin embargo no se han
observado diferencias significativas (36). Este hallazgo sugiere que las alteraciones
de la transcetolasa son posteriores a la traducción.
Enzimas cerebrales dependientes de difosfato de tiamina en enfermedades
neurodegenerativas
Se encontraron actividades reducidas de las enzimas dependientes de TDP en el tejido
encefálico obtenido en la autopsia de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (37,
38). Las actividades α-KGDH en particular, están reducidas en forma significativa,
tanto en la forma genética como esporádica de la enfermedad. Las actividades α-
KGDH reducidas también se describieron en el encéfalo de pacientes con otras
enfermedades neurodegenerativas, incluso la enfermedad de Parkinson y la parálisis
subnuclear progresiva (11). La explicación más plausible para la pérdida selectiva de
actividad α-KGDH en estas enfermedades puede relacionarse con los efectos nocivos
del estrés oxidativo que procede de los mecanismos de muerte celular en cascada en
estos trastornos (11).
Otros trastornos relacionados con la insuficiencia de tiamina
Otros trastornos, en los cuales se ha implicado un supuesto papel de la insuficiencia
de tiamina, incluyen encefalomielopatía necrotizante subaguda, encefalopatía
opsoclonia (un síndrome paraneoplásico) y ataxia estacional nigeriana. Además, se
han informado varios trastornos hereditarios de enzimas dependientes de TDP (39).
Algunos de estos trastornos hereditarios pueden responder al tratamiento con tiamina.
La etapa terminal de la insuficiencia hepática crónica produce una insuficiencia de
tiamina causada, principalmente, por el agotamiento de las reservas en el hígado. En
consecuencia, en la insuficiencia hepática crónica puede aparecer disfunción
encefálica secundaria a la insuficiencia de tiamina (40).
Respuesta clínica a la administración de tiamina
La tiamina parenteral debería ser administrada de inmediato a pacientes sospechados
de padecer beriberi o encefalopatía de Wernicke. Las dosis en el rango de 50 mg a
100 mg, en principio se administran por vía intravenosa o intramuscular para reponer
las reservas de tiamina celular (en particular del hígado) (3). La administración de
tiamina por vía parenteral antes que por vía oral, es de particular importancia en
pacientes con enfermedad gastrointestinal o alcoholismo, en quienes la absorción de
la vitamina es probable que sea defectuosa.
En el beriberi húmedo, una rápida mejoría que consiste en la reducción de la
frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria y la limpieza de la congestión pulmonar
se observa dentro de las 24 h (3). Las mejorías rápidas también se observan en
infantes con beriberi seco.
La recuperación de la sensibilidad alterada y debilidad motora, en cambio, puede
tomar varias semanas o meses.
La respuesta a la administración de tiamina en pacientes con encefalopatía de
Wernicke es variable y depende de los síntomas y del grado de pérdida neuronal. La
oftalmoplejia (nistagmo, ptosis), en general, mejora en forma rápida (dentro de las 24
h), un hallazgo que sugiere que estos síntomas son el resultado de lesiones
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bioquímicas (metabólicas) en el núcleo vestibular y oculomotor. La ataxia de la
marcha, por el contrario, responde más lentamente a la administración de tiamina
debido a que, en la mayoría de los casos, la pérdida de neuronas cerebelosas es
importante (41). De modo similar, el déficit amnésico que suele considerarse como el
resultado de lesiones en el núcleo medial dorsal del tálamo, muestra una respuesta
variable a la administración de tiamina y la mayoría de los pacientes presentan un
déficit residual de memoria.
Las mejorías de la neuropatía periférica tanto en el beriberi como en el síndrome de
Wernicke pueden requerir varios meses de tratamiento con tiamina (41). Además, se
ha demostrado la recuperación completa de la encefalopatía de Wernicke después de
un tratamiento agresivo con tiamina (42).
Muerte neuronal selectiva como resultado de la insuficiencia de tiamina
Los investigadores han propuesto que la insuficiencia de tiamina conduce a dos
distintos tipos de lesiones neuropatológicas. El primer tipo, caracterizado por la
desintegración neuronal, hinchazón endotelial leve y preservación del neuropilo, en
general está confinado al tálamo y a las olivas inferiores. Por el contrario, la
destrucción del neuropilo, inflamación endotelial y preservación neuronal ocurren en
los cuerpos mamilares y los núcleos del tronco cerebral periventricular (43). Se han
propuesto muchos mecanismos para explicar el fenómeno del daño y muerte neuronal
selectiva como resultado de la insuficiencia de tiamina.
Estos mecanismos incluyen la falta de energía celular, estrés oxidativo y
nitrosativo, excitotoxicidad mediada por el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) y
la disrupción de la barrera hematoencefálica (BBB).
Falta de energía celular

Como se discutió anteriormente, la insuficiencia de tiamina se caracteriza por la
reducción de las concentraciones encefálicas de TDP y la actividad reducida de las
enzimas dependientes de TDP (12).
La atención se ha enfocado, en particular, en el papel de la α-KGDH reducida en la
patogenia de la muerte neuronal resultante de la insuficiencia de tiamina, puesto que
está bien establecido que la α-KGDH es una enzima limitada por la velocidad en el
ciclo del ácido tricarboxílico, responsable de la producción de energía celular.
Las reducciones prolongadas en la actividad de α-KGDH, derivadas de la
insuficiencia de tiamina, conducen a la oxidación reducida de glucosa (piruvato) y a
las concentraciones aumentadas de alanina y lactato en el encéfalo. Los estudios
sobre el metabolismo oxidativo en la mitocondria aislada del encéfalo de animales
con insuficiencia de tiamina, reveló una respiración disminuida con el empleo de α-
cetoglutarato como sustrato pero no reveló cambios en la respiración utilizando
succinato (8), un dato consistente con la reducción de las actividades α-KGDH (v. fig.
21-2). Los fosfatos de alta energía en la insuficiencia de tiamina disminuyen en el
tronco encefálico (13). La reducción de la actividad α-KGDH procedente de la
insuficiencia de tiamina, también reduce la síntesis de aminoácidos
neurotransmisores, tales como el glutamato y el ácido γ-aminobutírico (12). Se ha
descrito la acumulación focal de lactato que lleva a un pH reducido (14) y también se
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ha informado la desintegración de la mitocondria en la degeneración neuronal
diencefálica de animales con insuficiencia de tiamina (11).
Además, los investigadores han sugerido que el meta-bolismo de la cadena
ramificada del cetoácido puede contribuir a la disfunción neuronal y, en última
instancia, a la muerte neuronal talámica observada en la insuficiencia de tiamina (44).
Estrés oxidativo y nitrosativo

Se ha informado acumulación de especies de oxígeno reactivo en el encéfalo en la
insuficiencia de tiamina (45). Otros indicadores consistentes con el estrés oxidativo y
nitrosativo en el encéfalo, como resultado de esta insuficiencia, incluyen informes de
activación temprana de la microglia (11, 46) y aumento de la expresión de la sintasa
de óxido nítrico inducible que genera el incremento de la inmunorreactividad de la
nitrotirosina en regiones vulnerables del encéfalo (47), asi como informes de aumento
de la expresión de la hemooxigenasa-1, adhesión molecular-1 intercelular, S-
nitrosocisteína y ciclooxigenasa-2 (11, 48, 49).
Las pruebas postulan que los factores vasculares también contribuyen a la
insuficiencia de tiamina relacionada con el daño encefálico. Tales factores incluyen
aumentos en la sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) (50). Más aún, la
disrupción (knockdown) específica del gen de eNOS atenúa la muerte celular en
ratones con insuficiencia de tiamina (11, 48). La disrupción de la sintasa de óxido
nítrico endotelial pero no de la sintasa inducible o neuronal, conduce a la reducción
de la nitración de la proteína tirosina.
Este hallazgo postula un papel principal para la sintasa de óxido nítrico endotelial
como fuente de estrés nitrosativo, relacionado con el óxido nítrico en la insuficiencia
de tiamina. Además, el tratamiento de ratas con esta insuficiencia con el antioxidante
N- acetil cisteína previene la regulación a la baja del transportador glutamato
astrocítico o el transportador de aminoácido excitatorio (EAAT-2) y aumenta la
supervivencia neuronal (51). La producción de especies reactivas de oxígeno generó
una reducción de la expresión de los transportadores glutamato astrociticos y de las
actividades α-KGDH, con la posibilidad de producir una amplificación de los
mecanismos de muerte celular en la insuficiencia de la tiamina (52) (v. también el
cap. sobre defensas oxidantes).
Excitotoxicidad mediada por el receptor NMDA

La naturaleza del daño neuropatológico producido por la insuficiencia de tiamina es
similar, en cierto grado, al que se encuentra en la lesión encefálica excitotóxica (es
decir, lesión encefálica derivada de la estimulación excesiva de los receptores NMDA
mediante glutamato, un proceso conocido como excitotoxicidad y muestra como
resultado una acumulación excesiva de calcio intracelular que conduce a la activación
de los mecanismos de muerte celular).
La evidencia, consistente con el papel de la excitotoxicidad en la patogenia del
daño encefálico relacionado con la insuficiencia de tiamina, incluye el hallazgo del
aumento de glutamato extracelular en regiones encefálicas, que son particularmente
vulnerables a la insuficiencia de tiamina (53) y el informe de que el pretratamiento
610
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con el antagonista del receptor NMDA, MK801, conduce a una neuroprotección
significativa (54). Una posible explicación para el aumento de las concentraciones de
glutamato extracelular en el encéfalo en la insuficiencia de tiamina, es la pérdida
informada en la expresión de transportadores de glutamato de alta afinidad en
regiones vulnerables del encéfalo (55, 51).
Disrupción de la barrera hematoencefálica

Las lesiones hemorrágicas características de la insuficiencia de tiamina experimental
y de la encefalopatía de Wernicke en el ser humano, son indicativas de la disrupción
de la barrera hematoencefálica. Los estudios que emplean inmunoglobulina G (IgG)
como un indicador de la integridad de la barrera hematoencefálica en animales con
insuficiencia de tiamina, revelaron un aumento en la inmunorreactividad de IgG en el
colículo inferior y en la oliva inferior antes de la aparición de muerte celular en estas
regiones, así como en el tálamo medio (56–58). La activación microgrial que conduce
a la liberación de especies reactivas de oxígeno y citocinas es un evento celular
temprano responsable de la disrupción de la barrera hematoencefálica procedente de
la insuficiencia de la tiamina (46). Los investigadores han demostrado también, que la
insuficiencia de tiamina está relacionada con alteraciones en proteínas de unión
hermética (ocludina, zonula ocludens-1 y zonula ocludens-2) y la metaloproteinasa-9
de la matriz (58). Estas alteraciones podrían ser responsables del inicio de cambios en
la integridad de la barrera hematoencefálica en la insuficiencia de la tiamina (58).
611
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22 RIBOFLAVINA1
HAMID M. SAID Y A. CATHARINE ROSS
QUÍMICA, BIOQUÍMICA Y FUNCIÓN DE LA RIBOFLAVINA Y SUS DERIVADOS

VALORACIÓN DEL ESTADO DE RIBOFLAVINA
FISIOLOGÍA DE LA RIBOFLAVINA
Excreción y reabsorción en los riñones
Transporte en otros epitelios
Secreción en la leche
INSUFICIENCIA DE RIBOFLAVINA
FUENTES E INGESTA DIARIA RECOMENDADA
Seguridad y efectos adversos
1Abreviaturas: EGRAC, coeficiente de actividad reductasa eritrocitaria de glutation; FAD, dinucleótido de

flavina y adenina; FMN, mononucleótido de flavina; G6PD, deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato; Na+, sodio;
RDA, ingesta diaria recomendada; RFT, transportador de riboflavina.
La riboflavina (vitamina B2) fue aislada inicialmente del suero de la leche en una
forma no pura en 1879 (1), seguido por la determinación de su estructura y la
identificación de sus principales coenzimas, el mononucleótido de flavina (FMN) y el
dinucleótido de flavina y adenina (FAD) (2-5). Si bien la flavina libre posee poca
actividad biológica, sus coenzimas, el FMN y el FAD, desempeñan roles esenciales
en las funciones celulares normales, crecimiento y desarrollo. Específicamente, el
FMN y el FAD actúan como cofactores para ciertas enzimas (flavoproteínas)
involucradas en las reacciones de transferencia de electrones (p. ej. reacciones de
producción de energía, conversión metabólica de micronutrimentos esenciales tales
como el folato, vitamina B6, niacina), metabolismo de fármacos, desintoxicación de
toxinas y vías de barrido de electrones. La insuficiencia de riboflavina, también
llamada arriboflavinosis, conduce a cambios degenerativos en el sistema nervioso,
disfunción endócrina, anemia y trastornos en la piel tanto como así también
inflamación de la mucosa de boca, lengua y garganta; grietas en las comisuras de la
boca (queilosis angular); irritación y picazón en los ojos (por la vascularización de la
córnea). La insuficiencia de riboflavina y los niveles subóptimos ocurren en personas
con alcoholismo y en pacientes con síndrome inflamatorio del intestino y diabetes,
como así también en personas mayores.
QUÍMICA, BIOQUÍMICA Y FUNCIÓN DE LA RIBOFLAVINA Y

SUS DERIVADOS
La molécula de riboflavina (7,8-dimetil-10-(1’-D-ribitil)-isoaloxacina) está

compuesta por un anillo planar de isoaloxacina al que se une una cadena lateral de
ribitilo (fig. 22-1). La riboflavina libre posee un peso molecular de 376,4, actúa como
una base débil en soluciones acuosas y es fluorescente. La vitamina presenta una
612
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modesta solubilidad en agua, lo que limita su uso en las preparaciones acuosas orales
o parenterales. La molécula de la riboflavina es fotosensible y degrada en lumiflavina
(7,8,10-trimetil-isoaloxacina; fig. 22-2) y lumicromo (7,8-dimetil-aloxacina; v. fig.
22-2) en soluciones alcalinas y neutras ácidas respectivamente. Ambos, la lumiflavina
y el lumicromo son compuestos biológicamente inactivos, sin embargo compiten con
la riboflavina para su absorción por diferentes células.
Por lo tanto, la fototerapia prolongada en neonatos con ictericia y en pacientes con
ciertos trastornos de la piel puede afectar en forma negativa la homeostasis celular
corporal normal de la riboflavina.
En la dieta, la riboflavina existe mayormente en la forma de FAD y FMN, con una
pequeña cantidad en la forma libre. El FMN se produce enzimáticamente por
fosforilación del terminal 5’-hidroximetilo de la cadena lateral ribitilo de la molécula
de riboflavina.
Esta reacción es catalizada por la enzima flavocinasa (fig. 22-3). Cuando el FMN
se modifica adicionalmente mediante la incorporación de un residuo de pirofosfato de
un puente adenilo, reacción que se cataliza por la sintetasa FAD (también conocida
como pirofosforilasa FAD), se produce la más abundante forma de FAD de la
vitamina (v. fig. 22-3). La conversión de la riboflavina libre en sus formas de
coenzima tiene lugar principalmente en el cito-plasma, aunque también se ha
informado que algunas conversiones ocurren en la mitocondria (6-9). Al parecer, la
conversión de riboflavina en FMN y FAD es afectada por las hormonas tiroideas, un
efecto posiblemente mediado por la activación de la flavocinasa (10- 12). La
riboflavina puede regenerarse del FMN y el FAD en reacciones que involucran varias
fosfatasas (v. fig. 22-3).
Figura 22-1. Estructura de la riboflavina y sus coenzimas, mononucleótido de flavina (FMN) y dinucleótido
de flavina y adenina (FAD).
613
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Figura 22-2. Estructura de la riboflavina y compuestos relacionados.
El FAD se utiliza más que el FMN como coenzima por la mayoría de las
flavoproteínas celulares en las diferentes vías metabólicas. Además, para generar una
forma biológicamente más activa de la vitamina, la conversión celular de la
riboflavina a FMN y FAD también sirve como mecanismo de captura y retención
para este micronutrimento esencial en la célula. La mayoría de las flavoproteinas
intracelulares se localizan en la mitocondria; el FAD (o riboflavina) se importa a este
orgánulo mediante un mecanismo que es diferente del que involucra a la absorción
mitocondrial de flavoproteínas (9, 12-15). El transporte del FAD y riboflavina dentro
de la mitocondria, al pare-cer ocurre mediante un sistema mediado por
transportadores específicos en la membrana mitocondrial (14). Aún se sabe muy poco
sobre la forma de regulación del sistema a nivel celular y molecular y sobre los
factores que afectan su función.
VALORACIÓN DEL ESTADO DE RIBOFLAVINA
La mayoría de las flavinas en el plasma existen en la forma de flavinas libres, aunque

algunos FMN y FAD también están presentes. Todas las flavinas en plasma están
asociadas con proteínas plasmáticas y, en su mayoría, con la albúmina. Suelen
emplearse dos métodos principales para valorar el estado nutricional de la riboflavina.
El primer método se basa en la determinación de la actividad, conocido como
coeficiente de actividad de la reductasa eritrocitaria de glutatión, abreviada como
EGRAC (16, 17) y el segundo se basa en la medición fluorométrica de la excreción
urinaria de riboflavina durante un periodo de 24 h (expresada como la cantidad total
de riboflavina excretada o en relación a la excreción de creatinina). Se ha descrito un
nuevo método que implica la estimación de la actividad de la oxidasa eritrocitaria de
fosfato de piridoxina (18). Este método parece ser especialmente adecuado para el
uso en poblaciones con alta prevalencia de insuficiencia de deshidrogenasa de
glucosa-6-fosfato (G6PD) (18). La estimación del estado de la riboflavina en
pacientes con insuficiencia de G6PD por medio del método de la actividad reductasa
eritrocitaria de glutatión puede enmascarar la insuficiencia de riboflavina, puesto que
614
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se sabe que la insuficiencia de G6PD está relacionada con una mayor unión del FAD
con esta enzima (19). Otros métodos disponibles para la medición de las
concentraciones de riboflavina y sus derivados en muestras biológicas, incluyen la
cromatografía líquida de alto rendimiento y la unión de la riboflavina y de sus
derivados con flavoproteinas específicas (20).
FISIOLOGÍA DE LA RIBOFLAVINA
Los seres humanos y otros mamíferos no pueden sintetizar riboflavina y, por ello,
deben obtener la vitamina de fuentes exógenas a través de la absorción intestinal. El
intestino, por lo tanto, desempeña un papel central en la regulación y mantenimiento
de la homeostasis corporal normal de la riboflavina. El intestino está expuesto a dos
fuentes de riboflavina: una fuente dietética, en la cual la riboflavina se procesa y
absorbe en el intestino delgado y una fuente bacteriana, en la cual la riboflavina es
generada por la microflora normal del intestino grueso y se absorbe en esta región del
intestino (21). La riboflavina en la dieta existe principalmente en la forma de FMN y
FAD, los que se unen a las proteínas en forma no covalente; la riboflavina libre
dietética existe sólo en pequeñas cantidades. El primer paso en el procesamiento del
FMN y FAD dietéticos es la liberación de las proteínas mediante la acción combinada
de ácido gástrico y las hidrolasas asociadas al intestino. Las moléculas de FMN y
FAD liberadas se hidrolizan a continuación en riboflavina libre en la superficie y luz
intestinal, a través de la acción de fosfatasas alcalinas antes de la absorción (22).
Figura 22-3. Interconversión de riboflavina en sus coenzimas, monucleótido de flavina (FMN) y dinucleótido
de flavina y adenina (FAD).
El mecanismo de absorción intestinal de riboflavina libre en el intestino delgado,
ha sido sujeto de extensas investigaciones utilizando varios preparados intestinales,
tanto humanos como animales. Estos preparados se extienden desde tejido intestinal
intacto hasta vesículas purificadas aisladas de los dominios de membrana individual
de las células de absorción intestinal polarizadas (p. ej., de la membrana apical de
borde en cepillo y de la membrana basolateral) (22-30). En su conjunto, estas
investigaciones han mostrado que la absorción de la riboflavina libre se realiza
principalmente en la parte proximal del intestino delgado e involucra un sistema
específico mediado por un transportador independiente de sodio (Na+). Este sistema
se inhibe de un modo competitivo por los análogos estructurales de la riboflavina,
tales como la lumiflavina y el lumicromo y mediante la amilorida (un inhibidor de
intercambio Na+/hidrógeno [H+] (24).
El proceso de absorción intestinal de riboflavina también se inhibe por la
clorpromazina (un fármaco fenotiacina tricíclica), un compuesto que comparte
similitudes estructurales con la riboflavina (25).
Si bien algunas de las riboflavinas son fosforiladas dentro de las células absortivas
615
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(31), sólo la riboflavina libre sale a través de la membrana basolateral. Este último
proceso implica nuevamente un mecanismo mediado por transportador electroneutral
específico (25).
La cantidad de riboflavina generada por la microflora normal del intestino grueso
depende del tipo de dieta ingerida. Mayores cantidades de riboflavina se producen
luego de la ingestión de una dieta basada en vege-tales comparada con una dieta
basada en carne (32). Además, cantidades considerables de la riboflavina producida
en forma bacteriana existe en la luz del intestino grueso en la forma de riboflavina
libre (32, 33) y, por lo tanto, está disponible para la absorción. De hecho, los estudios
han demostrado que el intestino grueso es capaz de absorber riboflavina libre
introducida en forma luminal (34, 35). El mecanismo involucrado en la absorción de
riboflavina por los colonocitos se caracteriza e implica un mecanismo mediado por
transportador específico y eficiente que es similar al descrito en el intestino delgado
(36, 37). Considerando el tiempo que el contenido luminal reside en el intestino
grueso, es razonable asumir que esta fuente de riboflavina contribuye a la nutrición
general de riboflavina del anfitrión, en especial, la nutrición celular de los colonocitos
localizados. Se sabe que estos colonocitos dependen del contenido luminal para otros
nutrimentos (p. ej., los colonocitos utilizan ácidos grasos de cadena corta producidos
por bacteria para generar energía). No obstante, es necesaria una mayor investigación
para determinar el nivel exacto de contribución de esta fuente de riboflavina a la
nutrición de riboflavina de todo el cuerpo y el modo en que los factores ambientales
pueden afectar dicha contribución.
Se han adquirido nuevos conocimientos sobre la identidad molecular de los
sistemas involucrados en el proceso de absorción intestinal de riboflavina (38, 39). Se
han identificado dos posibles sistemas de transporte: el transportador de riboflavina-1
(RFT-1) y el transportador de riboflavina-2 (RFT-2) (38, 39). Al parecer, RFT-2 es
un candidato más promisorio que RFT-1, puesto que transporta riboflavina con una
eficiencia mucho mayor. Ambos sistemas, sin embargo, se expresan en el intestino
(38, 39). Se necesitan más estudios para determinar cuál de estos sistemas de
absorción contribuye principalmente a la absorción de riboflavina en el intestino
nativo in vivo.
La fluctuación en el nivel dietético de la riboflavina desempeña un papel en la
regulación del proceso de absorción intestinal de la riboflavina. Los investigadores
mostraron que la insuficiencia de riboflavina estaba asociada con una regulación al
alta significativa y específica en la absorción intestinal de riboflavina, mientras que la
suplementación excesiva con concentraciones farmacológicas de riboflavina produce
una regulación a la baja significativa y específica de riboflavina (24, 36, 40). Estos
cambios de adaptación en el proceso de absorción intestinal de riboflavina parecen
estar mediados por mecanismos transcripcionales (24, 36, 40). También se encontró
que el proceso de absorción intestinal de riboflavina está bajo la regulación de vías
mediadas por proteína cinasa A intracelular y calcio/calmodulina (28, 36). Además,
se ha demostrado que el proceso de absorción intestinal de riboflavina se somete a
una regulación ontogénica, con una absorción mayor durante el período de
amamantamiento en comparación con la edad adulta (41).
Excreción y reabsorción en los riñones
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El riñón también juega un papel importante en la regulación y el mantenimiento de la
homeostasis corporal normal de la riboflavina mediante el control de la concentración
de vitamina que se pierde en la orina. En situaciones normales de ingesta, la cantidad
de riboflavina que aparece en la orina por día es de alrededor de 120 μg, con
riboflavina libre representando entre el 60 % y el 70 % de la flavina total urinaria.
Otros metabolitos de flavina urinaria que se han identificado incluyen 7- y 8-
hidroximetaflavinas, lumicromo, 10-formilmetilflavina, 10-(2’-hidroxietil) flavina,
8α–péptidos de flavina y 5’ester de péptido riboflavinil (17, 41–47).
En el riñón, las concentraciones fisiológicas de riboflavina se filtran a través del
glomérulo y después se reabsorben en el túbulo proximal a través de un proceso
eficiente y específico mediado por transportador (48-53). Este proceso adaptable a la
insuficiencia de riboflavina, se regula nuevamente al alza y está bajo la regulación de
vías específicas mediadas por proteína cinasa intracelular (48-53). Cuando la
concentración plasmática es alta (a continuación de la ingesta de altas dosis de
riboflavina), también se produce la secreción tubular de riboflavina para mejorar la
excreción de la vitamina del cuerpo (48-53).
Transporte en otros epitelios
En cuanto al transporte de riboflavina en la placenta, estudios de modelos de cultivos
celulares y de vesículas de membrana aisladas de la membrana apical (de cara a la
madre) y de la membrana basal (de cara al feto) del sincitiotrofoblasto de placentas
humanas a término, han mostrado la implicancia de un proceso mediado por
transportador específico y regulado (7, 54-56).
Los estudios también han caracterizado el transporte de riboflavina en el hígado, el
cual desempeña un importante papel en el metabolismo normal de la riboflavina y es
el sitio de máxima utilización de la vitamina. Los resultados han mostrado
nuevamente la implicancia de un proceso mediado por portador que es regulado por
las concentraciones extracelulares de riboflavina mediante una vía regulatoria
intracelular específica (57-59).
También se ha examinado la absorción de riboflavina por el epitelio pigmentario
de la retina humana, que provee esta vitamina a la retina metabólicamente activa. Los
resultados han mostrado la implicancia de un mecanismo mediado por un portador
específico que es regulado al alza en la insuficiencia de riboflavina y está bajo el
control de vías regulatorias intracelulares específicas (60).
Secreción en la leche
Tanto la riboflavina como el FAD se encuentran en la leche humana y vacuna; las
concentraciones en la leche humana son más altas que en la vacuna (61, 62). La
concentración de flavina en la leche depende de la ingesta dietética materna de la
vitamina (63, 64). La secreción de riboflavina libre y FAD en la leche al pare-cer
involucra dos mecanismos separados, con el transporte de la riboflavina en la
glándula mamaria media-do por la proteína transportadora multifármaco
(BCRP/ABCG2) de resistencia al cáncer mamario, un transportador ABC (65). Otros
metabolitos de flavina encontrados en la leche incluyen 10-(2’ hidroxietil) flavina, 7-
y 8-hidroximetilriboflavina, 10-formilmetilflavina y lumicromo (59, 61, 62).
617
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INSUFICIENCIA DE RIBOFLAVINA
La insuficiencia de riboflavina, arriboflavinosis, suele estar acompañada por

insuficiencia de otros nutrimentos. Los signos y síntomas clínicos incluyen lesiones
en la parte externa de los labios (queilitis) y las comisuras de la boca (estomatitis
angular), inflamación de la lengua (glositis), enrojecimiento o sangre en la boca
(hiperemia) y boca o cavidad bucal inflamada (edema), afección inflamatoria de la
piel, dermatitis seborreica, anemia y disfunción de nervios periféricos (neuropatía),
entre otros signos (v. cap. sobre manifestaciones de insuficiencia de nutrimentos y
toxicidad). Las personas en riesgo de insuficiencia incluyen aquellos con una
enfermedad cardíaca congénita, algunos tipos de cáncer y una ingesta de alcohol
excesiva. La conversión de la riboflavina en FAD y FMN es defectuosa en el
hipotiroidismo y la insuficiencia suprarrenal (11, 43, 66).
La excreción de riboflavina es reforzada por la diabetes mellitus, el estrés y el uso
de anticonceptivos orales. Cuando la ingesta de riboflavina es muy alta, el exceso se
excreta en la orina. Debido a la participación del FAD en el metabolismo
intermediario, la oxidación de ácidos grasos se vuelve defectuosa. La riboflavina
actúa en conjunto con la tiamina, niacina y ácido pantoténico, en reacciones que
incluyen la deshidrogenasa de piruvato y la deshidrogenasa α-cetoglutarato y en el
metabolismo de la vitamina B6 (la conversión de fosfatos piridoxina o piridoxamina
en fosfato piridoxal se cataliza median-te una flavoproteina). El estado de la
riboflavina marginal puede relacionarse con un incremento en las concentraciones de
homocisteína plasmática como resultado del requerimiento de riboflavina para la
reductasa de 5,10 metileno tetrahidrofolato, una enzima clave en el metabolismo del
folato. Se ha propuesto una jerarquía de los cambios metabólicos celulares durante la
aparición de la insuficiencia de riboflavina: se preserva la cadena de transferencia de
electrones del núcleo requerida para la síntesis de trifosfato de adenosina, mientras
que se disminuyen las enzimas necesarias para el primer paso de la oxidación de
ácidos grasos β (67).
La insuficiencia de riboflavina oscila entre leve y grave. La insuficiencia leve se
detecta sólo mediante ensayos bioquímicos (EGRAC elevado o actividad reductasa
eritrocitaria de glutatión reducida). Los suplementos de riboflavina también producen
cambios que son detectables en forma bioquímica. En una revisión sistemática de
numerosos estudios sobre suplementos de riboflavina que usaron EGRAC (14
estudios) o la actividad reductasa eritrocitaria de glutatión (5 estudios) para
determinar el estado de la riboflavina, se mostró una relación significativamente alta
con la ingesta de riboflavina, si bien se detectó una heterogeneidad importante entre
los estudios (68). Los cambios en el EGRAC y la reductasa de glutatión al parecer
son biomarcadores adecuados para los cambios en el consumo de riboflavina en
poblaciones con ingestas basales de grave a normal (68).
Los investigadores han sabido o asumido durante algún tiempo que la insuficiencia
de riboflavina tiene una prevalencia relativa en ciertas partes del mundo en desarrollo
con ingestas limitadas de alimentos de origen animal, principalmente leche, huevos y
carnes, que contienen altas concentraciones de vitamina. Los niños y las mujeres
embarazadas son los más afectados. Un estudio sobre un recordatorio de dieta de 24 h
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llevado a cabo en mujeres urbanas en edad reproductiva que vivían en Mali,
identificó a la riboflavina como uno de los cuatro micronutrimentos con la más baja
probabilidad de adecuación (69). Se llevaron a cabo otros estudios que evaluaron la
suplementación con numerosos micronutrimentos como un modo de mejorar la
calidad de la dieta y varios biomarcadores relacionados con la salud pero no se han
realizado pruebas específicas para la riboflavina. Un estudio llevado a cabo en
Polonia, que utilizó el EGRAC para valorar el estado de la riboflavina en hombres y
mujeres de entre 20 y 25 años de edad, encontró evidencia bioquímica de
insuficiencia de riboflavina en el 33,7 % de las mujeres y el 25 % de los hombres
(70). Los investigadores relacionaron estos hallazgos con menor consumo de
riboflavina durante un periodo de 7 días en el cual se registró la ingesta dietética.
Los investigadores también han mostrado interés en determinar si la insuficiencia
de riboflavina de leve a moderada es prevalente en los países ricos y si puede ser
parte de un síndrome de salud subóptima o puede afectar la utilización de otros
micronutrimentos. Powers y cols. (71) informaron resultados de un ensayo clínico
aleatorio de suplementación de riboflavina en mujeres en el Reino Unido, de entre 19
y 25 años de edad, que consumían poca leche; las mejoras en el estado hematológico
sirvieron como objetivo principal del estudio. El grupo de estudio había elevado los
valores de EGRAC más de 1,4 de su línea basal y recibieron aleatoriamente 2 mg a 4
mg de riboflavina o un placebo durante 8 semanas. El estado de la riboflavina
valorado mediante la reducción de los valores de EGRAC mejoró con dependencia de
la dosis. El estado de la hemoglobina mejoró en forma significativa y fue mejor para
el tercil de las mujeres que recibieron suplemento de riboflavina con valores basales
de EGRAC mayores que 1,65. Los investigadores indicaron que debería informarse
esta consideración para aumentar el umbral actual de EGRAC para la insuficiencia.
FUENTES E INGESTA DIARIA RECOMENDADA
La riboflavina, que se produce en gran medida como un componente de las

coenzimas digestivas, está presente en la mayoría de los tejidos animal y vegetal. En
especial, son buenas fuentes los huevos, vísceras (hígado y riñón), carnes magras y
leche. El US Department of Agriculture Continuing Survey of Food Intakes by
Individuals encontró que el grupo de alimentos que suministra más del 5 % del total
de la ingesta de riboflavina son leche y bebidas lácteas, pan y productos de panadería,
alimentos mixtos (que incluyen emparedados de carne, pollo o pescado como
principal ingrediente), cereales listos para comer y alimentos mixtos con granos como
principal ingrediente (72). Entre los vegetales, las coles de bruselas y el brócoli
contienen más riboflavina por peso y caloría que la mayoría de los vegetales y frutas.
Los granos enteros contienen más riboflavina que los granos molidos, refinados. Los
panes enriquecidos con vitamina B y los cereales son importantes fuentes de
riboflavina en Estados Unidos y otros países con políticas similares de fortificación
de nutrimentos. Las pérdidas ocurren durante la cocción como resultado de la
lixiviación de las flavinas estables al calor, aunque son sensibles a la luz en el agua.
La biodisponibilidad se estima en aproximadamente el 95 % de flavina alimentaria,
hasta aproximadamente 27 mg por una sola comida o dosis (72).
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La necesidad de riboflavina, en contraste con la tiamina, no aumenta con el
incremento del uso de energía (72). Las ingestas diarias recomendadas (RDA) (tabla
22-1) para la riboflavina se expresan en mg/día. Para la conversión, 1 μmol de
riboflavina equivale a 0,376 mg o, en forma inversa, 1 mg de riboflavina equivale a
2,66 μmol.
Los signos clínicos de la insuficiencia en adultos pueden prevenirse con ingestas de
riboflavina mayores que 0,4 mg/1 000 kcal, pero puede necesitarse más de 0,5 mg 1
000 kcal para mantener las reservas tisulares en adultos y niños, como se refleja en la
excreción urinaria, riboflavina de eritrocitos y reductasa eritrocitaria de glutatión.
En la actualidad, se sugiere una ingesta adecuada para infantes, basada en el
contenido de riboflavina de la leche humana (0,35 mg/l) y el volumen que se
consume, de 0,3 mg/día para aquellos entre 0 y 6 meses de edad y 0,4 mg/día para
aquellos entre 7 y 12 meses de edad (v. tabla 22-1). Los valores de RDA para la
riboflavina (72) en los niños aumentan progresivamente sobre la base del peso
corporal desde 0,5 mg/día a 1,3 mg/día para el rango de edades de entre 1 y 3 años,
hasta los 18 años, con cantidades recomendadas levemente mayores para varones que
para mujeres. El embarazo y la lactancia imponen demandas extra y se considera
apropiado un adicional de 0,3 mg/día y 0,5 mg/día, respectivamente, añadidos a la
RDA para mujeres adultas.
Seguridad y efectos adversos
Cuando se garantiza el aporte de suplementos o tratamiento con riboflavina, la
administración oral de 5 a 10 veces la RDA, suele ser satisfactoria.
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La toxicidad de la ingesta de riboflavina en exceso es dudosa. No se conocen
efectos adversos o tóxicos en seres humanos con una ingesta alta de riboflavina. Un
estudio de investigación que administró 60 mg de riboflavina suplementaria y 11,6
mg de riboflavina como un bolo intravenoso de dosis única, no informó efectos
adversos (73). El Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine no estableció
un nivel de ingestión superior tolerable cuando se revisaron las RDA en 1998 (72).
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23 NIACINA1
JAMES B. KIRKLAND
TERMINOLOGÍA Y QUÍMICA
FUENTES DIETÉTICAS
INGESTAS DIARIAS RECOMENDADAS Y NIVEL DE INGESTIÓN SUPERIOR TOLERABLE
SITIOS DE ABSORCIÓN INTESTINAL, TRANSPORTE SANGUÍNEO Y FORMAS
INTRACELULARES
VALORACIÓN DEL ESTADO NUTRICIONAL
FUNCIONES EN EL METABOLISMO
Reacciones redox
Formación de poli (ADP-ribosa)
Reacciones mono ADP-ribosilación
ADP-ribosa cíclico, ADP-ribosa lineal, O-acetil-ADP-ribosa, fosfato de dinucleótido de ácido nicotínico
adenina y señalamiento de calcio
Función sirtuina
CAUSAS ESPECÍFICAS Y MANIFESTACIONES DE LOS ESTADOS DE INSUFICIENCIA Y EXCESO
1Abreviaturas: ACMS, 2-amino-3-carboximucónico-6-semialdehído; ACMSD, descarboxilasa 2-amino-3-

carboximucónico-6-semialdehído; ADP, difosfato de adenosina; ART, mono-ADP-ribosiltransferasa; ATP,
trifosfato de adenosina; BER, reparación por escisión de base; CICR, liberación de calcio inducido por
calcio; DRI, ingesta dietética de referencia; GI, gastrointestinal; GRP, proteína reguladora de glucosa; IP3,
trifosfato de inositol; NAADP, fosfato de dinucleótido de ácido nicotínico adenina; NAD, dinucleótido de
nicotinamida adenina; NADH, dinucleótido de nicotinamida adenina reducido; NADP, fosfato de
dinucleótido de nicotinamida adenina; NADPH, fosfato de dinucleótido de nicotinamida adenina reducido;
NER, reparación por escisión de nucleótido; NFkB, factor nuclear kB; PARP, polimerasa de poli
(ADPribosa); RDA, ingesta diaria recomendada; TCA, ácido tricarboxílico; UL, nivel de ingestión superior
tolerable.
La pelagra es la enfermedad clínica de la insuficiencia de niacina en el ser humano.

La causa principal es la dependencia del maíz como alimento básico. Si bien es
probable que la pelagra haya tenido una baja incidencia a través de la historia,
alcanzó proporciones epidémicas en el sur de Estados Unidos y Europa a medida que
se expandió la agricultura basada en maíz (1). El término pelagra fue derivado del
nombre italiano para la enfermedad y significa “piel áspera”. El maíz contiene niacina
pero en estructuras de unión hermética; esta unión es estable al calor, aunque es
sensible al tratamiento alcalino (2). Los americanos nativos habían desarrollado
varias técnicas de procesamiento alcalino para liberar la niacina existente y la
importancia de este procesamiento no fue reconocida cuando Colón llevó maíz a
Europa (1).
La pelagra está caracterizada por las tres “D”, dermatitis (sensibles al sol),
demencia y diarrea. La diarrea es la menos específica de las tres pero conduce al
círculo vicioso del empeoramiento del estado de niacina y de otros nutrimentos. La
anorexia también tiende a establecerse a medida que la insuficiencia progresa, a
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menudo conduciendo a la muerte del paciente. El desarrollo de los signos más
específicos, dermatitis y demencia, puede ser impredecible de paciente en paciente,
por lo tanto se dificulta realizar un diagnóstico de pelagra en muchos casos. La
epidemia en el sur de los Estados Unidos ocurrió en gran medida en personas que
trabajaban al aire libre y las lesiones inducidas por el sol fueron un foco clínico (3).
Brotes similares ocurrieron en España, Italia y Egipto durante los años 1700 y 1800.
La incidencia informada en el norte de Europa fue mucho menor (3) pero el clima
más frio y los ambientes interiores de trabajo pueden haber causado que la pelagra se
manifestara como una demencia mal diagnosticada, por lo que los infortunados
pacientes solían ser confinados en asilos y alimentados con una dieta a base de maíz
que perpetuaba la enfermedad. Incluso en el sur Estados Unidos en el 1900, se
describieron brotes de pelagra en poblaciones de asilos (3). Las mujeres eran mucho
más propensas a desarrollar la pelagra que los hombres, posiblemente debido a una
división desigual de los recur-sos alimenticios (1).
Es notable que se haya tardado varios cientos de años para que la dependencia de
la dieta basada en maíz se acepte como la causa de la pelagra, si bien originalmente
se propuso que el consumo de maíz portaba la enfermedad o la toxina. Desde 1915, el
Dr. Joseph Goldberger condujo ensayos clínicos en los cuales la pelagra era inducida
en poblaciones carcelarias y era curada o prevenida mediante dietas balanceadas o
suplementos de levaduras (4). Aunque el ácido nicotínico se aisló por primera vez en
1867, no se identificó su papel como vitamina activa hasta 1937, cuando la lengua
negra de los perros fue utilizada como modelo animal para la pelagra (5). Una gran
cantidad de publicaciones entre 1937 y 1938 demostraron que el ácido nicotínico cura
la pelagra en seres humanos (3) y los Dres. Douglas Spies, Marion Arthur
Blankenhorn y Clark Niel Cooper fueron nombrados por la revista Time como
hombres del año por sus contribuciones.
El dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD1) se identificó por primera vez en
extractos de levadura en 1906 (6) pero sus capacidades redox no fueron descritas
hasta el año 1936 (7), seguidas por la conexión de la formación de NAD reducido
(NADH) con la producción de trifosfato de adenosina (ATP) en 1949 (8).
Durante varias décadas, la investigación se enfocó en los extensos papeles redox de
NAD y el fosfato de NAD en el metabolismo animal, vegetal y microbiano. En 1966,
se hizo un avance importante con la primera publicación sobre la formación de
difosfato de adenosina (ADP)-ribosa (9). Este avance condujo a nuestro conocimiento
actual de la poli y mono ADP-ribosilación de proteínas (10) tanto como de la
formación de ADP-ribosa cíclico (11) y de O-acetil-ADP-ribosa mediante las
sirtuinas (12). Estos descubrimientos permitieron un entendimiento mucho mayor del
origen metabólico único de la pelagra.
TERMINOLOGÍA Y QUÍMICA
El término niacina puede tener un significado amplio o uno limitado. En el sentido

amplio, como en el “contenido de niacina de la dieta”, puede referirse a la
combinación del ácido nicotínico y nicotinamidas libres y unidas al nucleótido, todo
lo cual podría contribuir en forma directa al estado de la niacina. En su sentido
623
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limitado, la niacina refiere al acido nicotínico y el término niacina se utiliza de este
modo en la extensa literatura sobre el uso farmacológico del ácido nicotínico en el
tratamiento de dislipidemias y otras condiciones.
Figura 23-1. La síntesis de los tres precursores dietéticos del nucleótido de nicotinamida adenina (NAD) se
muestran en la fila superior. Los diagramas inferiores muestran las estructuras de NAD, el sitio de
fosforilación para formar fosfato de dinucleótido de nicotinamida adenina (NADP) y el cambio en la
estructura del anillo durante la reducción.
Desde una perspectiva ecológica, la niacina es introducida en la cadena
alimentaria, predominantemente a través de las plantas, como ácido nicotínico,
nicotinamida y triptófano de aminoácidos (fig. 23-1). Las plantas a menudo sintetizan
metabolitos provitamina para propósitos bastante distintos de los de las células
humanas. Utilizan ácido nicotínico para formar nucleótidos de piridina pero también
emplean este ácido para formar grandes cantidades de alcaloides, como nicotina (13)
y trigonelina (14), para propósitos tales como la resistencia a las plagas y la
regulación del crecimiento. Algunas nicotina-midas se forman en plantas a partir del
ácido nicotínico durante la síntesis de nucleótidos de piridina y pueden ser liberadas
durante el metabolismo celular vegetal o durante la digestión de la materia vegetal en
el tubo digestivo (GI) del ser humano.
El ácido nicotínico y la nicotinamida (niacinamida) son derivados de la posición 3
de la estructura del anillo de la piridina (ácido carboxílico en la primera estructura,
carboximida en la última) (v. fig. 23-1). El triptófano es un aminoácido esencial en
animales, sintetizado en vegetales como un derivado de una estructura de indol. A
pesar de las diferencias en la estructura del anillo, el triptófano se utiliza para formar
niacina en muchas plantas (15) y para formar NAD1 en el hígado de animales, con
eficiencia variable y un control deficiente con respecto al estado de la niacina (16,
17).
Las formas de compuestos biológicamente activas de niacina son las coenzimas
NAD y NADP (v. fig. 23-1). La posición C-4 en el anillo de piridina de la fracción de
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nicotinamida participa en las reacciones de oxidación y reducción. Debido a la
electronegatividad del grupo amida y al nitrógeno en la posición 1 en este anillo, los
iones hidruros pueden reducir rápidamente la posición C-4 oxidada. Esta es la base
para las reacciones de transferencia enzimática de hidrogeno que son ubicuas entre
organismos. Con respecto a las funciones no redox del NAD, el vínculo glucosídico
entre la nicotinamida y la ribosa es una unión de alta energía y la escisión de este
enlace conduce a todo tipo de reacciones de transferencia de ADP-ribosa en dirección
hacia delante.
Las formas oxidadas y reducidas de las coenzimas son designadas NAD1 o NADP1
y NADH o NADPH, respectivamente. Las designaciones NAD y NADP son
utilizadas para describir las reservas totales. Ello suele ser necesario si el método de
cuantificación no distingue entre las formas oxidadas y reducidas o si se hace una
estimación general de la reserva de nucleótidos. La reserva total de las cuatro formas
puede denominarse NAD (P). NAD y NADP poseen una fuerte absorción ultravioleta
en 340 nm en sus formas reducidas y a menudo se utilizan para monitorizar la
oxidación o la reducción de estos cofactores en los ensayos de enzimas.
FUENTES DIETÉTICAS
Varias categorías de alimentos son buenas fuentes de niacina mediante diferentes

mecanismos.
Para comenzar, los alimentos basados en vegetales, nueces, legumbres y granos
poseen aproximadamente una media de 2 mg a 5 mg por porción y son importantes
fuentes, dado el nivel de consumo de estos alimentos básicos. La niacina en estos
alimentos se encuentra mayormente en la forma de ácido nicotínico, en algunos casos
unido a estructuras poco disponibles como se observa en el maíz. Los alimentos
basados en músculo, tales como el pollo, la carne de res y el pescado, proporcionan
una media aproximada de 5 mg a 10 mg por porción, principalmente en la forma de
nucleótidos preformados, los que liberan nicotinamida durante la digestión. Una
tercera categoría de alimentos ricos en niacina se origina por medio de la
fortificación, a menudo de harina y productos de cereales. En Canadá y Estados
Unidos, estos productos se fortifican con aproximadamente 5 mg/100 g de harina. Sin
embargo, el contenido eventual de niacina de cereales para desayuno listos para
comer puede ser de hasta 60 mg/100 g de cereal seco, de acuerdo con los datos de US
Department of Agriculture National Nutrient Database (18).
La última categoría de alimentos ricos en niacina consiste en alimentos con alto
contenido de proteínas que proporcionan triptófano, convertido con baja eficacia en el
hígado en NAD. La contribución del triptófano no se incluye generalmente en el
contenido de niacina de un alimento pero se incluye en el cálculo de los equivalentes
de niacina (1 NE = 1 mg niacina = 60 mg de triptófano, o mg de niacina + mg de
triptófano/60). La eficacia de la conversión del triptófano no se puede predecir con
facilidad, debido a que será menos eficaz con bajas ingestas de triptófano (16, 17).
La niacina en productos vegetales se presenta principalmente en la forma de ácido
nicotínico, aunque mucho de este ácido existe en formas de uniones poco entendidas.
Estas formas de unión se han estudiado en el salvado de trigo, maíz y otros granos y
625
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son mezclas heterogéneas de polisacáridos y glicopéptidos, en los cuales el ácido
nicotínico se esterifica (2). En el maíz, el ácido nicotínico está unido en su mayor
parte y el contenido de trip-tófano es bajo, por lo que la pelagra es un resultado
probable cuando el maíz se consume como grano básico sin procesamiento alcalino.
Estas condiciones continúan ocurriendo en los países en desarrollo y se describen
brotes de pelagra en forma periódica (19). Por el contrario, en Estados Unidos, la
ingesta diaria media de niacina trepó de aproximadamente 16 mg en la década de
1930 a aproximadamente 32 mg en el 2004 (20) como resultado de la fortificación y
del incremento de la ingesta de productos de cereales. Por lo tanto, la incidencia de
pelagra clínicamente obvia en países desarrollados, es baja en extremo. Sin embargo,
existe evidencia que todavía indica insuficiencia subclínica en los países
desarrollados, basada en cocientes sanguíneos NAD/NADP bajos (21). La
insuficiencia de niacina y los signos clínicos de la pelagra pueden aparecer en
combinación con otras afecciones, que incluyen anorexia nerviosa (22), alcoholismo
(23), síndrome de inmunoinsuficiencia adquirida (24), cáncer (25) y quimioterapia
(26).
INGESTAS DIARIAS RECOMENDADAS Y NIVEL DE INGESTIÓN

SUPERIOR TOLERABLE
Los valores adoptados de la ingesta dietética de referencia (DRI) por Estados Unidos
y Canadá incluyen ingestas diarias recomendadas (RDA), que oscilan desde 2 mg a 8
mg/día en infantes y niños hasta 14 mg/día en mujeres y 16 mg/día en hombres (tabla
23-1). Los niveles de ingestión superior tolerable (UL) se estipulan entre 10 mg y 20
mg/día en niños y hasta 35 mg/día en adultos. Los valores de UL sólo aplican para los
suplementos más la fortificación de niacina y se basan en la respuesta de piel
ruborizada inducida por el ácido nicotínico. La piel ruborizada es incómoda pero no
está relacionada en forma directa con ningún problema real de salud. Muy poca gente
tiene respuestas de piel ruborizada persistente en este nivel de niacina y la mayoría de
los suplementos como así también las formulaciones complejas de B-50, B-75 y B-
100 superan en gran medida los UL establecidos. Los suplementos de niacina de
hasta 500 mg son de venta libre.
Los médicos prescriben ácido nicotínico hasta 3 000 mg/día para tratar
dislipidemias. Este tratamiento puede ser efectivo para disminuir el colesterol de
lipoproteína de baja densidad y aumentar el colesterol de lipoproteína de alta
densidad (27). Las fuertes respuestas de piel ruborizada disminuyen con el tiempo y
pueden modularse con inhibidores de ciclooxigenasa pero los pacientes deben
esforzarse con su cumplimiento. Estas ingestas de niacina más altas también causan
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efectos colaterales diferentes a la piel ruborizada que incluyen náuseas y, en casos
raros, lesiones hepáticas. La duplicación de la ingesta de niacina entre 1930 y 2005 en
Estados Unidos preceden al incremento de la obesidad y la diabetes en niños y los
ensayos de intervención mostraron que las dosis muy grandes de nicotinamida
pueden alterar la tolerancia a la glucosa (20). La relevancia de estos resultados a la
variación normal en el estado dietético de niacina es incierta.
Los efectos farmacológicos de altas dosis de ácido nicotínico y nicotinamida
ocurren mediante algunos mecanismos comunes y otros distintos (28) y sus efectos
perjudiciales deben ser investigados y valorados por separado. Aún los efectos
simples, tales como la inhibición de las polimerasas de poli (ADP-ribosa), pueden
tener tanto efectos benéficos como perjudiciales para la salud (29). Los niveles muy
altos de ingesta de niacina pueden destacar su condición de donante de metilo (30) y
aumentar las concentraciones de homocisteína sanguínea (31). En este punto, es claro
que los valores UL actuales no están siendo reforzados y que existe el potencial de
toxicidad para altas dosis de suplementos de ácido nicotínico o nicotinamida.
627
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Figura 23-2. Síntesis y reacciones no redox de los nucleótidos de piridina. Las reacciones 1 a 3 constituyen la
vía Preiss-Handler para la síntesis de novo del nucleótido de nicotinamida adenina (NAD+). Las reacciones 4
a 5 se usan para convertir la nicotinamida dietética o endógena en NAD+. La 6 es una reacción química
espontánea necesaria para la formación de NAD+ a partir de triptófano. En la posición 7 se encuentra una gran
familia de diferentes nicotinamida adenina ADP-ribosilación y reacciones glucohidrolasa NAD. ACMS, 2-
amino-3-corboximucónico-6-semialdehído; AMP, monofosfato de adenosina; ATP, trifosfato de adenosina;
CoA, coenzima; Gln, glutamina; NA, ácido nicotínico Nam, nicotinamida; PPi, pirofosfato; PRPP, pirofosfato
de fosforribosil.
Es necesario realizar un mayor trabajo de investigación para definir límites
máximos válidos que puedan aplicarse en el mercado.
SITIOS DE ABSORCIÓN INTESTINAL, TRANSPORTE

SANGUÍNEO Y FORMAS INTRACELULARES
La nicotinamida preformada y el ácido nicotínico pueden ser absorbidos lentamente a

través de las paredes del estómago pero la absorción en el intestino delgado es más
rápida. Los nucleótidos intactos se degradan en el intestino delgado superior para
formar nicotinamida libre. Los mecanismos de absorción intestinal no son totalmente
claros en la literatura actual.
Las bajas concentraciones de ácido nicotínico y nicotinamida se pueden transportar
por difusión facilitada dependiente de sodio (32) o mediante cotransportadores de
protones (33) o antitransportadores de aniones (34). Las concentraciones más altas de
ambas formas al pare-cer se absorben por difusión pasiva, que entra en funciones con
el uso de un suplemento.
Una vez absorbida de la luz en la mucosa intestinal, la nicotinamida puede
convertirse en NAD (fig. 23-2, reacciones 4 y 5) o liberada en la circulación portal.
Por el contrario, las concentraciones fisiológicas de ácido nicotínico se convierten en
gran parte a través de la vía de Preiss-Handler en NAD (32) (ver fig. 23-2, reacciones
1, 2, y 3). Las glucohidrolasas de NAD liberan nicotinamida en la circulación portal
(ver fig. 23-2, reacción 7). A continuación, el hígado toma y convierte la mayor parte
del ácido nicotínico de la sangre portal en NAD, que se escinde para liberar la
nicotinamida necesaria en la circulación sistémica. Los eritrocitos también toman
ácido nicotínico y nicotinamida formando, de esta manera, un reservorio circulante de
nucleótidos de piridina (35, 36).
El hígado es el actor central en el metabolismo de la niacina. Recibe nicotinamida
y un poco de ácido nicotínico a través de la circulación portal, como así también
nicotinamida liberada de algún otro tejido extra hepático. En el hígado, el ácido
nicotínico y la nicotinamida se metabolizan en NAD o producen compuestos para la
excreción urinaria, de acuerdo con el estado de la niacina. El hígado también es el
sitio de conversión del triptófano en NAD. Tiene concentraciones basales de NAD
muy altas, que se incrementan aún más por la niacina dietética extra y crea un
reservorio de almacenamiento a mediano plazo que se puede utilizar para mantener
las concentraciones sanguíneas de nicotinamida (32). El hígado, además, produce
varios compuestos metilados e hidroxilados, tanto a partir del ácido nicotínico como
de la nicotinamida para excreción urinaria. En los seres humanos, la nicotinamida se
metila principalmente para producir metilnicotinamida–N1, mientras que el ácido
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nicotínico se conjuga con glicina para formar ácido nicotinúrico. El ácido nicotínico y
la nicotinamida no modificados pueden encontrarse en la orina como una
consecuencia de una ingesta dietética alta (32), debido a que la capacidad de donante
de metilo puede convertirse en limitante (30).
Las plantas y los microorganismos forman ácido nicotínico, nicotinamida y
triptófano, que actúan como fuentes dietéticas para la estructura del anillo de piridina
en los mamíferos. Preiss y Handler (37) realizaron la descripción inicial de la vía de
conversión del ácido nicotínico en NAD en las células animales (fig. 23-2, reacciones
1, 2 y 3). Dietrich y cols. (38) demostraron que la nicotinamida se resguarda
combinándose con fosforribosil pirofosfato y después con ATP para producir NAD
en forma directa (fig. 23-1, reacciones 4 y 5). La nicotinamida no se desmetila para
formar ácido nicotínico en los seres humanos, excepto por las bacterias del tubo
digestivo, que puede ocurrir en altos niveles de ingesta de nicotinamida (28).
Una pequeña proporción de triptófano catabolizado en el hígado produce la
formación de NAD, apoyando de esta manera el estado de niacina. La mayoría del
triptófano se cataboliza completamente a través del 2-amino-3-carboximucónico-6-
semialdehído (ACMS) a coenzima de acetilo. La ACMS se cataboliza mediante la
descarboxilasa ACMS (ACMSD). Si las ACMS se acumulan, una parte se degrada
espontáneamente en ácido quinolínico (v. fig. 23-2, reacción 6), para permitir la
formación de NAD. Por lo tanto, la producción de NAD a partir del triptófano se ve
favorecida por la alta actividad del triptófano o indoleamina 2,3-dioxigenasa, baja
actividad de ACMSD y alta actividad de la quinolinato fosforribosiltransferasa, todo
lo cual conduce a un amplio rango de eficiencia del triptófano para la conversión de
niacina entre las especies y los individuos (39-41). Esta vía al parecer está regulada,
en parte, para minimizar la neurotoxicidad del quinolinato durante una ingesta alta de
proteína (42), inanición y cetosis (43).
La estimación tradicional de la eficiencia del triptófano en la conversión de NAD
es 1/60. Esto conduce al concepto de equivalentes de niacina (1 NE = 1 mg de niacina
= 60 mg de triptófano). No obstante, existen variaciones individuales significativas
(44).
Más importante aún, se observa una falta de conversión de triptófano con bajos
niveles de ingesta del mismo (16). En algunos estudios, hombres jóvenes que
consumían una dieta con un contenido de 6 NE/día (RDA = 16 NE) durante 5
semanas comenzaron a recibir un adicional de 240 mg/día de triptófano. Esta adición
de 4 NE/día no tuvo efecto en el NAD sanguíneo y al parecer el recambio de la
proteína tiene prioridad sobre la síntesis de niacina cuando las concentraciones de
triptófano son bajas. Este hallazgo también se informó en modelos animales (17). Al
mismo tiempo, las dietas altas en proteínas y suplementos de triptófano curan la
pelagra y un defecto genético en la absorción del triptófano, conocido como
enfermedad de Hartnup, puede causar pelagra en personas con dietas marginales.
Con ingestas de niacina normales a bajas, la mayor parte de la excreción urinaria está
compuesta por metabolitos de nicotinamida, debido a que el ácido nicotínico se
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convierte de manera eficaz en nucleótidos activos metabólicamente. A medida que un
individuo comienza a tener insuficiencia de niacina, la excreción urinaria de N-metil-
2-piridona-5-carboxamida disminuye en una mayor medida que N-metilnicotinamida,
con un cociente menor que 1 indicando insuficiencia de niacina (45). Estudios en
seres humanos realizados por Fu y cols. (16) demostraron posteriormente que la NAD
de los eritrocitos disminuye durante la insuficiencia de niacina, si bien la reserva de
NADPH es muy estable. Estos hallazgos condujeron al uso de (NAD/NAD + NADP)
x 100, denominado el número niacina, como un índice de insuficiencia de niacina
humana de fácil obtención (21, 25, 46). Este resultado se reprodujo en otros tipos de
célula en cultivo (47) y modelos animales (48) y mostró una pérdida específica de la
reserva de NAD1 durante la insuficiencia de niacina. Este tópico se considerará más
adelante en la discusión de los mecanismos de disrupción celular durante la
insuficiencia de niacina.
Reacciones redox
La función más crítica de los nucleótidos de piridina, es probable que sea la de apoyar
las reacciones de oxidación y de reducción que se encuentran a lo largo del
metabolismo de todos los organismos. El anillo de nicotinamida oxidado en NAD1 o
NADP1 puede aceptar un electrón en el nitrógeno cargado positivamente y un
segundo electrón (con el protón asociado) en el carbono C-4 (v. fig. 23-1). La
formación de una reserva separada de NADP es fundamental para el apoyo del
proceso oxidativo y reductivo, y la cinasa NAD, responsable de ello, es bien
resguardada en todos los niveles de organismos (49). La fosforilación en si misma no
afecta las propiedades redox del cofactor pero permite la especificidad enzimática
entre las reservas de NAD y NADP.
En consecuencia, la reserva de NAD se mantiene en un estado oxidado (como
NAD1) en gran medida, principalmente por componentes de la cadena de transporte
de electrones.
Por el contrario, la reserva de NADP se mantiene en un estado reducido (como
NADPF) en gran medida, principalmente mediante la derivación del monofosfato de
hexosa (vía de fosfato pentosa). El oxidante par redox NAD1/NADH puede, entonces,
ligarse con las enzimas que oxidan sustratos (p. ej., reacciones glucolíticas,
descarboxilación oxidativa de piruvato, oxidación de acetato en el ciclo del ácido
tricarboxílico [TCA], oxidación de alcohol, β-oxidación de ácidos grasos) y
conducirlas hacia la acción de masa. El par redox NADPH/NADP1 reductor puede
ligarse con las enzimas que reducen sustratos (p. ej., síntesis de ácidos grasos y
colesterol, producción de desoxirribonucleótidos, destoxificación de peróxido de
hidrógeno). La naturaleza crítica de estas reacciones puede ser observada en las vías
centrales que dependen completamente de su función, incluyendo glucólisis, ciclo
TCA, cadena de transporte de electrones, síntesis de ácidos grasos y la β-oxidación.
Formación de poli (ADP-ribosa)
630
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La poli (ADP-ribosa) fue descubierta en 1966 por el grupo de Paul Mandel (9). La
polimerasa de poli (ADP–ribosa)-1 (PARP-1) fue la primera enzima sintética
identificada, dado que es una proteína abundante que representa la mayoría de la
actividad celular de PARP. Finalmente, se encontró que los ratones knockout PARP-
1 sintetizan entre el 5 % y el 10 % de los niveles de control de la poli (ADP- ribosa) y
una investigación sobre las enzimas relacionadas condujeron al descubrimiento de las
PARP-2, PARP-3, PARP-en bóveda, tanquirasa y tanquirasa 2, PARP-7 (inducible
por dioxina) y PARP-10 (50, 51).
PARP- 1 contiene 2 dedos de zinc que permiten que la enzima se una
específicamente a roturas de cadena en el ADN y señala la porción catalítica de la
proteína para iniciar la síntesis de poli (ADP–ribosa) (52). Más de 30 proteínas
nucleares pueden actuar como aceptores pero la mayor parte de la poli (ADP- ribosa)
se sintetiza en PARP-1 en sí. Esta “automodificación” de PARP-1 es esencial para su
función en la reparación del ADN. La automodificación de la PARP-1 ocurre
mediante homodimerización de la PARP-1 o heterodimerización de PARP-1 y
PARP-2 (53). A medida que PARP se vuelve más poli (ADP-ribosil) ada, toma una
carga negativa, que finalmente causa que sea repelida del ADN y pierda su actividad
catalítica (54).
PARP-2 es similar a PARP-1, con un dominio unido a ADN abreviado. PARP-1 y
PARP-2 interactúan con XRCC1 en la regulación de la reparación por escisión de
base (BER) (55). Tanto los ratones mutantes nulos en PARP-1 como PARP-2
sobreviven y se reproducen a pesar de que muestran inestabilidad genómica; los
ratones doble knockout murieron en el útero, demostrando de este modo una
redundancia de actividad entre estas dos enzimas (56).
PARP-3 carecen de la capacidad de detectar muescas pero puede heterodimizar con
PARP-1 y tiende a localizarse en el centrosoma (51). PARP-4, o VPARP, se
encuentra en asociación con partículas en bóveda, que son partículas
ribonucleoproteicas masivas presentes en el citosol de las células de los mamíferos
(51). El papel de PARP-4 y de las partículas en bóveda en general, no se entiende
bien. La tanquirasa y la tanquirasa 2 se encuentran alrededor de los telómeros, las
secuencias repetitivas en los extremos de los cromosomas de los mamíferos (51). Su
actividad PARP causa la relajación de las puntas plegadas de los telómeros que
permiten a la telomerasa el acceso al terminal ADN, el cual se alarga.
La telomerasa es necesaria en la división celular para prevenir la erosión y la
inestabilidad en los extremos de los cromosomas. PARP-7 y PARP-10 pueden poli
(ADP-ribosil) ar histonas y pueden regular la expresión génica (51).
Está más allá del alcance de este capítulo describir la función de esta superfamilia
de enzimas PARP en detalle. En el aspecto mecánico, la poli (ADP-ribosa) tiene una
fuerte carga negativa similar al ADN. Las proteínas que son modificadas en forma
covalente con polímeros, posteriormente se repelen del ADN o de otras parejas de
unión cargadas negativamente. Adicionalmente, la modificación covalente puede
alterar en forma directa la actividad de una proteína (57). Nubes de polímeros con
carga negativa, alrededor de los sitios de daño en el ADN, pueden repeler otras
cadenas de ADN y pueden ayudar a evitar eventos de translocación perjudiciales.
Finalmente, muchas proteínas tienen sitios de unión de alta afinidad, no covalentes y
631
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específicos para la poli (ADP-ribosa) y, de ese modo, se dirigen a sitios de formación
de polímeros. Estos diferentes mecanismos se han estudiado exhaustivamente en
relación a las funciones de PARP-1 y PARP-2 (PARP 1/2) en la reparación de ADN.
En pocas palabras, la activación de PARP-1/2 en respuesta al daño de ADN conduce
a una cascada de eventos. PARP-1/2, unido a la rotura en la cadena de ADN,
modificará covalentemente las histonas cercanas, causando de este modo que sean
repelidas del ADN y conducidas a la relajación local de cromatina.
Además, las histonas tienen sitios de unión a polímeros de alta afinidad y se
trasladan fuera de la cromatina cercana para unirse a la nube de poli (ADP-ribosa)
unida a PARP-1/2. Esta relajación de la cromatina permite el ensamblaje de un
complejo de enzimas reparadoras que es ayudado, además, por la atracción de
proteínas especificas con motivos de unión a polímeros de alta afinidad tales como
XRCC1, p53, XPA, ATM, DEC, topoisomerasa, ligasa y polimerasa de ADN (58).
Una vez que el complejo de reparación se ha ensamblado completamente, PARP-1/2
automodificada puede repelerse del ADN para permitir que el proceso de reparación
se complete. La inhibición de la actividad PARP-1 o concentraciones celulares de
ADN muy bajas, pueden causar que la enzima permanezca unida al sitio del daño de
ADN e impedir la reparación del procedimiento (28).
Otra área de interés es el papel de las enzimas PARP en el control de la expresión
génica, probablemente utilizando propiedades físicas similares a aquellas que se han
descrito anteriormente. PARP-1 se une al ADN en ausencia de daños en la cadena y
se puede activar catalíticamente por ciertas estructuras secundarias en el ADN (59).
Por lo tanto, PARP-1 puede regular la estructura de cromatina y causar el ensamblaje
de los factores de transcripción en la ausencia de daño de ADN. Por ejemplo, se ha
demostrado que PARP-1 es necesaria para la plasticidad neural y el aprendizaje (60),
procesos que se creen conducidos más por la regulación de la expresión génica que
por los daños en la cadena de ADN. En forma similar, ha crecido el interés por el
papel de PARP-1 en la regulación del señalamiento e inflamación del factor nuclear
kB (NFkB), (61). Si bien es probable que esta vía tenga efectos positivos en la
respuesta a una infección, estas señales empeoran las lesiones del tejido en muchos
modelos agudos, tales como el ataque cardíaco y el ictus, trasplante de órganos y
shock séptico, como así también en modelo crónicos como diabetes y enfermedad
cardiovascular (29). Muchos investigadores han demostrado que la inhibición de
PARP-1 puede, en gran medida, disminuir la gravedad de estos procesos de
enfermedad. Este hallazgo ha sido causa de debate en la literatura sobre PARP-1 y
salud.
Muchas publicaciones muestran la necesidad de la actividad PARP para mantener
la estabilidad genómica y la salud a largo plazo, mientras que muchas otras
demostraron un impacto negativo de la actividad PARP-1 en la progresión de
numerosos temas de salud importantes para el ser humano (29). Se deben definir los
papeles positivos y negativos de las enzimas PARP en cada etapa de cada proceso de
enfermedad, para hacer más efectivo el uso clínico de los modificadores PARP,
incluyendo los inhibidores catalíticos y los suplementos de niacina.
Reacciones mono ADP-ribosilación
632
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En esta clase de reacciones, una simple unidad de ADPribosa se mueve de NAD1 a
un residuo de aminoácido en un aceptor de proteína (10, 62). Las toxinas bacterianas
del cólera, pertusis y gérmenes de difteria y las pseudomonas ADP ribosilan las
proteínas G del anfitrión que interrumpen su función celular. Actualmente se sabe
que las células de los mamíferos contienen numerosas mono-ADP-ribosiltransferasas
(ART) endógenas (10), que actúan en varias cadenas laterales de aminoácidos como
aceptores de ADP-ribosa. Las ecto-ART se secretan o expresan en el exterior de las
células, mientras que las endo-ART trabajan dentro de las células. Algunas ectoART
incluyen ART1 (integrinas de ADP-ribosilatos y controlan la miogenia) y ART2
(induce la apoptosis a través de la ADP-ribosilación de un canal de iones
desencadenados por ATP) (63). Normalmente, las concentraciones de NAD1
extracelular son muy bajas y la fuente de sustrato para las ecto-ART puede involucrar
canales NAD en la membrana plasmática o liberar NAD de células dañadas. Estas
ideas sugieren que el NAD en sí mismo puede ser utilizado como una señal del estado
metabólico de la célula o como una señal de la muerte de células cercanas, que
conduce a los eventos de señalamiento que pueden ser de naturaleza paracrina o
autocrina.
Las endo-ART actúan dentro de la célula. Las proteínas G son componentes
importantes del señalamiento de la célula y se ha demostrado que son sustratos de
arginina específicos de la ADP-ribosilación (10). Este proceso puede controlar varias
vías, de acuerdo con lo que está controlado por la proteína G. El factor 2 de
elongación es otra proteína G que actúa como sustrato para una endo-ART (64). Otro
sustrato de la actividad endo-ART es la proteína regulada por glucosa 78-kDa
(GRP78), una chaperona molecular que colabora en el correcto plegado de las
proteínas secretadas en la luz del retículo endoplasmático. Durante el estrés ambiental
o metabólico, la GRP78 es mono (ADP-ribosil) ada y el proceso puede reducir la tasa
de secreción de proteína durante los tiempos de estrés nutricional mientras que al
mismo tiempo previene el corte total que eventualmente podría matar a la célula (10).
ADP-ribosa cíclico, ADP-ribosa lineal, O-Acetil-ADP-ribosa, fosfato de
dinucleótido de ácido nicotínico adenina y señalamiento de calcio
En 1993, un metabolito de NAD1 conocido como causante de la movilización
intracelular de calcio, se identificó como ADP-ribosa cíclico (65).
Las concentraciones de calcio son aproximadamente 10 000 veces más altas fuera
de las células en relación al citosol. Aumentos transitorios en el calcio intracelular,
que llega a través de la membrana plasmática o se libera de depósitos intracelulares
(p. ej., retículo endoplasmático, mitocondria, lisosomas), regulan los procesos desde
la neurotransmisión hasta la liberación de insulina por las células β, contracción de
células musculares y activación de los linfocitos T, entre otros (66). El ADP-ribosa
cíclico participa en el proceso de liberación de calcio inducido por calcio (CICR). Por
ejemplo, un impulso que viaja a través del axón nervioso llega a la sinapsis en la que
los canales activados por voltaje permiten que ciertas cantidades de calcio atraviesen
la membrana plasmática. Este calcio genera la formación de trifosfato de inositol
(IP3) y ADP-ribosa cíclico, que se unen a los receptores de rianodina e IP3,
respectivamente, causando una mayor liberación de calcio de los depósitos
633
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intracelulares. Si el calcio intracelular alcanza un cierto umbral, las señales para la
liberación de neurotransmisores serán suficientes para provocar el impulso que se
propaga a través de la sinapsis. Eventos similares de liberación de calcio ocurren
tanto en los botones presinápticos como en los postsinápticos, los que mejoran o
amortiguan la fuerza de la sinapsis y están involucrados, esencialmente, en todos los
aspectos de la función del sistema nervioso.
Figura 23-3. Posibles interacciones entre polimerasas poli (ADP-ribosa) (PARP) y sirtuinas (SIRT) en el
control de la estructura de cromatina. ADP, monofosfato de adenosina; NAD, dinucleótido de nicotinamida
adenina.
En investigaciones recientes, se encontró un contaminante de NADP1 comercial

para movilizar el calcio y se lo identificó como fosfato de dinucleótido de
nicotinamida adenina (NAADP1). NAADP1 se ha encontrado en células de cultivo y
los tejidos enteros y se ha demostrado que responde a eventos fisiológicos (67). No
obstante, el mecanismo de formación de NAADP1 a partir de NADP1 continúa siendo
incierto. NAADP1 se produce, sorprendentemente, por las mismas enzimas que
producen ADP-ribosa bajo condiciones in vitro (11). Las enzimas responsables de la
formación de NAADP1 in vivo, aún no se han identificado. NAADP1 causa la
liberación de calcio a través de canales de dos poros, que pueden iniciar o amplificar
CICR (68). Finalmente, la misma clase de enzimas forman ADPribosa lineal,
directamente de NAD1 o mediante la hidrolización de ADP-ribosa cíclico (11).
El ADP-ribosa lineal también se forma a través de la formación y rotación de la
poli ADP-ribosa. El ADPribosa lineal también genera la liberación de calcio a través
de canales TRPM2 (69). Los canales TRPM2 también pueden liberar calcio en
respuesta a otro metabolito NAD1, O-acetil-ADP-ribosa, que resulta de la actividad
sirtuina. El cuadro que surge es que el control de la liberación de calcio intracelular es
el resultado de la superposición de señales de IP3, ADP-ribosa cíclico, ADP-ribosa
lineal, O-acetil-ADP-ribosa, y NAADP1. Claramente, la señalización de calcio está
fuertemente integrada con el metabolismo del nucleótido de piridina y el estado de
energía de la célula.
Función sirtuina
Otro papel para NAD1 es como sustrato de las sirtuinas, una familia de las
deacetilasas de proteína dependiente de NAD. EL grupo acetil se transfiere de varias
proteínas a la ADP-ribosa, con la liberación de nicotinamida. La familia de sirtuinas
de los mamíferos tiene siete miembros, de los cuales SIRT1 (mamíferos)/Sir2
634
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(levaduras, gusanos, moscas) (12) se han estudiado con mayor profundidad. La
emoción se hizo evidente cuando se descubrió que Sir2 mediaba en los efectos de la
extensión de vida de la restricción calórica en los modelos de levadura, gusanos y
moscas. Se encontró que el resveratrol, un polifenol encontrado en productos de las
uvas, activa Sir2 y extiende la vida útil en ausencia de restricción calórica (70),
aumentando así el interés en el vino tinto y la salud. Aún quedan muchos
interrogantes acerca del mecanismo exacto de extensión de vida útil y si en los
mamíferos SIRT1 funciona en las mismas formas que Sir2 en los modelos animales
más simples.
SIRT1 funciona como una deacetilasa de proteína, mientras que de SIRT2 a SIRT7
tienen una mezcla de actividades deacetilasa y ADP-ribosiltransferasa (12). Trabajos
previos establecieron que SIRT1 actúa como histona deacetilasa y p53.
La deacetilación de histonas conduce a una estructura de cromatina más compacta
y al silenciamiento de genes. En teoría, la insuficiencia de niacina puede conducir a
una estructura de ADN más abierta, con una expresión de genes más activa y mayor
sensibilidad al daño y a eventos de translocación.
SIRT1 al parecer vincula el control de la estructura de cromatina con el estado de
la energía celular. SIRT1 puede controlar el microambiente de cromatina alrededor de
los sitios de daño de ADN. La activación de PARP-1/2 en una rotura de la cadena
crea una depresión localizada en NAD1 y un aumento en la nicotinamida. Esto inhibe
la actividad SIRT1, permitiendo la acetilación de histonas y conduciendo a la
relajación de la cromatina (71), lo que ayuda a acceder a las enzimas reparadoras (fig.
23-3).
Otros sustratos que son deacetilados mediante SIRT1 incluyen p53, FOXO, Ku70,
p300, Rb, NFkB, y PGC-1a (72), hallazgos que indican que el impacto metabólico de
la activación de la sirtuina es complejo. p53 controla los puntos de verificación del
ciclo celular, la reparación de ADN y la apoprosis y la acetilación parece mejorar la
estabilidad y acumulación de p53 mediante la inhibición de la ubiquitinación.
Por lo tanto, la acción de SIRT1 parece dificultar la función p53 y actuar como un
generador de tumores (72). Se deberán estudiar otros muchos sustratos para
determinar el equilibrio de las acciones de SIRT1 con respecto a la apoptosis,
estabilidad genómica y cáncer.
SIRT1 tiene el potencial de extender la longevidad a través de la estructura de
cromatina y la estabilidad genó-mica pero al parecer, también está extensamente
implicado en la regulación de la expresión génica relacionada con el control del
metabolismo de energía en tejidos críticos tales como el hígado, sistema
osteomuscular, tejido adiposo y páncreas (12).
La activación de SIRT1, en el equilibrio, al parecer mantiene la sensibilidad a la
insulina y reduce el riesgo de diabetes tipo 2 (12, 70). Mucho queda por aprender
acerca de las sirtuinas y la salud humana y la extensión de la vida útil.
CAUSAS ESPECÍFICAS Y MANIFESTACIONES DE LOS ESTADOS

DE INSUFICIENCIA Y EXCESO
Es probable que los primeros investigadores atribuyeran características patológicas
635
ERRNVPHGLFRVRUJ
relacionadas con la insuficiencia de niacina a las interrupciones en los ciclos redox,
debido a que era el único papel metabólico conocido para la niacina en ese tiempo.
Sin embargo, los signos clínicos distintivos de la pelagra (demencia, dermatitis por
sensibilidad al sol) se explican mejor en relación a las funciones de ADPribosilación
de NAD. Las funciones redox de los nucleótidos de piridina no se deben perder
porque son esenciales y pueden preservarse todo el tiempo posible durante la
insuficiencia de niacina a través de afinidades enzimáticas altas y
compartamentalización sub-celular (1). Durante la insuficiencia de niacina,
principalmente disminuye la reserva de NAD1, mientras que NADH, NADP1 y
NADPH se mantienen y el par GSH/GSSG (glutatión reducido y oxidado) no se ve
afectado (48). Se sabe que NAD está concentrado en la mitocondria, donde puede
servir a múltiples funciones redox, mientras se protegen del uso de la mayoría de las
ADP-ribosiltransferasas en la célula (v. más adelante) (1). Se deberían utilizar en
breve, las poderosas técnicas de metabolómica en el análisis de metabolismo
intermediario a diferentes niveles de estado de niacina y, de esa manera, brindar una
mejor idea sobre la capacidad de respuesta de las reacciones redox al estado de
niacina en los diferentes tejidos en modelos de animales enteros.
La sensibilidad al sol de la pelagra es drástica y no se la encuentra con
insuficiencias de nutrimentos redox relacionados, tales como la riboflavina o el
hierro. De la experiencia con trastornos hereditarios de sensibilidad al sol, como en el
caso de xeroderma pigmentosa, se reconoce general-mente que esta sensibilidad
refleja problemas en las vías de reparación de ADN, tales como la reparación por
escisión de nucleótido (NER). Nos se presentan insuficiencias genéticas importantes
en los genes de reparación por escisión de base (BER), probablemente debido a que
son vitales para la supervivencia. El bajo estado de niacina y la reducción de la
actividad PARP puede afectar las NER, BER y otras vías de reparación de ADN,
dada la amplia participación de las enzimas PARP en estos procesos (73). Los
modelos de ratones mostraron que la insuficiencia de niacina incrementa la incidencia
de cáncer de piel inducido por rayos ultravioletas (74) y las dosis farmacológicas de
niacina disminuyen más el riesgo de cáncer de piel que lo observado con una ingesta
adecuada (75).
Los modelos de células cultivadas mostraron que la formación poli (ADP-ribosa)
es muy sensible al estado de niacina y que la pérdida de la capacidad de formar
polímeros se correlaciona con el aumento de la sensibilidad a los daños de ADN (76,
77). Resultados similares fueron encontrados en las células de médula ósea de ratas
en las cuales la insuficiencia de niacina deterioró la formación de PARP1 catalizada
por poli (ADP-ribosa) (78), bloqueó la reparación por escisión del nucleótido e
incrementó drásticamente la inestabilidad genómica (79), aumentando el desarrollo
de las leucemias inducidas por nitrosourea (80).
Estos resultados plantean la cuestión del estado de niacina y el riesgo de cáncer en
seres humanos. Al parecer, no se dispone de información acerca del riesgo de cáncer
de piel a largo plazo en la insuficiencia de niacina en poblaciones humanas. La
población nativa de la región Transkei, en Sudáfrica, tiene un alto riesgo de cáncer
esofágico (81). El alimento básico de estas personas es una dieta baja en proteínas
basada en maíz y la pelagra es común. Las ulceraciones esofágicas y la esofagitis,
636
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frecuentes en pacientes con pelagra, se han relacionado con el desarrollo del
carcinoma de esófago. Los estudios de otras poblaciones han ligado el consumo de
maíz con el riesgo de cáncer esofágico (82-85). En resumen, es probable que la
sensibilidad al sol de la pelagra y otras formas de inestabilidad genómica estén
relacionadas con bajos niveles de síntesis de poli (ADP-ribosa), definitivamente por
la PARP-1 y posiblemente por otros miembros de la familia PARP.
La otra respuesta única a la insuficiencia de niacina, es la demencia pelagrosa, que
progresa de una depresión general a un deterioro profundo de la función neuronal,
similar a la esquizofrenia. Los pacientes puede tener alucionaciones visuales y
auditivas y mostrar comportamientos paranoides, suicidas y agresivos (86). A lo largo
de la historia de las epidemias de pelagra, es probable que muchos pacientes en asilos
sólo tuvieran insuficiencia de niacina, aún cuando no presentaban lesiones en la piel.
Esta situación se ilustra en el informe de 11 casos admitidos al Georgia State
Sanitarium a principios de 1900 (87). La mayoría de estos pacientes con demencia,
inicialmente no mostraron lesiones en la piel y no se les diagnosticó pelagra de
inmediato. El Dr. Little trató exitosamente a 10 de los 11 pacientes con una dieta rica
en nutrimentos, comenzando con una combinación de huevos crudos en leche dulce.
A partir de 1937, se publicaron numerosos informes clínicos de la respuesta de
pacientes con pelagra a la terapia con ácido nicotínico. Los clínicos informaban que
las mejoras más espectaculares y rápidas tenían lugar en el área de la función neural.
Los signos de la demencia pelagrosa solían desaparecer virtualmente durante la
noche. Los pacientes eran capaces de recordar sus perturbaciones mentales y
maravillarse con su desaparición. Esto muestra que la insuficiencia de niacina altera
un proceso a corto plazo, tal como el señalamiento celular y la transmisión neural, en
lugar de causar una degeneración en la estructura encefálica. Como la sensibilidad al
sol, la demencia no se observa con insuficiencias de otros nutrimentos redox activos,
tales como la riboflavina y el hierro.
Además de niacina, la pelagra, en general, implica insuficiencias de proteínas,
energía y micronutrimentos, como la riboflavina y la tiamina. A continuación del
tratamiento con niacina, puede ser necesaria la suplementación con riboflavina para
resolver lesiones orales y con tiamina para tratar problemas de nervios periféricos.
Algunos investigadores se han enfocado en la reducción de metabolitos de triptófano,
incluso ácido quinolínico y serotonina (88), para explicar la demencia pelagrosa, pero
la mejoría rápida en la función del sistema nervioso central después de la
suplementación con niacina, brinda más apoyo al papel de los metabolitos NAD.
En la actualidad, es evidente que la función neural puede alterarse por cambios en
varias reacciones de ADPribosilación. La actividad PARP-1 es necesaria para la
potenciación a largo plazo de la sinapsis en varios modelos de aprendizaje y memoria
(60).
La mono (ADP-ribosil) ación de las proteínas G, puede regular la sensibilidad
sináptica. Sin embargo, el vínculo más probable entre el estado de la niacina y la
función neural implica el señalamiento de calcio. Como se mencionó anteriormente,
ADP-ribosa cíclico, ADP-ribosa lineal, NAADP y O-acetil-ADP-ribosa pueden
incrementar las concentraciones de calcio citosólico, que conduce a la iniciación de
picos de calcio o a la mejoría a través de los procesos CICR. Estos procesos actúan en
637
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los botones presinápticos y postsinápticos de neuronas de todo tipo con todo tipo de
neurotransmisores, por lo que la interrupción de la función neuronal puede ser
generalizada y compleja. Si bien la suplementación con niacina no parece ser
ampliamente efectiva en el tratamiento de la esquizofrenia (89), la similitud entre esta
enfermedad poco entendida y la demencia pelagrosa puede conducir a un mejor
conocimiento funcional de ambas afecciones en el futuro.
Un cuerpo de trabajo relativamente pequeño ha investigado el impacto del estado
de la niacina en la función neural. Las concentraciones de NAD1 y ADP-ribosa
cíclica se alteraron en los encéfalos de ratas carentes de niacina, controladas y
farmacológicamente suplementadas y estos cambios se asociaron con diferencias en
el aprendizaje y el comportamiento (90).
Ratones nulos CD38 tenían menores concentraciones de ADP-ribosa en el encéfalo
y también mostraron un comportamiento alterado (90). Mucho trabajo queda aún por
realizarse para definir los papeles del ADP ribosa cíclico y lineal, la NAADP y O-
acetil ADP-ribosa en el origen de la demencia pelagrosa. Parece probable que los
profundos cambios neurales y su rápida resolución estén relacionados con los
cambios en estas moléculas de señalamiento.
La diarrea, que redondea las 3 D de la pelagra, es mucho menos única y ocurre en
otras insuficiencias de micronutrimentos y macronutrimentos. El tubo GI requiere
mucha energía para mantenerse y este tejido se atrofia durante varias formas de
malnutrición. A medida que el intestino delgado se acorta, el área de superficie se
pierde, y los nutrimentos no digeridos se mueven al colon, donde se fermentan y
provocan la diarrea. La función metabólica especifíca de la niacina que falla en el
tubo GI cuando se establece la diarrea, no es clara, pero este es el comienzo del ciclo
vicioso de pérdida de nutrimentos y de empeoramiento de la malnutrición que acelera
la aparición de la D final de la pelagra (deceso).
La pelagra es una enfermedad fascinante que refleja los complejos papeles de la
niacina en el metabolismo de todo el cuerpo, desde las reacciones redox esenciales a
la estabilidad genómica, la comunicación celular y el control de la expresión genética.
Se necesitará más trabajo para deter-minar cuál de estos procesos está
progresivamente en déficit como signos y síntomas del desarrollo de la pelagra.
638
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24 VITAMINA B61
VANESSA R. DA SILVA, AMY D. MACKEY, STEVEN R. DAVIS Y JESSE
F. GREGORY III
HISTORIA
QUÍMICA Y NOMENCLATURA
ABSORCIÓN Y BIODISPONIBILIDAD
FUNCIONES
Aminoácidos
Unidades de un carbono
Lípidos
Glucogenólisis y gluconeogenia
Biosíntesis de hemo
Interacciones con otros nutrimentos
VITAMINA B6 EN ALIMENTOS Y SUPLEMENTOS
NECESIDADES
VITAMINA B6 EN SALUD Y ENFERMEDAD
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Y TOXICIDAD DE LA PIRIDOXINA
INTERACCIONES DE LA VITAMINA B6 CON OTROS FÁRMACOS
1Abreviaturas: 4-PA, ácido 4-piridóxico; ALAS, sintasa δ-aminolevuli-nato; CRP, proteína C-reactiva;
FAD, dinucleótido de flavina adenina; FMN, mononucleótico de flavina; HPLC, cromatografía líquida de
alto rendimiento; NAD, dinucleótido de adenina nicotinamida; PL, piridoxal; PPL, fosfato 5’ de piridoxal;
PM, piridoxamina; PPM, fosfato 5’ de piridoxamina; PN, piridoxina; GPN, glucósido 5-β-D de piridoxina;
PPN, fosfato 5’ de piridoxina; RDA, ingesta diaria recomendada; SHMT, transferasa hidroximetil de serina;
TNAP, fosfatasa no específica del tejido; EV, enfermedad vascular.
Desde la década de 1930, cuando se informó por primera vez la evidencia de

vitamina B6, nuestra comprensión de sus propiedades, función metabólica y papel en
el mantenimiento de la salud se ha ampliado enormemente. A pesar de estos avances,
aún existen áreas de incertidumbre, incluyendo la ingesta óptima de la vitamina, las
consecuencias de la insuficiencia, la mejor manera de valorar el estado nutricional y
los efectos del aporte de suplementos sobre la salud. Desde la edición anterior de este
libro (1), se han producido importantes avances en relación con el papel de la
vitamina B6 en el estado nutricional y la incidencia de enfermedades crónicas; este
tema recibe especial consideración aquí.
HISTORIA
La evidencia de un factor nutricional hidrosoluble, identificado en forma posterior

como vitamina B6 fue informada por primera vez en 1934 (2). Cinco laboratorios
informaron el aislamiento independiente y la cristalización de piridoxina (PN) en
1938 (3-7) y la estructura propuesta fue confirmada a través de la síntesis exitosa al
639
ERRNVPHGLFRVRUJ
año siguiente. Los estudios sobre las necesidades nutricionales de la bacteria del
ácido láctico condujeron al reconocimiento de piridoxal (PL) y piridoxamina (PM)
(8). Se demostró que la forma de coenzima de la vitamina B6 era un derivado
fosforilado (9) y eventualmente se lo identificó como 5’-fosfato.
El término vitamina B6 es el descriptor genérico preferido (10) para la familia de los

derivados de la 2-metil, 3-hidroxi, 5-hidroximetil piridina que exhiben la actividad
nutricional de la piridoxina. Se ha utilizado “piridoxina” como término genérico en
especial en contextos clínicos; sin embargo, en su lugar se recomienda enfáticamente
la adopción consistente del genérico “vitamina B6” para reducir la confusión en la
nomenclatura de esta vitamina.
La vitamina B6 existe como tres derivados principales de un núcleo de 2-metil, 3-
hidroxi, 5-hidroximetil piridina que difieren con respecto al sustitutivo en la posición
4 del anillo de piridina (fig. 24-1). Para el sustituto C-4, la piridoxina tiene un grupo
hidroximetilo, el piridoxal es un aldehído mientras que la piridoxamina tiene un
grupo amino metilo. Debido a que la piridoxina es un alcohol, se lo ha denominado
“piridoxol” de manera intermitente; este designante es obsoleto y debería
discontinuarse. Piridoxina, piridoxal y piridoxamina pueden todos existir con un
grupo fosfato esterificado en la posición C-5’ (p. ej., PPN, PPL y PPM). El fosfato 5’
de piridoxal (PPL) y el fosfato 5’ de piridoxamina (PPM) son las formas de coenzima
de la vitamina B6 y se ínterconvierten a medida que funcionan en las acciones de la
familia de enzimas aminotransferasas. Si bien el fosfato 5’ de piridoxina (PPN) no es
una coenzima, es un intermediario importante en la vía metabólica por medio de la
cual se forma PPL a partir de la piridoxina dietética (fig. 24-2). El ácido 4-piridóxico
(4-PA), que es el principal producto catabólico metabólicamente inactivo del
metabolismo de la vitamina B6, tiene un grupo carboxilo en C-4 y es inactivo
metabólica y nutricionalmente. El glucósido de piridoxina 5’-β-D (GPN), una forma
glucosilada de la vitamina B6 que se encuentra comúnmente en alimentos de origen
vegetal, también se muestra en la figura 24-1.
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Figura 24-1. Estructura química de las distintas formas de vitamina B6.
641
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Figura 24-2. Descripción general del metabolismo de la vitamina B6. 4-AP, ácido 4-piróxico; PL, piridoxal;
PLP, fosfato 5’ de piridoxal; PM, piridoxamina; PMP, fosfato 5’ de piridoxamina; PNG, glucósido 5’-β-D de
piridoxina; PNP, fosfato 5’ de piridoxina.
ABSORCIÓN Y BIODISPONIBILIDAD
Se considera que la absorción intestinal de la vitamina B6 tiene lugar en el yeyuno

por difusión pasiva no saturable de las formas no fosforiladas (11). Sin embargo, la
evidencia de los estudios in vitro utilizando células eucariotas sugiere que la
absorción de la vitamina B6 depende del pH y exhibe componentes saturables como
no saturables que dependen de la concentración (12). Al parecer, el modelo de
absorción in vitro se produce a través de una vía mediada por un portador que
involucra el intercambio de protones (12). PPL, PPM y PPN dietéticos se
desfosforilan de forma enzimática en la membrana del borde en cepillo por medio de
la fosfatasa alcalina antes de la absorción (1). Una vez absorbidos, PN, PL y PM se
fosforilan por la cinasa piridoxal para su captación metabólica. La adición del grupo
fosfato en la posición 5’ del anillo de piridina, crea una carga negativa en la molécula
que impide que los vitámeros se difundan a través de las membranas celulares, en las
células de la mucosa intestinal y otros tejidos. Para atravesar la membrana basolateral
y entrar en la circulación portal, PN, PL y PM se vuelven a convertir en una forma no
fosforilada.
La biodisponibilidad de nutrimentos en los alimentos y suplementos es un tema
importante en la valoración de las dietas y la eficacia de los suplementos en la
satisfacción de las necesidades nutricionales y en la resolución de estados
inadecuados. La biodisponibilidad de la vitamina B6 en los seres humanos que
consumen una dieta mixta es de aproximadamente un 75 % (13) y la información
sobre cerdos indica que la digestibilidad de la vitamina B6 de fuentes animales es
aproximadamente un 10 % mayor que de fuentes vegetales (14). Como se ha revisado
(15), es probable que la biodisponibilidad de la vitamina B6 sea una función del grado
de captación en la matriz del alimento (es decir, residuo no digerible) y el grado de
utilización de las formas glucosiladas de vitamina B6. El GPN, la mayor forma
glucosilada de vitamina B6 en la dieta humana, proporciona en promedio alrededor
del 15 % de la ingesta diaria total de la vitamina (16), aunque este porcentaje varía
ampliamente dependiendo de la selección de alimentos. La biodisponibilidad de GPN
purificado fue sólo de un 30 % en ratas (17, 18) y cerca de un 50 % en seres humanos
cuando se lo comparó con piridoxina libre (19, 20). Los estudios en ratas (17) y en
seres humanos (19, 20) utilizando GPN marcado de forma isotópica hallaron que el
GPN se absorbió de manera eficaz pero no fue completamente hidrolizado, en el
intestino delgado, a glucosa y PN –una forma metabólicamente activa de vitamina B6.
La hidrólisis intestinal de GPN se cataliza por dos glucosidasas β: una enzima
citoplasmática nueva designada hidrolasa de GPN (21) y la enzima de la membrana
de borde en cepillo, hidrolasa lactasa floricina (22). El GPN también puede
absorberse de manera intacta, hidrolizada posiblemente por la actividad glucosidasa
en el riñón o se excreta sin cambios por la orina (19, 20).
642
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La vitamina B6, sobre todo como piridoxal, entra en la circulación portal y se une a la
albúmina en el plasma para su transporte (23). El piridoxal y el fosfato de piridoxal
constituyen entre el 75 % y el 80 % de las formas de vita-mina B6 circulantes (24).
Los eritrocitos pueden ocupar tanto piridoxina como piridoxal (25); sin embargo, es
probable que la vitamina B6 de los eritrocitos no se encuentre disponible para la
absorción directa desde la circulación a los tejidos.
El hígado es el sitio principal del metabolismo de la vitamina B6 y donde se genera
PPL para uso hepático y para exportación a tejidos extrahepáticos. La fosforilación de
piridoxina, piridoxal y piridoxamina para producir PPN, PPL y PPM
respectivamente, se cataliza por la cinasa de piridoxol (26). La conversión de PPN y
PPM a PPL se cataliza por la oxidasa de mononucleótido de flavina (FMN)
dependiente de piridoxamina (piridoxina) 5’-fosfato en el hígado (26). Esta reacción
es fundamental para el metabolismo de la vitamina B6 dietética porque la mayoría de
los tejidos extrahepáticos tienen, comparativamente, poca actividad oxidasa. La
oxidasa de piridoxamina (piridoxina) 5’-fosfato está sujeta a una fuerte inhibición de
producto que sirve para evitar la producción de cantidades excesivas de PPL (27). La
desfosforilación de PPL y PPM en el hígado y otros tejidos se cataliza por la
actividad fosfatasa no específica del tejido (TNAP) (28), como así también por una
forma específica de vitamina B6–fosfatasa alcalina del eritrocito (29). Dos enzimas
hepáticas, riboflavina (oxidasa dinucleótido de adenina flavina [FAD]) dependiente
de aldehído y deshidrogenasa dinucleótido de adenina nicotinamida (NAD)
dependiente de aldehído, oxidan el excedente de piridoxal en los tejidos a 4-AP, el
principal producto catabólico de la vitamina B6 (28). Como se dijo anteriormente,
PPL y PL son las formas de vitamina B6 circulantes predominantes. El volumen de
vitamina B6, como PPL, se ha descrito utilizando un modelo de compartimentos que
incluye cinco grupos corporales: músculo, hígado, plasma, eritrocitos y uno para
combinar todos los otros grupos (30).
Se estima que las concentraciones corporales totales de vitamina B6 son de 15
nmol/g, que corresponde aproximadamente a 1 000 nmol en un adulto humano (31).
PPL en el grupo muscular representa del 75 % al 80 % de la vita-mina B6 corporal
total y sirve como una coenzima para la fosforilasa del glucógeno (31). La absorción
tisular de vitamina B6 de la circulación requiere desfosforilación. Después de la
eliminación enzimática del grupo 5’-fosfato por la TNAP de la membrana plasmática,
la vitamina B6 puede atravesar las membranas celulares por medio de un sistema de
transporte mediado por un portador (12, 32). La vitamina B6 en los tejidos se
mantiene por la fosforilación y se concentra en las mitocondrias y citoplasma.
FUNCIONES
La vitamina B6 funciona como una coenzima en varias reacciones enzimáticas en el

metabolismo de los aminoácidos, unidades de un carbono, lípidos y las vías de
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gluconeogenia, de hemo y la biosíntesis de los neurotransmisores. PPL es la
coenzima más común de la vitamina B6. Las estructuras de PPL y PPM y sus
respectivas formas no fosforiladas dan cabida a la formación de enlaces de base de
Schiff con otros aminos (PL/PPL) y aldehídos (PM/PPM). Las estructuras de estos
vitámeros los hacen muy adecuados para servir como coenzimas para más de 100
enzimas diferentes.
Aminoácidos
Casi todos los aminoácidos requieren por lo menos una enzima dependiente de PPL
en su metabolismo. PPL es una coenzima para las amino transaminasas que catalizan
conversiones reversibles de aminoácidos a sus correspondientes ácidos α-cetos con
transferencia simultánea del grupo amino para producir PPM. Los aminoácidos
también pueden ser modificados por reacciones de desulfuración y descarboxilación
dependiente de PPL. El metabolismo de varios aminoácidos involucrados en el
metabolismo de un carbono es catalizado por reacciones dependientes de PPL, como
se describe más adelante. Las reacciones de descarboxilación dependientes de PPL
son importantes en la biosíntesis de los neurotransmisores (ácido γ-aminobutírico,
dopamina y noradrenalina) incluyendo la conversión de los aminoácidos L-aromáticos
a neurotransmisores activos (p. ej., la conversión de triptófano a serotonina) (33).
Unidades de un carbono
PPL es una coenzima para cuatro enzimas en el meta-bolismo de un carbono y
transulfuración. La transferasa de hidroximetilo de serina (SHMT) y la descarboxilasa
de glicina transfieren unidades de un carbono al tetrahidrofolato a partir de serina y
glicina respectivamente (fig. 24-3, reacciones 1 y 2). Estas reacciones enzimáticas
proporcionan la mayor parte de los grupos de un carbono utilizados para la síntesis de
timidina y purina, como así también los grupos metilo para la remetilación de
homocisteína a metionina (35, 35). Los grupos metilo incorporados a metionina
pueden utilizarse en las reacciones de transmetilación dependientes de metionina de
adenosil S involucrados en el metabolismo de creatina, ADN, ARN, lípidos, proteínas
y otras moléculas. La vía de transulfuración se compone de las enzimas sintasa de
cistationina β y liasa de cistationina γ dependientes de PPL (v. fig. 24-3, reacciones 3
y 4). En esta vía, la homo-cisteína se condensa con serina para producir cistationina,
que se escinde con posterioridad para producir cisteína y α-aminobutirato. La
transulfuración y generación de unidades de un carbono se deterioran en las ratas con
insuficiencia grave de vitamina B6 (36, 37). Las concentraciones elevadas de glicina
y cistationina en el plasma de individuos con bajas concentraciones de vita-mina B6,
sugieren efectos similares en los seres humanos durante la restricción moderada de la
vitamina. Sin embargo, la concentración de cisteína en el plasma y en los eritrocitos y
la tasa de generación de unidades de un carbono no se vieron afectadas de manera
significativa por el estado marginal de vitamina B6 (de 20 nmol a 30 nmol PPL/l) en
adultos jóvenes saludables (38-41). El nivel de insuficiencia de vitamina B6 que se
requiere para afectar la función de estas vías en los seres humanos, aún no está claro.
644
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Figura 24-3. Dependencia del fosfato 5’ de piridoxal (PLP) de la homoscisteína (Hcy) y otras reacciones del
ciclo de un carbono: (1) transferasa de hidroximetilo de serina (Ser); (2) descarboxilasa de glicina (Gly) del
sistema de escisión de glicina; (3) sintasa β de cistationa (Csn); (4) liasa γ de cistationa. CH2THF, 5, 10-
metilenotetrahidrofolato; CH3THF, 5-metiltetrahidrofolato; Cys, cisteína; Met, metionina; RM, remetilación;
SAH, S-adenosilhomocisteína; SAM, S-adenosilmetionina, TM, transmetilación, TS, transulfuración.
Lípidos
El papel de la vitamina B6 en el metabolismo de los lípidos no está claramente
definido. Las ratas con insuficiencia de vitamina B6 habían alterado los perfiles de
ácidos grasos de los lípidos de los tejidos, con concentraciones reducidas de ácido
araquidónico y aumento de ácido linoleico (42), mientras que las concentraciones de
triglicéridos y colesterol del plasma se incrementaron (42). Los mecanismos
bioquímicos involucrados son inciertos; sin embargo, estas observaciones pueden
explicarse por las aberraciones en las vías enzimáticas dependientes de PPL
involucradas en la transferencia de los grupos metilo que pueden producir
concentraciones más bajas de fosfolípidos metilados. La vía de biosíntesis de
carnitina, que es esencial para el transporte intramitocondrial de los ácidos grasos de
cadena larga, requiere la actividad de la aldolasa lisina 3-hidroxitrimetilo dependiente
de PPL. Se demostró que la insuficiencia de vitamina B6 reduce las concentraciones
de carnitina plasmática en las ratas pero no en los seres humanos (1).
Glucogenólisis y gluconeogenia
La vitamina B6, como PPL, desempeña un papel doble en la síntesis de glucosa. La
fosforilasa de glucógeno se basa en PPL como coenzima en la escisión enzimática de
glucógeno, que secuencialmente libera unidades de glucosa 1-fosfato. Se requiere el
grupo 5’-fosfato de PPL, en lugar del grupo 4’-formil (como en las reacciones de
aminotransferasa) para la catálisis ácida general en la glucogenólisis. Tanto la
actividad de la fosforilasa de glucógeno como las concentraciones musculares de la
vitamina B6, son resistentes a los efectos de la restricción de B6 dietética (44, 45). Las
transaminasas dependientes de PPL convierten los aminoácidos gluconeógenos en
ácidos α-cetos para crear sustratos para la producción de glucosa. El efecto del estado
de la vitamina B6 en la gluconeogenia endógena es poco claro.
Biosíntesis de hemo
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La biosíntesis de hemo se basa en la actividad de la sintasa δ-aminolevulinato
dependiente de PPL (ALAS). Esta enzima cataliza la condensación de la coenzima A
succinil y glicina para formar δ-aminolevulinato, que es el precursor para el anillo de
porfirina. La insuficiencia crónica de vitamina B6 puede precipitar anemia
hipocrómica macro-cítica en la cual se reducen las concentraciones de hemoglobina
de los eritrocitos. La anemia sideroblástica es una forma heredada de insuficiencia de
ALAS. Este tipo de anemia puede, con frecuencia, ser tratada de manera exitosa con
suplementos de piridoxina; sin embargo, algunas mutaciones alteran los sitios de
enlace de PPL en la enzima ALAS (46) y por lo tanto disminuyen la eficacia de estos
suplementos.
Interacciones con otros nutrimentos
La interconversión y metabolismo de la vitamina B6 depende de la riboflavina,
niacina y zinc (v. fig. 24-2). Tanto la oxidasa fosfato como la oxidasa aldehído de
piridoxina (PM) requieren riboflavina en las formas de FMN y FAD respectivamente.
La niacina, como NAD, funciona como coenzima para la deshidrogenasa de aldehído.
La fosforilación de la vitamina B6 es catalizada por la cinasa de piridoxal, que
requiere zinc como cofactor. La ingesta dietética insuficiente de estos nutrimentos
puede afectar de manera adversa la utilización metabólica de la vitamina B6.
Niacina, folato y carnitina requieren vitamina B6 para su biosíntesis y
metabolismo. La biosíntesis de niacina a partir de triptófano es catalizada por la
quinureninasa dependiente de PPL. Como se señaló anteriormente, la descarboxilasa
de glicina y SHMT dependiente de PPL son esenciales para el metabolismo normal
de folato (v. fig. 24-3, reacciones 1 y 2). La carnitina se sintetiza a partir de lisina y
metionina en un proceso de múltiples pasos que requiere PPL.
VITAMINA B6EN ALIMENTOS Y SUPLEMENTOS
Tradicionalmente, la vitamina B6 se ha medido en los alimentos y materiales

biológicos por medio de ensayos microbiológicos utilizando levadura saccharomyces
uvarum (47). Tanto el método líquido cromatográfico de alto rendimiento (LCAR)
como el microbiológico son ampliamente utilizados (47). Los ensayos
microbiológicos son los más adecuados para la medición de vitamina B6 total,
mientras que los métodos LCAR configurados correctamente permiten la
determinación de formas diversas de vitamina B6, incluso las formas glucosiladas
(48).
La vitamina B6 se distribuye ampliamente a través del suministro de alimentos.
Los alimentos de origen animal como la carne, pescado, huevos y productos lácteos
son ricos en vitamina B6, sobre todo como piridoxal y piridoxamina y sus formas
fosforiladas. Muchos vegetales y productos de cereales de grano entero son buenas
fuentes de la vitamina. Las formas predominantes de vitamina B6 en los alimentos de
origen vegetal son la piridoxina y su forma glucosilada (11). Los tejidos vegetales
pueden contener hasta un 75 % de su vitamina B6 como PNG (49), que se presume
como una forma de almacenamiento de la vitamina. De acuerdo con la Continuing
646
ERRNVPHGLFRVRUJ
Survey of Food Intakes by Individuals de 1995 (información no publicada), la
población adulta de Estados Unidos obtiene la mayor parte de la vitamina B6 dietética
a partir de cereales fortificados listos para comer, carnes, pescado, pollo, vege-tales
con almidón y frutas no cítricas.
Se produce relativamente poca pérdida de vitamina B6 durante el almacenamiento
y la manipulación de los alimentos, aparte de las pérdidas que ocurren durante la
molienda de grano pero las pérdidas de PL, PPL, PM y PPM durante la cocción y el
procesamiento térmico de los alimentos pueden ser importantes (50). El impacto
nutricional de la pérdida de vitamina B6 se observó en mayor medida en la década de
1950, cuando los infantes se alimentaron con una fórmula que había sufrido un
cambio en las condiciones de procesamiento térmico que produjo la excesiva
destrucción de vitamina B6 en la fórmula no fortificada (51). Algunos infantes que
consumieron esta fórmula desarrollaron ataques convulsivos que se aliviaron con
suplementos de piridoxina. Estos incidentes impulsaron la fortificación con
piridoxina de rutina de las fórmulas para infantes. Debido a su mayor estabilidad con
relación a los otros vitámeros de B6, se utiliza clorhidrato de piridoxina en todos los
tipos de fortificación de alimentos y en la mayoría de los suplementos nutricionales.
También se ha utilizado α-cetoglutarato de piridoxina como suplemento de vitamina
B6 para mejorar el rendimiento físico; sin embargo, la evidencia que sostiene este
beneficio es equívoca (52).
647
ERRNVPHGLFRVRUJ
El estado nutricional de la vitamina B6 puede evaluarse utilizando la medición directa

de las formas de la vita-mina en la sangre u orina o por indicadores basados en su
función bioquímica (53, 54). Los diversos indicadores del estado de la vitamina B6 y
los valores de corte generalmente aceptados se resumen en la tabla 24-1.
El indicador de la medición directa del estado de la vitamina B6 que se emplea con
mayor asiduidad es la concentración de PPL en el plasma, que se puede medir con
rapidez por HPLC o métodos enzimáticos. Se ha demostrado que la concentración de
PPL en el plasma, se correlaciona con la concentración de PPL en los tejidos de las
ratas (55) y con la ingesta de vitamina B6 en estudios dietéticos controlados en seres
humanos (11, 54). Una concentración de PPL plasmática de más de 30 nmol/l se
considera un indicador tradicional del estado adecuado en los humanos adultos (11,
54), mientras que una concentración mayor a 20 nmol/l se ha utilizado como un valor
de corte más conservador (53). Si se utiliza el corte de 20 nmol/l, se recomienda que
648
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los valores en el rango de 20 nmol/l a 30 nmol/l sean interpretados como indicadores
de un estado marginal.
Ciertas condiciones fisiológicas y genéticas influyen en los valores de PPL en el
plasma (1); por lo tanto, las conclusiones relativas al estado de la vitamina B6 basadas
en PPL plasmático deben considerarse presuntivas hasta que sean confirmadas por un
método alternativo de valoración de estado. Si bien la vitamina B6 total en el plasma
se ha utilizado como un indicador de estado, ni las concentraciones de vitamina B6
totales ni las concentraciones individuales de otras formas (p. ej. PL, 4-AP) son tan
útiles como el PPL debido a la falta de criterios para la interpretación. De manera
similar, el PPL eritrocitario es un indicador potencial del estado de la vitamina B6
para el cual se carece de consenso en cuanto a su utilidad diagnóstica. La utilización
diagnóstica de PPL eritrocitario también es limitada debido a temas metodológicos
sin resolver.
La excreción urinaria de 4-AP (> 3 μmol/día) es indicador de la adecuación de
vitamina B6 (54). Mientras que 4-AP urinario se determina fácilmente por HPLC,
debe considerarse un indicador de estado secundario porque con frecuencia se
requiere una recogida de orina de 24 h y la excreción de 4-AP se ve fuertemente
afectada por la ingesta reciente de vitamina B6.
649
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los indicadores funcionales del estado de la vitamina B6 se basan en las
mediciones de los procesos dependientes de PPL tanto in vivo como en los eritrocitos.
La excreción urinaria de ácido xanturénico, ya sea basal o después de una carga de
triptófano, fue el primer indicador funcional. La prueba de carga de triptófano no se
ha utilizado tanto desde que sucedió un incidente de toxicidad en la década de 1980,
como resultado de la presencia de una impureza tóxica en un lote de triptófano. La
prueba de carga de metionina más utilizada en la actualidad involucra la medición de
la elevación de la homocisteína en el plasma después de una carga de metionina por
vía oral (56). La insuficiencia de vitamina B6 tiene poco efecto en la concentración de
homocisteína plasmática en el estado de ayuno (a diferencia de la insuficiencia de
folato) pero produce una concentración mayor de homocisteína posterior a la carga de
metionina debido a la alteración de la vía de transulfuración. La cantidad de
variaciones en el protocolo de las pruebas de carga de metionina (es decir, dosis y
tiempos de muestreo de sangre) complican la interpretación y comparación de los
hallazgos publicados. Como se mencionó anteriormente, la concentración de
cistationina en el plasma es un biomarcador sensible de insuficiencia de vitamina B6
650
ERRNVPHGLFRVRUJ
y que responde muy bien (57, 58); sin embargo, aún no se han establecido rangos de
referencia. Finalmente, la medición in vitro de aminotransferasa de aspartato
eritrocitario o aminotransferasa alanina en presencia o ausencia de PPL agregado,
permite el cálculo de un coeficiente de activación, que es una medida indirecta de un
grado de insuficiencia a través de la valoración de la proporción de la enzima en
forma de apoenzima.
NECESIDADES
El Food and Nutrition Board revisó las ingestas de referencia dietéticas para la
vitamina B6 en 1998 (tabla 24-2). Se estableció una necesidad media estimada (EAR)
de 1,1 mg/día y una ingesta diaria recomendada (RDA) de 1,3 mg/día para hombres y
mujeres (de 19 a 50 años) como resultado de esta revaloración. La RDA se redujo con
respecto a las recomendaciones previas establecidas en 1989 (1). Para determinar la
necesidad, se utilizó la concentración de PPL en el plasma (< 20 nmol/l) como
principal indicador del estado de la vitamina B6, porque es el que mejor representa
los almacenamientos tisulares (53). Como se revisó en el informe (53), las
necesidades de vita-mina B6 se basaban en datos de investigaciones controladas que
examinaron la ingesta de vitamina B6 dietética en combinación con PN sintético. La
ingesta media de vitamina B6 en Estados Unidos, estimada por encuestas de ingesta
de nutrimentos representativas de toda la nación, es de aproximadamente 1,5 mg/día
para las mujeres y 2 mg/día para los hombres. Si bien variados estudios mostraron
que los indicadores de estado de la vitamina B6 disminuyen con el aumento del
consumo proteico, este efecto no se ha observado de manera consistente (53). Por lo
tanto, la RDA no se expresa como una función de la ingesta proteica (53). Existe
alguna controversia con respecto a la RDA de vitamina B6, especialmente a la luz de
los hallazgos que sugieren que la ingesta óptima es mayor que la actual RDA de 1,3
mg/día (59, 60), ya que en algunas poblaciones no es suficiente para mantener las
concentraciones de PPL circulante en el rango adecuado (61). Se requiere más
investigación para responder a este interrogante.
Existe información limitada en lo que se refiere a las necesidades de vitamina B6
de infantes y niños. La ingesta adecuada (AI) establecida para infantes de hasta 11
meses de edad, se derivó principalmente del contenido de vita-mina B6 de la leche
humana (0,13 mg/l a 0,24 mg/l) y de la ingesta de leche de infantes saludables
amamantados de manera exclusiva (62). Aunque la ingesta dietética insuficiente y su
consecuente estado nutricional de vitamina B6 no prevalecen en la población general,
una parte significativa de la población está en riesgo debido a la ingesta y al estado de
vitamina B6 menor al óptimo. Estos grupos incluyen a mujeres embarazadas y en
período de amamantamiento (16, 63), mujeres que toman anticonceptivos orales (61),
fumadores (64) y personas de edad avanzada (61).
VITAMINA B6 EN SALUD Y ENFERMEDAD
651
ERRNVPHGLFRVRUJ
La relación entre la nutrición de la vitamina B6 y la salud y enfermedad vascular
sigue siendo un área de investigación activa. Se informó por primera vez un aumento
de riesgo de enfermedad cardiovascular en estudios de animales, cuando la
insuficiencia de vitamina B6 condujo al desarrollo de lesiones vasculares (65, 66). Se
relaciona una elevada homocisteína plasmática con un incremento en el riesgo de
accidente cerebro vascular, enfermedad coronaria y trombosis venosa (67). La
homocisteína en el plasma se eleva principalmente en estado de ayuno cuando la
ingesta de vitamina B6 y las concentraciones de PPL en el plasma son muy bajos
(68). Varios estudios epidemiológicos informaron una relación entre PPL plasmático
bajo y la enfermedad cardiovascular (69-71) que era independiente de la
homocisteína (72-74) y de la proteína reactiva C en plasma (CRP) (69, 73). Este
hallazgo es esperable porque la asociación de la concentración de homocisteína total
plasmática en el ayuno con el estado de la vitamina B6 es inconsistente y, con
frecuencia débil, en sujetos que viven en situaciones normales y en estudios de
reducción y administración de suplementos de vitamina B6 (75).
La asociación de la baja concentración de vitamina B6 con la enfermedad vascular
(EV) tiende a ser más fuerte en los estudios que involucran a poblaciones ya
diagnosticadas con esta enfermedad. Este hallazgo sugiere un efecto de progresión de
la enfermedad vascular sobre el estado de la vitamina B6, en lugar de un efecto del
estado de la vitamina B6 sobre el riesgo de EV. Los estudios de intervención se han
centrado en gran medida en la acción de disminución de homocisteína en el plasma
de las vita-minas B y la prevención de incidencia secundaria de even-tos vasculares.
Los resultados de estos estudios no apoyan el uso de vitaminas B para prevenir la
recurrencia de la enfermedad cardiovascular (76-80). Un análisis secundario de los
dos ensayos, sin embargo, mostró que la administración de suplementos de vitamina
B redujo la incidencia de accidente cerebro vascular (81, 82). La administración de
suplementos concomitante de vitamina B12 y folato complicó la valoración de los
efectos de la vitamina B6 sola. No obstante, los ensayos aleatorios a gran escala que
intentaron examinar los efectos de la administración de suplementos de vitamina B6
en la prevención secundaria, en gran medida han dado resultados negativos (83).
Varias hipótesis pueden explicar la forma en que la insuficiencia de vitamina B6
afecta la enfermedad vascular. Además de los efectos en las múltiples vías del meta-
bolismo de la homocisteína (75), el estado de la vitamina B6 puede afectar la EV a
través de efectos en el metabolismo de los lípidos (84), en la función endotelial (85),
trombogenia (84) e inflamación (74). PPL plasmático bajo o la ingesta baja de
vitamina B6 se ha asociado con niveles elevados de CRP en el plasma, un indicador
de inflamación (74, 86, 87). Cuando se compara la asociación de los niveles de PPL
en el plasma y CRP circulante en pacientes saludables y pacientes con enfermedad de
arteria coronaria, la relación se observó solamente en los pacientes saludables (69).
Además, la restricción controlada de vitamina B6 dietética no afectó la CRP en el
plasma en pacientes jóvenes saludables (57). Los investigadores han sugerido que la
necesidad de vitamina B6 aumenta en la inflamación (86). El mecanismo de relación
de PPL y CRP en el plasma u otros marcadores de inflamación garantizan más
652
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exámenes. El papel inhibidor propuesto para la vitamina B6 en la agregación
plaquetaria en vivo es improbable (88) y todas las otras hipótesis no han sido
comprobadas.
Se ha conocido durante muchos años la importancia del estado adecuado de la
vitamina B6 para la correcta función inmunitaria, particularmente la mediada por
células y en menor grado la inmunidad humoral. La atrofia tisular linfoide, el
reducido contenido de linfocitos de los tejidos linfáticos, la supervivencia del
aloinjerto extendido y la disminución en la producción de anticuerpos, como así
también las reducciones en la proliferación de linfocitos, la actividad fagocítica de los
macrófagos y la citotoxicidad in vitro mediada por linfocitos son todas características
de los animales con insuficiencia de vitamina B6 (89). En los estudios en seres
humanos, los linfocitos aislados de individuos con insuficiencia de vitamina B6
muestran una menor proliferación y una producción reducida de interleucina-2 en
respuesta a los mitógenos (60, 90), además de la producción reducida de anticuerpos
en respuesta a la inmunización (89). Se ha informado que la administración de
suplementos de vitamina B6 mejora las respuestas inmunitarias en afecciones
inflamatorias. En aparente contraste, se suprimieron las citocinas proinflamatorias en
pacientes con artritis reumatoidea a quienes se les administró 100 mg/día de vitamina
B6 (91). Los pacientes con enfermedad crítica que fueron suplementados con altas
dosis de vitamina B6, mostraron una mejoría en las respuestas inmunitarias mediadas
por células después de 14 días (92). La disminución de la proliferación de linfocitos
en estados de insuficiencia de vitamina B6, puede deberse a la síntesis defectuosa de
ADN como resultado de la reducción de la actividad de SHMT, una enzima clave en
la síntesis de novo de purinas y timidina (v. fig. 24-3, reacción 1). Al parecer, los
sistemas inmunitarios de las personas mayores son particularmente sensibles al estado
inadecuado de vitamina B6 (90) y esta población puede beneficiarse con los
suplementos de esta vitamina (93). Los estudios de agotamiento y llenado en sujetos
jóvenes y de edad avanzada sugieren que la ingesta de vitamina B6 equivalente a la
RDA puede ser insuficiente para maximizar la competencia inmunitaria (69, 90).
Se sugirió un papel de la vitamina B6 en el cáncer debido a las perturbaciones
observadas en su metabolismo en pacientes con cáncer de mama y tumores internos
(94). El nivel de exposición a la vitamina B6 es inversamente proporcional a la
proliferación celular en modelos experimentales de cáncer, como se revisó en
Komatsu y cols. (94). Varios estudios epidemiológicos informaron una relación
inversa entre la ingesta de vitamina B6 o PPL en el plasma y el riesgo de cáncer
colorrectal (95). Se sugirió que este efecto protector era independiente del estado de
la vitamina B6 en los metabolitos de un carbono y en los biomarcadores inflamatorios
(96). Los niveles más elevados de PPL en el plasma también han sido asociados con
un menor riesgo de cáncer de pulmón (97). Esta relación se ha sugerido en otros tipos
de cáncer también pero los resultados son inconsistentes (98-100). Existe poca
disponibilidad de información sobre ensayos clínicos para valorar la causalidad de las
concentraciones más bajas de vitamina B6 en el cáncer. Los efectos protectores
potenciales de la vitamina B6 incluyen la modulación de la acción de la hormona
653
ERRNVPHGLFRVRUJ
esteroide (101), el mantenimiento del metabolismo de un carbono y el mantenimiento
de la función inmunitaria (102).
El sistema nervioso central se basa en ciertas enzimas dependientes de PPL para la
síntesis de neurotransmisores, como se explicó anteriormente. Las producciones de
serotonina y ácido γ-aminobutírico son particularmente sensibles al estado de
vitamina B6 en las ratas y esta sensibilidad puede explicar los cambios en las
concentraciones de la hormona tiroides y en la actividad de convulsiones observadas
en animales con insuficiencia de vitamina B6 (33). Además, estos estudios sugieren
un fuerte papel de la vitamina B6 en el desarrollo cognitivo. La convulsión
dependiente de piridoxina es una afección heredada rara en los seres humanos que
comienza antes o a pocos días del nacimiento, cesa inmediatamente con la
administración intravenosa de piridoxina y es controlable a través de los suplementos
diarios de piridoxina (~ 0,2 mg/kg a 3 mg/kg de peso corporal) (103). En la
actualidad, se sabe que la enfermedad es causada por mutaciones en el gen que
codifica la deshidrogenasa semialdehído α-aminoadí-pica (104). La pérdida de
actividad de la deshidrogenasa resulta en la acumulación de carboxilato 6 de
piperideína que se condensa con e inactiva a PPL (104). Se presume que la
disminución resultante en la actividad descarboxilasa de glutamato dependiente de
PPL, causa convulsiones (105). Como se señaló anteriormente, las convulsiones
también ocurrieron en infantes que consumieron fórmula con insuficiencia de
vitamina B6 (51). Se observó actividad de ondas cerebrales anómalas en estos
infantes, como así también en algunos sujetos adultos examinados en estudios de
insuficiencia de vitamina B6 (106). Los intentos para corregir anomalías sospechadas
con tratamiento de piridoxina en condiciones tales como cefalea, dolor crónico,
trastornos del comportamiento, depresión, autismo, síndrome de Down, esquizofrenia
y varias neuropatías han tenido éxito limitado (107). Aunque la asociación positiva
entre la homocisteína total en el plasma y el deterioro cognitivo, demencia y la
enfermedad de Alzheimer en personas de edad avanzada implica una posible
conexión entre el estado de la vitamina B6 y estas afecciones, pocos estudios han
hallado alguna relación entre el estado de la vitamina B6 y la función cognitiva (108-
110). Tanto el PPL plasmático bajo como la baja ingesta de vitamina B6 dietética se
han asociado con mayores probabilidades de síntomas depresivos (111, 112).
Existen numerosas conexiones entre el estado de la vitamina B6 y la diabetes (113).
Los papeles de la vitamina B6 en la gluconeogenia y glucogenólisis se describieron
en la sección anterior sobre la función de la vitamina B6. Las bajas concentraciones
de vitámeros B6 en el plasma observadas en la diabetes tipo 1 o tipo 2 pueden estar
relacionadas con el aumento de la actividad fosfatasa alcalina en el plasma o con el
efecto agudo supresor de una carga oral de glucosa en la concentración de PPL en el
plasma. Las concentraciones supra fisiológicas de PPL inhiben las reacciones de
glucación avanzada in vitro (114). De mane-ra similar, la administración de dosis
elevadas de vitamina B6 inhibió notablemente la acumulación de productos finales de
glucación avanzada en ratas diabéticas inducidas con estreptozotocina (115) y mejoró
la neuropatía diabética (116). Las afirmaciones relativas al tratamiento de piridoxina
no han sido valoradas plenamente de manera clínica. Los índices funcionales y
654
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bioquímicos indican que la disminución del estado de la vitamina B6 tiene lugar con
el envejecimiento tanto en animales como en seres humanos (117, 118). Aunque se
desconoce la causa de estas observaciones, la reducción de la ingesta dietaria, la
insuficiencia renal y los efectos de la inflamación y la respuesta de fase aguda sobre
el metabolismo de la vitamina B6, son posibles contribuyentes (118). Estos índices,
como así también la función inmune, se mejoran mediante la administración de
suplementos de piridoxina (93, 119). En estudios nutricionales controlados, las
ingestas de vitamina B6 necesarias para restablecer los índices inmunitarios,
funcionales y bioquímicos del estado de B6 en personas de edad avanzada a
concentraciones consideradas normales para poblaciones más jóvenes, fueron
mayores que la actual RDA para este grupo etario (90, 120).
El estado de la vitamina B6 también se ve perturbado en los individuos con
insuficiencia renal (12, 122). Las bajas concentraciones de vitamina B6 se asocian
con elevadas concentraciones de homocisteína de postcarga de metionina en
receptores de transplante renal, que pueden mejorarse con suplemento de vitamina B6
(123). La neuropatía periférica inducida por la hemodiálisis y las anomalías
sensoriales también responden al suplemento de piridoxina (124). La insuficiencia de
la vitamina B6 y la hiperhomocisteinemia, que son factores de riesgo independientes
de la enfermedad vascular (72), prevalecen en pacientes con enfermedad renal y
coinciden con el elevado riesgo de EV en esta población (122). Los pacientes con
enfermedad renal que recibieron suplementos de vitaminas B tuvieron
concentraciones menores de homo-cisteína en el plasma que los pacientes tratados
con un placebo pero el tratamiento no mejoró la supervivencia ni redujo la incidencia
de eventos cardiovasculares (125).
El metabolismo de la vitamina B6 se ve alterado en pacientes con artritis
reumatoidea (126). Los pacientes tienen concentraciones de PPL en el plasma
significativamente menores (127), incluso con ingestas de vitamina B6 similares
(128). Se demostró que la reducción de la vita-mina B6 era específica del tejido en un
roedor modelo de artritis, un hallazgo que implica la redistribución de PPL a los
tejidos que puede tener una demanda mayor de coenzima (129). La administración de
suplementos con 100 mg PN/día pero no con 50 mg PN/día, suprimió la producción
de citocinas proinflamatorias en pacientes con artritis reumatoidea (91, 130).
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Y TOXICIDAD DE LA

PIRIDOXINA
Además del empleo de suplementos de piridoxina mencionados con anterioridad, la

homocisteinuria congénita se ha tratado con éxito con 250 mg PN/día a 500 mg
PN/día (131). La piridoxina también mejora la hematopoyesis en pacientes con
formas específicas de anemia sideroblástica (132). También se han utilizado dosis
farmacológicas de vitamina B6, con pocas pruebas de eficacia, para aliviar los
síntomas de la dismenorrea, de la enfermedad de la mañana, del asma, del síndrome
del túnel carpiano y de la hiperoxaluria entre otras afecciones (133). Los estudios que
655
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mostraron los beneficios de los suplementos de piridoxina fueron con frecuencia
pequeños y poco controlados. Los ensayos de tratamiento con piridoxina para el
síndrome premenstrual, tratamiento que puede representar la utilización más
frecuente de grandes dosis de piridoxina, arrojaron resultados equívocos (134).
Si bien la eficacia es cuestionable en muchos casos, el tratamiento con piridoxina
en dosis farmacológicas continúa usándose, ya sea prescrito o auto-administrado,
como tratamiento independiente o suplementario para muchas de las enfermedades
mencionadas anteriormente. El uso persistente de piridoxina es el resultado, en parte,
de la baja toxicidad percibida de los suplementos de PN en comparación con las
estrategias médicas tradicionales. Sin embargo, la ingesta prolongada de dosis
farmacológicas de piridoxina (500 mg/día) está asociada con un riesgo de neuropatías
sensoriales que se revierten con el retiro de los suplementos (53). Esta cantidad de
ingesta de vita-mina B6 no es accesible por medios dietéticos distintos de los
suplementos.
INTERACCIONES DE LA VITAMINA B6 CON OTROS FÁRMACOS
Ciertos fármacos, que incluyen cicloserina, hidralazina, fenelzina, gentamicina,

penicilamina, isoniazida y L-dopa, antagonizan el estado de la vitamina B6 mediante
la unión covalente al grupo carbonilo de PPL o PL; este proceso reduce la
disponibilidad de la coenzima PPL (135). El fármaco para el asma teofilina interfiere
con la producción de PPL al inhibir la cinasa de piridoxal (136). El estado de la
vitamina B6, por lo general, se recupera a través de la suplementación de piridoxina
sin reducir la eficacia del fármaco (135). La administración de suplementos de
piridoxina solía estar contraindicada en los pacientes tratados con L-dopa para la
enfermedad de Parkinson porque la piridoxina mejora el metabolismo periférico del
fármaco (133). Sin embargo, el tratamiento concurrente con un inhibidor de la
descarboxilasa periférica puede utilizarse para preservar la efectividad de L-dopa
durante la administración de suplementos de PN. La ingesta de alcohol antagoniza el
estado de la vitamina B6 a través de la producción de acetaldehído, que compite con
PPL para sitios de enlace de las enzimas dependientes de PPL (137). Debido a que es
probable que el alcoholismo crónico incremente el catabolismo de la vitamina B6 a
través de este mecanismo, la administración de suplementos de piridoxina puede ser
aconsejable en pacientes afectados por esta enfermedad.
Se informó que en usuarias de anticonceptivos orales, se altera el metabolismo del
triptófano (138). El patrón de metabolitos de triptófano excretados fue similar al
observado en la insuficiencia de vitamina B6, un hallazgo que sugiere que los
anticonceptivos orales afectan el estado de la vitamina B6. Los estudios han
confirmado menores concentraciones de PPL en plasma en usuarias de
anticonceptivos orales (61, 139) pero el mecanismo para explicar esta asociación aún
no se ha dilucidado.
656
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25 ÁCIDO PANTOTÉNICO1
PAULA R. TRUMBO
TERMINOLOGÍA, QUÍMICA Y BIOQUÍMICA
FUENTES DIETÉTICAS
INGESTAS DIARIAS RECOMENDADAS
ASPECTOS FISIOLÓGICOS
Digestión, absorción y excreción
Biodisponibilidad
Factores genéticos
Síntesis de la coenzima A
Metabolismo celular
Acetilación de proteínas
Acilación de la proteína
VALORACIÓN DEL ESTADO
Concentraciones en sangre
Excreción urinaria
CAUSAS Y MANIFESTACIONES DE INSUFICIENCIA Y EXCESO
1Abreviaturas: AI, ingesta adecuada; ATP, trifosfato de adenosina; CoA, coenzima A; NBIA,
neurodegeneración con acumulación de hierro en el encéfalo; PKAN, neurodegeneración vinculada a
pantotenato cinasa; TCA, ácido tricarboxílico.
El ácido pantoténico pertenece al grupo de las vitaminas B. El nombre es una

derivación del griego y significa “de todas partes”. Los primeros nombres utilizados
para el ácido pantoténico incluyen vitamina B5, factor antidermatitis del pollo,
vitamina antidermatosis y factor antipelagra del pollo.
El ácido pantoténico fue aislado por RJ Williams y cols. en 1931 (1) y en 1933 se
demostró que, aislado, era una sustancia acídica única esencial para el crecimiento de
la levadura (2). La estructura del ácido pantoténico se deter-minó más tarde, en 1939
(3). En 1940, Williams y cols. sintetizaron exitosamente ácido pantoténico,
mostrando su relación con el inositol, la tiamina, la biotina y la vita-mina B6 como
con el crecimiento de la levadura (5). Estos investigadores también desarrollaron
ensayos para el aislamiento y la medición del ácido pantoténico (6). En 1947,
Lipmann y cols. identificaron el ácido pantoténico como uno de los componentes de
la coenzima A (CoA). En 1953 se publicó la estructura bioquímica aceptada de la
coenzima A (7). No fue sino hasta 1954 que Bean y Hodges (8) informaron que el
ácido pantoténico es fundamental en la nutrición humana.
Se ha demostrado que el ácido pantoténico que contiene CoA es esencial para el
ciclo respiratorio del ácido tricarboxílico (TCA), la síntesis y degradación de ácidos
657
ERRNVPHGLFRVRUJ
grasos y muchos otros procesos metabólicos y reguladores.
TERMINOLOGÍA, QUÍMICA Y BIOQUÍMICA
El ácido pantoténico es soluble en agua, existe como un aceite viscoso amarillo y es

inestable a los ácidos, bases y calor. El ácido pantoténico, d (+)-α-(-dihidroxi-β, β-
dimetilbutiril-β-alanina), se sintetiza por microorganismos a través de un vínculo
amida de alanina β y ácido pantoténico (fig. 25-1). La panteteína consiste en un grupo
mercaptoetilamina–β agregado al pantotenato en los seres humanos. La CoA se
compone de 4’-fosfopanteteína unida por un enlace anhidro con el 5’monofosfato de
adenosina, el cual se modifica por un fosfato hidroxilo-3’. Además de funcionar
como un componente de la coenzima A, la fosfopanteteína-4’ también se encuentra
unida con ciertas proteínas. Se ha demostrado que la fosfopanteteína-4’ es un cofactor
esencial en la biosíntesis de ácidos grasos (p. ej., sintetasa de ácido graso), péptidos
(p. ej., antibióticos) y policétidos (9).
El pantotenato, en la forma de CoA, lleva a cabo numerosas funciones en el
metabolismo celular. La CoA facilita la transferencia de los grupos acetil y acil. La β-
oxidación de ácidos grasos y la degradación oxidativa de los aminoácidos dependen
de CoA y, de ese modo, facilitan la disponibilidad de los productos catabólicos para
el ciclo TCA. Además, la acetil CoA provee grupos acetil al ácido oxaloacético para
la formación de citrato en el ciclo TCA. La condensación de tres moléculas acetil
CoA produce 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG CoA), un intermediario en la
síntesis del colesterol.
FUENTES DIETÉTICAS
El ácido pantoténico libre y conjugado se encuentra en varios alimentos vegetales y

animales. Aproximadamente el 85 % del ácido pantoténico dietético existe como
CoA o fosfopanteteína (10). Las principales fuentes de ácido pantoténico incluyen
carne, pollo, hígado, huevos, productos de tomate, brócoli, papas y granos enteros
(11, 12) (tabla 25-1). El ácido pantoténico se agrega a varios alimentos, tales como
cereales para el desayuno, bebidas y alimentos para bebés.
658
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Figura 25-1. Coenzima A e intermediarios.
Los productos de frutas y los cereales basados en maíz y pre-endulzados, están
entre las fuentes más pobres de ácido pantoténico.
Una revisión de estudios realizados en Norte América y el Reino Unido informó
que la concentración media de ácido pantoténico en la leche materna madura oscila
entre 2,2 mg/l y 2,5 mg/l (13). Se ha informado una concentración del ácido
pantoténico en la leche humana de 6,7 mg/l, sin que ocurran cambios entre el primer
mes y los 6 meses de postparto (14). El contenido de ácido pantoténico en la leche
humana se correlaciona con la ingesta materna de la vitamina (15). En un informe, la
concentración de ácido pantoténico en la leche materna se incrementó desde 0,48
mg/l y hasta 2,45 mg/l dentro de los 4 días después del parto (16).
INGESTAS DIARIAS RECOMENDADAS
En 1989, se estableció una ingesta diaria estimada adecuada y segura (ESADDI) de 4

mg/día a 7 mg/día de ácido pantoténico puesto que se demostró que los sujetos
659
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excretaban esta cantidad a través de la orina y las heces (17). Basada en una revisión
científica de la información para determinar las ingestas dietéticas de referencia
(DRI), la determinación fue que la información para establecer una necesidad media
estimada (EAR) era insuficiente y, por lo tanto, no se podía establecer una ingesta
diaria recomendada (RDA). No obstante, se estableció un valor de ingesta adecuada
(AI) para el ácido pantoténico para todas las etapas de la vida y grupos de género
(tabla 25-2).
La AI para infantes de 0 a 6 meses de edad representa la ingesta diaria promedio de
ácido pantoténico para infantes alimentados exclusivamente con leche mater-na. La
AI para hombres y para mujeres no embarazadas y embarazadas se basa en las
ingestas de ácido pantoténico usuales en los adultos en Estados Unidos. La AI para
niños de 1 a 18 años se estableció mediante la extrapolación de la AI para adultos,
basada en el peso corporal y los factores de crecimiento. La AI durante la lactancia es
de 7 mg/día debido a que aproximadamente 2 mg de ácido pantoténico se secreta
diariamente en la leche materna (18).
Las encuestas de nutrición en Estados Unidos no estiman ingestas de ácido
pantoténico. La ingesta media de ácido pantoténico para hombres y mujeres de
diferentes edades en Quebec en 1990 disminuyó de aproximadamente 6 mg/día a 3
mg/día con el avance de la edad (18). La ingesta media de ácido pantoténico era 5,5
g/día y 4,0 g/día para la población masculina y femenina, respectivamente, de New
Brunswick, Canadá (19). Se informaron ingestas usuales de alrededor de 4 mg/día a 7
mg/día para adolescentes y adultos de varias edades (18). La ingesta dietética media
estimada para mujeres embarazadas y lactadoras se han informado en 2,8 mg/1 000
kcal (20) o 7,6 mg/día para las mujeres lactadoras (14); para mujeres embarazadas
que vivían en Boston, la ingesta estimada era de 6,6 mg/día (21) y para personas
mayores, era de 5,9 mg/día (22). La ingesta diaria media de ácido pantoténico de
complementos multivitamínicos y minerales se ha estimado en 10 mg/día (23).
ASPECTOS FISIOLÓGICOS
Digestión, absorción y excreción

La coenzima A dietética se hidroliza en la luz intestinal a defosfo-CoA, panteteína y
fosfopanteteína. La panteteína se hidroliza adicionalmente por la panteteinasa a ácido
pantoténico. Aunque el ácido pantoténico puede ser absorbido por difusión pasiva, es
absorbido en el torrente sanguíneo de animales mediante un mecanismo de transporte
activo saturable dependiente de sodio (24). Los estudios en ratones indicaron que la
cinética para este sistema de transporte activo no se ve afectada por la variación en
los niveles de ingesta dietética de la vitamina (25). Si bien algunos estudios en
animales demostraron que la microflora intestinal sintetiza ácido pantoténico (25), se
desconoce la contribución al ácido absorbido en el ser humano.
El ácido pantoténico absorbido es transportado por los eritrocitos a todo el cuerpo
(26). La vitamina también se transporta en la forma de ácido libre en el plasma a una
concentración de aproximadamente 1 mg/ml (27). (El peso molecular del ácido
pantoténico es 219,24 g/mol; 1 mg equivale a 4,56 mmol; 1 mg/ml equivale a 4,56
mmolar [mm]). Las concentraciones en los eritrocitos son más altas que en el plasma.
660
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Las concentraciones de pantotenato máximas ocurren 3 m después de la inyección
intravenosa y posteriormente disminuye, un hallazgo que sugiere que la vitamina es
captada rápidamente por los eritrocitos y otros tejidos (28). Se observó un gran
aumento en la concentración de pantotenato en los eritrocitos en hombres después de
la inyección de una mezcla multivitamínica que incluía 45 mg de pantenol-d (29).
Estudios en animales han demostrado que, después de la administración

intraluminal de pantotenato radiomarcado o CoA, aproximadamente el 40 % se
localizaba en el músculo, el 10 % en el hígado y el 10 % en el intestino (30). Puesto
que el ácido pantoténico es un componente esencial para la biosíntesis de CoA, la
mayoría de los tejidos transportan la vitamina a través de un mecanismo de
cotransporte de sodio activo (31, 32). La mayor parte de ácido pantoténico en tejidos
se presenta como CoA, con menores cantidades presentes como proteínas
transportadoras de acil y ácido pantoténico libre.
Previo a la excreción urinaria, la CoA se hidroliza a pantotenato en una reacción en
varias etapas. El ácido pantoténico se excreta en la orina y suele medirse mediante un
ensayo microbiológico. Cuando se administró 100 mg/día de ácido pantoténico a los
sujetos de estudio, la excreción urinaria fue sólo de 60 mg/día. Este resultado indica
que la vitamina puede almacenarse cuando los niveles de ingesta son altos o la
biodisponibilidad fraccional es relativamente baja.
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Biodisponibilidad
La información sobre la biodisponibilidad del ácido pantoténico dietético es limitada.
Un estudio informó que el ácido pantoténico dietético era, en promedio, un 50 % (del
40 % al 61 %) biodisponible comparado con la forma pura de la vitamina
(pantotenato de calcio) administrado en una dieta balanceada (33). Aproximadamente
el 60 % del ácido pantoténico ingerido se excretaba en la orina cuando los sujetos se
alimentaban con tres dietas experimentales diferentes (34).
Factores genéticos
La neurodegeneración asociada con pantotenato cinasa (PKAN) es una de las
principales causas de neurodegeneración con acumulación de hierro en el encéfalo
(NBIA). La NBIA es un raro trastorno de movimiento neurológico heredado en el
cual una mutación del gen PANK2 produce una insuficiencia de pantotenato cinasa y,
por lo tanto, una síntesis inadecuada de CoA. La NBIA se caracteriza por distonía,
Parkinson y acumulación de hierro en el cerebro (35). Aproximadamente el 25 % de
los individuos afectados tienen presentaciones atípicas (p. ej., defectos del habla
prominentes y trastornos psiquiátricos) con una aparición tardía (edad mayor a 10
años) (36).
El PANK2 es una de las cuatro pantotenato cinasas conocidas y es el único gen
conocido vinculado a PKAN (36). También se ha notado acantocitosis y un defecto
en las lipoproteínas plasmáticas en asociación con las mutaciones del PANK2 (37).
La eficacia de la complementación con pantotenato para mitigar los síntomas de
PKAN aún no se conoce; sin embargo, algunos informes basados en observaciones
casuales han sugerido mejoras con la complementación (36).
Síntesis de la coenzima A
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El primer paso en la síntesis de la CoA es la fosforilación del ácido pantoténico, el
cual es catalizado median-te la pantotenato cinasa. A continuación de ello, una
condensación dependiente de trifosfato de adenosina (ATP) del ácido
fosfopantoténico con cisteína produce fosfopantotenoilcisteina-4’, el cual se
descarboxila a fosfopanteteína-4’ (38). La CoA se forma mediante una serie de
transferencias de monofosfato de adenosina y fosfato de ATP a fosfopanteteína-4’.
Aproximadamente el 95 % de la CoA se localiza en la mitocondria. Debido a que la
CoA no atraviesa la membrana mitocondrial, se cree que el sitio final de la síntesis de
CoA está dentro de la mitocondria (39).
Metabolismo celular
El pantotenato, usualmente en la forma de CoA, realiza numerosos papeles en el
metabolismo celular (40). La acetil-CoA es fundamental en la oxidación liberadora de
energía de productos glucolíticos y otros metabolitos a través del ciclo TCA
mitocondrial. El primer paso del ciclo TCA implica la condensación de la acetil CoA
con oxaloacetato para producir citrato y en forma posterior succinil CoA, la que
provee energía para fosforilación de difosfato de guanosina. La oxidación-β de ácidos
grasos y la degradación oxidativa de aminoácidos son también procesos dependientes
de CoA; los productos catabólicos de estos procesos se vuelven disponibles para el
ciclo TCA respiratorio para mayor degradación y producción de energía.
El ácido pantoténico es necesario para la síntesis, por especies biosintéticamente
competentes, de varias moléculas esenciales que incluyen esfingolípidos, leucina,
argi-nina y metionina. La coenzima A también es necesaria para la síntesis de
derivados de isoprenoides, tales como el farnesol, colesterol, hormonas esteroides,
vitamina A, vitamina D y hemo A. Algunos de los isoprenoides están más unidos a
ciertas proteínas, como las proteínas virales Ras. La succinil CoA es necesaria para la
síntesis del ácido δ-amino-levunílico, que es el precursor de los anillos de porfiria en
la hemoglobina y de los citocromos y el anillo de corrina para la vitamina B12. La
CoA brinda un grupo acetil esencial al neurotransmisor de acetilcolina, a la
serotonina en su conversión a melatonina y a los azú-cares acetilados presentes en la
glucoproteínas y los glicolípidos (N-acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina y N-
ácido acetilneurámico).
Acetilación de proteínas
Las proteínas más solubles son N terminal acetilado por CoA. Al parecer la
acetilación N actúa sobre la estructura de ciertas proteínas, alterando así la función o
el metabolismo. Las hormonas peptídicas son acetiladas, un proceso que altera su
actividad hormonal. Por ejemplo, la acetilación produce la activación de una hormona
estimulante de melanocitos y la inactivación de endorfina β. La acetilación de las
histonas altera la conformación de cromatina y cambia la sensibilidad de las
nucleasas. Dos tipos de proteínas se acetilan internamente: las histonas y la tubulina.
La acetilación de histonas neutraliza la carga de los residuos de lisina acetilados y de
este modo debilita las interacciones entre los nucleosomas que dependen de las colas
N terminales de las histonas.
Las histonas, que son altamente acetiladas, tienden a estar asociadas con el ADN
recién sintetizado o el ADN que es transcripcionalmente activo. La cromatina
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acetilada tiene una conformación más desplegada, como lo indica su sensibilidad
incrementada a las nucleasas (41). Se ha demostrado que la hiperacetilación de las
histonas H3 y H4 disminuye el superenrollamiento dentro del nucleosoma (42).
La acetilación y la desacetilación regulan el montaje y desmontaje de
microtúbulos. Los microtúbulos, que son componentes esenciales del citoesqueleto
celular, se construyen a partir de dímeros de tubulina α y β que se polimerizan y
despolimerizan en forma dinámica. La acetilación de la tubulina α ocurre en el
microtúbulo formado y, al parecer, lo estabiliza (43). Es probable que la
desacetilación esté vinculada con la despolimerización de los micro-túbulos (44).
Acilación de la proteína
Muchas proteínas celulares diferentes se modifican de forma covalente con los ácidos
grasos de cadena larga donados por la CoA acil grasa. Los ácidos graso, mirístico y
palmítico, en general se agregan a las proteínas por acilación. Esta modificación
afecta la locación y la actividad de muchas proteínas, incluso aquellas involucradas
con la transducción de señal.
Las proteínas miristoladas se localizan en el citoplasma, la membrana plasmática,
el retículo endoplasmático y la membrana nuclear. La miristolación de proteínas es
irreversible y con frecuencia se combina con otras modificaciones en las proteínas
para la regulación de la actividad o localización de la proteína. Debido a la
reversibilidad de la palmitoilación, este proceso tiene una función reguladora. Las
proteínas de unión trifosfato guanosina, Src y las cinasas tirosinas relacionadas y las
proteínas Ras más virales y celulares comprenden un amplio grupo de proteínas que
son modificadas por la adición de un miristato o palmitato.
La palmitoilación es necesaria para que las proteínas oncogénicas virales Ras se
unan a la membrana plasmática y transformen células y para el transporte vesicular a
través de los conductos de Golgi (45). Los receptores de transmembrana que son
palmitoilados incluyen el receptor insulina y el receptor transferrina férrica. El
palmitato es acilado a ciertas proteínas de membrana involucradas con el
citoesqueleto, incluso fibronectina y proteínas de unión de intervalo (46). Varias
proteínas neuronales se modifican con palmitato.
La acetilcolinesterasa, que degrada el neurotransmisor acetilcolina, se une a la
membrana celular por palmitoilación (47). La palmitoilación reversible de proteínas
está involucrada en el desarrollo neuronal al influir en la motilidad neuronal y el
crecimiento del encéfalo en desarrollo (48).
Las concentraciones de ácido pantoténico en sangre, orina y tejidos suelen medirse
mediante ensayos de crecimiento microbiológico, bioensayos en animales o
radioinmunoensayos.
Los ensayos microbiológicos son altamente sensibles y específicos pero son lentos
y tediosos de realizar. Los resultados de los radioinmunoensayos se comparan
favorablemente con los obtenidos por métodos microbiológicos. Las muestras que
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contienen vitamina unida (fuentes biológicas excluyendo la orina) se deben hidrolizar
con enzimas o químicos para liberar el componente pantotenato de la CoA antes de
ser valorada. Las enzimas utilizadas para liberar ácido pantoténico incluyen papaína,
milasa P, diastasa y clarasa. El alto rendimiento de los métodos cromatográficos
líquidos, en conjunto con la espectrometría de masa o la detección fluorométrica, han
probado tener la sensibilidad suficiente para medir el ácido pantoténico en la orina
(49, 50). La cuantificación del ácido pantoténico en las muestras biológicas se ha
desarrollado utilizando el ensayo de dilución de isótopo estable (51) y el ensayo de
inmunoabsorción ligado a enzimas (52).
Concentraciones en sangre
Se ha sugerido que las concentraciones de ácido pantoténico en sangre menores a 100
mg/dl indican una ingesta inadecuada (53). Se ha informado que las concentraciones
totales de ácido pantoténico en sangre tienen una importante correlación con la
ingesta (54). Las concentraciones sanguíneas totales disminuyeron de 8,9 mmol/l a
6,4 mmol/l con una dieta carente de ácido pantoténico, durante 9 semanas como
máximo, proporcionada a hombres en estudio (55). Cuando estos sujetos recibieron
complementos de 10 mg/día de ácido pantoténico durante el mismo lapso, no se
advirtió diferencias en la concentración sanguínea total, comparada con la línea basal.
La ingesta dietética de ácido pantoténico no se correlacionó con la concentración
sanguínea en un grupo de sujetos mayores; sin embargo, cuando estos sujetos
recibían un complemento, la concentración sanguínea aumentaba de forma notable
(56).
Se informó que la ingesta de ácido pantoténico y la concentración sérica se
correlacionaron en adolescentes, mientras que no se observó correlación alguna en
adultos (57). Las concentraciones plasmáticas no reflejaron cambios en la ingesta o el
estado del ácido pantoténico (29).
La correlación entre el ácido pantoténico dietético y el eritrocitario en un grupo de
adolescentes bien nutridos era 0,4 y la concentración eritrocitaria promedio era 1,5
μmol/l (334 ng/l) (54). En el parto, la concentración de ácido pantoténico era cinco
veces más baja en el suero de la madre comparado con el del infante (16).
Excreción urinaria
Una relación dosis respuesta entre la ingesta dietética y la excreción urinaria de ácido
pantoténico se demostró en mujeres (58, 59). Esta correlación fue también
confirmada en adolescentes (57). Las concentraciones de ácido pantoténico urinario
en mujeres alimentadas con una dieta baja en ácido pantoténico (2,8 mg/día)
excedieron el nivel de ingesta, indicando que los depósitos del cuerpo se estaban
perdiendo o que la síntesis estaba ocurriendo (58). Quedó demostrado que el cuerpo
conserva el ácido pantoténico (60).
CAUSAS Y MANIFESTACIONES DE INSUFICIENCIA Y EXCESO
La información sobre las causas de la insuficiencia o la sobreexposición al ácido

pantoténico en los seres humanos es limitada. Debido a que el ácido pantoténico está
presente, en cierta medida, en todos los alimentos, una insuficiencia en seres
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humanos es rara excepto en la desnutrición grave y es más probable que ocurra en
conjunto con insuficiencias de otros nutrimentos. Durante la segunda Guerra
Mundial, los prisioneros de guerra en Japón, Filipinas y Burma, experimentaron
entumecimiento en los dedos de sus pies y sensaciones de ardor dolorosas en sus pies.
Estos síntomas fueron aliviados con complementos de ácido pantoténico pero no
cuando se utilizaron otras vitaminas del complejo B (61). Cuando se proporcionaba
una dieta completamente carente de ácido pantoténico (57) o cuando se
administraban antagonistas del metabolismo de ácido pantoténico (62, 63), los sujetos
experimentaban irritabilidad, inquietud, trastornos del sueño, entumecimiento y
trastornos gastrointestinales.
Se ha sugerido que el ácido pantoténico ayuda en la cicatrización de heridas (64,
65) mediante el incremento del número de fibroblastos dérmicos migrantes (66) a
través de la modulación de la expresión génica (67). Se ha informado bajas
concentraciones de ácido pantoténico en sangre en pacientes con artritis reumatoidea
(68). Un estudio aleatorio doble ciego mostró que la complementación diaria con 1 g
de pantotenato de calcio generaba una reducción significativa del dolor en pacientes
con artritis reumatoidea (69) (v. también cap. sobre enfermedades reumáticas y
artríticas). La evidencia demostró que una clase de análogos al ácido pantoténico
reprime la proliferación del parásito de la malaria humana, Plasmodium falciparum
(70). Estudios de observación prospectiva han informado una asociación positiva
importante entre la ingesta de ácido pantoténico y el peso (71) o la longitud al nacer
(21).
La administración de análogos del pantotenato a seres humanos ha ocurrido con
efectos colaterales perjudiciales involuntarios. El hopantenato es un análogo del ácido
pantoténico, en el cual el ácido butírico amino g (GABA) es reemplazado por alanina
β. El hopantenato fue utilizado en Japón en individuos con trastornos emocionales
secundarios a la enfermedad encéfalovascular y para aliviar los síntomas de la
disquinesia tardía inducidos por tranquilizantes. Como resultado de esto, los pacientes
exhibieron efectos colaterales graves, incluyendo acidosis láctica, hipoglucemia,
hiperamonemia y, eventualmente, encefalopatía aguda (72). Estos efectos también se
mostraron en perros y se comprobó que son causados por la insuficiencia de ácido
pantoténico. Los perros que recibieron una cantidad equivalente de ácido pantoténico
y hopantenato de calcio no desarrollaron el trastorno (73).
No se han informado efectos adversos de la sobreexposición al ácido pantoténico
en seres humanos. Por esta razón, el Institute of Medicine no estableció un nivel de
ingestión superior tolerable (UL) para el ácido pantoténico (18). No obstante, cuando
los pacientes eran tratados con un máximo de 15 g/día de ácido pantoténico, se
informaron síntomas de lupus eritematoso, náuseas y males-tar gastrointestinal (74,
75). La dosis oral tóxica (LD50) para ratones se determinó en 10 g/kg, lo cual
conduce a la muerte por insuficiencia respiratoria (15). Un estudio en el que se
proporcionaba a las ratas hasta un 3 % de su dieta como pantotenato de calcio durante
29 días, demostró que los efectos adversos (aumento de los testículos, diarrea y daño
en el cabello) se observaron al 3 % pero no al 1 % (76). Los investigadores sugirieron
que el más bajo nivel de efectos adversos observado (LOAEL) y el nivel de efectos
adversos no observados (NOAEL) para el ácido pantoténico debería ser del 3 % y el
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1 % respectivamente. Se puede utilizar esta información, junto con un factor de
incertidumbre que toma en consideración el uso de datos en animales para establecer
el UL.
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26 ÁCIDO FÓLICO1
PATRICK J. STOVER
GENERALIDADES DE FOLATO Y ÁCIDO FÓLICO
FUENTES DIETÉTICAS
INGESTA DIARIA RECOMENDADA Y FORTIFICACIÓN CON ÁCIDO FÓLICO
SITIOS DE ABSORCIÓN INTESTINAL
PAPELES BIOLÓGICOS DEL FOLATO
Citoplasma
Mitocondria
Núcleo
REGULACIÓN DEL POTENCIAL DE LA METILACIÓN CELULAR Y EL IMPACTO DE LA
INSUFICIENCIA DE VITAMINA B12
MÉTODOS ANALÍTICOS Y BIOMARCADORES DEL METABOLISMO DEFECTUOSO DE UN
CARBONO
FOLATO Y EPIGENÉTICA
FOLATO Y LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
FOLATO EN EL CÁNCER Y LA ENFERMEDAD CRÓNICA
1Abreviaturas: AdoHcy, S-adenosilhomocisteína; AdoMet, S-adenosilmetionina; AICARFT,

formiltransferasa de fosforribosilaminoimidazolcarboxamida; DFE, equivalente del folato dietético; DHF,
dihidrofolato; DHFR, reductasa de dihidrofolato; DNMT, metiltransferasa de ADN; GARFT,
formiltransferasa de fosforribosilglicinamida; GNMT, metiltransferasa de glicina N; LINE-1, elemento
nuclear intercalado largo 1; MTHFD, deshidrogenasa de metilentetrahidrofolato; MTHFR, reductasa de
metilentetrahidrofolato; MTR, sintasa de metionina; NADPH, dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato
reducido; NTD, defecto del tubo neural; PCFT, transportador de folato acoplado a protón; RDA, ingesta
diaria recomendada; SHMT, hidroximetiltransferasa de serina; THF, tetrahidrofolato; TYMS, sintasa de
timidilato.
El ácido fólico, también conocido como vitamina B9, vita-mina Bc, vitamina M,
factor lactobacillus casei, folacina y ácido pteroil-L-glutámico, fue descubierto por
Wills y Mehta en 1931, como un factor en la levadura (“factor de Wills”) que corrigió
la anemia macrocítica de las mujeres embarazadas en la India (1). Más tarde, el factor
se aisló a partir de hojas de espinaca y se le dio el nombre de ácido fólico (del latín
folium, “hojas”) por Mitchell y cols. en 1941, quienes demostraron que era necesario
para el crecimiento del streptococcus lactis R (streptococcus faecalis) (2). En 1945,
se informó sobre la síntesis química del ácido fólico cristalino puro en la revista
Science (3). El ácido fólico sintético fue eficaz en la reversión de la anemia
megaloblástica que era refractaria al tratamiento con extractos de hígado, pero este
agente no fue capaz de prevenir o mejorar el daño neurológico que progresó de la
anemia que actualmente se sabe que es causada por la insuficiencia de vitamina B12.
Poco después del descubrimiento del ácido fólico como factor de promoción del
crecimiento, el desarrollo de antagonistas de folatos, como la quimioterapia, se llevó
668
ERRNVPHGLFRVRUJ
a cabo por Hitchings y Elion, galardonados con el premio Nobel. En 1948, los
antagonistas de folato, aminopterina y, poco después, metotrexato se desarrollaron y
administraron a los pacientes con leucemia linfoblástica aguda infantil y se encontró
que eran tratamientos eficaces (4). Este éxito condujo a la elaboración de numerosos
agentes anticancerígenos y antimicrobianos en los siguientes 50 años que tuvieron
como objetivo las enzimas requirentes de folato. A partir de la década de 1950, y
hasta la actualidad, las enzimas dependientes de folato se purificaron a la
homogeneidad, se aclararon las vías bioquímicas y, más tarde, se clonaron los genes y
se determinaron sus estructuras. A partir de la década de 1980, la importancia del
ácido fólico ganó reconocimiento en la prevención de enfermedades crónicas,
algunos tipos de cáncer y defectos de nacimiento. Este conocimiento llevó a la
fortificación de los alimentos con ácido fólico en Estados Unidos, Canadá y otros
países para evitar una clase de defectos de nacimiento comunes conocidos como los
defectos del tubo neural (NTD). Una excelente revisión de la historia del ácido fólico
fue publicada en 2001 por Hoffbrand y Weir (1).
GENERALIDADES DE FOLATO Y ÁCIDO FÓLICO
Folato es un término genérico que se refiere a una familia de vitaminas B

hidrosolubles que se encuentran en alimentos naturales y organismos biológicos (fig.
26-1). Los folatos funcionan como una familia de cofactores enzimáticos que llevan y
activan químicamente carbonos simples (denominados un carbono) para reacciones
biosintéticas. El folato se necesita para la biosíntesis de precursores ribonucleótidos y
desoxirribonucleótidos para la síntesis de ADN. También se requiere para el
metabolismo de aminoácidos, incluyendo la remetilación de homocisteína en
metionina y, por lo tanto, funciona en la regulación de la expresión de genes por
metilación. Por consiguiente, los cofactores de folato se encuentran en casi todas las
formas de vida. El tetrahidrofolato (THF), que es la forma completamente reducida
de la vitamina, transporta un carbono a uno de los tres niveles de oxidación diferentes
que van desde metanol hasta formiato (5, 6). Las unidades de un carbono se unen de
forma covalente a la posición N5 o N10 del THF. En la célula, se encuentran presente
cinco diferentes formas sustituidas de un carbono de THF: 10-formilTHF; 5-
formilTHF; 5,10-metenilTHF; 5,10-metilénTHF y 5-metilTHF y cada una de estas
formas se interconvierte en la célula a través de la catalización mediada por enzima.
Los folatos también se modifican a través de la adición de un polipéptido glutamato
que se polimeriza a través de inusuales enlaces-γ peptídicos (7). El polipéptido
poliglutamato aumenta la afinidad de los cofactores para las enzimas dependientes de
folato y es necesario para mantener los folatos dentro de la célula y de los orgánulos
subcelulares. El ácido fólico (v. fig. 26-1) no es una forma de folato biológicamente
activa pero puede funcionar como una provitamina, ya que se convierte en la forma
reducida, natural de folato, una vez transportado a las células. Es una forma oxidizada
generada durante la degradación oxidativa de folato y por lo general no se acumula en
las células, si bien la mayoría de la degradación de THF es irreversible con los
productos de degradación que incluyen pterina oxidizada y para-aminobenzoil-
glutamato (8). El ácido fólico también es una forma sintética de folato presente en los
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alimentos fortificados y en suplementos dietéticos.
Figura 26-1. Estructura química del ácido fólico (A), metotrexato (B) y diglutamato de 10-formil-
tetrahidrofolato (C). El ácido fólico contiene un anillo de pterina que forma un puente hacia el ácido para-
aminobenzoico (PABA) a través de un grupo metileno para formar ácido pteroico. La adición de un residuo de
glutamato (glu), a través de un enlace peptídico, produce el ácido fólico. El metotrexato (ácido 4-amino-10-
metilpteroglutámico) (B) es un análogo del folato, antagonista y agente farmacéutico que inhibe la actividad
DHFR. Una vez transportado a la célula, el ácido fólico se reduce a tetrahidrofolato y se modifica por la
adición de un polipéptido de glutamato que contiene hasta nueve residuos de glutamato unidos por enlaces
inusuales de péptido-γ. El THF también se modifica por la adición de carbonos simples en la posición N5 o
N10 o que sirven de puente a las posiciones N5 y N10. Las fracciones de carbono se llevan a los estados de
oxidación de formato, formaldehido o metanol. La estructura del diglutamato de 10-formil-tetrahidrofolato se
muestra en C.
FUENTES DIETÉTICAS
El folato es una vitamina, por lo que se debe adquirir de la dieta. El estado nutricional
de folato es apoyado por la ingestión de la vitamina que se encuentra en los alimentos
naturales así como en suplementos dietéticos y alimentos enriquecidos (9). Las
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mejores fuentes dietéticas de folato natural, son las frutas frescas, vegetales de hojas
verdes, levadura, hígado y legumbres (10). Los folatos naturales presente en los
alimentos son químicamente inestables y experimentan fácilmente la degradación
oxidativa irreversible durante la preparación y cocción de alimentos. El 5-metilTHF y
THF formil sustituido son las formas primarias del ácido fólico presente en los
alimentos naturales y también están entre las formas más estables de la vitamina. El
ácido fólico, la provitamina estable, sintética y totalmente oxidado, está presente en
los suplementos dietéticos y alimentos enriquecidos (v. fig. 26-1). El ácido fólico
tiene una mayor biodisponibilidad que el folato de los alimentos natural debido a su
estabilidad química y a la falta de un residuo de poliglutamato, que perjudica la
absorción a través del epitelio intestinal (11). Una vez transportado a la célula, el
ácido fólico se reduce en dihidrofolato (DHF) y, posterior-mente en THF por la
enzima reductasa de dihidrofolato (DHFR) y una vez reducido por completo, no se
puede distinguir del folato en los alimentos naturales. Bajos niveles de expresión de
DHFR pueden producir la aparición de ácido fólico en el suero de individuos con
altos niveles de la ingestión del mismo (9). La evidencia indica que la actividad total
de la DHFR es altamente variable entre los individuos, un hallazgo que puede indicar
una capacidad variable para metabolizar ácido fólico entre los individuos (12).
INGESTA DIARIA RECOMENDADA Y FORTIFICACIÓN CON

ÁCIDO FÓLICO
671
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Las ingestas recomendadas de ácido fólico establecidas por la Food and Nutrition
Board del Institute of Medicine se muestran en la tabla 26-1 (13). Los requisitos de
folato en la dieta se expresan como equivalentes de folato dietético (DFE), debido a
la necesidad de realizar ajustes para el aumento de la biodisponibilidad del ácido
fólico en comparación con el folato de alimentos naturales (11). Se estima que el
ácido fólico tiene un biodisponibilidad 1,7 veces mayor que el folato en alimentos
naturales. La ingesta diaria recomendada (RDA) para hombres y mujeres es de 400
μg/día de DFE. El requisito de mujeres en edad fértil es de 400 μg de ácido fólico de
alimentos enriquecidos y suplementos, además del consumo de folato de los
alimentos de una dieta variada (13). El nivel de ingestión superior tolerable (UL) para
adultos se fijó en 1 000 μg/día de ácido fólico exclusivamente del folato de los
alimentos, en base a la preocupación de que la ingestión elevada de ácido fólico
podría exacerbar las consecuencias neurológicas de la insuficiencia de vitamina B12.
Estados Unidos y Canadá obligaron la adición de ácido fólico en un nivel de 140
μg/100 g de producto de harina enriquecida en 1998 para lograr un consumo previsto
de 100 μg/día de ácido fólico con el objetivo de reducir la incidencia de NTD (14).
Antes de la fortificación con ácido fólico, la ingestión media de folato de los
alimentos se estimó en 250 μg/día. Los niveles de ingestión de la población
aumentaron en 529 μg DFE/día entre el inter-valo 1994 a 1998 (antes de la
fortificación) y 1999 a 2000 (después de la fortificación) y después disminuyeron en
135 μg entre 1999 a 2000 y 2003 a 2004 (14). La fortificación con ácido fólico
aumentó las concentraciones de folato en los eritrocitos y en el suero en Estados
Unidos y disminuyó los niveles totales de homocisteína plasmática en un 6 % a un 13
% (15, 16).
SITIOS DE ABSORCIÓN INTESTINAL
La absorción de folato a través del epitelio intestinal se produce en el ambiente

acídico del intestino delgado superior a través del transportador de folato acoplado a
protón (PCFT) (17), que fue descubierto originalmente y probablemente de forma
incorrecta como un transportador de hemo. La pérdida de la función PCFT se asocia
con la malabsorción grave de folato, un hallazgo que indica que funciona como su
principal transportador en el intestino. Sólo los monoglutamatos de folato están
biodisponibles y se absorben. Durante la digestión, el polipéptido γ-glu-tamil del
folato de alimentos naturales se hidroliza para generar formas de monoglutamato de
folato a través de una reacción catalizada por la enzima γ-glutamil hidrolasa. Los
folatos circulan en el suero como derivados de monoglutamato principalmente en la
forma de 5-metilTHF. En los eritrocitos circulantes, los 5-metilTHF poliglutamatos
son la principal forma de folato, si bien los individuos con polimorfismos en el gen de
la reductasa de metilentetrahidrofolato (MTHFR) acumulan 10-formilTHF en estas
células (18). El transporte hacia las células se produce principalmente a través del
transportador de folato reducido. Una vez transportados a las células, los derivados de
monoglutamato de folato son, o bien convertidos en sus formas de poliglutamato
mediante la adición de un polipéptido γ-glutamil, que por lo general consta de cinco a
nueve residuos de glutamato en el citoplasma o bien transportados a la mitocondria
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como derivados monoglutamato y se convierten en formas de poliglutamato en ese
compartimento. El polipéptido glutamato sirve para retener la vitamina dentro de la
mitocondria y dentro de la célula.
PAPELES BIOLÓGICOS DEL FOLATO
Los poliglutamatos de THF funcionan como coenzimas que donan o aceptan un

carbono en una red integrada de reacciones biosintéticas y catabólicas que participan
en el metabolismo de nucleótidos y aminoácidos. Colectivamente, la red comúnmente
se denomina meta-bolismo de un carbono mediado por folato. El metabolismo de
folato está compartimentado en el citoplasma y núcleo (fig. 26-2 A) y en las
mitocondrias (fig. 26-2 B) (6). Cada uno de estos compartimentos intracelulares se
asocia con las vías metabólicas específicas y los compartimentos son
interdependientes a través del intercambio de productos intermedios comunes, que
incluyen formiato, serina y glicina (v. fig. 26-2 B) (5, 19). El metabolismo de un
carbono mediado por folato también necesita las vitaminas hidrosolubles, riboflavina
(vitamina B2), niacina (vitamina B3), colina, ácido pantoténico (vitamina B5), fosfato
de piridoxal (vitamina B6) y cobalamina (vitamina B12) para su función (6) (v. fig.
26-2).
673
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Figura 26-2. Compartimentación del metabolismo del folato mediado por un carbono en el citoplasma,
mitocondria y núcleo. A. El meta-bolismo de un carbono en el citoplasma es necesario para la síntesis de novo
de purinas y timidilato y para la remetilación de la homocisteína a metionina. El metabolismo de un carbono
en el núcleo sintetiza timidilato de uridilato y serina y ocurre durante la fase S del ciclo celular. B. El
metabolismo de un carbono en la mitocondria es necesario para generar formato del metabolismo de un
carbono en el citoplasma. Los portadores de aminoácidos y folato de la unidad de un carbono se indican en
negrita. AdoHcy, S.adenosilhomocisteína; AdoMet, S-adenosilmetionina; ADP, difosfato de adenosina; ATP,
trifosfato de adenosina; DHF, dihidrofolato; DHFR, reductasa de dihidrofolato; DMGD, deshidrogenasa de
dimetilglicina; dUMP, monofosfato de deoxiuridina; GCS, sistema de escisión de glicina; mFTHFS, sintetasa
de formiltetrahidrofolato mitocondrial; mMTHFC, ciclohidrolasa de meteniltetrahidrofolato mitocondrial;
mMTHFD, deshidrogenasa de metiléntetrahidrofolato mitocondrial; MTHFR, reductasa de
metiléntetrahidrofolato; MTR, sintasa de metionina; M-ARNt-FT, formiltransferasa de metionil-ARNt; NAD,
dinucleótido de nicotinamida adenina; NADP, dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato; NADPH, fosfato
de dinucleótido de nicotinamida adenina reducido; Pi, fosfato inorgánico; SD, deshidrogenasa de sarcosina;
SHMT1, hidroximetiltransferasa de serina citoplasmática; THF, tetrahidrofolato; TYMS, sintasa de timidilato.
Citoplasma
La biosíntesis de novo de nucleótidos de purina y timidilato y la remetilación de la
homocisteína en metionina se producen en el citoplasma. El citoplasma es el único
compartimento de la red que involucra todas las formas sustituidas de un carbono de
674
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THF (6). El formiato actúa como la fuente principal de unidades de un carbono para
reacciones de transferencia citoplasmáticas de un carbono y se deriva del catabolismo
de los aminoácidos en las mitocondrias (5, 20). En una reacción dependiente de
trifosfato de adenosina, el formiato se condensa con THF para formar 10-formilTHF,
catalizado por la actividad sintetasa 10-formilTHF de la enzima multifuncional
deshidrogenasa de metiléntetrahidrofolato 1 (MTHFD1).
Por lo tanto, MTHFD1 es el punto de entrada principal de un carbono en la red
metabólica de un carbono en el citoplasma. La síntesis de novo de nucleótidos de
purina dependiente de folato involucra 10 reacciones y se produce a través de la
formación de un complejo de enzimas múltiples denominado purineosoma, que se
ensambla cuando las fuentes exógenas de purinas no están disponibles (21). La
porción activada de formil de 10-formilTHF se incorpora en las posiciones número 2
y número de 8 del anillo de purina. En la tercera reacción de la biosíntesis de novo de
purinas, la formiltransferasa de fosforribosilglicinamida (GARFT) cataliza la
conversión dependiente de 10-formilTHF del ribótido de glicinamida (GAR) para
formar ribonucleótido de formilglicinamida (FGAR) y THF (v. fig. 26-2). En la
novena reacción, la formiltransferasa de fosforribosilaminoimidazolcarboxamida
(AICARFT) cataliza la conversión dependiente de 10-formilTHF del ribótido de
aminoimidazolcarboxamida (AICAR) en ribonucleótido de
formilaminoimidazolcarboxamida (FAICAR) y THF. Las células transformadas son
dependientes de la biosíntesis de novo de purina, que representa la efectividad de los
antifolatos quimioterapéuticos que se dirigen a la GARFT o AICARFT, incluyendo el
6-R-dideazatetrahidrofolato (DDATHF; lometrexol que se dirige específicamente a la
GARFT) (22-24). El metotrexato (ácido 4-amino-10-metilpteroilglutamico) inhibe
varias enzimas dependientes de folato, incluyendo tanto la GARFT como la
AICARFT, por el agotamiento de 10-formilTHF.
Alternativamente, un carbono del 10-formilTHF puede reducirse enzimáticamente
a 5,10-metilénTHF a través de la ciclohidrolasa y del dinucleótido de nicotinamida
ade-nina fosfato (NADPH) reducido dependientes de la actividad deshidrogenasa de
MTHFD1. La síntesis de novo del timidilato requiere 5,10-metilénTHF como el
cofactor donador de un carbono. El 5,10-metilénTHF y el uridilato se convierten en
timidilato y DHF en una reacción catalizada por la enzima sintasa de timidilato
(TYMS). Para esta reacción, el 5,10-metilénTHF funciona al mismo tiempo como un
donador de un carbono y como una fuente de dos electrones a través de la oxidación
de THF en DHF. THF se regenera a partir de DHF en una reacción catalizada por la
enzima DHFR dependiente de NADPH. Para completar el ciclo de novo de la síntesis
de timidilato, la THF se convierte en 5,10-metilénTHF por las tres actividades
catalizadoras MTHFD1, como se describe anteriormente o, alternativamente, por la
enzima hidroximetiltransferasa de serina dependiente de la vitamina B6 (SHMT1 y
SHMT2α). Las isozimas SHMT catalizan la conversión de serina en glicina para
generar 5,10-metilénTHF a partir de la THF (v. fig. 26-2) (25). Se han desarrollado
varios fármacos quimioterapéuticos que tienen como objetivo TYMS, que incluyen
las fluoropirimidinas 5-fluorouracilo (5-FU) y 5-fluoro-2-desoxiuridina (FdUrd) y los
anti-folatos raltitrexed, pemetrexed y metotrexato. Estos fármacos han demostrado
ser eficaces en el tratamiento de cáncer en encéfalo, cuello, mama, estómago y colon
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ERRNVPHGLFRVRUJ
(26). Estos fármacos disminuyen la función catalítica TYMS y al mismo tiempo
aumentan sus concentraciones celulares (27, 28), evitando la unión de TYMS a su
ARNm o disminuyendo la tasa de degradación de la enzima independiente de
ubiquitina (29, 30).
La remetilación de homocisteína en metionina se produce a través de vías
dependientes e independientes de folato. Para la vía dependiente de folato, la 5,10-
metilénTHF se reduce a 5-metil-THF en una reacción catalizada por la enzima
MTHFR dependiente de NADPH y del dinucleótido de flavina adenina (FAD). 5-
metilénTHF es un cofactor para la remetilación de homocisteína en metionina, que es
catalizada por la sintasa de metio-nina (MTR) en una reacción dependiente de la
vitamina B12 que convierte el 5-metil-THF y la homocisteína en metionina y THF. La
homocisteína puede convertirse en metionina en una reacción independiente de folato
catalizada por la enzima metiltransferasa de betaína homocisteína, una reacción en la
que la betaína actúa como donador de un carbono. Una vez formada, la metionina
puede ser adenosilada para formar S-adenosilmetionina (AdoMet), que es un cofactor
y un donador de un carbono para otras numerosas reacciones de metilación (31). La
S-adenosil homocisteína (AdoHcy) es un producto de las reacciones de
transmetilación dependientes de AdoMet y se escinde para formar adenosina y
homocisteína, que completa la vía de la remetilación de la homocisteína.
Estas tres vías metabólicas en el citoplasma están altamente interconectadas y son
interdependientes. Las enzimas dependientes de folato se unen herméticamente con
los cofactores de poliglutamato de folato con constantes de unión en el rango
micromolar o nanomolar bajo. La concentración celular de las proteínas de unión a
folato supera a la de derivados de folato (que están presentes en 25 μm a 35 μm) y,
por lo tanto, la concentración de folato libre en la célula es insignificante (8, 32, 33).
Por consiguiente, independiente de su origen, las alteraciones metabólicas en el
metabolismo de un carbono rara vez afectan una sola vía, sino más bien influyen en
toda la red. Esto ocurre, principalmente, debido a que las vías dependientes de folato
compiten por un reservorio de limitación de cofactores de folato en el citoplasma (8,
34).
Mitocondria
Las mitocondrias contienen hasta un 40 % del folato celular total y los poliglutamatos
de folato en las mitocondrias son un reservorio distinto que no se intercambia con
poliglutamatos de folato en el citoplasma (35). En este compartimento, se requiere el
metabolismo de un carbono para formular Met-ARNt para formar fMet-ARNt, que se
utiliza para la iniciación de la síntesis proteica mitocondrial. Sin embargo, una
función principal del metabolismo de un carbono en la mitocondria es generar
formiato para su propio metabolismo en el citoplasma. Ambas vías requieren 10-
formilTHF (v. fig. 26-2 B). El formiato puede generarse a partir del catabolismo
dependiente de THF de los aminoácidos glicina, serina, dimetilglicina y sarcosina, si
bien la serina y glicina son las fuentes prima-rias de formiato (36, 37). Estos
aminoácidos donan un carbono al THF, generando así 5,10-metilénTHF, que
posteriormente se oxida para formar 10-formilTHF a través de las actividades
MTHFD2 y MTHFD1L (20). El formiato derivado en la mitocondria viaja al
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citoplasma para su uso en el metabolismo citoplasmático de un carbono (5).
Núcleo
Alrededor del 10 % de los folatos hepáticos totales residen en el compartimento
nuclear (38). El metabolismo nuclear de un carbono funciona para generar timidilato
del uridilato (25) durante la fase S del ciclo celular y durante el daño de ADN
inducido por la radiación ultra-violeta (39). Las enzimas que constituyen toda la vía
de síntesis de timidilato, incluyendo las enzimas SHMT1, SHMT2α, TYMS y DHFR,
se modifican por el pequeño modificador de tipo ubiquitina (SUMO), lo que facilita
la translocación nuclear de toda la vía (25). SHMT es la única fuente de un carbono
para la síntesis de timidilato nuclear; los ratones que carecen de SHMT1 exhiben una
síntesis defectuosa de timidilato y uracilo elevado en el ADN nuclear (40). La
necesidad de redundancia en la compartimentación de la síntesis de timidilato de
novo en el citoplasma y el núcleo, aún se desconoce.
REGULACIÓN DEL POTENCIAL DE LA METILACIÓN CELULAR

Y EL IMPACTO DE LA INSUFICIENCIA DE VITAMINA B12
El potencial de metilación celular está altamente regulado, principalmente a través

del control de la síntesis de AdoMet y su uso. La síntesis de AdoMet se produce sólo
cuando sus concentraciones celulares se agotan y el exceso se consume cuando se
elevan sus niveles. Ambos procesos de regulación se producen a través de un único
mecanismo que involucra interacciones entre los metabolitos de AdoMet, 5-
metilTHF, MTHFR y la metiltransferasa de glicina N (GNMT), una enzima que
cataliza la metilación de glicina dependiente de AdoMet a sarcosina con el propósito
de eliminar el exceso de AdoMet celular (41). Debido a que AdoMet es un inhibidor
alostérico de MTHFR, 5-metilTHF, que es el cofactor para la remetilación de
homocisteína dependiente de folato en metionina, se sintetiza sólo cuando las
concentraciones de AdoMet se agotan. Esta inhibición de la retroalimentación de la
MTHFR por AdoMet, asegura que los cofactores de folato estén disponibles para la
síntesis de nucleótidos, cuando el potencial de metilación es adecuado para soportar
reacciones de metilación celulares.
Las concentraciones de AdoMet también se mantienen a través de la inhibición
alostérica de GNMT por 5-metilTHF (42). El agotamiento de las concentraciones de
5-metilTHF, que es el resultado de la inhibición de MTHFR por AdoMet, activa
GNMT que, a su vez, reduce las concentraciones de AdoMet a través de la
conversión de glicina en sarcosina. El GNMT impide la acumulación celular de
AdoMet. Los ratones que carecen de GNMT exhiben concentraciones de AdoMet
elevadas 36 veces y un aumento de 100 veces en la relación de AdoMet/AdoHcy.
También exhiben un hígado graso (43). En los seres humanos con mutaciones en el
GNMT, se han identificado trastornos metabólicos similares a los observados en los
ratones nulos en Gnmt (43). La expresión GNMT está regulada por la vitamina A
(44) y los glucocorticoides (45), proporcionando así un mecanismo mediante el cual
las señales y nutrimentos no relacionados con el metabolismo de un carbono pueden
influir en las reacciones de metilación y en los procesos celulares potencialmente
677
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epigenéticos (41).
La insuficiencia de vitamina B12 tiene un gran impacto en la red de un carbono
mediada por folato e interrumpe tanto la remetilación de homocisteína como la
biosíntesis de nucleótidos. Esta interrupción es el origen metabólico de la anemia
megaloblástica. La insuficiencia de vitamina B12, ya sea por insuficiencia nutricional
o por una excesiva exposición al óxido nitroso, perjudica la actividad MTR. La falta
de actividad MTR interrumpe la vía de remetilación de la homocisteína y agota las
concentraciones de AdoMet, activando de este modo la MTHFR. La activación de
MTHFR hace que el folato celular se acumule como 5-metilTHF, una afección que
suele denominarse “trampa de metilo” del folato. Debido a que la gene-ración de la
MTHFR catalizada de 5-metilTHF es esencialmente irreversible in vivo, la
acumulación de 5-metilTHF puede deteriorar la biosíntesis de novo de la purina y el
timidilato, como ocurre en la insuficiencia grave de vitamina B12 (46).
MÉTODOS ANALÍTICOS Y BIOMARCADORES DEL

METABOLISMO DEFECTUOSO DE UN CARBONO
Ciertos biomarcadores clínicamente útiles son sensibles a la ingestión de folato

dietético y se pueden usar para evaluar el estado de folato y las perturbaciones en el
meta-bolismo de un carbono mediado por folato. Sin embargo, la mayoría de los
biomarcadores metabólicos funcionales que informan sobre el estado de folato
carecen de especificidad, debido a que también son sensibles al estado nutricional de
otras vitaminas B como así también a las variantes comunes en los genes que
codifican las enzimas dependientes de folato (47, 48). Las alteraciones en la red
metabólica de folato pueden producirse a partir de la insuficiencia de folato dietético
primario y de insuficiencias de otros nutrimentos que funcionan en el metabolismo de
un carbono, que incluyen las vitaminas B6, B12 y riboflavina y, a partir de la ingestión
excesiva de alcohol, o de la variación genética que influye en la actividad o expresión
de las enzimas dependientes de folato (v. fig. 26-2) (19).
Las concentraciones de folato se miden en los eritrocitos o en el suero para valorar
su estado en los individuos, así como el estado epidemiológico y poblacional (13).
Las concentraciones de folato en los eritrocitos son los marcadores preferidos de
folato a largo plazo (47). La razón es que el folato entra en los eritrocitos sólo durante
su desarrollo en la médula ósea y, por lo tanto, estos valores reflejan el estado de
folato medio durante la vida útil adulta de los eritrocitos, que es de 120 días. Se
considera que un valor de 140 ng/ml de folato en eritrocitos es el límite inferior de la
suficiencia de folato. Las concentraciones séricas de folato informan tanto sobre el
estado de largo plazo como sobre la ingestión reciente y, por lo tanto, se deben medir
repetidas veces cuando se valora su estado. Las concentraciones plasmáticas
inferiores a 7 nm indican un saldo negativo de folato. La persistencia de esta
enfermedad suele avanzar hasta la anemia megaloblástica.
Medir los niveles de folato es particularmente desafiante debido a las numerosas
formas químicas de la vitamina y su carga química (8). El ensayo microbiológico ha
sido el método de elección hasta hace muy poco, en parte porque se mide el
crecimiento del lactobacillus casei cuando se expone a todas las formas de
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ERRNVPHGLFRVRUJ
monoglutamatos de folato y puede tolerar altas cantidades de ascorbato que se
requieren para evitar la oxidación de folato durante la preparación y el ensayo de las
muestras. También se han empleado ampliamente los métodos de cromatografía de
radioisótopos y quimioluminiscente y de alto rendimiento (48). Los métodos de
cromatografía de alto rendimiento tienen la ventaja de distinguir entre las formas de
un carbono y poliglutamato de folato (49). Del mismo modo, los métodos más nuevos
de espectrometría de masas son capaces de resolver y cuantificar las formas de un
carbono de folato (50). La distribución de las formas de folato de un carbono en suero
o en eritrocitos puede actuar como un biomarcador más fuerte del estado de folato o
como un indicador funcional del metabolismo defectuoso de un carbono. Todos los
métodos existentes son propensos a los errores de exactitud y precisión, como se
discute en otro lugar (48).
Dos biomarcadores sensibles a la alteración de meta-bolismo del folato son el
contenido de uracilo en el ADN nuclear (51, 52) y las elevaciones de las
concentraciones de homocisteína en plasma y tejido (47). La disminución de las tasas
de síntesis del trifosfato de deoxitimidina (dTTP) producen la incorporación del
trifosfato de desoxiuridina (dUTP) en el ADN, ya que las polimerasas de ADN no
discriminan entre dUTP y dTTP (51, 53). Sin embargo, el contenido de uracilo en el
ADN de los leucocitos sanguíneos no puede ser un sustituto fuerte del contenido de
uracilo en el tejido, por lo que su utilidad para la valoración clínica y poblacional del
estado de folato sigue siendo incierta (54). Como se mencionó anteriormente, la
homo-cisteína plasmática total es sensible al estado de folato y se ha utilizado para
valorarlo en los estudios clínicos y poblacionales debido a que la disminución de las
tasas de remetilación de homocisteína dependientes de folato produce elevaciones de
homocisteína celular y plasmática (31). La homocisteína plasmática total también es
sensible a la vita-mina B6 y al estado de la vitamina B12, así como a la variación
genética en el gen de MTHFR (47, 48, 55). Las concentraciones elevadas de
homocisteína también producen concentraciones elevadas de AdoHcy, puesto que el
equilibrio para la hidrólisis de AdoHcy a adenosina y homocisteína favorece la
síntesis de AdoHcy (56). AdoHcy es un potente inhibidor de metilasas dependientes
de AdoMet, que incluyen ADN y metiltransferasas de proteínas (57) y la
acumulación de AdoHcy causa ADN hipometilado en los leucocitos sanguíneos (18,
58-60). AdoMet, AdoHcy y la relación AdoMet/AdoHcy también se han estudiado
como indicadores funcionales del estado de folato (61). Otros biomarcadores de la
insuficiencia de folato de todo el cuerpo incluyen la hipometilación del ADN,
formiminoglutamato elevado en la orina (un intermedio en el catabolismo de la
histidina dependiente de folato) y la hipersegmentación de neutrófilos (62, 63).
Los biomarcadores que se utilizaron para determinar la RDA de folato dietético por
el Institute of Medicine incluyen concentraciones de folato en eritrocitos y
concentraciones de folato y homocisteína plasmática (47). Ambos son sensibles a la
ingestión inadecuada de folato. Sin embargo, como se dijo anteriormente, las
insuficiencias de nutrimentos secundarios, que incluyen la vitamina B6 y B12, la
genética y el género pueden influir en los biomarcadores metabólicos como la
homocisteína que se utiliza para valorar el estado de folato de todo el cuerpo (64).
Los hombres tienden a presentar concentraciones más altas que las mujeres (47). El
679
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intervalo de referencia para la homocisteína plasmática total varía entre los
laboratorios de investigación. Se ha sugerido que un valor de 10 μm de homocisteína
plasmática total sea un punto de corte para valorar el estado de folato en las
poblaciones. Las concentraciones de folato en eritrocitos por debajo de 140 ng/ml
indican deficiencia de folato pero estas concentraciones también son influenciadas
por la variación genética, incluida el polimorfismo común 677 C → → T en el gen
MTHFR (18). El aumento de la evidencia indica que los requerimientos de folato
dietético pueden variar según el genotipo MTHFR (65).
FOLATO Y EPIGENÉTICA
La epigenética se refiere comúnmente a la herencia de rasgos independientes de la

secuencia primaria del ADN y este término a menudo se utiliza para describir la
transmisión de los patrones de metilación del ADN y otras posibles modificaciones
covalentes de cromatina que pueden ser hereditarias (66). El término suele
relacionarse con diversos fenómenos biológicos, como la inactivación del cromosoma
X y la impronta metabólica y nutricional. La influencia de la nutrición de la madre
durante la gestación y el período de amamantamiento en los rasgos fetales y
neonatales se conoce como impronta metabólica (67). Los modelos en animales de
experimentación apoyan el concepto de que la nutrición materna puede influir en el
desarrollo del feto y del recién nacido mediante la alteración de los patrones de
metilación del ADN y la modificación de los patrones de expresión génica. Estos
cambios genómicos persisten durante toda la vida del animal y dar lugar a fenotipos
de riesgo tales como la obesidad y el síndrome metabólico que incrementan el riesgo
de enfermedad de inicio adulto, que incluyen la enfermedad cardiovascular y ciertos
tipos de cáncer (68). Exposiciones dietéticas asociadas a fenómenos de programación
metabólica incluyen la desnutrición y la sobrealimentación calórica, así como los
niveles de ingestión de los componentes específicos de la dieta incluyendo proteínas,
ácidos grasos, folato, colina, metionina y combinaciones de estas vitaminas del grupo
B y los donadores de metilo (69-74).
El folato dietético y la ingestión de otras vitaminas B y los metabolitos del
metabolismo de un carbono, pueden inducir alteraciones en los patrones de
metilación de ADN que pueden ser hereditarios (75). El único mecanismo mediante
el cual el folato influye en los procesos epigenéticos es a través de la vía remetilación
de homocisteína. El AdoMet celular y los niveles de AdoHcy influyen en la actividad
metiltransferasa dependiente de AdoMet, aunque por mecanismos distintos. El
AdoMet es el sustrato para reacciones de transmetilación catalizadas por
metiltransferasas incluyendo ADN y las histonas metiltransferasas. AdoHcy, el
producto de las reacciones metiltransferasa dependiente de AdoMet, se une
fuertemente e inhibe muchas enzimas dependientes de AdoMet a través de la
inhibición del producto y, por lo tanto, es un inhibidor fisiológicamente relevante de
la metilación de croma-tina. La relación entre AdoMet celular y las concentraciones
de AdoHcy suele denominarse potencial de metilación celular (56). AdoHcy, que se
acumula cuando se acumula homocisteína (v. fig. 26-1), es el determinante más
importante de la capacidad de metilación celular y de la metilación global de ADN en
680
ERRNVPHGLFRVRUJ
comparación con las concentraciones de AdoMet en linfocitos humanos (76). En
ratones carentes de sintasa de cistationina β, que exhiben concentraciones elevadas de
homocisteína y AdoHcy, AdoHcy, pero no AdoMet, predice la hipometilación global
del ADN (77). Del mismo modo, la deficiencia de vitamina B12 provoca
concentraciones elevadas de homocisteína e hipometilación del ADN en los roedores
(78).
Se han informado muchos ejemplos del impacto de las insuficiencias de folato y
otras vitaminas B dietéticas en la metilación del ADN CpG global. Los ratones
alimentados con una dieta carente de folato durante 32 semanas mostraron
elevaciones del 60 % de homocisteína sérica e hipometilación del ADN global en los
esplenocitos (reducción del 9,1 %) y en las células epiteliales del colon (reducción del
7,2 %), sin cambios en la metilación alélica específica en el elemento B1 del ratón o
en los genes genéticamente impresos H19 o Oct4 (52). Estos efectos pueden ser
mediados a través de elevaciones de la homocisteína. En un modelo de cultivo de
células endoteliales, la exposición a la homocisteína (a 50 μm) fue suficiente para
reducir en un 30% la actividad metiltransferasa de ADN 1 (DNMT1) sin afectar las
concentraciones de la proteína DNMT1. La exposición a la homocisteína disminuye
la metilación del ADN CpG dentro del elemento represivo dependiente de ciclina del
promotor de ciclina A, lo que conduce a la transcripción disminuida de ciclina A.
Estos resultados son consistentes con un papel para las elevaciones inducidas por
homocisteína en el cociente AdoHcy en la regulación de la actividad DNMT1 (79).
En estudios en seres humanos, las deficiencias genéticas que elevan la homocisteína
también se asocian con la hipometilación del ADN global. Un polimorfismo común
en el gen MTHFR, C677T, se asocia con una reducción de actividad de la enzima
MTHFR y concentraciones elevadas de homocisteína (80), así como con la reducción
del potencial de metilación y la hipometilación del ADN en los linfocitos (18). Sin
embargo, el estado de folato nutricional y la metilación ADN CpG global no
muestran una relación dosis-respuesta lineal. Los suplementos de ácido fólico en
seres humanos a 1 mg/día ha demostrado no alterar la densidad de metilación del
elemento nuclear intercalado largo 1 (LINE - 1), un indicador de la metilación del
ADN global, en las células de la mucosa normal del colon (81).
Elevaciones más graves en la homocisteína plasmática, en concentraciones
observadas en pacientes con homocisteinuria (concentraciones plasmáticas superiores
a 50 μm), exhibieron hipometilación del ADN CpG y expresión bialélica tanto de los
genes ligados al género como de los impresos. La magnitud del desplazamiento de la
expresión monoalélica a la expresión bialélica depende de las concentraciones de
homocisteína. El ácido fólico suplementario corrigió la hipometilación del ADN y
restauró los patrones impresos de la expresión génica (82).
Sin embargo, en ausencia de perturbaciones genéticas graves, como se ve en
pacientes con homocisteinuria o insuficiencias dietéticas graves, no hay evidencia
que indique que el metabolismo de un carbono influye en el silenciamiento de genes
asociados con la impronta genómica padre de origen de manera específica clásica.
En el tejido transformado, la insuficiencia de folato o deterioro genético en el
metabolismo de un carbono afecta tanto a la metilación de CpG global como alélica
específica diferente de la observada en las células no transformadas. El estado
681
ERRNVPHGLFRVRUJ
nutricional de folato y la metilación LINE-1 no se correlacionan en la mucosa
colónica normal pero algunas pruebas indican que la concentración de folato afecta la
metilación LINE-1 una vez que se desarrolla la neoplasia (83). Del mismo modo, el
polimorfismo común C677T MTHFR se asocia con un aumento del promotor de la
metilación en el cáncer de colon (84). Un estudio realizado por de Vogel y cols. (85)
demostró que las variantes de los genes de MTR (A2756) y reductasa de MTR
(A66G) pueden reducir el homólogo del gen mutL 1 (MLH1) promotor de
hipermetilación en el cáncer colorrectal. En el cáncer de pulmón de células no
pequeñas, las concentraciones de folato en los tumores se correlacionan con la
metilación global, usando la metilación LINE-1 como un sustituto y la metilación
alélica específica en los promotores de CDH13, RUNX3 pero no MYOD1,
RASSF1P16, APC, RARB. Este estudio apoya el concepto de que las
concentraciones de folato influyen tanto en la metilación global como en alguna
alélica específica en las células transformadas (86).
Si bien las alteraciones en el metabolismo de un carbono y el potencial de
metilación celular pueden alterar los patrones de metilación del ADN y afectar la
expresión génica, la capacidad del folato dietético de la madre y otros metabolitos del
metabolismo de un carbono para establecer y luego memorizar los cambios
específicos en la metilación de la cromatina, puede ser posible sólo dentro de las
ventanas específicas del desarrollo (87). El aprovechamiento de la relación entre la
dieta y la epigenética requerirá de más avances en nuestra comprensión de los
objetivos de la metilación y los límites de la plasticidad epigenética en las células
madres embrionarias y adultas, así como de linajes de células más diferenciadas.
FOLATO Y LOS DEFECTOS DEL TUBO NEURAL
Los NTD son anomalías del desarrollo neurológico que se derivan de un fallo del
tubo neural que hace que se cierre durante el desarrollo embrionario temprano (88).
Se encuentran entre los defectos congénitos más comunes en el ser humano, con una
prevalencia en todo el mundo que varía de 0,5 a 60/10 000 nacimientos (89). Los
NTD más comunes y graves incluyen la espina bífida, que se produce porque el tubo
neural posterior no logra cerrarse y genera la exposición de la médula espinal y
paraplejia de por vida y la anencefalia, que es mortal y se define por la ausencia de la
bóveda craneal y del cerebro debido a que el tubo neural anterior, no logra cerrarse.
La inter-vención conocida más eficaz para prevenir los NTD, es la administración de
suplementos de ácido fólico a la madre y éstos pueden prevenir hasta el 70 % de los
casos (90). En Estados Unidos y Canadá, la fortificación con ácido fólico de la harina
enriquecida se inició en 1998 para reducir la incidencia de los NTD y esta
intervención de salud pública ha sido un éxito (91). La variación genética humana
que contribuye al riesgo de una mujer de tener un embarazo afectado por NTD
incluye genes que codifican las enzimas dependientes de folato MTHFR (92-94) y
MTHFD1 (95). Las variantes de MTHFR, tanto de la madre como del feto,
contribuyen al riesgo, mientras que el riesgo de MTHFD1 es exclusivamente
materno.
La vía metabólica defectuosa responsable de los NTD, aún no se ha establecido. La
682
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homocisteína es citotóxica en concentraciones elevadas e induce el estrés oxidativo
pero los modelos de ratón de errores innatos del metabolismo que presentan
hiperhomocisteinemia grave, incluso la eliminación de MTHFR, no desarrollan NTD.
Del mismo modo, la homocisteína elevada en medios de cultivo fetal no induce NTD
en embriones en desarrollo (96). También se ha propuesto que los defectos en las
reacciones de metilación dependiente de AdoMet, que incluyen la metilación
genómica, son la base del origen de los NTD.
La disminución de la metilación de cromatina puede afectar el cierre del tubo
neural al afectar la diferenciación celular (97) o los procesos migratorios celulares
(98, 99), los cuales son esenciales para la formación del tubo neural. En apoyo de esta
idea, los ratones con eliminación selectiva de las enzimas de novo DNMT, Dnmt3b
exhiben una alteración en la capacidad de diferenciación de células ES (100) y los
embriones tienen NTD. Estos resultados confirman la esencialidad de a metilación de
novo y la diferenciación celular en el cierre del tubo neural. La eliminación selectiva
de los genes que median la supresión de la expresión génica mediada por metilación
de ADN, también dan lugar a los NTD (101). Sin embargo, la relevancia de estos
modelos de ratones con NTD en los seres humanos, si la hay, no se conoce, ni se sabe
si estos NTD se pueden prevenir con ácido fólico.
Se ha demostrado que los embriones humanos con NTD presentan una síntesis de
novo de timidilato defectuosa (102), un hallazgo que indica una posible correlación
causal entre el deterioro de la biosíntesis de timidilato y los NTD. La rápida
proliferación del neuroepitelio durante la formación del tubo neural requiere de una
robusta biosíntesis de novo de nucleótidos para mantener las tasas de división celular
y la limitación de acumulación de uracilo en el ADN. Las alteraciones en la
biosíntesis de timidilato durante la replicación y reparación del ADN reducen las
tasas de división celular durante el período crítico de cierre del tubo neural (103). Los
modelos de ratón de inestabilidad genómica también exhiben NTD, si bien la
inestabilidad genómica resultante del aumento de la acumulación de uracilo en el
ADN no se ha investigado (104-106). La interrupción del gen murino Pax3, que
codifica un factor de transcripción de homeobox, causa el 100 % de la espina bífida
penetrante y la biosíntesis de novo de timidilato defectuosa (107, 108). Los
suplementos de ácido fólico en el útero materno o en los medios de cultivo, ya sea
con timidina o ácido fólico, evitaron los NTD en los embriones nulos homocigotos
Pax3, mientras que los suplementos de metionina exacerbaron el fenotipo NTD. En
conjunto, la literatura indica que la biosíntesis de timidilato es un fuerte candidato
para la vía biosintética causal involucrada en la patogenia del NTD sensible al folato.
Sin embargo, los modelos de cultivo fetales humanos murinos y epidemiológicos
también han identificado a la colina como un modificador del riesgo de NTD (109).
La colina interactúa con el metabolismo de un carbono mediado por folato a través
de dos mecanismos distintos. La degradación de colina es una fuente de unidades de
un carbono para el metabolismo de los mismos en el citoplasma. La biosíntesis de
colina a partir de la glicina es dependiente de folato, lo que requiere tres equivalentes
de AdoMet. El embrión también puede estar en riesgo de anomalías del desarrollo
resultantes de la insuficiencia de vitamina B12. La evidencia en aumento de los
estudios transversales indica que los embarazos afectados por NTD que no fueron
683
ERRNVPHGLFRVRUJ
prevenidos por los suplementos de ácido fólico materno o por la fortificación de
harina de trigo, pueden ser consecuencia de la insuficiencia de vita-mina B12, a pesar
de que no se han realizado ensayos aleatorios controlados (110). Se requiere más
investigación para demostrar de forma concluyente cuáles de las perturbaciones en el
metabolismo de un carbono son causales y cuáles son testigos en la etiología del
desarrollo de las anomalías sensibles al folato.
Se debe considerar el posible papel de otros nutrimentos en el origen de los NTD.
FOLATO EN EL CÁNCER Y LA ENFERMEDAD CRÓNICA
Se ha demostrado que las alteraciones en el metabolismo de un carbono, como se

indica principalmente por la elevación de la homocisteína plasmática o las bajas
concentraciones de folato circulantes, se relacionan con la enfermedad cardiovascular
(111, 112), el cáncer (113) y el deterioro cognitivo (114). Se cree que las
interacciones entre genes y dieta son fundamentales para el origen de casi todas las
enfermedades crónicas asociada al folato. La variación genética en la red metabólica
de un carbono ha demostrado que se vincula con el riesgo de cáncer; el polimorfismo
MTHFR 677C → T está asociado con un mayor riesgo de NTD pero con una
disminución del riesgo de cáncer de colon (115). Si bien los mecanismos aún no se
han establecido, los mecanismos propuestos que son subyacentes a estos trastornos,
incluyen la modificación de las proteínas celulares por la homocisteína que conduce a
la pérdida de la función (116, 117), las alteraciones en la metilación del genoma y
perfiles de expresión génica, la acumulación de uracilo en el ADN y la subsiguiente
inestabilidad del genoma (118). Los papeles propuestos del estado bajo de folato en la
carcinogenia, han sido objeto de varias críticas excelentes (113, 119). El estado bajo
de folato aumenta el contenido de uracilo en el ADN (52), que puede conducir a una
doble línea de ruptura y patrones de metilación del ADN alterados, los cuales
contribuyen a la carcinogenia. También se ha propuesto que el folato es una espada
de doble filo en relación al riesgo de cáncer. Mientras que la insuficiencia de folato
podría aumentar el riesgo de iniciación del cáncer, también se ha propuesto que
acelera el crecimiento del cáncer establecido.
Los ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, no han validado
definitivamente los estudios observacionales que indican un papel preventivo del
folato en la enfermedad cardiovascular y el cáncer. Los ensayos de prevención
secundaria no han podido demostrar que la disminución de homocisteína tenga un
efecto en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (120). Del mismo modo, los
ensayos clínicos aleatorios no apoyan un papel para los suplementos de ácido fólico
en la prevención de cáncer de colon (121, 122). Este último hallazgo indica que el
riesgo de cáncer puede estar asociado sólo con la insuficiencia evidente de folato.
Dado el papel del folato en la biosíntesis de nucleótidos, los investigadores han
sugerido que un estado alto puede acelerar la transformación celular y el crecimiento
tumoral en el cáncer de colon pero, hasta la fecha, la evidencia definitiva de los
ensayos aleatorios controlados no ha apoyado plenamente esta hipótesis (122, 123).
El metabolismo de un carbono mediado por folato sigue siendo un objetivo
atractivo para la intervención nutricional a fin de prevenir o controlar la enfermedad
684
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crónica pero se requiere una comprensión más completa de las vías causales, de su
regulación y del mecanismo de la patogenia. Los estudios de asociación amplia del
genoma están indicando un papel para el metabolismo mitocondrial de un carbono en
la enfermedad vascular (124) pero prácticamente nada se sabe acerca de la regulación
del metabolismo de un carbono en este compartimento, incluso si la producción de
formiato es limitante en la red de un carbono. Una comprensión más completa del
meta-bolismo del folato y su regulación debe proporcionar una mejor apreciación
mecanicista de su función en la enfermedad humana y debe conducir al diseño de
tratamientos y estrategias preventivas más eficaces.
685
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27 COBALAMINA (VITAMINA B12)1,2
RALPH CARMEL
BIOQUÍMICA
Cobalamina sérica
Ácido metilmalónico
Homocisteína
Holotranscobalamina II
NUTRICIÓN Y BIODISPONIBILIDAD
ABSORCIÓN
TRANSPORTE, METABOLISMO Y EXCRECIÓN
Transcobalamina II (también llamada transcobalamina)
Metabolismo celular
Transcobalamina I (también llamada haptocorrina o agente de unión R)
Adultos
Niños
ESTADO DE INSUFICIENCIA
Características hematológicas
Características neurológicas
Otras manifestaciones clínicas
Explicaciones metabólicas para las manifestaciones clínicas
Insuficiencia subclínica de cobalamina y Salud Pública
Causas dietéticas
Anemia perniciosa y otras causas de malabsorción de toda la cobalamina
Malabsorción limitada de cobalamina unida a alimentos
Fármacos
Trastornos metabólicos
Trastornos relacionados con la cobalamina que no causan insuficiencia
Estudios de diagnóstico para las causas de insuficiencia de cobalamina
TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA
Vegetarianos y otros pacientes con absorción normal
Pacientes que no pueden absorber cobalamina
Pacientes con malabsorción limitada de cobalamina ligada a alimentos
Pacientes con insuficiencia subclínica de cobalamina
Pacientes con trastornos metabólicos
Monitorización y respuesta al tratamiento con cobalamina
Fortificación de alimentos
Características de los preparados de cobalamina
INTERACCIONES
Folato
Hierro
1Abreviaturas: CoA, coenzima A; FBCM, malabsorción de cobalamina unida a alimentos; holo-TC II,
holotranscobalamina II; FI, factor intrínseco; MCV, volumen corpuscular medio; MMA, ácido
metilmalónico; PA, anemia perniciosa; SCCD, insuficiencia subclínica de cobalamina; TC, transcobalamina;
686
ERRNVPHGLFRVRUJ
THF, ácido tetrahidrofólico.
2Unidades del sistema internacional: 1 ng cobalamina = 0,738 pmol.
La historia de la cobalamina tiene una intrincada vinculación con la enfermedad que

proporciona el marco más común para su insuficiencia clínica, aún cuando esta
insuficiencia puede provenir de otras muchas causas. Se remite al lector a las
excelentes revisiones de la interesante historia clínica y científica (1,2). En 1849,
Addison informó varios pacientes con una “extraordinaria forma de anemia” que
estaba acompañada por languidez y agitación, entre otros signos y síntomas.
Si bien Addison erróneamente atribuyó la anemia a una enfermedad suprarrenal, su
informe se consideró el prime-ro sobre la enfermedad, cuyo curso a menudo fatal,
más tarde condujo a Biermer a denominarla “anemia perniciosa” (PA). Este nombre
es menos adecuado en la actualidad ya que la enfermedad, de fácil tratamiento, dejó
de ser perniciosa y debido a que la enfermedad se define por su defecto gástrico
subyacente y no por su manifestación anémica, que muchas veces es mínima y, en
algunos casos, está ausente. En efecto, la anemia megaloblástica, aunque
característica, no es específica de la anemia perniciosa o incluso de la insuficiencia de
cobalamina.
Los experimentos clásicos realizados por Minot y Murphy (3) transformaron el
curso mortal de la anemia perniciosa alimentando a los pacientes afectados con
grandes cantidades de hígado y documentando su mejoría hematológica. Por este
trabajo, compartieron el premio Nobel. La segunda contribución importante fue el
descubrimiento de Castle de que los pacientes con anemia perniciosa respondían
eficazmente a un “factor extrínseco” en el hígado o carne ingeridos cuando se
combinaba con un “factor intrínseco” (FI) en el jugo gástrico (4).
Esta demostración selló la conexión sospechada durante mucho tiempo de la
anemia perniciosa con la aquilia gástrica. El tercer logro crítico fue la identificación
de la cobalamina como factor extrínseco. La síntesis de cobalamina (5, 6) estaba
acompañada por la elucidación de su estructura por Hodgkin (7), quien también
recibió el premio Nobel por su trabajo cristalográfico.
Como la fermentación biosintética produce cianocobalamina de rápida
disponibilidad, la anemia perniciosa se vuelve fácilmente tratable. La vitamina
también se convirtió en una de las más frecuentes inyecciones aplicadas en Estados
Unidos y adquirió la dudosa condición de un mal utilizado placebo y “energizante”.
Habiendo perdido sus implicaciones sombrías, la insuficiencia de cobalamina
comenzó a ser vista con complacencia por algunos profesionales de la salud, lo que
puede ser una desventaja para sus pacientes.
Las últimas décadas han ampliado los avances metodológicos en ensayos
metabólicos sensibles y precisos que permiten la identificación de la insuficiencia de
la cobalamina, aún en las etapas más tempranas de su desarrollo. Como resultado, la
insuficiencia subclínica asintomática de cobalamina (SCCD) (8, 9) actualmente se
considera mucho más prevalente que el estado poco frecuente de insuficiencia clínica
687
ERRNVPHGLFRVRUJ
(10). Esta expansión subclínica ha tenido ramificaciones epidemiológicas
importantes. También ha progresado la comprensión molecular del transporte y
metabolismo de la cobalamina y la de sus variados trastornos, con la exploración de
influencias genéticas e interacciones con el medioambiente y con trastornos
adquiridos.
BIOQUÍMICA
La cobalamina contiene un tetrapirrol planar (corrina), en cuyo centro se sitúa un

átomo de cobalto y posee fracciones crucialmente unidas (fig. 27-1). El cobalto
fluctúa entre los estados monovalente, divalente y trivalente, con la alamina cob (I)
monovalente reducida como la forma activa. Ligado al cobalto en la posición α, por
debajo del plano de corrina, está el nucleótido de 5,6–dimetilbencimidazol. También
ligado al átomo de cobalto pero extendiéndose sobre el plano (posición β), se
encuentra una de las diversas fracciones protésicas intercambiables que prestan su
nombre a la cobalamina. Las más importantes cobalaminas son la metilcobalamina,
en la cual el metilo es la fracción protésica y la deoxiadenosilcobalamina, en la cual
la 5’-deoxiadenosina es la fracción ligada a β. La metilcobalamina predomina en el
citoplasma y funciona como un cofactor con el ácido 5-metiltetrahidrofólico
(metilTHF) en la metilación de la homocisteína en metio-nina (fig. 27-2). La
deoxiadenosilcobalamina predomina en la mitocondria, donde sirve como un cofactor
en el reordenamiento intramolecular de la coenzima A (CoA)-1-metilmalonil a
succinil–CoA en el metabolismo del propionato (fig. 27-3). Estas son las únicas dos
funciones conocidas de la cobalamina en el ser humano.
688
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Figura 27-1. Estructura de la cobalamina. Unido al átomo de cobalto central de la corrina tetrapirrólica y a
uno de los anillos de pirrol, se encuentra el ligando α, el nucleótido 5,6-dimetilbenzimidazol, que se extiende
por debajo del plano de corrina. El ligando β (marcado como X en la figura) por encima del plano puede ser
cualquiera de varias fracciones, tales como metilo, 5’-deoxiadenosil, hidroxilo o cianida. (Reimpreso con
autorización de Carmel R. Megaloblastic anemias: disorders of impaired DNA synthesis. En: Greer JP,
Forester J, Lukens JL y cols., eds. Wintrobe's Clinical Hematology. 11th ed. Philadelphia: Lippincott
Williams & Wilkins, 2004.)
Otras cobalaminas incluyen la hidroxocobalamina, que es muy estable y de amplia
producción; la acuocobalamina y la sulfitocobalamina. La cianocobalamina es un
producto farmacéutico biosintético estable que requiere la conversión a otras
cobalaminas para volverse metabólicamente activo; el término vitamina B12 se refiere
específicamente a la cianocobalamina (5) pero a menudo sirve como un término para
nombrar a las cobalaminas como un todo. Los corrinoides alterados con supresiones
estructurales no son funcionales en el ser humano pero pueden encontrar su camino
en los tejidos (11) a pesar de que los transportadores de cobalamina, excepto la
transcobalamina (TC) I, se unen muy poco en comparación con las cobalaminas
funcionales (12- 14).
689
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Figura 27-2. Diagrama esquemático de la intersección de cobalamina (flecha negra) con el metabolismo del
folato (flechas azules) y el ciclo de metionina (flechas blancas). También se muestra la función directa del
folato en la síntesis del timidilato (reacción 3). Reacción 1: reducción del ácido 5,10-metilentetrahidrofólico
(THF) a 5-metilTHF por la reductasa de metilénTHF, que requiere riboflavina. Reacción 2: remetilación de
homocisteína a metionina por la sintasa de metionina, con metilTHF y metilcobalamina como cofactores; el
THF producido se reutiliza en el ciclo metabólico del folato. Reacción 3: conversión de deoxiuridilato
(dUMP) en deoxitimidilato (dTMP) por la sintasa de timidina, en la que el 5,10-metilTHF se convierte en
ácido dihidrofolato (DHF). (V. cap. sobre ácido fólico para detalles más completos del metabolismo del
folato) adoHCY, S-adenosilhomocisteína; adoMET, S-adenosilmetionina.
Figura 27-3. La única función de 5’-deoxiadenosilcobalamina en el ser humano. La conversión mitocondrial

de la propionil-coenzima A (CoA), que se deriva de diversas fuentes a la succinil-CoA, que entra al ciclo del
ácido tricarboxílico, pasa a través de tres reacciones reversibles. Reacción 1: carboxilación de la carboxilasa
de propionil-CoA, que requiere trifosfato de adenosina (ATP), biotina y magnesio. Reacción 2: racemización
de D-metilmalonil-CoA por la racemasa de metilmalonil-CoA. Reacción 3: reacomodamiento intramolecular
de L-metilmalonil-CoA a succinil-CoA por la mutasa L-metilmalonil-CoA, que requiere 5’-
deoxiadenosilcobalamina. Además, una reacción colateral irreversible que convierte d-metilmalonil-CoA en
ácido metilmalónico, mediada por la hidrolasa d-metilmalonil-CoA, produce ácido metilmalónico (reacción
4). El destino metabólico del ácido metilmalónico es totalmente desconocido pero una fracción se excreta a
través del riñón.
Mucha terminología confusa se ha aplicado a las proteínas de unión a la
cobalamina. Este capitulo utiliza TC I y TC II para los dos transportadores
690
ERRNVPHGLFRVRUJ
plasmáticos, términos de mayor uso y en conformidad con la nomenclatura genética
de TCN1 y TCN2, respectivamente. Otros introdujeron los nombres de haptocorrina y
transcobalamina, respectivamente. Otro nombre común, más antiguo para la TC I en
la literatura fue agente de unión R.
Los métodos analíticos para diagnosticar la insuficiencia de cobalamina se encuentran

en dos categorías: mediciones de cantidad de cobalamina, como los ensayos de
cobalamina y de holotranscobalamina (holo- TC) II; y mediciones del estado
metabólico funcional, como los biomarcadores metabólicos, ácido metilmalónico
(MMA) y homo-cisteína o indicadores del complejo celular metabólico, como la
prueba de supresión de la deoxiuridina. Cuando los signos clínicos de la insuficiencia
son evidentes, en general, una prueba es suficiente como confirmación (15) pero en
los estudios epidemiológicos y de investigación, la ausencia frecuente de
identificadores clínicos suele necesitar la aplicación de más de un biomarcador de
diagnóstico (16). Infortunadamente, no existe una prueba estándar de diagnóstico.
Cobalamina sérica
La cobalamina existe como metilcobalamina y en otras formas en el suero (17). La
cobalamina sérica es estable en los depósitos a largo plazo (aunque las formas
especificas pueden convertirse si se exponen a la luz) y se puede estudiar mediante
varias técnicas. Los primeros métodos empleaban microorganismos, como Euglena
gracilis y Lactobacillus leichmannii, cuyo crecimiento es proporcional al contenido
de cobalamina desconocido de la muestra (17). Los ensayos, en la actualidad
automatizados, continúan siendo considerados el método estándar por algunos
laboratorios de referencia. Los métodos radioisotópicos se basan en la unión
competitiva de la cobalamina de la muestra mediante el factor intrínseco purificado,
como la proteína de unión de cobalamina agregada; el factor intrínseco no se debe
contaminar con TC I, la cual también une corrinoides no funcionales y causa falsos
resultados de cobalamina alta en muestras con concentraciones elevadas de dichos
corrinoides.
En la actualidad, en el uso diagnóstico predominan las técnicas inmunoenzimáticas
quimioluminiscentes, que emplean el anticuerpo anti-FI para capturar la cobalamina
que forma complejo con FI. Estos ensayos automatizados, no han sido tan bien
definidos y monitorizados como los métodos anteriores. También parecen ser
susceptibles de producir resultados falsamente positivos en algunos sueros con
insuficiencia de cobalamina (18, 19), probable-mente al fallar en la inactivación de
los anticuerpos anti-FI endógenos de las muestras de anemia perniciosa (19). Este
error selectivo, al parecer no afecta el suero normal, lo cual complica la detección del
error; esto puede explicar los informes desconcertantes que muestran concentraciones
normales a pesar de la existencia de una insuficiencia grave de cobalamina (16, 20).
691
ERRNVPHGLFRVRUJ
El punto de corte entre los valores de cobalamina sérica normal y subnormal varía
de un método a otro y de laboratorio en laboratorio (16). La mayoría de los
laboratorios utilizan límites establecidos tradicionalmente (puntos de corte) de 200
ng/l a 250 ng/l (148 pmol/l a 185 pmol/l) para definir la normalidad. Se ha
cuestionado la sensibilidad de bajas concentraciones de cobalamina para determinar
su insuficiencia, pero mucho depende de qué tipo de insuficiencia se esté
considerando (15, 16). La sensibilidad excede el 95% en pacientes que presentan
manifestaciones clínicas obvias de la insuficiencia, tales como anemia megaloblástica
o anomalías neurológicas (16, 21-23). Cuanto más baja es la concentración de
cobalamina, mayor es la probabilidad de una insuficiencia clínicamente grave (17, 24,
25) pero existen excepciones (26, 27). Como sucede con todos los biomarcadores, la
sensibilidad de diagnóstico disminuye en condiciones subclínicas y oscila entre 38 %
y 39 % en SCCD (16). Las concentraciones de cobalamina bajas a normales con
anomalías metabólicas asociadas no son usuales en los estudios de población (18-30)
aunque, en ciertas ocasiones, las anomalías metabólicas pueden ser falsas (16).
La insensibilidad de la cobalamina en estos estudios condujo a algunos
692
ERRNVPHGLFRVRUJ
investigadores a elevar el punto de corte para la insuficiencia del tradicional 200 ng/l
o 250 ng/l a 350 ng/l (258 pmol/l) o más alto, para asegurarse de no perder ningún
caso de insuficiencia (28).
Este cambio, adoptado por muchos laboratorios, aumentó en forma instantánea la
frecuencia del diagnóstico de insuficiencia. El sobrediagnóstico que crea es
sustancial. Por ejemplo, en cuatro estudios realizados la frecuencia de valores de
cobalamina “anómala”, que oscilaba entre el 5,3 % y el 24,8 %, pasó del 40,5 % al
71,7 % en poblaciones de ancianos no excepcionales (15). Más importante aún, la
revisión del análisis mostró que sólo una tercera parte de las personas así
recategorizadas tenían anomalías de ácido metilmalónico o de homocisteína,
logrando, por lo tanto, que dos terceras partes de los nuevos diagnósticos fueran
metabólicamente sospechosos; además, sólo un pequeño porcentaje de la tercera parte
restante tenía insuficiencia clínica (10, 16). Por otra parte, siguen sin aprovecharse las
ventajas del sobrediagnóstico debido a que los riesgos para la salud de la cobalamina
subclínica asintomática y los beneficios de la inter-vención en algunos casos aún se
desconocen.
Como se ha mencionado, la especificidad de las bajas concentraciones de
cobalamina puede estar más limitada que su sensibilidad. La tabla 27-1 enumera las
enfermedades vinculadas a la baja cobalamina sérica. Las causas más notables de las
bajas concentraciones falsas incluyen embarazo e insuficiencia de ácido fólico (17,
31), si bien la verdadera insuficiencia puede acompañar algunos casos ocasionales.
También se están haciendo evidentes las influencias genéticas sustanciales en las
concentraciones de cobalamina. Las mutaciones de TCN1 a menu-do causan
insuficiencia de TC I (32, 33) y esta insuficiencia puede explicar el 15 % de las bajas
concentraciones de cobalamina (27) y, por lo tanto, pueden convertirla en una causa
de baja cobalamina sérica más frecuente que la anemia perniciosa.
Las influencias genéticas también pueden incrementar las concentraciones de
cobalamina, tales como las inexplicables concentraciones moderadamente altas en
homo-cigotos por un polimorfismo común del gen a-1,2 de la fucosiltransferasa (34,
35). Las concentraciones de cobalamina son más altas en las personas africanas que
en las asiáticas o caucásicas (36), quizás por razones genéticas. Falsamente, las altas
concentraciones de cobalamina en entornos médicos suelen ser el resultado de
insuficiencia renal o son idiopáticas (37). Los anticuerpos para TC pueden ser
inducidos por tratamiento (38) o espontáneos (39, 40) y pueden explicar el 8 % de las
concentraciones de cobalamina elevadas (41). Elevaciones menos frecuentes pero a
menudo drásticas, acompañan las concentraciones plasmáticas extremadamente altas
de TC I en la leucemia mielógena crónica y algunos tipos de cáncer (42).
A pesar de sus limitaciones, los ensayos con cobalamina siguen siendo la primera
prueba de elección, por ahora, en pacientes sospechados de insuficiencia de
cobalamina (16, 43). Cualquiera sean las circunstancias, incluso errores de
laboratorio, los resultados incongruentes que entren en conflicto con el cuadro clínico
del paciente siempre se deben profundizar (15). Las pruebas adicionales de valor,
cuando el diagnóstico es incierto, se discutirán más adelante. El aumento de
cobalamina después del tratamiento care-ce de especificidad y, por lo tanto, de valor
de diagnóstico.
693
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Ácido metilmalónico
El ácido metilmalónico se acumula en el suero y una parte se excreta en la orina,
cuando se reduce la actividad mutasa metilmalonil-CoA dependiente de
deoxiadenosilcobalamina (v. fig. 27-3). El ácido metilmalónico puede medirse en
forma confiable mediante la cromatografía de gases y espectometría de masas. La
mayoría de los laboratorios definen los valores séricos más altos que 280 nmol/l
como anómalos, si bien los puntos de corte han variado entre 210 nmol/l y 480 nmol/l
(16, 21, 44, 45). El ácido metilmalónico es elevado en el 98 % de los pacientes con
anemia perniciosa que tienen insuficiencia de cobalamina clínicamente expresada,
con frecuencia con niveles que exceden los 1 000 nmol/l (21-23, 46). La elevación
del ácido metilmalónico se revierte con rapidez después del tratamiento con
cobalamina (22, 23).
La elevación de ácido metilmalónico suele ser más leve en la cobalamina
subclínica asintomática debido a que los depósitos de cobalamina no sufren un
agotamiento grave y la sensibilidad del ácido metilmalónico alto, si bien no se ha
establecido debido a que se carece de un patrón de comparación fidedigno, es
probable que sea menor que en la insuficiencia clínica (16, 29, 30, 47). La
especificidad es claramente superior a la de la homocisteína puesto que el estado del
folato no afecta al ácido metilmalónico (22, 23, 46). Sin embargo, las principales
influencias conocidas sobre el ácido metilmalónico incluyen, en orden de frecuencia,
la filtración glomerular (aún una reducción mínima eleva el MMA sérico), el estado
de la cobalamina, la edad y quizás el género (45, 48) y ellas explican tan sólo el 16 %
de la variación del ácido metilmalónico (45). Los bebés asintomáticos tienen una
elevación moderada del ácido metilmalónico, que se remite espontáneamente después
del primer año de vida (49). La causa es desconocida pero la vinculación con los
cambios leves de homocisteína y cobalamina (ninguno de los cuales suele llegar a ser
anómalo) y su mejoría después del tratamiento con cobalamina, elevan la posibilidad
de su insuficiencia relativa (50).
Muchos expertos consideran el ácido metilmalónico como la mejor prueba
metabólica disponible para confirmar la insuficiencia de cobalamina y los valores
normales del ácido metilmalónico proporcionan fuerte evidencia contra la
insuficiencia. Sin embargo, el ácido metilmalónico no puede ser el estándar de oro
del diagnóstico puesto que su especificidad no está definida (16).
En particular, es poco claro el significado de las elevaciones leves de ácido
metilmalónico sin otras anomalías (16, 51, 52). Se obtiene una mejoría en muchas
elevaciones de ácido metilmalónico aisladas después de la cobalamina, lo cual
sugiere que esas elevaciones representan SCCD leves (23, 30, 51).
Sin embargo, las concentraciones normales de ácido metilmalónico también suelen
declinar después del tratamiento con cobalamina, dato que indica una regresión a la
media o a la supersaturación de la mutasa metilmalonil –CoA por la cobalamina
como explicaciones alternativas. En un estudio longitudinal notable de 432 pacientes
que no recibieron tratamiento durante 1 a 3,9 años, se observó que el 44 % de las
elevaciones leves aisladas de ácido metilmalónico mejoraron espontáneamente y que
sólo el 16 % avanzó (53). En ocasiones, los antibióticos reducen la elevación del
ácido metilmalónico que no responde a la cobalamina (23, 54), un hallazgo que
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indica que el incremento del metabolismo del propionato por algunas bacterias
intestinales puede elevar directamente el ácido metilmalónico sin insuficiencia de
cobalamina.
Homocisteína
La elevación de la homocisteína total debido a la actividad deteriorada de la sintasa
de metionina es casi tan sensible como la elevación del ácido metilmalónico por la
insuficiencia de cobalamina. La sensibilidad es del 95 % cuando la insuficiencia de
cobalamina es clínicamente evidente y la elevación de la homocisteína es, a menudo,
sorprendente (23, 46). Sin embargo, la hiperhomocisteinemia tiene muchas causas
(55, 56), incluso influencias preanalíticas, tales como el retraso en el procesamiento
de muestras de sangre o la utilización de suero en lugar de plasma, que producen la
liberación por artefacto de la homocisteína de los eritrocitos. El estado de los riñones
y del folato afectan a la homocisteína más que el estado de la cobalamina (28, 55,
56), como se observó mejor en los países que no han fortificado la dieta con ácido
fólico (48). El impacto relativo del estado de la cobalamina sobre la homocisteína
aumenta en los ancianos, quienes tienen altas tasas de insuficiencia de cobalamina.
Otras influencias importantes sobre la homocisteína incluyen género, polimorfismos
genéticos (en especial, reductasa de metileno THF), fármacos, abuso de alcohol,
factores de estilo de vida y trastornos de transulfuración de homocisteína (55, 56).
Los puntos de corte para los resultados de la homocisteína han variado ampliamente y
esto afecta la definición del caso. Las concentraciones plasmáticas menores que 10
mmol/l se consideran óptimos pero muchos laboratorios utilizan puntos de corte de
12 mmol/l a 14 mmol/l en hombres adultos y de 10 mmol/l a 12 mmol/l en mujeres
premenopáusicas.
La homocisteína es más fidedigna que la cobalamina y tanto como el MMA en la
monitorización de la respuesta terapéutica en la insuficiencia de cobalamina; tanto la
elevación de homocisteína como la del ácido metilmalónico responden a la
cobalamina pero no al ácido fólico (22, 23).
Holotranscobalamina II
Lindemans y cols (57) en un principio sugirieron que sólo la medición de la
cobalamina sérica ligada al TC II, el transportador que genera la absorción celular de
la cobalamina, puede mejorar la especificidad y sensibilidad de las pruebas. La Holo-
TC II, la TC II con cobalamina adosada, se origina en la célula ileal pero también
puede tener orígenes renales. Dado que la holo-TC II es captada por las células con
rapidez, menos del 20 % al 30 % de la cobalamina plasmática se encuentra en la
holo-TC II todo el tiempo; el resto se transporta por TC I, que no produce la
absorción celular específica (42).
En la actualidad, los ensayos de holo-TC II son precisos y existe disponibilidad
comercial de un método completamente automatizado (58). Como sucede con otros
biomarcadores relacionados con la cobalamina, los puntos de corte de la TC II varían
ampliamente entre 19 pmol/l y 50 pmol/l (16).
La afirmación de que la holo-TC II no disminuye falsamente como la cobalamina
durante el embarazo y que, por lo tanto, permite una mejor caracterización del estado
de la cobalamina en las mujeres embarazadas (59), puede ser prematura: una holo-TC
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II inadvertida en realidad aumenta después del parto (las concentraciones prenatales
no se han determinado), un hallazgo que indica la probabilidad de que la holo-TC II
haya disminuido de hecho durante el embarazo (16). La mayoría de los estudios de
holo-TC II han involucrado grandes grupos amorfos definidos casi únicamente por
sus concentraciones de ácido metilmalónico, cuya especificidad es de por sí incierta.
El estado clínico o de absorción se ha evaluado muy poco y los desacuerdos entre los
resultados de la holo-C II y la cobalamina casi no se han explorado (16). Uno de los
pocos estudios clínicos de pacientes con insuficiencia leve clínicamente expresada no
demostró que la holo-TC II sea superior a la cobalamina en la predicción de la
respuesta al tratamiento (60).
El debate acerca de la holo-TC II persiste puesto que se sabe muy poco sobre otras
influencias que pueda recibir. La insuficiencia renal puede producir una llamativa
elevación de la holo-TC II (37) pero los informes preliminares de la influencia de
muchas cobalaminas no relacionadas sobre la holo-TC II, tales como el abuso de
alcohol, la insuficiencia de folato, la mielodisplasia y la enfermedad de Gaucher, aún
deben ser clarificados (16, 61). Por otra parte, las concentraciones de holo-TC II
menores que los valores de control en pacientes con anemia perniciosa que tienen
cobalamina completa (62), indican que la absorción de la vitamina afecta la holo-TC
II con independencia del estado metabólico. Estas influencias duales podrían
introducir una inespecificidad diagnóstica; por ejemplo, parece posible que aún el
cambio dietético transitorio o la malabsorción (p. ej., inducida por fármacos) que dura
sólo varios días o semanas y no está acompañado por o no parece probable que
evolucione a insuficiencia de cobalamina, podría causar bajas concentraciones de
holo-TC II. Éstas y otras influencias pueden explicar las elevaciones aisladas que han
sido atribuidas a una sensibilidad inusual de la holo-TC II para la SCCD.
NUTRICIÓN Y BIODISPONIBILIDAD
Ciertas bacterias y arqueas sintetizan cobalamina (63); algunas también sintetizan

corrinoides que no son funcionales en el ser humano. Los animales que ingieren los
microorganismos incorporan la cobalamina (17, 64, 65). Los animales y sus
productos contienen diversas cantidades de cobalamina: desde 139 μg/100 g en el
músculo oscuro del atún listado (skipjack) a 83 μg en el hígado de res cocido, 10 μg
en los mariscos y de 3 μg a 8,9 μg en el salmón y otros pescados, de 0,9 μg a 1,4 μg
en huevos y 0,3 μg en la leche (65).
Los vegetales son fuentes insignificantes de cobalamina, aunque las algas púrpuras
y verdes secas contienen cobalamina que puede ser biodisponible (65). Se necesitan
mejores métodos para cuantificar el contenido de los alimentos y diferenciar las
cobalaminas que son utilizables en los seres humanos de los corrinoides que no lo son
(65). Tan importante como el contenido son las características tales como la
biodisponibilidad, que puede variar 10 veces entre los diferentes alimentos y la
estabilidad después de la cocción o el procesamiento. La leche y los cereales
fortificados con cobalamina son fuentes particularmente eficientes en la dieta de
Estados Unidos y el pescado en la dieta noruega y todos superan a la carne en la
biodisponibilidad de cobalamina (65-67).
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La singularidad de la absorción de la cobalamina activa reside en un sistema
mediado por el factor intrínseco de capacidad limitada que maximiza la
biodisponibilidad de cobalamina ingerida, tanto libre como unida a alimentos,
mientras que simultáneamente previene la absorción exce-siva, quizás especialmente
para excluir los análogos corrinoides no funcionales y hasta perjudiciales. Existen
grandes disparidades en la eficiencia entre la absorción activa y pasiva, las cuales
comienzan con la liberación de cobalamina desde los alimentos. Más del 50 % de la
cobalamina en una comida típica será absorbida activamente si el sistema FI, el cual
incluye el factor intrínseco y su sistema de captación, está intacto. Sin embargo, el FI
no puede acomodar mucho más que 2 μg de cobalamina por vez (tabla 27-2).
Dosis más grandes, tales como las que se encuentran en muchos suplementos,
exceden la capacidad del sistema FI. El exceso de cobalamina, entonces, se vuelve
dependiente de la absorción no especifica, pasiva, la cual es mucho menos eficiente
(del 1 % al 2 % de la dosis se absorbe) a pesar de que no es saturable y se relaciona
linealmente con la cantidad de cobalamina presente. Suele suponerse que las
características de absorción de la cobalamina libre en suplementos permanecen sin
cambios cuando se ingiere junto con el alimento pero la suposición parece
injustificada en personas con anemia perniciosa (68) o con malabsorción de
cobalamina unida a alimentos (FBCM) (69).
ABSORCIÓN
La absorción de cobalamina mediada por el factor intrínseco predomina en el íleon,

donde los receptores FI son más abundantes (17, 31). Este proceso eficiente, diseñado
para asegurar y concentrar cobalamina al máximo, se ilustra en la figura 27-4.
La cobalamina unida a alimentos es liberada por la pepsina gástrica, cuya actividad
se vuelve óptima en el pH ácido del estómago normal y degrada las proteínas de los
alimentos que se unen a la cobalamina (70) (v. fig. 27-4, panel 1). Las células
parietales que proveen el ácido también sintetizan y secretan el factor intrínseco, una
glucoproteína 48-kDa que se une a la cobalamina de forma específica. Sin embargo,
la cobalamina liberada se liga preferencialmente al pH gástrico bajo mediante TC I
(también llamada haptocorrina o agente de unión R), una glucoproteína secretada por
las células epiteliales de las glándulas salivales.
Las proteasas pancreáticas degradan la TC I o haptocorrina a medida que deja el
estómago y se expone a la alcalinización pancreática, lo que potencia la actividad
tripsina (71). La cobalamina otra vez liberada se une, entonces, mediante el factor
intrínseco en el intestino, como probablemente cobalamina biliar que se expone allí a
las proteasas (13) (v. fig. 27-4, panel 2). El factor intrínseco, a diferencia de la TC I o
haptocorrina, se une muy poco a los análogos de corrinoides inactivos (12).
El complejo cobalamina-FI viaja al íleon (v. fig. 27-4, panel 3), donde es captado
por el receptor de FI, cubilina, un receptor multiligando, no transmembrana en la
células epiteliales del intestino (72); la localización y función de membrana de la
cubilina 460-kDa son apoyadas por la amnionless (AMN), la proteína 45-kDa que
provee la función de señalamiento celular y de transmembrana en un complejo
llamado cubam (73, 74). Después de la clásica internalización y endocitosis, el
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complejo cobalamina-FI-cubilina se divide en los endosomas de la célula ileal.
La cobalamina puede llegar a la superficie abluminal de la célula ileal, donde sale
al torrente sanguíneo unida a la TC II (75), alrededor de 4 horas después de la
ingestión oral (17).
La absorción mediada por el factor intrínseco de la vitamina ingerida y,
presumiblemente, también la reabsorción de la mayor parte de la cobalamina biliar, es
eficaz pero saturable. La única vía alternativa es la difusión pasiva no específica. Los
procesos ineficientes, discutidos en la sección previa, asumen importancia sólo
cuando el mecanismo FI está dañado, como en la anemia perniciosa o abrumado por
las dosis de cobalamina más grandes que unos pocos microgramos. La difusión no se
limita al íleon y también ocurre en superficies distintas de las gastrointestinales, tales
como el epitelio nasal o sublingual. Las eficiencias cuantitativas de la absorción
intestinal activa y pasiva se comparan en la tabla 27-2.
TRANSPORTE, METABOLISMO Y EXCRECIÓN
La cobalamina cruza las membranas ineficientemente y depende de varias proteínas

de unión para su transporte por todo el cuerpo. El proceso de absorción mediado por
el factor intrínseco está limitado al tubo digestivo, si bien la cubilina es abundante en
las células de borde en cepillo tubulares renales (72) y se han encontrado fragmentos
inexplicables de FI en la orina (76). Una vez que la cobalamina absorbida entra en la
circulación sanguínea, su transporte y captación depende de la TC II. La TC I
también une cobalamina en la sangre pero su papel al parecer involucra la retención
de cobalamina y, más importante aún, de análogos de corrinoides no funcionales de
las células. La eliminación hepática de la cobalamina a través de la bilis es de
aproximadamente 1,4 μg diarios; cerca del 70 % se absorbe en forma normal,
presumiblemente mediante FI, mientras que el resto se pierde en las heces (13) junto
con la mayo-ría de los análogos de corrinoides.
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Transcobalamina II (también llamada transcobalamina)
Figura 27-4. Ciclo de absorción y captación celular de cobalamina en el ser humano: 1, secreción del factor
intrínseco (FI) gástrico, ácido y pepsina y liberación de cobalamina del alimento y unión a TC I (agente de
unión R o haptocorrina); 2, secreción biliar y pancreática y degradación de TC I por las enzimas pancreáticas;
3, captación celular ileal de FI-cobalamina por cubam (el receptor cubilina-amnionless), procesamiento
lisosomal y transferencia de transcobalamina (TC) II-cobalamina a la circulación portal; 4, captación celular
(p. ej., en la médula ósea) de TC II-cobalamina plasmática, procesamiento lisosomal y liberación de
cobalamina para la unión mitocondrial o citoplasmática a enzimas. AdoCbl, adenosilcobalamina; MeCbl,
metilcobalamina. (Modificado de Carmel R, Rosenblatt, DS. Disorders of cobalamin and folate metabolism.
En: Handin RI, Lux SE, Stossel TP, eds. Blood: Principles and Practice of Hematology. 2nd ed. Philadelphia:
Lippincott Williams & Wilkins, 2003. Originalmente adaptado con autorización de Carmel R. Cobalamin
deficiency. En: Carmel R, Jacobsen DW, eds. Homocysteine in Health and Disease. Cambridge: Cambridge
University Press, 2001.)
El gen TCN2 comparte una considerable homología con el gen GIF para el factor
intrínseco, aunque se localiza en un cromosoma diferente (77). Una variante genética
común sustituye la prolina por arginina en TCN2 codon 259; sus efectos son inciertos
pero puede afectar levemente la función de TC II (78). TC II cumple un papel
esencial en la sangre, si bien existen pequeñas cantidades en la leche, el líquido
encefaloespinal, el semen y otros lugares (42). La holo-TC II distribuye su
cobalamina a todos los tejidos con rapidez (v. fig. 27-4, panel 4) y la vida media de su
plasma es de sólo 90 m. Un receptor específico de membrana celular dependiente de
calcio, el receptor aminoácido-282, cuyo gen se ha identificado (79), es ubicuo y al
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parecer se regula en sincronía con los ciclos celulares (80). El complejo receptor
holo-TC II se internaliza por endocitosis. Sin embargo, la megalina, un receptor 600-
kDa, multiligando separado dependiente de calcio para la holo-TC II también existe
en los enterocitos, en el saco vitelino y otros tejidos (72). La megalina ha sido objeto
de mayor estudio en el túbulo renal (81), donde puede ayudar a conservar la
cobalamina a través de la reabsorción de grandes cantidades de holo-TC II filtrada.
La necesidad de que haya dos sistemas receptores para la TC II, aún no se ha
explicado.
Metabolismo celular
Después de su captación, la cobalamina se libera dentro de los endosomas y entra en
el citoplasma, donde existe principalmente como metilcobalamina o se absorbe por la
mitocondria (v. fig. 27-4, panel 4). La metilcobalamina citoplasmática participa en la
remetilación de la homocisteína (v. fig. 27-2), y la 5’-deoxiadenosilcobalamina
mitocondrial actúa en el metabolismo de la propionil-CoA (v. fig. 27-3).
Transcobalamina I (también llamada haptocorrina o agente de unión R)
La TC I plasmática se origina en los gránulos específicos de los precursores de los
granulocitos (82). Su estructura y función inmunitaria son idénticas a la TC I en las
secreciones, que derivan de las células epiteliales de la glándula exocrina pero su
glucosilación varía en forma considerable durante todo el proceso (42). Al parecer, la
TC I no tiene receptores celulares específicos, dejando así el complejo cobalamina-
TC I plasmática (holo- TC I) para circular con una vida media de 9 a 10 días; por lo
tanto, la holoTC I a menudo transporta el 70 % o más de la cobalamina plasmática
(83). Experimentos con especies cruzadas de animales indican que la holo-TC I
plasmática eventual-mente es desaliliada y se elimina mediante los receptores de
asialoglucoproteínas en el hígado (84). Este proceso puede iniciar una gran parte del
reciclado enterohepático de la cobalamina. La TC I plasmática también transporta
entre 100 pmol/l a 380 pmol/l de análogos de corrinoides (14) y puede desviar de las
células a los corrinoides inutilizables o, incluso, potencialmente perjudiciales, y
también generar su excreción fecal a través de la bilis.
La TC I existe en la saliva, leche materna, lágrimas y otras secreciones, con
frecuencia en muy altas concentraciones. La presencia de TC I tanto en secreciones
como en granulocitos y su capacidad para retener la cobalamina y sus análogos de
tejidos y de microorganismos, sugiere que puede tener también un papel
antibacteriano (42).
Las consideraciones dietéticas reciben la influencia de dos principios generales. Uno

es que un pequeño volumen de cobalamina diaria relativa a los depósitos totales hace
que la mayoría de los cambios a corto plazo en la ingesta o en la asimilación sea
irrelevante. El otro principio es que la capacidad de absorción afecta el estado de la
cobalamina de forma más decisiva que la cantidad de ingesta dietética.
La malabsorción de cobalamina afecta en especial a las personas mayores, quienes
son más susceptibles a la insuficiencia de la vitamina (85, 86). El riesgo aumentado
700
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de insuficiencia surge de su mayor susceptibilidad a la gastritis, a FBCM y a la
anemia perniciosa (17, 29, 85, 87, 88), mientras que su ingesta de cobalamina no
parece ser excesivamente restrictiva (29, 89- 91).
Adultos
La pérdida diaria estimada de 1 μg de cobalamina es pequeña cuando se la compara
con los depósitos corporales de aproximadamente 2 500 μg (17, 64). Esta gran
disparidad explica por qué el agotamiento de las reservas corporales toma años y por
qué la insuficiencia de cobalamina clínicamente aparente, en oposición a la SCCD,
sólo se presenta esporádicamente cuando su causa es una ingesta dietética pobre. La
biodisponibilidad se aproxima al 50 % en niveles usuales de ingesta (v. tabla 27-2) y
explica la ingesta diaria recomendada de 2,4 μg. La ingesta dietética diaria media,
excluyendo los suplementos, era de 5,3 μg en adultos con estado normal de
cobalamina y de ácido metilmalónico y de 4,2 μg a 4,9 μg en personas con estado
anómalo, según la información de la National Health and Nutrition Examination
Survey realizada entre 1999 y 2004 (52). Las ingestas estratificadas según la edad y el
género en la National Health and Nutrition Examination Survey realizada entre 1999
y 2000 mostró ingestas consistentemente menores en mujeres que en hombres (91)
(tabla 27-3). Una encuesta de frecuencia de consumo de alimentos realizada en
Noruega mostró mayores ingestas (incluyendo suplementos) que difieren más entre
género que entre personas mayores y no mayores (67).
Las ingestas diarias recomendadas tradicionalmente se han derivado de las
cantidades de cobalamina parenteral necesaria para prevenir las recaídas en pacientes
con anemia perniciosa. A pesar de que tal información tiene valor, su relación con las
necesidades normales es limitada. Juzgar la ingesta adecuada mediante el
mantenimiento de las concentraciones de cobalamina sérica normal y el impedimento
de las manifestaciones hematológicas no es ideal y está dando cada vez más lugar a
los puntos finales metabólicos. Encuestas de diversas subpoblaciones saludables que
hacen coincidir la ingesta con los niveles de los biomarcadores metabólicos, tales
como el ácido metilmalónico, indican que la distribución del biomarcador puede no
estabilizarse hasta que las ingestas diarias excedan los 4,2 μg o de 6 μg a 7 μg, según
la población estudiada (67, 92, 93). Sin embargo, estos datos plantean preguntas que
van desde lo práctico (p. ej. la validez y relevancia de los instrumentos de corto plazo
en la valoración de una insuficiencia de cobalamina dietética de años de evolución; la
inclusión de un número desproporcionado de vegetarianos en un estudio) a lo
conceptual (p. ej. las limitaciones de muchos biomarcadores; el impacto de los
modificadores de biodisponibilidad, como la malabsorción).
701
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La ingesta de suplementos de cobalamina, en general como parte de un preparado
multivitamínico, ha tenido un enorme crecimiento, especialmente entre las personas
mayores, caucásicas y mujeres, y, notoriamente, con mayor frecuencia entre aquellos
que la necesitan menos (64, 94). Sin embargo, cada vez es más reconocido el efecto
meta-bólico subóptimo de las dosis pequeñas de suplemento (p. ej. de 5 μg a 6 μg),
no sólo en personas con una malabsorción grave, como la anemia perniciosa, que era
bien conocida, sino también en los cuadros clínicos más frecuentes y más leves de
malabsorción con estado de factor intrínseco normal, que no deja de sorprendernos.
Muchas personas mayores con bajo estado de cobalamina pero un estado de
absorción indeterminado, pueden no responder hasta que las dosis de cobalamina oral
excedan los 50 μg y, en algunos casos, hasta que excedan los 500 μg (69, 95-97).
Niños
La transferencia de cobalamina materna favorece al feto. Al parecer, no es afectada
por la progresiva pero metabólicamente insignificante reducción en las
concentraciones de cobalamina sérica materna durante todo el embarazo, que suele
alcanzar niveles subnormales en el último trimestre (17). La ingesta de cobalamina
adecuada en niños se ha estimado a partir de comparaciones basadas en la efectividad
de la leche humana de los contenidos conocidos de cobalamina (64) pero mucho
depende del criterio utilizado para definir la insuficiencia en infantes. Las ingestas de
0,4 μg a 0,5 μg se consideran adecuadas en el primer año de vida, si bien las
concentraciones de ácido metilmalónico elevadas transitoriamente de mecanismo o
relevancia clínica desconocidos, plantean interrogantes acerca de la adecuación de la
cobalamina (v. sección previa sobre ácido metilmalónico). La tabla 27-3 muestra las
ingestas adecuadas y las ingestas dietéticas recomendadas en infantes y niños, como
así también las ingestas estimadas.
ESTADO DE INSUFICIENCIA
702
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La insuficiencia de cobalamina es única en varios aspectos. Con una interrupción
máxima, concretamente la pérdida completa y no fluctuante de la absorción del factor
intrínseco, incluso la reabsorción enterohepática, se necesitan de 2 a 5 años para
agotar los desproporcionados depósitos de cobalamina lo suficiente para inducir
manifestaciones clínicas neurológicas y hematológicas (17). Incluso los cambios
bioquímicos tempranos, que preceden a las manifestaciones clínicas, pueden no
aparecer hasta muchos meses o varios años después de que el proceso que causa la
insuficiencia haya comenzado. El proceso es aún más extenso cuando la causa es la
restricción dietética, debido a que una absorción intacta permite la reabsorción
normal de la cobalamina biliar. Lo mismo puede ocurrir con el desarrollo de la
insuficiencia en pacientes con FBCM, en la que el factor intrínseco parece adecuado
para la reabsorción de la cobalamina biliar. En ambas afecciones, el agotamiento
suele no progresar más allá de la etapa de SCCD.
Características hematológicas
La expresión clínica más frecuente de la insuficiencia de la cobalaminala es la anemia
megaloblástica, que afecta a todas las células sanguíneas y no solamente a los
eritrocitos (17, 31). De hecho, los cambios megaloblásticos afectan todas las células
divisibles, como las células epiteliales en el intestino, aunque las consecuencias
clínicas predominan en el sistema sanguíneo.
(Como dato curioso, la anemia megaloblástica rara vez acompaña la insuficiencia
de cobalamina en la mayor parte del reino animal). Los marcadores celulares
característicos son la macrocitosis (grandes eritrocitos), que es altamente sensible
pero no específica para la anemia megaloblástica y una maduración nuclear anómala
que es más específica que la macrocitosis.
La macrocitosis se detecta y cuantifica con facilidad mediante el volumen
corpuscular medio de eritrocitos (MCV) y el tamaño de la célula es una medición de
rutina en el recuento sanguíneo.
En adultos, el MCV normalmente oscila entre 83 fl y 97 fl. A medida que los
macrocitos reemplazan a los normocitos al completar sus 120 días de vida útil, el
MCV aumenta mucho antes de que aparezca la anemia (98-100); el MCV continúa
aumentando, a veces a niveles que exceden los 120 fl, a medida que la anemia
empeora. Por esta razón, la anemia normocítica (es decir, MCV normal) nunca se
debería atribuir a la insuficiencia de cobalamina, excepto en personas con
microcitosis coexistente, ya sea por anemia por insuficiencia de hierro o talasemia,
que puede atenuar o eliminar la macrocitosis esperada en el 7 % de los pacientes con
anemia perniciosa (31, 101). Sin embargo, la macrocitosis puede tener muchas causas
no relacionadas; el abuso de alcohol es una causa mucho más común que la
insuficiencia de la cobalamina. Otras causas incluyen insuficiencia de folato,
enfermedad hepática, fármacos (p. ej. quimioterapia, antivirales o agentes
inmunosupresivos), hipotiroidismo, insuficiencia de cobre (cuya mielopatía ocasional
puede imitar a la insuficiencia de cobalamina) y trastornos hematopoyéticos de
maduración, como el síndrome mielodisplásico (31, 102).
Los cambios megaloblásticos consisten en grandes núcleos con cromatina dispersa
que imparte una apariencia inmadura a los precursores hematopoyéticos en la médula
ósea (fig. 27-5), pero estos cambios pueden ser difíciles de reconocer cuando son
703
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leves. No obstante, los granulocitos maduros exhiben una hipersegmentación nuclear
distintiva en la sangre periférica. La hipersegmentación, que se diagnostica cuando
más del 3 % al 4 % de los neutrófilos tienen núcleos de cinco lóbulos o cuando algún
neutrófilo tiene seis o más lóbulos (v. fig. 27-5), es la primera expresión reconocible
de la anemia megaloblástica (98). Es más específica que la macrocitosis para la
insuficiencia de cobalamina y de folato pero algunas otras afecciones también pueden
mostrarlas (31).
La megaloblastosis produce hematopoyesis ineficaz, con producción abundante de
células precursoras en la médula ósea pero que no sobreviven al entrar al torrente
sanguíneo (31). Los marcadores bioquímicos de la muerte celular prematura masiva,
en particular la bilirrubina sérica y la elevación de la deshidrogenasa de lactato, se
vuelven prominentes en los avances de la anemia.
Figura 27-5. Cambios megaloblásticos de los precursores hematopeyéticos en la médula ósea y su progenia
en la sangre periférica, comparados con células normales. A. Células normales precursoras de eritrocitos en la
médula ósea. Se muestran tres precursores nucleados de maduración continua de izquierda a derecha, con
tamaño celular cada vez más pequeño y mayor compactación nuclear; la célula de la derecha está pronta a
extrudir su núcleo, convertirse en un eritrocito maduro y salir hacia la corriente sanguínea. B. Célula
megaloblástica precursora de eritrocitos en etapa de maduración comparable a la de la célula precursora
grande normal de la izquierda en A. Nótese el aspecto anómalo de la cromatina nuclear en la célula
megaloblástica comparado con su equivalente normal. C. Sangre periférica que contiene una célula
megaloblástica de banda “gigante” (un granulocito casi maduro) que puede ser contrastada con la célula de
banda normal a su izquierda; nótese el mayor tamaño de la célula megaloblástica y su núcleo y la cromatina
nuclear con una dispersión más leve. D. El frotis de sangre megaloblástica periférica muestra un granulocito
neutrófilo hipersegmentado; el núcleo tiene más de seis lóbulos, mientras que los neutrófilos normales suelen
tener cuatro o menos. Muchos eritrocitos maduros (sin núcleo) a menudo tienden a ser grandes cuando son
megaloblásticos, algunos acercándose al neutrofílo en tamaño y otros son ovales en lugar de redondos; la
macroovacitosis es típica pero no exclusiva, de la anemia megaloblástica. (Reimpreso con autorización de
Carmel R. Folate deficiency. En: Carmel R, Jacobsen DW, eds. Homocysteine in Health and Disease.
Cambridge: Cambridge University Press, 2001.)
La anemia y sus mecanismos son idénticos en la insuficiencia de cobalamina y de
folato pero aparece más tarde en la insuficiencia de cobalamina que evoluciona con
más lentitud (17, 31, 98).
Las manifestaciones hematológicas son detectables en el 73 % al 87 % de los
pacientes con anemia perniciosa pero la macrocitosis no anémica puede persistir por
704
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meses antes de que sobrevenga la anemia (26, 31, 99, 100). El espectro hematológico
refleja una gran progresión: los signos clínicos de la insuficiencia comienzan con
macrocitosis asintomática sin anemia; pasan a través de una anemia macrocítica leve
mínimamente sintomática y luego terminan con pancitopenia grave, a medida que los
recuentos de granulocitos y plaquetas disminuyen junto con el empeoramiento de la
anemia. Las etapas posteriores muestran síntomas que se producen por la entrega
defectuosa de oxígeno, como la fatiga o falta de aliento (31) pero ellos también se
pueden atenuar por la entrega de oxígeno, en general más eficiente, realizada por los
eritrocitos en la anemia crónica. La expresión clínica puede empeorar por
complicaciones coexistentes.
Características neurológicas
Sus manifestaciones neurológicas, que pueden ser graves, distinguen clínicamente la
insuficiencia de cobalamina de la insuficiencia de folato pero los matices y
distinciones neurológicas continúan siendo objeto de debate (103).
La frecuencia de la disfunción neurológica ha variado, en parte, porque es menos
cuantificable que los cambios hematológicos y su diagnóstico, en particular cuando
los cambios son sutiles, depende de la experiencia de los observadores. Las
estimaciones sugieren que más de la mitad de los pacientes con anemia perniciosa
muestran manifestaciones neurológicas (103, 104). Los déficits neurológicos pueden
ser los primeros y, en hasta el 27 % de los casos, pueden ser la única expresión
clínica de la insuficiencia de cobalamina (26, 204, 205).
Por razones desconocidas, la gravedad de las manifestaciones hematológicas y
neurológicas tiende a ser inversamente proporcional en pacientes (104, 106) y la
misma expresión tiende a repetirse en la recaída (100, 104, 107). Así como muchos
pacientes con anemia perniciosa sólo presentan anemia, otros sólo presentan cambios
neurológicos. El polimorfismo genético de la reductasa de metilénTHF, que desvía el
metilénTHF lejos de la generación de metilTHF y hacia la síntesis de timidilato (v.
fig. 27-2) pareciera no ser un factor (108).
La distribución y características de la neuropatía y la mielopatía tienden a ser
estereotípicas pero no especificas de la insuficiencia de cobalamina.
Histológicamente, la pérdida de mielina es seguida por la degeneración axonal y la
gliosis y las fibras grandes más mielinizadas son las que se afectan con preferencia
(107). La mielopatía afecta a las columnas posterior y lateral, por lo que da lugar a la
“degeneración combinada subaguda” de la médula espinal. Los síntomas tienden a ser
simétricos y comienzan en los pies y más tarde ascienden hasta afectar las pier-nas,
manos y tronco (17, 104). Las primeras manifestaciones clínicas son sensación de
posición y vibración disminuida y parestesias pero suelen continuar con ataxia, al
igual que espasticidad, incontinencia y otras manifestaciones discapacitantes. La
función motora no se ve mayor-mente afectada, aunque las alteraciones en la marcha
y la espasticidad pueden convertirse en un impedimento. Las manifestaciones
encefálicas pueden oscilar desde cambios en la memoria, el humor o la personalidad
hasta la psicosis y ocasionalmente el delirio (103-105). En ocasiones se presenta
disfunción autonómica, neuritis óptica y cambios visuales.
La resonancia magnética por imágenes puede demostrar sorprendentemente
grandes parches de desmielinización en el cerebro, además de la participación de la
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médula espinal superior clásica. Las anomalías electroencefalográficas y algunas
electrofisiológicas son comunes (109, 110) y pueden ocurrir incluso en pacientes
asintomáticos (9, 111, 112).
Las anomalías neurológicas suelen responder al tratamiento con cobalamina en
pocas semanas o meses, con una respuesta completa en el 47 % de los casos y una
respuesta parcial en la mayor parte del resto (104). La irreversibilidad completa
ocurre sólo en el 6 % de los casos, a diferencia de la corrección universal de la
anemia (a menos que esté complicada por anemias coexistentes). La irreversibilidad
es impredecible pero, al parecer, está ligada a la extensión inicial de la participación
neurológica y, con frecuencia, a un retraso terapéutico indebido en pacientes con una
causa incesante de insuficiencia, como la anemia perniciosa (103, 104, 113, 114). La
alta ingesta o tratamiento de folato también ha sido un colaborador sospechado; los
pacientes neurológicamente afectados tienden a presentar concentraciones más altas
de folato sérico que los pacientes no afectados (106, 115) pero no queda claro si las
altas concentraciones se explican por el metabolismo relacionado con la cobalamina o
por la alta ingesta de folato. La respuesta parcial de la anemia por insuficiencia de
cobalamina al folato a veces retrasa el reconocimiento de la insuficiencia de
cobalamina (17, 103). No se ha establecido aún si el tratamiento de folato
simplemente retrasa el reconocimiento de la insuficiencia de cobalamina o si en
ocasiones puede acelerar directamente el empeoramiento neurológico. Nuestra
continua ignorancia sobre los mecanismos básicos mediante los cuales la
insuficiencia de cobalamina produce cambios neurológicos, ha obstaculizado el
progreso hasta la fecha.
Otras manifestaciones clínicas
Las anomalías no hematológicas y no neurológicas también ocurren en la
insuficiencia clínica y se revierten con el tratamiento con cobalamina (17, 31). Estas
incluyen: glositis ocasional, algunas veces de una gravedad tal que pasa a ser el
síntoma dominante; pérdida de peso inexplicable; malabsorción intestinal transitoria;
oscurecimiento de la piel; cabello rojizo y cambios en el pigmento de las uñas,
especialmente en los pacientes con pieles más oscuras y evidencia bioquímica de la
formación ósea defectuosa.
Explicaciones metabólicas para las manifestaciones clínicas
La anemia megaloblástica de la insuficiencia de cobalamina surge de la intersección
bioquímica con el metabolismo del folato y es idéntica a la anemia por insuficiencia
de folato. La hipótesis de la “trampa del metilTHF” (116, 117) provee un enfoque
centrado en la metilación de la homocisteína por la metionina sintasa, que necesita
tanto metilTHF como metilcobalamina (v. fig. 27-2). Esta reacción irreversible se
vuelve defectuosa en la insuficiencia de cobalamina y el metilTHF, el folato más
abundante pero incapaz de fluir a través del ciclo de folato vía cualquier otra
reacción, se acumula mientras que otros folatos esenciales disminuyen. La
producción reducida de metio-nina y, por lo tanto, también de la S-adenosilmetionina,
que alimenta muchas metilaciones fundamentales, estimula la conversión del
metilénTHF en metilTHF en un intento por generar más S-adenosilmetionina pero
eso sólo aumenta la captación de folatos como el metilTHF. La trampa también
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reduce la capacidad del metilénTHF para la conversión del desoxiuridilato en
timidilato. El exceso de uracil reemplaza la incorporación de timidina en el ADN y la
reparación por escisión activa conduce a la ruptura de cadenas y, en última instancia,
a la detención de la interfase. Este proceso parece ser el colaborador principal en la
conversión megaloblástica pero puede no ser ésta la explicación completa (31).
El mecanismo para las manifestaciones neurológicas de la insuficiencia de
cobalamina es desconocido. Las hipótesis han incluido la mielinización anómala
resultante de la alteración del metabolismo de ácido propiónico, la toxicidad de
MMA a las células neurales, la acumulación de análogos de la cobalamina no
funcionales y posibles efectos de las citosinas. Muchas observaciones, incluso la
limitación del déficit neurológico clásico a los trastornos genéticos de cobalamina
que implican sólo a la hiperhomocisteinemia y no a aquellos que involucran
únicamente a la aciduria metilmalónica, favorecen el bloqueo de la sintasa de
metionina como un elemento clave pero los detalles son imprecisos.
Los estudios del líquido encefaloespinal en mode-los indirectos han indicado que
el agotamiento de la S-adenosilmetionina puede causar la disfunción neurológica en
la insuficiencia de cobalamina (118). Sin embargo, esto no explicaría las diferencias
neurológicas entre las insuficiencias de cobalamina y de folato. Más aún, se informó
que la S-adenosilmetionina plasmática baja es un mejor predictor de la anemia que de
las manifestaciones neurológicas en pacientes con PA (106); las concentraciones de
cisteína plasmática y de folato eran los predictores bioquímicos más importantes de la
disfunción neurológica.
Insuficiencia subclínica de cobalamina y Salud Pública
La SCCD se describió por primera vez en 1985 (8, 9, 111) y sus características
definitorias se enumeran en la tabla 27-4. Un bajo valor de cobalamina en sí mismo
es insuficiente como evidencia de SCCD y requiere apoyo meta-bólico. Las fases
tempranas preclínicas de anemia perniciosa satisfacen la definición de SCCD (119)
antes del avance a una etapa clínica pero la mayoría de los casos de SCCD no están
vinculados con la anemia perniciosa o con la malabsorción relacionada con el factor
intrínseco (9, 10, 85). La mayoría de las causas de SCCD se desconocen, y solo del
30 % al 50 % de los casos están asociados con FBCM (10, 85, 88). La progresión de
SCCD a la insuficiencia clínica no está garantizada, a diferencia del inevitable avance
a la anemia perniciosa.
La SCCD y sus causas pueden ser estáticas, avanzar muy lentamente, fluctuar,
remitir espontáneamente o, en ocasiones acelerarse, como en las situaciones en que la
gastritis crónica se transforma en anemia perniciosa y la absorción de cobalamina se
desploma (fig. 27-6). Como resultado de ello, el pronóstico en la SCCD y en la
anemia perniciosa difiere, como también debe hacerlo su tratamiento.
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La SCCD representa más del 80 % de la insuficiencia de cobalamina detectada en
los estudios de población (28, 30). El curso muchas veces estático y aún transitorio de
la SCCD (16, 53, 85), indica que la información epidemiológica y clínica no es
intercambiable (16, 69, 120); la malabsorción relacionada con el factor intrínseco en
la insuficiencia clínica a menudo predice el inevitable avance si no es tratada.
708
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Figura 27-6. Ilustración esquemática de los distintos cursos que pueden seguir los estados de insuficiencia de
cobalamina, según las causas subyacentes. Los campos representan, de arriba a abajo, el estado normal de
cobalamina, la insuficiencia subclínica (anomalías metabólicas leves sin signos ni síntomas clínicos) y la
insuficiencia clínica (manifestaciones hematológicas o neurológicas (o ambas) leves que tienden a ser cada
vez más graves). La flecha (superior izquierda) marca el inicio del agotamiento gradual de cobalamina,
cuyos avances en forma arbitraria se representan con líneas: línea 1, agotamiento producido por malabsorción
permanente, grave, tipificada por la anemia perniciosa; línea 2, interrupción menos completa y menos
inexorable del equilibrio de cobalamina (p. ej., insuficiencia dietética o una malabsorción limitada a la
cobalamina unida a alimentos). Basado en observaciones directas e indirectas publicadas (pero no
sistemáticas), el diagrama propone un curso más lento de duración desconocida que aumenta el tiempo de
tránsito a través de la insuficiencia subclínica, lo que explicaría por qué se observa con mayor frecuencia que
la clínica. En algún punto, este curso podría (línea a) avanzar lo suficiente como para producir insuficiencia
clínica sintomática; (línea b) remitirse por completo por razones que pueden ser conocidas o no (p. ej.,
remisión de la malabsorción de cobalamina unida a alimentos después de un tratamiento con antibióticos no
relacionado); (línea c) acelerarse y alcanzar la insuficiencia clínica con más rapidez (p. ej., la gastritis crónica
se transforma en anemia perniciosa cuando desaparece la secreción del factor intrínseco) o (línea d) fluctuar
en forma indefinida entre los estados normal a levemente subclínico. (Reimpreso con autorización de Carmel
R. Biomarkers of cobalamin [vitamin B12] status in the epidemiologic setting: a critical overview of context,
applications, and performance characteristics of cobalamin, methylmalonic acid, and holotranscobalamin II.
Am J Clin Nutr 2011; 94 [Suppl1]: 3485-585.)
Como en la insuficiencia clínica, la SCCD es más común en la población anciana
(85, 86). Las bajas concentraciones de cobalamina ocurren en el 5 % al 15 % de las
personas mayores, casi el total de quienes absorben cobalamina libre adecuadamente,
como se muestra en la prueba de Schilling y al parecer tienen una ingesta de
cobalamina adecuada (10, 85, 90).
Las anomalías metabólicas relacionadas con la cobalamina acompañan sólo del 60
% al 70 % de aquellas bajas concentraciones de cobalamina (30, 121), lo que indica
que una tercera parte de estas personas puede no tener SCCD o no tener insuficiencia
de cobalamina en absoluto. Más aún, las anomalías metabólicas aisladas a menu-do
parecen ser falsas. Un estudio longitudinal (1 a 4 años) informó que el 84 % de las
elevaciones de ácido metilmalónico aisladas se revierten espontáneamente o se
mantienen estacionarias (53), un hallazgo que apoya anteriores observaciones
limitadas, que indican que muchas personas con SCCD se mantienen asintomáticas
durante muchos años (122).
Las consecuencias neurológicas conocidas de la insuficiencia de cobalamina
clínica explican la persistente inquietud acerca de riesgos similares en SCCD.
Durante la valoración, algunos pacientes con SCCD han mostrado cambios
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electrofisiológicos y neurológicos sutiles en respuesta a la cobalamina sin impacto
aparente en la salud (111, 112). No obstante, la extensa literatura sobre riesgos
cognitivos en SCCD es debatible. Los estudios observacionales no pueden probar la
causalidad y ha sido difícil desentrañar la influencia del estado de la cobalamina de
las influencias del folato, otras vitaminas B y, más especial-mente, de la homocisteína
(123-125). Los ensayos clínicos iniciales fueron igualmente inconclusos y con
frecuencia negativos (126-130).
Dos ensayos clínicos más recientes proporcionan evidencia actualizada de que altas
dosis diarias de vitamina B pueden retrasar el deterioro cognitivo y reducir la
progresión de la atrofia del encéfalo (130a, 130b) pero es necesario poner la atención
en algunos importantes aspectos (125). El uso justificado de una combinación de
cobalamina, ácido fólico y piridoxina deja sin identificar la o las vitaminas eficaces;
de hecho, un ensayo anterior informó una mejoría cognitiva solamente con ácido
fólico (130c). Los que respondieron al régimen de tres vitaminas tendían a tener altas
concentraciones basales de homocisteína (130a), un dato que indica que la respuesta
puede no ocurrir cuando la homocisteína es normal. Sin embargo, el ácido
metilmalónico basal, que es más específico al estado de la cobalamina, tendía a ser
normal en los que respondieron; este hecho arroja incertidumbre sobre el papel de
SCCD, especialmente debido a observaciones recurrentes en estos y otros estudios de
que los datos relacionados con la cobalamina fueron solo levemente “menos
normales” que en los sujetos de control (125) y a pesar de la propuesta de que el
estado de la cobalamina puede ser anómalo aunque los datos metabólicos sean
normales (130d). Además, los sujetos tenían disfunción cognitiva basal leve, y esto
no permite saber si se beneficiarán las personas mayores normales o aquellas con una
disfunción avanzada. Finalmente, la necesidad de altas dosis impedirá la fortificación
de alimentos (130e).
Otras asociaciones estadísticas no resueltas con las concentraciones de cobalamina
bajas o de bajas a normales son proteiformes: resistencia a la insulina en niños de
madres con estado marginal de cobalamina, depresión, osteopenia, infertilidad,
tinnitus y algunos tipos de cáncer. Para darle un poco de perspectiva a esta lista
parcial, los datos suelen ser ejercicios estadísticos en los cuales, por ejemplo, la
comparación entre el cuartil más alto y el más bajo presta una influencia indebida a
los valores atípicos, que rara vez son investigados en detalle. De hecho, las
concentraciones de cobalamina más altas muchas veces se asocian en forma similar
con resultados adversos (42, 131), aún cuando pueden reflejar cambios en TC I más
que en su propio estado (42, 131).
Ensayos clínicos aleatorios solos pueden determinar si el tratamiento con
cobalamina modifica alguna de las muchas asociaciones de riesgo con SCCD
propuestas, lo que afecta a varios millones de personas en Estados Unidos. Los
estudios deben también confirmar y clarificar el efecto del tratamiento de vitamina B
combinada en la declinación cognitiva. Los efectos adversos de la ingesta
crónicamente alta de las vitaminas B actualmente se desconocen.
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Identificar cuál es la causa de la insuficiencia de cobalamina es esencial para el
cuidado del paciente y también tiene implicancias importantes en la Salud Pública y
la investigación. Determina el mejor tratamiento para la insuficiencia, el rumbo de su
curso y pronóstico y las asociaciones y complicaciones probables. Las causas se
agrupan en la tabla 27-5 por categorías de mecanismos, dispuestos en la secuencia de
eventos a partir de la ingesta de cobalamina a través del uso celular mostrado en la
figura 27-4.
Causas dietéticas
Por razones ya discutidas, a los adultos vegetarianos e incluso veganos les toma
muchos años desarrollar la insuficiencia de cobalamina. Las consecuencias tienden a
ser leves (por ej. macrocitosis en el límite de la normalidad sin anemia) o, con mayor
frecuencia, puramente bioquímicas (132, 133); la insuficiencia clínica notable no es
común.
La insuficiencia de cobalamina dietética es particular-mente común entre los indios
y otros vegetarianos de toda la vida pero las limitaciones dietéticas crónicas también
pueden ocurrir en otros marcos (134). Los factores gastrointestinales colaboradores
no siempre han sido excluidos en los estudios geográficos.
Las consecuencias pueden ser mayores cuando la ingesta restringida comienza en
la niñez, quizás debido a menores depósitos corporales, las necesidades de
crecimiento y la mayor vulnerabilidad del desarrollo del encéfalo. Los niños pueden
mostrar problemas cognitivos y, en ocasiones, las anomalías metabólicas persisten a
pesar de la relajación dietética (135).
Un síndrome catastrófico frecuente afecta a los infantes nacidos de madres veganas
o madres con una anemia perniciosa leve, no diagnosticada, con un contenido de
cobalamina en la leche de pecho subnormal que depende en gran medida de
amamantar a sus bebés (136-139). Estos niños con frecuencia desarrollan
complicaciones neurológicas graves incluyendo problemas de desarrollo y
dimensionales, mientras que las madres tienen sólo SCCD asintomática. La
frecuencia se desconoce pero puede ser la causa más común de la insuficiencia de
cobalamina clínica en bebés.
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Anemia perniciosa y otras causas de malabsorción de toda la cobalamina
Se demostró que la malabsorción grave de toda la cobalamina, que se diagnosticaba
con la prueba de Schilling no disponible en la actualidad (17, 31), causa el 94 % de
los casos de insuficiencia expresados clínicamente (46). La anemia perniciosa, con
pérdida irremediable del factor intrínseco, representó el 76 % de los casos. Su
frecuencia varía; un estudio de los habitantes de edad avanzada de una comunidad de
Los Angeles descubrió que el 1,9 % tenía anemia perniciosa en un estado leve,
temprano y, a menudo, subclínico de la insuficiencia (119).
En la lenta evolución de la anemia perniciosa adquirida clásica, la gastritis atrófica,
típicamente autoinmune y a menudo preservando el antro, se inicia a finales de la
edad madura. La anemia perniciosa sobreviene cuando el daño en la célula parietal
avanza y causa pérdida de factor intrínseco (87). Sin embargo, la mayoría de la
gastritis crónica con aclorhidria puede causar FBCM sin que avance a la anemia
perniciosa. Una vez que deja de producirse la secreción del factor intrínseco,
comienza (o se acelera) el agotamiento de la cobalamina, conduciendo una
insuficiencia clínica varios años más tarde, por lo general, en la vejez. En ocasiones,
712
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la anemia perniciosa afecta a adultos jóvenes e incluso niños (17), especialmente
entre mujeres afroamericanas y, en menor medida, latinoamericanos (140). Las
características inmunitarias de la anemia perniciosa incluyen dos auto-anticuerpos: el
más frecuente acciona contra la bomba adenosina trifosfatasa de hidrógeno potasio de
las células parietales pero no es específico para la anemia perniciosa; el anticuerpo
menos frecuente pero más específico para el diagnóstico, acciona contra el FI (31).
Los trastornos autoinmunitarios más comunes, de los varios que coexisten con la
anemia perniciosa, son los de tiroides (141); otros trastornos inmunitarios incluyen
vitiligo, miastenia gravis, citopenias inmunitarias y α-gammaglobulinemia (17, 31).
La insuficiencia de hierro, que con frecuencia (pero no siempre) se atribuye a la
malabsorción de hierro de la gastritis aclorhídrica, coexiste en la mitad de los casos
(142). La complicación más preocupante en la anemia perniciosa es un incremento
del riesgo de cáncer gástrico y tumores carcinoides (31, 87, 143, 144).
Una forma menos común de anemia perniciosa se produce por la pérdida aislada de
la secreción de FI gástrico, causada por las mutaciones en el gen GIF (145, 146). La
insuficiencia clínica de cobalamina suele aparecer en los primeros años de vida (147).
La resección gástrica parcial puede causar malabsorción de cobalamina, tanto libre
como unida a alimentos. La pérdida de factor intrínseco o la parasitación significativa
de cobalamina por el incremento de la colonización bacteriana en el intestino delgado
superior pueden ser responsables y la insuficiencia clínica se presenta en el 15 % al
30 % de los pacientes (31, 148). Con mayor frecuencia, sin embargo, la malabsorción
postgastrectomía se autolimita a la cobalamina unida a alimentos, que es leve y sólo
causa SCCD (149).
El sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado, producido por lazos ciegos,
problemas de motilidad intestinal o divertículos gigantes, puede parasitar la
cobalamina ingerida y producir un cuadro de malabsorción e insuficiencia clínica. La
lombriz solitaria de los peces, Diphyllobothrium latum, puede hacer lo mismo pero no
se observa con frecuencia en la actualidad.
Las causas intestinales de la malabsorción grave relacionada con el factor
intrínseco, son trastornos en el íleon, el sitio principal para la absorción mediada por
FI. Las causas adquiridas incluyen esprúe tropical, daño al íleon por bypass
quirúrgico, resección o radiación y bolsas de reserva de la vejiga ileal (17, 31, 46).
Otros nutrimentos también suelen ser mal absorbidos. La enfermedad here-ditaria
(síndrome de Imerslund-Gräsbeck), causa malabsorción de cobalamina aislada en los
primeros años de vida (147). Se origina en mutaciones del gen de la cubilina (150,
151) o del amnionless (73). Los niños también suelen tener una proteinuria menor,
que refleja la cubilina defectuosa en el túbulo renal.
Malabsorción limitada de cobalamina unida a alimentos
La malabsorción leve limitada a la liberación inadecuada de cobalamina de la comida
y, por lo tanto, a su transferencia disminuida a FI, fue descubierta en 1973 en
pacientes con insuficiencia de cobalamina con resultados normales en la prueba de
Schilling (149). La FBCM fue vinculada con la cirugía gástrica o la gastritis crónica,
a menudo con una secreción de ácido y pepsina disminuida (88); la secreción de FI
quedaba intacta. Otras causas incluyen procedimientos gástricos bariátricos (152,
153) y manipulaciones a la supresión de la secreción de ácido, con mayor frecuencia,
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fármacos tales como los inhibidores de bombas de protones. La FBCM afecta entre el
30 % y el 50 % de las personas con SCCD pero también ocurre en el 10 % al 15 % de
las personas con insuficiencia y en escasos pacientes con insuficiencia grave (88).
La infección con helicobacter pylori se presentan en el 78 % de los pacientes con
FBCM y en el 44 % de aquellos sin FBCM (154). Los estudios gástricos histológicos
y funcionales indicaron que los pacientes infectados con FBCM tenían una gastritis
leve e hipoclorhidria, mientras que los pacientes no infectados tenían una gastritis
atrófica grave y aclorhidria (155); el estudio en un pequeño subgrupo mostró que los
antibióticos revirtieron la FBCM en los pacientes infectados con H. pylori pero no en
aquellos no infectados. El papel del H. pylori no ha sido establecido (69, 156), a pesar
de los estimulantes pero problemáticos informes de la mejoría del estado de la
cobalamina después del tratamiento con antibióticos.
Los datos sobre FBCM del período activo de investigación se han revisado con
minuciosidad (88) pero muchos estudios realizados después de la década de 1990,
dejaron de ser fidedignos ya que las pruebas de absorción desaparecieron (157).
Como se discutió anteriormente (157), algunos investigadores sustituyeron el criterio
de diagnóstico no probado, cuyo diagnóstico erróneo de FBCM puso en duda la
información y las conclusiones, como por ejemplo que las personas con presunción
de FBCM responden a pequeñas dosis de cobalamina oral. Otros supuestos y la falta
de información sobre la absorción enturbian los informes intrigantes que sugieren que
la mejoría clínica en la insuficiencia de cobalamina en sujetos infectados con H.
pylori se logra solamente con antibióticos (69).
Fármacos
A diferencia de los que afectan directamente el metabolismo de la cobalamina (p. ej.,
óxido nitroso), es probable que los fármacos con otras acciones, como los inhibidores
de la absorción, produzcan insuficiencia de cobalamina sólo cuando se ingieren
ininterrumpidamente durante muchos años. De esta forma, muchos fármacos como la
colchicina, el omeprazol y el alcohol pueden inducir la malabsorción de cobalamina
pero rara vez conducen a su insuficiencia. La metformina, que se toma en base a un
tratamiento prolongado, se ha relacionado con bajas concentraciones de cobalamina
pero el mecanismo y la posible insuficiencia no están bien documentados.
Trastornos metabólicos
La insuficiencia de cobalamina clínica se desarrolla con mayor rapidez en trastornos
que interrumpen la absorción celular y en el empleo de cobalamina que en
condiciones de malabsorción. Las concentraciones séricas de cobalamina suelen
mantenerse normales o incluso se elevan en los trastornos celulares. El trastorno
metabólico adquirido más común es la exposición prolongada recurrente al óxido
nitroso, que destruye oxidativamente la cobalamina y la sintasa de metionina a la que
está unido (158). El abuso de inhaladores de óxido nitroso es una práctica extendida,
en particular, entre los jóvenes (159) y puede producir cambios mentales y
neurológicos graves. Si bien la cirugía proporciona una exposición demasiado
transitoria como para producir consecuencias clínicas, la disfunción neurológica
postoperatoria grave puede presentarse si un paciente con una insuficiencia de
cobalamina clínica no reconocida, tal como anemia perniciosa, recibe óxido nitroso
714
ERRNVPHGLFRVRUJ
(160, 161).
Los trastornos metabólicos hereditarios son raros. Estos trastornos incluyen la
insuficiencia de TC II, en la cual el defecto en la captación celular de cobalamina
causa anemia megaloblástica y, ocasionalmente, complicaciones neurológicas y
disfunción inmunitaria. Varias mutaciones cbl afectan la actividad metionina sintasa
o metionina sintasa reductasa, cuyas manifestaciones oscilan entre consecuencias en
el desarrollo, neurológicas y hematológicas muy leves y tardías hasta graves y que
pueden ser mortales en la infancia, como sucede a menudo con cblC, la mutación más
común. Se pueden consultar otras fuentes para más detalles de esta compleja área en
continuo desarrollo (147, 162).
Trastornos relacionados con la cobalamina que no causan insuficiencia
La insuficiencia pancreática crónica puede generar resultados de las pruebas de
Schilling anómalos, puesto que la secreción pancreática es inadecuada para degradar
la TC I/haptocorrina y liberar su cobalamina al factor intrínseco en el intestino (v. 27-
4). En ocasiones se afirma que el trastorno causa insuficiencia de cobalamina a pesar
de la ausencia de informes clínicamente convincentes. Los pacientes con
hipertiroidismo y algunas afecciones malignas pueden incrementar sus necesidades
de cobalamina, aunque las consecuencias clínicas parecen insignificantes.
La insuficiencia de TC I hereditaria produce concentraciones séricas falsamente
bajas de cobalamina (v. sección anterior sobre cobalamina sérica). Dado que el meta-
bolismo de cobalamina celular no es afectado, las bajas concentraciones de
cobalamina, por lo general, se descubren incidentalmente en los adultos (27, 163). La
función de la TC I, que limita el acceso de análogos corrinoides a las células y puede
retener cobalamina a partir de bacterias, no está clara. Las mutaciones homocigotas o
de componentes heterocigotas de TCN1 causan TC I virtualmente no detectable con
concentraciones de cobalamina más bajas que 100 ng/l, mientras que la
heterocigocidad simple causa modestas reducciones de cobalamina y TC I (32, 33,
163). La insuficiencia leve de TC I, que se estimó rara en un principio, puede explicar
el 15 % de todas las bajas concentraciones de la vitamina (27) y suele ser confundida
y tratada como insuficiencia de cobalamina.
Estudios de diagnóstico para las causas de insuficiencia de cobalamina
Los ensayos de cobalamina y metabolitos en suero identifican la insuficiencia de
cobalamina pero no su causa. La identificación de la causa tiene gran importancia
clínica y científica, no sólo por la precisión del diagnóstico sino también por sus
implicancias en el pronóstico y la orientación de la gestión en cuanto a duración del
tratamiento y complicaciones de la enfermedad (15, 157). Las pruebas de absorción
de cobalamina se han considerado pilares durante mucho tiempo (17, 31), debido a
que la insuficiencia clínica es malabsortiva en el 94 % de los casos (46). La
desaparición de la clásica prueba de Schilling para medir la absorción de la
cobalamina radiomarcada oral y para diferenciar entre los defectos gástricos y los
intestinales creó un vacío de diagnóstico importante. Tampoco se encuentran
disponibles versiones modificadas para valorar FBCM (88, 149). Una nueva prueba
de absorción, basada en la respuesta de la holo-TC II a la cobalamina oral (164), aún
no se ha sometido a valoraciones adecuadas de sus características de rendimiento y su
715
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sensibilidad y especificidad clínica.
Las pruebas sustitutas para la malabsorción de cobalamina tienen un valor
limitado. La medición del anticuerpo sérico de FI es útil puesto que es altamente
específico para el diagnóstico de la anemia perniciosa, a diferencia de los anticuerpos
de las células parietales (165, 166). Sin embargo, sólo entre el 50 % y el 70 % de los
pacientes con anemia perniciosa tienen el anti-anticuerpo IF y la prueba no
proporciona información para el diagnóstico de otros trastornos. La gastrina sérica se
eleva y el pepsinógeno I se reduce en el 80 % al 90 % de los pacientes con anemia
perniciosa pero ambas pruebas carecen de especificidad (167). La combinación de las
dos pruebas con el anti-cuerpo de FI, al parecer es el mejor enfoque actual en el
diagnóstico de la anemia perniciosa.
No existen marcadores sustitutos confiables para las pruebas de absorción para la
FBCM que ya no están disponibles. El criterio de diagnóstico indirecto no probado
(168) predispone a los diagnósticos erróneos (157).
El enfoque para el diagnóstico en niños debe considerar trastornos genéticos, como
así también las entidades que afectan a los adultos. Las pruebas de ácido
metilmalónico y homocisteína siempre deberían incluirse en niños, dado que las
concentraciones de cobalamina pueden ser normales en los trastornos genéticos de
captación celular y metabolismo y que ambas pruebas ayudan a reducir las
posibilidades genéticas y la focalización del diagnóstico. El enfoque complejo se
discute en otra parte (147). Las bajas concentraciones de cobalamina en la infancia
muy temprana sugiere insuficiencia de cobalamina materna como su causa; la madre
también debería ser valorada.
TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA
Incluso una inyección de 1 μg de cobalamina es suficiente para revertir de forma

temporaria la anemia megaloblástica de insuficiencia de cobalamina pero los
objetivos del tratamiento incluyen la reposición de los depósitos y la prevención de
recaídas y no solamente la reversión de las manifestaciones. El tratamiento requiere la
certeza de la causa de insuficiencia. Sólo conociendo la causa se pueden tomar
decisiones apropiadas acerca de la duración (que oscila entre un curso corto a un
tratamiento de por vida), dosis y rutas del tratamiento de cobalamina (15).
Vegetarianos y otros pacientes con absorción normal
La absorción normal de cobalamina en los vegetarianos permite el uso de pequeños
suplementos orales (p. ej., 5 μg). Las grandes dosis exceden la capacidad del sistema
716
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de FI y sólo entre el 1 % y el 2 % del exceso puede ser asimilado (v. tabla 27-2). Es
prudente que los vegetarianos tomen suplementos de cobalamina como prevención,
especialmente durante el embarazo y mientras amamantan y que eviten la anestesia
con óxido nitroso.
Pacientes que no pueden absorber cobalamina
Esta categoría incluye pacientes con anemia perniciosa, que es irreversible y
enfermedades intestinales con absorción defectuosa de cobalamina y factor
intrínseco. Juntos, estos desórdenes comprenden más del 90 % de los casos
clínicamente aparentes de insuficiencia de cobalamina. El objetivo óptimo es la
reposición de los depósitos de vitamina. Las grandes dosis parenterales producen una
retención absoluta mayor pese a mayores pérdidas excretorias (17, 31, 68). Después
de un curso corto de inyecciones diarias o semanales, mensualmente las dosis de 100
μg o 1 000 μg de cianocobalamina proporcionan retenciones medias de 55 μg o 100
μg, respectivamente (tabla 27- 6). Los pacientes pueden aprender a inyectarse a sí
mismos. Por razones desconocidas, quizás relacionadas con las variaciones en la
depuración, los pacientes ocasionales pueden requerir inyecciones más frecuentes
(15, 68).
Los pacientes con anemia perniciosa también responden a la cobalamina oral,
siempre que la dosis sea tomada diariamente y sea lo suficientemente grande (p. ej., 1
000 μg) de modo que la biodisponibilidad media del 1,2 % proporcione suficiente
vitamina absorbida (68, 169). La terapia oral evita el malestar, la incomodidad y el
costo de las inyecciones mensuales pero no está exenta de problemas en la anemia
perniciosa (15). Las respuestas clínicas pueden ser subóptimas (170), no se ha
probado por completo una eficacia equivalente para los síntomas neurológicos
graves, el cumplimiento del frecuente requisito “de por vida” puede disminuir y la
recaída aparece con mayor rapidez después de la discontinuación de la terapia oral
que de la parenteral (171). La falta de cumplimiento y la recaída complican todos los
modos de tratamiento de cobalamina (100) y pueden originarse en la poca
comprensión de los pacientes y, en ocasiones, en la falta de preocupación del médico
por el tratamiento de cobalamina.
Pacientes con malabsorción limitada de cobalamina ligada a alimentos
Los pacientes con FBCM absorben cobalamina libre, no ligada y teóricamente
deberían absorber cobalamina de suplementos en forma normal. Sin embargo, esta
suposición puede ser prematura (69). Los pacientes suelen responder en forma
incompleta a las dosis orales de hasta 50 μg después de una cirugía gástrica, una
causa conocida de FBCM (152, 153) y algunas personas mayores con SCCD (pero
estado de absorción desconocido) tienen respuestas metabólicas incompletas hasta
que alcanzan dosis de 500 μg (95- 97). Las dosis orales óptimas y el efecto de las
comidas en su biodisponibilidad, que puede ser importante en pacientes con anemia
perniciosa (68), esperan un estudio formal en pacientes mayores con o sin FBCM
documentada.
Pacientes con insuficiencia subclínica de cobalamina
La SCCD es mucho más común que la insuficiencia clínica en la población pero la
717
ERRNVPHGLFRVRUJ
necesidad de tratarla aún no se ha probado. El papel clínico específico de la SCCD y
el beneficio del tratamiento con cobalamina no fueron abordados en la reciente
demostración de profilaxis cognitiva (130a, 130b) porque la respuesta ocurría con
altas dosis de ácido fólico, cobalamina y piridoxina en sujetos sin SCCD probada.
Como se ha discutido en la sección previa, las dosis de cobalamina necesarias para
simplemente mejorar el estado metabólico en la SCCD puede ser sorprendente e
impredeciblemente alta (95-97, 152, 153). Muchos estudios de suplementos han
indicado que pequeñas dosis orales son efectivas en el total de la población en
estudio, a menudo sin identificar el subgrupo de SCCD con riesgo de falta de
respuesta oculta por la mayoría normal que responde. Si se considera necesaria la
administración de suplementos para la SCCD, la respuesta metabólica debe ser
monitorizada y las dosis ajustadas en forma acorde (15). La duración de la
intervención, ya sea corta o de por vida, tampoco es clara en la mayoría de las
personas con SCCD puesto que las causas de la insuficiencia suelen ser desconocidas.
Pacientes con trastornos metabólicos
La toxicidad del tratamiento con óxido nitroso debe iniciarse en forma temprana y
debería ser parenteral dado que la inversión puede ser incompleta. La forma óptima
de cobalamina y el posible valor de la adición de ácido fólico son inciertos. La
prevención es importante siempre que sea posible y las concentraciones de
cobalamina y los recuentos de sangre deberían ser valorados antes de la cirugía si se
prevé el uso de óxido nitroso.
La mayoría de los pacientes con trastornos hereditarios de metabolismo necesitan
tratamiento parenteral y muchas veces también medidas auxiliares. Se pueden
consultar otras fuentes para detalles y fundamentos terapéuticos (147).
Monitorización y respuesta al tratamiento con cobalamina
La respuesta a la monitorización tiene muchas virtudes; proporciona la confirmación
última de que el diagnóstico fue correcto y permite una temprana identificación de la
falta de respuestas o complicaciones (15). En la insuficiencia clínicamente evidente,
el recuento de reticulocitos muestra elevaciones dentro de los 2 o 3 días y un pico de
los 7 a los 10 días (15, 17, 31). La falta en la normalización hematológica completa a
las 8 semanas indica que el diagnóstico fue incorrecto o que coexiste otra forma de
anemia, en general, por insuficiencia de hierro. La respuesta neurológica, tanto clínica
como electrofisiológica, también comienza dentro de las primeras semanas pero su
curso y su tasa varían y la respuesta puede evolucionar a lo largo de varios meses
(104); alrededor del 6 % de los pacientes tiene un daño irreversible.
La mejoría bioquímica, que es la única respuesta medible en la SCCD
asintomática, comienza dentro de la semana. Las concentraciones de ácido
metilmalónico y homocisteína alcanzan la normalidad después de 1 a 2 semanas (22,
23) pero en cambio, no responden al ácido fólico administrado. La monitorización de
metabolitos es preferible a las concentraciones de vitamina (cobalamina u holo-TC
II), que se elevan tanto si el tratamiento es eficaz como si no lo es. El tratamiento de
mantenimiento debe continuarse durante el tiempo que persista el trastorno causante.
Fortificación de alimentos
718
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Se han revisado las necesidades conceptuales y prácticas para la fortificación con
cobalamina (172). El tema de la fortificación surge de la confluencia de
consideraciones: la posibilidad de aumentar la prevención del tubo neural y, quizás,
de otros defectos de nacimiento (173); la alta frecuencia de la SCCD en personas
mayores y la posibilidad de mitigar riesgos neurológicos que la alta ingesta de ácido
fólico puede plantear en personas con insuficiencia de cobalamina clínica
insospechada.
Estas son metas importantes pero la síntesis de las mismas debe superar los
numerosos vacíos de información (172). Si bien la fortificación con ácido fólico ha
sido exitosa, esto no predice el éxito en la fortificación con cobalamina (130e).
Existen dos importantes diferencias entre las dos fortificaciones. Una es que la
biodisponibilidad en la subpoblación específica principal nunca estuvo en cues-tión
con el ácido fólico pero es problemática con la cobalamina. La biodisponibilidad de
la cobalamina en la actualidad parece sorprendentemente pobre, no sólo en la anemia
perniciosa sino también en personas mayores con SCCD o FBCM (69, 95-97, 152,
152), una deficiencia que indica que las pequeñas dosis de fortificación pueden no ser
suficientes en una subpoblación específica importante. Más aún, la biodisponibilidad
puede verse comprometida cuando la cobalamina se ingiere con los alimentos (68),
que es el marco de la fortificación. Los estudios de población de respuesta metabólica
a los suplementos de cobalamina generalmente han provisto información limitada
acerca de la respuesta de subgrupos en riesgo especial. El primer estudio controlado
de alimentos fortificados (pan que proveyó una cantidad diaria alta de 9,6 μg) mostró
una mejoría general en un pequeño cohorte (174).
Sin embargo, el ácido metilmalónico elevado se norma-lizó en sólo 7 de los 15
sujetos y no se encuentran disponibles los detalles acerca de la falta de respuesta o
acerca del estado de absorción.
Si la SCCD, de hecho, causa las anomalías neurocognitivas posiblemente asociadas
con ella y si la administración de cobalamina en dosis menores puede revertirlas o
prevenirlas, son otros temas que necesitan ser resueltos. También es necesario
considerar los posibles efectos adversos de la fortificación, guiándose por la
experiencia del ácido fólico combinado y suplementos de cobalamina en dosis altas
que detectó un mayor riesgo de cáncer (175) y una reducción de la función renal en
pacientes diabéticos (176). En caso de surgir efectos adversos, la acumulación de
cobalamina no puede disiparse con rapidez puesto que su recambio es muy lento
(172). Las opiniones difieren pero todas pueden coincidir en que los ensayos clínicos
prospectivos deben abordar estas importantes cuestiones, incluyendo el tema crucial
de la dosis.
Características de los preparados de cobalamina
La hidroxicobalamina es una alternativa adecuada a la cianocobalamina; su retención
superior permite inyecciones de mantenimiento menos frecuentes. La documentación
de ventajas para la metilcobalamina es limitada. Los preparados nasal y subingual no
han sido estudiados sistemáticamente.
La cobalamina tiene poca toxicidad aún en altas dosis. Sin embargo, la forma
inyectada no fisiológica, cianocobalamina, se acumula en los eritrocitos cuando las
dosis alcanzan los 1 000 μg o más (177). Durante el tratamiento de rutina pueden
719
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aparecer reacciones alérgicas y pueden ser graves (178). El autoanticuerpo para la TC
II en algunas ocasiones aparece a continuación de la inyección de preparados de
cobalamina de alta retención y produce concentraciones de cobalamina sérica muy
altas (38) pero no se han notado efectos perjudiciales.
INTERACCIONES
Folato
La cobalamina y el folato están vinculados mediante cone-xiones metabólicas,
clínicas y terapéuticas estrechas (v. también cap. sobre ácido fólico). Los procesos de
absorción dependiente del FI de las fuentes dietéticas limitadas de cobalamina, de
lento ritmo de agotamiento y altamente específicas, aunque ocasionalmente
vulnerables, explican la razón de que la insuficiencia de cobalamina, a diferencia del
folato, tienda a ser un estado de insuficiencia malabsortiva limitado principalmente a
la cobalamina. A medida que la insuficiencia de cobalamina avanza, suele elevar las
concentraciones de metilTHF (y, por lo tanto, del folato sérico) según lo predicho por
la hipótesis de la trampa de metilTHF, mientras que la mala retención celular del
metilTHF disminuye las concentraciones de folato en los eritrocitos. La insuficiencia
de folato reduce las concentraciones de cobalamina plasmática mediante mecanismos
desconocidos; los niveles se recuperan después del tratamiento con folato. Ambas
insuficiencias de vitaminas inducen la elevación de la homocisteína.
La anemia por insuficiencia de cobalamina suele responder al tratamiento con
folato, aunque la respuesta pueda ser parcial o transitoria pero las manifestaciones
neurológicas lo hacen con mucha menos frecuencia (17, 113, 114). Los datos son
insuficientes para determinar si el fuerte aumento de la ingesta de folato en Estados
Unidos desde 1997 ha puesto en riesgo el diagnóstico hematológico temprano de la
insuficiencia de cobalamina o empeorado sus complicaciones neurológicas. Los
hallazgos cognitivos relacionados con la combinación del estado alto de folato -
estado bajo de cobalamina fueron conflictivos en tres estudios epidemiológicos (179-
181), quizás debido a que los subgrupos en riesgo eran pequeños y las pruebas
neurocognitivas eran demasiado limitadas (120). Un hallazgo incidental inesperado
fue que la combinación de concentraciones bajas de cobalamina y altas de folato
estaba asociada con más anomalías de ácido metilmalónico que cuando el estado del
folato era normal (181, 182). La naturaleza de estas asociaciones metabólicas no es
clara. Sin embargo, la evidencia indirecta (183) apoya la probabilidad de que los
sujetos con esta inusual combinación metabólica presentaron una insuficiencia de
cobalamina grave (tales como la anemia perniciosa), que eleva el folato sérico y no
presentaron SCCD con una ingesta de folato inusualmente alta (120). No surgió la
evidencia necesaria para vincular los patrones metabólicos a los estados cognitivos.
Las interacciones entre la ingesta de folato y el estado de cobalamina originan
otros planteos en marcos médicos especializados. Por ejemplo, a los pacientes con
enfermedades en las células falciformes se les administra ácido fólico de rutina
debido a que su anemia hemolítica crónica eleva sus requerimientos de folato. Sin
embargo, en la actualidad los informes indican que los pacientes con esa enfermedad
pueden desarrollar anemia perniciosa a pesar de su corta edad (163, 184). Es prudente
720
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detectar periódicamente la posible aparición de insuficiencia clínica de cobalamina, si
estos pacientes continúan tomando suplementos de ácido fólico.
Hierro
Más de la mitad de los pacientes con anemia perniciosa desarrollan insuficiencia de
hierro (142), a menudo debido a que la gastritis atrófica subyacente a la anemia
perniciosa también perjudica la absorción de hierro. Sin embargo, el incremento del
riesgo de cáncer gástrico en pacientes con anemia perniciosa exige la búsqueda de
una pérdida de sangre. Cuando las anemias por insuficiencia de hierro y cobalamina
coexisten, las características hematológicas esperadas de una entidad clínica pueden
ser desdibujadas por la otra (31, 101); el volumen corpuscular medio eritrocitario
puede ser alto, normal o bajo, los marcadores del estado del hierro pueden
enmascararse algunas veces por la insuficiencia de cobalamina grave, no tratada (17).
La anemia mixta puede fallar al responder si se administra sólo uno de los dos
hematínicos requeridos.
721
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28 BIOTINA1
DONALD M. MOCK
HISTORIA DE SU DESCUBRIMIENTO
ESTRUCTURA, QUÍMICA Y BIOQUÍMICA
Estructura
Regulación
Química
Carboxilasas dependientes de biotina
Metabolismo
Medición de biotina y metabolitos
ABSORCIÓN
Digestión de la biotina unida con proteínas
Absorción intestinal, reabsorción renal y captación por células somáticas
Captación intestinal
Transporte en los tejidos periféricos a partir del intestino
Absorción hepática
Manejo renal
Transporte al sistema nervioso central
Transporte placentario
Transporte en la leche materna
Insuficiencia del transportador de biotina
INSUFICIENCIA DE BIOTINA
Circunstancias que conducen a la insuficiencia
Hallazgos clínicos de la insuficiencia franca
Hallazgos de laboratorio
Patogenia bioquímica
REQUERIMIENTOS Y RECOMENDACIONES
FUENTES DIETÉTICAS
TOXICIDAD
1Abreviaturas: ACC, carboxilasa de acetil-CoA; AMP, monofosfato de adenosina; CoA, coenzima A; HCS,
sintetasa de holocarboxilasa; MCC, metilcrotonil-CoA; Na1, sodio; PC, carboxilasa de piruvato; PCC,
carboxilasa de propionil-CoA; SMVT, transportador multivitamínico dependiente de sodio.
HISTORIA DE SU DESCUBRIMIENTO
Si bien ya se había demostrado un requerimiento de crecimiento de la fracción “bios”

en las levaduras, Boas fue el primero en demostrar el requerimiento de los mamíferos
de un factor, biotina, en ratas alimentadas con proteína de clara de huevo. La
dermatitis grave, la pérdida de pelo y la disfunción neuromuscular fueron
denominadas “lesión por clara de huevo” y se curaron con un factor presente en el
hígado. El fenómeno crucial en la lesión por clara de huevo tanto en personas como
en ratas es la unión muy específica y muy estrecha (constante de disociación = 10-
15M) de la biotina mediante la avidina, una glucoproteína que se encuentra en la clara
del huevo. Desde el punto de vista evolutivo, es probable que la avidina funcione
como un bacteriostático en la clara de huevo; consistente con esta hipótesis es la
722
ERRNVPHGLFRVRUJ
observación de que la avidina es resistente a un amplio rango de proteasas
bacterianas. Puesto que la avidina también es resistente a las proteasas pancreáticas,
la avidina dietética une la biotina dietética y la biotina sintetizada mediante microbios
intestinales y por lo tanto impide la absorción. La cocción desnaturaliza la avidina y
la hace susceptible a la digestión e inca-paz de interferir con la absorción de la
biotina.
ESTRUCTURA, QUÍMICA Y BIOQUÍMICA
Estructura
La biotina es un compuesto bicíclico (fig. 28-1). Un anillo contiene un grupo ureido;
el otro contiene azufre y tiene una cadena lateral de ácido valérico. A principios de la
década de 1940, Kogl y du Vigneaud, dilucidaron en forma independiente la
estructura de la biotina (1). Existen ocho estereoisómeros pero sólo uno (designado d-
[+]-biotina o, simplemente, biotina) se encuentra en la naturaleza y tiene actividad
enzimática.
Regulación
En los mamíferos, la biotina funciona como un cofactor esencial para cinco
carboxilasas, cada una de las cuales cataliza un paso fundamental en el metabolismo
intermediario. La biotina existe en reservas libres y unidas dentro de la célula que
responden a los cambios en el estado de la biotina (2). Es probable que la medida del
reservorio esté determinada por un equilibrio entre captación celular, liberación
celular, incorporación en apocarboxilasas e histonas, liberación de estas proteínas
biotiniladas durante el recambio y catabolismo a metabolitos inactivos.
La unión de biotina a la apocarboxilasa (v. fig. 28-1) es una reacción de
condensación catalizada por la sintetasa de holocarboxilasa (HCS). Se forma un
enlace amida entre el grupo carboxilo de la cadena lateral del ácido valérico de la
biotina y el grupo amino-ɛ de un residuo lisil específico en la apocarboxilasa; estas
regiones de apocarboxilasa contienen secuencias de aminoácidos que tienden a una
conservación alta dentro y entre las especies para cada carboxilasa individual.
723
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Figura 28-1. Metabolismo y degradación de biotina. Los óvalos indican enzimas o sistemas de enzimas; los
rectángulos indican biotina, intermedio y metabolitos. AMP, monofosfato de adenosina; ATP, trifosfato de
adenosina; CoA, coenzima A; Ppi, pirofosfato; asterisco, sitio de unión de la fracción carboxilo.
La regulación de la actividad carboxilasa intracelular en los mamíferos por la

biotina, aún no se ha descrito. Sin embargo, se realizó un amplio estudio de la
interacción de la síntesis de biotina y la producción de carboxilasa de holoacetil-
coenzima A (CoA) en la Escherichia coli. En el sistema bacteriano, la proteína
apocarboxilasa y la biotina (como el intermediario biotinil-monofosfato de
adenosina[AMP]) disponibles, actúan en conjunto para controlar la velocidad de la
síntesis de biotina mediante la interacción directa con regiones promotoras del operón
de biotina, que a su vez controla un complejo de genes que codifican enzimas que
catalizan la síntesis de la vitamina.
En el recambio normal de proteínas celulares, las holocarboxilasas se degradan a
biocitina (ɛ-N-biotinil-L-lisina) o biotina ligada a un oligopéptido que contiene como
máximo unos pocos residuos de aminoácidos (v. fig 28-1). La biotinidasa (amido
hidrolasa de biotina, EC 3.5.1.12) libera biotina para el reciclado. Las
manifestaciones clínicas de la insuficiencia de biotinidasa al parecer son el resultado,
en gran medida, de una insuficiencia de biotina secundaria. Los genes para la
sintetasa de holocarboxilasa y la biotinidasa humana se han clonado, secuenciado y
caracterizado (3).
Química
Las cinco carboxilasas de los mamíferos catalizan la incorporación de bicarbonato
como un grupo carboxilo en un sustrato y emplean un mecanismo catalítico similar.
En la reacción de la carboxilasa, la fracción carboxilo se une primero con la biotina
724
ERRNVPHGLFRVRUJ
en el nitrógeno ureido opuesto a la cadena lateral; después, el grupo carboxilo se
transfiere al sustrato. La reacción es impulsada por la hidrólisis del trifosfato de
adenosina. Las reacciones posteriores en las vías liberan dióxido de carbono. Por lo
tanto, estas secuencias de reacción reordenan los sustratos en intermediarios más
útiles pero no violan la clásica observación de que el meta-bolismo de los mamíferos
no produce la fijación neta del dióxido de carbono (4).
Carboxilasas dependientes de biotina
Las cinco carboxilasas de los mamíferos dependientes de biotina son isoformas 1 y 2
de carboxilasa de acetil-CoA (ACC; EC 6.4.1.2), carboxilasa de piruvato (PC: EC
6.4.1.1), carboxilasa de metilcrotonil-CoA (MCC; EC 6.4.1.4) y carboxilasa de
propionil-CoA (PCC; EC 6.4.1.3).
Figura 28-2. Interrelación de las vías catalizadas por enzimas dependientes de biotina (celdas). CoA,
coenzima A.
Las dos carboxilasas de acetil-CoA catalizan la incorporación del bicarbonato en el
acetil-CoA para formar malonil-CoA (fig. 28-2).
La isoforma 1 de la carboxilasa de acetil-CoA (ACC-1) se codifica por el gen
ACACA y se localiza en el citosol. El malonil-CoA producido por la ACC-1 limita la
velocidad en la síntesis de ácidos grasos (elongación). La isoforma 2 de la carboxilasa
de acetil-CoA (ACC-2) se codifica por el gen ACACB y se localiza en la membrana
mitocondrial exterior. La ACC-2 controla la oxidación de los ácidos grasos en la
mitocondria a través de la inhibición de la palmitoiltransferasa I de carnitina mediante
su producto malonil-CoA. La enzima cataliza el paso limitante de velocidad en la
captación de ácidos grasos en la mitocondria regulando la disponibilidad de ácidos
grasos para la oxidación. Por lo tanto, se cree que ACC-1 y ACC-2 cumplen dos
funciones diferentes en el metabolismo celular; una controla la síntesis de ácidos
grasos y la otra controla la oxidación. Una forma mitocondrial inactiva de ACC
también puede actuar como depósito para la biotina (5).
Las tres carboxilasas restantes son mitocondriales. La carboxilasa de piruvato
cataliza la incorporación del bicarbonato en el piruvato para formar oxaloacetato, un
inter-mediario en el ciclo del ácido tricarboxílico de Krebs (v. fig. 28-2). En los
tejidos glucógenos (p. ej., hígado y riñones), el oxaloacetato se puede convertir en
725
ERRNVPHGLFRVRUJ
glucosa. Es probable que la insuficiencia de carboxilasa de piruvato sea la causa de
acidemia láctica, acidosis láctica en el sistema nervioso central y anomalías en la
regulación de la glucosa que se observa en la insuficiencia de biotina y de biotinidasa
(v. más adelante).
La carboxilasa de metilcrotonil-CoA cataliza un paso esencial en la degradación
del aminoácido de cadena ramificada leucina (v. fig. 28-2). La actividad disminuida
de esta enzima induce al metabolismo de 3-metilcrotonil-CoA en 3-hidroxiisovaleril-
CoA, 3-hidroxiisovaleril-carnitina y ácido 3-hidroxiisovalérico por una vía alterna
(1). El aumento de las excreciones urinarias de 3-hidroxiisovaleril-carnitina y ácido
3-hidroxiisovalérico refleja insuficiencia en la actividad MCC y son biomarcadores
de la insuficiencia de biotina (1, 6).
La carboxilasa de propionil-CoA cataliza la incorporación de bicarbonato en
propionil-CoA para formar metilmalonil-CoA; el cual se somete a isomerización
hasta producir succinil-CoA y entra al ciclo del ácido tricarboxílico (v. fig. 28-2). De
manera análoga a la insuficiencia de carboxilasa de metilcrotonil-CoA, la de
carboxilasa de propionil-CoA induce un incremento en la excreción urinaria de ácido
3-hidroxipropiónico y ácido 3-metilcítrico.
Metabolismo
En el ser humano, cerca de la mitad de la biotina se cataliza en metabolitos inactivos
antes de su excreción en la orina (4). Los dos metabolitos principales son
bisnorbiotina y sulfóxido de biotina. La bisnorbiotina se produce por oxidación β de
la cadena lateral de ácido valérico. El sulfóxido de biotina se produce por la
oxidación de un azufre en el anillo de tiofeno. Otros metabolitos menores se producen
por oxidación β continua de la cadena lateral, mayor oxidación de azufre o por la
combinación de ambas.
En una base molar, la biotina representa aproximadamente la mitad del total de las
sustancias de unión a avidina en el suero y orina humanos (tabla 28-1). Durante el
embarazo y el tratamiento anticonvulsivo prolongado, se cree que la aceleración del
catabolismo de biotina contribuye a su insuficiencia.
Medición de biotina y metabolitos

Para medir la biotina en concentraciones fisiológicas (p. ej., de 100 pmol/l a 100
nmol/l), se propusieron varios ensayos y se utilizaron unos pocos para estudiar el
estado nutricional de la biotina. Para una revisión más detallada, véase el trabajo de
726
ERRNVPHGLFRVRUJ
Mock (7). La mayoría de los estudios publicados sobre el estado nutricional de la
biotina utilizó uno de los dos tipos básicos de ensayo de biotina: bioensayos o
pruebas de unión con avidina.
Los bioensayos en general tienen sensibilidad adecuada para medir la biotina en
sangre y en orina, especialmente con modificaciones en el uso de placas de agar
inyectadas o radiometría metabólica. Sin embargo, los bioensayos bacterianos (y
quizás los bioensayos eucarióticos también) sufren interferencia de sustancias no
relacionadas y respuesta de crecimiento variable a los análogos de biotina. Los
bioensayos brindan resultados contradictorios si la biotina está unida con una proteína
(7).
Las pruebas de unión con avidina, en general miden la capacidad de la biotina para
competir con la biotina marcada con radiactividad (ensayos de dilución de isotopo),
para unirse con avidina acoplada a un reportero y de ese modo evitar que la avidina se
una a la biotina ligada a una fase sólida o para evitar la inhibición de la enzima
biotinilada por la avidina. Se describieron varios sistemas nuevos de reporteros (1, 8).
En general, las pruebas de unión con avidina detectan todas las sustancias que se
unen con ésta, aunque la capacidad de detección relativa de la biotina y sus análogos
varía entre análogos y entre pruebas (8). La separación de análogos de biotina por
cromatografía de líquidos de alto rendimiento, con la posterior prueba de unión con
avidina de las fracciones cromatográficas, pare-ce ser un método sensible y específico
desde el punto de vista químico. Mediante el uso de pruebas de unión con avidina, la
concentración de biotina en ayunas en el plasma humano es de aproximadamente 250
pmol/l.
ABSORCIÓN
Digestión de la biotina unida con proteínas

El contenido de biotina libre y de biotina unida con proteínas en los alimentos es
variable pero la mayor parte de la biotina en carnes y cereales parece unirse con
proteínas mediante un enlace amida entre la biotina y la lisina.
Absorción intestinal, reabsorción renal y captación por células somáticas
En un pH fisiológico, la biotina presenta al menos hidrosolubilidad modesta y
requiere un transportador para atravesar membranas de células tales como enterocitos,
células somáticas y células del túbulo renal.
Captación intestinal
Se ha publicado una excelente revisión en profundidad de la absorción intestinal de
biotina (9). Las células epiteliales del intestino humano presentan una alta
especialización. El transporte de biotina debe ocurrir a lo largo de dos dominios de
membrana estructural y funcionalmente diferentes: las membranas de borde en
cepillo que enfrenta la luz intestinal y la membrana basolateral que enfrenta el
intersticio que está en contacto con la sangre que perfunde el intestino (9).
Un transportador de biotina está presente en cada dominio de la membrana. En la
membrana de borde en cepillo, el transporte se realiza a través de un mecanismo
727
ERRNVPHGLFRVRUJ
mediado por transportador, dependiente sodio (Na1), electroneural, que se satura en
un rango micromolar y representa la limitación general en el transporte de no difusión
(9). En presencia del gradiente Na1, el transporte de biotina se produce contra un
gradiente de concentración. El transportador de biotina puede transportar también
ácido pantoténico y ácido lipoico y por lo tanto se lo denominó transportador
multivitamínico dependiente de sodio (SMVT). El SMVT humano es el producto del
gen SLC5A6, el cual se localiza en el cromosoma 2p23. El SMVT está dirigido en
forma exclusiva a la membrana apical (borde en cepillo).
El transporte de biotina a través de la membrana baso-lateral es también el
mecanismo mediado por transportador. Sin embargo, este transportador es
independiente de sodio y electrógeno y no puede acumular biotina en contra de un
gradiente de concentración (9).
El transporte intestinal de biotina regula hacia arriba en respuesta a la insuficiencia
de biotina tanto en modelos humanos como animales. El mecanismo probable
involucra principalmente la inducción de la síntesis de ARNm de SMVT e
incrementa el número de transportadores SMVT por célula. Es probable que el
incremento en SMVT sea mediado por una inducción en la actividad de P1, que es
una de las dos regiones promotoras corriente arriba del gen SMVT (9).
En ratas, el transporte de biotina se regula hacia arriba con la maduración y
mediante la insuficiencia de biotina (10). Si bien el transporte de biotina mediada por
transportador es más activo en el intestino delgado proximal de la rata, la absorción
de biotina del colon proximal sigue siendo significativo, un hallazgo que apoya la
importancia nutricional potencial de la biotina sintetizada y liberada por la flora
entérica. Sin embargo, aún queda por determinarse la importancia cuantitativa de la
contribución de la síntesis de biotina entérica a la biotina absorbida.
En base a un estudio en el que se administró biotina en forma oral en cantidades
farmacológicas, la biodisponibilidad de la biotina es de aproximadamente el 100 %.
Por lo tanto, es probable que las dosis farmacológicas de biotina administradas para
tratar los errores metabólicos congénitos que dependen de la misma, sean bien
absorbidas. Más aún, el hallazgo de la alta biodisponibilidad de dosis farmacológicas
de biotina proporciona al menos alguna base para la predicción de que la
biodisponibilidad también será alta en dosis fisiológicas en las cuales el transportador
de biotina media la captación.
Transporte en los tejidos periféricos a partir del intestino
La biotina se transporta en la sangre desde el sitio de absorción en el intestino a los
tejidos periféricos y el hígado (1). Las concentraciones de biotina en plasma son
pequeñas en relación con otras vitaminas hidrosolubles. La mayor parte de la biotina
plasmática es libre y está disuelta en la fase acuosa del plasma. Sin embargo,
aproximadamente el 7 % está unido en forma reversible con la proteína plasmática y
aproximadamente el 12 % está unido en forma covalente. Es probable que la unión
con la albumina sérica en los seres humanos represente la forma reversible. La
biotinidasa ha sido propuesta como una proteína de unión con biotina o una proteína
transportadora de biotina para el transporte en las células. Las concentraciones de
biotina en eritrocitos son iguales a las concentraciones plasmáticas (observación no
728
ERRNVPHGLFRVRUJ
publicada, D. M. Mock) pero el transporte de biotina en los eritrocitos es muy lento,
en consistencia con la difusión pasiva (11).
Absorción hepática
El SMVT se expresa ampliamente en los tejidos humanos. Los estudios de
Subramanya y Said y cols., que usaron ARNi específico para SMVT, proporcionaron
una fuerte evidencia de que la absorción hepática de biotina (y probablemente de
muchos otros tejidos somáticos) ocurre a través de transportadores multivitamínicos
dependientes de sodio (12).
El atrapamiento metabólico (p. ej., biotina unida en forma covalente con proteínas
intracelulares) también es importante. Después de entrar al hepatocito, la biotina se
difunde en la mitocondria mediante un proceso dependiente del pH, lo que sugiere
que la biotina ingresa a la mitocondria en forma neutral y protonada y se disocia en
forma aniónica en el ambiente alcalino mitocondrial, quedando atrapada por la carga.
En base a un estudio realizado en ratas, la excreción biliar de biotina es
cuantitativamente insignificante.
Manejo renal
Puesto que la biotina es una molécula pequeña (244 Da) y en general no se encuentra
unida con proteínas plasmáticas, la mayor parte de la biotina en plasma aparece en el
filtrado glomerular. Por lo tanto, como sucede con muchas otras vitaminas
hidrosolubles, se necesita un sistema específico para la reabsorción de biotina del
filtrado glomerular para evitar la pérdida sustancial en la orina. En las vesículas de la
membrana de borde en cepillo de la corteza del riñón humano y en las células
epiteliales tubulares proximales HK-2 de origen humano, Said y cols. identificaron el
principal sistema de transporte renal de biotina. Estos elegantes estudios, que
incluyen el silenciamiento de genes mediante ARNsi específico para SMVT,
proporcionan pruebas concluyentes de que el SMVT es el transportador renal de bio-
tina. La captación de biotina por SMVT se regula de forma adaptativa por la
insuficiencia de biotina, un hallazgo consistente con los estudios previos que
demuestran la excreción de biotina reducida en los comienzos de la insuficiencia de
biotina inducida experimentalmente en sujetos humanos. El posterior egreso de
biotina de las células tubu-lares ocurre a través de un sistema de transporte de
membrana basolateral que no depende de sodio.
Transporte al sistema nervioso central
Varios estudios animales y humanos indican que la biotina se transporta a través de la
barrera hematoencefálica (1, 13, 14). El transportador es saturable y con especificidad
estructural para el grupo carboxilo en la cadena lateral del ácido valérico. Al parecer,
el transporte en la neurona también comprende un sistema de transporte específico,
así como el atrapamiento posterior de biotina por un enlace covalente con proteínas
encefálicas, presumiblemente apocarboxilasas o histonas.
Ozand y cols. describieron muchos pacientes en Arabia Saudita con enfermedad de
los ganglios basales sensibles a biotina (15). Los síntomas incluyen confusión,
letargo, vómitos, convulsiones, distonía, disartria, disfagia, parálisis del séptimo
nervio, tetraparesia, ataxia, hipertensión, corea y coma. Los signos y síntomas
729
ERRNVPHGLFRVRUJ
reaparecieron cuando se suspendió la biotina. Se postuló un defecto en el sistema
transportador de biotina a través de la barrera hematoencefálica. Investigaciones
adicionales identificaron un defecto genético en SLC19A3 (16) pero se demostró de
manera concluyente que SLC19A3 codifica THTR2, el transportador de tiamina
localizado en la membrana apical del intestino, túbulo renal y células hepáticas (17).
THTR2 no transporta biotina; por lo tanto, la sensibilidad a la bio-tina de estos
pacientes es inexplicable.
Transporte placentario
Las concentraciones de biotina son de 3 a 17 veces más altas en el plasma de los fetos
humanos comparados con sus madres en el segundo trimestre, un hallazgo consistente
con el transporte placentario activo (18). El SMVT se expresa en la placenta humana
normal y el hecho fue descubierto originalmente en las células del carcinoma
coriónico. Sin embargo, en el cotiledón simple, perfundido y aislado de la placenta, el
transporte de biotina a través de la placenta es relativamente débil, lo que podría
permitir una insuficiencia fetal mayor que la insuficiencia materna, como se informó
en ratones (19).
Transporte en la leche materna
Más del 95 % de la biotina se encuentra libre en la fracción descremada de la leche
humana (20). La concentración de biotina en la leche varía sustancialmente en
algunas mujeres (21) y excede la concentración en suero en uno o dos órdenes de
magnitud, un hallazgo que sugiere un sistema de transporte hacia la leche. La
bisnorbiotina representa aproximadamente el 50 % y el sulfóxido de biotina
aproximadamente el 10 % del total de biotina más los metabolitos en la leche humana
temprana y transicional (22). La concentración de biotina se incrementa con la
maduración postparto pero las concentraciones de bisnorbiotina y de sulfóxido de
biotina continúan representando el 25 % y el 8 % respectivamente cinco semanas
después del parto. Los estudios actuales no proporcionan evidencia acerca de un
mecanismo de atrapamiento predominante o de una proteína para unión con biotina
soluble.
Insuficiencia del transportador de biotina
Se informó el caso de un niño con dependencia de biotina resultante de un
transportador de biotina defectuoso expresado en los linfocitos (11). Este niño de 18
meses de edad se presentó con aparición súbita de coma; tanto los problemas
neurológicos como el patrón de aciduria orgánica consistente con una insuficiencia
múltiple de carboxilasa eran sensibles a la biotina. Fue necesaria la suplementación
continua con altas dosis de biotina para prevenir la recaída sintomática. La secuencia
de genes de SMVT era normal. Estos investigadores especularon con que el defecto
en el transporte linfocítico de biotina también ocurre en otros tejidos y media en otros
aspectos cruciales de la homeostasis de biotina.
Se propuso un transportador de biotina adicional; Daberkow y Zempleno y cols.
proporcionaron evidencia de que el transportador de monocarboxilato 1 (MCT1) es
un transportador de biotina en los linfocitos humanos (23). El transportador de
monocarboxilato 1 también puede ser el responsable del transporte de biotina en los
730
ERRNVPHGLFRVRUJ
queratinocitos (24).
INSUFICIENCIA DE BIOTINA
Circunstancias que conducen a la insuficiencia

El hallazgo de que los seres humanos normales tienen necesidad de biotina se ha
documentado con claridad en tres situaciones: consumo prolongado de clara de huevo
cruda, nutrición parenteral sin suplementos de biotina, en pacientes con síndrome de
intestino corto u otras causas de malabsorción (1) y alimentación infantil con una
fórmula elemental carente de biotina. Debido a que la bio-tina no pudo añadirse
legalmente como un suplemento a fórmulas infantiles en Japón hasta 2003, todos los
informes relacionados con la fórmula infantil han llegado desde ese país (25). Estos
infantes a menudo requieren una fórmula elemental para tratar la diarrea crónica
refractaria al tratamiento.
Los resultados clínicos y las anomalías bioquímicas causadas por la insuficiencia
de biotinidasa, son bastante similares a los que se observan en la insuficiencia de bio-
tina. Los hallazgos frecuentes incluyen dermatitis peribucal, conjuntivitis, alopecia,
ataxia y retraso en el desarrollo. Estas similitudes clínicas sugieren que la patogenia
de la insuficiencia de biotinidasa conlleva una insuficiencia secundaria de biotina. Sin
embargo, los signos y síntomas publicados de la insuficiencia de biotina y de
biotinidasa no son idénticos. Se observaron convulsiones, pérdida de audición
neurosensorial irreversible y atrofia óptica en la insuficiencia de biotinidasa pero no
se informaron estos hallazgos en la insuficiencia de biotina humana.
Velazquez y cols. informaron que la insuficiencia de biotina ocurre en niños con
malnutrición calórico-proteica grave (26). Estos investigadores especularon que los
efectos de la insuficiencia de biotina pueden ser responsables de parte del síndrome
de este tipo de desnutrición.
El tratamiento antiepiléptico prolongado puede ocasionar el agotamiento de biotina
en adultos y niños (27-29). El mecanismo puede implicar tanto la descomposición
acelerada de la biotina (29-31) como el deterioro de la absorción de biotina causado
por los anticonvulsivos (32).
Los estudios sobre el estado de biotina durante el embarazo proporcionaron
evidencia de que un grado marginal de insuficiencia se desarrolla en al menos una
tercera parte de las mujeres durante un embarazo normal (19). Si bien el grado de
insuficiencia no presentó la suficiente gravedad para producir manifestaciones
evidentes, dicha gravedad alcanzó para producir trastornos metabólicos. Un grado
marginal similar de insuficiencia de biotina causa altas tasas de malformaciones
fetales en algunos mamíferos. Takechi y cols mostraron, en células mesenquimales
embrionarias, que la insuficiencia de biotina reduce las carboxilasas dependientes de
biotina, las histonas biotiniladas y la proliferación celular (33). Además, los datos del
estudio de suplementos multivitamínicos proporcionan evidencia significativa,
aunque indirecta, de que el grado marginal de insuficiencia de biotina que ocurre
espontáneamente en la gestación humana normal puede ser teratógeno (19, 34, 35).
Se ha informado o inferido insuficiencia de biotina en muchas otras circunstancias,
que incluyen las siguientes:
731
ERRNVPHGLFRVRUJ
1. Alcoholismo crónico (1) y enfermedades gastrointestinales, quizás a través de un
efecto en la absorción intestinal de biotina (12, 36).
2. Enfermedad de Leiner (una grave forma de dermatitis seborreica que ocurre en la
infancia) (37-39).
3. Diálisis renal (40-43).
Hallazgos clínicos de la insuficiencia franca
Los hallazgos clínicos de la insuficiencia franca de biotina en adultos, niños mayores
e infantes son similares, ya sea que se deba a la ingestión de clara de huevo cruda o a
la omisión de biotina en la nutrición parenteral total. En el cuadro típico, las
manifestaciones aparecen en forma gradual tras semanas o años de alimentación con
clara de huevo cruda o nutrición parenteral e incluyen las siguientes: debilitamiento
del pelo con progresión a su pérdida total, incluso cejas y pestañas; exantema
descamativo (seborreico), rojo (eritematoso) distribuido alrededor de los ojos, nariz,
boca y orificios perineales; y síntomas neurológicos como depresión, letargo,
alucinaciones y parestesias de las extremidades en adultos e hipotonía, letargo y
retraso en el desarrollo en infantes. Las manifestaciones cutáneas, junto con una
distribución inusual de grasa facial se han denominado facies de insuficiencia de
biotina.
Hallazgos de laboratorio
Los índices del estado de biotina en el ser humano se establecieron, principalmente,
por inducción experimental progresiva de insuficiencia de biotina con la alimentación
de clara de huevo (6, 44-50). En estos estudios, la excreción urinaria de biotina y la
actividad PCC de los linfocitos disminuyeron de manera drástica al cabo de un
tiempo de dieta con clara de huevo y la concentración plasmática de 3-
hidroxiisovaleril-carnitina y la excreción urinaria de ácido 3-hidroxiisovalérico
aumentaron de forma constante, hallazgos que proporcionan evidencia de la
disminución de la actividad MCC. En base a dos estudios sobre un total de 12 sujetos,
las excreciones urinarias de 3-hidroxiisovaleril-carnitina y de ácido 3-
hidroxiisovalérico en respuesta a la prueba de provocación de leucina también fueron
indicadores sensibles de insuficiencia marginal de bio-tina. Por el contrario, las
concentraciones plasmáticas de biotina libre disminuyeron a valores normales en sólo
la mitad de los sujetos.
La acumulación de ácido graso de cadena impar también es un marcador de
insuficiencia de biotina. Se considera que esta acumulación es el resultado de la
insuficiencia de PCC (v. fig. 28-2). Se cree que la acumulación de propionil- CoA
conduce a la sustitución de la fracción propionil-CoA por acetil-CoA en la reacción
de la carboxilasa de acetil-CoA y en la incorporación de una fracción de tres carbonos
(en lugar de dos) durante la elongación del ácido graso.
La insuficiencia de biotina se puede diagnosticar utilizando estos indicadores
combinados con la resolución de las anomalías clínicas y de laboratorio en respuesta
a la los suplementos de biotina. La respuesta clínica a la biotina ha incluido la
resolución de hipotonía, letargo y depresión, además de la curación del exantema en
unas pocas semanas. Al cabo de unos meses, se aceleró el desarrollo mental y motor
732
ERRNVPHGLFRVRUJ
en los infantes después del crecimiento de pelo nuevo. Se utilizaron dosis
farmacológicas de bio-tina (p. ej., de 1 mg a 10 mg) para tratar a la mayor parte de los
pacientes.
Patogenia bioquímica
Los mecanismos por los cuales la insuficiencia de biotina produce signos y síntomas
específicos, aún no se conocen por completo. El supuesto tácito, como ocurre con la
mayoría de las vitaminas que actúan como cofactores requeridos para enzimas
esenciales, es que los hallazgos clínicos de la insuficiencia de biotina son el resultado
directo o indirecto de actividades disminuidas de las carboxilasas dependientes de
biotina. En base a estudios humanos y animales, es probable que los efectos en el
sistema nervioso central de la insuficiencia de biotina (hipotonía, convulsiones, ataxia
y retraso en el desarrollo) estén mediados por la insuficiencia de carboxilasa de
piruvato cerebral y la acidosis láctica del sistema nervioso central concomitante y no
por trastornos en la composición de los ácidos grasos cerebrales (51-53). Las
anomalías en el metabolismo de los ácidos grasos pueden ser importantes en la
patogenia de la dermatosis y la pérdida de pelo (54).
Un trabajo interesante proporcionó evidencia de un posible papel de la biotina en la
expresión génica: es probable que estos hallazgos brinden alguna comprensión sobre
la patogenia de la insuficiencia de biotina. Hymes y Wolf descubrieron que la
biotinidasa puede actuar como una transferasa de biotinil; la biocitina funciona como
fuente de biotina y las histonas son biotiniladas de mane-ra específica (3). Stanley y
cols. demostraron que la abundancia de histonas biotiniladas varían con el ciclo
celular y que las mismas aumentan aproximadamente el doble en los linfocitos
divisibles activados comparados con los linfocitos en reposo (55). Estas primeras
observaciones proporcionaron evidencia inicial de que la biotinilación de las histonas
puede desempeñar un papel en la regulación de la transcripción y la regulación del
ADN como un elemento adicional en el código de la histona. Inicialmente, los
investigadores creyeron que la biotinilación de histonas se catalizaba por la
biotinidasa (56). De hecho, aproximadamente el 25 % del total de la actividad celular
de la biotinidasa se localiza en el núcleo. Sin embargo, la sintetasa de holocarboxilasa
también está presente en los compartimentos nucleares y citoplasmáticos; en el
núcleo, la enzima se relaciona con la cromatina. El conocimiento actual indica que la
sintetasa de holocarboxilasa desempeña un papel predominante en la biotinilación de
histonas y que la biotinidasa desempeña un papel predominante en la desbiotinilación
de histonas (57-59).
La biotinilación de distintos residuos de lisina, como una modificación covalente
en el código de la histona, tiene el apoyo de varias líneas de investigación. En la
actualidad, se han identificado aproximadamente una docena de sitios de biotinilación
en las histonas H2A, H3 y H4. Si bien los mecanismos aún no se han definido, el
estado de la biotina claramente afecta la expresión génica. Los estudios de cultivo de
células sugieren que la proliferación celular genera un incremento en la demanda de
biotina, tal vez mediado por el incremento en la síntesis de carboxilasas dependientes
de biotina. Está surgiendo evidencia de que esta demanda se satisface por una
regulación ascendente de la expresión del transportador de bio-tina mediada por el
control del gen mediante la biotinilación de la lisina 12 en la histona H4 (H4K12bio)
733
ERRNVPHGLFRVRUJ
(57). La H4K12bio también se enriquece en los genes transcripcionalmente
reprimidos y las repeticiones de heterocroma-tina como telómeros, repeticiones de
terminales largas y repeticiones del satélite alfa pericentroméricas; esta modificación
covalente de H4 al parecer reprime la expresión de las repeticiones terminales largas
y por lo tanto reduce la retrotransposición (57, 58, 60, 61). Se informaron bajos
niveles de biotinilación de histonas en células carentes de biotina y organismos
modelo (58); la biotinilación reducida de histonas se ha relacionado con el
incremento en la frecuencia de eventos de retrotransposición, un hallazgo consistente
con un papel de la biotinilación de histonas en la estabilidad cromosómica.
No obstante, todavía existe una gran controversia en lo concerniente al significado

fisiológico de la biotinilación de histonas. Healy y cols. postularon que las histonas se
biotinilan in vivo (62). Este grupo proporcionó evidencia de que durante la
incubación de la histona H2A recombinante con bio-5’-AMP, se observó que la H2A
se marcaba con biotina de manera rápida y covalente a pesar de la ausencia de la
enzima. Los sitios de unión específicos de la H2A recombinante con biotinilación no
enzimática, seguían un patrón de unión con biotina similar al observado en presencia
de sintetasa de holocarboxilasa, con preferencia por las lisinas en la región N-
terminal altamente básica de la histona. Ninguno de los sitios de lisina en la H2A se
asemeja a la secuencia de unión de bio-tina observada en las carboxilasas, un
hallazgo que sugiere un mecanismo no enzimático para la biotinilación de la histona
(63).
Estudios realizados en ratas y seres humanos diabéticos apoyan un efecto del
estado de la biotina sobre los genes que afecta el metabolismo de carbohidratos así
como el óxido nítrico en la vía de señalización del monofosfato de guanosina cíclico
(64-66).
REQUERIMIENTOS Y RECOMENDACIONES
Falta información que brinde una estimación precisa de las necesidades dietéticas y
parenterales de biotina para infantes, niños y adultos. No obstante, se formularon
734
ERRNVPHGLFRVRUJ
recomendaciones para la administración de suplementos de biotina para la ingesta
oral de infantes a adultos, para la ingesta oral y parenteral de infantes prematuros y
para la ingesta parenteral de infantes a adultos (67) (tabla 28-2).
FUENTES DIETÉTICAS
No hay evidencia publicada que indique que los mamíferos pueden sintetizar biotina;
por ello, los animales superiores deben derivar biotina desde otras fuentes. La última
fuente de biotina parece ser la síntesis de novo por bacterias; por organismos
eucariotas primitivos como levadura, mohos y algas y por algunas especias de
plantas.
La mayoría de las mediciones del contenido de biotina de los alimentos se realizó
empleando bioensayos (68, 69). Es probable que estos valores contengan errores
sustanciales (70). Sin embargo, vale la pena realizar algunas generalizaciones. La
biotina está ampliamente distribuida en alimentos naturales pero el contenido
absoluto, hasta de las fuentes más ricas, es bajo en comparación con el contenido de
la mayoría de las vitaminas hidrosolubles. Los alimentos relativamente ricos en
biotina incluyen yema de huevo, hígado y algunos vegetales. Basada en la
información de Hardinge y Crooks (68), la ingesta media de biotina dietética se ha
estimado en aproximadamente 70 μg/día (300 nmol/d) para la población suiza.
Este resultado presenta una concordancia razonable con la ingesta dietética
estimada en Canadá de 60 μg/día (71) y en Gran Bretaña de 35 μg/día (72, 73).
TOXICIDAD
Se han administrado dosis diarias de hasta 200 mg orales y hasta 20 mg intravenosas

para tratar los errores congénitos del metabolismo sensibles a la biotina y la
insuficiencia de biotina adquirida. No se ha informado toxicidad.
735
ERRNVPHGLFRVRUJ
29 VITAMINA C1
MARK LEVINE Y SEBASTIAN J. PADAYATTY
HISTORIA
TERMINOLOGÍA, QUÍMICA, PAPELES METABÓLICOS, INTERACCIONES CON OTROS
COMPUESTOS E IMPORTANCIA BÁSICA EN FUNCIONES NORMALES
Terminología y propiedades químicas: formación, reacción redox y degradación
Papeles metabólicos, bioquímica e importancia en las funciones normales
FUENTES E INGESTAS DIETÉTICAS
Fuentes de alimentos de vitamina C
Ingesta en Estados Unidos
INGESTA DIETÉTICA DE REFERENCIA
Estrategias generales para recomendaciones de derivación
Valores de la ingesta dietética de referencia
Embarazo
Utilización en la enfermedad
Nivel superior
FISIOLOGÍA
Fisiología general y distribución en tejidos
Transporte y principios de acumulación
Farmacocinética
CONSECUENCIAS FUNCIONALES EN LOS SERES HUMANOS
Beneficios del consumo de vitamina C de frutas y vegetales
Estudios de resultados
Efectos de la vitamina C en el tubo digestivo
Efectos del ascorbato farmacológico
Funciones en relación a la concentración in vivo: limitaciones y resumen
VALORACIÓN DE ESTADO DE VITAMINA C
MANIFESTACIONES DE INSUFICIENCIA Y EXCESO DE VITAMINA C
Insuficiencia
Efectos adversos del exceso de vitamina C
1Abreviaturas: DRI, ingesta dietética de referencia; EAR, necesidad media estimada; G6FD, deshidrogenasa
de glucosa-6-fosfato; HPLC, cromatografía de líquidos de alto rendimiento; Km, constante de Michaelis-
Menten; NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey; NIH, National Institutes of Health;
RDA, ingesta diaria recomendada; UL, nivel de ingestión superior tolerable; Vmax, velocidad máxima.
HISTORIA
El escorbuto, cuya causa es la insuficiencia de vitamina C, fue descrito por los

egipcios alrededor del año 3 000 AC y por Hipócrates alrededor del año 500 AC (1).
Si bien los navegantes exploradores de los siglos XVI y XVII sabían del escorbuto,
de sus resultados mortales y de su cura con frutas, lima o productos vegetales, la
enfermedad persistió entre los marineros y en latitudes septentrionales cuando y
donde las frutas y hortalizas eran escasas.
En 1753, James Lind publicó A Treatise of Scurvy (Un tratado sobre el escorbuto),
un estudio controlado histórico que mostraba que el escorbuto se trataba con facilidad
736
ERRNVPHGLFRVRUJ
(2). En experimentos clínicos en altamar, Lind dividió a 12 pacientes con escorbuto
grave en 6 grupos. Cada grupo recibió un tratamiento diferente, incluyendo sidra,
vinagre, agua de mar y frutas cítricas. Los resultados demostraron de manera
inequívoca que las frutas cítricas curaban el escorbuto. Infortunadamente, Lind
incluyó el clima frío, la humedad, la falta de aire fresco y la niebla como agentes
causantes, enturbiando así el resultado claro de su experimento clínico. No fue sino
hasta 1795 que la marina real británica hizo obligatorio proporcionar una onza (28,35
g) de jugo cítrico por día (limón y con posteriori-dad lima) a cada marinero después
de 2 semanas en altamar pero esta reglamentación no se aplicó hasta 1804. Los
marineros en los navíos mercantes continuaron desarrollando escorbuto hasta que la
provisión de frutas cítricas se hizo obligatoria a partir de la ley de la marina mercante
en 1854.
El escorbuto se generalizó durante la guerra civil norteamericana y la primera
guerra mundial. Después de la primera guerra mundial, la investigación se intensificó
para identificar el principio antiescorbútico. Utilizando glándulas suprarrenales de
bueyes, naranjas y coles, Albert Szent-Gyorgyi aisló, en 1928, una sustancia
reductora de seis carbonos. En 1932, los laboratorios Szent-Gyorgyi y C. G. King
confirmaron de manera independiente que esta sustancia era el principio
antiescorbútico (3, 4). Szent-Gyorgyi lo denominó ácido ascórbico y fue galardonado
con el Premio Nobel por esta investigación en 1937.
TERMINOLOGÍA, QUÍMICA, PAPELES METABÓLICOS,

INTERACCIONES CON OTROS COMPUESTOS E IMPORTANCIA
BÁSICA EN FUNCIONES NORMALES
Terminología y propiedades químicas: formación, reacción redox y degradación

La vitamina C (ácido L-ascórbico, ascorbato), un micronutrimento hidrosoluble
esencial para los seres humanos, es un ácido α-cetolactona débil de seis carbonos con
un pH de 4,2 y un peso molecular de 176 (fig. 29-1). Las plantas utilizan glucosa y
fructosa para sintetizar la vitamina C. La vitamina C es abundante en las hojas de las
plantas y en los cloroplastos y puede desempeñar un papel en la fotosíntesis,
resistencia al estrés, crecimiento de las plantas y desarrollo. La mayoría de los
mamíferos sintetizan la vitamina C a partir de la glucosa en el hígado, mientras que
algunas aves, los reptiles y los anfibios sintetizan la vitamina en el riñón (5). El ser
humano y los primates no sintetizan vitamina C debido a la carencia de oxidasa de
gulonolactona, la enzima terminal en la vía biosintética de la vitamina C a partir de
glucosa. El gen de la oxidasa de gulonolactosa se convirtió en no funcional en un
ancestro primate común (5). Los cobayos, carpinchos, murciélagos y algunos peces
tampoco sintetizan ascorbato (6). Para todas las especies que no pueden sintetizar
ascorbato, éste es por definición, una vitamina y debe obtenerse de manera exógena.
Los animales incapaces de sintetizar vitamina C, en general, obtienen suficiente
cantidad de las dietas vegetales pero desarrollan escorbuto en cautiverio sin los
suplementos dietéticos adecuados (7).
737
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 29-1. Metabolismo del ácido ascórbico. El ácido ascórbico y muchos de sus metabolitos existen en
varias formas resonantes. No se muestran todas por razones de simplicidad pero sí se muestran dos formas de
radical ascorbato. El ácido dehidroascórbico puede existir en muchas formas estructurales. Se muestran la
forma no deshidratada del ácido dehidroascórbico y sus formas hemiacetal bicíclicas hidratadas. El ácido 2,3
diceto-L-gulónico se somete a un mayor metabolismo que produce varios metabolitos, incluso el producto
clínicamente importante, oxalato. (De Washko PW, Welch RW, Dhariwal KR y cols. Ascorbic acid and
dehydro¬ascorbic acid analyses in biological samples. Anal Biochem 1992;204:1–14. Modificado y
reproducido con autorización de Analytical Biochemistry.)
La vitamina C es un donador de electrones o agente reductor (v. fig. 29-1) y todas
sus funciones conocidas se atribuyen a esta propiedad. La vitamina C dona de forma
secuencial dos electrones del enlace doble entre los carbonos dos y tres. Cuando estos
electrones se pierden, la vitamina C se oxida y otro compuesto se reduce impidiendo
así la oxidación del compuesto reducido. Por lo tanto, la vitamina C se conoce
comúnmente como antioxidante.
Con la pérdida del primer electrón, la vitamina C se oxida con el radical libre
ascorbato (ácido semidehidroascórbico). En comparación con otros radicales libres, el
radical ascorbato es relativamente estable y no reactivo. Los radicales libres reactivos
son reducidos por la vitamina C y se forma el radical ascorbato menos reactivo en su
lugar. Esta es la base que caracteriza a la vitamina C como una buena carroñera de
radicales libres o antioxidante (8). Debido a la vida media corta (es decir, <10-3 s) de
la mayo-ría de los radicales libres, no pueden medirse directamente y entonces se los
mide indirectamente utilizando otros agentes que forman especies radicales con
738
ERRNVPHGLFRVRUJ
mayores vidas medias. Sin embargo, la vida media del radical ascorbato es lo
suficientemente larga como para ser medida directamente por resonancia
paramagnética por electrones. La vida media del radical ascorbato depende de la
concentración, la presencia de metales ultratraza y de oxígeno y puede variar de 10-3
s a minutos.
Luego de la formación, el radical ascorbato se reduce de manera reversible a
vitamina C o pierde un segundo electrón y así se oxida a ácido dehidroascórbico (8).
Aunque esta sustancia es más estable que el radical ascórbico, la estabilidad del ácido
dehidroascórbico depende de su concentración, temperatura y pH y a menudo es
estable sólo durante unos minutos (9). El ácido dehidroascórbico puede existir en una
de varias formas estructurales diferentes (v. fig. 29-1). Su forma dominante in vivo es
incierta pero el hemiacetal hidratado (10) es un buen candidato. Debido a que es
probable que el ácido dehidroascórbico no sea un ácido in vivo, la denominación
“dehidroascorbato” es incorrecta. La formación del radical ascorbato y del ácido
dehidroascórbico a partir de la vitamina C en los sistemas biológicos está mediada
por oxidantes como oxígeno molecular con o sin metales ultratraza (hierro y cobre),
superóxido, radical hidroxilo, ácido hipocloroso y especies de nitrógeno reactivo.
En los sistemas biológicos, el ácido dehidroascórbico tiene dos destinos. Uno es
hidrolizarse con ruptura irreversible del anillo para producir ácido 2,3-
dicetoglucónico. Si bien el metabolismo del ácido 2,3-dicetoglucónico no está bien
caracterizado, sus productos metabólicos pueden incluir oxalato, treonato, xilosa,
ácido xilónico y ácido lixónico (9). Se informó que los carbones de la vitamina C
terminan como dióxido de carbono en los animales pero esto probablemente no
sucede en los seres humanos (11). De los metabolitos de la vitamina C formados por
la hidrólisis de ácido dehidroascórbico, el oxalato es un producto final con
importancia clínica (v. sección “Manifestaciones de la insuficiencia y exceso de la
vitamina C”).
El segundo destino del ácido dehidroascórbico es reducirse al radical ascorbato por
adición de un electrón o a vitamina C por adición de dos electrones. La reducción de
ácido dehidroascórbico en los tejidos biológicos tiene lugar de manera química o
depende de una proteína (5). La reducción química del ácido dehidroascórbico está
mediada in vivo por glutatión, con formación de disulfuro de glutatión. La reducción
enzimática del ácido dehidroascórbico in vivo, con un donador de electrón, suele ser
más rápida que por reducción química solamente. Las enzimas en regeneración del
dinucleótido de nicotinamida adenina reducida dependientes de fosfato incluyen
deshidrogenasa de 3-α-hidroxiesteroide y reductasa de tiorredoxina. Las enzimas en
regeneración dependientes de glutatión incluyen glutarredoxina (tioltransferasa), la
proteína isomerasa de disulfuro y reductasa de dehidroascorbato (sic) con las
constantes de Michaelis-Menten (Km) para el ácido dehidroascórbico de 250 μm a
varios milimolares. La reducción mediada por proteína (enzima) produce la
formación de ascorbato sin el radical ascorbato como intermediario, como se
describió para la glutarredoxina.
El radical ascorbato también puede reducirse a vita-mina C. Si bien las actividades
de reducción responsables no se han purificado, se informaron varias actividades de
reducción en las membranas de las mitocondrias, microsomas y eritrocitos. La
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enzima citosólica reductasa de tiorredoxina también reduce el radical ascorbato (5).
En el ser humano, la eficacia del radical ascorbato y la reducción de ácido
dehidroascórbico son incompletas. Cuando la vitamina C se elimina de las dietas de
los seres humanos saludables, tiene lugar la insuficiencia dentro de los 30 días,
incluso si los sujetos fueron inicialmente saturados con vitamina C (12, 13) (v.
explicación sobre farmacocinética en la sección “Fisiología”). Estos datos son una
medida resumida de las tasas de oxidación y de las de reducción. La dirección general
es la utilización de la vita-mina C, en la cual el ácido ascórbico se oxida a ácido
dehidroascórbico y éste experimenta hidrólisis irreversible.
Papeles metabólicos, bioquímica e importancia en las funciones normales
Principios generales de la vitamina C como donador de electrón

La vitamina C se considera un antioxidante excepcional por su potencial de reducción
(redox) como un donador de electrón, teniendo en cuenta las concentraciones anti-
cipadas in vivo. Bajo condiciones químicas estándar, el potencial de reducción de la
pareja ácido dehidroascórbico y vitamina C es de aproximadamente +0,06 volts (9).
Los potenciales de reducción están basados en la ecuación de Nernst:
Puesto que la vitamina C pierde electrones de manera secuencial, con el radical

ascorbato como intermediario, el potencial de reducción para la pareja ácido
dehidroascórbico y radical ascorbato es la suma de las parejas ácido dehidroascórbico
y radical ascorbato más radical ascorbato y ácido ascórbico. El potencial redox de la
pareja radical ascorbato y ácido ascórbico es de aproximadamente +0,3 volts en
condiciones normales (8, 9).
Sobre la base de este potencial redox, el ácido ascórbico no parecería ser un buen
agente de reducción. Sin embargo, los potenciales de reducción estándar suponen que
cada miembro de la pareja redox está en la concentración 1 m, pH 7, a 25 °C. La
ecuación de Nernst tiene en cuenta las concentraciones variables de cada especie para
el cálculo de los potenciales de reducción y éstos cambian cuando las concentraciones
del donador y del aceptor de electrón son diferentes. En condiciones fisiológicas, las
concentraciones pronosticadas son ácido ascórbico >>ácido
dehidroascórbico>>radical ascorbato, de modo que los potenciales redox sumados se
vuelvan favorables para la reducción de muchos oxidantes (8, 9).
Además del potencial redox, el ácido ascórbico posee otras propiedades que lo
hacen un excelente donador de electrón bioquímico. Después de la pérdida de un
electrón, el producto radical ascorbato bajo condiciones fisiológicas es relativamente
inofensivo y no reactivo y produce poco superóxido debido a su escasa reactividad
con el oxígeno (8). Como se mencionó anteriormente, las células reducen parte del
ácido dehidroascórbico a ácido ascórbico para su reutilización (14).
Funciones reductoras
740
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Funciones enzimáticas. La vitamina C es donador de electrones para diecisiete
enzimas (17-17), tres de las cuales son hongos y están involucradas en las vías de
reutilización de pirimidinas o desoxinucleósidos. En los mamíferos, la vitamina C es
un cofactor para catorce enzimas diferentes que son monooxigenasas o dioxigenasas
(tabla 29-1). Las monooxigenasas de dopamina β-monooxigenasa y monooxigenasa α
de peptidil glicina incorporan una sola molécula de oxígeno al sustrato, ya sea
dopamina para la síntesis de noradrenalina o un péptido con una glicina terminal para
la amidación de péptidos. Las doce enzimas de mamíferos restantes son dioxigenasas,
que incorporan oxígeno molecular (O2) pero cada átomo de oxígeno se incorpora de
una forma diferente (15, 16). Nueve dioxige-nasas incorporan grupos hidroxilos a
prolina o lisina.
De éstas, tres isoenzimas hidroxilasa 4-prolil agregan grupos hidroxilos a la prolina

del aminoácido en la molécula de colágeno para estabilizar su estructura de triple
hélice (18). Cuatro hidroxilasas 4-prolil añaden grupos hidroxilos a prolina en el
factor inducible por hipoxia (FIH) (17). Dos dioxigenasas adicionales, hidroxilasa 3-
prolil e hidroxilasa de lisilo, también modifican el colágeno (18). De las tres restantes
enzimas dioxigenasas de los mamíferos, dos participan en pasos diferentes de la
biosíntesis de carnitina, necesaria para el transporte de ácidos grasos a la mitocondria
para la síntesis de trifosfato de adenosina (19) y la dioxigenasa restante participa en el
metabolismo de tirosina. Es posible que el escorbuto sea el resultado del deterioro de
la función de las enzimas dependientes de ascorbato.
741
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Funciones reductoras no enzimáticas: la vitamina C como antioxidantein vitro
. La vitamina C puede tener funciones no enzimáticas resultantes de su potencial
redox o radical libre intermedio. La evidencia in vitro sugiere que la vitamina C tiene
un papel como agente reductor químico tanto de manera intracelular como
extracelular (v. tabla 29-1). La vitamina C intracelular puede prevenir la oxidación de
las proteínas intracelulares en los tejidos con concentraciones milimolares de
ascorbato y elevada producción oxidante o concentración de oxígeno como
neutrófilos, monocitos, macrófagos, pulmón y tejidos del ojo que están expuestos a la
luz (20).
In vitro, la vitamina C extracelular puede proteger contra los oxidantes y el daño
mediado por oxidantes. Los radicales peroxilos acuosos y los productos de
peroxidación de lípidos en plasma aislado se aplacan por medio de la vitamina C (21,
22) que se oxida preferentemente antes que los antioxidantes plasmáticos ácido úrico,
tocoferol y bilirrubina. In vitro, la vitamina C extracelular afecta varias vías
involucradas en la aterogenia incluyendo la protección de la lipoproteína de baja
densidad (LDL) a partir de la oxidación catalizada con metal y la regeneración de
tocoferol α oxidado (vitamina E) como antioxidante lipo-soluble (21-23) (v. también
cap. sobre la vitamina E).
Puesto que el tocoferol α también previene la oxidación de LDL in vitro (23), se
postuló que el reciclado de tocoferol α oxidado por vitamina C disminuye la
ateroesclerosis, como parte de la hipótesis de modificación de la oxidación (24).
Infortunadamente, la vitamina C tiene efectos mínimos en los marcadores de
oxidación y activación endotelial en los seres humanos (25), la hipótesis de
modificación oxidativa no ha sido apoyada por la mayor parte de los ensayos clínicos
(26) y la evidencia de que el reciclado de tocoferol α se produzca in vivo es limitada
(27, 28).
Es necesario tener precaución al extrapolar conclusiones de los experimentos in
vitro a condiciones in vivo (20). Las reacciones in vitro pueden no tener un
requerimiento específico de vitamina C como antioxidante in vivo y el tipo o la
concentración del oxidante utilizado in vitro puede no ser relevante in vivo. La
oxidación in vitro a menudo se induce por el cobre o el hierro, ya sea aña-dido de
manera exógena o como contaminantes traza no intencionados en medios de cultivo.
In vitro, la oxidación de LDL catalizada con metal requiere cobre o hierro libre y
largos períodos de latencia para la inducción de la oxidación. In vivo, ambos metales
están herméticamente unidos con las proteínas y pueden no estar disponibles para
oxidar las concentraciones fisiológicas de vitamina C.
La vitamina C extracelular puede tener otros efectos como antioxidante. Por
ejemplo, la vitamina C extracelular puede reducir oxidantes a partir de neutrófilos o
macrófagos activados que de otro modo podrían dañar el colágeno o los fibroblastos
(29). La vitamina C extracelular en la luz intestinal puede mantener el hierro
reducido, facilitar la absorción de hierro y saciar los oxidantes reactivos en el
estómago y duodeno (v. sección “Consecuencias funcionales en los seres humanos”).
Otras funciones celulares. In vitro, la vitamina C puede tener otras funciones
intracelulares no enzimáticas. Se ha informado que regula la transcripción de los
genes, la estabilización del ARNm y la transducción de señal de ciertos genes. Los
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ejemplos incluyen los siguientes genes: colágeno tipo I y II, elastina, receptor de
acetilcolina, antígeno -1 relacionado con fos (fra-1), activador de proteína-1 (AP-1),
factor nuclear –kB (NF-kB), algunas formas de citocromo P-450, hidroxilasa de
tirosina, integrinas de colágeno, algunas ubiquitinas, algunas proteínas marcadoras
osteoblásticas (30-32). La vitamina C puede regular la traducción de ARNm (33) y
también puede estabilizar la tetrahidrobiopterina intracelular, lo que tal vez mejore la
síntesis de óxido nítrico endotelial (34).
Los efectos de la vitamina C en muchas de estas vías deben interpretarse con
cautela. Con frecuencia, las células de control no tienen vitamina C. No existe
ninguna otra afección in vivo más que el escorbuto grave. En ocasiones, las
concentraciones de ascorbato agregadas son lo suficientemente elevadas como para
generar oxidantes de manera inadvertida, estos oxidantes son responsables de los
efectos observados (30, 35).
Funciones prooxidantes
Algunos investigadores propusieron que la vitamina C, bajo condiciones fisiológicas
y actuando como donador de electrones, podría iniciar reacciones prooxidantes, como
el aumento de 8-oxo-adenina en el ADN o la descomposición de hidroperóxidos
lípidos (36, 37). La relevancia fisiológica de estos sistemas no es clara, ya sea porque
las concentraciones de vitamina C no eran verdaderamente fisiológicas, o las
condiciones in vitro no eran representativas de la fisiología in vivo o porque los
artefactos experimentales pueden haber complicado la interpretación de las
mediciones. Los datos in vivo no apoyan un efecto prooxi-dante de las
concentraciones fisiológicas de la vitamina C (13). Las funciones potenciales como
prooxidante cuando la vitamina C se encuentra en concentraciones farmacológicas
(38, 39) se analizan en las secciones de “Fisiología” (discusión sobre
farmacocinética) y “Consecuencias funcionales en los seres humanos.”
743
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FUENTES E INGESTAS DIETÉTICAS
Fuentes de alimentos de vitamina C

Las frutas y semillas de las plantas actúan como órganos disipadores para el
ascorbato sintetizado (tabla 29-2). Debido a que la vitamina C es lábil, su contenido
en los alimentos vegetales puede variar de acuerdo con la estación, transporte,
período en la góndola, almacenamiento y prácticas de cocción. En general, pueden
obtenerse de 200 mg a 300 mg diarios de vitamina C de cinco raciones de frutas y
vegetales si se consume una gran variedad, mientras que el consumo de frutas y
vegetales restringido a una selección acotada puede proporcionar menos vita-mina
(40). La vitamina C también se encuentra disponible como suplemento en forma de
comprimidos y en polvo, sola o en combinación con otras vitaminas (20).
Ingesta en Estados Unidos
En la tercera National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)
(1988-1991) la ingesta dietética media de vitamina C en sujetos de 20 a 59 años fue
de 85 mg/día en varones y 67 mg/día en mujeres, con alguna variación por motivos
de procedencia étnica (41). La ingesta media fue algo mayor, tal vez debido a cierta
distorsión por parte de los usuarios de altas dosis de suplementos (42).
Aproximadamente el 37 % de los hombres y el 24 % de las mujeres consumieron
menos de 2,5 raciones de frutas y verduras por día (41). Parte de la información sobre
la ingesta no tuvo en cuenta la vitamina C de los suplementos pero no queda claro si
los suplementos cambiaron el consumo total de la vitamina de manera sustancial. A
pesar de un pequeño incremento en la ingesta de vitamina C en comparación con la
744
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información anterior de NHANES II, del 10 % al 25 % de la población de Estados
Unidos tenía valores de ingestas medias iguales o menores que la ingesta de
referencia dietética (DRI) (20, 42).
Desde NHANES III se obtuvo nueva información sobre la vitamina C de 7 277
personas civiles no institucionalizadas (43) en 2003 y 2004; en la actualidad,
NHANES se realiza como encuesta continua (v. cap. relativo a las encuestas
nacionales sobre el estado nutricional e ingesta de nutrimentos). Las concentraciones
medias de vitamina C en plasma (en sujetos ≥ 6 años de edad) fueron de 48 μm en
varones y 54,8 μm en mujeres. La ingesta de vitamina C y el consumo de frutas y
vegetales permanecieron prácticamente sin cambios entre las dos encuestas (la
información sobre farmacocinética que se desarrolla más adelante en la sección
“Fisiología”, se puede utilizar para convertir los valores plasmáticos en ingesta
estimada). La insuficiencia de vitamina C, definida como concentraciones
plasmáticas menores que 11,4 μm, se presentó en el 8,2 % de los varones y el 6 % de
las mujeres (v. sección “Valoración del estado de vitamina C”). La insuficiencia de
vitamina C era más común en algunos subgrupos de población, incluso sujetos con
bajos ingresos y fumadores. En hombres mayores de 20 años de edad, el 18 % de los
fumadores tenía insuficiencia de vitamina C, en contraste con el 5,3 % de los no
fumadores. Para las mujeres, los valores correspondientes eran de 15,3 % y 4,2 %
respectivamente.
INGESTA DIETÉTICA DE REFERENCIA
745
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Estrategias generales para recomendaciones de derivación
Idealmente, las recomendaciones para la ingesta óptima de vitamina C deberían
basarse en ingestas que produzcan buena salud y en los resultados clínicos en relación
con las diferentes ingestas (dosis) de vitamina C de los alimentos. Sin esa
información, pueden utilizarse otras medidas combinadas: disponibilidad dietética,
estado estable de las concentraciones en plasma o tejidos en relación con las dosis,
biodisponibilidad, excreción urinaria, efectos adversos, funciones bioquímicas y
moleculares en relación con las concentraciones, efectos benéficos en relación con las
dosis y prevención de la insuficiencia (15, 42). Si bien existe información disponible
para algunos parámetros (12, 13), se carece de información sobre los resultados
clínicos que describen la ingesta de vitamina C óptima en estado de salud y para
prevenir enfermedades (38) (v. sección “Consecuencias funcionales en los seres
humanos”).
Valores de la ingesta dietética de referencia
El Institute of Medicine estableció los valores de DRI para la vitamina C (42). Los
cálculos de la necesidad media estimada (EAR) se basaron en las concentraciones de
vitamina C de los neutrófilos en hombres, en la supuesta acción antioxidante de la
vitamina C de los neutrófilos y en la excreción urinaria de vitamina C en hombres,
una técnica revisada en otra publicación (38). Se determinó una EAR de 75 mg/día
para hombres mayores de 19 años. Sobre la base de las diferencia de peso corporal
entre los géneros, se extrapolaron las necesidades para las mujeres y se estableció una
EAR de 60 mg/día para las mujeres mayores de 19 años. Los valores de EAR se
utilizaron para calcular la ingesta diaria recomendada (RDA) para la vitamina C en
Estados Unidos y Canadá y, por lo tanto, se establecieron 90 mg/día para los hombres
y 75 mg/día para las mujeres (tabla 29-3). Los datos reales para las mujeres, en lugar
de los extrapolados, sólo estuvieron disponibles después de la publicación de los
valores anteriores de DRI (13) y se han incorporado a estos lineamientos. Sobre la
base de esta nueva información farmacocinética, otros países han establecido
recomendaciones de ingesta de vitamina C en 100 mg y 110 mg diarios (13).
Embarazo
Las concentraciones plasmáticas de vitamina C disminuyen durante el embarazo, tal
vez de manera secundaria a la hemodilución, transferencia activa al feto o incremento
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de la pérdida renal. La insuficiencia de vitamina C durante el embarazo está asociada
con el aumento del riesgo de infección, ruptura prematura de las membranas, parto
prematuro y eclampsia. Se desconoce si la insuficiencia de vitamina C contribuye a
estas afecciones o simplemente indica nutrición general insuficiente. Se recomendó
un aumento en la ingesta de los 75 mg diarios en mujeres no embarazadas a 85
mg/día durante el embarazo, según datos que indican que 7 mg/día de vitamina C
previene el escorbuto en los infantes (42).
Utilización en la enfermedad
Los datos fueron insuficientes para recomendar vitamina C adicional a otras personas
además de mujeres embarazadas, mujeres en período de lactancia y fumadores (42).
Nivel superior
El nivel de ingestión superior tolerable (UL) de vitamina C se estableció en 2 g/día,
sobre la base de los efectos gastrointestinales adversos en dosis más elevadas (42).
FISIOLOGÍA
Fisiología general y distribución en tejidos

La vitamina C absorbida llega al hígado a través del sistema venoso portal hepático.
Más allá de la vena hepática, la vitamina C aparece en la circulación general y no está
ligada a la proteína. En la sangre, el ácido ascórbico es la especie química dominante
o la única (44). En el riñón, la vita-mina C se filtra libremente a través de los
glomérulos y se reabsorbe en los túbulos colectores proximales. Cuando la
reabsorción se satura, la vitamina C restante se excreta sin cambios en la orina.
La vitamina C se distribuye libremente en el espacio extracelular como
micronutrimento hidrosoluble (45) y se acumula en casi todos los tejidos humanos
(tabla 29-4). Como conversión aproximada, 1 g de tejido es igual a 1 ml de volumen
interno. Los gradientes de concentración varían de un mínimo de aproximadamente 2
veces a 5 veces a un máximo de alrededor de 100 veces para las glándulas pituitaria y
suprarrenal. Los eritrocitos son las únicas células en las cuales las concentraciones
internas de vitamina C son menores que las concentraciones en plasma (46). Como
muchas mediciones se realizaron postmortem y antes de la llegada de los ensayos
precisos de la cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC), los valores de la
literatura pueden ser subestimaciones.
No está claro por qué la vitamina C se acumula en concentraciones milimolares en
muchas células. Para muchos tipos de células, el ascorbato puede funcionar como un
cofactor de enzima. En la médula suprarrenal, la vitamina C es cofactor para la
biosíntesis de noradrenalina a partir de dopamina. En la pituitaria y quizás en el
páncreas, la vitamina C puede ser un cofactor para la amidación de hormonas
peptídicas. En los fibroblastos, osteoblastos y condrocitos, la vitamina C es un
cofactor para la hidroxilación de prolina y lisina y tal vez regule la transcripción de
los genes de elastina y colágeno. La vitamina C tiene varios papeles postulados que
están caracterizados de manera incompleta, con frecuencia involucran la acción
antioxidante en los neutrófilos, monocitos, cristalino, retina, cornea, neuronas
747
ERRNVPHGLFRVRUJ
centrales y periféricas, hígado, páncreas, tejido osteomuscular y células endoteliales.
El propósito de la vitamina C acumulada es incierto en los linfocitos, plaquetas,
corteza suprarrenal, testículos y ovarios.
Transporte y principios de acumulación
El ascorbato se acumula de manera intracelular por dos vías diferentes: transporte
activo como ascorbato y transporte facilitado como ácido dehidroascórbico a través
del reciclaje de ascorbato. En la vía anterior, el ácido ascórbico es transportado por
uno de los dos transportadores conocidos dependientes de sodio, SLC23A1 y
SLC23A2, que también se denominan SVCT1 y SCVT2 (por las siglas en inglés de
sodium-dependent vitamin C transporter) (47, 48). Los SVCT son miembros de la
superfamilia de transportadores de base nitrogenada y son diferentes a otros
transportadores dependientes de sodio. SVCT1 (SLC23A1) se localiza en el intestino,
hígado y riñón y es un transportador de células epiteliales; tiene una constante de
Michaelis-Menten (Km) de aproximadamente 100 μm a 200 μm y una velocidad
máxima (Vmax) de aproximadamente 1 μm. Estos valores son consistentes con las
concentraciones de vitamina C previstas en la luz intestinal después de la ingestión
oral, en el sistema venoso portal y en el túbulo renal proximal. SCVT2 (SLC23A2) se
distribuye más ampliamente entre los tejidos; tiene un Km de aproximadamente 5 μm
a 10 μm y una Vmax de aproximadamente 60 μm a 100 μm. Estos valores se
encuentran dentro del rango de concentraciones de vitamina C encontrados en los
tejidos humanos, como se describe más adelante. Ambos transportadores son
dependientes de sodio y de energía y no transportan ácido dehidroascórbico (10).
El segundo mecanismo para la acumulación de ascorbato en las células es el
reciclado de ascorbato. En esta vía, el ácido ascórbico externo se oxida a ácido
dehidroascórbico, que después se transporta por transportadores facilitados por
glucosa 1 a 4 y se reduce en forma inmediata a ácido ascórbico intracelular (10, 14).
La afinidad del ácido deshidroascórbico para al menos parte de los transportadores
facilitadores de glucosa es mayor que la de glucosa. La reducción del ácido
dehidroascórbico intracelular está mediada por glutatión o proteínas reductoras, como
se desarrolló anteriormente.
Es probable que la acumulación de vitamina C in vivo se impulse por el transporte
de vitamina C dependiente de sodio, aunque los tejidos específicos pueden usar la vía
de reciclado de ascorbato y ácido dehidroascórbico. Los ratones que carecen de
SVCT2 tienen una insuficiencia grave de vitamina C en muchos tejidos y mueren al
nacer, un hallazgo que indica que el transporte de vitamina C dependiente de sodio es
el mecanismo dominante (49). Es difícil reconciliar estos hallazgos con las propuestas
que indican que el transporte de ácido dehidroascórbico es la vía primaria para la
acumulación de ascorbato (50). El reciclado de ascorbato y ácido dehidroascórbico
probablemente dependa de la disponibilidad de éste último. Utilizando ensayos
HPLC sólo se encuentran cantidades ultratraza de ácido dehidroascórbico en la sangre
y el plasma (44). La formación del mismo debería ocurrir de manera local para que
tenga lugar el reciclado de ascorbato.
Este mecanismo puede ser relevante para las células como los neutrófilos que
generan oxidantes difusibles para que el ácido ascórbico extracelular sea oxidado a
748
ERRNVPHGLFRVRUJ
ácido dehidroascórbico o para el único tipo de célula que no expresa SVCT, el
eritrocito. Los análogos de ascorbato que son acumulados por un solo mecanismo de
transporte pueden adelantar la comprensión del mecanismo dominante de la
acumulación de vitamina C in vivo (10).
Probablemente existan otros tipos de transportadores de vitamina C pero aún no
identificaron. Los ratones knockout SVCT1 absorben vitamina C, un hallazgo que
sugiere que existe o se induce otro transportador de absorción (51). Dado que la
vitamina C es una molécula cargada a pH fisiológico y no es difusible, los
transportadores deben mediar tanto el flujo de salida como el flujo de entrada. Una
vez transportada a las células epiteliales intestinales, la vitamina C debe salir para
llegar a la vena mesentérica; el proceso es similar para las células tubulares renales,
para la reabsorción de la vitamina C en la circulación. En los animales que sintetizan
ascorbato, debe salir de los hepatocitos. Además, la vitamina C es liberada por las
glándulas suprarrenales, ovarios, testículos, estómago y cerebro (52-56). La
identificación de los transportadores de flujo de salida de la vitamina C está
pendiente.
Farmacocinética
Antecedentes Un medio fundamental para determinar las recomendaciones de
vitamina, para cualquier vitamina, es a partir de las relaciones de función y
concentración. En los gráficos, estas relaciones se muestran con el empleo de ejes x y
ejes y, donde el eje x representa la ingesta de vitamina (o concentración) y el eje y
representa la función. Antes del establecimiento de las DRI, las medidas de los ejes y
para la vitamina C y otras vitaminas se basaban en la prevención de la insuficiencia,
con márgenes de seguridad agregados. Para las DRI, las relaciones de función y
concentración de vitaminas se basan no sólo en la prevención de la insuficiencia sino
también en la prevención de enfermedades crónicas (42). Si bien esa información es
difícil de obtener, es esencial para realizar recomendaciones de ingesta de
nutrimentos ideales (7, 57).
Los datos de concentración (eje x) son provistos por la farmacocinética que
describe cómo las dosis de vitamina afectan las concentraciones de la misma. Para la
vita-mina C, los estudios de agotamiento y repleción en los seres humanos son el
diseño del estudio de farmacocinética de elección. La vitamina C en el plasma se
mide porque las muestras se encuentran disponibles con facilidad, las mediciones
reflejan las concentraciones extracelulares (45), la vitamina C no está unida a
proteínas y el ácido dehidroascórbico no está presente o está presente en cantidades
muy pequeñas que no se detectan (44).
Estudios de agotamiento y repleción: las concentraciones de vitamina C están

fuertemente controladas en función de la dosis
Los estudios de agotamiento y repleción para la vitamina C se han realizado tanto con
pacientes ambulatorios como hospitalizados. La mayoría de los estudios de
agotamiento y repleción en pacientes ambulatorios están limitados por la
incertidumbre acerca del consumo real de vitamina C, un problema resuelto al utilizar
pacientes hospitalizados. En los primeros estudios de agotamiento y repleción
749
ERRNVPHGLFRVRUJ
realizados con reclusos, el almacenamiento corporal de vitamina C impidió el
desarrollo de escorbuto moderado a avanzado durante menos de 6 semanas y se
evitaron los síntomas físicos del escorbuto con 10 mg/día de vitamina C (58-60).
Antes del establecimiento de las DRI, estos datos fueron la base de las RDA para la
vitamina C. Estos datos son limitados debido a un ensayo impreciso de vita-mina C,
una dieta que probablemente era insuficiente en otros nutrimentos, un número
pequeño de sujetos y un rango de dosis acotado.
Los estudios de agotamiento y repleción en pacientes hospitalizados que abordaron
estas preocupaciones se realizaron en los National Institutes of Health (INH) con
hombres y mujeres saludables (12, 13). Estos estudios proporcionaron información
completa sobre la concentración de las dosis utilizando ensayos HPLC para el análisis
y algunos resultados se utilizaron para calcular las DRI de vitamina C. En estos
estudios, 7 hombres saludables y 15 mujeres hospitalizados durante 5 a 7 meses
recibieron dietas con una ingesta dietética de menos de 5 mg/día de vitamina C y
suplementos para impedir otras insuficiencias nutricionales. La reducción de la
vitamina C se indujo en la cuarta semana en todos los pacientes, con concentraciones
plasmáticas de vitamina C que disminuyeron a menos de 7 μm a 8 μm. A
continuación comenzó la repleción, en la cual los sujetos recibieron una cantidad
diaria fija de vitamina C, en dosis crecientes, hasta que se alcanzó una concentración
plasmática estable de vitamina C en ayunas. La concentración estable en ayunas se
definió como 5 o más mediciones consecutivas obtenidas durante al menos 7 días,
para lo cual los valores en promedio de vitamina C plasmática tenían una media de
menos del 10 %. En estado estable para cada dosis, se realizaron estudios de
biodisponibilidad (v. más adelante), se aislaron eritrocitos circulantes para las
mediciones de vitamina C y se recogieron muestras de orina de 24 h para vitamina C
y metabolitos. Cuando se completó la recogida de muestras, los sujetos avanzaron a
la siguiente dosis más elevada de vitamina C, se llegó a un nuevo estado estable y se
repitió la secuencia de muestreo. Las dosis de vitamina C fueron de 30 mg, 60 mg,
100 mg, 200 mg, 400 mg, 1 000 mg y 2 500 mg administrados en agua como dosis
divididas dos veces al día en estado de ayuno.
750
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Figura 29-2. Concentraciones de vitamina C plasmática en ayunas como una función de la dosis en 15
mujeres saludables. Los sujetos consumieron una dieta carente de vitamina C, que produjo su agotamiento en
plasma y tejidos. A continuación, se administró una solución de vitamina C por boca en las dosis que se
muestran hasta alcanzar el estado estable para cada dosis. (De Levine M, Wang Y, Padayatty SJ y cols. A new
recommended dietary allowance of vitamin C for healthy young women. Proc Natl Acad Sci U S A
2001;98:9842–6, con autorización de la National Academy of Sciences, Washington, DC.)
A partir de estos estudios, se obtuvieron gran cantidad de datos farmacocinéticos
para la vitamina C. Se muestran todos los valores plasmáticos de las 15 mujeres y el
diseño de agotamiento y repleción (fig. 29-2). Todo cálculo de estado estable para
cada sujeto se muestra como una función de la dosis para hombres y mujeres (fig. 29-
3). En concentraciones plasmáticas de hasta 100 mg/día, se observó una relación
sigmoidal empinada entre la dosis de ingesta y la concentración plasmática de
vitamina C y pequeños cambios en la dosis produjeron grandes cambios en la
concentración plasmática. En dosis de hasta 100 mg/día, las mujeres lograron una
concentración de vitamina C plasmática estable en ayunas mayor que los hombres.
Con dosis de 400 mg/día o más altas, las concentraciones plasmáticas estables en
ayunas se encontraban entre 70 μm y 80 μm y aumentaron poco con dosis más
elevadas. Estos datos muestran que las concentraciones plasmáticas de vitamina C
están fuertemente controladas en función de la dosis oral en ambos sexos. Los
mecanismos subyacentes, que se describen a continuación, incluyen ingesta y
absorción intestinal, acumulación en tejidos, utilización y reabsorción renal y
excreción.
Mecanismos de control estrictos

Absorción. La eficacia de la absorción intestinal de la vitamina C se valora por la
biodisponibilidad, siendo la biodisponibilidad absoluta la medición más exacta. Los
751
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datos que describen la biodisponibilidad absoluta de la vitamina C de los alimentos
no se encuentran disponibles. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta de la
vitamina C pura, como se determinó en el estudio de NIH de hombres saludables en
estado estable, se calculó empleando el método de farmacocinética estándar de área
bajo la curva y un modelo policompartimental (12, 61). Según la convención, la
biodisponibilidad se expresa como porcentaje, donde el 100 % indica la absorción
completa. La biodisponibilidad de la vitamina C fue del 80 % o más para dosis de 15
mg/día a 100 mg/día y disminuyó a menos del 50 % para 1 250 mg/día (tabla 29-5),
los hallazgos indican que la absorción intestinal contribuye a un estricto control de las
concentraciones de vitamina C.
752
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Figura 29-3. Relación entre las dosis orales de vitamina C y la concentración media del ácido ascórbico
plasmático en estado estable en ayunas en 7 hombres (12) y 15 mujeres saludables (13). Las dosis diarias de
vitamina C fueron de 30 mg, 60 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 1 000 mg y 2 500 mg. La curva de dosis y
concentración es sigmoidal, con su porción empinada entre 30 mg y 100 mg diarios de vitamina. La figura que
se muestra es un compuesto de curvas de dosis y concentración para hombres y mujeres publicadas con
anterioridad (12, 13). (Datos de Levine M, Conry-Cantilena C, Wang Y y cols. Vitamin C pharmacokinetics in
healthy volunteers: evidence for a recommended dietary allowance. Proc Natl Acad Sci U S A 1996;93:3704–
9; and Levine M, Wang Y, Padayatty SJ y cols. A new recommended dietary allowance of vitamin C for
healthy young women. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98:9842–6, con autorización.)
753
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Figura 29-4. Concentraciones de vitamina C en células circulantes como una función de la dosis en mujeres
saludables. Las células se aislaron cuando se alcanzó el estado estable para cada dosis. (De Levine M, Wang
Y, Padayatty SJ y cols. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98:9842-6, con autorización de la National Academy of
Sciences, Washington, DC.)
El ascorbato se absorbe en el intestino delgado (14). No está claro si el ascorbato,
el ácido dehidroascórbico o ambos es o son las especies que se transportan a través
del epitelio de borde en cepillo. Si bien SVCT1 se localiza en el intestino delgado, los
ratones knockout SCVT1 absorben un ascorbato análogo que, cuando se oxida, no se
transporta por los transportadores de glucosa (10, 51). Estos datos sugieren que otro
transportador de ascorbato dependiente de sodio sale en el intestino delgado.
Acumulación. El control estricto de las concentraciones plasmáticas de vitamina C
se produce, en parte, por células dependientes de la concentración y la acumulación
tisular. En los seres humanos saludables, sólo pueden obtenerse muestras tisulares
limitadas que incluyen las siguientes: neutrófilos, monocitos, linfocitos y plaque-tas,
todos componentes de la sangre; semen y fluido seminal de los varones y orina (62).
Debido a su fácil disponibilidad, las células circulantes se utilizaron como
representantes de otros tejidos para determinar la concentración de vitamina C en
relación con la dosis sobre un rango de 83 veces (fig. 29-4). Las concentraciones de
vitamina C intracelular, siempre superiores a las concentraciones plasmáticas,
aumentaron a medida que la dosis de vita-mina C aumentó de 30 mg/día a 100
mg/día. A medida que las dosis se fueron incrementando, las concentraciones
intracelulares permanecieron constantes. Las células lograron concentraciones
mesetarias antes que el plasma (v. figs. 29-3 y 29-4), un hallazgo consistente con el
transportador SVCT2 cinético y la contribución de la acumulación tisular a un
754
ERRNVPHGLFRVRUJ
estricto control.
Utilización. Las concentraciones de vitamina C pueden verse afectadas por las
tasas de utilización, que pueden cambiar los valores estables. Las tasas de utilización
pueden estar afectadas por las diferencias en la actividad de los transportadores,
reciclado, eficiencia enzimática o afecciones que aceleran la utilización, como el
estrés oxidativo. Si bien existen explicaciones alternas, una mayor utilización puede
representar concentraciones bajas de vitamina C en fumadores y en pacientes con
enfermedad crítica, infarto agudo de miocardio, diabetes y pancreatitis (15, 63-67).
Las tasas de utilización también difieren incluso entre los seres humanos saludables
(v. fig. 29-22) (7, 13, 59).
Reabsorción renal y excreción. Con la función renal normal, las moléculas
pequeñas (es decir, glucosa, aminoácidos) se filtran a través de los glomérulos y se
reabsorben en los túbulos renales. Sobre la base del transporte de reabsorción tubular,
los nefrones individuales tienen una capacidad máxima para absorber las sustancias
específicas, denominada máxima tubular. Cuando la máxima tubular está dentro del
rango de concentraciones plasmáticas, el riñón tiene un papel central en la
homeostasis.
Están surgiendo características específicas y mecanismos de manipulación de la
vitamina C por el riñón. Aunque la información anterior describía una cantidad de
vitamina C menor pero constante en la orina (68), con mediciones mejoradas no se
detectó ácido ascórbico en la orina en estado estable cuando las dosis fueron menores
que 100 mg/día en los varones y 60 mg/día en las mujeres (12, 13) (fig. 29-5). Si bien
aún no se encuentra disponible, un máximo tubular exacto sería valioso para
determinar las recomendaciones de ingesta.
La reabsorción y excreción renal proporcionan contribuciones clave para el control
estricto de las concentraciones de vitamina C. Aunque en los estudios citados
previamente no se excretó vitamina C en dosis menores, en dosis mayores, se excretó
toda la vitamina C administrada de manera intravenosa o absorbida de manera oral (v.
fig. 29-5) (12, 13). Por ejemplo, cuando se proporcionaron 1 250 mg de vitamina C
por vía oral, aproximadamente 600 mg se absorbieron y posteriormente se excretaron
en la orina. Con la administración intravenosa, que evita los efectos de confusión de
la absorción intestinal, se excretó prácticamente la totalidad de las dosis
administradas de 500 mg y 1 250 mg de vitamina C.
755
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 29-5. Excreción urinaria de vitamina C como una función de una sola dosis de vitamina en estado
estable. La excreción de vitamina C de 24 h se determinó después de la administración de una sola dosis, ya
sea en forma oral o intravenosa. Recuadro A, excreción de vitamina C de una sola dosis oral o intravenosa de
15 mg a 100 mg. El eje x indica dosis y el eje y indica la cantidad (mg) excretada en la orina. Recuadro B,
excreción fraccionada (la fracción de la dosis excretada) después de la administración intravenosa de una sola
dosis de vitamina C. El eje x indica dosis y el eje y indica excreción fraccionada (vitamina C excretada en la
orina en miligramos divididos por la dosis de vitamina en miligramos). (De Levine M, Wang Y, Padayatty SJ
y cols. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98:9842-6, con autorización de la National Academy of Sciences,
Washington, DC.)
En pacientes con enfermedad renal en fase terminal, la vitamina C no se excreta
porque no ocurre filtración glomerular apreciable. Las dosis mayores a 200 mg/día
pueden acumularse y producir hiperoxalemia. Por el contrario, la vitamina C se
dializa libremente y se pierde durante la diálisis. Debido a la preocupación sobre la
hiperoxalemia por el exceso de recambio de vitamina C, los pacientes con
enfermedad renal en fase terminal que se some-ten a diálisis, suelen tener
concentraciones plasmáticas de vitamina C crónicamente bajas (69).
Genética. Debido a que los transportadores de ascorbato juegan un papel clave en
el control estricto, las variaciones genéticas en la expresión o actividad de los
transportadores podría modificar el estricto control de las concentraciones de
vitamina C en los seres humanos saludables. Para los dos transportadores de vitamina
C conocidos, los polimorfismos de nucleótidos únicos ocurren en sus respectivos
genes, incluidos aquellos que se sabe que disminuyen la actividad de transporte
SVCT1 (SLC23A1) (51). La disminución de transporte SVCT1 disminuiría la
reabsorción renal de vitamina C, lo que conduce a menores concentraciones
plasmáticas de la vitamina (51). La información de apoyo de un estudio de población
(79) sugiere que las variaciones genéticas en los transportadores de vitamina C
756
ERRNVPHGLFRVRUJ
afectan al control estricto.
Cómo evitar el control estricto: farmacología

Las dosis en gramos de ascorbato pueden ingerirse como suplementos orales aunque
las dosis superiores a 3 g producen diarrea (v. sección “Manifestaciones de la
insuficiencia y exceso de vitamina C”). Los investigadores informaron que con dosis
por vía oral máximas cada pocas horas, las concentraciones en plasma permanecieron
menores a 300 μm (71). Estas concentraciones están controladas de manera estricta
debido a la limitada absorción intestinal junto con la excreción renal, que es a su vez
una consecuencia de saturación de la reabsorción tubular renal. Cuando se administra
ascorbato por vía intravenosa (vía parenteral), se evita la absorción intestinal limitada
y las concentraciones milimolares de vitamina C ocurren en cuestión de minutos en el
plasma. En el transcurso de varias horas, se restaura la homeostasis por filtración
glomerular, la saturación de reabsorción tubular y la excreción renal (71, 72). En los
seres humanos, el ascorbato intravenoso produce concentraciones plasmáticas pico de
25 μm a 30 μm, concentraciones que son varios cientos de veces mayores que
aquellas de la ingesta de alimentos. El empleo de ascorbato intravenoso es
farmacológico, no nutricional. El uso de ascorbato intravenoso, como fármaco, parece
ser sorprendentemente seguro (72, 73), con posible aplicación terapéutica, como se
explica más adelante.
CONSECUENCIAS FUNCIONALES EN LOS SERES HUMANOS
Beneficios del consumo de vitamina C de frutas y vegetales

La recomendación del National Cancer Institute de que las personas saludables
consuman por lo menos 5 porciones de frutas y vegetales por día se basa en más de
200 estudios que describen asociaciones inversas entre la incidencia de cáncer y el
aumento de la ingesta de frutas y vegetales o la ingesta de nutrimentos antioxidantes,
incluso vitamina C (74, 75). En retrospectiva, muchos de estos estudios tuvieron
fallas, ya sea porque fueron estudios de control de casos, porque las personas
conscientes de la salud estuvieron representadas en exceso o por diferencias en el
recuerdo de los sujetos (76). La información prospectiva más reciente indica que la
asociación es débil, en el mejor de los casos, entre la prevención de cáncer y la
ingesta de frutas y vegetales (76-78).
Basándose principalmente en la epidemiología de observación, existe una
asociación entre la ingesta de frutas y vegetales y la protección contra la enfermedad
cardiovascular (76, 78-80). La ingesta de frutas y vegetales en condiciones
controladas se asoció con una disminución en la presión arterial (81), un factor de
riesgo para la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, se carece de ensayos sobre
prevención nutricional o intervención clínica que confirmen que las frutas y vegetales
son protectores (80).
Para la prevención tanto de cáncer como de enfermedad cardiovascular, se
desconoce si los beneficios asociados a la ingesta de frutas y vegetales resultan de la
vitamina C en si misma, de la vitamina C junto con otros componentes de las frutas y
757
ERRNVPHGLFRVRUJ
vegetales o de componentes de las frutas y vegetales independientes de la vitamina C
(15). La vitamina C puede ser simplemente un marcador sustituto para el consumo de
frutas y verduras u otras prácticas de estilo de vida saludables. El consumo de frutas y
vegetales proporciona micronutrimentos, volumen, fibra y saciedad.
Estudios de resultados
Se ha investigado la vitamina C de alimentos y suplementos para la prevención del
cáncer, enfermedad cardiovascular, accidente cerebro vascular y enfermedades de los
ojos relacionadas con la edad, con resultados contradictorios y a menudo
decepcionantes (20, 82-86). En algunos estudios de observación, el consumo de
vitamina C, tanto de alimentos como de suplementos, tuvo correlación con la
reducción de la mortalidad (87) y un riesgo menor de enfermedad cardíaca isquémica
(82), en particular, cuando los sujetos tenían ingestas bajas de vita-mina C (83). En
un estudio de intervención, las vitaminas C y E redujeron la progresión de la
ateroesclerosis carotídea (88) pero ese efecto protector para la aterosclerosis no fue
observado por otros investigadores (20, 89). En estudios de intervención a gran
escala, cuando la vitamina C se obtenía de manera parcial de los alimentos y era
consumida también en combinación con otras vitaminas antioxidantes como
suplemento, no se observaron beneficios en la prevención de cáncer o reducción de la
enfermedad vascular (86).
En consonancia con los estudios en ratones (51), las vitaminas C y E disminuyeron
la preeclampsia o hipertensión en mujeres embarazadas con concentraciones de
vitamina bajas al inicio del estudio (90). Estos hallazgos no fueron confirmados en
poblaciones más saludables, probablemente porque los sujetos estaban cerca del
punto de saturación con ascorbato al inicio del estudio (91, 92).
La información proveniente de la observación ha indicado que la administración de
suplementos de vitamina C puede prevenir las cataratas, (84) pero un gran estudio
prospectivo no mostró ningún efecto, cuando los suplementos de vitamina C se
combinaron con vitamina E y β-caroteno (93). En un estudio grande controlado con
placebos, los suplementos combinados de vitamina C, vita-mina E, β-caroteno y cinc
redujeron las probabilidades de desarrollar degeneración macular avanzada
relacionada con la edad, una vez que la enfermedad estaba presente (94) pero falta
evidencia que indique que las vitaminas antioxidantes, incluyendo la vitamina C,
previenen la degeneración macular (95). No se han informado estudios de
intervención a gran escala de prevención de enfermedades con vitamina C como
único suplemento.
La administración de suplementos con vitamina C también fue puesta a prueba por
los efectos potenciales de hipertensión, disfunción endotelial y enfermedades
respiratorias. Los investigadores notaron un efecto modesto en la reducción de la
presión arterial en algunos de los sujetos y no se encuentran disponibles estudios a
gran escala (96). Muchos estudios mostraron que la vitamina C disminuye la
disfunción vasomotor endotelial e induce la vasodilatación cuando se administra por
vía arterial. Sin embargo, la administración intraarterial (parenteral) evita el control
estricto y las concentraciones de ascorbato plasmático resultantes son mucho más
elevadas que las alcanzables por vía oral. Los suplementos de vitamina C durante 3
días potenciaron la vasodilatación inducida por nitroglicerina pero se desconoce si
758
ERRNVPHGLFRVRUJ
este efecto persistiría a largo plazo (97). Los suplementos de vitamina C
probablemente no previenen las infecciones respiratorias agudas en poblaciones
saludables (98) ni proporcionan beneficios en el tratamiento del asma (99).
Aunque los suplementos de vitamina C fueron eficaces en el tratamiento de llagas
por presión en un pequeño estudio, los hallazgos no fueron confirmados (100). Los
hallazgos originales pueden simplemente haber indicado que los sujetos controlados
tenían insuficiencia de vitamina C y la administración de suplementos corrigió la
insuficiencia. A pesar de la escasez de datos, los suplementos de vitamina C aún
suelen emplearse en personas de edad avanzada para la curación de llagas por presión
debido al bajo riesgo de este tipo de tratamiento, la posibilidad de que la población de
tratamiento tenga insuficiencia de ascorbato y la dificultad en el tratamiento de esta
afección.
Efectos de la vitamina C en el tubo digestivo
La vitamina C se secreta en el jugo gástrico y logra concentraciones varias veces
superiores a los valores plasmáticos (55). El contenido de vitamina C es bajo en el
jugo gástrico de los pacientes con gastritis atrófica e infección por helicobacter pylori
y la erradicación de las bacterias incrementa la secreción gástrica de vitamina C
(101). La vitamina C puede, en principio, saciar los metabolitos de oxígeno reactivo
en el estómago y duodeno y prevenir la formación de compuestos N-nitroso
mutagénicos. Si sobreviene beneficio clínico es debatible. La ingesta de alimentos
ricos en vitamina C, por lo general, se correlaciona con un menor riesgo de cáncer
gástrico (75, 102) pero se desconoce si la vitamina C en sí misma u otras sustancias
en alimentos de origen vegetal ricos en vitamina C son responsables. En una
población de alto riesgo de cáncer gástrico, la administración de suplementos de
vitamina C con o sin tratamiento anti H. pylori, se asoció con regresión de lesiones
precancerosas (103). En un estudio importante de control de casos pros-pectivo, se
notó una asociación inversa entre la concentración de ascorbato en el plasma y el
riesgo de cáncer gástrico pero otro estudio importante no encontró ninguna
asociación entre la administración de suplementos de vitamina C a largo plazo y la
reducción de la mortalidad por cáncer de estómago (102, 104). Un metanálisis de
suplementos antioxidantes para la prevención de cáncer gastrointestinal, que incluía
ascorbato, indicó que el uso de suplementos no se correlacionaba con la disminución
de la mortalidad y tal vez se correlacionaba con el aumento (105).
En el intestino delgado, la vitamina C reduce el hierro y por lo tanto impulsa su
absorción (v. también cap. sobre hierro). Una dosis de 20 mg/día a 60 mg/día de
vitamina C, que se encuentra en alimentos ricos en esta vitamina, mejoró la absorción
de hierro en el intestino delgado de 1,5 veces a 10 veces, de acuerdo con el estado del
hierro, la dosis de vitamina C y el tipo de ración de prueba (106). El efecto de la
vitamina C en el aumento de la concentración de hemoglobina fue moderado (107).
Clínicamente, la vitamina C se administra con hierro para aumentar su absorción,
especialmente durante el embarazo.
Efectos del ascorbato farmacológico
Las concentraciones de ascorbato farmacológico, logradas sólo por administración
parenteral, producen peróxido de hidrógeno en el líquido extracelular pero no en la
759
ERRNVPHGLFRVRUJ
sangre, a través de la reducción de oxígeno molecular para formar superóxido (39,
45). El peróxido de hidrógeno y el ascorbato farmacológico y los metales ultratraza
producen especies de oxígeno reactivo que son selectivamente tóxicas para las células
cancerígenas in vitro y en modelos animales de cáncer (39, 45). El ascorbato
farmacológico, por el mismo mecanismo, ha resultado prometedor en el tratamiento
de infecciones (39). Los ensayos clínicos son necesarios para aprender si el ascorbato
farmacológico es eficaz en el tratamiento de tipos de cáncer específicos en los seres
humanos como suplemento de la quimioterapia.
Funciones en relación a la concentración in vivo: limitaciones y resumen
La función definitiva de la vitamina C en los seres humanos in vivo, excepto para
prevenir el escorbuto, continua siendo un misterio. Casi todos los tejidos concentran
vitamina C, incluyendo muchos que carecen de enzimas conocidas para requerirla, un
hallazgo que implica que esta vitamina tiene otras funciones desconocidas in vivo.
Actualmente, la comprensión in vivo de 14 enzimas dependientes de la vitamina C y
otras funciones no enzimáticas, como se desarrolló anteriormente, sigue siendo
incompleta. Es atractivo pensar en la vitamina C como un antioxidante crítico o
donador de electrones in vivo pero hace falta evidencia concluyente (20).
En la actualidad, los investigadores carecen de evidencia definitiva que indique que
una concentración de vita-mina C en particular o una cantidad de ingesta produzca un
resultado clínico benéfico más allá de la prevención de la insuficiencia (20). El
consumo de cinco a nueve porciones de frutas y vegetales por día proporciona de 200
mg a 400 mg de vitamina C y produce concentraciones plasmáticas estables en
ayunas de 70 μm a 80 μm. No está claro si tales concentraciones de vitamina C in
vivo optimizan las funciones bioquímicas o mejoran los resultados clínicos.
Mientras que la farmacocinética de la vitamina C proporciona conocimiento
fundamental sobre las concentraciones (el eje x), hay escasez de información sobre
los efectos de estas concentraciones en la función (el eje y) in vivo. Incluso, sin datos
definitivos del eje y, los datos del eje x proporcionan una visión clave sobre los
estudios de resultados en seres humanos, que idealmente deberían reconocer el
control estricto y la relación pronunciada entre las dosis de vitamina C por vía oral y
las concentraciones. Para determinar si la vitamina C afecta un resultado dado, deben
compararse sujetos con diferentes concentraciones de dicha vitamina (15, 92).
Infortunadamente, muchos estudios de resultados han comparado sujetos con
diferentes ingestas de vitamina C en lugar de diferentes concentraciones de vitamina
C. Esta falla común de diseño, lamentablemente, sigue siendo una limitación clave de
los estudios de resultados de vitamina C. Si los sujetos con el consumo más bajo ya
están más allá de la parte pronunciada de la curva farmacocinética (v. fig. 29-3), el
aumento de la ingesta no incrementará las concentraciones y los resultados no
deberían diferir. Los estudios de resultados futuros deberían comparar sujetos con un
rango de concentraciones de vitamina C más que de ingestas. El mismo enfoque de
eje x-y para la fisiología puede revelar el posible beneficio del ascorbato
farmacológico cuando el control estricto es transitoriamente evitado con la
administración parenteral del mismo.
760
ERRNVPHGLFRVRUJ
VALORACION DEL ESTADO DE VITAMINA C
En ausencia de escorbuto clínico, el estado de la vitamina C se basa en los glóbulos

blancos (leucocitos) o en las mediciones del ascorbato en plasma; se utiliza ascorbato
plasmático con mayor frecuencia por la facilidad técnica. La insuficiencia de
vitamina C se considera presente cuando las concentraciones plasmáticas son
menores que 11,4 μm (0,2 mg/dl) (43, 108). El estado marginal de vitamina C, con
riesgo moderado de desarrollo de insuficiencia, se indica por concentraciones
plasmáticas entre 11,4 μm y 28,4 μm (0,2 a 0,5 mg/dl) (43, 108). La saturación tiene
lugar con concentraciones plasmáticas de aproximadamente 70 μm y superiores (12,
13).
Como no existe una medida funcional del estado de vitamina C que no sea el
escorbuto clínico, los valores de insuficiencia y estado marginal son arbitrarios. Para
la insuficiencia, los valores se obtuvieron con un ensayo que sobreestimó las
concentraciones de vitamina C en valores inferiores (58-60). En el escorbuto, los
hallazgos clínicos de hemorragia e hiperqueratosis no ocurren hasta que las
concentraciones en plasma son más bajas que 5 μm (12, 13). El primer síntoma de
escorbuto es la fatiga, que infortunadamente, tal vez sea el síntoma general más
común en medicina. La fatiga tiene lugar bajo condiciones controladas cuando las
concentraciones de vitamina C plasmática son menores que aproximadamente 20 μm
(12, 20). El estado marginal de la vitamina C se basa en el riesgo de desarrollar
insuficiencia propiamente dicha y puede considerarse representativo del
almacenamiento de sus reservas. Si cesara la ingestión de vitamina C, una
concentración plasmática de 28 μm representaría una reserva de alrededor de 2 a 3
semanas para prevenir el escorbuto clínico. Con ingestas de vitamina C del nivel de la
RDA, para hombres y mujeres, los valores plasmáticos son aproximadamente 45 μm
(12, 13).
MANIFESTACIONES DE INSUFICIENCIA Y EXCESO DE

VITAMINA C
Insuficiencia
Escorbuto En la actualidad, el escorbuto propiamente dicho es poco frecuente en los
países industrializados. Ocurre principal-mente en los siguientes grupos: poblaciones
desnutridas, pacientes con caquexia por cáncer y malabsorción; personas con
alcoholismo, drogodependientes y personas ancianas o carenciadas con dietas
inadecuadas; individuos institucionalizados y los consumidores dietas idiosincráticas
(109). El escorbuto tiene lugar en áreas devastadas por la guerra y campos de
refugiados. La insuficiencia subclínica de vitamina C puede ser más común pero los
síntomas no son específicos y, por lo tanto, no se atribuyen con facilidad a la falta de
esta vitamina. Históricamente, Lind observó que los primeros síntomas de escorbuto
son la debilidad y lasitud (2). Los signos y síntomas de escorbuto se describen con
mayor detalle en el capítulo sobre manifestaciones de las insuficiencias nutricionales
y toxicidades. El diagnóstico del escorbuto se basa en hallazgos clínicos y se
confirma por concentraciones reducidas de vita-mina C plasmática. Si no se trata, el
761
ERRNVPHGLFRVRUJ
escorbuto es mortal y el tratamiento no debe demorarse por la confirmación del
laboratorio.
Tratamiento y prevención. El tratamiento debe iniciarse con 100 mg de vitamina
C tres veces al día. Puede administrarse una dosis intravenosa inicial de 60 mg a 100
mg de vitamina C. Los niños pueden recibir de 100 mg/día a 200 mg/día, tanto por
vía oral como parenteral. Con diagnóstico rápido y tratamiento permanente el daño
puede evitarse. Las concentraciones plasmáticas estables de las dosis de 100 mg/día
de vitamina C prevendrán la insuficiencia durante aproximadamente un mes (12, 15).
Efectos adversos del exceso de vitamina C
Tubo digestivo
En general, la vitamina C es segura y se tolera bien, con pocos efectos colaterales
relacionados con la dosis (15, 42). Debido a que la ingestión de 3 g o más al mismo
tiempo produce diarrea osmótica y distensión, la UL se estableció en 2 g diarios. La
vitamina C mejora la absorción de hierro del intestino delgado. La utilización de
vitamina C a largo plazo puede incrementar el riesgo de sobrecarga de hierro en
pacientes susceptibles, incluyendo aquellos con hemocromatosis, talasemia grave,
enfermedad de células falciformes, anemia sideroblástica y aquellos que necesitan
múltiples y frecuentes transfusiones de sangre (110). Tales pacientes deben evitar
grandes dosis de vita-mina C pero no las frutas y vegetales (111). En individuos
saludables, la vitamina C en dosis de 2 g por día durante 18 meses, no indujo la
sobreabsorción de hierro (112).
Sangre
La insuficiencia de deshidrogenasa de glucosa 6-fosfato (G6FD) es una enfermedad
hereditaria ligada al cromosoma X que puede causar crisis hemolíticas, con mayor
frecuencia por exposición al estrés oxidativo. En las personas con insuficiencia de
G6FD, la hemólisis se precipitó por la vitamina C suministrada por vía intravenosa y
por dosis únicas por vía oral de al menos 6 g (73).
Riñón
Las dosis de 3 g de vitamina C pueden causar hiperuricosuria transitoria pero no se
produce con dosis menores que 1 g/día. Las dosis superiores a 1 g/día pueden
incrementar la excreción de oxalato en personas con hiperoxaluria conocida u oculta
y puede precipitar la formación de cálculos renales de oxalato (15). No está claro si
las dosis en gramos de vitamina C contribuyen a la hiperoxaluria (42, 69). En
estudios a gran escala de personas saludables que no tenían antecedentes de cálculos
renales, el aumento del consumo de vitamina C de alimentos y suplementos no
incrementó la formación de los mismos (113). En pacientes con insuficiencia renal
que estaban siendo sometidos a hemodiálisis a largo plazo, la hiperoxalemia se indujo
por las repetidas dosis de vitamina C por vía intravenosa superiores a 500 mg (69).
Para prevenir la oxalosis, la ingesta de vitamina C en estos pacientes probablemente
no debería exceder los 200 mg/día. (15).
762
ERRNVPHGLFRVRUJ
Misceláneas
La vitamina C, en dosis de 250 mg y superiores, puede causar resultados falsos
negativos para análisis de sangre oculta en heces con pruebas basadas en guayacol.
La ingesta de vitamina C debería reducirse a menos de 250 mg durante varios días
antes de dicha prueba. Varios efectos perjudiciales se han atribuido de manera
errónea a la vitamina C, incluso hipoglucemia, escorbuto de rebote, infertilidad,
mutagenia y destrucción de vitamina B12(15).
763
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30 COLINA1
STEVEN H. ZEISEL
FUENTES DIETÉTICAS
METABOLISMO
CONSECUENCIAS BIOQUÍMICAS Y FISIOLÓGICAS DE LA INSUFICIENCIA DE COLINA
ESTRÓGENO Y NECESIDAD DE COLINA
POLIMORFISMOS GÉNICOS Y NECESIDAD DE COLINA
COLINA Y DESARROLLO ENCEFÁLICO
EPIGENÉTICA Y EFECTOS DE LA COLINA
COLINA Y FUNCIÓN NEURONAL EN ADULTOS
LA INSUFICIENCIA DE COLINA COMO CAUSA DE CÁNCER EN MODELOS DE ROEDORES
RESUMEN
1Abreviaturas: AI, ingesta adecuada; CDP-choline, difosfocolina de citidina; CHDH, deshidrogenasa de

colina; ERE, elementos de respuesta a estrógeno; LTP, potenciación a largo plazo; MTHFR, reductasa de
metilenotetrahidrofolato; PEMT, N-metiltransferasa de fosfatidiletanolamina; SNP, polimorfismos de
nucleótido simple; SRE, elemento regulador de esterol; TPN, nutrición parenteral total; UL, nivel de ingestión
superior tolerable; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
La colina se descubrió en 1862 y se sintetizó químicamente en 1866 (1) pero no fue

sino hasta 1998 que se reconoció como uno de los nutrimentos necesarios para los
seres humanos (2).
La importancia de la colina como nutrimento en animales se apreció por primera
vez más de 50 años antes, durante el trabajo pionero de la insulina (3). Los perros a
los que se les quitó el páncreas, mantenidos con insulina, desarrollaron infiltración
grasa del hígado y murieron.
La administración de páncreas crudo previno el hígado graso y el daño hepático; el
componente activo fue el residuo de colina de la fosfatidilcolina pancreática (4). El
reconocimiento de que la colina era necesaria para el ser humano llevó mucho tiempo
puesto que, como la vitamina D, el residuo de colina se puede producir por vía
endógena (cuando la fosfatidilcolina se forma a partir de la fosfatidiletanolamina,
principalmente en el hígado). Los investigadores asumieron que la biosíntesis podía
satisfacer las necesidades humanas pero ello no es cierto en la mayoría de los
hombres y las mujeres postmenopáusicas (5). El gen para la enzima que cataliza esta
biosíntesis se induce por estrógeno (6) y algunas mujeres jóvenes pueden no necesitar
ingerir colina (5). Como se detallará más adelante, la variación genética también
contribuye a una amplia variación en las necesidades dietéticas de colina.
En 1998, el US Institute of Medicine's Food and Nutrition Board estableció una
ingesta adecuada (AI) y un nivel de ingestión superior tolerable (UL) para la colina
(tabla 30-1) (2). La ingesta adecuada es de aproximadamente 550 mg/70 kg de peso
corporal, con una mayor recomendación durante el embarazo y la lactancia. La
ingesta adecuada para infantes se estima a partir de la ingesta calculada de leche de
pecho humana. El UL para la colina (v. tabla 30-1) se derivó del nivel más bajo de
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efecto adverso observado (hipotensión) en seres humanos y es de 3 g/día para un
adulto (2). No se han realizado estudios en seres humanos de las necesidades de
colina en niños o infantes. Como se discutirá más adelante, las mujeres necesitan
menos colina dietética debido a la biosíntesis endógena mejorada (5, 6) pero el
embarazo y la lactancia requieren mayores cantidades de colina y probablemente
incrementan el requerimiento de este nutrimento (7).
La colina tiene importantes funciones: es una fuente de grupos metilos necesarios
para producir S-adenosilmetionina, es parte del neurotransmisor acetilcolina y es
parte de los fosfolípidos predominantes en membranas (fosfatidilcolina y
esfingomielina) (8). La betaína, formada a partir de la colina, es un osmolito
importante en el glomérulo renal y ayuda a la reabsorción de agua del túbulo renal
(9). Si bien representan una proporción más pequeña del total del reservorio de
colina, los metabolitos importantes de colina incluyen el factor activador de
plaquetas, plasmalógenos de colina, lisofosfatidilcolina, fosfocolina y
glicerofosfocolina (8).
FUENTES DIETÉTICAS
Muchos de los alimentos consumidos por el ser humano contienen cantidades

significativas de colina y ésteres de colina (10, 11). Los huevos y el hígado son
excelentes fuentes de colina; un huevo contiene aproximadamente el 33 % del
requerimiento diario (v. sitio web del US Department of Agriculture para una lista de
las fuentes dietéticas de colina o betaína:
http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/data/choline/choline.html). Los seres
humanos con una dieta ad libitum (a voluntad) ingieren entre 150 mg y 600 mg de
colina por día (como colina libre y ésteres de colina) (12-17). En la National Health
and Nutrition Examination Survey de 2005, sólo unos pocos participantes de todos
los grupos etarios en Estados Unidos consumían dietas que alcanzaban la ingesta
recomendada de colina (~ 550 mg/día/70 kg de peso corporal) (18).
Los alimentos también contienen betaína, un meta-bolito de la colina (10), el cual

no puede convertirse en colina pero puede utilizarse como un donador de grupos
metilo, evitando de ese modo algunos requerimientos de colina (19). Las fuentes de
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alimentos derivados de plan-tas pueden ser fuentes ricas de betaína (nombrada así por
la remolacha [beets]) pero sólo los componentes vegetales ricos en membranas (p. ej.,
germen de trigo) contienen cantidades importantes de colina.
La leche humana es rica en compuestos de colina (20). La biodisponibilidad de
colina puede diferir entre la leche humana y las fórmulas infantiles (20, 21), puesto
que contienen diferentes cantidades de varios componentes de colina. En 2007, la
mayoría de las fórmulas infantiles comerciales fueron modificadas para “humanizar”
su contenido de colina a aproximadamente la cantidad presente en la leche materna
madura. ¿De dónde proviene toda esta cantidad de colina en la leche humana? Las
células epiteliales mamarias son capaces de absorber concentraciones de colina de la
sangre materna (22) y de la biosíntesis de colina de novo (23) a través de la actividad
N-metiltransferasa de fosfatidiletanolamina (PEMT); ésta es la única vía para la
biosíntesis endógena del residuo de colina. El contenido de colina libre de la leche
humana es muy alto al comienzo de la lactancia y disminuye a los 30 días después del
parto (24). La fosfatidilcolina de la leche materna y las concentraciones plasmáticas
de colina reciben la influencia de la ingesta dietética de colina y un suplemento
dietético de fosfatidilcolina puede incrementar las concentraciones de colina, betaína
y fosfocolina en la leche materna (25).
La medida en que la colina dietética está biodisponible depende de la eficacia de su

absorción por el intestino. En adultos, parte de la colina ingerida se metaboliza antes
de que pueda absorberse por el intestino. La bacteria intestinal degrada la colina para
formar betaína y para producir metilaminas (26) y puede destruir suficiente colina
derivada de la dieta para influir en las necesidades dietéticas humanas (27, 28). Las
diferencias en el microbioma intestinal pueden ser la causa de algunas de las
variaciones en las necesidades humanas. La colina libre que sobrevive a estos
destinos se absorbe en el intestino por transporte mediado por transportador (29, 30).
En la actualidad, no se ha identificado otro componente de la dieta que compita con la
colina por el transporte mediante transportadores intestinales. Tanto las secreciones
pancreáticas como las células de la mucosa intestinal contienen enzimas (fosfolipasas
A1, A2 y B) capaces de hidrolizar fosfatidilcolina en la dieta. La colina libre que se
forma entra en la circulación portal del hígado (31).
El feto recibe grandes cantidades de colina a través de la placenta, donde los
sistemas de transporte de colina la bombean en contra de un gradiente de
concentración (32). La placenta es uno de los pocos tejidos no neurales que almacena
grandes cantidades de colina, como la acetilcolina (33). Tal vez este sea un reservorio
de almacenamiento especial que asegura el aporte de colina al feto. En el útero, el
feto se expone a concentraciones muy altas de colina, con una disminución
progresiva en la concentración sanguínea y, a partir de entonces, hasta que se
alcanzan las concentraciones adultas después de las primeras semanas de vida (34).
De hecho, las concentraciones de colina sérica o plasmática son de seis a siete veces
más altas en el feto y el neonato que en los adultos (35, 36). Es probable que las altas
concentraciones de colina circulante en el neonato aseguren una mejor disponibilidad
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de colina a los tejidos. El cerebro de la rata recién nacida extrae con eficiencia la
colina de la sangre (37) y este aumento en la circulación se relaciona con una
concentración del doble de colina en el cerebro de la rata recién nacida que la que se
manifiesta más tarde en su vida. Los suplementos de colina durante el período
perinatal elevan aún más las concentraciones de metabolitos en sangre y cerebro (38).
Todos los tejidos acumulan colina por difusión y transporte mediado pero la
absorción hepática, renal, de la glándula mamaria, placenta y encéfalo es de especial
importancia (30, 39). Un mecanismo de transporte específico conduce colina libre a
través de la barrera hematoencefálica a una velocidad proporcional a la concentración
sérica y este transporte posee una capacidad muy alta en el neonato (37, 40). La
hepatectomía incrementa la vida media de la colina y su concentración sanguínea. La
velocidad a la que el hígado la capta es suficiente para explicar su rápida desaparición
cuando se la inyecta de forma sistemática.
El riñón también acumula colina (41). Algo de ésta aparece sin cambios en la orina
pero la mayor parte se oxida dentro del riñón para formar betaína (42-45) y
glicerofosfocolina (46). Ambas sustancias son importantes osmoprotectores
intracelulares dentro del riñón.
La concentración plasmática media de colina en pacientes azoémicos es varias
veces mayor que en los controles normales (47). La hemodiálisis elimina con
facilidad la colina del plasma (48, 49). El trasplante renal humano disminuye la
colina plasmática de 30 mm en el paciente azoémico a 15 mm en un día (50).
METABOLISMO
Sólo una pequeña fracción de colina dietética se acetila (fig. 30-1), catalizada por la
actividad acetiltransferasa de colina (51). Esta enzima se halla en concentraciones
muy altas en las terminales de las neuronas colinérgicas pero también está presente en
tejidos no neurales, como la placenta. La disponibilidad de la colina y de la acetil-
coenzima A (CoA) influye sobre la actividad acetiltransferasa de colina. Es
improbable que la acetiltransferasa de colina se sature con alguno de sus sustratos en
el cerebro, por lo que la disponibilidad de colina (y es posible que también la de
acetil-CoA) determina la velocidad de síntesis de acetilcolina (51). El aumento de la
síntesis de la acetilcolina encefálica se relaciona con una liberación aumentada en la
sinapsis de este neurotransmisor (52-54). La colina captada por el encéfalo puede
entrar primero al reservorio de almacenamiento (quizás la fosfatidilcolina en las
membranas) antes de que se convierta en acetilcolina (55). Los fosfolípidos de colina
en las neuronas colinérgicas comprenden una gran reserva precursora de colina
disponible para el uso en la síntesis de acetilcolina (56). Esta característica puede
tener especial importancia en neuronas con demandas aumentadas de colina para
mantener la liberación de acetilcolina (p. ej., cuando unas neuronas colinérgicas en
particular liberan con frecuencia o cuando el suministro de colina del líquido
extracelular es inadecuado).
Los grupos metilo de la colina pueden estar disponibles a partir del metabolismo de
un carbono, en la conversión de betaína (8) (v. fig. 30-1). La formación de betaína
implica la oxidación en aldehído de betaína dentro de la membrana mitocondrial (57,
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58), seguida por la oxidación del aldehído de betaína (catalizado por deshidroge-nasa
de aldehído de betaína o por una deshidrogenasa de aldehído inespecífica en la
mitocondria y en el citosol) para formar betaína. El hígado y los riñones son los
principales sitios de oxidación de la colina. La betaína no puede transformarse de
nuevo en colina. De esta manera, la vía oxidativa actúa disminuyendo la
disponibilidad de colina a los tejidos así como neutraliza algunos grupos metilo al
mismo tiempo. Esta vía también es importante para la generación del trifosfato de
adenosina (ATP) mitocondrial, puesto que los ratones con supresión del gen de la
deshidrogenasa de colina (Chdh) producen ATP mitocondrial defectuoso (58).
Es probable que la demanda de colina como un donador de grupos metilo sea el
factor principal que determina la rapidez con que una dieta carente en colina induce
manifestaciones patológicas. Los metabolismos de colina, metionina y metilfolato
están muy interrelacionados (v. fig. 30-1). Las vías se unen a la formación de
metionina a partir de la homocisteína. La metiltransferasa de betaína: homocisteína,
una metaloenzima de cinc (59), cataliza la metilación de homocisteína utilizando el
metabolito de colina betaína como un donador del grupo metilo (59, 60). Como una
vía alternativa, el 5-metiltetrahidrofolato: metiltransferasa de homocisteína regenera
la metionina mediante el uso del grupo metilo que se deriva de novo de la reserva de
un carbono (61). La perturbación del meta-bolismo de uno de los donadores de
grupos metilo produce cambios compensatorios en los otros donadores por la
interrelación de estas vías metabólicas (62-68).
Las ratas que ingieren una dieta carente en colina muestran concentraciones
tisulares disminuidas de metio-nina y de S-adenosil-metionina (66) y del folato total
(63). El metotrexato, de amplio uso en el tratamiento de cáncer, psoriasis y artritis
reumatoidea, limita la disponibilidad de grupos metilo al inhibir en forma competitiva
la reductasa de deshidrofolato, una enzima clave en el metabolismo intracelular del
folato. Las ratas tratadas con metotrexato tienen reservas reducidas de todos los
metabolitos hepáticos de colina (69). El aporte de suplementos de colina revierte el
hígado graso que ocasiona la administración de metotrexato (70-73).
Los ratones genéticamente modificados con la actividad defectuosa de la reductasa
de metilenotetrahidrofolato (MTHFR) se vuelven carentes en colina (74). Esta
observación es importante debido a que muchos seres humanos tienen polimorfismos
genéticos que alteran la actividad de esta enzima (75, 76) y la ingesta de colina que
excede las recomendaciones dietéticas actuales preservan los marcadores de
metilación celular y atenúan el daño del ADN en hombres con el genotipo MTHFR
C677T (67).
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Figura 30-1. Metabolismo de la colina. Las tres funciones principales de la colina son como precursor de la
biosíntesis de fosfatidilcolina, como donador de grupos metilo y como precursor de la biosíntesis de
acetilcolina. ATP, trifosfato de adenosina; CDP-colina, difosfocolina de citidina; CoA, coenzima A; CoASH,
coenzima de la síntesis de acetilcolina; CTP, trifosfato de citidina; THF, tetrahidrofolato.
La interrelación entre la colina y el folato tiene un interés especial porque
numerosos estudios en seres humanos han demostrado que los individuos con
disminución de folato tienen más probabilidades de procrear hijos con defectos en el
tubo neural (2, 77). En los seres humanos, las mujeres en el cuartil más bajo de la
ingesta dietética de colina, tienen un riesgo incrementado de tener hijos con defectos
del tubo neural o paladar hendido (15, 78). En ratones, el agotamiento de la colina se
asoció con el desarrollo de defectos del tubo neural (79, 80). Además, el cruzamiento
del metabolismo de colina y homocisteína es importante porque el incremento de la
concentración plasmática de homocisteína es un factor de riesgo independiente de
enfermedad cardiovascular (81). Las concentraciones de homocisteína son más bajas
cuando las personas consumen dietas con mayor contenido de colina (16, 82).
Importantes mecanismos reguladores controlan la biosíntesis y la hidrólisis de la
fosfatidilcolina (83, 84). La síntesis ocurre por dos vías (v. fig. 30-1). En la prime-ra,
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la colina se fosforila y después se convierte en difosfocolina de citidina (CDP-colina).
Este intermediario de alta energía, en combinación con el diacilglicerol, forma
fosfatidilcolina y monofosfato de citidina. En la vía alterna, la fosfatidiletanolamina
se metila de forma secuencial para formar fosfatidilcolina, a través de la S-
adenosilmetionina como donador de grupos metilo.
La cinasa de colina, la primera enzima de la vía CDPcolina, puede purificarse y sus
propiedades se revisan en otra parte (85). Esta enzima citosólica también cataliza la
fosforilación de la etanolamina. El paso siguiente en la vía, que se cataliza por la
CTP: citidililtransferasa de fosfocolina, es el paso regulador y limitante de velocidad
en la biosíntesis de fosfatidilcolina (86, 87). La actividad deficiente de esta enzima en
los pulmones de los niños prematuros contribuye al síndrome de insuficiencia
respiratoria (88). La citidililtransferasa está presente en el citosol y en el núcleo (89)
como un dímero inactivo de dos subunidades 42 kDa y en el retículo endoplasmático,
el aparato de Golgi y la envoltura nuclear como una forma activa de enlace a
membrana (83). La expresión del gen CTP: citidililtransferasa de fosfocolina se
inhibe por el elemento regulador de esteroles (SRE) en el promotor activado por
colesterol, 25-hidroxicolesterol, SREBP1a, o SREBP2 (90, 91).
La proteína cinasa dependiente de monofosfato de adenosina cíclica fosforila la
citidililtransferasa, que después se transloca de las membranas al citosol y se inactiva
(83). Este proceso se revierte cuando la enzima se desfosforila por una fosfatasa
proteica (92). La citidililtransferasa se une a las membranas con más avidez cuando el
contenido de fosfatidilcolina de la membrana disminuye, mientras que el proceso
inverso ocurre cuando el contenido de fosfatidilcolina de la membrana se incrementa
(93, 94).
Este hallazgo puede explicar por qué se incrementa la actividad de la
citidililtransferasa en los hepatocitos con insuficiencia de colina (95). El diacilglicerol
también regula la citidililtransferasa. Los tratamientos que incrementan el
diacilglicerol intracelular activan la citidililtransferasa (96).
La tercera enzima en la vía CDP-colina (fosfotransferasa de CDP-colina: 1,2-
diacilglicerolcolina) está presente en las membranas del retículo endoplasmático. Sus
propiedades se revisan en otra parte (97). La CDP-colina no se acumula en
concentraciones significativas dentro de las células porque no es una enzima limitante
de velocidad en la vía. La eficacia de la CDP-colina como tratamiento para la
isquemia, anomalías en la coagulación y trastornos de memoria se están valorando en
ensayos clínicos (98-100).
La vía alternativa para la biosíntesis de la fosfatidilcolina (a través de la metilación
de la fosfatidiletanolamina por PEMT) es la más activa en el hígado pero se ha
identificado en muchos otros tejidos, incluso el encéfalo y las glándulas mamarias
(23, 101, 102). Ésta es la única vía para la síntesis de novo de los residuos de colina
en mamíferos adultos. Sin embargo, las plantas (103) y tal vez las neuronas de
embrión (de pollos o ratas) (104, 105) son capaces de metilar fosfoetanolamina para
formar fosfocolina. La N-metiltransferasa de fosfatidiletanolamina está unida con la
membrana y existen al menos dos isoformas (106). En el hígado adulto, la
disponibilidad de fosfatidiletanolamina, el índice de concentración de S-
adenosilmetionina/S-adenosilhomocisteína y la composición de los lípidos que rodean
770
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PEMT, regulan su actividad. La S-adenosilhomocisteína, un producto de las
reacciones, inhibe la metiltransferasa. La disponibilidad de S-adenosilmetionina en el
hígado de los animales con insuficiencia de colina limita la actividad de esta vía.
El gen PEMT presenta un alto polimorfismo; se identificaron 98 polimorfismos de
nucleótido único (SNP) en la población japonesa (107). Varios SNP en la N-
metiltransferasa de fosfatidiletanolamina alteran la función génica; algunos están
asociados con el aumento del requerimiento dietético de colina (108) y el SNP se
asocia al menos con el hígado graso en los seres humanos (109-111). Los ratones
Pemt (-/-) adquieren insuficiencia de colina con dietas normales y desarrollan hígado
graso y la administración de suplementos de colina puede restablecer el estado
normal (112, 113).
CONSECUENCIAS BIOQUÍMICAS Y FISIOLÓGICAS DE LA

INSUFICIENCIA DE COLINA
Los seres humanos saludables con estados de folato y de vitamina B12 normales,
alimentados con una dieta carente de colina, desarrollaron daño hepático
(transaminasa de alanina plasmática elevada [o aspartato]) o daño muscular
(fosfocinasa de creatina elevada) que se resolvió cuando la colina fue reincorporada a
la dieta (5, 114). Muchos grupos clínicos informaron complicaciones hepáticas
asociadas con la nutrición parenteral total (TPN), que incluyen infiltración grasa del
hígado y daño hepatocelular. Con frecuencia, la nutrición parenteral total debe
terminarse debido a la gravedad de la enfermedad hepática asociada. Las soluciones
de aminoácidos y glucosa empleadas en la nutrición parenteral total clínica no
contienen colina. Las emulsiones de lípidos utilizadas para distribuir calorías extras y
ácidos grasos esenciales durante la nutrición parenteral contienen colina en la forma
de fosfatidilcolina (el 20 % de la emulsión contiene 13,2 mmol/l). Algunas de las
enfermedades hepáticas asociadas con la nutrición parenteral total se relacionan con
la insuficiencia de colina y se previene con suplementos de colina o fosfatidilcolina
(115-119). Por ende, la colina es un nutrimento esencial durante la TPN prolongada.
Para animales no rumiantes, una dieta carente de colina tiene consecuencias
importantes que comprenden trastornos hepáticos, renales, pancreáticos, de la
memoria y del crecimiento (8). La insuficiencia de colina produce disfunción
hepática en la mayoría de los animales. Grandes cantidades de lípidos
(principalmente triglicéridos) pueden acumularse en el hígado hasta llenar todo el
hepatocito. La infiltración grasa del hígado comienza en el área central del lóbulo y
se expande hacia la periferia. Este proceso es diferente al que ocurre en el
kwashiorkor o insuficiencia de aminoácidos esenciales, en el que la infiltración grasa
suele comenzar en el área portal del lóbulo. La acumulación de lípidos dentro de los
hepatocitos se presenta unas horas después de que las ratas comienzan a ingerir una
dieta insuficiente en colina, alcanza su máximo en seis meses y después disminuye
conforme el hígado se torna fibrótico (120). El hígado se vuelve graso porque el
triacilglicerol debe almacenarse como una lipoproteína de muy baja densidad
(VLDL) para ser retirado del hígado y se necesita fosfatidilcolina para formar VLDL
(121-123). La activación de los receptores activados por proliferadores de
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peroxisomas α (PPARa) reduce la gravedad de la insuficiencia de colina inducida por
esteatosis (124). Los seres humanos carentes de colina disminuyeron las lipoproteínas
plasmáticas de baja densidad del colesterol (derivado del VLDL) (125) y elevaron las
concentraciones plasmáticas de homocisteína cuando recibieron una carga de
provocación de metionina (82). Esta observación es consistente con la hipótesis de
que en los seres humanos, como en otras especies, la colina es necesaria para la
secreción de VLDL.
La insuficiencia de colina también complica la función renal en los animales (8); se
observa la alteración de la capacidad de concentración, la reabsorción de agua libre,
la excreción de sodio, el índice de filtración glomerular, el flujo plasmático renal y la
hemorragia renal grave. Asimismo, se informó que la infertilidad, las alteraciones en
el crecimiento, las anomalías óseas, la hematopoyesis disminuida y la hipertensión se
relacionan con dietas de bajo contenido de colina (8). Además, los animales
alimentados con dietas insuficientes en donadores de grupos metilo pueden tener
complicaciones en su función pancreática (126). La colina parece ser necesaria para
el transporte normal de carnitina a los tejidos (127-130) y la insuficiencia de colina se
asocia con la disminución de las concentraciones séricas y urinarias de carnitina (131,
132).
ESTRÓGENO Y NECESIDAD DE COLINA
Como se observó anteriormente, las mujeres premenopáusicas, en relación a niños y

hombres y mujeres post-menopáusicas, son resistentes al desarrollo de una disfunción
orgánica cuando se alimentan con una dieta baja en colina (5). Las acciones del
estrógeno ocurren después de que se une a un receptor de estrógeno (ERα o ERβ), el
cual a su vez, se une como un homodímero o heterodímero a elementos de respuesta a
estrógeno (ERE) en los promotores de muchos genes sensibles a estrógeno (133). En
las regiones promotoras del gen PEMT se hallan presentes numerosos ERE (6) y el
estrógeno causa una marcada regulación ascendente en la expresión ARNm del
PEMT y en la actividad enzimática en los hepatocitos humanos (6). Por lo tanto, las
mujeres premenopáusicas tienen una mayor capacidad para la biosíntesis de novo de
los residuos de colina. Durante el embarazo, las concentraciones de estradiol se
elevan de aproximadamente 1 nm a 60 nm a término (134, 135). Este hallazgo sugiere
que la capacidad para la síntesis endógena de colina es más alta durante el período en
el que la mujer necesita apoyar el desarrollo fetal. El embarazo y la lactancia son
momentos en los que la demanda de colina es especialmente alta, como ya se
mencionó.
POLIMORFISMOS GÉNICOS Y NECESIDAD DE COLINA
Si bien las mujeres premenopáusicas deberían ser resistentes a la insuficiencia de

colina, muchas (el 45 %) desarrollan disfunción orgánica cuando son privadas de
colina (5). Es probable que la variación genética enfatice estas diferencias en los
requerimientos dietéticos. Como se discutió anteriormente, varias vías metabólicas
influyen en la cantidad necesaria de colina dietética y los polimorfismos de
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nucleótido único en genes específicos influyen en la eficiencia de estas vías.
Específicamente, algunos polimorfismos en las vías de folato limitan la
disponibilidad del metiltetrahidrofolato, incrementando de ese modo el uso de la
colina como un donador de grupos metilo. Los polimorfismos en el gen PEMT alteran
la síntesis endógena y los polimorfismos en otros genes del metabolismo de la colina
influyen en los requerimientos dietéticos al cambiar el uso del residuo de la misma.
Los investigadores identificaron SNP en los genes del metabolismo de un carbono
que influían en los requerimientos dietéticos de colina (108, 138), con el empleo de
un método clínico para individuos fenotípicos con respecto a su susceptibilidad a
desarrollar disfunción orgánica cuando son alimentados con una dieta baja en colina
(5, 114, 136, 137). Las mujeres premenopáusicas, que eran portadoras de un alelo
muy común del gen de deshidrogenasa de 5,10 metilo tetrahidrofolato G1958A
(MTHFD1; rs2236225), presentaron 15 veces más probabilidades que las no
portadoras de desarrollar signos de insuficiencia (p< 0,0001) en una dieta baja en
colina. El sesenta y tres por ciento de la población de un estudio realizado en North
Carolina tenía al menos un alelo para este SNP. El polimorfismo MTHFD1 G1958A
altera el flujo delicadamente equilibrado entre el 5, 10-metileno tetrahidrofolato y el
10-formiltetrahidrofolato, influyendo de ese modo en la disponibilidad del 5-
metiltetrahidrofolato para la remetilación de homocisteína (139). Este proceso
incrementa la demanda de colina como un donador de grupos metilo. El riesgo de dar
a luz un niño con defectos en el tubo neural aumenta en madres con el SNP G1958A
en MTHFD1 (140).
Como se observó anteriormente, la N-metiltransferasa de fosfatidiletanolamina
codifica para una proteína responsable de la formación endógena de colina. Un SNP
en la región promotora del gen PEMT (rs12325817) caracterizó un halotipo asociado
con el incremento del requerimiento dietético de colina; 18 de los 23 portadores del
alelo C (78 %) desarrollaron disfunción orgánica cuando consumieron una dieta baja
en colina (índice de probabilidad, 25; p = 0,002) (108). Este SNP se asocia con un
incremento en la inducción de estrógeno del gen (información no publicada); por lo
tanto, hombres y mujeres postmenopáusicas no fueron relativamente afectados por el
SNP debido a que poseen poco estrógeno. El setenta y cuatro por ciento de las
mujeres en la población de un estudio de North Carolina tenían uno o dos alelos de
esta variante. El primero de los dos SNP en la región codificadora del gen CHDH
(rs9001) tenía un efecto protector en la susceptibilidad a la insuficiencia de colina,
mien-tras que la segunda variante CHDH (rs12676) se relacionó con el incremento de
la susceptibilidad a la insuficiencia de colina (108).
COLINA Y DESARROLLO ENCEFÁLICO
Como ya se mencionó, la capacidad nutricional de la colina durante el embarazo tiene

especial importancia puesto que influye en el desarrollo encefálico del feto. Varios
mecanismos aseguran que un animal en desarrollo obtenga cantidades adecuadas de
colina. Como se discutió ante-riormente, la placenta regula el transporte de colina al
feto en los mamíferos. La capacidad del encéfalo para extraer colina de la sangre es
mayor durante el período neonatal. Un PEMT nuevo en el encéfalo neonatal de la rata
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presenta una gran actividad en la producción de fosfatidilcolina (102); esta enzima no
se halla en el encéfalo adulto. Más aún, en los encéfalos de las ratas recién nacidas,
las concentraciones de S-adenosilmetionina están entre 40 nmol/g a 50 nmol/g de
tejido (141), niveles probable-mente suficientes para permitir que la forma neonatal
de PEMT mantenga altas tasas de actividad. Como se mencionó previamente, la leche
humana y la leche de rata proporcionan grandes cantidades de colina al neonato.
La administración de suplementos dietéticos mater-nos y la insuficiencia de colina
durante la última etapa del embarazo se relacionaron con cambios significativos e
irreversibles en la función del hipocampo en animales adultos, que comprenden la
potenciación a largo plazo alterada (LTP) (142-144) y alteración en la memoria (145-
150). Una mayor cantidad de colina (aproximadamente 4 veces los niveles dietéticos)
durante los días 11 a 17 de gestación en los roedores, incrementó la proliferación
celular en el hipocampo del progenitor (151, 152), disminuyó la apoptosis en estas
células (151, 152), aumentó el LTP en su descendencia cuando fueron animales
adultos (142-144) y mejoró la memoria visoespacial y auditiva hasta en un 30 % en
los animales adultos durante toda su vida (145-147, 149, 150, 153-155). De hecho, la
disminución de la memoria en los roedores adultos a medida que envejecen y los
hijos expuestos a la colina extra en el útero no presentan esta “senilidad” (147, 153).
Las madres roedores alimentadas con dietas carentes de colina durante el último
período de embarazo tienen descendencia con proliferación celular e incremento de la
apoptosis en el hipocampo fetal (151, 152), insensibilidad al LTP cuando son
animales adultos (144) y memoria visoespacial y auditiva disminuida (150). Los
efectos de la administración de suplementos perinatales de colina en la memoria se
hallaron inicialmente con el empleo del laberinto de brazos radiales y ratas de la cepa
Sprague Dawley pero otros laboratorios obtuvieron resultados similares utilizando
otras tareas de memoria espacial, tales como el laberinto de agua de Morris (156,
157), así como ratas de otras cepas, tales como Long-Evans (158-160) y ratones
(161). Por lo tanto, la insuficiencia de colina durante un período crítico en el
embarazo causa déficits en la memoria durante toda la vida.
No se sabe si estos hallazgos en roedores también pueden aplicarse a los seres
humanos. Es evidente que los encéfalos humanos y los de las ratas maduran a
diferentes velocidades; el encéfalo de rata es comparativamente más maduro en el
nacimiento que el humano. En los seres humanos, la arquitectura del hipocampo
continua su desarrollo después del nacimiento y a los 4 años de edad se parece mucho
a la estructura adulta (162). Esta área del encéfalo es una de las pocas en las que las
células nerviosas continúan multiplicándose lentamente a lo largo de toda la vida
(163, 164).
El mecanismo mediante el cual el suplemento de colina proporcionado a la hembra
produce un cambio permanente en la memoria de su descendencia, aún no se ha
dilucidado. Si bien la hipótesis inicial fue que el efecto de la administración de
suplementos neonatal de colina en la memoria es mediado por el incremento de la
colina encefálica con la posterior liberación aumentada de acetilcolina, las cantidades
de colina que se acumulan en el encéfalo fetal después del tratamiento de la hembra
preñada no son de una magnitud suficiente como para aumentar la liberación de
acetilcolina (38). Más bien, la administración de suplementos de colina a las hembras
774
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produce una acumulación significativamente mayor de fosfocolina y betaína en el
encéfalo fetal que en los fetos de los controles (38). La evidencia indica que estos
efectos pueden ocurrir a través de mecanismos epigenéticos.
EPIGENÉTICA Y EFECTOS DE LA COLINA
Es probable que los efectos de la colina en el cierre del tubo neural y en el desarrollo
encefálico estén media-dos por cambios en la expresión de genes. La insuficiencia
dietética de colina disminuye las concentraciones de S-adenosilmetionina en los
tejidos (66, 165), con la hipometilación del ADN resultante (166, 167). La metilación
del ADN ocurre en las bases citosina que son seguidas por una guanosina (sitios 5’-
CpG-3’) (168) e influye sobre varios eventos celulares, incluyendo la transcripción
genética, impronta genómica y estabilidad genómica (169-171). En los mamíferos, se
metilan aproximadamente entre el 60 % y el 80 % de los sitios CpG en el ADN,
mientras que la mayoría de los sitios en las islas CpG no lo hacen (172).
Cuando esta modificación ocurre en regiones promotoras, la expresión de los genes
se altera (173); el incremento en la metilación se asocia con el silenciamiento de los
genes o la reducción de la expresión genética (172). En células en cultivo con
insuficiencia de colina y en los encéfalos de roedores fetales de madres alimentadas
con dietas carentes de colina, la metilación del gen promotor CDKN3 se reduce,
generando la sobreexpresión de este gen el cual inhibe la proliferación celular (174,
175). Es probable que este cambio en la metilación del gen promotor altere la
neurogenia en el hipocampo durante toda la vida; la administración de suplementos
de colina prenatal en ratas produjo el incremento de la neurogenia que continúa
siendo detectable a los 7 meses de edad (176). La metilación de histona también
cambia en el encéfalo fetal después de que se manipula la colina dietética materna
(177), un hallazgo que refuerza los efectos de la metilación del ADN en la expresión
genética. Además, la angiogenia y la neurogenia se alteran en el encéfalo fetal
después de la manipulación de la colina dietética materna (178).
Se informaron otros ejemplos en los cuales las dietas maternas altas en grupos
metilo tuvieron efectos permanentes en su descendencia. La alimentación de las hem-
bras preñadas de ratón seudoagutí Avy/a con una dieta de colina suplementada con
metilo, alteró la regulación epigenética de la expresión agutí en su descendencia,
como lo indica el incremento de las motas agutí negras en sus pieles (179, 180).
En otro ejemplo, el aumento de la metilación del ADN del gen fetal axina
fusionado (Axin[Fu]), después de la administración de suplementos con donador de
grupo metilo de los ratones hembra antes y durante la preñez, redujo la incidencia de
la cola retorcida en el 50 % de la descendencia de Axin (Fu)/+ (181). La
manipulación dietética de donadores de grupos metilo (tanto la insuficiencia como la
administración de suplementos) es evidente que puede tener un impacto profundo en
la expresión genética y, en consecuencia, en los mecanismos homeostáticos que
aseguran la función normal de los procesos fisiológicos.
COLINA Y FUNCIÓN NEURONAL EN ADULTOS
775
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Como se discutió anteriormente, la colina acelera la síntesis y liberación de
acetilcolina en las células nerviosas (51-53, 182-184). Un mecanismo de transporte
específico traslada la colina libre a través de la barrera hematoencefálica a una
velocidad que es proporcional a la concentración de colina sérica (40, 185). La
fosfatidilcolina se puede transportar en las neuronas como parte de la apolipoproteína
E (186, 187). El metabolismo anómalo de fosfolípidos en la enfermedad de
Alzheimer (188) gene-ra concentraciones encefálicas reducidas (en autopsia) de
fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, colina y etanolamina y concentraciones
elevadas de glicerofosfocolina y glicerofosfoetanolamina. Por estas razones, se han
empleado colina y fosfatidilcolina en el tratamiento de trastornos neurológicos.
Los ratones y las ratas exhiben pérdida funcional de la memoria relacionada con la
edad. En animales adultos, la ingesta dietética baja crónica de colina exacerba la
pérdida de memoria, mientras que las dietas ricas la disminuyen (189). Se realizaron
estudios sobre los efectos de la administración a corto plazo de colina o leci-tina en la
memoria de los seres humanos normales y los resultados informados varían. En un
estudio doble ciego que utilizó estudiantes universitarios normales, 25 g de
fosfatidilcolina causaron una mejoría importante en la memoria explícita, medida a
través de una tarea de aprendizaje en serie; esta mejoría puede haber sido el resultado
de las respuestas mejoradas de los estudiantes de aprendizaje lento (190). Una dosis
oral única de 10 g de cloruro de colina administrada a voluntarios normales
disminuyó significativamente el número de ensayos necesarios para dominar una
prueba de aprendizaje verbal en serie (191).
También se probó el empleo del precursor de la formación de fosfatidilcolina,
CDP-colina, para lograr una mejoría en la memoria. En un estudio con placebo
controlado, doble ciego, aleatorio, los voluntarios se trataron con 1 000 mg/día de
CDP–colina o placebo durante 3 meses. La CDP-colina mejoró la memoria lógica
inmediata y diferida (192). En un segundo estudio, la administración oral de la CDP-
colina (de 500 mg/día a 1 000 mg/día) durante 4 semanas en sujetos mayores con
déficits de memoria pero sin demencia, logró una mejoría de la memoria en tareas de
recuerdo libre pero no en pruebas de reconocimiento (193). En un estudio doble
ciego, se trataron pacientes con principio de demencia tipo Alzheimer con 25 g/día de
fosfatidilcolina durante 6 meses. Se observaron mejorías modestas en comparación
con el placebo en varias pruebas de memoria (194, 195).
También se realizaron estudios en los que no se observó efecto alguno de la colina
sobre la memoria en sujetos normales (196-198) ni en pacientes con demencia (199-
201).
LA INSUFICIENCIA DE COLINA COMO CAUSA DE CÁNCER EN

MODELOS DE ROEDORES
Ratas y ratones alimentados con una dieta carente de colina (e insuficiente en metilo),
al principio acumulan grandes cantidades de lípidos en el hígado que van
disminuyendo a medida que el hígado se vuelve fibrótico, a continuación presentan
focos de hepatocitos alterados por enzimas que son similares a aquellos inducidos
durante el inicio del cáncer con uno de los muchos carcinógenos químicos diferentes
776
ERRNVPHGLFRVRUJ
(120, 202-205). En la insuficiencia de colina, estos focos de hepatocitos alterados,
que expresan la glutamiltranspeptidasa γ (206) y la forma placentaria de la S-
transferasa de glutatión (207), preceden a la formación de adenomas y de carcinomas
hepatocelulares (208). Una dieta que contiene el 0,8 % de colina añadida previno por
completo el desarrollo de cáncer en animales experimentales (209).
La insuficiencia de colina también sensibiliza los carcinógenos hepáticos, como el
aflatoxin B1 (210) y sensibiliza carcinógenos de mama, como el
dimetilbenz[a]antraceno (DMBA) (210) o el DMBA y el acetato de
medroxiprogesterona (MPA) (211), así como la procarbazina (212). Por ejemplo,
después del tratamiento con procarbazina, la incidencia de tumor mamario aumento
en más del 50 % en ratas masculinas alimentadas con una dieta pobre en colina
comparada con ratas con una dieta adecuada de colina y tratadas con el fármaco
(212). Estos estudios sugieren que la insuficiencia de colina actúa como un promotor
de la carcinogenia y si bien el mecanismo para este efecto promotor de cáncer no es
claro, se han sugerido varias teorías. Estas teorías incluyen la hipometilación del
ADN que altera la regulación de genes (213), el aumento del recambio hepático y el
estrés oxidativo (214), la pérdida de señalización apoptótica (215) y la señalización
alterada del crecimiento celular (120).
Dado el volumen de investigación que vincula la insuficiencia dietética de colina
(metilo) con el cáncer hepático, es plausible que las variaciones genéticas (en PEMT,
CHDH o MTHFD1) que incrementan el requerimiento dietético de colina también
aumenten el riesgo de cáncer. La proliferación celular de la línea celular de rápida
división derivada de hepatoma, McArdle RH777, que presenta una actividad PEMT
insignificante, se suprimió con la transfección de Pemt2 (216). Cuando se transfectan
con Pemt2, las células del hepatoma no pueden formar colonias independientes de
anclaje en agar blando, mientras que las células de control transfectadas con vector
tienen un crecimiento eficiente (217). Además, los carcinomas hepatocelulares
inducidos por los carcinógenos químicos aflatoxin B1, dietilnitrosamina o
metilnitrosourea disminuyeron la expresión Pemt2 y la actividad PEMT (mide tanto
PEMT1 como PEMT2) en comparación con tejido hepático no tumoroso (217, 218).
También se observó este cambio en la expresión y la actividad PEMT en los
carcinomas hepatocelulares humanos (219).
RESUMEN
La colina es esencial para sostener la vida. Regula los procedimientos básicos de

señalización dentro de las células, es un elemento estructural de las membranas y
resulta vital en los períodos críticos del desarrollo encefálico. El meta-bolismo de la
colina tiene una interrelación estrecha con el metabolismo de la metionina y del
folato. Los hombres y las mujeres postmenopáusicas son más vulnerables a la
insuficiencia de colina que las mujeres premenopáusicas y los polimorfismos
comunes del nucleótido único incrementan el riesgo de desarrollar insuficiencia de
colina.
777
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D. OTROS COMPUESTOS CON RELEVANCIA PARA LA
SALUD
778
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31 CAROTENOIDES1
XIANG-DONG WANG
RESEÑA HISTÓRICA
PROPIEDADES QUÍMICAS
FUENTES DIETÉTICAS
INGESTA DIETÉTICA Y CONCENTRACIONES SÉRICAS
ANÁLISIS
ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y TRANSPORTE
METABOLISMO
Vía de escisión central
Vía de escisión excéntrica
Factores genéticos
Regulación
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LOS CAROTENOIDES Y SUS METABOLITOS
Actividad dependiente de retinoides
Actividad independiente de retinoides
Enzimas fase II y elementos de respuesta a antioxidantes
Unión comunicante en hendidura (tipo gap)
Regulación de hormonas y factores de crecimiento
EFECTOS RELACIONADOS CON DOSIS ALTAS
Dosis y metabolitos indeseables
Efecto prooxidante
Inducción de enzimas fase I
RESUMEN
1Abreviaturas: ARE, elemento de respuesta a antioxidante; BCO1, oxigenasa de caroteno β-15,159; BCO2,
oxigenasa de caroteno β-99,109; Cx43, conexina 43; GJC, unión comunicante en hendidura (tipo gap); HDL,
lipoproteína de alta densidad; HPLC, cromatografía de líquidos de alto rendimiento; IGF, factor de
crecimiento insulínico; IGFBP, proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina; ISX,
homeobox específico del intestino; LDL, lipoproteína de baja densidad; NHANES, National Health and
Nutrition Examination Survey; NMR, resonancia magnética nuclear; Nrf2, factor 2 relacionado con factor
nuclear E2; PPAR, receptor activado por proliferador de peroxisoma; PPRE, elemento de respuesta al
proliferador de peroxisoma; RAR, receptor de ácido retinoico; RXR, receptor de retinoide X; SNP,
polimorfismo de nucleótido único; SR-B1, transportador del receptor depurador de proteína clase B tipo 1;
UV, ultravioleta; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
RESEÑA HISTÓRICA
Los carotenoides son pigmentos lipofílicos con amplia presencia en plantas, insectos,
peces, aves, algas, levaduras y bacterias y que pueden tener varias importantes
funciones biológicas. Los estudios sobre carotenoides comenzaron en 1831, cuando
Wackenroder aisló por primera vez el pigmento amarillo cristalino caroteno de las
zanahorias (Daucus carota) y los estudios continuaron en 1837, cuando Berzelius
nombró a los pigmentos de las hojas otoñales xanthophylls (1). A principios del siglo
20, se descubrió la técnica de cromatografía y el análisis de carotenoides experimentó
un gran desarrollo. Los investigadores descubrieron una gran familia de carotenoides
779
ERRNVPHGLFRVRUJ
y encontraron que estas sustancias se derivaban de isoprenoides. En 1913, muy cerca
del descubrimiento de la vitamina A por Mc Collum y Davis (v. cap. sobre vitamina
A), Osborne y Mendel observaron que las partes verdes de las plan-tas contenían una
cantidad relativamente alta de actividad “liposoluble A”. Durante la década siguiente,
Steenbock, Moore y otros investigadores proporcionaron más información acerca de
la relación entre la liposolubilidad A y los pigmentos amarillos a partir de estudios
comparativos de sus actividades promotoras de crecimiento in vivo.
En 1930 y 1931, Karrer y cols. definieron las estructuras químicas tanto del
caroteno β como del retinol purificado del aceite de hígado de tiburón. Estos
investigadores determinaron que la mitad de la estructura química del caroteno β se
asemeja a la estructura del retinol. Este hallazgo condujo a Karrer a sugerir que la
simple adición de dos moléculas de agua a la doble unión central de la molécula de
caroteno debería producir dos moléculas de retinol. Sin embargo, no fue sino hasta
1965 que Goodman y Huang (2) y Olson y Hayaishi (3), de forma independiente,
demostraron la síntesis enzimática del retinol a partir del caroteno β en extractos
celulares libres del intestino y el hígado de ratas. Estos investigadores no detectaron
ningún otro producto de escisión y por lo tanto sugirieron que el proceso tuvo lugar
por medio de escisión simétrica en el doble enlace central del caroteno β que requiere
oxígeno molecular. Estos investigadores denominaron la enzima como oxigenasa de
caroteno β-15,15’ (BCO1).
Pasaron otros 35 años hasta que Wyss y cols. (4) y von Lintig y Vogt (5), en
diferentes especies, fueron capaces de lograr la clonación molecular del gen BCO1;
con posterioridad, estos investigadores proporcionaron una caracterización
bioquímica y estructural (6-11). Estos estudios establecieron con firmeza que la
escisión central de los carotenoides de la provitamina A es la vía principal que
conduce a la formación de la vitamina A (fig. 31-1).
Figura 31-1. Vía metabólica y estructuras químicas de los principales carotenoides provitamina A (caroteno
β, caroteno α y criptoxantina β) que se encuentran en el plasma y los tejidos humanos. Los carotenoides
provitamina A se escinden en forma simétrica en la doble unión 15, 15’ por la oxigenasa de caroteno β-15, 15’
780
ERRNVPHGLFRVRUJ
(BCO1), que produce una o dos moléculas de retinal-all-trans que se pueden oxidar a ácido retinoico o reducir
a retinol. El retinol se puede convertir en éster de retinilo para su almacenamiento. Los carotenoides
provitamina A también se pueden escindir por la oxigenasa de caroteno β-9’, 10’ (BCO2) ya sea en la doble
unión 9, 10 o 9’, 10’, generando así β-apo-10’-carotenal y β-ionona. Los apo-β-carotenales pueden ser
precursores de vitamina A por escisión adicional o se pueden oxidar a sus correspondientes ácidos apo-β-
carotenoicos, que pueden, entonces, someterse a un proceso similar a la oxidación β de los ácidos grasos para
producir ácido retinoico. ADH, deshidrogenasa de alcohol; ALDH, deshidrogenasa de aldheído; LRAT,
lecitina: aciltransferasa de retinol; RALDH, deshidrogenasa de retinal; RDH, deshidrogenasa de retinol; REH,
hidrolasa de éster de retinilo.
En 1954, Glover y cols. (12) propusieron que el caroteno β se puede someter tanto
a una escisión central como a una escisión excéntrica. La escisión excéntrica es la
división asimétrica de los carotenoides en posiciones que están fuera del enlace doble
central (v. fig. 31-1).
Sin embargo, la existencia de la vía de escisión excéntrica para el caroteno β ha
sido tema de debate entre los científicos desde la década de 1970 (13- 16) y no se
confirmó hasta que Kiefer y cols. realizaron la identificación molecular de la
oxigenasa de caroteno β-9’,10’ (BCO2) en seres humanos y ratones (17). Los
investigadores, además, mostraron que la BCO2 divide los carotenoides no
provitamina A (cis-licopeno, luteína y zeaxantina) de forma preferencial (18, 19) (fig.
31-2).
Los datos indican que los metabolitos de carotenoides, además de la vitamina A,
pueden participar en actividades biológicas específicas en varias vías de señalización
celular y objetivos moleculares importantes (20, 21). Este hallazgo implica que los
metabolitos de carotenoides pueden tener mayores funciones biológicas que sus
componentes principales en la salud y la enfermedad humana. Con el mapeo del
genoma humano y el desarrollo de “tecnologías ómicas”, se espera obtener un mayor
entendimiento del meta-bolismo y actividad de los carotenoides para brindar una
nueva visión sobre las funciones biológicas de los mismos.
PROPIEDADES QUÍMICAS
Más de 750 carotenoides con estructuras químicas caracterizadas y datos analíticos

clave se enumeran en el Carotenoids Handbook (22), mientras que se siguen
identificando nuevos carotenoides. Entre los carotenoides encontrados en la
naturaleza, aproximadamente de 40 a 50 se hallan en la cadena alimenticia humana y
24 de ellos se han detectado en plasma y tejidos humanos (23).
Los carotenoides más abundantes en el plasma humano incluyen caroteno β,
caroteno α, criptoxantina β, luteína, zeaxantina y licopeno. Estos seis carotenoides
principales representan aproximadamente el 70 % de todos los carotenoides
identificados en el plasma y tejidos humanos. Los carotenoides se dividen en dos
grupos principales: los xantófilos, que son carotenoides oxigenados que incluyen
luteína, zeaxantina y criptoxantina β y los carotenos, que son carotenoides
hidrocarburos cíclicos, como el caroteno α y el caroteno β o lineales, como el
licopeno.
781
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Figura 31-2. Vía metabólica propuesta y estructuras químicas de los principales carotenoides no provitamina
A (luteína, zeaxantina y licopeno) que se encuentran en el plasma y los tejidos humanos. La escisión de los
xantófilos (luteína y zeaxantina) por la oxigenasa de caroteno β-9’, 10’ (BCO2) puede ocurrir en la doble
unión 9,10 o 9’,10’ para producir 3-OH-β-apo-10’-carotenal y ionona β, o 3-OH-β-ionona y β-apo-10’-
carotenal respectivamente. La escisión del licopeno cis por la BCO2 puede ocurrir en la doble unión 9,10 o
9’,10’ para producir apo-10’-licopenal, que puede oxidarse a ácido apo-10’-licopénico o reducirse a apo-10’-
licopenol. ADH, deshidrogenasa de alcohol; ALDH, deshidrogenasa de aldehído.
La estructura básica del carotenoide es una cadena poliénica conjugada de 40
átomos de carbono, a veces terminada con estructuras de anillo (22). La cadena
poliénica, que típicamente contiene una serie de enlaces dobles conjugados (p. ej., -
C=C-C=C-) en la cadena central de la molécula, representa un cromóforo que es
responsable por los colores característicos asociados con los carotenoides. Esto
también les causa inestabilidad al hacerlos susceptibles a la escisión por oxidación,
calor, luz, ácido e isomerización de formas trans a formas cis. Los sistemas
conjugados con enlaces simples y dobles alternados, producen una deslocalización
general de electrones a través de átomos adyacentes que permiten las estructuras
estabilizadas por resonancia.
Estas estructuras, que imparten tanto la capacidad para actuar como antioxidantes
biológicos como la habilidad para absorber y emitir ciertas longitudes de onda de luz,
causan un compuesto con apariencia coloreada.
El caroteno β, el caroteno α y la criptoxantina β son importantes fuentes de
vitamina A (v. cap. sobre vitamina A). Todos los carotenoides de provitamina A
tienen uno o dos anillos de ionona β (v. fig. 31-1). El caroteno β tiene una estructura
química simétrica caracterizada por una larga cadena de carbono con enlaces simples
y dobles alternados, terminada en cada extremo con una estructura de anillo (v. fig.
31-1). Tanto la luteína como la zeaxantina poseen oxigeno añadido a su anillo de
ionona pero cada una difiere de la otra en la posición del doble enlace en uno de los
anillos de ionona (v. 31-2). El licopeno presenta una estructura de cadena abierta
simétrica sin anillo (v. fig. 31-2).
La información química importante sobre estos carotenoides se encuentra en el
Carotenoids handbook (22). Los carotenoides suelen hallarse en la naturaleza como
isómeros all-trans pero las excepciones conocidas incluyen el caroteno 9-cis-β en el
alga Dunaliella y el fitoeno 15-cis presente en tomates y otros organismos. La
isomería cistrans de las uniones dobles carbono–carbono es una característica
782
ERRNVPHGLFRVRUJ
importante de la estereoquímica de los carotenoides puesto que estos isómeros
geométricos pueden tener diferentes propiedades biológicas. Aproximadamente 370
de los carotenoides que se encuentran de forma natural son quirales, teniendo de 1 a 5
átomos de carbono; la mayoría de los carotenoides individuales se hallan en la
naturaleza sólo en una configuración simple.
El término apocarotenoides o apolicopenoides se refiere a derivados de
carotenoides en los cuales el esqueleto de carbono se acorta por la eliminación de
fragmentos de uno o de los dos extremos del carotenoide con la posición del punto de
escisión indicado (p. ej., β-apo-10’-carotenal de caroteno β [v. fig. 31-1] o apo-10’-
licopenal de licopeno [v. fig. 31-2]). Lo mismo aplica para sus demás metabolitos,
como alcohol y formas ácidas.
Los apocarotenoides son mediadores bioactivos en plantas, en las que actúan como
señales visuales o volátiles para atraer a los agentes de polinización y dispersión de
semillas. Estas sustancias son jugadores clave en las interacciones alelopáticas,
defensa y arquitectura de la planta (24). El ácido abscísico, formado por la escisión
oxidativa específica del enlace doble 11, 12 carbono-carbono de la 99- (Z)-
neoxantina, actúa como una hormona en las plan-tas. En los seres humanos, los
apocarotenoides más importantes son el retinol y sus derivados.
FUENTES DIETÉTICAS
Las principales fuentes de carotenoides en la dieta humana son las frutas y los
vegetales profundamente pigmentados de amarillo a rojo (tabla 31-1). Ejemplos
comunes de la coloración de los carotenoides en la dieta humana incluyen a los
vegetales amarillos, como el maíz y la yema de huevo. Ambos son ricos en caroteno
y luteína. El caroteno β es responsable por el color naranja de las zanahorias, el
licopeno por el color rojo de los tomates y la sandia y la zeaxantina por el color rosa
del salmón. En los vegetales de hojas verdes, la clorofila suele enmascarar los colores
de los carotenoides. La tabla 31-1 muestra una lista más extensa de las fuentes
dietéticas de carotenoides. Desde la década de 1990, se ha hecho un gran esfuerzo en
783
ERRNVPHGLFRVRUJ
ingeniería metabólica de los carotenoides en los cultivos agrícolas, tales como el
arroz dorado, maíz con alto contenido de caroteno β, tubérculos de mandioca y papas.
Actualmente, los científicos valoran estos nuevos productos alimenticios para
conocer su biodisponibilidad para proporcionar vita-mina A y valoran el potencial de
estos productos para combatir la insuficiencia de vitamina A de manera segura en
todo el mundo.
INGESTA DIETÉTICA Y CONCENTRACIONES SÉRICAS
La información sobre la ingesta dietética y las concentraciones séricas de

carotenoides (v. tabla 31-1) se obtuvo a partir de la Third National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES III) (25, 26). Los carotenoides no se
clasifican como nutrimentos esenciales, por lo que los valores para sus ingestas
dietéticas recomendadas no se han establecido. Se confirmó que el caroteno β y otros
carotenoides de la provitamina A son importantes fuentes de vitamina A pero no
existe una recomendación específica sobre qué porcentaje total de vitamina A debería
obtenerse de los ésteres de retinol o carotenoides. En la actualidad, los valores
informados para la conversión del caroteno β en vitamina A (p. ej., el número de
moléculas de caroteno β que son nutricionalmente equivalentes a una molécula de
vitamina A) exhiben un amplio rango, desde 2:1 para caroteno β puro sintético en el
aceite a 27:1 para el caroteno β de los vegetales (27). Muchos factores afectan la
biodisponibilidad del caroteno β y su conversión a vitamina A, tales como la matriz
alimentaria (p. ej., vegetales, frutas) y el hospedador nutricional y el estado de salud
(p. ej., estado de vitamina A, malnutrición, infección parasitaria). El Institute of
Medicine en Estados Unidos no ha establecido una ingesta dietética recomen-dada o
una ingesta adecuada para carotenos β o carotenoides totales. No obstante, en el 2003,
el Expert Group on Vitamins and Minerals in the United Kingdom estableció un nivel
superior seguro de 7 mg para la ingesta diaria de carotenos β en los suplementos
dietéticos (28).
Los estudios muestran que existen polimorfismos comunes de nucleótido simple
(SNP) no sinónimos en el gen de la enzima de escisión de caroteno β humano
(BCO1) y ocurre con mucha frecuencia, alterando así el metabolismo del caroteno β
(29). Estos estudios pueden proporcionar una explicación para los varios fenotipos
observados en la absorción y metabolismo del caroteno β. Además, los estudios
indican que debería considerarse la variabilidad genética en la población en las
futuras recomendaciones de suplementos de vitamina A.
ANÁLISIS
La cromatografía de líquidos de alto rendimiento (HPLC) es un poderoso medio para

analizar la composición de carotenoides y para determinar concentraciones después
de la extracción de carotenoides de muestras de plasma, tejido y alimentos. El
espectro de absorción visible de rayos ultravioleta (UV) intrínseco proporciona un
primer criterio para la identificación de un carotenoide y es la base del análisis
cuantitativo. Los carotenoides tienen un espectro de absorción característico y sus
784
ERRNVPHGLFRVRUJ
concentraciones pueden calcularse a partir de coeficientes de extinción específicos.
Britton y cols. publicaron la información química sobre los principales
carotenoides, incluso el espectro visible UV y los coeficientes de extinción (22). El
detector de matriz de fotodiodos permite la monitorización simultánea en un rango de
longitud de onda seleccionado y proporciona un espectro UV/Vis en línea para cada
componente del cromatograma como una ayuda para la identificación. Las técnicas
vinculadas con espectrometría de masasHPLC y la resonancia magnética nuclear-
HPLC (NMR) se encuentran cada vez más disponibles.
La identificación de carotenoides como compuestos conocidos debería, como
mínimo, basarse en lo siguiente: (a) el espectro de absorción visible de UV (λmax)
debe ser idéntico a uno de la muestra auténtica; (b) las propiedades cromatográficas
deben ser idénticas a aquellas de una muestra auténtica en HPLC y la cromatografía
con una muestra auténtica debería demostrarse y (c) si es posible, se debería obtener
un espectro de masas que permita al menos una confirmación de la masa molecular.
Para un análisis cuantitativo mediante HPLC, se necesita un control interno, como la
equinenona, para valorar la eficiencia de los procedimientos de extracción. La
elucidación completa de la estructura requiere un espectro NMR completamente
asignado y, para los compuestos quirales, la comparación de un espectro de
dicronismo circular con el de una muestra de referencia auténtica.
Los carotenoides son inestables y son vulnerables cuando se exponen al oxígeno,
calor, luz y ácido. Se deben tomar precauciones y utilizar procedimientos especiales
para minimizar el riesgo de degradación y de formación de artefactos. Todos los
procedimientos analíticos se deberían llevar a cabo en una atmósfera inerte (nitrógeno
o argón), a temperatura ambiente (~ 20 °C), en la oscuridad o con luz difusa, bajo
condiciones libres de ácidos y con solventes libres de peróxido recién purificados. La
(cis-trans) isomerización geométrica se produce con facilidad cuando los
carotenoides se exponen a factores tales como la luz o el calor y se produce
lentamente aún en muestras aisladas o purificadas. Las muestras de plasma y tejido se
deben almacenar a 280 °C para minimizar las reacciones degradativas y la
isomerización.
Las técnicas espectroscópicas Raman de resonancia no invasiva se muestran
prometedoras para la medición de carotenoides in situ en la piel y en la retina (30,
31). Los carotenoides en la piel de la palma de la mano se pueden medir empleando
un dispositivo Raman. La emisión de luz de 488 nm se utiliza para estimar el total de
carotenoides, mientras que la de 514 nm se utiliza para estimar el licopeno.
La ausencia de poder para separar carotenoides individuales, excepto el licopeno,
es un límite para la investigación pero tiene gran potencial para monitorizar el estado
de carotenoides de la ingesta de frutas y vegetales o el efecto de los suplementos de
carotenoides en ensayos con seres humanos. La luteína y la zeaxantina, los pigmentos
maculares principales de la retina humana, también se pueden medir con el empleo de
las técnicas espectroscó-picas Raman de resonancia (30). Esta técnica de detección no
invasiva puede ser un método de prueba para niveles de pigmentos maculares en la
población general.
Las técnicas basadas en isótopos estables que utilizan carotenoides intrínsecamente
marcados, han probado ser útiles en la determinación de la biodisponibilidad,
785
ERRNVPHGLFRVRUJ
bioconversión y bioeficacia de los carotenoides de diferentes fuentes alimenticias
humanas (27). Si bien estos métodos son costosos y complejos, pueden distinguir
entre carotenoides dosificados y endógenos y pueden determinar la equivalencia de la
vitamina A con los carotenoides de la provitamina A.
ABSORCIÓN, BIODISPONIBILIDAD Y TRANSPORTE
Gran parte de la investigación sobre carotenoides hasta la fecha se ha concentrado en

el caroteno β. La eficacia de la absorción de una dosis moderada de caroteno β en
aceite es aproximadamente del 9 % al 22 %. Los seres humanos (junto a los monos,
hurones y jerbos pero excluyendo ratas, ratones y conejos a menos que se les
administren dosis muy altas) absorben una porción importante de carotenoides
intactos directamente y los hacen circular o los acumulan en su plasma, hígado y
tejidos periféricos. Las medianas de las concentraciones de carotenoides se
informaron en NHANES III (v. tabla 31-1). La vida media de los carotenoides
plasmáticos oscila entre 12 días para el caroteno β, caroteno α y criptoxantina, de 12 a
33 días para el licopeno y de 33 a 61 días para la zeaxantina y la luteína (32).
La biodisponibilidad del caroteno β de los vege-tales suele ser baja (33). El
acrónimo mnemotécnico SLAMENGHI enumera los contribuyentes principales que
afectan la biodisponibilidad de carotenoides. SLAMENGHI significa especies de
carotenoides, nivel molecular de los vínculos, cantidad de carotenoides, efectores de
la matriz, estado de nutrimentos, genética, factores relacionados con el hospedador e
interacciones entre estas variables (33). Estos factores se discuten en detalle en la
literatura (34, 35).
Los carotenoides incorporados en su matriz alimentaria no se pueden absorber de
manera eficiente. El procesamiento y cocción de alimentos que causan la ruptura
mecánica de la matriz de los alimentos y la liberación de carotenoides puede mejorar
la absorción intestinal. Después de la liberación de la matriz de alimentos, los
carotenoides ingeridos se deben emulsionar y solubilizar en micelas antes de que se
absorban en la mucosa intestinal (fig. 31-3).
786
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Figura 31-3. Esquema simplificado de absorción, metabolismo y transporte de carotenoides. BCO1,
oxigenasa de caroteno β-15,15’; BCO2, oxigenasa de caroteno β-9’,10’; HDL, lipoproteína de alta densidad;
LDL, lipoproteína de baja densidad; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad (v. texto para información
detallada).
La investigación previa asumió que el proceso de absorción de carotenoides ocurre
por difusión pasiva. Sin embargo, estudios más recientes indicaron la implicancia de
un proceso activo para la absorción de carotenoides a través del transportador del
receptor depurador de proteína clase B tipo 1 (SR-B1) (36). El SR-B1 se encontró en
el intestino delgado humano, así como en el hígado, glándulas suprarrenales, ovarios,
placenta, riñones, próstata y encéfalo.
Por lo tanto, el SR-B1 puede ser parcialmente responsable por el transporte de
carotenoides de lipoproteínas a tejidos o de tejidos a lipoproteínas (37). Se demostró
que una red reguladora sensible a la dieta que involucra el factor de transcripción
homeobox específico del intestino (ISX), regula la absorción de caroteno β intestinal
y la producción de vitamina A mediante un mecanismo regulador de
retroalimentación negativa (36). El ISX reprime tanto la expresión del BCO1
intestinal (38) como la de SRB1 (39), lo que facilita la absorción de lípidos dietéticos
y carotenoides (34). Puesto que el ISX está bajo el control del ácido retinoico y de los
mecanismos del receptor de ácido retinoico dependientes del receptor (RAR), durante
la insuficiencia de vitamina A, tanto la expresión BCO1 como la expresión SR- B1 se
inducen para incrementar la absorción y la conversión de caroteno β a vitamina A (v.
fig. 31-3). Las escisión de caroteno β por BCO1 produce retinol, que puede oxidarse
a ácido retinoico. El ácido retinoico induce la expresión del factor de transcripción
ISX y luego reprime la expresión de BCO1 y de SR-B1, para completar el
mecanismo de retroalimentación dietética (v. fig. 31-3).
Otra proteína, la CD36, una glucoproteína de superficie de membrana en el
duodeno y yeyuno involucrada en la captación de ácidos grasos de cadena larga y
lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDL), también puede tener una función en
el movimiento de carotenoides en las células. Si bien los mismos factores que
influyen en la absorción del caroteno β pueden afectar otros carotenoides en forma
similar, se necesita una mayor investigación sobre la absorción de carotenoides
individuales y sus isómeros cis.
Después de su captación por la mucosa del intestino delgado, el caroteno β se
escinde por BCO1 o BCO2 en vitamina A y otros metabolitos o se almacena en
quilomicrones y se secreta en el sistema linfático para su transporte al hígado y otros
tejidos periféricos (v. fig. 31-3). Algunos metabolitos polares se pueden transportar
en forma directa al hígado a través del sistema sanguíneo portal (40). El caroteno β,
los ésteres de retinilo, el retinol y los metabolitos menos polares se absorben en la
linfa, mientras que los metabolitos más polares, que incluyen los apocarotenales β,
retinol-β-glucurónido, el retinil-β-glucorónido y el ácido retinoico, se captan
directamente en la sangre portal. El diferencial de absorción del caroteno β y sus
metabolitos en la linfa o la sangre portal, al parecer depende de la polaridad de los
metabolitos involucrados.
Los quilomicrones en el torrente sanguíneo se degradan en forma parcial por la
lipasa de lipoproteína, un proceso que deja remanentes de quilomicrones que son
rápidamente captados por el hígado (v. fig. 31-3 y v. también cap. sobre lípidos,
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esteroles y sus metabolitos). Algunos carotenoides pueden liberarse de estas
lipoproteínas y ser captados directamente por los tejidos extrahepáticos. En el estado
de alimentación, el hígado almacena o secreta los carotenoides en lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL) y en las de baja densidad (LDL). En el estado de ayuno,
los carotenos plasmáticos se encuentran principalmente en las LDL. Los xantófilos
(luteína, zeaxantina y criptoxantina β) se localizan principalmente en las LDL y en las
lipoproteínas de alta densidad (HDL) y pequeñas proporciones se localizan en las
VLDL. El transporte de LDL representa aproximadamente el 55 %, el transporte de
HDL el 31 % y el transporte de VLDL el 14 % del total de los carotenoides
sanguíneos. Los factores específicos que regulan la captación tisular, el reciclado de
los carotenoides de regreso al hígado y la excreción, permanecen sin entenderse (35).
METABOLISMO
Vía de escisión central

Para los carotenoides de provitamina A, la escisión central es la vía principal que
conduce a la formación de vitamina A. Los carotenoides tales como el caroteno β,
caroteno α y criptoxantina β se escinden de forma simétrica en su enlace doble central
mediante la enzima BCO1 (5, 6, 41) y se hallan presente en muchos tejidos humanos
y de ratones (p. ej., hígado, riñones, tubo intestinal y testículos) (7, 42). La enzima
BCO1 divide el caroteno β in vitro con la constante de Michaelis-Menten (Km) y una
velocidad máxima (Vmax) of 7 μm y 10 nmol retinal/mg/m, respectivamente (43). El
retinal formado a partir del caroteno β se puede reducir a retinol u oxidarse para
formar ácido retinoico (v. fig. 31-1; v. también cap. sobre vitamina A para más
detalles). Los carotenoides no provitamina A, como el licopeno, se dividen por la
BCO1 purificada recombinante murina con una actividad mucho menor (7) o sin
actividad (9, 44).
Cuatro histidinas conservadas y un residuo de glutamato conservado son esenciales
para el mecanismo catalítico de BCO1, presumiblemente para la coordinación del
cofactor de hierro requerido para la actividad catalítica (10). La BCO1 de pollos
mostró especificidad de sustrato con relación a una amplia gama de sustratos
carotenoides incluyendo caroteno α, caroteno β, caroteno γ, criptoxantina β, apo-4’-
carotenal y apo-8’-carotenal (44). A la luz de esta evidencia, parece que la presencia
de al menos un anillo de ionona β no sustituido es suficiente para la escisión catalítica
del enlace doble del carbono central 15,15’.
Vía de escisión excéntrica
Con base en la evidencia de que la escisión excéntrica de caroteno β conduce a una
serie de productos de escisión homólogos del carbonilo (15, 45), la existencia de esta
vía se confirmó con la identificación molecular de la BCO2 en ratones, humanos,
cebras, peces y hurones (17, 18). La BCO2 comparte la homología de secuencia
global con la BCO1, así como el mismo patrón conservado de residuos de histidina y
glutamato que al parecer están involucrados en la unión del cofactor hierro en ambas
proteínas (10, 17). La BCO2 tiene un alto nivel de expresión en el hígado y los
testículos y un nivel menor en los riñones, pulmones, corazón, bazo, próstata,
788
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intestino, estómago, colon y encéfalo (17, 18).
La BCO2 recombinante del hurón escindió el caroteno β -all-trans para formar β-
apo-10’-carotenal en un modo lineal dependiente del pH y dependiente del tiempo
con un pH óptimo entre 8,0 y 8,5. La reacción exhibió una cinética Michaelis-
Menten, con un Km estimado entre 3,5 ± 1,1 μm para caroteno β y una Vmax de 32,2
± 2,9 pmol β-apo-10’-carotenal/mg/h. La BCO1 puede escindir aún más los
apocarotenales β para producir retinol y ácido retinoico (46, 47) o se pueden oxidar a
sus ácidos apo-β-carotenoicos correspondientes (v. fig. 31-1). Los ácidos apo-β-
carotenoicos se pueden someter a procesos similares a la oxidación β de ácidos
grasos, hasta que la oxidación adicional es bloqueada por un grupo metilo en la
posición C13 (48). Este acortamiento produce ácido retinoico a partir del caroteno β
(48). Los β-apo-12’-carotenal y β-apo-10’-carotenal se aislaron de la mucosa
intestinal del hurón después de la perfusión del caroteno β in vivo (49, 50) y el β-apo-
8’-carotenal se detectó en seres humanos cuando se les administró una dosis oral de
all-trans-[10, 10’, 11, 11’-14 C]-β-caroteno (51).
Si bien la contribución exacta de BCO2 a la biosíntesis de vitamina A continúa
siendo desconocida (52), los resultados cinéticos sugieren que los apocarotenales β
pueden ser componentes intermediarios en la producción de retinoides a partir de los
carotenos β. De hecho, la perfusión de β-apo-14’-carotenal en hurones incrementó la
formación de ácido retinoico y retinol in vivo (47) y la alimentación de apo-8’-
carotenal restauró los niveles de retinol sérico en las ratas con agotamiento de
vitamina A (53). Los datos muestran que la mutación en el gen BCO2 bovino produce
el incremento en las concentraciones de caroteno β adiposo, sérico y de la leche y
disminuye el retinol hepático (54, 55).
Aunque la BCO1 cataliza la escisión de carotenoides de provitamina A con mucha
mayor actividad que los carotenoides no provitamina A, la actividad de BCO2 es
mayor hacia los carotenoides no provitamina A, como los isómeros de licopeno cis, la
luteína y la zeaxantina, que hacia el caroteno β como un sustrato (18, 19). Estas
observaciones ponen de relieve el papel emergente de la escisión central y excéntrica
del caroteno β y otros carotenoides (tanto los provitamina A como los no provitamina
A) en la salud y el metabolismo de los vertebrados. La expresión casi ubicua de las
oxigenasas de carotenoides indica que muchos tejidos pueden contribuir a su propia
homeostasis metabólica. Sin embargo, si la formación de otros apocarotenales β
encontrados in vitro e in vivo es el resultado de un meta-bolismo adicional de los
productos de escisión de los apocarotenoides β o si estas sustancias son los productos
primarios de la escisión de oxigenasas de caroteno adicionales, queda aún por
descubrirse.
Factores genéticos
La variabilidad en la absorción y metabolismo de carotenos β está bien documentada
en el ser humano (56). Si bien la regulación de BCO1 (53) y SR-B1 (36) puede
explicar parcialmente esta variabilidad, varias alteraciones genéticas identificadas en
seres humanos también afectan la absorción y metabolismo de carotenos β. Los SNP
dentro de los componentes del metabolismo de las lipoproteínas, como
apolipoproteina B, lipasa de lipoproteína y SR-BI, están relacionados con un
789
ERRNVPHGLFRVRUJ
carotenoide plasmático alterado en seres humanos (37). Estos genes tienen un efecto
profundo no sólo en la absorción de carotenoides sino también en su distribución
tisular. Un SNP dentro del gen SRB1 se ha identificado como el factor de riesgo para
la degeneración macular relacionada con la edad (57). Una elevación en el caroteno β
plasmático y una disminución en el retinol plasmático se demostraron en un individuo
que poseía una mutación heterocigota en el gen BCO1 (58). Los análisis bioquímicos
de la proteína mutante BCO1 identificaron el reemplazo de un residuo de treonina
altamente conservado por un residuo de metionina. La caracterización cinética
demostró aproximadamente un 90 % de reducción en la actividad en comparación
con el BCO1 tipo salvaje.
También se identificaron ciertos SNP en la región de codificación de proteína del
gen BCO1 humano, lo que tiene como resultado muchas variantes diferentes de
proteínas (29, 58, 59). Mujeres portadoras tanto de la variante 267S+379S como de la
379V de BCO1 mostraron una reducción en la eficiencia de conversión del β-
caroteno intestinal (59). En un estudio separado, un SNP localizado corriente arriba
del gen BCO1 se relacionó con el incremento de concentraciones sanguíneas de β-
caroteno y α-caroteno (29). Las concentraciones de licopeno, luteína y zeaxantina
fueron menores en los portadores de SNP. No obstante, la presencia de SNP dentro de
los genes SRB1 y BCO1 puede explicar parcialmente los fenotipos de baja absorción
o baja conversión.
Si bien no existen informes sobre alteraciones genéticas en el gen BCO2 humano,
los informes genéticos de animales proporcionaron evidencia de una amplia
especificidad de sustrato de BCO2. Se demostró que el gen BCO2 bovino contiene un
SNP que genera una proteína BCO2 trunca y presumiblemente no funcional (54, 55).
Una mutación sin sentido en el gen BCO2 se relacionó en gran medida con un
fenotipo adiposo amarillo en ovejas blancas noruegas (Ovis aries) (60). En los pollos,
un fenotipo de piel amarilla se vincula con un SNP en el gen BCO2 (61). La
reducción en la monooxigenasa 9’,10’ de caroteno β de la piel conduce a la
pigmentación amarilla de la piel de los pollos domésticos, un hallazgo que sugiere la
disminución de la habilidad para escindir la luteína de los xantófilos y la zeaxantina,
que son los principales carotenoides acumulados en la piel del pollo (62).
Regulación
El conocimiento del marco regulador y molecular del metabolismo de los
carotenoides está lejos de completarse. Los estudios moleculares en el promotor
BCO1 de ratones y humanos demostró la presencia de un elemento de respuesta al
proliferador de peroxisomas (PPRE) (63, 64). Los agonistas del receptor activado por
proliferador de peroxisomas γ (PPARγ) y del receptor X retinoide α (RXRα) pueden
transactivar el promotor reportero BCO1 cuando se cotransfectan con el receptor
nuclear correspondiente (63). El promotor BCO1 humano contiene un elemento
potenciador adicional en la forma de un factor potenciador de miocito 2 (MEF2) en el
sitio de unión (64). La expresión del BCO1 presentó una importante disminución en
las glándulas suprarrenales y en los riñones de ratas suplementadas con licopeno (65).
La proteína de unión de ácidos grasos-3, un gen específico de PPARγ, exhibió una
regulación descendente en paralelo con el BCO1. En ratones knockout BCO1 se
observó un deterioro grave en el metabolismo de lípidos (52). Los investigadores han
790
ERRNVPHGLFRVRUJ
sugerido que los productos de escisión del caroteno β pueden refinar las interferencias
entre los receptores nucleares que regulan el metabolismo de lípidos (66). La relación
entre el metabolismo de carotenoides y de lípidos merece una mayor investigación.
A diferencia del BCO1, existe poca evidencia disponible respecto de la regulación
del BCO2. Un análisis molecular no pudo identificar un PPRE dentro del promotor
BCO2 de ratones (65). Un estudio de ratones knockout BCO1, los cuales, en
comparación con los ratones de tipo salvaje, presentaron una elevación importante de
la expresión del BCO2 hepático, permitió obtener una visión aproximada sobre la
regulación del BCO2 (52, 67). Este hallazgo sugiere la presencia de mecanismos
concertados que regulan la expresión de BCO1 y BCO2.
Gran parte de las pruebas presentadas indican que los suplementos con varios
carotenoides, especialmente carotenoides no provitamina A, puede afectar la
expresión de BCO2. En el hurón adulto macho, se observó un aumento de cuatro
veces la expresión de BCO2 en el pulmón después de 9 semanas de suplementos con
licopeno (18). Un estudio separado en ratas mostró que la administración de
suplementos con licopeno en varias ocasiones produjo una sutil pero importante
regulación descendente de la expresión del BCO2 en varios tejidos (65). El consumo
crónico de alcohol incrementa la expresión del ARNm de BCO1 como así también de
las proteínas PPARγ y PPARα y la expresión del ARNm (68). Tal como se esperaba,
la expresión de BCO1 mostró una correlación alta y positiva con la expresión de
PPARγ (63, 69). También se observó un aumento menor pero importante en la
expresión de la proteína BCO2 y de ARNm, que se correlacionó en forma positiva
con la expresión de PPARγ y PPARα. Si se analizan en conjunto, estos resultados
indican que los factores dietéticos, en especial los suplementos con carotenoides,
pueden influir en la expresión de BCO2.
Figura 31-4. Ilustración esquemática de los posibles efectos biológicos, tanto benéficos como dañinos, que se
atribuyen a los carotenoides y sus metabolitos en la salud humana. Si bien pequeñas cantidades de metabolitos
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de carotenoides pueden brindar protección contra enfermedades crónicas y cierto tipo de cáncer, cantidades
mayores pueden ser perjudiciales, en especial cuando se acoplan a un ambiente altamente oxidativo (p. ej., los
pulmones de los fumadores o el hígado de los bebedores consuetudinarios). CYP450, citocromo P-450; PPAR,
receptor activado por proliferador de peroxisoma; PXR, receptor de pregnano X; RAR, receptor de ácido
retinoico; RXR, receptor de retinoide X.
FUNCIONES BIOLÓGICAS DE LOS CAROTENOIDES Y SUS

METABOLITOS
Los estudios anteriores se enfocaron en los carotenoides de la provitamina A, en

particular el caroteno β pero a partir de 1980 la investigación proporcionó un marco
para el entendimiento de otros carotenoides y de cómo sus funciones pueden
beneficiar la salud humana. El caroteno β, la criptoxantina β, la luteína, la zeaxantina
y el licopeno pueden tener papeles biológicos únicos en la protección contra el
desarrollo de varias enfermedades crónicas y degenerativas, que comprenden la
insuficiencia de vitamina A y sus problemas de salud relacionados (p. ej., anemia,
retraso en el crecimiento, deterioro de la capacidad inmunitaria, infecciones y
xeroftalmia) (70), la degeneración macular relacionada con la edad (71), la
enfermedad cardiovascular (72), ciertos tipos de cáncer (73) y las lesiones en la piel
(74), incluso protoporfiria eritropoyética (75). Los investigadores postularon que los
carotenoides cumplen un papel en el síndrome metabólico (76), salud ósea (77) y
función cognitiva (78). No obstante, aún no se ha confirmado si los carotenoides son
importantes componentes dietéticos con beneficios para la salud.
Si bien tanto los estudios de cultivo de células como los de modelos animales
proporcionan una fuerte evidencia de que los carotenoides y sus metabolitos están
presentes en varias actividades biológicas (v. más adelante; v. fig. 31-4), la
demostración estos efectos moleculares en los sistemas humanos, un proceso que
implica numerosos eventos genéticos y epigenéticos, es todo un desafío.
Específicamente, los valores plasmáticos de los carotenoides son biomarcadores para
el consumo de dietas ricas en frutas y vegetales que contienen otros nutrimentos
potencialmente bioactivos, por lo que la asociación no prueba necesariamente que los
carotenoides sean componentes activos. A medida que aumenta nuestro conocimiento
acerca del metabolismo de carotenoides, sus propiedades biológicas moleculares y
sus interacciones con factores genéticos y epigenéticos, se logra una mayor
comprensión del papel y la aplicación de los carotenoides y sus metabolitos en el ser
humano, tanto en la salud como en la enfermedad.
Actividad dependiente de retinoides
La función biológica humana de los carotenoides definida con más claridad, es su
actividad de vitamina A. Los carotenoides provitamina A, a través de la escisión
central, sirven como precursores de esta vitamina y representan la fuente dietética
principal para gran parte de la población mundial. A través de la acción de la
vitamina A, los carotenoides provitamina producen efectos en varios procesos
esenciales para la vida, que incluyen visión, reproducción, metabolismo,
diferenciación, hematopoyesis, desarrollo óseo, formación de patrón durante la
embriogenia, y carcinogenia (v. cap. sobre vitamina A).
792
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los carotenoides provitamina A pueden actuar como precursores directos para el
ácido retinoico all-trans- y 9-cis- (79, 80), que son ligandos para RAR y RXR. En un
estudio, el caroteno β fue capaz de mantener niveles tisu-lares normales del ácido
retinoico y de inhibir la activación de las vías de proteína cinasa activadas por
mitógeno, la proliferación celular y la fosforilación de p53 (81). Ciertos metabolitos
de escisión excéntrica, tales como el ácido apocarotenoico β, también pueden inducir
la expresión de RAR y transactivar el promotor RARβ2 por meta-bolismo al potente
ligando RAR, ácido retinoico all-trans (82). Por lo tanto, es probable que el modo
molecular de la acción de los carotenoides de provitamina A sea media-do por el
ácido retinoico a través de la activación transcripcional de una serie de genes (20).
Actividad independiente de retinoides
El descubrimiento de la escisión excéntrica de los carotenoides aumentó el interés en
los productos de escisión de carotenoides y su posible papel biológico en el ser
humano. La producción de apocarotenoides y de apolicopenos se demostró en varios
estudios (19, 51, 67, 83). Los apocarotenoides y los apolicopenoides no volátiles, sin
ser convertidos en retinoides, pueden inhibir el crecimiento celular (84, 87), estimular
la diferenciación (88), transactivar los receptores nucleares (84) o antagonizar la
activación de receptores nucleares (83, 89). También se mostró que el apocarotenoide
volátil ionona β inhibe la proliferación celular e induce la apoptosis tanto in vitro
(90– 92) como in vivo (93). Se demostró que la criptoxantina β, que, en proporción a
la dosis administrada, aumenta la actividad del promotor dependiente de RARE en
células cotransfectadas con un vector de expresión RAR (94), une y activa los
receptores RAR sin su conversión en retinoides (95). Más allá de su participación en
vías conocidas de señalización de retinoides, es posible que los carotenoides puedan
ser capaces de interactuar en forma directa con la transcripción de factores sin su
conversión en retinoides.
Los radicales libres pueden causar daño celular por su reacción con proteínas, lípidos,
hidratos de carbono y ADN y pueden estar involucrados en la etiología de
enfermedades humanas como cáncer, enfermedad cardiovascular y enfermedades
relacionadas con la edad. Gran parte de la actividad biológica arrogada a los
carotenoides, se atribuye a su capacidad antioxidante (p. ej., funcionamiento como
radical libre depurador y, en el caso de la luteína y la zeaxantina, como filtradores de
luz azul, que es posible que prevenga el fotodaño de la retina) (72). De hecho, las
propiedades antioxidantes de muchos carotenoides están bien documentadas en los
sistemas in vitro donde se cree que desempeñan un papel crítico en la protección
contra la enfermedad crónica (72). Sin embargo, los datos precisos en relación a los
efectos antioxidantes de los carotenoides por sí mismos en sistemas biológicos in
vivo, son limitados.
Dado que la mayoría de los estudios in vivo emplean productos de frutas y
vegetales que contienen varios micronutrimentos y fitoquímicos, incluso otros
carotenoides, polifenoles, vitamina C y vitamina E, se debe ser muy precavido al
atribuir los efectos benéficos de vegetales y frutas a los carotenoides o a su actividad
antioxidante.
793
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Por lo tanto, si bien los carotenoides demuestran actividad antioxidante en ciertos
modelos animales, no existe evidencia definitiva que indique que los carotenoides
provenientes de la dieta y de fuentes alimenticias actúen como antioxidantes in vivo
en estudios en humanos. Además, una interacción sinérgica entre carotenoides u otros
antioxidantes, tales como vitaminas E y C y otros fitonutrimentos en frutas y
vegetales, puede desempeñar papeles más importantes en el sistema de defensa
antioxi-dante humano.
Enzimas fase II y elementos de respuesta a antioxidantes
La acumulación de evidencia muestra que algunos de los efectos benéficos de los
carotenoides pueden ser el resultado de la inducción de las enzimas fase II. Estas
enzimas tienen importantes propiedades desintoxicantes y antioxidantes para
combatir especies de oxígeno reactivo y sustancias extrañas (xenobióticos), incluso
posibles carcinógenos. La inducción de las enzimas desintoxicantes y antioxidantes
se media a través de secuencias cis-reguladoras de ADN, conocidas como elementos
de respuesta a antioxidantes (ARE), que se localizan en la región promotora o
potenciadora del gen. El principal factor de transcripción de ARE, factor nuclear 2
relacionado con factor E2 (Nrf2), es un agente primario en la inducción de enzimas
antioxidantes y desintoxicantes, como la hemooxigenasa-1 (HO-1), la S-transferasa
de glutatión (GST) y el dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato reducido:
oxidoreductasa de quinona (NQO1).
Bajo condiciones normales, la mayor parte de los Nrf2 se secuestra en el
citoplasma por la proteína asociada al homólogo de Kelch-like erythroid Cap'n'Collar
1’ (Keap 1) y solamente el Nrf2 nuclear residual se une al ARE para impulsar las
actividades basales. La exposición a ciertos carotenoides induce la disociación del
complejo Nrf2-Keap1 en el citoplasma y la translocación del Nrf2 hacia el núcleo
(21, 84, 96). La acumulación nuclear de Nrf2 con posterioridad activa los genes
específicos de las enzimas antioxidantes fase II. No sólo el β-caroteno, sino también
algunos carotenoides no provitamina A, que incluyen licopeno, luteína, cantaxantina
y astaxantina, pueden inducir varias enzimas fase II tanto in vivo como in vitro (97,
98).
Unión comunicante en hendidura (tipo gap)
Las uniones comunicantes en hendidura (tipo gap) (GJC) son canales entre células
que permiten que las conectadas intercambien nutrimentos, productos de deshecho e
información. Las GJC están implicadas en el control del crecimiento celular a través
de respuestas de adaptación a la diferenciación, proliferación y apoptosis. Cada unión
en hendidura se deriva de 6 proteínas de enlace gap (conexina) de cada célula
adyacente para un total de 12 conexinas. La familia de estas proteínas incluye más de
20 conexinas; sin embargo, la conexina 43 (Cx43) es la de mayor expresión y la
forma inducida con más frecuencia por retinoides y carotenoides (99). Tanto los
carotenoides provitamina A como los no provitamina A pueden inhibir la
transformación neoplásica inducida por carcinógeno (100) y regular hacia arriba la
expresión de Cx43 en el ARN.
Varias líneas de evidencia in vitro indican que los metabolitos y productos
oxidativos de carotenoides, en especial el licopeno, pueden ser responsables por una
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GJC aumentada. Después de la oxidación completa del licopeno con peróxido de
hidrógeno y tetróxido de osmio, Aust y cols. (101) aislaron un metabolito oxidativo
que efectivamente aumentó la GJC. El componente, identificado como 2, 7, 11-
trimetil-tetradecahexaeno-1, 14-dial, indujo GJC en comparación con el ácido
retinoico. El metabolito oxidativo epóxido-5,6 de licopeno, que se encuentra en los
tomates, aumentó la expresión de Cx43 en queratinocitos humanos y el producto de
escisión central del licopeno, ácido acicloretinoico, aumentó la GJC (102). Sin
embargo, el hecho de que el efecto se alcance sólo en altas concentraciones sugiere
que la contribución del ácido acicloretinoico a la actividad del licopeno en la GJC
puede ser mínima. Los antagonistas RAR también inhibieron la regulación de la GJC
por los retinoides pero no los carotenoides (103). Este hallazgo, que mere-ce más
estudio, sugirió la posibilidad de dos vías separadas para el aumento de GJC.
Regulación de hormonas y factores de crecimiento
Las hormonas esteroides (p. ej., andrógenos y estrógenos) y los sistemas de
señalización de factor de crecimiento insulínico (IGF) pueden desempeñar un papel
en la acción biológica de los carotenoides, en particular el licopeno (104). EL
licopeno redujo la expresión de la reductasa 5α-1 en los tumores de próstata en ratas
(105). El licopeno, el fitoeno y el fitoflueno inhibieron la transactivación inducida por
estrógeno del elemento de respuesta al estrógeno unido por los receptores de
estrógeno nuclear ERa y ERb (106). El sistema de señalización de IGF puede también
cumplir una función importante en la acción biológica del licopeno (107).
En consistencia con los hallazgos in vitro previos, los estudios epidemiológicos
demostraron que una ingesta dietética mayor de licopeno está asociada con menores
concentraciones circulantes de IGF-I (108) y mayores concentraciones de proteínas
de unión con IGF (IGFBP) (109, 110). La concentración de IGFBP-3 se incrementó
por los suplementos de licopeno y se redujo con la exposición al humo de cigarrillo.
El aporte de suplementos con licopeno incrementó los niveles de IGFBP-3 y se
asoció con la inhibición de la metaplasia escamosa de pulmón inducida por el humo
del cigarrillo, la reducción de la proliferación de antígenos nucleares celulares y la
inducción de la apoptosis (111). Estos resultados, junto con otros, sugieren que la
interferencia de la señalización IGF-I puede ser un mecanismo importante por el cual
el licopeno podría ejercer una actividad anti-cancerígena.
EFECTOS RELACIONADOS CON DOSIS ALTAS
Al principio de la década de 1980, dos publicaciones clave (112, 113) revelaron que
el caroteno β puede ser un agente antioxidante y anticancerígeno. Este hallazgo
estimuló en gran medida el campo de investigación de carotenoides y se desarrollaron
varios ensayos de intervención utilizando dosis farmacológicas de caroteno β
(algunas de 10 a 15 veces más que el consumo dietético medio) como un agente
quimiopreventivo. Infortunadamente, entre 1994 y 1996, los ensayos en seres
humanos concluyeron sin evidencia sobre el efecto benéfico y en realidad mostraron
un riesgo incrementado de cáncer de pulmón en fumadores excesivos y trabajadores
de asbestos. Estos resultados inesperados, impulsaron a los investigadores de
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carotenoides a nuevas investigaciones experimentales en modelos animales y de
cultivo de células en un intento por encontrar respuesta a esta contradicción. Los
efectos de la respuesta a la dosis, efecto antioxidante y prooxidante y la coexistencia
de vías de escisión central y excéntrica revelan la complejidad del metabolismo de
carotenoides en los organismos y plantea cuestiones relativas a los efectos potenciales
de las interacciones entre factores exógenos (p. ej., consumo de tabaco y consumo
crónico de alcohol) y los carotenoides y sus metabolitos (20).
Dosis y metabolitos indeseables
Las dosis de caroteno β empleadas en dos estudios de intervención en seres humanos
(el Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Trial[ATBC] y el Beta-
Carotene and Retinol Efficacy Trial [CARET]) fueron de 20 mg/día a 30 mg/día
durante 2 a 8 años, más de 10 veces más altas que la ingesta de caroteno β en la dieta
típica de Estados Unidos (~ 2 mg/día). Se especuló que esta dosis farmacológica de
caroteno β en seres humanos produjo la acumulación de concentraciones
relativamente altas de caroteno β y sus metabolitos de escisión excéntrica oxidativa
en el tejido pulmonar, en especial después de largos períodos de suplementos.
La investigación en modelos animales y cultivo de células sugirieron que el
caroteno β es inestable en un ambiente rico en radicales libres de pulmones expuestos
a humo de cigarrillo y que dicho ambiente altera el meta-bolismo de los carotenos β y
produce metabolitos de escisión excéntrica indeseables (v. fig. 31-4). Se ha mostrado
que estos metabolitos facilitan los cambios asociados con el proceso carcinogénico,
incluyendo la inducción de enzimas activantes de carcinógenos, unión de metabolitos
de carcinógenos a ADN, interferencia con el metabolismo de vitamina A, regulación
descendente de genes supresores de tumores, regulación ascendente de oncogenes,
inducción de estrés oxidativo, mayor inducción de la transformación celular por
carcinógenos (20). Dado que el caroteno β en la dieta se halla menos disponible que
el caroteno β suplementario, ninguna evidencia actual indica algún efecto perjudicial
asociado con altos niveles de caroteno β dietético de fuentes alimenticias naturales,
aparte de la aparición ocasional de carotenodermia.
Efecto prooxidante
Algunas pruebas indican que los carotenoides pueden comportarse como
prooxidantes en ciertas circunstancias. A concentraciones de oxígeno más altas,
podría formarse un radical peroxi de carotenoide (p. ej., Car-OO'o ROOCar-OO’) con
capacidad para actuar como un prooxidante, induciendo la abstracción de hidrógeno y
la oxidación de lípidos insaturados y, por lo tanto, para exacerbar el daño de la
membrana. Basado en la evidencia presentada a partir de grandes ensayos clínicos
sobre la administración de suplementos con caroteno β en el cáncer de pulmón, al
parecer puede actuar como un antioxidante protector contra el cáncer a niveles
fisiológicos pero puede perder su efectividad o hasta puede ejercer efectos
prooxidantes a niveles farmacológicos, en especial en compartimentos altamente
oxidativos del cuerpo (v. fig. 31-4).
Las fuertes interacciones entre el caroteno β, el tocoferol α y el ácido ascórbico in
vitro y la posible capacidad de estos componentes para reciclarse entre sí, han llevado
a los investigadores a especular acerca de la posible utilidad de los suplementos de
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antioxidantes combinados para eliminar los efectos prooxidantes potenciales de un
solo agente. En estudios en animales, el tocoferol α y el ácido ascórbico redujeron la
producción de metabolitos oxidativos indeseables y aumentaron la formación de
retinoides del caroteno β en tejido tisular de hurones expuestos a humo de cigarrillo
in vitro e in vivo.
Inducción de enzimas fase I
En estudios de laboratorio, el consumo de tabaco y el consumo crónico excesivo de
alcohol, en especial cuando se combinan con una alta dosis de carotenoides,
indujeron la expresión de enzimas de citocromo P-450 (v. fig. 31-4) (114, 115). Estas
enzimas pueden activar procarcinógenos presentes en bebidas alcohólicas, consumo
de tabaco y dieta y pueden conducir al incremento de la formación de aductos
carcinógenos de ADN. Si no se corrigen, o se corrigen incorrectamente, estos aductos
pueden conducir a eventuales mutaciones y finalmente al cáncer, en especial si los
aductos se localizan en genes supresores de tumores. Además, estas mismas enzimas
de citocromo P-450 pueden descomponer el ácido retinoico e inducir una reducción
significativa de las concentraciones de ácido retinoico tisular (116). Estos estudios
proporcionan probables explicaciones mecánicas para esta discordancia entre los
resultados de estudios epidemiológicos observacionales y los ensayos de intervención
que utilizan carotenoides como un posible agente benéfico.
RESUMEN
Muchos estudios epidemiológicos mostraron los beneficios de frutas y vegetales ricos

en carotenoides en el riesgo de enfermedades crónicas; sin embargo, los ensayos de
administración clínica de suplementos han devuelto resultados nulos e incluso
evidencia de daño en ciertas poblaciones. Basado en estos resultados, la
suplementación con carotenoides no se recomienda para la población general y los
fumadores y consumidores de alcohol deben ser advertidos sobre evitar las altas dosis
de suplementos de carotenoides. El metabolismo y las propiedades biológicas
moleculares de muchos carotenoides continúan sin ser determinados. Los metabolitos
de carotenoides pueden activarse en varias importantes vías de señalización y
objetivos moleculares y podrían tener mayores papeles biológicos que sus
componentes principales en la enfermedad y la salud humana.
Mientras se espera un mejor entendimiento del metabolismo de carotenoides y sus
mecanismos de acción, específicamente las interacciones entre carotenoides y otros
nutrimentos así como el polimorfismo individual, una estrategia prudente para reducir
el riesgo de incidencia de enfermedad crónica y mortalidad es incrementar el
consumo de vegetales y frutas como parte de una dieta balanceada.
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32 CARNITINA1
CHARLES J. REBOUCHE
FUENTES DIETÉTICAS
MECANISMOS HOMEOSTÁTICOS
Absorción y biodisponibilidad
Biosíntesis
Transporte y excreción
Oxidación de ácidos grasos mitocondriales de cadena larga
Modulación del índice acilcoenzima A: coenzima A
Otras funciones en el metabolismo celular
CAUSAS Y EFECTOS DE LA INSUFICIENCIA Y AGOTAMIENTO
Enfermedades genéticas y adquiridas
Interacciones entre fármacos y nutrimentos
USO TERAPÉUTICO Y SUPLEMENTOS
1Abreviaturas: CoA, coenzima A; Na+, sodio.
La carnitina se descubrió en extractos musculares, por Gulewitsch y Krimberg y

Kutscher, de manera independiente, en 1905 y la estructura correcta se le asignó en
1927 por Tomita y Sendju (1). Entre 1948 y 1952, Fraenkel y cols. demostraron la
naturaleza esencial de este compuesto para el gusano de la harina, Tenebrio molitor y
se le asignó el término “vitamina BT” a la carnitina (1). El papel de la carnitina en la
oxidación de ácidos grasos se descubrió de forma independiente por Bremer y por
Fritz y Yue, entre 1962 y 1963 (2). El origen de los grupos metilo de la carnitina fue
identificado por Wolf y Berger y por Bremer en 1961 (2) y el origen de la cadena de
carbono de carnitina a partir del aminoácido esencial lisina se informó por prime-ra
vez por Tanphaichitr y cols. en 1971 (3). Los síndromes clínicos asociados con la
insuficiencia de carnitina se informaron por primera vez por Engel y cols. en 1973 (4)
y 1975 (5) y la insuficiencia de carnitina sistémica primaria asociada específicamente
con un defecto en el transporte de carnitina fue identificado por Treem y cols. en
1988 (6).
La L-carnitina [R (-)-β-hidroxi-γ-(N,N,N-trimetilamonio) butirato] es un aminoácido

cuaternario bipolar (fig. 32-1) con un peso molecular de 161,2 g/mol (sal interna).
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Sólo el isómero l es biológicamente activo. La L-carnitina está presente en los
sistemas biológicos en formas tanto no esterificadas como esterificadas. Los ácidos
orgánicos de cadena corta (C2-C5) o media (C6-C12) o los aminoácidos de cadena
larga (C14-C24) se transfieren hacia y desde la coenzima A (CoA) y el grupo hidroxilo
de la carnitina (v. fig. 32-1). Estas reacciones reversibles se catalizan a través de
grupos de enzimas llamadas de forma apropiada aciltransferasas de carnitina.
FUENTES DIETÉTICAS
La carnitina es abundante en la mayoría de los alimentos de origen animal. Entre

todas las fuentes dietéticas, las carnes rojas contienen las mayores concentraciones de
carnitina. Las frutas, verduras, granos y otros alimentos de origen vegetal contienen
relativamente poca carnitina (7, 8). Por lo tanto, una dieta omnívora normal
proporciona aproximadamente de 2 a12 μmol/kg peso corporal/día de carnitina,
mientras que una dieta vegetariana estricta contiene aproximadamente 0,1 μmol/kg
peso corporal/día (7).
La carnitina no es un nutrimento necesario para niños y adultos. No se ha establecido

una ingesta diaria recomen-dada. Los grupos de población que pueden ser más
vulnerables a la insuficiencia nutricional de carnitina son los vegetarianos estrictos y
los neonatos. Los vegetarianos estrictos (adultos y niños) adquieren muy poca
carnitina en sus dietas. Tienen concentraciones plasmáticas inferiores en comparación
con los omnívoros pero no se ha informado ningún indicio de insuficiencia de
carnitina con importancia clínica (9).
Los infantes, en especial los prematuros, nacen con reservas de carnitina
relativamente bajas y el crecimiento rápido impone una demanda de acrecentamiento
de carnitina. En el pasado pero no en la actualidad, las fórmulas infantiles
comerciales a base de proteínas de soja no contenían carnitina. Los infantes que
consumían estas fórmulas sin carnitina crecieron a una tasa normal y no mostraron
ninguna evidencia clínica de insuficiencia de carni-tina, aunque algunos parámetros
bioquímicos relacionados con el metabolismo de lípidos (p. ej., concentración de
ácido graso libre en plasma, velocidad de excreción de los ácidos dicarboxílicos de
cadena media) eran diferentes, en comparación con los infantes que consumían las
mismas fórmulas pero suplementadas con carnitina (10). Un grupo de expertos
encargado por el Center for Food Safety and Applied Nutrition de la US Food and
Drug Administration recomienda un contenido mínimo de carnitina en las fórmulas
infantiles de 7,5 μmol/100 kcal y un nivel máximo de 12,4 μmol/100 kcal, un valor
similar al límite superior informado para la leche humana (11). Estas
recomendaciones se hicieron sobre la base de las diferencias bioquímicas informadas
cuando los infantes fueron alimentados con dietas libres de carnitina, en comparación
con dietas similares con carnitina y a pesar de la falta de evidencia de que la carnitina
es esencial para el recién nacido a término.
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Figura 32-1. Estructura de la carnitina e interconversiones metabólicas. CoA, coenzima A; HS-CoA, coenzima
A.
MECANISMOS HOMEOSTÁTICOS
La homeostasis de carnitina en los seres humanos se mantiene por las interacciones

dinámicas de síntesis endógenas, la adquisición a partir de las fuentes dietéticas, el
mantenimiento de los gradientes de concentración a lo largo de las membranas
celulares y la regulación de la reabsorción renal y la excreción de carnitina.
Absorción y biodisponibilidad
Es probable que la absorción de carnitina implique una combinación de transporte
activo y difusión pasiva a lo largo de la barrera de la mucosa intestinal. Se ha
acumulado suficiente evidencia de estudios in vivo e in vitro, que usaron varias
preparaciones experimentales, para demostrar que el transporte activo de la carnitina
se produce a través de la membrana del borde en cepillo apical de los enterocitos pero
no a través de la membrana basal (9). Estudios experimentales en ratas (12, 13) y las
células Caco-2 (14) que demostraron una relativa rapidez en la entrada de carnitina a
los enterocitos del medio luminal pero una muy lenta aparición en el perfundido
seroso o medio, indican con firmeza la presencia de un componente pasivo, al menos
en la superficie serosa.
Aproximadamente del 63 % al 75 % de la carnitina se absorbe de la dieta omnívora
normal (15). El resto se degrada casi por completo mediante las bacterias en el
intestino grueso. Los productos de degradación orgánica primaria de carnitina son
trimetilamina (excretada en la orina como óxido de trimetilamina) y butirobetaína γ
(excretada principalmente en las heces). La carnitina no se degrada por enzimas de
origen animal (16).
Biosíntesis
El ser humano es capaz de sintetizar carnitina a partir de los aminoácidos esenciales
lisina y metionina (fig. 32-2). La lisina proporciona la cadena de carbono y el átomo
de nitrógeno y tres moléculas de metionina (como S-adenosil-L-metionina)
proporcionan los grupos metilo de una molécula de carnitina (17). La metilación del
grupo amino épsilon (ε) de la lisina se cataliza por una o más proteínas:
metiltransferasas de lisina. Los residuos de lisina destinados a la síntesis de carnitina
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deben estar vinculados a péptidos; no hay evidencia que indique que la lisina libre se
metila por enzimas en los mamíferos. La ε-N-trimetillisina se libera para la síntesis de
carnitina a través de los mecanismos normales de la hidrólisis de las proteínas.
La ε-N-trimetillisina sufre cuatro reacciones enzimáticas secuenciales (17): la
hidroxilación en la posición dos de la cadena de carbono, catalizada por la hidrolasa
de ε-N-trimetillisina (EC 1.14.11.8); la escisión aldol entre los carbonos dos y tres de
la cadena de carbono, catalizada por la hidroximetiltransferasa de serina (EC 2.1.2.1);
la oxidación del aldehído resultante por cualquiera de las varias deshidrogenasas que
requieren aldehído de dinucleótidos oxidados de nicotinamida adenina (NAD1)
(incluso una con alta especificidad para γ-N-trimetilaminobutiraldehido) y una
segunda hidroxilación, catalizada por la hidroxilasa de butirobetaína γ (CE1.14.11.1).
Se clonaron y secuenciaron los ADNc que codifican para cada una de estas cuatro
enzimas (18). Todas las enzimas en la vía, excepto la hidroxilasa de butirobetaína γ,
son omnipresentes en los tejidos de mamíferos. La última enzima de la vía no se
encuentra en el músculo cardíaco o en el sistema osteomuscular (17). La actividad
hidroxilasa de butirobetaína γ es mayor en el hígado y testículos. En algunas especies,
incluidos los seres humanos, es abundante en el riñón.
Figura 32-2. Vía de la biosíntesis de carnitina en los mamíferos. (Adaptado con autorización de Rebouche CJ.
Ascorbic acid and carnitine byosin-thesis. Am J Clin Nutr 1991; 54 (Suppl): 1147S-52S.)
La tasa normal de la síntesis de carnitina en el ser humano es de
aproximadamente1,2 μmol/kg peso corporal/día (7). Esta estimación se ha obtenido
de las tasas normales de excreción urinaria de carnitina por los vegetarianos estrictos,
que ingieren muy poca carnitina (~0,1 μmol/kg peso corporal/día) a partir de fuentes
dietéticas. La medición directa de la velocidad de síntesis de carnitina no es
técnicamente factible (7). Los problemas de dilución isotópica (sólo un porcentaje
muy pequeño del reservorio de lisina en el cuerpo se utiliza para la síntesis de
carnitina) y la mezcla uniforme dentro del reservorio corporal son abrumadores y se
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oponen a la medición directa de las tasas de la síntesis de carnitina a partir de lisina.
La determinación directa de las tasas de síntesis de carnitina a partir ε-N-trimetilisina
por conversión isotópica también es impracticable porque este precursor no atraviesa
fácilmente las membranas celulares y, por lo tanto, los reservorios de ε-N-
trimetillisina intracelular libre no se pueden marcar de manera uniforme.
La tasa de síntesis de carnitina en los mamíferos está regulada por la disponibilidad
de ε-N-trimetillisina, la que, a su vez, está determinada por el grado de metilación de
lisina ligada a péptido y por la velocidad de recambio de proteínas (7). Es probable
que la ε-N-trimetillisina destinada a la síntesis de carnitina, se derive de la reserva
general de proteínas y no de la proteína individual o de un grupo. La ingestión de un
exceso de lisina en la dieta puede generar un aumento modesto de la síntesis de
carnitina (19) pero la evidencia es indirecta y el mecanismo (p. ej., el aumento del
flujo a través de la síntesis de proteínas, la metilación y el recambio o la estimulación
de una supuesta capacidad residual para metilar lisina libre) no se ha identificado. La
tasa de la biosíntesis de carnitina no parece verse afectada por la magnitud de la
ingestión dietética o por cambios en el manejo renal de la misma.
Transporte y excreción
La carnitina se concentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo. En el ser humano,
las concentraciones intracelu-lares en el sistema osteomuscular y el hígado son
aproximadamente 76 y 50 veces más altas, respectivamente, que en el líquido
extracelular (~50 μmol/l). Aproximadamente el 97 % de toda la carnitina del cuerpo
se halla en el sistema osteomuscular. Se identificaron seis transportadores de
carnitina: tres transportadores de cationes orgánicos OCTN1, OCTN2, y OCTN3; un
transportador de carnitina CT2; un transportador anión orgánico, Oat9S y un
transportador de aminoácido ATB0,+.
El OCTN1 se expresa en muchos tejidos (aunque no lo hace en el hígado humano
adulto) (20) pero tiene una afinidad (constante de velocidad de translocación, Kt= 412
μm) y una especificidad para la carnitina relativamente bajas (21). Este transportador
63-kDa dependiente de pH puede ser responsable de la secreción de la carnitina y sus
ésteres de cadena corta a través de la membrana del borde en cepillo del epitelio renal
(22, 23). La carnitina se transporta a la mayoría de los tejidos por un transportador
orgánico de cationes dependiente de gradientes de sodio (Na+) de una alta afinidad
(Kt= 3 μm a 5 μm), OCTN2 (24, 25). Este transportador 63-kDa tiene una muy alta
expresión en el corazón, placenta, sistema osteomuscular, riñón, páncreas, testículos,
epidídimo (20, 25) y muy poca en el cerebro, el pulmón y el hígado (26). El OCTN2
se une a la carnitina, acetilcarnitina y propionilcarnitina con afinidad comparable
(27). Respecto de la cantidad, es probable que sea el transportador de carnitina más
importante en todos los tejidos excepto en los testículos.
El OCTN3 se expresa en primer lugar y en un alto nivel en los testículos y tiene
una mayor especificidad para la carnitina que OCTN1u OCTN2 (20). A diferencia del
OCTN2, el transporte de carnitina por el OCTN3 no se impulsa por un gradiente de
Na+ dirigido hacia el interior. Un constructo murino de proteína fluorescente verde
Octn3 se expresó en células HepG2, donde se localiza en los peroxisomas (28). El
CT2 se encuentra sólo en la membrana luminal del epidídimo humano y tiene una alta
802
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especificidad para la L-carnitina (29). Esta proteína puede servir para secretar L-
carnitina del epitelio del epidídimo a la luz y puede ser importante en la maduración
de los espermatozoides humanos. A nivel de la secuencia de aminoácidos, el CT2 es
distinto de los otros miembros de la familia, OCT, OCTN y OAT (29).
El Oat9S se expresa en el riñón e hígado de los ratones (30). Este transportador se
encuentra en la parte apical de la última porción de los túbulos proximales y en el
lado sinusoidal de los hepatocitos. El Oat9S tiene una alta afinidad para la L-carnitina
(Kt = 2,9 μm) cuando se expresa en los oocitos de Xenopus. Su papel en el transporte
de carnitina en el ser humano no se ha determinado. El transportador de aminoácidos
ATB0,+ clonado a partir del colon de ratón, también transporta carnitina (10). Este
transportador se expresa principalmente en el pulmón, glándula mamaria e intestino.
La carnitina se une con baja afinidad (Kt= 1 m a 2 m) y baja especificidad pero su
capacidad de transporte es alta debido a la excitación por gradientes transmembrana
de Na+ y de ión cloruro (Cl-) y por el potencial de membrana (10). Este transportador
puede desempeñar un papel en la absorción de carnitina (10). Aún no se ha
investigado su distribución y función en los tejidos como transportador de carnitina.
Los ésteres de carnitina y acilcarnitina se excretan por el riñón. La tasa de
excreción de carnitina es muy baja en concentraciones plasmáticas normales pero se
incrementa con rapidez a medida que se elevan por el aumento del consumo oral o
por infusión intravenosa (9). Un efecto umbral se observa en concentraciones
plasmáticas casi normales y por encima de éstas, la tasa de excreción iguala con
prontitud el aumento de la carga filtrada (carnitina que aparece en el filtrado
glomerular).
La reabsorción eficiente desempeña un papel importante en el mantenimiento de la
homeostasis de carnitina. Aproximadamente el 95 % de la carnitina filtrada se
reabsorbe en el ser humano normal. La eficiencia de reabsorción disminuye a medida
que aumenta la ingesta de carnitina dietética, independientemente de la tasa de
filtración glomerular y la carga filtrada (31). Esta respuesta de adaptación sirve para
mantener la concentración circulante de carnitina ante la disminución de entrada de la
ingestión dietética.
El transporte de carnitina a través de la membrana del borde en cepillo renal está
mediado por OCTN2. La butirobetaína γ y los ésteres de acilcarnitina de cadena corta
también se reabsorben de manera eficiente, tal vez por el mismo transportador. El
mecanismo mediante el cual la carnitina intracelular se transfiere a través de la
membrana serosa de la célula epitelial renal, aún no se conoce por completo. Las
membranas basolaterales renales del ratón transportan carnitina a través de procesos
de alta afinidad dependientes de Na+, similares a las vesículas de la membrana del
borde en cepillo pero si bien el Western blot (análisis de transferencia) reveló CTN2
en las vesículas de la membrana del borde en cepillo, no se observó en las vesículas
de la membrana basolateral (32). Los ésteres de carnitina, acilcarnitina de cadena
corta y la butirobetaína γ se secretan de las células epiteliales renales en la luz tubular
(9). El transportador de membrana del borde en cepillo responsable de este proceso
no se ha identificado.
803
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Oxidación de ácidos grasos mitocondriales de cadena larga
Los ácidos grasos de cadena larga entran en las mitocondrias sólo como ésteres de
acilcarnitina (fig. 32-3). La palmitoiltransferasa de carnitina 1 (EC 2.3.1.21) (33),
localizada en la membrana mitocondrial externa, cataliza la transesterificación de los
ácidos grasos citosólicos de cadena larga de la CoA a la carnitina. Los ésteres de
acilcarni-tina atraviesan la membrana mitocondrial interna por una translocasa de
carnitina-acilcarnitina (34, 35) y los restos acilo se transesterifican a la CoA
intramitocondrial por la acción de la palmitoiltransferasa de carnitina 2, situada en la
superficie de la matriz de la membrana mitocondrial interna (24, 36). Por lo tanto, la
carnitina es esencial en la utilización mitocondrial de ácidos grasos de cadena larga
para la producción de energía.
Modulación del índice acilcoenzima A: coenzima A
La CoA es un Cofactor requerido en muchas reacciones celulares. Si la CoA no
esterificada no está disponible en un compartimento celular (p. ej., citosol,
mitocondria, peroxisomas), porque está completamente esterificada, el flujo a través
de vías que requieren este cofactor disminuirá. La carnitina es un depósito para el
exceso de residuos acilo, generado, por ejemplo, por las altas tasas de oxidación β en
la mitocondria, en la que el residuo acilo se transesterifica de CoA a carnitina,
permitiendo así que CoA participe en otras reacciones celulares (v. fig. 32-3). El éster
de acilcarnitina formado en este proceso puede permanecer en el organelo o célula de
origen para emplearse cuando sea necesario o exportarse para su uso por otras células
o tejidos o para su excreción. A diferencia de la CoA y sus ésteres, la carnitina y sus
ésteres se inter-cambian con facilidad a través de la mayoría de las membranas,
facilitado por los transportadores específicos.
Figura 32-3. Función de la carnitina: facilitación de la oxidación mitocondrial de ácidos grasos de cadena
larga y modulación mitocondrial de acil-coenzima A (CoA)/CoA. CAT, acetiltransferasa de carnitina; CPT I,
palmitoiltransferasa de carnitina 1; CPT II, parmitoiltransferasa de carnitina 2; HS-CoA, coenzima A.
804
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Esta función tiene implicancias importantes para el metabolismo de la energía
celular (37). Por ejemplo, la carnitina facilita la oxidación de glucosa en el corazón en
funcionamiento al desinhibir la deshidrogenasa de piruvato por los ácidos grasos (38).
El mecanismo comprende la eliminación de grupos acetilo que se producen en la
oxidación β de ácidos grasos por transesterificación de la acetil-CoA a la carnitina
(catalizada por la acetiltransferasa de carnitina; EC 2.3.1.7) y se libera así la CoA
para que participe en la secuencia de la reacción de la dehidroge-nasa de piruvato. La
carnitina también puede aumentar la tasa de producción de glucosa y la oxidación de
manera secundaria al facilitar el uso de acil-CoA de cadena larga en el hipotálamo. La
inhibición de la palmitoiltransferasa de carnitina 1 y el consiguiente aumento de la
concentración de acil-CoA de cadena larga en el hipotálamo, se ha demostrado que
promueve la anorexia y la disminución de la producción de glucosa hepática (39).
Otras funciones en el metabolismo celular
La carnitina y la palmitoiltransferasa de carnitina extramitocondrial son importantes
en el uso de ácidos grasos de cadena larga para la remodelación y la biosíntesis de
fosfolípidos. La carnitina actúa como un reservorio de los ácidos grasos de cadena
larga destinados a su incorporación en fosfolípidos como, por ejemplo, en los
eritrocitos durante la reparación después del daño oxidativo (40), así como en las
células alveolares pulmonares en la síntesis de la dipalmitoilfosfatidilcolina, el
principal componente de los surfactantes (41).
La carnitina facilita la eliminación de los productos de oxidación de los ácidos
grasos de cadena más corta a partir de peroxisomas (42). Los peroxisomas oxidan los
ácidos grasos de cadena muy larga que no se metabolizan en las mitocondrias. Los
productos de cadena más corta, principalmente ácidos grasos de cadena larga y de
cadena media esterificados a CoA, se transesterifican a carnitina (catalizada por la
octanoiltransferasa de carnitina; CE2.3.1.137) y después se oxidan en la mitocondria.
La actividad depuradora de radicales y antioxidantes de la carnitina pueden facilitar
el mantenimiento de la integridad mitocondrial y la función mediante el bloqueo o la
atenuación de los efectos tóxicos de las especies intracelu-lares reactivas de oxígeno.
Los efectos antioxidantes directos de la carnitina se han demostrado in vitro (43, 44).
Las reacciones de modelos revelaron un poder de reducción dependiente de la
concentración y actividades depuradoras del peróxido de hidrógeno y radicales de
carnitina similares en magnitud al tocoferol α y al trolox (un aná-logo hidrosoluble
del tocoferol α). La carnitina protege a los eritrocitos de la lisis a través del
hipoclorito y del dihidrocloruro 2,2’-azobis (2-amidinoproprano). También se
demostró la capacidad quelante de los iones ferrosos de la carnitina. No se conocen
los mecanismos químicos de estas actividades.
El estado de carnitina suele registrarse como una función de la concentración

circulante y como la relación de carnitina esterificada y no esterificada. En general,
una concentración de carnitina libre en plasma de 20 μmol/l o menos o una
concentración total de carnitina de 30 μmol/l o menos, se considera anómalamente
805
ERRNVPHGLFRVRUJ
baja. Sin embargo, estos valores sólo demuestran el bajo rango de las concentraciones
plasmáticas normales. No reflejan los puntos en los que se observa la insuficiencia
funcional de carnitina. Se considera que una diferencia entre carnitina esterificada y
libre de 0,4 o mayor en plasma o suero (pero no en orina) indica un metabolismo
anómalo. Esta proporción se eleva principalmente cuando el metabolismo energético
mitocondrial se altera, lo que produce el aumento de la carga de ácidos orgánicos de
cadena corta esterificados en CoA, que se transesterifican a carnitina para exportarse
de los tejidos a la circulación. Por lo tanto, la diferencia entre carnitina esterificada y
libre en la circulación suele elevarse en las alteraciones genéticas de ácidos grasos y
oxidación de ácidos orgánicos (v. siguiente sección). Este incremento se vincula con
el agotamiento de carnitina por hiperexcreción de ésteres de acilcarnitina o por
disminución de la capacidad renal para reabsorber la carnitina y sus ésteres. La
cantidad de carnitina que se excreta en la orina no proporciona una medida
particularmente útil de su estado, porque varía mucho según el tipo de dieta y otros
parámetros fisiológicos. No existen pruebas válidas o medidas de la insuficiencia
funcional de carnitina disponibles para valorar su estado en el ser humano.
CAUSAS Y EFECTOS DE LA INSUFICIENCIA Y AGOTAMIENTO
Enfermedades genéticas y adquiridas

La insuficiencia primaria de carnitina sistémica de origen genético es el resultado de
las mutaciones en el transportador OCTN2 (45). Este trastorno autosómico recesivo
se caracteriza por miocardiopatía progresiva, miopatía osteo-muscular, hipoglucemia
e hiperamonemia (46). Por lo general, la enfermedad se manifiesta en los primeros
cinco años de vida y es mortal si no se trata. No se ha identificado una insuficiencia
primaria de carnitina como resultado de un defecto en su biosíntesis.
La insuficiencia o el agotamiento de carnitina es secundaria a muchos trastornos y
enfermedades (47) genéticas y adquiridas. Al menos dos mecanismos básicos son
responsables de estos efectos sobre el estado de carnitina. En algunos trastornos, la
eficiencia de reabsorción de carnitina se deteriora (p. ej., insuficiencia de la
deshidrogenasa de cadena media de acil-CoA). En otros, se producen cantidades
anómalas de ácidos orgánicos de cadena corta y se eliminan del cuerpo por excreción
urinaria como ésteres de acilcarnitina (p. ej., propionilcarnitina en la insuficiencia de
la carboxilasa de propionil-CoA). En estas enfermedades, la velocidad de excreción
de carnitina como ésteres de acilcarnitina de cadena corta excede las velocidades
combinadas de síntesis endógena e ingesta dietética, lo que conduce a un estado de
agotamiento de carnitina.
Los estudios de detección neonatal de trastornos de oxidación de ácidos grasos
mitocondriales y otros errores innatos del metabolismo vinculados con la
insuficiencia primaria y secundaria de carnitina, se ven facilitados por los análisis
espectrales de masas en tándem de especies específicas de ésteres de acilcarnitina en
manchas de sangre seca (48). El empleo de la espectrometría de masas en tándem
para el análisis cuantitativo de ésteres de acilcarnitina en plasma y orina, también ha
probado su utilidad clínica y experimental en el estudio de enfermedades y trastornos
de insuficiencia de carnitina.
806
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Interacciones entre fármacos y nutrimentos
Los profármacos que contienen ácido valproico y piválico generan un efecto negativo
en el estado de carnitina en el ser humano (49, 50). El ácido valproico y sus
metabolitos producen un efecto adverso en la oxidación β mitocondrial y por lo tanto
contribuyen a la toxicidad hepática y a la encefalopatía hiperamonémica. La
administración de ácido valproico reduce las concentraciones de carnitina circulante
en algunos pacientes. Si bien se han identificado varios mecanismos posibles para el
agotamiento de carnitina inducido por ácido valproico, las causas prima-rias siguen
sin ser claras. La administración de suplementos con carnitina se recomienda para los
niños pequeños tratados con ácido valproico (49). El ácido piválico se conjuga en
algunos antibióticos y fármacos antirretrovirales (virus de la inmunodeficiencia
humana) para mejorar sus tasas de absorción. En la mucosa intestinal, el ácido
piválico se escinde por las esterasas no específicas. Dicho ácido (como pivaloil-CoA)
se conjuga a carnitina y se excreta cuantitativamente en la orina como
pivaloilcarnitina (50). El tratamiento prolongado con estos fármacos conduce al
agotamiento del reservorio de carnitina circulante y se cree que también agota los
reservorios tisulares.
El tratamiento a corto plazo con los agentes quimioterapéuticos cisplatino (51) e
ifosfamida (52), aumentó la tasa de excreción total de carnitina en aproximadamente
10 y 30 veces, respectivamente, durante el período de tratamiento. El hecho de que
las concentraciones plasmáticas de carnitina presentaran una elevación moderada
durante el tratamiento con cisplatino, sugirió una pérdida tisular de carnitina. Las
elevadas concentraciones plasmáticas de carnitina, así como una disminución de la
capacidad de reabsorción de carnitina, contribuyeron al aumento de la velocidad de
excreción de carnitina. Por el contrario, el metabolismo de la ifosfamida produce
cloroacetaldehído, el cual, después de la oxidación, se esterifica a carnitina y se
excreta en la orina. La excreción tanto de carnitina no esterificada como de ésteres de
acilcarni-tina se elevó con el tratamiento con ifosfamida, un hallazgo que sugiere dos
mecanismos de aumento de la pérdida urinaria: la excreción o secreción de la
cloroacetilcarnitina de ésteres de acilcarnitina anómala (o ambas) y una disminución
de la capacidad de reabsorción de carnitina.
USO TERAPÉUTICO Y SUPLEMENTOS
La L-carnitina se utiliza terapéuticamente (como tratamiento de reemplazo) en

pacientes con insuficiencia de carnitina sistémica primaria, que se produce por
mutaciones en el gen que codifica para el transportador OCTN2 y en pacientes con
insuficiencia secundaria, que se produce por defectos genéticos en el metabolismo de
los ácidos orgánicos (47). La L-carnitina también es muy utilizada en los pacientes
con enfermedad renal en fase terminal que se someten a hemodiálisis prolongada.
Estos pacientes suelen presentar una gran diferencia anómala entre carni-tina
esterificada y libre, que se corrige con la administración de L-carnitina. Los estudios
han demostrado que la administración de carnitina mejora el metabolismo de los
lípidos, el estado antioxidante y la anemia que requiere eritropoyetina y puede reducir
la incidencia de calambres musculares intradiálisis, la hipotensión y la miocardiopatía
807
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(53, 54). Sin embargo, el uso de la carnitina en estos pacientes sigue siendo
controvertido.
La L-carnitina se añade a las soluciones de nutrición parenteral y enteral para los
infantes prematuros hospitalizados y se ha descrito como un “nutrimento
condicionalmente esencial” para esta población (55). Los estudios demuestran que
mejora el metabolismo de los lípidos y el aumento de peso (56), si bien la evidencia
disponible no proporciona pruebas concluyentes de la necesidad de carnitina.
La L-carnitina y la acetil-L-carnitina se investigaron como suplementos dietéticos y
se comercializaron por diversos beneficios posibles para la salud. Estos beneficios
incluyen, pero no se limitan a, mantenimiento o reducción de peso, mejoría del
rendimiento y la recuperación del esfuerzo físico, mejoría de la fertilidad masculina y
de la salud reproductiva y mantenimiento de la función mental y física y la reversión
de su disminución por el envejecimiento. Estos temas se examinan en otro lugar (57).
La L-carnitina y sus ésteres acetil-L-carnitina y propionil-L-carnitina pueden ser
benéficos como suplementos dietéticos en otras enfermedades médicas. Estas
enfermedades incluyen hipertiroidismo, infección por virus de inmunodeficiencia
humana y tratamiento antirretroviral, quimioterapia de cáncer, síndrome de fatiga
crónica, diabetes tipo 2, neuropatía diabética crónica, enfermedad vascular periférica,
angina de pecho e insuficiencia cardíaca congestiva. Información adicional y citas de
los trabajos publicados sobre estos temas se pueden encontrar en las referencias 57 y
58. Las recomendaciones usuales para el empleo de L-carnitina como suplemento son
de 0,5 g/día a 4,0 g/día (administración oral) para niños y adultos. Poca o ninguna
toxicidad se asocia con el uso de estas cantidades de suplemento. Se han informado
apariciones ocasionales de olor corporal (“síndrome de olor a pescado”) o diarrea.
808
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33 CISTEÍNA, TAURINA Y HOMOCISTEÍNA1,2
MARTHA H. STIPANUK
QUÍMICA, NOMENCLATURA Y FORMAS CELULAR Y EXTRACELULAR
CONSIDERACIONES DIETÉTICAS, INGESTA HABITUAL E INGESTA RECOMENDADA
Metionina y cist (e)ína
Taurina
Transporte sanguíneo y formas intracelulares
Factores fisiológicos y genéticos que influyen en el uso y producción de cisteína, homocisteína y taurina
Excreción
FUNCIONES DE LA CISTEÍNA Y LA TAURINA
VALORACIÓN DEL ESTADO DE AMINOÁCIDOS SULFURADOS
Concentraciones plasmáticas normales de cisteína, homocisteína y taurina
Medición de aminotioles y taurina
CAUSAS Y MANIFESTACIONES DE INSUFICIENCIA O EXCESO
Causas posibles de insuficiencia de cisteína o de taurina
Posible toxicidad de cisteína o taurina
Posibles efectos adversos de la hiperhomocisteinemia
1Abreviaturas: Cis, cisteína (cualquier forma), con formas tiol o disulfuros se indica como CiSH, CiSSCi y
CiSSR; cist (e)ína, Cis o cisteína; EAR, necesidad media estimada; Glu, glutamato; Gli, glicina; GSH,
glutatión; Hci, homocisteína (cualquier forma), con formas tiol o disulfuros se indica como HciSH, HciSSHci
y HciSSR; homocist (e)ína, Hci u homocisteína; H2S, sulfuro de hidrógeno; Km, constante de
MichaelisMenten; Met, metionina; NHANES III, Third National Health and Nutrition Examination Survey;
RDA, ingesta diaria recomendada; SAA, aminoácido sulfurado; SAH, adenosilhomocisteína S; SAM,
adenosilmetionina S; TauT, transportador de taurina; tCis, suma de todas las formas de cisteína plasmática
que incluyen aquellas presentes como tiol, mitad de disulfuro, disulfuro mezcla y disulfuro unido a proteína;
tHci, suma de todas las formas de homocisteína; THF, tetrahidrofolato; NPT, nutrición parenteral total; UL,
nivel de ingestión superior tolerable.
2Lista de compuestos: : cisteína, 121,2 g/mol; glutatión (forma reducida), 307,3 g/mol; homocisteína, 135,2
g/mol; metionina, 149,2 g/mol; taurina, 125,1 g/mol.
La cisteína (Cis) es un aminoácido que contiene sulfuro, mientras que la taurina es un

producto de la oxidación de la cisteína y la homocisteína (Hci) es un metabolito de la
metionina (Met), el cual también actúa como un precursor del sulfuro de cisteína. La
importancia de los aminoácidos sulfurados (SAA) para el crecimiento o la síntesis de
proteínas fue reconocido por primera vez en 1915, cuando Osborne y Mendel (1)
demostraron que la adición de cistina a una dieta baja en caseína dio lugar a la
restauración de un rápido crecimiento en ratas. Womack y cols. (2) demostraron que
la cist (e)ína no era esencial para las ratas cuando la metionina dietética era adecuada
809
ERRNVPHGLFRVRUJ
y que el efecto de la cist (e)ína resulta de su capacidad para reemplazar parte, pero no
toda, la metionina en la dieta. Eose y Wixom (3) demostraron la misma relación entre
las necesidades de metionina y cist (e)ína en sus estudios sobre necesidades de
aminoácidos en hombres. Por lo tanto, sólo la metionina se considera un aminoácido
esencial, pero en la práctica la metionina o el requerimiento total de aminoácidos
sulfurados suele afrontarse con una combinación de metionina y cist (e)ína. La
acetilcisteína-N, que es rápidamente desacetilada a cisteína, se utiliza clínicamente en
el tratamiento de la sobredosis de acetaminofeno y para la prevención de la nefropatía
inducida por radiocontraste.
Durante las últimas décadas del siglo veinte, se reconoció la importancia
nutricional de la taurina y la importancia clínica de la homocisteína. La taurina es un
producto final del catabolismo de la cisteína. Se aisló a partir de la bilis del buey (bos
taurus) en 1827 (4). El interés en la taurina surgió en 1975 gracias al descubrimiento
de que los gatos alimentados con dietas con contenido bajo o nulo de taurina sufrían
degeneración de la retina y presentaban concentraciones plasmáticas bajas de retinal y
de taurina (5).
A este hallazgo le siguió la observación de que los infantes alimentados con
fórmulas purificadas carecientes de taurina tienen menores concentraciones
plasmáticas y urinarias de taurina que los infantes alimentados con leche humana (6,
7). Debido a la evidencia creciente de un posible papel de la taurina en el
crecimiento, la misma se añadió a la mayoría de las fórmulas para infantes humanos
desde mediados de la década de 1980. Se han sugerido numerosas aplicaciones
terapéuticas posibles de la taurina, que incluyen el tratamiento de pacientes con
hipertensión, enfermedad cardiovascular, diabetes, trastornos hepáticos, insuficiencia
renal crónica, sepsis y trastornos inflamatorios.
En 1932, du Vigneaud (8) descubrió la homocisteína, un metabolito de la
metionina y precursor del átomo de sulfuro en la biosíntesis de la cisteína, como el
producto de la dimetilación de la metionina.
Durante los años siguientes se estudió el papel de la homocist (e)ína en la
transformación del sulfuro de metio-nina en cisteína (la vía de transulfuración por la
cual el grupo sulfhidrilo de la homocisteína reemplaza al grupo hidroxilo de la serina
para formar cisteína) y se demostró que la homocist (e)ína apoya el crecimiento de
animales alimentados con dietas bajas en cisteína, metionina o colina. En 1962 se
identificó la homocistinuria, un error innato del metabolismo, cuando se intentó
buscar patrones de aminoácidos urinarios anómalos en individuos con retraso mental
(9). Posteriormente, se reconoció que los pequeños incrementos en las
concentraciones plasmáticas de homocisteína se vinculan con insuficiencia de folato,
vitamina B12 o vitamina B6 y con el incremento del riesgo de enfermedad
cardiovascular, defectos del tubo neural y varias otras enfermedades encontradas en
la población general (10-13).
QUÍMICA, NOMENCLATURA Y FORMAS CELULAR Y

EXTRACELULAR
En la figura 33-1 se muestran las estructuras de la cisteína, homocisteína y taurina y
810
ERRNVPHGLFRVRUJ
la relación con sus aminoácidos precursores (metionina y serina). Como en otros
aminoácidos con un átomo de carbono asimétrico, los isómeros 1 de la metionina,
homocisteína y cisteína son las formas biológicamente activas. Tanto la homocisteína
como la cisteína tienen un grupo sulfhidrilo libre. El esqueleto de carbonos de la
homocisteína, que se deriva de la metionina, tiene un carbono más que la cadena de
carbono de la cisteína, que se deriva de la serina. La taurina, aminoetano-2 sulfonato,
se forma a partir de la cisteína por remoción del grupo carboxilo y oxidación del
sulfuro para formar un grupo ácido sulfónico. Los grupos carboxilo (pKa ~ 1,7),
sulfónico (pKa~ 1,5), sulfhidrilo (pKa ~ 8,3) y amino (pKa ~ 9 a 11) se someten a
ionización; las formas zwitteriónicas, que se muestran en la figura 33-1, son las
especies dominantes en el pH fisiológico.
Figura 33-1. Estructuras y relaciones metabólicas de los aminoácidos sulfurados.
CONSIDERACIONES DIETÉTICAS, INGESTA HABITUAL E

INGESTA RECOMENDADA
La necesidad de cisteína del cuerpo debe ser satisfecha por la dieta y se puede
suministrar como cist (e)ína preformada o como su precursor sulfurado, metionina.
La serina, que se puede sintetizar en el cuerpo, provee el esqueleto de carbono para la
biosíntesis de cist (e)ína. En la mayoría de las circunstancias, es posible que los
aminoácidos sulfurados sinteticen la suficiente cantidad de taurina pero en algunas
circunstancias, su esencialidad está condicionada. Una pequeña cantidad de
homocisteína está presente en la dieta pero se forma en el proceso del metabolismo de
la metionina en el cuerpo. No existen requerimientos dietéticos para la ingesta de
homocisteína.
Metionina y cist (e)ína
Los aminoácidos sulfurados, metionina y cisteína, por lo general se consumen como
componentes de las proteínas en la dieta. Las dietas occidentales habituales
811
ERRNVPHGLFRVRUJ
proporcionan alrededor de 2 g/día a 4 g/día de estos aminoácidos en los adultos (14).
De acuerdo con la Third National Health and Nutrition Examination Survey
(NHANES III; 1988 a 1994), la ingesta media de metionina para hombres y mujeres
de entre 31 y 50 años de edad es de 2,3 g/día ± 0,04 g/día y 1,6 g/día ± 0,2 (error
estándar [SE]) g/día o de 15,4 μmol/día y 10,7 μmol/día, respectivamente. La ingesta
media de cisteína para el mismo grupo etario es de 1,3 g/día ± 0,02 g/día y 0,89 g/día
± 0,01 g/día o 10,7 μmol/día y 7,4 μmol/día, respectivamente. Por lo tanto, la ingesta
media total de aminoácidos sulfurados para hombres y mujeres es de 26,1 μmol/día y
18,1 μmol/día, respectivamente. Los aminoácidos sulfurados tienden a ser más
abundantes en las proteínas animales y de cereales que en las proteínas de legumbres
y el índice metionina: cisteína tiende a ser más alto en la proteínas animales que en
las vegetales (tabla 33-1).
En los adultos, la necesidad media estimada (EAR) para la metionina más la
ingesta de cisteína es de 15 mg · kg-1 · día y la ingesta dietética recomendada (RDA)
es de 19 mg · kg-1 · día (14). Si se considera que cerca de una tercera parte del
requerimiento de aminoácidos sulfurados en base al peso se consume como cisteína
más que como metionina, la ingesta dietética recomendada actual es consistente con
la ingesta segura estimada de metio-nina (21 mg · kg-1 · día-1) informada por Di
Buono y cols. (15) pero es menor que las ingestas seguras estimadas (25 mg · kg-1 ·
día-1) determinadas por Young y cols. (16) y Storch y cols (17). La necesidad media
estimada para la ingesta de proteínas es de 0,66 g · kg-1 · día y la ingesta dietética
recomendada es de 0,8 g · kg-1 · día-1. Por lo tanto, un patrón de aminoácidos
deseable para adultos incluye al menos 24 mg de metionina y cisteína por gramo de
proteína (p. ej., 19 mg/0,8 g = 24 mg/g). La mezcla de proteínas que se consume en
Estados Unidos, en realidad contiene una mayor proporción de aminoácidos
sulfurados, aproximadamente 35 mg de metionina y cisteína por gramo de proteína.
La ingesta dietética recomendada de aminoácidos sulfurados (1,3 g/día para un adulto
de 70 kg) se alcanza con facilidad en las dietas que se consumen habitual-mente en
Estados Unidos. Aún las ingestas más bajas de metionina y cisteína informada en
NHANES III (1er percentil; 1,87 g para hombres y 1,4 g para mujeres de entre 31 y
50 años de edad) exceden la ingesta dietética recomendada actual (14).
La RDA actual de aminoácidos sulfurados para mujeres embarazadas o en período

de lactancia es de entre 25 mg y 26 mg · kg-1 · día-1. Para infantes y niños, la ingesta
812
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dietética recomendada es de 43 mg · kg-1 · día-1 para infantes entre 7 y 12 meses de
edad, 28 mg · kg-1 · día-1 para niños de entre 1 y 3 años de edad, 22 mg · kg-1 · día-1
para niños de entre 4 y 8 años de edad, 22 mg y 21 mg · kg-1 · día-1 para niños y
niñas de entre 9 y 13 años de edad y de 21 mg y 19 mg · kg-1 · día-1 para niños y
niñas de entre 14 y 18 años de edad (14). El Institute of Medicine no estableció un
nivel de ingestión superior tolerable (UL), para la ingesta de cisteína o metionina
debido a que la información fue insuficiente para la valoración de la respuesta a la
dosis y la derivación de una UL para adultos sanos.
A pesar de la disponibilidad de las proteínas de los alimentos que proporcionan
grandes cantidades de aminoácidos sulfurados, es probable que algunos individuos
adquieran cantidades inadecuadas, ya sea debido a su baja ingesta de proteínas totales
o a causa de una selección restringida en la variedad de proteínas que proporcionan
aminoácidos sulfurados. El análisis de las dietas de vega-nos de largo plazo
residentes en California indica una ingesta media de proteína de 64 g/día y de
aminoácidos sulfurados de 1,04 g (7,6 μmol)/día (18); esto equivale a una ingesta de
aproximadamente 15 mg · kg-1 · día-1 de aminoácidos sulfurados y a un patrón de
aminoácidos de 16 mg de metionina y cist (e)ína por gramo de proteína. Este nivel de
consumo podría alcanzar la EAR pero no la RDA para los aminoácidos sulfurados.
Los adultos con necesidades mayores que la media estarían en riesgo de una ingesta
inadecuada. Con el fin de asegurar una ingesta adecuada de aminoácidos sulfurados,
es muy importante que los veganos estrictos seleccionen con mucho cuidado las
proteínas vegetales que consumen.
La mezcla de proteínas de consumo habitual en Estados Unidos proporciona
aproximadamente el 40 % del total de aminoácidos sulfurados como cisteína y el 60
% como metionina en una base molar.
Esta distribución, al parecer, permite el uso óptimo de aminoácidos sulfurados
basado en estimaciones de aproximadamente el 50 % de la capacidad de la cisteína
para reemplazar la metionina en la dieta. En casos de capacidad limitada para
convertir metionina en cisteína (ya sea por disfunción hepática, errores congénitos del
metabolismo de metionina a cisteína o prematurez), se debe tener en cuenta la
cantidad total de aminoácidos sulfurados en la dieta, el equilibrio de cisteína y
metionina y la adecuación de la taurina.
Taurina
La taurina no se considera un nutrimento esencial debido a que es un producto final
del metabolismo de aminoácidos sulfurados. No obstante, es posible obtener una
cantidad considerable de taurina de la dieta. Aún no se deter-mina con precisión el
contenido de taurina de los alimentos pero los datos de varios informes (19-22) se
resumen en la tabla 33-2. La taurina está presente en la mayoría de los alimentos de
origen animal y está ausente o presente en muy bajos niveles en la mayoría de los
alimentos de origen vegetal. Se informan concentraciones relativamente altas de
taurina en algunas plantas menores como las algas marinas (22).
813
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Consistente con el amplio rango de contenido de taurina en alimentos, el contenido
de taurina de las dietas habituales tiene una gran variación. En los análisis de las
dietas de veganos estrictos residentes en Inglaterra no se observan cantidades
detectables de taurina, mientras que las dietas de omnívoros contienen 463 ± 156
(SE) μmol/día (23). La ingesta de taurina en adultos con dieta omnívora, analizada en
un centro de estudios clínicos en Estados Unidos, es de 1 000 μmol a 1 200 μmol/día
(19). En un estudio transversal que involucró a 24 poblaciones en 16 países (24), las
mayores concentraciones medias de taurina urinaria se encontraron en adultos en
Beppu, Japón (2 181 μmol y 1 590 μmol/día para hombres y mujeres
respectivamente), mientras que los niveles más bajos de excreción urinaria de taurina
se observó en hombres de St. John, Canadá (192 μmol/día) y en mujeres de Moscú,
Rusia (128 μmol/día).
La gran variación en la excreción de taurina refleja en gran medida el rango de
ingesta dietética de alimentos de origen animal, especialmente pescados y mariscos.
Las bebidas con suplemento de taurina han sido populares durante décadas en
Japón, donde el lipovitan de Taisho Pharmaceutical es la bebida predilecta. Desde la
década de 1990, estas bebidas suplementadas con taurina fueron adquiriendo más
814
ERRNVPHGLFRVRUJ
popularidad en muchos otros países, incluso Estados Unidos. Ejemplos de bebidas
energizantes suplementadas con taurina incluyen Red bull, Dark Dog, Monster y
Rockstar, que contienen 1 000 mg (8 000 μmol) por lata de 240 ml o 250 ml.
Evidentemente, el consumo de bebidas suplementadas con taurina produce un
incremento drástico de su ingesta, superando en ocho o más veces las ingestas
habituales en una población. No obstante, existen pocas razones para determinar si las
cantidades de taurina en estas bebidas tienen beneficios terapéuticos o efectos
adversos.
Los infantes alimentados al pecho reciben taurina a través de la leche de sus
madres. El contenido de taurina de la leche de mujeres en período de lactancia se
estima en 413 ± 71 (SE) μmol/l en el calostro (1 a 7 días) y 337 ± 28 μmol/l en el
resto de la leche (> 7 días) (25, 26). La concentración media de taurina en la leche de
mujeres lacto-ovo vegetarianas es tan sólo un poco menor que aquella de las
omnívoras (26). El contenido medio de taurina de la leche de mujeres veganas es
menor que el de las omnívoras en período de lactancia pero los valores entre los dos
grupos coinciden considerablemente y la concentración de taurina en la leche de
madres veganas es aproximadamente 30 veces mayor que en las fórmulas para
infantes basadas en leche de vaca que se utilizaron a mediados de la década de 1980
(23).
Puesto que las dietas veganas estrictas tienden a ser bajas en el contenido total de
aminoácidos sulfurados y virtualmente libres de taurina, los individuos que consumen
dietas veganas están de algún modo en mayor riesgo de presentar un estado de
aminoácidos sulfurados inadecuado. Se ha informado que los seres humanos adultos
que consumen dietas vegetarianas estrictas presentan menores concentraciones
plasmáticas de taurina y reducen significativamente la excreción urinaria de taurina
comparados con los omnívoros. Sin embargo, los veganos que consumen poco o nada
de taurina preformada son saludables, y los niños nacidos y alimentados por madres
veganas pare-cen tener un crecimiento y desarrollo normales (23).
No obstante, por consenso general, la taurina se considera condicionalmente
esencial durante el desarrollo infantil y probablemente para adultos en algunas
circunstancias especiales. Dado que el cerebro y la retina de los infantes humanos no
están completamente desarrollados al momento del nacimiento y pueden ser
vulnerables a los efectos de la privación de taurina, se consideró prudente
suplementar las fórmulas infantiles humanas y las soluciones alimenticias pediátricas
con taurina (7, 27). Durante la década de 1980, los fabricantes de las fórmulas
infantiles comenzaron a añadir taurina a sus productos y actual-mente la taurina se
añade virtualmente a todas las fórmulas infantiles humanas y a las soluciones
parenterales pediátricas en todo el mundo (28). La taurina se adiciona a las fórmulas
infantiles en niveles comparables a los de la leche materna o, en cierto modo, en
niveles ligeramente más altos en fórmulas para infantes prematuros (19).
La absorción de los productos de la digestión de proteínas a través del epitelio
815
ERRNVPHGLFRVRUJ
intestinal es muy eficiente (~ 95 % a 99 %). La metionina dietética, un precursor de la
cisteína, se transporta por sistemas neutrales de aminoácidos B0,1 (SLC6A14) y L
(SLC7A8 + SLC3A2) y como péptidos que contienen metionina mediante un sistema
de transporte de péptidos (PEPT1), a través de la membrana luminal (borde en
cepillo) de los enterocitos. La metio-nina puede salir de los enterocitos al fluido
intersticial a través del sistema preferencial de alanina, serina y cisteína (asc)
(SLC7A10 + SLC3A2). La cisteína dietética se absorbe como CiSH, CiSSCi y como
péptidos que contienen cisteína mediante una variedad de aminoácidos-L y de
sistemas de transporte de péptidos en la mucosa del intestino delgado. El transporte
de cisteína (CiSH) es llevado a cabo por el sistema de transporte de aminoácidos
neutros dependientes de sodio (Na1) B (SLC6A19) en la membrana apical y por el
sistema asc independiente de sodio (SLC7A10 + SLC3A2) en la membrana
basolateral de las células de la mucosa intestinal. La cistina (CiSSCi) se transporta
por el sistema B0,1 (SLC7A9 + SLC3A1) y x2c (SLC7A11 + SLC3A2), ambos
sistemas independientes de sodio que están presentes en las membranas apicales de la
mucosa intestinal (29, 30).
La absorción eficiente de taurina se facilita por dos transportadores de membrana
apical: el transportador de aminoácido β o el transportador de taurina (TauT;
SLC6A6), dependiente de sodio y cloruro (Cl-) que funciona para taurina, alanina β y
ácido aminobutírico γ; y el transportador acoplado al ión de hidrógeno (H+) PAT1
(SLC36A1) que puede ser importante sólo cuando las ingestas de taurina son muy
altas (31).
El transportador TauT también puede mediar el flujo de salida de taurina de los
enterocitos a través de la membrana basolateral (32). La absorción intestinal de
taurina y la expresión de TauT en el intestino no responden a la concentración de
aminoácidos sulfurados o a la taurina dietética (33).
La reabsorción de los ácidos biliares conjugados con taurina secretados en la luz de
la bilis se produce en el íleon y esta reabsorción enterohepática desempeña un
importante papel en la conservación de taurina. La absorción apical de los ácidos
biliares luminales se realiza por el transportador de ácido biliar dependiente de sodio
ASBT (SLC10A2) en el íleon distal, mientras que el flujo de salida a través de la
membrana basolateral se puede producir por el transportador heterodimérico de
solutos orgánicos Ostα-Ostβ (34).
Transporte sanguíneo y formas intracelulares
Las células del intestino delgado utilizan aminoácidos sulfurados dietéticos para la
síntesis de proteínas y glutatión (GSH) y también pueden realizar el catabolismo de
los aminoácidos sulfurados (35). Los aminoácidos entran en el plasma y circulan
como aminoácidos libres hasta que son retirados por los tejidos. Las formas disulfuro
de la cisteína (proteína unida a Cis, PSSCi y cistina, CiSSCi) dominan en el ambiente
extracelular más oxidado. Las membranas plasmáticas de las células en los tejidos
tienen varios transportadores de aminoácidos, similares a aquellos en el intestino
delgado, que captan cisteína del plasma. El sistema x2c se regula hacia arriba en
respuesta al estrés oxidativo o insuficiencia de aminoácidos y permite la captación de
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más cistina para facilitar la síntesis de proteína y de GSH (36-38).
El hígado retira una proporción sustancial de los aminoácidos sulfurados de la
circulación portal y los utiliza para la síntesis de proteína y GSH o para el
catabolismo de taurina y sulfato. El GSH se exporta al plasma y este tripéptido que
contiene cisteína y sus metabolitos, CusGli y GluCis γ, puede ser una fuente de
cisteína para los tejidos. La mayor parte de la cisteína en las células existe en el
péptido (GSH) o formas de polipéptido/proteína. Para la cisteína libre, la forma tiol
de la cisteína (CiSH) domina intracelularmente.
Las concentraciones plasmáticas de homocisteína suelen ser bajas puesto que, por
lo regular, no está presente en la dieta y sólo se liberan pequeñas cantidades de los
tejidos al plasma. A nivel intracelular, las bajas concentraciones de homocisteína
están presentes en formas libres (HciSH) y proteínas de unión (PSSHci). A nivel
extracelular, predominan los disulfuros mixtos de homocisteína con proteína
(PSSHci) o cisteína (HciSSCi).
Factores fisiológicos y genéticos que influyen en el uso y producción de cisteína,
homocisteína y taurina
Transporte de cist (e)ína

La captación de cisteína puede disminuir y aumentar su pérdida del plasma por
defectos en el transporte de cistina. La cistinuria es un trastorno hereditario de la
cistina y del transporte de los aminoácidos dibásicos por el transportador del sistema
b0,+ que se expresa por los riñones y el intestino delgado (39-41). Puesto que este
trastorno no afecta otros transportadores de aminoácidos intestinales y péptidos, estos
aminoácidos, por lo general, se absorben del intestino en cantidades suficientes. Sin
embargo, el defecto en el transportador renal produce concentraciones urinarias
elevadas de lisina, ornitina, arginina y cistina, debido a la falta de reabsorción de
estos aminoácidos por las células tubulares proximales del riñón (42). La
complicación principal de la cistinuria es la formación de cálculos de cistina en el
riñón debido a que la cistina es un aminoácido muy insoluble con un límite de
hidrosolubilidad de 250 mg/l (1 μmol/l).
En otro trastorno genético del transporte de cistina, la cistinosis, se impide la
reutilización de cistina y esto conduce a su acumulación en los lisosomas. En la
cistinosis, las mutaciones en el gen de la cistinosina dan lugar a la falta de un
transportador de cistina lisosomal funcional (43). Esta situación provoca la
acumulación de cistina de proteínas degradadas dentro de los lisosomas de las células
y propicia el daño tisular. Las manifestaciones iniciales más importantes de este
trastorno son el mal funcionamiento de los riñones y los cristales de las córneas. El
tratamiento habitual en los pacientes con cistinosis es la administración del tiol
cisteamina para reducir la cistina intracelular. La cisteamina entra al lisosoma y
reacciona con la cistina para formar cisteína y disulfuro de cisteínacisteamina, que
son capaces de salir del lisosoma a través de otros sistemas de transporte.
Metabolismo de metionina a homocisteína y cisteína

Puesto que la cisteína se puede sintetizar en el cuerpo a partir de metionina (Hci)
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sulfurada y serina, las concentraciones de cisteína pueden ser afectadas por la ingesta
de metionina y por varios factores que influyen en el meta-bolismo de metionina y
que incluyen las vías de transmetilación de metionina, remetilación de homocisteína y
la transulfuración de homocisteína, las cuales se resumen en la figura 33-2.
La metionina se metaboliza por la formación de adenosilmetionina-S (SAM), la
transferencia del grupo metilo a varios sustratos que forman adenosilhomocisteína-S
(SAH) y la hidrólisis de SAH para formar homocisteína. Por lo tanto, la formación de
homocisteína depende de la ingesta de metionina y de la regulación y función de la
vía de transmetilación de metionina que conduce a la formación de homocisteína.
El hígado es el único capaz de responder a una absorción o concentración
plasmática elevada de metionina con formación incrementada de SAM, debido a que
los hepatocitos expresan una isoenzima hepática específica con constante de
Michaelis-Menten (Km) alta de la adenosiltransferasa de metionina que se codifica
por el gen MAT1A. Otros tejidos, además del hígado, expresan una isoenzima con
baja Km codificada por el gen MAT2. Si bien el equilibrio de la hidrolasa de SAH en
realidad favorece la formación de SAH, la reacción suele ser estimulada por la rápida
eliminación de los productos de homocisteína y adenosina. La acumulación de SAH
puede deteriorar las reacciones de transmetilación por la inhibición alostérica de las
metiltransferasas.
La homocisteína generada por la hidrólisis de SAH tiene dos destinos metabólicos
posibles, la remetilación y la transulfuración. En la remetilación, la homocisteína
adquiere un grupo metilo a partir del metiltetrahidrofolato-N5 (N5-metil-THF) o de la
betaína para formar metio-nina. En la transulfuración, el sulfuro se transfiere a la
serina para formar cisteína y el resto de la molécula de homocisteína se cataboliza a
cetobutirato α y amonio.
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Figura 33-2. Metabolismo de la metionina. Las siguientes enzimas catalizan las reacciones numeradas: (1)
adenosiltransferasa de metionina; (2) varias metiltransferasas; (3) hidrolasa de adenosilhomoscisteína; (4)
metiltransferasa de homocisteína-metil-THF-N5; (5) reductasa de metileno-THF-N5,10; (6) metiltransferasa de
betaína-homocisteína; (7) sintasa de cistationina β; (8) liasa de cistatio-nina γ; (9) enzimas de la síntesis en
poliamina y (10) enzimas en la vía de salvamento metiltioadenosina. FAD, dinucleótido de flavina adenina; Pi,
fosfato; PPi, pirofosfato libre; NADP+, dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato reducido; PLP, fosfato,
fosfato de piridoxal 5’; THF, tetrahidrofolato.
Los trastornos de la remetilación de homocisteína en metionina producen la
acumulación de homocisteína y reducen la regeneración de metionina (y por lo tanto
SAM) mediante la utilización de grupos metilo donados directamente por el N5-metil-
THF o por la betaína. Los trastornos de remetilación pueden ser el resultado de
mutaciones genéticas que causan la falta de sintasa de metionina funcional, la falta de
coenzima funcional (metilcobalamina) o una falta de síntesis del cosustrato (N5-
metilTHF). Alternativamente, una carencia de coenzimas de vitamina B12 o folato
secundaria a la insuficiencia de vita-mina resultante de la malabsorción o de la
ingesta inadecuada, también puede causar una falta de remetilación de homocisteína.
La reducción en las concentraciones de SAM que acompaña la remetilación
defectuosa de homo-cisteína, también puede provocar la reducción de la
transulfuración y la acumulación de la homocisteína, debido a que SAM es un
activador alostérico importante de la transulfuración de la enzima sintasa de
cistationina β.
La transulfuración es la vía para la eliminación de la cadena de carbono de la
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homocisteína como así también para la transferencia de metionina sulfurada a serina
para sintetizar cisteína. Esta vía se cataliza por dos enzimas dependientes de
fosfato-’5-piridoxal-(PLP): la sintasa de cistationina β, que condensa homocisteína y
serina para formar cistationina; y la liasa de cistationina γ, que hidroliza cistationina
para liberar cisteína, cetobutirato α y amonio. Si bien todas las células son capaces de
transmetilación y remetilación, el catabolismo de la homocisteína a través de la
transulfuración se limita a los tejidos que expresan ambas enzimas de transulfuración.
En la rata y el ratón, la transulfuración se produce en hígado, riñones, páncreas e
intestino (44, 45). Los tejidos que no son capaces de transulfuración requieren una
fuente exógena de cisteína y además deben exportar homocisteína para un mayor
metabolismo y eliminación por otros tejidos.
Como se puede inferir, la sobreexpresión de la sintasa de cistationina β (en el
cromosoma 21) en niños con síndrome de Down provoca concentraciones
plasmáticas significativamente reducidas de homocisteína, metionina, SAH y SAM y
aumentos importantes de cistationina y cisteína plasmáticas (46). Por el contrario, los
errores congénitos del metabolismo que conducen a la falta de la sintasa de
cistationina β funcional, produce la drástica elevación de las concentraciones tisulares
y plasmáticas de homocisteína. La falta de la segunda enzima en la vía de
transulfuración, la liasa de cistationina γ, provoca la acumulación en tejidos y la
pérdida en orina de cistationina, sin un trastorno aparente. No obstante, la falta de
cualquier enzima afecta la síntesis de cisteína a partir de la metionina (Hci) sulfurada
y disminuye el suministro de cisteína al cuerpo.
La ingesta de metionina proporciona el sustrato para la formación de homocisteína.
En ingestas habituales de aminoácidos sulfurados, la formación de homocisteína en
hombres es de aproximadamente 19 μmol/día y la formación de cisteína por
transulfuración de parte de esta homocisteína es de alrededor de 12 μmol/día. En
hombres alimentados con una dieta sin aminoácidos sulfurados, la formación de
homocisteína se reduce a 6 µmol/día y la formación de cisteína a 2 μmol/día (17, 47).
El equilibrio de la homocisteína se remetila nuevamente a metionina. Un mecanismo
importante para la regulación de la remetilación de homocisteína frente a la
transulfuración en respuesta a la disponibilidad de metionina o grupo metilo, es el
efecto alostérico de SAM (48). SAM es tanto un inhibidor de la reductasa de
metilenotetrahidrofolato-N5,10 como un activador de la sintasa de cistationina β (v.
también cap. sobre ácido fólico). Por lo tanto, cuando la concentración celular de
SAM es baja, no se inhibe la síntesis del metiltetrahidrofolato-N5 y se suprime la
síntesis de cistationina, favoreciendo la remetilación de homocisteína o la síntesis de
metionina. Por el contrario, cuando la concentración de SAM es alta, la inhibición de
la síntesis del metiltetrahidrofolato-N5 y la estimulación de la transulfuración
favorecen el catabolismo de homocisteína y la biosíntesis de cisteína.
Los sujetos adultos normales que ingieren una dieta de control con betaína
suplementaria, muestran tasas elevadas de transmetilación y transulfuración de
metionina (49). Este dato sugiere que un aumento en el aporte dietético de grupos
metilo, en la forma de colina o betaína, puede elevar el catabolismo de la metionina
por transmetilación y transulfuración. Se cree que el aumento de la remetilación
inducida por betaína podría elevar la concentración de SAM, la que a su vez podría
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inhibir la remetilación dependiente del metiltetahidrofolato-N5 y la estimulación del
catabolismo de homocisteína dependiente de la sintasa de cistationina β. Por lo tanto,
es posible que una ingesta dietética alta de betaína en combinación con una ingesta
marginal de metionina, perturbe la regulación del metabolismo y precipite el estado
de insuficiencia de metionina. La importancia de la betaína o su precursor colina, en
impulsar la remetilación de homocisteína también se apoya en la observación de que
el tratamiento con fibratos de pacientes con síndrome metabólico o diabetes mellitus
produce una excreción renal anómala de betaina y un aumento en la homocisteína
plasmática total (tHci) (50). Los datos obtenidos del Framingham Offspring Study
(1995 a 1998), que se extendió durante el periodo anterior y posterior a la
fortificación con ácido fólico en Estados unidos, se analizaron buscando la relación
entre la ingesta conjunta de colina y betaína y la homoscisteína plasmática. Durante el
período anterior a la fortificación, una ingesta más alta de colina y betaína se
relacionó con concentraciones más bajas de homocisteína en ayunas y con poscarga
de metionina pero esta relación no se observó en el período posterior a la fortificación
(51).
Se dice que la cist (e)ína tiene un efecto conservador de metionina al reducir el
catabolismo de ésta por medio de la transulfuración y este proceso, al parecer, se
produce con ingestas de proteínas de alimentos habituales en las que el índice
metionina:cist (e)ína oscila entre 1:1 y 2:1 aproximadamente (52). El máximo ahorro
de metionina es de alrededor del 64 %, según surge de observaciones en sujetos que
consumen cist (e)ína excesiva y poca metionina (53). La acción de la cist (e)ína
suplementaria cuando se añade a una dieta sin aminoácidos sulfurados o a una dieta
baja en metionina se puede explicar, al menos parcialmente, por la promoción de la
incorporación de la metionina de modo tal que se cataboliza menos metionina (54,
55). El efecto de la cist (e)ína, cuando se utiliza para reemplazar parte de la metionina
dietética, conservando el mismo nivel de los aminoácidos sulfurados totales, se puede
explicar por la reducción de las concentraciones hepáticas de metionina y de
adenosilmetionina-S y, por lo tanto, la reducción de la activación y actividad de la
sintasa de cistationina β hepática. Cuando el índice metionina:cist (e)ína de la dieta se
incrementa de 1:0 a 1:1 a 1:3, el índice de metabolismo de homocisteína mediante la
remetilación frente a la transulfuración se incrementa de 0,75 a 1,3 a 1,9 (53). El
menor catabolismo de la homocisteína por transulfuración produce un incremento en
el reciclaje de la homocisteína en metionina con el de grupos metilo generados por el
sistema de coenzima-folato (v. cap. sobre ácido fólico).
Otro mecanismo de regulación de la transulfuración también puede desempeñar un
papel en la conversión de la homocisteína en cist (e)ína. La regulación redox de la
sintasa de cistationina β puede proporcionar un medio para incentivar la
transulfuración a expensas de la remetilación, en forma independiente del estado de la
metilación, cuando el cuerpo tiene una necesidad mayor de cisteína para la síntesis de
GSH. El flujo de homocisteína a través de la transulfuración, al parecer, se
incrementa bajo condiciones oxidativas y esta regulación de la transulfuración se ha
vinculado con la oxidación del residuo hemo en el dominio N terminal o la proteólisis
específica del dominio C terminal de la sintasa de cistationina β (56, 57). Además, la
expresión del gen de la sintasa de cistationina β hepática se incrementa por el
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glucagon y los glucocorticoides y se reduce por la insulina (58, 59).
La regulación hormonal de la expresión de la sintasa de cistationina β hepática
puede actuar para conservar metio-nina para la síntesis proteica en el estado de
alimentación y para promover el catabolismo de la cadena de carbono Met/Hci a
cetobutirato α, un sustrato gluconeógeno en el estado de inanición.
Hiperhomocisteinemia
Un incremento en la tHci plasmática puede producir un incremento del índice de
producción (p. ej., la transmetilación), un índice reducido de eliminación por
transulfuración, un índice reducido de la remetilación a metionina o una reducción en
la ingesta y metabolismo o excreción de la homocist (e)ína a través del riñón. Los
últimos tres mecanismos han quedado bien establecidos.
Figura 33-3.. Vías del metabolismo de la cisteína. Las siguientes enzimas catalizan las reacciones numeradas:
(1) síntesis de proteínas; (2) degradación de proteínas; (3) tioltransferasa de GSH o intercambio no enzimático
tiol-disulfuro de cisteína con GSH; (4) sintetasa de glutamilcisteína γ; (5) sintetasa de GSH; (6) transpeptidasa
de GSH; (7) dipeptidasa; (8) vía de la síntesis de coenzima A; (9) dioxigenasa de cisteína; (10) decarboxilasa
de cisteinsulfinato; (11) oxidación enzimática o no enzimática de hipotaurina; (12) aminotransferasa de
aspartato (cisteinsulfinato); (13) vías independientes de cisteinsulfinato o de desulfuración del catabolismo de
la cist (e)ína; (14) oxidación de sulfuro por la quinona oxidorreductasa de sulfuro, la dioxigenasa de sulfuro y
la sulfurotransferasa de tiosulfato (rodanasa); (15) reductasa de tiosulfato dependiente de GSH y (16)
sulfitooxidasa. GSH, glutatión; GLU, glutamato; HS, sulfuro de hidrógeno; CIS, cisteína.
Las formas graves de concentraciones elevadas de homocist (e)ína en plasma y
tejidos, que también producen la excreción de homocist (e)ína, homocistina y una
mezcla de disulfuros de Hci en la orina, son causadas por errores congénitos del
metabolismo, a los que se denomina homo-cistinuria. La causa más común de la
822
ERRNVPHGLFRVRUJ
homocistinuria (Hci urinaria, 10 mmol/24 h) es la ausencia de actividad de la sintasa
de cistationina β, la que es comúnmente vinculada con concentraciones plasmáticas
de tHci mayores que 200 mmol/l en pacientes no tratados y tiene una incidencia
global de 1 en 335 000 nacimientos (60). Un segundo error congénito del
metabolismo que causa homocistinuria es la falta de actividad de la reductasa de
metilenotetrahidrofolato-N5,10 (v. también cap. sobre ácido fólico). Esta segunda
afección es el principal error congénito conocido que afecta el metabolismo del folato
y la segunda causa conocida de homocistinuria. Un tercer grupo de errores congénitos
que dan lugar a la homocistinuria son aquellos que afectan varios pasos de la síntesis
de la metilcobalamina, un cofactor esencial para la sintasa de metionina (v. también
cap. sobre cobalamina). La homocistinuria produce trastornos profundos (entre ellos,
anomalías oculares, episodios tromboembólicos cardiovasculares y retraso mental) si
la enfermedad no se detecta y no se trata inmediatamente después del nacimiento con
aportes de suplementos de vitamina B6 o folato y de vitamina B12, con suplementos
de betaína o con una dieta restringida en metionina suplementada con Cis (61).
Las formas mucho más suaves de concentraciones elevadas de tHci producen
valores de tHci plasmática que varían entre leve a moderadamente elevados (p. ej., 14
mmol/l a 16 mmol/l) (62, 63). La prevalencia mun-dial exacta de la
hiperhomocisteinemia leve o moderada en la población general no se conoce pero se
midió en varias poblaciones base y el trastorno es bastante común. La
heterocigocidad de las mutaciones que dan lugar a la homocistinuria, no puede
explicar una proporción sustancial de los casos observados de hiperhomocisteinemia
leve a moderada, debido a la baja frecuencia de estas mutaciones (< 0,2 %). Por el
contrario, las mutaciones que producen la expresión de enzimas funcionales con
actividad deteriorada representan una parte importante de los casos observados, en
particular en personas con baja ingesta de folato o vitamina B12. La causa genética
más común de la hiperhomocisteinemia es la C677T (Ala222Val) variante de la
reductasa de metilenotetrahidrofolato-N5,10, que provoca la reducción de la actividad
enzimática (64, 65). La frecuencia del polimorfismo C677T varía entre grupos de
diferente procedencia étnica (v. también cap. sobre polimorfismos).
Aproximadamente, hasta el 12 % de las poblaciones caucásicas y asiáticas es
homocigota para esta mutación y entre el 30 % y el 40 % es heterocigota (66). Los
afroamericanos exhiben una prevalencia mucho menor de la mutación C677T; menos
del 1,5 % de esta población es homocigota para este polimorfismo. En poblaciones
con un consumo habitual de alimentos suplementados con ácido fólico, el
polimorfismo C677T de la reductasa de metilenotetrahidrofolato-N5,10 tiene menos
efecto en las concentraciones de tHci, si bien todavía se detecta un efecto importante
(67, 68).
Los trastornos nutricionales que pueden conducir a la hiperhomocisteinemia de
leve a moderada, en particular en personas con predisposiciones genéticas
subyacentes, son insuficiencia de folato, vitamina B12 y vitamina B6 (69, 70). Como
se indicó anteriormente, la síntesis de novo de los grupos metilo de la metionina
requieren coenzimas tanto de vitamina B12 como de folato, mien-tras que la
transulfuración requiere la coenzima PLP de la vitamina B6.
823
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La hiperhomocisteinemia de leve a moderada (p. ej., tHci entre 15 μmol/l a 100
μmol/l) también se observa en pacientes con enfermedad renal. La homocisteína
plasmática está significativamente aumentada en pacientes con insuficiencia renal
moderada y se eleva abruptamente en la uremia terminal (71, 72). El aumento en la
homo-cisteína plasmática en pacientes con insuficiencia renal se atribuye a la pérdida
de absorción por el parénquima renal y al inadecuado metabolismo de la
homocisteína plasmática más que a una excreción urinaria disminuida de
homocisteína.
Ciertos fármacos interfieren con el metabolismo normal de la homocisteína
causando insuficiencias funcionales secundarias de vitamina. Por ejemplo, la teofilina
es un antagonista de la vitamina B6 y el valproato y la carbamazepina tienen actividad
antifolato. El tratamiento con fibratos de pacientes con síndrome metabólico o
diabetes mellitus produjo una excreción renal anómala de betaína y un aumento en la
tHci plasmática (50). Estos fármacos pueden causar concentraciones plasmáticas
elevadas de tHci como resultado de la disminución de la remetilación de
homocisteína.
Metabolismo de cisteína a taurina y sulfuro inorgánico

Las vías metabólicas para la cisteína se muestran en la figura 33-3. Hasta cierto
punto, las concentraciones de cisteína pueden estar influenciadas por la demanda de
cisteína como sustrato para la incorporación reversible en proteínas y GSH y por la
demanda para la producción de coenzima A, taurina y formas inorgánicas de sulfuro a
partir de la cisteína. No obstante, las concentraciones de cisteína en tejidos y plasma,
en general, parecen estar fuertemente controladas al nivel del catabolismo de cisteína
a taurina y sulfato, el cual se regula por cambios en la concentración y actividad de la
dioxigenasa de cisteína en respuesta directa a cambios en las concentraciones
tisulares de cisteína (45, 73). Las concentraciones de cisteína generalmente se
mantienen a un nivel que permite tasas adecuadas de síntesis de proteína y GSH.
Cuando la ingesta de aminoácidos sulfurados es marginal, la preservación de los
niveles de cisteína se produce a expensas de la producción de taurina y sulfato. El
GSH actúa como una reserva de cisteína. Cuando la ingesta de aminoácidos
sulfurados es insuficiente, la hidrólisis neta de GSH ayuda a preservar las
concentraciones plasmáticas de cisteína y protege la síntesis de proteína. Por lo tanto,
la síntesis de GSH, taurina y formas inorgánicas de sulfuro presentan una fuerte
influencia de la disponibilidad de la cisteína como sustrato.
La síntesis de taurina requiere la presencia tanto de dioxigenasa de cisteína como
de descarboxilasa de sulfinato de cisteína y la actividad de la dioxigenasa de cisteína
suele ser el factor limitante de velocidad en la producción de taurina. La expresión
significativa del gen de la dioxigenasa de cisteína se indica por la presencia de
ARNm para esta enzima en el hígado, riñones y pulmones humanos (74); los roedores
tienen altas concentraciones tanto de dioxigenasa de cisteína como de descarboxilasa
de sulfinato de cisteína en hígado, riñones, pulmones, páncreas y tejido adiposo (45).
Las implicancias de los polimorfismos en la dioxigenasa de cisteína no se han
explorado a fondo pero se informó una alta incidencia de las características clínicas y
bioquímicas consistentes con baja actividad de dioxigenasa de cisteína en individuos
824
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con enfermedades hepáticas y artritis reumatoidea (75, 76).
Se informó que el hígado humano tiene una baja actividad de descarboxilasa de
sulfinato de cisteína (77). Sin embargo, el ser humano adulto parece tener una
capacidad importante para sintetizar taurina. Los estudios in vivo de esta capacidad,
basada en la incorporación de 18O (del 1802 inhalado) en la taurina, llegaron a
estimaciones conservadoras de la síntesis en el rango de entre 200 μmol/día a 400
μmol/día (78).
Estas estimaciones equivalen entre el 1 % al 3 % de la ingesta total de aminoácidos
sulfurados y se comparan favorablemente con la excreción media de taurina de
aproximadamente 250 μmol/día observada en veganos estrictos que consumen una
dieta esencialmente sin taurina (18, 23).
Por lo tanto, el porcentaje de la ingesta de aminoácidos sulfurados o excreción
urinaria de sulfuro total que está representada por la taurina urinaria en humanos
alimentados con dietas sin taurina, es similar al observado en ratas alimentadas con el
mismo tipo de dieta (del 2 % al 6 %) (79). El patrón similar de metabolismo entre
ratas y humanos parece cuestionar la declaración común de que la rata tiene una alta
capacidad para la síntesis de taurina mien-tras que los humanos tienen una baja
capacidad. Al pare-cer, es posible que una actividad de la deoxigenasa de cisteína
hepática relativamente alta en humanos pueda permitir altas tasas de catabolismo de
cisteína a sulfinato de cisteína, y que concentraciones relativamente altas de sulfinato
de cisteína puedan permitir tasas adecuadas de síntesis de taurina a pesar de la
actividad relativamente baja de la descarboxilasa de sulfinato de cisteína.
El sulfinato de cisteína producido por la dioxigenasa de cisteína también es un
sustrato para la aminotransferasa de aspartato (sulfinato de cisteína), que transamina
el sulfinato de cisteína a su cetoácido inestable que se descompone para obtener
piruvato y sulfito. Además, la cisteína se cataboliza mediante reacciones de
desulfuración catalizadas por la sintasa de cistationina β y la liasa de cistationa γ. Se
cree que estas vías de desulfuración son importantes para la producción de ácido
sulfhídrico (H2S), que se considera una importante molécula de regulación o
señalización. Para el metabolismo de la cisteína en animales intactos, tanto la
concentración de cisteína como la actividad de la dioxigenasa de cisteína cambia en
la misma dirección: la actividad de la dioxigenasa de cisteína es baja cuando la
concentración de cisteína es baja y el catabolismo limitado de cisteína bajo estas
condiciones es principalmente el resultado de las vías de desulfuración. Por el
contrario, la actividad de la dioxigenasa de cisteína es alta cuando la concentración de
cisteína es alta y la cisteína se cataboliza por vías mediadas por dioxigenasa de
cisteína a taurina y sulfito/sulfato, evitando así la producción de H2S. El porcentaje
estimado de flujo de cisteína a través de vías mediadas por dioxigenasa de cisteína
fue del 8 % para ratas alimentadas con una dieta insuficiente en aminoácidos
sulfurados y del 70,6 % para ratas alimentadas con una dieta adecuada de
aminoácidos sulfurados (45).
Excreción
El epitelio de reabsorción del túbulo proximal renal posee sistemas de transporte
similares a los del epitelio absorbente del intestino y el riñón reabsorbe los
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aminoácidos prove-nientes del filtrado en forma eficaz. La reabsorción renal de
cisteína y metionina suele ser muy alta (94 %) y la pérdida de aminoácidos en la orina
suele ser insignificante (80). Se informó que la excreción de metionina en la orina es
de entre 22 μmol/día a 44 μmol/día y la excreción de cisteína urinaria en adultos es de
entre 63 μmol/día y 285 μmol/día (23, 81). Por lo tanto, la excreción urinaria habitual
de estos aminoácidos representa entre el 0,2 % y el 2 % de la ingesta diaria media.
La excreción urinaria de homocisteína extracelular es limitada, aún en individuos
con metabolismo de homocisteína defectuoso, debido a la extensa unión de
homocisteína plasmática a proteínas que limitan su filtrado y debido a la reabsorción
renal normalmente activa de homocisteína libre. De la homocisteína plasmática
filtrada por el riñón, sólo alrededor del 1 % al 2 % se excreta en la orina (82 %). La
excreción de homocisteína urinaria normal oscila entre 3,5 μmol/día a 9,8 μmol/día
(82). Las concentraciones urinarias muy altas de homocisteína indican un error
congénito de metabolismo que también causa una elevación grave en la
concentración plasmática de tHci. Por ejemplo, la excreción urinaria de homocisteína
en pacientes con insuficiencia de reductasa de metilenotetrahidrofolato-N5,10 oscila
entre 15 μmol/día a 667 μmol/día (83).
Contrario a la cisteína y homocisteína, la taurina no suele reabsorberse por
completo y la fracción de excreción puede variar dentro de un amplio rango.
Normalmente, los riñones regulan la medida de la reserva corporal de taurina y la
adaptan a los cambios en la ingesta dietética median-te la regulación de la expresión
de transportador TauT en la membrana de borde en cepillo del túbulo proximal.
Durante períodos de ingesta dietética inadecuada de taurina o de sus precursores de
aminoácidos sulfurados se reabsorbe más taurina del filtrado como un resultado de la
mejora de la actividad de TauT, se excreta en la orina menos taurina y se mantienen
más depósitos de taurina en los tejidos. La concentración renal de taurina parece ser
la señal para cambios en la actividad del transportador de taurina renal, que son
provocados por los cambios en la expresión de TauT, su actividad y la localización
subcelular (84-86).
Consistente con la variación en la ingesta y con la regulación adaptativa de la
reabsorción de taurina, las concentraciones urinarias varían ampliamente. Se
informan concentraciones urinarias de taurina de 250 μmol/día en adultos veganos
que consumen dietas sin taurina preformada, mientras que la excreción en adultos
omnívoros suele ser mayor a 600 μmol/día y son comunes los valores mayores a 1
000 μmol/día (18, 23, 81). Se informó una excreción diaria de taurina de menos de 90
μmol/día en individuos residentes en Finlandia y Canadá y un valor superior a 2 000
μmol/día en individuos de Taiwan y Japón (24).
FUNCIONES DE LA CISTEÍNA Y LA TAURINA
La cisteína, ya sea que se forme a partir de metionina y serina por transulfuración o se

suministre preformada en la dieta, funciona como precursor para la síntesis de
proteínas y del tripéptido GSH (glicina de glutamilcisteína-γ) y otras varias moléculas
esenciales, como se muestra en la figura 33-3. En ingestas cercanas a la necesidad,
una gran parte de la cisteína disponible se usa para la síntesis de proteínas y de GSH.
826
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El recambio de la proteína y la hidrólisis de GSH por la transpeptidasa y dipeptidasa
de glutamil-γ provocan la liberación de cisteína nuevamente en el reservorio de
aminoácidos. La cisteína también es un precursor para la síntesis de la coenzima A y
para la producción de taurina y de sulfuro inorgánico, los cuales implican la pérdida
de los residuos de cisteína como tales. Las funciones de GSH, taurina y sulfuro
inorgánico se discuten aquí brevemente. Las funciones de la coenzima A se discute
en el capítulo sobre ácido pantoténico.
Tanto el grupo sulfhidrilo reactivo de los residuos de cisteína en proteínas como la
capacidad de estos residuos para formar enlaces disulfuro desempeñan papeles
importantes en la estructura y función de la proteína. EL GSH es el principal tiol
intracelular y el índice intracelular de oxidado a reducido (GSSG:GSH) es mayor de
500 (87, 88). El GSH actúa como un suministro de equivalentes reductores o
electrones y está implicado en la protección de células contra el daño oxidativo (v.
también. cap. sobre defensas oxidantes) a través de la reducción del peróxido de
hidrógeno y peróxidos orgánicos mediante peroxidasas de GSH y la inactivación no
enzimática de radicales libres por donación de hidrógeno al radical. El GSH es una
fuente importante de equivalentes reductores para la reducción intracelular de cisteína
a CiSH. Este proceso puede ocurrir por el inter-cambio de tiol por disulfuro o por
medio de enzimas vía tioltransferasa, con GSH proporcionando equivalentes
reductores. Todos estos procesos producen la oxidación de GSH a GSSG. Debido a
que el GSSG puede reducirse otra vez a GSH a través de la reacción de la reductasa
de GSH, que utiliza dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato
oxidado/dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato reducido (NADP1/NADPH)
como el oxidante/reductor, el GSH desempeña un papel en el mantenimiento del
estado redox de la célula.
El GSH puede participar en el transporte de aminoácidos a través de la enzima
unida a membrana transpeptidasa de glutamil-γ. Esta enzima, que es responsable de la
hidrólisis extracelular de GSH, cataliza la transferencia del grupo glutamil-γ de GSH
al grupo amino-α de un receptor aminoácido, como la cistina o la glutamina. El
aminoácido glutamil-γ se transporta a la célula, donde el aminoácido se libera y el
residuo glutamilo se cicla a oxiprolina-5’, que luego se hidroliza para regenerar
glutamato (Glu). El dipéptido CisGli, que es el subproducto de la transpeptidación de
glutamil-γ, se puede hidrolizar a cisteína y glicina de manera extracelular o
intracelular mediante dipeptidasas; por lo tanto no existe consumo neto de
aminoácidos como resultado de este ciclo de transporte.
El GSH también sirve como cosustrato en algunas reacciones que incluyen ciertos
pasos en la síntesis de leucotrienos y en la síntesis del polímero de melanina. El GSH
es el sustrato para un grupo de enzimas, transferasas-S de glutatión, que forman
conjugados GSH de algunos compuestos receptores, entre ellos varios xenobióticos
(89). Estos conjugados se degradan por lo común median-te las enzimas del ciclo
glutamil-γ para producir derivados cisteinilo, que se acetilan, con el uso de acetil
CoA, en ácidos mercaptúricos, que a su vez se excretan en la orina. Esto, por lo
general, constituye un proceso de desintoxicación y excreción.
La taurina tiene múltiples funciones y desempeña un importante papel en varios
procesos fisiológicos, si bien muchas de ellas están muy poco entendidas (90). La
827
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función de la taurina que se comprende de manera adecuada se relaciona con la
conjugación del ácido biliar (27). Los conjugados de la taurina son los principales
metabolitos que se forman en los vertebrados. El taurocolato es un ácido biliar muy
eficiente por el bajo pKa del grupo del ácido sulfónico, que facilita su ionización y,
por lo tanto, su acción detergente, su solubilidad, su reabsorción más lenta y su
concentración intraluminal más alta. En adultos, el índice taurocolato:glicolato es de
aproximadamente 3:1 pero este índice varía de individuo a individuo y con los
cambios en la concentración hepática de taurina. En hombres que consumen una dieta
alta en grasa y alta en colesterol, el aporte de un suplemento oral de taurina (6 g/día)
durante tres semanas produce una disminución en la lipoproteína de baja densidad del
colesterol y en el colesterol total (91).
La taurina también es un sustrato de conjugación para otros compuestos, como el
ácido all-trans-retinoico e incrementa la polaridad, la hidrosolubilidad y, en la mayo-
ría de los casos, la excreción del organismo. Además, la taurina es esencial para dos
nuevas modificaciones de uridinas en varias mitocondrias de mamíferos ARNt (mt)
(5-taurinometil-2-tiouridina en ARNt mt para lisina, glutamina y Glu y 5-
taurinometil-uridina en ARNt mt para triptófano y leucina) (92). Estas uridinas
modificadas se encuentran en la posición de oscilación de ARNt anticodón y las
mutaciones que provocan la falta de estas modificaciones de taurina se encuentran en
pacientes con encefalomiopatías mitocondriales, miopatía mitocondrial,
encefalopatía, acidosis láctica y accidente cerebrovascular (MELAS) y epilepsia
mioclónica con fibras rojas rasgadas (MERRF) (93).
La taurina está presente en altas concentraciones en muchos tejidos humanos (~ 25
μmol/g peso húmedo en la retina y leucocitos) y se estudiaron varias acciones
fisiológicas de la taurina en diferentes tejidos (27, 85). Infortunadamente, estas
acciones no se entienden bien a pesar de las muchas décadas de intenso trabajo (7, 21,
40). La taurina se vincula con la osmorregulación y es un osmolito orgánico
importante (94). El movimiento de la taurina, así como el de los electrolitos, dentro o
fuera de la célula es el principal contribuyente a la regulación del volumen que
acompaña una lesión osmótica. Algunas de las acciones de la taurina pueden ser
causadas por la activación de las vías de señalización vinculadas a la osmosis, como
el mejoramiento de la expresión del gen, cambios en el estado de fosforilación de
proteínas o los cambios citoesqueléticos (95, 96).
Figura 33-4. Concentraciones de diversas formas de los principales aminotioles en plasma humano. La sigla
RSH se usa para representar la forma tiol reducida, la RSSR o RSSR’ se usa para representar el disulfuro del
tiol consigo mismo o con otro tiol y la PSSR se usa para representar los disulfuros unidos con proteína. PS,
grupo sulfhidrilo de residuos cisteinilo en las proteínas; RS, tiol inespecífico, por lo general Cis del plasma.
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Los valores medios de los aminotioles plasmáticos se basan en los datos de Mansoor y cols. (111, 113) y
Andersson y cols. (112).
La taurina tiene un efecto antioxidante, a juzgar por su habilidad para reducir la
acumulación de marcadores oxidativos (carbonilos de proteína o sustancias reactivas
al ácido tiobarbitúrico, como el malondialdehído, que se forma durante la
peroxidación de lípidos) y por la reducción de taurina de los tejidos de animales
viejos o diabéticos (97, 98). El mecanismo de este efecto antioxidante de la taurina no
está claro. La taurina puede minimizar la peroxidación de lípidos a través de su
actividad estabilizante de membrana o a través de su modulación de homeostasis de
calcio intracelular (Ca21) y su vinculación con las interacciones fosfolípido/Ca21. La
taurina actúa directamente como un antioxidante en la eliminación del hipoclorito
(HOCl), un fuerte oxidante que se genera a partir del peróxido y el cloruro por la
mieloperoxidasa en neutrófilos activados. La cloramina de taurina formada de este
modo se libera de los neutrófilos y actúa como un potente agente antiinflamatorio.
La taurina se relaciona claramente con el desarrollo. Existe evidencia sustancial
que apoya un papel crucial de la taurina durante el desarrollo prenatal y posnatal de
los sistemas nervioso central y visual. No está clara la mane-ra específica mediante la
cual participa en estos eventos, aunque la taurina puede actuar como un agonista en
los receptores del sistema inhibidor del ácido-érgico amino-butírico γ (GABAérgico)
y neurotransmisores glicinérgicos (99). En primates privados de taurina, se observan
cambios en la retina, agudeza visual alterada y cambios degenerativos
ultraestructurales en los segmentos externos fotorreceptores y los cambios son más
graves en animales más jóvenes (27, 85, 100).
Durante estudios con oftalmoscopio y exploraciones electrofisiológicas, algunos
infantes y niños cuya nutrición fue infusión parenteral sin taurina o fórmulas carentes
de taurina, mostraron anomalías retinales detectables y respuestas de evocados
auditivos inmaduros en el tallo cerebral (27, 85).
El sulfuro proveniente de la metionina o de la cisteína finalmente se libera como
sulfuro inorgánico si la cisteína no se convierte en taurina. En las vías de
desulfhidratación del catabolismo de la cisteína (vías catalizadas por las dos enzimas
de transulfuración, la sintasa de cistatio-nina β y la liasa de cistationina γ), el grupo
tiol se escinde de la cadena de carbono antes de la oxidación de sulfuro, dando así
lugar al H2S (principalmente anión sulfuro de hidrógeno [HS2]). Estas reacciones
pueden ser críticas para la provisión de sulfuro reducido debido a que los mamíferos
no tienen la capacidad de reducir sulfato o sulfito a tiosulfato o sulfuro.
El sulfuro reducido se puede almacenar como sulfa-to sulfuro unido (p. ej., R-[S]n-
SH) en los tejidos y ser liberado cuando se necesite (101). EL H2S parece ser el
principal factor fisiológico relajante derivado del endotelio, que puede ser una señal
de sulfuración-S de proteínas (es decir, formación de residuos persulfuro de CiS-SH)
y conducir a la apertura de los canales de trifosfato de adenosina potasio (KATP) (102,
103). Al parecer, el H2S desempeña un papel regulador de la señalización en el
sistema nervioso (104) y en los sistemas de defensa del cuerpo (105). El sulfuro de la
cisteína es esencial como una fuente de sulfuro no oxidado para la síntesis de
complejos hierro-sulfuro para proteínas hierro-sulfuro, para la modificación de
residuos de uridina específicos en ARNt (tiouridina) y para la biosíntesis de la
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coenzima molibdopterina (106, 107). Para estos procesos, la desulfurasa de cisteína
mitocondrial (sintetasa del complejo hierro-sulfuro, NFS1) elimina el sulfuro de la
cisteína y lo presenta como un persulfuro unido a enzima para su distribución a
proteínas receptoras de sulfuro que lo implican en varias vías sintéticas.
El sulfuro se oxida a tiosulfato (sulfuro interno), sulfito y al final sulfato mediante
una serie de reacciones, mientras el sulfito se oxida a sulfato por la sulfito oxidasa. La
mayor parte del sulfuro inorgánico se oxida a sulfato y la mayoría del sulfuro de la
ingesta de aminoácidos sulfurados se excreta en la orina como sulfato. Una forma
activada de sulfato, 3’-fosfo-5’-fosfosulfato (PAPS), actúa como sustrato para una
variedad de reacciones sulfotransferasas a nivel celular. Muchos compuestos
estructurales se sulfatan; en especial, las cadenas de oligosacáridos de los
proteoglicanos que contienen numerosos residuos de azúcar sulfatados. En ciertas
proteínas de membrana integrales y secretadas, los residuos de tirosina se someten a
sulfatación como una modificación postraduccional. Además, se excretan muchos
compuestos de origen endógeno y exógeno como sulfoésteres; son ejemplos las
hormonas esteroideas y el fármaco acetaminofeno. En gran parte, se obtiene sulfuro
inorgánico a partir del metabolismo orgánico de la cisteína en el cuerpo y el sulfuro
como tal, no se considera un nutrimento inorgánico esencial en la dieta. No obstante,
los estudios en animales sugieren que el sulfato inorgánico dietético puede mejorar el
crecimiento, la eficiencia de la alimentación y la sulfatación de proteoglicanos de
cartílago cuando la ingesta de aminoácidos sulfurados es insuficiente (108).
VALORACIÓN DEL ESTADO DE AMINOÁCIDOS SULFURADOS
Lo adecuado de los aminoácidos sulfurados, por lo general, se valora mediante las

mediciones del equilibrio del nitrógeno o del crecimiento. Si bien estos parámetros se
utilizan para definir los requerimientos nutricionales de los aminoácidos, no son
necesariamente buenos indicadores para definir si la ingesta de aminoácidos
sulfurados es suficiente para lograr tasas óptimas de producción de glutatión, sulfuro
inorgánico o taurina.
Los sujetos humanos adultos permanecen en equilibrio de sulfuro con la excreción
diaria de 14 mmol a 28 mmol de equivalentes de sulfuro, principalmente como
sulfato inorgánico. En estudios de excreción total urinaria de sulfuro en niños y
adultos, el sulfato libre comprende del 77 % al 92 %, el sulfato éster del 7 % al 9 %,
la taurina del 2 % al 6 % y la cisteína del 0,6 % a 0,7 % (todos porcentajes
aproximados). Dado que la ingesta dietética de taurina es bastante variable, su
excreción puede sufrir una variación importante. Otros compuestos que contienen
sulfuro, entre ellos metionina, homocisteína, cistationina, acetilcisteína-N,
mercaptolactato, mercaptoacetato, tiosulfato y tiocianato (81, 109) se encuentran en
la orina en pequeñas cantidades (0,2 % del sulfuro total). En un estudio en mujeres
jóvenes japonesas, Nakamura y cols. (110), encontraron que el sulfato libre pero no el
sulfato éster o la taurina, se correlacionaba en gran medida con la excreción de urea.
Este hallazgo sugiere que la excreción de sulfato libre es un buen índice de la ingesta
de aminoácidos sulfurados.
Concentraciones plasmáticas normales de cisteína, homocisteína y taurina
830
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En la figura 33-4, se muestran los valores plasmáticos normales totales para la
cisteína (tCis), el GSH y los aminotioles relacionados. La cisteína es el principal tiol
plasmático; la homocisteína total (tHci) está presente en el 10 % o menos de la
concentración de tCis y el glutatión total (tGSH) está presente en menos del 1 % de la
concentración de tCis. Tanto la cisteína como la homocisteína predominan como
disulfuro unido a proteínas, con concentraciones intermedias de disulfuros (con
predominio de CiSSCi y HciSSCi) y con muy baja concentración de tioles libres. Más
de la mitad del glutatión plasmático total está presente en la forma de tiol libre. Los
péptidos que contienen cisteína derivados del recambio de GSH, cisteinilglicina
(CisGli) y glutamilcisteína-γ (GluCisγ), también están presentes en el plasma y los
tejidos.
Las concentraciones plasmáticas medias de tCis en adultos saludables oscilan
desde aproximadamente 220 μmol/l a 320 μmol/l (111–114). La tHCi plasmática
media fue de 11,9 μmol/l (mediana, 11,6 μmol/l) con un rango de 3,5 μmol/l a 66,8
μmol/l en 1 160 sujetos de entre 67 y 95 años de edad (69). Esta valoración se realizó
entre los sobrevivientes de la población base del Framingham Heart Study en 1988 y
1989 antes de la fortificación con ácido fólico en Estados Unidos (69). La tHci
plasmática media es levemente menor para adultos más jóvenes que para adultos
mayores y para mujeres más que para hombres (62, 115-117).
El diagnóstico de hiperhomocisteinemia se basa en la aceptación de un intervalo de
referencia pero no se establecieron valores límites específicos para la HCi plasmática
normal. La utilización del valor de la 90° percentila como frecuencia propició el uso
de valores plasmáticos de tHci por encima de 14 μmol/l a 16 μmol/l como indicadores
de hiperhomocisteinemia antes de la fortificación con ácido fólico (62, 63). No
obstante, es apropiada una frecuencia más baja en el rango normal, puesto que la
distribución de frecuencias de concentraciones plasmáticas de tHci tiene un sesgo
positivo y un mejor estado de vitamina puede disminuir el valor de frecuencia del 90
% en 20 % a 25 % (117, 118). Para las poblaciones suplementadas con folato
(alimentos o suplementos), Refsum y cols. (117) sugirieron límites de referencia
superiores de 12 μmol/l para adultos (de 15 a 65 años de edad), con una frecuencia
menor para niños (8 μmol/l) y una frecuencia más alta para personas de edad
avanzada (16 μmol/l). La homocisteinemia se clasifica de acuerdo con las
concentraciones plasmáticas de tHci como mode-radas (de 15 μmol/l a 30 μmol/l),
intermedias (> 30 mol/l a 100 μmol/l) o graves (> 100 μmol/l) (117) y una
clasificación de este tipo debería ser útil para determinar el tratamiento apropiado.
Se informó un amplio rango de concentraciones plasmáticas de taurina en el ser
humano. Trautwein y Hayes (119) revisaron valores publicados en la literatura y
encontraron que la concentración plasmática media de taurina en sujetos humanos
oscila desde 39 μmol/l a 116 μmol/l. La taurina sanguínea total varía entre 160 μmol/l
y 320 μmol/l, con una media de 225 μmol/l en una pequeña muestra de adultos (119).
Las concentraciones plasmáticas de taurina cambian con más rapidez en respuesta a
los cambios en la ingesta que las concentraciones sanguíneas totales y las
concentraciones sanguíneas totales no se relacionan con las plasmáticas, excepto
durante períodos de agotamiento o ingesta en exceso. Las concentraciones
plasmáticas de taurina son un poco menores en los veganos que en los omnívoros y
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un poco menores en niñas y mujeres que en niños y hombres (18, 23). La
concentración urinaria de taurina puede utilizarse como un indicador del estado
adecuado debido a que la excreción de taurina aumenta a medida que su
concentración plasmática o su ingesta o su biosíntesis aumenta.
Medición de aminotioles y taurina
La proteína de unión y el estado redox de diferentes aminotioles plasmáticos son
interactivos como resultado del presunto ciclo redox en curso y las reacciones de
inter-cambio de disulfuro. Por ejemplo, la homocisteína des-plaza a la cisteína o a la
CisGli unida a proteína (113). Después de la ingestión de una carga de metionina o
una comida que contiene proteína, la cisteína unida a proteína tiende a disminuir,
probablemente debido a su desplazamiento por la homocisteína (111, 114). Estas
redistribuciones dificultan la medición precisa de formas específicas de cisteína u
homocisteína, por lo tanto, las mediciones de tHci o tCis, en general, se utilizan en
los estudios clínicos. La ingesta de alimentos puede afectar las concentraciones
plasmáticas totales de aminotioles y taurina, en particular si se consumen comidas
ricas en proteínas o alimentos ricos en taurina.
Es fundamental el manejo cuidadoso de las muestras sanguíneas para la medición
de concentraciones plasmáticas de aminotioles y taurina. La sangre se debe enfriar
con rapidez y centrifugar en una centrifugadora refrigerada para prevenir la alteración
de las concentraciones de aminotiol y taurina como resultado del transporte dentro o
fuera de las células sanguíneas o el metabolismo de aminoácidos sulfurados dentro de
las células sanguíneas que altera las concentraciones de estos compuestos (120). La
hemólisis o la contaminación de la fracción plasmática con plaquetas o leucocitos
interfieren con el análisis preciso de la taurina plasmática o el glutatión plasmático,
debido a que las concentraciones de ambos son mayores en la fracción celular de
sangre (119). Una vez obtenido el plasma, las concentraciones de tHci, tCis y taurina
permanecen estables y el mismo se puede almacenar durante varios años a 20 °C bajo
cero.
CAUSAS Y MANIFESTACIONES DE INSUFICIENCIA O EXCESO
Causas posibles de insuficiencia de cisteína o de taurina
Inmadurez
La inmadurez se vincula con necesidades condicionadas de cisteína y taurina (v.
también cap. sobre nutrición en la infancia y la niñez). Los infantes de pretérmino (<
32 semanas de gestación) tienen una baja capacidad para la transulfuración (poca
actividad de la liasa de cistationina-γ), bajas concentraciones plasmáticas de cisteína,
elevadas concentraciones plasmáticas de cistationina y una baja tasa de síntesis de
GSH a partir de metionina por los eritrocitos (121, 122). Estas observaciones sugieren
que la transulfuración puede ser insuficiente para cumplir con los requerimientos de
cisteína de todo infante prematuro. También se observó que los infantes nacidos a
término alimentados con fórmula, presentan concentraciones aumentadas de
cistationina y disminución de taurina en orina, un hallazgo que sugiere una capacidad
832
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limitada para la transulfuración, aún en estos infantes (123). Además de tener una
capacidad limitada para convertir metionina en cisteína y, por lo tanto, en taurina
(baja tasa de síntesis), algunas otras características de los infantes prematuros
contribuyen a su requerimiento condicional de taurina o cisteína (7, 85). En primer
lugar, los prematuros tienen una mayor necesidad de cisteína debido a su crecimiento
más rápido y de taurina debido a su probable papel en el desarrollo de los sistemas
nervioso y visual. El encéfalo y la retina de los animales en desarrollo tienen
concentraciones más altas de taurina, y se observan alteraciones morfológicas y
funcionales durante el desarrollo de animales privados de taurina. En segundo lugar,
los prematuros nacen con reservas de taurina más bajas que los maduros. En tercer
lugar, el sistema de transporte de aminoácidos β (TauT) en los riñones inmaduros no
se adapta al bajo estado de taurina por el aumento de su reabsorción. En los neonatos
prematuros, el contenido urinario de taurina está muy elevado, con una fracción de
excreción que varía entre el 38 % y el 60 % comparada con la de neonatos a término,
que es menor del 10 %. Los infantes prematuros que reciben soluciones de nutrición
parenteral total sin taurina, presentan una excreción urinaria muy alta a pesar de tener
bajas concentraciones plasmáticas (84, 124, 125). En cambio, los neonatos a término
que reciben una solución de nutrición parenteral total insuficiente en taurina,
mantienen las concentraciones plasmáticas por el aumento de la reabsorción renal y
excretan tan sólo el 1 % de la taurina filtrada.
Insuficiencia hepática
Debido a que el hígado es el sitio principal de transulfuración y síntesis de taurina, la
insuficiencia hepática puede tener efectos adversos en el estado de aminoácidos
sulfurados. Los investigadores encontraron que los pacientes con formas avanzadas
de insuficiencia hepática o cirrosis tienen bajas concentraciones plasmáticas de
taurina, cisteína y GSH; una concentración plasmática de cistationina elevada; una
excreción urinaria de taurina reducida y un incremento de la excreción urinaria de
cisteína y cistatio-nina (126, 127). Al parecer, estos pacientes tienen disminuida su
capacidad para metabolizar metionina a cisteína, con acumulación de cistationina y
una capacidad reducida para metabolizar cisteína a taurina y sulfato inorgánico, con
acumulación de tiosulfato, cisteína y acetilcisteína-N.
Nutrición parenteral o enteral total

Los pacientes en nutrición parenteral total (NPT) a largo plazo experimentan efectos
adversos en su estado de aminoácidos sulfurados, como resultado de la ruta de
administración y la composición de las soluciones en uso (v. también cap. sobre
nutrición parenteral). La mezcla de aminoácidos utilizada en las soluciones de NPT,
por lo general, contiene poca o nula cisteína, debido a que ésta se convierte con
rapidez en su disulfuro, cistina, la cual es muy insoluble en soluciones acuosas. Por
rutina, no se agrega taurina a las soluciones de NPT para adultos. Por lo tanto, los
pacientes deben sintetizar cisteína y taurina a partir de la metionina de la NPT. Sin
embargo, la síntesis de cisteína y taurina a partir de la metionina se restringe, cuando
el metabolismo de primera intención por el hígado se reemplaza con la alimentación
833
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parenteral. En sujetos adultos con soluciones de alimentación parenteral sin cisteína
por diferentes rutas, la concentración plasmática de cisteína disminuye marcadamente
cuando se administra vía parenteral, mientras que sube cuando se cambia a la vía oral
(128). Al parecer, el hígado elimina parte de la metionina en el primer paso cuando se
administran las soluciones por vía oral y de esta manera facilita la síntesis de cisteína
y taurina a partir de metionina.
Sin embargo, incluso la alimentación enteral que incluye taurina puede ser
marginal en pacientes enfermos. En un grupo de pacientes masculinos hospitalizados
con nutrición enteral a largo plazo, Cho y cols (129) encontraron que, a pesar de la
ingesta media diaria de 337 mmol de taurina, las concentraciones séricas y urinarias
de taurina en ayunas, son mucho menores en pacientes con nutrición enteral durante
48 meses que en pacientes con nutrición enteral durante sólo 6 meses. Boelens y cols.
(130) informaron que los pacientes con traumatismos múltiples presentan bajas
concentraciones plasmáticas de taurina que aumentan con el aporte de suplementos
de glutamina, un hallazgo que sugiere que el aporte de taurina o glutamina en las
fórmulas enterales mejora el estado de taurina.
Metabolismo de fármacos
Varios fármacos y toxinas se metabolizan y excretan parcialmente por conjugación
con sulfato, glutatión (síntesis de ácido mercaptúrico) o incluso taurina. El
acetaminofeno, un fármaco analgésico y antipirético de amplio uso, se excreta
principalmente como glucoronida y sulfato conjugados; una cantidad mucho menor
se excreta como ácido mercaptúrico. Las ratas alimentadas con 1 g (6,6 mmol) de
acetaminofeno cada 100 g de dieta experimentan inhibición del crecimiento
dependiente de la dosis e independiente de la hepatotoxicidad y se corrige con la
adición de metionina o cisteína a la dieta (131, 132). Lauterburg y Mitchell (131)
encontraron que dosis terapéuticas de acetaminofeno (600 mg a 1 200 mg, o 4 μmol a
8 μmol) administradas a sujetos adultos saludables estimulan marcadamente la
velocidad de recambio de la reserva de cisteína disponible para la síntesis de GSH.
Los pacientes y voluntarios con ingestión prolongada de acetaminofeno en dosis de 2
g a 4 g (13 μmol a 26 μmol) producen un máximo de 0,6 μmol/h de sulfato de
acetaminofeno, mientras que la velocidad de excreción total de sulfuro es de 0,3 μmol
a 1,1 μmol/h (133). La ingesta mínima de aminoácidos sulfurados acompañada de la
ingesta prolongada de altas dosis de fármacos o toxinas, que se metabolizan por sulfa-
to o se conjugan por glutatión, puede tener efectos adversos en el estado de
aminoácidos sulfurados y en el meta-bolismo de fármacos.
Posible toxicidad de cisteína o taurina
Quedó demostrado que las grandes dosis de cisteína o cis-tina son neuroexcitotóxicos
en algunas especies. La inyección única con cisteína (0,6 g en 1,5 g/kg de peso
corporal) en crías de ratas de cuatro días de edad causa daño masivo de las neuronas
corticales, distrofia permanente de retina, atrofia del encéfalo e hiperactividad (134-
136). La inyección subcutánea de cisteína en dosis superiores a 1,2 g/kg en ratones de
cuatro a cinco días de edad provoca hipoglucemia y neurotoxicidad dependiente de la
dosis (137, 138).
834
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los sobrevivientes a largo plazo muestran evidencia de daño en el hipocampo
encefálico y deterioro del comportamiento relacionado con el hipocampo; los
cambios morfológicos en la histología cerebral se previenen con la administración de
glucosa después de la inyección de cisteína (137).
El mecanismo por el cual la cisteína induce el daño encefálico y si éste se produce
por el potencial neuroexcitatorio aumentado o por su potente efecto hipoglucémico es
tema de debate. Estas observaciones generan dudas acerca de la administración
excesiva de cisteína en el ser humano, en especial en los infantes. Sin embargo, las
dosis empleadas para producir toxicidad en los estudios en animales fueron entre 33 y
83 veces la ingesta diaria media de cisteína en Estados Unidos (o de 12 a 31 veces la
ingesta media de aminoácidos sulfurados totales), por lo que la toxicidad parece ser
muy improbable cuando el alimento es la única fuente de aminoácidos.
Los estudios en roedores muestran la influencia de los aminoácidos sulfurados
dietéticos en el metabolismo de lípidos: entre el 2 % y el 5 % (por peso) de L-cistina
provoca una concentración plasmática de colesterol elevada, aumento de la
biosíntesis de colesterol hepático y depresión de la actividad de la ceruplasmina
plasmática (139). El exceso de L-cisteína (del 0,8 % al 2 % de la dieta por peso) no
provoca la elevación del colesterol plasmático, mientras que la adición del 0,8 % de
L-metionina si lo hace (122, 133). Las dietas habituales de roedores contienen cerca
de 6 g del total de aminoácidos sulfurados por kilogramo (0,6 % por peso), por lo que
las concentraciones de cistina que afectan negativamente los lípidos sanguíneos
fueron de tres a ocho veces la concentración habitual de aminoácidos sulfurados
totales en las dietas de roedores.
Sturman y Messing (140) no encuentran evidencia de los efectos adversos de la
alimentación prolongada con dietas altas en taurina (≤ 1 g o 8 μmol de taurina/100 g
de dieta) en gatos hembra adultos o su descendencia. De hecho, la taurina puede
proteger contra los efectos tóxicos de algunos otros compuestos. La adición de
taurina a las dietas de los gatos brinda protección contra los efectos adversos del alto
nivel de cistina, un hallazgo que apoya el papel neuroprotector de la taurina contra los
daños excitotóxicos en el sistema nervioso de los mamíferos (141). La experiencia
con el consumo humano de bebidas energizantes suplementadas con taurina apoya su
bajo nivel de toxicidad.
Posibles efectos adversos de la hiperhomocisteinemia
Si bien los alimentos habituales no proporcionan una cantidad importante de
homocisteína, ciertos tipos de dietas (p. ej., alta metionina y bajos folato y vitamina
B12) pueden generar concentraciones elevadas, en especial en individuos con
predisposiciones genéticas para la hiperhomocisteinemia (51, 142). Puesto que
muchos estudios muestran una relación aparente de la hiperhomocisteinemia de leve
a moderada con enfermedades cardiovasculares, como enfermedad cardiovascular
isquémica y ateroesclerótica, ictus y trombosis venosa, la hiperhomocisteinemia se
considera un factor de riesgo para la enfermedad vascular de las arterias coronarias,
encefálicas y periféricas (10, 11, 72, 115, 118). Además, los estudios epidemiológicos
muestran vínculos entre la hiperhomocisteinemia y los trastornos siquiátricos, como
enfermedad de Alzheimer (v. cap. sobre influencias nutricionales en el sistema
835
ERRNVPHGLFRVRUJ
nervioso); los trastornos en el desarrollo, como defectos del tubo neural y las
complicaciones en el embarazo, como desprendimiento o infarto de placenta y
pérdida inexplicable del embarazo (12, 13, 143, 144). Se observa
hiperhomocisteinemia leve tan frecuente como hipercolesterolemia o hipertensión en
poblaciones de individuos con enfermedad ateroesclerótica. Un metaanálisis de 12
estudios prospectivos y 18 estudios retrospectivos, publicado en el 2002, indica que
una tHci un 25 % menor (p. ej., 3 μmol/l menos en poblaciones con una tHci media
de 11 μmol a 12 μmol/l) se asocia con un 11 % menos de riesgo de enfermedad de la
arteria coronaria y un riesgo 19 % menor de ictus (145). Del mismo modo, un
metaanálisis de 92 estudios, con al menos entre 1 a 3 mediciones de punto final,
indica que un incremento de 5 μmol/l en la concentración plasmática de tHci se
asocia con un aumento del 33 % en el riesgo de enfermedad de la arteria coronaria,
un aumento del 60 % en el riesgo de ictus y un aumento del 59 % en el riesgo de
trombosis venosa profunda (146).
En un estudio multicentro en pacientes con hiperhomocisteinemia grave causada
por errores congénitos que producen insuficiencia de la actividad sintasa de
cistationina β, un tratamiento a largo plazo para bajar la homocisteína (restricción de
metionina, aporte de suplementos de vita-mina B y de betaína sobre un tiempo de
tratamiento del paciente de 17,9 años, en promedio) redujo la homocisteína
plasmática en la mayoría de los pacientes muy por encima de 150 mmol/l en un rango
intermedio (entre 30 mmol/l a 100 mmol/l) (147). Este cambio se vincula con cerca
de un 90 % de reducción en el número de eventos vasculares que se calculan
comparándolos con el número pronosticado para pacientes sin tratamiento (147). El
número de eventos vasculares pronosticado para pacientes sin tratar se calcula en
base a la documentación histórica del avance de la enfermedad en pacientes no
tratados antes de su diagnóstico (61). Esta documentación se basó en datos obtenidos
de 629 individuos en respuesta a una encuesta inter-nacional por cuestionario de
pacientes con insuficiencia de sintasa de cistationina β (61). La historia del éxito del
tratamiento de pacientes con homocistinuria resultante de la insuficiencia de sintasa
de cistationina β y otros errores congénitos del metabolismo, ha establecido el claro
beneficio del tratamiento nutricional para bajar las concentraciones de tHci en la
reducción de la incidencia de eventos vasculares en pacientes con
hiperhomocisteinemia grave.
Se estudiaron varios mecanismos por los cuales la homocisteína en sí misma
induce la enfermedad cardiovascular, pero su papel exacto aún es incierto. De hecho,
parece probable que la homocisteína pueda actuar por múltiples mecanismos.
Algunos mecanismos pueden depender de los efectos directos de la homocisteína,
como la oxidación de homocisteína a homocisteína o mezcla de disulfuros
acompañada de la generación de especies de oxígeno reactivo, la homocisteinilación
de proteínas que se produce por la reactividad de la homocisteína con el grupo amino
de los residuos de lisina en proteínas para formar proteínas N-homocisteiniladas.
Otros mecanismos podrían ser indirectos. Por ejemplo, una elevada concentración de
homocisteína puede conducir a la elevación de SAH comparado con SAM y este
cambio, a su vez, puede provocar la alteración de la metilación de ADN y otros
compuestos.
836
ERRNVPHGLFRVRUJ
En contraste con la clara relación causal de la hiperhomocisteinemia grave y la
enfermedad cardiovascular, la relación entre la hiperhomocisteinemia leve a
moderada y el riesgo de enfermedad cardiovascular es incierto (148, 149). Si bien
algunos estudios previos a corto plazo mostraron una relación entre la
hiperhomocisteinemia leve o moderada y el riesgo de enfermedad cardiovascular y
algunos ensayos previos de corto término para bajar las concentraciones de tHci
mostraron algún beneficio aparente, varios ensayos posteriores de largo plazo no
mostraron beneficio alguno en la reducción de las concentraciones plasmáticas de
tHci por el tratamiento con vitamina B en individuos con hiperhomocisteinemia (149,
150). La mayor parte de estos grandes ensayos aleatorios controlados se llevaron a
cabo en sujetos con incidentes cardiovasculares previos (p. ej., infarto encefálico no
discapacitante o infarto de miocardio reciente) o en sujetos con un incremento en el
riesgo de enfermedad cardiovascular (sujetos con diabetes mielitus o enfermedad
renal crónica), y todos los estudios emplearon el tratamiento con ácido fólico,
vitamina B12 y vitamina 6 durante períodos de entre 2 y 7,3 años (151- 160). En estos
ensayos, el tratamiento con vitamina B logró disminuir las concentraciones
plasmáticas de tHci entre el 20 % y el 30 % pero no se observó ningún efecto
importante del tratamiento de puntos finales cardiovasculares. De hecho, en varios
estudios, los grupos tratados con vitamina B en realidad tuvieron peores resultados
que los grupos tratados con placebo (154, 156, 157). En conjunto, estos estudios
sugieren que el tratamiento con vitaminas en pacientes con enfermedad vascular
establecida, no es una estrategia efectiva. El fracaso del tratamiento con vitamina B
en el ensayo aleatorio controlado a largo plazo ha dejado preguntas sin respuesta. ¿La
tHci elevada es un marcador pero no la causa real de la patogenia vascular? Quizás
algunos factores comunes indefinidos causan elevación de tHci y un riesgo
aumentado de eventos vasculares. Varios estudios en busca de marcadores
bioquímicos diferentes a la tHci encontraron que la disminución de tHci por el aporte
de suplementos de vita-mina B no tiene efectos en las concentraciones plasmáticas de
SAH y SAM, concentraciones plasmáticos de marcadores de inflamación, disfunción
endotelial o hipercoagulabilidad (161-164). Alternativamente, ¿el tratamiento con
altas dosis de vitamina B es benéfico para individuos con concentraciones de tHci
altamente elevadas pero no para aquellos con concentraciones de tHci levemente
elevadas? Quizás el tratamiento con altas dosis de vitamina B produce efectos
adversos que compensan el beneficio de disminuir las concentraciones plasmáticas de
tHci cuando la tHci es altamente elevada pero no cuando es sólo levemente elevada.
Algunos datos sugieren que la reducción de las concentraciones plasmáticas de tHci
puede hacer más por prevenir la enfermedad cardiovascular que por revertir el avance
de la insuficiencia establecida. Las tasas de mortalidad por ictus en Estados Unidos y
Canadá disminuyeron desde el período anterior (1990 a 1997) a los años posteriores a
la fortificación con folato (1998 a 2002), mientras que esta tendencia no se observa
en Inglaterra y Gales, donde la fortificación con folato no es obligatoria (165). En un
ensayo clínico doble ciego de 3 años de aporte de suplemento con altas dosis de
vitamina B en sujetos saludables sin signos o síntomas de enfermedad cardiovascular,
los sujetos suplementados con una concentración basal de tHci mayor que 9,1 mmol/l
presentaron una tasa menor de avance de grosor medio de la arteria carótida íntima
837
ERRNVPHGLFRVRUJ
comparada con el grupo placebo, aunque no se notó diferencia entre el grupo tratado
y el grupo placebo en el avance de la calcificación de la arteria coronaria o aórtica
(166). Se necesita mayor investigación para responder preguntas acerca de si la
reducción de la tHci plasmática es el objetivo terapéutico apropiado, si el tratamiento
con altas dosis de vitamina B es el correcto y si la reducción de concentraciones de
tHci tiene más valor como tratamiento preventivo que como tratamiento terapéutico.
838
ERRNVPHGLFRVRUJ
34 GLUTAMINA1
THOMAS R. ZIEGLER
BIOQUÍMICA
FUENTES DIETÉTICAS
DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y TRANSPORTE
FUNCIONES EN EL METABOLISMO ORGÁNICO Y CELULAR DE TODO EL CUERPO
REDUCCIÓN DE GLUTAMINA DURANTE LOS ESTADOS CATABÓLICOS
IMPACTO CLÍNICO Y METABÓLICO DEL APORTE DE SUPLEMENTOS DE GLUTAMINA EN LOS
ESTADOS DE ENFERMEDAD
Efectos citoprotectores
Eficacia traduccional del aporte de suplementos de glutamina en modelos animales de estrés
Seguridad y métodos de administración de glutamina en el ser humano
Productos que contienen glutamina
Dipéptidos de glutamina
ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIOS CONTROLADOS DEL APORTE DE SUPLEMENTOS DE
GLUTAMINA
Aporte de suplementos de glutamina enteral
Aporte de suplementos de glutamina parenteral
CONCLUSIONES Y FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
1Abreviaturas: ASPEN, American Society for Parenteral and Enteral Nutrition; ATP, trifosfato de
adenosina; BMT, trasplante de médula ósea; EN, nutrición enteral; ESPEN, European Society for Enteral
and Parenteral Nutrition; GH, hormona de crecimiento; GI, gastrointestinal; Glu, glutamato; GSH, glutatión;
HE, encefalopatía hepática; ICU, unidad de cuidado intensivo; ORS, solución de rehidratación oral; PN,
nutrición parenteral; RCT, ensayo aleatorio controlado; SBS, síndrome del intestino corto; SCCM, Society of
Critical Care Medicine; TCA, ácido tricarboxílico.
El aminoácido glutamina, tradicionalmente clasificado como un aminoácido no

esencial, se ha convertido en uno de los nutrimentos más intensamente estudiados en
la investigación de apoyo nutricional (1-9). Numerosos estudios en modelos animales
de estrés catabólico o de lesión de la mucosa intestinal apoyan los efectos benéficos
del aporte de suplementos de glutamina parenteral y enteral (10-12). Además, la
mayoría, aunque no todos, de los estudios de resultados clínicos hasta la fecha
indican que la alimentación parenteral y enteral suplementadas con L-glutamina o
dipéptidos de glutamina ejercen efectos metabólicos o clínicos en varias
enfermedades clínicas (3-9).
La glutamina es el aminoácido más abundante en la sangre y el sistema
osteomuscular humanos, como así también en la reserva total de aminoácidos libres
del cuerpo (1, 2, 11, 13). La glutamina presenta un metabolismo interorgánico
dinámico y es fisiológicamente importante en varios procesos metabólicos centrales,
que incluyen su uso como combustible preferencial (fuente de energía) para la
mucosa intestinal y las células inmunitarias (10, 13-16).
Varios aspectos del metabolismo de la glutamina tienen relevancia directa en el
apoyo nutricional en la medicina clínica, que incluye una fuerte evidencia de que es
condicionalmente esencial durante ciertos estados catabólicos, cuando las
necesidades de glutamina en ciertos tejidos exceden la producción endógena y la
839
ERRNVPHGLFRVRUJ
distribución a los tejidos que la utilizan (1, 6-9, 11, 13-21). Durante la enfermedad, el
sistema osteomuscular exporta grandes cantidades de glutamina a la sangre (> 35 %
de todo el nitrógeno de los aminoácidos) (17-20). De manera concomitante, los
tejidos que utilizan glutamina (p. ej., intestino, riñones y células inmunitarias)
incrementan marcadamente su absorción y metabolismo (1, 9, 11, 13-16). Cuando el
uso de la glutamina tisular excede su producción endógena, las concentraciones
musculares caen, seguidas por una disminución en las concentraciones plasmáticas,
generalmente como una función de la gravedad de la enfermedad (1, 2, 20).
La nutrición parenteral (NP) o nutrición enteral (NE) convencionales con
alimentación por sonda o suplementos orales, no satisfacen adecuadamente las
necesidades de glutamina en algunos pacientes durante una enfermedad grave (v. los
últimos cap. sobre nutrición enteral y nutrición parenteral para información sobre
métodos de apoyo especializado en estos tipos de nutrición). Sin embargo, la
glutamina exógena, en particular cuando se suministra en forma intravenosa, afecta
marcadamente el anabolismo proteico en pacientes catabólicos quirúrgicos y de otros
tipos (1-4). Además, en ensayos clínicos aleatorios controlados (RCT), sobre todo
aquellos que comparan la administración de nutrición parenteral y enteral
suplementadas con glutamina con la nutrición parenteral libre de glutamina y la
nutrición enteral con baja glutamina, la nutrición parenteral suplementada con
glutamina muestra el mayor beneficio potencial en un amplio rango de afecciones
clínicas catabólicas (5-9).
Figura 34-1. Estructura de la glutamina y su metabolismo a glutamato.
BIOQUÍMICA
Como un aminoácido clásico no esencial, la glutamina (fig. 34-1) se sintetiza de

forma endógena en el citoplasma celular a partir de otros aminoácidos, con
predominio de aminoácidos de cadena ramificada y glutamato (Glu) (16). La
glutamina tiene dos residuos aminos, un grupo amino-α y un grupo terminal amida
(1). La síntesis de la glutamina vía glutamato implica la incorporación de un ion
amonio, catalizado mediante la sintetasa de glutamina e impulsado por la hidrólisis de
un trifosfato de adenosina (ATP). La sintetasa de glutamina es particularmente activa
en los hepatocitos perivenosos, donde desempeña un papel principal en la producción
de la glutamina corporal total. La enzima glutaminasa es abundante en los enterocitos
(en especial, en el yeyuno), encéfalo, riñones y otros tejidos. En el citoplasma de los
hepatocitos periportales, la glutaminasa se activa en respuesta al incremento de las
840
ERRNVPHGLFRVRUJ
concentraciones de glutamina, derivada de la luz intestinal, en la vena portal (11).
La glutaminasa escinde el grupo terminal amida y cataliza la hidrólisis de la
glutamina a glutamato y el ion amonio (v. fig. 34-1). El hígado convierte el amonio
en urea, mientras que el glutamato se puede transaminar para formar cetoglutarato-α,
alanina y aspartato (11, 16). El cetoglutarato-α puede entrar al ciclo del ácido
tricarboxílico (TCA) para generar energía; por lo tanto, completar la oxidación de un
mol de glutamina de cinco carbonos produce 30 moles de trifosfato de adenosina,
comparable con los 36 moles formados a partir de la oxidación de glucosa, azúcar de
seis carbonos (1). El metabolismo de la glutamina por los enterocitos produce dióxido
de carbono, alanina, ornitina, prolina y citrulina; la glutamina también actúa como un
donador de nitrógeno para la síntesis de citrulina dentro de los enterocitos (22, 23) (v.
más adelante).
La citrulina, en cambio, participa en la síntesis de la arginina por el riñón (22). La
actividad de la glutaminasa es regulada hacia arriba para apoyar la glucogenia durante
la inanición (24), en la cual la glutamina es uno de los principales sustratos
glucógenos (1, 18). Durante la acidosis metabólica aguda o crónica, el ion amonio
generado en el riñón a través de la hidrólisis de glutamina por la glutaminasa renal (v.
fig 34-1), se excreta y, por lo tanto, sirve para mitigar la acidosis (11, 16, 25).
FUENTES DIETÉTICAS
La glutamina está presente en proteínas derivadas de animales y vegetales. Los

estudios de la composición del aminoácido en alimentos, utilizan principalmente un
método de hidrólisis ácida. El inconveniente es que la hidrólisis de la glutamina a
glutamato se produce antes del análisis. Por lo tanto, el contenido específico de
glutamina en la mayo-ría de las bases de datos de aminoácidos y proteínas de
alimentos no está disponible, mientras que el contenido de “glutamato” informado
refleja el contenido total de glutamina más glutamato (26).
La composición de aminoácidos de proteínas seleccionadas, utilizando un método
de secuenciación de genes para calcular el porcentaje de aminoácidos específicos en
proteínas, reveló que la glutamina comprende el 8,9 % del total de aminoácidos en la
caseína-β de la leche de vaca, 3,8 % en la ovoalbúmina del huevo de gallina y el 2,9
% en la actina del sistema osteomuscular (preparación compuesta de músculos
humanos y de varios animales) (1). Los estudios bioquímicos posteriores sobre
contenido de glutamina unida a proteína en el sistema osteomuscular de varias
especies, muestran que la glutamina comprende el 4,8 % y el 4,1 % de los
aminoácidos en músculo de vaca y cerdo, respectivamente (27), mientras que el
contenido de glutamina en todas las proteínas (soja, suero de leche y caseína)
presentes en varias fórmulas comerciales de alimentación por sonda oscila entre 5,18
% y 7,89 % del contenido total de proteína (28). Utilizando métodos de secuenciación
de genes, Lenders y cols. (26) analizaron el contenido de glutamina de proteínas en
alimentos informado en el Nurse's Health Study y encontraron que el contenido de
glutamina de proteínas en carne y en leche descremada es de 1,2 % y 2,8 %
respectivamente, mientras que en el arroz blanco, la soja (tofu) y el huevo de gallina
igualaron el 1,2 %, 6,0 % y el 5,6 % respectivamente. Las cantidades totales de
841
ERRNVPHGLFRVRUJ
glutamina consumidas en comidas mixtas o de fórmulas de alimentación por sonda no
suplementadas (< 8 % de la proteína total) son mucho menores que las dosis
administradas en ensayos clínicos de suplimentos de glutamina en el ámbito
hospitalario, en los cuales del 20 % al 40 % de la proteína y aminoácidos totales
administrados en la nutrición parenteral o enteral se proporcionan como glutamina (2-
9).
DIGESTIÓN, ABSORCIÓN Y TRANSPORTE
La asimilación de la glutamina dietética del tubo digestivo (GI), se produce mediante

la digestión y absorción enzimáticas de proteína, que son muy eficientes en un estado
saludable (28). La L-glutamina libre se transporta a través de los enterocitos y otros
tipos de células en mamíferos por proteínas de transporte tanto dependientes como
independientes de sodio (Na1) (28-31). La glutamina presente en dipéptidos y
tripéptidos después de la digestión de proteínas, se transporta a través de las
membranas apicales del enterocito mediante el transportador dependiente de
hidrógeno (H1) PepT1 (32). El transporte dependiente de Na1 utiliza la energía
potencial almacenada en la ATPasa de sodio/potasio para transportar la glutamina a
través de los gradientes electroquímicos de transmembrana (28). Los genes
transportadores de glutamina dependientes de sodio aislados hasta ahora, son subtipos
del sistema N (SN1, SNAT3, y SNAT5), sistema A (ATA1, ATA2), sistema ASC/B
(0) (ASCT2 o ATB [0]), sistema B ([0, 1] o ATB [0, 1]) y sistema y1 L (y1LAT1,
y1LAT2) (29-31). El transportador SN1 media el flujo de entrada de dos Na1 y un
sustrato aminoácido por ciclo de transporte acoplado al flujo de salida de un H1 (29).
También se aislaron los genes transportadores de glutamina independiente de Na1 que
codifican para el sistema L (LAT1, LAT2) y sistema B (0, 1) [b (0, 1) AT] (30). La
mayoría de estos transportadores también median el movimiento de transmembrana
de otros aminoácidos, además de la glutamina.
La circulación esplácnica es la principal fuente de glutamina para la absorción
intestinal (17), si bien la acidosis incrementa la absorción renal de una manera
significativa (33).
Alrededor del 60 % al 85 % de la glutamina que se absorbe por la luz del tubo
digestivo en el ser humano saludable, se captura y es probable que también se
metabolice, por el lecho esplácnico (34, 35). Las concentraciones de glutamina
plasmática se elevan de mane-ra dependiente de la dosis después de las cargas de
glutamina oral (34, 35). Además, la glutamina que se administra por nutrición enteral,
se metaboliza por tejidos esplácnicos a productos finales de aminoácidos. Un estudio
en adultos saludables que recibieron una única dosis de un bolo oral de L-glutamina
(0, 0,1, y 0,3 g/kg) muestra el incremento relacionado con la dosis en las
concentraciones plasmáticas de alanina, citrulina y arginina (convertida a partir de la
citrulina en el riñón) (34). Los estudios con trazadores en adultos saludables,
muestran el consumo intestinal de glutamina a una velocidad dependiente del
suministro de la misma (36). Cerca del 13 % de la glutamina captada por los
intestinos se convierte en citrulina, y la glutamina es el único precursor importante de
842
ERRNVPHGLFRVRUJ
la liberación intestinal de citrulina (36). En estudios de isótopos estables, se reduce
alrededor del 20 % del uso de toda la glutamina del cuerpo en pacientes con resección
extensa de intestino delgado (37).
FUNCIONES EN EL METABOLISMO ORGÁNICO Y CELULAR DE

TODO EL CUERPO
En la tabla 34-1, se resumen las funciones metabólicas importantes de la glutamina.

Además de su uso como precursor de intermediarios del ciclo del ácido tricarboxílico
para la generación de trifosfato de adenosina, como se indicó anteriormente, la
glutamina es el componente clave de las proteínas corporales, que comprenden
alrededor del 5 % al 6 % de los aminoácidos unidos. La glutamina desempeña un
papel central en la transaminación de aminoácidos a través del cetoglutarato-α y el
glutamato, en la ureogenia hepática y en la detoxificación de amoníaco (21, 38). La
glutamina y el glutamato son los principales donadores de nitrógeno en el cuerpo. La
glutamina es el principal portador de nitrógeno en el metabolismo proteico normal y
representa aproximadamente una tercera parte del nitrógeno interorgánico que se
transporta en la sangre.
La glutamina es fundamental para la biosíntesis de nucleótido, ADN y ARN (1, 9,
21, 37), al ser un donador de nitrógeno para la síntesis de purina y de pirimidina. Se
ha documentado muy bien el papel de la glutamina como sustrato de energía,
principal y preferido, para los tipos de célula que se dividen con rapidez, en particular
enterocitos, colonocitos y células inmunitarias, especialmente linfocitos y monocitos
(1, 11, 14, 15, 21, 38, 39). Es probable que los efectos proliferativos netos de la
glutamina en estos tipos de célula, sean el resultado de su papel como principal fuente
de combustible en la síntesis de purina y pirimidina y en la estimulación de las vías
de señalización celular, involucradas en la proliferación y la inhibición de la
apoptosis (1, 21, 40, 41). Además, estudios in vitro muestran que la glutamina
incrementa el tamaño de los hepatocitos y de otros tipos de célula a través de
mecanismos de señalización osmótica, provocando efectos catabólicos antiproteínas
843
ERRNVPHGLFRVRUJ
(21, 42).
Como ya se señaló, la glutamina y la alanina, derivadas predominantemente del
sistema osteomuscular, son los principales precursores glucógenos de aminoácidos en
el cuerpo (1, 21). Varios estudios indicaron que la glutamina contribuye a la
homeostasis de la glucosa por otros medios, incluso como un secretagogo de insulina
y por el aumento de la sensibilidad a la insulina, incrementando de este modo la
absorción de glucosa (21, 43- 45). El nitrógeno en la cadena lateral de la glutamina
también contribuye a la biosíntesis de una gran variedad de compuestos metabólicos
(1, 11, 21); y el glutamato, formado a través de la hidrólisis de glutamina por
glutaminasa, realiza por sí mismo funciones metabólicas críticas, incluso como un
neurotransmisor, un precursor de glutamina, prolina y arginina en reacciones de
transaminación de aminoácidos y como un componente del principal antioxidante
tripéptido, glutatión (GSH), entre otros.
REDUCCIÓN DE GLUTAMINA DURANTE LOS ESTADOS

CATABÓLICOS
844
ERRNVPHGLFRVRUJ
La glutamina presenta un metabolismo interorgánico dinámico, en particular entre el
sistema osteomuscular y el lecho esplácnico y el riñón, que son los principales sitios
de absorción durante la enfermedad. La concentración de glutamina en las reservas de
plasma y músculo es lábil durante los estados catabólicos y se produce un marcado
descenso primero en el músculo y más tarde en el plasma (1, 19, 20). En pacientes
sometidos a procedimientos quirúrgicos intra-abdominales moderados no
complicados, la concentración de glutamina libre intracelular en el sistema
osteomuscular disminuye en muy pocos días entre el 25 % y el 60 % de los valores
preoperatorios (6); en pacientes con pancreatitis grave o septicemia, la reducción de
la concentración muscular es aún más drástica, llegando a caer a menos del 20 % de
los valores normales (9, 20). En estas situaciones, el sistema osteomuscular exporta
grandes cantidades de glutamina a la sangre, hasta más del 35 % de todo el nitrógeno
de los aminoácidos en algunos cuadros clínicos (1, 6, 7, 9, 17-20). Al mismo tiempo,
los tejidos que utilizan glutamina como los intestinos, riñones y células inmunitarias,
incrementan su captación y metabolismo, tal como se muestra en los modelos
animales de estrés catabólico (1, 6,7, 9, 11, 14-16, 46). Cuando el uso tisular excede
la producción endógena, la caída en la glutamina muscular es seguida por la
disminución de la concentración plasmática, en general, como una función de la
gravedad de la enfermedad (1, 2, 7, 20). La reducción de glutamina en el músculo y
en el plasma se relaciona con los peores resultados clínicos; sin embargo, aún no
queda claro si esto es una función de la gravedad del agotamiento o si el agotamiento
de glutamina es tan sólo un biomarcador de la gravedad de la enfermedad (5-7, 47).
Las fórmulas convencionales de nutrición parenteral y la nutrición enteral estándar
con bajo contenido de glutamina, ya sea por sonda o con suplementos orales, no
satisfacen apropiadamente las demandas de glutamina de algunos pacientes durante la
enfermedad catabólica, dado que la glutamina está ausente en la nutrición parenteral
estándar y se halla en bajas cantidades en la mayoría de las fórmulas de nutrición
enteral (1, 7, 9). Souba y cols. realizaron distinguidos estudios interorgánicos (10, 11,
16) donde se muestra que después de un traumatismo operatorio, el flujo de salida del
pulmón y, en especial del músculo, se acelera para proporcionar glutamina a las
heridas, intestino, células inmunitarias, riñones (para amoniagenia) e hígado. Estos
efectos son mediados por el aumento de glucocorticosteroides que se produce en la
sangre. En la septicemia, se observa una liberación más drástica de glutamina por el
músculo y, en menor medida, por el pulmón. Al parecer, las células del sistema
inmunitario y el hígado son los principales consumidores de glutamina, mientras que
disminuye su absorción en el intestino y los riñones (10, 11, 16). Los estudios
realizados en seres humanos confirmaron que las altas dosis de glucocorticoides
incrementan la extracción de glutamina por el lecho esplácnico, probable-mente
secundario al aumento regional de las necesidades de glutamina (16, 17).
845
ERRNVPHGLFRVRUJ
IMPACTO CLÍNICO Y METABÓLICO DEL APORTE DE
SUPLEMENTOS DE GLUTAMINA EN LOS ESTADOS DE
ENFERMEDAD
Efectos citoprotectores
El aporte de suplementos de glutamina exógena produce efectos que se pueden
considerar citoprotectores e incluye efectos anabólicos en la proteína y un mejor
equilibrio de nitrógeno después de una cirugía mayor, según se demostró en muchos
estudios (2, 5, 7, 8, 13, 48-52). Se ha mostrado que la glutamina estimula la
proliferación celular e inhibe la apoptosis en las células epiteliales intestinales (12,
40, 41); mejora la función inmunitaria endógena (6, 7, 9, 15); produce la regulación
ascendente de la síntesis de glutatión, inhibe el estrés oxidativo y mejora el control
redox (53-59); mejora la generación de proteínas citoprotectoras del golpe de calor
(HSP) (60-63); preserva la estructura y función de la proteína de unión hermética de
la mucosa intestinal (12, 64-67); regula hacia arriba la secreción intestinal de
inmunoglobulina A (67) y reduce las respuestas de la citosina proinflamatoria (63,
68), entre otras (69, 70). En la tabla 34-2 se enumeran los efectos citoprotectores y los
posibles mecanismos que se producen con el aporte de suplementos de glutamina y
que se observan en modelos celulares, animales y humanos de estrés catabólico. Se
pueden consultar publicaciones anteriores sobre el análisis detallado del efecto
citoprotector de la glutamina (2, 7- 9, 12, 13, 14, 40, 41, 48-59, 60-70).
Eficacia traduccional del aporte de suplementos de glutamina en modelos
846
ERRNVPHGLFRVRUJ
animales de estrés
Se han realizado varios cientos de estudios bien controlados sobre la eficacia de la
nutrición enteral y la nutrición parenteral suplementadas con glutamina en modelos
animales de shock, infección, inflamación, quemaduras, traumatismos, cáncer con
quimioterapia o radioterapia y otros tipos de estrés catabólico (tabla 34-3). Los
primeros estudios sobre el aporte de suplementos de L-glutamina en soluciones de
nutrición parenteral en modelos de ratas muestran que la adición de entre el 2 % al 3
% de L-glutamina se vincula con el intestino atrofiado y efectos catabólicos en
proteínas (71). Los posteriores estudios en animales sobre el aporte enteral o
parenteral de suplementos de L-glutamina o con dipéptido de glutamina utilizaron una
dosis cercana o del 20 % al 40 % del total de aminoácidos o carga de proteína
administrados (12, 72). La información proporcionada en la tabla 34-2 se basa en los
datos de los estudios en animales que se encuentran en las referencias 2, 4, 9, 11, 12,
63, 64 y de la 72 a la 82.
Seguridad y métodos de administración de glutamina en el ser humano
En 1990, se demostró por primera vez la seguridad y los efectos metabólicos iniciales
de las cargas orales de L-glutamina (# 0,3 g/kg/día) y la administración intravenosa de
L-glutamina en la nutrición parenteral (0,285 g/kg/día y 0,570 g/kg/día durante 5 días,
respectivamente) en sujetos saludables (34, 83). Un estudio piloto posterior sobre
pacientes adultos con enfermedad crítica después del trasplante alógeno de médula
ósea (BMT), mostró la seguridad del aporte de suplementos en la nutrición parenteral
de 0,285 g/kg/día y 0,570 g/kg/día de L-glutamina (que se mezcló diariamente en la
fórmula de nutrición parenteral y esterilizada con frío, v. más adelante), debido a que
no se produjo ningún aumento importante ni en las concentraciones plasmáticas de
glutamato ni en las concentraciones sanguíneas de amoníaco y el equilibrio de
nitrógeno se mejoró con una concentración más alta de L-glutamina (34).
A partir de estos estudios de seguridad iniciales, se realizaron numerosos RCT
clínicos doble ciego sobre la administración de altas dosis de glutamina, que
comprendieron pacientes con diferentes enfermedades catabólicas (incluso pacientes
con enfermedad crítica con alto riesgo de morbilidad y mortalidad), sin evidencia
clínica o bioquímica de la toxicidad de la glutamina (3-9, 48-55, 84-87). En algunos
estudios se produjo una leve elevación en las enzimas hepáticas pero sin importancia
clínica (50, 83). Los estudios de resultados clínicos involucraron principalmente a los
adultos (3-9) pero también se estudiaron neonatos críticamente enfermos e infantes
prematuros y con bajo peso al nacer, en grandes ensayos que involucraron cientos de
sujetos (84-87). En estos estudios, a los sujetos se les administró una dosis de L-
glutamina oral o enteral que variaba de 0,21 g/kg/día a 0,42 g/kg/día (de 15 g a 30
g/día en una persona de 70 kg) o L-glutamina intravenosa o dipéptido de glutamina
hasta 0,57 g/kg/día (40 g de glutamina/día en una persona de 70 kg) (3-9, 84-87).
Como se señala más adelante, muchos, aunque no todos, de los estudios en adultos
mostraron varios beneficios clínicos con esa administración de glutamina, en dosis
que representan del 20 % al 40 % del total de proteína o carga de aminoácido
administrada (3-9).
Los estudios metabólicos en pacientes con trauma-tismo de cráneo mostraron que
847
ERRNVPHGLFRVRUJ
el dipéptido alanil-glutamina intravenoso, en dosis equivalentes a 0,34 g/kg en un
periodo de 20 h, no alteró el glutamato encefálico o el intercambio de aminoácidos en
el encéfalo (88, 89). Dada la propiedad amoniógena de la glutamina en la hidrólisis
de la glutaminasa (ya señalado), los pacientes con insuficiencia hepática importante,
en general, se excluyeron de estos ensayos clínicos. De hecho, en pacientes con
cirrosis secundaria a la enfermedad hepática crónica, la glutamina administrada en
forma oral aumenta las concentraciones de amoníaco en sangre y puede precipitar o
exacerbar la encefalopatía hepática (HE) y sus signos y síntomas asociados (90, 91),
según se observó también en modelos animales (92). Por lo tanto, el soporte
nutricional suplementado con glutamina, por lo general está contraindicado en
pacientes con riesgo de enfermedad hepática crónica relacionada con encefalopatía
hepática.
Productos que contienen glutamina
Los productos de nutrición enteral para el aporte de suplementos orales o
alimentación por sonda contienen caseína intacta o hidrolizada, suero y/o soja y, por
lo tanto, sólo pequeñas cantidades de glutamina libre o pequeños péptidos que
contienen glutamina (93). La L-glutamina libre está disponible en el comercio para la
administración oral o para mezclar con productos de alimentación por sonda que no
contienen glutamina. Los dipéptidos de glutamina (por ej., L-alanil-L-glutamina)
también se pueden adquirir para uso enteral pero son muy caros. Algunos productos
diseñados para la alimentación enteral por sonda, disponibles comercialmente,
contienen de 15 g/l a 30 g/l de L-glutamina suplementaria o dipéptidos de glutamina.
La L-glutamina es poco soluble en solución (36 g/l a 20 °C) y no tiene estabilidad
térmica; en presencia de calor, se degrada para generar amoníaco y glutamato. La
glutamina puede combinarse con amoníaco para formar ácido piroglutámico, una
posible neurotoxina. Por lo tanto, la glutamina libre no se incluye en las mezclas de
aminoácidos cristalinos, que son un componente de la nutrición parenteral
convencional, la que se esteriliza con calor para el uso clínico, como rutina (2, 5). Sin
embargo, la L-glutamina libre se puede añadir a las fórmulas de nutrición parenteral
utilizando métodos de producción asépticos, técnicas de esterilización con frio (por
ej., con filtros de 0,22 μg), almacenamiento a 4 °C y control de calidad para
monitorizar la contaminación microbiana. La concentración final de L-glutamina en la
nutrición parenteral no puede exceder el 1,5 % para varios días de almacenamiento y
el 2,5 % para su uso dentro de las 24 h (almacenada a 4 °C) (5). Si bien se realizaron
varios RCT utilizando dichos productos (7, 8, 50, 94), pocas farmacias especializadas
en Estados Unidos pueden realizar las fórmulas magistrales para uso parenteral
siguiendo la prescripción individual de un paciente. Por lo tanto, dados los problemas
logísticos y de estabilidad, se ha limitado el uso clínico de L-glutamina en la nutrición
parenteral hasta la fecha (5).
Dipéptidos de glutamina
Durante la década de 1980, el desarrollo de dipéptidos de glutamina estables, L-
alanil-L-glutamina y glicil-L-glutamina, aceleró notablemente la investigación e
inhabilitó el uso clínico de rutina de la glutamina en la nutrición parenteral (5, 49, 95,
96). La glutamina contribuye con cerca de dos terceras partes del nitrógeno en los
848
ERRNVPHGLFRVRUJ
dipéptidos. Estas fórmulas incluyen residuos de glutamina C-terminal que confieren
alta hidrosolubilidad (568 g/l para L-alanil-L-glutamina y 154 g/l para glicil-L-
glutamina, respectivamente), estabilidad durante la esterilización con calor y una
prolongada vida útil a temperatura ambiente (p. ej., 2 años para el 20 % de la
preparación de L-alanil-L-glutamina) (5, 49). Los dipéptidos de glutamina,
administrados a los seres humanos por vía intravenosa, se degradan con rapidez, en
cuestión de minutos, a los aminoácidos libres constituyente por las peptidasas
endoteliales (95, 96). En la actualidad, los dipéptidos de glutamina están aprobados
para uso parenteral en Europa, Asia, Latinoamérica y Canadá pero la Food and Drug
Administration todavía no autorizó su uso en Estados Unidos (5).
ENSAYOS CLÍNICOS ALEATORIOS CONTROLADOS DEL

APORTE DE SUPLEMENTOS DE GLUTAMINA
Desde 1980, cientos de estudios clínicos publicados en varios grupos de pacientes

adultos y pediátricos exploraron la eficacia de varios regímenes de glutamina enteral
y el uso de L-glutamina o dipéptidos de glutamina intravenosos como componentes
de la nutrición parenteral o suministrados en forma intravenosa como agentes únicos.
Este capítulo se enfoca principalmente en los resultados del metaanálisis y las
directrices de práctica clínica que valoraron esta gran cantidad de datos clínicos
investigados, en particular, los rigurosos RCT doble ciego en la unidad de cuidado
intensivo (ICU) y en pacientes quirúrgicos y en individuos con cáncer y síndrome de
intestino corto (SBS) o enfermedades diarreicas, respectivamente.
Aporte de suplementos de glutamina enteral
Las directrices de práctica clínica desarrolladas en el 2006 por la European Society
for Enteral and Parenteral Nutrition (ESPEN), basándose en los RCT clínicos
disponibles en adultos con quemaduras, traumatismos u otras condiciones críticas que
requieren cuidado intensivo, concluyeron que la glutamina enteral se debe incorporar
a la nutrición enteral en pacientes que sufren quemaduras o traumatismos (sin
especificación de dosis) pero la información es insuficiente para apoyar el aporte de
suplementos de glutamina en pacientes quirúrgicos o enfermos críticamente
heterogéneos (97). En el 2009, las directrices de práctica clínica de la American
Society for Parenteral and Enteral Nutrition (ASPEN)/Society of Critical Care
Medicine (SCCM) para pacientes adultos en la unidad de cuidado intensivo
concluyeron que la adición de glutamina enteral a los regímenes de nutrición enteral
se deben considerar en quemaduras, traumatismos y pacientes mixtos en la unidad de
cuidado intensivo, con especificación de dosis de 0,3 g/kg/día a 0,5 g/kg/día (98).
También en el 2009, el Canadian Critical Care Clinical Practice Guidelines
Committee llegó a la conclusión de que la glutamina enteral (de 0,3 g/kg/día a 0,5
g/kg/día) se debe considerar en pacientes adultos con quemaduras o traumatismos
pero que la información es insuficiente para apoyar el uso de rutina de la glutamina
enteral en otros pacientes con enfermedad crítica (99). El metaanálisis canadiense de
los datos observó modestos efectos del tratamiento con amplios intervalos de
confianza y heterogeneidad en todos los estudios (99). Si bien este informe no mostró
849
ERRNVPHGLFRVRUJ
problemas de seguridad, encontró que el tratamiento produjo un gran efecto en cuanto
a la reducción del lapso de internación hospitalaria pero con datos muy sesgados y
puntualizó que los estudios disponibles eran todos ensayos de un único centro con
baja probabilidad de repetirse en otros entornos (99).
En un RCT de 41 pacientes adultos con quemaduras, 19 recibieron L-glutamina
enteral (26 g/día) por sonda y 22 recibieron una mezcla isonitrogenada de ácido
aspártico, asparagina y glicina en la nutrición enteral (100). Los cultivos sanguíneos
positivos fueron mucho más frecuentes en los grupos de control que en los pacientes
tratados con glutamina (tres veces) y la tasa de mortalidad fue mucho menor en la
glutamina frente al grupo de control (100). Un gran ensayo multicentro se lleva a
cabo para confirmar estos hallazgos. Zhou y cols. (101) estudiaron la alanil-glutamina
enteral (0,35 g glutamina/kg/día) en oposición al placebo, en 40 pacientes adultos con
quemaduras alimentados por sonda con fórmula isonitrogenada e isocalórica y
encontraron que la glutamina redujo la permeabilidad intestinal a los marcadores de
azúcar (un índice de la función de la barrera intestinal), mejoró la cicatrización de
heridas y disminuyó los costos hospitalarios. Se informaron resultados positivos
similares en otro ensayo en China sobre 47 pacientes con quemaduras graves que
recibieron glutamina enteral (0,5 g/kg/día) durante 14 días frente al placebo (102).
Houdijk y cols. (103) realizaron un RCT en 72 pacientes adultos con traumatismos
que recibieron alimentación isonitrogenada e isocalórica por sonda con 3,5 g de
glutamina/100 g de proteína (control isonitrogenado) frente a 30,5 g de glutamina/100
g de proteína. Cinco de los 29 pacientes (17 %) suplementados con glutamina
tuvieron neumonía comparado con los 14 a 31 pacientes (45 %) del grupo de control
(p < 0,02). La bacteriemia ocurrió en 2 pacientes (7 %) en el grupo glutamina y en 13
(42 %) en el grupo de control (p< 0,005). Un paciente en el grupo glutamina
desarrolló septicemia clínica comparado con 8 pacientes (26 %) del grupo de control
(p< 0,02) (103).
En un RCT de pacientes de la unidad de cuidado intensivo a quienes se les
administró alimentación enteral por sonda con L-glutamina (12 g/día a 18 g/día)
frente a la glicina isonitrogenada (grupo de control, de 2 g a 3 g de glutamina/día),
Jones y cols. (104) informaron que no existieron diferencias en morbilidad y
mortalidad entre los grupos pero los costos hospitalarios fueron menores en el grupo
glutamina. En un gran RCT (N 5 363) sobre pacientes con enfermedad crítica que
requerían ventilación mecánica, Hall y cols. (105) no encontraron diferencias en las
tasas de infección, mortalidad hospitalaria o mortalidad a 6 meses en pacientes que
recibieron una dosis media de L-glutamina de 19 g/día frente a los que recibieron
glicina isonitrogenada como control, en especial mediante alimentación por sonda. Es
posible que las diferencias en los resultados clínicos entre estos estudios, estén
relacionadas con la dosis de glutamina enteral usada o con las características clínicas
de los pacientes. En un pequeño estudio no ciego de pacientes adultos en la unidad de
cuidado intensivo con traumatismo grave que requirieron resucitación por shock, se
observó que la L-glutamina enteral (0,5 g/kg/día) añadida a la alimentación por sonda
es segura y se relaciona con la mejoría en la tolerancia a la nutrición enteral
comparada con los grupos de control a los que se les suministró alimentación por
sonda sin suplemento isonitrogenado (106).
850
ERRNVPHGLFRVRUJ
Heyland y cols. (107) dirigieron un RCT 2 x 2 piloto de búsqueda de dosis de L-
glutamina enteral (30 g/día) combinada con el dipéptido L-alanil-L-glutamina
parenteral (0,35 g/kg/día), del régimen combinado de glutamina con antioxidantes
(selenio parenteral y selenio enteral, caroteno β, vitamina E y vitamina C), del
régimen antioxidante solo o del placebo, en pacientes adultos ventilados en forma
mecánica con evidencia clínica de hipoperfusión o septicemia (107). El suplemento
de glutamina y otros tratamientos se brindaron en forma independiente de la nutrición
enteral o parenteral prescripta por los médicos principales y se encontró que eran
seguros; estos datos son la fuente de un gran ensayo multicentro (N 5 1 200) con
sitios de estudio en Canadá, Estados Unidos y Europa que está a punto de concluir
(107). Este estudio definirá la utilidad de la administración de suplementos de
glutamina enteral adicionada a la parenteral en enfermedades críticas en adultos.
Se realizaron varios RCT doble ciego de glutamina enteral en neonatos y niños con
enfermedad crítica y los resultados se resumieron en revisiones completas (108, 109).
En un estudio de un solo centro realizado por Neu y cols. (110), en 68 neonatos
nacidos con bajo peso, el aporte de suplementos de L-glutamina en la fórmula infantil
desde el día 3 al día 30 de vida (# 0,31 g/kg/día) disminuyó la septicemia adquirida
en el hospital sin cambios en la duración de la internación, parámetros de crecimiento
o morbilidad en comparación con los infantes de control que recibieron fórmulas sin
suplemento. Sin embargo, en un RCT más grande de 20 centros sobre 649 infantes
con peso de nacimiento entre 500 g y 1 250 g que recibieron L-glutamina (0,3
g/kg/día) frente a placebo acuoso en alimentaciones enterales, no se observaron
diferencias en las complicaciones infecciosas, retinopatía del prematuro, crecimiento,
duración de la internación o mortalidad, si bien los infantes tratados con glutamina
mostraron índices mejorados de la función del tubo digestivo y secuelas neurológicas
menos graves que los del grupo de control (111).
En otro RCT de neonatos de muy bajo peso al nacer, van den Berg y cols. (112)
encontraron que el aporte suplementos de L-glutamina en dosis de 0,3 g/kg/día, frente
a la alanina isonitrogenada, no mejoró la tolerancia a la alimentación en el corto plazo
de estos infantes pero redujo de manera significativa la morbilidad infecciosa (p. ej.,
una o más infecciones serias). En un informe Cochrane del 2012, Moe-Byrne y cols.
(113) llegaron a la conclusión de que los datos disponibles de RCT de buena calidad
indican que el aporte de suplementos de glutamina enteral (o parenteral) es seguro
pero no confiere resultados clínicos benéficos en los infantes prematuros. Se
realizaron varios pequeños estudios clínicos y metabólicos sobre la glutamina enteral
en niños con otras enfermedades crónica o graves, incluso enfermedades críticas,
enfermedades gastrointestinales y enfermedad de las células falciformes que fueron
revisados exhaustivamente por Mok y Hankard (109). Los autores llegaron a la
conclusión de que, si bien la glutamina es prometedora en algunas enfermedades y es
clínicamente segura, se necesitan más ensayos rigurosos sobre el aporte de
suplementos de glutamina enteral en pacientes pediátricos en general (109).
Numerosos RCT estudiaron la glutamina enteral en pacientes adultos y pediátricos
con cáncer (82, 109, 114). Los resultados de estos estudios son mixtos. Algunos
mostraron mejorías con varios regímenes de L-glutamina oral en la mucositis oral, en
algunas funciones del sistema gastrointestinal y en los parámetros nutricionales e
851
ERRNVPHGLFRVRUJ
inmunitarios después de la quimioterapia o radioterapia (82, 109, 114). En una
revisión sistemática y un metaanálisis, utilizando la metodología Cochrane para
evaluar el uso de la glutamina después del trasplante de médula ósea, Crowther y
cols. (115) postularon que la glutamina oral puede reducir la mucositis y la demanda
de opioides; sin embargo, la mayoría de los estudios desarrollados fueron pequeños,
utilizaron una metodología pobre y fueron heterogéneos en términos de vías de
administración de glutamina, calendario de dosis, regímenes de quimioterapia y
enfermedades (115). Las directrices de clínica práctica de ASPEN sobre soporte
nutricional en pacientes con cáncer, no realiza recomendaciones acerca de la
glutamina oral o enteral (116).
Dados los efectos positivos de la glutamina sobre varias funciones
gastrointestinales en modelos animales (v. tabla 34-3), varios estudios examinaron la
eficacia de la glutamina enteral en pacientes con SBS. Sólo dos RCT doble ciego
estudiaron la eficacia de la glutamina oral o enteral sola en SBS. Scolapio y cols.
(117), en un pequeño estudio transversal de ocho adultos con SBS a quienes se les
administró un complejo alto en carbohidratos y una dieta baja en grasas sin L-
glutamina (0,45 g/kg/día), durante un periodo activo de 8 semanas y un período de
control de 8 semanas, hallaron que la glutamina no mejora la morfología intestinal, el
tránsito gastrointestinal, la absorción de D-xilosa o la producción de heces de manera
significativa.
Duggan y cols. (118), en un ensayo piloto no ciego de 20 infantes con enfermedad
gastrointestinal (principal-mente SBS) que requerían nutrición parenteral, hallaron
que el aporte de suplementos de glutamina enteral (dosis objetivo de 0,4 g kg/día; n =
9) es bien tolerado. Sin embargo, el aporte de suplementos de glutamina no tuvo
efecto en la duración de la nutrición parenteral, la tolerancia de alimentación enteral o
las funciones intestinales de absorción o de barrera frente al grupo de control que
recibió una mezcla isonitrogenada de aminoácidos no esenciales en la nutrición
enteral (n = 11).
Varios ensayos clínicos, exploraron la L-glutamina enteral combinada con una
dieta para SBS individualizada modificada y la hormona de crecimiento humano
recombinante (GH) como un método para mejorar la adaptación intestinal y disminuir
la malabsorción y, por lo tanto, la necesidad de nutrición parenteral en adultos con
SBS (119-124). En estudios pilotos no ciegos de Byrne y cols. (119, 120), en los
cuales los pacientes adultos con SBS fueron sus propios controles, la combinación de
una dieta oral individualizada modificada designada para disminuir la malabsorción
(p. ej., pequeñas alimentaciones frecuentes, uso de soluciones de rehidratación oral
[ORS], eliminación de azucares simples), la hormona de crecimiento y la L-glutamina
oral (30 g/día) aumentaron la absorción de sodio, agua y energía y disminuyeron el
peso fecal mientras facilitaban, además, el destete de la nutrición parenteral.
Dos pequeños RCT doble ciego posteriores, con metodologías en algún modo
diferentes, no pudieron confirmar estos resultados en adultos con SBS. En un estudio
transversal en ocho pacientes, Scolapio y cols. (121) administraron L-glutamina oral
(0,63 mg/kg/día), hormona de crecimiento recombinante y un complejo alto en
carbohidratos con una dieta baja en grasas frente a una dieta única modificada durante
21 días cada una. No se observaron mejorías en la absorción de macronutrimentos,
852
ERRNVPHGLFRVRUJ
volumen de las heces o morfología del intestino delgado, con esta terapia activa, si
bien mejoró el peso corporal, la masa corporal magra y la absorción de sodio.
Szkudlarek y cols. (122) administraron hormona de crecimiento y glutamina (tanto
oral como parenteral) o placebo durante 28 días a pacientes que continuaron con su
dieta habitual. No se observó mejoría en la absorción de energía, grasa, carbohidratos
o nitrógeno ni pérdida de volumen fecal aunque el peso corporal, la masa corporal
magra y la absorción de sodio mejoraron, del mismo modo que en el estudio
mencionado previamente.
Byrne y cols. realizaron un RCT doble ciego posterior en 41 adultos con SBS
dependiente de nutrición parenteral (123). Después de un período de estabilización
clínica y una optimización dietética con dietas SBS individualizadas en todos los
sujetos, los pacientes fueron asignados en forma aleatoria a glutamina oral (30 g/día)
y placebo de hormona de crecimiento (grupo control; n= 9), placebo de glutamina y
hormona de crecimiento (0,1 mg/kg/día; n = 16) o glutamina y hormona de
crecimiento (n= 6) durante 4 semanas. Los pacientes que recibieron la hor-mona de
crecimiento mostraron reducciones muchos mayores en las necesidades de volumen
de nutrición parenteral que las del grupo de glutamina sola; sin embargo, los
pacientes que recibieron hormona de crecimiento y glutamina mostraron las mayores
reducciones en las necesidades de nutrición parenteral (123). En el seguimiento de 3
meses, sólo los pacientes que habían recibido hor-mona de crecimiento con glutamina
mantuvieron importantes reducciones en las necesidades de nutrición parenteral
comparado con los pacientes tratados con glutamina oral sola (123).
853
ERRNVPHGLFRVRUJ
Se realizaron varios RCT doble ciego de L-glutamina enteral mezclada en ORS o
en leche de pecho en niños con enfermedades diarreicas o malnutrición o ambas, en
países en vías de desarrollo; la seguridad quedó establecida pero la eficacia fue
contradictoria en estos ensayos (109, 124-129). Ribeiro y cols. (124) estudiaron la
adición de L-glutamina (90 mmol/l) a la ORS estándar de la Organización Mundial de
la Salud en infantes con diarrea grave no colérica y no hallaron diferencias en la
producción de heces, duración de la diarrea y otros parámetros comparados con las
ORS estándar. Yalcin y cols. hallaron que la L-glutamina oral (0,3 g/kg/día durante 7
días) reduce la duración de la diarrea pero no altera el aumento de peso o la
frecuencia de infección en niños de entre 6 y 24 meses de edad con diarrea grave.
Gutiérrez y cols. (126), en un estudio de 147 niños con diarrea grave no colérica, no
hallaron diferencias en la producción de heces o el estado de hidratación en aquellos
designados en forma aleatoria a ORS suplementados con L-glutamina (20 g/l) frente a
los de ORS estándar sin glutamina.
En 80 niños desnutridos hospitalizados con o sin diarrea, Lima y cols. (127)
hallaron que las ORS suplementadas con L-glutamina (16,2 g/día durante 10 días)
mejoraron la función intestinal de barrera (permeabilidad de azú-cares) comparada
con los controles que recibieron ORS con glicina isomolar pero sin diferencias entre
los grupos en duración de la diarrea o crecimiento. En un estudio brasilero sobre 107
niños desnutridos, Lima y cols. (128) hallaron que los niños asignados en forma
aleatoria al dipéptido alanil glutamina oral (24 g/día) mezclado con leche entera
durante 10 días demostraron una mejoría en los índices de crecimiento durante más
de 120 días comparado con los niños de control que recibieron glicina isonitrogenada
en la leche entera.
En un estudio realizado por Williams y cols. (129) en 93 infantes de Gambia con
retraso de crecimiento, la L-glutamina oral (añadida a la leche materna extraída
durante 5 o 6 meses) no mejoró la permeabilidad intestinal, los parámetros de
crecimiento ni las inmunoglobulinas plasmáticas en comparación con los infantes de
control que recibieron una mezcla isonitrogenada de otros aminoácidos no esenciales.
La tabla 34-4 muestra los principales hallazgos clínicos de los RCT de aporte de
suplementos de glutamina enteral.
Aporte de suplementos de glutamina parenteral
Se realizaron muchos RCT comparando la L-glutamina intravenosa o los dipéptidos
de glutamina como componentes de la nutrición parenteral con la nutrición parenteral
sin glutamina (2, 4-9). El primer resultado clínico de un RCT se publicó en 1992 y
mostró que la nutrición parenteral suplementada con glutamina (0,57 g/kg/día)
mejora el equilibrio de nitrógeno y la disminución de las infecciones hospitalarias
totales y la duración de la internación en adultos con enfermedad crítica después de
un trasplante de médula ósea alógeno para una enfermedad hematológica maligna en
comparación con la nutrición parenteral sin glutamina (50). Un RCT posterior con
dosis similares de glutamina de nutrición parenteral en un grupo mixto de recipientes
de trasplante de médula ósea, confirmó la reducción en la duración de la internación y
la bacteriemia pero no las tasas de infección total 130). Los RCT posteriores
realizados por Griffiths y cols. (131, 132) mostraron la eficacia de la nutrición
parenteral suplementada con glutamina (25 g/día) en pacientes de la unidad de
854
ERRNVPHGLFRVRUJ
cuidado intensivo para mejorar la supervivencia de 6 meses y disminuir las
infecciones hospitalarias. Goeters y cols. (133), en un grupo mixto de pacientes de la
unidad de cuidado intensivo, hallaron que la nutrición parenteral suplementada con
dipéptido de alanil-glutamina (0,3 g/kg/día) también produjo una mejoría de las tasas
de supervivencia de 6 meses frente a los sujetos control.
En un RCT doble ciego en 168 pacientes en nutrición parenteral, Powell- Tuck y
cols. (134) compararon la nutrición parenteral estándar con la isonitrogenada que
contenía 20 g de L-glutamina/día.
No se observaron diferencias entre los grupos en las complicaciones sépticas, la
duración de la nutrición parenteral, la duración de la internación, la calidad de vida,
mortalidad total, mortalidad de 6 meses, mortalidad en ICU o causa de muerte, si bien
el análisis de subgrupos mostró que la glutamina se vincula con una reducción
significativa en la duración de la internación en pacientes quirúrgicos (134).
En un RCT pequeño, Wischmeyer y cols. (135) administraron L-glutamina (0,57
g/kg/día) frente a una mezcla isonitrogenada de aminoácidos sin glutamina a
pacientes adultos con quemaduras y hallaron que el tratamiento con glutamina
reducía la bacteriemia. En 2002, Novak y cols. (136) en una revisión sistemática
postularon que la administración de suplementos de glutamina parenteral se puede
relacionar con una reducción en las tasas de complicaciones infecciosas y una
internación de menor duración, mientras que en pacientes con enfermedad crítica, el
aporte de suplementos de glutamina se puede relacionar con la reducción en las tasas
de mortalidad y complicaciones, con el mayor beneficio en pacientes que reciben una
alta dosis de glutamina parenteral.
Los RCT doble ciego posteriores en pacientes quirúrgicos en ICU en Francia y
Estados Unidos, respectivamente, demostraron que la nutrición parenteral
suplementada con dipéptido L-alanil-L-glutamina (0,5 g/kg/día) produjo una
reducción importante en las infecciones intrahospitalarias (137, 138). En el 2009, las
directrices de práctica clínica de ESPEN para la nutrición parenteral en la ICU,
basándose en la información disponible en los RCT, recomendaron que cuando se
indica nutrición parenteral en pacientes ICU, la solución de aminoácidos debe
contener entre 0,2 g/kg/día y 4 g/kg/día de L-glutamina (p. ej., 0,3 g/kg/día a 0,6
g/kg/día de dipéptido de alanil-glutamina) (139).
Por el contrario, después de valorar los mismos datos, las directrices de práctica
clínica de ASPEN/SCCM del 2009 para pacientes adultos de la ICU indicaron que la
adición de glutamina, si está disponible, debe ser considerada en los regímenes de
nutrición parenteral; no se realizaron recomendaciones de dosis (98). También en el
2009, el Canadian Critical Care Clinical Practice Guidelines Committee indicó que
cuando se prescribe nutrición parenteral a pacientes con enfermedad crítica, es muy
recomendable el aporte de suplementos de glutamina, pero estos datos son
insuficientes para generar recomendaciones de glutamina intravenosa en pacientes
con enfermedad crítica que reciben nutrición enteral (99).
En el metaanálisis, los autores notaron que una disminución en la mortalidad, una
menor duración de la inter-nación y una moderada reducción en complicaciones
infecciosas en pacientes que reciben nutrición parenteral, se relacionan con el uso de
glutamina (99). Dado el patrón similar de mortalidad e infecciones reducidas de la
855
ERRNVPHGLFRVRUJ
mayo-ría de los estudios, se consideró la probabilidad de que los resultados sean
replicados en otros entornos y se estimó razonable el rango de dosificación de
glutamina de entre 0,2 g/kg/día a 0,57 g/kg/día (99).
Un metaanálisis más reciente de catorce RCT en pacientes postquirúrgicos, con un
total de 587 pacientes asignados en forma aleatoria, llegó a la conclusión de que la
nutrición parenteral suplementada con glutamina es benéfica en el acortamiento de la
duración de la internación en el hospital y en la reducción de la morbilidad por
complicaciones infecciosas postquirúrgicas (140).
Se realizaron muchos RCT sobre la eficacia de la nutrición parenteral
suplementada con glutamina en infantes prematuros y con enfermedad crítica (84-87,
113). Sin embargo, un informe Cochrane del 2012 sobre la eficacia de la
administración de suplementos de glutamina para prevenir la morbilidad y la
mortalidad dentro de 6 RCTs concluyó que, a pesar de la calidad metodológica
general-mente buena, el meta-análisis no detectó un efecto estadísticamente
significativo de la administración de suplementos de glutamina sobre la mortalidad o
las principales morbilidades neonatales, incluyendo la infección (87). El mayor RCT,
un ensayo multicentro realizado sobre 1433 infantes prematuros con enfermedad
crìtica, utilizó la nutrición parenteral suplementada con glutamina que sustituyó el 20
% del total de los aminoácidos esenciales y no esenciales en el grupo experimental
(86). De este modo, la absorción de aminoácidos esenciales en el grupo suplementado
con glutamina fue menor que en el grupo de control (cerca del 20 %); esto, sumado al
hecho de que el objetivo fijado de 3,0 g/kg/día de aminoácidos hasta el día 10 de edad
no se alcanzó, pudo haber limitado la comparabilidad de la absorción de nutrimentos
entre los grupos de estudio (109).
En el 2011, ASPEN publicó un documento de posición sobre la utilidad de la
nutrición parenteral suplementada con glutamina, basado en los datos actuales de los
RCT incorporados en siete metaanálisis publicados y tres revisiones Cochrane, con
foco en pacientes con enfermedad crítica, después de una cirugía, después del
trasplante de médula ósea, en pancreatitis grave y otras enfermedades diversas (5). El
informe también resumía las recomendaciones sobre nutrición parenteral
suplementada con glutamina de las directrices sobre práctica clínica publicadas por
ASPEN y las directrices canadienses para pacientes en la unidad de cuidado intensivo
(98), las directrices ASPEN para pacientes con cáncer (116) y las directrices para
práctica clínica del ESPEN del 2009 para pacientes con enfermedad crítica (139),
cáncer (141), pancreatitis (142), enfermedad hepática (143) y enfermedad
gastrointestinal (144), así como los procedimientos quirúrgicos a seguir (145). Las
directrices para ICU se resumieron con anterioridad.
856
ERRNVPHGLFRVRUJ
Para resumir las directrices que se describen en el informe ASPEN (5), las
directrices de ASPEN y ESPEN puntualizan que la glutamina parenteral puede
beneficiar a pacientes sometidos a un trasplante de células hematopoyéticas (116,
141) y las directrices de ESPEN remarcan que los datos son insuficientes para
recomendar la glutamina parenteral en la enfermedad inflamatoria intestinal,
enfermedad hepática o insuficiencia intestinal (143, 144); que se debe considerar el
aporte de suplementos de glutamina parenteral (> 0,30 g/kg dipéptido de alanil-
glutamina) en la pancreatitis grave (142) y la nutrición parenteral suplementada con
glutamina puede ser benéfica para pacientes quirúrgicos (145). En la tabla 34-5, se
describen el resumen y las recomendaciones del documento de posición de ASPEN
del 2011, basado en una valoración crítica y exhaustiva de la literatura científica.
Se publicaron tres grandes RCT sobre la eficacia del aporte de suplementos de
glutamina parenteral en pacientes en la unidad de cuidado intensivo desde que se
completó el documento de posición de ASPEN en el 2011. A 413 pacientes adultos
clínicamente similares en la ICU, que recibían nutrición enteral con o sin nutrición
parenteral en 11 centros escandinavos, Wernerman y cols. (146) administraron alanil-
glutamina parenteral como una infusión separada (0,28 g glutamina/kg/día; n = 205)
frente a un placebo de infusión salina (n = 208). Los pacientes se analizaron por
intención de tratamiento y por protocolo (aquellos que recibieron el aporte de
suplementos durante > 3 días). Se informó una mortalidad en la unidad de cuidado
mucho menor en el grupo por protocolo que recibió glutamina parenteral frente al
grupo de control, pero no se observaron cambios en la puntuación de la disfunción
orgánica o en la mortalidad a 6 meses entre los grupos (146).
Andrews y cols. (147) realizaron un RCT factorial 2x2 en 502 pacientes adultos en
857
ERRNVPHGLFRVRUJ
unidad de cuidad intensivo de 10 centros escoceses asignados en forma aleatoria para
recibir nutrición parenteral que contenía L-glutamina (20,2 g/día), selenio
suplementario (500 mg/día), glutamina y selenio juntos o ninguno de los dos
(control). Los investigadores no hallaron efectos de la administración de suplementos
de glutamina (intención de tratamiento o ≥ 5 días de nutrición parenteral que contenía
glutamina) en complicaciones infecciosas, morbilidad o mortalidad, si bien la
duración media de la terapia con nutrición parenteral suplementada con glutamina fue
de sólo de 5 días (147).
Grau y cols. (148) estudiaron a 127 pacientes adultos en la unidad de cuidado
intensivo de 12 hospitales españoles, en quienes se estimó un requisito de nutrición
parenteral de entre 5 a 9 días. Pacientes clínicamente similares se asignaron en forma
aleatoria a nutrición parenteral sin glutamina (n = 68) y los otros se asignaron en
forma aleatoria para recibir nutrición parenteral isonitrogenada, isocalórica con un
contenido de 0,5 g/kg/día de alanil-glutamina. El análisis de intención del tratamiento
no mostró diferencias de importancia estadística entre los dos grupos de estudio, con
excepción de menores infecciones del tubo urinario con glutamina. Sin embargo, el
análisis por protocolo (aquellos que recibieron nutrición parenteral ≥5 días; n = 53 en
el grupo de glutamina y n = 64 en el grupo de control libre de glutamina), mostraron
que el aporte de suplementos de glutamina de la nutrición parenteral se relaciona con
una disminución importante de las tasas de neumonía e infecciones intrahospitalarias
del tubo urinario, sin cambio entre los grupos en el hospital o la mortalidad a 6 meses
(148). Los requerimientos de glucosa e insulina sanguíneas fueron mucho menores en
el grupo de glutamina, un hallazgo que sugiere la mejoría en la sensibilidad a la
insulina (148). A finales del 2011, se informó la metodología de un gran ensayo
clínico controlado prospectivo triple ciego en Australia, en el que los pacientes con
traumatismo que reciben y toleran la nutrición parenteral se asignan en forma
aleatoria para recibir 0,5 g/kg/día de alanil-glutamina intravenosa o placebo
intravenoso por infusión continua y se controlarán los resultados clínicos (149).
CONCLUSIONES Y FUTURAS LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN
La glutamina es un nutrimento dinámico con papeles clave en el metabolismo.

Numerosos estudios in vitro y en animales, demostraron los efectos anabólicos,
tróficos y citoprotectores del aporte de suplementos de estos aminoácidos
clásicamente no esenciales. El agotamiento de glutamina en el músculo se produce en
el sistema osteo-muscular; las concentraciones plasmáticas de glutamina disminuyen
durante enfermedades catabólicas graves en el ser humano (p. ej., infección o
septicemia, traumatismo, quemaduras) y las necesidades de glutamina parecen
exceder la producción endógena (1, 2). Tomada en conjunto, la información existente
sugiere con firmeza que la glutamina se convierte en un nutrimento condicionalmente
esencial en estas enfermedades (1).
El aporte de suplementos de glutamina en el apoyo nutricional enteral o parenteral,
es una estrategia promete-dora que parece mejorar la eficacia metabólica y clínica del
tratamiento de apoyo nutricional en algunos pacientes. Los RCT de administración
parenteral con glutamina (>0,2 g/kg/día) suelen mostrar una eficacia clínica superior
858
ERRNVPHGLFRVRUJ
comparados con los RCT de aportes de suplementos de glutamina enteral (3-7). No
obstante, a pesar de la extensa investigación clínica desde la década de 1980 sobre la
eficacia del aporte de suplementos de glutamina como componente del soporte
nutricional, aún se necesita información adicional para definir la dosificación óptima
de glutamina y los subgrupos de pacientes que más se pueden beneficiar con este
aminoácido (8). Esta información debería estar disponible en los próximos años con
la finalización de varios RCT rigurosos actualmente en curso.
859
ERRNVPHGLFRVRUJ
35 ARGININA, CITRULINA Y ÓXIDO NÍTRICO1
YVETTE C. LUIKING, LETICIA CASTILLO Y NICOLAAS E. P. DEUTZ
METABOLISMO Y FUNCIÓN EN LA SALUD
Arginina
Citrulina
FUENTES DIETÉTICAS Y NECESIDADES NUTRICIONALES
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA UTILIZACIÓN Y EL METABOLISMO
Factores endógenos
Factores exógenos
VALORACIÓN DEL ESTADO Y METABOLISMO DE LOS NUTRIMENTOS
Marcadores indirectos
Medición directa por técnicas de isótopos
METABOLISMO Y FUNCIÓN EN LA ENFERMEDAD
Arginina y óxido nítrico
Citrulina
INSUFICIENCIA Y APORTE DE SUPLEMENTOS
Arginina
Citrulina: ¿Una fuente alternativa de arginina o un “aminoácido independiente”?
1Abreviaturas: ADMA, dimetilarginina asimétrica; ASL, liasa de argininosuccinato; ASS, sintasa de

argininosuccinato; BH4, tetrahidrobiopterina; CAT, transporte de aminoácido catiónico; DDAH,
dimetilaminohidrolasa; EDRF, factor relajante derivado del endotelio; HIV, virus de inmunoinsuficiencia
humana; IL, interleucina; LPS, lipopolisacárido; NO, óxido nítrico; NOx, nitrato y nitrito; NOS, sintasa de
óxido nítrico; OTC, transcarbamilasa de ornitina.
La arginina es un aminoácido esencial semicondicional o condicional, lo que implica

que los adultos sanos no tienen una necesidad nutricional específica de arginina. No
obstante, en neonatos, niños y en ciertas enfermedades, la síntesis endógena de
arginina no es suficiente para cubrir las necesidades; esta deficiencia puede
relacionarse con la síntesis insuficiente de precursores de la arginina como la
citrulina. Además de la síntesis de proteínas, la arginina es un metabolito en el ciclo
de la urea y es un reconocido sustrato de la ureogenia en el hígado. En la década de
1980, se descubrió un factor relajante derivado del endotelio (EDRF-endothelium-
derived relaxing factor) en las células endoteliales (1). Más tarde, el EDRF se
identificó como óxido nítrico (NO) con la L-arginina como su precursor (2),
realzando así la importancia funcional de la arginina. Los investigadores también se
mostraron cada vez más conscientes de que el NO es una molécula omnipresente, que
se encuentra en las células de los sistemas cardiovascular y nervioso así como en las
células inflamatorias, con muchas funciones fisiológicas e implicancias
fisiopatológicas (3-5).
La citrulina es un aminoácido no proteinógeno, lo que implica que no se utiliza en
la síntesis de proteínas. Su nombre deriva del latín Citrullus vulgaris, que significa
860
ERRNVPHGLFRVRUJ
sandía, a partir de la cual se aisló originalmente en 1930. La importancia de la
citrulina fue negada por mucho tiempo porque se la consideraba principalmente una
intermediaria del ciclo de la urea. Sin embargo, esta percepción cambió como
resultado del trabajo sobre el intercambio interorgánico de la citrulina y su
identificación como precursor para la síntesis de novo de arginina (6). Más
recientemente, la identificación de la citrulina plasmática como un marcador
biológico de masa intestinal funcional (7) y la evidencia de la acción directa de la
citrulina como un promotor de la síntesis de proteína muscular (8), ayudaron a
comprender la importancia biológica de la citrulina. En la actualidad, se recomienda
como un aminoácido esencial condicional, al menos en personas con trastornos
caracterizados por la implicación de la función intestinal (9-11).
METABOLISMO Y FUNCIÓN EN LA SALUD
La L-arginina es un aminoácido básico. Su estructura se ilustra en la figura 35-1.

Tiene una masa molar de 174,2 g/mol y se caracteriza por un grupo guanidino. La
citrulina es un aminoácido α. Su estructura se ilustra en la figura 35-2. Tiene una
masa molar de 175,19 g/mol y se caracteriza por un grupo ureido (10).
El metabolismo de la arginina y la citrulina se puede dividir, en términos generales,
en una vía de síntesis y una vía de utilización o catabólica, con intercambio
interorgánico de metabolitos (figs. 35-3 y 35-4). Los estudios farmacocinéticos
indican que la citrulina se absorbe relativamente mejor y tiene mayor
biodisponibilidad sistémica que la arginina (12).
Figura 35-1. Estructura química de la L-arginina.
Figura 35-2. Estructura química de la citrulina.
Arginina
Vía de la síntesis de arginina

La arginina se encuentra principalmente disponible en la descomposición de proteínas
del organismo y en la ingesta de alimentos. El yeyuno es el principal sitio de
absorción intestinal de la arginina dietética. Sólo cerca del 20 % de la síntesis de
proteínas se deriva directamente de la ingesta dietética de aminoácidos.
Este hallazgo implica que aproximadamente el 80 % de la síntesis de proteínas
comprende el reciclaje de aminoácidos de la descomposición de proteínas. Más aún,
861
ERRNVPHGLFRVRUJ
la arginina se sintetiza de manera endógena o de novo en el túbulo renal proximal por
conversión de citrulina en argi-nina a través de un ciclo parcial de urea por las
enzimas sintasa de argininosuccinato (ASS) y liasa de argininosuccinato (ASL) (13-
16). Esta conversión es parte del eje intestinal-renal, tal como quedó demostrado en
estudios realizados en animales y en humanos (6, 17-19). En condiciones normales,
esta vía contribuye a la producción total de arginina del organismo en el orden del 10
% al 15 % (10, 21), en la que la disponibilidad de citrulina es el factor limitante de la
síntesis renal de arginina (15). En contraste con lo que sucede en adultos, la
conversión en argi-nina en neonatos se limita a la síntesis intestinal de arginina a
partir de la prolina dietética y a la conversión de citrulina en arginina por las enzimas
ASS y ASL (22). Esta síntesis de novo de primer paso aporta el 50 % de la arginina
necesaria en neonatos (23). En estados de postabsorción, el flujo total de arginina en
organismos sanos es aproximadamente de 70 a 90 μmol/kg/h (24).
Vía catabólica de la arginina

Además de ser un componente esencial de las proteínas del organismo, la arginina
desempeña un papel clave en varias vías metabólicas que implican varios sistemas
enzimáticos (3, 4, 12, 25-27), de la siguiente manera:
1. La vía de la arginasa es cuantitativamente la más importante. El 15 % del flujo de
arginina ingresa por esta vía (20). Este hallazgo implica la existencia de la
degradación de arginina a ornitina y urea mediante la enzima arginasa, de la que se
conocen dos isoformas (arginasa tipo I y tipo II). La arginasa citosólica tipo I se
expresa en el hígado, como parte del ciclo de la urea. Un ciclo completo de urea
sólo se encuentra presente en el hígado e implica la desintoxicación de amoníaco y
síntesis de urea a través de una reacción de cinco pasos para eliminar el exceso de
nitrógeno del organismo. La arginasa mitocondrial tipo II se expresa en bajas
concentraciones en tejidos y células extra hepáticos (p. ej., encéfalo, riñón,
intestino delgado, eritrocitos y células inmunes) y participa de la síntesis de
ornitina, prolina y glutamato (28, 29). A través de la ornitina y poliaminas
derivadas (putrescina, espermina y esperimidina), la arginina es importante para el
crecimiento y diferenciación celular (30). Mediante la prolina, que se hidroxila
para formar hidroxiprolina, la arginina participa en la formación de colágeno, la
reparación de tejidos y la cicatrización de heridas (31). Aproximadamente el 40 %
de la arginina que se absorbe en la luz intestinal se degrada en el primer paso (32)
debido a la relativamente alta actividad de la arginasa en la mucosa intestinal.
862
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 35-3. Vía metabólica de la arginina, la citrulina y el óxido nítrico (NO). En esta revisión esquemática
del metabolismo de la argi-nina, la citrulina y el NO, la arginina se obtiene del alimento, las proteínas del
organismo y la síntesis de novo de citrulina. La arginina es el sustrato para la síntesis de las proteínas del
organismo, NO y citrulina, urea y ornitina, creatina y agmatina. La citrulina se obtiene del alimento (en menor
cantidad) y de la síntesis endógena de la glutamina y arginina. ASL, liasa de argininosuccinato; ASS, sintasa de
argininosuccinato; NO, óxido nítrico; NOS, sintasa de óxido nítrico; OAT, aminotransferasa de ornitina; ODC,
decarboxilasa de ornitina; OTC, transcarbamoilasa de ornitina; P5C, pirolina-5-carboxilato. (Datos
autorizados por las referencias 24, 27 y 86).
Figura 35-4. Metabolismo interorgánico de la arginina y la citrulina. La arginina dietética (Arg) se absorbe
por el intestino y se libera a través de la circulación portal en el hígado donde una gran parte se convierte en
863
ERRNVPHGLFRVRUJ
urea. Sólo en el hígado se realiza un ciclo completo de urea mientras que parte del ciclo ocurre en varios
órganos con intercambio interorgánico de metabolitos. La citrulina (Cit), en gran medida derivada de la
conversión intestinal de glutamina (Gln), evita el hígado y se convierte nuevamente en arginina en los riñones.
En células específicas (p. ej., células inmunitarias o células endoteliales) la arginina y la citrulina se pueden
convertir en óxido nítrico (NO) u ornitina (Orn) y poliaminas. El NO es exhalado en el aire o eliminado como
nitrato urinario (NO3) después de la conversión sanguínea en nitrito y nitrato. El estado metabólico (en ayunas
o no), la afección fisiopatológica y la homeostasis son factores determinantes de las vías utilizadas. (Datos
autorizados por Cynober L, Moinard C, De Bandt JP. The 2009 ESPEN Sir David Cuthbertson. Citrulline: a
new major signaling molecule or just another player in the pharmaconutrition game? Clin Nutr 2010;29:545–
51; and Deutz NE. The 2007 ESPEN Sir David Cuthbertson Lecture: amino acids between and within organs.
The glutamate-glutamine-citrulline-arginine pathway.] Clin Nutr 2008;27:321–7.)
2. La arginina se convierte en óxido nítrico mediante tres isoformas de enzima sintasa
de óxido nítrico (NOS), con formación concomitante de citrulina (33, 34).
Alrededor del 1,5 % del flujo de arginina se incorpora mediante esta vía (20). Las
enzimas NOS-1 (NOS neuronal) y NOS-3 (NOS endotelial) producen óxido nítrico
que actúa como un neurotransmisor y como un vasodilatador, respectivamente
(34). El óxido nítrico sintetizado por NOS-2 (NOS inducible) en altas
concentraciones tiene funciones reguladoras de la inmunidad como el control o
eliminación de agentes patógenos infecciosos, la modulación de la producción de
citocina y el desarrollo de linfocitos T auxiliares. Cabe agregar que este óxido
nítrico derivado de NOS-2 actúa citoprotectoramente como un radical libre
depurador (35) cuando se induce por altas concentraciones de citocina en
circulación (principalmente factor de necrosis tumoral-α, e inter-leucina [IL]-1, IL-
6 e IL-8) o productos microbianos (p. ej., lipopolisacáridos [LPS]) durante los
procesos inflamatorios (33, 34, 36-38). Esta propiedad sugiere que la arginina
podría tener un gran potencial como modulador de la inmunidad (39, 40) y puede
resultar útil para mejorar las respuestas inmunitarias en varios modelos de riesgos
inmunitarios (41).
3. Una gran cantidad de arginina (~ 10 % del flujo de arginina, igual a ~ 2,3 g
arginina/día en el ser humano) se utiliza para la biosíntesis de creatina a través de
la cooperación interorgánica de riñones, páncreas, hígado y sistema osteomuscular
(27). La creatina es un constituyente importante del sistema osteomuscular y las
neuronas y actúa como una fuente de energía para estos tejidos. La creatina se
elimina en la orina como creatinina (27).
4. Por último, la agmatina es un producto de la decarboxilación de la arginina y actúa
como una molécula de señalización celular (3).
Otras acciones directas de la arginina

Además de su papel de intermediario en la síntesis de productos funcionales, la
arginina también actúa como un secretagogo porque estimula la liberación de varias
hormonas como insulina, glucagon, somatostatina, prolactina, hormona del
crecimiento y su mediador periférico, el factor de crecimiento similar a la insulina
tipo 1 (30, 42). De todos los aminoácidos, la arginina tiene el efecto insulinógeno más
fuerte (27).
Citrulina
Vía de la síntesis de la citrulina
864
ERRNVPHGLFRVRUJ
La citrulina se sintetiza por los enterocitos en el intestino delgado que convierten la
glutamina y la prolina median-te la vía glutamato-ornitina (43). El paso final en esta
vía de síntesis es la conversión de ornitina en citrulina, catalizada por la enzima
transcarbamoilasa de ornitina (OTC) o la carbamoiltransferasa de ornitina. Además
del hígado, donde la OTC es una enzima en el ciclo de la urea, la OTC está presente
sólo en los enterocitos (27). La glutamina es considerada el principal precursor de la
síntesis de citrulina, tal como se demostró por la cercana relación entre la absorción
de glutamina y la liberación de citrulina en el intestino (44), que aporta del 60 % al 80
% de citrulina (19, 45-48). Cabe destacar que se considera que la argi-nina es una
fuente de citrulina mediante las vías metabólicas de la arginasa y la OTC (49), y el
intercambio interorgánico de ornitina puede también contribuir a la síntesis de
citrulina en el intestino (50). Una cantidad adicional de citrulina proviene de fuentes
no intestinales. El ciclo intracelular arginina-citrulina relacionado a la producción de
óxido nítrico en la células endoteliales parece un candidato probable, como se sugiere
en estudios realizados en ratones, humanos y células endoteliales (18, 46, 51). En el
estado posterior a la absorción, el flujo total de citrulina en adultos sanos es
aproximadamente de 10 μmol/kg/h a 15 μmol/kg/h (52, 53).
Vía catabólica de la citrulina

A diferencia de la mayoría de los aminoácidos, la citrulina no se incorpora en las
proteínas, sólo puede convertirse en arginina.
Una gran parte de la citrulina circulante, que proviene parcialmente de la liberación
intestinal de citrulina, se absorbe por los riñones (6,17), donde se convierte en argi-
nina que se libera en la circulación. Esta vía se ha confirmado en seres humanos (18,
19). Si bien algunos investigadores pensaron que de este modo la citrulina escapaba
al secuestro esplácnico y evitaba el ciclo de la urea con la subsiguiente pérdida de
nitrógeno (30), otros investigadores indicaron que el hígado no extrae cantidades
substanciales de citrulina de la vena porta (18). Además, la conversión de citrulina en
arginina también es eficiente en otras células como macrófagos, en especial en
condiciones de baja argi-nina (54). Esto le atribuye a la citrulina un papel
considerable en el metabolismo y la regulación del óxido nítrico (10).
Otras acciones directas de la citrulina

Además de actuar como un sustrato para la arginina, la citrulina probablemente
también tiene un efecto anabólico directo sobre los músculos (8, 9). Cabe agregar que
la citrulina es un radical hidroxilo depurador importante que, en las sandías, es
protector en aquellos ambientes que inducen el estrés oxidativo, como la sequía (55).
FUENTES DIETÉTICAS Y NECESIDADES NUTRICIONALES
Las principales fuentes nutricionales de arginina son las proteínas dietéticas. La

cantidad de arginina es relativamente alta en mariscos, nueces, semillas, algas, carnes,
concentrado de proteína de arroz y extracto de proteína de soja. La leche de la
mayoría de los mamíferos (incluyendo vacas, humanos y cerdos) tiene niveles
865
ERRNVPHGLFRVRUJ
relativamente bajos de arginina (4). La ingesta dietética diaria de arginina en
individuos sanos es aproximadamente de 4 g a 6 g (42, 56) pero el 25 % de la
población adulta de Estados Unidos de Norteamérica consume menos de 2,6 g/día
(57). Esta ingesta dietética de arginina parece menor, sin embargo, si se la compara
con el flujo total de arginina en el organismo de aproximadamente 15 g/día a 20 g/día
(20, 53).
Además de la sandía, donde la citrulina se puede encontrar en pequeñas cantidades
(1 g de citrulina en 780 g de sandía), la ingesta de citrulina mediante los alimentos es
casi nula (10). No hay recomendación disponible respecto de las necesidades
dietéticas de arginina o citrulina.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA UTILIZACIÓN Y EL

METABOLISMO
Varios factores pueden modular el metabolismo de la argi-nina, la citrulina y el óxido

nítrico. Esos factores pueden ser endógenos (intrínsecos) o exógenos (extrínsecos).
Factores endógenos
Los factores endógenos que modulan el metabolismo de la arginina, la citrulina y el
óxido nítrico son la compartimentación del metabolismo, los sistemas de transporte
intracelulares, el acoplamiento entre enzimas, la competencia entre enzimas que
convierten la arginina en sus metabolitos y los inhibidores endógenos de NOS.
La compartimentación del metabolismo

La razón de la compartimentación del metabolismo es que las enzimas en el
metabolismo arginina-citrulina se expresan en diferente medida en varios órganos
(27, 58) y se produce el intercambio interorgánico (v. fig. 35-4) (44). Son ejemplos de
compartimentación, la conversión directa de citrulina en arginina y
subsiguientemente en óxido nítrico (ciclo citrulina-NO) en macrófagos (59) o células
endoteliales (51) y el metabolismo de la urea en el hígado o la producción de óxido
nítrico compartimentado a partir de arginina derivada de proteínas (50).
Sistemas de transporte intracelular

La disponibilidad del sustrato para las enzimas catabólicas que requieren arginina
también depende de los sistemas de transporte de arginina. Existen varios transportes
de arginina de los cuales el sistema y+ es el mecanismo de transporte más importante
y de más alta afinidad, atribuido a nivel molecular a los transportes de aminoácidos
catiónicos (CAT). De estos CAT, se identificaron CAT-1, CAT-2(B) y CAT-3 y
todos ellos difieren en la distribución tisular (27). Estos sistemas de transporte, en
general, se colocalizan con las enzimas catabólicas y, como tales, pueden modular el
metabolismo celular de la arginina (27). Por ejemplo, el transporte de arginina CAT-1
y la enzima sintasa de NO endotelial se localizan en las caveolas de la membrana
plasmática (60), que facilitan la canalización específica de arginina para la
producción de óxido nítrico sin mezclarse con la totalidad de la reserva intracelular
866
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(58). La lisina, ornitina y ciertos inhibidores endógenos de NOS utilizan el mismo
transporte que la arginina y pueden, por lo tanto, competir por la capacidad de
transporte en situaciones de escasa argi-nina (58, 61). Para la citrulina, no se ha
encontrado evidencia que indique la existencia de un transporte específico en los
distintos tipos de células pero sí ha quedado demostrado el transporte mediante los
transportes genéricos de aminoácidos (10).
Acoplamiento entre enzimas

El estrecho acoplamiento entre, por ejemplo, la síntesis de novo de arginina a partir
de la citrulina y la producción de óxido nítrico es apoyado por la colocalización en las
células endoteliales de NOS3, ASS y ASL (51). Esto podría transformar a la ASS y
ASL en objetivos terapéuticos para modular la producción endotelial de óxido nítrico
(51). Este concepto también se aplica a las células inmunitarias, en especial en
situaciones de escasa arginina (54). La citrulina puede, de esta manera, ser un
precursor de óxido nítrico con el resultante “reciclaje” de citrulina.
Competencia entre enzimas que convierten la arginina en sus metabolitos

Por ejemplo, la arginasa regula recíprocamente los niveles de óxido nítrico en las
células endoteliales al competir con la NOS por el sustrato de arginina (27, 62, 63).
La inhibición de la ASS que ejerce el óxido nítrico limita el riesgo de producción
descontrolada y excesiva del mismo (10).
Inhibidores endógenos de la sintasa del óxido nítrico

La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es el más poderoso inhibidor de NOS no
específico endógeno y competitivo porque compite con la L-arginina por el sitio
activo de NOS y por la absorción de las células mediada por y+ (64). La ADMA se
deriva del catabolismo de proteínas modificadas postraduccionales que contienen
residuos de arginina metilados. La ADMA se metaboliza por la
dimetilaminohidrolasa (DDAH) en citrulina y metilaminas y se elimina en la orina
(65).
El aumento del catabolismo de proteínas y el deterioro de la función renal pueden,
por lo tanto, contribuir a elevar los niveles de la ADMA. La expresión elevada de
DDAH realza el papel del hígado en el metabolismo de la ADMA y la insuficiencia
hepática es un factor determinante de importancia para la concentración de ADMA
(65-68).
Factores exógenos
Los factores exógenos que modulan el metabolismo de la arginina, la citrulina y el
óxido nítrico son factores dietéticos, productos bacterianos y la manipulación
farmacológica de la producción y señalización del óxido nítrico.
Factores dietéticos
Arginina dietética. Después de la absorción intestinal, el flujo portal de arginina
controla la ureogenia no sólo porque la arginina es un sustrato sino también porque es
un activador alostérico de la enzima clave de la ureogenia, la sintetasa de
867
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acetilglutamato-N (69). De tal mane-ra, la arginina dietética favorece su propio
catabolismo así como el de otros aminoácidos mediante la ureogenia. Esto se
confirma en adultos sanos con una dieta baja en argi-nina, que han reducido el
catabolismo de la arginina (oxidación de arginina con conversión a ornitina) con
arginina de novo mantenida y arginina en plasma reducida (52, 70, 71). La
disponibilidad reducida de arginina puede limitar la síntesis del óxido nítrico, porque
la provisión de reservas de arginina para esta síntesis depende en gran medida de
fuentes extracelulares de arginina (20, 72-76). Sin embargo, el uso postprandial
directo de la arginina de los alimentos para el óxido nítrico, se considera bajo (77). El
suplemento de la L-arginina, por el contrario, puede aumentar la ventaja competitiva
sobre la ADMA para la producción de óxido nítrico (78) y sobre la lisina para el
transporte intracelular (61).
Ingesta dietética de proteínas. Cuando la ingesta de proteínas es baja y se reduce
la ureogenia para administrar bien el nitrógeno, se activa una vía de control alter-
nativo. La arginasa intestinal y la OTC se activan, lo que produce la conversión de
arginina en citrulina. La citrulina recién formada se libera en la vena porta pero no se
absorbe por el hígado para facilitar el bajo flujo de arginina hacia éste. A
continuación, la citrulina se convierte nuevamente en arginina en el riñón. Al limitar
la ureogenia, se ahorra arginina y otros aminoácidos que quedan disponibles en la
periferia para la síntesis de las proteínas en los músculos (8, 9, 30).
Glutamina dietética o su dipéptido. Esta es una fuente efectiva de arginina a
través de la vía glutamina-citrulina-arginina y es más efectiva con administración
enteral que con administración parenteral (47, 79).
Insulina inducida por la dieta. La secreción de insulina inducida por la dieta
estimula la producción de óxido nítrico en las células endoteliales al aumentar la
producción del dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato reducido (NADPH) y la
tetrahidrobiopterina (BH4) en células endoteliales, un proceso que puede modular el
flujo sanguíneo en los tejidos (80).
Productos bacterianos
Los productos bacterianos, como las endotoxinas bacteria-nas, pueden ejercer
influencia sobre el transporte de argi-nina y posteriormente afectar la actividad de la
NOS (81, 82). Las citocinas inflamatorias pueden regular hacia arriba los
transportadores de arginina CAT-2 (81, 82) y regular hacia abajo los transportadores
de arginina CAT-1 (82). En consecuencia, el transporte de arginina a la NOS-2
aumenta mientras el transporte a la NOS-3 disminuye. Los macrófagos y las bacterias
liberan arginasa; éste puede ser un mecanismo por el cual los patógenos infecciosos
cortan una respuesta inmunitaria local y prolongan su propia supervivencia (83). El
agotamiento de arginina dependiente de arginasa, en los macrófagos estimulados por
interferon-γ/LPS, provoca la regulación descendente de proteínas NOS-2 mediada por
citocina IL-13 antiinflamatoria, que se puede restablecer posteriormente con la
administración de L-arginina (83).
Manipulación farmacológica de la producción y señalización de óxido nítrico
868
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Los donadores de óxido nítrico, como la nitroglicerina, son bien conocidos y se
utilizan como vasodilatadores para tratar afecciones cardíacas, como la angina y la
insuficiencia cardíaca crónica. También se desarrollaron inhibidores de NOS, pero
ninguno de estos fármacos se utiliza actual-mente en la práctica clínica para ningún
tipo de trastorno. La principal razón es que los inhibidores de NOS como la nitro-L-
monometilarginina (L-NMMA) o la nitro-L-arginina-metilester (L-NAME) no son
isoformas específicas de NOS, y esto limita su aplicabilidad terapéutica. Los
inhibidores más específicos, especialmente de NOS-2, están aún en fase de ensayo
clínico con potencial aplicación en enfermedades inflamatorias. Otras opciones de
nuevos tratamientos en desarrollo tienen como objeto de estudio el guanilato de
fosfato cíclico o el cofactor limitante BH4 (84).
VALORACIÓN DEL ESTADO Y METABOLISMO DE LOS

NUTRIMENTOS
Las vías metabólicas se pueden medir utilizando marcadores sustitutos o indirectos o

por marcadores directos de flujos metabólicos reales.
Marcadores indirectos
Los marcadores metabólicos indirectos pueden incluir concentraciones plasmáticas y
niveles de enzimas que participan en las vías metabólicas o sus metabolitos. Debido a
que estos marcadores no miden directamente la síntesis o la utilización se deben
considerar como indicadores indirectos.
Concentraciones plasmáticas de arginina y citrulina

La concentración plasmática de arginina se encuentra normalmente dentro del rango
de 80 μm a 100 μm en el estado de postabsorción (85). Para la citrulina, la
concentración normal postabsorción se encuentra dentro del rango de 25 μm a 40 μm
(10, 85). Las concentraciones plasmáticas de arginina, además, aumentan en el estado
de alimentación según su contenido dietético, mientras que las concentraciones
plasmáticas de citrulina varían menos entre los estados de postabsorción y de
alimentación. El método analítico que se aplica con mayor asiduidad para el análisis
de aminoácidos es la cromatografía de líquidos de alta resolución, que utiliza el
intercambio de iones o la cromatografía en columna fase inversa (10).
Enzimas metabólicas de la arginina

La expresión genética de las enzimas específicas o la actividad de las enzimas en las
células de varios órganos indica la capacidad máxima de las enzimas de convertir
sustrato en producto. Sin embargo, esto no brinda la tasa real de conversión del
sustrato en producto. Aunque se puede explorar la importancia de las isoformas de
enzimas específicas (p. ej., NOS) sólo la medición de la tasa real de conversión en
ciertas concentraciones relevantes permite comprender el fenómeno en profundidad.
De manera inversa, al inhibir la actividad de enzimas o utilizar animales modificados
genéticamente (knockout) con deficiencia de enzimas específicas se obtiene una
869
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manera alternativa para comprender el papel dichas enzimas específicas desde el
punto de vista del metabolismo.
Metabolitos (óxido nítrico, nitrato y nitrito)

La media vida del óxido nítrico en sangre es muy corta (< 1 s) debido a la rápida
oxidación de la oxihemoglobina a nitrato y nitrito (indicado acumulativamente como
NOx), a la unión del óxido nítrico a varias estructuras celulares o a su depuración.
Por lo tanto, el óxido nítrico in vivo se suele medir como la concentración de sus
metabolitos (NOx) como un indicador indirecto de su producción (86). Los NOx
pueden ser medidos en plasma o dentro de las células, como los neutrófilos
polimorfonucleares (87) o en la saliva, donde deriva en parte de la producción
bacteriana de óxido nítrico en la cavidad bucal (88). El análisis de NOx es accesible y
relativamente fácil pero puede ser influenciado por la ingesta dietética de nitrato, la
tasa de eliminación renal o la producción bacteriana (del intestino). Para un repaso
del análisis de NOx, véase Bryan and Grisham (89). La medición del óxido nítrico en
aire exhalado también es relativamente fácil y se utiliza como un marcador de
inflamación pulmonar. Sin embargo, el perfil del óxido nítrico exhalado se ve
afectado por la variabilidad en la ventilación y la producción de óxido, que puede
alterar la interpretación fisiológica (90).
Medición directa por técnicas de isótopos
Un método más sofisticado y directo es la medición de las tasas de producción y
desintegración utilizando isótopos de arginina y citrulina marcados con carbono,
hidrógeno o nitrógeno estables y el muestreo de sangre arterial o arterializada para la
medición del enriquecimiento de los isótopos. Es necesario que la mezcla de isótopos
de aminoácidos esté cuidadosamente compuesta, en especial cuando se miden varias
vías metabólicas de manera simultánea. Sin embargo, este enfoque también requiere
técnicas analíticas más avanzadas, como la combinación de cromatografía gas-líquido
y espectrometría de masas, para medir el enriquecimiento isotópico (91, 92). Los
detalles dados aquí se limitan a la producción de arginina, citrulina y óxido nítrico
directamente y no describen otras rutas metabólicas, como el metabolismo de las
proteínas (92).
Producción de arginina y citrulina

La producción de arginina y citrulina puede ser medida como la tasa de aparición (Ra)
total en el organismo de arginina y citrulina, respectivamente. Utilizando una infusión
intravenosa constante de arginina o citrulina y asumiendo un modelo de reservorio
único, la Ra se puede calcular durante el estado regular del isótopo cuando su
enriquecimiento plasmático es estable (92).
Producción de novo de arginina a partir de la citrulina. Esto se puede medir
como la conversión de isótopo de citrulina estable en arginina (p. ej., L-[ureido-13C-
2H ]-citrulina en L-[13C-guanidino-2H ]-arginina). La infusión simultánea de arginina
2 2
marcada (de mane-ra diferente) permite el cálculo de la producción total de novo de
arginina a partir de la citrulina (5, 24).
870
ERRNVPHGLFRVRUJ
Utilización de la arginina
Producción de óxido nítrico. La producción de óxido nítrico se puede medir como la
conversión de isótopo de arginina estable administrado por vía intravenosa u oral (p.
ej., L-[guanidino-15N2-2H2]- o L-[guanidino-15N2]-arginina) en metabolitos de óxido
nítrico marcados (15NOx). 15NOx se pueden medir en orina mediante muestras
obtenidas durante cierto tiempo, con corrección por eliminación de creatinina después
de una infusión de trazador en bolo (77, 93, 94). De manera alternativa, la tasa de
síntesis fraccional o absoluta se puede medir en plasma o en sangre durante la
infusión trazadora de arginina de estado estable (95, 96). Otro enfoque es la medición
de la conversión de arginina marcada en citrulina (p. ej., L-[ureido15N-2H2]o L-
[ureido-15N]-citrulina), que se produce mediante la relación estequiométrica con
óxido nítrico. La infusión de citrulina marcada (p. ej., L-[ureido-13C]- o L-[ureido-
13C-2H ]-citrulina) simultánea con el muestreo de sangre arterial (o arterializada)
2
permite el cálculo de la tasa absoluta de la producción de óxido nítrico total del
organismo (20). Existen otras combinaciones de marcas posibles. Este método es
aplicable a la medición en seres humanos sanos y también a varias condiciones
clínicas que incluyen humanos, neonatos (97) y adultos (98, 99) y animales (50, 100).
Sin embargo, existen discrepancias entre la producción de óxido nítrico medida por
NOx y por isótopos estables y se cuestiona la validez de las técnicas. Un aumento de
NOx sin aumento concomitante (medido median-te isótopo estable) de producción de
óxido nítrico (98, 99) puede provocar una función renal alterada, los cambios de
volumen extracelular o la conversión demorada de óxido nítrico a nitrato. De manera
inversa, la producción de óxido nítrico medida por isótopos estables no puede
responder por la posible compartimentación intracelular o de un órgano y así, se
podría subestimar su producción (24). Por lo tanto, es probable que la producción de
óxido nítrico medida por isótopo estable represente la producción mínima, y las tasas
de producción informadas varían entre 0,15 μmol/kg/h y 2,2 μmol/kg/h en individuos
sanos, y entre 0,14 μmol/kg/h y 0,25 μmol/kg/h en mujeres embarazadas, y entre 0,20
μmol/kg/h y 0,80 μmol/kg/h en pacientes con septicemia (24, 98, 99, 101). Pueden
subyacer diferencias en isótopos, ecuaciones y técnicas analíticas en esta variación,
pero se dificulta la comparación de valores absolutos de producción de óxido nítrico
entre los estudios.
Síntesis de urea. La síntesis de urea a partir de la argi-nina, se puede medir como
la conversión de arginina marcada en urea (p. ej., L-[guanidono-15N2-2H2]- o L-
[guanidino-15N2]-arginina a 15N2-urea). Esta conversión se puede cuantificar por
infusión simultánea de un isótopo de urea marcado diferente (p. ej., 13C-urea) (99).
METABOLISMO Y FUNCIÓN EN LA ENFERMEDAD
Arginina y óxido nítrico

El metabolismo de la arginina se ve alterado tanto con respecto a la síntesis como al
catabolismo en varias patologías. Este cambio puede producir un desequilibrio entre
871
ERRNVPHGLFRVRUJ
las vías metabólicas y la alteración de la concentración sanguínea de arginina en
ayunas, que en condiciones normales se mantiene en homeostasis. Cabe agregar que
estas alteraciones en el metabolismo traen aparejadas consecuencias funcionales.
Resulta bien conocida la insuficiencia endotelial que produce alteraciones
hemodinámicas (p. ej., cambios en la presión arterial, especialmente hipertensión y
microcirculación) como también las alteraciones inmunitarias.
Si se compara con individuos sanos, la concentración plasmática de arginina
disminuye en pacientes bajo estrés (102) y la disminución es más marcada en
pacientes con septicemia (103-105). Sin embargo, las concentraciones de otros
aminoácidos, además de la arginina, también pueden disminuir (104, 106, 107). En la
septicemia, a menor concentración plasmática de arginina menor probabilidad de
supervivencia (103). En adultos sanos con una dieta baja en arginina, se reduce la
concentración plasmática de argi-nina pero esto se ve asociado con el reducido
catabolismo de la arginina mientras que se mantiene su producción (52, 70, 71). No
obstante, esta vía intestinal-renal, que provoca la síntesis de novo de arginina a partir
de la citrulina, se puede ver afectada en ciertas patologías (99), por ejemplo por
insuficiencia intestinal o renal (15, 105, 108), contribuyendo así a reducir la arginina
en plasma (16, 21, 109, 110). En la vía de la síntesis de arginina, un aumento de la
degradación de las proteínas puede encubrir la disminución de arginina de la síntesis
de novo, con el subsiguiente mantenimiento de la producción total de arginina, tal
como se observa en pacientes sépticos, por ejemplo (195, 111).
En la vía catabólica de la arginina, se puede producir un aumento de la síntesis de
proteínas (p. ej., para proteínas de fase aguda) y una alteración de la activación de
enzimas, tal como se observa en la septicemia. En lo que respecta a enzimas, estos
cambios pueden ser específicos de una isoforma, demostrado por el aumento de la
actividad de NOS-2 con regulación descendente de otras isoformas NOS durante la
septicemia (112-116). Este proceso puede reducir específicamente la enzima de
producción de óxido nítrico, con baja producción total (98, 99). La concentración de
ADMA es elevada en pacientes en estado crítico, hecho que es considerado un factor
causal en el desarrollo de insuficiencia de múltiples órganos con flujo sanguíneo
insuficiente (65, 68). El aumento de la concentración de ADMA es también un factor
de riesgo de mortalidad, fuerte e independiente, en la unidad de cuidados intensivos
(66). El aumento en la eliminación de arginina en plasma también puede estar
producido por aumento de la actividad de la arginasa y puede, posteriormente, reducir
la disponibilidad de arginina en otras vías catabólicas. Cabe agregar que se observa
un aumento de la oxidación de arginina en la septicemia en pacientes pediátricos
(111), lo cual indica mayor uso de arginina como fuente de energía en estos niños.
Citrulina
El metabolismo de la citrulina, que incluye tanto la producción endógena como la
conversión en arginina, puede verse alterado en la enfermedad, con un cambio en la
citrulina plasmática. Vinculada a su origen metabólico, la concentración plasmática
de citrulina también refleja la función metabólica intestinal y es, por lo tanto, un
marcador potencial de masa y función de los enterocitos (117). Este fenómeno está
basado en la baja concentración de citrulina, observada primero, en pacientes con
síndrome de intestino corto (7) y enfermedad celíaca con atrofia de vellosidades (118)
872
ERRNVPHGLFRVRUJ
y posteriormente informada en pacientes sometidos a radioterapia abdominal, como
marcadores potenciales de daño intestinal relacionado al tratamiento y pérdida de
células epiteliales (119-121). Cabe agregar que se observa reducción de la citrulina en
plasma en trastornos del ciclo de la urea (p. ej., insuficiencia de OTC) (10),
septicemia (99) e infección con el virus de inmunodeficiencia humana (HIV) (122).
En la infección con el HIV, la baja concentración de citrulina (< 22 μmol/l) se
interpreta como un indicador de la necesidad de nutrición parenteral en pacientes con
infecciones intestinales concomitantes o enteropatía por HIV (122). Por el contrario,
una elevada concentración plasmática de citrulina, se puede originar por insuficiencia
renal (123).
La reducida producción y disponibilidad de citrulina afectan la producción de novo
de arginina y la subsiguiente producción de óxido nítrico, tal como se ha demostrado
en ratones genéticamente modificados que expresan sólo del 5 % al 10 % de actividad
de la OTC (50, 100). La insuficiencia de OTC se caracteriza por la elevada
concentración plasmática de glutamina y amoníaco y la reducida concentración
plasmática de citrulina y arginina (124, 125). Además, los signos manifiestos de
enfermedad en estos ratones en condiciones normales, se limitan al retardo en el
crecimiento, anomalía de la piel y el pelo, hiperamonemia y deterioro cognitivo (125,
126). En seres humanos, la insuficiencia de OTC es relativamente poco común (1 en
80 000 nacimientos), más acentuada en hombres y dominante o recesiva, según la
mutación involucrada (10).
INSUFICIENCIA Y APORTE DE SUPLEMENTOS
La ingesta reducida en condiciones de enfermedad o malnutrición puede provocar

insuficiencia y aumentar la necesidad nutricional. En la enfermedad, el deterioro de la
absorción intestinal (127) y el deterioro de la función del órgano, como la
insuficiencia intestinal (10) o renal (123), puede alterar aún más el metabolismo y
disponibilidad de citrulina y arginina.
Arginina
Basado en sus funciones pluripotentes, la arginina se ha utilizado en nutrición
suplementaria para pacientes quirúrgicos, quemados, con septicemia y oncológicos
para contribuir a la regulación de la presión sanguínea, cicatrización, modulación de
la inmunidad o como un estímulo anabólico. Sin embargo, los beneficios de la
arginina en estas afecciones no están uniformemente probados o aceptados. La
ingesta de arginina dentro del rango de 3 g/día a más de 100 g/día se utiliza en
estudios clínicos. Dosis únicas de 3 g a 8 g parecen ser seguras y raramente provocan
efectos adversos (78) pero las dosis únicas superiores a 9 g, en especial cuando son
parte de un régimen de ingesta diaria de más de 30 g, se puede relacionar con
malestares gastrointestinales, náuseas y diarrea (osmótica) (128). Estos efectos son
consecuencia de la secreción de líquido y electrolitos inducida por L-arginina
mediada por óxido nítrico que actúa como un agente de absorción en bajas
concentraciones y agente de secreción en altas concentraciones (128).
En la septicemia humana, la arginina siempre se suplementa en una mezcla de
873
ERRNVPHGLFRVRUJ
aminoácidos y otros nutrimentos pero nunca con un aminoácido único. En pacientes
con septicemia, el enfoque se denomina inmunonutrición (129-132). Se publicaron
varios informes y trabajos sobre su utilización (133-140) pero las conclusiones sobre
los beneficios y su potencial uso en la septicemia son variadas. Los efectos benéficos
de los suplementos de arginina se observan en pacientes con anemia falciforme e
hipertensión pulmonar para la prevención de daño glomerular vinculado a la edad,
para revertir la vasodilatación deficiente en adultos con hipercolesterolemia
clínicamente asintomáticos y para mejorar la cicatrización (141-145). Un creciente
historial de evidencias indica que el suplemento de argi-nina es benéfico para el
crecimiento, la salud y la enfermedad y que puede ofrecer tratramientos nuevos y
efectivos para la obesidad, la diabetes y el síndrome metabólico (4).
Citrulina: ¿Una fuente alternativa de arginina o un “aminoácido
independiente”?
Las investigaciones demostraron que la administración en el corto plazo de citrulina
en adultos sanos que reciben una única dosis oral de 2 g, 5 g, 10 g o 15 g de citrulina,
resulta segura y bien tolerada, que la citrulina es un precursor muy potente de
arginina y ornitina, que la concentración en plasma de insulina y la hormona del
crecimiento no se vio afectada por la administración de citrulina y que la secreción
urinaria de citrulina permaneció baja (< 5 %) aún con dosis elevadas (146). En dosis
más altas, la citrulina se acumuló en el plasma, mientras la concentración de arginina
aumentó menos de lo esperado, lo que sugiere una posible saturación de la conversión
renal de citrulina en arginina (146). Otra fuente de citrulina, que se utiliza en algunas
aplicaciones, es el malato de citrulina, que también se administra como un
tratamiento antiasténico en hiperamonemia para reducir con rapidez las
concentraciones de amoníaco (10).
Como sustrato para la producción de novo arginina, el suplemento de citrulina
puede recuperar el equilibrio y metabolismo de la arginina, incluso la producción de
óxido nítrico y las funciones relacionadas. Se ha demostrado que la citrulina es un
sustituto potencial para restablecer la producción de óxido nítrico en un modelo in
vitro de macrófagos carentes de arginina, mientras que la glutamina inter-fiere con la
producción de óxido nítrico mediada por citrulina (54). Por lo tanto, en el marco de
inflamación aguda o crónica con insuficiencia de arginina, el suplemento de citrulina
puede ser un poderoso medio para restablecer la producción de óxido nítrico (8). En
la anemia falciforme, el suplemento oral de citrulina puede mantener elevada la alta
concentración de arginina y cercano a lo normal el recuento total de leucocitos y
neutrófilos y por lo tanto, puede ser un tratamiento paliativo de utilidad (147).
El suplemento de citrulina puede restablecer el equilibrio de nitrógeno, generar
grandes cantidades de arginina en ratas con síndrome de intestino corto y aumentar el
contenido de proteína en músculos (+ 20 %), así como la síntesis de proteínas en
músculos (+ 90 %), en ratas añosas malnutridas (148, 149). Estos hallazgos sugieren
que la citrulina podría desempeñar un papel de mediador en el mantenimiento de la
homeostasis de proteínas. La deter-minación de los mecanismos subyacentes, que
participan en la acción de la citrulina, es importante para el desarrollo de nuevas
estrategias nutricionales en pacientes malnutridos con funciones intestinales afectadas
(8, 9) y en pacientes mayores con sarcopenia (10).
874
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36 ALIMENTOS FUNCIONALES Y
NUTRACÉUTICOS EN LA PROMOCIÓN DE
LA SALUD1
JOHN MILNER, CHERYL TONER Y CINDY D. DAVIS
DEFINICIÓN DE ALIMENTOS FUNCIONALES

DEFINICIÓN DE NUTRACÉUTICOS
SUPLEMENTOS DIETÉTICOS
CONDUCTORES DE ALIMENTOS FUNCIONALES Y NUTRACÉUTICOS
DECLARACIONES DE PROPIEDADES DE LOS ALIMENTOS FUNCIONALES, NUTRACÉUTICOS Y
SUPLEMENTOS. ¿QUIÉN ESTÁ VIGILANDO?
Declaraciones de propiedades saludables
Declaraciones de propiedades del contenido nutricional
Declaraciones de propiedades de función y estructura
TIPICIDAD DE VARIACIÓN EN LA RESPUESTA A LOS ALIMENTOS Y COMPONENTES DE LOS
ALIMENTOS
INFLUENCIA DE LOS FACTORES NO GENÓMICOS EN LA RESPUESTA A LOS ALIMENTOS Y
SUS CONSTITUYENTES
CONCLUSIONES Y PAPEL DE LA INVESTIGACIÓN
1Abreviaturas: DSHEA, Dietary Supplement Health and Education Adt; FDA, Food and Drug
Administration; FDAMA, Food and Drug Administration Modernization Act; FOSHU, alimentos para
utilización específica en salud; FTC, Federal Trade Commission; ENT, enfermedad no transmisible; NLEA,
Nutrition Labeling and Education Act; SNP, polimorfismo de nucleótido único.
La creencia en los atributos medicinales de los alimentos, ha dirigido la atención a los

alimentos que pueden ser benéficos para la salud, más allá de su aporte de
nutrimentos esenciales. Los lazos entre varios alimentos denominados funcionales y
la salud continúan en aumento. Sin embargo, está aún en evolución la comprensión
de los impactos de la exposición dietética sobre la salud de los individuos. Lo que es
evidente, es que no existen alimentos o componentes de alimentos verdaderamente
milagrosos. Los alimentos funcionales deben considerarse en el contexto de los otros
constituyentes de la dieta, así como también la exposición genética y ambiental del
consumidor. Los agentes externos, como el exceso o insuficiencia de calorías, virus,
bacterias y toxinas del medio ambiente pueden influir en la respuesta biológica. Sin
embargo, la evidencia de ensayos clínicos, observaciones epidemiológicas, modelos
preclínicos y sistemas de cultivo de células proporcionan indicios sobre las
consecuencias biológicas de los alimentos individuales y sus componentes en función
de la cantidad y duración de la exposición. Para aprovechar los factores que influyen
el crecimiento, desarrollo y prevención de enfermedades en las células eucariotas, se
deben comprender los eventos epigenéticos y genéticos, la regulación de la
transcripción, las metas de las proteínas y la formación de señales de peso molecular
pequeño más claras. Si bien todos los alimentos y bebidas pueden influir en estos
procesos celulares clave, aún se deben determinar las circunstancias bajo las cuales
los beneficios máximos suceden. Descifrar quien se beneficiará más de los alimentos
876
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funcionales o estará en riesgo es excesivamente complejo pero encierra la promesa de
influir en la salud de los seres humanos y el riesgo de enfermedad.
DEFINICIÓN DE ALIMENTOS FUNCIONALES
Los alimentos funcionales son alimentos y componentes de alimentos que

proporcionan beneficios a la salud más allá de la nutrición básica. Ellos hacen más
que simplemente proporcionar nutrimentos porque asisten en el mantenimiento de la
salud y, por lo tanto, reducen el riesgo de enfermedad. De manera colectiva, estos
alimentos representan un continuo de elementos que contienen ingredientes o
constituyentes naturales en alimentos convencionales, fortificados, enriquecidos y
mejorados. El término surgió por primera vez en Japón en la década de 1980, cuando
el gobierno concedió la aprobación para que los alimentos funcionales se
denominaran alimentos para utilización específica en salud (FOSHU-Food por
Specified Health Use) (1). En Japón, un fabricante que desee solicitar al gobierno la
aprobación bajo FOSHU debe tabular y resumir todas las publicaciones disponibles
así como también los informes internos que se ocupan de la eficacia del producto y
sus ingredientes. El resumen debe incluir estudios bioquímicos y metabólicos in vitro,
investigaciones in vivo y ensayos aleatorios controlados en los japoneses (2). Desde
la década de 1980, este concepto ha sido adoptado por muchos en las comunidades
científica y laica para promover la alimentación saludable en todo el mundo.
La creencia en los alimentos funcionales por parte de los consumidores es
impulsada por numerosos factores, que incluyen “lo natural es bueno”, una gran
cantidad de declaraciones de funciones de estructura y para la salud y otras
comunicaciones, la percepción de que la prevención a través de los alimentos es
menos costosa que el uso de fármacos u otros tratamientos médicos, la creencia en la
disminución de los efectos secundarios de los alimentos frente a los fármacos y la
creciente aceptación de que una dieta saludable promueve el bienestar general y
previene el riesgo de enfermedades (3-5). Este concepto no es nuevo. Hace casi 2 500
años, Hipócrates, considerado por algunos como el padre de la medicina occidental,
proclamó “Que la comida sea tu medicina y la medicina sea tu alimento”.
877
ERRNVPHGLFRVRUJ
Aunque los consumidores parecen identificarse con los alimentos que tienen
beneficios para la salud (6), las acciones positivas y negativas de los constituyentes
bioactivos de alimentos específicos continúan cautivando a la comunidad científica
(7-9). El estudio de los constituyentes bioactivos de los alimentos es cada vez más
común en la literatura científica. Aproximadamente 3 000 publicaciones enumeradas
en PubMed en 2011 se recopilaron bajo el término “alimentos funcionales”. Está
surgiendo evidencia sobre la capacidad que tienen algunos alimentos funcionales para
afectar la salud; sin embargo, la respuesta varía según el diseño del estudio y una
serie de factores que se desarrollan con mayor detalle más adelante. Los alimentos
funcionales con mayor evidencia de respuesta biológica se muestran en la tabla 36-1.
Los primeros alimentos funcionales en Estados Unidos surgieron a partir de la
adición de nutrimentos de escaso consumo a los alimentos o ingredientes de consumo
habitual. Los ejemplos incluyen sal yodada, para prevenir el bocio y leche fortificada
con vitamina D, para prevenir el raquitismo. En la actualidad, productos como el jugo
de naranja fortificado con calcio, los productos untables con ácidos grasos n-3, la
harina enriquecida con folato y las bebidas fortificadas con extracto de té verde son
sólo algunos ejemplos de los productos que entran en la categoría de alimentos
funcionales. No todos son elementos nuevos, dado que los alimentos fermentados,
como el kimchi y los yogures con bacterias vivas, también se consideran funcionales.
Infortunadamente, la definición de alimento funcional es tan inclusiva que nada
queda excluido y por lo tanto pareciera no existir un “alimento no funcional”
verdadero.
878
ERRNVPHGLFRVRUJ
La industria de alimentos funcionales, que consiste en sectores de alimentos,
bebidas y suplementos, continúa experimentando un crecimiento increíble. La
investigación BCC, un recurso de la investigación de mercado de alta calidad, estimó
que el mercado global de alimentos funcionales puede alcanzar US$ 176 700
millones en 2013. Si bien se proyecta que los alimentos y suplementos crecerán más
que el promedio, el mayor crecimiento puede ocurrir en el sector de las bebidas (10).
Este tipo de crecimiento es impulsado no sólo por la innovación y los productos
nuevos que satisfacen la demanda de los consumidores para elegir alimentos más
saludables, sino por las alegaciones de propiedades saludables que cubren toda una
gama de temas.
DEFINICIÓN DE NUTRACÉUTICOS
Los nutracéuticos también están recibiendo un mayor reconocimiento debido a su

vinculación con la salud. El término en si mismo es un acrónimo de las palabras
nutrición y farmacéutica y conlleva imágenes de un nutrimento con la acción de un
fármaco. El término fue acuñado por el Dr. Stephen L DeFelice, fundador y
presidente de la Foundation for Innovation in Medicine en Mountainside, Nueva
Jersey. Habitualmente, estos productos varían entre nutrimentos aislados,
suplementos dietéticos y dietas específicas hasta alimentos genéticamente diseñados,
productos herbarios y alimentos procesados. En general, se considera que los
nutracéuticos son componentes de la medici-na alternativa. Sin embargo, a medida
que la investigación avanza, los nutracéuticos se aceptan cada vez más (11).
En Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) es responsable de la
regulación y supervisión de las propiedades que los fabricantes proponen sobre los
contenidos nutricionales y la respuesta biológica a los alimentos funcionales en
términos de la salud o función corporal. La FDA no reconoce de manera oficial el
término “alimentos funcionales”. No obstante, la FDA de alguna mane-ra regula estos
alimentos al considerar si son un alimento convencional, un aditivo alimenticio, un
suplemento dietético, un alimento médico o un alimento para uso en regímenes
especiales (12).
SUPLEMENTOS DIETÉTICOS
Los suplementos dietéticos son productos que contienen nutrimentos derivados de

productos alimenticios. Habitualmente se proveen en forma concentrada como
líquido o cápsulas e intentan suplementar la dieta. El Dietary Supplement Health and
Education Act de 1994 (DSHEA) clarificó acerca de los componentes de los
suplementos dietéticos. Los ingredientes pueden incluir vitaminas, minerales, hierbas
u otros productos botánicos (excluyendo productos del tabaco), aminoácidos y
sustancias como enzimas, tejidos orgánicos, material glandular y meta-bolitos. Un
suplemento dietético puede también incluir extractos o concentrados provistos en
forma de polvos, tabletas, cápsulas, geles blandos o líquidos. La preocupación acerca
de la adecuación de la oferta de alimentos y los costos de la atención sanitaria son, sin
duda, factores que han fomentado interés en el uso de suplementos dietéticos.
879
ERRNVPHGLFRVRUJ
Infortunadamente, la evidencia que apoya los beneficios para la salud de estos
suplementos es escasa y la preocupación es cada vez mayor, ya que la ingesta
exagerada de estos suplementos puede ser perjudicial (13). Los tér-minos
nutracéuticos, alimentos funcionales, componentes alimenticios bioactivos y
suplementos dietéticos se utilizan con frecuencia indistintamente y, por lo tanto, estos
componentes son difíciles de separar en términos de definición y consecuencias
biológicas.
CONDUCTORES DE ALIMENTOS FUNCIONALES Y

NUTRACÉUTICOS
Las enfermedades no transmisibles (ENT) como el cáncer, la enfermedad

cardiovascular, la diabetes y el síndrome metabólico representan el 60 % de todas las
muertes en el mundo (14). En los países de ingresos medios y bajos la prevalencia de
las ENT está aumentando, ya que estos países experimentan una mejora
socioeconómica (15). La Asamblea General de las Naciones Unidas acordó que
debería llevarse a cabo una cumbre internacional para dirigir el desafío de las ENT,
especialmente en los países de ingresos medios y bajos (16). El aumento de las ENT
está ligado a la adopción del estilo de vida occidental. Este hallazgo está en
concordancia con el principio fundamental de la vida que sostiene que los ingresos
del medio ambiente durante la embriogenia generan una variación genética novedosa,
con consecuencias drásticas para el desarrollo (17). Para el año 2030, se espera un
incremento anual de fallecimientos en todo el mundo que alcanzará a 52 millones
como resultado de las ENT, mientras que se espera que los fallecimientos causados
por enfermedades infecciosas, condiciones perinatales y maternales y deficiencias
nutricionales disminuyan en 7 millones (18).
La evidencia sugiere que las alteraciones en los procesos de desarrollo en el útero,
durante la lactancia y en la primera niñez pueden tener una influencia permanente
sobre el riesgo de enfermedades, incluso la función meta-bólica y cardiovascular (19-
21). Estos factores precipitantes parecen hereditarios o al menos tienen un
componente familiar de susceptibilidad porque muchas ENT como las alergias,
enfermedad cardiovascular y obesidad pueden transmitirse de manera
transgeneracional (22-25).
DECLARACIONES DE PROPIEDADES DE LOS ALIMENTOS

FUNCIONALES, NUTRACÉUTICOS Y SUPLEMENTOS. ¿QUIÉN
ESTÁ VIGILANDO?
El público está cada vez más inundado de información y orientación de diversa

calidad sobre los alimentos y la salud. Ninguna regulación rige la comunicación de
entidades no comerciales, incluso cuando el tema es la salud humana. Por lo tanto, la
información con sustento científico debe difundirse ampliamente y la desinformación
debe corregirse.
Los comunicadores saben que es más probable que el público escuche e internalice
la información que se encuentra varias veces, en muchos lugares y de numerosas
880
ERRNVPHGLFRVRUJ
fuentes. La participación proactiva de este modo ha sido acuñada “comunicación de
360 grados”. Por ejemplo, las empresas que promocionan los beneficios para la salud
de sus productos comparten los beneficios en las etiquetas de los alimentos, en la
publicidad, en sus páginas web, en las redes sociales, en conferencias para
profesionales de la salud y científicas y en los medios de comunicación tradicionales.
La investigación relacionada con la salud y las comunidades profesionales de
atención sanitaria han comunicado tradicionalmente de manera más restringida,
aunque ambas profesiones son a menudo entrevistadas por los medios de
comunicación y algunos utilizan blogs y medios de comunicación social de manera
independiente. Los grupos de apoyo, tanto con base científica como los otros,
comunican fuertemente en línea.
Cualquier comunicación relativa a la venta de un producto alimenticio en Estados
Unidos está regulada por la FDA, el Department of Agriculture o la Federal Trade
Commission (FTC). Como se describió anteriormente, la FDA es responsable de la
regulación y supervisión de la seguridad y rotulación de los alimentos y suplementos
dietéticos (12).
La FTC presta considerable atención a las pretensiones efectuadas sobre los
alimentos y suplementos dietéticos en la publicidad y en línea. En el concurrido
mercado de la comunicación, los suplementos dietéticos han obtenido gran atención
de la FTC con respecto a los supuestos beneficios. La FTC también ha abordado la
publicidad engañosa de pruebas genéticas así como la publicidad para niños de
alimentos y bebidas que se considera poco saludable.
Aunque el público puede aprender acerca de los beneficios saludables de
determinados alimentos o bioactivos dietarios a través de canales múltiples, la
mayoría de los individuos toman decisiones de compra en la tienda de comestibles.
Las afirmaciones permitidas en los envases de alimentos incluyen contenido
nutricional, estructura y función y declaraciones de propiedades saludables. Si bien
algunas afirmaciones son más explícitas que otras, todas implican un beneficio para
la salud y como tal deben cumplir un estándar determinado de exactitud o evidencia
comunicado de una manera particular. Además, mientras que la FTC regula la
publicidad, las comunicaciones acerca de los beneficios para la salud de los
componentes de la dieta en los sitios web corporativos están reguladas por la FDA.
Declaraciones de propiedades saludables
La FDA regula las propiedades benéficas para la salud de acuerdo con el Nutrition
Labelling and Education Act (NLEA), el Dietary Supplement Act de 1992 y el
DSHEA. La FDA evalúa la fuerza de la evidencia contra el estándar de “acuerdo
científico significativo” antes de aprobar el uso de una declaración de propiedades
saludables en las etiquetas de los alimentos. Se necesita una cantidad de evidencia
relevante y consistente, proveniente de estudios clínicos o epidemiológicos bien
diseñados y de laboratorio, para evaluar el peso de la evidencia de manera definitiva.
Alternativamente, una compañía puede mostrar una declaración en la etiqueta
basada en una declaración autorizada de un cuerpo científico federal o de las
academias nacionales de ciencia. La declaración autorizada y documentación de
apoyo debe cumplir el estándar de acuerdo científico significativo. Debido a que la
legislación de orientación, el Food and Drug Adminstration Modernization Act
881
ERRNVPHGLFRVRUJ
(FDAMA) de 1997, no abordó los suplementos dietéticos, las declaraciones de
FDAMA pueden utilizarse solamente en alimentos convencionales.
Si la evidencia disponible no es lo suficientemente robusta para cumplir con el
estándar de acuerdo científico significativo, la FDA Consumer Health Information for
Better Nutrition Initiative del año 2003 permite la utilización de una declaración de
salud calificada. La iniciativa tenía por objeto proporcionar información a los
consumidores durante el desarrollo científico siempre y cuando la fuerza y dirección
de la investigación fuera debidamente explicada.
Los tres tipos de declaraciones de propiedades saludables son juzgados contra el
estándar de acuerdo científico significativo. La FDA conduce una revisión basada en
la evidencia para NLEA y las declaraciones de salud calificadas. La diferencia entre
las dos es que una declaración NLEA implica que existe acuerdo científico
significativo con evidencia de peso a favor de esta declaración. En caso contrario, se
requiere lenguaje específico para describir el estado científico para una declaración de
salud calificada. Para las declaraciones de FDAMA, la FDA evalúa la conclusión del
cuerpo autorizado para asegurar que reúne los estándares de acuerdo científico
significativo en lugar de conducir una revisión separada de la evidencia. Los
ejemplos incluyen lo siguiente:
• Una dieta reducida en grasa total puede reducir el riesgo de algunos tipos de cáncer.
• Las dietas bajas en grasa ricas en cereales con fibra, frutas y vegetales pueden
reducir el riesgo de algunos tipos de cáncer, una enfermedad asociada con muchos
factores.
Declaraciones de propiedades del contenido nutricional
La más sencilla de las declaraciones de etiqueta es la declaración de contenido
nutricional. Cualquier nutrimento en cualquier cantidad puede mostrarse en el envase
de un alimento, siempre que la afirmación sea exacta. Si la afirmación caracteriza la
cantidad del componente en un alimento o suplemento dietético relativo al valor
diario para ese nutrimento (p. ej., alto o bajo) o a la cantidad en un alimento de
referencia apropiado (p. ej., reducido), se colocan limitaciones en los nutrimentos y
niveles de esos nutrimentos que pueden ser identificados en esa afirmación. La
mayoría de las declaraciones de contenido de nutrimentos se refieren a nutrimentos
para los cuales existe un valor diario, aunque estas declaraciones también se permiten
para calorías y azúcares. Se permiten varios términos sólo en referencia a las
cantidades específicas de nutrimentos. Por ejemplo, “saludable” es una declaración de
contenido de nutrimentos que sólo puede usarse para productos que contienen una
limitada cantidad de grasa total, grasa saturada, colesterol y sodio. Contrariamente,
los productos pueden ser etiquetados como “buena fuente” de ciertos nutrimentos
sólo si estos nutrimentos están presentes a un nivel superior al 10 % del valor diario
por cantidad de referencia consumida habitualmente.
Declaraciones de propiedades de función y estructura
Ampliamente utilizadas en las etiquetas de los suplementos dietéticos y alimentos, las
declaraciones de función y estructura relacionan un nutrimento o ingrediente con la
estructura normal o función del cuerpo humano. Puede referirse a la forma en que el
882
ERRNVPHGLFRVRUJ
componente mantiene o afecta la estructura o función, contribuye al bienestar general
o ayuda a evitar una enfermedad por deficiencia nutricional.
Los suplementos dietéticos no tienen que ser aprobados por la FDA antes de ser
comercializados. Sin embargo, los productos que aseguran proporcionar beneficios
para la salud suelen incluir el siguiente rótulo: “Estas afirmaciones no han sido
evaluadas por la Food and Drug Administration. Dado que estos productos no son
fármacos, no están destinados a diagnosticar, tratar, curar o prevenir ninguna
enfermedad sino normalmente a mantener la salud o reducir el riesgo de algún
trastorno”. De todos modos, más de la mitad de la población de Estados Unidos
ingiere por lo menos un tipo de suplemento dietético.
TIPICIDAD DE VARIACIÓN EN LA RESPUESTA A LOS

ALIMENTOS Y COMPONENTES DE LOS ALIMENTOS
En los animales, el medio ambiente de desarrollo pare-ce alterar los fenotipos a través
de mecanismos genéticos, fisiológicos (en especial endocrinos) y epigenéticos. Los
mecanismos epigenéticos incluyen la mutilación del ADN, modificaciones covalentes
de las histonas y ARN no codificante. Tales alteraciones de fenotipos tienen un valor
adaptativo potencial y pueden conferir una ventaja de aptitud darwiniana porque
ajustan el fenotipo a las circunstancias actuales o intentan igualar las respuestas de un
individuo a experiencias o exposiciones futuras anticipadas. Cuando el fenotipo no
coincide con el medio ambiente posterior (p. ej., de indicios nutricionales
inadecuados de la madre o placenta antes del nacimiento o de cambios rápidos del
medio ambiente a través de mejoras en las condiciones socioeconómicas), se espera
que aumente el riesgo de ENT. Se considera que estos mecanismos tienen un papel en
el envejecimiento y en la aparición temprana de la pubertad, reforzando, de este
modo, una perspectiva de ciclo de vida a tales respuestas de adaptación, en especial
los posteriores efectos perjudiciales de estas respuestas. Los cambios epigenéticos
inducidos durante el desarrollo son altamente específicos de los genes y funcionan a
nivel de los dinucleótidos CpG del individuo, tanto en los promotores de genes como
en las regiones intergénicas (26).
La evidencia indica que las intervenciones nutricionales o endocrinas durante la
vida posnatal temprana, pueden inducir cambios fenotípicos y epigenéticos que se
han hecho vulnerables por una dieta materna desequilibrada durante el embarazo. La
elucidación de los procesos epigenéticos puede permitir la identificación perinatal de
los individuos con mayor riesgo de ENT posterior y posibilita estrategias de
intervención tempranas para reducir tal riesgo (27). Estos cambios epigenéticos
pueden persistir por generaciones y, por lo tanto, tienen efectos duraderos sobre el
riesgo de enfermedad. Aunque gran parte del foco de atención de los efectos
transgeneracionales de la dieta ha estado en el exceso de calorías, la evidencia indica
que otros componentes de los alimentos, incluso las proteínas y los donadores de
metilo, pueden tener un impacto duradero (22, 28, 29).
El conocimiento sobre la secuencia del genoma también comienza a revelar por
qué los individuos varían en su respuesta a los alimentos funcionales y sus
componentes. El Proyecto del genoma humano documentó que las variaciones de la
883
ERRNVPHGLFRVRUJ
secuencia son comunes, de hecho, la mayoría de los genes tienen pequeñas
diferencias secuenciales como el número de copias y los polimorfismos de nucleótido
único (SNP), inserciones o repeticiones que ocurren entre individuos
aproximadamente cada 1 000 a 2 000 nucleótidos. Se ha informado que el número de
copias es una variable que puede influir en la respuesta a alimentos específicos, como
el arroz (30), y en la habilidad para tolerar toxinas ambientales o carcinógenas en el
suministro de alimentos (31). También se ha informado que los SNP múltiples tienen
influencia en la absorción, metabolismo y excreción de componentes bioactivos de
los alimentos (31-36). Estos SNP están a menudo ligados a la salud o enfermedad,
como el sistema renina-angiotensina-aldosterona y la sensibilidad de la presión
arterial a la sal, al receptor de vitamina D y la respuesta de desarrollo óseo al calcio,
la desintoxicación de la glutatión S- transferasa y la respuesta contra el cáncer de los
vegetales crucíferos y el receptor de estradiol y la sensibilidad a la soja, para
mencionar algunos (37-40).
Figura 36-1. La capacidad de los alimentos funcionales y nutracéuticos para influir en la salud general
depende de los “ómicos” que afectan, juntos con las posibles lesiones que surjan de los radicales libres, los
cuales, a su vez, se originan en varias lesiones, que incluyen exceso de calorías, bacterias, virus y toxinas del
medio ambiente. Se necesitan herramientas bioinformáticas de cada factor como modificadores de la respuesta
a los alimentos funcionales y compuestos nutracéuticos.
Infortunadamente, si bien estas relaciones se han informado, las inconsistencias en
las respuestas también se han demostrado. Es innegable que las interacciones causales
de definición nutrimentos–genes, que son clave para el mantenimiento de la salud,
son desafíos debido a la complejidad de la provisión de alimentos, la heterogeneidad
genética entre los seres humanos y lo intrincado de las respuestas fisiológicas a la
ingestión de componentes alimenticios bioactivos (41). El consenso general indica
que las variaciones genómicas fijas, como SNP y las variaciones en el número de
copias, explican sólo una fracción de la variación del riesgo de ENT (42). Por lo
tanto, se necesita prestar más atención a los múltiples genes que influyen en los
mismos procesos celulares. No obstante, la identificación de variantes genéticas
sostiene la promesa de identificar a los biomarcadores que pueden proporcionar
884
ERRNVPHGLFRVRUJ
indicios a los individuos que tendrán beneficios al consumir ciertos alimentos o sus
constituyentes (43).
Si los alimentos funcionales o sus constituyentes mantienen la integridad celular
normal, previenen la transformación de células normales a anómalas o modifican la
conducta de células transformadas, aún no está claro (44). La esperanza radica en que
una mayor atención a la especificidad celular y tisular en respuesta a los alimentos o
componentes comience a elucidar objetivos y consecuencias biológicas. Los
investigadores están cada vez más conscientes de que los componentes de los
alimentos tienen efectos diferenciales en las células normales y cancerígenas. Por
ejemplo, el ajo y su constituyente sulfuro de alilo asociado pueden funcionar como
antioxidante en las células normales pero causan un evento prooxidante en las células
cancerosas (45). La misma respuesta diferencial parece ocurrir con nutrimentos
esenciales como el ácido fólico (46).
Las piezas críticas que faltan en el rompecabezas de los alimentos funcionales y la
salud son suficiente investigación nutricional básica y una clara comprensión de la
variabilidad individual en respuestas a compuestos bioactivos particulares, hábitos
alimentarios y otros factores del estilo de vida. Esta comprensión ayudará a
identificar personas que se beneficiarán más, así como aquellos que pueden ser
vulnerables a enfoques dietéticos particulares.
El enfoque actual de la sociedad de permitir a los consumidores seleccionar
alimentos individuales apropiados para construir una dieta saludable en el tiempo,
requerirá tanto cambios conductuales individuales como apoyo social (47). Algunos
investigadores han propuesto modificar el suministro alimenticio como alternativa, o
más probablemente un complemento, para cambiar el comportamiento (48). Si la
orientación de la salud pública se utiliza como base para los cambios en el suministro
general de alimentos en lugar de orientación dirigida a las necesidades individuales,
los efectos en los subgrupos dentro de la población pueden ser perjudiciales (49, 50).
Por este motivo, la aplicación de la genómica nutricional mediante el uso de
herramientas genómicas de alto rendimiento en combinación con un enfoque
biológico de sistemas, ofrece oportunidades sin precedentes para comprender los
alimentos funcionales componentes del paradigma de salud más a fondo. Las
herramientas bioinformáticas creativas serán fundamentales para la comprensión de
estas interrelaciones, porque las células contienen vías redundantes múltiples para
tratar con las necesidades y excesos de las mezclas individuales y complejas de los
componentes de los alimentos proveedores y no proveedores de energía.
INFLUENCIA DE LOS FACTORES NO GENÓMICOS EN LA

RESPUESTA A LOS ALIMENTOS Y SUS CONSTITUYENTES
Si bien los alimentos y sus componentes pueden tener consecuencias positivas y

negativas, estos resultados son habitualmente evaluados por separado. Palou y cols.
(51) propusieron una valoración integrada de los riesgos y beneficios de los
alimentos, posiblemente para valorar todos los componentes alimenticios bioactivos,
ya sea provistos como alimento o suplemento dietético. Estos investigadores
sugirieron que la ingesta diaria recomendada y el nivel de ingestión superior tolerable
885
ERRNVPHGLFRVRUJ
deben fijar los límites de las ingestas consideradas suficientes para prevenir
insuficiencias y, al mismo tiempo, evitar toxicidades. La dificultad en establecer la
adecuación proviene de los beneficios y riesgos que se valoran y la “familia de
curvas” típicamente observada en respuesta a las exposiciones dietéticas. Es probable
que estas curvas reflejen la genómica del individuo, como también agentes diversos
como bacterias, virus, contaminantes ambientales, exceso de calorías y las múltiples
interacciones nutrimento–nutrimento (44, 52) (fig. 36-1).
Los seres humanos coexistimos como mutualistas con los microbios (53).
Infortunadamente, la alteración crónica de la homeostasis de la microflora intestinal,
la disbiosis, puede ser patológica e influir en el riesgo de obesidad, diabetes,
ateroesclerosis y enfermedades inflamatorias del intestino (54, 55). Si bien múltiples
factores pueden influir en el microbioma humano, la dieta es, por cierto, una variable
importante (56). Colectivamente, la microflora intestinal es reconocida por sus
importantes funciones en el metabolismo energético, proliferación y supervivencia de
las células epiteliales, metabolismo de una serie de componentes alimentarios
bioactivos y protección contra agentes patógenos. Al mismo tiempo que facilita la
producción de algunas vitaminas (p. ej., ácido fólico y vitamina K y B12) y
contribuye al metabolismo de los ácidos biliares intestinales y por lo tanto a la
homeostasis de lípidos, puede también transformar los componentes alimenticios en
agentes biológicamente activos (57, 58). La importancia de la microflora humana es
cada vez más apreciada en términos de las interacciones multidireccionales entre la
comunidad microbiana, dietética y otras exposiciones, metabolitos y la salud del
anfitrión humano.
Poblaciones inmensas de virus también están presentes en el intestino humano y
otros sitios corporales. La comprensión de cómo el “viroma” humano se involucra en
la salud y prevención de enfermedades merece mayor atención (59). Se ha reconocido
la variación interpersonal en el viroma. Los hallazgos han sugerido que las inter-
venciones dietéticas podrían cambiar la comunidad viroma a un nuevo estado, en el
cual los individuos que consumen la misma dieta convergen (59). Del mismo modo,
la evidencia indica que la insuficiencia de nutrimentos en la dieta puede influir en la
virulencia de un virus. Beck y cols. (60) demostraron que la insuficiencia de selenio
incrementó la virulencia del virus de Coxsackie. Consistente con esta respuesta, la
anulación de la glutatión peroxidasa incrementó la virulencia de este virus (61). Estos
hallazgos también sugieren que el estrés oxidativo puede ser un determinante
principal de la expresión viral y posiblemente de los beneficios para la salud de
algunos alimentos funcionales.
La ingesta calórica en exceso es una variable clave del aumento del estrés
oxidativo (62) y, por lo tanto, es probable que influya en la respuesta a los alimentos
con potencial antioxidante. De manera similar, los alimentos ricos en ácidos grasos n-
3 poliinsaturados se promocionan como funcionales por sus potenciales beneficios en
la hipertensión, resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia (63). Aunque los
suplementos son una estrategia de intervención nutricional, el consumo de alimentos
específicos, que incluyen legumbres, pescados grasos, vegetales y frutas con
componentes bioactivos dentro de una dieta restringida en energía, es un enfoque
prometedor para mane-jar las manifestaciones del síndrome metabólico (64).
886
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los hábitos alimentarios pueden provocar interacciones sinérgicas y antagónicas
entre los componentes bioactivos y es probable que contribuyan a las inconsistencias
en la capacidad de los alimentos funcionales para provocar una respuesta biológica.
Este concepto está ejemplificado por la evidencia que indica que la baja exposición a
la alilcisteína-S del ajo y al licopeno de los tomates, en combinación, suprimió el
desarrollo de cáncer gástrico inducido químicamente por la modulación de proteínas
asociadas a la apoptosis (disminución de la relación Bcl/2/Bax y la regulación de Bim
y caspasas 8 y 3) con ingestas considerablemente inferiores a las ingestas de las
mismas sustancias administradas separadamente (65). Del mismo modo, la
combinación de vitamina D3 con genisteína precipitó una inhibición del crecimiento
de células cancerosas de próstata en concentración muy inferior a la concentración de
estas mismas sustancias proporcionadas de mane-ra individual (66).
En algunos casos, las razones de estas respuestas sinérgicas están comenzando a
surgir. Por ejemplo, la respuesta agregada a la genisteína en presencia de vitamina D,
al parecer se produce porque la genisteína inhibe la expresión y actividad de la
isoenzima CYP24 de citocromo P-450, con el consiguiente aumento de la vida media
del metabolito activo biológicamente de la vitamina D. Las interacciones sinérgicas o
antagónicas entre los alimentos y sus componentes también se pueden producir
debido a metas moleculares diferentes. La quercetina y genisteína en forma sinérgica
inhiben la proliferación de células de carcinoma ovárico al modificar diferentes
etapas en el ciclo celular y diferentes vías de transducción de señal (66). En general,
los investigadores deberían examinar la totalidad de la dieta cuando consideran un
alimento funcional o nutracéutico porque las interacciones significativas pueden
exagerar o silenciar la respuesta.
CONCLUSIONES Y PAPEL DE LA INVESTIGACIÓN
Si bien se encuentra disponible información esperanzadora, se necesita investigación

adicional para concentrarse en el papel preciso de los alimentos y sus componentes en
la salud. Esta investigación requerirá biomarcadores que interroguen de forma
adecuada las exposiciones alimentarias como una función del tiempo y como una
función de las variables hereditarias de un individuo y ambientales. Se necesitarán
ambos biomarcadores de efecto, que predigan un cambio en los objetivos moleculares
verdaderos (biomarcador de efecto) y biomarcadores de susceptibilidad, que
identifiquen las interacciones nutrimento-nutrimento y gen-nutrimento, para evaluar
los alimentos funcionales y nutracéuticos de manera adecuada (52). Además, se
requiere investigación adicional para evaluar si una respuesta observada es genérica o
específica de un tejido o una célula.
Sin lugar a dudas, se debe prestar mayor atención a la capacidad de los
componentes alimenticios bioactivos, independientemente de cómo se proporcionan,
para alterar los procesos de autorrenovación de los citoblastos normales debido al
papel fundamental de estas células en el crecimiento y reemplazo de tejidos. Además,
los investigadores deben evaluar la respuesta diferencial a los alimentos funcionales y
nutracéuticos en los citoblastos normales y anómalos. Aunque la evidencia indica que
los alimentos influyen en los procesos celulares, el impacto general de estos cambios
887
ERRNVPHGLFRVRUJ
sobre la salud no es siempre claro. Finalmente, debe prestarse más atención a la
relación costo-eficacia de utilizar alimentos y componentes de alimentos para la
promoción de la salud.
Se necesita un enfoque continuado basado en sistemas que construya sobre la
evidencia preclínica y clínica certera para predecir las respuestas a los alimentos
funcionales y nutracéuticos de manera efectiva. Si bien desentrañar los múltiples
factores que inciden sobre los beneficios y riesgos será un desafío extraordinario, los
beneficios sociales son inconfundibles. La forma en que el reconocimiento de la
individualidad de la respuesta desplazará los mensajes de salud pública no está clara.
La esperanza es que facilitará los mensajes adaptados individualmente sobre la dieta
y la salud que son más significativos y motivadores para los consumidores.
888
ERRNVPHGLFRVRUJ
37 POLIFENOLES Y FLAVONOIDES1
RONALD L. PRIOR
PRINCIPALES CLASES DE FLAVONOIDES PRESENTES EN LOS ALIMENTOS

FLAVONAS
FLAVONOLES
Química
Sitios de absorción, transporte sanguíneo y formas intracelulares
Efectos biológicos
FLAVANONAS
Química
Efectos biológicos
FLAVAN-3-OLES (CATEQUINAS)
Química
Efectos biológicos
PROANTOCIANIDINAS
Química
Efectos biológicos
ANTOCIANINAS
Química
Metabolismo de la antocianina tisular
Efectos biológicos
FUENTES DIETÉTICAS E INGESTA DE FLAVONOIDES
1Abreviaturas: C3G, cianidina-3-glucósido; DP, grado de polimerización: MAPK, proteína cinasa activada
por mitógeno; PA, proantocianidina.
Los flavonoides, una subclase de los fitoquímicos, constituyen una amplia clase de
componentes de alimentos, muchos de los cuales alteran los procesos metabólicos y
tienen impactos positivos en la salud. Se publicaron dos libros que tratan
específicamente de este grupo de compuestos fitoquímicos: The Flavonoids:
Advances in Research Since 1980, que aparece en 1988 (1), y The Flavonoids:
Advances in Research Since 1986, que aparece en 1994 (2). Posteriormente, en el año
2000, se publicó una revisión detallando algunos de los avances en la investigación
de flavonoides desde 1992 (3). Además, se publicaron cuatro libros muy respetados
en base a las actas de conferencias internacionales sobre fitoquímicos:
Phytochemicals: A New Paradigm (4), Phytochemicals as Bioactive Agents (5),
Phytochemicals in Nutrition and Health (6) y Phytochemicals: Mechanisms of Action
(7).
Los lectores también destacan las críticas clásicas del difunto Elliott Middleton Jr
(8-10), que con gran elocuencia se refirió al impacto de los flavonoides de las plan-
tas en la biología de los mamíferos, enfatizando la inmunidad, la inflamación y el
cáncer. En fecha más reciente, en el marco de un simposio internacional sobre el té y
889
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la salud humana, se publicaron las revisiones específicas que se ocupan de los
flavonoides por Beecher (11) y sobre la importancia médica de los flavonoides y las
propiedades quimiopreventivas del té y otros polifenoles por Havsteen (12), Lambert
y Yang (13) y Yang y cols. (14).
El descubrimiento de la paradoja francesa, es decir, la baja tasa de mortalidad
cardiovascular observada en las poblaciones mediterráneas en asociación con el
consumo de vino tinto, a pesar del alto consumo de grasas saturadas (15), estimuló las
primeras investigaciones en el campo de los flavonoides. Esta investigación recibió
un nuevo impulso a partir de los estudios epidemiológicos relativos a la ingesta
dietética como protección contra varios tipos de cáncer (16, 17) y la enfermedad
cardiovascular (18, 19).
PRINCIPALES CLASES DE FLAVONOIDES PRESENTES EN LOS

ALIMENTOS
Los flavonoides son, quizás, el grupo más importante de compuestos fenólicos en las
plantas. Se pueden dividir por su estructura básica en varias clases diferentes. Se han
descrito más de 5 000 de estos compuestos. Los flavonoides se encuentran
ampliamente distribuidos en la naturaleza, aunque no de manera uniforme. Como
resultado de ello, los grupos específicos de alimentos a menudo son fuentes ricas de
una o más subclases de estos polifenoles. Los flavonoides son de uso frecuente por
los botánicos para la clasificación taxonómica. Estas sustancias pueden regular el
crecimiento de la planta, inhibir o matar a muchas cepas bacterianas, inhibir las
enzimas virales importantes y destruir algunos protozoos patógenos. No obstante, su
toxicidad para las células animales es baja (12). El contenido de flavonoides en los
alimentos recibe la fuerte influencia de las variaciones en los tipos de plantas, las
condiciones de los cultivos, las temporadas, la frescura, el grado de madurez,
preparación de alimentos y procesamiento (20). Los factores de estrés de las plantas
también pueden tener efectos importantes en sus niveles de flavonoides.
890
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Figura 37-1. Estructura básica del flavonoide y estructuras de flavona, flavonoles, flavonas, antocianidinas,
catequinas, proantocianidinas e isoflavonas. Los flavonoides con mayor presencia en la naturaleza son los
glucósidos (con azúcares), pero en esta figura se muestran las agliconas. Los flavanos o flavan-3-oles incluyen
catequinas y proantocianidinas.
La estructura de los flavonoides se basa en un pirano 2-fenil-benzo[α] o núcleo
flavano (fig. 37-1).
Este núcleo se define por tener un sistema de dos anillos benceno (A y B), que
están conectados por un anillo pirano que contiene oxígeno (C). Los flavonoides se
dividen, además, en subclases (flavonas, flavonoles, flavanonas, flavanoles,
proantocianidinas [AP], antocianinas e isoflavonas) basado en la conexión del anillo
aromático B con el anillo heterocíclico, así como en el estado de oxidación y los
grupos funcionales del anillo heterocíclico. Dentro de cada subclase, los compuestos
individuales se caracterizan por la hidroxilación específica y los patrones de
conjugación. Debido a limitaciones de espacio, las isoflavonas no se consideran en
este capítulo, pero se recomienda acudir a la edición anterior de este libro (21).
FLAVONAS
El núcleo básico flavano es la característica estructural de la flavona (v. fig. 37-1).

Entre las flavonas (se conocen ~ 300), la apigenina y la luteolina están presentes
principalmente en granos, vegetales de hoja y hierbas. Los flavonoles, que se discuten
más adelante, son 3-hidroxiflavonas. Se dispone de muchos menos datos de
investigación sobre flavonas que sobre flavonoles.
Se ha demostrado in vitro que la apigenina presenta fuertes efectos citostáticos y
antiangiógenos (22). La 2’,3’-dihidroxiflavona, fisetina, apigenina, y luteolina
891
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inhiben la proliferación de células normales y tumorales, así como la angiogenia in
vitro, en concentraciones medias a máximas en el rango micromolar inferior (23). Si
bien los flavonoides muestran un gran potencial como agentes preventivos del cáncer
en los sistemas de cultivo de células, esto no suele traducirse bien en la actividad in
vivo (24). En la administración oral, los polifenoles aparecen sólo en pequeñas
cantidades en la circulación sisté-mica debido a las muy altas concentraciones de
glucuronosiltransferasas de uridina difosfato (UDP) y sulfotransferasas en el intestino
delgado y el hígado, lo que provoca una biodisponibilidad oral muy baja (24). Walle
revisó el caso de la actividad superior contra el cáncer de las flavonas metoxiladas
(24).
FLAVONOLES
Química
Los flavonoles (3-hidroxiflavonas) son una subclase de flavonoides, con diferentes
estructuras químicas y características (v. fig. 37-1). La quercetina, el kaempferol y la
miricetina son los flavonoles más comunes. La quercetina (3,3’,4’,5,7-
pentahidroxiflavona) es uno de los flavonoides más abundante y más estudiado. La
disponibilidad del compuesto puro hizo posible gran parte de esta investigación. Se
cree que el efecto antioxidante de la quercetina es benéfico para la salud humana.
Frutas, verduras y bebidas, como el té y el vino tinto, son fuentes importantes de
flavonoides en la dieta humana. La quercetina dietética se presenta principalmente en
las plantas en su forma glucósido.
En un principio se supuso que la quercetina se absorbía en el intestino delgado
después de la escisión del enlace β-glucósido por la microflora del colon (25).
Hollman y cols. (26) hallaron que los seres humanos absorben quercetina como la
aglicona, pero concluyeron que la absorción se mejora por la conjugación con la
glucosa. Si bien los glucósidos de quercetina están sujetos a deglucosidación por las
enterobacterias para su absorción en el intestino grueso, el intestino delgado puede
actuar como un sitio de absorción eficaz para los glucósidos de quercetina unidos a
glucosa. Los datos sugieren que las glucosidasas β y también la hidrolasa de lactasa-
florizina en el intestino delgado, pueden hidrolizar glucósidos de quercetina, y que
estos compuestos son, por lo tanto, captados en la forma aglicona y no como
glucósidos intactos (27).
A pesar de algunas discrepancias en la literatura, pare-ce que la absorción de
glucósidos de quercetina en la dieta depende, en gran medida, del tipo de grupos de
azúcar unido a su grupo fenólico. Es probable que los glucósidos unidos a glucosa
sean mucho más absorbibles que otros que están unidos a sacarosa (28). La hidrólisis
en su forma aglicona por los enterocitos o enterobacterias parece ser importante para
la absorción efectiva de los glucósidos de quercetina en el tubo intestinal. La
hidrólisis de glucósidos de quercetina acelera la absorción de quercetina con el uso de
un modelo de cultivo celular para la absorción intestinal (28). Crespy y cols. (29)
observaron que la quercetina, pero no sus glucósidos, se absorben en el estómago de
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una rata. Basándose en estudios in vitro de las células Caco-2, Walgren y cols.
demostraron una completa falta de absorción de los glucósidos de quercetina,
principalmente como resultado de flujo de salida eficaz por el transportador de la
proteína de resistencia a múltiples fármacos 2 (MRP2) (30, 31), pero la quercetina se
absorbe con facilidad. En estudios posteriores en sujetos humanos, Walle y cols. (32)
hallaron que los glucósidos de quercetina se hidrolizan en el intestino delgado por las
enzimas bacterianas.
El intestino delgado también es reconocido como el sitio para la conversión
metabólica de quercetina y otros flavonoides, ya que posee actividad enzimática para
la sulfatación y glucuronidación. Los principales metabolitos circulantes son
conjugados glucurónido-sulfato de isorhamnetina (3’-O-metil quercetina) y de
quercetina. Los glucurónidos, sulfatos y sus derivados O-metilados se acumulan en la
circulación en forma de metabolitos de quercetina, después de la ingesta de una dieta
rica en querce-tina (28, 33). La modulación de la absorción intestinal y el
metabolismo pueden ser benéficos para la regulación de los efectos biológicos de la
quercetina dietética (28).
Hollman y cols (34) observaron que la absorción de quercetina de las cebollas en
los individuos con ileostomía es 52 ± 5 % de glucósidos de quercetina, 17 ± 15 % de
rutinósido de quercetina y 24 ± 9% de aglicona de quercetina. En cuatro estudios
separados, la excreción urinaria de la quercetina o sus conjugados varió del 0,07 % al
17,4 % de la ingesta (35). La microflora fecal puede desconjugar con rapidez la rutina
de flavonoles (rutinósido de querce-tina-3), la isoquercitrina y una mezcla de
glucurónidos de quercetina. El principal metabolito, ácido acético 3,4-dihidroxifenil,
apareció rápidamente (dentro de las 2 h) y se deshidroxiló al ácido 3-
hidroxifenilacético en el plazo de 8 horas. Los ácidos hidroxifenilacéticos no se
metilaron por la flora del colon in vitro (36).
Efectos biológicos
Los efectos biológicos de los flavonoles varían de acuerdo con los metabolitos de
flavonoles producidos. Después de la administración intragástrica de quercetina (10
mg/kg o 50 mg/kg), los glucurónidos de quercetina o los conjugados de sulfato, o
ambos, estaban presentes en el plasma, y el plasma fue más resistente a la
peroxidación de lípidos inducida por sulfato de cobre que el plasma de control en
base a la acumulación de hidroperóxidos de éster de colesterol y el consumo de
tocoferol α (37). Estos resultados sugieren que algunos metabolitos conjugados de
querce-tina pueden actuar como antioxidantes eficaces. También se observó actividad
antioxidante de metabolitos conjugados in vitro (33, 38).
Se describieron otros numerosos efectos in vitro (8, 21, 39-42). Sin embargo, un
estudio sugiere que la administración de suplementos de quercetina en seres
humanos, en dosis de 500 mg/día a 1000 mg/día durante 12 semanas, aumenta la
concentración plasmática de quercetina, pero no altera varias medidas de estrés
oxidativo o capacidad antioxidante (43). Los estudios indicaron que la quercetina en
la dieta puede inhibir la pérdida ósea en ratones ovariectomizados (44) y puede
incrementar la biogenia mitocondrial con un aumento asociado en la capacidad
máxima de resistencia y en la actividad voluntaria de correr en la rueda en ratones
(45). Sin embargo, se necesitan más ensayos clínicos en seres humanos para
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confirmar los efectos que puede tener la quercetina sobre los resultados del ejercicio
(46-48).
FLAVANONAS
Química
Las flavanonas constituyen la mayor parte de todos los flavonoides en las frutas
cítricas, como naranjas, mandarinas, toronjas, pomelos, limones y limas (v. fig. 37-1).
En general, los flavonoides cítricos abarcan un conjunto diverso de estructuras, que
incluye numerosos glucósidos-C y O de flavanona y flavona y flavonas metoxiladas.
En los cítricos, las flavanonas primarias comprenden hesperidina, naringina,
narirutina, eriocitrina, neohesperidina, didimina, neoeriocitrina y poncirina. Los
análisis de cromatografía de líquidos y espectrometría de masas de doce flavonoides
dietéticos en la orina humana mostró que los glucósidos de flavonoides no se
excretan y las flavanonas cítricas se excretan en cantidades más altas que los
flavonoles (49).
Efectos biológicos
Los flavonoides cítricos presentan varias acciones antiinflamatorias y contra el cáncer
in vitro e in vivo (50). Estas propiedades biológicas son consistentes con sus efectos
sobre el tejido endotelial microvascular. La evidencia sugiere que es posible que las
acciones biológicas de los flavonoides cítricos estén relacionadas con su interacción
con enzimas reguladoras clave, que participan en la activación celular y la unión al
receptor. Los flavonoides cítricos muestran poco efecto sobre las células normales y
saludables y, por lo tanto, habitualmente presentan muy baja toxicidad en los
animales. Los flavonoides cítricos extienden su influencia in vivo a través de su
inducción de las enzimas hepáticas fase I y II y a través de las acciones biológicas de
sus metabolitos (27, 50).
En el jugo de pomelo, los fitoquímicos presentan algunas propiedades únicas que
pueden cambiar la biodisponibilidad y alterar la acción de ciertos fármacos, en
algunos casos. Es probable que la narangina sea uno de los componentes del pomelo
que influyen en el metabolismo de fármacos. El zumo de pomelo actúa inhibiendo el
metabolismo presistémico de los fármacos mediado por la isoenzima del citocromo
P-450, CYP3A4, en el intestino delgado. Esta interacción parece ser más relevante si
el contenido de CYP3A4 es alto y el fármaco tiene una tasa alta de degradación en el
primer pasaje a través del hígado (51, 52).
FLAVAN-3-OLES (CATEQUINAS)
Química
Los flavanoles monoméricos o catequinas, que son precursores de las PA
(proantocianidinas), se caracterizan por tener un esqueleto C6-C3-C6 con un grupo
hidroxilo en la posición 3’ del anillo C (v. fig. 37-1). La catequina y la epicatequina
son los flavan-3-oles más comunes. Sus galocatequina derivada de galoil sustituido
(GC), epigalocatequina (EGC), galato de epicatequina (ECG) y galato de
894
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epigalocatequina (EGCG) son las formas que habitual-mente se encuentran en los
alimentos, en particular en los tés. No suelen encontrarse en su forma glucosilada, a
diferencia de algunos otros flavonoides, como las antocianinas.
Las catequinas son biodisponibles. Los estudios de inter-vención en humanos con el
té verde y negro demuestran un aumento significativo de la capacidad plasmática
antioxidante cerca de 1 h después del consumo de cantidades moderadas de té (1-6
tazas/día). En principio, esto indica que el potencial antioxidante mejorado de la
sangre conduce a una reducción del daño oxidativo en macromoléculas, como el
ADN y los lípidos. Sin embargo, aún se necesita mayor investigación para establecer
la medición del daño oxidativo a través de biomarcadores (53). La biodisponibilidad
aparente de las catequinas galatadas es más baja que las formas no galatadas (54). Sin
embargo, las catequinas galatadas absorbidas se eliminan con rapidez por excreción
en la bilis.
Las catequinas se excretan como libres y conjugadas ya sea en su forma intacta o
metilada. En estudios de animales, la excreción de las catequinas conjugadas (epi)
alcanzó hasta un 60 % del total consumido, en algunos casos (55). La mayor parte de
las catequinas y epicatequinas excretadas en la orina, se presentó en la forma metilada
en las posiciones 3’ o 4’ (55-57). La excreción de las epicatequinas, incluso sus
formas metiladas, varió del 30 % al 47 % de la cantidad ingerida, mientras que la de
las catequinas, incluso sus formas metiladas, varió del 9 % al 31 % (55). La excreción
urinaria de las (epi) catequinas fue dependiente de la dosis y aumentó con la cantidad
presente en la dieta. En base al patrón de excreción urinaria de las (epi) catequinas, la
biodisponibilidad de epicatequinas puede ser mayor que las catequinas en ratas (55).
Se observó que el plasma humano contiene hasta 18 metabolitos de (epi) catequina
y de (epi) galocatequina, en su mayoría conjugados metilados, sulfatados y
glucuronizados, con concentraciones plasmáticas máximas de 100 nm a 400 nm, que
se produjeron dentro de las 0,8 h a 2,3 h del consumo, según la fuente y la dosis (56,
58, 59). Las (epi) catequinas son altamente biodisponibles, con mucha mayor
absorción y excreción que la mayoría de los otros flavonoides. Más aún, los
metabolitos de flavan-3-ol se recambian con rapidez en el sistema circulatorio, y,
como consecuencia, los valores de concentración máximos no son un indicador
cuantitativo exacto de la medida en que se produce la absorción (58).
Efectos biológicos
El té sigue siendo la bebida más consumida en el mundo después del agua. Un gran
número de estudios de población sugiere que el consumo de bebidas de té verde y
negro puede brindar efectos positivos para la salud. Una hipótesis para explicar estos
efectos es que las altas concentraciones de flavonoides en el té pueden proteger las
células y tejidos del daño oxidativo al eliminar los radicales libres de oxígeno. Los
efectos del té y de las catequinas del té verde en los biomarcadores de estrés
oxidativo, en especial el daño oxidativo del ADN, parecen muy prometedores en
modelos animales, pero los datos sobre biomarcadores de estrés oxidativo in vivo en
seres humanos, son limitados e insuficientes para sacar conclusiones firmes (53, 60,
61).
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Las catequinas además pueden funcionar de manera indirecta como antioxidantes a
través de: (a) la inhibición de los factores de transcripción sensibles a redox, factor
nuclear-κB y activador de la proteína-1, (b) la inhibición de las enzimas
“prooxidantes”, como la sintasa de óxido nítrico inducible, lipoxigenasas,
ciclooxigenasas y oxidasa de xantina y (c) la inducción de la fase II y enzimas
antioxidantes, como las transferasas de glutatión-S y las dismutasas de superóxido.
Químicamente, los flavonoides que se encuentran en el té verde y el negro son
depuradores de radicales muy eficaces. Por tanto, los flavonoides del té pueden ser
activos como antioxidantes en el tubo digestivo o en otros tejidos después de la
absorción.
Los estudios de población sobre la relación entre el alto consumo de catequinas y
la incidencia de cáncer, indican que las catequinas derivadas principalmente de las
frutas, (+)-catequina y (-)-epicatequina, tienden a una relación inversa con el cáncer
del tubo digestivo superior, mien-tras que las catequinas derivadas del té tienden a
una relación inversa con el cáncer rectal en mujeres posmenopáusicas (62). Muchos
estudios epidemiológicos, de control de casos y de cohorte investigaron los efectos
del consumo de té sobre la incidencia de cáncer en el ser humano (63-69). Una breve
sinopsis (70) de 30 estudios, con el objetivo de examinar el consumo de té como un
factor en la incidencia de los cánceres de colon y recto en 12 países, y con datos sobre
el consumo de té negro y verde, no proporcionaron evidencia consistente que apoye
la teoría de los estudios animales y de la investigación básica, de que el té es un
agente quimiopreventivo potente. La valoración del consumo de té en la mayoría de
estos estudios se basó en una sola pregunta, por lo que pueden estar sujetos a errores
importantes de medición, en comparación con los estudios más recientes dirigidos
específicamente a valorar el consumo de té (70).
En modelos animales de ateroesclerosis, la administración de té verde y negro dio
lugar a modestas mejoras en la resistencia de las lipoproteínas a la oxidación ex vivo,
si bien los datos limitados sugieren que el té verde o las catequinas del té verde
inhiben la aterogenia (61). Un estudio epidemiológico indicó que el alto consumo de
té y flavonoides puede contribuir a la prevención primaria de la enfermedad
isquémica cardíaca (61). Se revisaron los efectos cardiovasculares de las catequinas
monómeras (56).
PROANTOCIANIDINAS
Química
Las PA, más conocidas como taninos condensados, son flavan-3-oles oligoméricos y
poliméricos (v. fig. 37-1). Son ubicuos y se presentan como el segundo fenólico
natural más abundante después de la lignina en las plantas. Las unidades de flavan 3-
ol se vinculan principalmente a través de la unión C4 → C8, pero también existe el
vínculo C4 → C6 (ambos llamados de tipo B) (v. fig. 37-1). Las unidades de flavan-
3-ol además pueden estar doblemente enlazadas por un enlace éter adicional entre C2
→ O7 (de tipo A). Se puede describir el tamaño de las moléculas de PA por el grado
de polimerización (DP) (71).
896
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A diferencia de los oligómeros inferiores o las catequinas monoméricas, las PA con
un DP mayor que 3 no pare-cen absorberse en forma directa en la luz gastrointestinal
(72, 73). Se sugirió que se pueden despolimerizar en las mezclas de monómeros y
dímeros de epicatequina en el ambiente ácido del estómago. Los monómeros y
dímeros resultantes se absorben en el intestino delgado (74). Una observación en el
destete de cerdos indicó que del 8 % al 15 % de los polímeros ingeridos (DP > 10) se
despolimerizaron después de 4 h en el estómago, con un aumento simultáneo de
monómeros, dímeros y trímeros. Se indicó que la despolimerización es un proceso
lento y que la mayoría de las PA puede transitar intacta en el intestino delgado (75).
Cerca del 65 % de las PA ingeridas se degradan en toda la luz gastrointestinal en 4 h
después de la ingestión.
La principal degradación de las PA se realiza en el ciego y el intestino grueso (76),
donde la microflora del colon puede desempeñar un papel importante. Deprez y cols.
(77) informaron que la incubación de procianidinas poliméricas con microflora del
colon humano in vitro en enfermedades anóxicas, condujo a una degradación
completa de las procianidinas después de 48 h. Los productos de degradación
incluyeron los ácidos fenilacético, fenilpropiónico y fenilvalérico, con el grupo
monohidroxilo principalmente en la posición meta o para. Se sugirió que estos ácidos
fenólicos son los principales metabolitos de las PA oligoméricas y poliméricas en el
ser humano sano (78). Las procianidinas diméricas se pueden detectar en el plasma
humano en apenas 30 m después del consumo de un alimento rico en flavanoles,
como el chocolate (79, 80). Sin embargo, no se ha detectado en el plasma ningún
oligómero más grande que el trímero.
Se detectaron formas libres de dímeros y trímeros en plasma de rata y alcanzaron
un máximo de concentración 1 h después de la ingesta oral de un extracto de semilla
de uva (81). Los dímeros de procianidina A1 y A2 se absorbieron en el intestino
delgado de la rata y su absorción fue más eficaz que la de los dímeros B2. La
absorción de los dímeros de tipo A fue de sólo el 5 % al 10 % de la del monómero de
epicatequina. Los dímeros no se conjugaron ni se metilaron, en contraste con la
epicatequina (82). Después de la administración oral de procianidina B2 [14C], el 63
% se excreta por la orina dentro de los 4 días. Estos datos sugieren que mucha de la
procianidina B2 se degradó por la microflora intestinal antes de su absorción (83).
Algunos de los metabolitos microbianos fecales humanos de procianidinas B2 se
caracterizaron en un modelo estático in vitro (84).
Efectos biológicos
Las PA despiertan un gran interés en la nutrición y la medicina debido a su potente
capacidad antioxidante y sus posibles efectos protectores en la reducción del riesgo
de enfermedades crónicas, como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares (85).
En estudios in vitro se ha demostrado que las procianidinas del chocolate inhiben la
5-lipoxigenasa humana, disminuyen la susceptibilidad oxidativa de las lipoproteínas
de baja densidad (86, 87), inhiben la función de las plaquetas (87) e impulsan la
homeostasis del factor transformador del crecimiento β1 en las células mononucleares
de la sangre periférica (88). Las procianidinas en las semillas de uva inducen la
897
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muerte apoptótica del carcinoma de próstata humano (89) y presentan citotoxicidad
hacia las células MCF-7 del cáncer de mama, A-427 del cáncer de pulmón y del
adenocarcinoma gástrico, y mejoran el crecimiento y la viabilidad de las células
normales (90).
Las PA de diferente tamaño molecular pueden diferir en sus efectos fisiológicos.
Mao y cols. (91) estudiaron la capacidad de las procianidinas para modular la inter-
leucina-2in vitro y encontraron que los oligómeros más altos inhiben la expresión de
la interleucina 2 en las células estimuladas, mientras que el monómero no tuvo
ningún efecto. Tebib y cols. (92) sugirieron que las PA poliméricas son más efectivas
que los monómeros en la reducción del colesterol sérico. El mecanismo propuesto es
que las PA se unen con el colesterol en el intestino a través de la asociación
hidrófoba, que es más potente para las PA de mayor DP. Los diferentes
constituyentes de los flavan-3-oles y los enlaces interflavano en las PA, también
pueden influir en sus efectos fisiológicos. Estudios in vitro demostraron que las
procianidinas con enlaces interflavano de tipo A aisladas de los arándanos, inhiben la
adherencia de la escherichia coli uropatógena a las superficies de las células
uroepiteliales, en tanto que las procianidinas de tipo B no muestran efectos (93).
Además, los polímeros de tipo A de la canela tienen actividad biológica similar a la
insulina (94) y el consumo de canela (de 1 g a 6 g) durante 40 días en pacientes con
diabetes tipo 2 disminuyó la glucosa, los triglicéridos y el colesterol sérico total (95).
Se demostró que las procianidinas oligoméricas del extracto de semilla de uva
interactúan e inducen la auto-fosforilación del receptor de insulina, estimulando así la
absorción de glucosa (96). Sin embargo, el mecanismo de activación difiere de la
activación por insulina y da como resultado diferencias en la señalización aguas
abajo. Las procianidinas de la semilla de uva fosforilan la proteína cinasa B en
Thr308 en menor medida que la insulina, por lo que la activación del receptor de
insulina es menor con las procianidinas. No obstante, las procianidinas de semi-lla de
uva fosforilan Akt en Ser473 en la misma medida que la insulina, y fosforilan las
proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAPK) p44/p42 y p38 mucho más que la
insulina. Estos resultados señalan a las proteínas Akt y MAPK como puntos clave
para las vías de señalización de las procianidinas activadas de la semilla de uva (97).
El tratamiento de ratas hiperinsulinémicas con procianidinas de semilla de uva en
dosis de 25 mg/kg de peso corporal por día, tuvo un efecto positivo a largo plazo
sobre la homeostasis de la glucosa (97), reflejado por un índice mejorado de
resistencia a la insulina en la valoración del modelo de homeostasis (Homeostasis
Model Assessment), que fue acompañado por la regulación descendente de los
receptores de peroxisoma activados por proliferador γ2 (PPARγ2), del transportador
de glucosa tipo 4 (Glut4) y del sustrato del receptor de insulina 1 (IRS1) en el tejido
adiposo blanco mesentérico (97). Por lo tanto, las procianidinas parecen poseer
propiedades que imitan la insulina al disminuir la hiperglucemia en las ratas
diabéticas por estreptozotocina y estimular la captación de glucosa en las líneas de
células sensibles a la insulina. No obstante, se necesita investigación adicional en
relación con la estructura de las procianidinas y las concentraciones que son eficaces
en la modulación de la acción de la insulina.
898
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ANTOCIANINAS
Química
Las antocianinas son metabolitos hidrosolubles secundarios de las plantas
responsables del color azul, púrpura y rojo de muchos tejidos vegetales (v. fig. 37-1).
Se producen principalmente como glucósidos de sus respectivos antocianidina-
cromóforos, con el residuo de azúcar unido en la posición 3 en el anillo C o la
posición 5 en el anillo A. Las antocianidinas comunes (agliconas) son cianidina,
delfinidina, petunidina, peonidina, pelargonidina y malvidina. Las diferencias en la
estructura química de estas seis antocianidinas comunes ocurren en los posiciones 3’
y 5’ (v. fig. 37-1). Las agliconas rara vez se encuentran en el material vegetal fresco.
Se conocen varios cientos de antocianinas y varían en (a) el número y la posición
de los grupos hidroxilo y metoxilo en el esqueleto básico de la antocianidina; (b) la
identidad, el número y las posiciones en las que los azúcares se adjuntan y (c) el
alcance de la acilación de azúcar y la identidad del agente de acilación (98). Los
agentes de acilación comunes son los ácidos cinámicos (cafeico, r-cumárico, ferúlico
y sinápico). Las antocianinas aciladas se producen en algunos alimentos menos
comunes, como el repollo colorado, la lechuga morada, el ajo, la papa de piel roja y la
batata (camote) morada (99).
Se revisó la química y la distribución de las antocianinas (100). Al igual que otros
flavonoides, las antocianinas y antocianidinas (la forma aglicona) tienen propiedades
antioxidantes (101). La estructura fenólica de las antocianinas (v. fig. 37-1) transmite
marcada actividad antioxidante en sistemas modelo por donación de electrones o la
transferencia de átomos de hidrógeno a partir de restos hidroxilo a los radicales libres.
Los glucósidos de cianidina tienden a tener mayor capacidad antioxidante que los
glucósidos de peonidina o malvidina (101), probablemente a causa de los grupos
hidroxilo libres en las posiciones 3’ y 4’ de cianidina.
La cianidina, la antocianidina más común, está presente en el 90 % de los frutos
(98, 102). Las concentraciones de antocianinas (mg/100 g de peso fresco) oscilan
entre 0,25 mg/100 g en la pera a 500 mg/100 g en el arándano (102) y las frutas que
son ricas en antocianinas (0,20 mg/100 g de peso fresco) están muy fuertemente
coloreadas (bayas de color púrpura profundo o negro).
Las antocianinas son únicas en comparación con otros flavonoides dado que se
absorben intactas como glucósidos. El mecanismo de absorción no se conoce. Sin
embargo, Passamonti y cols. (103) encontraron que las antocianinas pueden servir
como ligandos para la bilitranslocasa, un portador orgánico de membrana aniónica
que se encuentra en las células epiteliales de la mucosa gástrica; un hallazgo que
sugiere que la bilitranslocase podría desempeñar un papel en la biodisponibilidad de
las antocianinas. La adición de sacarosa al jugo de la baya del saúco condujo a la
reducción y el retraso en la excreción de antocianinas (104); este hallazgo sugiere que
los azúcares pueden interferir con el mecanismo de transporte de antocianina.
Se han observado al menos 13 diferentes antocianinas de 7 fuentes de alimentos
diferentes que se absorben intactas y están presentes en el plasma o en la orina (98).
899
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En contraste con otros flavonoides, la proporción de antocianinas que se absorbe y se
excreta en la orina, como porcentaje de la ingesta, parece ser bastante pequeño (105),
tal vez muy inferior a 0,1 %. En estudios humanos, las concentraciones plasmáticas
máximas de antocianinas totales se presentan en el rango de 1 nmol/l hasta 120
nmol/l con dosis de 0,7 mg/kg a 10,9 mg/kg (35, 106-108).
Un resumen de varios estudios indicó que, para un consumo total de antocianinas
de 0,05 g a 1,9 g, la correspondiente concentración máxima de 1 nm a 200 nm se
alcanzó (tiempo de concentración máxima) dentro de las 0,5 h a 4 h. posteriores a la
ingestión de la dosis respectiva, y la excreción urinaria en ningún caso superó el 5 %
de la dosis ingerida (109). La depuración de las antocianinas de la circulación es tan
rápida que, después de 6 h, en general se detecta muy poco en el plasma (108, 110).
Las ratas pare-cen diferir de los seres humanos en que en las ratas se detectó la
aglicona (cianidina) a partir de cianidina-3-glucósido (C3G) en el yeyuno (111) y el
ácido protocatecuico, que se puede producir por la degradación de cianidina, estaba
presente en el plasma en concentraciones ocho veces superiores a la de C3G. En los
seres humanos, no se observó ni aglicona de antocianidina ni ácido protocatecuico en
el plasma o en la orina.
En estudios realizados por Cao y cols. (108), las dos principales antocianinas en la
baya del saúco (C3G y cianidina-3-sambubiosido) se detectaron como glucósidos en
plasma y orina de los seres humanos. Mulleder y cols. (104) observaron una mayor
excreción urinaria de cianidina-3-sambubiosido que de C3G (0,014 % frente a 0,004
% de la dosis). La excreción inferior de C3G puede ser el resultado del aumento de la
degradación, en relación con cianidina-3-sambubiosido en el tubo gastrointestinal
(112).
La complejidad del patrón glucosídico no parece afectar la absorción de manera
notable. Mazza y cols. (113) sugirieron que las antocianinas aciladas podrían ser
absorbidas intacta de los arándanos, pero no se detectaron en el plasma o en la orina
en otros informes. Lo más probable es que esto se deba a que estas sustancias están
presentes en bajas concentraciones y los métodos actuales no tienen la sensibilidad
suficiente para detectarlas. La mayoría de las antocianinas se excretan en la orina
durante las primeras 4 h después del consumo (105, 108). Sin embargo, la excreción
total de la antocianina de la baya del saúco representó sólo el 0,077 % de la dosis en
las primeras 4 h.
El metabolismo de las antocianinas en el intestino es un tema que ha sido ignorado
hasta el momento. Felgines y cols. (114) fueron de los primeros en informar la
presencia de antocianinas en el contenido intestinal de las ratas después de la
adaptación a una dieta que contenía antocianinas de mora. La recuperación de
cianidina más C3G en el total del contenido cecal fue de aproximadamente 0,25 %,
mientras que se recuperaron grandes cantidades de malvidina-3-glucósido en el ciego
(~ 1,3 %). Los estudios más recientes han demostrado que las antocianinas pueden ser
metabolizadas por la microflora intestinal (56, 115) o simplemente degradadas
químicamente (116, 117).
Metabolismo de la antocianina tisular
Wu y cols. (105) identificaron cuatro metabolitos de antocianinas de la baya del
saúco en la orina: peonidina-3-glucósido, peonidina 3-sambubiosido,
900
ERRNVPHGLFRVRUJ
monoglucurónido de peonidina y monoglucurónido de C3G. Sin embargo, Miyazawa
y cols. (107) no pudieron detectar las antocianinas conjugadas o metiladas en el
plasma humano, pero estos investigadores observaron la presencia de peonidina-3-
glucósido en el hígado de ratas después del consumo de antocianinas de frutas rojas
(C3G). Es probable que la formación de los metabolitos de peonidina tenga lugar en
el hígado, a través de la reacción de la transferasa de catecol-O-metilo. Se halló
peonidina-3-glucósido en la orina de ratas alimentadas con una dieta enriquecida con
un polvo liofilizado de la zarzamora, y esto, probablemente, es el resultado de la
metilación hepática en el residuo de 3’-hidroxilo de C3G (114).
La delfinidina sería la otra antocianidina que podría someterse a esta reacción de
metilación, porque la malvidina y la petunidina ya están metiladas en la posición 3’
(v. fig. 37-1). La recuperación urinaria de C3G en cualquiera de las formas intactas o
metiladas fue de aproximadamente el 0,26 % de la cantidad ingerida, mientras que la
de malvidina 3-glucósido fue 0,67 %. Este resultado sugiere que la estructura del
residuo de la aglicona de antocia-nina podría desempeñar un papel importante en su
meta-bolismo (114).
Efectos biológicos
Efectos vasculares
La retinopatía diabética puede conducir a la ceguera que resulta de la síntesis
anómalamente alta del tejido conjuntivo para reparar las fugas capilares y para formar
nuevos capilares. Los adultos con diabetes que fueron tratados con 600 mg de
antocianinas por día durante 2 meses disminuyeron significativamente la biosíntesis
del tejido conjuntivo, el colágeno, en especial el polimérico, y las glucoproteínas
estructurales en el tejido gingival (118). Las antocianinas han demostrado tener
numerosos efectos en la salud cardiovascular, incluso la función endotelial y la
protección del miocardio, basados principalmente en estudios in vitro de células (56,
119). Sin embargo, se necesitan más estudios de intervención en seres humanos.
Visión
Existen informes tempranos y alguna información anecdótica sobre la asociación
entre las antocianinas y la visión nocturna mejorada. Sadoc y cols. (120) valoraron el
efecto de las antocianinas en tres pruebas de visión nocturna en un estudio
transversal, doble ciego, controlado con placebo en el que se administraron 12 mg o
24 mg de antocianinas o placebo a voluntarios normales, dos veces al día durante 4
días. No se encontraron efectos significativos en ninguna de las tres pruebas de la
visión nocturna.
En un estudio transversal, doble ciego, controlado con placebo seres humanos
sanos, Nakaishi y cols. (121) estudiaron los efectos de la ingesta oral de antocianinas
de un concentrado de grosellas en la adaptación a la oscuridad, la alteración
refractaria transitoria inducida por la pantalla de vídeo del terminal del trabajo y la
fatiga visual. La ingestión en tres niveles de dosis (12,5 mg, 20 mg y 50 mg/sujeto; n
= 12) pareció lograr una reducción del umbral de adaptación a la oscuridad
dependiente de la dosis, con una diferencia significativa en la dosis de 50 mg. En la
901
ERRNVPHGLFRVRUJ
valoración de los síntomas subjetivos de la fatiga visual por cuestionario, se
reconoció una mejoría significativa en base a las declaraciones concernientes al ojo y
la espalda baja después de la ingesta de antocianinas del concentrado de grosellas.
En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, el extracto de
arándano (160 mg dos veces al día durante 1 mes) dio lugar a mejoras en las
anomalías confirmadas de la retina en el 79 % de los pacientes con retinopatía
vascular, ya sea diabética o hipertensiva (122). Los pacientes con retinopatía
diabética que recibieron 480 g de antocianinas de arándano por día durante 6 meses,
mostraron una mejoría hacia el final del período de prueba, como se indica por la
reducción de la hemorragia y el alivio de exudados de llanto de la retina (123). Sin
embargo, Muth y cols. (124) no encontraron un efecto de las antocianinas del
arándano en la agudeza visual nocturna o en la sensibilidad al contraste nocturno en
sujetos que recibieron 120 mg diarios de antocianinas durante 21 días.
En general, en base a los estudios presentados, la respuesta a la exposición de
antocianina en la visión no pare-ce ser consistente (125, 126). La dosis y la duración
de la alimentación son factores que claramente afectan los resultados. Los efectos
positivos se han observado en la ingesta del intervalo de 300 mg/día a 600 mg/día
durante un período de varios meses. Sin embargo, es difícil lograr el consumo de
estos niveles de los alimentos, a menos que se ingieran constantemente alimentos que
contienen altos niveles de antocianinas.
Otros efectos
Si bien los datos publicados son limitados, las frutas y frutos rojos pueden ser
protectores a través de los mecanismos antioxidantes en la prevención de daños en el
ADN y pueden, además, afectar la división celular, la apoptosis y la angiogenia
(127). Hou (128) resume algunos de los mecanismos moleculares por el que las
antocianinas pueden tener propiedades quimiopreventivas, incluidos los relacionados
con los antioxidantes y la inducción de la apoptosis en las células tumorales. En un
ensayo preliminar en humanos, los sujetos con cambios tempranos en la memoria
recibieron jugo de arándano. A las 12 semanas, se observó la mejora del aprendizaje
del par asociado y la memoria de lista de palabras (129). Un estudio en ratas indicó
que las antocianinas mejoran el aprendizaje y la memoria de ratas con déficit de
estrógenos causado por la ovariectomía (130).
Se demostró que las antocianinas purificadas a partir de diferentes fuentes
disminuyen la deposición de lípidos en modelos roedores de la obesidad (131). En los
pocos estudios en los que las antocianinas se consumen como parte de la totalidad del
alimento o frutos rojos, en general no se observaron efectos contra la obesidad (132,
133). Sin embargo, se observaron efectos con los arándanos enteros que protegían
contra algunos de los trastornos asociados con la obesidad, incluso la inflamación
(134). Se demostró que las antocianinas regulan la expresión de genes de la
adipocitocina y mejoran la disfunción de los adipocitos relacionada con la obesidad y
la diabetes. Se sugirió que las alteraciones en la lipogenia y la lipólisis en el tejido
adiposo, así como en numerosas vías de señalización de adipocinas y citocinas,
podrían explicar los efectos de antocianinas en el desarrollo de la obesidad (135,
136).
902
ERRNVPHGLFRVRUJ
FUENTES DIETÉTICAS Y CAPTACIÓN DE FLAVONOIDES
Los datos sobre el contenido de flavonoides de los alimentos seleccionados provienen

principalmente de la base de datos de flavonoides del US Department of Agriculture a
menos que se indique lo contrario
(http://www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/Data/Flav/flav.html) (tabla 37-1). La
información sobre el contenido de quercetina de los productos alimenticios es
limitada, pero los datos disponibles sugieren un rango de 2 mg a 250 mg de
quercetina/kg de peso húmedo en frutas, 0 mg a 100 mg/kg en verduras (la cebolla es
especialmente rica), 4 mg/l a 16 mg/l en el vino tinto, 10 mg/l a 25 mg/l en el té y de
2 mg/l a 23 mg/l en los zumos de frutas (137, 138).
El consumo diario de flavonoides es difícil de calcular porque los valores dependen
de una evaluación precisa de los hábitos de alimentación y el contenido de flavonoles
en los alimentos. El promedio de la ingesta dietética de quercetina en los Países Bajos
se estima en 16 mg/día (137). La ingesta total de flavonoides (flavonoles y flavonas)
en una población de mujeres en Estados Unidos se estimó en 24,6 mg/día ± 18,5
903
ERRNVPHGLFRVRUJ
mg/día, de los cuales la quercetina fue el principal contribuyente (70,2 %) (139). La
ingesta media de flavonoides (incluyendo flavonoles, flavonas y flavanonas) se
estimó en 24,2 mg/día ± 26,7 mg/día, 28,6 mg/día ± 12,3 mg/día y 25,9 mg/día en
poblaciones de Finlandia, Dinamarca y los Países Bajos, respectivamente (16, 140,
141). Sin embargo, estos investigadores no incluyen monómeros, oligómeros o
polímeros flavan-3-oles en su estimación.
Los principales flavan-3-oles son catequina, epicatequina, epicatequina-3-galato,
epigalocatequina y epigallocate-quin-3-galato (v. fig. 37-1). Las frutas, tés y
chocolate son fuentes comunes de catequinas. Artes y cols. (142) estimaron que la
ingesta media de monómeros flavan-3-ol en los Países Bajos fue de 50 mg/día, siendo
el té el principal contribuyente (del 65,2 % al 87,3 %), seguido por el chocolate y la
manzana. La ingesta diaria de monómeros flavan-3-ol de té se estimó en el rango de
12,7 mg/día a 34,2 mg/día/persona para los adultos en Estados Unidos, en base a los
datos de Lakenbrink y cols. (143). La ingesta total de monómeros flavan 3-ol se
estimó en 17,1 mg/día a 38,6 mg/día/persona para los adultos en Estados Unidos
después de incluir la contribución de flavan-3-oles de otros alimentos (144).
Las PA tienen mayor prevalencia en las frutas y frutos rojos, pero también se
encuentran en el chocolate (145), unos pocos cereales y frijoles (judías), nueces y
canela (144). Se relevaron alimentos que carecen de PA y aquellos que las contienen
(71). El cálculo inicial de la ingesta diaria media de PA oligoméricas y poliméricas de
53,6 g/día/persona, que realizaron Gu y cols. (144), es mayor que la de flavan-3-oles
monoméricos y dos veces la ingesta total combinada de otros flavonoides, entre ellos,
flavonoles, flavonas, y flavanonas. Las PA son, probable-mente, uno de los
principales flavonoides ingeridos en la dieta occidental. Se espera que haya grandes
variaciones en la ingesta de PA entre los individuos debido a los diferentes hábitos
alimenticios. Las personas que comen una manzana de tamaño medio cada día
pueden ingerir con facilidad 100 mg de AP diaria. Las personas que toman
suplementos dietéticos, como el pycnogenol o extracto de semilla de uva, pueden
ingerir varios cientos de miligramos de PA. La ingesta media diaria de PA para los
infantes de 6 a 10 meses de edad se estima en 3,1 mg/día/kg de peso corporal, que es
cuatro veces mayor que el consumo promedio en los adultos de 20 o más años de
edad (0,77 mg/día/kg de peso corporal) (144). El consumo de PA en los infantes de 6
a 10 meses de edad, aumenta de manera notable con la adición de frutas en los
alimentos complementarios.
La ingesta de flavonoides en la dieta total en una población mediterránea de
adultos españoles, se estimó en 269 g/día (mediana) y 313 mg/día (media). El más
abundante subgrupo de flavonoides fue PA (60,1 %), seguido por flavanonas (16,9
%), flavan-3-oles (10,3 %), flavonoles (5,9 %), antocianidinas (5,8 %), flavonas (1,1
%) y las isoflavonas (< 0,01 %). Las principales fuentes de ingesta total de
flavonoides fueron manzanas (23 %), vino tinto (21 %), frutas sin especificar (12,8
%) y naranjas (9,3 %) (146).
904
ERRNVPHGLFRVRUJ
38 PROBIÓTICOS Y PREBIÓTICOS COMO
MODULADORES DE LA MICROFLORA
INTESTINAL1
SANDRA TEJERO, IAN R. ROWLAND, ROBERT RASTALL Y GLENN R.
GIBSON
PROBIÓTICOS
Productos probióticos
Criterios de selección
Probióticos y el intestino
PREBIÓTICOS
Tipos de prebióticos
Nuevos prebióticos
Investigación reciente
CONCLUSIÓN
1Abreviaturas: DAA, diarrea asociada a antibióticos; CDI, infección por Clostridium difficile; CFU,
unidades formadoras de colonias; DP, grado de polimerización; FISH, hibridación in situ fluorescente; FOS,
fructooligosacáridos; GOS, galactooligosacáridos; IBD, enfermedad inflamatoria intestinal; IBS, síndrome
del intestino irritable IMO, isomaltooligosacáridos; LGG, lactobacillus rhamnosus GG; MOS,
manonoligosacárido; SOS, oligosacáridos de soja; TD, diarrea del viajero; XOS, xilooligosacáridos.
Impulsado por la creciente carga de enfermedades gastrointestinales, el mercado de

los alimentos funcionales se ha movido fuertemente hacia eventos derivados del
intestino. Específicamente, estos alimentos se dirigen al intestino humano para
estimular géneros microbianos benéficos, ya sea directamente, proporcionando
sustratos para incentivar el crecimiento de la “flora sana” autóctona de un individuo
en forma selectiva (prebióticos) o mediante el uso de adiciones microbianas vivas
(probióticos). Las bifidobacterias y los lactobacilos son los objetivos más comunes in
vivo en el intestino grueso para dicha fortificación. El uso de probióticos y prebióticos
tiene poco o nulo riesgo para los consumidores pero es muy promisorio para mejorar
la salud y el bienestar. Este capítulo trata sobre los principales tipos de probióticos y
prebióticos y describe brevemente algunas de las aplicaciones clínicas de cada
método (tabla 38-1).
PROBIÓTICOS
Fuller propuso la primera definición de probióticos de amplia aceptación (1): “un

suplemento alimenticio micro-biano vivo que afecta benéficamente al hospedador
mejorando su equilibrio microbiano intestinal.” La Organización Mundial de la Salud
(FAO/OMS) propuso una definición formal más reciente de probióticos:
“microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas,
confieren un beneficio a la salud al hospedador” (2). Ambas definiciones, así como
otras que se han promocionado, dependen de la viabilidad de las cepas durante la
905
ERRNVPHGLFRVRUJ
ingestión y el interior del producto. Este requisito es fundamental para la eficacia de
los probióticos.
Cualquier declaración de salud asociada a un alimento probiótico, incluso las
afirmaciones sobre la reducción de riesgo de enfermedad, está estrictamente regulada
por la European Food Safety Authority (EFSA) en la Unión Europea y la Food and
Drug Administration (FDA) en Estados Unidos. Los probióticos deben ser seguros y
estar desprovistos de cualquier potencial tóxico y pertenecen a la categoría de
sustancias “generalmente consideradas como seguras” (GRAS). Las cuestiones
actuales se están dilatando en el ámbito legislativo, motivado, en gran parte, por los
desacuerdos sobre qué constituye una declaración de salud cuando se consideran
alimentos como los probióticos y prebióticos.
Se publicaron numerosos estudios sobre los beneficios de la administración de
suplementos orales de ciertos probióticos en la salud humana. Estos estudios
proporcionan evidencia de las importantes funciones de los probióticos para prevenir,
mejorar y, posiblemente, tratar algunos trastornos y enfermedades (3-5). Es difícil
que los legisladores ignoren esta literatura científica (> 7 000 artículos en Pub Med
sólo sobre probióticos) en sus deliberaciones sobre la eficacia de la declaración. Dado
los antecedentes de éxito con probióticos y prebióticos, así como su historial de
seguridad, las declaraciones sólidas basadas en pruebas científicas contundentes están
postergadas.
Los probióticos suelen ser cepas de bacterias productoras de ácido láctico, en
particular los miembros de los géneros lactobacillus y bifidobacterium. Este uso no
es más que el resultado de la extensa y segura historia de estas bacterias en la
fabricación de productos lácteos. También se han desarrollado otros microorganismos
como probióticos potenciales, entre ellos bacillus coagulans, escherichia coli y
saccharomices.
Productos probióticos
El sistema de distribución más común para los micro-bios vivos son los productos
lácteos, como leche, yogur y queso. Este uso puede tener razones históricas, ya que el
inmunólogo ruso Elie Metchnikoff propuso en 1907 que los lactobacilos presentes en
el yogur desempeñaban un papel importante en la prolongación de la vida humana
mediante la promoción de la salud (6). Esta propuesta se considera generalmente
como el nacimiento del concepto de probiótico. Los avances tecnológicos están
haciendo posible la comercialización de una nueva gama de productos, como
cápsulas y comprimidos, con ventajas de una vida útil más larga, más fácil
administración, requisitos de distribución sencillos y almacenamiento a temperatura
ambiente. Estos productos se basan en la tecnología de pulverización o secado por
congelación, que conserva las bacterias durante períodos prolongados.
906
ERRNVPHGLFRVRUJ
Saarela y cols. (7) investigaron la estabilidad de la bifidobacterium animalis spp.
lactis VTTE-D12010 durante el secado por congelación, el almacenamiento y la
exposición al ácido y bilis mediante el uso de un medio de cultivo libre de leche y
crioprotectores para producir células para aplicaciones que no fueran a base de leche.
Estos investigadores llegaron a la conclusión de que era factible desarrollar
tecnologías de producción no lácteas destinadas a cultivos probióticos. Esto daría una
ventaja para el uso de los probióticos en individuos con intolerancia a la lactosa o en
los vegetarianos estrictos.
Algunos otros investigadores han apoyado esta tecnología a través de estudios in
vitro (8, 9) y doble ciego, controlados con placebo (10, 11).
Criterios de selección
Los investigadores por lo general están de acuerdo en que, para ser eficaz, los
probióticos tienen que sobrevivir el paso a través del tubo digestivo superior,
mostrando resistencia al pH bajo, las sales biliares y las enzimas pancreáticas (12-14).
Este es un desafío que algunos probióticos pueden no superar. Sin embargo, dado el
nivel de evidencia de resultados positivos para la salud en los estudios en seres
humanos, queda demostrado que muchas cepas son capaces de compensar las duras
condiciones fisicoquímicas del tubo digestivo.
Otro aspecto importante es la seguridad de los probióticos, y muchos
investigadores han revisado los diferentes requisitos para que un probiótico sea
considerado como “seguro” (15-17). Más aún, los probióticos necesitan ciertas
propiedades tecnológicas para ser cultivados a gran escala, además de una vida útil
aceptable (15).
Probióticos y el intestino
907
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las bacterias probióticas ejercen su actividad principal-mente en el tubo
gastrointestinal humano. La mayoría de los estudios de probióticos relacionados con
la salud se han centrado en esta actividad. Esta exposición se divide en trastornos no
infecciosos e infecciosos. A continuación, se resumen algunos estudios que son
importantes para medir el éxito de los probióticos. De todos modos, los probióticos
actúan, además, de manera profiláctica al reducir el riesgo de la enfermedad. Este uso
se debe tener en cuenta cuando se considera la pregunta frecuente sobre cuándo
utilizar los probióticos: ¿deberían las personas sanas consumir estos productos? La
respuesta es “sí”, si el consumidor desea ayudar a evitar problemas intestinales, como
la gastroenteritis. La advertencia es que las cepas de probióticos deben ser
reconocidas y capaces de cumplir con los diversos criterios de selección que se
requieren. Es casi seguro que las diferentes cepas ejercen diferentes efectos, como se
indica en los ejemplos dados en esta exposición.
Trastornos no infecciosos
Al parecer, los probióticos son eficaces en una gran variedad de trastornos
gastrointestinales, en particular, en la diarrea, el síndrome del intestino irritable (IBS)
y la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD). El potencial de los probióticos para
aliviar los síntomas del IBS se demostró en varios estudios llevados a cabo desde el
2000. El IBS es un desafío importante debido a su ubicuidad, la dificultad en el
diagnóstico y la falta de estrategias terapéuticas. Los ensayos también han
demostrado un efecto placebo y este capítulo cita estudios en los que los
investigadores controlaron este efecto.
La evidencia de la eficacia en el IBS se sustenta a partir de varios estudios.
O'Mahony y cols. (18) informaron que más allá de la mejoría en los síntomas, el
consumo de bifidobacterium infantis se asoció con la normalización del índice basal
interleucina 10: interleucina 12 (citocina antiinflamatoria:proinflamatoria). Este
índice fue menor en los pacientes con IBS que en los controles sanos
correspondientes, un hallazgo que sugiere una capacidad inmunomoduladora para
esta intervención. En un estudio doble ciego de 4 semanas dirigido por Whorwell y
cols. (19), 362 pacientes adultos fueron asignados en forma aleatoria a recibir de 1 a 3
dosis diferentes de cápsulas de b. infantis 35624 deliofilizada o placebo. Una dosis de
108 unidades formadoras de colonias (CFU)/ml mostró los mejores resultados en
relación con el dolor abdominal, distensión abdominal, insuficiencia intestinal,
evacuación incompleta, el esfuerzo y el tránsito del gas (19).
En un estudio doble ciego más reciente, controlado con placebo, se asignaron en
forma aleatoria 298 adultos diagnosticados con IBS para recibir una preparación de
E.coli o placebo. Se observaron mejoras significativas en el alivio del dolor y los
síntomas típicos en el grupo de tratamiento (20).
Los IBD, como la enfermedad de Crohn, colitis ulce-rosa y pouchitis, son
trastornos inflamatorios recurrentes del colon y el intestino delgado con un origen
complejo e indefinido. Se ha sugerido la participación microbiana, y si este fuera el
caso, es factible, entonces, el potencial para las intervenciones probióticas contra los
microorganismos responsables.
En lo que respecta a mantener la remisión en la enfermedad de Crohn, un estudio
908
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de 32 adultos que comparaba el efecto del tratamiento con mesalamina o la levadura
saccharomyces boulardii en combinación con mesalamina, demostró mucho menos
recaídas en el segundo grupo, un hallazgo que sustentó el efecto benéfico de la s.
boulardii (21). En un estudio más reciente de 34 pacientes con enfermedad de Crohn,
el grupo que recibió s. boulardii mostró una mejora en la permeabilidad intestinal en
comparación con un grupo placebo (22).
En la enfermedad de Crohn activa, se requiere más investigación debido a que
algunos estudios (23,24) no pudieron lograr conclusiones definitivas sobre la eficacia
del tratamiento probiótico. Se valoró la eficacia clínica de la mezcla de probiótico
VSL#3 (una mezcla de cuatro especies de lactobacilos, tres especies de
bifidobacterias y la streptococcus thermophilus) en un estudio de 34 pacientes
ambulatorios con colitis ulcerosa activa. Se detectaron organismos probióticos en 3
de11 pacientes después del análisis microbiológico de biopsias de la mucosa y se
observó una inducción de la remisión o de la tasa de respuesta del 77 % (25). Otro
estudio (26) demostró que el tratamiento con VSL#3 en pacientes con colitis ulcerosa
produce un incremento en las concentraciones fecales de estas bacterias y ayudó a
mantener la remisión, debido a que sólo 4 de 20 pacientes experimentaron una
recaída. Dado que VSL#3 es una mezcla compleja de cepas probióticas, todavía no
está claro cuál de los componentes individuales fue responsable de los efectos
observados.
En relación a la pouchitis, Gionchetti y cols. (27) valoraron una reducción en la
incidencia en el grupo tratado (10 %) en comparación con el grupo de placebo (40 %)
en 40 pacientes después de una anastomosis íleo-anal para la colitis ulcerosa. Por otra
parte, Mimura y cols. (28) confirmaron más tarde la efectividad de esta mezcla de
probióticos en la remisión introducida por antibióticos en 36 pacientes con pouchitis
recurrente o crónica que recibieron en forma aleatoria una dosis diaria de VSL#3 o
placebo. Gosselink y cols. (29) informaron una tasa más baja en los episodios de
pouchitis después de la formación de la bolsa en los pacientes que recibieron
lactobacillus rhamnosus GG (LGG), que en los pacientes que no fueron tratados con
este probiótico.
Trastornos infecciosos
Los probióticos demostraron ser competentes para el tratamiento de los trastornos
infecciosos. Este procedimiento es muy promisorio y muestra el modo en que los
probióticos pueden ser útiles en la prevención de enfermedades. Los viajeros
frecuentes, las personas hospitalizadas y las personas mayores son ejemplos de
poblaciones de alto riesgo que pueden beneficiarse con el uso de probióticos eficaces.
El aumento de evidencia muestra que el tratamiento probiótico puede aliviar la
diarrea infecciosa aguda, principalmente en infantes y niños. Varios metaanálisis (30-
33) informaron algunos efectos moderados en relación a la duración de la diarrea
observada después del tratamiento terapéutico con probióticos. El probiótico que ha
mostrado la mejor eficacia en este sentido, hasta la fecha, es el LGG. Algunos de los
ensayos controlados con LGG se exponen a continuación.
En un ensayo doble ciego, controlado con placebo, desarrollado por Shornikova y
cols. (34), 123 niños de edades comprendidas entre 1 y 36 meses de edad que
909
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padecían diarrea aguda, recibieron rehidratación oral y 5 x 109CFU de LGG o
placebo por vía oral. El LGG acortó de manera significativa la duración de la diarrea
por rotavirus, pero no de la diarrea con una causa bacteriana confirmada. En otro
estudio en 39 niños, el grupo de consumo de LGG mostró una duración
significativamente más corta en episodios de diarrea y una mayor secreción de
inmunoglobulina A, considerada un parámetro de la defensa inmunitaria local (35).
Guandalini y cols. (3) llevaron a cabo un ensayo clínico en el que 287 niños de 1 mes
a 3 años de edad recibieron de forma aleatoria una preparación en directo de LGG o
placebo; se observó una reducción de casi un día en el curso de la diarrea en el grupo
de tratamiento.
Es probable que el uso más ampliamente investigado de probióticos relacionados
con los trastornos infecciosos sea como tratamiento adyuvante para reducir la diarrea
asociada a antibióticos (DAA) en pacientes que reciben tratamiento de antibióticos.
Un metaanálisis de Szajewska y cols. (36) de los datos de cinco ensayos aleatorios
controlados mostraron que el s. boulardii redujo significativamente el riesgo de
diarrea en pacientes (adultos y niños) tratados con antibióticos por cualquier razón
(principal-mente, infecciones de las vías respiratorias). Otro metaanálisis también
sugiere que a pesar de que el s.boulardii y el lactobacillus spp. poseen el potencial de
prevenir la AAD, su eficacia aún queda por demostrarse (37).
McFarland (38) dirigió un metaanálisis para comparar la eficacia de los probióticos
para la prevención de la AAD y el tratamiento de infecciones por clostridium difficile
(CDI). Se incluyeron treinta y un ensayos de eficacia aleatorios, ciegos y controlados
en 3164 sujetos. Las conclusiones fueron que el s. boulardii, el LGG y algunas
mezclas probióticas fueron los más efectivos, y en 25 de estos ensayos controlados, el
riesgo de desarrollar AAD se redujo de manera significativa.
El papel de los probióticos que suscita mayor interés es como complemento del
metronidazol o la vancomicina, los antibióticos que suelen utilizarse para tratar las
CDI. La CDI colónica, una complicación común de la terapia con antibióticos, puede
causar colitis o colitis seudomembranosa. Hasta ahora, en la literatura sobre el uso de
los probióticos para la prevención de la CDI se pueden encontrar sólo unos pocos
estudios aleatorizados y controlados, pero el número es aún más limitado para el
tratamiento de la CDI.
En un estudio doble ciego, controlado con placebo (39), se asignaron de manera
aleatoria a 135 pacientes hospitalizados para recibir una bebida probiótica con
lactobacillus casei DN-114 001 (L. casei Imunitass) (1 x108 CFU/ml), s.
thermophilus (1x108CFU/ml) y lactobacillus bulgaricus (1 x 107CFU/ml) o una
bebida placebo dos veces al día. Los pacientes iniciaron la ingestión de las bebidas
dentro de las 48 h de tratamiento antibiótico y continuó durante 1 semana después de
que dejaron de tomar los antibióticos. Los resultados observaron que sólo el 12 % de
los pacientes en el grupo probiótico desarrolló diarrea asociada con el uso de
antibióticos en comparación con el 34 % en el grupo placebo, y ningún sujeto en el
grupo probiótico tuvo diarrea causada por c. difficile en comparación con el 17 % de
los pacientes en el grupo placebo. Estos resultados promisorios sugieren que los
probióticos son útiles para ayudar a controlar la diarrea asociada con CDI.
La administración de probióticos también se ha estudiado como una estrategia
910
ERRNVPHGLFRVRUJ
promisoria para reducir los episodios de diarrea del viajero (TD). En un metaanálisis
de probióticos para la prevención de la TD, McFarland (40) describe 12 de los 940
estudios seleccionados que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión (40).
El riesgo relativo combinado indica que los probióticos previenen de manera
significativa la TD (riesgo relativo = 0.85; intervalo de confianza 95 %, 0.79, 0.91;
p< 0.001); varios probióticos (s. boulardii y una mezcla de lactobacillus acidophilus
y bifidobacterium bifidum) tuvieron una eficacia significativa. No se informaron
reacciones adversas graves (40).
Otros trastornos Se mostró una relación entre el consumo de probióticos y el
desarrollo del cáncer de colon en estudios con modelos animales (41, 42). Durante
mucho tiempo, el foco principal de los probióticos se centró en el tratamiento de
trastornos y enfermedades del tubo gastrointestinal (43). Sin embargo, también se ha
sugerido que los probióticos pueden tener algunos efectos en la prevención de
enfermedades alérgicas, como eczema atópico (44-46).
PREBIÓTICOS
Otra técnica para aumentar el número de bacterias benéficas en la microflora

intestinal humana es a través de la introducción de prebióticos en la dieta. Los
investigadores reconocen cada vez más que la composición de las especies de la
microflora puede ser modificada por cambios relativamente pequeños en la dieta,
como la introducción de ciertos hidratos de carbono no digeribles. Un prebiótico se
define como “un ingrediente alimenticio no digerible que afecta benéficamente al
hospedador al estimular de manera selectiva el crecimiento y/o la actividad de una o
un número limitado de bacterias en el colon que confieren beneficios en el bienestar y
la salud” (47). El concepto fue actualizado por Gibson y cols. (48), y se revisó la
evidencia de prebióticos establecidos y emergentes. La mayor parte del interés en el
desarrollo de nuevos prebióticos apunta a oligosacáridos no digeribles, polisacáridos
de cadena corta que constan de 2 a 20 unidades de sacáridos¬. Ejemplos de éstos
incluyen fructanos tipo inulina, galactooligosacáridos (GOS), isomaltooligosacáridos
(IMO), xilooligosacáridos (XOS), oligosacáridos de soja (SOS), glucooligosacáridos
y lactosucrosa (49, 50). Los prebióticos deben su origen al concepto de probióticos y
se desarrollaron primero para influir en la microflora intestinal, pero sin problemas de
super-vivencia de la intervención usada. Tienen un desarrollo mucho más reciente
que los probióticos y existen menos estudios. Los prebióticos alteran los componentes
de la flora autóctona de una manera selectiva. Los resultados de salud son bastante
similares a los de los probióticos, y este aspecto de la ciencia prebiótica, por lo tanto,
no se expone aquí.
Varios estudios demostraron la importante contribución de sustratos prebióticos a
la microflora gastrointestinal humana. Los objetivos tradicionales de los prebióticos
son la bifidobacterium spp. y el lactobacillus spp. (47). Los informes de los estudios
in vitro revelaron que los prebióticos pueden modificar la comunidad microbiana del
tubo gastrointestinal mediante el aumento de la cantidad de bifidobacterias o
lactobacilos y por lo tanto pueden mejorar la salud del intestino humano y también
mejorar las respuestas inmunitarias no específicas (51, 52).
911
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Por otra parte, los estudios de intervención apoyaron el papel positivo de los
prebióticos en la ecología micro-biana del intestino humano (53-58). Una revisión
resume los aspectos de salud asociados con prebióticos que estimulan las
bifidobacterias (59).
Tipos de prebióticos
Fructooligosacáridos
Los fructooligosacáridos (FOS) constituyen una clase importante de oligosacáridos
bifidogénicos tanto en tér-minos de volumen de producción como de uso. Los FOS
son polímeros de D-fructosa enlazados por uniones β (2-1). Las moléculas con grado
de polimerización (DP) entre 3 y 5 se denominan oligofructosa y aquellas con un DP
entre 2 y 60 se denominan inulina (60). El FOS se halla naturalmente en una variedad
de plantas, como achicoria, cebolla, ajo, tomate y banana. Los FOS son resistentes a
la acidez gástrica y a la hidrólisis por las enzimas digestivas humanas (sacarasa,
maltasa, isomaltasa o lactasa) y a la amilasa α de las excreciones pancreáticas (61).
Los FOS derivados de la achicoria están entre los prebióticos más estudiados y
mejor establecidos. Wang y Gibson (51) determinaron los efectos prebióticos de los
FOS en un estudio in vitro durante la comparación con una variedad de hidratos de
carbono de referencia. El crecimiento de bacterias mostró preferencia de
fermentación por bifidobacterias, mientras que las poblaciones de e. coli y
clostridium perfringens se mantuvieron en concentraciones relativamente bajas. Un
estudio posterior de Gibson y Wang (62) determinó el efecto bifidogénico de la
oligofructosa en los sistemas de cultivo continuo de una sola etapa inoculados con
bacterias fecales humanas. El FOS se enriqueció preferentemente por las
bifidobacterias, en comparación con inulina y sacarosa.
Un ensayo con voluntarios adultos sanos que consumían 15 g/día de FOS mostró
grandes concentraciones estimuladas por bifidobacterias (que se convirtió en el grupo
predominante de bacterias enumerado) (63). En forma similar, estudios posteriores
demostraron un cambio importante en la composición bacteriana intestinal después de
la ingestión de FOS, con un importante aumento de bifidobacterias (64, 65). Harmsen
y cols. (66) realizaron un estudio in vivo en el que 14 voluntarios adultos recibieron 9
g/día de inulina durante un período de 2 semanas. La cuantificación de los grupos de
bacterias por hibridación in situ fluorescente (FISH) mostró un gran aumento en
bifidobacterias y una disminución importante en el grupo eubacterium rectale-
clostridium coccoides. Por tanto, pareciera que la inulina y los FOS se pueden
clasificar como prebióticos, ya que cumplieron todos los criterios estipulados. Este
último estudio es importante porque se utiliza la caracterización de base molecular de
la microflora.
Galactooligosacáridos
Los GOS consisten en unidades de galactopiranosilo β-(1-6) y β-(1-4) unidas a un
residuo glucopiranosilo terminal a través de una unión glucosílica α-(1-4). Los GOS
se observaron en la leche fermentada como resultado de la actividad galactosidasa β
de cultivos iniciadores (67). Estos oligosacáridos se sintetizan a partir de lactosa
912
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mediante una reacción de transferencia galactosidasa β que resulta en la formación de
una familia de disacáridos en hexasacáridos, con productos finales dependiendo de la
fuente de la enzima. La enzima transfiere la fracción galactosa de un galactósido β a
un receptor que contiene un grupo hidroxilo. Los estudios in vitro demostraron que
los GOS apoyan el crecimiento de bifidobacterias en el cultivo mixto y disminuyen el
número de bacterias patógenas.
Los estudios in vivo demostraron que las concentraciones de bifidobacterias fecales
se estimulan, en seres humanos adultos sanos, por el consumo de diferentes
cantidades de GOS. Uno de estos estudios, que involucró la participación de12
voluntarios humanos que con cantidades anómalamente bajas de bifidobacterias
fecales, demostró que el consumo de GOS generó un grado significativo de
bifidogenia (68). Sin embargo, una vez que cesó la ingesta de GOS, las cantidades de
bifidobacterias volvieron a los niveles iniciales. En algunos casos, este aumento de la
población bifidobacteriana estuvo acompañado por una disminución en los
bacteroides.
Lactulosa
La lactulosa (4-O-β-D-galactopiranosil-D-fructosa) también se considera como un
prebiótico (a dosis sublaxativa) y se produce por la isomerización de la lactosa. Un
estudio paralelo doble ciego, controlado con placebo, demostró que la lactulosa
incrementó el número de bifidobacterias y lactobacilos en las heces, mientras que los
bacteroides y clostridios disminuyeron (69). Otro estudio más reciente demostró un
aumento con importancia estadística y selectivo en las bifidobacterias, después de la
administración de lactulosa (70).
Nuevos prebióticos
En la actualidad, en Europa y Estados Unidos, se utilizan dos prebióticos importantes
en la fabricación de alimentos (FOS y GOS). Sin embargo, varias formas emergentes
no se han probado con tanta rigurosidad. Algunos de estos ingredientes se enumeran
y exponen a continuación.
Isomaltooligosacáridos
Los IMO se producen a partir del almidón por un proceso enzimático en dos etapas
(utilizando amilasa α, pululanasa y glucosidasa α) y son mezclas de 1-6-glucósidos α,
como isomaltosa, isomaltotriosa, panosa e isomaltotetraosa (71). Los estudios de
cultivos puros mostraron que las bifidobacterias metabolizan IMO con mayor rapidez
que otras bacterias intestinales (72). Otros estudios sugieren que los IMO pueden
reducir el número de c. perfringens y enterobacterias in vivo, pero no aumentan la
cantidad de bifidobacterias (71). La dosis eficaz mínima de IMO para inducir un
aumento significativo en el número de bifidobacterias fecales de hombres sanos fue
de 8 a 10 g/día (73).
Oligosacáridos de soja
Los SOS son derivados de sacarosa de galactosilo α aislada del suero de leche de
913
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frijol de soja durante la fabricación de la proteína de soja. Los oligosacáridos
predominantes son trisacárido de rafinosa y tetrasacárido de estaquiosa, que no se
digieren y, por lo tanto, puede llegar al colon (74). Los estudios in vitro sugirieron
que los SOS estimulan el crecimiento de las bifidobacterias a un grado mucho mayor
que cualquier otros organismo analizado (75). La alimentación con SOS en
voluntarios humanos sanos provocó una mayor recuperación fecal de bifidobacterias
que la dieta de control (76).
Xilooligosacáridos
Los XOS son cadenas de moléculas de xilosa enlazadas por uniones β-1-4 y
principalmente consisten en xilobiosa, xilotriosa y xilotetraosa (77). Los XOS se
producen a partir de xilano extraído principalmente de mazorcas de maíz. El xilano se
hidroliza en XOS por la actividad controlada de la enzima 1,4-xilanasa (78). Los
estudios de cultivos puros mostraron que los XOS se metabolizan por las
bifidobacterias (b. bifidum, b. infantis y bifidobacterium longum), pero no por los
lactobacilos (79). Un estudio in vivo de ratas macho sugirió que los XOS se
fermentan preferentemente por bifidobacterias y producen concentraciones más altas
de ácidos grasos de cadena corta cuando conforman el 6 % de la dieta (80).
Polidextrosa
La polidextrosa es un hidrato de carbono fabricado a partir de la glucosa, que se
metaboliza parcialmente en el cuerpo. En un sistema simulador de intestino in vitro,
se añadió polidextrosa y el efecto sobre la microflora colónica se valorizó tanto por
perfiles de FISH como por porcentaje de guanina y citosina (% G + C). La
polidextrosa parecía tener un efecto estimulante sobre las bifidobacterias colónicas en
todo el sistema en las concentraciones del 1 % y del 2 % (visto tanto por FISH como
por análisis de % G + C). Además, se observó un aumento de la producción de
butirato después de la administración de la polidextrosa en comparación con FOS
(81). Un estudio de ratas in vivo mostró que cuando al combinar la polidextrosa con
el lactitol, la composición microbiana se altera de una manera favorable
disminuyendo significativamente la producción de aminas y ácidos grasos de cadena
ramificada y aumentando la producción de butirato (82). En la actualidad, los
estudios en seres humanos son escasos.
Mannanoligosacáridos
El manano es un subproducto de la industria del café. Su conversión a
manonoligosacárido (MOS) es por hidrólisis térmica (83). Un estudio doble ciego de
intervención humana, controlado con placebo, mostró que la ingestión de 3 g/día y 5
g/día de MOS en un producto de café podía estimular lactobacilos de manera
selectiva (84).
Investigación reciente
Desde el año 2000, Gibson y cols. han investigado y desarrollado un GOS prebiótico.
El biMuno es un oligosacárido sintético en base a lactosa que, después de la
914
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ingestión, pasa sin cambios al colon, donde sirve como una fuente de energía para las
bacterias sacarolíticas del mismo. El biMuno aumenta específicamente las
poblaciones de bifidobacterias benéficas del colon. Por lo tanto, es un prebiótico
reconocido. A continuación, se resumen los progresos actuales:
• Los GOS se sintetizan a partir de enzimas en b. bifidum 41171. Tradicionalmente,
los GOS se elaboran a partir de levaduras o bacilos. Sin embargo, el uso de un
probiótico conocido es relevante porque las bifidobacterias son los géneros de
destino para el metabolismo de GOS. Esta cepa ha sido totalmente secuenciada en
el genoma
(http://www.broad.mit.edu/annotation/genome/Bifidobacterium_group/MultiHome.html
• El efecto prebiótico del biMuno se probó in vitro, en cerdos y en seres humanos (85,
86).
• Se completaron los estudios humanos en IBS (56), ancianos (54) y TD (55) y
muestran eficacia inicial.
• En la actualidad, los efectos simbióticos están siendo investigados con probióticos
apropiados.
• El prebiótico se está probando actualmente en los atletas de alto nivel. Este
procedimiento está impulsado por la hipótesis de que la ingestión reduce el riesgo
concomitante de la gastroenteritis y efectos sobre el rendimiento.
• La investigación ha demostrado que la microflora intestinal de los seres humanos
obesos y modelos ratón de obesidad se altera en comparación con homólogos
delgados. Este hallazgo plantea la posibilidad de modular la microflora del
intestino como una nueva estrategia en la lucha contra la epidemia de la obesidad y
la diabetes que sacude al mundo desarrollado. Se está llevando a cabo un estudio
humano en marcadores del síndrome metabólico y modulación de la microflora
basada en la dieta por biMuno.
CONCLUSIÓN
Los alimentos funcionales siempre han sido un área popular de la nutrición, pero
también han generado escepticismo. Estos agentes parecen conformar una manera
simple de mejorar el manejo de la salud en algunas afecciones en pacientes
seleccionados, en particular cuando los alimentos funcionales son dirigidos hacia los
resultados gastrointestinales. El modo de funcionamiento de los probióticos en
comparación con prebióticos difiere en que los probióticos son microbios que viven
en la dieta, mientras que los prebióticos fortalecen ciertos géneros y especies (v. tabla
38-1) autóctonas. Lo que se puede decir con seguridad es que las bases científicas de
una u otra técnica han mejorado notablemente desde el año 2000 con la aplicación de
las últimas tecnologías. Éstas se extienden desde tecnologías de alto rendimiento de
base molecular para el control de la microflora intestinal (87) hasta resultados
metabonómicos y proteómicos para valorar la funcionalidad. Las determinaciones
precisas del mecanismo del efecto pueden ahora respaldar las aplicaciones de
probióticos y prebióticos. Esta información ha mejorado la calidad científica de los
pequeños estudios realizados hasta la fecha y también puede contribuir a aumentar la
confianza del consumidor en los productos desarrollados. Los tipos de declaraciones
915
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legales que se pueden hacer permanecen en un área gris, pero la investigación clínica
y traduccional está produciendo cada vez más información fidedigna. Dado el bajo
riesgo asociado con la ingestión de alimentos funcionales y su fácil disponibilidad
para los consumidores, los investigadores deben estudiar en detalle la eficacia clínica
potencial de estos agentes en rigurosos ensayos controlados aleatorios.
916
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PARTE 2
917
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PAPELES NUTRICIONALES EN LOS SISTEMAS
BIOLÓGICOS INTEGRADOS
A. Mecanismos nutrimento-gen/517
B. Mecanismos digestivos, endocrinos, inmunitarios y neurales/541
918
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A. MECANISMOS NUTRIMENTO-GEN
919
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39 REGULACIÓN NUTRICIONAL DE LA
EXPRESIÓN GENÉTICA Y GENÓMICA
NUTRICIONAL1
ROBERT J. COUSINS Y LOUIS A. LICHTEN
REGULACIÓN DE GENES POR NUTRIMENTOS
TÉCNICAS PARA EL ESTUDIO DE GENES REGULADOS POR NUTRIMENTOS INDIVIDUALES O
POR PATRONES DIETÉTICOS
TÉCNICAS PARA IDENTIFICAR Y MANIPULAR GENES REGULADOS POR NUTRIMENTOS
INDIVIDUALES O POR PATRONES DIETÉTICOS
Animales transgénicos
Animales con genes knockout (mutación nula)
Inhibición de la expresión genética por interferencia del ARN
CONCLUSIONES
1Abreviaturas: ATP, trifosfato de adenosina; ChIP, inmunoprecipitación de cromatina; CoA, coenzima A;

PE, citoblastos embrionarios; FAS, síntesis de ácidos grasos; HIF, factor inducible por hipoxia; ARNmi,
micro ARN; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; ARNsi, ARN pequeño de interferencia; TF, factor de
transcripción; USF1, factor de transcripción aguas arriba-1.
Expresión genética es un término que tiene diferentes interpretaciones. Estas

interpretaciones son dictadas por el contexto en el que se utiliza el término. Por
ejemplo, los fenotipos de salud o enfermedad son manifestaciones de la expresión
genética. De igual modo, la mecánica y los factores de control para la transcripción
genética y la traducción del ARNm que influye sobre las proteínas que se producen,
también constituyen una expresión genética.
Desde el punto de vista de las influencias nutricionales sobre la expresión genética,
se consideran los procesos cuyas condiciones dietéticas, ya sea a través de la
interacción directa de nutrimentos específicos con factores de transcripción (TF) o
proteínas de unión a ARNm, o bien a través de medios indirectos o exocrinos, que
son los más comunes, producen cambios que definen la expresión fenotípica. Los
enfoques técnicos descritos en este capítulo tutorial son centrales para toda
investigación en la ciencia biológica contemporánea y se aplican activamente en las
ciencias nutricionales.
Si bien los experimentos clásicos de los Premios Nobel François Jacob y Jacques
Monod, en 1961, se llevaron a cabo en bacterias, demostraron que los genes, bajo el
control de nutrimentos a través de un operón, influyen en la síntesis de enzimas
involucradas en el metabolismo de ese nutrimento (1).
Tras la proposición del modelo operón, siguieron los experimentos con sistemas
mamíferos con nutrimentos específicos. Los experimentos clásicos de interés
920
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particular fueron aquellos que demostraron que la formación del polirribosoma
dependía de los metabolitos de la vitamina A y de la vitamina D con receptores
nucleares para producir efectos fisiológicos.
REGULACIÓN DE GENES POR NUTRIMENTOS
La regulación nutricional de la expresión genética es un área de investigación de

reconocido interés en la ciencia nutricional contemporánea. Es difícil separar los
efectos directos de los nutrimentos individuales sobre la expresión genética de
aquellos producidos indirectamente a través de mediadores fisiológicamente
controlados y de moléculas moduladoras que son sensibles a la dieta. Por
consiguiente, los experimentos a nivel de células individuales son esenciales para
identificar los efectos de los nutrimentos que son claramente directos. Sin embargo, la
inter-pretación de los hallazgos a nivel celular debe mantenerse dentro de un contexto
integrador del sistema orgánico multicelular, con el fin de apreciar en su totalidad la
forma en que los componentes de la dieta y los patrones influyen en la expresión de
los genes en diversos tejidos. El modo en el cual la dieta, en conjunto con las
hormonas, citosinas y factores de crecimiento, interactúa para influir en la expresión
diferenciada de genes específicos, ha alcanzado un nivel de conciencia tal, que se ha
desarrollado un nuevo término, genómica nutricional (o nutrigenómica/nutrigenética),
para describir estas relaciones (2). La genómica nutricional comprende todos los
factores genéticos, incluso eventos epigenéticos, ya que modulan genes individuales y
redes de genes. Es uno de un número creciente de términos de uso general en la
literatura científica nutricional (tabla 39-1), y tiende a reemplazar el término antiguo
de interacciones nutrimento-gen. Este último es un término limitado que implica una
interacción directa del nutrimento con un gen. Los ejemplos más cercanos de una
interacción nutrimento-gen puede incluir al nutrimento unido a un factor de
transcripción para una interacción posterior con un elemento de respuesta del gen, la
metilación de genes específicos, nutrimento influido por la acilación de factores de
traslación o la inhibición o la activación del nutrimento de vías que influyen en la
activación genética.
921
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En la figura 39-1, se ilustra una célula generalizada que muestra diferentes modos
de regulación genética mediante nutrimentos. Se muestra un efecto “directo” sobre
algunos nutrimentos (metabolitos activos de vitaminas A y D; cinc; ácidos grasos n-3
y esteroles) en la transcripción genética, en la que se produce una translocación
citoplasmática a nuclear del complejo después de la unión del ligando a un factor de
transcripción específico, y la interacción, a través de un dominio específico del factor
con una secuencia de elementos de respuesta (secuencia de nucleótidos específicos)
de la región reguladora, produce un cambio en la tasa de transcripción del gen. La
mayoría de las situaciones implican un complejo de múltiples factores de
transcripción y proteínas modificadoras. La privación de aminoácidos a nivel celular
puede activar la transcripción de los genes de defensa específicos a través de
elementos de respuesta sensibles a nutrimentos que actúan como cis (v. también cap.
47: Mecanismos de detección de nutrimentos). El control de la traducción de ARNm
especifico mediante hierro es otro ejemplo de un efecto nutricional “directo” en la
expresión genética, en este caso, a nivel de la estabilidad de ARNm y la eficiencia de
traducción, para incrementar la abundancia de una proteína. En la figura 39-1,
922
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también se muestra la represión del ARNm mediante el micro ARN que conduce a la
degradación de ARNm.
Con frecuencia, la regulación genética por nutrimentos es compleja. Numerosos
factores interconectados, que incluyen efectos nutricionales en las vías de
transducción de señales, efectos epigenéticos en genes específicos, polimorfismos
genéticos, empalme alternativo y traducción de ARNm y modificaciones
postraduccionales, convergen para definir los efectos indirectos en la expresión de un
gen específico. Los estudios han mostrado que los factores de transcripción
nutricionalmente sensibles (p. ej., proteína unida a elemento regulador del esterol
[SREBP] son capaces de influir en la actividad de numerosos promotores a través de
isoformas de factores de transcripción y proteínas nucleares correguladoras que
regulan los genes metabólicos lipídicos (3). El factor inducible por hipoxia (HIF)
inducido por insuficiencia de hierro regula en forma similar numerosos genes del
metabolismo del hierro (4). El factor de transcripción unido a un elemento de
respuesta a metales -1 (MTF1), translocación nuclear activada y unión a ADN por
interacción con cinc, induce múltiples proteínas reguladoras y transportadoras de zinc
(5).
923
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Figura 39-1. Esquema generalizado que ilustra la regulación de la expresión de genes por los nutrimentos.
Los metabolitos de algunas vitaminas liposolubles (ácido retinoico y calcitriol), los ácidos grasos, los esteroles
y el cinc se unen al factor de transcripción (TF) específico y producen la translocación y la unión nuclear a
secuencias específicas de ADN (elementos de respuesta) de los genes que son blanco. Los TF de unión al
ácido retinoico, calcitriol y ácidos grasos se denominan receptores nucleares y se unen al ADN como
heterodímeros u homodiméros. Las desacetilasas de histona (HDAC) y las aciltransferasas de histona (HAT)
regulan la actividad de la histona por acetilación y son componentes de complejos más grandes de unión al
ADN. Algunos nutrimentos activan los receptores transmembrana, que activan las vías de señalización
intracelular para iniciar o modificar la expresión de genes. Algunos nutrimentos influyen en la fosforilación
del TF y, de ese modo, influyen en la expresión de genes. La liasa de citrato de ATP intranuclear se puede
convertir en acetil coenzima A (CoA) y a través de la acetilación del TF influye en la expresión de genes.
Algunos nutrimentos, entre ellos el folato y la vitamina B12, influyen en la expresión de genes a través de la
metilación del ADN. Algunos nutrimentos regulan los genes que producen el micro ARN (ARNmi) que
reprimen la expresión de genes principalmente al reprimir la traducción del ARN blanco. El hierro y algunos
otros nutrimentos influyen en la expresión de genes a nivel postranscripcional mediante el control de la
degradación de algunos ARNm específicos y la estabilización de otros ARNm específicos. La modificación
postraduccional de proteínas se puede producir por nutrimentos específicos (p. ej., vitamina K). Ac, acetilo;
ACL, liasa de acilCoA; P, fosforilo (grupo); RE, elemento de respuesta.
Moviéndose más hacia la derecha de la envoltura nuclear, la figura 39-1 muestra la
influencia de la fosforilación de los factores de transcripción, que puede ser tanto
924
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activando como desactivando. Se utiliza como ejemplo, la actividad fosfatasa que
reprime al cinc, con activación sostenida de los factores de transcripción (6). El
citrato, un producto del metabolismo intermediario, puede diseminarse en el núcleo, y
la actividad trifosfato de adenosina (ATP)–liasa de citrato produce acetil-coenzima A
(CoA). La acetil CoA nuclear conduce a la acetilación de la histona y la activación de
la hexoquinasa 2 y otras enzimas que metabolizan glucosa y, es posible, que también
propicie cambios globales en la acetilación y la expresión genética (7). Un ejemplo de
la complejidad en la regulación genética nutricional es el gen de la síntesis de ácidos
grasos (FAS) (8). Durante el ayuno, la FAS se mantiene bajo control por los factores
de transcripción aguas arriba 1 y 2 (USF1 y USF2), que son desacetilados por las
desacetilasas de histonas (HDAC), conduciendo a la inactivación del promotor de
FAS. El USF1 se fosforila en la alimentación; este proceso genera relaciones con
otros numerosos factores de transcripción interactuantes (8) para producir un aumento
en la acetilación de USF1 y la activación del promotor de FAS.
Figura 39-2. Diagrama de flujo de algunas técnicas analíticas empleadas para identificar los efectos de los
nutrimentos en la expresión de genes. Los métodos se aplican a nivel de transcritos y a nivel de proteínas.
ChIP-Seq, inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación; ELISA, ensayo inmunoabsorbente ligado a
enzimas; PCR, reacción en cadena de la polimerasa; qPCR, reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa
en tiempo real.
Muchos constituyentes dietéticos, principalmente el ácido fólico y los donadores
de un carbono, influyen en la metilación de ADN (9). Este proceso conduce a la
conversión de citosina en timidina a través de la reacción de metilación. Cuando se
metilan las secuencias CpG de los promotores de genes, se altera la afinidad de los
factores de transcripción para el gen objetivo. Como resultado de esta metilación de
ADN, la tasa de transcripción para el gen puede sufrir una gran alteración. Estos
925
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conceptos y sus efectos en la variación genética se describen en detalle en el capítulo
40: Variación genética: efecto en la utilización y metabolismo de nutrimentos, y en el
capítulo 41: Epigenética.
Se sabe que pequeñas secuencias de ARN se hibridan a ARNm y provocan la
represión de la traducción o la desestabilización y degradación del ARNm (10).
Ahora está claro que estos ARN, como el ARN de doble cadena de aproximadamente
22 nucleótidos llamado micro ARN (ARNmi), regula muchas respuestas fisiológicas
en animales. Los ARNmi se transcriben por su propio pro-motor o por secuencias
intrónicas de algunos genes. Los objetivos del ARNmi suelen estar en la región no
traducida (UTR) 3’ del ARNm específico. Un ejemplo de este proceso es la
producción de ARNmi-33 de una secuencia intrónica dentro del factor de unión a
elemento regulador de esteroles-2, un factor de transcripción que controla la síntesis
del colesterol. Este ARNmi inhibe la expresión del transportador de casete de unión a
ATP G1 (transportador ABCG1), y esto, a su vez, disminuye el flujo de salida de
colesterol de las células (11-13). Los métodos del perfil de ARNmi del genoma
completo revelan sus importantes papeles en la alteración de los efectos de los
nutrimentos en genes específicos.
TÉCNICAS PARA EL ESTUDIO DE GENES REGULADOS POR

NUTRIMENTOS INDIVIDUALES O POR PATRONES DIETÉTICOS
La explosión de la tecnología disponible para el estudio de la regulación genética

impide una exposición detallada de metodologías específicas que seguirán siendo
relevantes en el tiempo. En cambio, esta exposición presenta un proceso que los
investigadores utilizan para evaluar los efectos dietéticos a nivel de genoma y
proteoma. En la figura 39-2 se muestra una vía que se utiliza con frecuencia para
analizar las respuestas de un único nutrimento o una composición de nutrimentos y la
formulación a nivel de genoma o de proteína. Los vendedores especifican cada vez
más los productos que facilitan la adquisición y preservación de muestras. Un
ejemplo de ello, es la capacidad de obtener células sanguíneas por métodos que
permiten la estabilización del ARN. Esto es particularmente importante en los
protocolos clínicos y de campo (inter-vención) en el que los análisis, por lo general,
se posponen. No obstante, los análisis de proteínas presentan limitaciones similares;
en la actualidad, se dispone de métodos que se extienden a la identificación de la
masa espectral de proteínas y de metabolitos regulados por genes específicos. Los
sitios web de los proveedores comerciales pueden ofrecer excelentes tutoriales sobre
los métodos aplicables.
La técnica descrita en la figura 39-2, muestra la forma de valorar la abundancia de
una transcriptor mediante una reacción en cadena de polimerasa cuantitativa en
tiempo real (qPCR). Esta tecnología se ha convertido en el método de elección de
primera línea para la mayoría de las investigaciones que involucran la expresión
genética. El análisis Northern (northern blotting) tiene la ventaja de un estimado del
tamaño de la transcripción, pero se ve obstaculizado por el requerimiento de una
sonda de ADN marcada (a menudo con fosforo-32 [32P]); sólo se pueden procesar
réplicas limitadas y el método no es cuantitativo. La hibridación in situ puede
926
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identificar un sito de abundancia de ARNm dentro de una célula y podría establecer
una respuesta nutricional dentro de un tipo dado de célula o tejido. El método no se
considera cuantitativo. El análisis a nivel del genoma completo utiliza, con mayor
frecuencia, micromatrices de ADN para obtener perfiles de transcripción que
aumenten o disminuyan en respuesta a la alimentación basada en una dieta particular
o un nutrimento específico. Esta técnica detecta posibles relaciones y puede lograr la
identificación previa de objetivos sensibles a nutrimentos desconocidos. Las técnicas
de PCR tienen un alcance más limitado y se usan para identificar genes dentro de un
proceso dado (p. ej., estrés oxidativo, apoptosis o una vía de señalización celular
dada). La inmunoprecipitación de cromatina con secuenciación (ChIP-seq) aprovecha
la ChIP para inmunoprecipitar un factor de transcripción asociado con el ADN,
seguido por una secuenciación de ADN masivamente paralela para identificar genes
habitados por factores de transcripción específicos.
La especificidad y la selectividad de la identificación depende del anticuerpo
seleccionado. El método permite a los investigadores identificar nuevos loci para
enfermedades y rasgos relacionados con una nutrición específica. Un primer ejemplo
de esta tecnología es la identificación de los objetivos de unión al receptor de la
vitamina D y el aumento de los objetivos de unión al ADN producidos por la
estimulación del calcitriol (14).
El diagrama de flujo de la figura 39-2 también proporciona una visión general de
las técnicas para responder cuestiones relacionadas con los procesos nutricionalmente
sensibles a nivel del proteoma. La abundancia de una proteína específica suele
estimarse mediante un procedimiento blot. Las proteínas se separan por tamaño por
electroforesis en gel de poliacrilamida (PAGE) y luego, la proteína de interés se
detecta inmunitariamente con un anticuerpo específico. La sensibilidad aumenta a
través de anticuerpos secundarios vinculados a un reactivo que produce luminiscencia
antes de la detección mediante la exposición a películas de rayos X. El último
proceso suele denominarse de inmunotransferencia o western blotting. La
inmunoprecipitación es una técnica utilizada con mucho menos frecuencia, pero
puede ser una ayuda valiosa para el enriquecimiento de la muestra antes de realizar
más procedimientos analíticos para detectar una proteína específica. Los anticuerpos,
además, se utilizan para detectar proteínas específicas en especímenes histológicos.
El método puede lograr la identificación precisa de la ubicación de una proteína
dentro de una célula y determinar si la misma está sujeta al tráfico dentro de la célula.
Por ejemplo, a través de estos métodos puede visualizarse el reciclaje de los
transportadores de nutrimentos en respuesta a la disponibilidad de los mismos. Los
métodos del ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) tienen un uso
generalizado en la investigación nutricional y en estudios clínicamente relacionados
para medir proteínas de interés especificas. Estas son, casi siempre, pequeñas
proteínas y péptidos, como citosinas, encontradas en las muestras séricas. La
cromatografía no tiene un uso tan extendido como método que conduce a la
identificación de una proteína específica con un proceso nutricionalmente
relacionado, pero puede ser un primer paso importante en un ensayo de purificación
proteica (p. ej., cromatografía de intercambio iónico) antes de la detección de la
abundancia de la proteína mediante un método con mayor especificidad.
927
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El campo de la proteómica es bastante nuevo para los estudios relacionados con la
nutrición, pero es excepcionalmente promisorio como ayuda analítica y de
investigación (15). La espectrometría de masa láser de desorción/ionización asistida
por matriz (MALDI-MS) se emplea con mucha frecuencia para la identificación de
proteínas específicas en una muestra. Esta técnica es de gran utilidad debido a las
extensas bases de datos de proteínas y péptidos que están disponibles (v. fig. 39-2).
Estos métodos están ganando popularidad para la identificación y medición de
biomarcadores nutricionalmente sensibles (16-18).
Figura 39-3. Diagrama de flujo de técnicas de investigación para definir los efectos de los nutrimentos en la
regulación de genes. ARNmi, micro ARN
Las figuras 39-3 y 39-4 ejemplifican la manera en que la mayoría de los estudios
relacionados con procesos nutricionales pueden llevarse a cabo. A nivel genético, una
ayuda inicial es establecer si el modo de regulación nutricional es transcripcional o
postranscripcional o ambos.
Los análisis subsecuentes se dirigen, entonces, a la actividad promotora, la
estabilidad del ARNm y la represión por ARNmi. A nivel proteico, los estudios se
enfocan de un modo más analítico, basados en la abundancia y la localización celular.
No obstante, los estudios mecánicos dirigidos a los procesos de acetilación y
fosforilación nutricionalmente sensibles son importantes para valorar las
modificaciones postraduccionales.
TÉCNICAS PARA IDENTIFICAR Y MANIPULAR GENES

REGULADOS POR NUTRIMENTOS INDIVIDUALES O PATRONES
928
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DIETÉTICOS
Animales transgénicos
El término transgénico se refiere tanto a la sobreexpresión como a la supresión de un
gen específico. Sin embargo, la transgenia se utiliza con mayor frecuencia para
describir la técnica que produce la sobreexpresión de un gen estructural. Dicha
técnica implica la producción de una estructura que consta de un gen estructural y
uno promotor. El promotor puede ser el normal del gen (homólogo) o un promotor
diferente (heterólogo). Se inyecta una muestra purificada de la estructura en huevos
fertilizados (por lo general, murinos o porcinos). Si el ADN construido completa su
integración en el genoma, se producirán animales transgénicos a partir de esos
huevos, una vez que sean implantados en madres adoptivas para el periodo de
gestación completo. La crianza selectiva puede producir líneas homocigóticas de
animales portadores de transgenes.
Los animales transgénicos se han utilizado para tratar cuestiones de interés
nutricional. Un ejemplo sobresaliente es la sobreexpresión del transportador de
glucosa (GLUT4) en ratones utilizando el promotor de proteína de unión a ácido
graso aP2 y un fragmento de ADN genómico que contiene el gen humano GLUT4
completo (19). La sobreexpresión produjo tasas más altas de transporte de glucosa,
curvas más bajas de tolerancia a la glucosa y mayor grasa corporal.
Desafortunadamente, la mayoría de las cepas de ratones transgénicos no exhiben tales
cambios radicales en el fenotipo o producen resultados inesperados. En la actualidad,
es muy numerosa la cantidad de genes nutricionalmente relevantes que se
sobreexpresaron en ratones transgénicos. Muchas cepas de ratones transgénicos están
disponibles a través de distribuidores de animales de laboratorio y a través de centros
de investigación de ratón mutante apoyado por institutos nacionales de salud.
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Figura 39-4. Diagrama de flujo de técnicas de investigación para definir los efectos de los nutrimentos en la
regulación a nivel de la proteína. ELISA, ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas.
Animales con genes knockout (mutación nula)

La tecnología de genes knockout brinda la oportunidad de eliminar la expresión de un
gen específico (mutación nula). Esto da como resultado que no se genere el producto
del gen normal. Las mutaciones nulas producen fenotipos que varían entre la
mortalidad embrionaria y ningún efecto aparente. Por consiguiente, esta tecnología no
constituye exactamente la ingeniería de contraparte genética para las mutaciones
espontáneas que se producen en los animales de laboratorio y se propagan por medio
de técnicas de crianza selectiva. Estas mutaciones dan lugar, en general, a la función
alterada del producto génico. El gen ob de mutación de los ratones es un ejemplo de
una mutación espontánea (20).
La denominación correcta de la técnica de crear un modelo animal knockout o con
mutación nula es “afectación genética por recombinación homóloga”. El gen afectado
sufre una alteración en un alelo (produciendo heterocigotos con mutación nula). Se
utilizan dos técnicas para el desarrollo de ratones knockout (21). La técnica original
consiste en aislar el gen murino que se investiga, identificar los exones por mapeo,
suprimir parte de un exón y sustituirlo con el gen que codifica resistencia a la
neomicina (produciendo así un marcador para la selección). También se puede
suprimir un exón completo. Esta estructura constituye el vector de afectación del gen.
El vector afectador se alinea y se transfecta a citoblastos embrionarios (PE) mediante
microinyección o electroporación. Las células transfectadas se inyectan, entonces, en
los blastocitos que se retiraron de los ratones preñados y las células transfectadas se
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introducen en los ratones seudopreñados. La segunda y más reciente técnica puede
proporcionar la afectación específica de la supresión de un gen de una célula tipo. El
gen se diseña para tener sitios lox P en cada lado, y mediante la tecnología de células
PE, se crea una línea transgénica portadora del gen afectado.
Se emplearon extensiones de estos métodos para crear mutaciones knockout
condicionales (22). En esta técnica, la recombinasa de Cre se expresa con un
promotor de tejido específico. Esto permite la producción de ratones cuyos genes se
inactivan en un modo de tejido específico o durante un periodo específico de
desarrollo. Como alternativa, se dispone de una biblioteca sobre citoblastos
embrionarios mutantes, que cubre gran parte del genoma del ratón a través de
International Gene Trap Consortium (http://www.genetrap.org). El atrapamiento de
genes es un método de alto rendimiento que utiliza vectores que producen secuencias
de fusión lac Z con transcripciones de gen endógeno nativo y la afectación de la
transcripción normal de ese gen (23, 24). Un método que se utiliza para la
modificación postraduccional de vectores de atrapamiento de genes específicos, la
inserción de sitios lox flanqueados (floxina), es aplicable a la generación de
modificaciones de la pérdida de función condicional de los genes de atrapamiento de
las células PE (25). Otras tecnologías, como el uso de la tecnología patentada
nucleasa de dedos de cinc para producir la ablación de genes específicos, son
aplicables al desarrollo del ratón mutante.
Una gran cantidad de modelos knockout con relevancia para la nutrición, han
abordado cuestiones importantes acerca del metabolismo y la función de los
nutrimentos. Algunos ejemplos son los objetivos intestinales de la forma hormonal de
la vitamina D (calcitriol) que controla la absorción de calcio (26, 27). Con frecuencia,
la ablación completa de un gen conduce a la mortalidad embrionaria debido a la
pérdida de la función génica, en tanto que en otros casos la mutación nula estándar de
un gen puede no tener grandes efectos fenotípicos. Para prevenir esos resultados
fenotípicos una alternativa es producir ratones knockout condicionales. Algunos
ejemplos de ello son la inducción adaptativa de la absorción de hierro a través del
factor inducible por hipoxia y el papel de la mutación nula específica del corazón del
transportador de cobre Ctr1, que revela un mecanismo de señalización sistémica en el
metabolismo del cobre (4, 28). Una extensión interesante de la tecnología de
eliminación son los ratones mestizos transgénicos y los ratones knockout. Cuando
esta técnica se aplica con habilidad, se produce información valiosa en las vías
metabólicas y fenotipos. Por ejemplo, los ratones transgénicos que sobreexpresan la
apolipoproteína A-I criados para ser nulos en apolipoproteína E, produjeron un
aumento de la concentración de lipoproteína de alta densidad y el aumento de las
lesiones ateroescleróticas (29). El cruzamiento de estos modelos ha suscitado interés.
Inhibición de la expresión genética por interferencia del ARN
La tecnología de ARN antisentido se utiliza como una herramienta de investigación
para un número limitado de genes de interés nutricional. El principio es que una
pequeña secuencia complementaria de ARN (antisentido) en un ARNm que es el
blanco, puede inhibir su traducción o estimular su degradación. En los primeros usos
de secuencias de ARN antisentido para el silenciamiento génico se emplearon
oligonucleótidos sintéticos cortos para inhibir de manera transitoria la traducción de
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un ARNm específico a través de la hibridación. Al parecer, estos oligonucleótidos
son captados por varios tejidos. En estos casos, las secuencias de ADN antisentido se
introducen en áreas específicas del encéfalo.
El uso del ARN de pequeña interferencia (ARNsi) está ampliamente aceptado
como una técnica para el silenciamiento génico a nivel celular (30, 31). Los animales
conservaron un sistema de defensa ancestral que degrada el ARN de doble cadena por
medio de una RNasa (p. ej., dicer) a secuencias de ARN de 21 a 23 pares de bases
(bp) de longitud, denominadas ARNsi. Estas cadenas de ARN se unen al ARNm que
es el blanco e impulsan su degradación. Un oligonucleótido sintético puede
reemplazar el ARNsi. En la práctica, se dispone de ARN de doble cadena (200 bp a 1
000 bp) o ARN cortos (20 bp a 25 bp) producidos con reactivos, vectores de
expresión y enzimas, con disponibilidad comercial, para llevar a cabo el
silenciamiento de genes. Una desventaja del esquema de ARNsi para la supresión de
genes es que esta supresión es permeable, es decir, la inhibición de un gen específico
no es del 100 %, como en el caso de un knockout. Más aún, el silenciamiento de
genes alcanzado suele ser transitorio en lugar de estable. El desarrollo de los
pequeños vectores horquilla de ARN (ARNsh) ha eludido el esquema de transfección
transitoria de células de ARNsi para inhibir genes de interés. Esta tecnología ha
ganado uso para silenciar genes de interés nutricional. Una ventaja del ARNsi para el
silenciamiento es que permite el recorte de genes que, de otro modo, sería mortal si se
suprimieran en el embrión.
CONCLUSIONES
El área de la nutrición y expresión de genes se ha desarrollado con mucha rapidez y

ahora es una disciplina de investigación reconocida (genómica nutricional) en
ciencias nutricionales. Puesto que nuestro conocimiento de genomas animales y
humanos ya es completo, las tecnologías que se describen aquí y las nuevas técnicas
que aún están por desarrollarse, continuarán teniendo un profundo impacto sobre el
campo de la nutrición y sobre nuestro entendimiento acerca de cómo influyen la dieta
y la genética en la expresión fenotípica.
932
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40 VARIACIÓN GENÉTICA: EFECTO SOBRE LA
UTILIZACIÓN Y METABOLISMO DE
NUTRIMENTOS1
PATRICK J. STOVER Y ZHENGLONG GU
VARIACIÓN GENÉTICA HUMANA

Origen de la variación genética humana
CLASIFICACIÓN DE LA VARIACIÓN GENÉTICA HUMANA
Polimorfismo de un solo nucleótido
Haplotipos
Cambio estructural y variación del número de copias
CONSECUENCIAS FUNCIONALES DE LA VARIACIÓN GENÉTICA
Expresión genética
Función de la proteína
IDENTIFICACIÓN DE LA VARIACIÓN GENÉTICA QUE AFECTA EL METABOLISMO Y USO DE
LOS NUTRIMENTOS
Localización de los genes de interés
VARIACIONES GENÉTICAS Y METABOLISMO DE LOS NUTRIMENTOS
Metabolismo de un carbono (metabolismo del folato)
Digestión del almidón
Metabolismo del alcohol
Tolerancia a la lactosa
Metabolismo de los lípidos
CONCLUSIÓN
1Abreviaturas: ADH, dehidrogenasa de alcohol; ALDH, dehidroge-nasa de aldehído; AMY1, gen de amilasa
salival; ApoE, apolipoproteína E; CEU, residentes de Utah con ancestros europeos del norte y oeste del
CEPH (Centre d'Etude du Polymorphisme Humain); CNV, variaciones del número de copias; GWAS, estudio
de asociación todo el genoma; HapMap, Human Haplotype Map Project; Kcat, tasa máxima de formación de
producto en la concentración infinita de sustrato; Km, constante de Michaelis-Menten; LCT, gen de lactasa;
LD, desequilibrio de enlace; LDL, lipoproteína de baja densidad; LP, persistencia de lactasa; MAF,
frecuencia de alelo menor; meC, metilcitosina; MTHFR, gen de la reductasa de metilenotetrahidrofolato;
PCSK9, proproteína convertasa de cexina similar a la subtilisina tipo 9; SNP, polimorfismo de un solo
nucleótido; YRI, Yoruba en Ibadan, Nigeria (África occidental).
VARIACIÓN GENÉTICA HUMANA
La variación genética contribuye a las diferencias fenotí-picas individuales dentro y

entre las poblaciones humanas, incluso características metabólicas y la
susceptibilidad diferencial a las enfermedades crónicas comunes y metabólicas. Las
alteraciones metabólicas son componentes integrales de las enfermedades crónicas,
anomalías del desarrollo, cáncer, trastornos neurológicos y de la mayoría de los
procesos patológicos. A menudo, las preceden enfermedades anatómicas y otros
signos de la enfermedad. Las investigaciones clínicas de los errores innatos del
metabolismo proporcionaron algunas de las pruebas iniciales y concluyentes: (a) las
933
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alteraciones metabólicas son hereditarias, (b) los genes puede modificar el uso y el
metabolismo de los nutrimentos, (c) las alteraciones meta-bólicas causan
enfermedades y (d) las consecuencias funcionales de las mutaciones genéticas pueden
ser atenuadas de manera significativa por los tratamientos nutricionales específicos
que compensan y, con menor frecuencia, evitan alteraciones metabólicas inducidas de
forma genética.
La fenilcetonuria proporciona un paradigma clásico que demuestra la efectividad
potencial de la dieta en la modificación de los fenotipos deletéreos, que se producen
por las mutaciones genéticas que alteran el metabolismo. Las dietas restringidas en
fenilalanina disminuyen, e incluso, pueden prevenir déficits cognitivos graves en los
niños que llevan mutaciones en el gen de la hidroxilasa de fenilalanina (1). Los
errores innatos del metabolismo, por lo general, son recesivos y son relativamente
raros en la mayoría de las poblaciones y la iniciación o el avance de los trastornos
relacionados pueden ser mane-jados por la dieta o la nutrición en algunos, pero no en
todos, los casos.
Los errores innatos del metabolismo son habitualmente trastornos monogénicos
que siguen modos mendelianos de la herencia y, por lo tanto, están bien
caracterizados con respecto a sus bases moleculares y genéticas. Sin embargo, los
trastornos metabólicos humanos más comunes son enfermedades complejas
poligénicas con contribuciones de varios alelos de susceptibilidad de baja penetración
y los riesgos vinculados con estos alelos son modificables, tanto por el estilo de vida
como por los factores ambien-tales, que incluyen uno o más componentes de la dieta.
Aún no se han identificado las causas genéticas y bioquímicas de muchos tipos de
cáncer y enfermedades crónicas, como la enfermedad cardiovascular y la diabetes
mellitus tipo 2. Estos trastornos no se ajustan a los patrones de herencia mendeliana
clásica y, por lo tanto, no siempre es posible utilizar las técnicas genéticas basadas en
análisis de vinculación “simple”. Las técnicas genómicas, habilitadas por la
disponibilidad de la secuencia completa del genoma de varias especies de mamíferos
y la elaboración de un catálogo general de la variación genética humana, han tenido
éxito en la identificación de genotipos de susceptibilidad que modifican el
metabolismo, cambian las necesidades nutricionales y contribuyen a la enfermedad
meta-bólica. Por otra parte, a través de la genómica evolutiva, se pueden inferir los
orígenes y consecuencias de la variación genética humana y las variantes descifrables
alélicas y los factores de riesgo ambiental que afectan las vías metabólicas o
modifican los requisitos dietéticos óptimos.
ORIGEN DE LA VARIACIÓN GENÉTICA HUMANA
El patrón de la variación genética humana está determinado por la interacción entre

diferentes fuerzas evolutivas. La generación de diferencias en la secuencia primaria
en el ADN es una función de la tasa de mutación del ADN; la expansión de la
mutación dentro de una población es una función de la recombinación, historia
demográfica (p. ej., fluctuaciones en el tamaño efectivo de la población,
subestructura, y migración), selección (el efecto de la mutación sobre la aptitud de un
organismo) y procesos al azar (deriva genética) (2, 3). No todas las variaciones de
934
ERRNVPHGLFRVRUJ
secuencia tienen consecuencias fenotípicas (2). La secuencia de ADN que no afecta a
la función puede mutar libremente sin consecuencias; en tanto que los cambios en las
secuencias de ADN que codifican la información no función pueden alterar los
procesos fisiológicos y, por lo tanto, la propagación y expansión de tales secuencias
será más limitada.
Se supone que la mayoría de las variaciones genéticas humanas presentes en las
regiones no codificantes, incluso las que se encuentran en las regiones intrónicas e
inter-génicas, son selectivamente neutrales y, por lo tanto, una función de la tasa de
mutación del ADN (2), que se estima que es de aproximadamente 2,5 x 1,0-8
mutaciones por nucleótido por generación. Sin embargo, esta tasa no se distribuye de
manera uniforme a través de todo el genoma (4). Las tasas de mutación más altas para
un gen humano son de aproximadamente 1 x 10-5 por generación (5).
Muchos factores contribuyen a las tasas de mutación de ADN. La replicación del
ADN y la recombinación no se producen con total fidelidad y, por lo tanto,
representan una fracción importante de las tasas de mutación observables. Las tasas
de error de polimerasa de las mutaciones de ADN se ven afectadas por los
nutrimentos como el hierro, vitaminas B y antioxidantes. Por ejemplo, la inhibición
de la síntesis del monofosfato de deoxitimidina dependiente de folato provoca la
incorporación errónea del trifosfato de desoxiuridina en el ADN (6). Las bases de
purina y pirimidina en el ADN también se someten a mutaciones químicas
espontáneas; la citosina se desamina en forma espontánea en uracilo con una
frecuencia de 100 mutaciones genómicas diarias y los nucleótidos de purina se some-
ten a mutaciones de despurinación a una velocidad de 3 000 mutaciones genómicas
diarias. Los sistemas de reparación de ADN son efectivos en la detección y la
corrección de la mayoría de estas mutaciones (7).
Los xenobióticos genotóxicos, tanto los productos naturales como los químicos
sintéticos, están presentes en los alimentos y pueden modificar químicamente el ADN
y aumentar las tasas de mutación. Una clase de compuestos naturales, aflatoxinas,
puede aumentar drásticamente las tasas de mutación de ADN, activar el cáncer en las
células somáticas y dar lugar a epidemias de cáncer localizadas (8). Los antioxidantes
de la dieta afectan las tasas de mutación de ADN (9), así como los excesos en
nutrimentos prooxidantes, incluso el hierro (10). No obstante, sólo las mutaciones que
se producen en la línea germinal contribuyen a una especie de variación genética
hereditaria.
Las tasas de mutación de ADN y la frecuencia polimorfismos varían a lo largo del
genoma humano. Estas diferencias específicas de la región dentro del genoma se han
atribuido a la frecuencia de recombinación de ADN y al potencial mutagénico de
secuencias de nucleótidos específicas. La mutación genética más común en el
genoma humano es la transición de C a T (11). La secuencia CpG se enriquece en las
regiones promotoras de los genes de mamíferos; las metilasas de ADN la reconocen y
convierten la base citosina (C) en metilcitosina (meC). El folato dietético y los
donadores de un carbono pueden modificar la densidad meC dentro del genoma y los
patrones de metilación fetal establecidos en el útero pueden ser metaestables e influir
en la expresión genética en la edad adulta (12).
La metilación de citosina influye en las tasas de transcripción de los genes al
935
ERRNVPHGLFRVRUJ
alterar la afinidad de los factores de transcripción de unión al ADN o al permitir el
reclutamiento de proteínas de unión a meC que sirven para silenciar la transcripción
de genes, o ambos. La metilación del ADN, por lo general, se relaciona con el
silenciamiento de genes y es esencial para la inactivación de los genes impresos del
cromosoma X. Las mutaciones en los dinucleótidos de CpG se producen con una
frecuencia cerca de 10 veces mayor que en otros loci y se cree que esto ocurre porque
meC se desamina de forma espontánea a timidina (T), en tanto que C se desamina a
uracilo. El ADN reconoce al uracilo como extraño y lo escinde por sus enzimas de
reparación, no así a T. La secuencia CpG no está representada en su totalidad en el
genoma humano y su frecuencia ha disminuido a lo largo de la evolución, consistente
con su inestabilidad inherente (11).
Las tasas de recombinación de ADN también varían a lo largo del genoma
humano. La recombinación crea una variación genética reorganizando la existente. La
tasa de recombinación se estimó en 1 cm/mb a aproximadamente 1,33 cm/mb; sin
embargo, también es muy heterogénea en todo el genoma humano: aproximadamente
33 000 “puntos de recombinación” representan alrededor del 50 % a 60 % de los
eventos de cruce, pero ocupan sólo cerca del 6 % de la secuencia del genoma humano
(3, 13-16). Los investigadores han observado que los genes que interactúan con el
medio ambiente (p. ej., inmunidad, adhesión celular, señalización) tienden a
localizarse en regiones genómicas con altas tasas de recombinación, en tanto que los
genes que no interaccionan se localizan en regiones de baja recombinación (17). La
recombinación se correlaciona además, con los niveles de variación genética, un
hallazgo que indica que la recombinación en sí misma puede ser mutógena (18).
Las mutaciones que se expanden dentro de una población contribuyen a la
variación genética, como polimorfismos, y este proceso es la base de la evolución
molecular de los genomas. La expansión de las mutaciones dentro de una población
se produce a través del proceso de la deriva genética o la selección natural. La deriva
es un proceso estocástico que resulta de la selección al azar de cromosomas en la
meiosis. Sólo unos pocos de todos los posibles cigotos se generan o sobreviven para
reproducirse (19); por lo tanto, las mutaciones se pueden expandir en ausencia de la
selección a través de las fluctuaciones al azar en la transmisión de alelos de una
generación a la siguiente, como resultado del muestreo aleatorio de los game-tos.
Puesto que la deriva, por lo general, tiene un mayor impacto en las frecuencias de
alelos en las poblaciones más pequeñas, la historia demográfica ha sido una fuerza
importante en la conformación de la variación genética humana. Las reducciones
severas en el tamaño poblacional (cuello de botella) pueden conducir a una reducción
en la variabilidad genética, mientras que la expansión rápida la puede aumentar (3).
La migración y la mezcla población también afecta la frecuencia de los alelos. Los
seres humanos modernos se originaron en África y pequeñas subpoblaciones
emigraron al resto del mundo en los últimos 100 000 años (2). Como consecuencia de
ello, las poblaciones africanas tienen más variaciones genéticas que otras poblaciones
(20-22). Los investigadores demostraron que existen más variaciones significativas
de deletéreos en las poblaciones euro-peas que en las poblaciones africanas, un
hallazgo que indica que la variación genética causada por la historia demo-gráfica
tiene importantes consecuencias para la salud (23). La historia demográfica puede
936
ERRNVPHGLFRVRUJ
explicar enfermedades específicas, como el cáncer de mama, la enfermedad de Tay-
Sachs, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Niemann-Pick y la
hipercolesterolemia familiar en las poblaciones de la antigua orden Amish y Hutterite
(19).
La selección es otra fuerza evolutiva importante que da forma a la variación
genética humana. La mayoría de las sustituciones en el genoma es funcionalmente
neutral y no comporta consecuencias en la aptitud de sus portadores. Sin embargo, en
diversas pruebas estadísticas se ha encontrado que cantidades crecientes de loci
genéticos se desvían del modelo nulo neutral y los resultados sugieren una evolución
adaptativa. Cuando surge una nueva mutación que afecta la aptitud en contextos
ambientales específicos, (es decir, la capacidad de reproducir y propagar el genotipo
de sus portadores), estará sujeta a la selección natural, que se define como la
contribución diferencial de variantes genéticas para futuras generaciones. Los tres
tipos generales son: selección positiva, de purificación y de equilibrio.
Cuando una nueva mutación aumenta la aptitud de sus portadores, la selección
positiva (evolución adaptativa) impulsa el alelo a una alta frecuencia en una
población. La tolerancia a la lactasa es un buen ejemplo de la selección positiva (2).
La selección purificadora, también llamada selección negativa, impulsa a los alelos
deletéreos a disminuir la frecuencia o a extinguirse.
La selección de equilibrio se produce cuando un alelo tiene la ventaja del
heterocigoto o sólo se selecciona cuando se alcanza una frecuencia específica
(selección dependiente de la frecuencia) (24). Uno de los mejores ejemplos de
selección de equilibrio se ilustra por la variación en el gen de la hemoglobina, en el
que la heterocigosidad de un gen variante confiere resistencia contra la infección de la
malaria, en tanto que la homocigosidad produce la anemia de células falciformes.
Debido a que la selección cambia las tasas de evolución molecular en loci
definidos dentro del genoma, se espera que no todos los genes evolucionen a la
misma tasa. La comparación de secuencias del genoma mamífero ha permitido la
identificación de genes que se sometieron a una evolución acelerada (25). Se asume
que estos genes que evolucionan con rapidez permiten la adaptación y por lo tanto se
seleccionan positivamente porque las mutaciones adaptativas se expanden dentro de
las poblaciones a tasas aceleradas en relación con las mutaciones neutrales. Se estima
que la proporción de sustituciones de aminoácidos que se generan en la selección
positiva es del 35% al 45% (26). Los ejemplos específicos de la evolución de
adaptación incluyen la deshidrogenasa de glucosa-6-fosfato (G6PD) en la malaria
(27), el gen de la lactasa (LCT) en la persistencia de lactasa (20), la amilasa en la
digestión del almidón (28) y el receptor 5 de quimiocinas C-C (CCR5) en la defensa
inmunitaria (29).
La comparación de secuencias del genoma de mamíferos proporciona evidencia de
que las exposiciones ambien-tales, incluidos los agentes patógenos y componentes
dietéticos, han sido fuerzas selectivas a lo largo de la evolución. Estas fuerzas
selectivas han influido en la generación de alelos polimórficos que alteran el uso y el
metabolismo de los componentes dietéticos y pueden ser responsables de la
generación de alelos de enfermedades meta-bólicas a través de poblaciones humanas
con diversidad étnica (27, 30). Se considera que las variaciones que resultan de la
937
ERRNVPHGLFRVRUJ
selección positiva surgen de factores selectivos específicos de la región. Por lo tanto,
la prevalencia de los polimorfismos funcionales específicos pueden estar asociados
con poblaciones humanas geográficamente específicas o étnicas en la medida en que
las diferentes presiones selectivas sean operativas en todas las poblaciones.
Las variantes alélicas específicas pueden ser adaptativas sólo en ciertos ambientes
y neutrales o menos favorecidas en otros (24, 31). Por ejemplo, es probable que la
relativamente alta prevalencia del polimorfismo E6V en el gen de la globina β sea el
resultado de una adaptación al desafío ambiental de la región específica del parásito
de la malaria en las poblaciones africanas. Este alelo de enfermedad tiene una alta
frecuencia en la población, ya que mejora la aptitud hacia el desafío ambiental de la
región específica de la malaria en los heterocigotos. La identificación y comprensión
del mecanismo para la evolución adaptativa de variantes de genes facilita el
descubrimiento de alelos de enfermedad humana. Por ejemplo, se propuso la
hipótesis de “gen ahorrador” para explicar la epidemia de la obesidad y la diabetes
tipo 2 (5). Las mutaciones ventajosas supuestamente podrían haber dado lugar a
adaptaciones más eficientes a las condiciones de ayuno (por ejemplo, una
disminución más rápida en el metabolismo basal) o respuestas fisiológicas que
faciliten la ingestión excesiva en tiempos de abundancia. Los alelos adaptativos
pueden ser alelos recesivos de enfermedad, ya que pueden serlo, incluso, en
individuos heterocigotos cuando las condiciones ambientales cambian
profundamente, como las provocadas por la llegada de la civilización y la agricultura,
incluida las modificaciones en la naturaleza y la abundancia de la oferta de alimentos
(5).
CLASIFICACIÓN DE LA VARIACIÓN GENÉTICA HUMANA
La secuencia primaria del genoma humano contiene alrededor de 3,2 mil millones de
pares de bases de nucleótidos que se organizan en cromosomas que varían en tamaño
desde 50 millones hasta 250 millones de pares de bases. La primer secuencia del
genoma humano se obtuvo de 5 a 10 personas de diversos orígenes o procedencia (2)
étnica y geográfica. El genoma humano, que incluyendo tanto el ADN nuclear como
el mitocondrial, contiene alrededor de 23 000 genes que sirven como plantillas para
35 000 transcripciones que codifican la información necesaria para la síntesis de
todas las proteínas celulares, a pesar de no haberse determinado aún una función
biológica para todos los genes humanos (32). Otros genes codifican moléculas
funcionales de ARN, entre ellas ARNt, ARN nucleares pequeños, ARN ribosomal y
ARN micro (33), que realizan diversas funciones en la síntesis de proteínas, el
procesamiento del ARNm o la regulación de la expresión genética (34, 35).
Los genes representan alrededor del 2 % de la secuencia primaria del ADN total
humano; el ADN restante se denomina no codificante y realiza funciones
estructurales y/o reguladoras o ninguna conocida. El número de genes codificados en
el genoma no limita la complejidad biológica de la célula mamífera. Un solo gen
puede codificar más de un ARN o producto de proteína a través de reacciones de
procesamiento postranscripcional y postraduccional, que incluyen la edición de ARN,
empalme alternativo, empalme de proteínas y otras modificaciones (p. ej., la
938
ERRNVPHGLFRVRUJ
fosforilación diferencial) (36, 37). Como resultado de estos procesamientos de ARN
y de las proteínas y las reacciones de modificación, se pueden derivar más de 100 000
proteínas con distintas secuencias primarias a partir del genoma humano.
La variación genética humana es un producto de interacciones complejas y
recíprocas entre el genoma y la exposición ambiental y se manifiesta a través de la
formación y propagación de alteraciones en la secuencia primaria del ADN (38). La
variación de la secuencia prima-ria entre los seres humanos se conoce como
polimorfismo y constituye una de las bases moleculares de la variación fenotípica,
tales como las variaciones en el comportamiento, la morfología y la susceptibilidad a
la enfermedad (38).
Los polimorfismos surgen en las poblaciones a través de los procesos
independientes y secuenciales de mutación genética, seguidos por la expansión del
alelo mutante dentro de la población y el medio ambiente puede modificar estos dos
procesos. Originalmente, se estimó que la variación genética humana era de alrededor
del 0,1 % (39). Sin embargo, con las mejoras en la tecnología que permitieron la
identificación de reordenamientos estructurales, los investigadores estiman ahora una
diferencia del 1 % al 3 % entre dos conjuntos de cromosomas humanos (40, 41). Las
variaciones genéticas humanas suelen clasificarse en común y raras, de acuerdo con
la frecuencia del alelo menor (MAF, frecuencia del alelo menos común) en las
poblaciones humanas. Las variaciones comunes, también llamadas polimorfismos,
tienen un MAF de al menos el 1 % (38). Las variantes genéticas que satisfacen el
umbral de MAF incluyen cambios de un solo nucleótido y alteraciones estructurales y
pueden generar mutaciones que van desde un único cambio de bases de nucleótidos a
las alteraciones de varios cientos de bases a través de supresiones, inserciones,
translocaciones, inversiones y duplicaciones (17).
Polimorfismos de un solo nucleótido
Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) son el tipo más simple y común de
polimorfismo y se estima que representan aproximadamente el 90 % de todos los
polimorfismos del ADN humano. Los SNP difieren de las mutaciones somáticas en
que están presentes en la línea germinal y, por lo tanto, son hereditarios. Los SNP se
definen como diferencias de pares de bases de nucleótidos en la secuencia primaria de
ADN y pueden ser inserciones o supresiones de un solo par de bases o sustituciones
de un par de bases por otro. Las sustituciones de nucleótidos son el polimorfismo más
común; la inserción o supresión de las mutaciones se producen en un décimo de la
frecuencia (4).
La densidad de SNP en el genoma humano varía dentro y entre los cromosomas y
se extiende de 1 en 1 000 bases a 1 en 100 a 300 bases. Los investigadores han
estimado que existen alrededor de 10 a 15 millones de SNP en los genomas humanos
(39, 42). Las sustituciones de nucleótidos dentro de las regiones codificantes de
proteínas de un gen pueden clasificarse, ya sea, como sustituciones no sinónimas, que
dan como resultado una sustitución de remplazo de aminoácidos dentro de una
proteína o sustituciones sinónimas (silenciosas), que no cambian la secuencia de
aminoácidos resultante de la degeneración del código genético. Los SNP no
sinónimos en las regiones de codificación tienen mayor relevancia funcional, porque
cambian la secuencia de aminoácidos de las proteínas codificadas y tienen la
939
ERRNVPHGLFRVRUJ
subsecuente capacidad de afectar a prácticamente todos los aspectos de la función de
la proteína, que incluyen el plegamiento y la estabilidad, las funciones enzimáticas, la
regulación alostérica y la modificación postraduccional. Sin embargo, la sustitución
sinónima también puede tener importantes consecuencias funcionales al alterar el
empalme del ARNm y la eficiencia de traducción de la proteína. Los SNP en
intrones, promotores y regiones intergénicas también pueden estar involucrados en la
regulación de la expresión genética.
Los SNP contribuyen a la susceptibilidad a las enfermedades comunes y anomalías
del desarrollo y se ha identificado que los alelos polimórficos incrementan el riesgo
de trastornos comunes, como defectos del tubo neural, enfermedades
cardiovasculares, cáncer, hipertensión y obesidad (39). Los SNP también influyen en
las respuestas fisiológicas a las exposiciones ambientales, como la dieta (43),
productos farmacéuticos (44), patógenos y toxinas (25) y, por lo tanto, muchos SNP
tienen valor diagnóstico. Los mapas de alta densidad de SNP humanos facilitan la
identificación de los alelos de riesgo de enfermedades a través de estudios de mapeo
de genes de enfermedades complejas, incluso alelos de baja penetración que hacen
contribuciones relativamente pequeñas a la iniciación y/o avance de la enfermedad.
Haplotipos
Las variantes genéticas en todo el genoma humano no siempre son independientes
unas de otras. Los SNP que están físicamente cerca, con respecto a la secuencia
primaria del ADN, por lo general, no se segregan. Como resultado de la
recombinación meiótica, la secuencia de ADN y la variación dentro de esta secuencia
se heredan en “bloques”. Los SNP que son capturados dentro de estos bloques se
están en enlace de desequilibrio (LD), que se define como la relación no aleatoria de
los alelos en un locus cercano. Los bloques heredados de la variación genética se
conocen como haplotipos. El tamaño del bloque de haplotipo depende del número de
eventos de recombinación meiótica que históricamente se han producido dentro de
una población. Por lo tanto, la duración media de bloques de haplotipos varía entre
las poblaciones como resultado de la historia de la evolución humana: alrededor de
22 kb para las poblaciones europeas y asiáticas y cerca de 11 kb para las poblaciones
africa-nas (39, 45). No obstante, el patrón de LD no se distribuye de manera uniforme
en todo el genoma. Dado que las variantes genéticas en el mismo haplotipo tienden a
ser redundantes en la definición de la variación genética única, los investigadores han
estimado que aproximadamente 1 millón de SNP pueden capturar la mayor parte de
la variación genética humana (39).
Se propuso el Human Haplotipe Map Project (HapMap) para generar una lista de
SNP comunes que pueda caracterizar la variación genética humana (46). La fase I del
proyecto se inició en el 2003. Se agruparon en fenotipos alrededor de 1 millón de
SNP en 270 individuos de 4 poblaciones, entre ellos 30 tríos familiares de los Yoruba
en Ibadan, Nigeria (YRI), 30 tríos de la colección del Centre d'Etude du
Polymorphisme Humain de residentes de Utah (CEU), 45 chinos de Han en Beijing
(CHB) sin relación familiar y 45 japoneses sin relación familiar en Tokio (JPT) y los
datos se publicaron en el 2005 (13). La generación de este panel SNP proporcionó
una imagen detallada de la distribución de la recombinación y LD en todo el genoma
humano en diferentes poblaciones. En 2007, la fase II del proyecto publicó más de 3
940
ERRNVPHGLFRVRUJ
millones de SNP para los mismos 270 individuos (14). La Fase III del proyecto
reveló otros 1,6 millones de SNP, aproximadamente, de 1 115 individuos de 11
poblaciones humanas (46, 47). Incentivado por el éxito del proyecto HapMap, el
Human 1 000 Genomes Project, iniciado en el 2008, determinará las secuencias de
todo el genoma para más de 1 000 personas. Una vez que el proyecto se complete con
éxito proporcionará un exhaustivo catálogo de toda la variación genética humana.
Cambio estructural y variación del número de copias
El concepto amplio de variaciones estructurales, las define como todas las
alteraciones genómicas que no son sustituciones de un solo nucleótido, como
inserciones, supresiones, inversiones, sustituciones de bloque, duplicaciones,
translocaciones y variaciones del número de copias (CNV) (17, 42). Los
retrotransposones son los elementos transponibles más abundantes. Se clasifican por
su tamaño en elementos nucleares dispersos largos (LINE), que codifican los
componentes genéticos necesarios para el movimiento dentro del genoma y para
integrarse en el ADN y en elementos nucleares dispersos cortos (SINE), que
requieren otros elementos de transposición de la movilidad. El SINE más abundante
es de 280 pares de bases del elemento alu. Se estima que 1,4 millones de copias están
presentes en el genoma humano y que ocupan aproximadamente el 10 % de la
secuencia genómica. Se integraron más de 1 200 elementos alu en el genoma humano
tras las primeras migraciones; cada 200 nacimientos se produce una nueva inserción
alu (48). Por lo tanto, las poblaciones humanas actuales son polimórficas para la
presencia o ausencia de estas inserciones (38).
La inserción de elementos de transposición puede tener consecuencias funcionales
importantes al interrumpir los genes, alterar la regulación génica y contribuir a la
región de codificación de los genes cercanos. Las nuevas inserciones de alu causan,
de forma directa, alrededor del 0,1 % de los trastornos genéticos humanos, como el
síndrome de Apert, la deficiencia de la colinesterasa y el cáncer de mama. Casi el 0,3
% de las enfermedades genéticas humanas se producen por los eventos de
recombinación homóloga desigual mediados por alu, que generan otros trastornos
hereditarios, incluso la diabetes tipo 2 resistente a la insulina y la hipercolesterolemia
familiar (48). Los eventos de recombinación homóloga desigual mediados por alu se
inhiben por la metilación de CpG del elemento.
La CNV representa un cambio de número de copias que implica un segmento de
ADN que es de alrededor de 1 kb o más grande (49, 50), con exclusión de los
derivados de la inserción o supresión de los elementos de transposición (50). La CNV
representa otra fuente importante de variación genética y afecta a más nucleótidos por
genoma que los SNP, con diferentes estimaciones que oscilan entre el 12 % y el 30 %
del genoma (41, 49). La tasa estimada de mutación del genoma de CNV oscila entre
el 1,7x10-6 y el 1,0x10-4 por locus por generación, que es de 100 a 10 000 veces más
alta que las tasas de sustitución de nucleótidos (41). Las CNV pueden ocasionar sus
impactos funcionales a través de varios mecanismos, como la modificación de la
dosis de genes, la interferencia del empalme apropiado y la alteración de la
regulación de un gen cercano. Por lo tanto, las CNV están sujetas a la selección (42,
49). El genoma presenta mayor tolerancia a las CNV resultantes de la duplicación que
a las que resultan de la eliminación (50).
941
ERRNVPHGLFRVRUJ
En las diferentes categorías funcionales se observa que la selección por
purificación más potente se produce en las CNV sexónicas, seguidas por las
intrónicas y finalmente por las intergénicas (49). Las CNV pueden ser objeto de la
selección positiva al contribuir a la adaptación regional y se enriquecen en los genes
que funcionan en el sistema inmunitario y el desarrollo muscular (49). Los estudios
de asociación han identificado cientos de CNV que contribuyen a la diversidad
fenotípica, la enfermedad y la sensibilidad a los fármacos; y las CNV están
involucradas en la digestión del almidón (28), en el metabolismo de la hormona
esteroidea y de los xenobióticos, en el cáncer de próstata (51), en el metabolismo de
la nicotina, en la regulación de la ingestión de alimentos y el peso corporal, en el
desarrollo neurológico y trastornos neurológicos, en la enfermedad colónica de
Crohn, en la resistencia a la toxina, en el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria, en
la enfermedad de Alzheimer, en la infección por el virus de la inmunoinsuficiencia
humana y en el avance del síndrome de inmunoinsuficiencia adquirida (50, 52-54).
CONSECUENCIAS FUNCIONALES DE LA VARIACIÓN

GENÉTICA
El metabolismo de los componentes individuales de la dieta se ve afectado por la

actividad, expresión y estabilidad de los transportadores de proteínas y enzimas. Los
polimorfismos afectan la expresión de genes, así como las propiedades físicas y
cinéticas de las proteínas celulares y, de ese modo, influyen en el flujo a través de las
vías meta-bólicas y en la concentración en estado estacionario de los intermedios de
reacción.
Expresión genética
Las técnicas de alto rendimiento para establecer perfiles de expresión genética (p. ej.,
micromatrices, ARNseq) identificaron una gran cantidad de eQTL (loci de rasgos de
expresión cuantitativos) (55-61). Los diferencias de expresión genética dentro o entre
las poblaciones humanas. No obstante, definir cuál es el mecanismo más frecuente,
sigue siendo controversial (55, 57, 59, 62, 63). Tanto los SNP como las CNV tienen
influencias radicales sobre la expresión genética. Para comparar su importancia
relativa, un estudio investigó la relación entre la expresión de 14 925 genes y el
genoma de SNP y CNV en individuos de HapMap. Los resultados indican que los
SNP y CNV contribuyeron en un 83,6 % y un 17,7 % a las variaciones de la
expresión de genes entre estos individuos, respectivamente (64).
Los polimorfismos en el promotor 5’ de la insulina disminuyen la expresión de ésta
y aumentan el riesgo de diabetes mellitus tipo 1; el riesgo de diabetes mellitus tipo 2
se vincula con polimorfismos en el promotor del gen de la calpaína-10 (65). Se ha
establecido que los polimorfismos afectan la transcripción de muchas proteínas de
transporte metabólicas y de nutrimentos, que incluyen alcohol deshidrogenasa
(ADH), apolipoproteínas, catalasa, miembros de la familia del citocromo P-450,
glucocinasa, lipasa y el receptor de la vitamina D (66). Los polimorfismos
retrovirales, según se identificó, influyen en la expresión genética mediante la
alteración del estado del promotor de metilación en ratones; el grado de
942
ERRNVPHGLFRVRUJ
silenciamiento depende del folato dietético y otros donadores de un carbono (12).
También se investigaron los patrones generales de la expresión diferencial de
genes entre las poblaciones humanas (67-70). Los genes de la vía inflamatoria y de la
respuesta hormonal a los antimicrobianos son más propensos a cambiar la expresión
de una población a otra; este hallazgo indica que las diferencias de expresión genética
entre las poblaciones humanas podrían haber sido el resultado de la adaptación local
durante la evolución (71). Otro estudio identificó 356 grupos de transcripción que
presentan expresión diferencial entre las muestras CEU e YRI (70), y en al menos
una población, 27 genes muestran señales de evolución adaptativa. Entre ellos, se
presentan enriquecidas ciertas funciones moleculares relacionadas con el
metabolismo (p. ej., la unión de lípidos, la unión de iones metálicos y la actividad del
factor de transcripción), apoyando así la idea de que la expresión genética diferencial
entre poblaciones podría haber desempeñado un papel importante en la adaptación, a
nivel regional, de una ingesta dietética específica (71).
Función de la proteína
Las concentraciones de la enzima (E) y del sustrato (S) y las propiedades cinéticas
intrínsecas de Michaelis-Menten (constante de Michaelis-Menten [km] y constante
catalítica [kcat]) de la enzima (o proteína de transporte), deter-minan la tasa de las
reacciones catalizadas por enzimas.
E + S → ES + P
La constante de Michaelis-Menten, Km, se refiere a la afinidad de E con S y se

define como la concentración de sustrato que necesita la enzima para alcanzar la
velocidad media a máxima. La formación del complejo ES requiere choques
productivos entre la enzima y el sustrato y se rige por la ley de acción de masas. Por
lo tanto, la tasa de una reacción catalizada por la enzima es, por lo general,
directamente proporcional a las concentraciones moleculares de las sustancias de
reacción (E y S). La degradación del complejo ES en producto (P) se determina por la
kcat, que se refiere a la máxima tasa de formación de producto en la concentración
infinita del sustrato (toda enzima está presente como un complejo ES).
La variación genética influye en la formación del complejo ES y en la tasa de
generación de P. Los polimorfismos afectan la formación del complejo ES al influir
en la concentración de E o en la afinidad de E con S (Km). Los SNP influyen en la
concentración de E alterando su tasa de síntesis (expresión genética o estabilidad del
ARNm) o de degradación (estabilidad y recambio de la proteína). Las sustituciones
no sinónimas que afectan la Km alteran la concentración del sustrato necesario para
impulsar la formación de ES.
Por lo tanto, los SNP que incrementan Km provocan la acumulación de
intermedios metabólicos en las células. Los SNP también pueden influir en la kcat,
que es la tasa deformación de P, al afectar la tasa máxima de catálisis (conversión de
S en P en una concentración infinita de S). Las alteraciones en la kcat pueden influir
en las tasas de absorción de nutrimentos o en la eliminación de inter-mediarios
metabólicos y en el flujo neto general de nutrimentos a través de una vía metabólica
de manera independiente del sustrato.
943
ERRNVPHGLFRVRUJ
Del mismo modo, la variación genética puede afectar el nivel de expresión y
función de los transportadores y receptores de nutrimentos. Los efectos funcionales
incluyen alteraciones en la afinidad de los transportadores y los receptores de
nutrimentos, que pueden influir en los niveles de nutrimentos intracelulares y
plasmáticos. Los cambios en la actividad del transportador, receptor o la abundancia
de estas proteínas en la membrana, pueden afectar las tasas de captación y
eliminación de nutrimentos. La variación genética también puede influir en la
absorción y el uso de nutrimentos, en forma indi-recta, alterando la expresión y la
función de señalización de péptidos y hormonas que regulan las vías metabólicas.
IDENTIFICACIÓN DE LA VARIACIÓN GENÉTICA QUE AFECTA

EL METABOLISMO Y USO DEL NUTRIMENTO
Los genomas que confieren, o bien las necesidades de nutrimentos que no pueden ser
satisfechas por la madre, o las perturbaciones metabólicas graves que afectan los
procesos fisiológicos básicos, se seleccionan en contra, en gran parte debido a la
pérdida fetal o al hecho de no sobrevivir para reproducirse. Algunos SNP comunes en
los genes que codifican las enzimas metabólicas no están en el equilibrio de Hardy-
Weinberg (los alelos no se here-dan en la frecuencia esperada) debido a que el estado
homocigoto reduce la viabilidad fetal (30). Casi el 62 % de todos los productos de la
concepción (conceptuses) humana no son viables y no sobreviven a la duodécima
semana de gestación (72, 73). Los genomas que sobreviven la gestación pero
confieren requerimientos de nutrimentos atípicos o de metabolismo ineficiente
pueden codificar uno o más alelos causantes de enfermedades y la penetración del
alelo de la enfermedad se puede modificar por la dieta. El tratamiento de vitaminas en
dosis altas puede rescatar reacciones metabólicas con discapacidad producidas por
mutaciones y polimorfismos genéticos que disminuyen la afinidad de sustratos y
cofactores de la enzima codificada (Km). Las técnicas de genes candidatos
identificaron los alelos polimórficos de riesgo que afectan el metabolismo y uso de
nutrimentos y, en fecha reciente, se dedujeron de los análisis genómicos
comparativos no sesgados.
Localización de los genes de interés
Análisis de enlace y estudio de asociación del genoma completo

Los análisis de enlace y los estudios de asociación son dos métodos que suelen
emplearse para asignar alelos causales que subyacen a los rasgos y las enfermedades
humanas. El análisis de enlace investiga regiones candidatas que subyacen a la
característica de interés en individuos normales y afectados de la misma familia y
determina si los marcadores genéticos del genoma completo se heredan junto con el
rasgo. La herramienta cuenta con un limitado poder para la investigación en
enfermedades complejas porque los tamaños de las muestras son, por lo general,
pequeños. La resolución puede ser tan baja que es difícil reducir las regiones
candidatas (74, 75).
Los estudios de asociación investigan la herencia con-junta de los marcadores
944
ERRNVPHGLFRVRUJ
genéticos y el rasgo de interés en grandes estudios de población (38, 74, 76). La
técnica de genes candidatos, que se utiliza con frecuencia en estudios
epidemiológicos, es un tipo de estudio de asociación directa que pone a prueba las
correlaciones entre la variante causal de cada candidato con el rasgo de interés. Esta
metodología tiene una mejor resolución que el análisis de enlace, pero puede está
limitada en gran medida por el conocimiento en el rasgo de interés. Los genes
candidatos se seleccionan basándose en el conocimiento de las rutas metabólicas y en
las predicciones de que su deterioro produce fenotipos metabólicos que, o bien
reflejan un estado de enfermedad particular o afectan la concentración de un
marcador biológico asociado con la enfermedad crónica. El método del gen candidato
ha tenido éxito en la identificación de muchos alelos de susceptibilidad a la
enfermedad (43), pero está limitado por el conocimiento incompleto de las redes de
transcripción y metabólicas y por resultados inconsistentes entre los estudios.
Además, debido a que muchos SNP están en LD, no siempre es posible determinar
con certeza si un SNP o alelo individual es funcional y causa una enfermedad o está
relacionado con un polimorfismo causal a través del autostop genético.
El estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) es un método indirecto que
no requiere conocimientos previos de los genes que subyacen a los rasgos de interés.
Este método utiliza un conjunto de marcadores genéticos, en la actualidad más de 1
millón de SNP a través de todo el genoma humano, para detectar asociaciones entre
una región genómica particular y el rasgo de interés mediante el uso de miles o
incluso decenas de miles de individuos normales y afectados (46). El uso
generalizado de GWAS, facilitado por los SNP identificados a través del proyecto
HapMap y el desarrollo de plataformas de genotipificación a gran escala, ha generado
loci candidatos que pueden ser causales de diversas enfermedades complejas (77-85).
En la actualidad, la lista de los rasgos examinados por GWAS está creciendo casi
diariamente y los nuevos genes candidatos generados a partir de estos estudios,
proporcionan nuevas hipótesis para el inicio y avance de la enfermedad.
Evolución adaptativa y estudios de selección del genoma completo

La evolución adaptativa puede haber desempeñado un papel importante en la
determinación de los rasgos específicos humanos que son diferentes de otras especies
de primates estrechamente vinculadas y los rasgos específicos de la población
humana, como la apariencia, susceptibilidad a la enfermedad y respuesta a la dieta.
La detección de alelos seleccionados positivamente proporciona otra técnica para
facilitar la identificación de los genes que desempeñan papeles importantes en la
deter-minación de estos rasgos (86, 87). La adaptación genética durante la evolución
puede conducir a características únicas en un genoma que son diferentes de las
expectativas neutras.
Se desarrollaron métodos estadísticos para identificar estas señales adaptativas. Los
métodos para detectar la evolución de adaptación se pueden agrupar en: comparación
de especies utilizando datos divergentes y comparación de población utilizando datos
de polimorfismo (87, 88). Los métodos para la comparación entre especies incluyen
los siguientes: la prueba dN/dS o Ka/Ks, (89, 90), que investiga un índice de cambios
no sinónimos:sinónimos significativamente elevado en regiones codificantes de
945
ERRNVPHGLFRVRUJ
genes; y las pruebas de Hudson, Kreitman y Agaude (HKA) (91) y McDonald-
Kreitman (MK) (92), que identifican distribuciones con diferencias importantes de
polimorfismo genético dentro de las especies en comparación con la divergencia
entre las especies.
Los métodos basados en la población también se pueden agrupar en dos categorías:
“basados en frecuencia de espectro” y “basados en haplotipo”. Tanto la selección
positiva como negativa reducen la variación genética en las regiones seleccionadas: la
selección positiva aumenta la frecuencia de los alelos ventajosos y la selección
negativa elimina mutaciones deletéreas. Se desarrollaron diferentes pruebas de
selección, como la prueba D de Tajima (93), la prueba de Fu y Li (94) y la prueba H
de Fay y Wu (95), para detectar dicha reducción en la variación genética que difiere
de la expectativas neutras. Como los ancestros humanos migraron desde África y
colonizaron diferentes lugares, las poblaciones humanas evolucionaron en el
aislamiento y las frecuencias alélicas se distribuyeron exclusivamente en diferentes
poblaciones tanto de la deriva al azar como de la adaptación local. La prueba de Fst,
diseñada para detectar estas diferencias de población, ofrece posibles loci que fueron
el blanco de la adaptación regional (96). Por otra parte, la prueba de MK, mencionada
anteriormente para la comparación de las especies, también se puede modificar para
comparar los datos de polimorfismo entre poblaciones.
Las técnicas basadas en haplotipo para detectar la selección positiva fueron
posibles gracias al éxito del proyecto HapMap y al desarrollo de la capacidad de
genotipificación a gran escala. La evolución adaptativa aumenta la frecuencia de los
alelos con más rapidez que la expectativa neutra. Por lo tanto, las variantes genéticas
que se encuentran en el mismo haplotipo con los alelos seleccionados también
aumentarán en frecuencia. Durante este proceso, la recombinación no tiene tiempo
suficiente para romper el haplotipo con tanta eficacia como lo hace bajo la
expectativa neutra. Como resultado de ello, la evolución de adaptación puede
conducir a haplotipos significativamente más largos que la expectativa neutral en el
genoma con alta frecuencia en una población. Se han desarrollado diferentes métodos
basados en haplotipos, como haplotipo de homocigosis extendida (EHH) y EHH
relativa (REHH) (97), la puntuación de haplotipo integrado (IHS) (24), población
cruzada EHH (XP- EHH) (98) y prueba de decadencia de LD (LDD) (99). Estos
métodos identificaron con éxito cientos de genes que pueden haber pasado por la
evolución de adaptación en diferentes poblaciones humanas (24, 88, 97, 99-102), con
muchos de ellos involucrados en el metabolismo de los nutrimentos.
VARIACIONES GENÉTICAS Y METABOLISMO DE

NUTRIMENTOS
Metabolismo de un carbono (metabolismo del folato)

El metabolismo de un carbono mediado por folato es esencial para la biosíntesis de
novo de purinas y timidilato y la remetilación de la homocisteína en metionina. La
vía es importante para la síntesis de ADN y la metilación del genoma (103). Las
variantes genéticas de las enzimas en la vía metabólica del folato, incluso el gen de la
reductasa de metilenotetrahidrofolato (MTHFR) (104) y el gen de la deshidrogenasa
946
ERRNVPHGLFRVRUJ
de metilenotetrahidrofolato (MTHFD1) (105), se relacionan con la alteración del
metabolismo y un mayor riesgo de defectos de nacimiento en personas con
insuficiencia de folato. Estas variantes deletéreas también pueden proporcionar
beneficios en ciertos entornos. Por ejemplo, los individuos con C677T en MTHFR
muestran una disminución del riesgo de desarrollar cáncer de colon (106). Ambos
efectos, perjudiciales y benéficos, de C677T en MTHFR reciben la influencia de la
ingesta dietética de folato y alcohol, un hallazgo que indica que las interacciones
entre la genética y el medio ambiente son críticas para la definición del estado de la
enfermedad de las variantes genéticas. Este ejemplo ilustra el papel que las
intervenciones dietéticas pueden desempeñar en la modificación de los riesgos
vinculados con las potencialmente deletéreas variantes de genes. Los mecanismos
evolutivos que conducen a la distribución de variantes genéticas en el metabolismo de
un carbono en diferentes poblaciones humanas, aún no se han definido.
Digestión del almidón
Las CNV pueden modificar la dosis de genes y cambiar los niveles de expresión
genética. Un estudio del gen de la amilasa salival (AMY1) indica que la CNV puede
haber desempeñado un papel importante en la adaptación dietética (28). El gen
presenta una amplia variación en el número de copias, que se correlaciona en forma
positiva con el nivel de proteínas AMY1, tanto entre los individuos como entre las
poblaciones humanas. Las poblaciones que consumen dietas altas en almidón
presentaron un mayor número de copias de genes AMY1 que las que consumen bajos
niveles. La comparación con otras especies de primates estrechamente relacionadas,
indica que el aumento en el número de copias del gen AMY1 se produjo en el linaje
humano. De hecho, el bajo nivel de divergencia de nucleótidos entre las diferentes
copias de genes AMY1 indica un origen muy reciente de la duplicación de genes
AMY1 (~ 200 000 años). Tomados en conjunto, estos resultados indican que la
adaptación a un sistema de comida regional puede haber desempeñado un papel
importante en la modulación del genoma humano y causado la variación genética
entre las poblaciones humanas.
Metabolismo del alcohol
El metabolismo del etanol presenta una gran variación entre los grupos étnicos
humanos. El etanol se oxida en acetaldehído por la enzima ADH; el acetaldehído se
oxida posteriormente en ácido acético mediante la deshidroge-nasa de aldehído
(ALDH). Tres genes codifican la isozimas clase I ADH (ADH1). La enzima activa es
un homo-dímero o heterodímero compuesto por subunidades codificadas por
ADH1A, ADH1B y ADH1C. Las ADH1B y ADH1C son altamente polimórficas y
las variaciones en ADH1B muestran los mayores efectos funcionales con respecto a
la actividad catalítica, la afinidad de la proteína por el etanol y las tasas de
eliminación de alcohol a partir de los tejidos. La variante de ADH1B*1 predomina en
los caucásicos y en los afroamericanos, en tanto que la variante ADH1B*2 predomina
en las poblaciones japonesas y chinas. Se demostró que el origen y la propagación de
este alelo protector en el este de Asia, coincidían con la aparición y expansión de la
domesticación de arroz y la producción de alcohol, un hallazgo que indica el papel
del cambio dietético neolítico en la configuración del genoma humano (107). La
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variante ADH1B*3 se limita sobre todo a las personas de procedencia étnica africana.
La segunda enzima en la vía, ALDH, también es polimórfica. Las poblaciones de
origen asiático tienen una variante alélica nula dominante común (E487K) y
desarrollan una reacción “de rubor” cuando consumen alcohol, que se produce por la
acumulación de intermedios metabólicos de acetaldehído. Las personas con alta
actividad ADH o baja actividad ALDH2 tienen menor riesgo de alcoholismo que
otros individuos (108-110).
Tolerancia a la lactosa
La lactasa hidroliza la lactosa, el principal hidrato de carbono de la leche, en glucosa
y galactosa. Después del destete, la mayoría de los mamíferos, incluso los seres
humanos, pierden la capacidad de digerir lactosa como resultado de la reducción de la
expresión de lactasa. Sin embargo, las poblaciones pastorales de Europa y África del
norte mantienen la capacidad de digerir lactosa de la leche en la edad adulta
(persistencia de lactasa [LP]) (20, 111). Dos SNP (C/T-13910 y G/A-22018)
identificados en los elementos cis reguladores del gen de la lactasa (LCT), mostraron
ser importantes para el fenotipo LP en las poblaciones europeas (112).
Se identificó la significativa relación de otros tres SNP (G/C-14 010, T/G-13 915 y
C/G-13 907) en la región reguladora del gen LCT con el fenotipo LP en las
poblaciones africanas, un hallazgo que indica que el rasgo LP evolucionó de forma
independiente durante la evolución humana (20). Las pruebas de selección natural
basadas en haplotipos, muestran que el barrido adaptativo de las diferentes variantes
de lactasa en las poblaciones de Europa y África se produjo en los últimos 7 000
años, aproximadamente, en consonancia con el tiempo en que los seres humanos
establecieron la domesticación de ganado. Este ejemplo clásico de adaptación
dietética indica que los elementos culturales humanos, en este caso la domesticación
del ganado y el consumo de leche en los adultos, desempeñó un papel importante en
la configuración del genoma humano moderno.
La hemocromatosis hereditaria es una enfermedad rece-siva de almacenamiento de
hierro común en las poblaciones de procedencia europea, con una incidencia de 1 en
300 personas. Un polimorfismo común en el gen HFE (C282Y), que codifica una
proteína que regula los niveles de hierro, se asocia con el fenotipo de la enfermedad
en un 60 % a un 100 % de los europeos, aunque las mutaciones en otros genes
también se vinculan con el fenotipo. Existen enfermedades de almacenamiento de
hierro en Asia y África, donde el alelo C282Y HFE está esencialmente ausente. La
penetración del alelo C282Y HFE para el fenotipo de sobrecarga de hierro, presenta
una gran variación entre los homocigotos, siendo asintomática en algunas personas.
El polimorfismo HFE C282Y se expandió en las poblaciones humanas de forma
relativamente reciente y puede haber conferido ventajas selectivas no identificadas
(113).
Metabolismo de los lípidos
La apolipoproteína E (Apo-E) funciona en el metabolismo de los lípidos y el
transporte de colesterol. Las frecuencias de las tres principales isoformas de Apo-E
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(E2, E3, y E4) varían en diferentespoblaciones humanas. Estas isoformas de proteínas
difieren en su afinidad tanto para partículas de lipoproteínas como para los receptores
de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Los investigadores estiman que la variación
alélica apo-E podría ser responsable de casi el 7 % de la variación en las
concentraciones de colesterol en la población humana (114). En estudios dietéticos
controlados de dietas bajas en grasa y colesterol, las concentraciones séricas de
colesterol aumentaron en las personas E4/E4, pero no en aquellas con genotipos
E3/E2 y E2/E2. En estudios de población humana, los portadores del alelo E2 tienden
a mostrar menores concentraciones plasmáticas de colesterol que los portadores E4.
Más aún, el alelo E4 se relaciona con la hipercolesterolemia y un incremento del
riesgo de la enfermedad de Alzheimer de aparición tardía.
La proproteína convertasa de cexina similar a la subtilisina tipo 9 (PCSK9) es una
proteasa de serina que regula las concentraciones plasmáticas de LDL (115). La
pérdida de función de las mutaciones disminuye las concentraciones plasmáticas de
LDL y se asocia con un menor riesgo de enfermedades cardiovasculares (116). La
pérdida de función de las mutaciones, dos de ellas sin sentido (Y142X, C679X) (117)
y dos de sentido erróneo (L253F, A443T) (115), inactivan PCSK9 en algunos
individuos afroamericanos y se vinculan con una reducción de casi el 35 % en las
concentraciones plasmáticas de LDL. Otra mutación de sentido erróneo, R46L, que
también inactiva PCSK9, es común en los norteamericanos de procedencia europea.
CONCLUSIÓN
La identificación global de la variación genética humana permitirá una comprensión

de la base molecular de diferencias fenotípicas entre los individuos en la resolución
más alta posible. El 1 000 Genome Project Consortium secuenció más de 1 000
genomas humanos (118). La información dará poder de predicción del riesgo de
enfermedades y orientar enfoques dietéticos a la prevención y control de éstas. La
comprensión de las variaciones genéticas humanas y su impacto sobre el
metabolismo conducirán a una era de la nutrición personalizada, cuando las
recomendaciones dietéticas puedan adaptarse para optimizar sus interacciones con la
composición genética individual.
949
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41 EPIGENÉTICA1
PAUL HAGGARTY
PERSPECTIVA
SALUD Y ENFERMEDAD
EFECTOS NUTRICIONALES
VENTANAS DE SENSIBILIDAD
EPIDEMIOLOGÍA
Marea epigenética
Ecos de exposición temprana
LA PROMESA DE LA EPIGENÉTICA NUTRICIONAL
1Abreviaturas: IGF-2, gen del factor de crecimiento II; SINE, elementos nucleares intercalados cortos;
LINE1, elementos nucleares intercalados largos; IAP, partícula intracisternal A; BRCA1, gen del cáncer de
mama de inicio temprano 1.
PERSPECTIVA
El genoma humano contiene información que no se describe plenamente por la

secuencia de ADN. Esta llamada información epigenética (del griego?π?, que
significa “en” o “sobre”) se coloca sobre la información genética en el genoma.
Fundamentalmente, afecta la forma en que se utiliza la información de la secuencia
en el ADN y es esencial para la identidad y el funcionamiento saludable de las
células. Los procesos epigenéticos han sido implicados en una amplia gama de
resultados de salud como el cáncer, la cognición, la enfermedad cardiovascular, la
diabetes y la función reproductiva; y nuestra comprensión del efecto de los factores
ambientales en el estado epigenético, como la dieta y el estilo de vida, está
aumentando con rapidez.
La epigenética abarca una colección de mecanismos que definen el fenotipo de una
célula sin afectar el genotipo (1). En términos moleculares, representa una serie de
mecanismos, como la metilación del ADN, la modificación de las histonas, la
remodelación de nucleosomas y la reorganización de orden superior de cromatina y la
regulación por los ARN no codificantes (1). Una característica clave de la señal
epigenética es que es hereditaria y puede transmitirse de célula somática a células
hijas durante la mitosis e incluso a través de las generaciones durante la meiosis (1-
6). La comprensión de la regulación epigenética de genes individuales ha
experimentado un considerable aumento, pero el control epigenético coordinado del
genoma en una escala mucho más grande puede ser aún más importante. El genoma
humano está compuesto por regiones accesibles de eucromatina y regiones poco
accesibles de heterocromatina y estas regiones determinan la capacidad del
mecanismo transcripcional de la célula para acceder a la información genética (5, 6).
Estas regiones pueden abarcan muchos genes y la regulación epigenética es esencial
para la transición entre estos estados (7).
Es probable que la metilación del ADN sea el mecanismo epigenético con más
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amplio estudio relacionado con la nutrición. La metilación en células mamíferas se
lleva a cabo en una citosina localizada en 5’ a la de una guanosina (sitio CpG). Un
componente importante de la firma de metilación global (nivel medio de metilación a
través de todo el genoma) se explica por los elementos transponibles que componen
aproximadamente el 45 % de todo el genoma y están, por lo general, muy metilados
(~ 90 %). Los transposones incluyen los elementos intercalados nucleares largos
(LINE 1), la partícula intracisternal A (IAP), los elementos nucleares intercalados
cortos (SINE) y la familia alu de elementos humanos SINE caracterizados por la
acción de la de restricción endonucleasa alu (8,9). Algunas clases de transposones son
capaces de moverse por el genoma y pueden causar función anómala y enfermedad si
se insertan en una secuencia conservada importante (5, 8, 9). Dentro de los genes que
codifican para las proteínas, la distinción epigenética más sorprendente se presenta
entre los genes impresos y no impresos. La mayoría de los genes autosómicos se
expresan por igual en ambos alelos parentales, pero los genes impresos son una
excepción.
La impronta genómica se refiere a la marca epigenética de los genes de una manera
específica al citoblasto de origen dentro de las células germinales, de manera tal que
el patrón de expresión posterior depende del citoblasto del que se derivó el alelo (1,
4-6). Los genes impresos tienen especial importancia en el crecimiento prenatal, en la
función de la placenta y en la función cerebral y conductual (10-12). Los genes
impresos se encuentran inusualmente aguas abajo de las regiones de ADN que tienen
una alta densidad de sitios CpG (5). Aproximadamente el 80 % de los genes impresos
se encuentran en complejos con otros genes impresos y se cree que esta disposición
refleja la regulación coordinada de los genes dentro de un dominio cromosómico (5).
Las regiones ricas en sitios CpG, conocidas como islas CpG, se encuentran en los
cuerpos de genes, repeticiones endógenas y elementos de transposición y se cree que
son importantes en la represión transcripcional (3). El proceso de desmetilación es, en
muchos aspectos, tan importante para la regulación epigenética como lo es el de
metilación. La desmetilación se produce en la vía de reparación errónea, pero no se
conoce si este es el mecanismo principal de eliminación de los grupos metilo en la
remodelación epigenética (13). El estado epigenético varía entre los individuos (14-
16) e incluso entre gemelos monocigóticos, genéticamente idénticos (17). Se han
llevado a cabo muchas investigaciones para determinar si esta variación es importante
para la salud y si está influenciada por la nutrición.
LA SALUD Y LA ENFERMEDAD
En la actualidad, la investigación se está focalizando en la importancia de los factores

epigenéticos en el origen de las enfermedades humanas (4, 18). El cambio
epigenético se ha implicado en todas las principales enfermedades crónicas que
afectan a los seres humanos. Históricamente, el cáncer es la enfermedad en la que la
epigenética se ha estudiado más ampliamente. Una observación común en los
tumores humanos es el cambio epigenético, que incluye la metilación alterada del
ADN (19-21) y las histonas vinculadas con el ADN (22). Se considera que la
hipometilación en las células tumorales es un activador precoz que predispone a las
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células a la inestabilidad genómica y a la hipermetilación de genes específicos que
pueden participan en el avance de la carcinogenia y de la enfermedad (23). Ciertos
genes impresos son conocidos supresores de tumores implicados en la proliferación
celular (24). La pérdida del sellado (ganancia o pérdida de la metilación del ADN o
pérdida del alelo-específico de la expresión génica) también es una característica
común de muchos tipos de cáncer, entre ellos cáncer de mama, pulmón, colon, hígado
y ovario (24). Los síndromes de impresión, en el que la huella se interrumpe o está
ausente, se asocian con la diabetes (25) y el riesgo de cáncer (26), además del
deterioro de la función normal que conduce a la obesidad y al desarrollo cognitivo
insuficiente (2). Si bien sólo el 1 %, aproximadamente, de todos los genes humanos
está impreso, se comprende cada vez más que el estado de impresión puede ser
importante para varios resultados de salud (4).
Los pacientes con enfermedad vascular presentan una alteración importante de la
metilación del ADN en comparación con los controles saludables (27). También se
observa metilación alterada del ADN global en las lesiones ateroescleróticas del ratón
y del conejo (28) y los estudios en un modelo ratón aterógeno demuestran que las
alteraciones en la metilación del ADN preceden al desarrollo de la ateroesclerosis
(29). Se ha demostrado la metilación alterada del receptor α de estrógeno de un gen
en las placas ateroscleróticas coronarias en comparación con la aorta proximal
normal; el estado de metilación cambia con el envejecimiento (30). Se implicaron los
mecanismos epigenéticos en la enfermedad de Alzheimer (31), el deterioro mental y
la función cognitiva normal (12, 32-34).
EFECTOS NUTRICIONALES
La nutrición puede influir en el estado epigenético por los siguientes medios:

• La disponibilidad del sustrato utilizado para marcar de manera epigenética el ADN
y las histonas.
• Los efectos directos sobre el mecanismo celular implicado en el establecimiento e
interpretación de la marca epigenética.
• Los efectos directos sobre la estructura y función del genoma.
El donador de metilo definitivo para las reacciones de metilación epigenética es el
ciclo de metilación del folato y, específicamente, el metabolito de adenosilmetionina-
S (SAM). Los factores nutricionales y genéticos que afectan la actividad de este ciclo
también influyen en la marcación epigenética. El bajo estado de folato y las
concentraciones elevadas de homocisteína, se han relacionado con la hipometilación
del ADN de linfocitos humanos (35, 36). La mutación en el gen del
metilenotetrahidrofolato, que está implicado en la provisión de grupos metilo,
interactúa con el estado de folato para influir en la metilación del ADN (37, 38).
También son posibles los efectos directos del folato sobre la estructura y la función
del genoma relacionado con la epigenética. El genoma humano presenta más de 20
sitios frágiles sensibles al folato, que son regiones de la cromatina que no pueden
compactarse normalmente durante la mitosis en presencia de ácido fólico e
insuficiencia de timidina (23).
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También se implican otras vitaminas B en la regulación epigenética. Los ejemplos
incluyen la estructura y función de niacina y cromatina (39), así como la unión de
bio-tina a las histonas y su efecto sobre los retrotransposones (40). La acetilaciónde
las histonas, otro mecanismo epigenético importante, está bajo el control de la
desacetilasa de histona, que se inhibe por el sulforafano, un compuesto que se
encuentra en los vegetables crucíferos (41). También se sabe que el alcohol interactúa
con el metabolismo del grupo metilo. En los modelos animales de exposición crónica
al alcohol, se produce la metilación alterada del ADN (42, 43) y se ha demostrado
que la metilación del ADN varía con la exposición al alcohol en seres humanos (44,
45). Se supone que los polifenoles en el té verde, café y soja influyen en el estado
epigenético por un efecto directo sobre las metiltransferasas que añaden el grupo
metilo al ADN (46-48).
VENTANAS DE SENSIBILIDAD
Muchos eventos epigenéticos están restringidos a fases específicas del desarrollo, la

diferenciación celular y la división celular. La regulación epigenética es fundamental
para el desarrollo coordinado de los gametos humanos, el embrión temprano y el feto
y todo el período previo al nacimiento está marcado por una intensa actividad
epigenética (6). La naturaleza transgeneracional de la impronta plantea la posibilidad
de que el riesgo epigenético acumulado por una generación puede pasar a la
siguiente. Una extensa investigación en el campo de la epigenética nutricional se ha
centrado en las consecuencias para la salud a largo plazo de la exposición nutricional
previa al nacimiento.
Numerosos estudios en roedores gestantes demostraron que la regulación
epigenética de genes específicos en la descendencia se ve influenciada por la
ingestión materna de donadores de metilo, como el ácido fólico, colina, betaína (40,
41) y bajas proteínas (49) y fitoestrógenos (4, 50) durante el embarazo. En el
embarazo humano, se observan niveles más altos de metilación del gen del factor de
crecimiento II (IGF-2), similar a la insulina, en el ADN de la sangre del cordón
umbilical en los infantes de madres que tomaron suplementos de ácido fólico durante
el embarazo (51). También se informó que la metilación del IGF-2 en los niños se
relaciona con el peso al nacer (51), la que a su vez se relaciona con el riesgo de la
enfermedad cardiovascular, diabetes, obesidad y cáncer más tarde en la vida (52).
También se observó la metilación alterada de IGF-2 en las mujeres 60 años después
de la exposición prenatal a la hambruna, durante el invierno del hambre holandés de
1944 y 1945 y, al parecer, estos cambios están relacionados con un mayor riesgo de
cáncer de mama (53).
Las ventanas de sensibilidad epigenética a la nutrición no se limitan al período
previo al nacimiento, sino que pueden ocurrir a lo largo del ciclo de vida (54). El
epigenoma nutricionalmente programado se podría fijar y propagar de varias formas
durante la mitosis o la meiosis (fig. 41-1).
EPIDEMIOLOGÍA
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Dada la naturaleza fundamental de control epigenético de la expresión génica, tal vez
no sea sorprendente que el estado epigenético varíe con la enfermedad o que la
nutrición, que se sabe que influye en la expresión génica, también influya en el estado
epigenético. Es más importante determinar si el cambio epigenético está en la vía
causal para el desarrollo de la enfermedad y si este proceso se ve influenciado por la
nutrición. Esta relación es relativamente fácil de establecer en modelos animales, pero
las diferencias entre especies en la regulación epigenética y el origen de la
enfermedad limitan la utilidad de esos mode-los en la investigación de los factores
determinantes de la salud humana. Por otro lado, el establecimiento de la causalidad
en los estudios nutricionales humanos presenta sus propios desafíos.
Los seres humanos poseen numerosos epigenomas, según el tipo de tejido y la
etapa de desarrollo (7). De hecho, el cambio epigenético es un acontecimiento clave
en la diferenciación de los tejidos. En la mayoría de los estudios nutricionales, los
investigadores sólo pueden sacar muestras, en general, de sangre periférica o ADN de
células bucales. Los tejidos y órganos esenciales que determinan y regulan la salud y
la enfermedad (hígado, páncreas, corazón, sistema vascular, cerebro) sólo se pueden
muestrear en el más invasivo de los protocolos o en diseños de estudios muy
específicos (p. ej., la detección de la firma epigenética dentro de mínimas trazas del
ADN del tejido tumoral liberadas en la sangre periférica en estudios de cáncer [55]).
La justificación del muestreo de sangre y de células bucales es que el estado
epigenético dentro de estas células o bien es indicativo de eventos epigenéticos clave
en los tejidos y órganos de interés o es simplemente un biomarcador predictivo útil de
la enfermedad.
Figura 41-1. Posibles mecanismos por los cuales el estado epigenético nutricionalmente programado puede
fijarse y propagarse. A. Exposición durante eventos de marcación irreversible (p. ej., impresión). B.
Exposición durante la actividad transcripcional o procesos epigenéticos clave (p. ej., mitosis). C. Selección
clonal después de la generación de un rango de epigenotipos celulares en respuesta a la exposición nutricional
(p. ej., [24]).
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Figura 41-2. Formas de inferencia de la distribución poblacional del estado epigenético general o del
epigenotipo en lugares específicos del genoma dentro de los tejidos, a partir del muestreo de células
sanguíneas y bucales. A. Marea epigenética. B. Ecos del desarrollo temprano.
La lógica del descubrimiento de biomarcadores nutricionales es que la medición es
sensible a la nutrición y que predice el futuro de la salud y el riesgo de la enfermedad.
Es preferible conocer las bases biológicas de la respuesta del biomarcador a la
nutrición y el mecanismo de vinculación de este biomarcador con la salud, pero este
conocimiento no es esencial: para algunos de los biomarcadores nutricionales más
útil, el enlace preciso para el desarrollo de la enfermedad sigue siendo aún un tema de
debate. Los ejemplos incluyen la homocisteína plasmática (54) y el creciente uso de
la información multidimensional (proteómica, metabolómica, genómica) producida
con el empleo de células de sangre periférica. Las señales epigenéticas dentro de las
células sanguíneas y bucales pueden ser biomarcadores útiles si se puede demostrar
que predicen la enfermedad o detectan la enfermedad encubierta, independientemente
de que se haya establecido el mecanismo. No obstante, comprender el mecanismo
ofrece muchas más posibilidades.
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Marea epigenética
El cúmulo creciente de evidencia indica que, al menos para algunos genes, la señal
epigenética en la sangre periférica y en las células bucales refleja el estado
epigenético en los tejidos. Una buena metáfora es el flujo y reflujo de la marea, que
hace que todos los barcos suban y bajen juntos (fig. 41-2); cualquiera sea el
epigenoma particular de cada tipo de célula en el cuerpo, el nivel de metilación en
genes particulares o regiones de cromatina puede subir y bajar junto en respuesta a la
exposición ambiental. Sin embargo, es probable que la validez y utilidad de este
enfoque dependa del parámetro epigenético que se esté midiendo.
Se ha demostrado que la metilación total del ADN es sensible a la ingestión de
nutrimentos que influyen en la disponibilidad de grupos metilo (35-39, 44, 45). La
metilación total puede influir en la salud por los efectos sobre los elementos de
repetición (5, 8, 9), las islas CpG (3) y la estabilidad general del genoma (23). Sin
embargo, el alto grado de covarianza entre el estado de folato, la homocisteína, el
genotipo relacionado a la vitamina B y la metilación total dificulta la identificación
de los mecanismos causales que vinculan la nutrición a la enfermedad sobre la base
de los niveles medios de metilación (54).
El estudio de genes específicos o regiones del genoma es de mayor utilidad. La
creciente evidencia señala que el estado epigenético de los genes específicos en las
células periféricas puede indicar el estado dentro de los tejidos de interés. La
metilación del gen del cáncer de mama de inicio temprano 1 (BRCA1) se altera en las
células tumorales, pero también se detectan cambios en el epitelio aparentemente
normal adyacente al cáncer (20), así como en la sangre periférica y células bucales de
las mujeres con la enfermedad o con un mayor riesgo (56, 57). Para que esta técnica
funcione, no es necesario que todo el epigenoma dentro de las células sanguíneas y
bucales sea exactamente el mismo que en el órgano, tejido o tipo de célula implicada
en el resultado de salud. Es suficiente con que la exposición al medio ambiente
influya de manera similar en el nivel de metilación en las células periféricas y en el
órgano blanco y que, dentro de la población de interés, la clasificación del estado
epigenético en las células periféricas sea indicativa de la clasificación en el órgano
blanco.
Ecos de la exposición temprana
Algunas marcas epigenéticas establecidas muy temprano en el desarrollo, se
transmiten a través del linaje de células somáticas de manera tal que, después de
muchas divisiones, los diferentes tipos de células todavía portan la señal original. El
ejemplo más asombroso de ello, se encuentra dentro de los genes impresos, en los que
la marca se establece en las primeras etapas del desarrollo y puede ser retenida en
numerosos tejidos a lo largo de toda la vida (v. fig. 41-2). Algunas regiones impresas
adquieren la expresión específica de tejido, varían con la etapa de desarrollo o pueden
someterse a la diseminación del epigenotipo (5). No obstante, la impresión presenta,
en general, una estabilidad relativa durante décadas (58). Esto se puede observar en el
nivel de metilación medio del 50 % característico en la mayoría de los genes
humanos impresos (que refleja 100 % de la metilación en un alelo progenitor y 0 %
de metilación en el otro) en la sangre, células bucales y numerosos tejidos. La
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impresión de metilación en las poblaciones humanas varía en torno a este valor medio
(16, 58, 59) y es considerable el interés en el significado biológico de esta variación.
La naturaleza general de la impresión sugiere que la sangre humana y las células
bucales pueden ser útiles en estudios diseñados para investigar el papel de impresión
en la salud y la enfermedad y el efecto de las exposiciones nutricionales muy
tempranas.
Ya sea el resultado de eventos en la vida temprana o de exposición a los
nutrimentos en la edad adulta, se ha demostrado que el estado epigenético en tejidos
alejados de aquellos en los que se manifiesta la enfermedad, predice la enfermedad y
refleja los cambios epigenéticos clave en el tejido blanco. Estas observaciones
sugieren que los procesos epigenéticos pueden ser causales en la transición a la
enfermedad, que los factores tales como la nutrición pueden tener efectos
epigenéticos generales en varios tejidos y que éstos son susceptibles de estudio a
través de la toma de muestras de ADN en tipos de células fácilmente accesibles.
LA PROMESA DE LA EPIGENÉTICA NUTRICIONAL
Al igual que el genotipo, algunos tipos de marcas epigenéticas son hereditarias, pero,
a diferencia del genotipo, el epigenotipo es plástico. El cambio epigenético ocurre
durante toda la vida, se ha implicado en el origen de la enfermedad, es modificable
por la dieta y estilo de vida e, incluso, el riesgo epigenético adquirido en una
generación puede transmitirse a la siguiente. Una mejor comprensión de la biología
de los eventos epigenéticos que vinculan la nutrición con la enfermedad, sería de una
gran ayuda en el desarrollo de tratamientos dietéticos para reducir el riesgo de
enfermedad.
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B. MECANISMOS DIGESTIVOS, ENDOCRINOS,
INMUNITARIOS Y NEURALES
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42 FISIOLOGÍA NUTRICIONAL DEL TUBO
DIGESTIVO1
SHELBY SULLIVAN, DAVID ALPERS Y SAMUEL KLEIN
ESTRUCTURA DEL TUBO DIGESTIVO

Subestructuras y células
Esófago
Estómago
Intestino delgado
Colon
Recto
SISTEMA VASCULAR
SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO Y MOTILIDAD
HORMONAS GASTROINTESTINALES
RESPUESTA INTEGRADA A UNA COMIDA
Regulación de la ingesta de alimento
Respuestas a estímulos evocados
Boca
Esófago
Estómago
Duodeno
Sistema hepático y biliar
Páncreas
ABSORCIÓN DE NUTRIMENTOS
Líquidos y electrolitos
Lípidos
Carbohidratos
Proteínas
Minerales
Vitaminas
MICROFLORA INTESTINAL
SISTEMA INMUNITARIO
1Abreviaturas: AgRP, péptido relacionado con agouti; α -MSH, hor-mona estimuladora de melanocitos α;
ATPasa, trifosfatasa de adenosina; CART, transcriptor regulado por cocaína y anfetamina; CCqaK,
colecistoquinina; Cl, cloruro; EC, células enterocromafines; ECL, células similares a las enterocromafines;
GALT, tejido linfoide asociado a intestino; GI, gastrointestinal; GIP, péptido insulinotrópico dependiente de
glucosa; GLP, péptido similar al glucagon; GLUT, transportador de glucosa; GRP, péptido liberador de
gastrina; H+, hidrógeno; HCO3-, bicarbonato; Ig, inmunoglobulina; IGF-I, factor de crecimiento similar a la
insulina -I; ILF, folículo linfoide aislado; K, potasio; LCT, triglicérido de cadena larga; MC4R, receptor de
melanocortina-4; MCT, triglicérido de cadena mediana; MMC, complejo mioeléctrico de migración; Na,
sodio; NO, óxido nítrico; NPY, neuropéptido Y; OXM, oxintomodulina; POMC, proopiomelanocortina; PP,
polipéptido pancreático; PRR, receptor de reconocimiento de patrón; PYY, péptido YY; SCFA, ácido graso
de cadena corta; SGLT1, cotransportador sodio-glucosa-1; SNC, sistema nervioso central; SNE, sistema
nervioso entérico; VIP, polipéptido intestinal vasoactivo.
El tubo digestivo es una estructura tubular que se extiende desde la orofaringe

posterior hasta el ano. Su función principal es digerir y absorber los nutrimentos
ingeridos. El propósito de este capítulo es revisar los componentes estructurales y
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funcionales del tubo digestivo y describir las interacciones de estos componentes en
respuesta a las comidas. La flora del tubo gastrointestinal (GI) y el sistema
inmunitario gastrointestinal también se revisan brevemente debido a su importancia
en la función intestinal general.
ESTRUCTURA DEL TUBO DIGESTIVO
Subestructuras y células
La estructura del tubo digestivo se revisa brevemente, considerando la localización de
las numerosas células y subestructuras que son críticas para su función. El tubo
digestivo consiste en cuatro segmentos continuos: esófago, estómago, intestino
delgado y colon (fig. 42-1). La pared de cada segmento contiene cuatro capas
distintivas: mucosa, submucosa, muscularis propia y serosa o adventicia (fig. 42-2).
La mucosa se compone de tres capas diferentes: el epitelio, la lámina propia y la
muscularis mucosae. La capa epitelial forma una barrera entre la luz y los tejidos
subyacentes. Muchas de las diferentes funciones secretoras, de absorción y de barrera
específicas de la región del tubo digestivo se explican por diferencias en el tipo y la
distribución de varias poblaciones de células epiteliales diferenciadas a lo largo de la
longitud del intestino. Por lo tanto, el epitelio muestra el mayor grado de variabilidad
entre diferentes regiones del tubo digestivo. La lámina propia es un espacio de tejido
conjuntivo entre el epitelio y la fina capa de fibras musculares, la muscularis
mucosae, la que forma el límite inferior de la mucosa. La lámina propia contiene
varias células involucradas en funciones inmunitarias, que incluyen las células
plasmáticas secretoras de inmunoglobulina (Ig), macrófagos y linfocitos. Además, se
encuentran abundantes nódulos linfoides, a menudo extendiéndose a través de la
muscularis mucosae en la submucosa subyacente. Los fibroblastos subepiteliales
producen colágeno y muchos otros componentes de la matriz extracelular que
sustentan la lámina basal del epitelio. Estos fibroblastos y la matriz extracelular que
secretan, tienen un papel importante en la regulación de los eventos de proliferación y
diferenciación celular dentro del epitelio que recubren.
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Figura 42-1. Anatomía del estómago, intestino delgado e intestino grueso. El duodeno se localiza en el
espacio retroperitoneal y se curva alrededor de la cabeza del páncreas. El yeyuno se ubica dentro de la cavidad
peritoneal y comienza en el ligamento de Treitz. Las asas intestinales yeyunales se localizan de manera
predominante a la izquierda y a la mitad del abdomen superior. El íleon proximal se ubica en la región
abdominal media. El íleon distal se ubica en el cuadrante superior derecho y se une al colon en la válvula
ileocecal. La figura representa al duodeno y al ligamento de Treitz, que se ubica detrás del colon transverso.
El epitelio de la mucosa contiene numerosas células enteroendocrinas, además de
las células que sirven a las funciones secretoras, de absorción y de barrera. Las
células enteroendocrinas, encontradas en el epitelio gástrico, intestinal y colónico se
caracterizan por su forma poligonal, base amplia y numerosos gránulos secretores
unidos a la membrana basilar. Las células enteroendocrinas se unen a otras células
adyacentes en el epitelio a través de complejos de unión situados cerca del polo
apical. Los péptidos regulatorios o productos bioamina almacenados en los gránulos
secretores localizados basalmente, se secretan a través de la membrana basolateral y
actúan a través de mecanismos paracrinos o endocrinos como mediadores de la
secreción gastrointestinal, la función de absorción y la motilidad en respuesta a
señales derivadas luminal y/o basolateralmente.
La submucosa se extiende desde la mucosa hasta la muscularis externa y contiene
numerosas venas de pequeñas a moderadas en tamaño, arterias y canales linfáticos
rodeados por tejido conjuntivo. Las células ganglionares y las fibras nerviosas
autonómicas del plexo de Meissner también se encuentran en la submucosa. Las
fibras del plexo submucosal junto al plexo mientérico forman el sistema nervioso
entérico (SNE), el cual regula y coordina numerosas funciones intestinales, incluso la
motilidad. Además, se pueden encontrar agregados o nódulos linfoides dispersos en
esta capa de la pared intestinal.
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Figura 42-2. Organización esquemática de la pared del tubo digestivo. (Reimpreso con autorización de
Yamada T, Alpers DH, Owyang C y cols., eds. Textbook of Gastroenterology. 2nd ed. Philadelphia: JB
Lipincott, 1991:142.)
La muscularis mucosae se organiza en dos capas de músculo: una capa interior
circular, en la cual las células musculares rodean el intestino y una capa longitudinal
exterior, en la cual las células musculares corren paralelas al eje largo del intestino.
En el esófago superior, las fibras osteomusculares se interdigitan con fibras
musculares lisas, en tanto que la muscularis del resto del tubo digestivo se compone
completamente de músculo liso.
Esófago
El esófago adulto mide aproximadamente 25 cm de largo y se extiende desde la
orofaringe posterior a nivel del cartílago cricoide hasta justo debajo del hiato
diafragmático, donde ingresa en el estómago en la unión esófago-gástrica. La mucosa
esofágica se alinea con un epitelio escamoso estratificado que proporciona protección
contra la abrasión durante el pasaje del bolo alimentario deglutido y contra el reflujo
de ácido estomacal. La lámina propia contiene agregados linfoides ocasionales y
glándulas mucosas que secretan mucus neutral. Las glándulas submucosas, que
secretan mucus ácido, se extienden a través de la lámina propia y la muscularis
mucosae y son más abundantes en la mitad superior del esófago.
En el esófago superior, las fibras osteomusculares se mezclan con las fibras del
músculo liso encontradas a en todo el resto del esófago. El esfínter esofágico superior
consiste en una banda engrosada del músculo oblicuo. Estas fibras osteomusculares
están bajo el control voluntario y se involucran en la regulación del pasaje inicial del
bolo ingerido en el esófago superior. El músculo liso restante de la muscularis se
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ERRNVPHGLFRVRUJ
enerva por las fibras parasimpáticas originadas a partir del nervio vago. Una banda
engrosada del músculo liso circular adyacente a la unión esófago-gástrica forma el
esfínter esofágico inferior. La contracción de esta región especializada del músculo
liso, junto con la angulación abrupta del esófago cuando pasa a través del hiato
diafragmático, donde se une al cardias gástrico, proporciona un mecanismo para
prevenir el reflujo de los contenidos ácidos del estómago en el esófago.
Figura 43-3. Organización regional del estómago y duodeno proximal. (Reimpreso con autorización de
Yamada T, Alpers DH, Owyang C y cols., eds. Textbook of Gastroenterology. 2nd ed. Philadelphia: JB
Lipincott, 1991:1304.)
Estómago
El estómago es un órgano asimétrico que se extiende desde la unión gastroesofágica
en el cardias hasta el duodeno (fig. 42-3). La porción superior del estómago que yace
bajo el hemidiafragma izquierdo se denomina fundus. El cuerpo gástrico comprende
la porción más grande del estómago y se extiende hasta el angularis, donde el
estómago se dobla en forma abrupta. El antro gástrico se encuentra entre el angularis
y el píloro. El esfínter pilórico es una banda circular de músculo que forma la
apertura del estómago en el duodeno. La mucosa glandular plana del estómago
cambia a las vellosidades epiteliales vistas en el duodeno en el píloro.
Todo el estómago está revestido por un epitelio cilíndrico simple. La mucosa
contiene numerosas fosas gástricas invaginadas o foveolas que forman glándulas en
sus bases. Cada unidad glandular se compone de tres regiones: la región superior de
la fosa, revestida por células secretoras de mucus en su superficie; un istmo o cuello
estrecho que contiene la zona de proliferación y muchas células inmaduras no
diferenciadas y una glándula basilar que contiene tres tipos de células, las células
parietales, las células principales y las células enteroendocrinas. La mayor parte del
cuerpo gástrico y del fundus está revestida por la mucosa oxíntica, que consiste en
glándulas del tipo fúndico responsables de la secreción de ácido (H+), pepsinógenos y
factor intrínseco. Estas glándulas contienen abundantes células parietales en su mitad
superior. Las células principales predominan cerca de la base de las glándulas en la
mucosa del tipo fúndico. Las glándulas cardíacas, encontradas en los primeros 3 cm a
4 cm adyacentes a la unión esófago-gástrica, son principalmente glándulas secretoras
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de mucus con pocas células parietales o principales. Las glándulas pilóricas en el
antro prepilórico se enrollan y son notables por su foveola muy larga y su población
aumentada de células enteroendocrinas.
Las células mucosas de la superficie forman una población uniforme de células
epiteliales columnares que recubren la superficie mucosa y las fosas gástricas. Estas
células secretan una capa de mucosa neutral rica en glucoproteínas que protege el
epitelio del entorno ácido del estómago (1). Las células mucosas superficiales se
desprenden constantemente en la luz gástrica y se sustituyen por replicación de
células no diferenciadas dentro de la región del cuello o istmo de cada glándula
gástrica, que se diferencian durante la migración ascendente a la foveola y en la
superficie de la mucosa gástrica. Las células mucosas de cuello también están
presentes en el cuello de la glándula. Estas difieren de las células mucosas
superficiales en que sus gránulos mucosos son más grandes y contienen
glucoproteínas acídicas en comparación con las glucoproteínas neutrales de las
células mucosas superficiales, y si bien secretan mucosa, derivan de los precursores
de citoblastos (células madre) para células mucosas superficiales, parietales,
principales y endocrinas (2) y es probable que respondan a las señales del
mesénquima, posiblemente de miofibroblastos (3).
Las células parietales secretan ácido hidroclórico y se localizan en las porciones
media y basilar de las glándulas gástricas. Estas células son grandes, con citoplasma
claro o acidófilo y abundantes mitocondrias. Tienen canalículos intracelulares bien
desarrollados, que contienen un borde de microvellosidades que se expanden, en gran
medida, por la superficie apical disponible para la secreción de ácido. Los receptores
para histamina, gastrina y acetilcolina se localizan en la superficie basolateral y
regulan la función secretoria de la célula parietal. La trifosfatasa de adenosina
(ATPasa) de hidrógeno/potasio (H+/K+), la enzima que secreta el hidrógeno en la luz,
se localiza en la membrana canalicular. El factor intrínseco, una proteína de unión
para la vitamina B12, se secreta por las células parietales. Además, las células
parietales desempeñan un papel en la regulación de la diferenciación del linaje de las
células de la mucosa gástrica. Los factores de crecimiento que transforman el factor
de crecimiento (TGF)-α, el factor de crecimiento similar al factor de crecimiento
epidérmico de unión a la heparina y la anfiregulina, así como el erizo sonic
morfógeno (un péptido implicado en el crecimiento y diferenciación celular
gástricos), se producen por células parietales (2, 4).
Las células principales o células zimógenas se encuentran cerca de la base de las
glándulas gástricas. Estas células contienen un retículo endoplasmático rugoso basilar
extenso y gránulos zimógenos supranucleares, que reflejan su papel en la producción
de pepsinógenos y otras proteasas. Los pepsinógenos se sintetizan y secretan por
estas células en la luz gástrica. El ácido hidroclórico en la luz cataliza la conversión
de la protenzima pepsinógeno en pepsinas activas que comienzan la digestión de las
proteínas en polipéptidos de menor peso molecular.
Las células enteroendocrinas son más abundantes en el antro prepilórico y secretan
varios neuropéptidos diferentes y moléculas regulatorias que se expondrán más
adelante. Estas células se clasifican como células abiertas o cerradas. Las células
abiertas tienen membranas apicales que están en contacto con la luz, en tanto que las
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ERRNVPHGLFRVRUJ
células cerradas no lo están. Las células G secretoras de gastrina predominan en el
antro (un ejemplo de célula endocrina abierta), las células enterocromafines (EC) se
encuentran en toda la mucosa gástrica y secretan serotonina y sustancia P o motilina,
las células A secretoras de glucagon se encuentran en la porción proximal del
estómago y las células D secretoras de somatostatina (un ejemplo de célula endocrina
cerrada) se pueden encontrar tanto en la porción superior del estómago como en el
antro, pero no en el estómago medio. Esta compleja red de señales enteroendocrinas
es importante en la integración de respuestas a las condiciones luminales y a las
señales basolaterales.
Capas
El estómago tiene cuatro capas de tejido. La primera de las capas es la mucosa, que
está revestida por las células epiteliales resumidas precedentemente y que también
contiene lámina propia y una delgada capa muscular denominada muscularis
mucosae. La capa debajo de la mucosa es la submucosa. Esta es una capa de tejido
conjuntivo que contiene vasos sanguíneos, vasos linfáticos y nervios. La siguiente
capa es la muscularis propia, que está compuesta por tres capas de músculos: el
músculo oblicuo, la capa de músculo circular (que se convierte en el esfínter pilórico)
y un músculo longitudinal exterior. La capa final es la sérica.
Intestino delgado
El intestino delgado se extiende desde el píloro gástrico hasta la válvula ileocecal y se
divide en tres regiones: el duodeno, el yeyuno y el íleon (5).
Duodeno
El duodeno tiene aproximadamente 30 cm de largo y se fija en el lugar, moldeado
alrededor de la cabeza del páncreas. Histológicamente, el duodeno se caracteriza por
la presencia de abundantes glándulas Brunner submucosas que secretan mucus
alcalino. La primera porción del duodeno, conocido como el bulbo, está unido al
mesenterio que se pliega en la pared posterior de la cavidad peritoneal. La segunda
porción (descendente), la tercera porción (transversal) y la cuarta porción
(ascendente) del duodeno se localizan retroperitonealmente. Las secreciones biliares
y pancreáticas ingresan en la segunda porción del duodeno provenientes del conducto
biliar común en la ampolla (papila) de Vater. La unión del duodeno y del yeyuno se
define por la posición del ligamento de Treitz, donde el duodeno reingresa en la
cavidad peritoneal. En esta transición no ocurren cambios en la apariencia histológica
del intestino delgado.
Yeyuno e íleon
El yeyuno y el íleon son móviles debido a su acoplamiento a un mesenterio extenso.
Los dos quintos proximales del intestino delgado debajo del ligamento de Treitz se
definen como yeyuno, mientras que los tres quintos distales son el íleon. El yeyuno
tiene un diámetro mayor, pliegues más prominentes y vellosidades más largas que el
íleon. El íleon se caracteriza por la presencia de folículos linfoides abundantes (placas
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de Peyer) en la submucosa.
La longitud del yeyuno y del íleon en adultos oscila entre 320 cm y 846 cm. Varias
características estructurales del intestino delgado amplifican el área superficial de la
mucosa disponible para la absorción de nutrimentos a más de 200 m2, que es mucho
más grande que una cancha de tenis (fig. 42-4). El área de la superficie se amplifica
por una serie de pliegues e invaginaciones. En primer lugar, el cilindro del intestino
se amontona en pliegues circulares (placas circulares) que involucran a la submucosa
y a la mucosa. Estos pliegues son particularmente prominentes en el yeyuno. En
segundo lugar, la superficie mucosa se expande más por la presencia de numerosas
vellosidades, largas proyecciones similares a dedos de mucosa que contienen una
arteriola, una vena y un conducto central que drena quilo. En tercer lugar, la
superficie apical de cada pequeña célula epitelial del intestino a lo largo de las
vellosidades está cubierta por microvellosidades, que proporcionan miles de colinas y
valles para la expansión de superficie. La presencia de pliegues, vellosidades y micro-
vellosidades incrementan la superficie en 600 veces el área presente en la superficie
de un cilindro simple.
Figura 42-4. El área de la superficie intestinal se amplía por los pliegues intestinales (plicas conniventes) y
vellosidades. Las micro-vellosidades expanden aún más el área de superficie de células epiteliales en contacto
con los contenidos luminales. Estas característica estructurales tomadas en conjunto, expanden el área de
superficie del intestino delgado en alrededor de 600 veces. (Reimpreso con auto-rización de Yamada T,
Alpers DH, Owyang C y cols., eds. Textbook of Gastroenterology. 2nd ed. Philadelphia: JB Lipincott,
1991:327.)
Epitelio
El epitelio columnar simple que reviste el intestino delgado se compone de cuatro
tipos principales de células diferenciadas, los enterocitos de absorción, las células de
Globet, las células de Paneth y las células enteroendocrinas. Estas células se unen a
las adyacentes mediante complejos de unión que regulan el movimiento paracelular
de líquido y macromoléculas (v. sección de líquidos y electrolitos). Los enterocitos de
absorción son responsables de la digestión de dipéptidos, tripéptidos y disacáridos y
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de la absorción de nutrimentos. Las microvellosidades de los enterocitos de absorción
son apoyadas por un núcleo central de filamentos de actina que se unen con una red
terminal densa de filamentos de actina y miosina orientados paralelos a la superficie
apical del enterocito. La superficie apical está cubierta por un glucocáliz rico en
glucoproteínas.
Muchas proteínas codificadas en los enterocitos, importantes para la función
digestiva, están presentes en la superficie apical, entre ellas las dipeptidasas,
disacaridasas, enterocinasas y fosfatasas alcalinas intestinales. Las células de Goblet
son células en forma de botella con vesículas apicales grandes que secretan y
almacenan mucus. El mucus secretado por las células de Goblet forma un gel viscoso
que funciona como lubricante y como protector de la superficie epitelial contra la
adherencia de patógenos invasores. Las células de Goblet también secretan pequeñas
proteínas ricas en cisteína (factores trébol) que participan en la defensa del
hospedador. Las células de Paneth residen en la base de las criptas intestinales y
producen proteínas involucradas en las defensas antibacteriales, incluso lisozimas y
una variedad de defensinas.
La mayoría de las células enteroendocrinas contienen un gran número de
mediadores neuroendocrinos (v. sección sobre hormonas gastrointestinales) (tabla 42-
1). La distribución de subpoblaciones celulares enteroendocrinas individuales dentro
del epitelio difiere a través del largo del intestino delgado. Si bien las células
enteroendocrinas se producen a partir del mismo citoblasto que los otros tipos de
células diferenciadas encontradas en el intestino delgado, tienen una vida útil más
larga que los enterocitos y las células de Goblet. Por lo tanto, su migración en y a
través de las vellosidades intestinales se desacopla de la migración de otros tipos de
células epiteliales en el intestino. Existe una pequeña población de células
enteroendocrinas que difieren de otras en que ellas no contienen gránulos secretores.
Un ejemplo es la célula en cepillo en los ratones, que produce opioides endógenos así
como uroguanilina (una hormona resistente a la tripsina que puede actuar para
incrementar la secreción de bicarbonato [HCO32]) y expresa trpm5, una molécula
necesaria para la transducción de señal en células gustativas. Aún no está clara la
forma en que estas células regulan la digestión en el ser humano (6).
Renovación
En circunstancias fisiológicamente normales, las células dentro el epitelio intestinal
se sustituyen continua y rápidamente por la migración de células en las vellosidades
de varias criptas de Lieberkühn adyacentes o glándulas intestinales (fig. 42-5). Los
cuatro tipos de células diferenciadas del epitelio del intestino delgado se derivan
todos de los citoblastos pluripotentes localizados cerca de la base de cada cripta
intestinal (7). Estos citoblastos de cripta rara vez se dividen para producir una hija
(autorrenovación), así como una célula en tránsito que se replica con más rapidez (8).
Las células en tránsito, en cambio, se someten de cuatro a seis divisiones celulares
rápidas en la zona proliferativa localizada en la mitad inferior de cada cripta y su pro-
genie, en consecuencia, se diferencia durante una migración bipolar fuera de esta
zona. Las células de Goblet y los enterocitos se someten a diferenciación terminal
mientras se translocan hacia arriba con rapidez, desde la zona de proliferación hacia
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ERRNVPHGLFRVRUJ
la zona de extrusión apical (un proceso que dura entre 48 h y 72 h), localizada
adyacente a la punta de las vellosidades, donde se someten a apoptosis y se
desprenden en la luz. Las células de Paneth surgen durante la migración a la base de
la cripta y las células enteroendocrinas se diferencian durante la migración desde la
zona de proliferación en cualquier dirección. La renovación celular, migración y
diferenciación son procesos interrelacionados que se regulan en varios niveles.
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Figura 42-5. Organización esquemática del epitelio en el intestino delgado de un ratón adulto. Las criptas del
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intestino delgado contienen aproximadamente 250 células. Las posiciones 5 de las células inferiores contienen
de 40 a 50 células que tienen un ciclo de tiempo promedio (Tc) de 26 h o más. Esta región incluye las células
de Paneth y se postula que contiene citoblastos (células madre) indiferenciados anclados en la posición quinta
de la célula por encima de la base. Las células indiferenciadas se dividen asimétricamente para dar origen a las
células en tránsito de proliferación (Tc ~ 13 h) que migran hacia arriba en dirección a las vellosidades y que
después se diferencia hacia enterocitos, células calciformes y células enteroendocrinas. Las células de Paneth
se diferencias durante su translocación en dirección hacia la base de la cripta. Las células senectas se expulsan
cerca de los extremos de las vellosidades. (Reimpreso con autorización de Yamada T, Alpers DH, Owyang C
y cols., eds. Textbook of Gastroenterology. 2nd ed. Philadelphia: JB Lipincott, 1991:1561.)
Capas
El intestino delgado es similar al estómago en cuanto a que presenta cuatro capas:
mucosa, submucosa, muscularis propia y sérica. Sin embargo, existen algunas
diferencias. El revestimiento sérico es más delgado que en el estómago y a medida
que transita hacia el intestino delgado se hace continuo con el mesenterio. La
muscularis propia sólo contiene dos capas de músculos (la capa longitudinal exterior
y la capa circular interior) en comparación con las tres del estómago. Entre estas dos
capas, se halla el plexo nervioso mientérico. La submucosa es similar, pero con dos
estructuras vasculares más prominentes para la absorción. La mucosa también es
similar, con una capa de células epiteliales, una lámina propia y una fina capa de
músculo denominada muscularis mucosae.
Colon
Estructura
El colon mide alrededor de 100 cm a 150 cm de largo y se extiende desde la válvula
ileocecal hasta el recto proximal (v. fig. 42-1) (9). El colon consiste en el ciego, colon
ascendente, ángulo hepático, colon transverso, ángulo esplénico, colon descendente y
colon sigmoideo. El íleon terminal ingresa en el ciego por su borde posteromedio en
la válvula ileocecal. El ciego es una gran bolsa ciega de aproximadamente 7,5 cm a
8,5 cm de diámetro, que se proyecta desde el lado antimesentérico del colon
ascendente. El apéndice se extiende desde la apertura estrecha en la base del ciego. El
diámetro del colon disminuye progresivamente; el colon sigmoideo tiene un diámetro
de alrededor de 2,5 cm y es la porción más estrecha del colon. El omento se une al
colon transverso en su borde superior anterior.
El colon ascendente, el colon descendente, el recto y la superficie posterior de los
ángulos hepático y esplénico están fijados en estructuras retroperitoneales y, por lo
tanto, carecen de una capa sérica completa. El ciego y el colon transverso y
sigmoideo son intraperitoneales y están cubiertos por una capa sérica completa.
En el epitelio colónico adulto, se presentan tres principales tipos de células
epiteliales diferenciadas: los colonocitos de absorción, las células de Goblet y las
células enteroendocrinas. Como se encuentran en el intestino delgado, todos estos
linajes celulares parecen derivarse de un precursor de citoblastos epiteliales común.
Las células no diferenciadas, células replicantes y células enteroendocrinas
predominan cerca de la base de cada glándula colónica (cripta). Las células que
pertenecen a cada uno de los linajes de células principales se diferencian a medida
que migran hacia afuera de la zona de proliferación frente al epitelio superficial. La
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ERRNVPHGLFRVRUJ
vida útil media de las células de Goblet y de las células de absorción, desde su
nacimiento profundo en la cripta hasta el momento en el que se desprenden en la luz,
es de cerca de 6 días. Como en el intestino delgado, algunos subtipos de células
enteroendocrinas parecen tener una vida útil mucho mayor que las células de Goblet
o los colonocitos de absorción.
A medida que los colonocitos se diferencian durante su migración hacia la cripta,
desarrollan microvellosidades cortas y vesículas claras con orientación apical, que
contienen un producto de secreción rico en glucoproteína fibrilar que puede
contribuir al glucocáliz. Estas vesículas apicales se pierden y las microvellosidades se
elongan y se incrementan en número, a medida que las células de absorción en
maduración emergen en el epitelio superficial. En este punto, la actividad de la
fosfatasa alcalina que aparece en el borde en cepillo y en las membranas
basolaterales, ha adquirido una cantidad considerable de actividad de (Na+)/K+-
ATPasa, que refleja su función en el transporte de agua y electrolitos.
Muchos tipos de células enteroendócrinas diferentes se encuentran dentro del
epitelio colónico, incluyendo las células L, que contienen tanto enteroglucagon como
péptido YY (PYY); las células que secretan sólo PYY; las células enterocromafines,
que secretan serotonina, sustancia P y leuencefalina; las células que secretan
polipéptido pancreático y las células raras que secretan somatostatina. Las células
enteroendocrinas son más numerosas en el apén-dice y el recto que en el resto del
colon.
Capas
Las fibras del músculo circular interior forman una capa continua alrededor del colon.
Las fibras del músculo liso longitudinal exterior se condensan en tres bandas (taeniai
coli) equidistantes alrededor de la circunferencia del colon. Los haustra son las
saculaciones abultadas que se forman entre las taeniae coli adyacentes. La serosa es
una capa celular derivada del mesotelio que cubre los aspectos peritoneales de la
pared colónica. Por lo tanto, las regiones del colon ascendente, del colon descendente
y del recto que no están dentro de la cavidad peritoneal, no tienen capa sérica
exterior.
Apéndice
El apéndice es similar, en organización histológica, al resto del colon. La mucosa del
apéndice consiste en pliegues profundos revestidos con un epitelio columnar
formando glándulas tubulares simples o bifurcadas. Este epitelio contiene abundantes
células de Goblet y células enteroendocrinas. En la lámina propia, se encuentran
numerosos nódulos linfoides. La arquitectura histológica normal del apéndice adulto
suele sustituirse con tejido cicatricial fibroso, como el resultado de ataques
subclínicos de apendicitis.
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Figura 42-6. Vías para los reflejos de propulsión en el intestino. Se representa un segmento corto de intestino,
en el que están las vías reflejas inhibidoras descendentes y las primeras conexiones de la vía ascendente.
Proporcionan descargas a las interneuroas ascendentes y descendentes y conexiones monosinápticas a las
neuronas motoras (asterisco). Las interneuronas forman cadenas descendentes y ascendentes y proporcionan
descargas a las neuronas motoras. En la vía descendente, algunas neuronas excitan al músculo longitudinal y
algunas inhiben el músculo circular. Las vías ascendentes reflejas suministran impulsos para las neuronas
motoras excitadoras del músculo longitudinal y para las neuronas motoras excitadoras del músculo circular.
(Reimpreso con autorización de Yamada T, Alpers DH, Owyang C y cols., eds. Textbook of Gastroenterology.
2nd ed. Philadelphia: JB Lipincott, 1991:15.)
Recto
El recto mide alrededor de 12 cm a 15 cm de largo y se extiende desde el colon
sigmoideo hasta el canal anal siguiendo la curva del sacro (v. fig. 42-1). La pared del
recto consiste en las capas mucosa, submucosa, circular interior y muscular
longitudinal exterior. No existe capa sérica en el recto. El canal anal es de
aproximadamente 3 cm de largo. El margen anal es la unión entre el ano y la piel
perianal. El epitelio anal (anodermis) carece de folículos pilosos, glándulas sebáceas
y glándulas sudoríparas. La línea dentada es la unión mucocutánea verdadera
localizada justo arriba del margen anal. Existe una zona de transición de 6 mm a 12
mm sobre la línea dentada, donde el epitelio escamoso del anodermis se vuelve
cuboidal y luego epitelio columnar.
SISTEMA VASCULAR
Los vasos sanguíneos y linfáticos proporcionan el sistema de transporte para la

distribución de nutrimentos absorbidos a otros tejidos corporales (10). Además, el
suministro de sangre arterial proporciona nutrimentos al tubo digestivo en sí mismo.
En el intestino delgado, cada vellosidad contiene una arteriola única que entra en la
red capilar en la punta de la vellosidad antes de la anastomosis con una vénula de
drenaje. Cada vellosidad contiene un vaso linfático (quilífero) que drena en el plexo
submucoso, conectado a vasos linfáticos más grandes. En el colon, las arteriolas
pasan entre las criptas a la superficie de la célula epitelial y forman una red de
capilares alrededor de las criptas. Los vasos linfáticos en el colon no se extienden
más allá de la base de las criptas.
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ERRNVPHGLFRVRUJ
La sangre del intestino delgado y del colon drena en la vena porta, que realiza la
distribución directa de nutrimentos hidrosolubles al hígado, donde estos nutrimentos
pueden metabolizarse o liberarse, en forma directa, en las venas hepáticas y
finalmente en la circulación sistémica (11). Las sales biliares absorbidas en el íleon
terminal viajan a través de la vena portal hasta el hígado, donde pueden secretarse
nuevamente en el intestino delgado, proporcionando una circulación enterohepática
para el reciclaje de la sal biliar, que es esencial para la homeostasis normal de sales
biliares y la absorción de grasas. Los vasos linfáticos intestinales, que están
estrechamente vinculados con las arterias que proveen al tubo digestivo, portan
nutrimentos liposolubles absorbidos al ducto torácico, que drena en la vena subclavia
izquierda y en la circulación sistémica.
El flujo sanguíneo intestinal adecuado es fundamental, debido a que provee el
oxigeno necesario para la supervivencia de las células intestinales. Por lo tanto, el
flujo sanguíneo del tubo gastrointestinal se regula con mucho cuidado por los factores
metabólicos, vasculares y hormonales para asegurar una adecuada oxigenación de los
tejidos (12). La ingesta de alimentos incrementa el flujo sanguíneo intestinal y las
necesidades de oxígeno (13).
SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO Y MOTILIDAD
El sistema nervioso entérico (SNE) es capaz de regular las complejas y difusas

funciones de motilidad median-te su vasta red en todo el tubo digestivo. El sistema
nervioso entérico consiste en aproximadamente 100 millones de células nerviosas
corporales (neuronas) y sus procesos, que están incrustadas en la pared del tubo
digestivo (fig. 42-6). Estas neuronas se hallan en complejos (ganglios) y, en gran
parte, se segregan en dos capas: (a) ganglios mientéricos, que forman un plexo
continuo entre las capas de músculo circular y longitudinal de la muscularis propia y
se extienden desde el esófago superior al esfínter anal interno y (b) el plexo
submucoso, que se localiza en la submucosa y es especialmente prominente en los
intestinos delgado y grueso. Los procesos a partir de estos ganglios forman densas
redes e inervan la muscularis propia, la muscularis mucosae, el epitelio y otras
estructuras. Además, los plexos no ganglionares abastecen todas las capas del tubo
digestivo tubular, acompañando a las arterias que abastecen la pared intestinal.
973
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 42-7. Ramas extrínsecas del sistema nervioso autónomo. A. Parasimpáticas. Las líneas de guiones
indican la inervación colinérgica del músculo estriado en el esófago y el esfínter anal externo. Las líneas
enteras indican la inervación aferente y preganglionar del resto del tubo digestivo. B. Simpáticas. Las líneas
enteras denotan las vías aferentes y eferentes preganglionares entre la médula espinal y los ganglios
paravertebrales. Las líneas punteadas indican la inervación aferente y eferente postganglionar. C, celíaco; MI,
mesentérica inferior; MS, mesentérica superior. (Reimpreso con autorización de Johnson LR, Alpers DH,
Jacobson ED y cols., eds Physiology of the Gastrointestinal Tract, vol. 1 3rd ed New York: Raven Press,
1994:415)
El sistema nervioso entérico tiene varios tipos diferentes de neuronas (tabla 42- 2).
Además, estas neuronas pueden diferir en su función en diferentes regiones del tubo
digestivo. Las neuronas motoras estimuladoras inervan el musculo liso circular y
longitudinal y la muscularis mucosae. Además, inervan las células endocrinas
entéricas y las placas de Peyer. Las neuronas secretomotoras en el intestino delgado y
en el intestino grueso y la vesícula biliar, regulan la secreción de agua y electrolitos.
En el estómago, estimulan la secreción de ácidos. Las interneuronas están presentes
en todas las regiones del intestino, pero sus características varían más que las de otros
tipos de neuronas. Están presentes como una cadena dentro del plexo mientérico, que
corre desde la boca hasta el ano. Las vías de reflejo intrínseco que controlan el
movimiento del intestino, el flujo sanguíneo y la secreción se activan por neuronas
sensoriales que responden a estímulos mecánicos y químicos y a la distensión. En la
actualidad, las neuronas sensoriales se conocen como neuronas aferentes primarias
intrínsecas. Estas neuronas son multiaxonales y se conectan con otras neuronas
aferentes primarias intrínsecas, neuronas motoras e interneuronas. Difieren de las
neuronas sensoriales extrínsecas en que sus respuestas se pueden modificar por
sinapsis en el cuerpo celular.
El sistema nervioso entérico se conecta al sistema nervioso central (SNC) por
medio de transmisión a través de los axones en ambas direcciones, desde el tubo
digestivo hasta el encéfalo y desde el encéfalo hasta el sistema nervioso entérico. Las
conexiones son más grandes a través del nervio vago y de las vías que abandonan la
médula espinal. La mayoría de las fibras vagales (del 75 % al 90 %) son fibras
aferentes que interactúan con las neuronas en el núcleo del tubo solitario en el
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encéfalo medio. Puesto que existen relativamente pocas fibras vagales eferentes en
comparación con el gran número de neuronas del sistema nervioso entérico, el vago
funciona para iniciar la actividad de los circuitos integrados en el sistema nervioso
entérico más que para coordinar la función intestinal mediante la señalización directa.
Los centros eferentes en la médula espinal pueden recibir señales eferentes del
sistema nervioso central, que se trasmiten al sistema nervioso entérico. Además, los
centros espinales pueden procesar señales aferentes desde el intestino (14).
Los componentes vagal y espinal comprenden las ramas extrínsecas del sistema
nervioso autónomo, que incluye los sistemas parasimpático y simpático (fig. 42-7).
Los músculos estriados en el esófago superior y en el esfínter anal externo se inervan
directamente por fibras colinérgicas, en tanto que el intestino restante se inerva por
una variedad de mediadores neurales, entre ellos, acetilcolina, péptidos intestinales y
oxido nítrico (NO). Estas fibras preganglionares forman sinapsis con los plexos
entéricos, los que, a su vez, se conectan con las células del músculo liso, secretoras y
endocrinas. El sistema nervioso simpático contiene cone-xiones preganglionares entre
los ganglios prevertebrales y la médula espinal, pero el intestino en sí mismo se
inerva mediante conexiones postganglionares, mediadas, en gran parte, por adrenalina
y noradrenalina. Estas fibras postganglionares inervan los plexos del sistema nervioso
entérico, como lo hacen las fibras parasimpáticas, pero las fibras simpáticas también
inervan en forma directa los vasos sanguíneos, las capas de músculo liso y las células
de la mucosa.
El sistema nervioso simpático afecta la secreción intestinal, el flujo sanguíneo y la
motilidad. Las fibras sensoriales que acompañan a los nervios simpáticos (neuronas
intestinofugales) son neuronas sensoriales primarias que no forman parte del sistema
nerviosos autónomo y no son realmente nervios sensoriales “simpáticos”. Las
neuronas eferentes simpáticas inhiben la motilidad al reducir la actividad contráctil y
la contricción de los esfínteres. Estos diferentes efectos se pueden transmitir a lo
largo del intestino a otras regiones antes de retornar a la región del estimulo inicial
por medio de conexiones de ganglios prevertebrales. Los ejemplos de estos reflejos
inhibitorios incluyen la desaceleración del vaciamiento gástrico por acidez o
hipertonicidad en el intestino delgado superior.
El músculo liso intestinal es del tipo unitario y se caracteriza por la actividad
espontánea, que incluye la tensión activa al estiramiento y por la actividad que los
nervios no inician pero modulan. El músculo circular se inerva por las neuronas
motoras estimuladoras e inhibidoras y forma un sincitio grueso alrededor de la
submucosa. La contracción acorta el radio pero incrementa la longitud de cada fibra
y, a su vez, la del sincitio. En contraste, la capa de músculo longitudinal alrededor del
músculo circular es delgada, se acorta por la contracción (con radio alargado) y se
inerva sólo por medio de neuronas estimuladoras. Las ondas eléctricas lentas derivan
del propio músculo y disparan los potenciales de acción, que conducen a la actividad
contráctil. En el músculo liso intestinal, los potenciales de acción se propagan a
través de las uniones en hendidura (gap) desde una célula a otra, creando un sincitio
eléctrico.
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Figura 42-8. Regulación del reflejo peristáltico por las neuronas del plexo mien-térico. El reflejo tiene dos
componentes: contracción ascendente bucal y relajación decendente caudal. El estímulo (es decir, distensión o
estimulación de la mucosa) se transmite por las neuronas sensitivas a las interneuronas colinérgicas acopladas
a las neuronas caudales que sintetizan péptidos intestinales vasoactivos (VIP) y sintasa de óxido nítrico y a las
neuronas bucales que sintetizan acetilcolina (Ach) y taquici-nina (SP,SK). Las neuronas de somatosta-tina,
opiodes y de ácido gamaaminobutríco (GABA) ejercen una influencia modula-dora sobre las neuronas que
sintetizan VIP y NOS. (Reimpreso con autorización de Yamada T, Alpers DH, Owyang C y cols., eds.
Textbook of Gastroenterology. 2nd ed. Philadelphia: JB Lipincott, 1991:105.)
La regulación de la peristalsis, la menor unidad del reflejo propulsivo, es una de las
actividades motoras programadas más simples del sistema nervioso entérico, si bien
sigue siendo bastante compleja (fig. 42-8). Dos componentes del reflejo, la
contracción proximal en sentido oral y la relajación distal en sentido anal, se
combinan para impulsar el contenido intestinal en dirección anal. El movimiento de
propulsión es el resultado final de las contracciones y relajaciones de los músculos
externos circular y longitudinal y la muscularis mucosae. El músculo circular
desempeña un papel principal en la mezcla y propulsión, mediante contracciones
anulares que reducen el diá-metro del intestino, en tanto que el músculo longitudinal
crea un acortamiento del segmento mediante contracciones con poca alteración en el
diámetro luminal. Las neuronas motoras estimuladoras e inhibidoras abastecen al
músculo y los reflejos inhibidores modulan estas actividades por medio de la
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monitorización de contenidos luminales. Existen numerosos mediadores químicos
involucrados en este reflejo (v. fig. 42-8 y tabla 42-1).
Se describieron muchos patrones motores del tubo digestivo y comprenden
interacciones complicadas entre una serie de impulsos estimuladores e inhibidores
desde el sistema nervioso entérico al músculo liso gastrointestinal. El músculo liso
gastrointestinal consiste en capas musculares circulares y longitudinales, por lo que la
interacción de la contracción muscular entre capas determina el patrón de motilidad.
Los dos patrones de motilidad más importantes son el complejo mioeléctrico de
migración (MMC) y la peristalsis, que se programan por el sistema nerviosos entérico
(15).
El MMC, el principal complejo del patrón de motilidad en estado de ayuno en
mamíferos, es cíclico y pasa del estómago al íleon terminal (16). El complejo
mioeléctrico de migración consiste en la actividad coordinada que vacía el estómago
y despeja el intestino, dura entre 84 m y 112 m y se separa en tres fases. Durante la
fase I, ocurre muy poca actividad motora, con sólo una pequeña cantidad de
propulsión hacia delante. En la fase II, se producen contracciones irregulares y,
además, el diámetro de la sección transversal del duodeno aumenta. Esto puede
ocurrir para acomodar las secreciones biliares, que también se producen durante esta
fase. La propulsión se produce durante esta fase, con propulsión rápida en la
transición desde la fase II a la fase III. La fase III dura sólo entre 5 m y 10 m del ciclo
del MMC pero propaga las contracciones a mayores distancias que en la fase II, con
contracciones que comienzan en el cuerpo gástrico. Además, pocas contracciones son
retrógradas en la fase III, la que produce el reflujo del contenido duodenal y el
bicarbo-nato en el antro del estómago. Esto incrementa el pH en esta región del
estómago y puede actuar para proteger la mucosa en el estado de ayuno. La
frecuencia máxima de las contracciones se determina por la lenta frecuencia de onda
(fluctuaciones potenciales de la membrana celular del miocito, que ocurren con una
cierta frecuencia y a lo largo del intestino), que oscila entre 11 y 12 contracciones por
minuto en el duodeno y entre 7 y 8 contracciones por minuto en el íleon. El papel
funcional de estos movimientos interdigestivos es limpiar el intestino para la próxima
comida. Durante el ayuno, el fondo del estómago se encuentra en un estado de
contracción parcial. La presión creada por esta contracción disminuye con el bolo
alimenticio en respuesta a la relajación receptora (deglución estimulada) y a la
acomodación gástrica (estimulada por la distensión gástrica) (17).
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Figura 42-9. Tres mecanismos de comunicación median las respuestas en el tubo GI. Estos mecanismos son:
endocrino, neurocrino y paracrino. Para el mecanismo endocrino, las células sensitivas responden al estímulo
liberando transmi-sores que viajan a través de la sangre hacia sus células o tejidos blanco. Existen muchos
ejemplos de células sensitivas en todo el tubo GI que responden a estímulos mecánicos o químicos para liberar
sus hormonas. Algunos tipos de células endocrinas responden a cambios en el pH o en la osmolalidad en tanto
que otras responden a cambios en nutrimentos específicos. Para los mecanismos neurocrinos, la sensibilidad y
las transmisiones a los tejidos blanco están mediadas por completo por nervios y neurotransmisores. Los
nervios detectan estímulos como nutrimentos, pH y osmolalidad en el contenido luminal, así como el
movimiento de los contenidos y la distensión de la luz intestinal (Reimpreso con autorización de Raybould H,
Pandol SJ. Integrated response to a Meal. Undergraduate Teaching Project, Unit 29. Bethesda, MD:
American Gastroenterological Association, 1995).
En el patrón de alimentación, las contracciones en el estómago imitan las de la fase
II del MMC. Esto se extiende hasta que el estómago se vacía y se inicia entre 5 m y
10 m después de comenzada la comida. Estas contracciones impulsan el alimento en
el estómago de forma distal y proximal, mezclando y moliendo el alimento en última
instancia. El tiempo que el alimento permanece en el estómago depende del número
de calorías y de la cantidad de grasa consumidas (17). En el intestino delgado y en el
colon, el MMC se sustituye por un patrón de alimentación de contracción. Se
caracteriza por contracciones fásicas intermitentes en todo intestino delgado.
Nuevamente, el contenido incrementado de grasas aumenta el tiempo utilizado en
este patrón motor de alimentación. Aún no se entiende bien el retorno del MMC
después de la alimentación pero las contracciones iniciales del MMC pueden
comenzar en forma más distal en el intestino delgado. Aún no está claro cuáles son
las señales involucradas (16).
La presencia de nutrimentos luminales puede incrementar la absorción por medio
de la regulación de la retroalimentación de la motilidad intestinal, denominada freno
ileal. Las grasas o los carbohidratos en el íleon estimulan la liberación del péptido
YY, péptido similar al glucagon-1 (GLP-1) y posiblemente oxintomodulina (OXM)
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desde las células endocrinas ileales (18). Estas hormonas, entonces, ingresan en la
circulación sistémica e inhiben el vaciamiento gástrico, frenando así el tránsito del
intestino delgado. Por lo tanto, el mecanismo de freno ileal mejora la absorción por el
incremento del tiempo de contacto entre nutrimentos luminales y la mucosa intestinal.
Si bien los nutrimentos luminales en el colon también ejercen algún efecto sobre la
secreción de péptidos YY y de péptidos similares al glucagón-1, no se ha demostrado
que afecten los tiempos de tránsito en el intestino delgado en el ser humano, cuando
se infunden en el íleon en dosis capaces de afectarlos (18).
HORMONAS GASTROINTESTINALES
El órgano endocrino más grande en el cuerpo humano, es el tubo digestivo y la

primera hormona descubierta fue la secretina, una hormona péptida que se produce en
dicho tubo. Las hormonas del tubo digestivo se resumen brevemente en esta sección.
La mucosa del tubo digestivo difiere de otros órganos endocrinos en que las neuronas
endocrinas y peptidérgicas producen sustancias reguladoras que son esenciales para la
coordinación precisa de las actividades necesarias para manejar una comida. Estas
sustancias son en su mayoría péptidos que se comunican mediante vías endocrinas,
neurocrinas y paracrinas (v. fig. 42-9 y tabla 42-1) y algunas de las hormonas del
tubo digestivo pueden actuar a través de más de una vía de comunicación. Los
péptidos endocrinos son hormonas liberadas de células sensoriales en el intestino, en
respuesta a estímulos mecánicos o químicos e ingresan al torrente sanguíneo para
actuar en un órgano blanco distante. Los péptidos neurocrinos intestinales se
producen dentro del sistema nervioso entérico y se localizan en nervios dentro del
intestino en sí mismo. La mayo-ría de estos péptidos (y sus receptores) también se
producen por el encéfalo y representan el eje encefalointestinal. Los péptidos
paracrinos (y la histamina, un amina) se producen por células intestinales y actúan en
células adyacentes o cercanas. Esto puede ocurrir tanto mediante extensión celular
directa a otras células como median-te la liberación del péptido (o histamina) en la
mucosa (p.ej., somatostatina, histamina) o en la luz intestinal (p. ej., péptido monitor,
péptido liberador de colecistocinina [CCC], péptidos trébol).
Las hormonas del tubo digestivo tienen numerosos efectos, tanto en el corto plazo
en respuesta a una comida como en un plazo más largo en el crecimiento y
diferenciación de células entéricas. La tabla 42-1 enumera las hormonas del tubo
digestivo mejor caracterizadas. Muchas de las hormonas del tubo digestivo que son
importantes en la respuesta a una comida, se producen por células en el tubo
digestivo superior y actúan sobre los componentes del mismo (p. ej., gastrina, CCC,
secretina, motilina, péptido insulinotrópico dependiente de glucosa [GIP],
somatostatina, neuropéptido Y [NPY], leptina, grelina). Los tres principales
macronutrimentos (proteínas, carbohidratos y grasas) son responsables por la
liberación de estas sustancias. Puesto que la coordinación de la función en el tubo
intestinal superior es tan crucial, involucrando el estómago, duodeno, páncreas y
vesícula biliar, no sorprende que estos sitios sean los más importantes en la liberación
de hormonas gastrointestinales.
La especificidad y coordinación de la acción de las hormonas gastrointestinales
979
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depende de tres factores principales: las numerosas funciones de cada hormona, las
acciones paracrinas entre células neuroendocrinas y mucosas y las funciones
reguladoras del sistema nervioso entérico. La mayor parte de las hormonas
gastrointestinales tienen numerosas acciones e intermedian las funciones
estimuladoras e inhibidoras (p. ej., gastrina, CCC, secretina, GIP, polipéptidos
intestinales vasoactivos [VIP], encefalinas) (v. tabla 42-1). Otras hormonas
gastrointestinales o aminas sólo son estimuladoras (p. ej., histamina, motilina, péptido
liberador de gastrina [GRP], péptido monitor, péptido liberador de CCC) o
inhibidoras (p. ej., somatostatina, polipéptidos pancreáticos). De este modo, la
liberación de estas hormonas tiene el potencial de crear numerosos efectos sobre los
órganos gastrointestinales coordinados en tiempo. La presencia de múltiples células
en la mucosa, cada una con receptores para muchas hormonas gastrointestinales,
también ayuda a crear la especificidad de respuesta. Por ejemplo, en sistemas de
células aisladas, la CCC estimula la producción ácida. Sin embargo, la CCC
inyectada en el animal intacto no estimula la producción ácida debido a que producen
más efecto de la CCC en las células D productoras de somatostatina, un inhibidor de
la secreción de ácido, que en las células parietales que producen ácido. La gastrina,
por el contrario, tiene efectos opuestos sobre estas dos células de la mucosa,
estimulando la secreción de ácido gástrico de la célula parietal. De esta manera, la
multiplicidad de células específicas de la mucosa añade una capa de complejidad y
control a la presencia de múltiples hormonas presentes en la mucosa. Finalmente, el
sistema nervioso entérico, con sus muchas conexiones neuronales a la células
mucosas, integra el estimulo que controla la liberación de la hormona gastrointestinal.
Tanto los nervios colinérgicos parasimpáticos preganglionares y fibras
postganglionares, mediados por péptidos neurocrinos, son reguladores importantes de
la respuesta gastrointestinal a la alimentación. Además, las neuronas químico-
sensoriales detectan eventos intraluminales y regulan la función de la mucosa
mediante reflejos intrínsecos de la misma.
Las hormonas peptídicas están implicadas, además, en la regulación del apetito (v.
cap. sobre control de la ingesta de alimento y apetito). Hormonas como GLP-1, CCC,
PYY, PP, OXM, amilina, insulina, glucagon y grelina interactúan con el encéfalo
tanto en el hipotálamo como en el tronco cerebral (área postrema) por medio del
pasaje a través de la barrera hematoencefálica, actuando a través de vías vago-tronco,
encefálico–hipotalámicas o ambas. Todas estas hormonas enumeradas, con excepción
de la grelina, provocan la disminución de la ingesta calórica y se consideran
supresoras del apetito. La grelina se produce por las células endocrinas en el fondo
gástrico y las infusiones intravenosas de grelina en personas delgadas estimulan el
apetito y el consumo de alimentos (20).
Algunas hormonas peptídicas son mitógenos importantes para las células del tubo
intestinal. La gastrina estimula el crecimiento de la mucosa de la glándula oxintica
gástrica. Los GLP-1 y GLP-2 se producen en las células endocrinas intestinales. Estos
péptidos se liberan por la ingestión de nutrimentos y regulan la proliferación y
diferenciación celular en el intestino, sumado a su papel en el gasto de energía. El
factor de crecimiento similar a insulina–I (IGF-I) también se produce por las células
de la mucosa intestinal y es un potente factor trófico para la misma, principalmente
980
ERRNVPHGLFRVRUJ
células epiteliales específicas, endoteliales y fibroblastos localizados (21). Los GLP-1
y GLP-2 también tienen actividad anti-apoptótica, mejorando así su efecto en el
crecimiento de la mucosa (22).
RESPUESTA INTEGRADA A UNA COMIDA
La respuesta integrada del tubo digestivo a una comida representa una serie
coordinada de eventos, que incluye la regulación de la ingesta de alimentos,
respuestas evocadas por estímulos en anticipación, ingestión y transferencia al
estómago, digestión y absorción y eliminación de productos de deshecho de la
comida, poniendo en juego todos los controles reguladores individuales revisados
anterior-mente.
Regulación de la ingesta de alimentos
El tubo digestivo está involucrado en la primera parte de la alimentación,
comenzando con el control de la ingestión de nutrimentos. En el intestino, se han
implicado hormonas peptídicas y otros neurotransmisores en la regulación a corto
plazo del consumo de energía, si bien las razones para la ingesta de alimentos por el
ser humano son muy complejas e incluyen tanto “señales de saciedad” a corto plazo
como factores reguladores a largo plazo o “señales de adiposidad” (23). La ingesta de
alimentos también es influenciada por señales olfatorias y visuales, sabor de los
alimentos, humor, situaciones sociales y grado de actividad física. Los centros
hipotalámicos y del tronco cerebral son sitios principales donde estas señales
convergen y se integran al control de la ingesta de alimentos. La leptina es el
regulador periférico mejor estudiado de la ingesta de energía y se produce en el tejido
adiposo; aunque la adiponectina, resistina y la interleucina 6, también producidas por
el tejido adiposo, es probable que además desempeñen un papel en la modificación de
la ingesta de alimentos. Los neurotransmisores implicados en el sistema nervioso
central incluyen la dopamina, serotonina, opiatos (encefalina, endorfina b y
dinorfinas), endocanabinoides y ácido aminobutírico γ (24) así como los
neuropéptidos NPY péptidos relacionados con agouti (AgRP), proopiomelanocortina
(POMC) y transcritos regulados por cocaína y anfetamina (CART), hormona
estimulante de melanocitos α (α-MSH) y receptor de melanocortina- 4 (MC4R). Las
hormonas intestinales que se han postulado como reguladoras de la ingesta de
alimentos, incluyen GLP-1, CCC, PYY, PP, OXM, amilina, insulina, glucagon,
orexina, bestatina y grelina; no obstante, esta sección se focaliza en GLP-1, PYY,
CCC, insulina y grelina y sus efectos sobre los neurotransmisores y neuropéptidos.
En el sistema nervioso central (SNC), tanto el hipotálamo como el tronco cerebral
integran señales desde la periferia para regular la ingesta de alimentos. En el
hipotálamo, numerosos núcleos están implicados en la regulación de la ingesta de
alimentos. El hipotálamo lateral, las áreas hipotalámicas ventromediales, el núcleo
paraventricular y el núcleo arqueado son, probablemente, los más involucrados. Las
señales provienen de la periferia a través de las vías neurales así como de los
mecanismos endocrinos (posiblemente a través de la barrera hemato-encefálica
agujereada cerca de la eminencia media del hipotálamo o del área postrema del tronco
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cerebral) (25).
Los GLP-1, PYY y CCC, actúan como factores de saciedad a través de vías
neurales. Los receptores para estas hormonas se encuentran en las fibras nerviosas
aferentes vagales en la región esplécnica (26, 27). Las infusiones periféricas de GLP-
1 y PYY conducen a la disminución en la ingesta de alimentos en las comidas, si bien
la administración oral produce resultados mixtos debido a sus cortas vidas útiles. La
CCC también reduce el tamaño de la comida; no obstante, la administración a largo
plazo conduce a un incremento en la frecuencia de comida, compensando la
disminución en su tamaño. Se piensa que la leptina y la insulina actúan en forma
similar a través de mecanismos endocrinos. Tanto la leptina como la insulina
estimulan neuronas en el hipotálamo que produce POMC y CART. La POMC/CART
estimula la producción de α-MSH, que se une a MC4R en el núcleo paraventricular
para suprimir la ingesta de alimentos. También inhiben las neuronas que producen
NPY y AgRP, que son estimuladores potentes de la ingesta de alimentos (23, 25). El
fenotipo de la insuficiencia de leptina en ratones ob/ob y en seres humanos con
insuficiencia de leptina congénita, es muy similar e incluye aparición temprana de
obesidad, incremento de ingesta de alimento, hipometabolismo, hiperinsulinemia y
función defectuosa del eje hipotálamo-pituitario-tiroideal. La reposición de leptina en
seres humanos con insuficiencia, tiene efectos radicales sobre la ingesta de alimentos
pero ninguno en el índice metabólico basal, aún a pesar de la pérdida de peso. La
supresión del gen NPY corrige en forma parcial el fenotipo en ratones ob/ob,
confirmando el equilibrio entre las acciones de la leptina y el NPY. Si bien no se
informó la sobreexpresión de trastornos monogénicos de NPY en humanos, la
insuficiencia de receptor de leptina también se presenta con hiperfagia grave y
aumento de peso. Además, el retraso leve de crecimiento y la secreción de IGF-I
alterada en estos niños, sugieren que el receptor de leptina puede interactuar con otros
sistemas hormonales.
La grelina, llamada así debido a su acción en el hipotálamo como péptido liberador
de hormona de crecimiento, se produce predominantemente por células parietales del
estómago, así como en los intestinos y el páncreas en cantidades más pequeñas. La
grelina plasmática se incrementa por el ayuno y se reduce por la alimentación y las
concentraciones son bajas en pacientes con obesidad. Las concentraciones aumentan
después de la restricción caló-rica pero no mucho después de la cirugía de bypass
gástrico, lo que indica que la grelina puede ser, en parte, responsable de la
incapacidad para reducir la restricción caló-rica a largo plazo aunque puede ayudar a
explicar la reducción de apetito observada en algunos pacientes después de la cirugía
mencionada.
La grelina alcanza el encéfalo por las inervaciones vagales y a través de la barrera
hemato-encefálica. Tiene el efecto opuesto a la leptina en el sistema nervioso central
en que estimula la ingesta de alimentos mediante la activación de neuronas que
producen NPY y AgRP e inhibe neuronas que expresan POMC/CART.
Respuestas a estímulos evocados
El sistema nervioso central es el intermediario de las respuestas anticipatorias a una
comida. Los sentidos visual, olfatorio y auditivo así como también la presencia de
alimento en la boca, pueden activar las respuestas secretoras desde las glándulas
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salivares, estómago y páncreas y pueden iniciar la relajación en el estómago, la
contracción de la vesícula biliar y la relajación del esfínter de Oddi. Estas acciones
preparan al tubo digestivo para iniciar la digestión cuando llega la comida. Esta
preparación es importante dado que los productos digestivos de alimentos (p. ej.,
aminoácidos, ácidos grasos libres) son estímulos importantes para crear las máximas
respuestas necesarias para la digestión y absorción de una comida. Por lo tanto, estos
productos de los nutrimentos, deben producirse de manera temprana en el alimento.
La fase cefálica de la comida se media a través de varios centros encefálicos, pero
todas las señales eferentes alcanzan el intestino a través del nervio vago. Una vez que
la comida ingresa en el tubo digestivo, el sistema nervioso entérico se activa y trabaja
en conjunto con el sistema nervioso central. Por ejemplo, la distención del esófago
y/o estómago causa una respuesta contráctil mediada enteramente por el sistema
nervioso entérico.
La respuesta anticipatoria mediada por el sistema nervioso central más
documentada es la fase cefálica de la secreción gástrica. La información sensorial del
ojo, nariz, oído y boca envían señales aferentes al complejo vagal dorsal en el
mesencéfalo, donde se integran y se transmiten a los órganos gastrointestinales por
medio de los nervios eferentes vagales. En el estómago, la respuesta es la producción
de ácido y pepsina. La liberación de acetilcolina desde el nervio vago estimula la
liberación de pepsinógeno en la luz del estómago. En el estómago distal, los nervios
eferentes vagales activan el sistema nervioso entérico para producir péptido liberador
de gastrina (GRP) y acetilcolina para liberar gastrina, estimulando la producción de
ácido y pepsinógeno. Por lo tanto, cuando el alimento ingresa al estómago, algunas
proteínas se convierten en oligopéptidos con rapidez, por la acción de la pepsina,
producida a partir del pepsinógeno y activada en presencia de bajo pH. Estos
oligopéptidos estimulan la liberación de más gastrina para perpetuar el proceso
digestivo. En este proceso, tanto como en otras respuestas anticipatorias, las comidas
apetitosas estimulan más respuestas que las poco apetitosas o desabridas. Por lo tanto,
lo centros más altos del sistema nervioso central son importantes en la regulación de
la respuesta inicial del tubo digestivo.
Si bien estas respuestas anticipatorias están claramente presentes en cada comida,
no se tiene certeza del grado en que son esenciales para la asimilación de
nutrimentos. Por ejemplo, si se retira el estómago, la digestión y la absorción se
pueden realizar casi por completo.
Las respuestas anticipatorias a una comida podrían ser más importantes en la
determinación de la cantidad de alimento ingerido que la absorción de nutrimentos.
La pérdida de la relajación anticipatoria del estómago proximal permite que se
consuman sólo pequeños volúmenes de una vez y se dificulta el mantenimiento de
una ingesta de alimento suficiente para mantener el peso. Si bien este déficit se puede
superar por medio de un entrenamiento cognitivo, la respuesta a la comida se
deteriora. El deterioro en los sentidos de la vista, gusto y/u olfato afecta la
conducción cognitiva que crea el deseo de comer.
Boca
La masticación y la secreción salival transforman el alimento en una porción redonda
y suave que se puede deglutir. La boca sirve como receptáculo para estas dos
983
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funciones: secreción y motilidad. La secreción en la cavidad oral se origina a partir de
las glándulas salivales y consiste en líquido, electrolitos y proteínas. La estructura y
función de las glándulas salivales, compuestas por acinos que secretan sus productos
a través de conductos, son análogas al páncreas. El cloruro (Cl) ingresa en la luz de
las glándulas salivales a través de canales de cloruro y el sodio ingresa de manera
paracelular para mantener la electroneutralidad. En los conductos, el líquido se
modifica como sodio y cloruro y abandona la luz; una parte del sodio se intercambia
con potasio y una parte del cloruro se intercambia con bicarbonato, produciendo una
secreción salival final rica en bicarbonato. La estimulación de los nervios
parasimpáticos es el factor principal en la regulación de la secreción salival por la
inervación directa de células acinares y del conducto y por la alteración del
suministro sanguíneo. No obstante, también se liberan péptidos vasoactivos para
regular el flujo sanguíneo. La entrada del nervio simpático también estimula la
secreción, pero en una extensión mucho menor.
La saliva completa es una solución compleja de proteínas, péptida, enzimas,
hormonas, azúcares, lípidos y otros componentes. Contiene tanto componentes
salivales como no salivales. Los componentes no salivales incluyen secreciones
bronquial y nasal, componentes sanguíneos, revestimientos epiteliales, componentes
de alimentos, microorganismos y líquido crevicular gingival. Las glándulas salivales
(parótida, glándulas submandibulares, glándulas sublinguales y glándulas salivales
menores) producen secreciones salivales desde las células acinares. Las proteínas
presentes en las secreciones salivales son importantes durante las etapas iniciales de
la asimilación de nutrimentos. La influencia de la amilasa salival en la digestión del
almidón en la boca y el esófago es pequeña, debido al corto tiempo de residencia del
alimento en la boca. Sin embargo, en el estómago, el aditamento de la amilasa a su
sustrato protege a la enzima de la inactivación en el entorno levemente ácido (pH de
5 a 6) del estómago cuando está lleno de alimento. Por lo tanto, la enzima alcanza una
hidrólisis inicial importante de almidón dietético mientras continúa en el estómago.
Además, las glándulas de Ebner en la base de la lengua producen una lipasa de
triglicérido dependiente de sal no biliar. La cantidad de digestión de triglicéridos por
esta lipasa es pequeña y los mejores sustratos dietéticos para esta enzima son
triglicéridos que contienen ácidos grasos de cadena media. Las glándulas salivales
también secretan haptocorrina (también conocida como proteína R), una proteína
portadora que protege a la vitamina B12de la digestión del ácido péptico en el
estómago. Muchas otras proteínas se encuentran en la saliva, con algunas
estimaciones de al menos 2 290 proteínas diferentes y coexistencia significativa (27
%) de proteínas que se encuentran en el plasma. Sin embargo, aunque las 22 proteínas
más abundantes en el plasma representan el 99 % del contenido proteico total del
plasma, sólo el 40 % del contenido proteico total de la saliva proviene de las 20
proteínas más abundantes en la saliva (28). Como ya se indicó, estas proteínas
realizan una gran variedad de funciones además de la digestión, que incluyen
protección contra la desmineralización, ayuda en la remineralización, cicatrización de
heridas, defensa inmunitaria y protección contra el ataque de microorganismos orales.
Las clases de proteínas salivales más abundantes incluyen mucinas, amilasa,
proteínas ricas en prolina básica, proteínas ricas en prolina acídica, proteínas ricas en
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prolina glucosilada, cistatina “S”, histatina, IgA, IgG y saterina (29). La saliva
también contiene biomarcadores de enfermedades en la cabeza y la región del cuello,
lo cual podría ser útil en el futuro para la detección temprana de la enfermedad.
El sabor del alimento es un importante regulador de la ingesta y se rige tanto por la
entrada de olor (el bulbo olfatorio) como por receptores del gusto en la lengua. En la
actualidad, se sabe que siete receptores de transmembrana (7TM) se presentan no
sólo en la lengua sino también en el tubo digestivo, glándulas endocrinas y tejido
adiposo. Estos receptores 7TM se activan por aminoácidos, péptidos, carbohidratos o
ácidos grasos libres (30). El tejido del gusto en la lengua contiene receptores que
responden a aminoácidos y péptidos (T1R1/T1R3, GPRC6A, CaR), monosacáridos
(T1R2/T1R3) y ácidos grasos libres (GPR120, FFA1). El transportador de ácidos
grasos libres, CD36, también funciona como un receptor del gusto en la lengua (31).
Las funciones de motilidad de la cavidad oral se coordinan con el esfínter
esofágico superior para impulsar el bolo alimenticio dentro del esófago. Esta acción
requiere la coordinación de los músculos extrínsecos para modificar la forma de la
cavidad faríngea y cerrar las vías respiratorias y de los músculos intrínsecos para
impulsar el bolo en dirección caudal. Estos dos grupos trabajan sucesivamente, por lo
que el alimento no se dirige a la nariz o la laringe. Estas unidades musculares trabajan
en orden inverso durante el acto del vómito, nuevamente con el propósito de prevenir
que los contenidos luminales entren en las vías respiratorias.
Esófago
El esófago transporta el bolo alimenticio desde la boca hasta el estómago proximal.
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La relajación del esfínter esofágico superior ocurre inmediatamente después de la
deglución, junto con el aumento de la presión faríngea. Estos cambios de presión
mueven el bolo dentro del esófago. El esófago es el primer órgano intestinal en el que
se observa el fenómeno de peristalsis. La peristalsis a lo largo de la longitud del
esófago (peristalsis primaria) mejora con la distensión en el esófago producida por el
bolo alimenticio (peristalsis secundaria).
El movimiento caudal coordinado de ondas de contracción y de relajación mueven
el bolo alimenticio a lo lago del esófago. El acto de la deglución inicia la peristalsis
faríngea y la peristalsis esofágica y la relajación del esfínter esofágico inferior,
permitiendo que el bolo deglutido ingrese en el estómago proximal. Inmediatamente
después de la deglución, la presión del esfínter esofágico inferior también disminuye
la del estómago y continúa baja hasta que la deglución se completa. Al final de la
deglución, el esfínter esofágico inferior se contrae, retirando todo el contenido de
alimento restante del extremo del esófago. Los neurotransmisores más importantes
para el patrón de motilidad en el esófago son acetilcolina (contracción) y el VIP/NO
(relajación). Si bien el esófago suele representarse como un tubo abierto, en realidad
las pare-des del esófago están muy próximas entre si durante condiciones de ayuno y
en áreas no distendidas por el bolo alimenticio durante la alimentación. Por lo tanto,
el bolo no puede descender por el esófago en ausencia de peristalsis.
Sorprendentemente, la gravedad no es un factor significativo en la función del
esófago.
Estómago
El bolo alimenticio ingresa en el estómago como grandes partículas luego de la
acción de masticación en la boca. En el estómago, el alimento se mezcla y se muele
con líquidos y enzimas secretados y se convierte en una suspensión de partículas lo
suficientemente pequeñas para pasar del píloro al duodeno. Además, las grasas se
convierten en una emulsión por la acción de mezclado y se forman pequeñas
cantidades de ácidos grasos y monoglicéridos. La digestión de proteínas y almidón
también proceden a crear nutrimentos monoméricos y oligoméricos que pueden
actuar más en el duodeno para potenciar la respuesta intestinal a las comidas. Los dos
componentes principales sensibles para estas acciones globales del estómago son la
motilidad y la secreción ácida y péptica.
La fase cefálica anticipatoria y la distensión del estómago por la comida, conducen
a la relajación receptiva del estómago proximal, acomodando la comida sin
incrementar la presión gástrica. Las fibras vagales aferentes en la pared gástrica
responden a cambios en la tensión en la capa muscular del estómago. Estas respuestas
se procesan en el núcleo vago dorsal en la médula y crea respuestas vagales eferentes
que no sólo relajan el estómago proximal sino que también incrementan la secreción
de gastrina, ácido y pepsinógeno; inician la contracción del antro y de la vesícula
biliar; relajan el esfínter de Oddi y estimulan la secreción pancreática. Estos reflejos
vagovagales son importantes en la función coordinada de los órganos del tubo
digestivo superior (estómago, duodeno, vesícula biliar y páncreas) y son parte de la
razón de que estos órganos se consideren una unidad grupal. Los probables
mediadores neurales de estos reflejos son VIP y NO. Aunque las funciones de los
cuatro órganos gastrointestinales superiores se consideren en forma separada, es
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importante notar que estas funciones no proceden en forma aislada sino que son parte
de una respuesta cuidadosamente programada que involucra a toda la unidad grupal.
Las contracciones antrales (estómago distal) se inician por la distensión del
estómago. La propulsión, molienda y acción de retropulsión en el estómago distal
sirve para moler la comida en trozos pequeños y mezclarla con secreciones gástricas
ricas en ácido y pepsina. El bolo alimenticio se muele hasta que el tamaño de la
partícula es inferior a 2 mm, de modo que pueda pasar a través del píloro durante el
componente propulsor. La peristalsis en el estómago es lenta, con una frecuencia
aproximada de tres ciclos por minuto, mediado, en gran parte, por las neuronas
colinérgicas intrínsecas de la pared gástrica.
El vaciamiento gástrico es un fenómeno estrechamente regulado y modulado por
factores distintos del tamaño de la partícula. La tasa más rápida de vaciamiento
gástrico ocurre con soluciones isotónicas. La mayoría de las comidas sólidas
producen soluciones hipertónicas y la mayo-ría de los líquidos son hipotónicos o
hipertónicos. Por lo tanto, la mayoría de las comidas no se vacían en la proporción
más rápida posible. La tasa de vaciamiento gástrico después de un alimento suele ser
de 2 ml/m aproximadamente. En esta proporción, las funciones digestivas y de
absorción del intestino delgado superior no se ven abrumadas. Otros mecanismos
inhibidores que afectan la tasa de vaciamiento gástrico involucran la concentración
del ion H+ y la carga calórica distribuida en el duodeno.
Otra función principal del estómago es producir secreciones ricas en H+ y
pepsinógeno. Las células parietales y principales tienen la mayor responsabilidad
sobre los productos que ingresan a la luz gástrica después de un alimento (tabla 42-3)
y se producen en las fases cefálica y gástrica de la secreción gástrica como se ha
mencionado. En la fase postprandial (fase gástrica), el volumen de secreción gástrica
aumenta y la concentración iónica cambia, casi por completo, el resultado de la
secreción de células parietales. La secreción de células no parietales a partir de
células mucosas y principales aporta líquido rico en bicarbonato en ayunas. Después
de una comida, el hidrógeno se intercambia por sodio y el cloruro reemplaza la
secreción de bicarbonato. La mayor parte de estos cambios secretores se producen
durante la fase gástrica de la secreción ácida, que alcanza su máxima expresión entre
60 y 90 minutos después de la ingestión de alimentos. En personas saludables, las
proteínas predominantes secretadas en el estómago incluyen las pepsinas A y C, así
como la lipasa gástrica y el factor intrínseco gástrico. Sin embargo, en estados de
enfermedad, como cáncer gástrico o gastritis crónica, el rango de proteínas secretadas
se vuelve más complejo e incluye no sólo las pepsinas y la lipasa gástrica sino
también albumina, transtiretina, IgG, IgA, calgranulina A y antitripsina α1 (32, 33).
El control de la secreción de las células parietales en la fase gástrica implica
múltiples tipos celulares diferentes: células parietales, células similares a
enterocromafines (ECL), células somatostatinas (D), células enterocroma-fines (EC)
y células de gastrina (G). Estas células se distribuyen en dos porciones del estómago
anatómicas diferentes; las células parietales, las ECL y las células fúndicas D en el
fondo y las células antrales D y las células G en el antro. La gastrina, la acetilcolina y
la histamina son los estimuladores principales de la secreción ácida de las células
parietales a través de receptores en la superficie basolateral de la célula parietal. Si
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bien la vía de la histamina se media por un segundo mensajero distinto de las vías de
acetilcolina y gastrina, todas ellas producen la estimulación de la bomba de protones
en la membrana apical. Además, la histamina es el determinante principal de la
secreción gástrica ácida, posiblemente a través de la potenciación del efecto sobre la
acetilcolina y la gastrina. La gastrina también influye en la producción de histamina a
partir de las ECL. La gastrina se libera a partir de las células G después de un
alimento por numerosos mecanismos; la acetilcolina y el péptido liberador de gastrina
que actúa a través de los nervios vago e intrínsecos liberan gastrina durante las fases
cefálica y gástrica de secreción y los aminoácidos luminales liberados por la pepsina
también estimulan la liberación de gastrina durante la fase gástrica. La gastrina actúa
de forma endocrina mediante la unión a receptores CCK-B en las ECL causando la
liberación de histamina por exocitosis. Un poco más tarde, se activa la síntesis de la
descarboxilasa de histidina, causando la producción adicional de histamina.
Finalmente, la gastrina estimula el crecimiento de las ECL. Como resultado de estos
tres efectos, la producción de histamina de las ECL aumenta y conduce a la
activación y secreción de las células parietales. La gastrina representa
aproximadamente el 70 % de la liberación de histamina estimulada, en tanto que el
resto se impulsa por la acetilcolina median-te los receptores muscarínicos, la
adrenalina a través de los receptores adrenérgicos y la gastrina directamente vía
receptores CCC-B. La acetilcolina estimula la secreción ácida en forma directa
mediante los receptores M3 en las células parietales y también en forma indirecta
mediante la unión a receptores M2 y M4 en las células D, las cuales inhiben la
secreción de somatostatina. La grelina y el café también estimulan la secreción ácida
y el glutamato en forma indirecta (mediante la inhibición de la secreción de
somatostatina), pero en mucho menor medida (4).
La secreción de ácido gástrico se regula todavía más a causa de la inhibición de la

retroalimentación, media-da en gran parte por la somatostatina liberada de las células
endocrinas (D) especializadas en el antro y en el fondo (34). Las células D suelen
actuar a nivel local a través de procesos citoplasmáticos o de la circulación local; por
lo tanto, las células D del fondo son más importantes que las células D del antro en la
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regulación de la secreción de histamina por las ECL y en la inhibición directa de la
secreción ácida en las células parietales, mientras que las células antrales D ejercen
sus efectos principalmente sobre las células G y las células enterocromafines en el
antro. Diferentes condiciones pueden mediar la liberación de somatostatina de las
células D en estas dos ubicaciones y una serie de factores están involucrados en el
control de la secreción de la somatostatina, entre ellos gastrina, GRP, VIP, péptido
activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria (PACAP), agonistas adrenérgicos β2/
β3, secretina, péptido natriurético atrial (ANP), adrenomedulina, amilina, adenosina y
péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), los que estimulan la
secreción y la acetilcolina, la histamina y el interferón γ inhiben la secreción de
somatostatina. El pH gástrico también está involucrado en el control de la secreción
ácida. Cuando el pH en la luz del antro cae a menos de 3,0, las células antrales D
liberan somatostatina, inhibiendo la liberación de gastrina de las células G mediante
mecanismos paracrinos. Más aún, el acido luminal reduce en forma directa la
liberación de gastrina a partir de las células G. Este ejemplo de la regulación de la
secreción de ácido gástrico después de un alimento es uno de los mejores ejemplos
que se conocen de la intrincada y compleja coordinación de la función
gastrointestinal, empleando elementos del sistema nervioso central, el sistema
nervioso entérico y las hormonas gastrointestinales (34).
Las células parietales gástricas también producen factor intrínseco, una proteína
portadora necesaria para la absorción en el íleon de la vitamina B12. La vitamina B12
se adecua en una depresión hidrófoba de la proteína del factor intrínseco, formando el
complejo factor intrínseco-vitamina B12, que es el vínculo obligatorio para la
absorción mediada por receptor en el íleon terminal.
Duodeno
El duodeno es el centro de otro elaborado proceso de coordinación reguladora, que
integra las funciones de vaciamiento gástrico, formación de bilis, motilidad de la
vesícula biliar y del duodeno y secreción pancreática y biliar. Por esta razón, se
desarrolló el concepto de unidad del grupo duodenal. Este concepto también es
convincente desde el punto de vista embriológico. Cada uno de los órganos de la
unidad del grupo duodenal (estómago, duodeno, hígado, colédoco, vesícula biliar y
páncreas) se deriva de estructuras estrechamente relacionadas en las etapas iniciales
del desarrollo fetal. El hígado, la vesícula biliar, el colédoco y el páncreas ventral
brotan juntos del lado anti-mesentérico del duodeno, en tanto que el botón
pancreático dorsal se desarrolla a partir de la superficie mesenté-rica. El páncreas
ventral rota, entonces, para unirse al páncreas dorsal. Por lo tanto, no es sorprendente
que los sensores en el duodeno puedan regular la función en los otros órganos de la
unidad grupal.
El duodeno actúa como una simple cámara de mezcla y como un centro regulador
que contiene células y terminaciones nerviosas que sienten el contenido de
nutrimentos, el pH, la osmolaridad y la distensión. Las principales hormonas
involucradas en la regulación de la unidad grupal duodenal son la CCC y la secretina,
aunque sus efectos no son exclusivos. Más aún, las hormonas gastrointestinales que
actúan en la unidad grupal duodenal pueden hacerlo a través de un mecanismo
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endocrino (a través del torrente circulatorio) o a través de mecanismos paracrinos (de
manera local dentro de la mucosa intestinal). Un pH ácido conduce a la liberación de
secretina y a la activación de nervios intrínsecos y extrínsecos para aumentar la
secreción pancreática y biliar de agua y bicarbonato (35).
La presencia de productos digestivos de nutrimentos (aminoácidos, ácidos grasos,
monosacáridos) conduce a la liberación de CCC y a la activación de nervios
intrínsecos y extrínsecos, lo que inhibe el vaciamiento gástrico y la secreción de
ácido, estimula la contracción de la vesícula biliar, estimula la secreción de la enzima
pancreática e inicia el patrón de motilidad del intestino delgado en el estado de
alimentación. Además, en la mucosa intestinal se encuentran receptores del gusto,
donde actúan disparando respuestas a nutrimentos (36, 37). En las células
enteroendocrinas L y en las células intestinales en cepillo se encuentran receptores
acoplados a proteína G (GPCR) para los gustos dulce, amargo y umami (aminoácido).
Los sensores dulces pueden estimular la secreción de GLP-1 y GIP. También pueden
mejorar la absorción de la glucosa mediante la regulación ascendente del
cotransportador de sodio-glucosa-1 (SGLT1) que codifica ARNm y la translocación
estimulada por receptor dulce T1R2/T1R3 del transportador de glucosa 2 (GLUT2) a
la membrana apical de los enterocitos, aunque se necesita mayor investigación en
animales intactos para entender completamente estas interacciones. Mucho menos se
sabe sobre los receptores intestinales involucrados en la sensibilidad lipídica, si bien
la investigación sugiere que los receptores T2R en las células enteroendócrinas
pueden detectar lípidos ya sea en adición a la sensación amarga o mediante el uso del
amargo como un marcador sustituto para los lípidos, lo que lleva a la liberación de
CCC. El glutamato está implicado en la detección de aminoácidos y se ha encontrado
uno de los receptores para glutamato, mGluR1, en las membranas apicales de las
células principales. En el duodeno, los datos sugieren que el glutamato estimula la
aparición del pepT1 (un transportador de oligopéptidos) con la rápida internalización
resultante de T1R1, T1R3 y gustuducina-α; sin embargo, la importancia de estos
hallazgos aún no está clara (37).
La secreción de ácido gástrico se puede inhibir por los sistemas neurales u
hormonales que se originan en el duodeno (tabla 42-4). Este proceso se distingue por
la inhibición mediante la somatostatina del antro, en la que la regulación de la
secreción de ácido gástrico por ácido duodenal, la hiperosmolaridad y los ácidos
grasos también conduce a la inhibición del vaciamiento gástrico. De este modo, la
mucosa duodenal está doblemente protegida del excesivo flujo de entrada de ácido.
El péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), anteriormente denominado
polipéptido inhibitorio gástrico, liberado por el duodeno, inhibe la secreción de ácido
gástrico y estimula la liberación de insulina desde las células pancreáticas β.
La liberación de CCC de las células endocrinas duodenales I después de una
comida es de crucial importancia para la digestión del alimento. La CCC actúa como
una hormona que estimula la secreción pancreática e incrementa las contracciones del
antro, píloro y duodeno. Más aún, la CCC actúa como un péptido neurocrino al
estimula las fibras vagales aferentes que forman parte del flujo de salida vagal
eferente postprandial, con efectos subsecuentes en la relajación gástrica proximal,
incremento de producción de ácido, motilidad intestinal y secreción pancreática. De
990
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hecho, la mayoría de los efectos de la CCC postprandial pueden ser mediados a través
de su papel como péptido neurocrino. La CCC es importante en la regulación del
sistema biliar y sus componentes. El péptido estimula la contracción de la vesícula
biliar y relaja el esfínter de Oddi, permitiendo que la bilis concentrada ingrese en el
duodeno. Esta acción se media por las funciones hormonales y neurocrinas de la
CCC. Estimula la liberación de CCC, que a su vez actúa humoralmente sobre los
receptores de CCC-A en la vesícula biliar. Más aún, en respuesta a los nervios
aferentes sensoriales activados por la CCC, los nervios vagales eferentes media-dos
por acetilcolina contraen la vesícula biliar y los nervios vagales aferentes que liberan
VIP/NO relajan el esfínter de Oddi.
Un sistema complejo regula la liberación de CCC de las células endocrinas I

(secretoras de CCC) en el duodeno. Los nutrimentos luminales, especialmente
proteína, aminoácidos y ácidos grasos libres, inician la señal. La proteína, en
particular, se involucra en la estimulación de la liberación de tres péptidos que a su
vez liberan el péptido monitor de CCC producido en las células acinares pancreáticas,
el inhibidor de unión a diazepan del intestino porcino y el péptido liberador de CCC
producido en las células mucosas duodenales en las ratas. La fosfolipasa pancreática
A2 del jugo pancreático también puede actuar como péptido liberador de secretina
(tabla 42-5).
La liberación de ambos péptidos se media por los nervios eferentes parasimpáticos
(vagales). Estos péptidos se degradan entre las comidas por la tripsina luminal que
está altamente concentrada. Por lo tanto, se secreta poca CCC durante el ayuno. Sin
embargo, como ingresan grandes cantidades de proteínas al intestino después de la
comida, esa cantidad abruma la actividad de la tripsina luminal y, así, la mayor parte
de los péptidos reguladores putativos escapan a la degradación. De este modo, la
ingestión de proteínas regula la liberación de CCC, que a su vez estimula la
liberación de las enzimas proteolíticas desde el páncreas, en conjunto con la
estimulación vagal eferente.
Otro papel importante de la unidad grupal duodenal consiste en neutralizar el ácido
gástrico que se distribuye en el duodeno proximal y mantener un pH intraluminal
constante. Numerosos órganos intervienen en esta regulación, incluidos la mucosa
duodenal, el sistema biliar y el páncreas. El alimento en si mismo proporciona
amortiguadores que en su mayor parte se presentan en forma de péptidos y ácidos
grasos. Casi toda la neutralización proviene del bicarbonato que secretan el páncreas,
los conductos biliares y la mucosa duodenal. La secretina media la respuesta biliar y
pancreática, mientras que el SNE media la respuesta de la mucosa. El principal sensor
de la mucosa es la célula endocrina secretina (S), que se activa para liberar secretina
cuando el pH luminal cae por debajo de 4,5. Un pH intraluminal menor estimula la
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secreción de bicarbonato duodenal por medio de los nervios centrales y entéricos, la
producción de prostaglandina y hormonas. Los mecanismos invocados pueden ser el
monofosfato de adenosina cíclica mediado (agonistas de dopamina, agonistas de
receptor de enteropéptidos, VIP), monofosfato de guanosina cíclica mediado
(guanilina, uroguanilina), calcio media-do (agonistas muscarínicos M3, agonistas de
CCCA) o la inhibición por neurotransmisores (agonistas de adrenorreceptor-α2,
agonistas de receptor de NPY, NO).
Una importante función final del duodeno es producir y mantener la isotonicidad
de los contenidos luminales, evitando así, grandes desviaciones de líquidos a través
de la membrana semipermeable del intestino. Esta función es exclusiva de la mucosa
duodenal sin que participen otros órganos de la unidad grupal. La mayoría de las
comidas son hipertónicas o hipotónicas. Por lo tanto, el duodeno debe o añadir o
absorber líquidos y electrolitos. De manera notable, este ajuste se realiza dentro del
duodeno. En circunstancias normales, sin embargo, la tasa máxima de vaciamiento
gástrico es de casi 2 ml/m, por lo que el duodeno proximal no está presente con
mayores volúmenes que los que puede acomodar para el ajuste isotónico.
Los enterocitos también producen hidrolasas de membrana de borde en cepillo
(tabla 42-6). Estas hidrolasas son glucoproteínas y se secretan desde la célula y se
insertan en la membrana de borde en cepillo; el extremo hidrófobo se une a la
membrana, mientras que los componentes de la oligosacaridasa se proyectan en la
luz. Las hidrolasas de borde en cepillo se expresan únicamente en los enterocitos
vellosos, predominantes en el duodeno y el yeyuno con expresión disminuida en
forma distal. La expresión y la actividad enzimática se regulan por procesos
transcripcionales, traduccionales y postraduccionales, que se modifican mediante la
ingesta dietética, la actividad de la enzima pancreática, los factores tróficos y las
enfermedades gastrointestinales.
Por lo tanto, el pasaje a través del duodeno cambia las propiedades físicas del
alimento debido a las contribuciones de los órganos de la unidad grupal duodenal. Se
agregan grandes cantidades de hidrolasas pancreáticas y sales biliares, digiriendo casi
todas las macromoléculas ingeridas (excepto la fibra dietética) a oligomeros o
monómeros solubilizados en una forma compatible con la absorción. Los líquidos
intestinales que dejan el duodeno son más isosmóticos, y el pH se hace más neutral.
Sistema hepático y biliar
La bilis está compuesta por sales biliares y por compuestos excretorios endógenos y
exógenos. Las sales biliares son cruciales para la solubilización y absorción de
nutrimentos liposolubles. Se sintetizan y se secretan por el hígado, se conjugan con
taurina o glicina para mejorar la solubilidad, se almacenan y se concentran en la
vesícula biliar y se distribuyen a la luz duodenal en respuesta al alimento. Las sales
biliares representan el 61 % del total de las concentraciones de soluto de la bilis.
Otros componentes incluyen ácidos grasos, colesterol, fosfolípidos, bilirrubina,
proteína y otros compuestos (p. ej., fármacos, químicos ambientales) (38). Las sales
biliares son cofactores para la lipasa pancreática y vuelven solubles a los lípidos
mediante la formación de micelas. Entre comidas, la vesícula biliar almacena y
concentra sales biliares que son extraídas por el hígado a partir de la sangre.
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Dos factores principales regulan el suministro de sales biliares después de un
alimento. Primero, la contracción de la vesícula biliar estimulada por la CCK y la
relajación del esfínter de Oddi liberan el contenido de la vesícula biliar en el duodeno
superior. Esto proporciona la prime-ra e inmediata carga de sales biliares para
mejorar la digestión de la lipasa pancreática y la solubilización de ácido
graso/monoglicérido y colesterol. Segundo, las sales biliares de manera subsecuente
se desplazan hacia abajo del intestino delgado en dirección al íleon, donde se
absorben por mecanismos mediados por receptores y regresan al hígado a través del
torrente sanguíneo. La circulación enterohepática (reabsorción en el íleon, captación
por el hígado y secreción de regreso al intestino) preserva las sales biliares y
disminuye la necesidad para una nueva síntesis en una o dos horas después de la
comida. El depósito corporal total de sales biliares (~ 3 g a 4 g) recircula entre dos y
cuatro veces después de cada comida, proporcionando de 6 g a 16 g de sales biliares
al duodeno superior durante las primeras horas después de una comida. Con el
volumen luminal total de la dieta y secreciones de 2 l a 3 l después de cada comida,
se logra un gran margen de seguridad para mantener la concentración luminal por
arriba de la concentración micelar crítica de 2 mm a 4 mm necesaria para la
solubilización lipídica y la activación de la lipasa pancreática.
Anteriormente, se conocía muy poco acerca de las proteínas contenidas en la bilis

por las dificultades en el análisis debido a la concentración de sales biliares y las
dificultades en la obtención de muestras a partir del árbol biliar. Se identificaron
doscientas ochenta y tres proteínas en la bilis, incluso biomarcadores potenciales para
enfermedades biliares y pancreáticas (38).
Páncreas
Tres fases de la secreción pancreática son subsecuentes a un alimento: cefálica,
gástrica e intestinal (v. tabla 42-5). Estas fases se describen en un intento por
clasificar la multitud de sucesos que ocurren en forma postprandial. Como se observa
en los otros órganos descritos con ante-rioridad, la secreción pancreática está mediada
por respuestas eferentes neurales (vagales) y por hormonas intestinales (39). En el ser
humano, la fase cefálica de secreción está en gran parte, si no exclusivamente,
mediada por el nervio vago. En ésta y en la fase gástrica, el páncreas secreta
principalmente agua y bicarbonato. El polipéptido pancreático que se localiza en
células PP específicas en los islotes pancreáticos, actúa como un mecanismo de
retroalimentación negativo para la porción estimulada por el vago de la secreción
993
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pancreática. El PP se libera en respuesta a la estimulación vagal eferente e inhibe el
efecto vagal sobre el páncreas.
En la fase intestinal, las enzimas pancreáticas se añaden al gran volumen de
líquidos que se secretan. Como ya se señaló, los productos de la proteólisis y la
lipolisis estimulan las células CCC (endocrinas I) para liberar CCC, la cual
probablemente actúa de manera neural (a través de la estimulación vagal de las vías
aferentes) y humoral sobre las células acinares pancreáticas para producir enzimas. Si
bien no está claro el mecanismo por el cual la CCC detecta estos productos, puede
involucrar un péptido liberador de CCC sensible al tripano, que conduce a la
liberación de hidroxitriptamina-5 desde las células enterocromafines, que activan las
neuronas de sustancia P en la submucosa, convirtiendo la señal en una señal
colinérgica. La misma puede, entonces, transmitirse a las células productoras de
péptido liberador de CCC, conduciendo a la liberación de CCC. De hecho, tanto la
CCC como la 5-HT estimulan la secreción pancreática a través de vías vagales y son
los estimuladores primarios de la secreción de la enzima pancreática postprandial
(40). Al mismo tiempo, los iones de hidrógeno estimulan la célula S para liberar
secretina, que actúa de manera humoral sobre las células del conducto pancreático
para secretar un líquido rico en bicarbonato, necesario para neutralizar el ácido
gástrico y permitir a las enzimas pancreáticas ser efectivas. La bilis y los ácidos
grasos también pueden estimular la liberación de secre-tina, pero es probable que
sean mucho menos importantes que el ácido en la estimulación fisiológica de la
liberación de secretina (40). Además, los reflejos enteropancreáticos dentro del
sistema nervioso entérico, sensibles a la distensión, osmolaridad y varios nutrimentos,
estimulan la secreción de enzima pancreática mediada por la gastrina, GRP, VIP y
NO (39, 40). Otros neuropéptidos que pueden incrementar las secreciones
pancreáticas incluyen la sustancia P, neurotensina, serotonina y péptido relacionado
con el gen de calcitonina. Además, la insulina puede modular la secreción pancreática
mediante la potenciación de la respuesta de secretina y CCC.
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Mucho menos se conoce acerca de la inhibición de la secreción pancreática, en
comparación con la estimulación. Al parecer, tanto la hiperglucemia como las
infusiones de aminoácidos pueden reducir la secreción pancreática y se ha sugerido
que este efecto está mediado por el glucagon; sin embargo, esto aún no está claro. La
somatostatina también puede inhibir las secreciones pancreáticas, posiblemente
mediante el bloqueo del efecto de CCC en el sitio vagal central. La secreción de CCC
y, por lo tanto, la secreción pancreática también pueden inhibirse por los nutrimentos
en el colon. El péptido YY (que se produce en el intestino delgado distal y en el
colon) también puede estar involucrado en la inhibición de la secreción pancreática a
través de una ruta colinérgica (41) y una ruta hormonal (42). El GLP-1 también
inhibe la secreción pancreática después de la perfusión ileal, que al parecer está
media-da por un mecanismo vagal central (40). El polipéptido pancreático, que se
ubica en el islote de Langerhans, también está involucrado en la inhibición de
secreciones pancreáticas y es probable que module la salida vagal eferente al
páncreas a través del sistema nervioso central. Si bien el mecanismo exacto mediante
el cual el polipéptido pancreático media el efecto sobre el sistema nervioso central
continúa sin ser claro, puede ser que al cruzar la barrera hematoencefálica interactúe
con múltiples sitios en el tronco cerebral (40). La grelina y la leptina (una hormona
producida por el tejido adiposo) también inhiben la secreción pancreática por medio
de un mecanismo neurohormonal (42). También es probable que exista un
mecanismo de retroalimentación con las enzimas pancreáticas y la secreción de CCC,
posiblemente a través de una proteína de factor liberador de CCC, pero este
mecanismo de retroalimentación no está entendido por completo en el ser humano
(40, 42). También se ha postulado que la bilis y las sales biliares están involucradas
en un bucle de retroalimentación negativa de secreción pancreática; sin embargo, esto
continúa siendo controversial (42).
Aproximadamente del 0,7 % al 10 % del jugo pancreático es proteína. La mayoría
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de las proteínas que se secretan son enzimas y proenzimas, las cuales son formas de
precursores inactivos de enzimas que se escinden de sus formas activas en la luz del
duodeno. La mayoría de las enzimas que se secretan por el páncreas son proteasas y
se secretan en una forma de precursor inactivo para prevenir la digestión dentro del
páncreas (tabla 42-7).
El tripsinógeno representa el 40 % de la proteína pancreática secretada. En la luz
intestinal, el tripsinógeno se activa a tripsina por la enzima enterocinasa, que se
produce por los enterocitos duodenales. La tripsina, a su vez, convierte el
tripsinógeno y todas las otras proenzimas en sus formas activas y se inicia la fase
intraluminal de la digestión intestinal. Tanto la CCC como la insulina estimulan la
producción de enzimas pancreáticas, la que se cree que es mediada por un aumento
en la translación, debido a que las concentraciones de ARNm en las células acinares
no aumentan después de la estimulación con CCC e insulina.
La secreción de insulina pancreática en respuesta a una comida mejora por la
liberación de GIP y GLP-1 a partir de las células enteroendocrinas en el duodeno
(células K y L, respectivamente). Aunque el GIP se reconoció prime-ro por su
capacidad para inhibir la secreción de ácido gástrico, más tarde se encontró que la
principal función de este péptido es mediar la liberación de insulina por el páncreas
estimulada por el alimento. Esta observación condujo al cambio del nombre del GIP
de polipéptido inhibidor gástrico a péptido insulinotrópico dependiente de glucosa.
La glucosa intraluminal estimula la liberación de GIP y GLP-1, que actúa de forma
humoral para aumentar la liberación de insulina mediada por glucosa a partir de las
células β en los islotes pancreáticos. Esta acción del GIP ayuda a mantener las
concentraciones sanguíneas de glucosa dentro de un rango razonable después de una
comida y proporciona otro ejemplo de la redundancia que caracteriza la regulación de
la función gastrointestinal como consecuencia de un alimento. La evidencia sugiere
que el GLP-1 también puede actuar sobre las neuronas en un modo similar a la CCC.
El GLP-1 también tiene una segunda fase de secreción, cuando los nutrimentos
alcanzan las células L en el intestino delgado distal, las que es probable que sean
responsables por otros efectos del GLP-1, incluidos el freno ileal y el control del
apetito (43).
ABSORCIÓN DE NUTRIMENTOS
Líquidos y electrolitos
El tubo digestivo absorbe grandes volúmenes de líquidos todos los días.
Aproximadamente se distribuyen en el intestino delgado superior 9 l de agua por día a
partir de la ingesta dietética (2 000 ml), saliva (1 500 ml), secreciones gástricas (2
500 ml), bilis (500 ml), secreciones pancreáticas (1 500 ml) y pequeñas secreciones
intestinales (1 000 ml). Un 98 % de la carga diaria de líquido se absorbe, en tanto que
sólo entre 100 ml a 200 ml/día se excretan en las heces; aproximadamente el 85 %
(7,5 l) de agua se absorbe en el yeyuno y el íleon y el 13 % (1,4 l) en el colon.
El agua se absorbe de forma pasiva a través del intestino y se encuentra regulada
principalmente por la absorción activa de electrolitos (44). Las características
específicas de las células epiteliales a través del intestino son importantes en la
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regulación de la absorción de líquidos y electrolitos. Primero, la membrana apical
(luminal) contiene transportadores y canales de electrolitos específicos (45).
Segundo, la membrana basolateral (serosa) contiene una bomba de sodio que
proporciona la unidad de absorción de electrolitos. Tercero, las células epiteliales
intestinales están vinculadas entre sí por uniones herméticas que se localizan cerca de
la superficie apical (46). La permeabilidad del epitelio intestinal depende del número
de uniones herméticas. La permeabilidad de estas uniones intracelulares al soluto, ion
y movimiento de agua disminuye distalmente a lo largo del intestino. Por lo tanto, el
yeyuno es más permeable o “presenta más goteras” que el íleon y éste presenta más
goteras que el ciego, que a su vez manifiesta más goteras que el resto del colon.
Los líquidos y electrolitos se absorben en forma directa desde la luz intestinal a
través de las células epiteliales (vía transcelular) o entre ellas (vía paracelular). El
transporte pasivo no requiere energía y puede presentarse de manera transcelular o
paracelular (47). El contenido lipídico de la membrana de la célula epitelial evita la
difusión pasiva de electrolitos cargados. Las proteínas especializadas presentes en la
membrana apical forman conductos o poros que permiten el transporte de electrolitos.
El transporte pasivo a través de los conductos de membrana se regula por los
gradientes de concentración y electroquímicos a través de la membrana. Los
conductos iónicos suelen ser específicos para ciertos iones y pueden ser abiertos o
cerrados por mensajes celulares. En el estado abierto pueden pasar más de un millón
de iones por segundo, pero ningún ion pasa cuando el conducto está cerrado. El
transporte pasivo puede también ocurrir a través de transportadores, que son proteínas
localizadas en la membrana celular. Los transportadores son específicos para ciertos
solutos o iones y facilitan su movimiento pasivo a lo largo del gradiente de
concentración o electroquímico a través de la membrana celular. El transporte
mediado por acarreador es mucho más lento que el movimiento a través de
conductos.
El transporte activo requiere energía y permite el movimiento de un soluto o ion
contra un gradiente de concentración o electroquímico. El transporte activo sólo
ocurre en forma transcelular y está mediado por una bomba que mueve iones en y
fuera de la célula. La bomba más importante de células epiteliales es la bomba de
sodio (también conocida como ATPasa de Na/K) y mueve tres iones de sodio a través
de la membrana basolateral en intercambio por dos iones de potasio (fig. 42-10). De
este modo, la bomba de sodio disminuye la concentración intracelular de sodio y hace
negativa la diferencia de potencial intracelular en comparación con el entorno
extracelular.
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Figura 42-10. Absorción de electrolitos y solutos. El sodio puede viajar desde la luz intestinal hasta la célula
epitelial mediante (a) un conducto iónico (extremo apical superior), (b) el cotransportador sodio-glucosa
(extremo apical medio) o (c) un intercambiador de sodio-hidrógeno (H) (extremo apical inferior). La
liberación de hidrógeno crea un gradiente favorable para la salida de bicarbonato (HCO3), que facilita la
entrada de cloruro (Cl) a través del intercambiador de Cl-HCO3. El cotransportador sodio-potasio-cloruro
(Na+/K/Cl) en la membrana basolateral también incrementa la captación de Cl. La secreciónde Cl electrógeno
ocurre vía un conducto Cl sobre la membrana apical. La acumulación de glucosa intracelular favorece el
transporte de glucosa a través de la membrana basolateral vía una proteína acarreadora específica. La bomba
de sodio (trifosfatasa de adenosina [ATPasa] de Na-K) provee la energía para estos procesos al generar bajas
concentraciones de sodio intracelular y un gradiente electroquímico transmembrana. (Reimpreso con
autorización de Sleisinger MH, Fordteran JS, Scharschmidt BF y cols., eds. Gastrointestinal Disease. 5th ed.
Philadelphia: WB Saunders, 1993:954-76.)
El transporte activo secundario es un transporte que combina los procesos pasivo y
activo. Por ejemplo, el voltaje intracelular negativo de las células epiteliales acentúa
la entrada de cationes y la salida de aniones de la célula. Es así como los iones
pueden moverse pasivamente contra sus gradientes de concentración, gracias a la
diferencia de potencial eléctrico a través de la célula que se generó por la bomba
activa de sodio. El uso de rehidratación oral terapéutica en pacientes con diarrea
grave, como aquellos con cólera o síndrome de intestino delgado, toma ventaja del
transporte activo secundario y del cotransportador sodio-glucosa en el epitelio del
intestino delgado (v. fig. 42-10) (48). Este transportador, presente en la membrana
apical, fija al sodio y a la glucosa. La glucosa se transporta a través de la membrana
celular hacia el interior de la célula contra su gradiente de concentración debido a la
baja concentración de sodio y la diferencia de potencial negativo que están presentes
en la célula. A medida que la glucosa se acumula en la célula, se mueve a favor de su
gradiente de concentración a través de la membrana basolateral vía un acarreador de
transporte específico. Los mecanismos similares de cotransporte de sodio también
facilitan la absorción de aminoácidos, vitaminas y sales biliares (49). La bomba de
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sodio también conduce la absorción pasiva o el transporte secretorio de hidrógeno,
cloruro, potasio y bicarbonato (v. fig. 42-10). La regulación del transporte puede
ocurrir a distintos niveles del conducto, del acarreador o de la bomba.
Figura 42-11. Absorción de electrolitos y agua en el yeyuno. El cotransportador sodio-glucosa (Na-Glu)

presente en el intestino delgado liga sodio y glucosa y los transporta a través de la membrana de la células
epitelial. Como la glucosa se acumula en la célula, se mueve a lo largo de su gradiente de concentración a
través de la membrana basolateral vía un acarreador de transporte específico. El agua se absorbe pasivamente
en las vías transcelular y paracelular en respuesta a la elevada osmolaridad del espacio intracelular y
subepitelial. El cotransportador sodio-nutrimento que se muestra en esta figura y el transportador por
intercambio electroneutro de cloruro de sodio (NaCl) son la causa de la mayor parte de la absorción de agua.
El agua absorbida entre las células epiteliales puede incrementar la absorción de solutos presentes en el agua
mediante el “arrastre de solvente”.
El agua se absorbe de forma pasiva a través del tubo digestivo y sigue la absorción
de electrolitos y otros nutrimentos osmóticamente activos. Como ya se señaló, el agua
se mueve tanto en forma transcelular como para celular en respuesta a un incremento
en la osmolaridad de los espacios intracelular y subepitelial. La absorción de sodio es
el factor más importante en la regulación de absorción de agua. El cotransportador de
sodio-nutrimento y el transportador de intercambio electroneutral NaCl originan la
mayor parte de la absorción de agua. Aún más, el agua que se absorbe entre las
células epiteliales puede incrementar la absorción de solutos presentes en el agua, un
proceso que se conoce como arrastre por solvente (fig. 42-11). El movimiento de
sodio y de agua en respuesta a un gradiente osmótico es mucho mayor en el yeyuno
que en el íleon debido a que las uniones entre células epiteliales son más permeables
en el yeyuno que en el íleon. En el yeyuno, el sodio se absorbe principalmente por
medio de la captación a través del cotransportador sodio-nutrimento y por arrastre por
solvente. Por lo tanto, la ingestión de líquidos o alimentos con bajo contenido de
sodio disminuye la osmolalidad en el intestino delgado superior y provoca una
secreción neta de agua y sodio hacia la luz. Los pacientes con una yeyunostomía y
menos de 100 cm de yeyuno tienen dificultad para mantener el equilibrio de líquidos
y electrolitos; por lo tanto, se requieren segmentos más largos de intestino delgado
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para una absorción óptima de líquidos y electrolitos. Los estudios de equilibrio que se
realizan después de la ingestión de líquidos en pacientes con un corto extremo
intestinal en una yeyunostomía, demuestran que beber soluciones con
concentraciones de sodio por debajo de 90 mmol/l conduce a pérdidas netas de sodio
y agua mientras que beber una solución con 90mmol/l o más provoca una absorción
neta de sodio y líquidos.
Si bien la mayor parte del agua se absorbe en el intestino delgado,
aproximadamente entre 1 l y 1,5 l entran al colon cada día. El 95 % del líquido que
ingresa al colon se absorbe. Más aún, el colon puede absorber hasta 5 l de líquido por
día aproximadamente (50).
Lípidos
El adulto occidental consume diariamente alrededor de 100 g de grasa, equivalente a
casi el 40 % del total de la ingesta calórica. La mayor parte (95 %) de la ingesta de
grasa consiste en triglicéridos de cadena larga (LCT) en tanto que el resto incluye
fosfolípidos de la membrana celular, colesterol, otros esteroles y vitaminas
liposolubles. Además, grandes cantidades de lípidos endógenos (~ 60 g) se
distribuyen diariamente hacía la luz intestinal desde la bilis (que contiene ~ 30 g de
sales biliares, de 10 g a 15 g de fosfolípidos y de 1 g a 2 g de colesterol), células
intestinales de descamación (que contienen ~ 5 g de lípidos de membrana) y bacterias
muertas (que contienen ~ 10 g de lípidos de membrana). El límite superior de la
descarga normal de grasa fecal mientras se consume una dieta de 100 g de grasa es de
casi 7 g/día. Por lo tanto, suele absorberse al menos el 95 % de la grasa que llega al
intestino. La mayor parte de la grasa dietética se absorbe antes de que la grasa
contenida en un alimento alcance el íleon. Sin embargo, aún cuando no se ingiere
grasa en la dieta, una pequeña cantidad aún puede detectarse en las heces debido a la
contribución de fuentes endógenas.
La asimilación de la grasa dietética proporciona un adecuado índice general de la
función de absorción intestinal, ya que involucra a la mayoría de los componentes
implicados en los procesos digestivos y de absorción. Los triglicéridos son en
particular difíciles de digerir y absorber porque son insolubles en agua. Por lo tanto,
su absorción requiere (a) degradación de la grasa ingerida en una emulsión, que
acentúe el contacto entre las enzimas lipolíticas y triglicéridos; (b) hidrólisis
enzimática de triglicéridos; (c) formación de micelas hidrosolubles que permitan el
transporte a través de la capa quieta de agua hacia las células epiteliales intestinales;
(d) captación de ácidos grasos a través de células epiteliales; (e) reempaquetamiento
de ácidos grasos en quilomicrones hidrosolubles en las células epiteliales y (f) la
secreción de quilomicrones hacia la circulación sistémica a través de vasos linfáticos.
El estómago es importante en el inicio de la digestión de grasas. Aproximadamente
el 20 % de los triglicéridos ingeridos se hidrolizan en el estómago mediante la lipasa
gástrica; que se produce por células principales, funciona en un entorno ácido y es
resistente a la desnaturalización por la pepsina. Además, las contracciones del
músculo gástrico, la acidez gástrica y las partículas de pepsina amasadas con el
alimento y la liberación de lípidos dietéticos de sus interacciones proteicas, generan
una emulsión de partículas pequeñas que se distribuye en el duodeno.
En el duodeno, las partículas de emulsión se siguen estabilizando por la adición de
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sales biliares y fosfolípidos que se secretan por la vesícula biliar. La presencia de
ácido gástrico en el duodeno estimula la liberación de secretina desde la mucosa
duodenal. La secretina ingresa en la circulación portal y estimula el páncreas para
secretar bicarbonato, que eleva el pH intraluminal por arriba de 6. La presencia de
ácidos grasos y aminoácidos en el duodeno estimula la liberación de CCK desde la
mucosa duodenal, que entonces entra en la circulación portal y estimula al páncreas
para que secrete lipasa, colipasa y otras enzimas digestivas y estimula la contracción
de la vesícula biliar y del flujo de bilis hacia el duodeno (39). La lipasa y colipasa se
secretan por el páncreas en unas proporción de 1:1 molar y actúan en la superficie de
las partículas de emulsión para hidrolizar triglicéridos a monoglicéridos y ácidos
grasos (51). El pH casi neutro del duodeno optimiza la actividad de la lipasa y la
colipasa; la lipasa pancreática no funciona en un ambiente ácido. La colipasa es un
cofactor crítico para la lipólisis ya que actúa como un enlace entre la lipasa
pancreática y los triglicéridos. En efecto, la lipasa pancreática no tiene acceso a los
triglicéridos dentro de la emulsión sin la colipasa debido a las interferencias de las
sales biliares y de los fosfolípidos que recubren las partículas de la emulsión. Si bien
la lipasa pancreática genera la mayor parte de la lipólisis intestinal de los
triglicéridos, el páncreas también secreta lipasa que se activa por sales biliares, las
que hidrolizan los enlaces éster en el colesterol, fosfolípidos y vitaminas liposolubles.
La digestión de las grasas por las lipasas gástricas y pancreáticas es muy efectiva y la
mayor parte de los triglicéridos ingeridos se hidrolizan dentro de los primeros 100 cm
del yeyuno (52).
Los ácidos grasos, monoglicéridos y otros lípidos interactúan con las sales biliares
para formar micelas mezcladas hidrosolubles. Las sales biliares contienen porciones
solubles en agua y en lípidos, que les permite rodear los productos lipídicos
digeridos; su extremo hidrófobo se dirige hacia el interior y el extremo hidrofílico
hacia el exterior (53). Por lo tanto, las sales biliares hacen posible que los ácidos
grasos, monoglicéridos, colesterol y otros lípidos intraluminales sean solubles en
agua median-te el “ocultamiento” de estos productos lipídicos dentro de las micelas
mezcladas (fig. 42-12). Aunque las sales biliares que se secretan en la bilis se diluyen
en el líquido luminal, la concentración intraduodenal (de 10 mmol/l a 20 mmol/l)
continúa estando por arriba de la concentración micelar crítica (de 2 mmol/l a 3
mmol/l). Los productos de la digestión de triglicéridos por la lipasa pancreática
también pueden unirse para formar vesículas. Los lípidos intravesiculares suelen
transferirse a las micelas pero estas vesículas también pueden transportar lípidos en
forma directa a la mucosa (54, 55).
Se asume que la formación de vesículas permite la absorción de más de la mitad de
los triglicéridos ingeridos cuando las sales biliares están ausentes, como en los
pacientes con colestasis grave. Sin embargo, las vitaminas D, E y K son
particularmente insolubles y requieren la formación de micelas para una adecuada
absorción.
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Figura 42-12. Estructura de una micela de sal biliar mezclada con lípido. Los productos de la lipólisis se
solubilizan en el interior de la partícula. Las moléculas de sales biliares se orientan con sus grupos hidroxilo
(círculos negros) de cara a la fase acuosa o, cuando están en el interior de la micela, enfrentándose entre sí.
Los ácidos grasos y los monoglicéridos se orientan en la micela con sus grupos de cabeza polar en contacto
con la fase acuosa y sus extremos de hidrocarburo en el interior de la micela. (Reimpreso con autorización de
Chang EB, Sitrin MD, Black DD, eds. Gastrointestinal, Hepatobiliary, and Nutritional Physiologý.
Philadelphia: Lipincott-Raven, 1996:147.)
Las micelas mezcladas deben pasar a través de una capa de agua estática de 40 µm
de profundidad que se encuentra en la superficie del epitelio intestinal para distribuir
su contenido en la porción apical de los enterocitos. La difusión cuantitativa de los
ácidos grasos a través de esta capa de agua estática se acentúa más de 100 veces
cuando se trasportan dentro de las micelas como ácidos grasos más que como ácidos
grasos monoméricos. La captación de ácidos grasos y lípidos a través de la membrana
epitelial de borde en cepillo ocurre por difusión pasiva, difusión facilitada y
transporte activo. Se identifica que los miembros de la superfamilia de
transportadores cassette de unión a ATP (ABCG) en el intestino delgado humano,
pueden transportar ácidos grasos, monoglicéridos y colesterol a través de la
membrana del extremo apical del enterocito (56). Los defectos en los genes ABCG5 y
ABCG8 se vinculan con el trastorno recesivo autosómico raro, sitosterolemia.
Además, el CD36 también es importante en la absorción de ácidos grasos y se
encuentra en todo el intestino delgado, disminuyendo en concentración desde el
extremo proximal al distal. El CD36 no es necesario para la captación de ácidos
grasos, excepto de los ácidos grasos de cadena muy larga, que disminuyen en
modelos animales con insuficiencia de CD36 (57). El colesterol también se puede
absorber desde la luz a través de diferentes vías, posiblemente a través del receptor
depurador B1 (SRB1) o el CD36 en el borde en cepillo (58). De hecho, además del
colesterol que se secreta por la bilis, puede haber colesterol adicional que se secreta
por los enterocitos que es parte del “flujo de colesterol transintestinal”, si bien aún no
se ha comprobado en el ser humano (59).
Después de que los ácidos grasos y los productos lipolíticos ingresan en las células
epiteliales intestinales, se unen a proteínas fijadoras de ácidos grasos citosólicos.
Estas proteínas fijadoras se encuentran de manera predominante en las células
vellosas del yeyuno; su expresión declina en forma progresiva hacia abajo del tubo
digestivo. Las proteínas fijadoras ácidos grasos son importantes para el tránsito
intracelular porque conducen los ácidos grasos desde la membrana celular hasta el
retículo endoplasmático liso para la síntesis de triglicéridos. Además, el sistema de
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transporte intracelular de ácidos grasos acentúa la captación de ácidos grasos al
mantener un gradiente de concentración de ácidos grasos y evitar las interacciones
potencialmente tóxicas entre los ácidos grasos y los organelos intracelulares.
Figura 42-13. Los quilomicrones son gotitas de grasa que están recubiertas con una monocapa de fosfolípido
y colesterol. Las apoliproteínas (Apo) A-1, ApoA-IV y Apo B están dispersas en la monocapa y es probable
que también haya algo de Apo C-11 y Apo C-111. Estas proteínas ayudan directamente al tejido para la
captación y el meta-bolismo de los quilomicrones. En la circulación, los quilomicrones adquieren
apoproteínas adicionales. Si bien los triglicéridos son los principales líquidos transportados en los
quilomicrones, éstos también llevan colesterol, vitaminas liposolubles y pequeñas cantidades de muchas otras
trazas de moléculas lipofílicas. (Reimpreso con auto-rización de Patton JS, Hoffman AF. Lipid digestión.
Undergraduate Teaching Project, Unit 19. Bethesda, Md: American Gastroenterological Association, 1986.)
Los ácidos grasos y los monoglicéridos presentes en el retículo endoplasmático liso
se utilizan para producir triglicéridos y fosfolípidos. Los triglicéridos, fosfolípidos,
colesterol y vitaminas liposolubles se unen por apolipoproteínas, que se elaboran en
el retículo endoplasmático rugoso para formar quilomicrones, que constan de un
núcleo de triglicéridos, ésteres de colesterol, vitaminas liposolubles y otros lípidos y
una superficie de fosfolípidos, colesterol libre y apolipoproteínas (apolipoproteínas
B-48, A-IV, y A-I) (fig. 42-13). Estos quilomicrones nacientes se transfieren al
aparato de Golgi y se incorporan a las vesículas secretoras, que se fusionan con la
membrana baso-lateral de las células epiteliales y se liberan por exocitosis hacia el
espacio intracelular. Los quilomicrones se mueven a través de la lámina propia en el
centro de la vellosidad, que contiene una red de capilares y un sólo conducto linfático
o quilífero. Los quilomicrones no pueden ingresar al torrente sanguíneo en forma
directa debido a que son muy grandes para pasar a través de las fenestraciones que se
encuentran entre las células endoteliales de los capilares. La absorción de grasa
estimula la distensión quilífera, lo que origina uniones o plegues entre las células
endoteliales y facilita la captación de quilomicrones por el sistema linfático y por
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último la distribución hacia la circulación sistémica. Los quilomicrones circulantes
recién formados interactúan con otras lipoproteínas circulantes e intercambian
componentes, por lo que adquieren apolipoproteínas adicionales que incluyen
apolipoproteínas C-II y E que cumplen importantes funciones en el metabolismo del
quilomicrón (60).
Los triglicéridos de cadena mediana (TCM) contienen ácidos grasos con una
cadena de longitud de 6 a 12 átomos de carbono. Una dieta normal no suele contener
cantidades apreciables de triglicéridos de cadena mediana, pero las dietas
especializadas para pacientes que padecen malabsorción de grasas o que requieren
una dieta baja en triglicéridos de cadena larga pueden incluir un suplemento con
aceite TCM o bien con fórmulas líquidas enriquecidas con TCM. La absorción de
triglicéridos de cadena mediana difiere marcadamente de la de los triglicéridos de
cadena larga (TCL). Los TCM se hidrolizan con más rapidez por las lipasas que los
TCL, no requieren sales biliares para la absorción puesto que son hidrosolubles y se
pueden absorber como un triglicérido intacto. Una vez dentro de la célula epitelial
intestinal, los TCM y los monoglicéridos de cadena mediana se hidrolizan
rápidamente a ácidos grasos de cadena mediana por medio de lipasas celu-lares
específicas. Los ácidos grasos de cadena mediana no se fijan a las proteínas de unión
a ácidos grasos, no se reesterifican a triglicéridos y no se empaquetan en
quilomicrones. Después de abandonar el enterocito, los ácidos grasos de cadena
mediana ingresan en el sistema portal, donde se fijan a la albumina y se transportan al
hígado.
Carbohidratos
Una dieta occidental habitual contiene de 200 g/día a 300 g/día de carbohidratos (45
% del total de la ingesta de energía), que incluyen almidón derivado de los cereales y
plantas (amilosa, amilopectina); azúcares derivados de frutas y vegetales (glucosa,
fructosa, sucrosa), leche (lactosa) y alimentos procesados refinados (sucrosa, fructosa,
oligosacáridos, polisacáridos) y fibra que deriva de los polisacáridos de la pared de
las plantas y lignina. El almidón consiste en largas cadenas de moléculas de glucosa
unidas entre sí mediante enlaces lineales α-1,4 (amilosa) o por enlaces lineales α-1,4
y α-1,6 ramificado (amilopectina) (fig. 42-14). Los azúcares ingeridos constan de
monosacáridos (glucosa, fructosa) y disacáridos (sucrosa con contenido de glucosa
ligada a fructosa, lactosa con contenido de glucosa ligada a galactosa). En una dieta
occidental promedio se ingiere diariamente alrededor de 10 g a 20 g de fibra dietética,
que consiste principalmente en celulosas y hemi-celulosas y también pectina, gomas
y lignina. La celulosa posee moléculas de glucosa unidas entre sí mediante vínculos
lineales β-1,4 mientras que la hemi-celulosa consiste en monómeros de pentosa y
hexosa unidas entre sí por enlaces lineales y ramificados β-1,4. La mayor parte de los
carbohidratos dietéticos se digieren por completo y se absorben en el yeyuno. Sin
embargo, la fibra dietética no puede digerirse en el intestino delgado, en parte debido
a que el enlace β-1,4 es resistente a la amilasa (61).
La amilasa secretada por las glándulas salivales y el páncreas divide el enlace α-1,4
pero no los enlaces α-1,6 del almidón que generan oligosacáridos lineales, dextrinas
ramificadas con límite α, maltotriosa y maltosa (v. fig. 42-14). La amilasa pancreática
origina la mayor parte de la digestión del almidón. La contribución de la amilasa
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salival no es clara y depende de la duración y la cantidad de contacto que tenga con
los almidones ingeridos. Presumiblemente, una masticación lenta y cuidadosa
aumenta la digestión del almidón mediante la amilasa salival. Más aún, la interacción
física entre la amilasa salival y su sustrato proporciona alguna protección contra la
desnaturalización del ácido después que se ingieren los carbohidratos y la amilasa
ingresan en el estómago.
Figura 42-14. La digestión de almidones (amilos y amilopectina) por la amiloasa pancreática produce
maltosa, maltotriosa y dextrinas de límite α. (Reimpreso con autorización de Chang EB, Sitrin MD, Black DD,
eds. Gastrointestinal, Hepatobiliary, and Nutritional Physiologý. Philadelphia: Lipincott-Raven, 1996:122.)
Las hidrolasas de la membrana de borde en cepillo, glucoamilasa (maltasa),
sucrasa α-dextrinasa (sucrasa-isomaltasa) y la hidrolasa de lactosa floricina se
requieren para la hidrólisis completa de los disacáridos dietéticos y los productos de
la digestión de la amilasa sobre el almidón antes de que se absorban por completo. La
glucoamilasa divide el enlace α-1,4 liberando una molécula de glucosa por vez, a
partir de los oligosacáridos que contienen hasta nueve residuos. La dextrinasa de
sucrasa α representa dos subunidades de enzimas con diferentes propiedades. La
sucrasa hidroliza sucrosa a glucosa y fructosa y los oligosacáridos ligados de cadena
corta α-1,4 a glucosa. La dextrinasa-α también hidroliza oligosacáridos unidos en
α-1,4 de cadena corta a glucosa y puede hidrolizar dextrinas de límite α unidas en
α-1,6. La lactasa hidroliza lactosa a glucosa y galactosa. La digestión de disacáridos,
trisacáridos y oligosacáridos en la superficie de la membrana de borde en cepillo
suele exceder la capacidad de transporte de los enterocitos monosacáridos.
Sin embargo, la hidrólisis de la lactosa es el paso limitante de la velocidad para la
absorción, puesto que la actividad de la lactasa es menor que la de otras hidrolasas del
borde en cepillo, aún en personas que poseen una actividad de lactasa completa (v.
tabla 42-6).
Las proteínas transportadoras, conocidas como transportadores de glucosa,
presentes en las membranas apical y basolateral de las células, facilitan la absorción
1005
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de monosacáridos (fig. 42-15) (62). Estos transportadores se expresan sólo en las
células de las vellosidades. La absorción de glucosa y galactosa ocurre
principalmente por un cotransportador de sodio-monosacárido, SGLT1, que
distribuye dos moléculas de sodio para cada monosacárido a través de la membrana
celular. El GLUT5 facilita la absorción de fructosa independiente de sodio, pero la
fructosa no se absorbe tan bien como la glucosa (63). La glucosa y la fructosa salen
del enterocito a través de la membrana basolateral hacia la circulación portal
mediante el transportador GLUT2 independiente de sodio.
Los almidones y las fibras dietéticas que no se absorben en el intestino delgado
ingresan al colon, donde la bacteria colónica puede metabolizar estos carbohidratos a
ácidos grasos de cadena corta (SCFA) (acetato, propionato y butirato), dióxido de
carbono e hidrógeno. Al parecer, la absorción de los ácidos grasos de cadena corta se
produce por un transportador de monocarboxilato, MCT1, permitiendo al colon salvar
una cantidad considerable de energía que de otro modo se perdería en las heces (64).
El butirato es el combustible preferido del intestino grueso y proporciona
aproximadamente el 70 % de los requerimientos diarios de combustible del colon, el
propionato puede tener importantes efectos sobre el metabolismo hepático y el
acetato proporciona un importante combustible sistémico. Más aún, la absorción de
ácidos grasos de cadena corta mejora la absorción de sodio y de agua.
Proteínas
Aproximadamente unos 70 g a 100 g de proteínas, que representan cerca del 15 % del
total de energía consumida, se ingiere a diario como parte de una dieta occidental
habitual. Las proteínas adicionales se presentan en el tubo digestivo a partir de las
secreciones salivales, gástrica, biliares, pancreáticas e intestinales (~ 35 g/día),
células intestinales descamadas (~ 30 g/día) y proteína plasmática (~ 2 g/día).
Normalmente, se absorbe más del 95 % de la carga de proteína total que llega al
intestino.
La digestión de proteínas comienza en el estómago, donde una familia de enzimas
proteolíticas (pepsinas) hidroliza los enlaces de péptidos (65). Las pepsinas se
generan de los pepsinógenos, que son proenzimas inactivas producidas en su mayoría
por las células principales. Cuando se exponen al entorno ácido del estómago, los
pepsinógenos se someten a un cambio de conformación con pérdida de un péptido
terminal a su forma de pepsi-na activa. La pepsina se activa a un pH bajo y se
inactiva en un entorno alcalino. El estómago no es esencial para la digestión de
proteínas y los pacientes con gastritis atrófica e incluso con una gastrectomía total
pueden absorber proteínas de manera normal. Sin embargo, la liberación de
aminoácidos en el estómago desencadena parte de la respuesta gastrointestinal inicial
al alimento: secreción de ácido gástrico, de CCC, de gastrina y vaciamiento gástrico.
Una cantidad importante de la digestión de las proteínas ocurre en el duodeno; el
60 % de la proteína se digiere en el momento que alcanza el yeyuno proximal. Varias
proteasas (v. tabla 42-7), en la forma de proenzimas inactivas, se secretan hacia la luz
duodenal desde el páncreas. La enterocinasa, una enzima de borde en cepillo que se
libera hacia la luz mediante ácidos biliares, divide el péptido terminal N del
tripsinógeno para formar tripsina. La tripsina activa las moléculas adicionales de
tripsinógeno así como las otras proenzimas pancreáticas. Las proteasas pancreáticas
1006
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actúan como endopeptidasas (tripsina, quimotripsina y elastasa) o bien como
exopeptidasas (carboxipeptidasa A y B). Las endopeptidasas y las exopeptidasas
trabajan en conjunto con eficiencia para degradar proteínas en subunidades más
pequeñas. No obstante, los péptidos que contienen prolina son resistentes a la división
por las proteasas pancreáticas. Después de que la hidrólisis pancreática de proteínas
se completa, alrededor del 70 % del nitrógeno amino está presente como
oligopéptidos que contienen de dos a seis aminoácidos y el 30 % está presente como
aminoácidos libres.
La membrana de borde en cepillo mucosa contiene alrededor de 20 peptidasas que
dividen los aminoácidos específicos presentes en los dipéptidos, tripéptidos y
oligopéptidos, generando así aminoácidos, dipéptidos y tripéptidos libres (66, 67).
Estas peptidasas se producen por los enterocitos, se liberan en la superficie celular y
se anclan a la membrana celular con el sitio activo proyectado hacia la luz. La mayor
parte de las peptidasas de borde en cepillo son aminopeptidasas, las que dividen el
aminoácido terminal N de los oligopéptidos de manera secuencial. Diversas
peptidasas especificas pueden hidrolizar péptidos que contienen prolina,
compensando así la inca-pacidad de las proteasas pancreáticas para dividir el enlace
del aminoácido prolina.
Los aminoácidos, dipéptidos y tripéptidos que se gene-ran por la hidrólisis de la

proteína intraluminal y del borde en cepillo se transportan a través de la membrana
celular apical del enterocito por mecanismos de transporte específicos (68).
El transporte de aminoácidos en la membrana celular apical se facilita por
diferentes sistemas de transporte (tabla 42-8) (69, 70). Algunos aminoácidos pueden
utilizar muchos transportadores diferentes debido a la superposición de la
especificidad entre los sistemas. El transporte de aminoácidos en la mayor parte de
los sistemas está acoplado a la captación de sodio (dependiente de sodio). No
obstante, la captación de aminoácidos también puede ocurrir mediante procesos
1007
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independientes de sodio a través de difusión facilitada o pasiva. Los dipéptidos y
tripéptidos se absorben intactos mediante el epitelio intestinal a través de un proceso
independiente de sodio, que involucra el cotransporte hidrógeno-péptido siguiendo un
gradiente de hidrógeno. Los transportadores humanos dipéptido/tripéptido pertenecen
a la familia de transportadores de oligopéptidos dependientes de protones e incluye el
hPepT1, que se expresa sólo en el intestino y el hPepT2, que se expresa tanto en el
intestino como en los riñones. El transporte de péptidos representa un mecanismo
importante para la absorción de aminoácidos; en el yeyuno, la mayor parte de los
aminoácidos se absorben con más rapidez como péptidos que como aminoácidos
libres.
Figura 42-15. La absorción de monosacáridos por los enterocitos ocurre por procesos activos y pasivos. La
glucosa y galactosa se absorben por un transportador de glucosa/galactosa dependiente de sodio (Na)
(SGLT1), que es guiado por un gradiente de sodio generado por la trifosfatasa de adenosina (ATPasa) de
sodio/potasio (Na/K) en la membrana basolateral del enterocito. La fructosa se absorbe por difusión facilitada
empleando un transportador llamado GLUT5. Todos los monosacáridos salen del enterocito por difusión
facilitada vía una proteína acarreadora llamada LGUT2. (Reimpreso con autorización de Chang EB, Sitrin
MD, Black DD, eds. Gastrointestinal, Hepatobiliary, and Nutritional Physiologý. Philadelphia: Lipincott-
Raven, 1996:125.)
La absorción que realiza el enterocito de las proteínas digeridas de la dieta e
intestinales genera aminoácidos intracelulares, dipéptidos y tripéptidos. Los péptidos
presentes en el enterocito se hidrolizan a aminoácidos individuales mediante diversas
peptidasas citosólicas. De hecho, las dipeptidasas y tripeptidasas son mucho más
abundantes dentro de la célula que en la membrana de borde en cepillo. Los
aminoácidos intracelulares se transportan fuera del enterocito a través de la
membrana baso-lateral por transporte activo, difusión facilitada y difusión simple.
Durante las comidas, la mayor parte del transporte de aminoácidos fuera de la célula
se produce por difusión facilitada o simple debido al mayor gradiente de
concentración de aminoácidos a través de la membrana celular. Se han identificado
varios sistemas de transporte de aminoácidos. La difusión pasiva y el sistema de
acarreador facilitado L, y+L, A, GLY e y+ están involucrados en la salida de
aminoácidos del enterocito desde la membrana basolateral, en tanto que los sistemas
1008
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activos A y ASC dependientes de sodio y los sistemas asc, b° e y+ independientes de
sodio están involucrados principalmente en la captación de aminoácidos a través de la
membrana apical (70).
Los aminoácidos que se absorben pueden tener varios destinos: algunos
proporcionan energía para el mismo intestino delgado (en particular glutamato y
glutamina) y algunos se emplean para la síntesis de proteína en tanto que la mayor
parte se transporta hacia la circulación portal para el metabolismo en el hígado o para
una distribución posterior a los tejidos periféricos a través del torrente circulatorio. A
pesar de la presencia de peptidasas intracelulares, aproximadamente el 10 % del
nitrógeno amino de la sangre portal está en forma de péptidos que escapan de la
hidrólisis intracelular. Después de una comida, las células de las vellosidades reciben
sus requerimientos de aminoácidos a través de la absorción de proteínas luminales.
En cambio, las células de las criptas reciben la mayor parte de sus aminoácidos desde
el torrente sanguíneo, conforme lo hacen las células de las vellosidades durante
condiciones de postabsorción.
Minerales
La absorción de minerales implica tres sucesos generales: (a) hechos intraluminales
que transforman los minerales ingeridos en formas absorbibles, (b) episodios en la
mucosa que gobiernan la captación de minerales por el epitelio intestinal y (c)
acontecimientos postmucosa que regulan el transporte mineral en la circulación portal
y mesentérica para la distribución posterior al hígado y a los tejidos periféricos. Si
bien en esta sección se hacen algunos comentarios generales en relación a la
absorción mineral intestinal, los procesos específicos de absorción para cada mineral
son revisados en otros capítulos de este libro.
Los minerales que se ingieren en la dieta suelen estar unidos a proteínas dentro de
una matriz de moléculas orgánicas. Por lo tanto, la separación mecánica la
masticación y dispersión y la digestión por enzimas pancreáticas, son necesarias para
convertir los minerales ingeridos en formas apropiadas para la absorción efectiva. A
diferencia de otros nutrimentos, la absorción intestinal de algunos minerales se regula
por depósitos corporales para evitar la absorción excesiva y la toxicidad. Más aún, la
absorción de un mineral puede reducir la absorción de otro. Por ejemplo, existen
interacciones absortivas entre el calcio y el magnesio y entre el hierro, el cinc y el
cobre. Estas interacciones pueden emplearse de manera terapéutica; los suplementos
de cinc orales inhiben la absorción de cobre en pacientes con enfermedad de Wilson,
que tienen excesivas cargas tisulares de cobre.
La absorción de minerales puede complicarse debido a que algunos minerales se
liberan en la luz como iones cargados mientras otros son parte de un complejo
orgánico. Por ejemplo, el hierro se ingiere como un componente del grupo hemo
(fuentes animales) y no hemo (fuentes animales y vegetales). El hierro no hemo en la
dieta suele estar presente en la forma férrica [Fe3+]), que es soluble en el pH ácido del
estómago pero insoluble en un pH superior a 3. Otros compuestos dietéticos y
secreciones intestinales pueden o bien acentuar la absorción de hierro haciéndolo más
soluble (mediante la formación de quelatos inestables o reducción del hierro a la
forma ferrosa más soluble [Fe2+]) o reducir la absorción de hierro haciéndolo menos
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soluble (precipitando el hierro o formando quelatos estables). El hierro del grupo
hemo es soluble en el pH alcalino del intestino delgado y se absorbe en forma más
eficiente que el hierro no hemo. El hierro se absorbe de manera predominante en el
duodeno, en tanto que otros minerales lo hacen a través del intestino delgado.
Vitaminas
Las vitaminas hidrosolubles (tiamina, riboflavina, niacina, piridoxina, biotina,
pantotenato, folato, cobalamina y ácido ascórbico) por lo común están presentes en
los alimentos como parte de un sistema de coenzimas y con frecuencia se asocian con
proteínas. Este conjunto complejo debe digerirse a una forma más simple antes de
que las vita-minas puedan ser transportadas a través de la membrana celular epitelial
apical. Las vitaminas suelen estar presentes en la dieta en bajas concentraciones y
requieren sistemas de transporte activo para una absorción adecuada. Sin embargo,
las vitaminas hidrosolubles se absorben principalmente en el intestino delgado con
excepción de la vita-mina B12, que se absorbe en el íleon terminal. Los mecanismos
específicos involucrados en la absorción de cada vitamina hidrosoluble se revisan en
los capítulos específicos sobre esas vitaminas.
La absorción de vitaminas liposolubles (vitamina A, D, E y K) requiere sales
biliares para la solubilización dentro de las micelas, que acentúa su distribución a
través de una capa de agua quieta en la membrana apical del enterocito. Por lo tanto,
la ausencia de sales biliares puede perjudicar seriamente la absorción de vitaminas
liposolubles, en particular aquéllas que son altamente insolubles como las vitaminas
D y K. La vitamina K se diferencia porque su almacenamiento corporal refleja la
absorción tanto de vitamina K1 (filoquinona), ingerida en la dieta como de vitamina
K2 (menaquinona), que se produce por las bacterias intestinales. La vitamina K de
origen bacteriano se forma de manera predominante a partir de la vitamina K que se
sintetiza por bacterias del intestino delgado o por las bacterias del colon que refluyen
hacia el intestino delgado a causa de la absorción limitada en el colon. Una vez dentro
del enterocito, las vitaminas liposolubles se incorporan al núcleo de los quilomicrones
para transportarse a los linfáticos intestinales. La mayoría de las vitaminas
liposolubles se absorben en el intestino delgado proximal, aunque con frecuencia se
absorbe menos del 50 % del total de la ingesta dietética. Los mecanismos específicos
involucrados en la absorción de cada vitamina liposoluble se revisan en los capítulos
específicos para esas vitaminas.
1010
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Figura 42-16. Árbol filogenético basado en el ARNr de pequeñas subunidades (SSU) de los distintos filotipos
que se encuentran en el tubo digestivo humano. La proporción relativa de los filotipos que corresponden a los
representantes cultivados se indica con el relleno oscuro. (Reimpreso con autorización de Rajilic-Stojanovic
M, Smidt H, de Vos WM. Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota revisited. Environ
Microbiol 2007; 9:2125-36.)
MICROFLORA INTESTINAL
El tubo digestivo humano contiene un aproximado de 104 bacterias y se ha sugerido

que es un “órgano de la micro-flora” dentro del hospedador (71) o un “órgano
virtual” (72). La microflora intestinal no sólo contiene bacterias sino también otras
clases de microbios, incluso hongos y virus; sin embargo, esta sección se focaliza en
las bacterias presentes en la microflora intestinal. La diversidad de este órgano virtual
se descubrió recientemente sólo en forma relativa con avances en los métodos de
detección que no requieren organismos de cultivo, ya que muchos de los habitantes
del tubo gastrointestinal no son muy fáciles de cultivar. La figura 42-16 muestra la
diversidad de la micro-flora en el intestino humano y la proporción de organismos
1011
ERRNVPHGLFRVRUJ
que pueden ser cultivados frente a aquellos que sólo se detectan por otros métodos
(en este caso, pruebas basadas en pequeñas subunidades de ARNr) (73). Los
organismos del ecosistema intestinal pueden interactuar con el hospedador y
comunicarse entre ellos. Están involucrados en su propio metabolismo energético y
en el del hospedador y median en reacciones químicas con éste. Por ejemplo, la
bacteria anaeróbica en el colon produce ácidos grasos de cadena corta, en especial
ácido butírico, el sustrato preferido por el colonocito. Sin embargo, los patógenos
pueden adaptarse a las condiciones proporcionadas por el hospedador, como se
demuestra con la elaboración por parte de la mucosa intestinal de un único electrón
receptor respiratorio, que la salmonella se encarga de mutar para procurarse una
ventaja de crecimiento (74). Por lo tanto, esta relación no siempre es mutuamente
benéfica, puesto que los patógenos pueden causar infecciones y algunos organismos
también producen sustancias que son carcinógenas.
Si bien los microbios intestinales tienen una de las densidades más altas de
organismos para el ecosistema microbiano, no es una población extremadamente
1012
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diver-sa. Por ejemplo, en el colon se presentan 9 filos, comparados con los 20 filos
que se observan en una muestra de suelo (75). Además, en la microflora existe una
variación intrasujeto importante, pero las poblaciones intrasujetos son consistentes
dentro de los compartimentos del ecosistema intestinal (v. a continuación) (76). Un
mecanismo por el cual la bacteria se puede modificar es la transferencia directa del
material genético desde la bacteria contenida en el alimento (en este caso, bacteria
marina) a la microflora intestinal, permitiendo que algunos habitantes japoneses
metabolicen carbohidratos en algas marinas (77). Otro mecanismo parece estar
involucrado en la alteración de la diversidad microbiana por dietas ricas en
carbohidratos (78). Más aún, se piensa que el núcleo de la microflora existente es
estable durante toda la vida, aunque las bacterias que componen el núcleo pueden
variar de persona a persona (79). Sin embargo, los genes micro-bianos contenidos
dentro de la microflora (que se denominan microbioma) pueden ser similares; por lo
tanto, el “núcleo” compartido puede ser a nivel del gen (núcleo del microbioma) más
que de otro organismo (núcleo de la microflora) (80).
El ecosistema intestinal se puede fraccionar en secciones: cavidad oral, esófago,
estómago, intestino delgado y colon. La cavidad oral comparte una composición
similar de la microflora con el colon. Un estudio demostró 610 taxones con nombre y
434 taxones sin nombre en 13 filos diferentes (81). Sin embargo, la distribución de la
flora oral no es uniforme y la composición bacteriana y la densidad varían con la
localización. Las áreas más densamente pobladas son los surcos gingivales. La pobre
higiene oral y las variaciones inmunitarias permiten el crecimiento excesivo de los
organismos subgingivales, que conducen a la gingivitis. El esófago no se ha estudiado
en forma tan extensa como el colon o la cavidad oral; sin embargo, un estudio
encontró diversidad de filos similares al colon y al menos 166 especies (82). Los
datos de este estudio también plantearon la posibilidad de dos diferentes tipos de
microbiomas, uno de los cuales puede relacionarse con la enfermedad de reflujo
gastroesofágico. Con anterioridad, se creía que el estómago era inhóspito para la
mayo-ría de los microbiones debido a su entorno acídico, con la supervivencia de
unos pocos y la colonización sólo de la helicobacter pylori (una importante causa de
gastritis y enfermedad ulcerosa). Sin embargo, investigaciones más recientes
demostraron la presencia de al menos 5 filos y 102 filoides que son muy diferentes de
los presentes en la cavidad oral o el colon, aunque si la H. pylori está presente hay
menos diversidad en la microflora (83). Utilizando una técnica diferente, se
encontraron 13 filos y 262 filotipos en el estómago (84). La microflora del intestino
delgado no se ha estudiado en forma extensa debido a la dificultad para obtener
muestras, pero la investigación sugiere que la diversidad de la microflora del duodeno
y del yeyuno varía respecto de la encontrada en el íleon terminal, siendo los géneros
más abundante los streptococcus, veillonella y clostridium en el intestino delgado
proximal (79) y los bacteroides, firmicutes y proteobacteria en el íleon terminal (85),
así como la densidad de los microbios aumenta del intestino delgado proximal al
distal (86). En el colon, el número de microorganismos aumenta 100 000 veces y
consiste en nueve diferentes filos, con predominio de los firmicutes y bacteroides
(75). La válvula ileocecal representa una barrera física entre el intestino delgado y el
grueso. La resección de esta válvula permite la translocación de la flora bacteriana del
1013
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colon al íleon restante, donde la población bacteriana se vuelve similar a la del colon.
La interacción entre la microflora entérica y el hospedador es compleja. La
presencia de organismos entéricos mejora la defensa contra bacterias patógenas al
estimular la producción de anticuerpos, incrementar la inmunidad mediada por
células y prevenir el crecimiento excesivo de más organismos patógenos. La barrera
mucosa tiene una función fisicoquímica compleja combinada, compuesta en parte por
secreción de mucus, glucoproteínas mucínicas, péptidos trébol y fosfolípidos
surfactantes. Esta barrera forma una separación de contenidos luminales de la mucosa
y crea un marco para las interacciones entre bacterias y hospedador. El sistema
inmunitario innato del tubo digestivo proporciona otro conjunto de mecanismos de
defensa contra bacterias patógenas y parásitos (v. sección de sistema inmunitario).
Los receptores de reconocimiento de patrones (PPR, también llamados receptores
tipo toll) están presentes en algunas células epiteliales y se expresan en mayor medida
en macrófagos y otras células inmunitarias. Estos receptores detectan la presencia de
varias macromoléculas bacterianas e inician una respuesta inflamatoria no específica.
Los péptidos antimicrobianos endógenos, conocidos como defensinas, se producen
por las células de Paneth en la base de las criptas intestinales y ofrecen un amplio
espectro de actividad antimicrobiana. Las células de Goblet también producen
proteínas ricas en cisteína, que tienen actividad antihelmíntica. La flora normal
compite con eficacia por la energía intraluminal y se adhiere mejor a la pared
intestinal, evitando que se establezcan las bacterias patógenas. La importancia de este
mecanismo de defensa se ilustra con animales libres de gérmenes que no pueden
sobrevivir expuestos a micro-bios hostiles.
La microflora intestinal también interactúa con el hospedador en el metabolismo de
nutrimentos. La microflora intestinal está influenciada por la dieta. La investigación
sugiere que los carnívoros, omnívoros y herbívoros tienen una microflora diferente y
que la microflora humana se parece a la de otros primates omnívoros (87). Los datos
de modelos murinos demuestran que un cambio en la dieta alta en grasa se asocia con
un cambio en la micro-flora, con una disminución en los bacteroides y un aumento
tanto en los firmicutes como en las proteobacterias. La bacteria intestinal cumple
también importantes funciones metabólicas y nutricionales, que incluyen la hidrólisis
de ésteres de colesterol, andrógeno, estrógeno y sales biliares; uso de carbohidratos,
lípidos y proteínas y consumo (vitamina B12 y folato) y producción (biotina, folato y
vitamina K) de vitaminas. Todos los componentes que entran al tubo digestivo por
ingestión o secreción intestinal son sustratos potenciales para el metabolismo
bacteriano (tabla 42-9). Más aún, la microflora puede influir y ser influida por la
obesidad. Los individuos obesos tienen menos diversidad en su microflora, un índice
firmicutes:-bacteroides más alto (88), pero también pueden tener una microflora
intestinal que es más eficiente en la cosecha de nutrimentos al degradar alimentos que
de otro modo no podrían ser digeridos por los seres humanos (80).
Dada la multitud de interacciones entre la microflora intestinal y el hospedador, es
claro que el microbioma intestinal tiene implicaciones en la salud humana y que se lo
puede manipular para mejorar la salud del hospedador. En la actualidad, existen
diferentes formas de influir en la microflora intestinal. Los antibióticos
revolucionaron el tratamiento de una enfermedad infecciosa y se emplean para tratar
1014
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infecciones patógenas en el tubo digestivo. También se utilizan para tratar el
sobrecrecimiento de la bacteria en el intestino delgado. La enfermedad de Crohn
también se trata con antibióticos (89, 90) y es posible que el incremento de la
escherichia coli observado en los intestinos de pacientes con esta enfermedad, se
deba al éxito de los antibióticos (91). Los antibióticos también se utilizan para tratar
la pouchitis en pacientes sometidos a la resección del colon con anastomosis entre la
bolsa ileal y el ano (92). Sin embargo, los antibióticos también pueden alterar la
microflora intestinal de manera negativa, provocando el estado de disbiosis
(desequilibrio del microbioma intestinal) (93).
La microflora intestinal adulta en gran parte se recupera de los efectos de los
antibióticos dentro de las cuatro semanas, pero se puede presentar diarrea asociada al
anti-biótico y el agente causante más común es el clostridium difficile. Sin embargo,
pueden persistir cambios sutiles en la microflora intestinal después de la
administración de antibióticos, cuyos efectos son desconocidos (93).
Otras formas de influir en la microflora intestinal incluye probióticos y prebióticos
(v. capítulo sobre probióticos y prebióticos). Los probióticos son microorganismos
vivos que tienen efectos benéficos en el tubo digestivo, incluido la regulación
descendente de citosinas inflamatorias, el incremento de la producción de factor IgA,
la mejora de la función de la barrera mucosa y la inhibición de la adherencia mucosal
patógena (93). Los probióticos se han empleado con éxito, hasta cierto punto, en la
enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de intestino irritable y diarrea
asociada a antibióticos. Los prebióticos son sustancias que el ser humano no puede
digerir pero se fermentan por la microflora intestinal y estimulan el crecimiento o
actividad de la misma. Los prebióticos son resistentes, además, al ácido gástrico, a la
hidrólisis mediante enzimas del hospedador o a la absorción por el tubo digestivo del
hospedador. Se cree que los prebióticos impulsan el crecimiento de los microbios
intestinales benéficos y, en modelos de ratón, se ha demostrado que reducen las
citosinas proinflamatorias (94).
El conocimiento de las interacciones entre la micro-flora intestinal y el hospedador
así como los efectos sobre la salud humana, aún está en sus comienzos. Una mayor
investigación sobre estas interacciones y la manipulación del microbioma intestinal
impulsará nuestra capacidad para utilizar el microbioma intestinal a fin de mejorar la
salud humana.
SISTEMA INMUNITARIO
El tubo digestivo alberga una parte importante del sistema inmunitario corporal y está
dirigido a la defensa del hospedador contra los antígenos bacteriales, virales,
parasitarios y de comida que, de manera constante, están presentes en la luz intestinal.
El sistema inmunitario intestinal consta de dos ramas, la innata y la adaptativa. Estos
dos sistemas comparten algunos componentes y trabajan en conjunto para proteger el
tubo digestivo de los patógenos. Los componentes del sistema inmunitario innato
incluyen las células epiteliales y células epiteliales especializadas, entre ellas las
células de Paneth y las células de Goblet que secretan varios péptidos defensivos, así
como células que presentan antígenos. Esta rama del sistema inmunitario es más
1015
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primitiva y orquesta un sistema complejo tanto de defensa como de activación del
sistema inmunitario adaptativo así como de tolerancia para proteger o evitar la
inflamación innecesaria. Este sistema también comprende componentes no
inmunitarios, que incluyen ácido gástrico, enzimas digestivas, mucus, ácidos biliares
y peristalsis; que convierten al tubo digestivo en un sitio menos hospitalario para
muchos microbios. Más aún, las células mucosas son parte del sistema innato, que
incluye las células NK-T (compartidas con el adaptativo), fagocitos, mastocitos y
células mieloides. Este sistema distingue los lipopolisacáridos, peptidoglicanos y
ácidos lipoteicos de los patógenos. Los receptores para el sistema innato se expresan
en monocitos, macrófagos, células dendríticas y células B, así como en células
epiteliales. Estos receptores de reconocimiento de patrón incluyen TLR y receptores
de manosa de macrófagos. La cantidad de receptores es limitada, ya que reconocen
patrones, a diferencia de las células inmunitarias adaptativas que producen respuestas
especificas. El sistema innato responde rápidamente en horas. Al sistema adaptativo
le lleva días.
Figura 42-17. Representación esquemática del sistema inmunitario intestinal. Los sitios inductores de las
células T y B de la mucosa consisten en tejido linfático asociado al intestino (GALT), como las placas de
Peyer con folículo celulares B y células M que contienen epitelio asociado al folículo, a través de las cuales
los antígenos exógenos (Ag) se transportan de forma activa para alcanzar las células profesionales que
presentan antígeno (APC), que incluyen células dendríticas, macrófagos (MII), células B y células dendríticas
foliculares (FDC). Después de ser cebadas, las células ingenuas T y B se transforman en células de
memoria/efectoras y migran de GALT a los nódulos linfáticos mesentéricos a través de la linfa eferente y,
entonces, a través del conducto torácico a la sangre periférica para la posterior extravasación en los sitios
efectores de la mucosa. Este proceso es dirigido por el perfil de moléculas de adhesión y quimocinas que se
expresan en la microvasculatura, de este modo, las células endoteliales cumplen la función de “controlador de
acceso” local para la inmunidad de la mucosa. La lámina propia de la mucosa (sitio efector) se ilustra con sus
diferentes células inmunitarias, que incluyen células B, células plasmáticas que producen Ig y células T CD4+.
1016
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La distribución de los linfocitos intraepiteliales (principalmente el receptor de la célula T α/β+CD8+ y algunas
células T γ/δ+) también se representa en un esquema. Las características adicionales son la generación de la
IgA secretoria (SIgA) y la IgM secretoria (SIgM) a través de la exportación epitelial de plgR mediada por
componentes secretores de membrana (mSC). El efecto combinado de los mecanismos de tolerancia bucal, en
especial la acción de las células reguladoras T (no se muestran), proporciona un tono supresor en el intestino,
que suele mantener bajo control la inflamación originada por los anticuerpos IgG e IgE así como la
hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) mediada por células (células T CD4+ y MII). (Reimpreso con auto-
rización de Brandtzaeg P. Mucosal immunity: induction, dissemination, and effector functions. Scand J
Immunol 2009; 70:505-15.)
Las células de Paneth se localizan en la base de las criptas cerca de los citoblastos
multipotentes. Estas células no sólo protegen la cripta mediante la producción de
péptidos antimicrobianos y de enzimas (defensinas-α HD-5 y HD-6; fosfolipasa A2
grupo IIA y lisozimas) sino que también produce citosinas inflamatorias que atraen
células que presentan antígenos y linfocitos, activando la respuesta inmunitaria
adaptativa. Las células de Paneth suelen encontrarse sólo en el intestino delgado pero
se pueden observar en el colon cuando está inflamado (95).
Las células epiteliales no especializadas también pueden producir péptidos
antimicrobianos y enzimas así como citosinas inflamatorias por la activación de la
respuesta inmunitaria adaptativa; sin embargo, los tipos de péptidos y enzimas son
diferentes (defensinas-β, atelicidina, proteína bactericida incrementadora de la
permeabilidad). Además, las células epiteliales proporcionan una barrera contra los
patógenos y sus toxinas a través de las uniones intercelulares (uniones herméticas,
uniones adherentes y desmosomas) (96).
Las células de Goblet secretan mucus, que, según se cree, forma una barrera en la
superficie mucosa del intestino y contiene numerosos compuestos antimicrobianos así
como compuestos que pueden desempeñar un papel protector en la colitis, como el
factor trébol-3 (97).
Las células que presentan antígenos también son una parte integral de la respuesta
inmunitaria innata y de la adaptativa, esencialmente sirviendo de puente entre los dos
componentes del sistema inmunitario. Numerosos tipos celulares pueden presentar
antígenos como macrófagos, células linfocíticas B, basófilos así como células
epiteliales. Sin embargo, los datos recopilados han puesto el énfasis en un macrófago
especializado llamado célula dendrítica, tanto para la activación de una respuesta
inmunitaria como para la tolerancia (98). Aún no está claro el modo en que estas
células adquieren antígenos. Los investigadores plantearon la hipótesis de que estas
células se pueden proyectar hacia la luz para adquirir antígeno, reclutar linfocitos,
inducir el cambio de clase de Ig y estimular células reguladoras T (99), que
desempeñan un papel importante en la tolerancia (98). No obstante, esta hipótesis
puede no ser correcta.
El sistema inmunitario adaptativo regula las respuestas inmunitarias especificas del
antígeno y comprende los siguientes componentes: (a) linfocitos T, (b) linfocitos B,
(c) células asesinas naturales, (d) células mielomonocíticas (monocitos, neutrófilos,
eosinofilos y basófilos), (e) citosinas, (f) anticuerpos (IgG, IgM e IgA secretoria) y
(g) tejido linfoide asociado al intestino (GALT). La inmunidad adaptativa consta
además de otros dos componentes, el humoral y el celular. Los anticuerpos de los
linfocitos B defienden de sucesos extracelulares. La inmunidad celular de las células
T protege contra procesos intracelulares. A diferencia de la innata, las células T
1017
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clonalmente distintas mantienen la respuesta a epitopos específicos, deter-minados
por receptores de inmunoglobulina para células B y receptores celulares T para
células T.
Cada célula puede distinguirse a sí misma de las otras. La inmunidad adaptativa
depende de la tolerancia, de otro modo se produce la autoinmunidad. La
autoinmunidad en el intestino no es tan común como en otros órganos, lo que indica
que el tejido linfoide asociado al intestino puede evitar la activación de clones
patógenos. En una exposición repetida, el sistema adaptativo responde con más
rapidez que en exposiciones previas. Este sistema incluye sitios inductivos donde se
localiza el antígeno y sitios efectores en la mucosa donde, tanto la estimulación como
la tolerancia, se producen según los antígenos presentes en el sitio inductivo.
La secreción de la inmunoglobulina dimérica, IgA, es un importante mecanismo de
protección del tubo gastrointestinal. La IgA secretoria, la Ig intestinal predominante,
se produce por los linfocitos B en la lámina propia. La IgA secretoria fija antígenos
de la dieta, evitando, de este modo, su absorción y puede fijarse a microorganismos
patógenos, previniendo, así, la adherencia a células epiteliales y la colonización
intestinal. El tejido linfoide asociado al intestino contiene compartimentos
organizados y no organizados dentro de la submucosa, la lamina propia y el epitelio
para proveer funciones especializadas de defensa al hospedador (fig. 42-17). Los
componentes no organizados incluyen linfocitos, células plasmáticas, macrófagos en
la lámina propia y el epitelio y mastocitos de la mucosa y de la submucosa. Las
estructuras más organizadas comprenden las placas de Peyer, folículos linfoides
aislados (ILF), criptoplacas y nódulos linfáticos mesentéricos.
Las placas de Peyer son tejidos linfoides secundarios en el tubo digestivo. Se
desarrollan durante el periodo prenatal y están compuestos de tres o más complejos
de agregados linfoides que liberan linfocitos después del procesamiento de antígenos
(100, 101). Las placas de Peyer no contienen linfáticos aferentes; en cambio,
muestran antígenos con un epitelio asociado al folículo suprayacente que contiene
células M. Las células M proporcionan un sitio selectivo para el muestreo
intraluminal de antígenos al permitir el transporte de grandes moléculas y
microorganismos. Estos antígenos se ponen en contacto con los linfocitos y los
macrófagos localizados dentro de un espacio indentado por debajo de la célula M
antes de ingresar a las placas de Peyer. Los linfocitos activados de las placas de Peyer
migran a los nódulos linfáticos mesentéricos, a la circulación sistémica y vuelven a
los sitios específicos de la mucosa, donde suministran inmunidad protectora de los
antígenos que atacan.
Los folículos linfoides aislados son linfocitos B no pertenecientes a las placas de
Peyer que contienen agregados y en su forma madura se parecen mucho a dichas
placas, excepto que carecen de una zona discreta de células T. Es probable que esto se
deba al modo en que se forman. Se cree que los folículos linfoides aislados se forman
a partir de las criptoplacas (v. a continuación) y por lo tanto se pueden desarrollar o
regresar en respuesta a cambios en la flora intestinal (101).
Las criptoplacas son pequeños complejos de células que incluyen células
dendríticas, células hematopoyéticas inmaduras, muy pocos linfocitos T o B y células
estro-males con molécula de adhesión celular vascular (VCAM) 1+. Aún continúa el
1018
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debate sobre el papel de las criptoplacas pero se cree que las mismas son el agregado
linfoide precursor que conduce al desarrollo de los folículos linfoides aislados y que
además pueden generar linfocitos (102). Por otro lado, las criptoplacas aún no se han
encontrado en el ser humano; sin embargo, esto puede deberse a la alta prevalencia de
folículos linfoides aislados en el colon, donde se toman la mayor parte de las biopsias
estudiadas en seres humanos. Del mismo modo que las placas de Peyer, se cree que
las criptoplacas se forman en el inicio de la vida. Si bien el número de criptoplacas y
folículos linfoides aislados puede cambiar, la suma de ambos se mantiene constante a
lo largo de la vida (101).
Los nódulos linfáticos mesentéricos se encuentran dentro del mesenterio del
intestino delgado. Se activan dentro de las primeras horas de exposición al antígeno
oral. Si bien aún no se comprende por completo el mecanismo por el cual se activan,
es probable que sean varios, entre ellos células T activadas que migran al nódulo
linfático mesentérico, células dendríticas que migran al nódulo linfático mesentérico
que presenta antígeno y antígenos libres que alcanzan el nódulo linfático mesentérico
(100).
En la actualidad, se están comprendiendo cada vez más los papeles y la regulación
en el intestino de los receptores tipo Toll y tipo Nod, denominados colectivamente
PRR, que interactúan con los componentes microbianos (p. ej., flagelina y
lipopolisacáridos) y otros ligandos (103, 104). Los PRR intestinales parecen cumplir
funciones clave en la inmunidad del hospedador, en las respuestas inflamatorias y,
además, en la interacción con el microbioma del hospedador para ayudar a mantener
la homeostasis entre el intestino y su microflora (104).
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43 NUTRICIÓN Y SENTIDOS QUÍMICOS1
VALERIE B. DUFFY
ANTECEDENTES
Sensación
Percepción
GUSTO
DULCE
Amargo
Salado
Agrio
Umami
OLFATO
INFORMACIÓN SOMATOSENSORIAL
INTEGRACIÓN DEL OLFATO, EL GUSTO Y EL SISTEMA SOMATOSENSORIAL
¿Existen los superdegustadores?
CAMBIOS QUIMIOSENSORIALES CON EL ENVEJECIMIENTO Y LOS FACTORES AMBIENTALES
ADVERSOS
VARIACIÓN QUIMIOSENSORIAL, NUTRICIÓN Y SALUD
Amargos dietéticos
Preferencia dulce
Preferencia salada y agria
Preferencia por grasas
Variación orosensorial y adiposidad
RESUMEN
1Abreviaturas: cAMP, monofosfato de adenosina cíclico 39,59; CN, nervio craneal; CNS, Sistema nervioso
central; CTN, nervio de la cuerda del tímpano; ENaC, canal de sodio epitelial selectivo sensible a amilorida;
GPCR, receptor acoplado a proteína G; KCl, cloruro de potasio; MSG, glutamato monosódico; NaCl, cloruro
de sodio; PTC/PROP, pentil-tiocarbamida/propiltiouracilo; SNP, polimorfismo de un solo nucleótido; SSS,
saciedad sensorial específica; TRP, receptor de potencial transitorio; TRPV1, canal catiónico TRP,
subfamilia V, miembro 1.
Los alimentos y bebidas proporcionan sustento y diversas experiencias placenteras.

Los sistemas de órganos quimiosensoriales específicos responden a los químicos en
los alimentos, obteniendo respuestas neurológicas, bioconductuales y metabólicas que
estimulan complejas respuestas emocionales, placenteras y de memoria. Los olores
que emanan de restaurantes pueden estimular nuestro apetito y nos persuaden a entrar
y comer. Una vez en la mesa, la masticación libera y bombea volátiles alimentarios a
los receptores olfatorios, los que se encuentran debajo del puente de la nariz. No
existe una sola palabra que capte completamente las experiencias perceptuales de la
comida. Las sensaciones olfativas se mezclan con el sabor auténtico (salado, dulce,
agrio, amargo, sensaciones sabrosas/jugosas) y sensaciones somatosensoriales
(sensación en la boca, textura, temperatura, astringencia, irritación) para formar un
único e integrado mensaje de sabor.
El sabor de los alimentos, coloquialmente referido como gusto, es un impulsor
importante de la elección de alimentos, sin embargo, los individuos experimentan
1020
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diferentes mundos de sabor debido a la variación fisiológica en las respuestas
perceptuales a los químicos de alimentos y bebidas. Por ejemplo, 9 de cada 10 adultos
de una muestra nacionalmente representativa informaron que el gusto era el principal
impulsor de la compra de alimentos, superando al precio, salud, conveniencia y
sustentabilidad (1). Las diferencias individuales en los sistemas sensoriales están
presentes en el nacimiento y las respuestas sensoriales cambian a lo largo de la vida
con la maduración y las interacciones con el entorno. Ya en 1 888, se identificaron
diferencias de gusto interindividuales (2). En la década de 1 960, Fisher y cols.
conectaron la variación en el gusto con las preferencias dietéticas, tabaquismo y peso
corporal (3). Se concibió que los factores quimiosensoriales tienen influencias
paralelas a los controles metabólicos sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal,
actuando como receptores, señales nerviosas y mecanismos encefálicos. En la
actualidad, se cree que los sentidos químicos interactúan con los controles
metabólicos para influir en los comportamientos dietéticos y el peso. Este capítulo
revisa sistemas quimiosensoriales y sus variaciones con la genética y la enfermedad y
el modo en esta variación, en particular la variación orosensorial, explica las
diferencias en lo que nos gusta y lo que elegimos para consumir, que influye, en
última instancia, en el riesgo de enfermedades relacionadas con la dieta.
ANTECEDENTES
El sistema quimiosensorial incluye la detección y respuesta a los químicos en el

mundo externo y las señales de los sistemas digestivo y respiratorio. La percepción es
la experiencia consciente que surge de estos químicos.
Sensación
Para provocar una respuesta quimiosensorial, la mayoría de los químicos se unen a
receptores específicos (v. excepciones que se exponen más adelante). La transducción
de sucesos quimiosensoriales, en general, implican receptores acoplados a proteína G
(GPCR), siete proteínas transmembrana que desencadenan cascadas de señales
basadas en proteína G cuando se activan con una unión (ligando) química.
En el 2004, Linda Buck y Richard Axel recibieron el premio Nobel por su trabajo
sobre las bases genéticas de los receptores olfatorios (4). Los receptores están
finamente sintonizados, en respuesta a unos pocos químicos específicos o
ampliamente sintonizados, en respuesta a un repertorio de compuestos. Los
verdaderos gustos se pueden tipificar por sustancias gustativas prototí-picas simples
(p. ej., la sucrosa es dulce), en tanto que la mayoría de los olores son mezclas
complejas de múltiples sustancias odoríferas (p. ej., el olor a café requiere 27
compuestos diferentes). Las células receptoras, por lo general, son neuronas
bipolares; las señales químicas se transducen en acciones potenciales. Las señales
eléctricas transportan mensajes sensoriales al sistema nervioso central (CNS). La
unión al receptor no es necesaria para transducir los gustos salados o agrios, los que
penetran a través de los canales iónicos para estimular las células receptoras del
gusto. Varios sensores responden a sensaciones somatosensoriales (p. ej., cremosidad,
temperatura, irritación).
1021
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Los sistemas quimiosensoriales son principalmente detectores de flujo: los eventos
de transducción ocurren con cambios en la concentración química en la boca o la
cavidad nasal o sinusal a través del comer o respirar. Las células quimiorreceptoras se
someten a neurogenia en toda su vida, incluso la formación de nuevas células,
maduración y muerte programada. Los factores intrínsecos y extrínsecos regulan la
vida útil de los receptores olfatorios (5). Los receptores del gusto se reemplazan en
forma continua y cambian funcionalmente en respuesta a los entornos químicos. La
exposición continua y constante provoca adaptación (p. ej., incapacidad para sentir el
perfume o la colonia que se usa) o insensibilización (p. ej., menor ardor por la
ingestión prolongada de chile).
¿Cómo se percibe lo dulce frente a lo amargo, el sabor a ajo frente al sabor a
albahaca, el oporto frente al whisky escocés? Es probable que la calidad del gusto
esté codificada por líneas marcadas con químicos específicos de la periferia hacia el
sistema nervioso central (6, 7). Los olores se codifican como patrones de
estimulación del receptor que se reflejan en representaciones olfativas espacio-
temporales y se procesan en forma secuencial a través de vías olfativas en el encéfalo
(8). A pesar de alcanzar el sistema nervioso central a través de distintas vías, la
corteza frontal orbital integra mezclas de señales quimiosensoriales en percepciones
de sabor único.
Percepción
Los psicofísicos estudian el modo en que las percepciones varían con el mundo físico,
cómo la salinidad varía con la concentración de sal, el olfato con la exposición al olor
y la cremosidad con el nivel de grasa. La siguiente es una breve descripción de
técnicas psicofísicas seleccionadas, enfatizando las medidas de intensidad permitida
como herramientas para iluminar asociaciones entre la variación quimiosensorial,
dieta y salud.
El umbral es la concentración física más baja requerida para la detección o
reconocimiento de un sabor, olor o irritante. Un umbral elevado (baja sensibilidad)
significa que se necesita una alta concentración para la detección y reconocimiento.
Los procedimientos de umbral requieren un control sustancial para discernir la
capacidad funcional de la casualidad y los sesgos (p. ej., las diferencias sutiles en la
distribución, diluyente, temperatura de los estímulos). El umbral puede dejar de
corresponder a la percepción de los estímulos concentrados. Un individuo con umbral
de sal bajo (alta sensibilidad) percibe la sal concentrada como menos intensa que un
individuo con un umbral alto. Por lo tanto, caracterizar a los individuos por el umbral
puede no ayudar a explicar las diferencias en los comportamientos dietéticos (9).
El supraumbral refleja la capacidad para percibir olores, sabores e irritantes a
niveles comunes en los alimentos, más allá de la capacidad de detectar si un alimento
se echa a perder, por ejemplo. Las tareas de identificación habituales implican la
medición de identidad del estímulo y/o su intensidad. Las tareas de identificación son
comunes en la evaluación olfativa, identificando olores de una lista con respuestas
correctas y distractores. La tarea debe incluir olores familiares para minimizar los
desafíos cognitivos. La prueba de identificación de olores de la Universidad de
Pensilvania es una prueba de opción múltiple disponible en el mercado, “raspar y
oler”, con datos normativos específicos de edad y género.
1022
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Algunos estudios relacionaron el rendimiento de la identificación del olor con
comportamientos dietéticos, presumiblemente debido a que las tareas de
identificación valoran la insuficiencia olfativa, no la agudeza. Los individuos pueden
mostrar un abanico de capacidades olfativas y, aún así, identificar un olor
correctamente. Con buen control de estímulos, como con un olfatómetro, añadiendo
juicios de intensidad (que se expondrán más adelante) a las tareas de identificación,
se mejora la valoración de las relaciones olfato-dieta-salud (10). Las pruebas retrona-
sales son importantes para los estudios de olfato y dieta. Como un filtro de captación
(o demostración), los participantes deben mantener sus fosas nasales cerradas
haciendo pinza con sus dedos, poner una “gominola” gourmet en su boca, masticar y
luego abrir sus fosas nasales. Mientras las fosas nasales están cerradas, la sensación
es apenas dulce. Al abrirlas, se permite el olfato retronasal y se incrementa la dulzura
resultante de la integración de sabores (que se describe más adelante). Existe un
deterioro retro-nasal si los participantes no pueden distinguir diferencias entre el
olfato plenamente abierto y cerrado. Los productos alimenticios pueden servir como
estímulo para la identificación retronasal y las medidas de intensidad (11).
Otra técnica para determinar el supraumbral es a través de la medición directa por
escalas de la intensidad percibida o grado de gusto/aversión, así como la forma en
que la intensidad percibida crece con el incremento de la concentración (pendiente).
La función de gusto suele formar una U invertida: las concentraciones bajas y altas
son menos placenteras que aquellas en el medio. Los métodos de escala directa tienen
como meta objetivizar las clasificaciones de intensidad y permitir la comparación de
estos valores entre los individuos. En 1960, Stevens propuso convertir los valores de
intensidad en números con propiedades de relación (estimación de magnitud). Por
ejemplo, debido a que un segundo té sabe dos veces más dulce que el primero, se le
daría un 6 al primero por dulzura y un 12 al segundo. El tercero tiene la tercera parte
de dulzura del primero. Obtendría un 2. La escala tiene propiedades de relación, pero
no un techo forzado y el piso es 0 (falta de sensación). La magnitud estimada
proporciona intensidades relativas pero no absolutas, no se puede decir si el primer té
es moderadamente dulce para una persona pero fuertemente dulce para otra. La
estimación de magnitud requiere un cierto grado de conocimientos matemáticos.
El entendimiento de un significado absoluto se logra al expresar la intensidad del
interés relativo a otra modalidad sensorial (la coincidencia de magnitud es el estándar
de oro para medidas de intensidad percibida) (12).
Las referencias modales cruzadas pueden ser sensaciones reales (p. ej., 1 000 Hz
ruido blanco) o recordadas (p. ej., brillo del sol), asumiendo que otras modalidades
sensoriales no varían sistemáticamente con la intensidad del interés (13). Es
importante destacar que los participantes deben utilizar la misma escala para emitir
juicios de intensidad dentro del contexto de todas las sensaciones. Por ejemplo, los
participantes valoran la intensidad del sabor dulce en la misma escala que la
intensidad de tonos o luces. El primer participante valoró el sabor dulce del té con
una intensidad cercana a la mitad de 72 -db a un tono de 1 000 Hz, en tanto que el
segundo lo encontró igualmente intenso.
Para obtener valores de intensidad, se suelen emplear escalas con adjetivos y/o
adverbios calificadores (p. ej., débil, fuerte). Es necesario un contexto para la
1023
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calificación, como fue ilustrado por Stevens. “Los ratones se pueden calificar como
grandes o pequeños, igual que los elefantes, y se entiende bastante bien cuando
alguien dice que era un ratón grande que subió por la trompa del pequeño elefante”.
El juicio sobre el tamaño se realiza en el contexto de los ratones (grande en relación a
los ratones) o de los elefantes (pequeño en relación a los elefantes). Un error común
es asumir en forma incorrecta el mismo contexto para las calificaciones, igualando
falsamente la parte superior de la escala y, de acuerdo con la escala de longitud,
determinar que ese ratón es más grande que el elefante (fig. 43-1). Las
comparaciones correctas de tamaño absoluto son posibles si la escala se generaliza
para todas las medidas con la parte superior comprensible para todos (p. ej., el Gran
Cañón).
Figura 43-1. Clasificación de tamaño en el contexto de los ratones (izquierda) y de los elefantes (centro). Se
realizarían juicios incorrectos de tamaño absoluto de un ratón grande y un elefante pequeño si los
investigadores ignoraran el contexto de la escala (o si no se especificara) y llegaran a la conclusión de que el
ratón es más grande que el elefante. Los juicios correctos del tamaño absoluto de ratones frente a elefantes, se
realizan cuando se generaliza el límite superior de la escala al tamaño que todos entienden como muy grande
(derecha).
Se han realizado calificaciones correctas e incorrectas de la intensidad oral
percibida. Debido a los polimorfismos de gen receptor del sabor y a las diferencias en
la densidad del receptor, se sabe que los individuos varían en el rango de su escala
orosensorial, desde los no degustadores a los superdegustadores (v. más adelante).
Las calificaciones incorrectas son el resultado de no proporcionar un contexto para la
parte superior de la escala o aplicar la parte superior de la escala sólo a la sensación
oral (14). La escala se iguala falsamente (p. ej., igualando las escalas de ratones con
las de elefantes) para mitigar o revertir las diferencias orosensoriales entre los no
degustadores y los superdegustadores. La generalización de la parte superior de la
escala a la sensación más fuerte de cualquier tipo (15) o algo tangible como el brillo
del sol (asumiendo que el brillo no varía en forma sistemática con la variación
orosensorial) (16), permite la correcta diferenciación de sensaciones orales entre los
no degustadores y los superdegustadores (fig. 43-2). En forma similar, la
generalización de las escales hedónicas fuera de las experiencias con alimentos o
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bebidas puede identificar individuos para quienes el alimento es más placentero que
cualquier otra actividad placentera (13, 17).
En resumen, las medidas de intensidad prueban la función quimiosensorial a través
de un rango de concentraciones, proporcionando más información que los umbrales
sobre las conexiones genotipo-fenotipo–dieta–salud (18). Con un buen control de
estímulos, añadiendo intensidad a las tareas de identificación de olores, se prueba la
insuficiencia y agudeza. Las escalas de intensidad deberían generalizarse a todas las
sensaciones (no sólo a las quimiosensoriales) o, para la valoración hedónica, a todas
las actividades placenteras y no placenteras. Los participantes deberían calificar la
intensidad de las quimiosensaciones relativas a las modalidades sensoriales de
comparación, en una sesión práctica para determinar si pueden ordenar correctamente
las series de comparación (p. ej., debilidad a la luz brillante). Los experimentadores
pueden utilizar las calificaciones de comparación de intensidad para la normalización
de los valores quimiosensoriales (19) o para la covarianza en los análisis estadísticos
(20). El proyecto Toolbox de los National Institutes of Health (NIH) posee una tarea
de identificación de olores y una prueba de intensidad de sabor para valorar las
funciones de oler y degustar.
Figura 43-2. Cuando los niveles de la escala se asumen iguales para todos, se distorsiona la comparación
cruzada de la intensidad del sabor. Izquierda. Clasificaciones de intensidad de 3,2 mm propiltiouracil
(PROP), 1 mm hidrocloruro de quinina, bebidas y condimentos, obtenidas con una escala hedónica general de
magnitud (gLMS) para observar las diferencias entre no degustadores (ND) y superdegustadores (SD).
Derecha. Datos idénticos a los de la izquierda pero las clasificaciones de los SD se comprimen de manera
proporcional para que el nivel “sabor más fuerte experimentado durante el estudio” se trate como si fuera
igual para todos (v. texto para más detalles). (Reimpreso con autorización de Bartoshuk LM, Duffy VB,Chapo
AK y cols. De psycophysics to the clinic: missteps and advances. Food Qual Pref 2004:15;617.)
GUSTO
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Cualquier químico que es soluble en el medio acuoso de la cavidad oral (saliva,
mucus) puede estimular el gusto, las cualidades perceptuales de dulce, salado, agrio,
amargo y umami (sabor a carne) por medio de la activación de células receptoras del
gusto. En general, los azúcares, alcoholes y algunos péptidos son dulces; las sales son
saladas; los ácidos orgánicos/inorgánicos son agrios; muchos alcaloides vegetales,
terpenoides y flavonoides y algunas sales y péptidos son amargos y ciertos
aminoácidos tienen sabor a carne. Las respuestas placenteras al sabor dulce y la aver-
sión al sabor amargo (y es probable que al sabor agrio fuerte y umami) están
presentes en el nacimiento (21) y no son aprendidas (22). La respuesta a la salinidad
se desarrolla durante el primer año de vida (23).
Dentro de las papilas gustativas, las células receptoras del gusto son estructuras
ovoides discretas compuestas por 50 a 150 células provenientes del epitelio, incluso
células basales (fuente de nuevas células de gusto) y células elongadas, con
microvellosidades que se extienden a través de un poro en la cavidad oral. Las papilas
gustativas se encuentran en el velo del paladar, faringe, laringe y epiglotis y dentro de
las papilas gustativas en la lengua. Después de la activación química y la
despolarización de las células receptoras, las fibras de gusto aferentes dentro de las
ramas de tres nervios craneales (CN) transmiten señales del gusto al núcleo rostral del
tubo solitario (NST gustativo), que también se involucra en el control de los sistemas
digestivo, cardiovascular y respiratorio. El nervio de la cuerda del tímpano (CTN),
par craneal VII, inerva las papilas fungiformes en la punta de la lengua (fig. 43-3).
Las papilas foliadas en la lengua lateral posterior se inervan por el nervio de la cuerda
del tímpano (papilas anteriores) y el nervio lingual (par craneal IX, papilas foliadas
posteriores). El nervio lingual (par craneal IX) inerva las papilas circunvaladas
(región posterior de la cara dorsal de la lengua en forma de V). El nervio petroso
superficial (par craneal VII) inerva las papilas gustativas del velo del paladar, y la
rama superior del nervio vago (par craneal X) inerva la epiglotis. Todas las
cualidades del gusto son perceptibles en todas las áreas de inervación de los nervios
craneales a menos que haya un daño en el gusto de un solo nervio craneal (v. más
adelante), haciendo que el “mapa del gusto” conceptual sea erróneo. Las fibras del
gusto aferentes que terminan en el núcleo del tubo solitario hacen sinapsis en un
segundo orden de neuronas en el tálamo ventrobasal, después en la corteza gustativa,
la corteza orbitofrontal, amígdalas e hipotálamo lateral (24). El glutamato, un
neurotransmisor excitatorio, modula la información que viaja desde los receptores
periféricos del gusto hasta el encéfalo; otros probablemente regulan la información
transportada desde el encéfalo hasta el sistema periférico del gusto (25).
La densidad de las papilas fungiformes y sus papilas gustativas varía entre los
individuos (26) y corresponde a la intensidad del gusto (18, 27-31). La escala
convencional (p. ej., escala de categoría de 9 puntos) no muestra la densidad papilar y
las correlaciones de intensidad del gusto (16), apoyando que estas escalas no capturan
las diferencias en la intensidad del sabor (32). En las subsecciones siguientes se
revisan cinco cualidades prototípicas del gusto.
Existe evidencia que sugiere que el metálico es el sexto sabor. El ser humano
puede sentir a los ácidos grasos en la cavidad bucal, pero no existe un único sabor
percibido que acompañe la detección de ácidos grasos.
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Dulce
Varios químicos estimulan la experiencia perceptual singular que es cualitativamente
similar, bajo peso molecular, carbohidratos endulzantes, polioles, sales inorgánicas y
más de 25 clases diferentes de endulzantes sintéticos no calóricos (33). Existen
numerosas líneas de evidencia psicofísica para múltiples mecanismos de transducción
dulce (34), que incluyen la falta de adaptación cruzada (endulzantes que comparten
uniones similares harían adaptación cruzada), la incapacidad para bloquear el sabor
dulce de todos los endulzantes y las combinaciones endulzantes que pueden producir
un sabor dulce mayor que el esperado (es decir, sinergia).
El principal receptor del gusto dulce, un heterodímero de dos proteínas de siete
dominios de transmembrana, T1R2 y T1R3 (T1R2/T1R3) (35), tiene tres o más sitios
de unión química dulce. Los seres humanos transportan tres genes receptores del
gusto TAS1R en un conjunto simple en el cromosoma 1. Estas proteínas son parte de
la clase C GPCR, que tiene un dominio terminal N similar a la venus atrapamoscas
(dionaea muscipula). Algunos endulzantes se unen a la subunidad T1R2 (p. ej,
aspartamo, neotamo), otros a la T1R3 (ciclamato).
Los azúcares y la sucralosa se unen a cualquiera de las dos pero tienen mayor
afinidad con la T1R3 (36). Después de la unión del receptor, la vía de transducción
dulce en la papila gustativa involucra tres proteínas G (gusducina, transducina y
posiblemente Gi[2]), una enzima (PLCb2), un segundo receptor de mensaje (IP3R), y
un canal iónico (receptor de potencial transitorio M5 [TRPM5]) (37). La unión
diferencial en múltiples receptores del gusto explica, en forma parcial, las diferencias
de perfiles de sabor entre los endulzantes a base de azúcar y artificiales. Los
endulzantes artificiales estimulan, además, a los receptores amargos, haciéndolos
menos placenteros (38), en especial en aquellas personas con gran propensión a
experimentar el sabor amargo. La percepción del sabor dulce no está obliterada por
completo en los animales inactivados (knockout) T1R2/T1R3. Las células del gusto
expresan transportadores de glucosa o canales catiónicos cerrados por azúcares y
conectan la sensación del sabor dulce con el control homeostático de la glucosa (40).
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Figura 43-3. La ilustración muestra el gusto craneal y la inervación trigeminal de la lengua y faringe así como
las papilas gustativas en la lengua. CN, nervio craneal.
Amargo
Existen numerosos mecanismos y receptores que responden a muchos químicos con
diversas estructuras que son amargas (33). El receptor acoplado a la proteína G para
el sabor amargo es el T2R (41, 42), con una familia de aproximadamente 25 genes
receptores de membrana (TAS2R) (43). Veintitrés de estos genes están en dos
complejos extendidos en los cromosomas 7q34–35 y 12p13.31–13.2, uno está en el
cromosoma 5p15.31 y otro en el 7q31.32. Los genes receptores del sabor amargo se
expresan en las papilas de la cavidad bucal y, en forma extrabucal, en el tejido
pulmonar, para responder a compuestos nocivos (44).
Es probable que la mayoría de los sabores amargos estimulen los receptores
amargos (es decir, ampliamente sintonizados). Si bien el 70 % del sabor amargo de la
feniltiocarbamida (PTC)/propiltiouracil (PROP) está media-do por el TAS2R38 (18,
45), es probable que otros receptores también respondan a estos compuestos únicos.
La estructura del receptor del sabor amargo es compleja, con diversos sitios de unión.
La transducción del sabor amargo involucra una cascada de cuatro proteínas de
señalización intracelular, que incluye la subunidad de gustducina α, la subunidad
Gg13 de la proteína G, la enzima fosfolipasa Cb2, el receptor de IP3 tipo III y el canal
de iones TRPM5 (46, 47). Los químicos estimulan el sabor amargo a través de los
receptores y las proteínas de señalización.
Los genes amargos muestran altos grados de variación alélica. La adaptación
evolutiva de las plantas a los entornos locales puede explicar cuáles son los alelos
favorecidos (48). Como las toxinas naturales suelen ser amargas, la redundancia en la
percepción del sabor amargo es ventajosa desde el punto de vista evolutivo. Feeney y
cols (49) revisaron los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) conocidos en el
gen TAS2R2. Además, los numerosos SNP para los receptores del sabor amargo o las
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proteínas salivales ricas en prolina en el cromosoma 12, explican la poca variabilidad
en el sabor amargo de la quinina (50); la quinina es un ligando promiscuo, unido con
un mínimo de nueve receptores diferentes, que lo hace ideal para la valoración de las
funciones del gusto. Algo del sabor amargo del café se explica por un bloque
haplotípico a través de TAS2R3, TAS2R4, y TAS2R5; es probable que el TAS2R19
y, posiblemente, el TAS2R60 le otorguen el sabor amargo al jugo de pomelo (51). La
investigación in vitro sugiere que el hTAS2R39 responde a las catequinas del té
amargo (52). La variación alélica en TAS2R31 y TAS2R44 explica la respuesta
diferencial a la sacarina y al acesulfamo-potasio (K).
Salado
La sal, principalmente añadida a los alimentos como cloruro de sodio (NaCl), es
importante para la salinidad, el bloqueo de la amargura, la mejora del sabor y
propósitos funcionales (p. ej., de preservación). El deseo de sodio controla de manera
homeostática su ingesta en los animales. En los seres humanos, las experiencias
dietéticas tempranas influyen en la preferencia de sal, incluso la exposición a
situaciones de exceso o carencia de sodio durante el desarrollo (53). Los niños de
madres que sufrieron deshidratación durante el embarazo, registran una mayor
preferencia de sal durante la infancia (54) y la adultez (55). Las mujeres y los
hombres difieren en su afinidad por la sal (56), posiblemente debido a las hormonas
sexuales, como se muestra en el embarazo, cuando el incremento de la preferencia de
sal se asocia con la necesidad de expandir el volumen sanguíneo (57). A pesar de
estos ejemplos, en realidad, el gusto por la sal en los seres humanos no está
controlado por el deseo de sodio (55).
Para el sabor salado humano, algunos receptores son canales de sodio epitelial
selectivos sensibles a amilorida (ENaC) (58). Los cationes de sodio (Na+) fluyen
pasivamente desde la cavidad bucal hasta las células receptoras del gusto a través de
los ENaC. La trifosfatasa de adenosina de Na+/K (ATPasa de Na+/K+), entonces,
bombea el Na+ de regreso a través de la célula. El receptor vaniloide -1 (TRP canal
catiónico, subfamilia V, miembro1 [TRPV1]) es un probable receptor de sal de catión
no especifico (59). La sal evoca diferentes cualidades según la concentración, una
concentración débil produce un sabor dulce, las concentraciones más elevadas son
saladas y la más alta es irritante (60).
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Figura 43-4. A. Sistemas encefálicos implicados en la percepción del olor durante el proceso olfatorio
ortonasal (inspiración). B. Sistemas encefálicos implicados en la percepción del olor durante el proceso
olfatorio retronasal (espiración), con alimento en la cavidad bucal. El flujo de aire se indica con guiones y
puntos; las líneas con puntos indican el aire que transporta moléculas de olor. ACC, accumbens; AM,
amígdala; AVI, corteza anterior ventral insular; DI, corteza dorsal insular; LH, hipotálamo lateral; LOFC,
corteza lateral orbitofrontal; MOFC, corteza medial orbitofrontal; NST, núcleo del tubo solitario; OB, bulbo
olfatorio; OC, corteza olfatoria; OE, epitelio olfatorio; PCC, corteza posterior parietal; SOM, corteza
somatosensorial; V, VI, IX, X, pares craneales; VC, corteza primaria visual; VPM, núcleo talámico ventral
posteromedial, (Reimpreso con autorización de Shepherd G. Smell images and the flavour system in the
human brain. Nature 2006; 444:316-21).
Agrio
Los ácidos provocan el sabor agrio por estimulación de las células buscadoras de
ácido en las papilas gustativas y, si es demasiado fuerte, provocan rechazo. Los
receptores específicos y los mecanismos de transducción para el sabor agrio
continúan siendo un tema de debate, con varios receptores (61) o canales candidatos
en los que el hidrógeno (H+) de los ácidos fuertes ingresa en las células del gusto a
través de los canales iónicos (similar al cloruro de sodio), reduciendo el pH
intracelular. Los ácidos débiles pasan a través de las membranas liposolubles. La
reducción del pH inicia una serie de transducciones y respuestas neurales a los
estímulos agrios (62).
Umami
Muchos clasifican el umami, el gusto sabroso del glutamato monosódico (MSG),
como el quinto sabor básico. Los glutamatos libres y el Na+ se encuentran de forma
natural en los alimentos ricos en proteínas y en vegetales como los tomates.
Inicialmente, el glutamato monosódico se comer-cializó como un estimulante del
sabor, que añadía sensación y sabor en la boca. Como en el sabor dulce, existen
numerosos receptores umami (63), un receptor de glutamato metabotrópico
(mGluR4–gusto) (64) y un heterodímero de dos proteínas de siete dominios de
transmembrana, T1R1 y T1R3 (35). El receptor umami humano, un heterodímero
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T1R1/T1R3, responde al glutamato, aspartato y L-2-amino-4-fosfonobutirato, con
potenciación de señal por medio del monofosfato de inosina-5’ de ribonucleótidos
purínicos y el monofosfato de guanosina-5’ (35). El mGluR4 puede responder mejor
a los niveles de umbral del glutamato monosódico y el T1R1/T1R3 al glutamato
monosódico concentrado (65).
Los polimorfismos de un solo nucleótido en TAS1R1 están asociados con la
variación en la sensibilidad al umami (49). Existe una variación funcional in vitro en
la capacidad para unir el glutamato monosódico con los sustitutos de aminoácidos en
los genes receptores TAS1R1 y TAS1R3 (66).
OLFATO
Los olores pueden ser químicos volátiles, hidrófobos, simples o complejos con peso
molecular relativamente bajo. El sentido del olfato, un proceso sensorial dual,
comprende el transporte de los olores de manera ortonasal a través de las fosas
nasales y retronasal a través de la nasofaringe a los receptores olfatorios en el epitelio
olfatorio (fig. 43-4). La activación del encéfalo difiere con la ruta de distribución
(67). Las respuestas hedónicas a los olores no son innatas, sino que se aprenden a
través de condicionamientos positivos (p. ej., vinculación de olores con la energía,
exposición repetitiva) y negativos (p. ej., aversiones a sabores).
El epitelio olfatorio, el sitio de transducción, se encuentra detrás del puente de la
nariz, en la cavidad nasal dorsal cerca del septum y del cornete medio, desde la
región superior a la anterior. El olfato ortonasal ocurre en forma pasiva con la
respiración, se puede no pensar en comer hasta que se respira el olor de los alimentos.
Cuando se huele, aumenta la cantidad y calidad de los olores que alcanzan los
receptores olfatorios y se estimula la actividad neural en todo el sistema olfatorio
(68). El olfato retronasal es un proceso activo en el que, la boca, la lengua y los
movimientos al tragar trabajan en sincronía para liberar y calentar los volátiles y crear
un diferencial de presión que produce un bombeo ascendente a través de la orofaringe
y nasofaringe hacia el epitelio olfatorio (69). Los volátiles de los alimentos están
integrados con el sabor y las sensaciones somatosensoriales en un perceptor unitario
en la corteza orbitofrontal (79) (v. fig. 43-4).
Las células receptoras olfativas son neuronas bipolares (que dan lugar a una
dendrita en un lado y un axón en el otro) asociadas en el epitelio olfatorio con células
de apoyo (que producen moco) y basales (para la generación de nuevas neuronas).
Por medio de difusión y transporte activo a través de proteínas de unión, los olores
cruzan la capa mucosa antes de unirse con los GPCR de transmembrana en los largos
cilios de las neuronas receptoras olfativas, en el lado dendrítico. Cada receptor
olfatorio expresa 1 o 2 de los casi 1 000 tipos diferentes de receptor en la mayoría de
los mamíferos (4). No obstante, el ser humano posee menos de 400 genes receptores
olfatorios funcionales (71). El potencial para codificar la calidad del olor es grande,
dada la creencia de que cada receptor se une a varios grupos químicos activos en
diferentes moléculas de olor (72). La diversidad de las familias de receptores implica
la diversidad de respuestas a olores complejos (73). El mito de que los humanos
distinguen 10 000 olores no tiene base científica (74). Los compuestos activos del
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olor en los alimentos son menos de 1 000 (http://www.flavornet.org) y las
capacidades individuales para diferenciar olores se cuentan en cientos (75).
La unión del olor y el receptor inicia la cascada de transducción, que comprende la
activación de Gαolf, luego la activación de ciclasa de adenililo y la catálisis de 3’,5’-
monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). Un nervio craneal único (CN I) transporta
los mensajes olfatorios desde el sistema nervioso periférico al sistema nervioso
central. El cAmp despolariza la neurona olfativa; el potencial de acción se transporta
por un axón no mielinizado a través de la lámina cribosa del hueso etmoides, donde el
axón hace una sinapsis en neuronas de segundo orden localizadas en el glomérulo del
bulbo olfatorio (76). La activación diferencial de receptores olfatorios produce
actividad según un patrón espacial y temporal a través del glomérulo para formar un
perceptor único, una imagen del olor, similar a los patrones en el sistema visual (77).
Los microcircuitos del bulbo olfatorio acentúan y agudizan aún más las imágenes del
olor. La insuficiencia olfativa se produce con la pérdida de receptores olfatorios
funcionales, daño en los axones de las neuronas olfativas mientras pasan a través de
la lámina cribosa y la reducción del bulbo olfatorio (68). La insuficiencia es grave si
las estructuras anatómicas no pueden regenerarse. La calidad del olor se distorsiona si
la regeneración es incorrecta.
Figura 43-5. Vía hipotética de relaciones entre factores que influyen en la variación en el sistema
quimiosensorial que, a su vez, influye en la percepción del sabor, en la ingesta y en los resultados en la salud.
La imagen del olor se modifica aun más cuando viaja a la corteza olfativa, la que
refina, almacena y coordina esta imagen con respuestas conductuales complejas. A
través de dos sinapsis más, las imágenes del olor se comparan con experiencias
pasadas en la corteza piriforme (p. ej. el helado tiene gusto a coco y almendras); se
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integra en la corteza orbitofrontal con las sensaciones de gusto, somatosensoriales,
visuales y auditivas en un perceptor de sabor (por ej., helado almond joy [coco,
almendras y chocolate negro]) y se procesa en el hipocampo y en la amígdala para el
recuerdo del olor (p. ej., este helado me recuerda la playa) y el hipotálamo como el
centro de alimentación (p. ej., quiero más). Las imágenes de olores se modulan desde
el nivel del receptor hacia arriba, en el que la adaptación al olor desensibiliza a los
receptores olfatorios o hacia abajo, en el que el estado de hambre, por ejemplo,
influye en la toma de conciencia y en la respuesta hedónica a los olores (77).
Haciendo una analogía de la variación fenotípica con los polimorfismos de genes
receptores de sabor, la agudeza olfativa podría diferir con la variación en los genes
receptores olfatorios. El estudio sobre las relaciones entre el comportamiento y el
genotipo del receptor en el olfato está en sus inicios e implica el entendimiento de los
genes funcionales desde los seudogenes hasta la variación del número de copias con
eliminación de alelos, en particular en el cromosoma 11 (78). La más estudiada es la
ceguera genética a los componentes de almizcle, galoxolide y androstenona, que se
observa en casi el 6 % de los adultos (79) y se explica por los polimorfismos del gen
OR7D4 (80).
INFORMACIÓN SOMATOSENSORIAL
Tacto, temperatura y quimiostesis son términos relacionados con el sistema

somatosensorial. Los receptores mecánicos median el tacto y la textura (p. ej., tamaño
de la partícula, sensación en la boca, cremosidad) a través de la estimulación de
aferentes táctiles en el nervio trigémino, incluso aquéllos dentro de las papilas
fungiformes (81). En la lengua posterior, el nervio glosofaríngeo transporta fibras
sensoriales para el dolor y la temperatura. La astringencia es una sensación seca,
áspera causada cuando los ácidos y polifenoles obstaculizan la lubricación de la
proteína salival en la cavidad bucal. Los receptores térmicos responden a la
temperatura del alimento. Las temperaturas nocivas e irritantes estimulan los canales
iónicos de la familia de potenciales receptores transitorios (82). Las temperaturas
superiores a 42 °C, la capsaicina (chiles), etanol y piperina (pimiento negro)
estimulan el canal TRPV1 (82). El TRPM8 responde al frío (<25 °C) y al mentol o
menta refrescante. Puesto que la irritación quimiosensorial es polimodal y se produce
a través de neuronas que codifican el dolor, calor o frío, se creó el término
quimiostesis para describir la activación química del sistema somatosensorial (83).
Los individuos experimentan sensaciones táctiles disminuidas (adormecimiento) y
respuesta a irritantes químicos (insensibilización). La insensibilización química se
produce a través de la aplicación y eliminación de capsaicina (84), ofreciendo así un
analgésico para el dolor bucal periférico (85). Los individuos también perciben
fantasmas del dolor bucal (p. ej., síndrome de la boca ardiente), que se describen más
adelante.
INTEGRACIÓN DEL OLFATO, EL GUSTO Y EL SISTEMA

SOMATOSENSORIAL
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En 1 825, Brillat-Savarin escribió “el olfato y el gusto son, de hecho, más que un solo
sentido compuesto, cuyo laboratorio es la boca y su chimenea es la nariz”. El sistema
nervioso central integra información sensorial en una percepción que provoca
respuestas hedónicas y dietéticas. Desde el olfato ortonasal, es difícil pensar en comer
queso obispo apestoso (stinking bishop). Sin embargo, la degustación equilibra el
fuerte olor, el gusto salado-amargo-agrio y la cremosidad en un sabor placentero. Al
acoplar el sabor dulce con el olor dulce (p. ej., fresas) se sinergiza la dulzura, en tanto
que el aumento de la cremosidad la suprime a nivel perceptual. Las sensaciones
somatosensoriales están estrechamente integradas con las sensaciones de olfato y
gusto. Los componentes del olor, si tienen la concentración suficiente, causan la
estimulación intra-nasal de los nervios olfatorio y trigémino (86). Los olores
concentrados o nocivos irritan los ojos y afectan el cambio en los sistemas
respiratorio y circulatorio para advertir la presencia de sustancias dañinas. Los
individuos con anosmia pueden distinguir algunos olores a través de la estimulación
intranasal del nervio trigémino. En forma similar, algunos sabores concentrados
agrios o salados también producen irritación.
El equilibrio entre la percepción del sabor y la respuesta conductual está
influenciado por la densidad y funcionalidad del receptor, así como por la
variabilidad y la modula-ción del sistema quimiosensorial en toda la vía perceptual,
desde el receptor al sistema nervioso central (fig. 43-5).
¿Existen los superdegustadores?
Las observaciones de la variación individual en el gusto datan del siglo diecinueve
(2). En la década de 1 930, Fox informó una variación individual en la capacidad para
degustar el sabor amargo de la pentiltiocarbamida (PTC) (87), que fue atribuida a un
rasgo genético (88) (Se prefiere el propiltiouracilo [PROP] ya que es un estimulo más
seguro y más puro). La variación en el umbral de detección de PTC/PROP se ha
estudiado cientos de veces con miles de participantes (89). En la década de 1 960,
Fischer y cols (3) relacionaron la sensibilidad a la quinina y al PROP con las
preferencias dietéticas, el tabaquismo y el peso corporal; una observación que sugiere
que estos compuestos amargos capturaron diferencias más amplias en la sensación
bucal.
Bartoshuk, el primero en utilizar una etiqueta impresa de superdegustador en 1 991
(90), notó que los no-degustadores tenían una respuesta homogénea al PROP. Los
degustadores eran mucho más variables, incluso los super-degustadores, que
describieron al PROP como intensamente amargo. Los supraumbrales identifican a
los super-degustadores PROP (27), sin umbral (91), originalmente por el índice de la
intensidad percibida del PROP:cloruro de sodio (27). El trabajo posterior indicó que
los superdegustadores sienten el cloruro de sodio y el PROP como más intensos (56,
92). Por lo tanto, la respuesta diferencial al sabor amargo del PROP reflejó más la
capacidad de detectar el residuo único N-C5S del PROP/PTC. Los super-
degustadores informaron mayores intensidades de otros sabores básicos, olores
retronasales y estímulos somatosensoriales como irritación y textura (49, 81, 93, 94).
Aquellos que perciben gustos más intensos y sensaciones bucales, incluido el PROP,
tienen densidad papilar más alta, a menos que exista daño en el sistema del gusto
(16). El nivel diferencial de entrada sensorial explica las diferencias fundamentales en
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el procesamiento cortical del gusto (95). La degustación del PROP varía en conjunto
con un polimorfismo del gen de la gustina (96). Los no- degustadores tienen
reducidos sus concentraciones de gustina. La investigación futura valorará si las
diferencias en las concentraciones de gustina salival explican las diferencias
orosensoriales entre los no degustadores y los superdegustadores, basán-dose en la
densidad de las papilas gustativas.
Los superdegustadores suelen definirse por el sabor amargo del PROP solo o por el
índice PROP:NaCl. (La relación subestima las diferencias entre no degustadores y
superdegustadores; aquellos que informan ambos gustos como bajos o altos son
matemáticamente iguales). Dado que las sensaciones orales son importantes para los
comportamientos dietéticos y las conductas dietéticas para la salud, ¿podría el sabor
amargo del PROP u otros sistemas quimiosensoriales servir como biomarcadores para
enfermedades crónicas relacionadas con la dieta (93)? El sabor amargo del PROP no
necesita definir la superdegustación (18, 97, 98). Otras definiciones identificaron (96,
99, 100) e identificarán y probarán la capacidad para explicar diferencias en
comportamientos dietéticos y salud.
CAMBIOS QUIMIOSENSORIALES CON EL ENVEJECIMIENTO Y

LOS FACTORES AMBIENTALES ADVERSOS
Las predisposiciones quimiosensoriales genéticas se modifican a lo largo de la vida

con la maduración y la exposición a patógenos y al ambiente. Las mujeres, en
general, superan a los varones en las pruebas de gusto y olfato (101). Es probable que
las diferencias de género no se produzcan por las frecuencias alélicas diferentes sino
por las interacciones entre genotipos, desarrollo y medioambiente, como se observa
con el TAS2R38 (102). Las relaciones entre las hormonas sexuales y la función
quimiosensorial son complejas (81, 101). Estos sentidos pueden aumentar en las
mujeres en edad fértil para asegurar embarazos saludables. La percepción del sabor
amargo se eleva en el embarazo hasta su máximo en el primer trimestre y cae en su
tercer trimestre (57). El aumento de edad se asocia con el cambio quimiosensorial por
la exposición a patógenos, afecciones crónicas y agresiones ambientales. La
insuficiencia olfativa, en especial la retronasal, es más común que la insuficiencia del
gusto.
La pérdida total del gusto (ageusia) es rara (103) y la mayoría de las perturbaciones
del “sabor” es olfativa. El daño de la alteración del gusto a un solo nervio craneal es
más común. Todo el gusto de la boca se preserva debido a la redundancia en el
sistema del gusto. Como se discutirá más adelante, el cambio en la entrada de un solo
nervio del gusto, puede modificar la percepción de sabor integrada asociada con las
diferencias en la preferencia de alimentos y en los comportamientos dietéticos.
La alteración del gusto más estudiada es la que se gene-ra a partir del nervio de la
cuerda del tímpano, que cambia el equilibrio de la información somatosensorial bucal
y olfativa retronasal del gusto. Un ejemplo del siglo diecinueve proviene de Brillat-
Savarin. Como castigo, a un prisionero se le corta la parte anterior de la lengua; sin
embargo, después de su recuperación, el prisionero no se queja de pérdida de gusto
sino de intensas y dolorosas sensaciones agrias y amargas. El castigo eliminó la
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información del nervio de la cuerda del tímpano (CN VII) al sistema nervioso central
y liberó la inhibición de información de otros nervios del gusto (CN IX y X) y del
trigémino (CN V) para mantener el sabor de toda la boca y aumentar el dolor de
sabores concentrados (104).
Los procedimientos quirúrgicos del oído medio pueden cambiar la orosensación a
través del daño del nervio de la cuerda del tímpano. En 1 965, Bull (105) informó que
después de recuperarse de estas operaciones, dos de cada tres pacientes se quejaron
de alteraciones del gusto, que incluyen la incapacidad para diferenciar el café del té;
alimentos como el pan eran “pastosos” y el chocolate era “grasoso”. Estas quejas
representan cambios en la percepción integrada del sabor. Los daños en el CTN del
gusto pueden ocurrir con la cirugía de neuroma acústica (106), traumatismo de
cráneo, infecciones del tubo respiratorio superior e infecciones del oído medio. La
anestesia experimental del CTN proporciona una idea a las observaciones clínicas. La
anestesia suprime el gusto de la parte anterior de la lengua, mientras que intensifica el
sabor (en especial, el amargo) en la parte posterior (107, 108), disminuyendo la
intensidad retronasal y sugiriendo un mecanismo para la disgeusia (107, 108) y los
fantasmas de dolor bucal. El síndrome de la boca ardiente está asociado con el daño
en el CTN del gusto, en particular en aquellos con papilas más fungiformes (109). La
depresión del CTN del gusto puede aumentar las sensaciones somatosensoriales,
como la cremosidad, debido a que se conserva la densidad de las papilas y su
inervación por el trigémino (13).
El funcionamiento olfatorio puede estar deprimido (hiposmia) o ausente (anosmia)
para algunos (anosmia especifica) o todos los olores (anosmia total) y alterado en
calidad (parosmia). La insuficiencia olfativa relacionada con la edad es más común
que la insuficiencia general del sabor de la boca, debido a que la información olfativa
se transporta mediante un nervio craneal frente a los tres para el gusto. Los individuos
se quejan de la pérdida de gusto. La integración sensorial bucal dificulta la distinción
de la insuficiencia del sabor de la del olor. Las preguntas y las pruebas específicas
pueden caracterizar el tipo de insuficiencia quimiosensorial (110).
La disfunción olfativa es el resultado de las alteraciones en los procesos periféricos
y/o centrales (111). De más de 2 400 residentes (de entre 53 y 94 años de edad) de
Beaver Dam en Wisconsin (112), la prevalencia de la disfunción olfativa fue del 24,5
%, la que se incrementaba con la edad (el 62 % mayor de 80 años de edad), fue
mayor en hombres y en aquéllos que informaban exposiciones a agresiones olfatorias
(v. más adelante). Cuando se les pide a los individuos que informen sobre su propia
insuficiencia olfativa, se está subestimando el problema (113), en especial entre
adultos mayores (112). Las pruebas olfativas y de gusto en National Health and
Nutrition Examination Surveys futuras proporcionarán estimaciones de prevalencia
nacionalmente representativas de estos trastornos.
Las infecciones del tubo respiratorio superior, traumatismo de cráneo,
enfermedades inflamatorias (p. ej., enfermedad nasal o sinusal crónica, rinitis
alérgica) y enfermedades neurodegenerativas (p. ej., enfermedad de Alzheimer,
enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de down) (114) son
las causas principales de insuficiencia olfativa en personas sin enfermedades
sistémicas principales (115). Estas enfermedades disminuyen el olfato por (a) la
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reducción del transporte de olor a los receptores, (b) daño a los receptores que reciben
y transducen los mensajes olfatorios y (c) daño a los sistemas neurofisiológicos
periférico o central. La exposición directa a toxinas y agentes infecciosos pueden
dañar las neuronas receptoras olfativas. El traumatismo de cráneo puede romper las
neuronas olfativas pasando a través del hueso etmoides. Las neuronas olfativas se
pueden regenerar y producir el reemplazo neuronal, en general, dentro del año
después de la lesión (116). Se informó una mejoría espontánea hasta en la mitad de
aquellos que buscaban la valoración de la insuficiencia olfativa, mayor recuperación
en aquellos más jóvenes y trastornos menos graves (117). El deterioro de la salud
bucal puede disminuir la percepción retronasal aún si el sistema olfatorio está intacto
(p. ej., prótesis dentales mal ajustadas, síndrome de Sjögren).
Las enfermedades sistémicas, como enfermedad hepática, enfermedad renal,
diabetes mellitus y enfermedades que influyen en las secreciones de moco (p. ej.,
fibrosis quística) pueden alterar la función quimiosensorial, con deterioro relacionado
con la gravedad y las complicaciones de la enfermedad, la acumulación de
metabolitos tóxicos (118), el deterioro del estado nutricional y efectos colaterales de
la medicación (119). Algunos efectos de la medicación son pronunciados y están bien
documentados (p. ej., inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina); otros
son menos claros debido a la valoración inconsistente de alteraciones
quimiosensoriales y complejidades del dosaje, polifármacos e interacciones entre
enfermedad y fármaco-nutrimento. Los tratamientos contra el cáncer pueden
deteriorar directamente los procesos quimiosensoriales, obstaculizando el transporte
de estímulos (p. ej., secreciones disminuidas de moco) y cambiando los mecanismos
de transducción. Algunas medicaciones ingresan en la boca a través de la saliva para
producir disgeusia o alcanzar niveles sanguíneos para ser probados a través del sabor
venoso (119). Los fármacos pueden condicionar aversiones en las cuales las náuseas
y los vómitos se asocian con sabores específicos de los alimentos consumidos
inmediatamente antes de la enfermedad. La atención a los informes del paciente y el
cambio de medicamentos pueden aliviar estas quejas quimiosensoriales (119).
Excepto en el cáncer de cabeza o cuello, los tratamientos (no el cáncer en sí
mismo) deterioran el sistema quimiosensorial. Los efectos documentados con más
frecuencia son la ceguera de boca, la disgeusia y el dolor bucal, presumiblemente
secundarios al daño periférico de los nervios del gusto, intensificando la orosensación
en el sistema nervioso central, como ya se describió (120). Los clínicos pueden
mejorar la ingesta dietética y la calidad de vida proveyendo consejos prácticos a
pacientes con cáncer que tienen efectos quimiosensoriales (121).
Los tratamientos para trastornos quimiosensoriales son escasos. La enfermedad
nasal o sinusal es una de las pocas causas tratables de insuficiencia olfativa. El
tratamiento incluye el control de la causa (p. ej., alérgenos, infecciones nasales) y
niveles de inflamación (p. ej., corticoesteroides tópicos o sistémicos) (122)
(intervenciones quirúrgicas en casos de sinusitis grave o poliposis nasal) (123). Los
tratamientos experimentales dirigidos a amplias categorías etiológicas de trastornos
quimiosensoriales pueden brindar una promesa para el futuro (124).
El cinc requiere una mención especial. El aporte de suplementos de cinc no puede
corregir insuficiencias de olfato y de gusto en adultos alimentados normalmente (125)
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y es probable que sea inefectivo en adultos mayores (126), a menos que presenten
una insuficiencia de cinc (127). Los suplementos de cinc pueden mejorar la
percepción del sabor ante la insuficiencia de cinc de enfermedades crónicas (128,
129) y después de la radioterapia para el cáncer de cabeza y cuello (130). La
administración de suplementos de cinc para el funcionamiento olfatorio es
cuestionable y conlleva un riesgo potencial. Específicamente, el gluconato de cinc
intranasal, un medicamento alternativo de venta libre para la prevención y tratamiento
del resfrio común, causa hiposmia y anosmia, de acuerdo con los datos clínicos,
biológicos y experimentales (131).
VARIACIÓN QUIMIOSENSORIAL, NUTRICIÓN Y SALUD
La figura 43-5 resume las relaciones hipotéticas entre la percepción integrada del
sabor, la ingesta dietética y la salud.
Las sensaciones producidas por los alimentos estimulan respuestas fisiológicas
antes de comer y a través de la boca (respuestas de fase cefálica), posiblemente para
regular la ingesta de alimentos (132). Por ejemplo, comer despacio disminuye el
consumo de calorías (133), posiblemente impulsando la sensación plena de sabor, en
particular el olfato retronasal y saciando la señal sensorial para comer menos. Las
interacciones entre las sensaciones alimenticias y la ingesta se aplican en la teoría de
saciedad sensorial específica (SSS – sensory-specific satiety), que postula cómo el
gusto de los sabores de los alimentos ingeridos disminuye en relación a los alimentos
no consumidos (134). Por ejemplo, existe el deseo de comer postre aún cuando se
está lleno debido a la saciedad dulce limitada durante la comida. Los servicios buffet
impulsan la ingesta excesiva debido a la dificultad de saciar las diver-sas sensaciones
y las dietas monótonas limitan la diversidad de sabores para impulsar una menor
ingesta (135). La variación quimiosensorial puede influir en las relaciones entre la
ingesta y la saciedad sensorial específica por diferencias en la intensidad,
complejidad y preferencia de las señales sensoriales (132, 136). Las diferencias en la
saciedad sensorial específica no se observan entre individuos anósmicos y
normósmicos (137), aunque el olfato se evaluó de manera ortonasal, un hallazgo que
puede no reflejar los mensajes de sabor relevantes al comer (138). Los receptores de
sabor en todo el tubo digestivo son sensores nutrimentos que regulan la liberación de
neuropéptidos intestinales que, a su vez, regulan el hambre y la saciedad (139). La
mayor parte de la investigación en esta área involucra a modelos animales, pero sin
duda merece ser observada en el futuro (140).
El resto de esta sección revisa las relaciones entre la variación orosensorial y la
preferencia de alimentos, los comportamientos dietéticos y riesgo de enfermedad
crónica. El foco son los adultos, ya que es en extremo difícil la escala de calificación
quimiosensorial directa en los niños. Si bien los estudios iniciales mostraron
resultados inconsistentes, la evidencia para estas relaciones ha crecido a través de los
avances metodológicos en la caracterización quimiosensorial y las experiencias
hedónicas así como en los fenotipos y genotipos orosensoriales. Las implicancias de
la variación genética en los receptores olfatorios sobre la agudeza olfativa, dieta y
salud son, en gran medida, desconocidas. Un análisis del genoma completo basado en
1038
ERRNVPHGLFRVRUJ
la familia, encontró mayores probabilidades de aparición temprana, obesidad extrema
en variantes del número de copias en el cromosoma 11q11, una región de tres genes
receptores olfatorios (OR4P4, OR4S2, y OR4C6) y en muchos seudogenes (141). Las
implicancias de cambios relacionados con la edad en el olfato y la orosensación se
revisan en otras secciones (110, 142).
Amargos dietéticos
Muchos fitonutrimentos importantes son amargos y su ingesta disminuye el riesgo de
una enfermedad crónica (143). La mayor parte de la evidencia relaciona el fenotipo o
genotipo del PROP con el consumo de vegetales, focalizado en principio en los
vegetales N-C5S, en particular las brasicáceas o crucíferas (94). Los degustadores de
PROP por fenotipo y genotipo informan que estos vegetales son más amargos (144) y
los consumen con menos frecuencia (145). Aquellos que sienten el sabor amargo del
PROP con más intensidad, informan que los vegetales de la muestra son más
amargos, menos dulces y tienen un sabor retronasal más fuerte, que disminuye la
preferencia por los vege-tales de la muestra y generaliza un menor consumo de los
mismo (146). Los individuos más propensos a la experiencia del sabor amargo y con
una exposición prenatal y posnatal a sabores vegetales limitada (147), pueden
experimentar las sensaciones vegetales más negativas, que podrían generalizarse
como desagrado a todos los vegetales. Por lo tanto, la degustación de genotipo y
fenotipo podría ser un biomarcador para el consumo habitual de vegetales a través de
las preferencias de éstos y también podría ser un buen candidato para los estudios
aleatorios de Mendelian sobre cáncer y otros resultados de salud (145). La
información preliminar apoya un vínculo entre el sabor amargo del PROP y el riesgo
de cáncer de colon (148).
Figura 43-6. Consumo anual de todos los vegetales de un cuestionario de frecuencia de alimento (Media ±
EEM) entre grupos definidos por fenotipo (gráfico izquierdo, sabor amargo del 3,2 mm propiltiouracilo
[PROP]) y genotipo (gráfico derecho, receptor de TAS2R38) para todos los sujetos dentro del grupo (barras
negras) y para aquel grupo subdividido en base a la división de la mediana del número de papilas fungiformes,
donde las barras blancas están por debajo y las barras pintadas por encima de la mediana, respectivamente.
Dentro de los no degustadores (gráfico izquierdo, panel izquierdo) y homocigotas AVI (alanina, valina,
isoleucina) (gráfico derecho, panel izquierdo), la comparación de la ingesta a través de los grupos con altas
y bajas papilas, reveló importantes diferencias (p < 0,05); dentro del fenotipo superdegustadores (gráfico
izquierdo, panel derecho), la comparación entre bajas y altas papilas fue una tendencia (p < 0,1). Todos los
sujetos, sin tener en cuenta la cantidad de papilas (barras negras), los no degustadores y los homocigotas AVI
consumieron vegetales con más frecuencia (p < 0,05) que los super-degustadores o PAV* (prolina, alanina,
valina), respectivamente. (Reimpreso con autorización de Duffy VB, Hayes JE, Davidson AC y cols.
1039
ERRNVPHGLFRVRUJ
Vegetable intake in college-aged adults is explained by oral sensory fenotypes and TAS2R38 genotype.
Chemosens Percept 2010; 3-137).
La exposición a la otitis media crónica en los niños (149) y el deterioro del sabor
amargo del nervio de la cuerda del tímpano en los adultos (146), están relacionados
con una preferencia o ingesta de vegetales más baja. El esfuerzo en modificar los
sabores de los vegetales y equilibrar los sabores amargos y dulces, podría ser
promisorio para condicionar las preferencias por alimentos que saben agrios o
amargos en los niños (150), en especial en los niños superdegustadores.
La explicación del comportamiento complejo de los SNP es problemática, como
resultado de las desconexiones entre el fenotipo y el genotipo (18, 151). Los
individuos varían en múltiples genes o influencias genético-ambientales que pueden
enmascarar las asociaciones entre un SNP simple, la dieta y la salud. Por ejemplo, en
dos estudios basados en la población no se encontraron vínculos entre TAS2R38 y la
ingesta de vegetales (152, 153). Otro estudio informó que el número de papilas
fungiformes ejerce influencias independientes del TAS2R38 o de la ingesta de
vegetales (154). El efecto del genotipo se mostró atenuado en los no degustadores con
menos papilas en comparación con los superdegustadores con más papilas (fig. 43-6).
Es probable que la genética del gusto interactúe con los factores ambientales y
metabólicos para influir en los comportamientos frente a las bebidas alcohólicas
(155) y la nicotina (156). La percepción aumentada del sabor amargo puede conferir
protección contra el desarrollo o el mantenimiento de un alto consumo. Los
superdegustadores PROP sienten las bebidas alcohólicas como más amargas y menos
dulces y las consumen con menor frecuencia (157). Los no degustadores PROP/PTC
tienen más probabilidades de ser fumadores crónicos (158, 159). El TAS2R38 se
relacionó con la ingesta y la dependencia de alcohol (51, 160, 161) y la dependencia
de nicotina (162). Los SNP en el gen TAS2R16 también se relacionaron con la ingesta
(51) y la dependencia de alcohol (163).
Preferencia dulce
Los seres humanos varían en la percepción de la intensidad del sabor dulce de la
sucrosa (20), hasta el 33 % atribuible a la heredabilidad (164), así como de los
endulzantes, como el aspartamo (38). La variación en el TAS1R2 no se relacionó con
diferencias en la sensibilidad dulce (165). Raras variantes de SNP en una región no
codificada aguas arriba del TAS1R3, explican la variabilidad en la sensibilidad a la
sucrosa, con la posible influencia en la transcripción y funcionamiento del T1R3
(165). Los superdegustadores PROP informaron un mayor sabor dulce de la sucrosa
en agua y leches que varían en grasa (20).
El gusto por lo dulce es innato y pronunciado en la niñez, posiblemente dando pie a
una fuente de energía para sostener el crecimiento. La alta exposición a los azú-cares
puede elevar la preferencia por el dulce más adelante en la vida (22). Lo que varía es
el nivel de preferencia por lo dulce; un 10 % de sucrosa es óptimo para algunos y un
20 % para otros (166). Estudios realizados en mellizos muestran un componente
hereditario significativo a la preferencia por lo dulce (164, 167). El TAS1R2 tiene la
diversidad genética más alta, seguido por el TAS1R1 y el TAS1R3 (168). El gusto por
lo dulce, no el sabor dulce, varía con los polimorfismos en TAS1R3 (169).
La variación en el TAS1R2 está relacionada con el consumo de azúcar en dos
1040
ERRNVPHGLFRVRUJ
poblaciones de individuos con sobrepeso y obesos (170) y los polimorfismos de tres
SNP en TAS2R9 pero no en TASR1 o TASR3, se vincularon con mecanismos de
homeostasis de la glucosa (171).
Es probable que otros genotipos y fenotipos del gusto interactúen con influencias
del entorno para explicar la preferencia por lo dulce. El sabor amargo del PROP o del
genotipo TAS2R38 está relacionado con el gusto por lo dulce en los niños (94, 172).
Cuando se controla el peso y se modera la dieta, es probable que los
superdegustadores PROP presenten más aversión por lo dulce (el gusto cae con el
crecimiento del nivel de azúcar) que gusto por lo dulce (el gusto se incrementa con el
crecimiento del nivel de azúcar) (31). La aversión se relaciona con el sabor dulce
aumentado debido a un número más alto de papilas fungiformes (31, 169). La
preferencia por lo dulce o por las grasas difiere a través de los individuos clasificados
por la cantidad de papilas gustativas y por PROP frente al sabor amargo de la quinina
(166). El impacto de la genética del gusto en la ingesta habitual de dulce se sugirió en
un estudio basado en la población de niños y adultos, en el cual, los no degustadores
TASR38 tenían un riesgo más alto de caries dental que los degustadores homocigotas
(173). Los estudios futuros deberán caracterizar minuciosamente el fenotipo y
genotipo del gusto y las preferencias por lo dulce (13).
Preferencia salada y agria
La mayor parte del sodio en los alimentos se añade durante el procesamiento, y esto
nos puede habituar a mayores niveles. Algunos alimentos se consumen por su
salinidad (p. ej., snacks). Para otros, la sal es un potenciador del sabor (p. ej., queso).
La salinidad no impulsa la preferencia, excepto cuando falta, las sensaciones
desagradables (p. ej. el sabor amargo) se acentúan (174), en especial para los
superdegustadores (56). El nivel de sodio aña-dido varía mucho, más de dos veces
entre las dietas normales. La salinidad percibida y el gusto por los alimentos altos en
sodio varían entre hombres y mujeres y el fenotipo del gusto (56). Los niveles de
cloruro de sodio pueden tener una reducción modesta en algunos alimentos
(productos de papas, panes) sin un impacto negativo en el gusto (9, 175),
disminuyendo, de este modo, la ingesta de sodio y la presión arterial. Los
condimentos salados mejoran la palatabilidad de los productos bajos en sodio. Una
técnica conductual y de dieta total apunta a la disminución de la presión arterial y el
riesgo cardíaco (176). Los expertos en salud pública sugieren el cloruro de potasio
(KCl) como un sustituto de la sal y para aumentar la ingesta de potasio y beneficiar el
control de la presión arterial (176). Infortunadamente, el cloruro de potasio es
amargo, en particular para aquellos propensos a sentir este sabor.
Los individuos varían en intensidad y gusto por el sabor agrio. De datos no
publicados en adultos, al 70 % le desagrada el ácido cítrico acuoso 1 mm (medido
desde desagrado débil a muy fuerte): a mayor intensidad, mayor desagrado. El índice
intensidad:hedonismo fue bajo entre el 30 % de quienes gustaron de la solución
(medido desde agrado débil a fuerte). La solución de ácido cítrico fue del agrado de
los individuos cuando provocó una calidad agria pura pero fue desagradable o
rechazada cuando tuvo cualidades amargas o irritativas. Un estudio en mellizos
sugirió que la genética puede explicar el 50 % de la variación en la intensidad del
ácido cítrico (177). La intensidad agria y el agrado están relacionados con el consumo
1041
ERRNVPHGLFRVRUJ
de frutas en infantes (178) y niños (179). Aquellos a quienes les agrada el sabor agrio
intenso tuvieron tasas de flujo salival más altas para amortiguar la acidez (180).
Preferencia por grasas
La textura es la principal señal sensorial bucal para las grasas, en especial en las
papilas fungiformes, las que actúan como sensores mecánicos mientras la lengua se
mueve durante la manipulación de los alimentos.
La cantidad de papilas fungiformes se correlaciona con la sensación grasa (20, 81)
y el cambio en el nivel de grasas presenta una relación estrecha con el agrado por las
leches endulzadas altas en grasas (166). La sensación grasa puede ser elevada en
individuos con daño en el CTN del gusto con o sin un gran número de papilas. Al
parecer, esta sensación elevada se relaciona con un mayor gusto por las grasas (13).
Un paradigma experimental que varió la concentración de grasas pero mantuvo una
textura constante, mostró una estimulación única en la ínsula anterior derecha (181).
Este hallazgo apoya el concepto de que la grasa estimula los receptores texturales y
del gusto (182). En estudios en individuos con una condición psicofísica apropiada,
aquellos que percibieron el PROP como muy amargo informaron mayores
sensaciones cremosas de las grasas en las leches, ya sea endulzadas (20, 94) o no
(20). Las representaciones neurales de las grasas orales difieren por grupos de
degustadores. Aquellos que percibieron el mayor sabor amargo del PROP, estuvieron
más en sintonía con los niveles de grasas para influir en la preferencia (181). La
preferencia por alimentos con alto contenido de grasas es variable. Los individuos
que informaron una mayor preferencia presentaron más adiposidad (17, 183). La
preferencia por alimentos con alto contenido de grasas informada muestra una más
estrecha relación con la adiposidad que la ingesta de grasas informada. Las personas
están más dispuestas a decir lo que les gusta que lo que realmente comen, y las
preferencias informadas reflejan comportamientos dietéticos habituales vinculados
con los resultados finales del estado nutricional, tales como la adiposidad (17, 183).
Variación orosensorial y adiposidad
Fischer fue el primero en identificar las diferencias en el tipo corporal con la
variación orosensorial (3). Los ectomorfos sheldonianos (delgados) fueron más
sensibles al sabor del PROP y la quinina, en tanto que los endomorfos (más pesados)
fueron los menos sensibles. La investigación actual también encuentra que las
personas con el fenotipo insensible al sabor amargo son más pesados y el efecto es
más fuerte entre las mujeres participantes del estudio (94, 184- 186). La mayor
ingesta total de calorías en no degustadores podría explicar el peso elevado. Las
mujeres no degustadoras PROP consumían más calorías en una comida buffet de
laboratorio que la consumida por los super-degustadores (187), y las mujeres no
degustadoras presentaron una mayor desinhibición, que aumenta el riesgo de comer
en exceso (188). Sin embargo, no se observa una relación entre TAS2R38 y la
adiposidad en los adultos (186, 188). La información también apoya las asociaciones
entre el daño en el CTN del gusto y la adiposidad en los adultos (13) y niños (189), y
esto podría explicar las diferencias de adiposidad entre los fenotipos TAS2R38 y
PROP en los niños (190). Otra posible conexión es la variación del gusto umami y el
peso corporal, por el consumo de alimentos ricos en proteínas y el aumento de la
1042
ERRNVPHGLFRVRUJ
saciedad (65)
RESUMEN
La variación funcional en el gusto, el olfato y somatosensación bucal y la percepción

integrada del sabor surge de la genética, el desarrollo, la exposición ambiental y la
edad. La variación puede estar en estrecha sintonía con un solo genotipo de receptor o
en amplia sintonía con un super-gusto generalizado. Las pérdidas de estos estímulos
sensoriales pueden ser de calidad específica o generalizada. Algunas variaciones
funcionales tienen una base genética en el receptor periférico. Alguna variabilidad en
lo que se prefiere comer o en la respuesta de saciedad a los alimentos difiere con la
variación quimiosensorial. La investigación sobre el sistema quimiosensorial y la
salud pasará de caracterizar los fenotipos de gusto unidimensionales (p. ej., el sabor
amargo del PROP) o los genotipos (p. ej., TAS2R38) hacia la caracterización de
múltiples fenotipos y genotipos del gusto, densidad del receptor y fenotipos y
genotipos olfatorios. Es muy probable que las investigaciones futuras puedan
identificar nuevos biomarcadores de la variación quimiosensorial que predigan mejor
las diferencias en los resultados saludables relacionados con una dieta específica. Las
diferencias biológicas en el sistema quimiosensorial y la preferencia podrían ayudar
en intervenciones hechas a medida para reducir el riesgo dietético de enfermedades y
afecciones crónicas.
1043
ERRNVPHGLFRVRUJ
44 CONTROL DE LA INGESTA DE ALIMENTOS Y
DEL APETITO1
SYED SUFYAN HUSSAIN, AKILA DE SILVA Y STEPHEN ROBERT
BLOOM
CONTROLES CENTRALES DE LA INGESTA DE ALIMENTOS Y DEL APETITO

Coordinación por el hipotálamo
Papel del tallo encefálico
Núcleos hipotalámicos implicados en el control de la ingesta de alimentos
Neuropéptidos implicados en el control de la ingesta de alimentos
Neurotransmisores centrales que controlan el apetito y la ingesta de alimentos
Mecanismos hedónicos y vías corticolímbicas que controlan el apetito y la ingesta de alimentos
Representaciones nemotécnicas de la experiencia con los alimentos
Endocanabinoides
CONTROLES PERIFÉRICOS DE LA INGESTA DE ALIMENTOS Y DEL APETITO
Señales neurales
Señales de nutrimentos
Hormonas intestinales
Hormonas pancreáticas
Hormonas del tejido adiposo
Otras hormonas
Señales del sistema inmunitario
CONCLUSIÓN
1Abreviaturas: 2-AG, 2-araquidonilglicerol; α-MSH, hormona estimulante de melanocitos α; AEA,

anandamida; AgRP, péptido relacionado con agouti; AMP, monofosfato de adenosina; AP, área postrema;
ARC, núcleo arcuato; ATP, trifosfato de adenosina; BDNF, factor neurotrófico derivado del encéfalo;
CART, transcripción regulada de cocaína y anfetamina; CB1, receptor canabinoide tipo 1; CCC,
colecistocinina; CNTF, factor neurotrófico ciliar; DMN, núcleo dorsomedial; DVC, complejo vagal dorsal;
DVN, núcleo motor dorsal del vago; GHS-R, receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento; GLP-
1, péptido similar al glucagon tipo 1; LCFA, ácidos grasos de cadena larga; LepR, receptor de leptina; LHA,
área hipotalámica lateral; MC3R, receptor de melanocortina 3; MC4R, receptor de melanocortina 4; MCH,
hormona concentradora de melanina; NPY, neuropéptido Y; NTS, núcleo del tubo solitario; OFC, corteza
orbitofrontal; OXA, orexina A; OXB, orexina B; OXM, oxintomodulina; PFA, área perifornical; POMC,
propiomelanocortina; PP, polipéptido pancreático; PVN, paranúcleo; PYY, péptido YY; TRH, hormona
liberadora de tirotropina; VMN, núcleo ventromedial.
Tradicionalmente, se ha hechi una distinción entre el control homeostático y el

control no homeostático del apetito y la ingesta de alimentos. El control homeostático
se refiere a la alteración en el consumo de alimentos que sigue a la detección del
equilibrio calórico. Después de una comida, los cambios en la concentración
circulante de nutrimentos, además de la activación de las vías de señalización del
intestino, conducen a la reducción en la alimentación subsiguiente. Más aún, las
señales de adiposidad que forman marcadores a largo plazo del equilibrio calórico
también comprenden importantes controles homeostáticos de la ingesta de alimentos.
La combinación apropiada de la ingesta de alimentos con la necesidad metabólica se
logra por la interacción de esta información con los circuitos neuronales centrales
clave del apetito.
1044
ERRNVPHGLFRVRUJ
A través de las especies, la ingesta de alimento también es impulsada por otros
factores diferentes de la necesidad fisiológica básica u homeostática. La apariencia de
los alimentos, el sabor, los tiempos y la localización de la comida, así como las
influencias sociales, culturales, emocionales y económicas, afectan la ingesta de
alimentos median-te mecanismos no homeostáticos. Más aún, el control no
homeostático de la ingesta de alimentos se modula por mecanismos hedónicos, vías
de recompensa y experiencia previa con la comida (vías nemotécnicas).
Nuestro entendimiento del control general de la ingesta de alimentos y el apetito se
ha expandido, conduciendo al punto de vista moderno de que la distinción entre las
vías homeostáticas y no homeostáticas es, de hecho, menos rígida. Por otro lado, los
investigadores reconocen que las vías no homeostáticas en sí mismas modulan las
vías homeostáticas y conducen a una red de comunicación hormonal y neural aguas
arriba del resultado global de la alimentación (fig. 44-1).
CONTROLES CENTRALES DE LA INGESTA DE ALIMENTOS Y

DEL APETITO
Coordinación por el hipotálamo

El hipotálamo es ampliamente conocido como el “porte-ro” en el control de la ingesta
de alimentos y el apetito. Las señales periféricas del equilibrio calórico pueden actuar
directamente sobre el hipotálamo para controlar la ingesta de alimentos y forma un
foco importante de la investigación actual sobre el apetito. Históricamente, el
hipotálamo lateral se consideraba el “centro del hambre”, y el hipotálamo medio era
el “centro de saciedad”. Este concepto se basaba en los experimentos de lesión en
animales; el daño en el hipotálamo lateral producía anorexia, mientras que el daño en
el hipotálamo medio llevaba a la hiperfagia (1). Si bien esta visión se considera
verdadera, una mejor comprensión del papel de los núcleos individuales dentro del
hipotálamo y la comunicación entre ellos, ha permitido mejorarla. También se
estableció la presencia de una red de comunicación entre el intestino, el páncreas, el
tejido adiposo, el tallo encefálico y el hipotálamo para señalizar el equilibrio de
energía. Además, existe una mayor comunicación entre el hipotálamo y los centros
corticales superiores que pertenecen a la memoria y a los aspectos gratificantes de los
alimentos, con el consiguiente control general coordinado de la ingesta de alimentos.
1045
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 44-1. Visión general del control de la ingesta de alimentos y del apetito. Las señales periféricas se
detectan y procesan por el hipotálamo y el tallo encefálico. Esta señales se integran con las influencias
hedónicas, nemónicas, emocionales y ambientales, vía los centros corticales más altos y el sistema límbico,
para generar sensaciones de saciedad y hambre.
Papel del tallo encefálico

El tallo encefálico desempeña un papel claramente establecido en la detección del
equilibrio de energía y en la modulación de la ingesta de alimentos. Dentro del tallo
encefálico, el complejo vagal dorsal (DVC) es el principal órgano responsable de
facilitar la comunicación entre las señales periféricas de la ingesta de alimentos y los
núcleos hipotalámicos (2). El complejo vagal dorsal consiste en el núcleo del tubo
solitario (NTS), el área postrema (AP) y el núcleo motor dorsal del vago (DVN). Los
aferentes del nervio vago transportan información sensorial que retransmite hambre y
saciedad desde el intestino directamente al núcleo del tubo solitario. La transección
de estos aferentes sensoriales intestinales del nervio vago provoca el incremento del
tamaño de la comida y su duración (3). La ausencia de una barrera hematoencefálica
completa en el área postrema, también permite que el tallo encefálico reciba señales
1046
ERRNVPHGLFRVRUJ
metabólicas del equilibrio calórico (p. ej., hormonas y nutrimentos transportados por
la sangre) en forma directa.
El tallo encefálico puede, entonces, procesar estos estímulos sensoriales y
reenviarlos al hipotálamo y a los centros corticales superiores. De acuerdo con ello,
queda bien claro que las proyecciones neurales están presentes desde el tallo
encefálico hasta el hipotálamo (4). Las vías eferentes también descienden desde el
hipotálamo al núcleo motor dorsal del vago (5). Este núcleo modula la actividad del
nervio vago eferente en el tubo digestivo y puede alterar el vaciamiento gástrico, la
motilidad gástrica y las secreciones pancreáticas. Esta función señala el papel para el
tallo encefálico en la modulación de la actividad relacionada con la alimentación, así
como en la detección de equilibrio calórico.
Núcleos hipotalámicos implicados en el control de la ingesta de alimentos
Se cree que el núcleo arcuato (ARC) es el área hipotalá-mica principal para el control
de la ingesta de alimentos. Se encuentra adyacente al tercer ventrículo y cercano a la
eminencia mediana, donde se supone que una barrera hematoencefálica incompleta
permite que las señales periféricas logren acceso al sistema nervioso central. En los
ratones, las lesiones del núcleo arcuato producen hiperfagia y obesidad (6). Dentro
del núcleo arcuato, dos grupos de neuronas son cruciales en la regulación de la
ingesta de alimentos. Un grupo de neuronas contiene neuropéptidos Y (NPY) y la
mayor parte de ellos contiene también un péptido relacionado con agouti (AgRP). La
activación de estas neuronas mejora la ingesta de alimentos (es decir, estas neuronas
son orexígenas). El segundo grupo está formado por neuronas que contienen
propiomelanocortina (POMC) y transcriptores regulados por cocaína y anfetamina
(CART). La activación de estas neuronas reduce la ingesta de alimentos (es decir,
estas neuronas son anorexígenas).
Los axones de las neuronas NPY/AgRP y POMC/CART, se proyectan del núcleo
arcuato a otras áreas del hipotálamo, como el núcleo paraventricular (PVN). La
destrucción del núcleo paraventricular conduce a la hiperfagia y a la obesidad en ratas
(7). Además del núcleo paraventricular, los axones del núcleo arcuato también se
proyectan al núcleo ventromedial (VMN), núcleo dorsome-dial (DMN), área
hipotalámica lateral (LHA) y el área perifornical (PFA) para modular la ingesta de
alimentos.
Neuropéptidos implicados en el control de la ingesta de alimentos
Neuropéptido Y
El neuropéptido Y es el más poderoso estimulante central del apetito y la mayoría de
las neuronas que expresan al neuropéptido Y se encuentran dentro del núcleo arcuato.
Aproximadamente el 90 % de las neuronas que expresan neuropéptido Y coexpresan
péptido relacionado con agouti. La administración central del neuropéptido Y mejora
la ingesta de alimentos en ratas (8). Además, inyecciones diarias repetidas de
neuropéptido Y en el hipotálamo gene-ran hiperfagia crónica y aumentan el peso en
estos animales (9). Por el contrario, la ablación de las neuronas NPY/AgRP en
ratones conduce a la reducción del peso corporal mediante la reducción de la ingesta
de alimentos (10). De los seis receptores de neuropéptidos Y identificados, los
1047
ERRNVPHGLFRVRUJ
receptores Y1 e Y5 parecen mediar el efecto orexígeno del neuropéptido Y. Además,
aparece una inhibición local de neuronas POMC anorexígenas en el núcleo arcuato
(11). Las neuronas NPY/AgRP se proyectan dentro del hipotálamo desde el núcleo
arcuato a los núcleos, que incluyen el paraventricular, el dorsomedial y el área
hipotalámica lateral. En el núcleo paraventricular, se cree que la estimulación directa
de los receptores Y1 e Y5 se produce para aumentar la ingesta de alimentos, además
de inhibir las vías anorexígenas por el péptido relacionado con agouti.
Péptido relacionado con agouti

El péptido relacionado con agouti (AgRP) es un antagonista competitivo de los
receptores de melanocortina central anorexígenos (v. más adelante) en el núcleo
paraventricular. Por lo tanto, el AgRP incrementa la ingesta de alimentos (12). Un
mecanismo alternativo posible de la acción orexígena del AgRP puede involucrar la
acción sobre los receptores orexinos y opioides (13).
Propiomelanocortina y melanocortinas
La propiomelanocortina es el precursor de una hormona estimulante de melanocitos α
(α-MSH). Esta hormona se produce por la escisión de la propiomelanocortina y se
une al receptor de melanocortina acoplado a proteína G 4 (MC4R), que está altamente
representado en el hipotálamo, en particular en el núcleo paraventricular. La hormona
estimulante de melanocitos unida al MC4R actúa para reducir la ingesta de alimentos
(13). En consistencia con ello, los ratones que carecen de todos los péptidos
derivados de la propiomelanocortina son hiperfágicos y obesos (14), como los ratones
knockout MC4R (15). En los seres humanos, cerca de 100 mutaciones diferentes del
gen MC4R son responsables de más del 5 % de los casos de obesidad sindrómica no
mórbida, y estos individuos son hiperfágicos (16). Más aún, las mutaciones
homocigotas en el gen POMC en los seres humanos provocan obesidad de aparición
temprana (17).
La obesidad inducida por la dieta en ratas, conduce a la regulación ascendente de la
propiomelanocortina, seguida por una reducción en la ingesta de alimentos. Esta
anorexia resultante se corrige con la administración central de un antagonista de
MC4R (13). Este hallazgo destaca el papel de la propiomelanocortina y de las
melanocortinas en la respuesta al estado de equilibrio calórico positivo mediante la
inducción de la anorexia. En contraste con el papel establecido del MC4R, el papel
del receptor de melanocortina 3 (MC3R) en la ingesta de alimentos resulta menos
claro. Si bien la insuficiencia de MC3R en ratones presenta un incremento en la masa
de grasas, la administración de agonistas de MC3R parece no alterar la ingesta de
alimentos (18).
Transcripción regulada de cocaína y anfetamina

La transcripción regulada de cocaína y anfetamina (CART) se coexpresa por la
mayoría de las neuronas POMC en el núcleo arcuato. La administración central
intracerebroventricular de CART reduce la ingesta de alimentos en ratas, en tanto que
la inyección antisérica de CART hace lo opuesto (19). En los seres humanos, se ha
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descrito una mutación en el gen CART que causa obesidad grave (20). La función de
la transcripción regulada de cocaína y anfetamina pueden variar en diferentes
regiones del encéfalo, puesto que la CART inyectada directamente en el núcleo
arcuato, en realidad, conduce a un incremento en la ingesta de alimento en las ratas
en ayunas (21).
Hormonas hipotalámicas liberadoras

La hormona liberadora de corticotropina y la hormona liberadora de tirotropina
(TRH) se expresan en las neuronas del núcleo paraventricular. Cuando estas dos
hormonas se administran por vía central en ratas, ambas inhiben la ingesta de
alimentos (22). La expresión de la hormona liberadora de tirotropina en el núcleo
paraventricular está mediada por la hormona estimulante de melanocitos α e inhibida
por el neuropéptido Y y por el péptido relacionado con agouti (23), un hallazgo
consistente con la acción de estos péptidos en la ingesta de alimentos.
Orexinas
Las orexinas A y B (OXA y OXB) activan los receptores acoplados a proteína G para
aumentar la ingesta de alimentos. La OXA es más potente que la OXB y se expresa
en neuronas del núcleo dorsomedial, en el área perifornical y el área hipotalámica
lateral, con proyecciones adicionales al núcleo del tubo solitario en el tallo encefálico
(24). En ratas, la administración central de una orexina antagonista inhibe la
alimentación (25).
Hormona concentradora de melanina

La hormona concentradora de melanina (MCH) es una señal orexígena que se expresa
en las neuronas localizadas en el área hipotalámica lateral. La infusión de la hormona
concentradora de melanina en ratas incrementa la ingesta de alimentos y el peso
corporal (26). Los ratones knockout MCH son resistentes a la obesidad inducida por
la dieta (27). Se identificaron dos receptores de hormona concentradora de melanina
en seres humanos mientras que se identificó sólo uno en roedores. Los ratones
knockout con receptores de hormona concentradora de melanina son resistentes a la
obesidad inducida por la dieta (28).
Factor neurotrópico derivado del encéfalo

El factor neurotrópico derivado del encéfalo (BDNF) está altamente expresado en el
núcleo ventromedial y actúa mediante la señalización del receptor de melanocortina 4
para reducir la ingesta de alimentos (29). La administración de BDNF en los
ventrículos laterales, reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal en roedores
(30). En consistencia con lo anterior, la supresión selectiva del factor neurotrópico del
encéfalo en el núcleo ventromedial y en el núcleo dorsomedial de los ratones,
provoca hiperfagia y obesidad (31). Se cree que las neuronas POMC del núcleo
arcuato se proyectan a las neuronas BDNF del núcleo ventromedial, por lo que su
activación conduce a la reducción de la ingesta de alimentos (29).
1049
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Figura 44-2. Núcleos hipotalámicos y péptidos principales implicados en el control central de la ingesta de
alimentos. AgRP, péptido relacionado con agouti; α-MSH, hormona estimulante de melanocitos α; ARC,
núcleo arcuato; BDNF, factor neurotrófico derivado del encéfalo; CART, transcripción regulada de cocaína y
anfetamina; CNTF, factor neurotrófico ciliar; CRH, hormona liberadora de corticotropina; DMN, núcleo
dorsomedial; LHA, área hipotalámica lateral; MC3R, receptor de melanocortina 3; MC4R, receptor de
melanocortina 4; MCH, hormona concentradora de melanina; NPY, neuropéptido Y; POMC,
propiomelanocortina; PVN, núcleo paraventricular; TRH, hormona liberadora de tirotrofina; VMN, núcleo
ventromedial.
Factor neurotrófico ciliar

El factor neurotrófico ciliar (CNTF) es una citosina que se expresa en varias
poblaciones de neuronas motoras. Induce un efecto anorexígeno y pérdida de peso,
probablemente mediante la inhibición de la expresión y la liberación del neuropéptido
Y en el hipotálamo (32). La pérdida de peso mediada por el CNTF persiste aún
después de cesar el tratamiento (33), un hallazgo que implica que puede alterar el
“punto de ajuste” del equilibrio calórico por la inducción de cambios a largo plazo en
la función sináptica.
En la figura 44-2, se muestran los núcleos hipotalámicos principales y los péptidos
implicados en el control central de la ingesta de alimentos.
Neurotransmisores centrales que controlan el apetito y la ingesta de alimentos
Los neurotransmisores como la serotonina, noradrenalina y dopamina, actúan sobre
los circuitos centrales para modular el apetito y la ingesta de alimentos. La seroto-
nina que se produce en el núcleo dorsal del rafe, reduce la ingesta de alimentos y el
peso corporal (13). La nora-drenalina, que se produce en el complejo vagal dorsal y el
locus coeruleus, provoca diferentes efectos sobre la ingesta de alimentos según el
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receptor estimulado; la acción de la noradrenalina sobre los receptores a2 estimula la
ingesta de alimentos, en tanto que su acción sobre los receptores a1, b2, y b3 reduce la
ingesta de alimentos (34).
En vista de los hallazgos que anteceden, los agonistas de la serotonina (p. ej.,
fenfluramina y dexfenfluramina) y los inhibidores de reabsorción de serotonina y
nora-drenalina (p, ej., sibutramina) se han utilizado como agentes anti-obesidad. Si
bien son efectivas en la reducción del peso corporal, la fenfluramina y la
dexfenfluramina se han retirado del mercado debido a sus serios efectos
cardiovasculares secundarios. Del mismo modo, la sibutramina, que se utilizó como
un tratamiento para la obesidad durante varios años, se ha retirado del mercado
debido a sus serios efectos cardiovasculares colaterales.
La dopamina parece inhibir la ingesta de alimentos en el núcleo arcuato y en el
área hipotalámica lateral, mien-tras que desarrolla una acción orexígena en el núcleo
ventromedial (34). Además de diferentes efectos en distintos sitios del encéfalo, la
dopamina ejerce efectos opuestos en el apetito, según el subtipo de receptor
dopaminérgico que se estimule. Por ejemplo, la acción de la dopamina sobre los
receptores D1 y D2 reduce la ingesta de alimentos, en tanto que la estimulación del
receptor D5 se relaciona con la vía de recompensas (35).
Mecanismos hedónicos y vías corticolímbicas que controlan el apetito y la
ingesta de alimentos
La palabra “hedónica” se relaciona con sensaciones placenteras (o desagradables). Es
evidente que las señales visuales, olfatorias y del gusto pueden anular las señales de
saciedad para mantener la ingesta de alimentos a pesar del equilibrio calórico neutro
o incluso positivo. Por ejemplo, el sabor dulce de ciertos alimentos se asocia con
emociones positivas que motiva a los animales a buscar alimento y al consumo
continuo. Estas señales sensoriales se transmiten desde receptores visuales, olfatorios
y del gusto al núcleo del tubo solitario en el tallo encefálico y luego se transmiten a
los centros de recompensa corticolímbicos implicados en la regulación del apetito.
Estos sitios incluyen el hipocampo, las amígdalas, el núcleo accumbens, el pálido
ventral, el área tegmental y la corteza prefrontal. La dopamina, serotonina, opioides y
noradrenalina se han implicado como importantes neurotransmisores involucrados en
la señalización dentro de esta red. La administración de un agonista del receptor de
opioides µ en el núcleo accumbens en ratas alimentadas, provoca la ingesta
preferencial de alimentos con alto contenido en grasas más que carbohidratos (36).
La comunicación entre los centros de recompensa y el hipotálamo (considerado el
controlador homeostático principal de ingesta de alimentos, como se expuso
previamente) culmina en la coordinación general de la ingesta de alimentos. La
administración de un agonista de receptores de opioides µ en el núcleo accumbens
incrementa la expresión de la neurona orexina en el hipotálamo (37). Los estudios
histoquímicos también han demostrado conexiones entre la corteza cerebral y la
hormona concentradora de melanina y las neuronas de orexina en el área
hipotalámica lateral (38). Además, en ratas entrenadas para asociar la disponibilidad
de alimentos con la presentación de una taza de alimento (que resulta en la ingesta
condicionada de alimento aún cuando están saciadas), la eliminación de las
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conexiones hipotálamo – amígdala suprime por completo esta ingesta de alimentos
condicionada (39). Los experimentos precedentes resaltan la importancia de las
conexiones entre los centros homeostáticos y no homeostáticos que controlan la
ingesta de alimentos.
Representaciones nemotécnicas de la experiencia con los alimentos
La experiencia pasada con alimentos específicos constituye una importante
contribución para el consumo continuo (si la experiencia previa fue placentera) o el
cese temprano de la ingesta (si la experiencia previa fue desagradable) en forma
independiente de la saciedad y el equilibrio energético. Este fenómeno se conoce
como preferencia condicionada o aversión condicionada, respectivamente. La
evidencia apunta a un papel importante de la corteza orbito-frontal (OFC), un área
que recibe información sensorial convergente en el control no homeostático de la
ingesta de alimentos. La corteza orbitofrontal está en contacto con otras áreas de
recompensa corticales, tales como las cortezas prefrontal, insular, perirrinal,
entorrinal y cingulada anterior. Más aún, la corteza orbitofrontal se comunica con el
hipocampo y con la amígdala. En forma colectiva, este grupo de regiones encefálicas
se considera importante en la generación y mantenimiento de una memoria de trabajo
para experiencias con alimentos (40).
Endocanabinoides
Los receptores CB1 se localizan en conjunto con los receptores de dopamina D1 y D2
en el encéfalo anterior límbico de la rata; además, los antagonistas del receptor de la
dopamina reducen el efecto orexígeno de la administración de canabinoides (42).
Los endocanabinoides pueden también actuar en forma directa sobre el hipotálamo
para ejercer su efecto orexígeno. En los roedores, los niveles hipotalámicos de la 2-
AG aumentan durante el ayuno y luego regresan a la línea de base después de que los
animales son alimentados (43). La administración de anandamida en el núcleo
ventrome-dial hipotalámico resulta en hiperfagia que es reversible con la
administración de un antagonista del receptor CB1 (44). Las neuronas orexígenas en
el área hipotalámica lateral expresan receptores CB1 funcionales (45) y la
estimulación de estos receptores aumenta la vía OXA (46), además de las neuronas
MCH orexígenas (47) y las neuronas NPY (48).
La manipulación del sistema endocanabinoide constituye una estrategia terapéutica
en el tratamiento de la obesidad, es decir, utilizando el antagonista del receptor CB1,
rimonabant. Sin embargo, debido a los efectos inaceptables y algunas veces
peligrosos sobre el humor, el rimonabant se retiró del mercado. En la figura 44-3, se
muestran las comunicaciones entre la información perifé-rica, el tallo encefálico, el
hipotálamo y los centros encefálicos superiores en el control del apetito.
CONTROLES PERIFÉRICOS DE LA INGESTA DE ALIMENTOS Y

DEL APETITO
Las señales neuronales, de nutrimentos y hormonales del sistema digestivo, órganos

endocrinos, tejido adiposo y la circulación desempeñan todas papeles esenciales en la
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ERRNVPHGLFRVRUJ
influencia sobre la ingesta de alimentos y el apetito. Estas señales se disparan
mediante efectos mecánicos y químicos del alimento en el sistema digestivo y
también reciben la influencia de los depósitos de energía a largo plazo, tales como la
grasa corporal. Estas señales periféricas se dirigen específicamente a áreas del
hipotálamo y del tallo encefálico para regular el apetito mediante medios de
comunicación de información acerca del estado actual del balance energético.
Incluyen señales que transportan la sensación de plenitud (señales de saciedad),
hambre (señales orexígenas) y placer o recompensa a partir de la ingesta de alimentos
(señales de retroalimentación positiva y hedonística). El apetito es el resultado neto
de una respuesta coordinada a todas estas señales y logra el equilibrio entre el
impulso de la digestión eficiente y la absorción de nutrimentos en el intestino y
aumenta los depósitos calóricos mientras el alimento está disponible. Estas señales
actúan en conjunto para controlar el tamaño y el número de comidas, y permiten que
la ingesta de alimentos, el gasto calórico y la adiposidad corporal se regulen
homeostáticamente (49).
Señales neurales
Estímulos orosensoriales y ópticos
Figura 44-3. Comunicación entre el tallo encefálico, el hipotálamo, los centros cerebrales más altos y la
información neural periférica en el control del apetito.
Los estímulos orosensoriales y ópticos proporcionan al encéfalo información
sensorial acerca de la naturaleza de los alimentos. Estos estímulos incluyen la
apariencia, el gusto, el olor y la textura. La información visual acerca de la apariencia
de los alimentos se transmite por señales neurales en las fibras ópticas aferentes del
nervio cra-neal I. La información gustatoria, olfatoria y orosensorial acerca del
1053
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alimento en contacto con la lengua y el paladar, se traduce en señales neurales
mediante las fibras gustatorias de los pares craneales VII, IX y X; las fibras olfatorias
del par craneal I y las fibras sensoriales del par craneal V. Estas señales neurales se
transmiten directa o indirectamente a las áreas del encéfalo importantes para el gusto,
la recompensa, el sabor y las representaciones nemotécnicas, como el complejo vagal
dorsal, el sistema límbico y la corteza orbitofrontal (50).
El encéfalo utiliza la información para continuar o cesar de comer. Los estímulos
de los alimentos (p. ej., dulce o amargo) y la experiencia previa con el consumo de
alimentos (preferencias condicionadas, como la recompensa o aversión condicionada,
tales como las náuseas) influyen en la decisión de comer o no comer. La potencia de
estos estímulos en el impulso de la ingesta de alimentos durante una comida se
incrementa por la privación de alimentos así como por otras señales (50).
Distensión gástrica
La distensión gástrica postprandial relacionada con volumen genera la saciedad
durante una comida. Esto se demostró en ratas mediante el uso de una fistula gástrica
crónica. La ingesta de alimentos se incrementa cuando el contenido gástrico es
continuamente drenado mien-tras estas ratas comen (51). Los brazaletes pilóricos
pueden cerrar el píloro en forma reversible, restringir el alimento en el estómago y
evitar el pasaje de alimentos en forma descendente. Los experimentos utilizando
brazaletes pilóricos reversibles en animales proporcionan más apoyo que la
contribución de la distensión gástrica a la saciedad durante una comida (51, 52). Estas
señales de saciedad surgen de la distensión mecánica del estómago más que de la
detección de nutrimentos (51). Los receptores mecánicos en la pared del estómago
detectan el estiramiento, volumen y tensión durante la comida. Esta información se
transmite al encéfalo por las fibras aferentes de los nervios vago y visceral espinal
(53). La distensión gástrica temprana y la saciedad durante una comida que se
produce por la reducción de las medidas del estómago, constituyen la base de los
tratamientos quirúrgicos bariátricos restrictivos (p. ej., cinturón gástrico ajustable de
manera laparoscópica) que se usan en el manejo de la obesidad grave.
Señales de nutrimentos
La mayoría de las señales de nutrimentos ejercen sus efectos sobre el sistema
digestivo e inducen la secreción de hormonas digestivas. Sin embargo, los cambios en
los nutrimentos, tales como la glucosa y los lípidos en sangre, se detectan por las
neuronas hipotalámicas en el encéfalo involucradas en la regulación del apetito.
Glucosa
La teoría glucostática de la alimentación fue propuesta por primera vez por Jean
Mayer en 1952 (54). Si bien los investigadores conocen desde hace mucho que la
privación de glucosa (baja glucosa) periférica y central puede estimular la
alimentación (p. ej., durante la hipoglucemia), el papel de la detección central de
glucosa que afecta día a día la ingesta de alimentos y los mecanismos involucrados en
la regulación, no se han dilucidado sino hasta una fecha mucho más reciente.
La glucosa altera la tasa de descarga de neuronas en el núcleo arcuato, en el área
1054
ERRNVPHGLFRVRUJ
hipotalámica lateral y en el núcleo del tubo solitario (55). El flujo de entrada celular
de la glucosa altera la relación del monofosfato de adenosina (AMP) con el trifosfato
de adenosina (ATP) dentro de la célula neuronal. Esto puede afectar los canales de
membrana dependiente de ATP, que puede influir en la despolarización neuronal, o
puede alterar la actividad de enzimas detectoras de nutrimentos importantes (p. ej.,
proteína cinasa activada por AMP), que tiene importantes papeles en los procesos
celulares relevantes para la homeostasis energética (56). Algunas neuronas (p. ej., las
neuronas POMC del núcleo arcuato) se excitan por la glucosa, mientras que otras (p.
ej., las neuronas NPY del núcleo arcuato) se inhiben por la glucosa (55). Estas
neuronas sensibles a la glucosa también responden a otras señales hormonales y
metabólicas, tales como insulina, leptina, lactato, cuerpos cetonas y ácidos grasos
libres (55). Las neuronas sensibles a la glucosa pueden representar puntos focales
donde las señales convergen para alterar el ape-tito y permitir que varias señales
actúen en concierto para influir en el inicio y el final de las comidas.
Lípidos circulantes
Los lípidos circulantes, como los ácidos grasos de cadena larga (LCFA), pueden
alterar el comportamiento alimenticio mediante la activación directa de vías neurales
centrales (56). Esto se puso de relieve por primera vez por medio de experimentos
que notaron la reducción en la ingesta de alimentos después de la infusión
intravenosa de lípidos (57). La observación de que la administración
intraencefaloventricular de los ácidos grasos de cadena larga (ácido oleico) también
reduce la ingesta de alimentos (58), proporcionó el apoyo adicional para el papel de
los lípidos en la activación directa de los procesos neuronales centrales implicados en
el apetito, vía mecanismos independientes de la absorción gastrointestinal de
nutrimentos.
Los mecanismos mediante los cuales las células neurales detectan alteraciones en
los lípidos circulantes, todavía se están investigando. Los investigadores creen que
los procesos celulares clave relevantes para la homeostasis energética e influenciados
por otros nutrimentos (p. ej., glucosa, v. previamente) también se alteran por el flujo
de entrada celular de los LFCA (56). Este concepto puede proporcionar mecanismos
para las células neurales para integrar y responder a los cambios en los nutrimentos
circulantes.
Hormonas intestinales
El tubo gastrointestinal o intestino es el órgano endocrino más largo en el cuerpo y
secreta más de treinta diferentes hormonas peptídicas reguladoras (59). Estas
hormonas influyen en ciertos procesos fisiológicos importantes, principalmente
relacionados con la digestión y absorción de nutrimentos, que son los papeles
principales del intestino. Algunas de estas hormonas intestinales se estimulan por el
contenido de nutrimentos del intestino e interactúan con receptores en varios puntos
el eje intestino-encéfalo (v. fig 44-1) para afectar las sensaciones de hambre y
saciedad a corto plazo (49). Este proceso puede controlar en forma indirecta la
entrega de nutrimentos al intestino para permitir una digestión eficiente. Estas
hormonas son sujeto de una investigación extensa, dado su potencial como
1055
ERRNVPHGLFRVRUJ
tratamientos fisiológicos contra la obesidad.
Colecistocinina
La colecistocinina (CCC) fue la primera hormona intestinal que se demostró que
influye en la ingesta de alimentos en animales y seres humanos (60, 61). La
colecistocinina se sintetiza en las células I del intestino delgado. Se libera de forma
postprandial en respuesta a una comida para impulsar la digestión de grasas y
proteínas (62). Produce la contracción de la vesícula biliar, la relajación del esfínter
de Oddi, la liberación de somatostatina, la estimulación de la liberación de enzima
pancreática y el vaciamiento gástrico más lento. Si bien el retraso en el vaciamiento
gástrico puede aumentar las señales de saciedad neurales gástricas mediante
receptores mecánicos gástricos, se supone que el mecanismo por el cual la
colecistocinina reduce la ingesta de alimentos, está mediado principal-mente por
receptores CCC1 presentes en las terminales aferentes del nervio vago (63). Estas
fibras aferentes trasmiten señales a las áreas del encéfalo tales como el núcleo del
tubo solitario. El sistema central de melanocortina se ha involucrado en la mediación
de las acciones de la cole-cistocinina en la reducción de la ingesta de alimentos (64).
Grelina
La grelina es la única hormona intestinal conocida que incrementa el apetito. Se la
suele llamar la “hormona del hambre”. La grelina se descubrió en un principio como
un ligando endógeno en el receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento
(GHS-R) en el estómago. Se produce principalmente por las células A del fondo
gástrico. Sus otras acciones incluyen el incremento en la motilidad gástrica y la
estimulación de la liberación de la hor-mona del crecimiento. Los efectos metabólicos
de la grelina incluyen un aumento en el depósito de grasas y una reducción en el uso
de grasas (65).
Las concentraciones plasmáticas de grelina surgen antes de las comidas y declinan
después de comer, implicando una función para la grelina en el control del ape-tito.
La administración periférica y central de la grelina incrementa en forma potente la
ingesta de alimentos y el peso corporal en roedores (62), un dato que apoya su papel
como una hormona del hambre. Estos hallazgos se confirmaron en varios estudios y,
en la actualidad, la grelina se considera uno de los agentes orexígenos fisiológicos
más poderosos.
La grelina media sus efectos sobre la ingesta de alimentos vía el receptor de
secretagogos de la hormona del crecimiento. Los ratones con insuficiencia de GHS-R
son resistentes a la obesidad inducida por la dieta (66). Las neuronas NPY/AgRP del
núcleo arcuato se han implicado en los efectos orexígenos centrales mediados por
grelina. La grelina puede reducir la ingesta de alimentos median-te la unión a un
receptor de secretagogos de la hormona del crecimiento en las terminales del nervio
vago aferente o en las neuronas del núcleo arcuato y alterar la actividad neuronal de
las NPY/AgRP en el núcleo arcuato (65).
La concentraciones de grelina presentan una relación inversa con el peso corporal y
pueden constituir un mecanismo de retroalimentación para reducir el apetito en la
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obesidad (62). Las concentraciones plasmáticas de grelina también son notorias en el
incremento de la pérdida de peso (62). Esto puede ser un factor que provoca mala
adherencia a las dietas y la tendencia a recuperar el peso después de la pérdida inicial.
Péptido YY
El péptido YY (PYY) es un miembro de la familia de pliegues de polipéptidos
pancreáticos, que también incluye al neuropéptido Y y al polipéptido pancreático. Se
libera mediante las células L del tubo gastrointestinal y se une con preferencia al
receptor Y2 (67).
Las concentraciones del PYY son bajas en el estado de ayuno. El PYY se libera de
manera postprandial en proporción a las calorías ingeridas y se mantiene elevado
durante varias horas (67). La liberación del PYY aumenta por la grasa en la dieta. La
administración del PYY disminuye la ingesta de alimentos en roedores y humanos
(68, 69). Este péptido es uno de los componentes del efecto del freno ileal, que inhibe
la ingesta de alimentos una vez que los nutrimentos se detectan en el intestino
delgado. El PYY puede reducir la ingesta de alimentos al disminuir las
concentraciones del NPY en el núcleo arcuato a través del receptor del núcleo arcuato
Y2 o mediante sus efectos sobre el nervio vago (62), y además retrasa el vaciamiento
gástrico.
Los pacientes obesos demuestran una elevación postprandial directa en el péptido
YY que puede contribuir a reducir la saciedad y a comer en exceso (67). La cirugía de
bypass gástrico es uno de los tratamientos más efectivos para pacientes obesos. La
pérdida de peso sostenida se produce por la disminución del apetito. Los pacientes
que fueron sometidos a un bypass gástrico demuestran concentraciones
postprandiales exageradas de péptidos YY y esto puede ser un factor importante para
alcanzar la pérdida de peso prolongada (70). Los fármacos contra la obesidad basados
en PYY siguen desarrollándose en la actualidad.
Péptido similar al glucagon tipo 1

Las células enteroendocrinas L también sintetizan preproglucagon que se procesa en
el péptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-1), péptido similar al glucagon tipo 2
(GLP-2) y oxintomodulina. El péptidGLP-1 se localiza junto con el péptido YY y la
oxintomodulina en la célula L. El GLP-1 se libera de manera postprandial en
proporción a las calorías ingeridas. Es una incretina, que produce el incremento de la
liberación de insulina dependiente de glucosa. Ello también reduce el vaciamiento
gástrico y la secreción de ácido gástrico e inhibe la liberación de glucagon. El GLP-1
reduce la ingesta de alimentos, como se demostró mediante la administración
periférica de GLP-1 en roedores y seres humanos (71). Como el péptido YY, el GLP-
1 también es uno de los componentes del efecto de freno ileal. El GLP-1 circulante
ejerce sus efectos en las vías centrales de alimentación por medio de los receptores de
GLP-1 en el hipotálamo (núcleo paraventricular), el tallo encefálico y el nervio vago
(62). Los diferentes análogos de acción prolongada del GLP-1 se utilizan en el
tratamiento de la diabetes tipo 2 y provoca la pérdida de peso en este grupo de
pacientes. En la actualidad, estos análogos están sometidos a ensayos clínicos para el
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tratamiento de la obesidad.
Oxintomodulina
Como el péptido similar al glucagon tipo 1, la oxintomodulina es un producto del
preproglucagon y se secreta de manera postprandial en proporción a la ingesta
calórica por las células L enteroendocrinas. También se une al receptor del GLP- 1,
aunque con afinidad reducida (72). No es sorprendente que tenga acciones similares a
las del GLP-1. Cuando se administra a los roedores y seres humanos en forma
periférica, reduce la motilidad gástrica, presenta un efecto de incretina más débil y
reduce la ingesta de alimentos con potencia similar a la del GLP-1, a pesar de su
menor afinidad con el receptor (73, 74). En forma similar al PYY, las
concentraciones de oxintomodulina se elevan después de la cirugía de bypass gástrico
y pueden ser importantes en la reducción del apetito, después de este procedimiento
(70).
A pesar de sus similitudes, el GLP-1 y la oxintomodulina parecen tener diferentes
papeles en la homeostasis energética. La oxintomodulina también aumenta el gasto
calórico y puede suprimir la liberación de grelina (73, 74). A diferencia del GLP-1,
puede actuar a través del núcleo arcuato (73). Estas diferencias pueden estar
relacionadas con diferentes propiedades farmacológicas o diferentes acciones
tisulares específicas. El potencial terapéutico de la oxintomodulina en el tratamiento
de la obesidad, en la actualidad se halla bajo investigación.
Hormonas pancreáticas
Las hormonas del páncreas endocrino se secretan en respuesta al contenido de
nutrimentos en el intestino. La función principal del páncreas endocrino es el control
de la homeostasis de la glucosa, en respuesta a la entrega de nutrimentos y la insulina
y el glucagon son esenciales para esta función. Estas hormonas, tanto como el
polipéptido pancreático y la amilina, también afectan el apetito a través de sus efectos
directos e indirectos en el encéfalo.
Insulina
La insulina se libera por las células β del páncreas, en una manera sensible a la
glucosa y se une al receptor de insulina. Los principales papeles de la insulina son: el
incremento de la absorción de glucosa en los tejidos periféricos, la reducción de la
producción hepática de glucosa y el mantenimiento de las concentraciones de
glucosa. Se producen picos postprandiales de liberación de insulina en proporción al
flujo de entrada de glucosa después de una comida. En forma similar a la leptina, las
concentraciones de insulina también reciben la influencia de la cantidad de tejido
adiposo en el cuerpo, con concentraciones más altas en los individuos más obesos.
Por lo tanto, también se considera a la insulina como una señal de adiposidad (75).
El efecto más común en el apetito mediado por insulina se observa en la
hipoglucemia, después del tratamiento con exceso de insulina en la diabetes. En esta
situación, es notorio el incremento en la ingesta de alimentos. Este efecto se produce
por la baja glucosa sanguínea más que por la insulina directamente (v. la exposición
anterior sobre alimentación glucostática). La insulina en sí misma, cruza la barrera
1058
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hematoencefálica en un modo dependiente de la dosis y actúa en los receptores de
insulina del núcleo arcuato para reducir la ingesta de alimentos (76). Cuando se
administra la insulina en forma central, se nota una reducción en la ingesta de
alimentos y el peso corporal (77). Lo opuesto se observa cuando se inyectan en el
hipotálamo los anticuerpos que bloquean la insulina y cuando la expresión del
receptor de insulina se reduce selectivamente en el núcleo arcuato (78, 79). Las
concentraciones de insulina aumentan, además, el efecto de otras señales de saciedad,
un efecto que también se observa con la leptina (75). Por lo tanto, la insulina
proporciona señales al encéfalo que reflejan la energía circulante en forma de glucosa
y la energía almacenada en forma de tejido adiposo. Estas señales interactúan con
otras señales de saciedad para reducir la ingesta de alimentos.
Glucagon
El glucagon se produce a partir de la división del preproglucagon en las células α del
páncreas y se une al receptor del glucagon. Se opone a las acciones de la insulina
sobre la glucosa sanguínea y desempeña un papel importante en el mantenimiento de
las concentraciones de glucosa sanguínea por el incremento de la glucogenólisis
hepática, en particular, cuando estas concentraciones caen. Las concentraciones de
glucagon se incrementan de manera postprandial, apoyando la función que afecta a la
ingesta de alimentos (75). Consistente con ello, el glucagon disminuye el tamaño de
la comida y reduce la ingesta global de comida y el aumento de peso corporal cuando
se administra a roedores (80). Se advierte un aumento en el tamaño de la comida
después de la administración intraperito-neal de un anticuerpo que bloquea al
glucagon, un hallazgo que apoya un papel en la saciedad (81). Las infusiones
hepáticoportales de glucagon afectan la ingesta de alimentos en forma más potente y
este hallazgo sugiere que la saciedad inducida por el glucagon ocurre a través del
hígado. Se ha implicado al nervio vago aferente en la transducción del efecto
inhibitorio alimenticio del glucagon desde el hígado hacia el núcleo del tubo solitario
(75)
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En la actualidad, se están desarrollando los co-agonistas del glucagon y del GLP-1
como potenciales fármacos contra la obesidad. El co-agonismo con los receptores
GLP-1 reducen los efectos perjudiciales sobre la homeostasis de la glucosa y pueden
aumentar su efecto anorexígeno. En roedores, los estudios iniciales han sido
promisorios (82).
Polipéptido pancreático
Junto con el neuropéptido Y y el péptido YY, el polipéptido pancreático (PP)
pertenece a la familia de pliegue PP. Se secreta por las células PP en la periferia de
los islotes pancreáticos. Se une con preferencia a los receptores Y4 e Y5 (62). Al
igual que otras hormonas intestinales de saciedad, el PP se secreta de manera
postprandial en proporción a las calorías ingeridas. Retrasa el vaciamiento gástrico
(83) y también se ha mostrado que reduce el apetito, cuando se lo administra en
forma periférica a ratones y seres humanos (84, 85). Los investigadores postularon
que el PP ejerce sus efectos por la acción sobre los receptores Y4 en el núcleo
arcuato, en el área postrema o por el vago (62). La función fisiológica precisa del
polipéptido pancreático en el apetito y el mecanismo por el cual ello ocurre, aún no
están claros.
Polipéptido amiloide de los islotes
1060
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El polipéptido amiloide de los islotes o amilina se secreta junto con la insulina por las
células β del páncreas, en respuesta a la ingesta de alimentos. La amilina se une a los
receptores AMY1, AMY2 y AMY3. La amilina es una señal de saciedad y reduce la
ingesta de alimentos. También inhibe la secreción gástrica, retrasa el vaciamiento
gástrico y mejora el control glucémico (86).
La administración periférica de altas dosis de amilina reduce la ingesta de
alimentos y el peso corporal (87), en tanto que el antagonista de la amilina produce el
efecto opuesto (75). Este efecto se produce por la estimulación de neuronas en el área
postrema y el núcleo del tubo solitario (75), con activación del sistema serotonina-
histamina-dopaminérgico (88) y es independiente del nervio vago (89). Que los
niveles de amilina sean proporcionales a la grasa corporal elevan la posibilidad de
que, como la leptina y la insulina, la amilina también pueda actuar como una señal de
adiposidad (88).
Un análogo sintético de la amilina (Pramlintide, Amylin Pharmaceuticals, San
Diego) se utiliza en la actualidad, como un tratamiento coadyuvante en la diabetes
mellitus. Su uso está asociado con una pérdida de peso importante en pacientes con
diabetes y su utilidad como un fármaco contra la obesidad está bajo investigación
(90).
El GLP-2, el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa, la motilina y la
somatostatina son otras hormonas gastroenteropancreáticas con papeles fisiológicos
en el sistema digestivo. En la actualidad, la evidencia no es concluyente para apoyar
un papel principal de estas hormonas en la regulación de la ingesta de alimentos.
Hormonas del tejido adiposo
El descubrimiento de la leptina en 1994, como una proteína circulante producida por
adipocitos (células grasas) que regulan la homeostasis energética, representa un hito
clave en el entendimiento de los sistemas complejos que controlan el apetito. La
leptina provee un mecanismo mediante el cual la grasa corporal puede controlar la
ingesta de alimentos por un sistema de retroalimentación en el hipotálamo. Esta idea
fue propuesta, inicialmente, por Gordon Kennedy en 1953 como la “teoría
lipostática” (91).
Leptina
La leptina es una hormona que se produce en gran medida en el tejido adiposo, con
concentraciones proporcionales a los depósitos grasos e se incrementa por la
sobrealimentación. Zhang y cols. demostraron la ausencia de leptina en la cepa
endogámica ob/ob de los ratones con obesidad grave (92). Con posterioridad, se
identificó la insuficiencia congénita de leptina en los seres humanos, en dos primos
con obesidad grave (93). La administración periférica de leptina en los ratones ob/ob
y en los humanos con insuficiencia congénita y la administración central de leptina en
los ratones ob/ob corrigieron el fenotipo obeso (94, 95). Por lo tanto, la leptina es una
señal del tejido adiposo al encéfalo que refleja el estado de los depósitos energéticos e
influye en el apetito de manera importante (96).
La leptina ejerce sus efectos al actuar sobre el receptor de leptina (LepR). Las
mutaciones del receptor de lep-tina en ratones (ratones cepa db/db) y seres humanos,
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se relacionan con la obesidad grave (96). La leptina actúa en los receptores de leptina
en el núcleo arcuato, estimulando las neuronas POMC e inhibiendo las neuronas
NPY/AgRP, para disminuir la ingesta de alimentos (96). La señalización aguas abajo
de la leptina se produce por el MC4R (96). La leptina actúa, además, sobre los
receptores de leptina en otras regiones del encéfalo y tiene efectos importantes en las
vías de recompensa, el consumo de energía, el desarrollo de la pubertad, la fertilidad
y la función inmunitaria (96).
Las concentraciones de leptina son elevadas en los individuos obesos y la
administración de leptina en la obesidad común presenta un efecto variable en la
ingesta de alimentos (96). Este fracaso de la leptina para disminuir el apetito en la
obesidad se denomina resistencia a la leptina y aún no se entiende por completo.
Otras hormonas
Las hormonas tiroideas, esteroides gonadales y glucocorticoides regulan la tasa
metabólica, el estado reproductivo y las respuestas al estrés, respectivamente. Estos
procesos dependen de los suministros adecuados de energía. Por lo tanto, no es
sorprendente que las hormonas que regulan estos procesos, también estén
involucradas en la regulación endocrina del apetito.
Hormona tiroidea
La hormona tiroidea regula el estado metabólico basal. El exceso de esta hormona en
estados de enfermedad, como el hipertiroidismo, se relaciona con el incremento en la
ingesta de alimentos y la disminución del peso corporal por un consumo calórico
mayor. La triyodotironina es la forma activa de la hormona tiroidea y se produce en
forma local dentro de los tejidos, a partir de la hormona tiroidea circulante menos
activa, por la enzima deyodinasa de yodotironina tipo 2. La triyodotironina actúa
sobre el núcleo ventromedial y el núcleo arcuato para estimular la ingesta de
alimentos y estos efectos son independientes del consumo calórico (97, 98). Puede
mediar sus efectos al estimular las neuronas del núcleo arcuato NPY/AgRP (99). La
regulación de las concentraciones de triyodotironina en forma local dentro del
hipotálamo, podrían proporcionar un punto de control adicional en la alteración de la
ingesta de alimentos (97).
Esteroides gonadales
Los esteroides gonadales influyen en el apetito en una forma sexual específica. En los
roedores, la orquiectomia (en machos) disminuye la ingesta de alimentos, mientras
que la ovariectomia (en hembras) la aumenta (100). El reemplazo exógeno de
esteroides gonadales corrige estos cambios (100). El tratamiento de reemplazo
hormonal durante la menopausia, puede reducir el aumento de peso postmenopáusico
(101). Los receptores de estrógenos que se identificaron en el núcleo arcuato, pueden
influir en la señalización neuronal POMC y NPY/AgRP para alterar el apetito (102,
103). Los estrógenos también alteran la potencia de saciedad de otras señales
periféricas. En este sentido, los efectos sobre la colecistocinina son lo que se han
estudiado mejor y la señalización de estrógeno en el núcleo del tubo solitario
incrementa la sensibilidad a la saciedad inducida por colecistocinina (100).
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Glucocorticoides
Los glucocorticoides están involucrados en la respuesta al estrés y median entre
diferentes efectos específicos de los tejidos en varios sistemas fisiológicos, incluso el
encéfalo. Los glucocorticoides, por lo general, estimulan la ingesta de alimentos y el
aumento de peso. Esto es notorio en enfermedades con exceso de glucocorticoides,
como el síndrome de Cushing. El cortisol podría influir en las vías de recompensa,
impulsando la ingesta de alimentos y afectar la capacidad de otras señales, como la
leptina, la insulina y el neuropéptido Y, para alterar el apetito (104).
La tabla 44-1 proporciona una visión general de las principales hormonas,
expuestas en detalle en esta sección, que influyen en el apetito.
Señales del sistema inmunitario
La anorexia o la disminución de la ingesta de alimentos durante enfermedades
infecciosas, inflamatorias y neoplásicas, es muy evidente. Al parecer, la anorexia se
produce por la acción de las citosinas en el encéfalo.
Citosinas
Las citosinas son pequeñas proteínas que se secretan por células del sistema
inmunitario. Algunas citosinas inhiben con gran potencia la ingesta de alimento,
cuando se suministran vía periférica o central (105). Las citosinas clave implicadas en
la anorexia y la pérdida de peso asociadas a una enfermedad, son la interleucina 1β, el
factor de necrosis tumoral α y la interleucina 6. La supresión de la ingesta de
alimentos mediada por citosinas podría producirse por la acción directa de citosinas
en el hipotálamo (p. ej., en el núcleo arcuato), por medio de aferentes vagales o a
través de la inducción de otras hormonas involucradas en la regulación del apetito (p.
ej., leptina) (105).
CONCLUSIÓN
La regulación de la ingesta de alimentos y del apetito ocurre a través de la integración

de varias señales centrales y periféricas del equilibrio energético, como se expuso en
profundidad en este capítulo. Estas señales interactúan a nivel del tallo encefálico y
del hipotálamo para producir una respuesta global de hambre (y búsqueda de comida)
o saciedad (y culminación de la comida actual) que altera la ingesta de alimentos.
Adicionalmente, estas redes neuronales se modifican enormemente por otras
influencias, como estímulos sensoriales, memoria alimentaria, aspectos
recompensatorios de los alimentos y numerosos factores ambientales y emocionales.
Esta modificación es una característica particular del comportamiento alimenticio del
ser humano moderno y puede apuntalar la desregulación del equilibrio calórico, que
es responsable de la epidemia de obesidad actual.
Por medio de la investigación actual en constante expansión, impulsada por el
aumento de la obesidad, se espera que mejore nuestra comprensión de las complejas e
intrincadas vías de señalización que gobiernan el control del apetito y se allane el
camino para mejores tratamientos farmacológicos contra la obesidad.
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45 NUTRICIÓN Y SISTEMA INMUNITARIO1
CHARLES B. STEPHENSEN Y SUSAN J. ZUNINO
DESCRIPCIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO

Funciones
Inmunidad innata y adaptativa
Protección pasiva de infantes
Organización del sistema inmunitario
INMUNIDAD INNATA
Superficies epiteliales y barreras defensivas
Reconocimiento de patógenos por las células inmunitarias
Inflamación sistémica y la fase de respuesta aguda
Antígenos que presentan funciones celulares: enlace de inmunidad innata con inmunidad adaptativa
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Linfocitos T colaboradores
Linfocitos T citotóxicos
Linfocitos T reguladores
Linfocitos B
Diversidad de receptores de linfocitos T y B
IMPACTO DE LA NUTRICIÓN SOBRE LA INMUNIDAD
Vitamina A
Vitamina B6, vitamina B12 y folato
Vitamina C
Vitamina D
Vitamina E
Selenio
Cinc
Cobre y hierro
Ácidos grasos omega 3 y omega 6
1Abreviaturas: AA, ácido araquidónico; APC, célula que presenta antígeno; BCR, receptor de célula B;
CRP, proteína reactiva C; CTL, linfocito T citotóxico; DC, células dendríticas; DHA, ácido
docosahexaenoico; DTH, hipersensibilidad de tipo retrasado; EPA, ácido eicosapentaenoico; HIV, virus de
inmunoinsuficiencia humana; IFN, interferón; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina; LPS, lipopolisacárido;
LTB, leucotrieno B; MBL, lectina de unión a manosa; NF- κ B, factor nuclear κB; NK asesino natural;
PAMP, patrón molecular asociado a patógeno; PGE2, prostaglandina E2; PUFA, ácidos grasos
poliinsaturados; TCR, receptor de célula T; TGF, factor de crecimiento transformante; Th cell, célula t
colaboradora; TLR, receptores tipo Toll; Treg cell, célula T reguladora; VDR, receptor de vitamina D
DESCRIPCIÓN GENERAL DEL SISTEMA INMUNITARIO
Funciones
La función principal del sistema inmunitario es proteger al hospedador de la muerte y
las discapacidades causadas por enfermedades infecciosas (1). “Hospedador”, en este
contexto, se refiere a un ser humano u otro animal infectado por un organismo
potencialmente causante de una enfermedad (es decir, patógenos). Los agentes
patógenos pueden ser virus, bacterias, hongos (o levaduras), proto-zoos o parásitos
multicelulares, que incluyen los nematodos y trematodos. La enfermedad, por lo
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general, se produce cuando tales organismos están adaptados específicamente para
infectar a los seres humanos, los llamados agentes patógenos profesionales. Los
nombres de muchos de estos patógenos son bien conocidos: el virus del sarampión, la
bacteria del cólera (vibrio cholerae), la levadura candida albicans, los protozoos de la
malaria (plasmodium falciparum y otros de este género), los nematodos
anquilostomas (necátor americanus y ancylostoma duodenale) y la fasciola hepática
(schistosoma mansoni). La mayoría de los patógenos han desarrollado métodos de
evasión de la respuesta inmunitaria innata y deben ser eliminados por la inmunidad
adaptativa. Algunos agentes patógenos también evaden la inmunidad adaptativa (p.
ej., los protozoos de la malaria o el virus de inmunoinsuficiencia humana [HIV]). El
mundo también está lleno de agentes patógenos oportunistas que pueden causar la
enfermedad cuando el sistema inmunitario se ve afectado por la desnutrición, otras
infecciones (p. ej., HIV) o la edad avanzada. Además, los organismos comensales
colonizan la piel, el intestino y los tubos urogenitales y son benignos o benéficos para
el hospedador. Sin embargo, estos organismos también pueden ser perjudiciales en
ciertas circunstancias y, por lo tanto, también están sujetos al control, pero no a la
eliminación, por el sistema inmunitario (2).
El sistema inmunitario también se puede activar por una lesión estéril que causa
daño en el tejido pero que no involucra microorganismos (3). En este caso, el sistema
inmunitario innato se puede activar para detener el sangrado y resolver los daños en
los tejidos. La inflamación estéril es un factor importante en el desarrollo de muchas
enfermedades inflamatorias crónicas (p. ej., la enfermedad de la arteria coronaria) (4),
que se analizan en otros capítulos de este libro.
Inmunidad innata y adaptativa
El sistema inmunitario tiene dos componentes: el innato y el adaptativo (5), aunque
los dos trabajan juntos como un todo integrado. El sistema innato es evolutivamente
más viejo y ya funciona por completo en el nacimiento. Las células inmunes innatas
utilizan un grupo diverso de receptores para reconocer y responder a la firma
molecular de clases de microorganismos (p. ej., flagelos de algunas bacterias,
carbohidratos de la pared celular de la levadura, ARN de genomas virales). Estas
respuestas son, en esencia, las mismas para todos los individuos dentro de una
especie. El sistema adaptativo se diferencia en que la respuesta del hospedador se
adapta a un patógeno específico (p. ej., el virus del sarampión específicamente y no el
ARN de los virus en general) para desarrollar memoria inmunitaria que responda con
más rapidez y eficiencia la próxima vez que se encuentre con el mismo patógeno. Por
lo tanto, los individuos tienen diferentes niveles de inmunidad adaptativa en función
de su historial de exposición. La naturaleza adaptativa de esta respuesta explica por
qué el primer encuentro con un patógeno de la infancia (p. ej., el sarampión) puede
enfermar mucho a un niño pero, es probable, que las infecciones posteriores pasen
desapercibidas.
Protección pasiva de infantes
Los infantes tienen un complemento completo de las células inmunitarias innatas en
el nacimiento, si bien estas células responden con menos vigor a los microorganismos
que los mismos tipos de células de los adultos (6). En oposición, los infantes aún no
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han desarrollado la memoria inmunitaria adaptativa. Sin embargo, los infantes
adquieren transitoriamente algunos componentes de la inmunidad adaptativa de sus
madres. Por ejemplo, el anticuerpo inmunoglobulina sérica G (IgG) se transfiere a
través de la placenta para dar a los infantes protección contra las infecciones, como el
sarampión, para un máximo de 9 meses (7). Además, los infantes alimentados con
leche materna reciben el anticuerpo secretor IgA y muchos factores antimicrobianos
del calostro y la leche de pecho (8). Esta protección derivada de la madre para los
infantes, es importante porque el sistema inmunitario adaptativo de éstos, responde
con menos fuerza a los agentes patógenos que el sistema de adultos (9, 10). Esta
respuesta atenuada puede ser benéfica, puesto que la colonización del intestino y
otras superficies epiteliales con microflora comensal presentan un desafío importante
en el sistema inmunitario en desarrollo. La respuesta excesiva podría ser per-judicial
al causar daño a los tejidos que podrían impedir el crecimiento y desarrollo normal.
Organización del sistema inmunitario
El sistema inmunitario en los seres humanos y otros mamíferos se compone de
órganos y tejidos ubicados estratégicamente por todo el cuerpo para protegerlo contra
la invasión de microorganismos (1, 5). Los órganos primarios, en los que se
desarrollan las células inmunitarias, incluyen la médula ósea y el timo. Todos los
glóbulos blancos (leucocitos) se originan en la médula ósea (tabla 45-1). Sin
embargo, un subconjunto de linfocitos, los linfocitos T, (también conocidos como
células T) necesitan un paso adicional de maduración en el timo. En los mamíferos,
los linfocitos B (células B) maduran en la médula ósea, pero en algunas especies de
aves, este paso se produce en la bolsa de Fabricio. Los ganglios linfáticos, bazo y
tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT) son órganos y tejidos secundarios.
Estos sitios secundarios son lugares de reunión para las células inmunitarias que están
conectadas por la sangre y los sistemas linfáticos, para permitir la transmisión de
información del sistema inmunitario innato al adaptativo.
Los ganglios linfáticos se localizan por regiones (p. ej., a lo largo de los vasos
linfáticos que drenan regiones específicas del cuerpo) y esta transferencia de
información se produce cuando una célula que presenta un antígeno (APC), después
de un encuentro con los microorganismos invasores, viaja a través de los vasos
linfáticos de los tejidos periféricos (p. ej., la piel, mucosa respiratoria, intestino) para
entrar en el ganglio linfático de drenaje más cercano (1, 5). Debido a que los vasos
linfáticos drenan todos los tejidos del cuerpo, este sistema de vigilancia basado en
APC puede distribuir la información desde cualquier lugar de la infección a un
ganglio linfático regional. El APC es una definición funcional y la presentación de
antígenos se puede hacer por varios tipos de células, que incluyen las células
dendríticas (DC), macrófagos y células B.
El bazo, como los ganglios linfáticos, proporciona un sitio para que los APC
transfieran la información a los linfocitos. El bazo también filtra la sangre. En el caso
de un incumplimiento de las defensas periféricas, los microorganismos transmitidos
por la sangre o por los eritrocitos infectados (p. ej., en el caso de la malaria) se
eliminan de la sangre por el bazo.
Comunicación intracelular en el sistema inmunitario
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Las células del sistema inmunitario se agregan en los tejidos linfoides secundarios y
en sitios de inflamación. Estas células se comunican entre sí a través del contacto
célula a célula y de mediadores solubles para desencadenar cambios en la actividad
(p. ej., la quimiotaxis) y la expresión de genes. Las citocinas, incluso las
interleucinas, y las quimiocinas son los mediadores de proteínas producidas por las
células inmunitarias y otras que desencadenan diferentes respuestas en las células que
llevan los receptores apropiados. Una gran familia de las quimiocinas, tiene un
motivo cis-cis o C-C estándar, mientras que una segunda familia tiene un motivo C-
X-C. Estas quimiocinas se conocen como quimiocinas CC y CXC, respectivamente.
La familia de mediadores de eicosanoides a base de lípidos se sintetiza
principalmente a partir del ácido araquidónico y también a partir del ácido
eicosapentaenoico (EPA). Los eicosanoides incluyen los leucotrienos producidos a
partir de la vía enzimática 5-lipooxigenasa, así como las prostaglandinas y
tromboxanosa partir de la vía de la ciclooxigenasa (5).
INMUNIDAD INNATA
Superficies epiteliales y barreras defensivas

El sistema inmunitario innato protege sitios de portal de entrada utilizados por los
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agentes patógenos para causar infecciones, que incluyen la piel, conjuntiva, tubo
respiratorio, intestinos y tubo urogenital (1). Los tejidos de estos portales están
diseñados para proteger contra la infección por el uso de diversos mecanismos
comunes. Estos sitios tienen una capa en la superficie de las células epiteliales
intercaladas con unas pocas células inmunitarias mieloides o linfoides. El tejido
subepitelial proporciona estructura y contiene vasos sanguíneos para proveer entrada
en el epitelio a las células inmunitarias, cuando sea necesario y el drenaje linfático
permitir la salida de las APC para el nodo linfático de drenaje. Dos ejemplos
interesantes a considerar son la piel y el intestino.
La piel se compone de dos capas celulares, epidermis y dermis (11). La epidermis
se compone de cuatro capas de ceratinocitos intercalados con melanocitos y células
de Langerhans, una APC profesional y la célula inmunitaria principal de la epidermis
no infectada. Algunos microorganismos comensales se adhieren a la superficie
epitelial y se adaptan a persistir en este nicho (12). Los agentes patógenos, incluso
cepas de staphylococcus aureus, pueden penetrar en la piel mediante el uso de
factores de virulencia especiales (p. ej., enzimas para descomponer la matriz
extracelular) para causar infecciones más profundas que, si la respuesta inmunitaria
local no es suficiente, puede llegar a ser sistémica (1, 13). La dermis contiene
capilares sanguíneos y drenaje linfático, así como diversas células inmunitarias, el
número y tipo varían según el desafío inmunitario. No todos estos retos provienen de
microorganismos. La inflamación en la piel puede ser provocada por sustancias
irritantes (p. ej., productos químicos, luz ultra-violeta [UV]) a las que una persona
puede llegar a sensibilizarse (p. ej., hiedra venenosa, que provoca una respuesta
inmunitaria adaptativa).
El epitelio de la mucosa del intestino grueso se compone de una sola capa de
células epiteliales de absorción, intercaladas con otras células, que incluyen (a) las
células caliciformes, que secretan una capa protectora de moco; (b) las células M, que
recogen un antígeno particulado desde la luz para su distribución a la APC asociada a
la mucosa, que se encuentra subyacente a los agregados linfoides; (c) los DC de
interdigitación (un tipo de APC), que envían los brazos citoplasmáticos entre las
células epiteliales al antígeno de la muestra de la luz intestinal en forma directa (2) y
(d) las células de Paneth en criptas intestinales, que secretan defensinas α
antifúngicas. La lámina propia subyacente al epitelio intestinal contiene abundantes
células del sistema inmunitario, en particular linfocitos. A diferencia de la dermis,
muchos ganglios linfáticos están presentes en la lámina propia (denominados placas
de Peyer). Estos linfocitos se localizan en la lámina propia. Varios factores, que
incluyen el peristaltismo, la barrera mucosa, el recambio relativamente rápido de las
células epiteliales y los factores secretados (p. ej., IgA, péptidos antimicrobianos),
ayudan a proteger esta barrera epitelial de los microorganismos (14, 15). La IgA y la
IgM se transportan a través de las células epiteliales intestinales y hacia la luz
intestinal por el receptor Ig polimérico (pIgR). La extensa red de APC en la lámina
propia, de acuerdo con las células T reguladoras (Treg) en la lámina propia, ayudan al
cuerpo a diferenciar organismos comensales de patógenos (16).
Otros sitios de la mucosa incluyen la boca, nasofaringe, tráquea, esófago, estómago
y tubo urogenital. Estos sitios tienen características y funciones de organización
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similares (1). Los pulmones presentan un desafío único, ya que los alvéolos son
superficies de intercambio de gas y, debido a los límites de difusión de gas, no
pueden organizarse en capas multicelulares. La última línea de defensa en el pulmón
se forma por los macrófagos alveolares, que se tragan y eliminan pequeñas partículas
de microorganismos (p. ej., mycobacterium tuberculosis).
Reconocimiento de patógenos por las células inmunitarias
Las células epiteliales son células inmunitarias ya que pueden reconocer y responder
a los patógenos (11) y, por lo tanto, son una parte integral de la respuesta a la
infección. El reconocimiento de microorganismos se produce por los receptores de
reconocimiento de patrones que reconocen patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMP), que se encuentran en macromoléculas comunes a grupos de
microorganismos, pero no es habitual que se encuentren en los mamíferos. Los
receptores tipo Toll (TLR) son los que mejor se han estudiado y reconocen PAMP de
diferentes clases de bacterias, levaduras y virus (17). Por ejemplo, el TLR4 reconoce
el lipopolisacárido bacteriano (LPS); el TLR5, la flagelina bacteriana; el TLR7, el
ARN de una sola hebra y el TLR9, las secuencias de ADN repetidas de las bases C y
G (común en bacterias pero no en los genomas de mamíferos). Las APC y los
macrófagos también utilizan estos mismos receptores.
Otros receptores realizan funciones similares. Por ejemplo, el dominio de unión a
nucleótidos, proteínas ricas en leucina de contenido repetido (NLR), también
reconocen PAMP (18). Estos receptores son parte de un complejo multiproteico en el
citoplasma denominado inflamasoma que se produce por la división de la
prointerleucina (pro-IL)-1β y pro-IL-18 para producir las citocinas activas. Esta vía
también puede activarse por irritantes no microbianos para los tejidos, como los
cristales de ácido úrico, que se acumulan en los tejidos de los pacientes con gota y el
adyuvante de alumbre, que se utiliza en muchas vacunas humanas.
Inflamación local
La unión de PAMP a sus receptores afines activa las vías de la señal de
transducción citoplasmática que inician la transcripción de genes en el núcleo. Por
ejemplo, la transcripción de muchos genes de citosinas y quimiocinas
proinflamatorias está regulada por el factor de transcripción factor-κB nuclear (NF-
κB) (19). Los genes inducidos por NF-κB incluyen el factor de necrosis tumoral
(TNF)-α, IL-6, la ciclooxigenasa 2 y la lipooxigenasa 5. Los ceratinocitos en la piel,
expresan los TLR que se activan durante las infecciones que provocan la producción
de quimiocinas que atraen a las células T (p. ej., CCL20 y CXCL9, 10 y11) y
neutrófilos (CXCL1 y 8) (11) y péptidos catiónicos antimicrobianos (AMP), como
catelicidina y defensina β (20), que median la muerte de las bacterias invasoras y, por
lo tanto, protegen las superficies epiteliales de la infección.
La respuesta inmunitaria innata también puede proteger contra las infecciones
virales. La replicación del virus en la mayoría de las células induce la transcripción
de interferón α (IFN-α) e IFN-γ siguiendo el reconocimiento de ARN de doble cadena
por TLR3 u otros sensores, como el gen inducible por ácido retinoico (RIG)-1(21).
Estos interferones se unen a los receptores de la superficie celular y a las células
1070
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adyacentes e inducen factores de protección que degradan el ARN viral o que
interfieren con la replicación viral de otra manera. El IFN-α y el IFN-γ también
activan las células asesinas naturales (NK), para matar las células blanco.
Estas respuestas iniciales a la infección desencadenan una respuesta inflamatoria
local, que involucra células que ya están en el sitio y las células reclutadas al sitio por
mediadores solubles (1, 5). Muchos tejidos contienen residentes macrófagos, que
también responden a la infección produciendo quimiocinas (CXCL8), citocinas (que
incluyen IL-12, IL-1β, TNF-α e IL-6), leucotrienos (que incluyen LTB4 y LTE4),
prostaglandinas (que incluyen la prostaglandina E2 [PGE2]) y el factor activador de
las plaquetas que median la inflamación. El objetivo de esta inflamación es eliminar
el patógeno o minimizar su propagación hasta que la inmunidad adaptativa pueda
producir una respuesta específica al patógeno. Los eventos clave en la inflamación
incluyen los siguientes: (a) liberación de mediadores preformados y la rápida
producción enzimática de mediadores, seguido por transcripción y traducción de
genes de citocinas y quimiocinas; (b) inducción de moléculas de adhesión celular (p.
ej., molécula de adhesión intercelular 1[ICAM-1]) en el endotelio vascular en los
capilares adyacentes, que ralentiza el progreso de los leucocitos; (c) el aflojamiento
de las uniones herméticas entre las células epiteliales, para permitir la salida de
leucocitos a lo largo de un gradiente de quimiocinas; (c) la estimulación de la
coagulación de la sangre por la activación de las plaquetas, para minimizar el
“escape” de los agentes patógenos; (e) la muerte de los microorganismos o células
infectadas por los leucocitos atraídos al sitio y (f) una fase de recuperación, que
estimula la reparación del daño causado por patógenos o por los leucocitos que
responden.
Aniquilación de bacterias por macrófagos y neutrófilos

Los monocitos de la sangre se diferencian en macrófagos después de la extravasación
(22). Los macrófagos ingieren microorganismos invasores en vesículas fagocíticas, el
fagosoma, mediante el uso de varios receptores de la superficie celular. Los
fagosomas se fusionan con los lisosomas que contienen péptidos antibacterianos y
enzimas (p. ej., lisozima). Después de la fusión, una ráfaga respiratoria que implica la
oxidasa del dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato (NADPH), acidifica el
fagolisosoma e inyecta especies reactivas de oxígeno, que matan a los
microorganismos ingeridos. Los neutrófilos son los leucocitos más comunes, pero no
se encuentran en el tejido sano. Su cantidad en sitios de inflamación, aumenta con
rapidez durante las infecciones bacterianas. Los neutrófilos matan bacterias
absorbidas de una manera similar a los macrófagos. La duración de la vida de los
neutrófilos es corta y estas células mueren normalmente después de una ronda de
fagocitosis y descarga de gránulos. Los macrófagos viven más tiempo, tienen más
mecanismos de transcripción celular y se pueden regenerar fagosomas. Los
macrófagos desempeñan un papel destacado en las respuestas a patógenos
intracelulares como los virus y M. tuberculosis.
Opsonización y destrucción mediada por complemento
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Algunas proteínas séricas (p. ej., lectina de unión a manosa [MBL]) y la proteína
reactiva C (CRP) y las proteínas secretoras, como proteínas surfactantes A y D que se
producen en los pulmones, se unen a los PAMP sobre la superficie de la bacteria y
mejoran su captación y destrucción por las células fagocíticas (23). Esta actividad se
denomina opsonización. El sistema del complemento de proteínas séricas opsoniza
bacterias mediante la unión a la superficie bacteriana o directamente a la MBL o al
anticuerpo unido a las bacterias. Las proteínas del complemento se someten a un
cambio conformacional y a la activación enzimática en la unión y una cascada de
estos eventos conduce a la formación de componentes biológicamente activos, como
C3a y C5a, que son quimioatrayentes para los fagocitos y C3b, que es una opsonina.
Además, la acumulación de una variedad componentes terminales del complemento,
conocido como un complejo de ataque a la membrana, en la superficie de una célula
bacteriana, forma un poro que interrumpe la integridad de la membrana y mata a las
bacterias (5).
Inflamación sistémica y la fase de respuesta aguda
Cuando la producción de TNF-α, IL-1β e IL-6 en un sitio de la inflamación es alta,
las concentraciones séricas de estas citocinas se incrementan y se activan los efectos
sistémicos. Estos incluyen fiebre, malestar general, dolores musculares y pérdida del
apetito. La fiebre es inducida por PGE2 que actúa sobre el hipotálamo. Un nombre
inicial para el TNF-α fue caquexina, debido a que disminuye el apetito, un efecto que
también está media-do por el sistema nervioso central. Estas citocinas también actúan
sobre los hepatocitos para aumentar la síntesis de proteínas de fase aguda positiva,
que incluyen ferri-tina, PCR y MBL y para disminuir la síntesis de proteínas de fase
aguda negativa, que incluyen la proteína albúmina y de unión a retinol (RBP), la
proteína sérica de transporte para la vitamina A. Las proteínas de fase aguda positiva
habitualmente tienen un papel protector en la respuesta inmune innata. Se
incrementan en unas pocas horas y alcanzan un pico entre 10 veces y más de 100
veces sus concentraciones iniciales en unos pocos días. La CRP, por ejemplo, se
incrementa de aproximadamente 1 mg/l a más de 100 mg/l durante la neumonía
bacteriana y se une a los polisacáridos de la pared celular, actuando así como una
opsonina. La razón para la disminución de las concentraciones de proteínas de fase
aguda negativa, que pueden caer en un 25 % a un 50 %, aún no está clara.
El hierro sérico, que se une a la proteína de transporte transferrina, también
disminuye durante la respuesta de fase aguda como resultado del aumento de la
síntesis de hepcidina (v. también cap. sobre hierro). Los bloques hepcidina
normalmente reciclan el hierro unido a la transferrina por los macrófagos y se
produce el aumento de las concentraciones de hierro intracelular y la disminución de
las concentraciones séricas (24). El aumento de la síntesis de ferritina puede facilitar
el almacenamiento de hierro intracelular. Este secuestro de hierro reduce su
disponibilidad frente a patógenos oportunistas. La inflamación crónica puede puede
producir anemia de enfermedad crónica, por la disminución de la disponibilidad de
hierro para la eritropoyesis. Las concentraciones séricas de cinc también disminuyen
durante la respuesta de fase aguda, para inhibir la adquisición de cinc bacteriano.
El metabolismo de macronutrimentos también se altera durante la respuesta de fase
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aguda, con concentraciones séricas elevadas de triglicéridos, disminución de la
oxidación-b de los ácidos grasos y el aumento de la gluconeogenia. Los neutrófilos
también se movilizan desde la médula ósea para aumentar la disponibilidad en sitios
de inflamación y la TNF-α estimula la activación de las APC y su migración a los
ganglios linfáticos.
Antígenos que presentan funciones celulares: enlace de inmunidad innata con
inmunidad adaptativa
La misión de la APC es estimular una respuesta inmunitaria adaptativa mediante la
transferencia de información sobre un microorganismo específico, desde el sitio de la
infección al ganglio linfático de drenaje, para su presentación a las células T (5). Se
transfieren al menos tres tipos de información. En primer lugar, los péptidos únicos
de proteínas microbianas, o antígenos, se muestran en la superficie de APC por las
principales moléculas del complejo de histocompatibilidad (MHC), para su
presentación a las células T vírgenes en el nodo linfático de drenaje. Esta
presentación conduce a la formación de las células T específicas para el péptido de
memoria, que responderán a un patógeno específico, como se expone más adelante.
Algunos antígenos estimulan el desarrollo de las células B de memoria y una
respuesta de anticuerpos sin la ayuda de células T. Tales antígenos independientes de
las células T pueden viajar a través de la linfa en solución y se unen a moléculas de Ig
específicas de antígeno en la superficie de las células B vírgenes sin ayuda de APC,
estimulando así el desarrollo de las células B de memoria y células plasmáticas
productoras de anticuerpos. Las células T y B de memoria salen del ganglio linfático
a través de un vaso linfático eferente y, finalmente, llegan al torrente sanguíneo a
través del conducto torácico. Desde el torrente sanguíneo, estas células pueden
recircular al sitio inicial de la infección, a los tejidos específicos (p. ej., las mucosas o
la piel) o a los ganglios linfáticos.
El segundo tipo de información (o señal) transferido de APC a la célula T, se
denomina coestimulación e implica la activación de los receptores de la superficie
celular en la célula T (p. ej., grupo de diferenciación 28 [(CD28]) por moléculas
coestimuladoras correspondientes en la superficie de la APC activada (p. ej.,
moléculas B7, también conocidas como CD80 y CD86). Esta coestimulación mejora
la proliferación de células T. El tercer tipo de información transmitida a la célula T
por la APC es la señal de diferenciación, que consiste principalmente en mediadores
solubles, habitualmente citocinas, que ayudan a la diferenciación directa de células T
en un fenotipo de ayuda en particular, como se expone más adelante.
INMUNIDAD ADAPTATIVA
Las células T y las células B son los principales componentes celulares del sistema
inmunitario adaptativo. La respuesta inmunitaria adaptativa se desarrolla con más
lentitud después de la infección inicial que la respuesta innata, pero con el tiempo se
tiene una mayor capacidad para defenderse contra el patógeno blanco. Todos los
mamíferos tienen sistemas inmunitarios adaptativos similares y los ratones de
laboratorio son el modelo preferido para la investigación, debido a la disponibilidad
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de reactivos de anticuerpos para caracterizar las células y moléculas murinas y porque
la manipulación genética de los ratones, permite estudios sobre el mecanismo en el
que los genes específicos pueden ser objeto de expresión disminuida o mejorada.
Linfocitos T colaboradores
Figura 45-1. Células T CD4+, colaboradoras y reguladoras. La figura muestra los principales subtipos
descritos en el texto, que incluyen las principales citocinas efectoras, los tipos celulares sobre los que actúan
estas citocinas y el efecto global de los tipos de células, la activación de los mecanismos de eliminación de
patógenos o la supresión de respuestas media-das por células. IFN, interferón; IL, interleucina; TNF, factor de
necrosis tumoral; TGF, factor de crecimiento transformante; Th, células T colaboradoras.
El reservorio de linfocitos T (identificado por la expresión de CD3 en la superficie
celular) se compone de células colaboradoras, citotóxicas y reguladoras (fig. 45-1).
La designación colaboradora se deriva de la capacidad de estas células para ayudar a
impulsar el desarrollo de los linfocitos T citotóxicos (CTL) y las respuestas de células
B, pero también tienen funciones efectoras en que participan directamente en la
eliminación de los patógenos inva-sores. Las células T colaboradoras (Th) maduras
expresan CD4, mientras que los CTL expresan CD8. Las células TCD4+ vírgenes, se
diferencian en Th1, Th2, Th17 y subtipos Treg en la activación y cada uno de estos
subtipos tiene diferentes funciones efectoras y movilizan diferentes tipos de células
para eliminar los patógenos inva-sores (25-27) (v. fig. 45-1). Estos subtipos forman
linajes persistentes representados en la respuesta de memoria a diferentes patógenos,
aunque este compromiso tiene alguna plasticidad (28).
Las células Th1 secretan citocinas que estimulan la activación de los CTL para
mejorar la eliminación de los patógenos intracelulares. Las células Th2 secretan
citocinas que ayudan a activar las células B para sintetizar las Ig que, a su vez,
median en la protección y eliminación de los patógenos extracelulares. Las células
Th2 también mejoran las respuestas contra los parásitos, que pueden incluir la
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estimulación del desarrollo de eosinófilos, la producción de mucosas y el
peristaltismo en el intestino para eliminar los patógenos. Los linfocitos Th1 y Th2 se
desarrollan en respuesta a citosinas específicas que inducen la diferenciación (IL-12 e
IL-18 para Th1 e IL-4 para Th2) producidas por las APC u otros tipos de células
durante la exposición inicial de una célula T virgen al antígeno. Las células maduras
Th1 y Th2 expresan factores de firma transcripcional (T-box expresado en células T
[T-bet] para Th1 y el factor de unión a GATA 3 (GATA-3) para Th2), que ayudan a
mediar y mantener sus fenotipos únicos, incluso distintos patrones de producción de
citocinas. Las células Th1 producen IL-2 (factor de crecimiento de células T, las
células T vírgenes también producen IL-2), IFN-γ y TNF-α. Las células Th2
producen IL-4, IL-5 e IL-13 y pueden producir IL-6 e IL-10. El IFN-γ producido por
las células Th1, inhibe la generación de células Th2, mientras que la IL-4 producida
por las células Th2, inhibe el desarrollo de Th1. Las células Th17 son un subconjunto
de células TCD4+ descubierto más recientemente y su desarrollo se estimula por las
citocinas IL-6 y el factor de crecimiento β transformante (TGF-β) (27), aunque en los
seres humanos otras citocinas también pueden desempeñar un papel, incluso la IFN-γ
(29). Las células Th17 son activadas por un número diverso de bacterias extracelu-
lares y hongos patógenos no se eliminaron bien por una respuesta Th1o Th2. Las
células Th1 yTh17 sirven de puente para las respuestas inmunitarias innatas y
adaptativas, mediante la secreción de IFN-γ e IL-17, respectivamente, que mejoran
los mecanismos efectores innatos en sitios de infección. La IFN-γ activa la
eliminación mediada por macrófagos de los patógenos intracelulares, mientras que la
IL-17 induce el reclutamiento de neutrófilos y la producción de citocinas
proinflamatorias, quimiocinas y metaloproteinasas por las células epiteliales para
mejorar la resistencia a las bacterias extracelulares.
Figura 45-2. Estructura de la inmunoglobulina: estructura de la unidad de inmunoglobulina (Ig). La región

variable (V) se une al antígeno. La cadena pesada (H) determina la clase de Ig: IgM, IgD, IgG, IgA o IgE. La
región Fc puede unirse a los receptores Fc y activar otras células inmunitarias para eliminar patógenos o
inducir la internalización del complejo inmunitario patógeno Ig por fagocitosis. C, región constante; L, cadena
liviana.
Linfocitos T citotóxicos
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Los linfocitos T citotóxicos (CTL) son el tipo principal de células inmunitarias
adaptativas que median la destrucción de las células infectadas con virus (p. ej., gripe,
hepatitis B y herpes simple) y las bacterias intracelulares (p. ej., M. tuberculosis y
salmonella typhimurium) (30), aunque la evidencia también sugiere una función
citotóxica para algunas células T CD4+ (31). Los CTL responden, además, a
infecciones intracelulares parasitarias causadas por plasmodium sp. (malaria),
toxoplasma gondii (toxoplasmosis) y tripanosoma cruzi (enfermedad de Chagas). Los
CTL destruyen células infectadas median-te las vías CD95 y lítica mediada por
perforina/granzima (32, 33). Las células NK del sistema inmunitario innato también
eliminan las células mediante estos mecanismos.
Linfocitos T reguladores
Las células Treg desempeñan un papel esencial en la inducción de la auto tolerancia
y, de este modo, contribuyen de manera significativa a la resistencia a la
autoinmunidad (34). También desempeñan un papel en la homeostasis inmunitaria
mediante la supresión de respuestas inmunitarias excesivas que se pueden desarrollar
para hacer frente a la infección y pueden ser perjudiciales para el hospedador. Las
células Treg pueden ser CD4+o CD8+, si bien las células Treg CD8+ no se han
caracterizado tan ampliamente (34, 35). La clase principal de células Treg CD4+ se
caracteriza y se identifica por la expresión de la firma transcripcional del factor
forkhead box P3 (FoxP3) y el marcador CD25 de superficie, que es la cadena α del
receptor IL-2.
Linfocitos B
El papel principal de los linfocitos B es producir anti-cuerpos que son específicos
para un antígeno extraño. Los anticuerpos son Igs que tienen una unidad de base, en
forma de Y, que consiste en dos cadenas polipéptidas idénticas pesadas (H) y dos
idénticas ligeras (L) (fig. 45-2). El extremo C-terminal consta de las dos cadenas
pesadas y denota la región constante (C). Las dos regiones variables (V) formadas en
la horquilla (fork) N-terminal de la estructura Y, se componen de una cadena pesada
y una liviana. La región variable es responsable de la unión a los antígenos extraños.
Las cinco clases de Ig son IgM, IgD, IgG, IgA, e IgE. La IgM existe como un
pentámero de unidades de Ig que se mantienen unidas por un péptido de cadena de
unión (J). La IgA puede formar, ya sea un monómero o un dímero, unidos por la
cadena J. Los anticuerpos pueden unirse directamente a un antígeno extraño soluble
(p. ej., para neutralizar las toxinas bacterianas) y a las superficies de los
microorganismos (como opsoninas, para agregar microorganismos y para neutralizar
los virus) a través de los dos sitios de unión al antígeno en cada molécula.
Diversidad de los receptores de linfocitos T y B
La especificidad y diversidad de respuestas, tanto de células T como de células B, son
el resultado de even-tos de reorganización y recombinación de genes somáticos de Ig
y de genes receptores. El receptor de células B (BCR) se compone de una unidad de
Ig, como ya se ha descrito, asociada con una cadena α y b. Los genes Ig comprenden
segmentos de genes V, D (diversidad), J y C. La cadena liviana de la Ig consiste en
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regiones recombinadas de V, J, y C. La cadena pesada recombina regiones V, D, J, y
C. El receptor de células T (TCR) tiene una estructura similar a la Ig y la formación
del receptor es similar a la de Ig. La mayor parte de las células T expresan TCR
compuesto de cadenas α y b. La cadena a se compone de las regiones V y J
recombinadas y la cadena b comprende las regiones recombinadas J,V y D. De igual
modo que con el BCR, la región C de ambas cadenas se empalma durante el
procesamiento transcripcional. Unas pocas células T presentan TCR compuestos de
cadenas g y ∊. Estas células T no convencionales reconocen antígenos no peptídicos
regulados hacia arriba por células estresadas y son importantes para la eliminación de
los patógenos intracelulares y extracelulares, células tumorales y la curación de
tejidos (34).
IMPACTO DE LA NUTRICIÓN EN LA INMUNIDAD
Vitamina A
La insuficiencia de vitamina A provoca metaplasia escamosa en las superficies
epiteliales y, por lo tanto, puede afectar las barreras defensivas. La insuficiencia de
vitamina A también afecta la mielopoyesis y granulopoyesis en la médula ósea, lo
que perjudica la actividad de los monocitos/macrófagos y granulocitos (36) y el
desarrollo y la actividad de las células NK (37). La función APC también se ve
alterada por la insuficiencia de vitamina A y puede poner en peligro la presentación
de antígenos (38), así como acentuar la producción de IL-12 (39), que puede desviar
algunas respuestas adaptativas alejándolas del desarrollo de Th2 y acercándolas al de
las células Th1. Las respuestas de anticuerpos a los antígenos dependientes de las
células T se alteran por la insuficiencia de vitamina A (40,41); las respuestas
secretoras de IgA se ven particularmente afectadas (36). El ácido retinoico producido
por algunas células del sistema inmunitario, incluso las APC, al parecer actúa de
manera paracrina para impulsar el desarrollo de las células Treg inducidas (iTreg) en
el intestino y, por lo tanto, puede desempeñar un papel importante en mantener la
tolerancia en lugar de las respuestas inflamatorias hacia la flora intestinal. El ácido
retinoico también aumenta la expresión de la integrina α4b7 y CCR9 en los linfocitos
derivados del intestino (42). Estas moléculas permiten el tránsito de regreso al
intestino de los linfocitos efectores maduros y las células plasmáticas productoras de
IgA. El endotelio vascular en el intestino expresa la molécula de adhesión celular
vascular de adresina mucosal 1(MAdCAM-1), a la que se une α4b7, permitiendo así
la extravasación. Las células epiteliales y otras en el intestino expresan CCL25, que
atrae a las células que expresan CCR9.
La insuficiencia de vitamina A, aumenta el riesgo de muerte para los infantes y los
niños pequeños que viven en zonas con una pesada carga de enfermedades
infecciosas y se ha demostrado que el tratamiento de la insuficiencia con altas dosis
de cápsulas de vitamina A, reduce la mortalidad infantil cuando los suplementos se
administran después de los 6 meses de edad (43). Sin embargo, los suplementos de
esta vitamina a veces pueden tener efectos adversos, como el aumento de la gravedad
de la neumonía (44) o el aumento del riesgo de transmisión vertical del HIV de madre
a hijo (45). Estos datos sugieren que los suplementos de vitamina A, pueden tener
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efectos inmunomoduladores que son nocivos, según el tipo de respuesta necesaria
para la protección del hospedador. Por lo tanto, se debe tener precaución con la
administración de estos suplementos durante una infección activa.
Vitamina B6, vitamina B12 y folato
La vitamina B6, la vitamina B12 y el folato desempeñan papeles esenciales en el
metabolismo de un carbono y son fundamentales para la síntesis de ácidos nucleicos
y proteínas (46). Por lo tanto, la insuficiencia afecta tanto la función de células T
como de células B. Se ha observado el deterioro de las respuestas proliferativas, la
disminución de la síntesis de anticuerpos y la reducción de la producción de citocinas,
en los seres humanos con insuficiencia de cualquiera de estos nutrimentos.
Vitamina C
Los sujetos humanos alimentados con una dieta carente de vitamina C, presentan
disminución de las respuestas cutáneas de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH),
media-das por el IFN-γ de la citocina Th1 (47). La administración de suplementos de
vitamina C en estos sujetos, normalizó la respuesta DTH, un hallazgo que indica que
la vita-mina C está implicada en el mantenimiento de la función de Th1. En sujetos
de edad avanzada, el aporte de suplementos de vitamina C durante 1mes, aumentó las
respuestas de proliferación ex vivo de células T a mitógenos (48). Los estudios en un
modelo de ratón para el asma mostraron que la administración de suplementos de
altas dosis de vitamina C aumenta el índice IFN-γ:IL-5 en el líquido broncoalveolar;
una vez más, este hallazgo indica que la vitamina C promueve la función de Th1(49).
Los neutrófilos presentan una alta concentración citoplasmática de vitamina C y una
rápida regeneración de ascorbato (50), presumiblemente para proteger a la célula
hospedadora contra el estrés oxidativo asociado con la destrucción bacteriana.
Vitamina D
En el sistema inmunitario innato, el metabolito activo de la vitamina D, calcitriol, se
puede producir por los macrófagos después de la expresión mediada por TLR2 del
gen de la hidroxilasa 1-α (51). El calcitriol puede, entonces, actuar de forma autocrina
o paracrina para aumentar la expresión de los péptidos antimicrobianos catelicidina y
defensinas b2, que median la destrucción bacteria-na por los macrófagos. Esta
actividad puede ser un factor en la defensa del hospedador contra la tuberculosis (52)
y sugiere una relación mecánica entre la observación de un mayor riesgo de
insuficiencia de vitamina D y cierto polimorfismo del receptor de vitamina D (VDR)
en pacientes con tuberculosis (53). Estas asociaciones interesantes, son el foco de los
esfuerzos de investigación en curso para determinar si los suplementos de vitamina D
de los seres humanos puede afectar la resistencia o recuperación de enfermedades
infecciosas (54). La vitamina D también afecta el desarrollo de otras células inmunes
innatas, que incluyen las células TNK (55).
La eliminación del VDR en ratones, aumenta el desarrollo de la enfermedad
inflamatoria del intestino (56), que está mediada por una respuesta de células T
inflamatorias. El tratamiento con vitamina D3 también ha demostrado inhibir la
producción de TNF-α e IFN-g por las células Th1 y aumentar la expresión de IL-4
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por las células Th2 en un modelo de ratón para la diarrea experimental (57). Sin
embargo, el aumento de las respuestas de Th2 es controvertido, debido a que otros
investigadores han demostrado que la vitamina D3 inhibe la síntesis de IL-4 en
ratones e inhibe la proliferación y la síntesis de Ig, mientras que promueve la
apoptosis en las células B humanas (58). La vitamina D3 inhibe la generación de
células Th17 in vitro y altera el desarrollo de las células Th17 in vivo (59). La
vitamina D3 aumenta el desarrollo de células Treg y provoca el aumento de expresión
FoxP3 y la producción de IL-10 y TGF-b (57). La insuficiencia de vitamina D,
también aumenta la gravedad de la encefalomielitis autoinmune experimental (60), un
modelo de ratón de esclerosis múltiple. El aumento de la actividad de las células
Treg, así como de la cantidad, sugiere que la vitamina D3 puede tener una actividad
inmunosupresora general hacia la respuesta inmunitaria adaptativa y se ha postulado
un vínculo causal entre la insuficiencia de vita-mina D y el riesgo de la enfermedad
autoinmune en seres humanos, que incluye la esclerosis múltiple (61).
Vitamina E
La vitamina E promueve las respuestas de Th1 en células CD4+T vírgenes (62). El
aumento de las respuestas cutáneas de DTH se ha demostrado con los suplementos de
vitamina E. En células CD4+T purificadas de ratones jóvenes y viejos, la vitamina E
mejoró la formación de sinapsis inmunitaria entre los TCR y APC (63). Muchos de
los estudios con vitamina E se han realizado en seres humanos de edad avanzada y
estos datos sugieren que los suplementos esta vitamina, pueden ser importante para la
mejora de la respuesta inmunitaria en declive con la edad y para disminuir el riesgo
de algunas infecciones (64).
Selenio
El selenio es un componente esencial de las enzimas antioxidantes peroxidasa de
glutatión y reductasa de tiorredoxina, que reducen la concentración de especies de
oxígenos reactivos perjudiciales, que se generan durante los procesos celulares. La
reductasa de tiorredoxina también regula las enzimas celulares potenciales redox
clave y los factores de transcripción implicados en la respuesta inmunitaria (46). Los
ratones de selenoproteína knockout mostraron disminuciones graves de las
poblaciones de células T en el timo, bazo y ganglios linfáticos (65). La proliferación
de células T, la producción de IL-2 después de la activación de TCR y la síntesis de
Ig por las células B, eran defectuosas en estos ratones en comparación con los
animales de control de tipo salvaje. La insuficiencia de selenio (así como la
insuficiencia de vitamina E) en modelos de ratón de infección por virus, se asocia con
una mayor incidencia de cepas virulentas que puedan producir un aumento de la tasa
de mutación del genoma viral o tal vez de un aumento de la replicación del virus y la
oportunidad de mutación (66). Las selenoproteínas pueden desempeñar un papel
prominente en la señalización mediada por redox de los receptores de la superficie
celular (67), un mecanismo que podría ser particularmente importante en la
activación de células del sistema inmunitario.
Cinc
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Los estudios en seres humanos mostraron que la insuficiencia de cinc en la dieta
produce atrofia del timo, disminución del número de células T periféricas y reducción
de IL-2 y producción de IFN-g por las células T (68, 69). No se informaron efectos
sobre las citocinas Th2 IL-4 e IL-10. Los individuos con insuficiencia de cinc tienen
una respuesta DTH disminuida como resultado de la reducción en la producción de
IFN-g. Aunque la expresión de citocinas Th2 no parece verse afectada por la
insuficiencia de cinc, las células B reducen la producción de anticuerpos, un hallazgo
que indica la importancia del cinc en la regulación de la actividad, tanto de células B
como de células T. La frecuente administración de suplementos de cinc en los niños
en riesgo de insuficiencia en los países en desarrollo, ha reducido no sólo el riesgo de
enfermedades infecciosas, en especial la diarrea, sino también otras infecciones (70).
Cobre y hierro
El cobre y el hierro son componentes de las enzimas antioxidantes dismutasa y
catalasa de superóxido, respectivamente. Estos metales, junto con el selenio y el cinc
(también un componente de la dismutasa de superóxido), regulan el estado redox y
las respuestas proliferativas de las células T y B. La proliferación de células T se
reduce en ratas y seres humanos con insuficiencia de cobre (71). El hierro se
transporta en forma activa por el receptor de la transferrina que está regulado hacia
arriba en las células T activadas. Las células Th1 son más sensibles a la insuficiencia
de hierro, lo que resulta en una reducción en la producción de IFN-γ y en una
disminución de la proliferación. La reducción de la producción de IFN-γ conduce a la
disminución de la activación de CTL CD8+ y la capacidad de respuesta de DTH.
El hierro es necesario para el crecimiento de microorganismos y los patógenos
están adaptados en forma específica para la adquisición de hierro en el medio
ambiente relativamente pobre en hierro del hospedador humano (72). Esta necesidad
de hierro de los patógenos sugiere que la disminución de hierro sérico que se observa
durante la fase aguda, es un intento del hospedador de restringir la disponibilidad del
hierro a los agentes patógenos. Este hallazgo podría explicar la asociación de la
hemocromatosis (lo que se traduce en un aumento de las concentraciones de hierro en
los tejidos) con una mayor gravedad de las infecciones bacterianas invasoras (73) y el
mayor riesgo de la diarrea infecciosa con el uso de suplementos de hierro (74).
Ácidos grasos omega 3 y omega 6
El ácido araquidónico (AA, C20: 4, n-6) liberado por la actividad fosfolipasa A2 de la
membrana de los monocitos, granulocitos y, a veces, de los linfocitos, se utiliza como
precursor para la síntesis de los mediadores de eicosanoides de la función
inmunitaria, que incluyen las prostaglandinas de la serie 2 (p. ej., PGE2) (75) y los
leucotrienos de la serie 4 (p. ej., LTB4) (76). Los leucotrienos median en la
inflamación a través de la mejora de la quimiotaxis de leucocitos, fagocitosis y
destrucción de las bacterias por los neutrófilos y los macrófagos y mediante el
aumento de la transcripción de los genes proinflamatorios (77). La PGE2tiene
diferentes efectos, incluidas la mejora de las citocinas Th2, la promoción de la IgG1e
IgE y la disminución de la síntesis de citocinas proinflamatorias (75). Los ácidos
grasos marinos EPA (C20:5, n-3) son también un sustrato para estas enzimas, pero
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los productos de la serie 3 PG y la serie 5 LT generalmente tienen diferentes niveles
de actividad. Las dietas en Estados Unidos suelen ser bajas en EPA. Sin embargo, el
uso de suplementos o el consumo de alimentos de origen marino ricos en EPA,
aumentan la relación de EPA/AA en las membranas de monocitos y granulocitos y
resulta en una producción relativamente mayor de eicosanoides derivados de EPA y
cambios en la función inmunitaria (78). Por ejemplo, el aumento de la ingestión de
EPA tiene efectos antiinflamatorios en enfermedades como la artritis reumatoidea
(79), presumiblemente debido a que los eicosanoides derivados de EPA son menos
inflamatorios que los eicosanoides derivados de AA. Por ejemplo, el LTB5 tiene una
actividad más baja que LTB4 para estimular la quimiotaxis de granulocitos (80), lo
que podría aliviar los síntomas de la artritis. Los altos niveles de ingestión de EPA
también pueden tener la consecuencia no deseada de la destrucción bacteriana de
forma marginal decreciente por los fagocitos (79). Se recomienda la ingestión de
suplementos de aceite de pescado para reducir el riesgo de enfermedad
cardiovascular, en parte debido a que se cree que estos efectos antiinflamatorios
frenan el avance o estabilizan la placa arterial (78).
Además, otro ácido graso de cadena larga omega 3, el ácido docosahexaenoico
(DHA, 22:5, n-3), tiene efectos antiinflamatorios, ya que se puede acortar para formar
EPA, mientras que también tiene efectos independientes relacionados con la
producción de nuevos media-dores inmunitarios anti-inflamatorios, resolvinas y
protectinas (81). Además, el DHA puede bloquear la señalización mediada por TLR
iniciada por LPS. Otros ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) tienen efectos
similares, pero menores (82). Los ácidos grasos saturados pueden estimular la
señalización mediada por TLR y pueden imitar, hasta cierto punto, el efecto de
ligandos TLR tales como LPS. El efecto de bloqueo TLR de DHA y otros PUFA es
independiente de la producción de eicosanoides y puede ser mediado al afectar la
formación de balsas lipídicas, lo que influiría en la dimerización de TLR (en el caso
de TLR4) y luego podría inducir la transducción de la señal. Un mecanismo similar
se ha propuesto para las disminuciones mediadas por DHA en la activación de TCR y
la proliferación de células T (83).
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46 DEFENSAS CONTRA EL ESTRÉS OXIDATIVO1
DEAN P. JONES
DESCRIPCIÓN GENERAL
DEFINICIÓN DE ESTRÉS OXIDATIVO
Prooxidantes y antioxidantes
Desafíos para definir los requerimientos de antioxidantes
Las vitaminas C y E son los únicos antioxidantes con ingestas dietéticas de referencia
Perfeccionamiento contemporáneo de la definición
ESPECTRO DEL ESTRÉS OXIDATIVO
Causas ambientales del estrés oxidativo
Productos químicos inorgánicos de acción directa y xenobióticos
Producción endógena de superóxido y peróxido
Defensas contra los peróxidos
Interrupción de señalización y control redox
Resumen del espectro del estrés oxidativo y los sistemas de defensa
MECANISMOS RADICALES DEL ESTRÉS OXIDATIVO
Química radical de la peroxidación de los lípidos
Peroxidación de lípidos en los sistemas biológicos
Resumen de las reacciones de los radicales en nutrición
MECANISMOS NO RADICALES DEL ESTRÉS OXIDATIVO
Blancos de los oxidantes no radicales
Compartimentación subcelular redox
Interrupción de los circuitos redox
PERSPECTIVAS EN NUTRICIÓN Y DEFENSAS CONTRA EL ESTRÉS OXIDATIVO
1Abreviaturas: DME, degeneración macular relacionada con la edad; ATP, trifosfato de adenosina; Cd,
cadmio; CYP, citocromo P-450; Cis, cisteína; CiSSG, disulfuro de glutatión-cistina; DRI, ingesta dietética de
referencia; RE, retículo endoplasmático; Fe−+, hierro ferroso; Fe×+, hierro férrico; G6P, glucosa 6-fosfato;
GGT, glutamiltransferasa γ; GPX, peroxidasa de glutatión; GSH, glutatión, GSSG, disulfuro de glutatión;
GST, transferencia de glutatión; H2O2, peróxido de hidrógeno; HNE, 4-hidroxinonenal; Met, metionina;
NAD+, dinucleótido oxidado de adenina nicotinamida; NADH, dinucleótido reducido de adenina
nicotinamida; NAPD*, dinucleótido oxidado de adenina nicotinamida fosfato; NADPH, dinucleótido de
adenina nicotinamida fosfato; NO·, óxido nítrico; NOS, sintasa de óxido nítrico; Nox, oxidasa de NADPH;
OH, radical hidroxilo; PDI, isomerasa de proteína disulfuro; Prx, peroxirredoxina; PUFA, ácido graso
poliinsaturado; RNS, especies reactivas de nitrógeno; ROS, especies reactivas de oxígeno; Sec,
selenocisteína; SOD, dismutasa de superóxido; Trx, tiorredoxina; UV, ultravioleta.
Las defensas antioxidantes contra el estrés oxidativo tienen una vasta historia de
investigación científica, influenciada por la medicina, la salud pública, el comercio y
la política. Desde el año 2000, ha habido un cambio considerable en el enfoque
científico, como resultado de la disponibilidad de los ensayos intervencionistas doble
ciego a gran escala con antioxidantes eliminadores de radicales libres, que muestran
poco o ningún beneficio de estos suplementos para proteger contra las enfermedades.
Los resultados de estos ensayos con antioxidantes no invalidan la información
sustancial que asocia al estrés oxidativo con la enfermedad y los antioxidantes con
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protección contra el estrés oxidativo. En cambio, los resultados indican que el estrés
oxidativo no se describe adecuadamente como un simple desequilibrio entre los
prooxidantes y los antioxidantes.
Este capítulo examina las fuentes y tipos de estrés oxidativo y los múltiples
sistemas que interactúan para mantener la función psicológica y proteger contra la
enfermedad. Esta es un área activa de la investigación en nutrición, con importantes
incógnitas, incertidumbre y controversia. Además de los mecanismos de daño
oxidativo a las macro-moléculas estudiados ampliamente, la investigación
contemporánea enfatiza la importancia de la nutrición para apoyar la señalización
redox. La señalización redox se refiere a las vías de comunicación celular y
subcelular que involucra oxidantes; las proteínas señalizadoras asociadas son sitios
clave de interrupción oxidativa en las enfermedades de los seres humanos. La dieta y
la nutrición son fundamentales para la función de estos sistemas de señalización,
directamente al mantener los componentes de señalización redox (p. ej. enzimas,
transportadores, factores de transcripción) e indirectamente al optimizar la expresión
de los genes y el control epigenético de los sistemas de protección y reparación.
A pesar de las controversias y las investigaciones en curso, la investigación en
sentido amplio apoya las políticas de nutrición modernas enfatizando la adecuación
de la ingesta de las vitaminas antioxidantes C y E y el mineral antioxidante selenio,
como se lo define para los valores de la ingesta dietética de referencia (DRI). El cinc
(Zn21), varias vitaminas (p. ej. la vitamina D y varias B) y algunos aminoácidos
(metionina [Met], cisteína [Cis], glutamina) son importantes para mantener las
funciones antioxidantes dependientes de glutatión (GHS). Estas funciones
antioxidantes indirectas pueden ser importantes en algunas enfermedades y se
abordan dentro de las DRI, pero no son criterios primarios para los valores de DRI.
Al mismo tiempo las políticas de nutrición reconocen la necesidad de evitar el exceso
de algunos nutrimentos debido a los riesgos asociados (p. ej. vitamina E, selenio,
hierro en mujeres postmenopáusicas y hombres, cobre y en algunas poblaciones
propensas al cáncer, caroteno β).
La investigación en curso sobre nutrición y defensas contra el estrés oxidativo,
emplea cada vez más las técnicas que proporcionan una mejor resolución espacial y
temporal de las reacciones oxidativas dentro de las células, el enfoque en mecanismos
no radicales y la biología integrada de los sistemas redox del genoma, epigenoma,
proteoma y metaboloma completos.
DEFINICIÓN DE ESTRÉS OXIDATIVO
Se define al estrés oxidativo como un desequilibrio en las reacciones prooxidantes y

antioxidantes que causa daño macromolecular o interrumpe la señalización y control
redox biológico (1). Esto abarca un amplio espectro de procesos que afectan la salud
de los sistemas biológicos, como se representa en la figura 46-1. Todos estos
procesos implican la transferencia de electrones o reacciones “redox” en las cuales
tiene lugar la pérdida de uno o más electrones (llamada oxidación) de un donador
químico y la ganancia de uno o más electrones (llamada reducción) de un receptor
químico. La conservación de materia requiere que estos procesos sean en pareja (es
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decir, cuando algo se oxida, otra cosa se reduce). La parcialidad en el uso del término
estrés oxidativo, en lugar de estrés reductivo, deriva de la vida en un ambiente
aeróbico, donde las sustancias químicas que contienen carbono, hidrógeno, nitrógeno
y sulfuro se oxidan mientras que O2 sirve como receptor de electrones, siendo en
última instancia reducido a agua.
Prooxidantes y antioxidantes
Figura 46-1. Espectro del estrés oxidativo. A. Los agentes ambientales y dietéticos de acción directa
contribuyen al estrés oxidativo, incluyen agentes físicos, inorgánicos y orgánicos. B. La generación de
oxidantes endógenos por metabolismo celular y fallos de los sistemas metabólicos en la protección contra
oxidantes, crea desequilibrios en las reacciones específicas prooxidante y antioxidante que producen el estrés
oxidativo. C. Los mecanismo más sutiles del estrés oxidativo implican la interrupción de los mecanismos de
señalización y control redox, como ocurre por los oxidantes no radicales; estos mecanismos puede representar
el aspecto más crítico del estrés oxidativo en la enfermedad crónica y relacionada con la edad. GSH, glutatión;
NADPH, dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato; NOS, sintasa de óxido nítrico; Nox, oxidasa de
dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato.
Los prooxidantes son agentes que estimulan la transferencia de electrones aberrantes
en los sistemas biológicos y causan estrés oxidativo; estos incluyen tanto a los
oxidantes radicales libres como a los agentes oxidantes no radicales que inician las
reacciones radicales, oxidan componentes biológicos o interfieren con las funciones
reductoras y antioxidantes normales. Los radicales libres (o simplemente radicales)
son moléculas orgánicas o iones con un electrón no apareado que son, con frecuencia,
reactivos y funcionan como prooxidantes. Los radicales apoyan una quí-mica única
en la cual suceden reacciones en cadena, como las involucradas en la polimerización
de los plásticos. Los oxidantes no radicales son químicos que participan en las y
funcionan como prooxidantes. Los radicales apoyan una química única en la cual
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suceden reacciones en cadena, como las involucradas en la polimerización de los
plásticos. Los oxidantes no radicales son químicos que participan en las reacciones de
oxidación que no involucran mecanismos de radicales. Los antioxidantes (fig. 46-2)
son agentes que funcionan en concentraciones bajas para detener el estrés oxidativo.
Estos incluyen químicos de barrido radical que aceptan o donan electrones para
terminar las reacciones en cadena de radicales (v. más adelante) y químicas y los
sistemas enzimáticos que eliminan o protegen contra los oxidantes, algunos de los
cuales se enumeran en la figura 46-3.1
Figura 46-2. Los antioxidantes se refieren a agentes que actúan en bajas concentraciones para detener el
estrés oxidativo. El término se define vagamente y puede referirse tanto a eliminadores de radicales como a
agentes, como el cinc (Zn2+), que interactúan con tioles para disminuir la tendencia a la oxidación. Cyp,
citocromo P-450; GSH, glutatión.
El término antioxidante está vagamente definido y también incluye agentes que
inactivan la iniciación y catálisis de los radicales, como quelantes de iones metálicos,
agentes que bloquean la oxidación inducida por la radiación y agentes que
contrarrestan la oxidación de una sustancia con la reducción. El término incluye
agentes que protegen contra los mecanismos oxidativos radicales y no radicales y
términos más específicos como “antioxidante de barrido radical” y “antioxidante tiol”
se utilizan para discriminarlos. Las reacciones de prooxidantes y antioxidantes se han
estudiado ampliamente y proporcionan los cimientos para comprender la bioquímica
y biología del estrés oxidativo.
Desafíos para definir los requerimientos antioxidantes
El conocimiento sobre la química de las reacciones oxidativas se deriva de estudios
con sistemas químicos purificados. La extrapolación de esta química a la biología y
nutrición es aún un desafío porque los modelos simples no describen de manera
efectiva los sistemas complejos. Para la mayoría de las vitaminas y minerales, el
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apoyo de proteínas y funciones biológicas permite que las necesidades nutricionales
sean consideradas en términos de las cantidades necesarias para esas funciones
respectivas. Debido al número limitado de sitios de interacción de las proteínas,
puede determinarse una cantidad de nutrimento que es suficiente para saturar los
sitios o actividades. Sin embargo, no existen tales criterios para las reacciones
químicas con constantes de tasa elevada como las involucradas en las reacciones de
radicales libres asociadas con el estrés oxidativo. Para estas reacciones, se debe
extrapolar información de sistemas químicos homogéneos a sistemas biológicos no
homogéneos.
Figura 46-3. Radicales prooxidantes y oxidantes no radicales en los sistemas biológicos. (V. texto para
descripciones).
Dentro de un compartimento como la mitocondria o cromatina, la tasa de reacción
en un sitio subcelular específico es crítica. Los antioxidantes que bloquean las
reacciones radicales se consumen en esos sitios, con el resultado de que el
compartimento subcelular se convierte en “sumidero/fregadero” para el antioxidante.
La difusión de un antioxidante a un fregadero varía como una función de la diferencia
de concentración (ΔC) entre la fuente (p. ej., sangre) y el fregadero, de acuerdo con la
ecuación de Fick (líquido = coeficiente de difusión x ΔC). En principio, no hay límite
superior para la cantidad de antioxidante que pudiera ser benéfica. Esto es
fundamentalmente diferente de lo que sucede con las vitaminas y minerales que
saturan blema ha dado lugar a un esfuerzo para desarrollar más antioxidantes eficaces
mediante la mejora de la distribución a sitios específicos, como el diseño de
antioxidantes mitocondriales específicos basados en las características de transporte
(2). Más aún, más allá del problema de la definición de los requerimientos para la
distribución a los sitios subcelulares específicos, la definición de los requerimientos
de los antioxidantes está limitada por la super-posición y actividades redundantes.
Numerosos antioxidantes bloquean las mismas reacciones oxidativas. Por lo tanto,
aunque pueda necesitarse una capacidad antioxi-dante general, no es posible la
asignación de ese requisito a un químico individual.
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Las vitaminas C y E son los únicos antioxidantes con ingestas dietéticas de
referencia
Muchos químicos antioxidantes naturales bloquean las reacciones de los radicales
libres pero se ha encontrado que sólo dos, las vitaminas C (ascorbato) y E (tocoferol
α), tienen suficiente especificidad para la eliminación de enfermedad para garantizar
su inclusión como vitaminas (v. cap. sobre vitamina C y vitamina E). La DRI del
ascorbato se basa, en parte, en la cantidad necesaria para apoyar las actividades
enzimáticas específicas. El ascorbato no muestra las características del hipotético
beneficio de un aumento en la ingesta porque es hidrosoluble y su reabsorción en los
riñones es saturable. Como consecuencia, el ascorbato ingerido en exceso de
alrededor de 250 mg/día se pierde directamente en la orina. El establecimiento de
valores de DRI para el tocoferol α liposoluble es menos directo pero de manera
similar incluye la consideración de una proteína específica enlazada al tocoferol α en
el hígado. Otros antioxidantes apoyan los mismos tipos de actividades de barrido de
radicales como las vitaminas C y E pero no tienen la misma evidencia bioquímica
para definir una necesidad. Como se indicó anteriormente, otros químicos tienen
actividades antioxidantes superpuestas y redundantes, por lo que las necesidades son
difíciles de establecer y justificar de manera científica.
Perfeccionamiento contemporáneo de la definición
La definición contemporánea de estrés oxidativo se ha perfeccionado sobre la base de
los hallazgos de las investigaciones desde el año 2000 (1, 3-5). En este momento, se
encuentra disponible evidencia que muestra que los principales sistemas tiol-disulfuro
que controlan los estados de oxidación-reducción de las proteínas, no están en un
estado cercano al equilibrio sino más bien están limitados cinéticamente (6). Junto
con el rápido desarrollo del conocimiento de las oxidasas de dinucleótido de adenina
nicotinamida fosfato (NADPH) de señalización redox, este descubrimiento produjo
un marco para considerar los circuitos redox tiol como un sistema global de
regulación de la función de los sistemas celulares y orgánicos (7, 8). Al mismo
tiempo, los resultados de los estudios intervencionistas doble ciego a gran escala con
antioxidantes de barrido de radicales, también comenzaron a aparecer en la literatura
(9-16). Estos estudios mostraron que la administración de suplementos de
antioxidantes (es decir, cambio del “equilibrio” hacia la protección) tenía poco o
ningún beneficio para la salud en los seres humanos. En consecuencia, la definición
original de estrés oxidativo se ha calificado en el sentido de que un desequilibrio
ahora se considera solamente en términos de las reacciones específicas o vías y no en
términos de un desequilibrio “global”. En otras palabras, en la conceptualización
actual, un desequilibrio en una reacción específica o vía puede causar daño sin un
desequilibrio general en el sistema y un cambio en el equilibrio general de los
prooxidantes y antioxidantes, puede suceder sin causar daño.
La visión moderna de estrés oxidativo también es afectada por el desarrollo de
tecnologías “-ómicas” y biología de sistemas. Los criterios anteriores de estrés
oxidativo estaban limitados a medidas manifiestas, como la muerte celular (17) o
daño macromolecular, que incluyen la peroxidación de lípidos (18), la carbonización
de proteínas globales (19) o el daño del ADN (20). Los métodos modernos apoyan
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medidas de expresión de genes específicos (21), modificación de lípidos específicos
(22), oxidación de proteínas específicas (23) y efectos globales en las vías
metabólicas (24, 25). Estos métodos permiten una comprensión detallada de las
contribuciones nutricionales a los mecanismos radicales y no radicales del estrés
oxidativo.
ESPECTRO DEL ESTRÉS OXIDATIVO
El espectro del estrés oxidativo puede considerarse en términos de oxidantes y

prooxidantes directos de la dieta y el medio ambiente (v. fig. 46-1A), los oxidantes
generados de manera endógena con falla de los sistemas de protección endógenos (v.
fig. 46-1B) y una interrupción más sutil de los mecanismos de control y señalización
redox (v. fig. 46-1C). Para algunos de estos, la nutrición proporciona limitada o
ninguna protección. Para otros, las defensas antioxidantes son claramente importantes
y se ven afectadas por la nutrición.
Causas ambientales del estrés oxidativo
Las fuerzas físicas en el ambiente suelen representar una fuente inevitable de estrés
oxidativo. Estas fuerzas son importantes en nutrición porque pueden afectar la calidad
de los alimentos y suplementos nutricionales, así como tener efectos directos en la
salud en los seres humanos. La oxidación durante el almacenamiento y preparación
de alimentos afecta de manera adversa la palatabilidad y contenido nutricional. En
general, esta oxidación sucede por los mismos mecanismos aquí descritos, se maneja
dentro de las industrias alimenticias para maximizar la vida de los productos en la
góndola y se incorpora en las recomendaciones nutricionales y guías de alimentos
para dar cuenta de esas pérdidas. En consecuencia, sólo los efectos biológicos del
estrés oxidativo se abordan aquí.
La luz visible puede causar daño oxidativo pero sólo la luz azul más intensa se ha
relacionado con la enfermedad. La luz azul daña las células epiteliales pigmentarias
retinales en la retina sensorial y contribuye a la degeneración macular relacionada con
la edad (AMD) (26). La luz ultra-violeta (UV) del sol causa estrés oxidativo más
extenso, como daño oxidativo a la piel que resulta en quemaduras y cáncer de piel
(27, 28). La evolución de los seres humanos como mamíferos diurnos más que
nocturnos, con relativamente escasa protección del pelo, ha resultado en necesidades
nutricionales que son distintas de las de otras especies. La radiación ionizante causa
daño oxidativo al ADN y contribuye a las leucemias y otros tipos de cáncer (29, 30).
Las ondas sonoras causan daño oxidativo en la litotricia de los cálculos renales y daña
las células cocleares en la pérdida de audición (31, 32). El calor incrementa las
reacciones oxidativas con el resultante daño oxidativo en lesión térmica. De este
modo, las exposiciones en el mundo físico incluyen causas inevitables de estrés
oxidativo.
Pocos medios nutricionales están disponibles para proteger contra estas fuerzas
físicas pero existen algunas excepciones. Algunos carotenoides se acumulan en la
retina y protegen contra el daño inducido por la luz. La luteína y zeaxantina, en
particular, se acumulan de manera regional en la mácula y están siendo estudiadas
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para protección contra AMD en dosis de luteína de10 mg/día y de zeaxan-tina de 2
mg/día (26) en un ensayo aleatorio de doble ciego – the Age-Related Eye Disease
Study-2 (AREDS2). Los carotenoides funcionan como filtros intraoculares para
capturar y disipar la energía de la luz y barren el oxígeno atómico, una forma reactiva
de oxígeno molecular generado por la activación fotoquímica (33). La radiación UV
se bloquea de manera más eficaz por la melanina, un polímero natural derivado de la
oxidación de tirosina. La producción de melanina es insuficiente en el albinismo y se
bloquea en forma parcial por fenilalanina elevada en la fenilcetonuria no controlada.
El color de la pigmentación está determinado de manera parcial por Cis a través de
una reacción que limita la polimerización y resulta en pigmentos rojizos más que
oscuros. La nutrición no es muy útil para mejorar la protección contra la radiación
UV por ninguna de estas razones. Por el contrario, se ha demostrado que el consumo
regular de cacao protege contra el eritema de los rayos UV, tal vez debido a la
activación de sistemas antioxidantes endógenos (34). De forma adicional, los
aminoácidos de sulfuro, lisina, cinc, vitamina C y los ácidos grasos poliinsaturados
(PUFA) utilizados para la señalización inflamatoria, pueden proporcionar algún
beneficio en los procesos de reparación. Evitar la exposición al sol y utilizar pantallas
solares comerciales son medios populares para proteger contra la lesión de luz UV
pero éstos limitan la síntesis natural de vitamina D en la piel.
La radiación ionizante de desintegración radioactiva es similar a la luz UV en que
la nutrición es importante en la señalización inflamatoria y reparación pero no al
proporcionar una capacidad para filtrar la radiación. Para ciertas exposiciones a la
radiación, sin embargo, se piensa que el yodo suplementario es benéfico al desplazar
y facilitar la excreción del yodo radioactivo. Los precursores de GSH se han
estudiado como un medio para proteger contra los efectos secundarios de la
radioterapia en el cáncer; la utilidad es limitada porque la disminución en la actividad
tumoral acompaña la protección de los tejidos normales. Como consecuencia, el
sentido común y la prevención son más importantes cuando se enfrenta el estrés
oxidativo a partir de las exposiciones físicas debido a los beneficios limitados, más
allá de las estrategias nutricionales sensatas para la salud.
Productos químicos inorgánicos de acción directa y xenobióticos
Además de las fuerzas físicas, los productos químicos inorgánicos de acción directa
causan estrés oxidativo, que afectan en especial a los sistemas respiratorio y
digestivo. La contaminación atmosférica contiene ciertas especies de oxígeno
reactivo (ROS) y especies de nitrógeno reactivo (RNS) que contribuyen al daño
oxidativo en las vías respiratorias (35, 36). Las ROS son químicos que contienen
oxígeno que son reactivos con moléculas orgánicas e incluyen anión anión radical de
superóxido, peróxido de hidrógeno (H2O2), hidroperóxidos lipídicos, ozono y
radicales centrados relacionados con el oxígeno (fig. 46-4). Las RNS incluyen óxido
nítrico (NO), peroxinitrito y otros óxidos de nitrógeno. Los términos ROS y RNS se
utilizan comúnmente porque la química es demasiado compleja y los métodos
analíticos son insuficientes para identificar las especies reactivas específicas.
Muchos metales de transición catalizan la transferencia de electrones y son
también fuentes ambientales importantes de estrés oxidativo. La dispersión ambiental
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de los metales de transición oxidativa como el hierro (37) y el cadmio (Cd) (38-40)
pueden causar toxicidades agudas. El Cd es especialmente importante como
contaminante en la dieta porque es un contaminante común asociado con la
industrialización y reciclaje natural de los residuos como fertilizantes. Se halló que el
Cd estaba aumentando en algunas zonas agrícolas del sur de Suecia, a razón de 1%
por año. La vida media biológica del Cd en los seres humanos es de
aproximadamente 20 años debido a la excreción limitada. Los productos
farmacéuticos (41), el abuso de sustancias y los químicos de los productos
comerciales y desechos industriales (42, 43), también proporcionan fuentes exógenas
de estrés oxidativo. Ames (44) destacó que las sustancias tóxicas naturales en los
alimentos representan un riesgo mucho mayor que las fuentes manufacturadas. Si
bien esto puede ser cierto en general, el aparente aumento de sustancias tóxicas
transmitidas por alimentos, que no puede compensarse con una mejor nutrición,
indica que es muy necesario que los científicos de la nutrición y alimentación limiten
las fuentes de esos contaminantes.
Figura 46-4. Los diferentes tipos de reacciones de oxidación y reducción no enzimáticas y enzimáticas, son
relevantes para el estrés oxidativo. A. La reacción de Fenton es una reacción catalizada por hierro de Haber-
Weiss que genera el radical hidroxilo más altamente reactivo (·OH). B. Las enzimas que contienen flavina,
como las proteínas de señalización redox, oxidasa (Nox) de dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato
(NADPH), catalizan las transferencias de 1 y 2 electrones a O2, formando, de este modo, tanto el O22· como el
peródixo de hidrógeno (H2O2). La oxidasa de NADPH más activa, la Nox-2, está presente en las células
fagocíticas y se activa para eliminar a los microorganismos invasores. C. La transferencia de 2 electrones, que
se muestra para la desintoxicación de la enzima de NADPH: reductasa de quinona 1 (NQO1), se usa como
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apoyo de las interconversiones químicas en el metabolismo intermediario. El grupo niacinamida, que se
muestra para NADPH, es idéntico al de NADH y se usa para transferir un par de electrones como un ión
híbrido (H¯) sin formación de radicales. D. Los tioles se usan como reductores para eliminar H2O2. En la
reacción que se muestra, la peroxidasa de glutatión (GSH) cataliza la reducción de H2O2 a agua sin formar
radicales como intermedios. El producto oxidado que se forma a partir de dos moléculas de GSH, es el
disulfuro de glutatión, GSSG. Este disulfuro se reduce de nuevo a GSH por una reductasa dependiente de
NADPH (no se muestra), completando, así, un ciclo de desintoxicación de peróxidos. Fe2+, hierro ferroso;
Fe3+, hierro férrico; ROS, especies reactivas de oxígeno.
Producción endógena de superóxido y peróxido

Las áreas de nutrición y estrés oxidativo estudiadas de forma mas activa han
involucrado la generación endógena de oxidantes y el fracaso de las defensas
antioxidantes endógenas (v. fig. 46-1). Esto incluye procesos perjudiciales que se
generan por los procesos del metabolismo oxidativo central en las células. Las
principales macromoléculas de las células (proteína, ácidos nucleicos, lípidos,
carbohidratos) se componen principalmente de carbono, hidrógeno, oxígeno,
nitrógeno, fósforo y sulfuro – elementos que forman estructuras químicas estables en
las que los pares de electrones se comparten entre los núcleos elementales. La
interconversión de estos productos químicos, involucra principalmente la
conservación de los pares de electrones, con la transferencia de iones hidruro a través
del dinucleótido reducido de adenina nicotinamida/dinucleótido oxidado de adenina
nicotinamida (NADH/NAD+) o NADH/dinucleótido reducido de adenina
nicotinamida fosfato (NADP+) (v. fig. 46-4), que proporcionan un mecanismo común
para la transferencia de 2-electrones (2-e-). Estas transferencias de electrones ocurren
en reacciones altamente específicas, muchas de las cuales tienen tasas relativamente
altas para apoyar las necesidades críticas del metabolismo energético, anabolismo y
reparación, desintoxicación y eliminación de desechos.
Producción de oxidantes en el metabolismo energético
Estas reacciones de transferencia de 2-e- unidas a NADH/NAD+ y NADPH/NADP+
están conectadas con reacciones de transferencia de un electrón (1-e-) en las vías
metabólicas, a través de estructuras químicas que existen en formas reducidas 2-e- y
reducidas 1-e-, completamente oxidadas ínter convertibles (v. fig. 46-4). Estas
incluyen los sistemas hidroquinona/semiquinona/quinona y flavoproteína, con
coenzima Q que proporciona un ejemplo de la primera y el mononucleótido de
flavina (MNF) de la deshidrogenasa de NADH mitocondrial que proporciona un
ejemplo de la última. Los organismos vivos utilizan la química de 1-electrón en la
captura de la energía central y transfieren las reacciones de fotosíntesis y respiración
mitocondrial. Estas transferencias de 1-e- están contenidas físicamente dentro de
estructuras de membrana especiales de cloroplastos y mitocondrias. Estas
características apoyan la oxidación de fuentes de energía macromolecu-lares (grasa,
carbohidratos y proteína) a través de transferencias de 2-e- con acoplamiento a las
vías de transferencia 1-2- para la producción del trifosfato de adenosina (ATP). Los
sistemas 1-e- de las mitocondrias y cloroplastos son importantes en el estrés oxidativo
porque estos sistemas tienen tasas de transferencia de electrones muy elevadas; son
sensibles a la luz visible y UV, trazas de metales, oxidantes y electrófilos reactivos y
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causan una gran destrucción a otros componentes biológicos.
Las plantas fotosintéticas son fuentes ricas de antioxidantes eliminadores de
radicales, probablemente debido a su necesidad de controlar la lesión radical por luz
solar mientras utiliza la energía derivada de la luz para conducir la fotosíntesis y
producción de O2. En contraste, las mitocondrias tienen altas tasas de transferencia de
electrones y requieren O2 para la producción de ATP. Tanto en los cloroplastos como
en las mitocondrias, las vías de transferencia de electrones que funcionan mal o están
dañadas, representan una fuente importante de estrés oxidativo endógeno.
La interrupción de la transferencia de electrones mitocondriales se ha estudiado
ampliamente como un mecanismo que contribuye al envejecimiento y la enfermedad.
Las mitocondrias dañadas han aumentado las tasas de O2 de transferencia de 1-e- para
producir el anión radical de superóxido (O2 -.). Cientos de estudios han demostrado
que la interrupción de la función mitocondrial, por muchos medios experimentales,
provoca síntomas de lesión y enfermedad. La insuficiencia de cobre produce
megamitocondrias aberrantes (45). El fármaco anticáncer doxorrubicina y los
fármacos antirretrovirales utilizados para el tratamiento infeccioso del virus de
inmunoinsuficiencia humana (VIH) causan daño mitocondrial (46, 47). Estas
afecciones a menudo dañan el ADN mitocondrial e incrementan la generación de
ROS, por lo que esas afecciones pueden perpetuarse y catalizarse por sí mismas en la
destrucción de las mitocondrias. Sin embargo, la evidencia de que los seres humanos
pueden protegerse contra el estrés oxidativo mitocondrial por medio de la nutrición o
del aporte de suplementos de antioxidantes dietéticos, es limitada.
Las mitocondrias tienen sistemas de defensa múltiples para la protección contra la
generación excesiva de oxidantes y éstas pueden ser dependientes de manera más
crítica en la adecuación de precursores para el suministro de NADPH que en el aporte
de suplementos con captadores de radicales. Las defensas endógenas incluyen la
transferencia de electrones del intermediario, coenzima Q (48), que existe en la
membrana mitocondrial interna en una forma radical (semiquinona), estable que
protege contra las reacciones radicales. Las mitocondrias también contienen sistemas
de GSH y tiorredoxina (Trx) específicos (49, 50). Las formas farmacológicas de
coenzima Q muestran alguna promesa de beneficio en la protección de las
mitocondrias pero, al parecer, las formas nutricionales de coenzima Q no se
distribuyen de manera efectiva a las membranas mitocondriales internas. Ambos
sistemas de GSH y Trx dependen del selenio y la riboflavina dietéticos adecuados,
aunque el exceso de éstos se considera potencialmente perjudicial más que
potenciador de la actividad.
Además de los sistemas antioxidantes efectivos dentro de las mitocondrias, existe
un mecanismo de recambio para eliminar las mitocondrias dañadas por autofagia (51)
y mantener el número mitocondrial por biogénesis (52). Cuando estos mecanismos
funcionan de manera adecuada, el estrés oxidativo puede ser evidente sólo de mane-
ra transitoria en enfermedades relativamente graves. Las mitocondrias producen O2-.
en todas las afecciones aeróbicas y es posible que el O2-. que se produce de manera
fisiológica, funcione como señal biológica para mantener la homeostasis mitocondrial
o las comunicaciones mitocondriales-citoplasmáticas (3).
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La mayor parte de la evidencia experimental para la lesión mitocondrial resultante
del estrés oxidativo, puede también interpretarse en términos de la interrupción de los
mecanismos homeostáticos señalados por O2-.o H2O2. Debido a ello, puede ser
necesario comprender las funciones de señalización de estos agentes para desarrollar
estrategias nutricionales para la protección de la función mitocondrial. Se espera que
la investigación en curso sobre la disfunción mitocondrial relacionada con la ingesta
exce-siva crónica de energía, obesidad y síndrome metabólico proporcione una base
para los estudios de intervención en esta importante área.
Anión radical de superóxido y peróxido de hidrógeno

Si bien una investigación considerable se ha centrado en el anión radical de
superóxido como un compuesto altamente perjudicial, el daño del mismo es auto
limitante porque el O2-. reacciona consigo mismo en una reacción de dismutación
espontánea para formar O2 y H2O2. De mane-ra adicional, existen las dismutasas de
superóxido (SOD) en el citoplasma, mitocondrias y plasma para apoyar la
eliminación eficiente de O2-.. Por lo tanto, es habitual que el daño de O2-. ocurra en
combinación con otro reactivo como H2O2 o NO. En la reacción de Haber-Weiss,
O2-. reacciona con H2O2 para formar un radical hidroxilo altamente destructor (.OH).
En los sistemas biológicos, la reacción se cataliza por los metales de transición y se
denomina reacción de Fenton. En esta reacción, el O2-. sirve como reductor para el
hierro férrico (Fe3+), produciendo hierro ferroso (Fe2+), que transfiere un electrón a
H2O2 para formar agua y .OH (v. fig. 46-4). El.OH reacciona a tasas de difusión
controladas con todas las macro-moléculas en los sistemas vivos. El .OH se produce
en los sistemas biológicos expuestos a la radiación ionizante y esta reacción se utiliza
terapéuticamente para matar las células cancerosas en la radioterapia.
La pérdida de SOD en los ratones knockout es mortal, pero los ratones knockout
heterocigóticos con actividad SOD disminuida, como los ratones transgénicos con
aumento de actividad, tienen una esperanza de vida mayor. En la actualidad, estas
observaciones no tienen una interpretación sencilla pero varias líneas de evidencia
sugieren que el H2O2 que se produce por la reacción SOD es central para el estrés
oxidativo, especialmente en presencia de hierro. El H2O2 se elimina de manera
eficiente por las peroxidasas de GSH, una familia de peroxidasas dependientes de Trx
(peroxirredoxinas [Prx]) y catalasa. Se puede anticipar que la conversión de O2-. a
H2O2, en condiciones de eliminación de H2O2 limitada, puede crear condiciones de
generación de .OH. Sin embargo, el H2O2 es tóxico y el fracaso de los antioxidantes
depuradores de radicales para reducir la enfermedad en ensayos con seres humanos,
sugiere que la excesiva producción de H2O2 puede ser más relevante para el estrés
oxidativo en los seres humanos. El superóxido se produce por una familia de oxidasas
de NADPH (Nox) que funcionan en la eliminación fagocítica de las bacterias y
también en la señalización celular. Estas enzimas apoyan la reducción de 1- y 2.e- de
O2y O2-. a H2O2 que se produce por estas enzimas, que parece contribuir a reacciones
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tóxicas (v. fig. 46-4). O2-. reacciona con radicales NO. vasorreactivos producidos por
las sintasas de NO. (NOS) para formar un producto altamente reactivo y tóxico,
peroxinitrito y el H2O2sirve como un sustrato para la mieloperoxidasa en la
producción de un ácido hipocloroso bactericida reactivo (53).
Otras fuentes endógenas de especies de oxígeno reactivo

Además de las enzimas de la familia Nox, al menos otras 25 enzimas producen H2O2
como producto biológico normal y muchas flavoproteínas, hemoproteínas y otras
proteínas que contienen hierro, pueden catalizar la transferencia de 1-e- para generar
ROS. Los NOS se han estudiado ampliamente como fuente patológica de O2-. en
reacción secundaria desacoplada no fisiológica (54). Otras fuentes biológicas de ROS
incluyen las enzimas del citocromo P-450 (Cyp) que funcionan en la eliminación de
xenobióticos dietéticos, ambientales y terapéuticos. Estas enzimas activan O2 como
medio para liberar al cuerpo de los productos químicos foráneos; son abundantes en
el retículo endoplasmático (RE) del hígado y en el proceso de función normal, O2-. o
H2O2 pueden liberarse en el citoplasma. Algunos químicos facilitan la generación de
ROS al aceptar un electrón de los hemos o flavinas reactivos y transfieren el electrón
a O2 en un proceso catalítico conocido como ciclo redox (55). Estas reacciones
pueden ser una fuente importante de generación de oxidantes tóxicos al iniciar la
peroxidación de lípidos (v. más adelante). Además, las flavinas y flavoproteínas son
fotorreactivas, absorben la luz visible que activa la transferencia de electrones a otros
químicos. Esta reacción produce la destrucción de las flavinas, lo que requiere que las
preparaciones nutricionales que contienen riboflavina estén protegidas de la luz.
Defensas contra los peróxidos
Peroxisomas y catalasa
Los peroxisomas son organelos especializados que contienen varias enzimas que
producen H2O2. Estos son importantes para la nutrición porque apoyan la oxidación y
eliminación de componentes dietéticos no nutritivos, como los aminoácidos D y ácido
hidroxilo-α. Con el suministro de estas sustancias químicas a los hepatocitos aislados,
hasta el 40 % del O2 celular puede convertirse en H2O2en estos organelos. Los
organelos contienen una concentración suficientemente elevada de catalasa que
convierte H2O2 en O no tóxico y H2O para eliminar el H2O2 sin causar la muerte
celular aguda. Muchas enzimas peroxiso-males son flavoproteínas y se produce una
disminución del contenido de peroxisoma hepático como consecuencia de la
insuficiencia de riboflavina. Los eritrocitos y las células inmunitarias suelen presentar
catalasa citoplasmática, que sirve como sistema de baja afinidad y alta capacidad para
eliminar H2O2 cuando las actividades de peroxidasas de GSH y Prx son insuficientes.
Sistemas antioxidantes dependientes de glutatión

El glutatión (GSH) es el sistema antioxidante más ampliamente estudiado con más de
1094
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80 000 artículos científicos relevantes. Con una literatura tan extensa, se puede anti-
cipar una complejidad considerable, así como también malas interpretaciones y
contradicciones. Las características sobresalientes son que el GSH es compatible con
las reacciones críticas en la eliminación de peróxidos, la desintoxicación de
electrófilos reactivos producidos por las reacciones radicales y la regulación de
proteínas a través de la modificación covalente (S- glutationilación). El GSH es un
reductor de peroxidasas de GSH dependientes de selenio (GPX) y de Prx-6
independiente de selenio y algunas transferasas de GSH independientes de selenio
(GST). Las peroxidasas actúan sobre el H2O2 y los hidroperóxidos lipídicos. El
producto de estas reacciones oxidativas, disulfuro de glutatión (GSSG), se reduce de
nuevo a GSH por la reductasa de GSSG en la mayoría de los tejidos.
La tasa limitante en la eliminación de peróxido se ha estudiado con más detalle en
el hígado. Las actividades de las peroxidasas exceden en gran medida la tasa de
suministro de NADPH para la reducción de GSSG (56). De manera adicional, la
reductasa de GTSSG tiene una elevada constante de Michaelis-Menten (Km) para el
GSSG con relación a su concentración estable. Como consecuencia, el metabolismo
del peróxido estimulado provoca un aumento de GSSG y estimula la exportación
dependiente de ATP. Estas tasas exceden las tasas de síntesis de GSH y provocan una
disminución de las concentraciones de GSH celular. Aunque la generación del
peróxido endógeno in vivo rara vez se acerca a las tasas máximas de metabolismo, el
efecto de la limitación de suministro de NADPH es de considerable importancia
nutricional. Las células tienen mecanismos limitados para el suministro de NADPH y
se requiere NADPH para las reacciode desintoxicación por enzimas Cyp en el
endoplasma y también para la biosíntesis de ácidos grasos. Gran parte del NADPH
citoplasmático se produce a partir del fosfato de glucosa 6 (G6P) a través de la vía de
fosfato pentosa. El G6P se convierte en limitante cuando se estimula la glucólisis y
esto puede limitar el suministro de NADPH. Por el contrario, en los individuos con
exceso de ingesta de energía en forma de carbohidrato y proteína, la demanda de
NADPH para convertir a estos precursores en ácidos grasos, se acerca a sus tasas
máximas de producción. De este modo, tanto la insuficiencia de energía como el
exceso pueden afectar de manera adversa la capacidad de eliminar peróxidos.
El GSH se sintetiza de manera intracelular en una vía de dos pasos, compuesta de
subunidades catalíticas y regulatorias, por la ligasa de glutamato Cis y la sintetasa de
GSH. Las tasas de síntesis son lentas con relación a las tasas máximas de eliminación
de peróxido y suministro de NADPH, como ya se expuso. La regulación de las
concentraciones celulares se describe a menudo simplemente en términos de la
regulación de la retroalimentación, pero esta descripción es anticuada porque no
puede explicar la variación de la concentración de GSH de aproximadamente 0,1 mm
en la mucosa del intestino delgado en condiciones de ayuno a 10 mm en el hígado y
riñón. La abundancia de ambas enzimas se incrementa en respuesta a los activadores
del factor de transcripción Nrf-2 pero se produce la regulación adicional de las
concentraciones citoplasmáticas y mitocondriales a través del transporte, mediada por
el acarreador dicarboxilato mitocondrial y un acarreador monocarboxilato (57). El
GSH se transporta fuera de las células por varias proteínas de resistencia a múltiples
fármacos (PRF) y el regulador de conductividad transmembrana del canal cloruro
1095
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(CFTR), que muta en la fibrosis quística (58). El GSH se transporta dentro de las
cisternas de RE (59) pero la naturaleza molecular del transportador es desconocida.
Un control adicional de la síntesis del GSH tiene lugar a través del suministro de
los precursores de los aminoácidos de sulfuro. El exceso de Cis se oxida por la
dioxigenasa de Cis pero una fracción también se oxida a disulfuro de cistina por un
mecanismo desconocido. La cistina se distribuye en el agua corporal total en una
cantidad suficiente para proporcionar un reservorio de Cis de 24 h. La ingesta de
cistina por las células ocurre por xc-, un transportador bajo regulación transcripcional
por Nrf-2, el mismo factor de transcripción que controla la expresión de la ligasa de
glutamato-Cis. La activación de Nrf-2 ocurre por muchas sustancias fitoquímicas, por
lo que las dietas ricas en estos activadores pueden ser importantes para el
mantenimiento de los sistemas antioxidantes dependientes de GSH.
Otros aspectos del metabolismo de GSH afectan de manera indirecta el
mantenimiento de las funciones antioxidantes dependientes de GSH. La ruta principal
de recambio involucra la exportación de GSH de las células. En el plasma, el GSH
reacciona de manera no enzimática con cistina para producir un disulfuro Cis-GSH
(CiSSG). Tanto el GSH como el CiSSG se degradan en compartimentos
extracelulares por glutamiltransferasa γ (GGT). La GGT está presente en gran
abundancia en la superficie del borde en cepillo del riñón, intestino delgado y varios
otros tejidos y está también presente en las cisternas de las vía secretora en algunas
células (60). El GSH tiene varias funciones en el espacio extracelular, entre ellas la
desintoxicación de los electrófilos dietéticos catalizados por la transferasa S de GSH
asociada con la mucosidad en el intestino delgado (61). El GSH está presente en
muchos alimentos (62) y también se suministra a la luz intestinal a través de la bilis
(63). Ambas fuentes de GSH, dietética y biliar, protegen contra el estrés oxidativo
epitelial intestinal al apoyar la eliminación de peróxidos lipídicos dietéticos (64, 65).
El GSH se utiliza por GST para desintoxicar electrófilos reactivos, como los
generados por la peroxidación lipídica. Estas enzimas incluyen formas microsomales
y no micro-somales, algunas de las cuales actúan sobre los intermediarios
biosintéticos para las prostaglandinas y leucotrienos. Una fracción de GSH está
presente como S- nitrosoGSH, un agente de transnitrosilación generado a partir de
NO o sus metabolitos (66). El GSH funciona en el meta-bolismo como coenzima para
deshidrogenasa de formaldehído, glioxilasa y otras reacciones metabólicas (66, 67).
En estas reacciones, el GSH se elimina cíclicamente por una reacción y se regenera
en una segunda reacción. Varias tiol transferasas, también conocidas como
glutarredoxinas, catalizan la introducción y reliminación de GSH en reacciones que
funcionan en la señalización y control celular (68, 69). Varias proteínas se regulan
por este mecanismo de glutationilación y muchas otras experimentan glutationilación
en condiciones de estrés oxidativo (70, 71).
Sistemas dependientes de tiorredoxina

Las enzimas de la familia Trx proporcionan un complemento importante al sistema
GSH en la eliminación y protección de peróxido contra el estrés oxidativo. Las Trx
son pequeñas proteínas que tienen dos residuos Cis en el sitio activo. Este par tiol
sirve como reductor en la síntesis de desoxirribosa para la síntesis de ADN, así como
1096
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también para protección contra el estrés oxidativo al reducir los peróxidos, disulfuros
de proteínas, ácidos sulfénicos de proteínas y sulfóxidos Met de proteínas. Estas
reacciones convierten el sitio activo Trx en disulfuro, que se recicla nuevamente a la
forma ditiol por las reductasas Trx. Los diversos sistemas Trx están presentes en los
compartimentos nucleares, citoplasmáticos (Trx-1) y mitocondriales (Trx-2). La Trx-
1 reducida o Trx-2 también protegen contra la apoptosis inducida por oxidantes al
unirse a la cinasa-1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK-1), inhibiendo así su
función. Esta actividad de Trx-1 está controlada, en parte, al unir la proteína de enlace
de la vitamina D3, TXNIP (72). En los núcleos celulares, Trx-1 también mantiene las
formas de enlace de ADN reducido de varios factores de transcripción importantes,
inclusive el factor nuclear (NF)-kB, Nrf-2, activador de proteína-1 (AP-1), P53,
receptor glucocorticoide (RG), receptor de estrógeno y factor-1α inducible de hipoxia
(HIF-1α).
Tal vez de mayor importancia como antioxidante, las Trx apoyan seis Prx que
tienen distribuciones subcelulares heterogéneas pero una actividad común para
eliminar peróxidos (73). Prx-3 y Prx-5 están presentes en las mitocondrias mientras
Prx-1 y Prx-2 son formas nucleares y citoplasmáticas distribuidas ampliamente. Los
estudios cinéticos han demostrado que estos sistemas pueden ser cuantitativamente
más importantes que los sistemas de GSH en la eliminación de peróxidos. Sin
embargo, tanto los sistemas Trx como los GSH dependen de NADPH, por lo que el
suministro de NADPH puede ser un objetivo importante para el soporte nutricional.
Sistemas de defensa extracelular

Si bien la mayor parte de la investigación sobre estrés oxidativo se ha centrado en las
defensas celulares, los espacios extracelulares representan aproximadamente el 30 %
del agua corporal y todas las células tienen superficies extracelulares con proteínas
que están sujetas al daño oxidativo. Las proteínas solubles incluyen enzimas,
anticuerpos, factores de coagulación y enzimas requeridas para el mantenimiento de
las membranas basales y las superficies celulares incluyen transportadores,
receptores, sitios de adhesión y elementos estructurales. Para proporcionar protección
contra el estrés oxidativo, los líquidos extra-celulares contienen formas secretadas de
muchas proteínas antioxidantes, como SOD, GPX y Trx-1. Además, el aminoácido
Cis y su disulfuro de cistina interactúan con el grupo circulante de GSH y GSSG para
mantener una comunicación redox dinámica entre los compartimentos celulares y
extracelulares y entre los sistemas de órganos.
Ciertos líquidos extracelulares, como el líquido de revestimiento alveolar y la bilis,
presentan concentraciones de GSH relativamente elevadas. Sin embargo, la mayoría
de los otros líquidos poseen Cis como el tiol de peso molecular bajo predominante.
En las reacciones no enzimáticas, Cis es aproximadamente 10 veces más reactivo que
GSH. En consecuencia, el suministro continuo de Cis a los espacios extracelulares
proporciona un sistema químico para mantener muchas de las mismas funciones
como las que proporciona GSH dentro de las células.
En el intestino delgado, Cis es parte de un sistema de control redox en el cual los
transportadores trasladan Cis hacia el exterior y cistina hacia el interior para mantener
los estados de redox disulfuro tiol luminales. Los sistemas de transporte difieren en
1097
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las superficies apical y basal de las células, permitiendo así la regulación redox
específica de compartimentos. El transporte de GSH ocurre a través de diferentes
transportadores, por lo que las parejas redox Cis-cistina y GSH-GSSG no están
equilibradas. Esto permite que los diferentes sistemas de proteínas se controlen de
manera independiente en las superficies celulares y en el espacio extracelular. De
manera adicional, la proteína isomerasa de disulfuro (PDI) está asociada con
superficies celulares y también funciona en la regulación de receptores y proteínas
estructurales.
Resumen de generación de oxidantes y desintoxicación

Las conclusiones más coherentes de la muy extensa literatura científica sobre
generación endógena de oxidantes, son las siguientes: (a) O2-. y H2O2 son productos
ubicuos del metabolismo aeróbico; (b) O2-.elevado y la producción de H2O2,
especialmente en presencia de Fe3+ u otro metal de transición activa a redox, es
dañino a los sistemas biológicos; (c) O2-.y H2O2 se producen deliberadamente por
enzimas con actividades catalíticas evolucionadas y (d) la producción aberrante de
O2-. y H2O2 sucede por muchos mecanismos. Las características más destacadas de
los sistemas de defensa contra los oxidantes, son las siguientes: (a) están presentes
sistemas múltiples con actividades superpuestas; (b) los sistemas tienen capacidades
relativamente elevadas para eliminar O2-., H2O2y otros peróxidos; (c) los principales
sistemas de metabolización de peróxido están, en última instancia, limitados por el
suministro de NADPH, que está vinculado al meta-bolismo de energía celular y (d) la
compartimentación de los sistemas antioxidantes es de importancia considerable para
proporcionar protección.
Interrupción de la señalización y control redox
Desde el año 2 000, la investigación ha conducido al reconocimiento de que la
señalización y los mecanismos de control redox son centrales para la comunicación
celular y regulación. Estos mecanismos dependen de tioles altamente reactivos, que
detectan señales de oxidación y operan a tasas de transferencia de electrones
relativamente bajas. Por lo tanto, la interrupción de estas señales y mecanismos de
control redox representa una forma más sutil de estrés oxidativo que el causado por
los oxidantes exógenos o por un desequilibrio de las defensas de oxidantes endógenos
y antioxidantes (v. fig. 46-1). Los circuitos de señalización y control redox no están
delineados por completo pero el descubrimiento de los Nox, enzimas que gene-ran
O2-. y H2O2, como moléculas de señalización (74, 75) demostraron que no se puede
simplemente equiparar ROS con química dañina. Las enzimas Nos están distribuidas
de manera ubicua y tienen funciones de señalización que están integradas con las
extensas vías cinasa-fosfatasa que controlan la mayoría de los aspectos de la
regulación celular. Los Nox producen tanto O2-.como H2O2 y ambos podrían tener
funciones de señalización. Sin embargo, los potenciales redox de las parejas redox en
los sistemas biológicos generalmente mantienen reacciones en las cuales O2-. sirve
1098
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como donador de 1 electrón y H2O2 como receptor de 2 electrones. Como
consecuencia, las características redox generan la posibilidad de que O2-. apoye
diferentes funciones de señalización que H2O2. Sin embargo, la información
disponible muestra que H2O2 proporciona una señal redox relevante en muchos
sistemas.
Figura 46-5. La producción de oxidantes en los sistemas biológicos se divide entre dos vías, una radical y otra
no radical. En esta representación esquemática, las transferencias de 2 electrones predominan en el sitio
biológico activo que reduce O2 a superóxido y peróxido de hidrógeno (H2O2), de modo que los radicales
siempre se producen a tasas inferiores (p. ej., < 10 % del total) a productos de 2 electrones, como el H2O2 (>
90 % del total). Los mecanismos eliminadores de radicales, como la dismutasa de superóxido, son altamente
eficientes para convertir radicales en especies no radicales. En consecuencia, más del 99 % de los oxidantes
que se generan, son de naturaleza no radical. Los radicales restantes causan un bajo nivel de daño
macromolecular mediado por radical. Los oxidantes no radicales tienen como blanco preferencial los tioles
reactivos de las vías de señalización y control redox, provocando una interrupción de señalización y control.
En los sistemas bioquímicos en los que se han comparado las tasas de transferencia
de 1-e- y de 2-e- a O2, el producto predominante es H2O2, no el anión de superóxido
(56, 76). Esto divide la producción de oxidantes radicales y no radicales, como se
representa en la figura 46-5. Las proteínas redox que generan O2-., con frecuencia
muestran transferencia de electrones, secuencial y rápida, para producir H2O2.
Además, O2-. se dismuta con rapidez a H2O2 y O2. Como consecuencia, 2-e-, el
oxidante radical, H2O2, se produce a una tasa mayor y parece representar la mayor
carga oxidante. En los sistemas mamíferos se estima que esta tasa es del 1 % al 4 %
de la tasa de consumo de O2 (77) pero las tasas precisas se desconocen y
probablemente varíen de manera considerable entre los tipos de células. Dentro de las
células, las tasas son más elevadas en los peroxisomas (78) y mitocondrias (56) y
menores en el citoplasma o núcleos (79).
Resumen del espectro del estrés oxidativo y los sistemas de defensa
1099
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Los seres humanos experimentan estrés oxidativo de fuentes externas e internas que
son diversas e inevitables. Para muchas de ellas, la nutrición prudente para mantener
la salud parece ser la mejor estrategia de protección. Para otras, como el daño
inducido por la luz en la retina y la piel, los fotoquímicos que filtran la luz o inducen
sistemas de protección endógena parecen ser benéficos. No hay recomendaciones
específicas disponibles pero estos tejidos parecerían estar cubiertos en forma
adecuada por las recomendaciones de salud pública concernientes al consumo de
dietas ricas en frutas y vegetales. Las DRI existen para las vitaminas C y E,
antioxidantes eliminadores de radicales, y para el selenio para apoyar las enzimas
antioxidantes. Otros factores nutricionales afectan las defensas oxidantes de maneras
diferentes, en especial, en relación al metabolismo del sulfuro de aminoácido y la
regulación del sistema GSH. La investigación contemporánea ha conducido al
reconocimiento de que los mecanismos radicales y no radicales contribuyen al estrés
oxidativo en la salud y enfermedad. Las secciones siguientes abordan estos
mecanismos distintos en más detalle, específicamente con el objetivo de ayudar a
dirigir a los especialistas en nutrición hacia las necesidades importantes para entender
los complejos sistemas redox.
MECANISMOS RADICALES DE ESTRÉS OXIDATIVO
La investigación sobre radicales en biología fue popularizada por el descubrimiento

de la peroxidación de lípidos (fig. 46-6), la actividad antioxidante de la vitamina E
(80) y la actividad dependiente de selenio de la peroxidasa de GSH (81, 82). El
estudio del quitamanchas hogareño, de uso común, tetracloruro de carbono (v. fig.
46-6) mostró que las reacciones radicales de la peroxidación lipídica causaron
hepatotoxicidad (83, 84) y creó conciencia de este mecanismo tóxico. Además,
Denham Harman plan-teó la hipótesis de que los radicales contribuyen al
envejecimiento (85), llevando así los conceptos de estrés oxidativo a un público muy
amplio.
Aunque esta constelación de hallazgos y desarrollos conceptuales adelantó el
estudio bioquímico de los radicales libres, los hallazgos imprevistos de una enzima
que desintoxica O2-. atrajeron la atención del amplio espectro de especialistas en vías
respiratorias y medicina. El estudio de la reducción de citocromo c dependiente de O2
por la oxidasa de xantina, condujo al descubrimiento de que la abundante proteína
sanguínea, eritrocupreína, era una enzima que convertía el producto de reducción de
1-e- de O2 (es decir, el anión radical de superóxido, O2-.) a O2más H2O2 (86). El
descubrimiento de SOD (87) fue fundamental porque aportó pruebas de que los
sistemas biológicos habían desarrollado una enzima para eliminar los radicales. Esto
proporcionó una evidencia clara de que los radicales se producen comúnmente y son
una amenaza para los sistemas biológicos.
Química radical de la peroxidación de los lípidos
1100
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Figura 46-6. La peroxidación lipídica es una reacción en cadena de radicales que se produce en los sistemas
biológicos. La reacción en cadena de radicales sucede a través de los pasos de iniciación, propagación y
terminación. La iniciación (arriba, a la izquierda) suele ocurrir en sistemas biológicos por el ciclo redox de
los compuestos de quinona y la activación reductora de los hidrocarburos halogenados (p. ej., CCl4). En las
reacciones del ciclo redox, las quinonas aceptan un electrón de una flavoproteína reducida y se convierten en
un radical. El radical abstrae un átomo de hidrógeno de un ácido graso poliinsaturado (PUFA) (arriba, en el
centro). Esto es energéticamente muy favorable para el carbono adyacente a los carbonos de doble enlace. El
radical PUFA se reorganiza para formar un doble enlace conjugado con un radical centrado en carbono
adyacente. El O2 se agrega con rapidez para formar un radical peroxilo (centro). El radical peroxila reacciona
con un segundo PUFA (en el centro, a la derecha) para propagar la reacción en cadena. El radical peroxilo se
reduce a un hidroperóxido lipídico, que por lo general se reduce por las peroxidasas de glutatión (GSH) o la
peroxirredoxina 6 (no se muestra). Cuando la actividad de estos últimos sistemas se deteriora o se halla
presente hierro libre, el proceso puede amplificar la peroxidación lipídica por la iniciación dependiente de
hierro ferroso (Fe2+) de otra reacción en cadena de radicales (abajo, a la izquierda), como ocurre en la
reacción de Fenton. En presencia de depuradores (carroñeros) de radicales, como las vitaminas C y E, la
reacción en cadena se termina. Las vitaminas C y E son muy activas con diferentes tipos de radicales y se
complementan una con otra.
Los estudios químicos de los AGPI demostraron que la rancidez de los aceites y
grasas sucede por una reacción en cadena de radicales, que ahora se conoce como
peroxidación lipídica (88). En este proceso de reacción, un evento de iniciación forma
un radical y la subsiguiente abstracción de hidrógeno propaga la formación de
radicales adicionales hasta que son finalmente terminados por las reacciones que
eliminan los radicales. En el proceso, cientos de moléculas de AGPI pueden oxidarse
como consecuencia de un solo suceso iniciador. Las quinonas y otros químicos que
interactúan con las flavoproteínas y el ciclo redox (55) son una fuente común de
1101
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iniciación (v. fig. 46-6, en la parte superior izquierda), como lo son los hidrocarburos
halogenados y otros químicos ambientales activados a radicales por las proteínas
Cyp. En las membranas biológicas y depósitos de grasa tiene lugar la propagación de
radicales con la abstracción de un átomo de hidrógeno de AGPI (v. fig. 46-6, en el
medio). Esto resulta en el reordenamiento del radical de ácido graso recién formado a
una forma más estable con enlaces dobles conjugados. El oxígeno molecular (O2)
reacciona con este intermedio para formar un radical peroxilo que luego propaga la
reacción de cadena radical por la abstracción del átomo de hidrógeno de otro AGPI.
En presencia de trazas de Fe2+, el proceso se amplifica por la creación de un nuevo
radical del hidroperóxido del lípido (v. fig. 46-6, en la parte inferior izquierda,
“Propagación”) en una reacción de tipo Fenton. Las vitaminas C y E terminan el
proceso al reducir a los inter-medios reactivos y al romper la reacción en cadena (v.
fig. 46-6, en la parte inferior).
Peroxidación de lípidos en los sistemas biológicos
Los mecanismos de peroxidación de lípidos descritos ante-riormente, son más
complejos en los organismos vivientes, debido a las elevadas concentraciones de
proteína, la abundancia de antioxidantes eliminadores de radicales libres y los
procesos de rotación biológica que eliminan y reemplazan las macromoléculas y
células dañadas. Debido a la elevada concentración de proteína en las células, el
número de reacciones de propagación tiende a ser pequeño, enfatizando de esta
manera la importancia de los sucesos de iniciación en toxicidad. En los sistemas
lipídicos puros, puede ocurrir que en las reacciones en cadena de los radicales libres
un suceso de iniciación cause modificaciones de 200 a 400 moléculas de ácido graso
antes de ser terminado por los radicales que reaccionan entre sí. Sin embargo, en los
sistemas biológicos, no se produce una reacción en cadena así, por varios motivos.
Uno es que los sucesos de iniciación se evitan al mantener bajas las concentraciones
de iones metálicos libres. Otro es que la concentración de proteína es tan elevada que
el H. suele abstraerse por proteínas en lugar de otros lípidos poliinsaturados,
bloqueando de este modo la propagación. Los sistemas biológicos también contienen
concentraciones elevadas de antioxidantes de terminación de cadena, como la
coenzima Q, la vitamina C y la vitamina E. La amplificación también se evita de
manera efectiva por la eliminación de los hidroperóxidos de los lípidos por las
peroxidasas GSH y Prx-6.
Productos reactivos de aldehído de la peroxidación lipídica
Las reacciones de propagación pueden crear múltiples productos de reordenamiento y
eliminar otras especies reactivas, especialmente los aldehídos conjugados como 4-
hidroxinonenal (HNE), que reacciona con las proteínas y ADN. Las reacciones que
generan HNE también generan radicales centrados en carbono que propagan las
reacciones en cadena. Se forman otros productos, que incluyen epóxidos como se
mostró anteriormente en la figura 46-3, que pueden ser importantes como oxidantes
más estables con gran especificidad en la reacción con macromoléculas e
isoprostanos (89), los productos de reordenamiento que son útiles como
biomarcadores de esta secuencia de reacción química. Los aldehídos conjugados
1102
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reaccionan con tioles y aminos de proteínas para crear proteínas modificadas y
productos de degradación que son detectables universalmente en los sistemas
biológicos. Por lo tanto, la peroxidación lipídica es un proceso continuo en los
sistemas biológicos que puede medirse como carbonilos de proteínas (19).
Resumen de reacciones radicales en nutrición
Los mecanismos radicales son importantes en nutrición porque los alimentos se
vuelven rancios por estos mecanismos. Esto limita el almacenamiento de alimentos y
los métodos de preservación y puede provocar la disminución de los valores
nutricionales de los alimentos. Los sistemas dependientes de GSH están presentes en
el tubo gastrointestinal para desintoxicar los electrófilos reactivos y los
hidroperóxidos de los lípidos en los alimentos, protegiendo así contra la absorción.
Aunque las reacciones radicales son importantes in vivo en algunos procesos
toxicológicos, bajos niveles de isoprostanos, carbonilos de proteínas y otros
productos de oxidación bien documentados se encuentran en las células normales y
los organismos saludables están bien protegidos contra estas reacciones. Una
evidencia sustancial muestra que las exposiciones físicas y químicas agudas causan
reacciones radicales en los sistemas biológicos pero cuando éstas ocurren, su
intensidad sobrepasa las defensas. Sobre la base de estudios de inter-vención doble
ciego con eliminadores de radicales en los seres humanos, la administración de
suplementos a niveles razonables no contribuye de manera significativa a la salud a
largo plazo en los seres humanos (9-16). Por lo tanto, en ausencia de concentraciones
elevadas de exposición ambiental aguda (es decir, en la vida cotidiana), la
importancia de los mecanismos radicales como procesos causales de las
enfermedades en los seres humanos ha sido, probablemente, exagerada desde
mediados del siglo veinte (56).
MECANISMOS NO RADICALES DE ESTRÉS OXIDATIVO
Los oxidantes no radicales son cuantitativamente más importantes que los radicales y
pueden ser más relevantes para la toxicidad crónica a través de la alteración de la
señalización y control redox, ocurra o no daño macro-molecular. Los oxidantes no
radicales importantes incluyen H2O2, hidroperóxidos lipídicos, quinonas, disulfuros y
peroxinitrito (90, 91). Aunque las hipótesis de radicales libres de Harman,
mencionadas con anterioridad, se estudiaron ampliamente, se brindó relativamente
poca atención a los mecanismos no radicales. Los conceptos se formalizaron en la
hipótesis redox de estrés oxidativo (56), que proporciona cuatro postulados para guiar
la investigación hacia mecanismos detallados, maneras de detectar el estrés oxidativo
y estrategias de intervención para evitar o minimizar el estrés oxidativo. Estos
postulados apuntan a una necesidad para incorporar biología de sistemas, tecnologías
modernas -ómicas y bioinformática a la investigación de la nutrición sobre el estrés
oxidativo. Estos cuatro postulados son los siguientes:
1- Todos los sistemas biológicos contienen elementos redox (es decir, Cis sensibles a
redox, Cis, residuos) que funcionan en la señalización celular, tráfico
macromolecular y regulación fisiológica.
1103
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2- La organización y coordinación de la actividad redox de estos elementos ocurre a
través de los circuitos redox dependientes de los nodos de control común (p. ej.
Trx, GSH).
3- Los elementos sensibles a redox están aislados de manera espacial y cinética para
que los circuitos redox “cerrados” se puedan activar por translocación o agregación
y mecanismos catalíticos.
4- El estrés oxidativo es una perturbación de la función de estos circuitos redox,
causada por la reacción específica con los elementos tiol sensibles a redox, vías
alteradas de transferencia de electrones o interrupción de los mecanismos de cierre
que controlan el flujo a través de estas vías.
Blancos de los oxidantes no radicales
Tres grupos funcionales de proteínas sufren oxidación reversible: el tiol en Cis, el tío
éter en Met y el selenol en selenocisteína (Sec). Los estados de oxidación de sulfuro
en Cis incluyen tiol (-SH), disulfuro (-SS-), sulfenato (-SO-), sulfinato (-SO2-) y
sulfonato (-SO3-). Los radicales tiilo (-RS-) generados en presencia de los radicales
centrados en oxígeno (92), así como otras especies de sulfuro reactivo (93), pueden
también considerarse como especies tóxicas en el estrés oxidativo pero estas
reaccionan rápidamente para formar disulfuros (94). Los sulfenatos son relativamente
inestables y se convierten en disulfuros en presencia de tioles; los sulfenatos se
estabilizan en algunas estructuras de proteínas como las sulfenamidas (95, 96). Los
estados de oxidación superior, sulfinatos y sulfonatos, son típicamente no reversibles
en los sistemas mamíferos. La sulfirredoxina reduce sulfo-nato en Prx (97) y podría
ser importante en la señalización redox (98, 99).
La oxidación Met (100, 101) y Sec (102, 103) también puede ser importante en los
mecanismos toxicológicos. Met se oxida a Met sulfóxido en el estrés oxidativo y
envejecimiento (101, 104). El tabaquismo aumenta la rigidez del pulmón asociada
con la oxidación Met y la pérdida de la función de un inhibidor 1-antitripsina (105).
Aparentemente, la pérdida de este inhibidor de elastasa provoca daño a las estructuras
pulmonares y contribuye a la enfermedad pulmonar obstructiva. Dos tipos de
reductasa sulfóxido de Met son importantes en la protección contra distintos S- y R-
sulfóxidos en Met (100, 106, 107). Estas reductasas dependen de Trx (107) y también
se asocian con la longevidad (108-111). Este tipo de oxidación, estudiado con menos
frecuencia, involucra tanto Met como Sec y tiene importancia nutricional debido a la
disponibilidad variable de Met y Sec. El selenol de Sec es crítico para las funciones
catalíticas de la reductasa de Trx y las peroxidasas de GSH dependientes de selenio
(102, 103), enzimas presentes en posiciones clave tanto en las vías Trx como GSH
que protegen contra el estrés oxidativo no radical.
Compartimentación subcelular redox
Se han desarrollado métodos que permiten el estudio del estrés oxidativo dentro de
compartimentos subcelulares específicos (79, 112). Las células de los mamíferos
contienen aproximadamente 214 000 residuos Cis codificados en el genoma y los
enfoques bioquímicos redox están comenzando a proporcionar una comprensión de la
organización de la estructura de la red redox (6, 113, 114). Esta investigación ha
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revelado que el estrés oxidativo no es uniforme dentro de las células sino que, más
bien, afecta de manera selectiva las vías específicas en los compartimentos. Los
compartimentos extracelulares del plasma y espacio intersticial generalmente se
oxidan más que los compartimentos celulares (79), tienen menos sistemas
antioxidantes y son vulnerables a los oxidantes. Los alvéolos pulmonares, mucosa
oral y luz intestinal reciben tiol antioxi-dante, GSH y presentan enzimas protectoras
asociadas a la capa mucosa. Si bien existe alguna evidencia disponible de la
protección directa por medio de GSH y precursores de GSH suministrados por la
dieta y por vía oral, ningún estudio riguroso ha establecido la efectividad de los
medios nutricionales para apoyar estos grupos de tejidos.
Dentro de las células, funcionan diferentes sistemas redox en los organelos. El RE
y la vía secretora utilizan PDI y un sistema oxidasa (EROS) para oxidar proteínas
durante el procesamiento para la secreción (115). La alteración de esta vía oxidativa
activa la muerte celular a través de un mecanismo de estrés RE (115, 116). Los
núcleos y mitocondrias están más reducidos (79) y cada uno tiene proteínas
específicas sensibles a redox. Las mitocondrias tienen un único Trx2 y glutaredoxina-
2, Grx2, mientras que Trx-1 y glutaredoxina-1 se encuentran en el citoplasma. Trx-1
se transloca al núcleo durante el estrés oxidativo (117) y los núcleos también
contienen Grx-2, al menos cuando se sobreexpresan en las células (113).
La evidencia recopilada indica que la mayoría de los agentes que causan estrés
oxidativo lo hacen al alterar las vías de control redox específicas asociadas con los
organelos específicos. Muy poca investigación relacionada con la nutrición se ha
centrado en estas funciones compartimen-tales específicas, aunque alguna evidencia
in vitro indica que el compartimento nuclear es relativamente resistente a la oxidación
en comparación con los compartimentos citoplasmáticos y mitocondriales.
Interrupción de los circuitos redox
Los puntos clave de estrés oxidativo de acuerdo con la hipótesis redox incluyen la
alteración de la función de los circuitos redox, por reacción específica con elementos
tiol sensibles a redox (118). Esto difiere de conceptos anteriores de daño
macromolecular en el estrés oxidativo, al abarcar la adaptabilidad de un organismo
sin fiesta. Por ejemplo, los tioles con sensor redox podrían gobernar la adaptabilidad
a la desnutrición o inanición. La modificación de estos tioles no tendría efecto sin el
desafío pero podría provocar un fallo de la respuesta adaptativa cuando están
expuestos a ese desafío. En los sistemas controlados por los circuitos redox, los
antioxidantes y otros productos químicos que crean nuevas vías para la transferencia
de electrones, puede provocar un fallo de vía resultante de la creación de los circuitos
cortos. Además, es probable que los circuitos reguladores de bajo flujo, controlen los
sistemas de flujo alto, como las vías de energía que proporcionan ATP (3). Las
exposiciones que alteran estas vías de flujo bajo pueden, por lo tanto, contribuir de
manera indirecta a muchos procesos de enfermedad. Los métodos proteómicos redox
basados en espectrometría de masa proporcionan medios sistemáticos para examinar
la dependencia redox de los circuitos redox de proteínas. Con los métodos
disponibles en la actualidad, se puede medir el porcentaje de oxidación de residuos
Cis específicos en cientos de proteínas (114), permitiendo, así, estudios detallados de
efectos nutricionales en estos sistemas subcelulares críticos (118).
1105
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PERSPECTIVAS EN NUTRICIÓN Y DEFENSAS CONTRA EL
ESTRÉS OXIDATIVO
El concepto de estrés oxidativo está actualmente en proceso de revisión de la

definición anterior de desequilibrio de prooxidantes y antioxidantes que causan daño
macro-molecular, a uno que también incluya al estrés oxidativo como una alteración
de los procesos de control y señalización redox vitales dentro de los sistemas
biológicos (1, 5, 118). En la salud humana, la información acumulada sugiere que
este último es más relevante para la enfermedad crónica, mientras que el primero
puede ser importante en afecciones agudas. Se necesitan esfuerzos para desarrollar
estrategias para la identificación oportuna de los procesos radicales, que contribuyen
a la enfermedad en condiciones de vida real, para que puedan instituirse
intervenciones agresivas que minimicen el daño y faciliten la recuperación. Un tema
crítico es que los sistemas complejos, como los seres humanos que consumen dietas
complejas, responden a desafíos de adaptación para mantener la función. Debido a
que las condiciones de enfermedad subclínicas pueden ocurrir sin signos manifiestos,
se necesitan esfuerzos para estudiar las variaciones controladas en la nutrición de
manera sistemática para determinar los efectos subclínicos en los circuitos redox,
para que puedan desarrollarse estrategias antioxidantes mejoradas. Aunque tales
métodos pueden sólo confirmar principios nutricionales actuales para individuos de la
salud, proporcionarán conocimiento que podría conducir a la mejora terapéutica para
el control redox aberrante corregido durante la enfermedad.
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47 MECANISMOS DE DETECCIÓN DE
NUTRIMENTOS1
DOUGLAS G. BURRIN Y TERESA A. DAVIS
DETECCIÓN DE NUTRIMENTOS POR EL INTESTINO

SENSORES INTRACELULARES DE NUTRIMENTOS
Detección de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE NUTRIMENTOS
Detección de nutrimentos por el blanco de la rapamicina en los mamíferos
Señalización de nutrimentos en la traducción
Señalización de nutrimentos en la degradación de proteínas
Detección de energía por la proteína cinasa activada por monofosfato de adenosina y regulador de
información silenciosa T1
1Abreviaturas: AMP, monofosfato de adenosina; AMPK, monofosfato de adenosina activado por proteína
cinasa; ATF4, activación del factor de transcripción 4; ATP, trifosfato de adenosina; CCC, colecistocinina;
ChREBP, proteína de unión al elemento de respuesta a los hidratos de carbono; 4EBPI, proteína de unión
eIF4E-1; EE, enteroendocrino; eFF2, factor de alargamiento ecuariótico 2; eIF, factor de iniciación
ecuariótico; G bL, proteína G similar a la proteína β; GCN2, control general no reprimido; GI,
gastrointestinal; GLP, péptido similar al glucagon; GPCR, receptores de proteína G acoplados; IGF, factor
de crecimiento similar a la insulina; IRS-1/2, sustrato del receptor1/2 de insulina; LC-PUFA, ácidos grasos
poliinsaturados de cadena larga; LXR, receptor hepático X; met-ARNti, iniciador metionil-ARNt; TORm,
blanco de la rapamicina en los mamíferos; TORCm, complejo blanco de la rapamicina en los mamíferos;
MuRF1, proteína dedo de anillo específica del músculo; PGC-1 a, coactivador 1α del receptor γ activado por
proliferador de peroxisomas; PI3K, cinasa fosfoinosítida 3, PKB, proteína cinasa B; PPAR, receptor activado
por proliferador de peroxisomas; PPRE, elemento de respuesta al proliferador de peroxisomas; PepT1,
transportador de péptidos 1; S6K1, proteína cinasa ribosomal S6 de 70-kDa; SGLT1, cotransportador de
sodio/glucosa 1; SIRT1, regulador de información silenciosa T1; SNAT2, transportador de aminoácidos
neutrodependiente de sodio 2; TSC1/2, complejo de esclerosis tuberosa 1 y 2; X5P, xilulosa 5-fosfato.
El término detección de nutrimentos surgió para describir los mecanismos

moleculares por medio de los cuales los nutrimentos y sus metabolitos interactúan
con diversos receptores de la superficie celular, proteínas de señalización intracelular
y receptores nucleares y modulan la actividad de una compleja red de vías de
señalización, que regulan el crecimiento y la función de las células. Los nutrimentos
también desencadenan la liberación de las hormonas y neurotransmisores que actúan
sobre células vecinas o distantes, a través de mecanismos paracrinos o endocrinos,
para regular el crecimiento y la función celular. Este capítulo expone algunos de los
mecanismos clave de detección de nutrimentos en diferentes tejidos en el cuerpo.
DETECCIÓN DE NUTRIMENTOS POR EL INTESTINO
La detección de nutrimentos en los seres humanos, como en la mayoría de los

mamíferos, comienza en el tubo gastrointestinal (GI), incluso la cavidad bucal. Esta
detección comienza con las papilas gustativas que cubren el epitelio de la lengua y el
paladar. Este proceso sensorial vital de degustación de alimentos funciona para
reconocer los alimentos que son nutritivos, dándoles un sabor dulce, así como los
1107
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compuestos ingeridos que pueden ser tóxicos o dañinos, dándoles un sabor amargo
(v. también cap. sobre nutrición y sentidos químicos). Las células especializadas y los
receptores presentes en las papilas gustativas median las cinco sensaciones generales
del gusto: dulce, agrio, salado, amargo y sabroso (también llamado umami) (1, 2).
Estas sensaciones de sabor se producen dentro de las yemas gustativas por células
especializadas receptoras del gusto, que expresan numerosos receptores de superficie
que reconocen diferentes químicos.
Las sensaciones de sabor dulce y umami se median por una familia de tres
receptores de proteína G acoplados (GPCR), que funcionan como receptores del
gusto, a saber, T1R1, T1R2 y T1R3 que forman complejos de receptores
homodiméricos o heterodiméricos. Las células del gusto que expresan la combinación
de T1R2 + T1R3 reconocen azúcares, edulcorantes y algunos aminoácidos D y el
resultado es un sabor dulce (fig. 47-1). Las células del gusto que expresan el receptor
heterodémico T1R1 + T1R3, reconocen aminoácidos D, glutamato y aspartato y el
resultado es el sabor sabroso o umami. En las células del gusto, se hallan otros
receptores meta-botrópicos que pueden mediar algunos de los sabores umami (3-5).
La sensación de sabor amargo se media por células gustativas específicas que
expresan otra familia de GPCR, a saber T2R, que reconocen una gran variedad de
sabores amargos, como el denatonio y la quinina. Algunos estudios mostraron que el
sabor salado está mediado por el canal de sodio epitelial, que se expresa en las células
del gusto (6). Por último, el sabor amargo está mediado por un miembro de la familia
del canal iónico receptor de potencial transitorio, PKD2L1, que funciona como un
receptor de ácido en las células gustativas.
Figura 47-1. Detección de ácidos grasos, aminoácidos y glucosa. La detección celular de ácidos grasos
implica la familia de receptores de perixosoma activado por proliferador (PPAR): PPARα, PPARγ y PPARδ.
Los aminoácidos se detectan en el intestino por los receptores T1R1 + T1R31 y en diversos tejidos por
mecanismos aún desconocidos, para modular las vías de señalización intracelular que involucran el blanco de
la rapamicina en los mamíferos (TORm), control general no reprimido 2 (GCN2) y la activación del factor de
transcripción 4 (ATF4). La glucosa se detecta en el intestino a través de los receptores T1R2 + T1R3
(descritos en el texto). El aumento de las concentraciones de glucosa intracelular incrementa la proteína de
unión al elemento de respuesta a los carbohidratos (ChREBP). Los cambios en las relaciones del dinucleótido
de nicotinamida adenina y el dinucleótido de nicotinamida adenina reducido (NAD+: NADH) y del
1108
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monofosfato de adenosina y el trifosfato de adenosina (AMP: ATP) se detectan por las moléculas sensibles a
energía, el regulador de información silenciosa T1 (SIRT1) y la proteína cinasa activada por monofosfato de
adenosina (AMPK).
La detección de nutrimentos, más allá de la cavidad bucal del tubo GI, se lleva a
cabo por las células epiteliales especializadas, diferenciadas que detectan la presencia
de nutrimentos en el estómago y la luz intestinal a medida que se procesan después de
la ingestión de alimentos. Estas células, llamadas células enteroendocrinas (EE), son
uno de los cuatro linajes diferentes de células derivadas de citoblastos (células madre)
que residen en la capa interna del revestimiento de la mucosa, a la que se denomina
cripta (7). Las células EE funcionan como sensores clave de nutrimentos dentro de la
pared de la mucosa que reconocen carbohidratos, triglicéridos y proteínas en la luz
del intestino. Las células EE funcionan para coordinar el reconocimiento de los
nutrimentos luminales con la activación de funciones fisiológicas del intestino, tales
como la motilidad, secreción de líquido y flujo sanguíneo mediante la secreción de
hormonas y neurotransmisores. Se reconocen más de 20 tipos de células diferentes de
EE y difieren en su ubicación en el intestino y en el tipo de hormonas secretadas (8).
Las células EE difieren de la mayoría de las otras células epiteliales, como células
parietales o enterocitos, en que están programadas para producir enzimas y ácidos
digestivos para digerir componentes de alimentos en sus unidades constituyentes más
simples, a saber, azúcares, ácidos grasos y aminoácidos.
Algunos ejemplos de detección de nutrimentos específicos en las células EE
incluyen sus respuestas a los carbohidratos, lípidos y proteínas. La absorción de
glucosa desde el intestino, se produce a través del cotransportador de sodio/glucosa 1
(SGLT1), que se expresa principalmente en los enterocitos de absorción. Estudios in
vivo con animales, mostraron que el transportador SGLT1 presenta regulación
ascendente por la presencia de glucosa, así como por análogos de glucosa no
absorvibles en la luz intestinal (8, 9). Se supone que el mecanismo por el cual la
glucosa aumenta la expresión de SGLT1 en los enterocitos, involucra a las células
EE, ya que también expresan los mismos receptores del gusto (T1R2 + T1R3)
presentes en las papilas gustativas (v. fig. 47-1). La glucosa también activa la
liberación de células EE de las hormonas incretinas que participan en la secreción de
insulina y en la captación de glucosa periférica, que incluyen péptido insulinotrópico
dependiente de glucosa (GIP) y los péptidos tipo glucagon, GLP-1 y GLP-2. La teoría
actual es que la activación dependiente de glucosa de T1R en células EE, provoca la
liberación de hormonas que, eventual-mente, conducen a un aumento de la expresión
SGLT1 y la captación de glucosa. La glucosa luminal también puede activar la
liberación de células EE de la 5-hidroxitriptamina (5-HT) o serotonina, que regula el
vaciamiento gástrico y la secreción pancreática exocrina y líquido intestinal, por la
interacción con los circuitos neuronales aferentes vagales (8, 10).
Las células EE también responden a los lípidos luminales por la secreción de
colecistocinina (CCC), que regula varias funciones fisiológicas GI y el apetito por la
activación de los nervios vagales (8). El mecanismo para la detección en células EE,
se atribuye a la presencia de varios GPCR de siete transmembrana que reconocen
ácidos grasos, entre ellos, GPR120, FFAR1, FFAR2 y FFAR3. Estos receptores se
expresan en la células EE que se localizan junto con GLP-1 y el péptido YY (PYY)
(11).
1109
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Los productos de la hidrólisis de la proteína también activan la liberación de CCC
por las células EE, con efectos fisiológicos similares a los de los lípidos (10). Los
péptidos se captan en la membrana apical del enterocito del intestino por el
transportador de péptido 1 (PepT1), un cotransportador específico para dipéptidos y
tripéptidos. Los estudios sugirieron que los compuestos que imitan péptidos
específicos para PepT1, inducen la liberación de CCC y la inhibición prevista de la
motilidad gástrica. Nuevos informes indican que los receptores adicionales de
detección de aminoácidos, incluso T1R3, el receptor metabotrópico de glutamato 1 a
4, y el receptor de detección de calcio (CaSR), también se expresan en las células EE
y en otras células epiteliales en el intestino (12, 13). La importancia fisiológica de
estos receptores celulares en la detección de nutrimentos amerita mayor
investigación.
SENSORES INTRACELULARES DE NUTRIMENTOS
Detección de glucosa, aminoácidos y ácidos grasos

Una vez que los nutrimentos se absorben desde el intestino en la circulación
sanguínea, se detectan por las células somáticas a través de diversos mecanismos
celulares. Varios receptores intracelulares o nucleares están regulados por cambios en
la disponibilidad celular de nutrimentos, como la glucosa, los aminoácidos y los
ácidos grasos.
Mecanismos relacionados con la proteína de unión al elemento de respuesta a

carbohidratos y el receptor hepático X
Un mecanismo de detección de glucosa celular importante, implica el factor de
transcripción de la proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos
(ChREBP), que se activa en respuesta al aumento de las concentraciones celulares de
glucosa (v. fig. 47-1) (14, 15). La ChREBP se expresa principalmente no sólo en el
hígado, sino también, en otros tejidos que responden a la glucosa, como el tejido
adiposo, el encéfalo y el páncreas. En estados de ayuno de bajas concentraciones de
glucosa, la ChREBP se encuentra en el citosol en su forma fosforilada asociada con la
proteína 14-3-3. Sin embargo, después de una comida, el aumento de la afluencia
celular de glucosa provoca el incremento de la producción de xilulosa 5-fosfato
(X5P), a través de la vía pentosa fosfato. El aumento de la concentración celular de
X5P, conduce a la activación de la proteína fosfatasa 2A, que desfosforila ChREBP y
permite su translocación en el núcleo.
Una vez en el núcleo, ChREBP interactúa con una pareja de unión, proteína X de tipo
Max, que se une a continuación al elemento de respuesta a carbohidratos de múltiples
genes blanco y esto aumenta su transcripción. Muchos de los genes blanco activados
por ChREBP, son enzimas que participan en la lipogenia y metabolismo de la
glucosa. Se informó que otro factor de transcripción de unión a la glucosa, es el
receptor nuclear hepático X (LXR), cuyos ligandos son principalmente oxisteroles,
como el colesterol (16). La activación del ligando de LXR por oxisteroles, induce la
heterodimerización con el receptor de retinoide X y la unión de secuencias
1110
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promotoras de genes blanco, procesos que conducen a la activación de la lipogenia en
el hígado y en el tejido adiposo. La importancia relativa de ChREBP en comparación
con LXR en la detección de glucosa, aún no se ha identificado (17).
Mecanismos relacionados con la activación del factor de transcripción 4

Un mecanismo celular clave para la detección de aminoácidos, especialmente en
situaciones de insuficiencia o desequilibrio de aminoácidos, implica la estimulación
de la activación del factor de transcripción 4 (ATF4) (v. fig. 47-1) (18). En
circunstancias de privación de alimento o restricción de proteínas dietéticas, la
concentración de ARN de transferencia activado o cargado (ARNt), unido a los
aminoácidos disminuye. Esto se traduce en un aumento de los ARNt no cargados, que
se unen a la cinasa de control general no reprimido 2 (GCN2) y, a su vez, aumentan
la fosforilación del factor de iniciación eucariótico 2α (eIF2α) (fig. 47-2). La forma
fosforilada de eIF2α suprime la síntesis de proteínas en general, mediante la
inhibición del factor de iniciación de traducción, eIF2B, que es esencial para el
ensamblaje ribosómico.
Paradójicamente, las condiciones limitantes de aminoácidos alteran el
procesamiento ribosómico y resulta en un aumento de traducción de ATF4, que más
tarde se une a una región promotora conservada en muchos genes implicados en el
transporte de aminoácidos (transportador catiónico de aminoácidos [CAT-1] y un
sistema de transportador de aminoácido neutrodependiente de sodio [SNAT2]),
metabolismo (sintetasa de asparagina [ASNS]) y muerte celular (proteína C/EBP
homóloga [CHOP] y tribbles homóloga 3 [TRB3]). La vía de señalización ATF4
detecta el estrés de aminoácidos y funciona como contrapartida de la vía del blanco
de rapamicina en mamíferos (TORm) (se expone más adelante) que responde a la
suficiencia de aminoácidos para impulsar el anabolismo y el crecimiento celular.
Mecanismos relacionados con el receptor activado por el proliferador de

perixosoma
Una clase importante de receptores nucleares que funcionan en la detección celular de
ácidos grasos, es la familia del receptor activado por el proliferador de peroxisomas
(PPAR), que incluye PPARα, PPARγ y PPARδ (v. fig. 47-1) (19-22). Los productos
de lípidos y ácidos grasos que desempeñan un papel crítico en el control meta-bólico
y miembros de la familia PPAR, han surgido como reguladores transcripcionales
centrales del metabolismo de lípidos y carbohidratos. Los ácidos grasos saturados e
insaturados de cadena larga y sus derivados eicosanoides son activadores naturales de
esta subclase de receptores nucleares. Sin embargo, el impacto relativo de las fuentes
de la dieta en comparación con la producción endógena de ligandos sobre la
activación de PPAR, aún no se ha caracterizado bien. Los investigadores suponen que
muchas enzimas celulares de modificación de lípidos están involucradas mediante las
ciclooxigenasas (COX), lipoxigenasas (LO), epoxigenasas/enzimas del citocromo
450-P, y las lipasas utilizan ácidos grasos, triglicéridos o fosfolípidos como sustratos
para generar ligandos endógenos de PPAR.
A nivel celular, se supone que las acciones de estos ácidos grasos bioactivos están
1111
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mediadas por su captación celular por la proteína de unión a ácido graso, que actúa
como una colaboradora para facilitar la unión molecular y la activación de los
receptores nucleares. La familia de PPAR traduce estas señales de lípidos en
respuestas, que controlan la homeostasis de la energía y la función celular. Cuando se
activan por un ligando, como los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LC-
PUFA), las proteínas PPAR se heterodimerizan con el receptor de retinoide X y se
unen a un elemento específico de secuencia de ADN llamado elemento de respuesta
de proliferadores de peroxisomas (PPRE) en los genes blanco. La activación de PPRE
aumenta la transcripción de varios genes blanco que controlan el metabolsimo de
lípidos y de glucosa, así como la inflamación. El gen PPARa está altamente
expresado en los tejidos con catabolismo de ácidos grasos activos, como el hígado,
miocardio, riñón, tejido adiposo marrón, músculo e intestino delgado. El PPARα
ejerce un papel dominante en el catabolismo de ácidos grasos y en la síntesis de
cuerpos cetónicos en el hígado, mediante la regulación ascendente de las enzimas
oxidativas, tanto mitocondrial como peroxisomal.
1112
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Figura 47-2. Detección de nutrimentos por el blanco de la rapamicina en los mamíferos (TORm). La insulina
(o factor de crecimiento similar a la insulina [IGF]) activa el receptor de insulina (o IGF- I) y el receptor del
sustrato de insulina 1 (IRS-1), seguido por la activación de la cinasa de fosfoinositida 3 (PI3K), cinasa
dependiente de fosfoinositida (PDK) y la proteína cinasa B (PKB). La activación de PKB inactiva los
complejos de esclerosis tuberosa 1 y 2 (TSC1/2), induciendo la activación del homólogo de ras enriquecido en
el encéfalo (Rheb) y el blanco de la rapamicina en los mamíferos (TORm). La proteína cinasa activada por
monofosfato de adenosina (AMPK) aumenta la activación de TSC1/2 y disminuye la activación de TORm.
Tanto los aminoácidos como la insulina activan TORm, que existe en un complejo (TORCm1) con proteína
rapaz G similar a la proteína β (GβL). El TORm activado fosforila la proteína cinasa ribosómica 1 S6 (S6K1)
y el factor de iniciación eucariota 4E (eIF4E) de unión a proteína 1 (4EBP1). La fosforilación de S6K1 activa
la subunidad ribosómica S6 (rpS6). El 4EBP1 fosforilado libera eIF4E a partir de un complejo inactivo con
4EBP1 y por lo tanto permite la formación del complejo de eIF4E - eIF4G activo que media la unión de
ARNm al ribosoma. La unión del iniciador metionilARNt (met-RNAti) a la subunidad ribosómica 40S para
formar el complejo de preiniciación 43S, está mediada por eIF2B, que se puede inhibir por la fosforilación de
la subunidad α de eIF2 en respuesta a la detección de privación de aminoácidos por el control general no
reprimido 2 (GCN2). El factor eucariótico de alargamiento 2 (eEF2), se regula por la cinasa eEF2.
Uno de los mecanismos importantes por los cuales los LC-PUFA, en especial las
formas n-3, ácido docosahexaenoico y ácido eicosapentaenoico, afectan la función
meta-bólica es mediante la modulación de la expresión de genes implicados en el
metabolismo de las grasas y glucosa. Se cree que los efectos benéficos para la salud
del aceite de pescado, están mediados por estos n-3 LC-PUFA bioactivos. Los n-3
LC-PUFA actúan para suprimir la transcripción de genes que codifican factores de
transcripción (p. ej., proteína de unión al elemento regulador de esteroles [SREBP-1]
y ChREBP) y enzimas lipógenas específicas e inducir la expresión de genes que
codifican enzimas implicadas en la oxidación peroxisomal y microsomal de ácidos
grasos. La inducción transcripcional de genes sensibles a PPARα, impulsa la
captación hepática intracelular de ácidos grasos, la conversión de los ácidos grasos en
sus derivados de acil-coenzima A y la canalización hacia la oxidación
mitocondrial/peroxisomal.
En contraste con PPARα, un efecto dominante de PPARγ es el control del
almacenamiento de ácidos grasos y el metabolismo de la glucosa (v. fig. 47-1) (23,
24). El PPARγ es un factor de transcripción esencial en la diferenciación del tejido
adiposo y la supervivencia, así como en el mantenimiento de las funciones
específicas de los adipocitos, como el almacenamiento de lípidos en el tejido adiposo
blanco. Además, el PPARγ está involucrado en el metabolismo de la glucosa a través
de una mejora de la sensibilidad a la insulina y, por lo tanto, representa un enlace
molecular entre los lípidos y el metabolismo de los carbohidratos. La medida en que
los ligandos de los ácidos grasos dietéticos y endógenos activan PPARγ, es poco
conocida. Gran parte de lo que se conoce sobre este papel de PPARγ, se basa en los
estudios que utilizan tiazolidinediona sintética, fármacos antidiabéticos, como
rosiglitazona, que son ligandos agonistas de alta afinidad para PPARγ.
Un potente coactivador de PPARγ es PPARγ coactivador-1a (PGC-1a), que está
altamente expresado en el tejido adiposo marrón y sirve para aumentar la expresión
de la biogenia mitocondrial, la termogenia y el aumento de la respiración celular. El
PGC-1 a también está regulado por las cascadas de proteína cinasa, como la proteína
cinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) y la proteína cinasa B
(PKB)/Akt ya sea para aumentar el metabolismo oxidativo en la grasa parda o para
suprimir la producción de glucosa hepática. Un miembro más reciente de la familia
de PPAR es PPARγa, que se expresa en diversos tejidos, que incluyen el sistema
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osteomuscular, adiposo y miocárdico (22). La activación de PPARδ estimula el
catabolismo de ácidos grasos y el metabolismo peroxisomal y conduce a la
disminución de las reservas de triglicéridos, a la mejora de la capacidad de resistencia
y a la función cardíaca mejorada. La activación del receptor PPARδ en el hígado,
también suprime la producción de glucosa hepática y contribuye a mejorar la
homeostasis de la glucosa.
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN DE NUTRIMENTOS
Detección de nutrimentos por el blanco de la rapamicina en los mamíferos

La ingestión de alimentos estimula la síntesis de proteínas de los tejidos y, en el
sistema osteomuscular, esta respuesta es más profunda en los jóvenes, en rápido
crecimiento individual (25-28). La estimulación de la síntesis de proteínas después de
una comida, se activa por el aumento posprandial en los aminoácidos, en particular el
aminoácido de cadena ramificada leucina (29-31) y la hormona insulina, que, en gran
medida, se secreta por el páncreas en respuesta a la elevación de la glucosa circulante
(32). Si bien se ha hecho un notable progreso en la comprensión de la vía de
señalización intracelular por la cual la insulina regula la síntesis de proteínas, el
mecanismo por el que los aminoácidos se detectan y modulan la síntesis de proteínas,
está menos comprendido. Sin embargo, existe una aceptación generalizada entre los
investigadores (33) acerca de que los aminoácidos y la insulina inducen su acción
anabólica para estimular la síntesis de proteínas, median-te la activación de vías de
señalización independientes que convergen en la proteína cinasa TORm. En efecto,
TORm desempeña un papel central en la detección de la disponibilidad de
nutrimentos, como aminoácidos, y en la integración de esta información con otras
señales derivadas de la insulina y factores de crecimiento similar a la insulina (IGF) y
estrés celular, por ejemplo, para regular los procesos celulares, que incluyen el
metabolismo, la expresión de genes y la síntesis de proteínas (34).
El estado nutricional de un individuo se controla de una manera coordinada, tanto
en los niveles sistémicos como celulares de TORm (35, 36). La detección sistémica
de nutrimentos implica la vía de señalización de insulina/IGF. La unión de la insulina
o IGF a sus receptores de superficie celular induce la autofosforilación de los
receptores en los residuos de tirosina, seguido por la activación de la actividad
tirosina cinasa de los receptores (v. fig. 47-2) (37, 38). La unión al receptor de
insulina/IGF conduce al reclutamiento y activación de las proteínas del sustrato del
receptor-1/2 (IRS-1/2) de insulina (39). Las proteínas IRS-1/2 actúan como proteínas
de acoplamiento que transmiten las señales de la hormona y de factores de
crecimiento a varias moléculas de señalización, como la cinasa de fosfoinosítido 3
(PI3K) y la cinasa dependiente de fosfoinosítido 1 (PDK-1). Su activación
desencadena vías de señalización río abajo que conducen a diversas respuestas
biológicas estimuladas por insulina/IGF, incluso la síntesis de proteínas. La
activación de PI3K provoca la fosforilación y la activación de PKB, que fosforila e
inactiva a un inhibidor del crecimiento celular, llamado complejo de esclerosis
tuberosa 1 y 2 (TSC1/2). La inhibición de la función de los complejos TSC1/2 genera
la activación del homólogo de Ras enriquecido en el encéfalo (Rheb), seguido de la
1114
ERRNVPHGLFRVRUJ
activación de TORm (40-42).
TORm se compone de dos complejos regulados de forma independiente: complejo
TORm1 (TORCm1) (v. fig. 47-2) y complejo TORm2 (TORCm2) (43). TORCm1
consiste en TORm, rapaz y la proteína G similar a la proteínaβ (GβL), en tanto que
TORCm2 se compone de TORm, rictor y GβL. TORCm1está regulado por la insulina
y por IGF, así como por los aminoácidos, mientras que TORCm2 no parece activarse
por el aumento de las concentraciones de nutrimentos.
La detección celular de aminoácidos está mediada por TORCm1. A diferencia de
la insulina e IGF, que tienen receptores distintos para iniciar su señal, la naturaleza
biológica de la detección de aminoácidos es desconocida y es un área de
investigación intensa. Que las células de mamíferos posean sensores de aminoácidos
que inician su señal en la membrana plasmática y conducen a la activación de TORm
o que los cambios en la reserva intracelular de aminoácidos modulen la señalización
de TORm, son cuestiones que aún no se conocen (44). Se han utilizado técnicas
genéticas y bioquímicas para elucidar el papel de los transportadores de aminoácidos
en la regulación de la activación de TORCm1. Se han implicado unos pocos
transportadores de aminoácidos, entre ellos: SNAT2, que media el transporte de
glutamina; el sistema L de transportador de aminoácidos 1 (LAT1), que media el
transporte de leucina y otros aminoácidos neutros y el transportador de aminoácidos
asistido por protones (PAT), que facilita el transporte de aminoácidos simples, como
la glicina (45-48). Utilizando sistemas in vitro y de cultivo celular (49, 50), también
se identificaron posibles reguladores positivos de TORCm1, que pueden estar
implicados en la detección intracelular de aminoácidos y que incluyen la clasificación
de la proteína vacuolar (Vps34) y las trifosfatasas de guanosina Rag. No obstante,
estos métodos son limitados ya que suelen utilizar condiciones que no son factibles
en líneas celulares in vivo o inmortales. De todos modos, es de consenso común que
los aminoácidos inician sus señales río abajo de PKB y río arriba de TORm (51).
Señalización de nutrimentos a la traducción
La activación de TORm, ya sea a través de la señalización de insulina/IGF o de
aminoácidos, estimula la fosforilación de la proteína cinasa ribosomal S6 (S6K1) de
70-kDa (rp) y la proteína de unión eIF4E-1 (4EBP1), que son componentes
importantes de regulación de la traducción de ARNm (v. fig. 47-2) (51). La
traducción del ARNm hacia la proteína consiste en tres etapas distintas: (a) la
iniciación, en la que los ARNt y ARNm iniciadores se unen a la subunidad
ribosómica; (b) alargamiento, mediante el cual los aminoácidos de unión a ARNt se
incorporan a la cadena peptídica en crecimiento y (c) terminación, que genera la
liberación de la proteína completa del ribosoma (27, 52). El TORm controla varios
elementos que inter-vienen en las etapas de iniciación y alargamiento de la
traducción.
La iniciación de la traducción implica dos pasos esenciales: primero, la unión del
iniciador metionil-ARNt (met-ARNti) a la subunidad ribosomal 40S para formar el
complejo de preiniciación 43S y segundo, la unión de ARNm al complejo de
preiniciación 43S (33, 53, 54). La unión del iniciador met-ARNti a la subunidad
ribosómica 40S está mediada por eIF2 (v. fig. 47-2). La fosforilación de la subunidad
α de eIF2 reduce su actividad y, de ese modo, disminuye la unión al ribosoma del
1115
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iniciador metAR ti. La actividad de eIF2B puede verse disminuida por el hambre y el
agotamiento de aminoácidos.
La unión de ARNm al complejo de preiniciación 43S, se ve facilitada por un grupo
de factores de iniciación, que incluyen eIF4E, la proteína que se une al ARNm y
eIF4G, una proteína de soporte estructural que se une a eIF4E y al complejo de
preiniciación 43S (v. fig. 47-2). El complejo eIF4E-eIF4G, que está altamente
regulado por 4EBP1, es crucial para la unión del complejo de preiniciación 43S con
el ARNm. Cuando no se fosforila, el 4EBP1forma un complejo inactivo con eIF4E,
que provoca la inhibición de la traducción de ARNm. En el estado hiperfosforilado,
el 4EBP1 ya no es capaz de unirse a eIF4E y, por lo tanto, permite que eIF4E y
eIF4G formen un complejo activo. Tanto la insulina como los aminoácidos, en
particular la leucina, aumentan la actividad de TORm; los resultados son la
fosforilación incrementada de 4EBP1 y la formación posterior de complejos eIF4E-
eIF4G.
La selección de los ARNm para la traducción, implica la modulación de la
actividad S6K1 (v. fig. 47-2). Su blanco, rpS6, se asocia con la regulación de la
traducción de un subconjunto de los ARNm que codifican para las proteínas
implicadas en el mecanismo de síntesis de proteínas, como las proteínas ribosomales.
Los aminoácidos, en particular, leucina y la insulina inducen la fosforilación y, por lo
tanto, la activación de S6K1mediante el aumento de la actividad de TORm.
Durante el proceso de alargamiento, el factor de alar-gamiento eucariótico 2
(eEF2) media la translocación del ribosoma en relación con el ARNm después de la
adición de cada aminoácido a la cadena naciente (v. fig. 47-2). La actividad de eEF2
está regulada por la cinasa de eEF2. Si bien la insulina y los aminoácidos pueden
regular la activación de eEF2 de una manera dependiente de TORCm1, el proceso de
alargamiento no es limitante para la síntesis de proteínas en condiciones fisiológicas
normales.
Señalización de nutrimentos a la degradación de proteínas
El agotamiento de nutrimentos estimula la autofagia, un proceso por el cual los
constituyentes citoplasmáticos son engullidos en vesículas y se degradan en los
lisosomas de aminoácidos y otras moléculas para proporcionar nutrimentos para la
célula (35, 55, 56). El TORm actúa como un regulador maestro de crecimiento celular
frente a la autofagia. La activación de TORCm1, en respuesta a la estimulación por
nutrimentos, como aminoácidos o insulina/IGF, inhibe la autofagia. La estimulación
de la degradación de proteínas en respuesta a la privación de nutrimentos también
implica la vía ubiquitina proteasoma. La medida más común de la activación de esta
vía es el aumento de la expresión de atrogina-1 y de la proteína dedo de anillo
específica del músculo 1 (MuRF1). La transcripción de atrogina-1 y MuRF1 se puede
activar por la familia de factores de transcripción forkhead O-box (FOXO) y se
reprime por TORm, en respuesta a alteraciones en la insulina y/o aminoácidos de
señalización.
Detección de energía por la proteína cinasa activada por monofosfato de
adenosina y el regulador de información silenciosa T1
La proteína cinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK), funciona como
1116
ERRNVPHGLFRVRUJ
un sensor de energía que controla el estado de energía celular (35, 57-59). La
actividad AMPK se incrementa en situaciones de estrés celular, que se caracteriza por
un aumento en el monofosfato de adenosina (AMP) y una disminución de las
concentraciones de trifosfato de adenosina (ATP) y, por lo tanto, un aumento en el
índice AMP:ATP en la célula (v. fig. 47-1). AMPK activa las vías que generan ATP e
inhibe las vías que lo consumen. La activación de AMPK conduce a un aumento en la
actividad TSC2, que, a su vez, inhibe la actividad TORm y conduce a una reducción
en la síntesis de proteínas y a un aumento de la degradación de ésta (v. fig. 47-2). La
activación AMPK en el sistema osteomuscular estimula la translocación del
transportador de glucosa, GLUT4, a la membrana plasmática y, por lo tanto, aumenta
la captación de glucosa. Los aumentos en el flujo glucolítico y en la oxidación de
ácidos grasos y las reducciones en la glucosa y en la biosíntesis de triglicéridos en
respuesta a la activación de AMPK, también mejoran la producción de energía y
reducen su utilización por la célula. La activación de AMPK en respuesta a la
privación de alimentos, activa un proceso de señalización que implica que PGC-1α
reduzca el uso de energía. Si bien está claro que AMPK se activa durante el
agotamiento de nutrimentos y en respuesta a la contracción del músculo, todavía se
debate si la actividad AMPK se altera durante el ayuno normal y el ciclo de
alimentación (60).
La desacetilasa histona/proteína del regulador de información silenciosa T1
(SIRT1), también se ha reconocido como una molécula de detección de energía (v.
fig. 47-1) (59, 61, 62). Si bien SIRT1 es más conocido por su papel en la mediación
del aumento de la longevidad con la restricción calórica, los estudios sugieren que
SIRT1 interactúa con AMPK para regular el metabolismo energético. El vínculo entre
los dos sensores de energía, implica alteraciones en la relación del dinucleótido de
nicotinamida adenina y el dinucleótido de nicotinamida adenina reducido (índice
NAD1:NADH), como ocurre en respuesta a la inanición y el ejercicio. SIRT1, como
AMPK, impulsa la utilización de sustratos para la generación de energía a través de
PGC-1α, en respuesta a la reducción de disponibilidad de energía (glucosa o ácidos
grasos).
1117
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PARTE 3
1118
ERRNVPHGLFRVRUJ
NECESIDADES Y VALORACIÓN NUTRICIONAL
DURANTE EL CICLO DE VIDA Y LOS CAMBIOS
FISIOLÓGICOS
1119
ERRNVPHGLFRVRUJ
48 COMPOSICIÓN CORPORAL1
SCOTT GOING, MELANIE HINGLE Y JOSHUA FARR
COMPOSICIÓN CORPORAL
Modelo de cinco niveles
Estado estable
TALLA Y PESO CORPORAL
Talla
Peso corporal
Índice de masa corporal
MASA LIBRE DE GRASA
Densitometría
Contenido corporal total y potasio corporal total
Hidrometría y agua corporal total
Absorciometría de energía dual por rayos X
Impedancia bioeléctrica
MASA CELULAR CORPORAL
AGUA CORPORAL
MASA OSTEOMUSCULAR
Calidad del tejido de la masa osteomuscular
GRASA CORPORAL Y TEJIDO ADIPOSO
Distribución de la grasa
MASA MINERAL ÓSEA, CONTENIDO Y DENSIDAD
1Abreviaturas: 3-MH, metilhistidina 3; ADP, pletismografía por desplazamiento de aire; aLST, tejido
blando magro apendicular; AT, tejido adiposo; BCM, masa celular corporal; BD, densidad corporal; BIA,
análisis de impedancia bioeléctrica; BM, mineral óseo; IMC, índice de masa corporal; VC, volumen corporal;
CT, tomografía computada; DXA, absorciometría de energía dual de rayos X; ECW, agua extra-celular;
FFM, masa libre de grasa; FM, masa grasa; HT, talla; PCI, peso corporal ideal; ICW, agua intracelular;
LST, tejido blando magro; MRI, resonancia magnética; NHANES, National Health and Nutrition
Examination Survey; PBF, porcentaje de grasa corporal; SAT, tejido adiposo subcutáneo; SM, sistema
osteomuscular; TBK, potasio corporal total; TBN, nitrógeno corporal total; TBP, proteína corporal total;
TBW, agua corporal total, PCH, peso corporal habitual; VAT, tejido adiposo visceral; WT, peso.
La composición de una persona refleja su acumulación neta de nutrimentos y otros

sustratos en el curso de la vida, adquiridos desde el medio ambiente y retenidos en el
cuerpo. Estos componentes, que oscilan desde los elementos a los tejidos y órganos,
son los pilares que brindan masa y forma y confieren funciones a todos los seres
vivos. Los métodos de valoración de la composición corporal, permiten a los
científicos describir los mecanismos de funcionamiento y cambios con la edad, el
crecimiento y el estado metabólico, de estos componentes. Los médicos se basan en
mediciones de la composición corporal para el diagnóstico, para juzgar el riesgo de
enfermedad y determinar la eficacia de los tratamientos para mejorar los resultados
clínicos. Las mediciones seriadas de la composición corporal, son un indicador
fidedigno de recuperación nutricional de desnutrición o enfermedad sin
complicaciones. Las mediciones antropométricas simples, como talla (T), peso (P) e
índice de masa corporal (IMC), así como el porcentaje de masa grasa o sin grasa, se
1120
ERRNVPHGLFRVRUJ
pueden utilizar para valorar el estado de un individuo frente a un patrón o en relación
con esa persona “habitual” en un período de tiempo especificado. Estas medidas
simples permiten la detección temprana de las insuficiencias de nutrimentos o la
ingestión inadecuada de éstos, para que el estado nutricional se pueda mejorar a
través de un plan de nutrición individualizada antes de que ocurra la enfermedad.
Existe un considerable interés en la definición de los cambios normales en la
composición del cuerpo humano durante el crecimiento, maduración y senectud. La
definición de normal es vital para entender anómalo, que se asocia con la
enfermedad. Esta propuesta es un desafío, dada la gran variación que se produce
dentro y entre individuos saludables y la dificultad para separar cambios relacionados
con la edad de los relacionados con la enfermedad en personas mayores. Por lo
general, las descripciones de las trayectorias normales de edad se basan en una
composición construida sobre los datos de varios estudios, que suelen ser de
transversales, emplean diferentes métodos y no se basan en la población (1). Son
pocos los estudios a gran escala, basados en la población, que se realizaron para
describir lo normal, debido al costo y complejidad de los métodos exactos de
composición corporal. Algunos datos de referencia se desarrollaron utilizando la
antropometría, absorciometría de energía dual por rayos X (DXA) y mediciones de
impedancia bioeléctrica, obtenidos en la National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES) (2). Los datos antropométricos se utilizaron para describir
trayectorias de edad en las variables medidas (p. ej., talla, peso y pliegues cutáneos) y
estimaciones de composición. Chumlea y cols. (3) publicaron datos de referencia para
predecir la composición corporal mediante el análisis de impedancia bioeléctrica
(BIA) y Janssen y cols. (4) utilizaron BIA para desarrollar datos de referencia para la
predicción de la masa osteomuscular (SM). Laurson y cols. (5) desarrollaron curvas
de crecimiento de porcentaje de grasa corporal (PBF) para niños y adolescentes
basados en las encuestas NHANES III y IV. Estas trayectorias de edad deben ser
útiles para la definición de los cambios típicos de la gordura en los niños y niñas de
Estados Unidos, a pesar de que se basan en estimaciones indirectas, no directas, de la
composición. Las normas para adultos no están bien establecidas.
COMPOSICIÓN CORPORAL
Modelo de cinco niveles

Alrededor de 50 elementos en el cuerpo, se organizan en 100 000 compuestos
químicos, cerca de 200 tipos de células y 4 tejidos principales. El modelo central
subyacente a la valoración de la composición, es el modelo de cinco niveles (tabla
48-1), en el que se considera la masa corporal como la suma de todos los
componentes a escala atómica, molecular, celular, tisular u orgánica y en todos los
niveles del cuerpo (6). Se dispone de métodos para la medición de componentes en
cada nivel y los niveles están interrelacionados de manera tal, que los componentes
de un nivel se pueden utilizar para estimar los de otro. Ciertas reglas, que reflejan
estas relaciones, son inherentes al modelo de cinco niveles y, en última instancia, la
precisión de las valoraciones depende de la validez de estas normas.
1121
ERRNVPHGLFRVRUJ
Nivel atómico
La masa corporal se compone de 11 elementos principales. Cuatro de ellos, oxígeno,
carbono, hidrógeno y nitrógeno, forman hasta un poco más del 96 % de la masa
corporal. Los principales elementos están vinculados a los componentes de más alto
nivel. Otros elementos importantes son el calcio, potasio, fósforo, azufre, sodio, cloro
y magnesio. La mayoría de estos elementos se puede estimar in vivo, mediante el
análisis de activación de neutrones o conteo de cuerpo completo (7), métodos de
investigación que no son de uso generalizado en la práctica clínica pero que son útiles
para establecer los modelos que subyacen a métodos más simples. El carbono
corporal total, el nitrógeno corporal total (TBN) y el potasio corporal total (TBK), se
pueden utilizar con los modelos apropiados para derivar la grasa corporal total (8),
proteína (8) y la masa celular corporal (BCM) (9), si bien otros métodos para la
estimación de estos componentes, son más prácticos y generalizados.
Nivel molecular
El nivel molecular consta de seis componentes principales: agua, lípidos, proteínas,

carbohidratos, minerales óseos (BMS) y minerales de tejidos blandos. Se pueden
crear modelos que tienen de dos a seis componentes. El modelo de dos componentes,
masa grasa (FM) y masa libre de grasa (FFM), en el que todos los componentes no
lipídicos se combinan en masa grasa, es el más común. La masa libre de grasa es el
componente de metabolización activa y se suele utilizar como referencia para los
índices metabólicos o funcionales. Los modelos con más de dos compartimentos se
denominan modelos de compartimentos múltiples. Estos modelos dividen la masa
magra en componentes adicionales, que se pueden cuantificar in vivo. Estos modelos
se utilizan para minimizar errores relacionados con los supuestos que subyacen al
1122
ERRNVPHGLFRVRUJ
mode-lo de dos componentes. En muchas situaciones, los mode-los de dos
componentes no son válidos, por ejemplo, en los niños, ancianos y personas enfermas
y lisiadas. Basándose en un menor número de hipótesis mediante la medición de más
componentes, se mejora la validez y exactitud, a pesar de que son más onerosos, más
incómodos y la posibilidad de una mayor exactitud se puede compensar con un
mayor error de medición, si los componentes individuales no se miden con precisión
(10).
Nivel celular
En teoría, el nivel celular ofrece múltiples modelos basados en diferentes tipos de
células. En la práctica, el mode-lo más común incluye tres componentes: sólidos
extracelulares, líquido extracelular y células. La masa celular se puede dividir en dos
componentes, grasa y masa celular corporal. La masa celular corporal es el
componente de metabolización activo a nivel celular (11). Los términos grasa y
lípido se usan indistintamente, aunque sus significados difieren. En la valoración de
la composición corporal, lípidos incluye toda la materia biológica que se extrae con
solventes de lípidos. Estos lípidos extraídos, incluyen triglicéridos, fosfolípidos y
lípidos estructurales que se producen en pequeñas cantidades in vivo (12). En
contraste, las grasas se refieren a la familia específica de lípidos que consiste en
triglicéridos (6). Basado en el hombre de referencia (13), aproximadamente el 90 %
de los lípidos extraíbles en adultos saludables son triglicéridos, aunque esta
proporción difiere con la ingestión alimenticia y la enfermedad (14). El resto,
aproximadamente un 10 % de la grasa total del cuerpo (lípidos no grasos), se
compone principalmente de glicerofosfolípidos y esfingolípidos.
Nivel tisular y orgánico

Los principales componentes en el nivel tisular y orgánico, incluyen el tejido adiposo
(AT), masa osteomuscular (SM), órganos viscerales y huesos. Algunos componentes
a nivel tisular y orgánico, son órganos sólidos individuales, como encéfalo,
miocardio, hígado y bazo. Otros, como la masa osteomusular y el tejido adiposo, se
intercalan en todo el cuerpo. En el uso común, la grasa y el tejido adiposo suelen
intercambiarse, a pesar de que son distintos y se encuentran en diferentes niveles y la
diferencia es importante en la medición de su masa y las características metabólicas.
Si bien la grasa se encuentra principal-mente en el tejido adiposo, las reservas
intracelulares de triglicéridos, se encuentran en el hígado, masa osteomuscular y otros
órganos, en especial, en afecciones como la esteatosis hepática y diversas formas de
lipidosis. También existen pequeñas reservas extracelulares circulantes de
triglicéridos, principalmente como lipoproteínas. El tejido adiposo consiste en los
adipocitos, líquido extracelular, nervios y vasos sanguíneos. Los compartimentos del
tejido adiposo se distribuyen por todo el cuerpo y sus propiedades metabólicas
difieren, según su ubicación (15). Estos compartimentos están estrechamente
vinculados con el riesgo de enfermedad. El tejido adiposo visceral (VAT) y su
asociación con la desregulación metabólica y la enfermedad cardiovascular es,
quizás, el que más se ha estudiado, si bien la grasa ectópica en los depósitos
1123
ERRNVPHGLFRVRUJ
intramusculares y perivasculares, también se relaciona con el riesgo de enfermedad
(15).
Nivel corporal total

En el nivel corporal total, la composición se divide en regiones, como apéndices,
tronco y cabeza. Más que como componentes discretos, el tronco y los apéndices se
suelen describir por medidas antropométricas como circunferencias, longitudes
osteomusulares, anchuras y espesores de pliegues cutáneos (16). Otras medidas
corporales totales incluyen el peso corporal, volumen, densidad e impedancia
eléctrica. Los índices antropométricos tienen una larga historia de uso como sustitutos
de la composición corporal. La circunferencia de la cintura, por ejemplo, se ha usado
para predecir la morbilidad y la mortalidad (17), relacionada con la obesidad. La
circunferencia superior del brazo, especialmente cuando se corrige por el tejido
adiposo subcutáneo, es un índice común del estado nutricional. La estimación de
componentes en otros niveles (p. ej., masa grasa y masa magra), es otro uso común de
las medidas realizadas en el nivel corporal total.
El resto de este capítulo hace hincapié en la descripción de los principales
componentes en los niveles químicos, celular y tisular y orgánico, específicamente, la
grasa corporal (o tejido adiposo) y su distribución anatómica y masa libre de grasa,
sus principales componentes (masa celular corporal, agua, masa osteomuscular y
hueso) y los métodos predominantes utilizados para medirlos. Estos compartimentos
tienen implicancias funcionales directas para la salud y algunos se utilizan para
indexar alimentos y necesidades de energía. Se publicó un estudio exhaustivo de
otros métodos en la literatura científica (18). Los métodos antropométricos se
exponen en otros capítulos de este volumen.
Estado estable
Un concepto importante que subyace a la valoración de la composición corporal es la
idea de que cuando la masa corporal y las reservas de energía son estables, los
componentes principales se mantienen estables y, por lo tanto, mantienen relaciones
predecibles. Si bien los componentes de los cinco niveles son distintos, están
relacionados y se pueden utilizar para estimar los componentes en los mismos y otros
niveles. Por ejemplo, suponiendo una relación constante de proteína corporal total
(TBP) a TBN (TBP:TBN = 6,25), se puede utilizar TBN (nivel elemental) para
estimar la proteína (nivel químico). Del mismo modo, la masa celular corporal (nivel
celular) puede estimarse a partir de TBK (BCM=0,00 823 x TBK) y la masa
osteomuscular (nivel tisular) puede estimarse a partir, tanto de TBK como de TBN
(SM=0,0196 x TBK - 0,0 261 x TBN). La premisa de factores de conversión estables
utilizada para estimar un componente a partir de otro y la validez y exactitud de
cualquier método, depende del grado de salida del estado estable.
TALLA Y PESO CORPORAL
Talla
El tamaño osteomuscular, es un factor determinante de la talla (T) (19), que está
1124
ERRNVPHGLFRVRUJ
correlacionado con la masa magra, el componente celular activo de la metabolización
y un factor importante en la estimación de las necesidades de energía. En los adultos,
se utiliza la talla para estimar el peso corporal ideal (PCI) (20), que se puede emplear
para proporcionar una estimación de las necesidades diarias de nutrimentos para
mantener un peso saludable para una talla dada. Si bien se necesitan métodos de
composición corporal para proporcionar una estimación precisa del tejido
metabólicamente activo, las estimaciones de este tipo se pueden utilizar para el
cálculo rápido de una aproximación razonablemente precisa del PCI en el campo.
Peso corporal
El peso (P) corporal se utiliza como una medida indi-recta del estado nutricional, ya
que es representativo de las reservas de energía del cuerpo. Debido a la estrecha
regulación de las tasas de oxidación de carbohidratos y proteínas, se asume que los
cambios a largo plazo en el peso reflejan los cambios proporcionales en las reservas
de grasa corporal. El PCI es útil para determinar pautas de consumo de nutrimentos y
establecer parámetros para un rango de peso saludable; sin embargo, el peso corporal
usual de un individuo (PCU) (en lugar de PCI), puede proporcionar información
adicional útil para valorar su estado nutricional. La diferencia entre el peso actual y
PCU o PCI, se puede comparar contra los parámetros clínicos para determinar el
riesgo de morbilidad y mortalidad. El peso corporal suele variar en menos de ± 0,1
kg/día en adultos sanos. La pérdida de peso de más de 0, 5 kg/día, indica energía
negativa o equilibrio negativo de agua o ambos. Se considera que una tasa de pérdida
de peso con relevancia clínica es del 1 % al 2 % en una semana, del 5 % en un mes,
del 7,5 % en tres meses o del 10 % o más en seis meses (21). La gravedad de la
pérdida de peso se puede valorar, además, por la reducción del peso absoluto, que
también tiene valor pronóstico. Un peso absoluto del 85 % al 95 % de PCU (o del 80
% al 90 % del PCI), indica desnutrición leve; del 75 % al 84 % del PCU (o del 70 %
al 79 % del PCI), indica malnutrición moderada y del 75 % o menos del PCU (o ≤ al
69 % del PCI), indica desnutrición grave (21). La reducción del peso absoluto a
menos del 55 % al 60 % del PCI, coloca a un individuo en los límites de la inanición
(22). En individuos enfermos, una pérdida de peso de entre el 10 % y el 20 % del
peso anterior a la enfermedad durante 6 meses, se relaciona con anomalías
funcionales (23), en tanto que una pérdida de más del 20 % del peso anterior a la
enfermedad, sugiere una importante desnutrición proteico-calórica (23). El peso
corporal de supervivencia mínimo en el ser humano oscila entre el 48 % y el 55 % del
PCI o un IMC de alrededor de 13 kg/m2.
El consumo calórico excesivo, en relación con las necesidades, provoca un
equilibrio energético positivo que, de mantenerse, conduce al aumento de P y al
exceso de adiposidad. La adiposidad excesiva se relaciona con un mayor riesgo de
morbilidad y mortalidad precoz, ya que el tejido adiposo no sólo funciona como un
depósito de alma-cenamiento para el exceso de calorías, sino que también ejerce una
influencia importante en la función endocrina y la regulación metabólica e
inmunitaria. El peso máximo de supervivencia es de aproximadamente 500 kg (un
IMC de ~ 150 kg/m2)(24).
Cuando se utiliza el peso como una estimación de las necesidades de calóricas y
1125
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proteicas, los médicos deben considerar los factores que afectan las fluctuaciones del
mismo o, de otro modo, se confunde el supuesto de que el peso es un sustituto de las
reservas de energía, como el desvío rápido de líquido (intracelular a extracelular o
intravascular a espacios extravasculares) y la acumulación de líquido secundario a la
inflamación. El edema y la ascitis y los medicamentos utilizados para tratarlos,
pueden causar el desvío de líquido a los espacios extracelulares, enmascarando la
composición corporal e incrementando el peso de manera artificial. El crecimiento de
tumores o el alargamiento anómalo de órganos en estados de enfermedad, pueden
causar un aumento de peso y pérdida de tejido (es decir, pérdida de grasa o masa libre
de grasa). Los individuos con obesidad mórbida que experimentan una pérdida de
peso intencional y rápida, pueden estar en riesgo nutricional (y de salud) a medida
que el peso (masa magra y masa grasa, inclusive) disminuye como resultado de la
desnutrición proteico-calórica y la semi-inanición. Por último, la actividad física o los
cambios inducidos por la dieta en la ingestión y gasto de energía, afectan la masa de
glucógeno (y su agua ligada) y el sodio del cuerpo, que se asocia con reacomodación
de líquido y fluctuaciones de peso.
Índice de masa corporal
La relación peso y talla (índice P:T) tiene una larga historia en los estudios sobre la
constitución física. El IMC (P, kg/T, m2) es el índice favorito porque talla cuadrado
minimiza la relación entre talla y peso, por lo menos en los adultos. Si bien no es una
medida directa de la adiposidad, el IMC es un sustituto de uso generalizado para la
composición, basado en el supuesto tenue de que el exceso de peso es el resultado de
la grasa corporal. Aunque el IMC y la grasa corporal están correlacionados, el uso del
IMC como un índice de “adiposidad” se confunde por diferencias en las proporciones
del cuerpo (p. ej., relación de longitud del tronco a la pierna), la distribución de la
grasa y la composición en relación a la talla. Por ejemplo, las personas con
musculatura superior al promedio, se pueden clasificar erróneamente como personas
con sobrepeso u obesidad y los ancianos se pueden considerar obesos con peso
normal (es decir, un peso normal a pesar de la pérdida de músculos y masa ósea
debido a la masa grasa añadida). Además, la composición y la ubicación del exceso
de peso varían con el género, la procedencia étnica y la edad, información que el IMC
no tiene en cuenta (25). A pesar de estas limitaciones, el IMC predice el riesgo de
enfermedad y las definiciones estándar de sobrepeso y obesidad están actualmente en
uso (tabla 48-2). Se propuso revisar las definiciones para los asiáticos, ya que tienen
una clara diferencia en la relación entre el IMC y la adiposidad (26).
Los cambios diferenciales en grasa y masa magra en niños y niñas, confunden la
interpretación del IMC. En consecuencia, se utilizan percentiles de IMC por edad,
específicos por género en niños y jóvenes. Los gráficos revisados de crecimiento de
IMC para los jóvenes estadounidenses, se construyeron con los datos de las encuestas
NHANES, realizadas antes del rápido aumento de la obesidad infantil (27). Los
gráficos proporcionan herramientas prácticas para que los médicos puedan comparar
el crecimiento de un niño contra la población de referencia y hacen inferencias acerca
del estado y el riesgo nutricional, en relación con el sobrepeso y la obesidad (28). En
niños y niñas menores de 18 años, el bajo peso, el sobrepeso y la obesidad se definen
1126
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como un IMC específico por género y edad inferior al 5° percentil, superior al 85° e
inferior al 95° percentil y superior o igual al 95° percentil, respectivamente (29).
MASA LIBRE DE GRASA
La masa magra es un compartimento heterogéneo en el nivel químico de análisis. Sus

componentes principales de líquido intracelular y extracelular, proteínas y minerales
óseos y no óseos se pueden combinar para formar varios modelos en los que se basan
los métodos de valoración (v. tabla 48-1). Históricamente, la estimación más común
de la masa magra se ha hecho a partir de la densidad corporal (DC) estimada por el
pesaje bajo el agua (30), el potasio total estimado por recuento de todo el cuerpo (7) y
el agua corporal total (TBW) estimada por hidrometría (31). Cada técnica se apoya en
un factor de conversión basado en la hipótesis de una relación constante entre el
componente medido y la masa magra. En adultos jóvenes saludables, la hipótesis de
la constancia química presenta relativamente poco error. No obstante, los cambios
importantes en los componentes de masa magra con el crecimiento y maduración,
envejecimiento y enfermedad están bien descritos (1, 32-34) y presentan errores
significativos a menos que se realicen los ajustes apropiados. Se conocen las
diferencias entre género y procedencia étnica (35), así como los efectos del
entrenamiento físico (36). Es imperativo que el uso de constantes y ecuaciones se
limiten a los grupos para los que fueron desarrollados, a menos que esté demostrada
su validez en otro grupo. Como alternativa y especialmente cuando la condición de
estado estable no se cumple, la aplicación de modelos múltiples de componentes
mejora la precisión (37), si bien la necesidad de más mediciones aumenta los costos y
la incomodidad del paciente y limita su uso.
Densitometría
Históricamente, se utilizó la hidrodensitometría (pesaje bajo el agua) para estimar el

volumen corporal (VC) y la densidad corporal, que se convirtieron en estimaciones
del porcentaje de grasa corporal y masa magra (30). Para los niños pequeños,
ancianos y enfermos, discapacitados y otras poblaciones especiales, la inmersión
completa en el agua es muy difícil, sino imposible. Un método alternativo, la
pletismografía por desplazamiento de aire (ADP), utiliza las relaciones de
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presión:volumen para estimar volumen y densidad corporal. La forma más reciente de
ADP, el Bod Pod (COSMED EE.UU., Inc.[anteriormente Life Measurements, Inc.],
Concord, CA), proporciona un medio fidedigno para determinar el volumen corporal
(38,39) y elimina la necesidad de inmersión en agua. El procedimiento se puede
realizar en niños y adultos, aunque se requiere una maniobra de respiración para
medir el volumen de gas torácico que puede resultar difícil para los niños pequeños y
los pacientes con enfermedad pulmonar.
Una importante fuente de error en la densitometría, es el modelo utilizado para
convertir la densidad corporal en la composición. En el modelo clásico de dos
componentes, se supone que las densidades de grasa y masa magra son de 0,9 g/ml y
1,1 g/ml, respectivamente. Utilizando estas densidades, es posible derivar una
ecuación para estimar el porcentaje de grasa a partir de la densidad corporal (v. tabla
48-1). La densidad de la masa magra se deriva de sus constituyentes principales,
agua, proteínas y minerales, así como de sus respectivas fracciones y densidades
(tabla 48-3). Cuanto más se ajusten la masa magra y sus densidades a la persona que
se está midiendo, más preciso será el resultado.
Muchos estudios han demostrado una considerable variación en la composición de
la masa magra y, por lo tanto, en la densidad atribuida al crecimiento y maduración
(40), envejecimiento (41) y entrenamiento físico especializado (42).
También existen diferencias de género y de procedencia étnica e, incluso dentro de
una población, una considerable variación interindividual (37) invalida el supuesto de
constancia química de la masa magra. En consecuencia, los modelos de componentes
múltiples (modelos de tres componentes y de cuatro componentes; v. tabla 48-1), que
requieren un menor número de hipótesis debido a que son más los componentes que
se miden, tienen mejor precisión que el modelo de dos componentes. En los niños y
en pacientes con edema, la combinación de una medida del agua corporal total junto
con la densidad corporal mejora significativamente la estimación de la masa magra;
de manera similar, en pacientes ancianos y en pacientes con pérdida ósea importante,
la combinación de una medida del mineral del cuerpo con la densidad corporal,
brinda una estimación más precisa de la masa magra. Cuando un mode-lo de
componentes múltiples no es factible, la precisión se puede mejorar mediante el uso
de una ecuación de la población específica que se ajusta por los cambios esperados
que se producen con el crecimiento, maduración y envejecimiento (tabla 48-4).
Conteo corporal total y potasio corporal total
1128
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El potasio es, principalmente, un ion intracelular que se puede medir por el conteo40K
corporal total (7). La reproducibilidad de las mediciones es buena, incluso en niños
que pesan entre 20 kg y 25 kg (43). El potasio total es útil para estimar IMC, TBP
(44-46) y la masa osteomuscular (47,48), aunque el uso más común es para estimar la
masa magra, utilizando un modelo de dos componentes (25) en la que el potasio
corporal total reside en la masa magra. Este modelo asume un índice TBK:FFM
estable; sin embargo, como la fracción de la masa osteomuscular de la masa magra
aumenta durante el crecimiento, el índice TBK:FFM se incrementa. Estos cambios
conducen a complejidades en el desarrollo de modelo de coeficientes apropiados. En
adultos jóvenes saludables, las relaciones TBK:FFM en hombres (2,66 g, K/kg FFM)
y mujeres (2,55 g, K/kg FFM) están bien establecidas y son razonablemente estables.
En los niños, el uso de la relación TBK:FFM de los adultos, subestima la masa magra
(49). En los adultos mayores y enfermos con pérdida de masa muscular (sarcopenia),
se observa un problema similar.
Hidrometría y agua corporal total
En el nivel molecular, el compartimento de agua consiste en una especie molecular
singular, óxido de hidrógeno, que se presta para el uso del principio de la dilución de
isótopos para la valoración del agua corporal. Si bien se utilizan varios trazadores, los
isótopos de agua (óxido radiactivo de tritio, óxido de deuterio y el oxígeno-18
hidruro), proporcionan las estimaciones más precisas y exactas del agua corporal total
(31). El agua total se utiliza en los modelos para estimar la composición corporal en
los niveles molecular, celular y tisular (v. tabla 48-1), aunque la estimación de masa
magra basada en el modelo de dos componentes, que restringe toda el agua de la
misma, es el componente estimado más común del agua corporal total. Su cálculo se
basa en la hidratación constante de la masa magra. Este supuesto es claramente
incorrecto en personas que, o bien están deshidratadas o tienen un metabolismo
anómalo de agua que conduce al edema. Entre los adultos sanos, el agua total es
relativamente constante y la masa magra se estima asumiendo que su proporción de
agua es del 73 % (FFM = TBW/0,73). Los infantes y los niños tienen índices
TBW:FFM más altos y se deben utilizar las constantes de hidratación apropiadas para
la edad para estimar la masa magra (v. tabla 48-3). Los pacientes desnutridos con
agotamiento proteico grave, pueden tener factores de hidratación de hasta el 75 %
1129
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(50) y los estados patológicos que alteran el metabolismo del agua, produciendo
edema, además generan mayores constantes de hidratación (51). Algunos grupos
saludables también tienen un índice TBW:FFM más alto; por ejemplo, los
físicoculturistas con compartimentos expandidos de masa osteomuscular, tienen
constantes de hidratación elevadas en un 2 % al 3 % (52). Esto no se produce debido
a una mayor hidratación en sí, sino por una fracción de masa osteomuscular más
grande de la masa magra. El embarazo también se traduce en un aumento en la
hidratación que depende del trimestre (53).
Absorciometría de energía dual por rayos X
La DXA tiene amplia disponibilidad y es fácil de realizar en la mayoría de las
personas, por lo que es un método atractivo para los estudios clínicos. Debido a que
los tiempos de exploración son cortos y la exposición a la radiación es baja, esta
técnica es aceptable para su uso en niños, aunque los niños muy pequeños pueden
necesitar sedación. Las principales limitaciones son los límites de peso de los
escáneres y los errores relacionados con pacientes de mayor tamaño (54). Además,
existen diferencias de hardware y software en los escáneres, incluso del mismo
fabricante y los estudios longitudinales se deben realizar empleando el mismo escáner
y software (54).
El método DXA proporciona estimaciones de los tres principales componentes de
nivel químico: grasa, tejido blando magro (LST) y mineral óseo. El tejido blando
magro incluye dos componentes principales en el nivel celular, la masa celular
corporal y el líquido extracelular. La masa magra se calcula como la suma del tejido
blando magro y el mineral óseo. La elevación, tanto del tejido blando magro como de
la masa celular corporal, aumenta con la edad, aunque a diferentes tasas, de manera
tal que el componente de la masa celular se incrementa en relación al tejido blando
magro con el aumento de edad durante el desarrollo (55, 56). Por lo tanto, el tejido
blando magro no es homogéneo metabólicamente con respecto a la edad en los niños
y los resultados se deben inter-pretar en consecuencia.
Como todos los métodos indirectos, DXA se basa en presunciones de constancia
tisular, que pueden no ser siempre exactas.
1130
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La estimación de la composición del tejido blando y el mineral óseo depende de
relaciones de atenuación (valores R) que se suponen estables para los componentes
específicos, como la grasa y la masa magra. En estudios in vitro con materiales
homogéneos y en comparaciones in vivo en modelos de componentes múltiples, se
demuestra que los valores de R pueden cambiar en forma sistemática cuando el
grosor o la profundidad varían (57-59). En consecuencia, el porcentaje de grasa se
puede sobreestimar en pacientes con mayor porcentaje de grasa y subestimar en
aquellos con menor porcentaje (56). La variación en el agua corporal, a partir del
índice TBW:FFM asumido, puede además confundir los estimados de DXA de la
masa magra y el porcentaje de grasa, si bien se necesita una desviación considerable
puesto que un aumento o disminución en los niveles de hidratación del 5 %, produce
un sesgo en los estimados de DXA de los porcentajes de grasa de tan sólo un 1 % a
un 2,5 % (54, 60).
Impedancia bioeléctrica
La impedancia es la oposición dependiente de la frecuencia de un conductor para el
flujo de una corriente eléctrica alterna. En el cuerpo, el agua es el conductor y un
analizador de impedancia bioeléctrica mide la impedancia de este conductor. La
impedancia se determina tanto por la resistencia como por la reactancia a una
frecuencia actual. La resistencia en el cuerpo es la misma que en los conductores no
biológicos, en tanto que la reactancia se origina en el efecto capacitivo de las
membranas celulares, interfaces de tejidos y tejidos no iónicos, que retardan una
1131
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porción de la corriente eléctrica a través de estas vías actuales. La corriente eléctrica
fluye de manera diferente a través del agua extracelular (ECW) e intracelular (ICW)
como una función de la frecuencia actual. Con bajas frecuencias, la corriente fluye a
través del agua extracelular y con frecuencias altas, la corriente penetra en todos los
tejidos. Por lo tanto, con el uso de diferentes frecuencias, es posible estimar diferentes
espacios del líquido. Se desarrollaron analizadores de frecuencias únicas y múltiples.
Los analizadores de una sola frecuencia utilizan una corriente alterna débil (p. ej.,
800 µa, 50 khz) que penetra en el espacio del agua corporal total. Las mediciones de
la resistencia y reactancia se pueden realizar en la cabecera de la cama con el paciente
en posición decúbito supino. También se dispone de dispositivos de mano y balanzas
que miden la impedancia. La teoría subyacente es que la resistencia (R) es
directamente proporcional a la longitud (L) del conductor e inversamente
proporcional a su área de sección transversal (A); por lo tanto R = ρL/A, donde ρ es
la resistividad del volumen. Multiplicando el lado derecho de la ecuación por L/L se
obtiene R = ρL2/V, o con HT = L, volumen = ρHT2/R. La aplicación de BIA supone
que el conductor es un cilindro perfecto y que la resistencia del volumen es constante.
Ninguna es verdadera. La resistencia varía de un tejido a otro y los brazos y piernas
contribuyen con la mayor parte de la resistencia del cuerpo. La variación de la
resistividad específica entre tejidos y segmentos y entre individuos, debido a
diferencias en la composición del tejido, explica algunas de las diferencias
interindividuales y errores de predicción. Otras variables que afectan las medidas
incluyen la posición del cuerpo, estado de hidratación, consumo de alimentos y
bebidas, aire y temperaturas de la piel, actividad física reciente y actividad de la
vejiga. Se deben seguir los protocolos estándar para el control de estos factores (61).
Las medidas de impedancia bioeléctrica no miden directamente cualquier cantidad

biológica de interés. En cambio, el índice de resistencia, HT2/R, se utiliza como un
1132
ERRNVPHGLFRVRUJ
predictor en las ecuaciones de regresión. Estas ecuaciones describen relaciones
estadísticas encontradas para una población en particular y cada ecuación es útil sólo
para los sujetos que coinciden con la población de referencia. Se han publicado
numerosas ecuaciones de predicción para estimar el agua corporal total, la masa
magra y el porcentaje de grasa corporal a partir de BIA (61, 62) (tabla 48-5).
La estimación del agua corporal total utilizando una sola frecuencia BIA es
razonablemente precisa (63, 64) pero su uso para estimar la masa magra y el
porcentaje de grasa depende de un índice TBW:FFM constante (73 %). El índice de
resistencia se utiliza con medidas antropométricas para predecir la composición
corporal (62), en parte para contabilizar los errores relacionados con supuestos no
válidos. En general, las ecuaciones publicadas proporcionan estimaciones de
composición corporal razonablemente precisas para los grupos pero su precisión para
los individuos depende de numerosos factores específicos para la construcción de las
ecuaciones (64, 65).
Los usos clínicos de la impedancia bioeléctrica suele relacionarse con las
enfermedades donde se altera la distribución de agua (66), como en el cáncer (67),
infección por virus de inmunoinsuficiencia humana (33) y diálisis (68). Las
alteraciones del agua intracelular son características de la desnutrición protéico-
calórica y las medidas directas o indirectas del agua corporal total no reflejan
fielmente la masa magra en estas afecciones (69,70). Es probable que la BIA de una
sola frecuencia no sea válida para valorar la respuesta a la nutrición parenteral y
enteral en estos pacientes. Además, la capacidad de predecir adiposidad en personas
con obesidad grave sigue siendo un problema, debido a que tienen una mayor
proporción de masa y agua corporal en el tronco, mayor hidratación de la masa magra
y un índice ECW:ICW incrementado. Los cambios agudos en el agua total derivados
de la dieta o de la infusión y la pérdida aguda atribuible a la desnutrición proteico-
calórica, tampoco pueden detectarse con seguridad a partir de BIA de una sola
frecuencia.
En teoría, los valores de impedancia medidos a través de un espectro de
frecuencias, pueden explicar las variaciones interindividuales en la composición
corporal con mayor precisión que BIA de una sola frecuencia. La capacidad de la
impedancia multifrecuencia para diferenciar el agua total en intracelular y
extracelular, presenta una potencialidad clínica importante para describir el
desplazamiento y el equilibrio de líquidos y puede mejorar la predicción de la
composición corporal. La aplicación de las técnicas analíticas más avanzadas ha
expandido el uso de la impedancia para estimar el agua total, extracelular e
intracelular del cuerpo en los estudios clínicos y de investigación (62). Si bien la BIA
multifrecuencia ha proporcionado estimaciones más exactas del agua corporal total y
extracelular, en general, no ha mejorado las estimaciones de la masa magra y la masa
grasa.
MASA CELULAR CORPORAL
La BCM, “la porción activa de la energía metabólica en relación con sus estructuras
de apoyo” (11), consta de los componentes celulares de los músculos, vísceras,
1133
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sangre y cerebro. Si la masa celular corporal se utilizara como índice, los estudios
relacionados con el gasto de energía para la composición corporal obtendrían mejores
resultados. Sin embargo, la masa celular corporal es más difícil de medir, por lo que
es más común el uso del peso o la masa magra.
En los adultos jóvenes, la masa celular corporal oscila en alrededor del 47 % al 59
% del peso corporal en hombres y del 36 % al 46 % en mujeres (71, 72) y consiste en
aproximadamente un 73 % de agua y un 27 % de sólidos (11). Se asume por lo
general que estos tejidos combinados tienen un índice potasio:nitrógeno medio de 3
meq/g, donde el nitrógeno representa el 4 % del peso del tejido húmedo. Con estos
supuestos, Moore y cols. (9) estimaron la masa celular corporal como BCM = 0,00
833 x TBK mmol. Los tejidos magros en los infantes contienen más agua que en los
adultos, lo que disminuye la concentración de potasio tal que el índice TBK:BCM es
de aproximadamente 92,5 mmol/kg (73).
Desde una perspectiva fisiológica o clínica, el concepto de masa celular corporal es
más importante que el de masa libre de grasa (74). La masa celular corporal es el
componente de la masa libre de grasa con más probabilidad de mostrar los primeros
efectos del avance de la enfermedad, de la medicación, de los cambios en la
alimentación o de la actividad física reducida durante un breve lapso. En estos casos,
el cambio en el potasio total refleja los cambios en la masa celular pero no
necesariamente en la masa magra total. Si se compara el potasio total de un paciente
con el de una persona saludable, de edad y tamaño similar, se puede obtener alguna
medida del nivel de agotamiento del paciente (75). No obstante, la masa celular es de
sólo el 50 % al 60 % de la masa magra, aproximadamente; por lo tanto, pueden
ocurrir cambios sustanciales en la masa magra que es relativamente independiente del
potasio total. De hecho, los cambios en la masa magra y el potasio se pueden
desacoplar durante períodos cortos de tiempo, de manera tal que uno puede disminuir,
en tanto que el otro aumenta. Por estas razones, la valoración de la grasa corporal
basada solamente en mediciones del potasio total, puede llegar a ser problemática, en
especial en sujetos saludables (76).
AGUA CORPORAL
El agua es esencial, actúa como un solvente para las reacciones bioquímicas y como
un medio de transporte. Una disminución del 15 % del agua corporal atribuible a la
deshidratación, es potencialmente mortal. Incluso un pequeño cambio en el agua total
puede producir un cambio medible en el peso y, por lo tanto, la determinación de
agua total es central en la medición de la composición corporal.
El agua es un constituyente importante de los modelos a nivel molecular, celular,
tisular y de los que describen la composición corporal (6). En el nivel molecular, el
agua se compone de una sola especie molecular, óxido de hidrógeno. En el nivel
celular, el agua se encuentra en dos compartimentos: la masa celular corporal, que es
aproximadamente el 73 % de agua y el 27 % de sólidos (11) y el compartimento del
líquido extracelular, que es aproximadamente el 94 % de agua y el 6 % de sólidos (6).
En el nivel tisular, el agua reside en cinco compartimentos: el agua intracelular, en el
citoplasma y el núcleo de cada tejido; el plasma; el agua intersticial, en el sistema
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linfático; el agua del tejido conjuntivo, que incluye el agua que se encuentra en el
hueso, cartílago y otros tejidos conjuntivos densos y el agua transcelular, una
colección diversa de grandes líquidos extracelulares excretores, como bilis,
secreciones gastrointestinales, moco, líquido cefalorraquídeo y otros componentes
menores (77).
La estimación del agua total por hidrometría y la subsecuente masa magra, ya se
describieron. La aplicación de hidrometría en el nivel celular requiere una medida
adicional para la partición del agua total en un compartimento intracelular. Si bien
existe alguna dificultad para la medición directa del agua intracelular, el agua
extracelular se puede medir por la dilución y la intracelular se calcula como la
diferencia del agua total, mediante el uso de un marcador que se distribuye en la
extracelular. El marcador más común es el bromuro, ya que se acerca a la
aproximación del agua extracelular (77), si bien la sobreestima en aproximadamente
un 10 %, debido a la penetración en los eritrocitos y leucocitos, así como en algunas
células dentro de los testículos y de la mucosa gástrica (77). El espacio de bromuro
puede ser aún mayor durante la enfermedad, posiblemente causado por el bromuro
que penetra en el agua intracelular (78) y se debe aplicar un factor de corrección del
10 % a 15 % (31). Tanto el agua intracelular como la extracelular, son componentes
de la masa magra; sin embargo, la relación entre el agua intracelular y las propiedades
metabólicas del cuerpo es más fuerte que la del agua extracelular o total (11, 79). Por
lo tanto, por su propia naturaleza, el agua intracelular es valiosa para la estimación de
la composición corporal en el nivel celular (11).
Como ya se señaló, la impedancia de múltiples frecuencias puede discriminar los
compartimentos de líquidos y tiene el potencial clínico para proporcionar
estimaciones del agua total, extracelular e intracelular del cuerpo (62).
MASA OSTEOMUSCULAR
La masa osteomuscular (SM) comprende entre el 30 % y el 40 % del peso en una

mujer saludable y entre el 40 % y el 50 % en un hombre saludable, aproximadamente.
En los adultos, la mayor parte de la masa osteomuscular se encuentra en las piernas y,
en menor proporción, en la cabeza, tronco y brazos. Los métodos de valoración
históricamente han hecho hincapié en la grasa corporal, lo que refleja el interés en
una variable de composición relacionada con el riesgo de enfermedades crónicas, en
especial la enfermedad cardíaca y la diabetes no dependiente de insulina. El interés
por la masa osteomuscular aumenta a medida que surge una mayor apreciación de su
importancia para la salud y la función física. La necesidad de medir la masa
osteomuscular es imperativa. Por ejemplo, los pediatras pueden supervisar la masa
osteomuscular en relación con el crecimiento y el desarrollo. Los médicos requieren
estimaciones de la masa osteomuscular para valorar el avance, pronóstico y
tratamiento de la enfermedad catabólica. Los gerontólogos requieren valoraciones
longitudinales de la masa osteomuscular para controlar la pérdida de músculo con el
envejecimiento, sus efectos funcionales y la eficacia de los programas destinados a
mantener la masa osteomuscular, la movilidad y la calidad de vida de los ancianos.
Los métodos por imágenes, como la tomografía computarizada (TC) y la
1135
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resonancia magnética (MRI), se consideran el medio más preciso para la
cuantificación in vivo a nivel de tejidos y órganos. La estimación con la MRI es, en
esencia, la misma que con CT, si bien la MRI no utiliza radiación ionizante. Se han
desarrollado protocolos para la estimación de la masa osteomuscular total o regional,
a partir de imágenes de numerosos CT o MRI. Debido a que la adquisición y análisis
de imágenes contiguas sobre una región dada son muy onerosos y consumen mucho
tiempo, es habitual que se recojan imágenes axiales con espacios entre cortes (~ 20 a
40 nm). Los volúmenes, entonces, se calculan usando modelos geométricos basados
en áreas tisulares y en la distancia entre imágenes. Puesto que las densidades tisulares
para los tejidos y órganos son bastante constantes de persona a persona, las medidas
de volumen de CT y MRI se pueden convertir en masa multiplicando el volumen por
la densidad para el tejido de interés.
Es necesario tomar precauciones cuando se emplea CT para valorar la masa
osteomuscular en los pacientes. La atenuación muscular normal varía
considerablemente, dependiendo del músculo que se examina (80, 81). La densidad
del músculo se supone constante a 1,04 g/cm3 (82). La variación individual es
pequeña en individuos sanos. Sin embargo, las afecciones clínicas que cambian la
densidad del músculo, confundirían necesariamente la conversión del volumen a la
masa muscular. Además, es posible encontrar diferencias en el tamaño del músculo o
el volumen en los lados contralaterales del cuerpo y existe una amplia gama de
diferencias individuales en el tamaño o el volumen según el historial de ejercicio y
nutrición, que confunde el diagnóstico de atrofia muscular en las primeras etapas de
la enfermedad sin datos de referencia iniciales. El tejido blando magro apendicular
(aLST), medido por DXA, se compone principalmente de masa osteo-muscular, piel
y tejido conjuntivo blando. La investigación ha demostrado que aLST se aproxima
mucho a la masa osteomuscular de los brazos y piernas y se propuso este método para
la detección de la sarcopenia en individuos mayores (83). En la actualidad, no se
dispone de observaciones longitudinales de cambio en aLST en poblaciones
saludables y clínicas y su relación con la función, aunque el aLST estimado por DXA
tiene un gran potencial para seguir los cambios en la masa osteomuscular apendicular
que conducen a la sarcopenia, el deterioro de la función y la discapacidad de
movilidad.
En el nivel molecular, se utilizan componentes endógenos o metabolitos del
metabolismo de la masa osteo-muscular para estimar la masa osteomuscular corporal
total. Se utilizan dos metabolitos, creatinina y metilhistidina 3 (3-MH). El uso de
cualquiera de estos marcadores supone que sólo se encuentra en la masa
osteomuscular, que el tamaño del reservorio del marcador es constante, que la tasa de
recambio se mantiene relativamente estable durante largos períodos de tiempo y que
el compuesto no se sigue metabolizando. Estos supuestos no son estrictamente
válidos. Los datos de diferentes estudios sugieren que 1 g de creatinina durante un
período de 24 h se deriva de aproximadamente 18 kg a 20 kg de músculo (84, 85).
Este rango refleja, sin duda, diferencias en el muestreo de los músculos y otras
variaciones metodológicas entre los estudios. Hay gran variabilidad intraindividual en
la creati-nina urinaria diaria (del 11 % al 30 %) para los individuos que consumen
dietas auto seleccionadas. La dieta afecta claramente el reservorio de creatinina y su
1136
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excreción urinaria puede ser, en alguna medida, independiente de la composición
corporal. Los requisitos para una dieta libre de carne controlada y muestras de orina
de repetición son otras preocupaciones prácticas. Existen preocupaciones similares
para la estimación de la masa osteomuscular a partir de la excreción de 3-MH. Si bien
la masa osteomuscular tiene la mayor concentración de 3-MH (3 µmol/g a 4 µmol/g
libre de grasa, en peso seco), existen concentraciones intermedias en el músculo
cardíaco y en algunos tejidos musculares lisos (1 µmol/g a 2 µmol/g) y
concentraciones bajas (<1 µmol/g) en el bazo, hígado y riñón (86). La concentración
de 3-MH en el músculo parece relativamente constante (de 3 µmol/g a 4µmol/g) entre
las edades de 4 y 65 años (87). A partir de ahí, decrece con la edad, lo que refleja o
bien un recambio disminuido de 3-MH o una disminución de la masa osteomuscular
(88). Muchos estudios demostraron que el 3-MH urinario refleja la masa
osteomuscular valorada en forma directa con métodos nucleares o con un indicador
indirecto (89), si bien surge la preocupación de una posible influencia de las proteínas
de la masa osteomuscular sin recambio (p. ej., de la piel y del tubo digestivo) en la
excreción de 3-MH (90).
Calidad del tejido de la masa osteomuscular
Los cambios en la calidad de la masa osteomuscular con el envejecimiento junto con
la atrofia muscular, contribuyen a las consecuencias funcionales de la sarcopenia y se
añaden al riesgo de enfermedades crónicas. Se pueden utilizar tanto la CT como la
MRI, para medir la composición del tejido de la masa osteomuscular. La atenuación
de los rayos X depende de la composición molecular. Puesto que los lípidos tiene una
densidad menor que el agua y la proteína, la atenuación por el tejido adiposo es
menor que la masa osteomuscular magra (91, 92). Por consiguiente, el tejido adiposo
marmolado o intermuscular, se puede separar de la masa osteomuscular magra sobre
la base de las diferencias en las características de atenuación. Además, la atenuación
media de los vóxeles de masa osteomuscular libre de tejido adiposo, se puede utilizar
como un índice del contenido de lípidos de la masa osteomuscular. Con la aplicación
de los métodos de desplazamiento químico, también se puede utilizar la MRI para
medir la calidad de músculo (93, 94), aunque, al igual que con la CT, no es posible
separar la medición de lípidos en compartimentos intramiocelulares y
extramiocelulares. La partición de la señal de lípidos en compartimentos separados,
se puede llevar a cabo usando la espectroscopía de resonancia magnética de protones
(95, 96) y el método se utiliza para describir la distribución de lípidos dede la masa
osteomuscular (p. ej., lípido intramiocelular y extramiocelular) y su relación con la
resistencia a la insulina (97-99). La CT y MRI también se han utilizado para mostrar
la sustitución del músculo con el tejido adiposo y conjuntivo con el envejecimiento.
Los investigadores han reconocido desde hace algún tiempo que los cambios en la
masa osteomuscular relacionados con la edad pueden interactuar con los cambios en
otros componentes de la composición del cuerpo, en particular la grasa corporal. Los
cambios en la grasa y la masa magra están correlacionados y, en general, se producen
en una relación proporcional constante con el cambio de peso (-70 % grasa a -30 %
FFM) (100). Sin embargo, con el envejecimiento, esta relación puede llegar a estar
mal regulada, lo que resulta en cambios discordantes en los componentes del tejido
magro y en otros blandos y que conduce a la obesidad sarcopénica (101, 102) o masa
1137
ERRNVPHGLFRVRUJ
muscular baja en presencia de altos niveles de grasa corporal.
GRASA CORPORAL Y TEJIDO ADIPOSO
La masa grasa es el componente más variable de la composición corporal, que oscila

entre el 6 % y el 60 % del peso corporal. Baumgartner describe las tendencias de la
edad (1). Los infantes tienen una media de aproximadamente el 10 % al 15 % de
grasa en el nacimiento, que aumenta a cerca del 30 % a los 6 meses de edad, cuando
se inicia un descenso gradual. Entre los 5 y 8 años, se produce un rebote de
adiposidad preadolescente, que continúa durante la adolescencia a una velocidad de
alrededor de 1,4 kg/año en las niñas y 0,6 kg/año en los varones. El porcentaje
promedio de grasa aumenta de una media del 20 % a casi el 26 % en las niñas de 9 a
20 años; al contrario de los niños, que disminuye de alrededor del 17 % a casi el 13 %
después de los 13 años, a medida que la masa magra aumenta con rapidez. Si bien los
patrones generales de desarrollo no cambian, los niveles absolutos libres de grasa del
cuerpo se ven influidos por las tendencias seculares. Utilizando los datos de
NHANES, Laurson y cols. (5) desarrollaron curvas de crecimiento de porcentaje
grasa para los niños y niñas de 6 a 18 años. Existen pequeñas diferencias entre niños
y niñas. Las diferencias se amplían en la adolescencia, ya que las niñas aumentan su
porcentaje de grasa y los niños lo disminuyen. La media de porcentaje de grasa en los
adolescentes varones y mujeres variaba del 15,5 % al 18,6 % y del 23,1 % al 27,8 %,
respectivamente. Estas son las primeras curvas de crecimiento del porcentaje de grasa
para niños y jóvenes de Estados Unidos, sobre la base de una muestra grande y
representativa a nivel nacional (tabla 48-6).
1138
ERRNVPHGLFRVRUJ
La grasa corporal total aumenta lentamente con la edad durante la juventud y la
adultez media. La tasa de crecimiento varía entre los géneros y la posible procedencia
étnica, aunque se carece de datos completos. Las estimaciones varían desde
aproximadamente 0,37 kg/año a 0,52 kg/año en mujeres y de 0,37 kg/año a 0,57
kg/año en los hombres. Sin duda, las estimaciones se ven afectadas por las diferencias
metodológicas y algunos datos indican una tasa menor en los hombres de media-na
edad (45-66 años) en comparación con los hombres más jóvenes (18 a 45 años). Se
llega a la grasa corporal máxima entre los 50 y 65 años de edad y a partir de entonces
la grasa corporal se mantiene hasta que se produzcan pérdidas en la tercera edad
(103). La fracción grasa del peso corporal y su distribución tiene implicaciones
importantes para la salud y el riesgo de enfermedad. El riesgo de enfermedad crónica
puede, en parte, estimarse a través de medidas de TBF. El porcentaje de grasa se
puede calcular a partir de la masa magra y el peso mediante el uso de esta fórmula
general: % de grasa = (WT - FFM)/WT x 100, en combinación con los métodos
descritos anteriormente para estimar la masa magra. Se desarrollaron ecuaciones
específicas para la población para estimar el porcentaje de grasa directamente a partir
de la densidad corporal (v. tabla 48-4) o de la densidad corporal en combinación con
otros componentes de nivel molecular (v. tabla 48-1) o se puede estimar en forma
directa por DXA. No existen normas aceptadas de porcentaje de grasa para los
adultos. Se han propuesto rangos saludables basados en la revisión de la literatura y la
opinión de expertos (104) y la estimación de los valores de porcentaje de grasa que
corresponden a las definiciones basadas en el IMC del sobrepeso y obesidad en los
adultos, a partir de la relación entre el IMC y el porcentaje de grasa (tabla 48-7).
Laurson y cols. (105) desarrollaron las normas de porcentaje de grasa para los
niños y jóvenes sobre la base de la asociación entre la grasa corporal y el riesgo de
enfermedades crónicas (tabla 48-8). Se necesitan análisis similares para los adultos.
Distribución de la grasa
La distribución de la grasa se refiere a las cantidades relativas de grasa en los
compartimentos principales, donde se almacenan el tejido adiposo y la grasa. Los
depósitos principales incluyen los compartimentos de tejido subcutáneo e
intraabdominal y pequeñas cantidades en depósitos intermusculares e intramusculares
(104). Los cambios del tejido adiposo subcutáneo (SAT) y de la grasa, se describen
mejor en función de su accesibilidad, a pesar de que nuevos métodos como la CT y la
1139
ERRNVPHGLFRVRUJ
MRI permiten medir compartimentos de grasa internos como tejido adiposo y grasa
intraabdominal, así como la grasa en ubicaciones distintas del tejidos adiposo, como
el hígado y ubicaciones perivasculares e intramusculares.
La valoración de la distribución de la grasa, suele implicar la medición de un sitio

o variable en relación con otro, de modo que una distribución de grasa “tipo”
dicotómica se pueda identificar, como en distribución ginoide o androide. El término
patrón de grasa se utiliza para referirse a la distribución de SAT, para distinguirla de
la acumulación de grasa interna. La edad, el género y las diferencias por procedencia
étnica en los patrones de grasa suelen estudiarse utilizando medidas antropométricas
y varios índices y razones (17). En general, SAT aumenta en el tronco en los varones
durante la adolescencia y en las niñas aumenta la grasa en los glúteos, lo que conduce
a patrones distintos de grasa en hombres (androide) y mujeres (ginoide),
característicos de la edad adulta. Estos cambios están asociados con la madurez
sexual, niveles de hormonas sexuales y cambios de lípidos plasmáticos y
concentraciones de lipoproteínas de colesterol. En los adultos de ambos sexos, un
patrón de grasa androide está asociado con un espectro de factores de riesgos
metabólicos para la enfermedad crónica, incluyendo hipercortisolismo,
hipercolesterolemia, hipertensión y resistencia a la insulina.
El riesgo de trastornos metabólicos se relaciona más con el tejido adiposo
intraabdominal o visceral que con un patrón subcutáneo. Muchos estudios utilizan las
relaciones de circunferencia de la cintura, la cintura y la cadera u otras, como
sustitutos para describir el tejido adiposo visceral (106), si bien faltan datos
longitudinales sobre muestras representativas. Algunos datos sugieren que la
circunferencia de la cintura aumenta más en las mujeres (0,28 cm/año) que en
hombres (0,18 cm/año) durante su ciclo de vida, aunque los hombres tienen mayores
proporciones de cintura a cadera con respecto a la grasa total del cuerpo que las
mujeres.
La circunferencia de la cintura y la relación cintura-cadera son medidas bastante
1140
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insensibles a la adiposidad visceral, en especial para detectar cambios y en
poblaciones de edad avanzada. No obstante, los pocos estudios que utilizaron técnicas
de imágenes para describir los cambios relacionados con la edad en el tejido adiposo
visceral, apoyaron los patrones descritos que utilizaron sus sustitutos antropométricos
(1). El tejido adiposo visceral aumenta con la edad, en especial durante la edad
mediana. Las mujeres presentan un notorio aumento durante la menopausia. Durante
la vejez, las cantidades absolutas del tejido adiposo visceral se mantienen bastante
estables, aunque éste puede aumentar en relación con la grasa corporal total, porque
esta última disminuye durante la senectud. A pesar de sus limitaciones, la
circunferencia de la cintura es un sustituto generalizado para el tejido adiposo visceral
y se desarrollaron datos de referencia. En combinación con el IMC, la circunferencia
de la cintura predice el riesgo de enfermedad mejor que cualquier otra medida por sí
sola (v. tabla 48-2).
A medida que se desarrolla la obesidad, el aumento en el tamaño y número de
adipocitos conduce a depósitos lipídicos dentro y alrededor de los órganos y tejidos
involucrados en el metabolismo de la energía, mientras el exceso de lípidos se
redirige al hígado, masa osteomuscular, miocardio, vasos sanguíneos y células
pancreáticas β. Este tipo de infiltración de grasa ectópica contribuye a un aumento del
riesgo de diabetes y enfermedad cardiovascular a través de la secreción de factores de
relajación, citocinas proaterogéneas y factores de crecimiento de células del músculo
liso y mediante el aumento de la rigidez vascular, alterando, de este modo, el flujo de
sangre y linfa. La esteatosis hepática, por ejemplo, es más común en las personas con
un IMC superior a 30 kg/m2y se sabe que contribuye a la resistencia a la insulina, a la
esteatohepatitis no alcohólica y a la cirrosis (107).
MASA MINERAL ÓSEA, CONTENIDO Y DENSIDAD
El esqueleto proporciona estructura, movilidad, apoyo y protección de órganos y

actúa como un depósito para los minerales esenciales. Más del 80 % de la masa
mineral se encuentra en el esqueleto y una baja masa ósea, debido al envejecimiento
u otras razones, tiene consecuencias funcionales importantes. Históricamente, la
osteoporosis, la baja masa ósea que conduce a las fracturas por fragilidad, ha sido
motivo de preocupación en las personas de media-na edad y de edad avanzada y
desacelerar la pérdida ósea con la edad ha sido la principal estrategia de prevención.
El papel importante del desarrollo óseo óptimo sobre el riesgo futuro de fracturas está
ahora mejor apreciado. Más del 90 % de la masa mineral se devenga durante la
infancia y la adolescencia (108). El logro de la resistencia ósea máxima durante la
adolescencia es, sin duda, la mejor prevención de la osteoporosis y de las fracturas
posteriores en la vida.
El hueso, el músculo y la grasa son interdependientes. La masa corporal total
influye en el hueso a través de efectos independientes de la grasa y de la masa de
tejidos blandos magros. Aunque el efecto positivo del músculo en el hueso es claro, la
relación entre adiposidad y hueso sigue siendo incierta. Desde el punto de vista
mecánico, la grasa y el hueso están unidos por múltiples vías (109); y es concebible
que la grasa sirva a la función de modificar el esqueleto para apoyar los aumentos en
1141
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la masa corporal. Sin embargo, estudios más recientes demostraron que el tejido
adiposo visceral y la grasa intramuscular son los únicos depósitos de grasa patógena
que se relacionan en forma inversa con la fuerza del hueso (110, 111). Los pacientes
con diabetes mellitus tipo 2 tienen más fracturas por fragilidad (112), lo que sugiere
que la intolerancia a la glucosa y la resistencia a la insulina, tienen consecuencias
negativas para el esqueleto.
Hay muchos factores que interfieren con el desarrollo normal de los huesos. Las
anomalías genéticas pueden producir huesos delgados y débiles o huesos que son
demasiado densos. Las deficiencias nutricionales crónicas (p. ej., vitamina D, calcio)
se traducen en huesos poco mineralizados y más débiles. La restricción calórica grave
tiene profundas consecuencias negativas (p. ej., durante la pérdida grave de peso,
hasta el 25 % de la pérdida de tejido se compone de hueso y tejido blando magro)
(113). El hiperparatiroidismo o hipogonadismo ocasiona pérdida excesiva de hueso
en adultos e inhiben el crecimiento de los huesos en los niños. El estilo de vida, como
la actividad física inadecuada, inmovilización prolongada y tabaquismo, tienen
efectos profundamente negativos sobre la masa ósea y la fuerza. El uso de
glucocorticoides para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como la
enfermedad de Crohn o la artritis reumatoidea, puede afectar el crecimiento óseo en
niños y conducir a la pérdida ósea en adultos. La inflamación asociada con la
osteoartritis o una infección bacteriana, puede causar efectos óseos más localizados a
través de la acción de las células blancas inflamatorias y causar la pérdida de hueso,
deformidades y fracturas en y alrededor de la articulación afectada.
Históricamente, la valoración del esqueleto era limitada, dado que no hay ningún
método in vivo verificado para la cuantificación de los tejidos óseos. El desarrollo de
nuevas tecnologías, especialmente DXA, han facilitado la descripción de hueso como
un componente de la composición corporal y ha hecho posible seguir los cambios en
el estado del mineral esquelético. En la actualidad, se dispone de bases de datos de
referencia para adultos (114) y niños (115) y se han desarrollado criterios de
diagnóstico para la osteopenia y la osteoporosis en adultos (116).
1142
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49 USO E INTERPRETACIÓN DE LA
ANTROPOMETRÍA1
YOUFA WANG, HYUNJUNG LIM Y BENJAMIN CABALLERO
ÍNDICES ANTROPOMÉTRICOS DE USO COMÚN

DESARROLLO DE PUNTOS DE CORTE PARA MEDIDAS ANTROPOMÉTRICAS
ÍNDICE DE MASA CORPORAL
Fortalezas y limitaciones del índice de masa corporal
Puntos de corte del índice de masa corporal
COMO UTILIZAR MEDIDAS ANTROPOMÉTRICAS: PERCENTILES Y PUNTUACIONES Z
Percentiles
Puntuaciones Z
REFERENCIAS Y ESTÁNDARES DE CRECIMIENTO EN LOS NIÑOS
Referencias y estándares de crecimiento de la Organización Mundial de la Salud
Gráficos de crecimiento de United States 2000 Centers for Disease Control and Prevention
Comparaciones utilizando diferentes referencias y estándares de crecimiento locales e internacionales
Cómo utilizar las referencias y estándares de crecimiento en la práctica
CONCLUSIONES
1Abreviaturas: % BF, porcentaje de grasa corporal; BC, composición corporal; IMC, índice de masa
corporal; CDC, Centers for Disease Control and Prevention; EC, enfermedad cardiovascular; DXA,
absorciometría de energía dual de rayos X; IDF, International Diabetes Federation; IOTF, International
Obesity Task Force; LMS, medias mínimas cuadradas; NCHS, National Center for Health Statistics; SD,
desviación estándar; WC, circunferencia de cintura; OMS, Organización Mundial de la Salud; WHtR,
relación cintura talla.
La antropometría se define como la medición de los seres humanos con el propósito

de comprender la variación física. Las medidas antropométricas se utilizan
ampliamente para la valoración de las condiciones nutricionales y de salud, como la
composición corporal (BC), la desnutrición y la obesidad. Los cambios en el estilo de
vida, la nutrición y la composición étnica de la población dan lugar a cambios en las
dimensiones y la composición corporal. Las medidas antropométricas son más
utilizadas en niños que en adultos, teniendo en cuenta las necesidades de rutina de la
valoración del crecimiento (1, 2). La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha
elaborado directrices y referencias de crecimiento para proporcionar orientación sobre
el uso e interpretación de estas medidas (1, 2). En la actualidad, el peso y la talla son
las medidas antropométricas más usadas y su derivado, el índice de masa corporal
(ICM), es el indicador indirecto más común de la obesidad y la adiposidad corporal
(3-5).
Este capítulo describe las medidas antropométricas más utilizadas, sus índices
derivados y el uso e interpretación de los mismos. Se exponen avances en el
desarrollo de estándares de crecimiento y gráficos de referencia. En otro capítulo, se
brinda una descripción detallada de las técnicas de la composición corporal.
ÍNDICES ANTROPOMÉTRICOS DE USO COMÚN
1143
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Las medidas antropométricas de uso común en adultos y niños, incluyen el peso,
talla, circunferencia de cintura (WC), pliegues cutáneos (medidos en diferentes sitios
del cuerpo) y un conjunto de índices de peso a talla, como el IMC. Estas medidas o
una combinación de ellas, suelen utilizarse como indicadores de la composición
corporal, tal como el porcentaje de grasa corporal (% BF). En la tabla 49-1, se
resumen estas medidas y sus fortalezas y limitaciones. Cabe destacar, que el pesaje
debajo del agua y la absorciometría de energía dual de rayos X (DXA), se consideran
los estándares de oro de referencia para la valoración de la composición corporal.
Varios estudios evaluaron la validez de las medidas antropométricas como el IMC,
la circunferencia de la cintura y el espesor del pliegue cutáneo para la estimación de
la grasa corporal, utilizando DXA como método de referencia. Los resultados indican
concordancia de modesta a excelente, con correlaciones que oscilan entre 0,37 hasta
0,99 en adultos (6-8) y niños (9). La concordancia es más fuerte en sujetos saludables
(R > 0,97) (8). Un estudio encontró que la precisión de la mayoría de las ecuaciones
de pliegues cutáneos para la valoración de la grasa corporal a nivel individual fue
pobre en los adolescentes de 13 a 17 años, en comparación con la DXA (10). Otros
consideraron que las medidas de pliegues cutáneos son mejores predictores del
porcentaje de grasa corporal que otros métodos antropométricos simples, como el
IMC (11). En adolescentes asiáticos, la validez clínica de la clasificación basada en
peso y talla para la detección de la obesidad, no es buena cuando se la compara con
aquella que se define sobre la base de un porcentaje de grasa corporal superior o igual
al percentil 95°. De acuerdo con el índice de Youden, una medida compuesta de
índices de precisión que indican la sensibilidad óptima y las tasas de especificidad, la
clasificación basada en peso y talla sólo se presentó en un 48% en varones y en un 59
% en mujeres (12).
1144
ERRNVPHGLFRVRUJ
Se propuso un índice antropométrico más reciente, la relación cintura talla
(WHtR), como un indicador útil de la obesidad central y para la detección de riesgo
de enfermedades cardiovasculares (EC) (13, 14). La WHtR se correlaciona
fuertemente con el porcentaje y la distribución de la grasa corporal, que se asocian
con un mayor riesgo de EC (15, 16). Algunas investigaciones indicaron que la WHtR
es independiente de la edad y elimina la necesidad de percentiles para los niños (17,
18). Se recomendó un punto de corte de 0,5 para la WHtR, para clasificar la obesidad
central en adultos y niños y para los diferentes grupos étnicos (14). Por ejemplo, el
valor óptimo para WHtR fue de 0,5 para los adultos japoneses y sus sensibilidades de
los distintos índices de obesidad propuestos para identificar la agrupación de factores
de riesgo definidos y otros (13). Entre los niños, la WHtR demostró una alta
sensibilidad y especificidad (> 0,90) en comparación con la circunferencia de la
cintura en niños chinos (8 a 18 años) (17). En un estudio de niños británicos (5 a 16
años), la WHtR disminuyó con la edad (18); también aumentó considerablemente
durante los últimos 10 a 20 años y resultó estar más estrechamente relacionada con la
morbilidad que el IMC (18).
La OMS y la International Diabetes Federation (IDF), recomendaron la
circunferencia de la cintura como medida de obesidad central, que es un componente
clave para la definición del síndrome metabólico (19). Los estudios indican que la
circunferencia de la cintrua es un buen predictor de riesgos para un número de
enfermedades crónicas, como la EC y la diabetes tipo2 y es, a menudo, un mejor
predictor que el IMC (20). Se recomendó un conjunto de puntos de corte de la
circunferencia de la cintura, para un grupo de género y procedencia étnica específico
en los adultos (19, 21-24), como en hombres, 85 (Japón), 90 (por IDF en los países
1145
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asiáticos, como China), 94 (Vietnam), 100 (Francia) y 102 (recomendación
internacional de la OMS) y en mujeres, 80 (por IDF), 85 (Corea del Sur), 88 (OMS) y
90 (Francia y Japón). Con anterioridad, se utilizaba el índice cintura:cadera para
medir la obesidad central pero más tarde se estableció que la circunferencia de la
cintura es adecuada, en tanto que el índice no agrega mucho valor.
DESARROLLO DE PUNTOS DE CORTE PARA MEDIDAS

ANTROPOMÉTRICAS
Una de las aplicaciones más comunes de los datos antropométricos se encuentra en el

diagnóstico o clasificación de afecciones, tales como bajo peso y sobrepeso y la
clasificación de la gravedad (3, 25-27). Además, los umbrales de corte se utilizan
para aclarar diferencias de edad, madurez, género, etnia y otros factores “técnicos”
que afectan a la antropometría en forma “independiente” o en concomitancia con
causas y consecuencias de la salud o sociales, así como en aplicaciones tales como la
formulación de políticas, utilidad social y defensa de los problemas y soluciones (28)
particulares. Se necesitan diferentes indicadores y puntos de corte para distintos fines
de aplicación. No obstante, es probable que esta idea no logre el consenso de las
diversas comunidades de usuarios, ya que se suele considerar que los puntos de corte
universales de indicadores simples, son más fáciles de usar y son mejores para las
comparaciones internacionales.
En las referencias de crecimiento, con frecuencia se eligen ciertas puntuaciones Z
(p. ej., +2 y -2) y percentiles (p. ej., 5°, 85° y 95°) como puntos de corte, para
clasificar la problemática de crecimiento y el estado nutricional, como la desnutrición
y la obesidad. Estos criterios se basan en la distribución estadística más que en los
riesgos de salud asociados. Idealmente, los criterios utilizados deben establecerse
sobre la base de sus asociaciones con mayores riesgos de salud. Los puntos de corte
para la clasificación de las personas y grupos de población “de alto riesgo”, deben
basarse en la evidencia de un mayor riesgo de morbilidad, mortalidad y/o deterioro de
la función (2). La valoración de la relación entre diferentes indicadores
antropométricos y los resultados de salud, a menudo es más difícil en los niños que en
los adultos. Es aún más difícil elegir los puntos de corte para las personas de “alto
riesgo”. En los niños, es necesario prever los resultados de salud de corto y media-no
plazo en la infancia y la adolescencia y los resultados de salud a largo plazo en la
edad adulta.
ÍNDICE DE MASA CORPORAL
El IMC es un índice simple de peso para la talla calculado como peso (kg)/talla (m2)
(kg/m2). Se utiliza comúnmente para clasificar el bajo peso, sobrepeso y obesidad en
adultos y niños en todo el mundo. Se recomendaron y usaron muchos puntos de corte
del IMC diferentes en las últimas dos décadas. Algunos de ellos se utilizan a nivel
internacional. Sin embargo, la definición de los puntos de corte más apropiados para
poblaciones específicas, teniendo en cuenta las diferencias de procedencia étnica en
la composición corporal, todavía es un tema de debate.
1146
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Fortalezas y limitaciones del índice de masa corporal
Una medida ideal de grasa corporal debe cumplir varios requisitos.
1. Debe ser precisa en la valoración de la cantidad de grasa corporal.
2. Debe ser precisa con un pequeño error de medición.
3. Debe prever los riesgos de consecuencias para la salud; es decir, debe tener una
fuerte asociación con los resultados de salud.
4. Debería ser posible desarrollar algunos puntos de corte para separar a los
individuos en diferentes grupos, según sus riesgos de salud relacionados con el
exceso de adiposidad.
5. Para que una medida sea útil en la práctica clínica o en estudios epidemiológicos,
debe ser accesible (en términos de simplicidad, coste y facilidad de uso) y
aceptable para los sujetos (29).
El IMC tiene la mayoría de estas características, si bien ninguna de las medidas
existentes satisface todos estos criterios. El IMC está identificado como la mejor
opción entre las medidas disponibles que pueden ser fácilmente valoradas a bajo
costo y tiene una fuerte asociación con la grasa corporal y los riesgos para la salud.
Sin embargo, como medida indirecta de adiposidad, el IMC tiene varias
limitaciones, en especial cuando se utiliza en los niños (3, 30-33). Algunos ejemplos
son los siguientes.
1. Los niños crecen y adquieren masa corporal magra y tejido adiposo a ritmos
diferentes y existen grandes diferencias dentro de la población y entre las
variaciones interindividuales e intraindividuales. El estado de maduración y los
patrones de crecimiento de los niños, afectan a su composición corporal y su IMC.
Por lo tanto, el significado del IMC puede variar, siendo más complejo en los
niños que en los adultos (3).
2. El IMC presenta una asociación positiva con la talla en los niños y esta relación
varía según la edad y el género (3, 33), aunque es independiente de la talla de los
adultos.
3. Existen diferencias biológicas entre grupos étnicos y poblaciones, en la
composición corporal, en las relaciones entre el IMC y el porcentaje de grasa
corporal y en la composición corporal y la morbilidad.
4. En comparación con la clasificación de la obesidad sobre la base del porcentaje de
grasa corporal, el IMC presenta una sensibilidad baja, a pesar de tener una alta
especificidad (31, 32, 34).
5. Los cambios seculares en el crecimiento en talla y en composición corporal,
pueden complicar la interpretación del IMC.
Puntos de corte del índice de masa corporal
Los valores del IMC dependen del género y la edad. El IMC puede reflejar diferentes
niveles de grasa corporal en distintas poblaciones, en parte debido a las diferencias en
la estructura corporal. Los riesgos de salud asociados con el aumento del IMC son
continuos y la inter-pretación de la graduación del IMC, en relación con el riesgo,
puede variar entre poblaciones. Desde finales de 1990, se ha debatido sobre la
1147
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conveniencia de utilizar los puntos de corte del IMC, en la población o grupo étnico
específico, para la clasificación de la obesidad (25,26). La investigación ha sugerido
algunas diferencias étnicas en la asociación entre el IMC, el porcentaje de grasa
corporal, la distribución de grasa y los riesgos de salud (26, 30, 35, 36).
Adultos
La tabla 49-2, muestra los puntos de corte del IMC para adultos recomendados por la
OMS, para la clasificación de peso bajo, sobrepeso y obesidad en los adultos. Se han
recomendado diferentes puntos de corte del IMC para algunas poblaciones de Asia y
el área del Pacífico (24). Para abordar el debate, en el 2002, una consulta de expertos
de la OMS (2002 WHO Expert Consultation) examinó la evidencia disponible e hizo
las recomendaciones correspondientes (26). Llegaron a la conclusión de que el
1148
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porcentaje de asiáticos con alto riesgo de diabetes tipo 2 y EC, es muy grande en el
IMC más bajo que el punto de corte en 25 existente, establecido por la OMS para el
sobrepeso (26). Sin embargo, el punto de corte para el riesgo observado varía de 22 a
25 en diferentes poblaciones de Asia y para el alto riesgo varía de 26 a 31. Los
expertos recomendaron que el punto de corte actual para el IMC de la OMS, debe
mantenerse como clasificación internacional; no obstante, se añadieron los puntos de
corte en 23, 27,5, 32,5 y 37,5 como puntos de acción para la salud pública. También
recomendaron que los países utilicen todas las categorías (es decir, 18,5, 23, 25, 27,5,
30, 32,5 y en algunas poblaciones 35, 37,5 y 40) para facilitar las comparaciones
internacionales. Una revisión informó que 13 de los 18 estudios de cohortes y
transversales identificados indicaron que los puntos de corte bajos del IMC son más
apropiados para las poblaciones asiáticas que los valores del IMC de 25 y 30 (37).
En la actualidad, los diferentes puntos de corte del IMC se utilizan en los países
asiáticos para la clasificación de sobrepeso y obesidad. Por ejemplo, muchos usan 23
y 25, China, 25 y 28; Taiwan, 24 y 27; Malasia, 23 y 27,5 y Nueva Zelanda utiliza 26
1149
ERRNVPHGLFRVRUJ
y 32 para su pueblo maorí.
Niños
Existen dos grupos de puntos de corte internacionales del IMC, además de otras
clasificaciones (tabla 49-3): uno recomendado por la OMS y otro por el International
Obesity Task Force (IOTF). Los valores de la IOTF son de uso extendido en todo el
mundo. Mientras tanto, algunos países utilizan diferentes puntos de corte basados en
sus propias encuestas de población.
1. Puntos de corte del IMC de la OMS: existen dos grupos de corte, uno para los
niños en edad preescolar y el otro para los niños mayores. El primer grupo se
desarrolló en base a datos internacionales y el segundo, en base a datos recogidos
en Estados Unidos (v. a continuación). Estos últimos permiten valorar tanto la
obesidad como el bajo peso.
2. Referencia IOTF 2000: para definir “sobrepeso” y “obesidad” en los niños de 2 a
18 años, la IOTF aprobó una serie de puntos de corte específicos por género y edad
(tabla 49-4). Basados en datos de encuestas multinacionales.
3. Los puntos de corte se desarrollaron a partir de curvas del IMC por edad
específicas para el género, que pasan a través de un IMC de 25 para el sobrepeso y
30 para la obesidad a la edad de 18 años, respectivamente (38). Por lo tanto, estas
clasificaciones se consideraron más importantes que las referencias basadas sólo
en la distribución (es decir, percentiles o puntuaciones Z). La referencia se
desarrolló en base a los datos representativos de seis países y regiones: Brasil,
Reino Unido, Hong Kong, Países Bajos, Singapur y Estados Unidos.
La referencia IOTF tiene algunas fortalezas únicas para el uso internacional. Se
basa en grandes conjuntos de datos y cubre diferentes procedencias étnicas. Los
puntos de corte del IMC se vinculan con los puntos de corte adultos para el sobrepeso
y la obesidad, que son buenos indicadores de riesgos para los resultados de la salud.
Sin embargo, también existen algunas preocupaciones acerca de la referencia IOTF
(3). Por ejemplo, se observa una gran variación en la prevalencia de la obesidad en
los países en los que se basó la población de referencia de la IOTF. No proporcionó
puntos de corte para la valoración del bajo peso. Cabe destacar, que más tarde se
aplicó el mismo procedimiento con los mismos datos, para generar los puntos de
corte para la “delgadez” en los niños (no se llama “bajo peso”), utilizando el punto de
corte recomendado por la OMS para los adultos de un IMC inferior a 17 para el grado
2 de delgadez (39).
CÓMO UTILIZAR MEDIDAS ANTROPOMÉTRICAS:

PERCENTILES Y PUNTUACIONES Z
1150
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las puntuaciones Z y los percentiles se utilizan de mane-ra generalizada para valorar
el estado nutricional de los niños y el cumplimiento del crecimiento. Ambos
indicadores son interconvertibles pero sus respectivos puntos de corte pueden no ser
idénticos (tabla 49-5). Por ejemplo, las puntuaciones Z de 12 y 22 corresponden a los
percentiles 97,7° y 2,3°, mientras que los percentiles 85° y 5° corresponden a
puntuaciones Z de 1,04 y 21,65, respectivamente. Las puntuaciones Z son más útiles
en la investigación, en tanto que los percentiles son más fáciles para usar en el ámbito
clínico y por el público.
Percentiles
Un percentil es el valor de una variable por debajo del cual un determinado
porcentaje de las observaciones (o población) cae; es decir, el percentil se refiere a la
posición de una persona en una distribución de referencia dada. Los percentiles son
más fáciles de entender y utilizar en la práctica. A menudo, se recomienda el uso de
percentiles por edad y género (el 3°, 5°, 50° [mediana], 85°, 95°, 97° y 99°) para
valorar el crecimiento de los niños sobre la base de las medidas antropométricas. En
los últimos años, se ha visto un creciente consenso sobre el uso de percentiles
específicos por edad y género del IMC, para valorar la obesidad en niños mayores de
2 años de edad (1, 40, 41).
Una limitación de la utilización de los percentiles es que el mismo intervalo de
valores de los percentiles se corresponde con diferentes rangos de valores absolutos
para diferentes mediciones. Incluso, dentro de la distribución de una medición, los
mismos incrementos en diferentes niveles percentiles podrían corresponder a
diferentes cambios, tanto en las puntuaciones Z como en las medidas absolutas.
Además, no permite cuantificar el cambio en los valores de percentiles cerca de los
extremos de la distribución de referencia. Por estas razones, se sugiere que los
percentiles no se utilicen para valorar los cambios en el estado a través del tiempo, ya
que las puntuaciones Z son mejores para este propósito.
Puntuaciones Z
El uso de puntuaciones Z se recomienda debido a varias consideraciones. En primer

lugar, las puntuaciones Z se calculan sobre la base de la distribución de la población
1151
ERRNVPHGLFRVRUJ
de referencia (tanto la media como la desviación estándar [SD]) y, por lo tanto,
reflejan la distribución de referencia. En segundo lugar, como las medidas
estandarizadas, las puntuaciones Z son comparables en todas las edades, géneros y
medidas (como medida de la “cantidad sin dimensiones”). En tercer lugar, un grupo
de puntuaciones Z puede ser objeto de las estadísticas de resumen como la media y la
desviación estándar y se puede estudiar como una variable continua. Además, las
puntuaciones Z pueden cuantificar el estado de crecimiento de los niños fuera de los
intervalos de percentiles (2). Sin embargo, la principal limitación de las puntuaciones
Z es que no son fáciles de explicar al público y pueden ser de uso limitado en la
práctica clínica.
La puntuación Z para una medida (p. ej., la talla o el IMC) indica hasta qué punto y
en qué dirección (positiva y negativa) el valor medido se desvía de la media,
expresado en unidades de la desviación estándar de la población. Es una cantidad
adimensional derivada de la división de la diferencia entre el valor individual (χ) y la
media de la población (μ) por la SD de la población (σ). La distribución de las
puntuaciones Z transformadas, tendrán una media de cero y una desviación estándar
de uno (es decir, media = 0, SD = 1). Este proceso de conversión, se denomina
estandarización o normalización.
Las puntuaciones Z se denominan puntuaciones estándar. La transformación de las

puntuaciones Z son especialmente útiles cuando el objetivo es comparar las
posiciones relativas de las diferentes medidas (p. ej., la talla en comparación con el
IMC o las medidas de los niños frente a las niñas) de distribución con diferentes
medias y/o diferentes desviaciones estándar.
REFERENCIAS Y ESTÁNDARES DE CRECIMIENTO EN LOS

NIÑOS
Desde principios del siglo pasado, los pediatras y los profesionales de la salud que
atienden niños, han buscado estándares de crecimiento normal con los cuales
comparar y valorar el cumplimiento del crecimiento de los casos individuales. Los
gráficos de referencia temprana, se basaron en muestras relativamente pequeñas, no
representativas. Durante la década de 1970, el US National Center for Health
Statistics (NCHS) compiló los valores de crecimiento basados en una amplia muestra
de niños de varias cohortes (1). Este conjunto de datos, fue la base de una tabla de
referencia posterior publicada por la OMS.
La OMS ha recomendado el uso de patrones de crecimiento (también conocidos
como gráficos de crecimiento), para los países de todo el mundo basados,
principalmente, en los puntuaciones Z de un conjunto de medidas antropométricas
desarrolladas en base a los datos de Estados Unidos, antes de los estándares de
crecimiento de la OMS del 2006 (2005 WHO Growth Standards) para los niños en
edad preescolar en desarrollo (tabla 49-6), para valorar el estado nutricional y el
crecimiento, en especial, de los niños menores de 10 años de edad. Los nuevos están-
1152
ERRNVPHGLFRVRUJ
dares de crecimiento de la OMS de 2006, se desarrollaron sobre la base de los datos
recogidos de varios países (v. lo que sigue). Históricamente, las referencias de
crecimiento de la OMS, se centraron más en los problemas relacionados con la
desnutrición, como emaciación, retraso del crecimiento y bajo peso. Sin embargo, la
necesidad de abordar el creciente problema de la obesidad, aumentó desde la década
de 1990.
Figura 49-1. Estándares de crecimiento de la Organización Mun-dial de la Salud (OMS) de 2006. Índice de
masa corporal (IMC) para percentiles por edad para niños menores a 2 años. (Reimpreso con autorización de
http://www.who.int/childgrowth/standards/cht_bfa_boys_p_0_2.pdf.)
Las tablas de crecimiento pediátricas (fig. 49-1) se han utilizado de manera
generalizada a nivel mundial, por los investigadores, pediatras, enfermeras y padres
para valorar el crecimiento de los niños y el estado nutricional (1). Cabe destacar, que
la mayoría de las curvas de crecimiento no están designadas como único instrumento
de diagnóstico. En cambio, las tablas de crecimiento contribuyen a la formación de
una impresión clínica general del niño que se está midiendo (42).
Referencias y estándares de crecimiento de la Organización Mundial de la Salud
Hasta el momento, la OMS ha publicado varias versiones de referencias de
crecimiento recomendadas para el uso internacional, a fin de ayudar a valorar el
crecimiento y estado nutricional de los niños (v. tabla 49-6). Las tres versiones
conocidas son 1978 WHO/NCHS Growth References (para niños # 10 años), 1995
WHO Growth References (para niños # 19 años) y 2006 WHO Growth Standards
(para niños en edad preescolar #6 años).
Referencias de crecimiento de la Organización Mundial de la Salud y del

National Center for Health Statistics (NCHS) de 1978
En 1978, la OMS y el NCHS produjeron una versión normalizada de las curvas de
crecimiento de Estados Unidos, que mostraban puntuaciones Z. Desde entonces, su
uso se ha generalizado en todo el mundo. Sin embargo, tiene una serie de limitaciones
(1). Una limitación importante es que el patrón de crecimiento infantil se desarrolló
en base a los datos recogidos en el Fels Longitudinal Study, que siguió
principalmente a los infantes alimentados con fórmula en un área del medio oeste de
Estados Unidos. Más aún, se siguió a estos niños con intervalos de tiempo grandes,
1153
ERRNVPHGLFRVRUJ
que proporcionaron datos suficientes para describir la rápida y cambiante tasa de
crecimiento en la primera infancia (40). Además, el patrón de crecimiento de los
infantes alimentados con leche materna difiere de aquel de los alimentados con
fórmula (43). Para superar estas limitaciones, se desarrollaron nuevas referencias y
estándares de crecimiento en Estados Unidos, en el 2000 y por la OMS, en el 2006,
respectivamente (v. a continuación).
Estándares de crecimiento de la Organización Mundial de la Salud para niños

en edad preescolar
En el 2006, la OMS publicó nuevos estándares de crecimiento para niños de 0 a 5
años de edad. Estos gráficos de crecimiento fueron los primeros en basarse en una
medición prospectiva detallada de niños saludables seguidos desde el nacimiento, el
Multicenter Growth Reference Study (41). La cohorte incluyó sólo infantes y niños
saludables, de familias prósperas, alimentados exclusivamente con leche materna y de
madres que no fumaron durante o después del parto, a partir de seis ciudades de
Brasil, Ghana, India, Noruega, Omán y Estados Unidos. Los datos mostraron grandes
similitudes en el crecimiento entre los países (44) y han demostrado que los niños en
edad preescolar en todo el mundo tienen el mismo potencial de crecimiento si se crían
en un ambiente óptimo. Sin embargo, algunos países, entre ellos Estados Unidos,
siguen utilizando sus propias referencias y estándares de crecimiento.
Los estándares incluyen un conjunto de indicadores antropométricos y gráficos de
crecimiento específicos por género y tablas de percentiles y puntuaciones Z. En los
gráficos de crecimiento de puntuaciones Z, se trazan las curvas para 0, ±2 y ±3 SD de
la mediana de edad de algunos indicadores. En los gráficos de percentiles, se
muestran cinco curvas para cada indicador, para los percentiles 3°, 15°, 50°, 85° y
97°. En las tablas, los valores del indicador a los 0, ±1, ±2 y ±3 SD y percentiles 1°,
3°, 5°, 15°, 25°, 50°, 75°, 85°, 97° y 99°, se proporcionan para cada edad de meses.
Referencia de crecimiento de la Organización Mundial de la Salud de 2007 para

niños en edad escolar y adolescentes
En el 2007, la OMS publicó una nueva referencia de crecimiento para niños de 5 a 19
años (45). La referencia incluye tres indicadores: IMC, peso y talla, todos por edad.
Para cada indicador, se proporcionaron gráficos y tablas de percentiles y
puntuaciones Z. Los gráficos de percentiles dibujan las curvas de los 3°, 15°, 50°, 85°
y 97°, mien-tras que las tablas proporcionan los valores de las medidas
antropométricas para más percentiles (p. ej., 1°, 5°, 25°, 75°, 95° y 99°). En cuanto a
las puntuaciones Z de estos tres indicadores, las curvas de 0, ±1, ±2, ±3 y
puntuaciones Z de la mediana se muestran en los gráficos y los valores de estos
puntos de corte se proporcionan en las tablas.
La OMS recomendó puntos de corte para el sobrepeso y la obesidad basados en las
puntuaciones Z del IMC por edad. El análisis mostró que las puntuaciones Z del IMC
por edad igual a 1 a los 19 años de edad, fueron de 25,4 para los varones y 25,0 para
las niñas, lo que equivale o está cerca, del punto de corte 25 para el IMC de la OMS
utilizado en adultos. Por lo tanto, se recomienda la curva de referencia de la
1154
ERRNVPHGLFRVRUJ
puntuación Z igual a 1 para clasificar sobrepeso, mientras que la puntuación Z
superior a 2, se recomienda para clasificar la obesidad, basándose en el mismo
concepto. Las puntuaciones Z de IMC por edad inferior o igual a 2 y el puntaje igual
o inferior a 3, se establecieron como los puntos de corte de la delgadez y la delgadez
grave, respectivamente. Sin embargo, el uso de esta referencia no está generalizado.
Gráficos de crecimiento de United States 2000 Centers for Disease Control and
Prevention
Estos gráficos de crecimiento se desarrollaron sobre la base de conjuntos de datos y
métodos distintos del que les precede (40, 42). Los gráficos del 2000, consisten en
una serie de curvas de percentiles de medidas antropométricas seleccionadas, que
incluyendo el peso, la talla, el peso para la talla y el perímetro cefálico, todos por
edad, desde el nacimiento hasta los 36 meses de edad. Los gráficos de crecimiento se
presentan como dos conjuntos de gráficos, los gráficos individuales de crecimiento y
los “gráficos clínicos de crecimiento”. Los gráficos y tablas de crecimiento, presentan
las curvas de los percentiles 3°, 5°, 10°, 25°, 50°, 75°, 90°, 95° y 97°. La curva del
percentil 85° se proporciona, además, en los gráficos de crecimiento del IMC por
edad y peso para la talla para niños de 2 a 20 años y adultos y se recomienda como
punto de corte para el sobrepeso infantil. En cuanto a la puntuación Z para los
indicadores, sólo las tablas proporcionan los valores de indicadores detallados
correspondientes a la edad a 0, ±0,5, ±1, ±1,5 y ±2.
Comparaciones utilizando diferentes referencias y estándares de crecimiento
locales e internacionales
Algunos estudios intentaron probar qué tan comparables son los resultados, si estas
referencias de crecimiento se aplican en la misma población de estudio. En general,
demostraron que el estado de crecimiento poco saludable estimado, puede variar
cuando se aplican diferentes referencias y estándares de crecimiento. Por ejemplo, un
estudio de niños estadounidenses de 0 a 59 meses de edad, encontró disparidad en la
prevalencia (porcentaje) de crecimiento o problemas del estado nutricional.
Utilizando la referencia Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 2000, la
prevalencia del retraso en el crecimiento fue del 3,7 %; la emaciación fue del 5,0 %;
el sobrepeso fue del 9,2 %; pero de acuerdo con los estándares de crecimiento de la
OMS, las cifras fueron de 7,0 %, 2,8 % y 12,9 %, respectivamente (46). Un estudio
encontró que, según la IOTF, la CDC 2000 de EE.UU. y las referencias chinas del
IMC, la prevalencia de obesidad estimada para los niños de 6 a 18 años de edad en
Beijing, varió entre 5,8 % y 9,8 %, o el 69 % en términos relativos (47). Se necesita
más investigación para comprender y orientar las aplicaciones apropiadas de dicha
referencia en diferentes poblaciones.
1155
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 49-2. Un ejemplo proporcionado por Centers for Disease Control and Prevention de cómo utilizar el
gráfico de crecimiento para monitorizar el crecimiento de un niño en particular. Esta figura utiliza un caso
para mostrar cómo aplicar un gráfico de crecimiento para valorar la trayectoria de crecimiento de un niño y el
estado de salud. Se muestra una niña que había experimentado un crecimiento irregular después de la edad de
6 meses. Se proporcionan más detalles en el texto. (Reproducido con autorización de
http://www.cdc.gov/nchs/images/nhanes/growthcharts/2000%20Chart.gif. Consultado el 10 de agosto de
2012.)
Cómo utilizar las referencias y estándares de crecimiento en la práctica

Las referencias y estándares de crecimiento son útiles en la práctica clínica, la
monitorización basada en la población y otros proyectos de investigación. Para
utilizar una referencia o estándar de crecimiento para ayudar a valorar el crecimiento
y el estado nutricional de niños individuales o en grupos, se deben comparar las
medidas de los sujetos frente a los puntos de corte establecidos en las referencias o
estándares de crecimiento. Por ejemplo, la figura 49-2, muestra cómo utilizar los
gráficos de crecimiento de CDC 2000 para monitorizar el crecimiento en el peso de
una niña. Se trata de un gráfico de peso por edad y las mediciones del peso corporal
de la niña se representan en dicho gráfico. Estas curvas se pueden utilizar para valorar
1156
ERRNVPHGLFRVRUJ
la posición de medición antropométrica de un niño con relación a la población de
referencia.
Otra forma de utilizar las referencias de crecimiento más recientes, en particular
para la investigación, consiste en calcular el percentil exacto y las puntuaciones Z
para los valores medidos de los sujetos. Lo gráficos de crecimiento de la OMS y de
CDC utilizaron técnicas similares de suavizado y transformación (por el método de
medias mínimas cuadradas [LMS]). Todos ellos proporcionan los parámetros LMS
específicos para edades y género, que permiten a los usuarios calcular las
puntuaciones Z correspondiente al valor medido de cada niño en particular, utilizando
las siguientes fórmulas, donde y es la observación individual, en tanto que es
necesario aplicar los parámetros LMS por edad y género de la persona. Los
percentiles de los niños se pueden calcular después de que se obtengan sus
puntuaciones Z.
CONCLUSIONES
La antropometría proporciona un grupo de métodos útiles, baratos y no invasivos

para valorar el tamaño, forma y composición del cuerpo humano, así como las
condiciones de salud, como la desnutrición y la obesidad, en adultos y niños. Son
medidas indirectas de la composición corporal, en tanto que los métodos directos de
valoración de la composición corporal, como la DXA y la pletismografía por
desplazamiento de aire, proporcionan valores precisos (p. ej., grasa corporal total,
distribución de la grasa). En general, las medidas antropométricas de uso común,
como el IMC y el peso, son válidas para la medición de la grasa corporal y la
predicción de futuros riesgos para la salud.
El análisis de la composición corporal, inclusive la antropometría, se utiliza para
estudiar los procesos fisiológicos, como el crecimiento, el desarrollo y la fisiología
del ejercicio y se está aplicando cada vez más al estudio y manejo clínico de las
afecciones patológicas. Sea cual fuere el motivo de la valoración de la composición
corporal, los médicos deben tener un conocimiento general de las técnicas más
utilizadas, así como de sus principales fortalezas y limitaciones.
En la actualidad, debido a sus numerosos puntos fuertes, el IMC es la medida
antropométrica de uso más gene-ralizado en la definición de la obesidad y bajo peso;
no obstante, presenta algunas limitaciones como una medida indirecta. La OMS
recomienda los puntos de corte de 25 y 30 para la clasificación de sobrepeso y
obesidad, respectivamente y los mismos se utilizaron desde finales de 1990. Sin
embargo, se ha generado alguna controversia sobre la utilización de puntos de corte
del IMC específicos por población. Se desarrollaron diferentes puntos de corte del
IMC y se utilizan en todos los países. Para el caso de algunas poblaciones asiáticas,
se recomiendan puntos de corte del IMC más bajos, tales como 23 y 25.
El uso de puntos de corte del IMC en niños, que suelen ser percentiles específicos
por edad y género, es más complicado. Varios países utilizan distintos percentiles que
se desarrollaron sobre la base de diferentes conjuntos de datos. En la actualidad, los
1157
ERRNVPHGLFRVRUJ
estándares de crecimiento de la OMS del 2006 para los niños en edad preescolar y las
referencias de la IOTF para el IMC de los niños de 2 a 18 años, se utilizan en todo el
mundo. Ello puede ayudar a facilitar las comparaciones internacionales.
La investigación creciente sugiere que el peso es el mejor predictor antropométrico
simple de distribución de la grasa corporal (tejido adiposo intraabdominal) y de
muchas enfermedades relacionadas con la obesidad, como las EC y la diabetes tipo 2,
tanto en adultos como en niños. Se sugiere que se realice un mayor esfuerzo para
impulsar su uso en la práctica clínica y por el público en general.
En los niños, las referencias de crecimiento (o estándares) son útiles para valorar el
crecimiento y el estado nutricional. La OMS desarrolló diferentes versiones de
referencias de crecimiento y aquellas anteriores a las del 2006, se basan en datos de
Estados Unidos. Por lo general, una referencia de crecimiento se desarrolla sobre la
base de los datos recogidos de una muestra representativa y muestra el patrón de
crecimiento de la población de referencia, que puede no ser un modelo de crecimiento
óptimo. Un estándar de crecimiento derivado de una población infantil saludable y
próspera, puede reflejar un crecimiento óptimo. Los estándares de crecimiento de la
OMS del 2006, se desarrollaron sobre la base de los datos recogidos de varios países
y ayuda a mostrar cómo los niños deben crecer en un entorno de crecimiento óptimo.
Ofrece más ventajas que las anteriores referencias de crecimiento de la OMS.
Se necesita un mayor trabajo de investigación, para ayudar a valorar y orientar las
aplicaciones adecuadas de las medidas antropométricas y el uso de referencias y
estándares de crecimiento internacionales en diferentes poblaciones. Mientras tanto,
se deben realizar los mejores esfuerzos para desarrollar nuevas medidas
antropométricas y tecnologías innovadoras, para satisfacer las nuevas necesidades en
el campo de la biomedicina, tanto para la investigación como para la clínica médica.
1158
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50 CONSECUENCIAS METABÓLICAS DE LA
INANICIÓN1
L. JOHN HOFFER
DEFINICIONES
AYUNO PROLONGADO
Metabolismo de carbohidratos
Cetosis
Metabolismo calórico-proteico
Pérdida de peso
Otros efectos metabólicos
Modificaciones de macronutrimentos del metabolismo en el ayuno
Supervivencia
INSUFICIENCIA DE PROTEINAS
Necesidades proteicas mínimas
Ingestión de proteínas superior e inferior al nivel requerido
KWASHIORKOR
INSUFICIENCIA CALÓRICO-PROTEICA
Composición de la pérdida de peso
Adaptación
Supervivencia
MEDIACIÓN HORMONAL DE LA ADAPTACIÓN A LA INANICIÓN
Metabolismo calórico
Metabolismo proteico
INSUFICIENCIA CALÓRICA CRÓNICA
CAQUEXIA
REALIMENTACIÓN
1Abreviaturas: ADP, difosfato de adenosina; IMC, índice de masa corporal; CED, insuficiencia calórica
crónica; FFM, masa libre de grasas; IGF, factor del crecimiento similar a la insulina; N, nitrógeno; NPRQ,
cociente respiratorio no proteico; REE, gasto calórico en reposo; SIRS, síndrome de respuesta inflamatoria
sistémica; T3, triyodotiro-nina; T4, tiroxina.
La inanición es la condición física provocada por el consumo, absorción o retención

inadecuada de proteínas o calorías dietéticas. La enfermedad que eventualmente
resulta de la inanición persistente es la desnutrición calórico- proteica. Este capítulo
explica la fisiología de la inanición, que ocurre como una enfermedad y como una
forma no patológica durante la reducción terapéutica de peso. La inanición patológica
suele producirse por la reducción general de la ingestión de alimentos; por lo tanto, es
común que se complique por insuficiencias, tanto de micronutrimentos como de
macronutrimentos (1, 2).
La fisiología de la inanición es fundamental en la nutrición humana y en muchos
aspectos del metabolismo y la medicina. Capítulos adicionales en esta edición se
encargan de los aspectos clínicos de la desnutrición calórico-proteica. Este capítulo
explica las características meta-bólicas de la insuficiencia de proteínas y energía en
los seres humanos, con el objetivo de establecer vínculos entre los tópicos en la
1159
ERRNVPHGLFRVRUJ
nutrición fisiológica y clínica que se exponen en otros capítulos en la obra y que
incluyen, entre otros, el metabolismo de proteínas y energía, la composición corporal
y la valoración nutricional.
DEFINICIONES
Se han utilizado muchos términos para describir la inanición. En este capítulo, la

inanición se refiere a los estados de equilibrio negativo de proteínas o calorías y sus
efectos fisiológicos. Un ayuno o ayuno total es una forma única de inanición en la
cual se excluye la energía del alimento. Términos como hambruna, inanición,
delgadez extrema, desgaste y caquexia se utilizaron en el pasado, en forma
intercambiable, para describir la afección por desnutrición de las víctimas de
hambruna, prisioneros desnutridos y personas con enfermedades crónicas y una
pérdida de peso importante. En los últimos años, el término caquexia se comenzó a
usar para referirse específicamente al agotamiento de proteínas inducida por la
inflamación sisté-mica de bajo grado persistente o por el estrés metabólico (3- 6). La
edad avanzada se asocia con la pérdida de masa y función muscular, denominada
sarcopenia (4-6). Si bien se puede modificar por la dieta y el estilo de vida, la
sarcopenia no se considera como una forma de inanición en este capítulo.
La inanición toma diferentes formas. La característica esencial del ayuno
prolongado es la cetosis (7). Contrario a lo que se ha afirmado muchas veces, la
cetosis no es sensible ni especifica como un indicador de la inanición. Más aún, la
cetonuria leve puede estar presente en adultos jóvenes magros sanos, después del
ayuno nocturno y en las personas que subsisten con una dieta completamente
adecuada pero restringida en carbohidratos. La cetosis se previene o se anula con
ingestión de carbohidratos de apenas 100 g/día (8); por lo tanto, está ausente en la
mayoría de las personas con inanición.
AYUNO PROLONGADO
Metabolismo de carbohidratos
Se estableció una clara descripción del metabolismo de carbohidratos durante el
ayuno a partir de la última comida antes del comienzo del ayuno.
Las características del estado de alimentación son las concentraciones sanguíneas
incrementadas de glucosa, lípidos, aminoácidos y sus metabolitos. La ingestión de
carbohidratos y aminoácidos estimula la secreción de insulina, que regula su
disposición dentro de los tejidos mediante la estimulación de la síntesis de glucógeno,
triglicéridos y proteínas, mientras al mismo tiempo inhibe la glucogenia, la lipólisis y
la proteólisis. Las concentraciones de glucagon no se alteran ni disminuyen después
del consumo de carbohidratos, en tanto que el consumo de proteínas estimula la
secreción tanto de glucagon como de insulina (7). El glucagon sirve para estimular la
degradación de glucógeno en el hígado y para incrementar la producción de la
glucosa hepática, sosteniendo una concentración de glucosa sanguínea adecuada, aún
cuando la insulina estimula la captación de glucosa y aminoácidos por los tejidos
periféricos.
1160
ERRNVPHGLFRVRUJ
Este estado de alimentación termina tras la absorción de los últimos nutrimentos y
el inicio de la transición hacia el consumo de energía endógena. La situación que se
presenta después del ayuno durante la noche es conveniente para su estudio y se
denomina estado basal o posterior a la absorción. Este estado se caracteriza por la
liberación, transferencia interorgánica y oxidación de ácidos grasos y la liberación
neta de glucosa por el glucógeno del hígado y los aminoácidos del músculo; todos
estos procesos se activan mediante una concentración de insulina circulante, hasta
cierto punto baja, que predomina en esta situación. El combustible posterior a la
absorción predominante del cuerpo es la grasa. Por lo tanto, tal como lo indica el
cociente respiratorio no proteico (NPQR) de 0,8, la oxidación de grasas, en general,
representa dos terceras partes del gasto calórico en reposo (REE) posterior a la
absorción (9).
En situaciones posteriores a la absorción, la glucosa ingresa en la circulación y
desaparece de los tejidos a una velocidad de 8 g a 10 g/h, reemplazando la reserva de
glucosa libre extracelular del cuerpo en aproximadamente 16 g cada 2 h (10). La
glucosa suele ser el único combustible disponible para el encéfalo. Cualquier
disminución de la concentración sanguínea de glucosa (y líquido cefalorraquídeo) por
debajo de su nivel crítico, deteriora la conciencia con rapidez, y si se prolonga, puede
conducir a la muerte neuronal. Puesto que el requerimiento metabólico del encéfalo
es alto y fijo, más de la mitad de la tasa de producción total de glucosa del cuerpo, no
existe margen para el error o la demora en la entrega de glucosa del hígado hacia la
circulación sistémica. La acción de varios sistemas fisiológicos de control,
encabezados por la insulina y el glucagon, regula con precisión la concentración
sanguínea de glucosa en individuos sanos.
En el período que sigue a la disposición metabólica de una comida, la
concentración sanguínea de glucosa disminuye en forma progresiva, debido a su
incorporación en los tejidos. Las concentraciones de insulina acompañan esta caída,
disminuyendo en forma automática la velocidad de transporte de glucosa en el
músculo y las células grasas, al tiempo que estimulan la glucogenólisis hepática e
inhiben la síntesis hepática de glucógeno, para asegurar la liberación continua de
cantidades adecuadas de glucosa del hígado en la circulación.
La gluconeogenia hepática (la síntesis de glucosa a partir del lactato, aminoácidos
y glicerol) es un proceso continuo, aún en el estado de alimentación (11). Poco
después de la absorción, cerca de la mitad de la glucosa que aparece en la circulación
se origina a partir de la gluconeogenia y la otra mitad a partir de la glucogenólisis
hepática (10, 12). Las contribuciones relativas precisas de la gluconeogenia y de la
glucogenólisis en la reserva de glucosa circulante, dependen del contenido de
proteínas y carbohidratos de la dieta precedente, por lo que éstos deter-minan el
tamaño de las reservas hepáticas de glucógeno y la velocidad a la que los
aminoácidos glucógenos alcanzan el hígado para servir de sustrato a la
gluconeogenia, respectivamente (13). Cuando el ayuno se prolonga, las moléculas de
glucosa derivadas de la gluconeogenia ingresan cada vez más en la circulación en
forma inmediata, en lugar de ser secuestradas en el glucógeno y el hígado libera en
forma gradual su reserva completa de glucógeno en la circulación. Los riñones
también son órganos glucógenos. Su contribución fraccional a la reserva de glucosa
1161
ERRNVPHGLFRVRUJ
circulante, aumenta a medida que el reservorio de glucógeno del hígado se agota y
disminuye la producción total de glucosa hepática (14).
Un ayuno que se prolonga más de 12 h a 24 h, reduce aún más las concentraciones
de insulina, provocando una movilización sustancial de ácidos grasos libres y de
glicerol del tejido adiposo y de los aminoácidos del músculo (15). La distribución de
estas moléculas en el hígado, proporciona energía y el sustrato para la síntesis
proteica y la gluconeogenia. Las concentraciones plasmáticas de glucagón, continúan
constantes o se incrementan, disminuyendo la relación insulina:glucagon para que el
hígado active la oxidación de las cantidades aumentadas de ácidos grasos que ahora
están siéndole entregadas. Una vez activada de este modo, la velocidad de oxidación
de ácidos grasos del hígado se determina por la velocidad a la que éstos llegan (16).
La velocidad de conversión de glucosa en coenzima A, el sustrato de entrada en el
ciclo de Krebs, disminuye sustancialmente a medida que aumenta la velocidad de
conversión de ácidos grasos en acetil coenzima A. Una parte de la acetil coenzima A,
que se produce por la oxidación de ácidos grasos, se oxida por completo a dióxido de
carbono mediante el ciclo de Krebs intrahepático, sirviendo como fuente de energía
predominante del hígado (17), pero la mayor parte sólo se oxida hasta una molécula
de cuatro carbonos, el ácido acetoacético, que a su vez se interconvierte
espontáneamente en su compañero de oxidorreducción, el ácido hidroxibutírico β, y,
en menor medida, se descarboxila en forma irreversible para formar acetona. El
conjunto de estas tres moléculas se llama c uerpos cetónico s. En situaciones de
ayuno prolongado, el hígado actúa como una fábrica que absorbe ácidos grasos
distribuidos por el tejido adiposo, convierte su carbono en cuerpos cetónicos y los
exporta a la circulación general.
Un ayuno mayor de 2 a 3 días, agota por completo la reserva hepática de
glucógeno de casi 80 g (12, 18) y cerca de la mitad del glucógeno muscular (18, 19).
La velocidad gluconeógena del hígado no se incrementa ni se reduce y, por lo tanto,
representa un aumento de la fracción de su velocidad de producción total de glucosa
(14), que disminuye entre el 40 % y el 50 % dentro de los primeros días de ayuno (12,
20). Las células musculares no exportan glucosa, por lo que el glucógeno residual no
desempeña ningún papel en el estado de equilibrio de la economía de carbohidratos
de todo el cuerpo. En consecuencia, una vez que la reserva hepática de glucógeno se
agota por completo, toda la glucosa que se oxida en el cuerpo se debe sintetizar a
partir de tres precursores: (1) los aminoácidos glucógenos; (2) la liberación de
glicerol debido a la lipólisis y (3) el lactato y piruvato, moléculas que, al ser
productos de la glucólisis, simplemente representan la glucosa reciclada (21). La
velocidad de oxidación de los carbohidratos preformados cae a cero, y como prueba
de ello, el cociente respiratorio no proteico cae a 0,7 (9).
A pesar de la notoria reducción en la liberación de glucosa hepática, las
concentraciones séricas de glucosa disminuyen sólo en forma moderada durante el
ayuno, porque la captación y metabolismo de la glucosa tisular también disminuyen.
Sólo una parte de esta reducción en el metabolismo de la glucosa se origina en la
reducida oxidación de la glucosa terminal en el músculo y el tejido adiposo, y
ninguna se produce por una velocidad más lenta de reconversión de lactato y piruvato
en glucosa (el ciclo de Cori). Una importante razón para el uso temprano de la
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glucosa tisular reducida en el ayuno, y la razón principal para este uso en el ayuno
prolongado, es un cambio progresivo median-te tejidos neurales al uso de los cuerpos
cetónicos como su suministro de energía (17, 22, 23). Este fenómeno se demostró en
un estudio elegante de ayuno de corta duración en seres humanos en el que se utilizó
una combinación de tomografía por emisión de positrones y una toma de muestra de
sangre arterial y de la vena yugular interna para medir el metabolismo de la glucosa y
el consumo de hidroxibutirato β. Tras un ayuno de 3,5 días, el consumo encefálico de
glucosa disminuyó en un 25 % y la extracción de cuerpos cetónicos aumentó en
forma correspondiente.
Cetosis
La cetosis (la presencia de una concentración de cuerpos cetónicos anómalamente alta
en la sangre) es el signo cardinal del ayuno prolongado. En situaciones normales, la
oxidación de acetoacetato suministra sólo del 2 % al 3 % del requerimiento total de
energía del cuerpo (17) y las concentraciones de cuerpos cetónicos sanguíneos son
casi imperceptibles (25). La cetosis por inanición se define en forma arbitraria como
la que se presenta cuando la concentración sanguínea de acetoacetato se eleva a 1.0
mmol/l y la de hidroxibutirato β de 2 mmol/l a 3 mmol/l, como suele ocurrir en el
segundo o tercer día de ayuno (17). Después del ayuno nocturno, la orina suele
encontrarse libre de cuerpos cetónicos, pero la cetonuria leve no es anómala en las
personas delgadas sanas e indica un estado basal de insulina fisiológicamente bajo
(26, 27). Tras liberarse hacia la sangre, el ácido acetoacético y el ácido
hidroxibutírico β se disocian para formar aniones hidrosolubles. Una parte del ácido
acetoacético se descarboxila a acetona y en el tercer o cuarto día de ayuno, su olor
dulce característico se detecta en la respiración.
Dos factores determinan la tasa hepática de la síntesis de la cetona corporal. El
primero es la velocidad máxima para la oxidación hepática de ácidos grasos β,
cuando se activan por completo por un estado bajo de insulina. Esta velocidad
depende tanto de la masa de tejido hepático metabólicamente activo perfundido como
de la tasa a la cual el difosfato de adenosina (ADP) comienza a estar disponible a
partir de la hidrólisis del trifosfato de adenosina (ATP), que, a su vez, depende de la
velocidad del uso total de energía del hígado (28). El segundo factor es la velocidad
de lipólisis de triglicéridos del tejido adiposo, la que determina la tasa a la cual los
ácidos grasos llegan al hígado.
La tasa de cetogenia alcanza su máximo alrededor del tercer día de ayuno, pero las
concentraciones sanguíneas de cuerpos cetónicos continúan elevándose durante los
días y semanas siguientes. Existen dos explicaciones para este fenómeno. Primero, el
músculo reduce su tasa de oxidación de cuerpos cetónicos, desplazando a los ácidos
grasos como su combustible preferido. Segundo, los túbulos renales reabsorben los
cuerpos cetónicos con mayor eficiencia. Después del cuarto a séptimo día de ayuno
total, la oxidación de los cuerpos cetónicos representa del 30 % al 40 % del uso de la
energía total del cuerpo. Para la tercera semana, se alcanza una concentración de
cuerpos cetónicos circulante en estado de equilibrio que es cerca del doble de la
concentración que existe después del tercero al quinto día. Debido a que el encéfalo
utiliza cuerpos cetónicos en proporción a su distribución, la oxidación encefálica de
los mismos aumenta en forma constante durante el periodo en que la oxidación de la
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glucosa disminuye. Después de la tercera a quinta semana de ayuno, la captación de
glucosa en el encéfalo se reduce globalmente en alrededor del 50 % (17, 22). Más
aún, para este momento sólo el 60 % de la glucosa captada por el encéfalo se oxida
por completo a dióxido de carbono y agua, en tanto que el resto se metaboliza hasta
piruvato y lactato, los que vuelven al hígado como sustratos gluconeógenos (22). La
combinación de la oxidación terminal reducida y el ciclo de Cori local aumentado,
disminuye la velocidad de oxidación irreversible de glucosa en el encéfalo en un 75
%, con una reducción equivalente a las necesidades corporales para la gluconeogenia
de aminoácidos y glicerol.
Al parecer, la cetogenia está restringida, en parte, por medio de un sistema de
retroalimentación negativa, que utiliza la concentración de cuerpos cetónicos
circulante como su sensor. Desde hace algún tiempo, se sabe que los cuerpos
cetónicos reducen la lipólisis; pero el mecanismo para este efecto no se reveló sino
hasta el reciente descubrimiento del receptor acoplado a la proteína G para niacina,
una vitamina que, cuando se administra en dosis de gramos, inhibe la lipólisis en
forma potente. Se identificó al hidroxibutirato β como el ligando natural para el
receptor de la niacina (29). El mecanismo fisiológico que des-plaza la preferencia de
combustible muscular de los cuerpos cetónicos a los ácidos grasos, tras 2 semanas
aproximadas de ayuno, continúa sin explicación (10). Quizás exista un papel para el
receptor de la niacina en este proceso.
Significado biológico de la cetosis

La mención de la cetosis o de la cetoacidosis (cetosis con la gravedad suficiente para
reducir la concentración sérica de bicarbonato pero aún dentro de su capacidad de
amortiguación normal) remite a la diabetes mellitus. En la forma más grave de esta
enfermedad, la destrucción de las células pancreáticas β provoca una insuficiencia de
insulina casi total. El resultado es la movilización de los ácidos grasos y la activación
del hígado para producir cuerpos cetónicos, junto con la gluconeogenia, como ocurre
en el ayuno simple (16, 30). Cuando se ingiere carbohidratos sin la secreción
coordinada de insulina, una parte de la glucosa que aparece en la circulación se capta
por el músculo y el tejido adiposo. La concentración sanguínea de glucosa se eleva a
niveles altos, excediendo en gran parte el umbral renal para la reabsorción de glucosa.
El resultado es la glucosuria y una diuresis osmótica que agota el agua y el líquido
extracelular del cuerpo. En un ayuno prolongado en personas no diabéticas, los
niveles de cuerpos cetónicos rara vez se elevan por encima de 6 mmol/l a 8 mmol/l,
pero en la cetoacidosis diabética se elevan mucho más, imponiendo una carga ácida
muy grande para que absorba el sistema de amortiguación del cuerpo y causando una
caída peligrosa del pH. Esta afección se conoce como cetoacidemia.
¿Por qué la cetosis del ayuno simple es leve y clínicamente benigna, mientras que
la cetoacidosis de la diabetes, por lo general, evoluciona hacia la cetoacidemia que
pone en riesgo la vida?
La consideración del poco común, pero bien documentado, síndrome llamado
cetoacidosis no diabética, arroja un poco de luz sobre la patogenia de la cetoacidemia
grave. Esta enfermedad con riesgo de vida, suele presentarse cuando los vómitos
prolongados y el agotamiento de volumen siguen a una borrachera alcohólica, en la
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cual no se han consumido alimentos. La cetoacidemia que se desarrolla en estas
circunstancias, puede ser grave como la cetoacidosis diabética, a pesar de que la
concentración sanguínea de glucosa continúa cerca de lo normal (31, 32). La
cetoacidosis no diabética también puede presentarse, aunque rara vez, en el
embarazo. Igual que la cetoacidosis no diabética alcohólica, la cetoacidosis no
diabética gestacional ocurre en un entorno de ayuno, hipoinsulinemia fisiológica
grave y agotamiento del volumen o estrés metabólico (33).
Dos características distinguen a la cetoacidosis grave de la cetoacidosis benigna del
ayuno: el agotamiento del volumen y el hipermetabolismo. El agotamiento del
volumen empeora la cetoacidosis existente (y empeora la hiperglucemia) de varias
maneras: reduciendo el flujo sanguíneo a los riñones y encéfalo, reduciendo la
oxidación de cuerpos cetónicos renales y encefálicos y reduciendo, en gran parte, la
excreción urinaria de cuerpos cetónicos (32). El ayuno normal es un fenómeno
hipometabólico, mientras que la diabetes no controlada y el agotamiento del volumen
hipermetabólico están caracterizados por la hiperglucagonemia y el aumento de la
secreción de noradrenalina. Estas hormonas incrementan el suministro de ácidos
grasos libres al hígado (34, 35) e incrementan potencialmente su tasa de consumo de
energía, formando, así, más difosfato de adenosina disponible y estimulando su
capacidad cetogénea (28) en situaciones en las cuales el agotamiento de volumen
tiene una tasa de filtrado glomerular reducida y, por lo tanto, reduciendo la
reabsorción de sodio renal tubular con la correspondiente reducción del consumo
energético de los riñones y la tasa de oxidación de cuerpos cetónicos (32). El efecto
neto es un gran incremento en los cuerpos cetónicos circulantes. Durante el ayuno
simple prolongado, cualquier incremento en la concentración sanguínea de glucosa
inducido por estrés, estimula la liberación de insulina endógena, que actúa para
reducir la liberación de glucosa hepática, restringir la lipólisis e inhibir la cetogenia
(25). En estados de agotamiento grave de volumen, esto no siempre ocurre,
presumiblemente porque los estados hiperadrenérgicos inhiben la secreción de
insulina (32). La noción de que la cetoacidosis grave surge en un entorno de
hipermetabolismo, ya se apreciaba en la época anterior a la insulina. Antes de 1922,
el único tratamiento que extendía la vida de los pacientes diabéticos dependientes de
insulina, era una dieta baja en carbohidratos, que prevenía la hiperglucemia, la
glucosuria y el agotamiento de volumen y una dieta baja en energía total, que reducía
la tasa metabólica del paciente y, por lo tanto, la tasa cetógena hepática (36).
Es común que los medios de comunicación popular, repitan que los cuerpos
cetónicos son tóxicos debido a que la cetonuria asociada a la restricción dietética de
carbohidratos “daña los riñones”. Esta afirmación carece de base científica. Quizás la
noción de que los cuerpos cetónicos son tóxicos, surgió debido a que inhiben
parcialmente la excreción urinaria de urato (10), y este efecto, en especial en el marco
del agotamiento de volumen extracelular, que incrementa la reabsorción renal tubular
de urato (37, 38), eleva la concentración sérica de ácido úrico. Por lo tanto, se puede
presentar un ataque de gota en personas susceptibles durante un ayuno total o la
restricción grave de carbohidratos. Se ha planteado la posibilidad de que la
hipercetonemia durante el embarazo, podría afectar negativamente el encéfalo del
feto 827) o predisponerlo a malformaciones congénitas (39). Es, por cierto, verdadero
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que el uso característico de la glucosa rápida en el final del embarazo predispone a la
hipoglucemia en ayunas, la hipoinsulinemia, la cetosis leve y la cetonuria (40) y los
cuerpos cetónicos se utilizan como combustible de los tejidos fetales. Sin embargo,
no se ha avanzado en la descripción de ningún mecanismo plausible que explique por
qué alguno de estos efectos podría ser perjudicial y la evidencia clínica que vincula la
cetonuria con resultados fetales adversos, es poco convincente (41). No obstante,
sigue siendo una práctica común asesorar a las mujeres embarazadas acerca de evitar
períodos prolongados de ayuno (27).
En resumen, el ayuno prolongado se caracteriza por una baja concentración
sanguínea de glucosa, hipoinsulinemia fisiológica y cetosis moderada, en tanto que la
diabetes dependiente de insulina no controlada se distingue por la hiperglucemia,
agotamiento de volumen, hipermetabolismo y cetosis grave, todo lo cual es resultado
directo o indirecto de la carencia grave de insulina. A diferencia de la cetoacidosis
diabética, la cetosis del ayuno es fisiológica y una manifestación de la regulación
metabólica apropiada. No evoluciona a una afección grave similar a la cetoacidosis
diabética, excepto potencialmente en el marco de un agotamiento de volumen grave y
estrés metabólico.
Metabolismo calórico-proteico
En circunstancias normales, la proteólisis muscular se mantiene bajo restricción por
la insulina circulante. Cuando las concentraciones de insulina caen en el estado
posterior a la absorción, esta restricción se relaja en forma parcial y la proteólisis
muscular se incrementa y excede la síntesis de proteína. Los aminoácidos libres
liberados por este desequilibrio (muchos de ellos se degradan en parte a aminoácidos
no esenciales), ingresan en la circulación y viajan a los órganos esplénicos para
intervenir en la gluconeogenia y la síntesis de proteínas. Cuando el ayuno se
prolonga, las concentraciones de insulina caen aún más, haciendo más potente la
proteólisis muscular neta. La pérdida de masa osteomuscular del cuerpo es
considerable. Durante los primeros 7 a 10 días del ayuno total, el nitrógeno (N) total
del cuerpo se pierde en el rango de 10 g a 12 g/día, excretado principalmente como
urea urinaria (42, 43). Debido a que las proteínas representan el 16 % de nitrógeno
por peso y los tejidos magros el 75 % al 80 % de agua, la pérdida de 10 g a 12 g/día
de nitrógeno del cuerpo es equivalente a la pérdida de 300 g a 400 g/día de tejidos
magros (42, 44). Si esta velocidad de pérdida de nitrógeno corporal continuara, los
tejidos magros del cuerpo se agotarían en forma mortal al cabo de 3 semanas de
ayuno continuo. En lugar de ello, tras 7 a 10 días se inicia un proceso de adaptación
que, hacia el final de 2 a 3 semanas de ayuno, reduce la velocidad de pérdida de
nitrógeno a menos de la mitad de la inicial.
Esta adaptación, que aún no se entiende por completo, es tanto más notable cuando
se considera que cerca de la mitad del nitrógeno urinario para este momento, está
presente en forma de amonio, que se sintetizó para amortiguar los protones que la
producción cetoácida genera (7, 45). En experimentos en los que la excreción de
amonio se reduce a la normal mediante la administración exógena de un
amortiguador, la tasa de pérdida de nitrógeno corporal en un ayuno prolongado
“adaptado” es parecida a la tasa “obligatoria”, la que se considera un indicador de la
máxima eficiencia de recambio de la proteína endógena (46, 49).
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Las concentraciones plasmáticas de aminoácidos de cadena ramificada, casi se
duplican durante los primeros 1 a 3 días de ayuno y su liberación a partir de proteínas
corporales totales y su oxidación posterior, se incrementan en cantidades variables
(50, 52). La excreción urinaria de 3-metilhistidina, un marcador de degradación de
proteínas contráctiles, se incrementa en los primeros días de ayuno (50, 53). Sin
embargo, en algunos (50, 54) estudios (51) (aunque no todos), entre los días 7 y 10 de
la marcación, el incremento inicial en el recambio de aminoácidos, se sustituye por
una reducción de la liberación de la leucina y lisina medidas por marcador (55) en la
circulación, en el marco de una significativa excreción continua de nitrógeno urinario
y la oxidación de la leucina corporal total. A la cuarta semana de ayuno, la excreción
urinaria de nitrógeno está muy disminuida, la aparición de leucina plasmática
disminuye aún más (56, 57) y la excreción de 3-metilhistidina está por debajo de los
valores anteriores al ayuno (56).
La tasa rápida de pérdida de proteína muscular en la primera semana de ayuno, se
origina por una combinación de la reducción de la síntesis de proteína (debido a la
ausencia de aminoácidos exógenos y a un estado bajo de insulina, ya que la misma
normalmente estimula la síntesis proteica) y de la relajación de la restricción normal
de insulina en la proteólisis muscular (15, 58). ¿Qué mecanismos revierte este
proceso catabólico después de aproximadamente dos semanas de ayuno? La mayoría
de los investigadores consideran crucial la desviación, en las preferencias de
combustible muscular, de cuerpos cetónicos hacia ácidos grasos (y la preservación
resultante de cuerpos cetónicos que utiliza el encéfalo). Como los cuerpos cetónicos
desplazan en forma creciente la glucosa como combustible del encéfalo, el cuerpo no
necesita convertir tanta proteína muscular en nuevas moléculas de glucosa y la tasa
de la proteólisis muscular neta disminuye.
Pero, ¿cuál es la señal metabólica especifica que le “dice” a las células musculares
que reduzcan su tasa de proteólisis neta en este punto? Algunos estudios sugieren que
la hipercetonemia tiene un efecto de restricción proteica en el sistema osteomuscular
(59, 60), pero aún se carece de una demostración inequívoca de este efecto (51). En
personas con ayunos de corto plazo (61), se demostró la función de los ácidos grasos
libres en la restricción de la proteína muscular. Quizás el incremento de la oxidación
de ácidos grasos en células musculares, restringe los aminoácidos de cadena
ramificada (los que tienen una similitud estructural con los ácidos grasos) y este
efecto, de algún modo, media una reducción en la proteólisis neta (7, 62).
Pérdida de peso
Durante un ayuno total prolongado, tanto la pérdida de peso como la pérdida de
nitrógeno ocurren a una tasa que es más o menos proporcional al peso corporal
existente y a la masa corporal magra (63, 64). Los hombres no obesos con libre
acceso al agua, pueden perder 4 kg durante los 5 primeros días de ayuno y 3 kg más
durante los siguientes 5 días (42, 65), en tanto que los hombres muy obesos pierden
casi un 50 % más que eso. En un caso extremo, un paciente con un peso corporal
inicial de 245 kg, perdió 32 kg después de 30 días de ayuno (63).
El agua, no la grasa, representa la mayor parte de la pérdida de peso que ocurre al
principio del ayuno (66). Alrededor del 65 % de la pérdida de agua corporal total
durante los primeros 3 días es extracelular (65). Esta rápida movilización de agua
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extracelular y sodio se ori-gina, por una parte, por la ausencia de sodio dietético y,
por otra, por la caída en la concentración de insulina circulante, que reduce la
reabsorción de sodio tubular renal mediada por insulina (67). Además, se produce una
rápida pérdida de agua intracelular que se origina por la disolución de tejidos magros
(de 19 g a 25 g de agua/g de nitrógeno), del glucógeno hepático (de 2g a 3 g de
agua/g de glucógeno) (68) y, en menor medida, por un agotamiento parcial del
glucógeno muscular (de 3 g a 4 g agua/g de glucógeno) (44, 69). Sin embargo,
después de 3 días, el glucógeno hepático se elimina o se estabiliza y a las 2 semanas,
se restablece el equilibrio de líquido extracelular (63). La pérdida de peso, en
consecuencia, presenta una considerable disminución, ya que ahora se debe
únicamente a la pérdida de tejido magro y tejido adiposo y sus tasas de pérdida se
frenan a sí mismas por la restricción de proteínas adaptativas y la reducción del
consumo de calorías. En la tercera semana de ayuno, en una persona con obesidad
moderada, la pérdida de peso suele ser de alrededor de 350 g/día. Esta tasa de pérdida
de peso, se puede observar clínicamente y predecir por medio de un simple cálculo.
Por lo tanto, un equilibrio negativo de nitrógeno de 4 g/día equivale a la pérdida de
125 g/día de tejido magro hidratado. Puesto que alrededor del 85 % del tejido adiposo
es grasa pura (70, 72), un equilibrio energético negativo de casi 1 700 kcal/día
equivale a la pérdida de cerca de 200 g/día de tejido adiposo. La pérdida de peso total
calculada es de 325 g/día. La tasa de pérdida de peso continúa decreciendo más a
medida que disminuye la masa de tejido corporal magro, conforme a un proceso
cinético de primer orden.
Otros efectos metabólicos
El gasto calórico en reposo disminuye a los pocos días de inicio del ayuno total; de
hecho, el consumo de energía durante el sueño, decrece dentro de las primeras 48
horas (73). Algunos estudios, informaron un pequeño incremento del gasto calórico
en reposo en el inicio del ayuno (74, 75); al parecer, ello es el resultado de la
liberación de catecolamina, que ocurre si no se previene el agotamiento del volumen
extracelular con la provisión generosa de sodio (76). Tras dos semanas de ayuno, el
gasto calórico en reposo disminuye en casi el 15 % (77) y después de tres a cuatro
semanas, en un 25 % al 35 % por debajo de lo normal (65). La reducción temprana
del gasto calórico en reposo es adaptativa, siendo demasiado rápida para ser
explicada por la pérdida de tejidos metabólicamente activos. Las reducciones
posteriores en el gasto calórico en reposo son causadas por la disminución de la masa
metabólica corporal.
Las concentraciones séricas de albúmina se mantienen normales, tanto en el ayuno
a corto plazo como en el ayuno prolongado, pero las concentraciones de las proteínas
secretoras hepáticas de recambio rápido, la transtiretina (prealbúmina fijadora de
tiroides) y la proteína fijadora de retinol, caen con rapidez, como lo hacen en
respuesta a la restricción simple de carbohidratos (78, 79).
La cetonemia y el agotamiento del volumen extracelular incrementan la
concentración sérica de ácido úrico (10, 37). La bilirrubina total sérica suele aumentar
en un 50 % después de 24 h de ayuno y, a menudo, puede duplicarse al cabo de 48 h,
pero a partir de entonces, se mantiene constante (80). El vaciamiento gástrico se hace
más lento después de 4 días de ayuno (81). La cetosis crónica leve activa la
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producción de hemoglobina fetal y, en algunas situaciones, puede conducir a un
aumento detectable de la misma (82). La hipotensión postural y las náuseas suelen
aparecer en ayunos terapéuticos que se prolongan durante más de cuatro semanas, en
especial, si no se proporciona sal de mesa. Otros efectos metabólicos y
complicaciones médicas del ayuno prolongado se describen en diversas revisiones
clínicas (10, 63).
Modificaciones en los macronutrimentos del metabolismo en el ayuno
La provisión de carbohidratos mitiga la fase catabólica temprana de proteínas del
ayuno, presumiblemente por la estimulación de secreción de insulina; la grasa no
tiene un efecto de restricción proteica similar (9, 54). Se necesita una provisión de tan
sólo 100 g a 150 g/día de glucosa para evitar la cetonuria del ayuno y reducir a la
mitad la excreción úrica de nitrógeno y la pérdida de volumen extracelular. Por esta
razón, se recomienda a la práctica clínica infundir al menos 1,5 l/día de soluciones
intravenosas que contengan 5 % de dextrosa, en pacientes que deben estar en ayuno
completo (83). El efecto ahorrador de la restricción proteica de los carbohidratos, se
demuestra durante los primeros siete a diez días del ayuno. Cuando los carbohidratos
se administran en una etapa más tardía, incluso en grandes cantidades, provocan tan
sólo una disminución marginal de la pérdida de nitrógeno corporal, por debajo de la
tasa ya reducida que se logra en ese momento por adaptación metabólica (8, 84). Por
el contrario, el consumo de proteínas durante los primeros días de ayuno, tiene sólo
un efecto moderado en la pérdida de nitrógeno corporal, pero la administración de
dosis de 50 g a 80 g/día de proteínas de alta calidad, preserva las reservas corporales
de nitrógeno en el largo plazo, en forma contundente. Después de unos pocos días de
administración generosa de proteína, el equilibrio de nitrógeno mejora y puede volver
a cero a pesar del equilibrio energético negativo en curso (85, 86). El equilibrio de
nitrógeno se torna positivo con rapidez, cuando las proteínas dietéticas se introducen
por primera vez durante la fase adaptada tardía de un ayuno total, a pesar del continuo
equilibrio energético fuertemente negativo (56, 87). Este fenómeno ilustra el arrastre
de los mecanismos adaptativos que incrementan la eficiencia del recambio de
proteína endógena y aumentan la avidez con que las proteínas dietéticas se retienen.
Supervivencia
El determinante principal de la supervivencia en el ayuno prolongado, es el tamaño
de la reserva de grasa corporal inicial (88). Los adultos sin obesidad, mueren después
de alrededor de 60 días de ayuno continuo (89), un lapso que coincide con la pérdida
completa de la grasa corporal pero sólo una tercera parte de los tejidos magros (88,
90). Los ácidos grasos libres deben estar disponibles en forma instantánea durante el
ayuno prolongado, dado que en esta situación el encéfalo depende de los cuerpos
cetónicos, así como de la glucosa, para obtener energía. La distribución de ácidos
grasos proporciona al hígado sustrato para la síntesis de cuerpos cetónicos, así como
el combustible que necesita para conducir la gluconeogenia, que es un proceso que
requiere energía (13). El ayuno, por lo tanto, es en extremo peligroso para personas
con poca reserva de grasa, aún si sus reservas de tejido magro son abundantes (91).
Las personas obesas han tolerado ayunos de duración asombrosa (92, 93). El ayuno
más largo bien documentado, fue el de un hombre de 27 años de edad con un peso
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inicial de 207 kg, que perdió el 60 % de su peso después de 382 días de ayuno
ininterrumpido (94). A pesar de estos informes espectaculares, los ayunos totales que
duran más de cuatro semanas, son potencialmente peligrosos aún para personas muy
obesas, debido a que, si bien es lenta, la pérdida de tejido magro no cesa. Existen
informes de ayunos extremadamente prolongados en los que, al medirse la masa de
tejido magro, se observaron niveles críticos de agotamiento, aún cuando los pacientes
no presentaban síntomas (93). La insuficiencia aguda de tiamina, es una complicación
devastadora y completamente prevenible del ayuno prolongado (95) y de la fase de
retroalimentación que le sigue (96).
INSUFICIENCIA DE PROTEINAS
Necesidades proteicas mínimas

La insuficiencia de proteína pura aparece cuando la ingesta es inferior a la necesidad
corporal mínima, pero la ingesta de otros nutrimentos esenciales, incluida la energía,
se mantiene adecuada. La insuficiencia de proteína pura es rara en la medicina
clínica. No obstante, sus efectos suscitan interés debido a que llevan a la definición y
determinación de las necesidades mínimas de proteínas o de aminoácidos esenciales.
La respuesta normal a la reducción de la ingestión de proteínas es la disminución
adaptativa en la velocidad de catabolismo de los aminoácidos, acorde con la ingestión
más baja y la restauración del equilibrio de nitrógeno a cero. La necesidad mínima de
proteínas (o de un aminoácido esencial individual) se ha definido históricamente
como el nivel más bajo de ingestión, en el cual el cuerpo puede reducir
adaptativamente su tasa catabólica para restablecer el equilibro cero, sin incurrir en
costos fisiológicos (97, 99). Si bien es fácil de conceptualizar, esta definición es
extremadamente difícil de aplicar en la práctica. El equilibrio de nitrógeno se
convierte en negativo con rapidez, cada vez que la ingestión de proteínas se reduce y,
entonces, suele volver a cero después de un periodo de adaptación de pocos días. ¿Es
la ingestión de proteínas la que produce esta pérdida de nitrógeno transitoria
“insuficiente”? En el siglo 19, el fisiólogo alemán Voit, concluyó que el
requerimiento proteico de los hombres normales debe ser 120 g/día, porque observó
que el equilibrio de nitrógeno se tornaba negativo durante los primeros días
posteriores a una ingestión de proteínas por debajo de este nivel. Ahora se considera
que los participantes de la investigación de Voit no necesitaban una ración proteica
diaria de 120 g, sino que estaban habituados a ella (100).
Un entendimiento apropiado de la nutrición proteica humana, requiere una
apreciación de los cambios transitorios y nutricionalmente triviales en el contenido
proteico del cuerpo, que sigue a los cambios abruptos en la dieta. Se propusieron
términos como adaptación o adaptación normal para describir los ajustes
homeostáticos normales a cambios en la ingestión de proteínas, que ocurre en o sobre
la necesidad mínima y términos como adaptación patológica o acomodo para
describir cambios meta-bólicos que restauran el equilibrio de nitrógeno, pero sólo por
medio de un importante sacrificio de tejido magro y con un costo fisiológico.
La adaptación es, por lo tanto, un aspecto de la homeostasis normal, mientras que
el acomodo implica que la homeostasis se restablece a expensas de un compromiso
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fisiológico con consecuencias adversas para la salud (101).
Ingestión de proteínas superior e inferior al nivel requerido
Las respuestas adaptativas a los cambios en el consumo de proteínas, que tienen lugar
por encima del nivel de requerimiento mínimo, son fundamentalmente diferentes de
aquellas que ocurren cuando la ingestión de proteínas se reduce por debajo de ese
nivel (98). Los aminoácidos esenciales pueden ser altamente tóxicos, por lo que el
cuerpo los debe catabolizar con rapidez, a una velocidad igual a la de su ingestión
(102). Por lo tanto, en situaciones de equilibrio, el cuerpo logra una coincidencia casi
perfecta entre la pérdida y la ingestión de nitrógeno, una agenda metabólica que exige
eficiencia cero de retención de aminoácidos.
Las tasas de transaminación y oxidación de enzimas catabólicas de aminoácidos
clave, se incrementan en forma lineal con el aumento de la concentración del sustrato
en un rango fisiológico (103). El exceso de consumo de aminoácidos incrementa el
tamaño de las reservas de aminoácidos libres, aumentando en forma automática su
tasa catabólica (104, 105). Reafirmando este concepto, se encontró que la oxidación
de la leucina total del cuerpo suele ser proporcional a su concentración plasmática
(106). No obstante, más allá de esta adaptación “auto-mática”, las altas ingestiones de
proteína o de aminoácidos esenciales en aumento inducen incrementos adaptativos en
la masa o la actividad específica de las enzimas catabólicas pertinentes, en tanto que
las reducciones en la ingestión tienen el efecto opuesto (107). El arrastre de estos
mecanismos de adaptación, que pueden requerir tan sólo unos pocos días, representan
aumentos y disminuciones transitorios en el equilibrio de nitrógeno, que suele ocurrir
tras incrementos y reducciones abruptos en la ingestión de proteínas o aminoácidos
esenciales, que se mantienen por encima del nivel de necesidades mínimas.
La agenda metabólica corporal es diferente por completo, cuando la ingestión de
proteínas se reduce por debajo del nivel de requerimiento. En esta situación, el cuerpo
está llamado a conservar los aminoácidos dietéticos con tanta eficiencia como sea
posible y, lo logra, median-te la reducción de la proteólisis y el incremento de la
síntesis proteica a partir de aminoácidos dietéticos y endógenos. Estas adaptaciones
reducen el tamaño de las reservas de aminoácidos libres y limitan el incremento que
suele producirse en el estado de alimentación, minimizando el catabolismo
“desbordante”. El catabolismo de aminoácidos también se minimiza por la reducción
adaptativa en las cantidades o actividades catalíticas específicas de las enzimas
catabólicas de aminoácidos clave (101, 108).
En términos cuantitativos, la importante decisión en cuanto a si los aminoácidos
tisulares se catabolizan o depositan en proteínas recién sintetizadas, tiene lugar en el
estado de alimentación (109). La oportunidad de modular la oxidación endógena de
aminoácidos, continúa en todos los periodos entre comidas y, de hecho, es difícil
concebir que un proceso adaptativo dirigido a la mejora de la eficiencia de la
utilización de aminoácidos dietéticos, no tenga efectos mensurables en el periodo
basal que precede al consumo de una comida. La oxidación de leucina es una medida
del catabolismo de los aminoácidos totales del cuerpo y la mayoría de los estudios
confirman que el aumento o reducción de la oxidación de la leucina evocada por
ingestiones proteicas altas o bajas, y aún patrones diferentes de comidas, se extiende
en el periodo entre comidas (110, 113).
1171
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El consumo de una dieta con carencia grave en proteínas (con amplia energía)
durante 7 a 10 días, reduce el recambio de aminoácidos totales del cuerpo (48, 114) y
disminuye la tasa de síntesis de albúmina, aún cuando la concentración sérica de
albúmina no cambie (115). La excreción urinaria de nitrógeno disminuye hasta que,
siguiendo un periodo de adaptación de 4 a 7 días, alcanza una tasa de estado
seudoestable (y altamente reproducible) de 37 mg/kg del peso corporal/día (46). Las
fuentes no urinarias de pérdida de nitrógeno corporal (heces, transpiración y
descamación de la piel) no se ven afectadas por las variaciones en la ingestión
proteica a corto plazo (46). La tasa de excreción urinaria de nitrógeno, tras una
adaptación de corto tiempo para completar la privación de proteínas (en el marco de
una provisión energética no proteica amplia), se denomina nitrógeno urinario
endógeno u obligatorio, e históricamente se lo consideró un indicador de la eficiencia
máxima con la cual la proteína endógena se puede recambiar para conservar la
reserva proteica corporal activa (46-49).
No caben dudas de que el ser humano tiene necesidades mínimas de proteína
humana y aminoácidos esenciales. Determinar con exactitud cuáles son, requiere la
demostración de que la ingestión prolongada de estos nutrimentos a menos del nivel
mínimo especifico, ocasiona consecuencias fisiológicas adversas. Las
consideraciones prácticas y éticas hacen que tal determinación sea casi imposible, por
lo que la cuestión de qué constituye el requerimiento proteico mínimo verdadero para
la salud óptima, continua siendo debatido después de más de un siglo de
investigación (100). En la actualidad, se considera que la necesidad mínima media de
proteína de alta calidad es de alrededor de 0,6 kg/kg de peso corporal normal. Este
valor se determinó midiendo la ingesta proteica más baja que permite que una
persona normal, que ingiere una dieta adecuada en todos los otros nutrimentos,
incluida la energía, logre el equilibrio de nitrógeno cero (116).
En un estudio clínico para determinar si la restricción proteica dietética aminora el
avance de la enfermedad renal crónica, los pacientes con esta enfermedad
consumieron una dieta que contenía sólo 0,4 g de proteína/kg/día durante varios
meses (117). El resultado, después de 6 meses, fue la pérdida de peso y la reducción
de las concentraciones séricas de transferina, pero ningún cambio en la albúmina
sérica. El aporte de suplementos calóricos no indujo la recuperación de peso, lo que
proporciona una fuerte indicación de que al menos una parte de la pérdida de peso
experimentada por los participantes del estudio, correspondía a sus reservas de tejido
magro y, por lo tanto, a una manifestación de la insuficiencia proteica.
El estudio más detallado sobre la restricción proteica hasta la fecha, se llevó a cabo
con mujeres ancianas sanas a las que se les asignó dietas que proveían proteínas en
exceso (0,92 g/kg) o proteínas inadecuadas (0,45 g/kg) junto a la energía adecuada
(118, 119), en forma aleatoria.
Después de 9 semanas, las mujeres con restricción de proteínas mantuvieron su
peso corporal y su equilibrio de nitrógeno fue sólo levemente negativo, indicando una
adaptación exitosa o, quizás, el acomodo a sus ingestas proteicas insuficientes. Sin
embargo, a diferencia de las mujeres con una ración proteica generosa, disminuyó su
masa celular activa y se deterioró su función muscular y estado inmunitario (118). La
restricción proteica no tiene efecto en las concentraciones de leucina plasmática basal
1172
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ni en la proteólisis de todo el cuerpo determinada por marcador o por síntesis proteica
(como se midió en el estado de alimentación, por kilogramo de peso corporal o masa
libre de grasas [FFM] ni en la excreción urinaria de 3-metilhistidina (119). Más aún,
las concentraciones séricas de las proteínas secretoras del hígado, albúmina, proteínas
ligadoras de retinol y transferrina permanecen normales (118). Este estudio demostró
que el diagnóstico de insuficiencia de proteína dietética basado en el equilibrio de
nitrógeno, o incluso en el recambio proteico, es inadecuado. Se demostró además, que
la transtiretina plasmática (prealbúmina), la proteína ligadora de retinol y las
concentraciones de transferrina, que suelen considerarse indicadores de la adecuación
de la nutrición proteica, son de hecho más sensibles a la ingestión de carbohidratos y
de energía total que a la ingestión de proteína (78, 79).
Kwashiorkor
Kwashiorkor o desnutrición hipoalbuminémica edematosa en infantes, difiere en gran
medida de la forma predominante de desnutrición clórico-proteico de la niñez,
conocida como marasmo. Los niños con marasmo tienen un crecimiento lineal pobre
y con agotamiento de músculo y grasa, pero no manifiestan hipoalbuminemia,
acumulación masiva de líquido extracelular, hígado graso ni cambios en la piel y el
cabello, característicos de kwashiorkor. Se postuló que la subsistencia basada en una
dieta con alto contenido en carbohidratos y carencia de proteínas, es la causa de
kwashiorkor. De acuerdo con esta idea, la ingesta alta en carbohidratos estimula la
secreción de insulina, conduciendo a los aminoácidos dietéticos escasos hacia los
músculos sensibles a la insulina a expensas del hígado (120). El resultado es el
deterioro de la síntesis de albúmina hepática, que conduce a la hipoalbuminemia y al
edema, y un deterioro en la síntesis lipoproteica en un marco de lipogenia hepática, a
partir de los carbohidratos dietéticos, causando el hígado graso. Se postularon
variantes en los adultos, que se presentan cuando los pacientes desnutridos
hospitalizados reciben dextrosa intravenosa prolongada sin aminoácidos (121). Si
bien resulta atractiva, esta formulación de la patogenia de kwashiorkor es incompleta
y carece de una clara formulación metabólica y clínica. Se propusieron explicaciones
más sofisticadas (5, 122).
Al parecer, es más probable que la hipoalbuminemia se presente en niños y adultos
desnutridos por la misma razón por la que se desarrolla en personas con nutrición
adecuada, como parte de la respuesta de “fase negativa aguda” a la infección o
lesiones. Esta respuesta disminuye las concentraciones séricas de albúmina por medio
de su redistribución en el espacio extravascular y el incremento de su catabolismo
(123, 124). No obstante, los resultados de la investigación de campo (125), un caso
informado de kwashiorkor causada por la aparente insuficiencia de proteína pura
(126) y datos de marcadores que indican que la restricción proteica reduce la síntesis
de albúmina (115, 127), apoyan la impresión clínica de que la hipoalbuminemia
inducida por inflamación, se desarrolla con más rapidez y mayor profundidad cuando
la nutrición proteica es inadecuada y que persiste hasta el suministro adecuado de
proteína (128, 129).
INSUFICIENCIA CALÓRICA-PROTEICA
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Hasta ahora, la causa más frecuente de inanición es el consumo insuficiente de todos
los alimentos. La enfermedad resultante, la desnutrición calórico-proteica, combina
las características de la insuficiencia calórica, la insuficiencia proteica y, en general,
la insuficiencia de varios micro-nutrimentos (100, 130). Es de utilidad conceptual,
considerar la inanición calórico-proteica como un estado que combina la adaptación
hipometabólica de la insuficiencia energética con la reducción del recambio proteico
de todo el cuerpo que ocurre en la insuficiencia de proteína pura.
Composición de la pérdida de peso
El estudio más minucioso de los efectos de la inanición crónica en el ser humano, se
desarrolló entre 1944 y 1946, con 36 voluntarios, hombres jóvenes sanos, que
vivieron en el campus de la Universidad de Minnesota donde, bajo una profunda
observación, subsistieron exitosamente a la dieta de inanición durante 24 semanas,
tras lo cual se sometieron a un período prolongado de realimentación controlada. La
dieta experimental proveía alrededor de 1 600 kcal/día (aproximadamente dos
terceras partes de su necesidad calórica normal) y cerca de 50 g/día de proteína (131,
132).
Después de 24 semanas de inanición, los voluntarios de Minnesota perdieron un
promedio del 23 % de su peso corporal inicial y más del 70 % de su grasa corporal. A
pesar de su ingesta adecuada de proteína, perdieron el 24% de su masa de tejido
magro (denominada en el estudio masa tisular activa); de hecho, la pérdida de tejido
magro representa el 60 % de la pérdida de peso total. La pérdida de peso total, en
realidad, subestimó la suma de las pérdidas de tejido adiposo y de tejido magro,
debido al aumento del volumen de líquido extracelular. En casos extremos (y sobre
todo en presencia de otras enfermedades asociadas con retención de agua), el
incremento en el volumen extracelular que ocurre en la inanición, conduce a la
inflamación obvia de líquidos dentro de la piel y otros tejidos intersticiales, llamada
edema por hambre. El mecanismo preciso del edema por hambre continúa siendo
desconocido.
Adaptación
Como en el ayuno total, la pérdida de peso es más rápida en la fase temprana de la
inanición. Sin embargo, a diferencia del ayuno total, la pérdida de peso suele
disminuir a cero, aún cuando la dieta de inanición no se modifique. Este fenómeno se
hizo evidente en los voluntarios de Minnesota. Los investigadores realizaron ajustes
dietéticos para evitar que los voluntarios perdieran más del 25 % de su peso corporal,
por lo que el peso logró estabilizarse de alguna manera; pero como se vio después,
sólo se necesitaron ajustes leves, ya que la velocidad de pérdida de peso disminuyó
en forma drástica por sí sola.
Esta adaptación a la inanición para preservar la vida, requirió el arrastre de dos
mecanismos adaptativos: uno que restableció la homeostasis de grasas (energía) y
otro que restableció la homeostasis del tejido magro (proteínas).
Consumo calórico
El gasto calórico en reposo de los voluntarios de Minnesota disminuyó en un 40 %
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después de 24 semanas de inanición, hasta un nivel en el que casi se equiparó con su
baja ingestión de energía. Alrededor de dos terceras partes de la disminución de la
tasa metabólica, se atribuye a su pérdida de tejidos magros, que son responsables de
la mayo-ría de los procesos de consumo calórico (133); el resto se debió a una
reducción adaptativa en la tasa metabólica por kg de masa residual de tejido magro.
El gasto calórico diario total también disminuyó por varias razones. La menor
cantidad de comida evoca un efecto térmico menor del alimento y un cuerpo más
ligero requiere menos trabajo para moverse (134) y permite que las tareas físicas se
realicen con mayor eficiencia energética (135). Más aún, los voluntarios redujeron su
actividad física en más de la mitad, una forma de adaptación observada en otros
estudios sobre inanición crónica (136-138) y en algunos estudios (139, 140), pero no
todos, (141) de inanición a corto plazo.
Cuando se intenta identificar los factores responsables por cambios en el consumo
de calorías, es común dividir el gasto calórico en reposo medido por el peso corporal
o por la masa libre de grasas (peso corporal menos grasa pura), asumiendo que este
cambio en el consumo de calorías en reposo/masa libre de grasas, significa un cambio
en la actividad metabólica celular. Este procedimiento es incorrecto ya que la masa
magra no es homogénea con respecto a sus elementos que utilizan energía (142, 143).
Durante la inanición, la masa osteomuscular es el blanco principal de la pérdida de
masa libre de grasas, en tanto que los tejidos magros centrales con actividad
altamente metabólica, permanecen relativamente a salvo (143, 144). Debido a este
fenómeno, calculado como REE/peso y REE/FFM se incrementa en forma inherente
a medida que el peso corporal y la masa magra disminuyen, aún si la tasa meta-bólica
celular permanece constante (143, 145). Cuando los ajustes se realizan del modo
correcto, utilizando análisis covariado, el gasto calórico en reposo ajustado resultante,
se reduce, de hecho, en las personas bien adaptadas a la inanición (146, 147),
confirmando que el hipometabolismo celular es realmente un componente importante
de la adaptación a la inanición.
Restablecimiento del equilibrio proteico

Las personas con inanición pueden restablecer el equilibrio calórico a cero, al
desechar la suficiente cantidad de masa magra para reducir su gasto calórico total a
un nivel que coincida con la ingestión, pero no pueden afrontar la pérdida de
demasiado tejido magro, dado que las consecuencias adversas se vuelven intolerables.
¿Cuáles son los mecanismos adaptativos que restablecen el equilibrio de nitrógeno a
pesar de la inanición continua? El proceso puede dividirse, en forma conceptual, en
dos componentes: reducción de la pérdida de nitrógeno endógeno e incremento de la
eficiencia de la retención de proteína dietética. A medida que la inanición avanza, la
tasa de pérdida de tejido magro en cualquier momento, permanece proporcional a la
cantidad de tejido magro remanente. Este proceso cinético de primer orden, implica la
velocidad a la que la pérdida de nitrógeno disminuye en forma innata, a medida que
disminuye la masa de tejido magro (148). Al parecer, también existen adaptaciones
metabólicas celulares que disminuyen la tasa de oxidación de aminoácidos endógenos
(104) e incrementan la eficiencia de retención de proteína dietética. Se reconoció el
fenómeno del incremento de eficiencia de retención de proteínas dietéticas en la
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inanición (149-151). La pérdida de proteína corporal neta continúa, hasta que la
disminución de la pérdida de proteína endógena se equipara con la creciente
eficiencia de retención de proteína dietética y se establece el nuevo estado de
equilibrio proteico.
Se llevaron a cabo sólo unos pocos estudios sobre el recambio proteico de todo el
cuerpo en personas sin obesidad con inanición crónica. Estos estudios (119, 152),
tanto como los estudios en animales y extrapolaciones de la literatura sobre reducción
terapéutica de peso e insuficiencia de proteínas de corto plazo, sugieren que la
adaptación metabólica a la inanición implica una reducción en el recambio proteico
en varios tejidos (105, 115, 153, 154). La variable principal que afecta el recambio
proteico es la ingestión de proteínas en sí misma. Por lo tanto, la dietas muy
reducidas en calorías (500 kcal/día) que incluyen cantidades generosas de proteínas
de alta calidad, mantienen el recambio proteico (57, 110, 155), en tanto que el ayuno
(56, 57) o las dietas hipocalóricas que son bajas en proteínas de buena calidad, lo
disminuyen (54, 155).
Como sucede con el consumo de calorías, la contribución de la masa magra
disminuida a la reducción del recambio proteico total del cuerpo, que ocurre durante
la inanición, no se puede calcular por la simple división de un parámetro del
recambio total por el peso corporal o la masa libre de grasas. El recambio de
proteínas pro-cede a diferentes tasas en diferentes compartimentos de tejido magro
(156), que se vacían en diferentes medidas durante la inanición (143, 144, 157). El
recambio proteico de todo el cuerpo dividido por el peso corporal y la masa libre de
grasas, podría, en realidad, ser más alto en personas con inanición que en adultos
normales, debido a que las personas con inanición pierden una fracción mayor por el
recambio lento sobre la proteína de la masa osteomuscular que por el recambio rápido
sobre las proteínas centrales (144, 158, 159).
Determinantes de la conservación del tejido magro

Se puede pensar que una persona con inanición está “obligada” a sacrificar una cierta
cantidad de proteína para restablecer a cero la energía y el equilibrio de nitrógeno y,
por lo tanto, prolongar la supervivencia. A pesar de esta posibilidad, la ingestión
calórica es uno de los varios factores que afectan la tasa de pérdida de nitrógeno y, en
última instancia, se debe sacrificar la cantidad total de tejido magro para restablecer
su equilibrio. Estos factores incluyen el equilibrio calórico, la ingestión proteica, el
estado nutricional proteico, la individualidad biológica y, posiblemente, la obesidad.
Equilibrio calórico. Los voluntarios de Minnesota consumieron una cantidad de
proteína considerada segura para adultos normales, pero continuaron perdiendo una
gran cantidad de sus reservas de tejido magro. Muchos estudios mostraron que el
equilibrio de nitrógeno en una ingestión proteica dada, empeora con la reducción de
la ingestión calórica y mejora con su incremento (120, 160, 161). Es indiferente que
la fuente de energía provenga de carbohidratos o grasas (162). Ya sea que la cantidad
de energía dietética, después de afrontar el gasto, se mantenga en superávit o en
déficit, es probable que el equilibrio calórico sea la variable fisiológica especifica
que, al ser negativa empeora el equilibrio de nitrógeno y al ser positiva lo mejora
(162, 164).
1176
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Ingestión proteica. El equilibrio de nitrógeno mejora por el incremento de la
ingestión proteica en un rango amplio de ingestión energética, que oscila desde la
insuficiencia hasta el mantenimiento (120, 165), aún en enfermedades críticas (166,
167). La adaptación a la inanición incrementa la eficiencia de la retención de
proteínas en una comida dada, por lo que una comida rica en proteínas permite una
retención absoluta superior que una con bajo contenido. Además. una dieta de
inanición rica en proteínas, se puede relacionar con el equilibrio proteico después de
una pérdida sólo moderada de tejido magro, mientas que una dieta baja en proteínas
podría ser compatible con el restablecimiento del equilibrio de nitrógeno, pero a un
costo metabólico mayor en términos de pérdida de tejido magro. La mayor parte de
los estudios, pero no todos (86), de inanición terapéutica sugieren que la ingestión
proteica de 1,5 g de proteína/kg de peso corporal normal mantiene el equilibrio de
nitrógeno (85) o conserva la masa libre de grasas (168) mejor que las ingestiones mas
bajas.
Etapa de inanición. Como ya se explicó, el agotamiento proteico previo
incrementa la eficiencia de retención de nitrógeno en toda ingestión proteica y
energética (56).
Ejercicio. El ejercicio físico mantiene o mitiga la pérdida de masa muscular
durante la reducción terapéutica de peso (136, 169).
Obesidad. Se ha afirmado que la obesidad confiere un efecto de restricción
proteica durante el ayuno y la inanición (66, 170). Poca evidencia apoya esta
contención, teniendo en cuenta los efectos confusos de las diferencias en la estatura
corporal, la actividad física y la ingestión proteica entre las personas obesas con
inanición terapéutica y las personas sin obesidad con inanición patológica, la escasez
de estudios controlados y la ausencia de un mecanismo biológico plausible que podría
explicar el fenómeno de restricción proteica especifica de la obesidad en la inanición
(171). El análisis de la composición de la pérdida de peso en pacientes obesos que
están disminuyendo su peso, no muestra una pérdida más lenta de la masa libre de
grasas en los más obesos (172). No es que sea un hallazgo inesperado. Algún grado
de pérdida de tejido magro es inevitable durante la reducción terapéutica de peso,
debido a que un cuerpo más ligero necesita menos músculo para soportarlo y
moverlo. Más aún, alrededor del 15 % del peso del tejido adiposo, consiste en masa
libre de grasas que el cuerpo desecha por obligación cuando la masa de tejido adiposo
disminuye (70-72). Por lo tanto, es pre-visible que, en la medida que su masa de
tejido magro sea mayor a la normal, la tasa de pérdida de nitrógeno y de masa libre de
grasas durante la inanición será más alta en las personas con obesidad grave (63,
173). A diferencia de la obesidad grave, la masa de tejido magro de las personas sin
obesidad (o sólo levemente obesas) con restricción moderada de energía permanece,
de hecho, bien mantenida (174–176). Esta buena preservación de la masa magra en
las personas sanas, con restricción moderada de energía, puede deberse a su alto nivel
de actividad física (169), su ingesta proteica a menudo generosa y su descarga sólo
modesta de tejido adiposo.
Otros factores. Cuando la pérdida de peso persiste, a pesar de las condiciones
propicias para la adaptación, la atención se debe dirigir a factores que se pueden
corregir, como el cumplimiento de la dieta, el nivel de ingesta proteica, la
1177
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malabsorción, la adecuación de la provisión de micronutrimentos (130, 177, 178) o
un estado catabólico oculto. Aún cuando se controla o considera la totalidad de tales
factores, la variación en las respuestas individuales a la inanición es amplia (179).
Características de la adaptación exitosa

La adaptación patológica tiene éxito cuando los ajustes metabólicos y la pérdida de
tejido magro controlada permiten que el cuerpo restablezca el equilibrio calórico y de
nitrógeno. Las personas con inanición sobreviven, pero deben pagar un precio
metabólico y funcional (115). Los déficits más evidentes son la pérdida del
aislamiento térmico de la grasa y de la masa muscular, con una pérdida asociada de la
fuerza física. Se desarrolla un estado hipometabólico que es una reminiscencia (pero
no es idéntico) del hipotiroidismo (180). Las personas con inanición tienden a ser
hipotérmicas y no logran una respuesta térmica apropiada al frio del ambiente (181).
Su reserva muscular agotada disminuye su reserva de proteínas; y este agotamiento,
junto con la baja velocidad de recambio proteico en su músculo residual (182), reduce
las opciones de remodelamiento de proteínas en respuesta a las cambiantes
necesidades metabólicas. Las personas con inanición logran un aumento atenuado de
recambio proteico y una respuesta catabólica menor durante el estrés metabólico
(183).
Si bien la pérdida de masa muscular es la característica más evidente de la
inanición, se pueden presentar déficits en la función proteica. Las consecuencias
anatómicas y funcionales de la inanición clínica grave se describen en las revisiones
clínicas (131, 184, 185) y médicas (2, 186-188). Estos déficits incluyen anemia,
alteraciones en la función y la masa del músculo cardíaco (189, 190) función
disminuida del músculo respiratorio y estímulo respiratorio reducido (191, 192),
sanación deteriorada de úlceras de la piel (193), anatomía y función intestinal
alteradas (159, 194), alteración del metabolismo de medicamentos (195), pérdida
ósea (196, 197) e insuficiencia inmunitaria (198).
La anorexia nerviosa con peso estable en una persona sana, representa un
paradigma conceptual de adaptación patológica exitosa a la inanición (199). Los
ejemplos más complejos pero similares, se pueden observar a diario en pacientes con
enfermedades clínicas crónicas. Las características metabólicas que definen la
adaptación patológica exitosa son: agotamiento critico total del tejido magro,
estabilización del peso, concentración normal de albúmina plasmática (en ausencia de
deshidratación), recuento de linfocitos totales de la sangre periférica normal e
hipersensibilidad cutánea tardía intacta (200).
Adaptación fallida
La adaptación fallida debe sospecharse cuando un paciente en ayuno desarrolla un
estado catabólico, que se puede manifestar por fiebre o taquicardia. Sin embargo,
estas respuestas a la lesión o invasión tisular se pueden amortiguar en la inanición y
su ausencia no descarta un estímulo catabólico ni excluye otros factores que pueden
revertir el estado de adaptación. Un signo más confiable de consumo de proteína
inducido por estrés, es el aumento inapropiado de la concentración de urea en suero y
1178
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de la excreción urinaria de urea. El indicador más simple de falla en el acomodo por
cualquier causa, es la reanudación de la pérdida de peso en un paciente con peso
previamente estable, el paciente desnutrido o la incapacidad para ganar peso a pesar
del desarrollo de edema. Cualquiera de estas situaciones, indica que se está
produciendo una nueva pérdida de tejido magro. La presencia de factores que
deterioran la adaptación en una persona adaptada a la inanición, debería izar una
bandera roja.
Estos factores incluyen disminución adicional de la ingestión de alimentos,
empeoramiento de la enfermedad primaria (o el desarrollo de una de sus
complicaciones), aparición de una nueva enfermedad que implique estrés metabólico
o administración de algún tratamiento (p. ej., tratamiento con glucocorticoides) que
altere el metabolismo proteico o energético (129).
Estrés catabólico. La respuesta catabólica a la infección grave, traumatismo o
cirugía traumática mayor, es el polo opuesto a la adaptación a la inanición y la
contrarresta (129), como lo hace, en una menor medida, la afección inflamatoria
menos intensa de caquexia, que se describe más adelante en este capitulo.
Insuficiencia de minerales. La insuficiencia de minerales, en particular potasio
(177), fósforo (177), cinc (130, 177, 178, 201, 202) y quizás magnesio, impiden la
restricción proteica máxima y pueden evitar o prevenir la respuesta anabólica a la
realimentación.
Enfermedad metabólica o administración de hormonas o antimetabolitos. El
hipertiroidismo, el feocromocitoma, el glucagonoma, la diabetes mellitus mal
controlada y los estados de exceso de glucocorticoides (203), inducen al gasto
proteico. La preexistencia de cualquiera de estas enfermedades o su nuevo desarrollo,
llama la atención sobre el estado nutricional de los pacientes en ayuno, ya que en
cualquiera de estas situaciones, la adaptación previamente exitosa se revierte y la
desnutrición calórico-proteica empeora con rapidez. La evidencia indica que la
eficiencia del metabolismo proteico se mantiene anómala, aún durante el tratamiento
intenso con insulina en la diabetes dependiente de insulina (204). Los pacientes con
este tipo de diabetes, podrían estar en mayor riesgo de agotamiento proteico durante
el ayuno.
Restricción muy grave de alimentos. La forma más común de adaptación
insuficiente a la inanición no es, en realidad, mala adaptación, sino simplemente la
consecuencia de la privación intensa de alimentos que no permite que la adaptación al
ayuno sea fisiológicamente posible. El resultado es la pérdida continua de peso hasta
que sobreviene la muerte.
Importancia clínica de la albúmina sérica

La hipoalbuminemia es un marcador importante de un resultado clínico adverso, pero
contrario al supuesto clínico común, no es sensible ni especifica como indicador de la
insuficiencia proteica o de la desnutrición calórico-proteica (5, 123, 124). Conocer la
concentración sérica de la albúmina del paciente, es un dato valioso en la valoración
nutricional por dos razones. Primero, una concentración sérica normal de albúmina
(en un paciente con volumen completo) actúa con firmeza en contra de la presencia
de una respuesta de fase aguda y la adaptación fallida al ayuno, y augura un resultado
1179
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clínico favorable. Segundo, la hipoalbuminemia, cualquiera sea su causa, casi
siempre se presenta en un contexto clínico de anorexia e ingesta de alimentos
inadecuada y, por lo tanto, alerta al clínico sobre la necesidad de una valoración
nutricional comprensiva y una seria consideración de intervención nutricional.
Supervivencia
El experimento de Minnesota, entre muchos otros (205, 206), demostró que la
pérdida de peso corporal monitoriza la pérdida de tejido magro en personas en ayuno,
que comienzan con una composición corporal normal. Alrededor de la mitad de las
proteínas totales del cuerpo humano, es extracelular y estructural (la mayor parte,
colágeno). La otra mitad se encuentra dentro del tejido magro, que compone casi la
mitad del peso corporal total en las personas sanas. Los tejidos magros son el sitio de
pérdida de nitrógeno en el ayuno (207). Por lo general, se considera que el
agotamiento del 50 % o más de la masa magra corporal es incompatible con la
supervivencia (2, 89, 208). El índice de masa corporal (IMC, peso corporal en
kilogramos dividido por la altura al cuadrado en metros) es un mejor indicador de la
inminencia de la muerte que el peso corporal. Los datos analizados por Henry (209)
sugieren que la muerte es inminente cuando el índice de masa corporal cae a menos
de aproximadamente 13 en hombres y 12 en mujeres, si bien algunas experiencias
posteriores indican que el índice de masa corporal de 10 es compatible con la vida en
adultos maduros y los adultos jóvenes pueden tolerar índices de masa corporal aún
menores (210). Una quinta parte de los adultos con inanición de más de 25 años de
edad y cerca de la mitad de los menores de 25 años admitidos en una unidad médica
en Somalia, tenían un índice de masa corporal inferior a 12. La supervivencia con un
índice de masa corporal bajo es rara en países prósperos, donde la inanición avanzada
suele ocurrir en personas mayores que sufren una enfermedad médica o quirúrgica
primaria. Tal tolerancia extraordinaria a la inanición grave por adultos jóvenes sanos,
está en marcado contraste con la educación médica convencional, que enseña que
cualquier pérdida de peso de más del 10 % por debajo del normal del paciente, indica
desnutrición potencialmente seria (211). Queda claro que existe una importante
interacción entre la desnutrición, la edad y la enfermedad primaria en la muerte
relacionada con la inanición.
En los países desarrollados, donde la desnutrición grave se atribuye casi siempre a
una enfermedad médica o quirúrgica primaria, las causas inmediatas de muerte son:
neumonía infecciosa (relacionada con la disminución de la función y el impulso
respiratorio mecánico, estasis pulmonar y tos no productiva), degradación de la piel
con infección sistémica y local (relacionada con la inactividad, adelgazamiento de la
piel y edema), septicemia que se difunde de catéteres de infusión intravenosa, diarrea
con deshidratación o empeoramiento sinérgico de la enfermedad primaria. La
inmunoinsuficiencia inducida por inanición contribuye a todas estas causas y ella
misma se produce por la disminución de las reservas de proteína intracelular,
hipotermia e insuficiencias de micronutrimentos (1, 2). En algunos pacientes, la
muerte se atribuye a la arritmia cardíaca (131, 212).
En resumen, la naturaleza y la duración de la enfermedad primaria del paciente es
un determinante fuerte, aunque no el único, de la muerte en la inanición moderada
intrahospitalaria. A medida que el agotamiento de los tejidos magros avanza y excede
1180
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el 40 %, la muerte que se debe en forma directa a las complicaciones de la inanición,
se vuelve cada vez más inminente, manifestándose una ley termodinámica inmutable
que no se ve afectada por el número de procedimientos diagnósticos, intervenciones
quirúrgicas o combinaciones de antibióticos administradas a los pacientes, a menos
que se combinen con una intervención nutricional efectiva (213).
Las descripciones de muerte innecesaria por inanición, provocan sentimientos de
consternación en la mayoría de los autores. La descripción de Fliederbaum sobre los
efectos de la desnutrición grave en el gueto de Varsovia es, en particular,
conmovedora (185):
… Los niños y niñas de aspecto rozagante se transforman en viejos marchitos. Uno
de los pacientes decía, “Nuestra fuerza se desvanece como la cera derretida de la
vela”. Las personas enérgicas, ocupadas, activas se vuelven apáticas, somnolientas,
siempre en cama, incapaces de levantarse para comer o ir al baño. El pasaje de la
vida a la muerte es lento y gradual, como en la muerte por envejecimiento
fisiológico. No hay nada violento, ni disnea, ni dolor, ni cambios evidentes en la
respiración o la circulación. Las funciones vitales se apagan en simultáneo. La
frecuencia del pulso y la respiratoria se vuelven cada vez más lentas y es más
difícil mantener al paciente despierto hasta que muere. Las personas caen dormidas
en su lecho o en la calle y mueren en la mañana siguiente. Suelen morir durante el
esfuerzo físico, como la búsqueda de alimento y, en ocasiones, aún mientras
sostienen un pedazo de pan entre sus manos.
MEDIACIÓN HORMONAL DE LA ADAPTACIÓN A LA

INANICIÓN
La exposición anterior consideraba los factores nutricionales que afectan la

adaptación fisiológica a la inanición. Esta sección enumera brevemente los
mecanismos bioquímicos que median esta adaptación.
Metabolismo calórico
La reducción adaptativa en el gasto calórico en reposo durante la inanición es
mediada por alteraciones en el metabolismo periférico de la tiroxina (T4), la hormona
que secreta la glándula tiroides, en su metabolito más activo, la triyodotironina (T3), y
quizás, en menor medida, por cambios en la actividad del sistema nervioso simpático
(85, 180, 214). Las concentraciones séricas de la tirotropina, la hormona pituitaria
que regula la secreción de T4, permanece normal; pero la T3 disminuye después de
unos pocos días (o incluso horas) del inicio de la dieta de inanición. Las
concentraciones séricas de un metabolito inactivo, T3 inversa, se incrementan (215).
La ingesta de energía o, más específicamente, la cantidad de carbohidrato consumido,
dirige el proceso de conversión, al parecer a través de su efecto en la secreción de
insulina (180, 216).
La secreción de catecolamina y el recambio disminuyen en la inanición no
complicada, siempre que se evite el agotamiento de volumen (76). La presión arterial,
la frecuencia cardíaca y la temperatura corporal de las personas con inanición están
1181
ERRNVPHGLFRVRUJ
disminuidas, lo mismo que su respuesta térmica al frio o a la infusión de
noradrenalina. El tamaño de la pupila, un indicador del tono simpático basal, es
menor (131, 137). Como en el caso de la conversión de T4 a T3, la ingestión total de
energía y carbohidratos es, al parecer, un importante regulador de estos efectos, por lo
menos en parte, porque estimula la liberación de insulina. Los efectos del tiroides y
de la catecolamina se inter-conectan (217).
Las concentraciones plasmáticas de leptina, una hor-mona similar a la citosina que
se libera por los adipocitos, disminuyen en forma importante en la restricción
energética a corto y largo plazo, al tiempo que también reflejan la magnitud de la
reserva de grasa corporal en estados de equilibrio energético (218, 219). La leptina
interactúa con la insulina, que en parte regula su secreción (218).
La grelina es una hormona peptídica que se secreta principalmente por las células
endocrinas del estómago. Las concentraciones de grelina circulante aumentan antes
de las comidas y se inhiben por el consumo de alimentos, en especial proteínas y
carbohidratos. La grelina actúa en el encéfalo para modular el comportamiento
alimenticio y estimular la secreción de la hormona del crecimiento, coordinando la
disposición del alimento ingerido. Las concentraciones plasmáticas de grelina
aumentan en la inanición (220, 222).
Metabolismo proteico
La insulina estimula las células del músculo y del hígado para incrementar la síntesis
proteica e inhibe la degradación proteica muscular y hepática; la falta de insulina
reduce la síntesis de proteína en ambos tejidos e incrementa en forma notoria la
proteólisis muscular (15, 223). En los tejidos esplénicos, la síntesis de proteínas se
incrementa por el aporte de aminoácidos, aún en estados bajos de insulina, mientras
que la síntesis de proteína muscular requiere tanto el suministro de insulina como el
de aminoácidos (224). Las concentraciones de insulina se reducen durante la
inanición, aunque no lo bastante como para inducir cetosis (175, 225). La
combinación de un estado bajo de insulina con poca disponibilidad de aminoácidos
dietéticos, reduce la síntesis de proteína muscular y, en forma secundaria, la
proteólisis (105, 226). El efecto combinado de la reducción de insulina y del
suministro de aminoácidos, se puede expresar tanto de manera directa sobre las
células como de manera indirecta mediante la disminución de la acción periférica de
la hormona tiroidea (226).
Tanto la restricción proteica o calórica como los estados catabólicos, disminuyen
las concentraciones circulantes de la hormona peptídica anabólica, el factor I de
crecimiento similar a la insulina (IGF-I). Esto ocurre a pesar del incremento de las
concentraciones séricas de la hormona de crecimiento, que en situaciones normales
estimula la liberación de IGF-I (216, 227). Con estructura semejante a la de la
insulina, el IGF-I estimula la síntesis neta de proteína de manera similar a la insulina
(15). A pesar de la complejidad de las funciones autocrinas y paracrinas del IGF-I y
sus numerosas proteínas fijadoras en plasma (IGFBP), es claro que el IGF-I
desempeña un importante papel en la adaptación del metabolismo proteico para los
estados nutricionales alterados, actuando en conjunto con la insulina y la hormona
tiroidea (228, 229). La ingestión de energía y proteínas afecta las concentraciones
1182
ERRNVPHGLFRVRUJ
plasmáticas de IGF-I y las concentraciones de proteína fijadora intravascular
principal, la IGFBP-3. Cuando la energía dietética sufre una restricción grave, la
cantidad de carbohidrato consumido es el determinante principal de la respuesta del
IGF-I circulante a la estimulación de la hormona de crecimiento (227).
En resumen, al parecer el nivel de ingesta proteica es el regulador externo
fundamental de la adaptación del meta-bolismo proteico a la inanición, debido a que
los aminoácidos ingeridos proporcionan el sustrato principal para la síntesis proteica
corporal. Tanto la restricción de energía como de proteínas desencadenan una
intrincada y coordinada respuesta hormonal, mediada por insulina, hormona de
crecimiento, IGF-I y hormona tiroidea, que reorganiza el trafico de aminoácidos para
llevar a cabo una adaptación ordenada al entorno nutricional alterado (230). En
condiciones favorables, esta adaptación reduce en forma progresiva la pérdida de
proteína corporal hasta que se ajusta al nivel actual de ingestión proteica,
restableciendo el equilibrio proteico corporal cero. La adaptación es, en parte
automática (porque disminuye la masa de tejido magro) y en parte regulada, puesto
que la menor velocidad de síntesis proteica y su destrucción en los tejidos magros
residuales permite procesar con mayor eficiencia la proteína dietética y reciclar los
aminoácidos endógenos.
INSUFICIENCIA CALÓRICA CRÓNICA
Es fácil reconocer los pacientes que sufren de desnutrición en la sala de una clínica o
un hospital (129, 231), pero es mucho menos evidente distinguir cuál es la ingestión
de alimentos mínima aceptable y el correspondiente estado nutricional, en sociedades
en las cuales el alimento es escaso y el bajo peso corporal es común (208, 217, 232).
Para hacer frente a este dilema, se definió una forma de inanición calórico-proteica
adaptada, que se denomina insuficiencia calórica crónica en adultos (CED) (233,
234). Esta afección estable pero desnutrida no es necesariamente patológica, por lo
que podría ser compatible con un empleo remunerado, embarazo y otros aspectos de
la vida diaria normal. La insuficiencia calórica crónica se define como el índice de
masa corporal subnormal clasificado en tres grados de gravedad: grado I, 17,0 a 18,4;
grado II, 16,0 a 16,9 y grado III, menos de 16 (233).
El índice de masa corporal refleja la reserva corporal de grasa tanto en la obesidad
como en el bajo peso. En general, un índice de masa corporal entre 20 y 25 se
considera normal (46). En Estados Unidos, Hungría o Brasil, menos del 5 % de los
adultos tienen un índice de masa corporal menor a 18.5, mientras que el 10 % de los
chinos, el 20 % de los congoleños, el 25 % de los paquistaníes o adultos filipinos y
cerca del 50 % de los indios adultos están dentro de ese rango (233, 234). En otras
personas sanas, sólo los grados II y III de insuficiencia calórica crónica se asocian
con una probabilidad de aumento de días de enfermedad, reducción de la capacidad
de trabajo físico, mala función reproductiva y mal rendimiento de la lactancia. La
disminución voluntaria de la actividad física se presenta sólo en el grado III de la
insuficiencia calórica crónica. Por lo tanto, un índice de masa corporal de 17 a 18,5 es
compatible con la función normal (235). Muchas personas normales, en especial
adultos jóvenes, cuyo índice de masa corporal está en este rango, podrían ser
1183
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diagnosticados incorrectamente como desnutridos (233, 234).
En resumen, al parecer los adultos jóvenes sin enfermedad intercurrente pueden
tolerar un índice de masa corporal bajo hasta 17, sin disfunción fisiológica, aún
cuando carezcan de reservas nutricionales. Incluso índices de masa corporal menores
a 17, aunque estén asociados con discapacidad, podrían ser tolerados en la
insuficiencia calórica crónica bien adaptada. En el otro extremo, los índices de masa
corporal superiores a 18,5 no descartan la desnutrición calórico-proteica grave, puesto
que un incremento de masa adiposa o de líquido extracelular podría ocultar un grave
agotamiento de tejido magro. Se necesitan mejores criterios que sólo el simple peso
corporal o el índice de masa corporal para identificar la desnutrición proteica o
calórico-proteica peligrosa. Los mejores criterios clínicos disponibles en la
actualidad, son los que apuntan a la adaptación fallida a la inanición, entre ellos,
pérdida de peso continua, discapacidad funcional e hipoalbuminemia; esta última
indica la presencia de un estado catabólico que es previsible que deteriore la
adaptación (3, 236). Suele ser posible distinguir entre la normalidad y la insuficiencia
calórica crónica en alguien con un peso corporal bajo pero estable. La persona normal
informa un apetito y una ingestión de alimentos normales, un nivel normal de función
física y una adecuada masa muscular en la exploración física.
CAQUEXIA
Los pacientes con una lesión tisular grave desarrollan una respuesta hipermetabólica
denominada síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), que se definió
como la presencia de dos o más de los siguientes síntomas: fiebre (o hipotermia
profunda), taquicardia, taquipnea y leucocitosis (o cantidad incrementada de formas
en banda) (237). Otras características definitorias del síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica son cambios en la fase aguda de las concentraciones séricas de
proteínas (238), anorexia, incremento del gasto calórico, incremento del recambio
proteico total del cuerpo y gasto proteico (237). El gasto proteico podría considerarse
como el costo meta-bólico de la rápida movilización de aminoácidos para la
cicatrización de heridas y la síntesis de células inmunitarias y proteínas (239).
Una afección inflamatoria leve presenta alta prevalencia en las guardias quirúrgicas
y médicas de los hospitales. Este síndrome, denominado caquexia (3-6), se desarrolla
en presencia de infección crónica, enfermedad inflamatoria, enfermedad neoplásica
(cuando está asociada con perdida de peso continua involuntaria) y de muchas formas
de enfermedades de órganos terminales que incluyen la insuficiencia renal crónica y
la enfermedad cardíaca en fase terminal (240-243). La caquexia se caracteriza por
anorexia, anemia de la enfermedad crónica y concentraciones séricas anómalas de
proteínas de fase aguda (238) (algunas de las cuales, como la proteína reactiva C,
fibrinógeno, ferritina y haptoglobina aumentan; en tanto que otras, como transferrina,
transtiretina y albúmina disminuyen).
Se postuló que la caquexia no debe considerarse una forma de desnutrición, con el
argumento de que no se ori-gina por la ingestión nutricional inadecuada ni se revierte
por el suplemento nutricional (3, 244). Sin embargo, a diferencia de SIRS, en el que
predomina el catabolismo proteico, el principal contribuyente a la pérdida de peso
1184
ERRNVPHGLFRVRUJ
corporal y de tejido magro en los síndromes más caquécticos, son la anorexia
inducida por citosina y la reducción del consumo de alimentos con adaptación
deteriorada. La anorexia y la inhibición de las señales anabólicas causadas por la
dificultosa rehabilitación nutricional de citosinas y el síntoma constitucional de
fatiga, limita la movilidad y el ejercicio muscular que las personas necesitan para
mantener o reconstruir sus tejidos magros (245). No obstante, se puede mantener y
mejorar el equilibrio proteico y calórico en muchos casos, si se implementa una
estrategia nutricional y de ejercicio (241, 246-248).
REALIMENTACIÓN
El síndrome de realimentación se desarrolla en pacientes con desgaste importante

durante la primera semana de recuperación nutricional (96, 249). La expansión del
volumen de líquido extracelular es rápida y considerable, y con frecuencia conduce al
edema dependiente. El edema de realimentación se debe al incremento de la ingesta
de sodio (en una persona con sodio agotado) combinado con el efecto antinatriurético
de la insulina, cuyas concentraciones se elevan en respuesta al incremento del
consumo de carbohidratos. El edema de realimentación se puede minimizar por la
limitación de la ingesta de sodio y carbohidratos durante la recuperación nutricional
(96, 128, 249).
La realimentación con carbohidrato puede estimular de manera suficiente la
síntesis de glucosa- 6-fosfato y glucógeno a concentraciones de fosfato en suero
seriamente menores. La realimentación también incrementa el gasto calórico en
reposo, y, cuando se incluye la proteína, estimula la retención de nitrógeno, la síntesis
celular nueva y la rehidratación celular (128, 250). El agotamiento de fosfato, potasio,
magnesio, cinc y vitaminas utilizadas en vías metabólicas es común en estos casos
(130, 177, 178, 201, 202, 249, 251). A menos que se vigile estrictamente el estado
mineral durante la realimentación, es posible que se desarrollen insuficiencias agudas,
en especial de fósforo y potasio. Las insuficiencias leves pueden prevenir meramente
una respuesta anabólica a la realimentación (177, 178, 201). La insuficiencia cardíaca
izquierda se puede presentar en pacientes con predisposición (252). Los componentes
de la insuficiencia cardíaca son aumento súbito del volumen intravascular, consumo
incrementado de calorías en reposo (que aumenta la demanda por gasto cardiaco),
ventrículo izquierdo atrófico con un volumen sistólico malo (131 253) e
insuficiencias miocárdicas de potasio, fosforo o magnesio. Podrían presentarse
arritmias cardíacas (254). La insuficiencia aguda de tiamina es un riesgo potencial
(249).
El gasto calórico en reposo retorna a su valor normal como resultado de dos
procesos. Primero, se revierte el estado hipometabólico de inanición adaptada y se
incrementa en forma abundante el gasto calórico en reposo durante la primera semana
de realimentación (250, 255). Segundo, se incrementa en forma gradual el gasto
calórico en reposo hasta que la masa de tejido magro se recupera. El factor I de
crecimiento similar a la insulina circulante, que está disminuido en todas las formas
de inanición, se incrementa con rapidez en los siguientes días a semanas de la
realimentación y se relaciona con la mejora del equilibrio de nitrógeno (227, 256,
1185
ERRNVPHGLFRVRUJ
257). Los cambios específicos en la composición corporal que ocurren durante la
realimentación dependen del estado metabólico y de la composición corporal
existentes y, lo que es más importante, de la composición de la dieta de
realimentación. Una dieta rica en sodio y carbohidratos predispone a un mayor
incremento del volumen extracelular y edema de realimentación. Una dieta rica en
energía y baja en proteínas produce el aumento de grasas pero no incrementa la masa
de tejido magro (128). Una dieta rica en proteína (p. ej., 2 g/kg de peso corporal/día)
puede detener las pérdidas continuas de nitrógeno, aún cuando el equilibrio
energético sea negativo (157). Una dieta rica en energía y en proteína recompone las
reservas de grasa y de tejido magro a una velocidad que puede predecirse con
precisión razonable a partir del equilibrio energético y de nitrógeno resultante, que
puede medirse y calcularse. La actividad física estimula la acumulación muscular.
Los pacientes desnutridos que permanecen inmóviles incrementan sus depósitos
centrales de proteínas en la realimentación, un beneficio importante, pero no
recuperan mucha masa muscular. La inflamación continua puede reducir o evitar la
recuperación de tejido magro, aún cuando el balance energético sea positivo y, por lo
tanto, puede inducir a la acumulación de grasas.
Un ensayo clínico en el que se proporcionaron de manera secuencial dos niveles de
proteínas a sujetos masculinos con inanición grave, ejemplifica muchas
características del proceso de realimentación (128). El peso, la grasa corporal y el
colesterol sérico de los pacientes aumentaron cuando la dieta era rica en energía (2
250 kcal/día) y baja en proteína (27 g/día), pero el equilibrio de nitrógeno permaneció
cercano a cero; la albúmina sérica, el hematocrito sanguíneo y la excreción urinaria
de creatinina (una medida de la masa muscular corporal) no aumentaron, aún después
de 45 días de realimentación. Cuando la proteína contenida en la dieta se aumentó a
100 g/día, el equilibrio de nitrógeno diario se tornó fuertemente positivo. Al cabo de
45 días de consumo de esta dieta, el índice de masa corporal alcanzó un valor normal,
la albúmina sérica casi se normalizó y la excreción de creatinina aumentó en un 40 %.
Se necesitaron noventa días de una dieta de 100 g de proteína para que la albúmina
sérica, el índice de masa corporal y la hemoglobina sanguínea se recuperaran a
niveles normales.
Se recomienda seguir los siguientes pasos en la realimentación de pacientes con
desnutrición grave. Una vez que los trastornos de volumen de líquidos y de
electrolitos se han corregido (y se mantienen normales, si es necesario, mediante el
aporte continuo de suplementos), se proporciona una dieta mixta a un nivel de energía
de mantenimiento calculado para establecer la tolerancia y evitar el síndrome de
realimentación. Una estricta monitorización clínica y administración criteriosa
continua de carbohidratos hasta que las concentraciones sanguíneas de electrolitos y
el estado clínico del paciente se hayan estabilizado (251). Aún a un nivel de
mantenimiento de provisión de energía, el equilibrio de nitrógeno se torna positivo en
pacientes no estresados (165). La ingestión de energía se incrementa, entonces, para
impulsar la restauración de tejido adiposo y acelerar la acreción proteica. Una
ingestión de proteínas generosa (de1.5 g a 2 g/kg de peso corporal seco) impulsa la
recomposición más rápida de la proteína corporal en cualquier nivel energético (165).
Ingestiones de proteína superiores a ésta, no confieren ventajas adicionales al adulto
1186
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no estresado (210).
1187
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51 CONSECUENCIAS METABÓLICAS DE LA
RESTRICCIÓN CALÓRICA1
EDWARD P. WEISS Y LUIGI FONTANA
INGESTIÓN CALÓRICA, LONGEVIDAD Y ENFERMEDAD EN ANIMALES DE LABORATORIO

RESTRICCIÓN CALÓRICA EN HUMANOS
MECANISMOS PARA LOS EFECTOS DE RESTRICCIÓN CALÓRICA
Adaptaciones a los sistemas neuroendocrinos
Autofagia
Inflamación
Hormesis
Estrés oxidativo
RESUMEN Y CONCLUSIONES
1Abreviaturas: ATP, trifosfato de adenosina; CR, restricción calórica; GH, hormona de crecimiento; IGF,
factor de crecimiento similar a la insulina; IL, interleucina; T3, triyodotironina; TNF-α, factor de necrosis
tumoral α; TOR, blanco de la rapamicina; UCP, proteína desacoplante.
En los estudios de animales, la “restricción calórica” (CR) suele referirse al estado en

el que se restringe en un 30 % a un 50 % la ingestión de energía de un grupo de
animales, en relación a los niveles consumidos por los animales de control con libre
acceso al alimento. En algunos estudios, la ingestión de alimentos en el grupo de
control se limita de alguna manera (p. ej., del 85 % al 95 % de las calorías de los
animales alimentados ad libitum), para evitar la comparación del grupo de restricción
calórica con un grupo de animales de control que ganaron excesivo peso corporal y
adiposidad con la edad (1). La restricción calórica en estudios de animales suele
comenzar desde muy temprano (poco después del destete hasta los 6 meses de edad)
y provoca retraso en el crecimiento. También está implícito en el término que la dieta
contiene cantidades adecuadas de proteínas y micronutrimentos (p. ej., vitaminas,
minerales), para que no se presente la desnutrición.
En los seres humanos, la restricción calórica suele referirse a un estado en el que la
baja ingestión de energía es suficiente para lograr o mantener un peso corporal
normal bajo (p. ej., índice de masa corporal, 21 kg/m2), sin causar desnutrición (p. ej.
ingestión adecuada de proteínas y micronutrimentos). En general, la investigación
sobre restricción calórica en el ser humano involucra como sujetos, adultos con peso
estable plenamente desarrollados. En los estudios de intervención, la restricción
calórica provoca la inevitable pérdida de peso y equilibrio energético negativo,
haciendo difícil la diferenciación entre los efectos de la restricción calórica en si
misma y la pérdida de peso. En los marcos clínicos y en la literatura científica, el
término “restricción calórica” suele utilizarse libremente para describir cualquier
reducción de ingestión energética, aún si la ingestión de energía basal es excesiva
(como es frecuente en el caso de la obesidad) y se está reduciendo a niveles más
normales. No obstante, con el propósito de exponer la restricción calórica en este
capítulo, el foco se centra en los efectos que produce cuando se aplica a personas con
1188
ERRNVPHGLFRVRUJ
peso normal o con un sobrepeso leve y no en el papel de la restricción calórica en el
tratamiento del estado patológico de la obesidad.
INGESTIÓN CALÓRICA, LONGEVIDAD Y ENFERMEDAD EN

ANIMALES DE LABORATORIO
En 1935, los investigadores demostraron que el período de vida de las ratas de

laboratorio podría incrementarse en alrededor del 30 % por la restricción de la
ingestión de energía (p. ej., restricción calórica) después del destete (2). Desde
entonces, cientos de estudios demostraron que la restricción calórica retrasa el
envejecimiento y aumenta la esperanza de vida en varios organismos mode-lo, entre
ellos, ratas, ratones, perros, peces, moscas y gusanos (3, 4). La intensidad de la
restricción calórica, la edad de inicio de la misma y la cepa o los antecedentes
genéticos de los animales, determina el grado de extensión del período de vida.
En muchos organismos existe una relación monotónica entre la restricción calórica
y la respuesta de longevidad. Por ejemplo, en ratones y ratas, una restricción caló-rica
del 30 % al 50 % iniciada después del destete, extiende proporcionalmente el período
de vida máximo (definido como el período de vida medio del 10 % del cohorte que
vivió más tiempo) en un 30 % a un 50 %. Se demostró que la restricción calórica
alarga la vida media en ratones cuando se inicia en la adultez, pero en menor medida
(5). En roedores, la restricción calórica incrementa el período de vida, en parte,
porque evita o pospone la aparición de un amplio abanico de enfermedades crónicas,
que incluyen cáncer (hasta el 62 % de reducción en la incidencia), obesidad, diabetes
tipo 2 y enfermedades autoinmunitarias, cardiovasculares, renales y
neurodegenerativas (6-8). Los datos de estudios patológicos post mortem demostraron
que el 30 % de los roedores con restricción calórica, murieron a una edad muy
avanzada sin evidencia de enfermedad mortal; este hallazgo sugiere que es posible,
desde el punto de vista biológico, que los mamíferos tengan una larga vida sin
desarrollar enfermedades (9). Además, la restricción calórica reduce el deterioro
dependiente de la edad, de la estructura y la función de órganos y tejidos, de tal forma
que los animales restringidos en calorías aparentan ser biológicamente más jóvenes
en la edad avanzada.
En estudios en curso de los National Institutes of Health and the University of
Wisconsin, se está valorando el efecto de la restricción calórica de toda la vida en el
envejecimiento y la esperanza de vida en los primates no humanos (p. ej., monos
rhesus).
En la actualidad, la información disponible demostró que la restricción calórica a
largo plazo, origina algunas adaptaciones metabólicas y hormonales similares a las
que se presentan en roedores restringidos en calorías y que incluyen reducción de la
grasa abdominal y la grasa corporal total, incremento de la sensibilidad a la insulina,
mejora del perfil lipídico, reducción de la presión arterial, reducción de marcadores
de estrés oxidativo e inflamatorio, disminución de la concentración sérica de
triyodotironina (T3) y de la temperatura corporal y prevención de la declinación en
las concentraciones séricas asociadas a la edad del sulfato de deshidroepiandrosterona
y la melatonina (8, 10). Más aún, el estudio de la Universidad de Wisconsin mostró
1189
ERRNVPHGLFRVRUJ
que 20 años de una restricción caló-rica del 30 % iniciada en mono rhesus adultos,
redujo la incidencia de cáncer y de enfermedad cardiovascular y la mortalidad en un
50 % y previno completamente la diabetes del tipo 2 y la obesidad (11). En forma
adicional, la senectud inmunitaria, sarcopenia y atrofia encefálica en varias regiones
subcorticales que controlan las funciones motora y ejecutiva, al parecer se retardan en
monos con restricción calórica (11-13). Si bien los investigadores todavía desconocen
si la restricción calórica extiende el período de vida en los primates no humanos, es
probable que los datos definitivos estén disponibles para el 2020 o el 2025. Sin
embargo, estos estudios muestran que la restricción calórica moderada crónica (30 %)
puede mantenerse en forma segura en primates no humanos y que varios fenotipos
relacionados con la edad pueden retrasarse o evitarse.
RESTRICCIÓN CALÓRICA EN HUMANOS
Los datos de los seres humanos que están dispuestos a restringir su ingestión de
energía mientras mantienen ingestiones de micronutrimentos adecuadas, muestran
que la restricción calórica proporciona poderosos efectos protectores contra el
sobrepeso u obesidad, diabetes tipo 2, estrés oxidativo, inflamación y disfunción
diastólica del ventrículo izquierdo, que son efectos similares a aquellos informados en
la restricción calórica de roedores y monos (8, 14-18). La restricción calórica en seres
humanos produce una reducción notoria de varios factores de riesgo de enfermedades
cardiovasculares, que incluyen concentraciones séricas del colesterol total y
colesterol de lipoproteínas de baja densidad, glucosa, insulina, marcadores
inflamatorios y citosinas, presión arterial, grosor de la íntima media de las arterias
carótidas y la obesidad abdominal y causa un gran incremento en las concentraciones
de colesterol ligado a lipoproteína de alta densidad (14). La restricción calórica
también produce alguna de las mismas adaptaciones hormonales relacionadas con la
longevidad en los roedores con calorías restringidas, incluso menores concentraciones
de T3 circulante, testosterona y estradiol y aumento de adiponectina (8, 15, 19, 20).
Sin embargo, existen grandes diferencias en los efectos de la restricción calórica en
los roedores y los humanos. En los roedores, la restricción calórica sin restricción
proteica provoca una gran reducción en el nivel de factor I de crecimiento similar a la
insulina (IGF- I) (21). Por el contrario, en los humanos, la restricción caló-rica no
disminuye los niveles de IGF-I, a menos que también se reduzca la ingestión proteica
(22). Existe una considerable cantidad de evidencia que indica que la reducción en el
IGF-I desempeña un papel en la mediación de los efectos contra el cáncer y
prolongadores de vida de la restricción calórica en roedores (3).
La restricción calórica extrema junto con la desnutrición, puede conducir a
numerosos efectos no favorables sobre la salud, como la sarcopenia, osteoporosis,
disfunción inmunitaria, anemia, amenorrea e infertilidad (8). Es posible que algunos
de estos efectos estén relacionados con la desnutrición y no con la restricción calórica
en sí. No obstante, se necesitan estudios clínicos adicionales para valorar los efectos a
largo plazo de la restricción caló-rica intensa con ingestión de nutrimentos adecuada,
en el metabolismo óseo y osteomuscular, la función inmunitaria y el riesgo del
desarrollo de infecciones con riesgo de vida. Además, se deben realizar más estudios
1190
ERRNVPHGLFRVRUJ
para determinar los valores óptimos de la ingestión energética (y la composición de
macro y micronutrimentos) para prolongar el período de vida saludable, que incluyan
el valor óptimo específico por género, edad y antecedentes genéticos.
MECANISMOS PARA LOS EFECTOS DE LA RESTRICCIÓN

CALÓRICA
Se logró un importante progreso en la valoración de varias teorías sobre la manera en

que la restricción calórica disminuye el envejecimiento e incrementa el período de
vida. Cada vez queda más claro que muchas adaptaciones celu-lares metabólicas y
fisiológicas mutuamente dependientes y superpuestas a la restricción calórica en sí,
son responsables por los efectos benéficos sobre la salud y el período de vida. Las
siguientes secciones proporcionan una visión general de algunas de las pruebas más
promisorias sobre los mecanismos por los cuales la restricción calórica afecta el
metabolismo, el envejecimiento, las enfermedades crónicas y el período de vida.
Adaptaciones a los sistemas neuroendocrinos
Desde una perspectiva evolutiva, los animales y los seres humanos evolucionaron
para detectar la disponibilidad de nutrimentos y ajustar su metabolismo, en lo que sea
necesario, para maximizar la supervivencia. Por ejemplo, en épocas de alta ingestión
de energía, las cantidades abundantes se dirigen hacia procesos anabólicos, que
incluyen el crecimiento orgánico, tisular y celular, así como el crecimiento del animal
como un todo. El mayor tamaño del animal proporciona una ventaja de supervivencia
porque le permite competir con éxito por alimento, agua y refugio, defenderse de los
depredadores y maximizar la reproducción. Por el contrario, en periodos de baja
disponibilidad de nutrimentos, la división y reproducción celular se detiene o
minimiza para permitir que la energía esté disponible para los procesos de
mantenimiento.
La investigación en organismos modelos simples y roedores, demostraron en forma
consistente que la restricción calórica podría incrementar la esperanza de vida media
y máxima por la disminución de la actividad de las vías sensibles a nutrimentos,
inclusive IGF, insulina y vías del blanco de la rapamicina (TOR) (3). Por ejemplo, los
estudios en animales demostraron que la restricción calórica origina concentraciones
circulantes menores de IGF-I (21, 23). El IGF-I se secreta principalmente por el
hígado hacia la circulación sistémica, en respuesta a la exposición a la hormona de
crecimiento (GH) (24). Tiene efectos potentes sobre numerosos tejidos para estimular
el crecimiento y la proliferación celular e inhibir la muerte celular programada
(apoptosis) (25). Las reducciones en el IGF- I, al parecer son importantes en la
prolongación de la vida y los efectos protectores de enfermedades de la restricción
calórica en los animales de laboratorio (21, 23). Esta importancia se hace evidente
por el incremento del período de vida y la reducción del cáncer, similar a los
producidos por la restricción calórica, observados en roedores con mutaciones
genéticas, que producen una insuficiencia de la hormona de crecimiento o la ausencia
de IGF-I o sus receptores (26- 29).
Por el contrario, los ratones que sobreexpresan el receptor de la hormona del
1191
ERRNVPHGLFRVRUJ
crecimiento tienen altas concentraciones de IGF, mayor tamaño corporal, vida media
más corta y una incidencia mayor de cáncer y de enfermedades renales y
neurodegenerativas (30).
Además de la alteración en la señalización del IGF-I, otras alteraciones
neuroendocrinas parecen contribuir al efecto de la restricción calórica sobre la
longevidad. La reducción mediada por la restricción calórica en la actividad de la vía
de señalización de insulina, contribuye al incremento en la longevidad debido a que la
pérdida de función de las mutaciones en el receptor de la insulina en el tejido adiposo
y en los sustratos receptores de insulina 1 y 2 en el encéfalo, impulsa la longevidad en
ratones (31- 33). En humanos y animales, la reducción caló-rica disminuye los
niveles circulantes de hormonas que regulan la homeostasis energética, la respiración
celular y el crecimiento tisular, como las hormonas tiroideas (34). En particular, la
restricción calórica causa una reducción selectiva en la T3. Es probable que este
cambio esté relacionado con la reducción calórica en si misma más que con los
cambios en la composición corporal causados por la restricción calórica, debido a que
una reducción comparable en la masa grasa que se logra mediante el ejercicio, no
reduce la T3 (19, 35). Dado que la T3 estimula el meta-bolismo y la termogenia (34),
las reducciones de T3 pueden conducir a un metabolismo celular más lento, menor
producción de radicales libres y menor temperatura corporal, todo lo cual podría
contribuir al incremento de la longevidad (19, 34, 36). Si bien las reducciones en las
concentraciones de T3, el metabolismo celular y la temperatura corporal son
atractivos desde el punto de vista de la desaceleración del envejecimiento, estos
efectos de la restricción calórica podrían predisponer a hombres y mujeres a un
posterior aumento de peso (37). Otras adaptaciones hormonales importantes que
podrían desempeñar un papel en la mediación de los efectos antienvejecimiento de la
reducción calórica, son las concentraciones reducidas de hormonas anabólicas, como
la testosterona y la leptina y las concentraciones incrementadas de hormonas que
suprimen la inflamación, como el cortisol, la adiponectina y la grelina (6-8, 10. 15,
20).
Autofagia
El envejecimiento está asociado con la acumulación de proteínas dañadas,
membranas lipídicas, ADN y ARN y organelos subcelulares en las células (38). Estas
estructuras dañadas se conocen en forma colectiva como deshecho o basura celular.
En gran medida, son el resultado del daño oxidativo molecular y también de otras
causas. La acumulación de basura celular causa disfunción biológica y, por lo tanto,
contribuye al envejecimiento, enfermedad y muerte del organismo (39, 40). Las
células eucariotas tienen dos sistemas para catabolizar la basura celular: sistema de
proteasoma-ubiquitina y sistema autofágico mediado por lisosoma. Estos sistemas no
sólo son importantes para la eliminación de desechos, sino que también, en el proceso
de degradación de la basura, producen bloques de construcción para la biosíntesis de
nuevas estructuras (p. ej., aminoácidos para ser utilizados en la síntesis de proteínas)
y sustratos que se pueden metabolizar a energía (p. ej., ácidos grasos libres para el
metabolismo oxidativo y síntesis de trifosfato de adenosina [ATP]) (41). Estas
funciones tienen una importancia especial durante períodos de baja disponibilidad de
1192
ERRNVPHGLFRVRUJ
alimentos. Aunque la función de ambos sistemas de eliminación de desechos se
deteriora con el incremento de la edad, es probable que la regulación de la auto-fagia
esté involucrada en permitir la acumulación de basura celular relacionada con la edad
(42).
Las intervenciones que afectan la autofagia también afectan el envejecimiento y el
período de vida. La regulación descendente de la autofagia acelera el desarrollo de
fenotipos asociados con el envejecimiento y acorta el período de vida, al menos en
los organismos inferiores (p. ej., levaduras, gusanos y moscas) (43). Por el contrario,
las intervenciones que incrementan la capacidad autofágica incrementan el período de
vida (44, 45). La restricción calórica atenúa la declinación relacionada con la edad en
la autofagia (46, 47), un hallazgo que sugiere que la autofagia puede ser responsable,
al menos en parte, de los aumentos en la esperanza de vida inducidos por la
restricción calórica. Más aún, la supresión de la autofagia en nematodos con calorías
restringidas evitan la prolongación de la vida media mediada por la restricción
calórica (48); este hallazgo proporciona más evidencia de que la restricción calórica
desacelera el envejecimiento al incrementar la autofagia.
Al parecer, numerosas vías están implicadas en el efecto promotor de la autofagia
de la restricción calórica. En primer lugar, en virtud de la creciente acción de la
insulina en el control glucémico y como resultado de una menor ingestión de
alimentos durante todo el día, la restricción calórica reduce las concentraciones de
insulina (49, 50). Puesto que la insulina tiene efectos inhibitorios sobre la autofagia
(51), su reducción permite una mayor actividad autofágica. En segundo lugar, el
glucagón estimula la auto-fagia y este efecto disminuye con el aumento de edad (52).
La reducción calórica parece preservar la acción del glucagón para estimular la
autofagia con el envejecimiento (46). Finalmente, como ya se describió en este
capítulo, la reducción calórica produce menores concentraciones de IGF-I. Dado que
el IGF-I tiene efectos inhibitorios sobre la autofagia (53), el efecto reductor de IGF-I
de la restricción calórica permite incrementos en la autofagia.
Inflamación
La inflamación es una respuesta biológica a una lesión, infección y otra agresión a un
organismo que, en última instancia, favorece la cicatrización y corrección de la
situación anómala. La inflamación se rige, en gran medida, por las citosinas, que
incluyen el factor de necrosis tumoral α (TNF-α), interleucina 6 (IL-6) y IL- 1β y
otros, que se unen a receptores en las células que finalmente median la respuesta
inflamatoria (54). En el caso de una infección localizada o una lesión aguda tal como
un esguince de tobillo, se produce una respuesta inflamatoria intensa, acompañada, en
general, por inflamación local, dolor y calor. Por el contrario, las condiciones
crónicas tales como el exceso de grasa corporal, incremento de la edad o la
exposición al humo del cigarrillo, producen una inflamación sistémica crónica de
bajo grado. La inflamación crónica está implicada en la patogenia de muchas
enfermedades relacionadas con la edad, que incluyen ateroesclerosis (55), cáncer
(56), enfermedad de Alzheimer (57), diabetes (58) y enfermedad pulmonar (59), así
como en el envejecimiento general y fibrosis de tejidos y órganos, incluidos el riñón
(60), el hígado (61) y el sistema osteomuscular (62).
Numerosos estudios demostraron que la reducción calórica atenúa el aumento de la
1193
ERRNVPHGLFRVRUJ
inflamación crónica relacionada con la edad. En roedores más viejos, la restricción
calórica se relaciona con concentraciones sustancialmente menores de citosinas
inflamatorias TNF-α, IL-6 y IL-1β (63, 64). Algunos estudios en monos que se están
llevando a cabo, demuestran que la restricción calórica atenúa el incremento
relacionado con la edad en las concentraciones circulantes de IL-6 (65), y su
atenuación coincide con la preservación de la estructura del sistema nervioso central
y la función motora para parecerse a un fenotipo más joven (66, 67). En un estudio a
largo plazo en seres humanos magros, la restricción calórica produjo una reducción
del 81 % en la concentración de proteína reactiva C, del 47 % en la concentración de
TNF-α y del 17 % en la concentración del factor de crecimiento transformador β1
(TGF-β1; estimula la fibrosis tisular), comparado con los sujetos de control. Estas
concentraciones de citosina coinciden con un perfil de riesgo de ateroesclerosis
mucho menor y con una función cardíaca diastólica mejorada (14, 17). En forma
colectiva, los estudios en animales y seres humanos sugieren que la reducción
calórica reduce la inflamación sistémica, al menos cuando la ingestión energética
tiene la restricción suficiente. A la luz del papel de la inflamación en la patogenia de
numerosas enfermedades y el envejecimiento, estos cambios podrían ser responsables
de algunos de los efectos prolongadores del período de vida de la restricción calórica.
Hormesis
La hormesis es un fenómeno biológico por el cual un factor de estrés de baja
intensidad incrementa la resistencia a otro factor de estrés más intenso. Al parecer, la
respuesta hormética es un mecanismo de supervivencia adquirido evolutivamente,
que permite a un organismo adaptarse a condiciones externas un poco adversas de
mane-ra que pueda sobrevivir durante condiciones adversas más graves. Ejemplos de
respuestas horméticas son la vacunación, en la que la administración de patógenos
muertos o inactivos estimula la actividad de defensa inmunitaria contra la enfermedad
y la hormesis de radiación, en la que la exposición de los ratones a bajos niveles de
radiación ionizante los protege contra el cáncer cuando se ven expuestos a niveles
más altos de radiación (68). También se postuló que la hormesis desempeña un papel
en el envejecimiento y en la mediación de algunos de los efectos antienvejecimiento
de la restricción calórica crónica (69). La hipótesis es que la restricción calórica es un
factor que causa una respuesta de supervivencia en el organismo median-te la
activación de vías antienvejecimiento (69). En apoyo a este concepto, se demostró
que la restricción calórica incrementa las concentraciones séricas de corticosterona y
mejora la expresión de las proteínas de shock de calor, las que ayudarían al
organismo a manejarse con una gran variedad de factores de estrés agudo y agentes
tóxicos (70- 72). Más aún, los animales con restricción calórica son más resistentes a
una amplia variedad de factores externos de estrés (p. ej., radiación, cirugía,
exposición al calor) (69-73). Finalmente, se demostró que la restricción calórica
mejora los sistemas de reparación de ADN y regula los mecanismos de defensa
antioxidantes no enzimáticos y enzimáticos endógenos (74, 75). Estos hallazgos
proporcionan evidencia de que las adaptaciones horméticas a la restricción calórica
preparan al organismo para manejar mejor el estrés que causa daño oxidativo.
Estrés oxidativo
1194
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Los macronutrimentos se metabolizan para producir energía para la síntesis de ATP,
que es la fuente de energía inmediata utilizada en la mayoría de los procesos que la
requieren, en animales y seres humanos. Durante el meta-bolismo de
macronutrimentos, la actividad de la cadena de transporte de electrones genera
moléculas radicales libres, principalmente anión superóxido, peróxido de hidrógeno y
óxido nítrico, que suelen denominarse especies reactivas de oxígeno. Los radicales
libres son moléculas altamente reactivas que participan con facilidad en las
reacciones de oxidación con moléculas, como proteínas, lípidos y ADN y, por lo
tanto, causan daño oxidativo a estas moléculas y a las estructuras en las cuales se
localizan.
Una de las teorías sobre las causas del envejecimiento, sugiere que el incremento
relacionado con la edad en la acumulación de daño oxidativo al ADN nuclear y
mitocondrial es, en gran medida, responsable del deterioro de la estructura y función
tisular que ocurre durante el envejecimiento y, en última instancia, causa deterioro
funcional y muerte del organismo (76). Se demostró que la restricción calórica reduce
el estrés oxidativo y la acumulación de daño oxidativo asociado con la edad (77). La
producción de radicales libres mitocondriales, que suele incrementarse con la edad, se
atenúa en los ratones sometidos a la restricción calórica (78).
En ratas con restricción calórica, las concentraciones de enzimas antioxidantes son
elevadas y este incremento coincide con menores concentraciones de marcadores de
daño oxidativo (79, 80). Algunos estudios demostraron, además, que las
concentraciones de proteínas desacoplantes mitocondriales (UCP) se incrementan con
la restricción calórica (81, 82). Si bien estas proteínas (al menos la UCP3) al parecer
contribuyen a menores concentraciones de estrés oxidativo (82), el mecanismo para
este efecto, y para los efectos de las proteínas desacoplantes que mejoran la
longevidad, aún no está claro (83). No obstante, la mayoría de la información que
apoya la hipótesis del daño oxidativo del envejecimiento es correlativa y la
información de varios estudios no apoya la teoría de que el estrés oxidativo, en
situaciones normales, desempeña un papel clave en la modulación del envejecimiento
y en el período de vida de mamíferos.
El aporte de suplementos de antioxidantes, no incrementa el período de vida en los
ratones (84, 85) y algunos ensayos prospectivos en seres humanos, sugieren que los
suplementos de antioxidantes no protegen contra las enfermedades relacionadas con
la edad (86-88) y hasta podrían incrementar el riesgo de enfermedad (89, 90). Más
aún, mientras que un solo estudio en roedores demostró los efectos prolongadores del
período de vida de la catalasa humana sobreexpresada que se localiza en la
mitocondria (91), la mayoría de las enzimas antioxidantes sobreexpresadas en ratones
(p. ej., varias combinaciones de dismutasa de superóxido de cobre y cinc, catalasa y
dismutasa de superóxido de manganeso) no mostraron ningún efecto en el período de
vida (92). Finalmente, los ratones con ablación genética de varias enzimas
antioxidantes (p. ej., ratones Sod21/2, Prxd11/2 y Sod11/2) no tienen un período de
vida más corto, a pesar de presentar estrés oxidativo elevado y mayor incidencia de
cáncer (93).
1195
ERRNVPHGLFRVRUJ
Tanto la restricción calórica como las reducciones en la actividad de las vías sensibles
a nutrimentos, disminuyen el envejecimiento e incrementan el período de vida
máximo en una gran diversidad de organismos modelo (p. ej., levaduras, gusanos,
moscas y roedores). Los estudios en roedores demostraron que la restricción calórica
sin desnutrición, tiene poderosos efectos protectores contra el cáncer (una reducción
de hasta el 62 % en la incidencia) y aumenta el período de vida máximo hasta en un
60 %. Los estudios en animales también muestran que es posible retrasar el
envejecimiento y proteger contra el cáncer por la inhibición parcial de la actividad en
las vías moleculares, que se regulan hacia abajo por la restricción calórica.
La prevención o retrasos en la incidencia y evolución de otras enfermedades, como
enfermedad cardiovascular, renal y neurodegenerativa, también son hallazgos
comunes en animales con calorías restringidas. Además, los datos de estudios
patológicos postmortem demostraron que del 30 % al 50 % de roedores con
restricción calórica, y también ratones mutantes longevos (p. ej., ratones enanos y
receptores de hormona de crecimiento), murió a una edad muy avanzada, sin
evidencia alguna de enfermedad mortal al momento de la muerte; este hallazgo
sugiere que en los mamíferos, el envejecimiento y el desarrollo de enfermedades
crónicas no están inexorablemente ligados (9, 29, 94).
Se está recopilando información sobre los efectos a largo plazo de la restricción
calórica sin desnutrición en primates humanos y no humanos. En ambos, la
restricción calórica con una adecuada nutrición protege contra la obesidad, diabetes
tipo 2, hipertensión y enfermedades cardiovasculares, que son, por lejos, las
principales causas de muerte en los países desarrollados. En los monos con
restricción calórica, también se reduce el riesgo de desarrollar y morir de cáncer. La
restricción calórica en humanos reduce los factores metabólicos y hormonales que se
vinculan con el incremento del riesgo de cáncer (95).
Si bien los mecanismos precisos para los efectos benéficos de la restricción
calórica aún no están claros, se aumentó en forma sustancial el conocimiento sobre
estos mecanismos y las adaptaciones metabólicas. Los mecanismos que es probable
que estén implicados en estas adaptaciones, incluyen las alteraciones
neuroendocrinas, reducciones en señalización anabólica a través de vías de
insulina/IGF-I/TOR, reducciones en inflamación y estrés oxidativo, hormesis y
regulación de la autofagia. Este conocimiento sobre las respuestas adaptativas a la
restricción calórica, proporciona información importante acerca del modo en el que la
restricción calórica podría ayudar a prevenir enfermedades relacionadas con la edad y
mantener un estado de salud más juvenil en la adultez. No obstante, es de similar
importancia que esta información ayude a comprender los procesos biológicos
básicos del envejecimiento y cuáles son los mecanismos que los rigen.
1196
ERRNVPHGLFRVRUJ
52 LA NUTRICIÓN EN EL EMBARAZO1
R. ELAINA TURNER
OBJETIVOS ACTUALES DE SALUD PÚBLICA RELACIONADOS CON EL EMBARAZO Y LA

SALUD NEONATAL
SALUD EN LA PRECONCEPCIÓN
CAMBIOS FISIOLÓGICOS MATERNOS DURANTE EL EMBARAZO
AUMENTO DE PESO
Determinantes del aumento de peso gestacional
Efecto sobre los resultados maternos y fetales
NECEDIDADES CALÓRICAS Y DE NUTRIMENTOS
Energía
Proteína
Carbohidratos
Grasa
Vitaminas liposolubles
Vitaminas liposolubles y colina
Agua y electrolitos
Macrominerales
Minerales ultratraza
RECOMENDACIONES DIETÉTICAS Y ADECUACIÓN DE LAS DIETAS MATERNAS
OTROS FACTORES DIETÉTICOS Y DE ESTILO DE VIDA
Obesidad
Ejercicio
Seguridad en los alimentos
Dietas vegetarianas
Cafeína
Alcohol
Suplementos dietéticos a base de hierbas y otros
Tabaquismo
Sustancias ilícitas
COMPLICACIONES Y PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA NUTRICIÓN
Problemas gastrointestinales
Bajo peso al nacer
Diabetes mellitus en la gestación
Trastornos de hipertensión
Defectos del tubo neural
RESUMEN
1Abreviaturas: AI, ingesta adecuada; BEE, gasto energético basal; IMC, índice de masa corporal; DHA,
ácido docosahexaenoico; DRI, ingesta dietética de referencia; EAR, necesidad media estimada; FAS,
síndrome de alcoholismo fetal; GDM, diabetes mellitus gestacional; GWG, aumento de peso gestacional;
IOM, Institute of Medicine; IUGR, restricción del crecimiento intrauterino; LBW, bajo peso al nacer; LGA,
grande para la edad gestacional; NTD, defecto del tubo neural; PKU, fenilcetonuria; RDA, ingesta diaria
recomendada; TEE, gasto total de energía; UL, nivel de ingestión superior tolerable.
La nutrición óptima es esencial para un embarazo saludable, que puede describirse

como “sin patología física o psicológica de la madre o el feto, que se traduce en el
nacimiento de un infante sano” (1). Si bien la influencia de un estado nutricional
1197
ERRNVPHGLFRVRUJ
insuficiente de resultados adversos del embarazo se documentó a principios del siglo
XX, los estudios retrospectivos que tuvieron en cuenta los efectos de la escasez de
alimentos en los Países Bajos durante la Segunda Guerra Mundial, identificaron
claramente la influencia de la dieta sobre el resultado del embarazo (2-4). La
nutrición puede afectar la salud de la madre y el riesgo de complicaciones durante el
embarazo; también afecta el crecimiento y desarrollo del feto, el riesgo de defectos de
nacimiento y la salud del infante durante el parto. Otros estudios han vinculado tanto
la desnutrición como la sobrealimentación durante el embarazo con un mayor riesgo
de obesidad, enfermedades coronarias, hipertensión, diabetes, síndrome metabólico y
trastornos psiquiátricos en los niños; estos hallazgos sugieren un cambio persistente
en la expresión de genes en respuesta al ambiente intrauterino (5-8).
OBJETIVOS ACTUALES DE SALUD PÚBLICA RELACIONADOS

CON EL EMBARAZO Y LA SALUD NEONATAL
La salud materna e infantil son importantes predictores de la salud futura de los

ciudadanos del país. Según se desprende de Healthy People 2020, un importante
objetivo de salud pública es “mejorar la salud y el bienestar de las mujeres, infantes,
niños y familias” (9). Las cuestiones de salud pública relacionadas con la salud
materna e infantil son la morbilidad y la mortalidad de las mujeres embarazadas y
puérperas; la mortalidad fetal, perinatal e infantil; el resultado del parto; la
prevención de defectos de nacimiento y el acceso a la atención preventiva. Se han
hecho progresos hacia los objetivos relacionados con la muerte fetal, infantil y
materna; la atención prenatal y la prevención de defectos del tubo neural (NTD); sin
embargo, aumentaron los porcentajes de bajo peso al nacer (LBW) y parto prematuro
(10). Los objetivos de Healthy People 2020 siguen haciendo hincapié en la
importancia de la nutrición, atención prenatal y salud antes de la concepción para
mejorar la salud de las madres y los niños (8).
SALUD EN LA PRECONCEPCIÓN
El estado nutricional antes del embarazo es un factor esencial en la salud materna en

general y en el riesgo de defectos de nacimiento. Las mujeres que están pensando en
el embarazo pueden hacer cambios en la dieta y estilo de vida que reduzcan el riesgo
de mala evolución del embarazo. Los Centers for Disease Control and Prevention
identificaron los factores de riesgo antes de la concepción de los malos resultados del
embarazo (tabla 52-1) y desarrollaron 10 recomendaciones para mejorar la salud
antes de la concepción (11). Los suplementos de ácido fólico antes y durante las
primeras etapas del embarazo reducen riesgo de defectos del tubo neural y otros
defectos congénitos. Lo ideal sería que todas las mujeres en edad fértil consuman 400
μg/día de ácido fólico, además del ácido fólico proporcionado a través de los
alimentos (12), ya que casi la mitad de todos los embarazos en Estados Unidos no son
planeados (13). Las mujeres que hacen dietas veganas u otras vegetarianas estrictas
también deberían tomar suplementos de vitamina B12, puesto que el estado de esta
vitamina es otro factor de riesgo de defectos del tubo neural (12).
1198
ERRNVPHGLFRVRUJ
El estado de hierro antes de la concepción es importante para reducir el riesgo
durante el embarazo de la insuficiencia de hierro y anemia, que a su vez, puede
conducir a la restricción del crecimiento intrauterino (IUGR) y parto prematuro (14).
El cuidado antes de la concepción debe incluir la detección de la anemia por
insuficiencia de hierro. Los suplementos multivitamínicos y minerales pueden ayudar
a mejorar el estado nutricional de las mujeres que siguen dietas inadecuadas, que
evitan numerosos alimentos o grupos de alimentos, tienen bajo peso, están tratando
de perder peso o abusan del alcohol.
Lograr un peso saludable antes del embarazo puede aumentar las posibilidades de
concepción y el resultado del embarazo y puede mejorar la lactancia (13, 15). Las
mujeres que son obesas al comienzo del embarazo tienen un mayor riesgo de diabetes
mellitus gestacional (GDM) y preeclampsia y de experimentar un trabajo de parto
inducido o una cesárea. Las mujeres obesas también pueden tener más dificultades
para iniciar la lactancia mater-na (15-17). Los infantes nacidos de las mujeres que
eran obesas antes del embarazo tienen un mayor riesgo de anomalías congénitas,
NTD, muerte fetal, macrosomía y obesidad en su vida futura (15). La actividad física
puede ayudar a mejorar el peso y el estado nutricional; sin embargo, varía la cantidad
de actividad física necesaria para la gestión diaria de peso, reducción de riesgo de
enfermedades crónicas y la condición física mejorada (18-20).
La gestión de la preexistencia de enfermedades crónicas es otro elemento
importante de la planificación previa a la concepción. Las mujeres con hipertensión
tienen un riesgo de morbilidad y mortalidad materna, fetal y neonatal. La gravedad de
1199
ERRNVPHGLFRVRUJ
la hipertensión y la presencia de preeclampsia, afectan los resultados del embarazo
(21).
La diabetes aumenta el riesgo de defectos de nacimiento, en especial, defectos
cardíacos y del sistema nervioso central y también aumenta el riesgo de aborto
espontáneo (21). La consecución de un buen control de glucosa en sangre antes de la
concepción y durante la organogenia, puede reducir los riesgos de manera
considerable.
Alrededor de 3 000 a 4 000 mujeres en edad fértil en Estados Unidos, sufre de
fenilcetonuria (PKU) sin retraso mental grave (22). Para prevenir el retraso mental,
micro-cefalia y cardiopatías congénitas en el neonato, las mujeres embarazadas con
PKU deben iniciar una dieta baja en proteínas y aminoácidos modificados durante el
embarazo (22). Lo ideal sería que las mujeres con PKU reanuden la dieta antes de la
concepción para recuperar el control de fenilalanina en la sangre y después mantener
un estricto control constante durante todo el embarazo.
CAMBIOS FISIOLÓGICOS MATERNOS DURANTE EL

EMBARAZO
Se producen numerosos cambios anatómicos, bioquímicos y fisiológicos durante el

embarazo para mantener un medio ambiente saludable para el crecimiento del feto sin
poner en peligro la salud de la madre. Muchos de estos cambios comienzan en las
primeras semanas del embarazo y, juntos, regulan el metabolismo de la madre,
impulsan el crecimiento fetal y preparan a la madre para el parto, nacimiento y
lactancia. Una revisión de los cambios fisiológicos durante el embarazo sienta las
bases para la comprensión de los cambios en las necesidades nutricionales que lo
acompañan.
El volumen de plasma materno comienza a expandirse cerca del final del primer
trimestre, con un aumento total del 50 % durante 30 a 34 semanas de gestación. La
producción de eritrocitos se estimula con un aumento total de su masa de cerca del 33
%. Las concentraciones de hematocritos disminuyen hasta el final del segundo
trimestre, momento en el que la síntesis de eritrocitos se sincroniza con el aumento
del volumen plasmático. Se espera que las concentraciones plasmáticas de proteínas y
otros nutrimentos disminuyan debido a la expansión del volumen de sangre. Una
mala expansión del volumen plasmático predice un feto con poco desarrollo y malos
resultados del embarazo (23).
El gasto cardíaco aumenta en casi un 30 % a un 50 % durante el embarazo. El
gasto cardíaco elevado se produce en respuesta a las crecientes demandas de tejido
para el oxígeno y se acompaña de un aumento en el volumen sistólico. El tamaño del
miocardio aumenta hasta en un 12 % y es probable que esto suceda debido al
aumento del volumen sanguíneo y el gasto cardíaco. La presión arterial sistémica
presenta una leve disminución durante el embarazo y la mayor parte de este cambio
se produce en la presión diastólica (de 5 mm Hg a 10 mm Hg). La presión diastólica
vuelve a los niveles previos al embarazo en poco tiempo.
Los cambios respiratorios apoyan el aumento de las necesidades de oxígeno
materno y fetal. A medida que el útero se agranda, el diafragma se eleva, lo que
1200
ERRNVPHGLFRVRUJ
reduce la capacidad pulmonar en casi un 5 % y el volumen residual disminuye en
alrededor de un 20 %. Aumenta el volumen de marea a medida que avanza el
embarazo, lo que provoca un aumento de la ventilación alveolar y un intercambio de
gas más eficiente, dado que el consumo de oxígeno aumenta sólo del 15 % al 20 %.
La respiración presenta un leve aumento en su frecuencia. Los riñones presentan un
leve aumento de longitud y peso durante el embarazo y los uréteres se alargan, se
ensanchan y se vuelven más curvados. La tasa de filtración glomerular aumenta en
aproximadamente un 50 % y la tasa de flujo de plasma renal se incrementa en un 25
% a un 50 %. Las concentraciones de renina se elevan a principios del primer
trimestre del embarazo y continúan haciéndolo hasta el término. La mayor parte de
las mujeres embarazadas son resistentes al efecto presor de la elevación resultante de
las concentraciones de angiotensina II pero la secreción acentuada de renina puede
ayudar a explicar la preeclampsia. Se produce un notorio aumento en la excreción de
glucosa, aminoácidos y vitaminas hidrosolubles y es probable que ello se deba a que
la gran velocidad de filtración glomerular presenta niveles de nutrimentos superiores
a la capacidad de reabsorción de los túbulos.
Los cambios a lo largo del tubo digestivo apoyan el aumento de la demanda de
nutrimentos durante el embarazo. El apetito aumenta, si bien en un principio esto se
compensa con náuseas y vómitos. La motilidad del tubo digestivo se reduce por el
aumento de las concentraciones de progesterona que, a su vez, disminuyen la
producción de motilina, una hormona que estimula el músculo liso en el tubo
digestivo. La prolongación del tiempo de tránsito gastrointestinal se produce, en gran
medida, en el tercer trimestre del embarazo y no se acompaña de un cambio en el
tiempo de vaciamiento gástrico (24). El tiempo de vaciamiento de la vesícula biliar se
reduce y suele ser incompleto.
El índice metabólico basal se eleva durante el cuarto mes de gestación y, por lo
general, se incrementa entre un 15 % y un 20 % hacia el final del embarazo. Un
índice metabólico basal elevado refleja el aumento de la demanda de oxígeno y de
consumo del mismo. La glucosa satis-face la mayor parte (del 50 % al 70 %) de las
necesidades energéticas del feto, siendo un 20% derivado de aminoácidos y el resto,
de la grasa. El organismo materno mejora el uso de ácidos grasos como combustible
para preservar la glucosa que utiliza el feto.
AUMENTO DE PESO
El peso óptimo en el nacimiento está influido por el aumento de peso materno. En el

2009, el Institute of Medicine (IOM) publicó recomendaciones actualizadas para el
aumento de peso gestacional (GWG) (23). Estas recomendaciones, con base en el
índice de masa corporal (IMC) del embarazo, representan el GWG y la tasa de
aumento de peso asociado con mejores resultados del embarazo (tabla 52-2).
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Determinantes del aumento de peso gestacional
Existen numerosos factores que pueden influir en la cantidad de peso ganado durante
el embarazo, entre ellos, factores ambientales, genética materna y tamaño corporal,
afecciones médicas y psicológicas y factores conductuales. La evidencia disponible
no es suficiente para determinar la fuerza de la mayoría de estas relaciones (23). Es
probable que el IMC anterior al embarazo sea el mejor predictor independiente del
GWG (23). Una revisión de varios estudios mostró que la ganancia media de peso de
mujeres de bajo peso (IMC < 18,5 kg/m2) y de peso normal (IMC de 18,5 kg/m2 a
24,9 kg/m2) se mantuvo dentro de las nuevas recomendaciones del IOM, mientras
que la media de GWG de mujeres con sobrepeso (25,0 kg/m2 a 29,9 kg/m2) y obesas
(≥ 30 kg/m2) fue superior a las estipuladas en las nuevas recomendaciones (23).
Efecto sobre los resultados maternos y fetales
Los estudios muestran una relación lineal entre el GWG y el peso al nacer para la
edad gestacional. El poco aumento de peso se vincula con un crecimiento fetal
insuficiente, bajo peso al nacer, pequeño para el peso gestacional al nacer y riesgo de
parto prematuro (23, 25). Carmichael y Abrams (25) hallaron que una notoria
aceleración o desaceleración del aumento de peso hacia el final de la gestación, se
relaciona con un menor lapso gestacional y el riesgo de parto prematuro espontáneo.
Un GWG bajo también se asocia con la falta de iniciación de la lactancia materna
(23).
El aumento excesivo de peso afecta el crecimiento infantil, aumenta la posibilidad
de un peso de nacimiento grande para la edad gestacional (LGA) y parto por cesárea
y se asocia con una mayor cantidad de grasa corporal en la infancia. Las mujeres que
presentan sobrepeso o son obesas tienen más probabilidades de exceder el peso
recomendado que las mujeres de peso normal (26) y se encontró que el peso que
excede las recomendaciones es más probable en mujeres de bajos ingresos (27). El
GWG excesivo se vincula, además, con la retención de peso después del parto y el
sobrepeso u obesidad futura (23).
Idealmente, se deben individualizar las recomendaciones de aumento de peso para
inducir mejores resultados y reducir el riesgo de retención excesiva de peso después
del parto y disminuir el riesgo de enfermedades crónicas en la vida futura del niño. El
método más efectivo para reducir los resultados negativos relacionados con el GWG,
es que las mujeres se encuentren en el rango normal del IMC en el momento de la
concepción (23). Incluso los pequeños aumentos de peso entre embarazos, aumentan
el riesgo de complicaciones maternas y muerte fetal (28). Además, se deben aconsejar
sobre el GWG apropiado durante la atención prenatal, con seguimiento del aumento
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ERRNVPHGLFRVRUJ
real de peso y derivación a los servicios de asesoramiento sobre la dieta y actividad
física, según sea necesario (23).
NECESIDADES CALÓRICAS Y DE NUTRIMENTOS
Para apoyar el crecimiento del feto y la salud de la madre, las necesidades calóricas y
de la mayor parte de las vitaminas y minerales se acrecientan durante el embarazo.
Energía
La energía es necesaria para apoyar el gasto energético basal (BEE), la actividad
física, el efecto térmico de los alimentos y, en las mujeres embarazadas, el
crecimiento del feto y la deposición de los tejidos maternos. El BEE aumenta debido
al metabolismo acentuado del útero y el feto y al aumento del trabajo cardíaco y
pulmonar. El aumento de BEE representa el principal componente del incremento de
las necesidades de energía. Los estudios estiman que el incremento acumulado del
BEE ronda las 106-180 kcal/día, aunque la variación entre los sujetos es considerable
(26). Al final del embarazo, el feto utiliza alrededor de 56 kcal/kg/día, lo que
representa cerca de la mitad del incremento del BEE.
El costo energético teórico de la deposición de la energía se puede calcular a partir
de la cantidad de proteína y grasa depositada (19). La media de la deposición de
energía total es de 39 862 kcal (180 kcal/día). El análisis de los estudios que emplean
el método del agua doblemente marcada, muestra una mediana de cambio en el gasto
energético total (TEE) de 8 kcal/semana gestacional. La necesidad estimada de
energía para el embarazo se deriva, entonces, de la suma del TEE para una mujer no
embarazada más 8 kcal/semana gestacional más 180 kcal/día para la deposición de
energía. Este aumento en el consumo de energía se recomienda sólo para el segundo
y tercer trimestre del embarazo, ya que el TEE cambia muy poco en el primer
trimestre y el aumento de peso es mínimo. Por lo tanto, durante el segundo trimestre,
se recomienda un adicional de 340 kcal/día superior a las necesidades de energía de
mujeres no embarazadas. Este aumento se eleva a 452 kcal/día adicionales en el
tercer trimestre.
En última instancia, el mejor método para valorar la adecuación de la ingestión de
energía es monitorizar el GWG. El equilibrio recomendado de las fuentes de energía
durante el embarazo es el mismo que se utiliza para las mujeres no embarazadas: del
10 % al 35 % de proteínas, del 45 % al 65 % en forma de carbohidratos y del 20 % al
35 % de kcal en forma de grasa (19). Las recomendaciones del IOM para la ingestión
de nutrimentos durante el embarazo se resumen en la tabla 52-3.
Proteína
Durante el embarazo, el recambio de proteína corporal total aumenta y se acumulan
abundantes cantidades de proteínas por el crecimiento del feto, útero, volumen de
sangre, placenta, líquido amniótico y la masa osteomuscular materna (19). Teniendo
en cuenta la deposición de proteínas en los dos últimos trimestres, la ingesta diaria
recomendada (RDA) se incrementa en 25 g/día. Para una mujer de 57 kg de peso de
referencia, esto es un adicional de 0,27 g/kg/día para un total de 1,1 g/kg/día durante
el embarazo.
1203
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Carbohidratos
El feto utiliza la glucosa como su principal fuente de energía. La transferencia de
glucosa de la madre al feto se estima en 17 g a 26 g/día. Se supone que hacia el final
del embarazo, el encéfalo fetal utiliza toda esta glucosa (19). La necesidad media
estimada (EAR) de carbohidratos aumenta de 100 g/día a 135 g/día, que se traduce en
una RDA para las mujeres embarazadas de 175 g/día.
Grasa
La grasa es una fuente importante de energía para el cuerpo y ayuda en la absorción
de vitaminas liposolubles y carotenoides. Algunos estudios han demostrado
concentraciones plasmáticas maternas inferiores de ácido araquidónico y fosfolípidos
de eritrocitos (19). Sin embargo, no hay evidencia que indique que la administración
de suplementos de ácidos grasos n-6 proporcione algún efecto benéfico al
crecimiento y desarrollo fetal. El desarrollo encefálico acumula grandes cantidades de
ácido docosahexaenoico (DHA) durante el período prenatal y post-natal, continuando
a través de los 2 primeros años de vida. El tejido fetal presenta desaturasas activas
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para permitir la formación de DHA a partir del ácido linolénico α. No se ha
encontrado evidencia de que la ingesta aumentada de DHA durante el embarazo,
proporcione beneficios fisiológicos para el infante si la dieta habitual cubre las
necesidades de n-3 y n-6. Por lo tanto, los valores de ingestión adecuada (AI) para los
ácidos grasos esenciales durante el embarazo se basan en la ingestiones medias de las
mujeres embarazadas en Estados Unidos: 13 g/día de ácido linoleico y 1,4 g/día de
ácido linolénico α.
Vitaminas liposolubles
La vitamina A es importante para la regulación de la expresión de genes y para la
diferenciación y proliferación celular, en particular para el desarrollo de la médula
espinal y las vértebras, las extremidades, el corazón, los ojos y los oídos. Se carece de
estudios directos del estado de vita-mina A, pero el aumento en el requerimiento de la
madre de 70 μg/día como equivalentes de la actividad del retinol, se calcula sobre la
base de la cantidad de vitamina A que se supone que acumula el hígado fetal (29).
El exceso de ingestión de retinol es un teratógeno humano conocido. El período
más crítico de los daños al parecer ocurre en el primer trimestre del embarazo, lo que
resulta en abortos espontáneos y defectos de nacimiento que afectan el sistema
cardiovascular, el sistema nervioso central, el área craneofacial y el timo (30). El
umbral de riesgo sigue siendo controversial (30-33); no obstante, la teratogenia se
utilizó como el efecto adverso importante para las mujeres en edad fértil en la deter-
minación del nivel superior de ingestión tolerable (UL) de 3 000 μg/día de retinol
preformado. El uso del aná-logo sintético del ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína o
Accutane) está contraindicado durante el embarazo.
Se necesita un estado adecuado de vitamina D para el crecimiento y desarrollo del
feto, desarrollo del esqueleto y formación del esmalte dental (34). Puesto que sólo
una pequeña cantidad de 25-hidroxivitamina D (25 [OH] D) se transfiere de la madre
al feto, la AI (5 μg/día) no aumenta para el embarazo (35). Sin embargo, varios
estudios sugieren que la AI es muy baja, en especial para las mujeres de piel oscura y
aquellas que viven en entornos con poca exposición al sol (36, 37); y la insuficiencia
durante el embarazo provoca defectos en la formación del esqueleto y dientes que
persisten en la niñez (30). La UL para la vitamina D es de 50 μg/día tanto para las
mujeres embarazadas como para las que no están embarazadas. Sin embargo, no hay
evidencia en seres humanos que indique que la ingestión de dosis de hasta 3 mg/día
provoque efectos nocivos sobre el feto en desarrollo (30).
La vitamina E es un antioxidante rompedor de cadena que previene la propagación
de la peroxidación lipídica, en especial en los ácidos grasos poliinsaturados dentro de
fosfolípidos de la membrana y en las lipoproteínas plasmáticas. Las concentraciones
sanguíneas de tocoferol α aumentan durante el embarazo y la tasa de transferencia
placentaria aparece constante. Ante la ausencia de informes de insuficiencia de
vitamina E durante el embarazo, la RDA para las mujeres embarazadas es la misma
que para las mujeres que no están embarazadas (38).
La vitamina K se utiliza como coenzima en la síntesis de ciertas proteínas
involucradas en la coagulación de la sangre y el metabolismo óseo. Los datos sobre el
estado de vitamina K durante el embarazo son muy limitados y no existe información
sobre el contenido de vitamina K del tejido fetal (29). Por lo tanto, la AI de vitamina
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K se basa en la mediana de la ingestión y es la misma para las mujeres embarazadas y
las que no lo están.
Vitaminas hidrosolubles y colina
La tiamina participa como coenzima en el metabolismo de los carbohidratos y
aminoácidos de cadena ramificada. El aumento de las necesidades de casi un 30 %
durante el embarazo, se basa en un aumento del crecimiento en compartimentos
maternos y fetales junto con un pequeño aumento en la utilización de la energía (12).
La riboflavina actúa como una coenzima en numerosas reacciones de óxido
reducción. También es necesaria para la biosíntesis de coenzimas que contienen
niacina, para la formación de piridoxal-5-fosfato y para la reducción de 5,10-
metileno-tetrahidrofolato. Los requisitos adicionales para la riboflavina en el
embarazo se basan en un aumento del crecimiento y utilización de energía, junto con
su menor excreción urinaria (12).
La niacina se requiere para la formación del dinucleótido de nicotinamida adenina
y dinucleótido de nicotinamida adenina fosfato y, como tal, está implicada en la
oxidación de las fuentes de energía y biosíntesis de ácidos grasos y esteroides. Un
pequeño incremento en la ingestión de niacina se considera suficiente para cubrir el
aumento de la utilización de energía y el crecimiento (12).
Las formas de coenzima de la vitamina B6 están involucradas en el metabolismo de
aminoácidos, glucógeno y bases esfingoides. Las coenzimas de la vitamina B6
catalizan el primer paso de la síntesis de hemo y están involucradas en la vía de trans-
sulfuración de homocisteína a cisteína. Los indicadores del estado de la vitamina B6
en plasma y sangre disminuyen durante todo el embarazo y durante el segundo y
tercer trimestre, las concentraciones sanguíneas fetales de fosfato de piridoxal son
más altas que en la madre (12). Se estima que el feto y la placenta acumulan
alrededor de 25 mg de vitamina B6, pero esto representa un aumento de la necesidad
de sólo 0,1 mg/día promediado en el curso de la gestación. Durante décadas se utilizó
un suplemento de vitamina B6 para el tratamiento de las náuseas matutinas durante el
embarazo, sin evidencia de efectos secundarios, incluso con dosis altas (39).
El folato funciona como una coenzima para la transferencia de un solo carbono en
el metabolismo de los ácidos nucleicos y aminoácidos. La síntesis de ADN depende
de una coenzima de ácido fólico (para la biosíntesis de nucleótidos de pirimidina) y,
por lo tanto, se requiere folato para la división celular normal. Los requerimientos de
folato aumentan sustancialmente durante el embarazo debido a una mayor tasa de
reacciones de transferencia de un solo carbono, en especial en la síntesis de
nucleótidos y la división celular. El folato también se transfiere al feto en cantidades
abundantes. Cuando la ingestión es inadecuada, decrecen las concentraciones
maternas del folato en suero y en eritrocitos y se pueden producir cambios
megaloblásticos (12). La insuficiencia de folato durante el embarazo aumenta la
ocurrencia o recurrencia de NTD en el feto (39). Un estudio metabólico controlado
encontró que 600 μg/día de equivalentes de folato en la dieta eran adecuados para
mantener el estado normal de ácido fólico (40) y, por tanto, la RDA se fijó en 600
μg/día para el embarazo. Si bien muchas mujeres necesitan suplementos de ácido
fólico para satisfacer la RDA del embarazo, la administración de los mismos se debe
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abordar con cautela, ya que el UL es de sólo 1 000 μg/día.
La vitamina B12 funciona como una coenzima en el metabolismo de los ácidos
grasos largos de cadena impar y en las reacciones de transferencia de grupos metilo.
Un estado adecuado de vitamina B12 es esencial para la formación normal de la
sangre y la función neurológica. Durante el embarazo, la absorción puede disminuir y
las concentraciones séricas de B12 descienden en el primer trimestre más de lo que se
podría esperar por la hemodilución sola (12). La placenta parece concentrar la
vitamina B12 y luego transferirla al feto, de manera que las concentraciones séricas de
vitamina B12 en el neonato casi dupliquen las que se observan en la madre.
Basándose en el contenido del hígado, el feto acumula de 0,1 μg a 0,2 μg/día, lo que
impone un leve aumento en la RDA (12). Debido a que sólo la vitamina B12
recientemente absorbida se transporta con facilidad a través de la placenta, las
mujeres embarazadas que siguen dietas vegetarianas necesitan una fuente
suplementaria de esta vitamina. La insuficiencia de vitamina B12 durante el embarazo
aumenta el riesgo de anemia megaloblástica materna y fetal, desmielinización fetal y
NTD (39).
El ácido pantoténico es un componente de la coenzima A y de la fosfopanteteína.
Hay poca información disponible sobre el uso del ácido pantoténico y la afección
durante el embarazo. Las ingestiones habituales en Estados Unidos y Canadá parecen
apoyar los resultados saludables y, por lo tanto, la AI se fija en 6 mg/día para el
embarazo (12).
Las coenzimas de biotina funcionan en carboxilaciones dependientes de
bicarbonato. Estas reacciones incluyen la formación de malonil coenzima A y
carboxilación de piruvato para el ciclo del ácido tricarboxílico o formación de la
glucosa. La degradación de leucina y la formación de D-metilmalonil-coenzima A
también dependen de la bio-tina (12). Los estudios en animales apoyan la idea de que
la insuficiencia de biotina es teratogéna (41). Utilizando cultivos de células, Takechi
y cols. (42) relacionaron la insuficiencia de biotina con la inducción del paladar hen-
dido. Si bien los estudios plantearon preguntas sobre el estado de biotina durante el
embarazo, la evidencia estableció que una AI diferente para las mujeres embarazadas
era insuficiente.
La colina sirve como un precursor de acetilcolina, fosfolípidos y betaína. En los
animales, se distribuye una abundante cantidad de colina al feto y los depósitos de la
madre disminuyen. Haciendo una extrapolación a partir de los datos en animales, se
necesita un consumo estimado de 3 000 mg de colina para los tejidos fetales y
maternos (12), por lo que la AI para el embarazo es de 450 mg/día.
Agua y electrolitos
El agua es un disolvente para las reacciones bioquímicas, es esencial para mantener el
volumen vascular, actúa como el medio para el transporte de nutrimentos y residuos y
ayuda a controlar la temperatura corporal. La AI para las mujeres de 2,7 l/día, se basa
en una ingestión media del total de agua de los líquidos y alimentos (43). La
acumulación total de agua de 6 l a 9 l se produce durante el embarazo, con alrededor
de 1,8 l a 2,5 l como líquido intracelular. La osmolalidad plasmática disminuye de 8
mosm/kg a 10 mosm/kg durante la gestación y se mantiene baja hasta el término. La
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AI para la ingestión total de agua se basa en el consumo medio durante el embarazo:
3,0 l/día.
El sodio y el cloruro son necesarios para el mantenimiento del volumen
extracelular y la osmolalidad sérica. El sodio es el principal catión del líquido
extracelular y el cloruro es su anión principal. El cloruro también es importante para
la producción de ácido gástrico. A pesar de los cambios sustanciales en los
volúmenes del líquido tanto intracelular como extracelular que se producen durante el
embarazo, la cantidad de electrolitos adicionales necesarios para mantener el
equilibrio de líquidos no justifica diferentes necesidades de sodio o cloruro para el
embarazo (43).
El potasio es el principal catión extracelular en el cuerpo y tiene una gran
influencia en la transmisión neuronal, contracción muscular y tono vascular. La AI
para el potasio se basa en el nivel de ingestión que reduce la presión arterial y el
riesgo de cálculos renales. Para los adultos, la AI es de 4,7 g/día. La ganancia
acumulada de potasio durante el embarazo es desconocida, con estimaciones que
oscilan desde 3,9 g hasta 12,5 g (43). La progesterona puede ayudar a conservar el
potasio. Debido a que la acumulación general es relativamente pequeña, la AI para el
embarazo es el mismo que para las mujeres no embarazadas (43).
Macrominerales
El calcio contribuye a la resistencia de los huesos y los dientes y media la contracción
vascular, vasodilatación, contracción muscular, transmisión nerviosa y secreción
glandular. Se transfieren al feto alrededor de 25 g a 30 g de calcio y su mayor
acrecentamiento se produce en el tercer trimestre. En general, el aumento de la
demanda de calcio del feto se satisface con el aumento de la absorción mater-na, que
se produce en respuesta al aumento materno de 1,25-dihidroxivitamina D (1,25
[OH]2D) (35). Los resultados de los estudios de aportes de suplementos sugieren que
el acrecentamiento óseo fetal es menor cuando la ingestión materna de calcio es baja.
Cuando se administró un suplemento de calcio en dosis de 300 mg o 600 mg/día en
mujeres embarazadas desnutridas, la densidad mineral ósea en el neonato fue mayor
que en los infantes nacidos de madres que no recibieron suplementos, pero no se
observaron cambios en la densidad mineral ósea mater-na (44). Debido al aumento de
la eficiencia de la absorción durante el embarazo, si la ingestión es suficiente para
maximizar el acrecentamiento óseo cuando la mujer no está embarazada, entonces no
es necesario aumentarla en el embarazo.
El fósforo es un componente esencial de todos los tejidos y desempeña funciones
estructurales (fosfolípidos, nucleótidos, ácidos nucleicos) y reguladoras. Un neo-nato
a término posee aproximadamente 17 g de fósforo, la mayoría (88 %) del cual se
encuentra en el hueso y el agua (35). Los cambios maternos que mejoran la absorción
de calcio también aumentan la absorción de fósforo y esta absorción acentuada abarca
el aumento de los requerimientos para el fósforo, dejando, por lo tanto, la RDA para
las mujeres embarazadas igual que para las mujeres que no están embarazadas.
Debido al aumento de la eficiencia de la absorción de fósforo durante el embarazo, el
UL para las mujeres embarazadas (3 500 mg/día) es menor que para las mujeres no
embarazadas (4 000 mg/día).
1208
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El magnesio es un cofactor necesario para más de 300 enzimas diferentes. Un
neonato posee alrededor de 750 mg de magnesio, 60 % del cual está en el esqueleto
(44). Teniendo en cuenta la cantidad de acumulación de tejido magro junto con una
mejora de la biodisponibilidad, la RDA para el embarazo se eleva en 40 mg/día (35).
Minerales ultratraza
El cromo potencia la acción de la insulina in vivo e in vitro. Varios informes sugieren
que el cromo se agota durante el embarazo (29). Los estudios previos muestran que
los niveles tisulares en el neonato disminuyen después del nacimiento, un hallazgo
que sugiere la necesidad de la deposición durante el embarazo; pero no se determinó
aún una predicción precisa de las necesidades de cromo. Hasta la fecha, los estudios
no vincularon de manera convincente los efectos adversos del exceso de consumo de
cromo de los alimentos o suplementos, por lo que no se determinó su nivel de
ingestión superior tolerable.
El cobre es un componente de metaloenzimas que actúan como oxidasas en la
reducción de oxígeno molecular. La EAR se basa en las estimaciones de la cantidad
de cobre que se debe acumular durante el embarazo para sostener el cobre en el feto y
en los productos de la gestación (29). Un infante a término posee alrededor de 13,7
mg de cobre, principalmente en el hígado. Este hecho, combinado con el cobre
acumulado en la placenta y en los tejidos maternos, se traduce en una dosis diaria
recomendada de 1 000 μg/día.
El fluoruro se relaciona principalmente con los tejidos calcificados. También
inhibe el inicio y la progresión de las caries dentales y estimula el desarrollo de hueso
nuevo. El fluoruro atraviesa la placenta y se incorpora en los dientes primarios. Los
datos de ensayos doble ciego, aleatorios y prospectivos no apoyan una relación entre
el bajo nivel de caries y la exposición al flúor prenatal (45), por lo que no se apoya la
administración de suplementos durante el embarazo. De hecho, el equilibrio de
fluoruro se mantiene en ingestiones similares a las de mujeres no embarazadas, por lo
que no se recomienda un aumento de la AI (35). El exceso de ingestión de fluoruro
durante el embarazo no se vincula con una mayor susceptibilidad a la fluorosis.
El yodo es un componente esencial de las hormonas tiroideas que regulan
reacciones bioquímicas esenciales, que incluyen la síntesis de proteínas y la actividad
enzimática. La hormona tiroidea esimportante para la mielinización del sistema
nervioso central y es más activa en los períodos perinatales. La falta de yodo es en
particular dañina para el cerebro en desarrollo. Los trastornos por carencia de yodo
incluyen retraso mental, hipotiroidismo y bocio. El cretinismo es una forma extrema
de daño neurológico del hipotiroidismo fetal que produce retraso mental grave y
grados variables de baja estatura, sordera/mutismo y espasticidad (29,30).
El requisito durante el embarazo se basa en el contenido de yodo de la glándula
tiroides del neonato (50 μg a 100 μg), una cantidad que se recambia casi por completo
todos los días (29). Se calcula que la absorción fetal de yodo es de 75 mg/día. La
exposición prenatal al exceso de yodo produce bocio e hipotiroidismo en el neonato.
El UL de yodo durante el embarazo es de 1 100 mg/día (29).
El hierro es un componente de cuatro clases principales de proteínas: proteínas
hemo, proteínas hierro-azufre, proteínas de almacenamiento y transporte de hierro y
otras enzimas que contienen o se activan con hierro (29). La falta de hierro durante el
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embarazo se relaciona con la mortalidad perinatal materna cuando la anemia es grave
e incluso la anemia por insuficiencia moderada de hierro se vincula con un riesgo dos
veces mayor de muerte materna. La anemia materna también se vincula con el parto
prematuro, bajo peso al nacer, bajo depósito de hierro en el neonato (30) y mortalidad
perinatal (46), si bien se criticó la medición de la hemoglobina materna sólo en el
parto de grandes estudios epidemiológicos que muestran una mayor mortalidad
perinatal (29). Los factores fisiológicos provocan que la concentración de
hemoglobina mater-na aumente poco antes del parto. La insuficiencia de hierro limita
la expansión de la masa de eritrocitos maternos, en tanto que las concentraciones
elevadas de hemoglobina es probable que representen una disminución del volumen
plasmático y suelen relacionarse con la hipertensión materna y la eclampsia (29).
Las necesidades fetales de hierro, al parecer se satisfacen a expensas de las
reservas de hierro maternas; no obstante, el suministro de hierro al feto puede ser
subóptimo en la anemia materna grave. El costo neto de hierro del embarazo se
estima en 700 mg a 800 mg, valor que considera las pérdidas basales (250 mg), la
deposición del feto y de la placenta (320 mg) y un aumento de la masa de
hemoglobina (500 mg), junto con la pérdida de sangre durante el parto y la cantidad
de hierro que vuelve a las reservas maternas (29). La biodisponibilidad del hierro se
acerca al 25 % durante el segundo y tercer trimestre, obteniéndose así una necesidad
general de 6,4 mg/día en el primer trimestre, 18,8 mg/día en el segundo y 22,4 mg/día
en el tercero. Debido a que la biodisponibilidad de una dieta vegetariana es mucho
menor, las necesidades de hierro en los vegetarianos se estiman en 1,8 veces
superiores a la de los no vegetarianos (29). La mayoría de las mujeres requieren
suplementos de hierro para satisfacer la RDA (47). El hierro suplementario puede
contribuir a efectos secundarios gastrointestinales y grandes dosis puede alterar la
absorción de cinc, si tanto el hierro como el cinc se consumen en el estado de ayuno.
El manganeso es esencial para la formación de hueso y en el metabolismo de los
aminoácidos, colesterol y carbohidratos. Los datos sobre el manganeso y el embarazo
son limitados. La concentración de manganeso en los tejidos fetales oscila desde 0,35
μg/g hasta 9,27 μg/g de peso seco (29). Los problemas que se relacionan con la
insuficiencia de manganeso durante el embarazo en animales no se observaron en
seres humanos.
El molibdeno es un cofactor para las enzimas sulfitooxidasa, oxidasa de xantina y
oxidasa de aldehído, que están implicadas en el catabolismo de los aminoácidos que
contienen azufre y compuestos heterocíclicos. No existen datos directos disponibles
sobre las necesidades de molibdeno durante el embarazo, por lo que la RDA para las
mujeres embarazadas (50 μg/día) se extrapoló a partir de los valores para las mujeres
no embarazadas utilizando un aumento de peso medio de 16 kg (29). El UL para
adultos, 2 mg/día, se basa en los efectos adversos reproductivos de la ingestión
excesiva de molibdeno en estudios con animales.
Las proteínas que contienen selenio se defienden contra el estrés oxidativo, regulan
la acción de la hormona tiroidea y regulan el estado redox de la vitamina C y otras
moléculas. La ingestión de selenio durante el embarazo debe permitir suficiente
acumulación por el feto para saturar selenoproteínas (38). Utilizando un contenido de
selenio estimado de 250 mg/kg de peso corporal, un feto de 4 kg debería poseer 1 000
1210
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μg. Esto se traduce en una exigencia adicional de 4 μg/día.
El cinc tiene funciones catalíticas, estructurales y reguladoras. Cerca de 100
enzimas dependen del cinc, representando las seis clases existentes (29). Se estima
que los tejidos maternos y fetales acumulan progresivamente más cantidad de cinc en
el transcurso del embarazo, con un valor de 0,73 mg/día en el último trimestre. La
evidencia basada en seres humanos y animales sugiere que la insuficiencia de cinc
materno puede conducir a un parto prolongado, IUGR, teratogenia y muerte
embrionaria o fetal (48). Scholl y cols. (49) hallaron que las mujeres embarazadas
con ingestiones de cinc inferiores a 6 mg/día presentaron una alta incidencia de partos
prematuros. Goldenberg y cols. (50) informaron que los suplementos de cinc en
mujeres afroamericanas de bajo nivel socioeconómico superiores al nivel básico de
13 mg/día, aumentaron el tamaño al nacer y la edad gestacional al momento del
parto; no obstante, un amplio estudio con mujeres peruanas no encontró ningún
efecto del aporte de suplementos superior a su ingestión dietética de 7 mg/día en la
duración del embarazo o el tamaño en el nacimiento (51). Sin embargo, un estudio
posterior usando una dosis más alta de cinc (25 mg/día) mostró efectos benéficos
sobre la longitud del fémur fetal y patrones cardíacos (52, 53).
La necesidad de cinc puede ser hasta un 50 % más alta para las vegetarianas, en
especial cuando los principales alimentos básicos tienen una alta proporción de fitato
de cinc (p. ej., granos, legumbres). El exceso de cinc se ha relacionado con los partos
prematuros y muerte fetal en los informes de casos pero se carece de estudios
detallados para determinar un UL diferente para las mujeres embarazadas.
RECOMENDACIONES DIETÉTICAS Y ADECUACIÓN DE LAS

DIETAS MATERNAS
Las opciones dietéticas de las mujeres embarazadas tienen que apoyar las crecientes
necesidades nutricionales indicadas anteriormente, junto con el aumento de peso
adecuado. Puesto que la necesidad de mayor energía (alrededor del 14 % al 18 % más
alta que la de mujeres que no están embarazadas) es inferior al aumento de la
necesidad para la mayoría de los nutrimentos, se deben elegir alimentos ricos en
nutrimentos. Las necesidades de nutrimentos son más altas para el hierro (50 %),
ácido fólico (50 %), yodo (47 %), vitamina B6 (46 %), cinc (38 %) y proteína (38 %).
Las sociedades científicas y las agencias de salud pública (47) apoyan
consistentemente la administración de suplementos de hierro durante el embarazo y
en la mayor parte de las mujeres, es necesario el aporte continuo de suplementos de
ácido fólico para satisfacer la RDA. La necesidad de suplementos dietéticos de otros
alimentos no está tan bien documentada.
No se dispone de ningún conjunto de datos nacionales que detalle las prácticas de
la dieta de mujeres embarazadas (23). La mayor parte de los estudios sobre la
ingestión dietética durante el embarazo, se focaliza casi con exclusividad en las
poblaciones de bajos ingresos o compara los resultados con los valores de la RDA en
lugar de realizar la comparación estándar más nueva y más apropiada para grupos, la
EAR (54). Turner y cols. encontraron que, al comparar la ingestión de alimentos de
mujeres embarazadas de ingresos medios a superiores con los valores de EAR para
1211
ERRNVPHGLFRVRUJ
los nutrimentos seleccionados (tiamina, riboflavina, niacina, vitamina B6, vitamina
B12, vitamina C, magnesio, hierro, cinc, selenio y proteína), la ingesta media de la
población de estudio fue menor que la EAR sólo en el caso del hierro y el cinc (47,
55). La probabilidad de una ingesta de nutrimentos inferior a la EAR fue de 0,20 para
el selenio, 0,21 para la vitamina B6, 0,31 para el cinc, 0,53 para el magnesio y 0,91
para el hierro. Lo ideal sería que en las visitas prenatales tempranas se valore la
adecuación de la dieta materna y se realicen recomendaciones para la administración
de suplementos, según sea necesario (56).
En el 2011, el USDA reemplazó MyPyramid con MyPlate como símbolo de la
alimentación saludable. La página web choosemyplate.gov (57) incluye una sección
de información sobre nutrición y salud para las mujeres embarazadas y en período de
lactancia (Health and Nutrition Information for Pregnant and Breastfeeding Women)
junto con un plan de alimentación diaria para mamás (Daily Food Plan for Moms).
Los patrones de alimentación recomendados para el primer trimestre (usando una
mujer de referencia de 25 años, 1,63 m y 57 kg) son los mismos que para las mujeres
no embarazadas. En los planes sugeridos por grupo de alimentos, se recomienda un
incremento en la ingesta de kcal, con respecto al valor del primer trimestre, de 200
para el segundo y 400 para el tercero, un poco inferior a las recomendaciones de la
ingesta dietética de referencia (DRI) (19, 57). Suponiendo una variedad de
selecciones de cada grupo de alimentos, estos planes deben satisfacer todas las
necesidades nutricionales de las mujeres embarazadas, con excepción del hierro y
ácido fólico.
OTROS FACTORES DIETÉTICOS Y DE ESTILO DE VIDA
Obesidad
La prevalencia de la obesidad entre las mujeres de EE.UU. creció en casi un 33 %
(15). Cada vez más mujeres empiezan el embarazo con un IMC alto y también
presentan un aumento de peso superior al recomendado (23). El sobrepeso y la
obesidad se relacionan con dificultades en la concepción, mayor riesgo para la GDM,
preeclampsia e hipertensión gestacional, junto con tasas más altas de partos por
cesárea y complicaciones asociadas (15). Los hijos de madres obesas tienen más
probabilidades de tener defectos congénitos, como NTD y están en mayor riesgo de
muerte intrauterina y peso LGA al nacer. El sobrepeso materno se asocia con el
sobrepeso infantil, que puede explicarse, en parte, por menores tasas de lactancia
materna (23, 58). Además, los niños de madres obesas pueden tener un mayor riesgo
de desarrollo del síndrome metabólico. La atención médica de rutina para las mujeres,
debe centrarse en el asesoramiento sobre la dieta y la actividad física para maximizar
el número de mujeres que conciben con un IMC normal.
Ejercicio
El ejercicio puede ser benéfico para las mujeres embarazadas y debe alentarse en
ausencia de contraindicaciones (59). El ejercicio ayuda a evitar el aumento excesivo
de peso, promueve un parto más rápido y acelera la recuperación (11). El ejercicio
también puede ayudar a reducir el riesgo de GDM (60) y puede ser un complemento
1212
ERRNVPHGLFRVRUJ
útil del tratamiento dirigido a controlar la glucosa sanguínea. Los estudios
epidemiológicos sugieren un vínculo entre la actividad física extenuante y el retraso
del crecimiento y parto prematuro, si bien los resultados no son consistentes. En
general, se pueden mantener muchas actividades físicas diferentes durante el
embarazo. Se deben evitar los deportes con un alto potencial de contacto, actividades
con un alto riesgo de caídas, deportes enérgicos de raqueta con riesgo de traumatismo
abdominal, buceo y cualquier ejercicio en posición supina después del primer
trimestre (59). Las mujeres que siguen un programa regular de ejercicio deben
asegurarse de mantener una ingesta adecuada de calorías, nutrimentos y líquidos
durante el embarazo (1), junto con el aumento adecuado de peso. En general, las
mujeres embarazadas deben realizar 30 m diarios, o más, de actividad física
moderada (1).
Seguridad en los alimentos
El riesgo de enfermedades transmitidas por alimentos, es elevado durante el
embarazo. Las recomendaciones específicas para reducir el riesgo de enfermedades
transmitidas por alimentos, incluyen evitar los quesos blandos elaborados con leche
no pasteurizada, recalentar las carnes frías y salchichas hasta el hervor y evitar la
leche cruda, huevos crudos o parcialmente cocidos, carne y aves de corral crudas o
poco cocidas, brotes crudos y pescados y mariscos poco cocidos (18). Se han hecho
recomendaciones más específicas relacionadas con mariscos, para reducir la
exposición a posibles contaminantes como el mercurio, debido a que el metilmercurio
atraviesa la placenta y puede causar alteraciones significativas del neurodesarrollo
(61). En concreto, las mujeres embarazadas deben evitar grandes peces depredadores
como el tiburón, pez espada, caballa gigante; deben comer hasta 340 g/semana de una
variedad de otros productos de mar y limitar el consumo de atún blanco a no más de
170 g y deben consultar los avisos locales sobre pescados y mariscos (57, 62). Un
estudio sobre el consumo de mariscos durante el embarazo y los resultados del
desarrollo neurológico en los niños, sugiere que la restricción del consumo de
pescado puede aumentar el riesgo de desarrollo subóptimo (63).
Dietas vegetarianas
Durante el embarazo, las necesidades de nutrimentos para los vegetarianos son las
mismas que para los no vegetarianos, excepto por una recomendación superior para la
ingesta de hierro (29). El análisis de los estudios disponibles indica que las
embarazadas vegetarianas consumen niveles bajos de proteínas, vitamina B12, calcio
y cinc pero no existe evidencia que indique resultados perjudiciales para la madre o el
feto (64). Las dietas vegetarianas se pueden planificar de manera que satisfagan las
necesidades de todos los nutrimentos, con especial atención en la vitamina B12,
vitamina D, calcio, hierro y cinc (64).
Cafeína
La necesidad de restringir o eliminar el consumo de cafeína durante el embarazo
sigue siendo tema de debate. La cafeína se metaboliza con más lentitud en las
mujeres embarazadas y pasa con facilidad a través de la placenta al feto. Los estudios
epidemiológicos que investigan un vínculo entre el consumo de cafeína y el riesgo de
1213
ERRNVPHGLFRVRUJ
aborto espontáneo o de LBW, no son concluyentes y es probable que los resultados
estén afectados por factores de confusión, como el tabaquismo y el alcohol. En un
estudio, una ingesta de cafeína de > 100 mg/día durante el embarazo, se asoció con el
riesgo de restricción del crecimiento fetal, con mayor riesgo para las fumadoras que
para las no fumadoras (65). Un estudio de intervención para reducir el consumo de
cafeína a partir del segundo trimestre del embarazo, redujo el riesgo de BPN en las
mujeres que fumaban (66). Es aconsejable que las mujeres embarazadas limiten su
consumo de cafeína, sobre todo porque la mayoría de los alimentos que contienen
cafeína son bajos en valor nutricional.
Alcohol
Alrededor del 12 % de las mujeres embarazadas en Estados Unidos informa consumo
de alcohol y casi el 3 % son bebedoras compulsivas (1). El consumo de alcohol puede
causar muchos efectos adversos en el feto, siendo la mortalidad y el síndrome de
alcoholismo fetal (FAS) (67) los más graves. No obstante, aún no se deter-minó la
cantidad específica de exposición al alcohol necesaria para causar FAS. La dosis, el
tiempo, la duración a la exposición y los factores genéticos y de protección son todos
contribuyentes (67). Los estudios indican que alrededor de 9 a 10 de cada 1 000
nacimientos se ven afectados en forma negativa por el consumo de alcohol durante el
embarazo.
Según el IOM, el diagnóstico de FAS requiere (a) exposición materna confirmada,
(b) presencia de un patrón característico de las anomalías faciales, (c) retraso en el
crecimiento y (d) anomalías del desarrollo neurológico del sistema nervioso central
(68). Los rasgos faciales característicos incluyen fisuras palpebrales cortas, epicanto,
hipoplasia del tercio medio facial, puente nasal amplio deprimido, narinas
antevertidas, un largo surco nasolabial hipoplásico y un borde bermellón superior
delgado (69). Las anomalías del sistema nervioso central pueden incluir disminución
del tamaño de la cabeza, anomalías estructurales del cerebro, habilidades motoras
finas dañadas, pérdida de la audición, mala marcha en tándem y falta de coordinación
ojo-mano. El retraso en el crecimiento general continúa después del parto y suele
persistir en la adolescencia (70).
La única medida preventiva para el FAS y las versiones más leves de la
enfermedad conocida como FAS parcial, es la abstinencia completa de alcohol
durante el embarazo. Los datos longitudinales sugieren que los déficits de talla, peso,
circunferencia de la cabeza, fisuras palpebrales y pliegues cutáneos son evidentes,
incluso entre los bebedores leves que consumen hasta 1,5 bebidas/semana (71).
Suplementos dietéticos a base de hierbas y otros
Si bien muchas mujeres embarazadas se benefician con el aporte de suplementos de
vitaminas y minerales para alcanzar las ingestas recomendadas de nutrimentos
durante el embarazo, se sabe menos acerca de los beneficios o riesgos de los
suplementos dietéticos a base de hierbas y otros. Muy pocos estudios examinaron la
eficacia y seguridad de los tratamientos alternativos durante el embarazo (1) y,
entonces, es prudente considerar estos recursos como sospechosos hasta que se
compruebe su seguridad. Los remedios que se promocionan para las mujeres
embarazadas, suelen ser aquellos que alivian las molestias gastrointestinales (72). Si
1214
ERRNVPHGLFRVRUJ
bien se demostró que el jengibre es eficaz en la reducción de la náusea inducida por
embarazo (73), otros tratamientos botánicos a base de frambuesa, menta y ñame
silvestre, aún no se estudiaron formalmente.
Muchos productos a base de hierbas se identificaron como posiblemente inseguros
para su uso durante el embarazo (1). Los problemas de seguridad van desde una
potencial embriotoxicidad a los más probables efectos hormonales e interacciones
con fármacos (74). Debido a la falta de requisitos de pruebas de seguridad y eficacia
de los suplementos dietéticos previos a la comer-cialización, las mujeres embarazadas
deben informarse sobre los suplementos con sus proveedores de atención médica
antes de comenzar a usarlos. Infortunadamente, a veces el consejo del médico tiene
sus propios riesgos. Finkel y Zarlengo (75) informaron el un caso de una mujer que,
siguiendo el consejo de su obstetra, bebió un té hecho de cohosh azul, una hierba
usada en la medicina aborigen americana para inducir el parto. Dos días después del
parto, el infante sufrió un derrame cerebral y se detectó benzoilecgonina, un
metabolito de cocaína, en la orina del infante y en la botella de cohosh azul de la
madre. Se desconoce si la benzoilecgonina también es un metabolito del cohosh azul,
si el suplemento estaba contaminado con cocaína o si las pruebas toxicológicas
pudieron haber identificado una sustancia de reacción cruzada.
Tabaquismo
El tabaquismo durante el embarazo está relacionado con el parto prematuro, aborto
espontáneo y LBW. El monóxido de carbono y la nicotina de los cigarrillos aumentan
la carboxihemoglobina fetal y reducen el flujo de sangre placentaria limitando, de
este modo, la distribución de oxígeno al feto (1). En una encuesta realizada en el
2007, casi el 27 % de las mujeres informó haber fumado antes del embarazo, en tanto
que menos del 16 % lo hizo durante los últimos 3 meses de embarazo (76). Las tasas
de tabaquismo son más altas en las adolescentes mayores y las mujeres en sus 20
años y en las mujeres caucásicas no hispanas con una educación inferior a la
secundaria (77).
Sustancias ilícitas
Además del alcohol y el tabaco, las sustancias ilícitas, como la marihuana, la cocaína
y la heroína pueden tener efectos devastadores en el feto en desarrollo. Alrededor del
5 % de las mujeres embarazadas consumen sustancias ilícitas (78); las tasas de
consumo son más bajas en las mujeres no embarazadas, con excepción de la franja de
15 a 17 años. La marihuana representa el 75 % del consumo de sustancias ilícitas
pero muchas mujeres embarazadas también consumen cigarrillos y alcohol. Si bien
suele ser difícil aislar los efectos de una sustancia ilícita del consumo concurrente de
alcohol o tabaco, la marihuana y la cocaína se relacionan con el crecimiento fetal
reducido (1). El consumo de cocaína, además, se asocia con el parto prematuro y
aborto espontáneo. La exposición a la heroína y otros opiáceos conduce a un
síndrome de abstinencia que afecta a los sistemas nervioso central, nervioso
autónomo y gastrointestinal (79). Si bien la mayoría de los resultados del consumo
prenatal de sustancias ilícitas se limitan al período postnatal temprano, éstos surgen
de los estudios longitudinales que indican efectos a largo plazo sobre la función del
lenguaje y el rendimiento académico (80, 81).
1215
ERRNVPHGLFRVRUJ
COMPLICACIONES Y PROBLEMAS RELACIONADOS CON LA
NUTRICIÓN
Problemas gastrointestinales
Entre los problemas más comunes durante el embarazo temprano están las náuseas y
los vómitos. La llamada enfermedad de la mañana afecta entre el 70 % y el 85 % de
las mujeres embarazadas. Las náuseas tempranas se asocina con disritmias gástricas y
cambios hormonales que desaceleran la motilidad gastrointestinal (82). Los estudios
en seres humanos y animales asociaron la reducción de la ingestión de energía en el
embarazo temprano con un mayor peso de la placenta, lo que conduce a a hipótesis de
que la secreción de la gonadotropina coriónica y la tiroxina humanas provocan la
enfermedad de la mañana y la disminución de la ingesta calórica que, a su vez, reduce
la secreción materna de hormonas anabólicas (83). La supresión de la síntesis de
tejido materno puede favorecer la partición de nutrimentos hacia la placenta en
desarrollo. El manejo de las náu-seas y vómitos depende de la gravedad de los
síntomas; consumir comidas en menor cantidad y con mayor frecuencia, evitar los
olores ofensivos y beber líquidos adecuados, ayuda a la mayoría de las mujeres con
episodios leves. La acidez es otra queja gastrointestinal común experimentada por
cerca de las dos terceras partes de la mujeres embarazadas. El principal factor en el
ardor de estómago es la reducción de la presión en el esfínter esofágico inferior,
causada por el aumento de la secreción de progesterona. Las complicaciones del
reflujo grave son poco frecuentes durante el embarazo (84). La acidez suele aliviarse
ingiriendo menor cantidad de comida con mayor frecuencia, evitando acostarse
después de comer, elevando la cabeza durante el sueño y evitando los irritantes
conocidos (1).
El estreñimiento como resultado de la motilidad gastrointestinal lenta, se puede
agravar con altas dosis de suplementos de hierro. El consumo de cantidades gene-
rosas de fibra y de líquidos adecuados y el ejercicio regular pueden ayudar a aliviar el
estreñimiento (1).
Bajo peso al nacer
Los infantes que nacen con LBW (# 2 500 g) se pueden dividir en dos categorías: los
que nacieron demasiado temprano y aquellos con IUGR. En los países desarrollados,
aproximadamente el 50 % de todos los neonatos con LBW son prematuros, en tanto
que en los países en desarrollo, la mayoría de los infantes con bajo peso se ven
afectados por IURG. Alrededor del 7 % de los nacimientos vivos en Estados Unidos
tienen LBW; el 3,6 % de ellos son infantes nacidos a término (85). El LBW es el
factor de riesgo más estrechamente asociado con la muerte neonatal; por lo tanto,
mejorar el peso al nacer tiene un efecto significativo sobre la mortalidad infantil.
La mala nutrición es una causa conocida del LBW, sobre todo en los países
desarrollados. Otros factores incluyen tabaquismo, infecciones, hipertensión y
factores ambientales. En Estados Unidos, se estima que entre el 20 % y el 30 % del
LBW es atribuible al consumo de tabaco y su impacto en el IUGR. Un bajo aumento
de peso en el segundo o tercer trimestre del embarazo aumenta el riesgo de IURG,
como lo hace un bajo IMC antes del embarazo y la edad joven (1). Los estudios
1216
ERRNVPHGLFRVRUJ
longitudinales están comenzando a arrojar luz sobre la influencia del peso al nacer en
la función cognitiva y el riesgo futuro de enfermedades crónicas. En consonancia, el
cuidado prenatal temprano puede ayudar a mejorar la nutrición e identificar patrones
de aumento de peso que suponen un riesgo de LBW.
Diabetes mellitus gestacional
La GDM afecta cerca del 4 % de todas las mujeres embarazadas (85). Numerosos
factores de riesgo se asocian con una mayor incidencia de GDM, de los cuales los
más fuertes son la edad, el peso previo al embarazo, los antecedentes familiares de
diabetes mellitus y la procedencia étnica. Las complicaciones maternas vinculadas
con GDM incluyen tasas más altas de trastornos de hipertensión, parto por cesárea,
GDM recurrente y desarrollo futuro de la diabetes mellitus tipo 2. Para el feto, la
GDM aumenta el riesgo de macrosomía, hiperbilirrubinemia, hipoglucemia y
eritremia. La macrosomía (por lo general, se define como un peso al nacer >4 000 g)
es la complicación fetal más común y se asocia con un alto IMC antes del embarazo y
una GDM previa (86). Los consejos sobre diabetes y nutrición, junto con la auto
monitorización intensiva de la glucemia y el tratamiento con insulina, son eficientes
en la reducción de los efectos negativos relacionados con la GDM.
Trastornos de hipertensión
La hipertensión gestacional se define como hipertensión (presión arterial ≥ 140
mmHg sistólica o 90 mmHg diastólica) sin proteinuria que se presenta después de 20
semanas de gestación (1). Alrededor del 25 % de las mujeres con hipertensión
gestacional desarrollan preeclampsia, que se define como hipertensión con
proteinuria (>300 mg/24 h) después de 20 semanas de gestación. La preeclampsia
puede evolucionar a eclampsia, una afección caracterizada por convulsiones que
ponen en peligro la vida de la madre y del feto. La preeclampsia afecta del 3 % al 5 %
de los embarazos en Estados Unidos y se asocia con riesgos importantes, que
incluyen IUGR, parto prematuro e insuficiencia renal materna, convulsiones, edema
pulmonar, derrame cerebral y muerte (87). En la actualidad, la causa de la
preeclampsia es desconocida y no se dispone de pruebas de cribado exactas. Los
factores de riesgo incluyen primiparidad, obesidad, obesidad con GDM, historia
clínica de preeclampsia, hipertensión crónica, edad avanzada y procedencia étnica
afroamericana (1, 15).
Se cree que la preeclampsia es una enfermedad de dos etapas: reducción de la
perfusión placentaria, seguida por hipertensión y proteinuria. Además de estas
características maternas, la reducción de la perfusión se extiende prácticamente a
todos los órganos y se origina por la vasoconstricción, la formación de microtrombos
y la reducción del volumen circulante en plasma. También se presenta disfunción
endotelial y, al parecer, es anterior a los síntomas clínicos.
Debido a un aumento de la incidencia de preeclampsia en las mujeres de bajo nivel
socioeconómico, durante un largo tiempo se sugirió que los factores nutricionales
contribuyen a la enfermedad. Se investigó la ingestión calórica, el equilibrio de
macronutrimentos, n-3 ácidos grasos, calcio, sodio, cinc, hierro, magnesio y ácido
fólico para determinar si desempeñan papeles causales o preventivos; sin embargo, no
se hallaron vínculos concluyentes entre la ingesta de nutrimentos y la preeclampsia.
1217
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las direcciones futuras para la investigación incluyen el papel de los nutrimentos en
la respuesta inflamatoria, en la resistencia a la insulina y en el estrés oxidativo, ya que
se cree que todos estos factores contribuyen al desarrollo de la preeclampsia (1).
Defectos del tubo neural
Los NTD son las principales malformaciones congénitas más comunes del sistema
nervioso central y representan diferentes grados de perturbación del proceso
embrionario del tubo neural. Los NTD incluyen anencefalia, mielomeningocele,
meningocele y craneorraquisquisis. La neurulación es el primer proceso organógeno
que se inicia y se termina (12). El proceso comienza alrededor de 21 días después de
la concepción y se completa hacia el día 28.
La etiología de los NTD incluye la herencia, que es probable que se relacione con
numerosos genes que reciben la influencia de factores ambientales. En 1964,
Hibbarden sugirió por primera vez la relación entre el folato y los NTD (12). Los
estudios observacionales muestran un menor riesgo de NTD con una mayor ingestión
de folato en la dieta (88, 89). Los estudios de suplementos de ácido fólico, en general,
apoyan una reducción del riesgo del 70 % al 80 % con 400 μg/día de ácido fólico (12,
39). Aún se desconoce el mecanismo por el cual el folato podría reducir los NTD; es
posible que un mejor estado de folato, supere la insuficiencia en la producción de
proteínas o de ADN en el momento de cierre del tubo neural.
Como resultado de la evidencia recopilada, en 1992, el Servicio de Salud Pública
de EE.UU. recomendó que todas las mujeres que puedan quedar embarazadas
consuman 400 μg/día de ácido fólico, una recomendación que hizo eco en el informe
DRI de 1998 sobre las vitaminas hidrosolubles (12). En un esfuerzo por mejorar la
ingestión de ácido fólico, en 1998 se inició la fortificación obligatoria de los granos
de cereales enriquecidos. Se calculó que el nivel requerido de fortificación (1,4 mg
ácido fólico/kg por grano) aumenta la ingestión de ácido fólico en 100 g/día. Los
datos de los sistemas de vigilancia basados en la población muestran una reducción
del 30 % en la prevalencia de los NTD de 1995 a 2005 (90).
RESUMEN
Los resultados saludables para la madre y el infante pueden derivarse de la valoración

previa a la concepción, la buena nutrición, el estilo de vida saludable, el aumento de
peso adecuado y el cuidado prenatal temprano. El cuidado prenatal es importante para
la valoración nutricional, la evaluación de los factores de riesgo y el seguimiento para
asegurar resultados óptimos. La detección temprana puede identificar los problemas
fisiológicos o sicológicos e iniciar el tratamiento adecuado. A medida que Estados
Unidos se esmera en lograr nuevos objetivos en Healthy People 2020, los
investigadores deben continuar en la identificación de estrategias de intervención
nutricional que sean efectivas para mejorar los resultados del embarazo.
1218
ERRNVPHGLFRVRUJ
53 NUTRICIÓN DURANTE LA LACTANCIA1
DEBORAH L. O'CONNOR Y MARY FRANCES PICCIANO†
PREVALENCIA DE LA LACTANCIA
En todo el mundo
En Estados Unidos
GLÁNDULA MAMARIA Y REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE LECHE
COMPOSICIÓN DE LA LECHE HUMANA
Factores nutricionales
Componentes bioactivos
IMPACTO DE LA LACTANCIA EN EL INFANTE
Estado nutricional
Desarrollo encefálico
Sobrepeso y obesidad
Virus de inmunoinsuficiencia humana
Morbilidad
IMPACTO DE LA LACTANCIA EN LA MADRE
Fertilidad
Retención de peso y diabetes tipo 2
Cáncer de mama y de ovarios
Osteoporosis
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN FUTURA
1Abreviaturas: AAP, American Academy of Pediatrics; AHRQ, Agency for Healthcare Research and
Quality; ALA, ácido linolénico α; ARA, ácido araquidónico; BMD, densidad mineral ósea; DHA, ácido
docosahexaenoico; VIH, virus de inmunoinsuficiencia humana; LA, ácido linoleico; LC-PUFA, ácidos
grasos poliinsaturados de cadena larga; NHANES, National Health and Nutrition Examination Survey, OR,
índice de probabilidad (odds ratio); PROBIT, Promotion of Breastfeeding Intervention Trial; RR, riesgo
relativo; UNICEF, United Nations Children's Fund; OMS, Organización Mundial de la Salud; WIC, Special
Supplemental Nutrition Program for Women, Infants, and Children.
† Fallecida. La Dra. Picciano, lamentablemente, no pudo examinar la revisión de este capítulo.
La leche humana, un alimento complejo, proporciona nutrición y componentes

bioactivos que confieren beneficios para el crecimiento, desarrollo y salud de los
infantes. En reconocimiento a este postulado, la Organización Mundial de la Salud
(OMS), la American Academy of Pediatrics (AAP) y Health Canada, recomiendan la
lactancia materna para los primeros 6 meses de vida. A los 6 meses, se aconseja que a
los infantes se les presenten alimentos sólidos, ricos en nutrimentos y se continúe con
la lactancia durante los 12 a 24 meses de vida y más allá (1-3). La lactancia exclusiva
significa proporcionar al infante únicamente leche materna sin otros alimentos o
bebidas (4). A pesar de estas recomendaciones, sólo el 33 % y el 13 % de los infantes
de Estados Unidos se amamantan de manera exclusiva a lo largo de los 3 y 6 meses,
respectivamente (5). De hecho, sólo el 43 % de los infantes se alimentan sólo con
leche humana a los 6 meses. Las tasas de inicio son algo más alentadoras, con un 75
% de mujeres estadounidenses que comienzan la lactancia. El US Healthy People
1219
ERRNVPHGLFRVRUJ
2020 plantea como objetivos aumentar la proporción de madres estadounidenses que
amamantan (cualquier lactancia) a sus hijos a un 82 % al inicio del puerperio y a un
61 % a los 6 meses, así como aumentar la lactancia exclusiva a los 3 y 6 meses a un
46 % y 26 %, respectivamente (6). Existen pocas contraindicaciones para la lactancia
materna. En general, las mujeres con resultado positivo en el virus de
inmunoinsuficiencia humana (VIH), que tienen tuberculosis activa y sin tratar o el
virus linfotrópico de células T de tipo 1 o 2, que consumen sustancias ilícitas o ciertos
fármacos recetados, como fármacos quimioterapéuticos para el tratamiento de cáncer
de mama, no deberían amamantar (4). Los infantes con galactosemia no se deben
amamantar. No obstante, en los países en desarrollo quizás no se disponga de una
alternativa segura a la lactancia y puede ser necesario valorar los riesgos relativos de
las opciones de alimentación infantil.
La leche humana es un alimento único que provee mucho más que nutrición para el
infante. Además de macronutrimentos y micronutrimentos, una impresionante
recopilación de evidencia indica que la leche humana contiene una gran cantidad de
otros componentes, que incluyen agentes antiinflamatorios, inmunoglobulinas,
antimicrobianos, antioxidantes, oligosacáridos, citocinas, hormonas y factores de
crecimiento, con actividades biológicas relacionadas con el desarrollo, la regulación
meta-bólica, la inflamación y la patogenia (7). Los efectos combinados de estos
componentes bioactivos pueden gene-rar la protección observada que la leche
humana provee a los infantes que lactan contra las enfermedades infecciosas,
trastornos alérgicos y enfermedades crónicas con una base inmunitaria (8).
Este capítulo resume la información sobre la prevalencia de la lactancia, sus
aspectos fisiológicos y la composición de la leche humana. Además, pone de relieve
el posible impacto benéfico de la lactancia tanto en el infante nacido a término que
lacta como de la madre que lo amamanta y sugiere rumbos para la investigación
futura de la lactancia.
Figura 53-1. Tendencias a nivel mundial, de 1995 a 2008, en el porcentaje de infantes menores de 6 meses
con lactancia exclusiva. Asteriscos, excepto China; ECE/CEI, región de Europa central y oriental/Comunidad
1220
ERRNVPHGLFRVRUJ
de Estados Independientes. (Datos de UNICEF. UNICEF Global Databases 2010, de Multiple Indicator
Cluster Surveys, Demographic Health Surveys, and Other National Surveys. Disponible en:
http://www.childinfo.org/breastfeeding_progress.html. Con acceso el 28 de junio, 2011, con autorización.)
PREVALENCIA DE LA LACTANCIA
En todo el mundo
El Global Data Bank on Breastfeeding de la OMS proporciona datos de vigilancia,
que provienen de encuestas nacionales y regionales, de 94 países o el 65 % de la
población infantil mundial (< 12 meses) (9). Estos datos sugieren que las tasas de
iniciación de la lactancia en Estados Unidos son similares a las del Reino Unido (76
%) y Alemania (77 %) pero más bajas que las de Canadá (93 %) y Austria (93 %). El
porcentaje de madres que amamantan hasta los 4 meses de forma exclusiva en
Estados Unidos (33 %) es más bajo que en Canadá (51 %) pero la exclusividad a los
6 meses es baja en Estados Unidos (14 %), Canadá (14 %), Alemania (22 %) y
Austria (22,4 %). El United Nations Children´s Fund (UNICEF) proporciona datos
sobre lactancia exclusiva a nivel mun-dial por región geográfica. Se estima que las
tasas de lactancia exclusiva de infantes de 0 a 5 meses de vida, son más altas en Asia
oriental y la región del Pacífico (43 %) y en África oriental y meridional y más bajas
en África del oeste y central (20 %) y en Europa central y oriental y la Comunidad de
Estados Independientes (Commonwealth of Independent States) (22 %) (fig. 53-1).
UNICEF publicó una media mundial de lactancia exclusiva entre los 0 a 5 meses de
vida del 37 %.
En Estados Unidos
La prevalencia de la lactancia en Estados Unidos se calcula por medio de varias
1221
ERRNVPHGLFRVRUJ
encuestas nacionales grandes, que incluyen Ross Laboratories Mothers, National
Health and Nutrition Examination (NHANES, 1996 a 2006) y Centers for Disease
Control and Prevention National Immunization (5, 11, 12). La encuesta de Ross
Laboratories Mothers se inició en 1954 y se expandió de manera considerable desde
entonces. Se diseñó para determinar los patrones de la alimentación de leche durante
la infancia. El porcentaje publicado de las madres que alguna vez amamantaron,
aumenta desde bajos niveles en las décadas de 1950 y 1960 a un punto alto en 1982,
disminuye a lo largo de la década de 1980 pero vuelve a aumentan en la década de
1990 (tabla 53-1) (12, 13).
Según NHANES, el porcentaje de infantes que alguna vez fueron amamantados
aumentó de un 60 % entre infantes nacidos en 1993 a 1994 hasta un 77 % entre
infantes nacidos en 2005 a 2006 (11). En contraste, no se produjo ningún cambio
significativo en la tasa de lactancia a los 6 meses de edad para los infantes nacidos
entre 1993 y 2004. Tanto la lactancia en el hospital como la lactancia a los 6 meses
fueron más comunes entre mujeres caucásicas e hispanas que entre las mujeres
afroamericanas (11). En el grupo cohorte de nacimiento del 2005 al 2006, se
amamantó el 65 % de infantes afroamericanos no hispánicos en comparación con el
80 % de infantes mejicano-americanos y el 79 % de niños caucásicos no hispanos.
Las tasas de lactancia aumentaron de manera significativa con el incremento de la
edad materna en general y para todos los grupos de cualquier procedencia étnica y
permanecieron más bajos en mujeres de bajos ingresos (11). Los datos de la encuesta
de Ross Laboratories Mothers indican que las tasas de inicio de la lactancia entre
mujeres que participaron en el Special Supplemented Nutrition Program for Women,
Infants and Children (WIC) entre los años 1978 y 2003 se situó muy por debajo de
los de las madres no pertenecientes a WIC, en una media de 24 % (13). Entre 1999 y
2003, la brecha en las tasas de lactancia a los 6 meses entre madres pertenecientes y
no pertenecientes a WIC superó el 20 %. Para poder intervenir en el programa WIC,
una mujer debe caer en o por debajo del 185 % de las directrices de ingresos de la
pobreza de Estados Unidos, o ella o un miembro de la familia deben recibir algún tipo
de asistencia financiera del gobierno. WIC revisó sus paquetes de alimentos para
mejorar el valor monetario de los paquetes de lactancia, que se pensaba que
desincentivaban la misma. Antes de estos cambios, el valor de mercado del paquete
de alimentos para madres e hijos en lactancia exclusiva era de alrededor de 1380
dólares en comparación con los 670 dólares para una madre que decidió amamantar
de mane-ra exclusiva en el primer año.
GLÁNDULA MAMARIA Y REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN DE

LECHE
La mama madura de las mujeres que no están embarazadas ni en período de lactancia,

tiene un patrón en forma de árbol de conductos ramificados que se extiende desde el
pezón hasta los bordes de la almohadilla de grasa. Existen grupos alveolares en un
estado dinámico, con un crecimiento y complejidad creciente y decreciente en
respuesta a los cambios hormonales del ciclo menstrual. Durante el embarazo, los
complejos alveolares lobulares se expanden de forma drástica en respuesta a la
1222
ERRNVPHGLFRVRUJ
progesterona, prolactina y lactógeno placentario. La diferenciación secretora se
produce alrededor de la mitad del embarazo (lactogenia fase 1) pero la secreción de la
leche se inhibe por las altas concentraciones de progesterona (14, 15).
La lactogenia y la lactancia se regulan a través de mecanismos de control del
sistema endocrino complejo, que coordinan las acciones de varias hormonas,
inclusive las hormonas reproductivas prolactina, progesterona, lactógeno placentario,
oxitocina y estrógeno (15, 16). Si bien se sabe que la progesterona suprime la
secreción activa de la leche durante la lactogenia 1, la regulación hormonal durante
esta etapa no se entiende bien (16). Después del parto, la lactogenia 2, también
llamada activación secretora, se inicia a través del retiro de la progesterona,
combinado con altas concentraciones de prolactina: este proceso produce la secreción
de calostro (“primera leche”) y luego la leche. La iniciación de la lactogenia 2 no
requiere succión infantil pero la succión debe comenzar a los 3 a 4 días después del
parto para mantener la secreción de leche. La prolactina, requerida para mantener la
producción de leche después de que se estableció la lactancia, se libera en la
circulación desde la hipófisis anterior en respuesta a la succión. Durante la lactancia,
la liberación de prolactina se media por una disminución transitoria en la secreción de
la dopamina, un factor de inhibición, desde el hipotálamo. Debido a que las
concentraciones plasmáticas de prolactina no se correlacionan con la tasa de
secreción de la leche, los investigadores sugieren que la prolac-tina puede ser un
factor permisivo para la secreción de la leche en lugar de un factor regulador (16).
En la figura 53-2, se muestra un diagrama de un complejo alveolar, la unidad
secretora de leche de la mama humana (17). Se compone de una capa de células
epiteliales rodeadas por varias estructuras de soporte, que incluyen las células
mioepiteliales, el sistema vascular y un estroma que contiene adipocitos, fibroblastos
y células plasmáticas. En el complejo alveolar, se llevan a cabo cuatro procesos
secretores integrados para producir leche. Ellos son: la exocitosis de proteína de la
leche, la lactosa y otros componentes de la fase acuosa, a través de vesículas
secretoras derivadas de Golgi; la síntesis de grasa y la secreción a través de los
glóbulos de grasa de leche; la secreción de iones, agua y glucosa y la transcitosis de
inmunoglobulinas y otras sustancias de los espacios intersticiales. La leche se secreta
en la luz alveolar y se almacena allí hasta su eyección por la contracción de las
células mioepiteliales (14). Aunque la secreción de la leche es un proceso continuo, la
cantidad producida se regula en primer lugar por la demanda infantil.
La succión provoca que se envíen impulsos nerviosos al hipotálamo; lo que
desencadena la liberación de oxitocina de la pituitaria posterior. La oxitocina provoca
la contracción de las células mioepiteliales y, por lo tanto, la leche entra por la fuerza
en los conductos del pezón para que esté disponible para el infante. Esta respuesta
(bajada de la leche) también se puede desencadenar por el simple hecho de ver al
infante o escuchar su llanto. Cuando la leche se retira de la mama después del parto,
su volumen aumenta de manera significativa en algunos días después del parto.
Durante la lactancia, el volumen diario habitual de la leche transferida a los infantes,
aumenta de 0,50 ml en el primer día, a 500 ml en el quinto día, a 650 ml en el mes y a
750 ml a los tres meses. La mayoría de las mujeres pueden secretar mucho más leche
que la necesaria para un solo infante. Cuando no se elimina la leche, ya sea por
1223
ERRNVPHGLFRVRUJ
succión infantil o por otros medios, se produce la involución del epitelio mamario y
la secreción de leche se detiene en uno a dos días.
Figura 53-2. Diagrama del alvéolo mamario y células del epitelio alveolar que muestra vías de secreción de la
leche. La leche se secreta por las células epiteliales alveolares en la luz y se expresa a continuación, a través
de los conductos, por la contracción de las células mioepiteliales (ME). El alvéolo está rodeado por un sistema
vascular bien desarrollado y un estroma que incluye componentes extracelulares de la matriz, fibroblastos y
adipocitos. La región dentro de la caja se expande para mostrar las propiedades estructurales fundamentales y
de transporte de las células alveolares. I, secreción exocitósica de proteínas, lactosa y calcio de la leche y otros
componentes de la fase acuosa de la leche. II, formación de gotitas de lípidos citoplasmáticos que se mueven a
la membrana apical para excretarse como glóbulos de grasa de la leche unidos a la membrana (MFG). III,
transcitosis vesicular de proteínas, como inmunoglobulinas, desde el espacio intersticial. IV, transportadores
para el movimiento de iones monovalentes, agua y glucosa a través de las membranas apical y basal de la
célula. V, transporte de componentes y leucocitos plasmáticos a través de la vía paracelular (que se abre sólo
durante el embarazo, la involución y estados inflamatorios, como la mastitis). BM, membrana basal; FDA,
adipocito con agotamiento de grasa; GJ, unión en hendidura (gap junction); JC, complejo de unión, N, núcleo;
PC, células plasmáticas; RER, retículo endoplasmático rugoso; SV, vesícula secretora. (Reproducida de
McManaman JL, Neville MC. Mammary physiology and milk secretion. Adv Drug Del Rev 2003;55:629–41,
con autorización.)
COMPOSICIÓN DE LA LECHE HUMANA
La leche humana es un líquido biológico muy complejo. Se compone de miles de

constituyentes que se dispersan a través de varias fases, que incluyen una fase acuosa
con soluciones verdaderas (87 %), dispersiones coloidales de moléculas de caseína
(0,3 %), emulsiones de los glóbulos de grasa (4 %), membranas de los glóbulos de
grasa y células vivas. La composición de la leche cambia de mane-ra sustancial a
medida que la primera leche desarrolla las características de la leche madura, que se
1224
ERRNVPHGLFRVRUJ
hacen evidentes alrededor del décimo día de lactancia.
Por ejemplo, aumenta la lactosa; disminuyen el sodio, el potasio y el cloruro;
aumentan los lípidos totales; disminuyen los factores inmunitarios de la lactoferrina y
la inmunoglobulina secretora A y disminuyen los oligosacáridos. En la tabla 53-2, se
enumeran los valores representativos para constituyentes tempranos y maduros de la
leche humana (18). Tanto la composición como el volumen de la leche humana
secretada, reciben la influencia, hasta cierto punto, de factores como la individualidad
genética, la ingesta materna (en particular ácidos grasos, vitamina B12, tiamina,
riboflavina, vitamina B6, vitamina A, selenio y yodo) y la etapa de lactancia (19-23).
La glándula mamaria puede extraer, de forma activa, la mayor parte de los

nutrimentos de la circulación, de mane-ra independiente de los sistemas de regulación
maternal, por lo que la leche puede contener concentraciones adecuadas de
nutrimentos, aún durante una ingesta materna inadecuada. Sin embargo, las
insuficiencias maternas persistentes pueden producir concentraciones insuficientes de
micronutrimentos en la leche. Si bien la mayoría de los componentes de la leche
1225
ERRNVPHGLFRVRUJ
humana, incluso nutrimentos, son de hecho bioactivos, los factores nutricionales se
agrupan de manera separada en la siguiente exposición.
Factores nutricionales
Macronutrimentos
Los componentes de las proteínas de la leche humana proporcionan aminoácidos
esenciales para el crecimiento, factores de protección (p. ej., inmunoglobulinas,
lisozimas, lactoferrina), acarreadores de vitaminas (p. ej., proteínas ligadoras de acido
fólico, vitamina D y vitamina B12) y de hormonas (p. ej., proteínas ligadoras de
tiroxina y corticosteroide), actividad enzimática (p. ej., amilasa, lipasa estimulada por
sales biliares) y otras actividades biológicas (p. ej., insulina, factor de crecimiento
epidérmico). Si bien el contenido total de proteína de la leche humana es el más bajo
entre las especies, es de fácil digestión; y la evidencia indica que el uso del nitrógeno
de la leche humana para la deposición de la masa corporal magra, es
excepcionalmente alto (24). La fracción de nitrógeno no proteico de la leche humana
comprende más de 200 compuestos, que incluyen aminoácidos libres, carnitina,
taurina, amino azúcares, ácidos nucleicos, nucleótidos y poliaminas. La nutrición
materna puede alterar tanto la proteína total como los componentes de nitrógeno no
proteico de la leche humana; sin embargo, en los infantes a término saludables con
lactancia exclusiva no sucede, por lo general, muestran signos de insuficiencia de
proteínas en forma independiente de la ingestión materna (22).
Los lípidos de la leche humana, la principal fracción de liberación de energía (del
45 % al 55 % del total de kcal), son los componentes más variables en la leche
humana. Los lípidos circulantes, un reflejo de la dieta y las reservas adiposas de la
madre, son los principales sustratos para la grasa de la leche humana. Los rasgos
característicos de los lípidos de la leche humana, se revisan en otra parte (25). La
leche humana es una rica fuente de ácido linoleico (LA) y ácido linolénico α (ALA),
ambos ácidos grasos esenciales, así como sus derivados, el ácido graso poliinsaturado
de cadena larga (LC-PUFA), el ácido araquidónico (ARA) y el ácido
docosahexaenoico (DHA). Puesto que la digestión de grasas no está plenamente
desarrollada en el neonato, varias enzimas unen sus fuerzas para ayudar en la
digestión de los lípidos de la leche. Éstos incluyen: lipasa lingual, que inicia la
hidrólisis en el estómago; lipasa gástrica; lipasa pancreática y lipasa dependiente de
sales biliares, que es un constituyente de la leche humana.
La lactosa, un disacárido, es un importante componente de la leche humana y del
carbohidrato primario (26); su variabilidad es el resultado, principalmente, de la
individualidad materna. La lactosa de la leche aumenta con rapidez en la lactancia
temprana. La glucosa también está presente en la leche humana pero en cantidades
relativamente pequeñas. La leche humana también contiene amilasa, una enzima que
puede ayudar en la digestión de carbohidratos, azúcares nucleótidos, glucolípidos,
glucoproteínas y oligosacáridos, que inhiben el crecimiento y la función de ciertos
patógenos (27).
Micronutrimentos
1226
ERRNVPHGLFRVRUJ
En general, el contenido de vitaminas de la leche humana se relaciona con la ingesta
materna o el estado nutricional vitamínico. Si el estado materno es bajo, las
concentraciones vitamínicas de la leche también son bajas pero aumentan si la ingesta
materna aumenta; si el estado materno es adecuado, las concentraciones vitamínicas
de la leche también son adecuadas y resultan menos afectadas por la ingesta materna
(23, 26). A diferencia de lo que sucede con las vitaminas, las concentraciones
minerales en la leche humana, en general, no se correlacionan bien con la ingesta
materna, con excepción del selenio y el yodo.
La leche humana contiene las vitaminas liposolubles A, D, K y E, así como ciertos
carotenoides (caroteno α, caroteno β, luteína, criptoxantina, licopeno) que tienen
grados diversos de actividad biológica. El contenido de la vitamina A de la leche
humana, recibe una mayor influencia de la ingesta materna que de su propio estado
(28). Los ésteres de retinilo en los quilomicrones y el retinol plasmático de la proteína
ligadora de retinol, son las fuentes de vitamina A para la síntesis de la leche humana.
Los ésteres de ritinilo se relacionan de manera directa con la ingesta mater-na,
mientras que retinol de la proteína ligadora de retinol es relativamente constante e
independiente de las reservas hepáticas maternas de vitamina A. En América del
Norte, se recomienda que los infantes lactantes reciban suplementos en dosis de 400
IU/día de vitamina D, a partir de los primeros días de vida (29, 30). Asimismo, la
Canadian Paediatric Society recomienda administrar 800 IU de vita-mina D, de todas
las fuentes, a los infantes que residan en comunidades por arriba del quincuagésimo
quinto paralelo (aproximadamente, Edmonton, Alberta) (29).
Históricamente, una fuente principal de vitamina D para el ser humano ha sido la
síntesis cutánea del colesterol, después de la exposición a la luz ultravioleta B. En
ausencia de exposición solar, la leche humana por sí sola no provee la suficiente
cantidad de vitamina D para prevenir la insuficiencia en infantes (concentración de
25-hidroxivitamina D < 50 nmol/l), excepto cuando las madres consumen altos
niveles de suplementos de vitamina D (4 000 IU a 6 400 IU/día) para aumentar las
concentraciones en la leche. El nivel de ingestión superior tolerable para la vitamina
D para mujeres en período de lactancia, es de 4 000 IU (31). Para evitar el riesgo de
cáncer de piel, las autoridades de la salud recomiendan que no se debe exponer a los
infantes a la luz solar directa (29, 30). El raquitismo atribuible a la vitamina D
inadecuada en infantes, sigue siendo un problema en América del Norte y otros países
occidentales, en particular entre los infantes en lactancia exclusiva y los de
pigmentación oscura.
El contenido de vitamina K de la leche humana no se correlaciona bien con la
ingesta dietética materna; no obstante, algunos estudios informan que el aporte de
suplementos de vitamina K materna en dosis farmacológicas (5 g o 20 mg/día)
aumenta de manera significativa las concentraciones de vitamina K en la leche y
mejora el estado de la vitamina K en infantes que lactan (32). Los infantes nacen con
bajas reservas tisulares de vitamina K y por ese motivo suelen recibir una dosis
profiláctica al nacer para reducir el riesgo de una enfermedad hemorrágica (33). La
mayoría de la vitamina E en la leche humana se halla en la forma de tocoferol α (83
%); también se encuentran pequeñas cantidades de tocoferol β, γ y δ. Algunos datos
indican que la concentración de vitamina E en la leche humana se puede aumentar
1227
ERRNVPHGLFRVRUJ
sólo a través de suplementos con grandes cantidades de la vitamina (33).
Las vitaminas hidrosolubles en la leche humana, incluyen vitamina C, tiamina (b1),
riboflavina (B2), niacina, vitamina B6 (piridoxina y compuestos relacionados), vita-
mina B12 (cobalamina), ácido fólico y biotina (19, 20, 23). Sus concentraciones en la
leche humana dependen todas de la dieta materna. Se informaron insuficiencias de
vitamina B12 en infantes amamantados por madres que siguen una dieta vegetariana
estricta. Aunque la administración de suplementos de vitamina B12 resuelve las
anomalías relacionadas con las insuficiencias, existe alguna evidencia que sugiere
que puede originar discapacidad neurológica duradera (19, 34). Al parecer, la
glándula mamaria prioriza el uso del folato en lugar del sistema hematopoyético
materno, por lo que se minimiza el riesgo de concentraciones de folato por debajo de
las óptimas en la leche, a menos que la insuficiencia materna sea muy grave (19).
La leche humana contiene minerales importantes como calcio, fósforo, magnesio,
sodio y potasio, así como minerales ultratraza, que incluyen hierro, cobre, cinc,
manganeso, selenio y yodo. Las concentraciones de los principales minerales en la
leche humana, en general, no se corresponden con sus valores séricos maternos. En
realidad, la reabsorción ósea maternal de calcio y fósforo, acompañada por la
excreción urinaria disminuida, parece proporcionar las cantidades necesarias de estos
minerales para la producción de leche, de manera independiente de la ingesta de la
dieta materna (31). El contenido mineral óseo de una madre puede disminuir del 5 %
al 10 % durante un lapso de 6 a 12 meses de lactancia exclusiva. Sin embargo, suele
regresar a la línea basal dentro de los 6 a 12 meses posteriores al destete y, por lo
tanto, no parece incrementar el riesgo de bajo contenido de mineral óseo u
osteoporosis.
Si bien las cantidades de hierro, cobre y cinc en la leche humana son relativamente
bajas, sin tener en cuenta la ingesta materna, se informó una alta biodisponibilidad de
hierro y cinc en la leche humana (32). El hierro proporcionado por la leche humana,
además de la reserva del infante a término, es adecuado para los infantes
amamantados durante alrededor de los primeros 6 meses después del nacimiento. A
diferencia de la mayoría de los minerales, las concentraciones de selenio y yodo en la
leche humana dependen de la dieta materna y pueden presentar una gran variación,
según la región geográfica. Por ejemplo, el contenido de yodo en la leche de áreas
suficientes en yodo es casi 10 veces mayor que la leche de áreas donde suelen
presentarse trastornos por carencia de yodo, los cuales incluyen daño cerebral y
retraso mental. La administración de suplementos de yodo en la madre, puede ser
efectiva para prevenir trastornos por carencia (35).
Componentes bioactivos
En la tabla 53-3, se describen algunos de los cientos de componentes bioactivos
conocidos de la leche humana, que incluyen varios nutrimentos y sus posibles
funciones (27, 36, 37). Hosea Blewett y cols. publicaron una revisión exhaustiva de
los componentes bioactivos de la leche humana (37).
En general, los componentes bioactivos se dividen en dos categorías funcionales:
aquellos que protegen al infante de la enfermedad, ya sea por acciones directas en los
microorganismos o por la regulación de la función inmunitaria y la actividad
1228
ERRNVPHGLFRVRUJ
antiinflamatoria y aquellos que pueden ayudar a estimular y regular el crecimiento,
desarrollo y maduración del intestino, el sistema inmunitario y los sistemas
neuroendocrinos en el neonato. Algunos componentes pueden actuar a través de más
de un mecanismo. Por ejemplo, la lactoferrina, una proteína gluclosilada presente en
mayor cantidad en la leche temprana que en la leche madura, tiene una acción
antimicrobiana de amplio espectro; muestra actividad antiviral contra el virus del
herpes simple, el citomegalovirus y el VIH; exhibe varias actividades inmuno-
moduladoras; posee actividad antiinflamatoria, llevada a cabo a través de la
eliminación del hierro así como de otros varios procesos (27).
Los datos indican que muchas hormonas y factores de crecimiento en la leche
humana sobreviven en el intestino, se absorben en la circulación del infante y realizan
importantes funciones. Estas sustancias bioactivas incluyen agentes de numerosos
sistemas, entre ellos hipófisis, páncreas, hipotálamo, tiroides, paratiroides, glándula
suprarrenal y gónadas (36, 37). Aún queda mucho por aprender acerca de las
funciones de los componentes de la leche humana, tanto de los conocidos como de
aquellos que restan conocer.
IMPACTO DE LA LACTANCIA EN EL INFANTE
Estado nutricional
La leche humana, que proporciona un equilibrio apropiado de nutrimentos en formas
que son digeribles y biodisponibles con facilidad, provee una nutrición óptima para el
neonato. Los infantes en lactancia exclusiva, tienden a tener una tasa de aumento de
peso más baja, comparados con los alimentados con fórmula, después de los 2 dos a 3
meses de vida (38).
Se considera que el patrón de crecimiento de infantes en lactancia exclusiva es el
estándar de oro, de mane-ra independiente del método de alimentación, y, como tal,
la OMS desarrolló tablas de crecimiento prescriptivas utilizando una muestra
internacional de infantes amamantados criados en condiciones económicas y
ambientales favorables (38).
Cuando una madre está bien alimentada, la lactancia exclusiva puede satisfacer
todas las necesidades nutricionales del infante durante 6 meses aproximadamente, a
excepción de la vitamina D, como ya se expuso (29-31) y del hierro en algunas
poblaciones. Para prevenir la insuficiencia de hierro, la AAP recomienda que los
infantes amamantados se suplementen con 1 mg/kg/día de hierro por vía oral, desde
los 4 meses de edad hasta la introducción de alimentos de destete complementarios
fortificados con hierro a los 6 meses de edad. Dewey calculó las cantidades de
nutrimentos de los alimentos complementarios requeridos por infantes en lactancia
exclusiva, para las franjas etarias de 6 a 8 meses, 9 a 11 meses y 12 a 23 meses, en
países desarrollados (40). Estos alimentos representan el 29 %, el 55 % y el 71 % de
las necesidades calóricas totales, respectivamente, que refleja la ingesta disminuida
de leche humana con la edad. Se estimó que no es necesario el aporte suplementario
de algunos nutrimentos (vitamina A, ácido fólico, vita-mina B12, selenio), antes de
los 12 meses. No obstante, para otros nutrimentos las cantidades varían desde el 3 %
(yodo) y el 16 % (vitamina C) hasta el 96 % (vitamina D) y el 97 % (hierro), con
1229
ERRNVPHGLFRVRUJ
valores que oscilan del 56 % al 88 % para la mayoría de los nutrimentos esenciales
(40).
Desarrollo encefálico
Uno de los beneficios descritos más consistentes de la lactancia en países
desarrollados, es el impacto en el desarrollo cognitivo (41, 42). Las diferencias entre
los infantes alimentados con leche humana y los alimentados con fórmula, se
acentúan en particular en los nacidos con bajo peso (41, 43, 44). Sin embargo, debido
a que es poco ética la asignación aleatoria de infantes a la alimentación con leche de
pecho o fórmula en circunstancias normales, los estudios en este campo se basan
principalmente en la observación y, en general, son incapaces de controlar las
características sociodemográficas que pudieran afectar el desarrollo encefálico. Estas
características (p. ej., los ingresos, la edad, la educación materna, la calidad del
ambiente en el hogar) suelen diferir entre familias que proporcionan leche materna y
las que proporcionan fórmula. Jain y cols. (45) utilizaron criterios definidos en base a
los principios epidemiológicos para valorar 40 publicaciones editadas entre 1 929 y 2
1230
ERRNVPHGLFRVRUJ
000. Estos investigadores determinaron que muchos de los estudios mostraban fallas
metodológicas; en sólo 9 de los estudios valorados, se consideró que las
características socioeconómicas y la estimulación de o la interacción con el niño,
fueron factores fundamentales de confusión. Si bien 27 estudios hallaron que la
lactancia promueve la inteligencia, sólo 2 estudios cumplieron todos los criterios
definidos y sólo uno de ellos encontró efectos importantes de la lactancia en la
inteligencia.
Para hacer frente a las deficiencias inherentes a los estudios observacionales y a las
cuestiones éticas relacionadas con la asignación aleatoria, Kramer y cols (42), en el
Promotion of Breastfeeding Intervention Trial (PROBIT), emplearon una técnica de
asignación aleatoria grupal para asignar un conjunto de hospitales maternos y sus
clínicas asociadas en Bielorrusia a un programa de promoción de la lactancia (grupo
experimental) y un segundo conjunto a recibir las prácticas y políticas habituales en
mate-ria de lactancia (control). Bielorrusia es un país desarrollado de Europa Oriental
que presentaba tasas de lactancia muy bajas cuando se inició el PROBIT. Alrededor
de 17 000 neonatos participaron en este estudio. Los hospitales maternales en
Bielorrusia asignados al azar para recibir la intervención de promoción de la
lactancia, mostraron un importante aumento de la lactancia exclusiva a los 3 meses
(43,3 %) frente a los hospitales asignados al azar que no recibieron el programa (6,4
%). También se observó un aumento significativo en la duración de la lactancia. A los
6,5 años de edad, los niños que participaron en la inter-vención, presentaron
puntuaciones más altas en todo el Wechsler Abbreviated Scales of Intellegence, con
diferencias medias ajustados por grupos de + 7,5 (95 % de intervalo de confianza, +
0,8 a 14,3) para un IQ verbal, + 2,9 (- 3,3 a + 9,1) para un IQ de rendimiento y 5,9 (-
1,0 a + 12,8) para IQ de escala completa. Además, las calificaciones académicas de
los maestros para la lectura y la escritura fueron mucho más altas en el grupo de
intervención.
Los investigadores en el campo sugieren que la relación positiva entre la lactancia
y el desarrollo cognitivo puede ser, en parte, el resultado de los LC-PUFA DHA y
ARA, que están presentes en altas concentraciones en la leche materna pero no se
agregaron a las fórmulas infantiles de América del Norte sino hasta hace muy poco
tiempo (46). Sin embargo, los resultados de los ensayos clínicos diseñados para
valorar si es necesario adicionar los preformados DHA y ARA a la fórmula infantil,
además de los ácidos grasos precursores (ALA y LA), son contradictorios; algunos
estudios mostraron al menos un beneficio a corto plazo sobre el desarrollo visual o
cognitivo, en tanto que otros no mostraron ningún beneficio en absoluto (46). El
DHA es de especial importancia para el desarrollo del sistema nervioso central, que
incluye el rápido crecimiento encefálico y de la retina que se produce en el feto
durante el último trimestre del embarazo y en el neonato durante los primeros meses
después del parto (46). Si bien el ser humano puede sintetizar DHA a partir del ácido
graso precursor ALA, al parecer la capacidad de hacerlo es bastante baja (46).
Puesto que la composición de ácidos grasos de la leche de la madre es un reflejo de
su ingesta, se enfatizó el interés en demostrar si el aporte de suplementos de DHA y
otros LC-PUFA a las madres en período de lactancia, puede mejorar el desarrollo
neurocognitivo de sus hijos. Una revisión Cochrane concluyó que la evidencia actual
1231
ERRNVPHGLFRVRUJ
para apoyar o refutar esta relación es insuficiente y se necesita mayor investigación
(47).
Sobrepeso y obesidad
Los investigadores plantearon la hipótesis de que la lactancia puede reducir de forma
indirecta el riesgo de sobrepeso y obesidad, facilitando la autorregulación de la
ingesta calórica o activando los sistemas de regulación que mantienen el equilibrio
energético (48-50). Sin embargo, otros sugieren que no es la lactancia en sí misma el
elemento protector, sino el más rápido crecimiento posnatal inducido por la
alimentación con fórmula, que predispone a una posterior obesidad y síndrome
metabólico. De hecho, existe una impresionante cantidad de literatura que examina la
relación entre los determinantes de la vida temprana del sobrepeso y la obesidad.
Monasta y cols. (50) publicaron una reseña de 22 revisiones sistemáticas existentes
en la literatura. Estos investigadores encontraron que, en 7 de las 22 revisiones, se
examinó la vinculación entre la alimentación infantil y la obesidad posterior. De estas
7, consideraron que 6 presentaban una calidad moderada, en tanto que 1 era de mala
calidad. Monasta y cols. concluyeron que la lactancia no parece estar asociada con el
posterior sobrepeso y obesidad, si bien el tamaño del efecto es pequeño.
Reconocieron que cuando se incluyeron los factores de confusión potenciales en los
modelos estadísticos, los índices de probabilidades (OR, odds ratios) se acercaron
más a 1 y que todos los estudios originales incluidos en las revisiones sistemáticas,
fueron observacionales. Según lo descrito por Monasta y cols., el único ensayo
aleatorio que analizó el impacto de una intervención de promoción de la lactancia en
las tasas de obesidad, fue el estudio PROBIT realizado por Kramer y cols. (51), ya
expuesto en este capítulo. Si bien la intervención de promoción de la lactancia
produjo un incremento importante en la duración y la exclusividad, no redujo las
medidas de adiposidad en los niños a los 6,5 años.
Virus de inmunoinsuficiencia humana
La AAP resumió la información disponible sobre la transmisión del VIH-1 en la
lactancia (52). Los virus de HIV-1, hepatitis B, hepatitis C, citomegalovirus y
leucemia de células T humano tipo 1, se aislaron todos de la leche humana (53). La
carga viral en la leche materna de las madres VIH-positivas es muy variable. Para
ilustrar, el análisis de la leche materna de 145 mujeres en período de lactancia
infectadas con VIH-1 durante los 3 prime-ros meses después del parto, encontró que
el HIV-1 desaparecía en forma intermitente y la carga viral podía diferir entre las
mamas de la misma mujer en cualquier muestreo dado (54). La lactancia confiere un
exceso de riesgo aproximado del 9 % al 15 % en la transmisión materno-infantil del
VIH (55).
1232
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La única manera de prevenir la transmisión al infante, es evitar por completo la
lactancia de madres infectadas con VIH. Puesto que en América del Norte existen
alter-nativas seguras de alimentación infantil, se recomienda a las mujeres infectadas
con VIH que no amamanten aunque estén bajo un régimen de medicación
antirretroviral (52, 55, 56). Sin embargo, en muchos países en desarrollo la
alimentación de reemplazo puede no ser accesible para la mayoría de las madres
infectadas con VIH y la preparación segura de estos alimentos puede verse
imposibilitada por la falta de agua potable. Por ejemplo, un estudio realizado en la
India, que examinó las tasas tempranas de hospitalización posterior al parto de los
infantes nacidos de 148 madres infectadas con VIH, informó que se admitió un 29 %
de infantes que recibían alimentación de reemplazo, en tanto que no ingresó ningún
niño amamantado. Las razones para la hospitalización incluyeron gastroenteritis (13
infantes), septicemia o infección respiratoria aguda (5 infantes), septicemia (3
infantes), ictericia (3 infantes) y dermatitis (1 infante) (57).
En la mayoría de sus directrices actuales sobre el VIH y la alimentación infantil, la
OMS recomienda que cada país decida si los servicios de salud asesorarán y apoyarán
a las madres que se sabe que están infectadas con VIH, ya sea para amamantar y
recibir intervenciones con fármacos antivirales o para evitar la lactancia total, como la
1233
ERRNVPHGLFRVRUJ
estrategia que permita a los infantes mayores probabilidades de supervivencia sin
VIH (58). En los países que adoptan la estrategia de la lactancia con el uso de
fármacos antirretrovirales, las madres con VIH deben asegurar la lactancia exclusiva
de sus infantes durante los primeros 6 meses, incorporar alimentos complementarios
adecuados a partir de entonces y continuar amamantando durante al menos los
primeros 12 meses de vida. La lactancia debe detenerse sólo cuando se pueda
proporcionar una dieta nutricionalmente adecuada y segura sin leche materna.
Morbilidad
En muchos países en desarrollo, la capacidad de la madre para amamantar con éxito
puede, literalmente, significar la diferencia entre la vida y la muerte de su hijo recién
nacido, dada la ausencia de alternativas seguras y accesibles de alimentación infantil.
En una revisión sistemática de estudios en países menos desarrollados, un
Collaborative Study Team de la OMS, demostró que los infantes que no reciben leche
materna presentan un riesgo de muerte por enfermedades infecciosas en los prime-ros
2 meses de vida seis veces mayor que los infantes que son amamantados (59).
Además, una creciente recopilación de evidencia sugiere que el amamantamiento
media-do por varios de los componentes bioactivos de la leche humana, puede
reducir la morbilidad en los países desarrollados (4).
En el 2007, la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) publicó un
informe que resumía la evidencia de revisiones sistemáticas y metaanálisis sobre la
lactancia y los resultados en la salud materna e infantil en países desarrollados (60).
La AHQR concluyó que el amamantamiento se asoció con una reducción en el riesgo
de otitis aguda media, gastroenteritis inespecífica, infecciones graves en las vías
respiratorias inferiores, dermatitis atópica, asma (niños pequeños), obesidad, diabetes
tipo 1 y 2, leucemia infantil, síndrome de muerte súbita infantil y enterocolitis
necrotizante. En la tabla 53-1, se resume el exceso de riesgo de cada uno de estos
resultados de salud, como consecuencia de la falta de lactancia. Si bien estos
hallazgos son indicativos, los autores de este informe advirtieron que casi todos los
datos del mismo, se reunieron a partir de estudios observacionales. Por lo tanto, no se
debería inferir causalidad basándose en estos hallazgos. Otra limitación de este
informe basado en la evidencia, es la amplia variación en la calidad de la evidencia
recopilada a través de los resultados de salud.
IMPACTO DE LA LACTANCIA EN LA MADRE
Así como para el infante, la evidencia indica que la lactancia presenta varios
beneficios directos sobre la salud de la madre. La lactancia exclusiva hasta los 6
meses, por ejemplo, ha demostrado que se asocia con un retraso en la reanudación de
la menstruación posterior al parto y, por lo tanto, mejora el espaciamiento de los
nacimientos (61). El informe de evidencias de AHQR sobre la lactancia y los
resultados de salud materna e infantil en países desarrollados, demostró que la
lactancia se relaciona con un riesgo reducido de diabetes tipo 2 materna y de cáncer
de mama y ovario (60). No se halló relación entre una historia clínica de lactancia y
el riesgo de osteoporosis. El efecto de la lactancia en la pérdida de peso posterior al
1234
ERRNVPHGLFRVRUJ
parto, no es claro. La interrupción temprana o la falta de lactancia, se relacionan con
un mayor riesgo de depresión materna postparto pero no queda claro si la lactancia
altera el riesgo de depresión o si la depresión postparto conduce a una interrupción
temprana de la lactancia (v. tabla 53-4).
Fertilidad
La lactancia se acompaña de un período de amenorrea e infertilidad, que se produce
por la supresión de la actividad ovárica inducida por la succión. La succión interfiere
con el patrón normal de la secreción pulsátil de la hormona liberadora de
gonadotropina hipotalámica y, en consecuencia, con la secreción de la hormona
luteinizante y la hormona estimuladora del folículo (gonadotropinas), estimulada por
la hormona liberadora de gonadotropina. La secreción normal de la hormona
estimuladora del folículo regresa temprano en la lactancia y se pueden desarrollar los
folículos ováricos; sin embargo, la secreción de la hor-mona luteinizante permanece
suprimida por la succión. Dado que los folículos ováricos no producen
concentraciones normales de estradiol mientras la hormona luteinizante permanece
inactiva, la ovulación también se suprime por la succión y el resultado es la
amenorrea de la lactancia (62). De hecho, el consenso de Bellagio de 1988 postuló
que la lactancia total o casi total durante la amenorrea de la lactancia, proporciona
alrededor de un 98 % de protección de embarazo en los primeros 6 meses después del
parto (63).
Esta estimación de eficacia anticonceptiva se confirmó por medio de estudios
prospectivos de las mujeres en período de lactancia, tanto en países en desarrollo
como en los desarrollados (64, 65). Un estudio de más de 4 000 pare-jas madre-
infante informó que, para una lactancia total, las tasas acumulativas de embarazo
durante la amenorrea de la lactancia varió del 0,9 % al 1,2 % en los primeros 6 meses
pero aumentaron del 6,6 % hasta el 7,4 % en los 12 meses después del parto (64). Al
parecer, una disminución en el estímulo de la succión es el factor fundamental que
determina el momento de la reanudación de la ovulación postparto (62). Por lo tanto,
el aporte de complementos con fórmula o alimentos sólidos durante la lactancia, es
probable que acelere el retorno de la fertilidad. Kramer y Kakuma, en su revisión
sistemática de Cochrane, informaron que las mujeres en lactancia exclusiva durante 6
meses o más presentaron amenorrea más prolongada, comparadas con aquellas que
comenzaron una lactancia mixta dentro de los 3 a 4 meses después del parto (61). La
lactancia mixta se definió como la introducción de líquido complementario o
alimentos sólidos a los 3 a 4 meses, con la continuación de la lactancia hasta los 6
meses.
Retención de peso y diabetes tipo 2
En América del Norte, la mayoría de las mujeres entran en el embarazo con
sobrepeso u obesidad y, al menos la mitad, ganarán más peso durante el embarazo
que lo recomendado (66). Si bien muchas mujeres expresan un deseo de perder peso
después del parto y volver a su peso antes del embarazo, la pérdida es muy variable.
El peso ganado durante el embarazo y no perdido después del parto, sin duda
contribuye al sobrepeso y la obesidad en mujeres en edad fértil. Una mujer que está
en período de lactancia tiene el mismo requisito para la regulación del peso corporal
1235
ERRNVPHGLFRVRUJ
que una que no lo está, excepto que esté produciendo un suministro continuo de leche
y creando así un consumo de energía mucho más elevado. El gasto total de energía de
una mujer en lactancia exclusiva hasta los 6 meses posteriores al parto, se calcula en
500 kcal/día. Si la ingesta de energía y la actividad física se mantienen sin cambios,
en teoría, se podría esperar una pérdida de peso de 0,5 kg/semana. La revisión de la
AHRQ concluyó, sin embargo, que el efecto total de la lactancia en el regreso al peso
anterior al embarazo, es insignificante (1 kg) (60). La revisión concluyó que es
probable que otros factores tengan un mayor efecto sobre la retención del peso
posterior al parto e incluyen ingresos, índice de masa corporal previo al embarazo, la
procedencia étnica, el aumento de peso durante la gestación y la ingesta calórica. En
general, las mujeres incluidas en los estudios revisados no adhirieron a las
recomendaciones de lactancia exclusiva durante 6 meses y se argumentó que es
necesaria la lactancia con intensidad y duración suficientes, para promover la pérdida
acelerada de peso después del parto.
Uno de los factores de riesgo para una iniciación sin éxito de la lactancia, es la
obesidad, lo que complica la valoración del posible impacto de la lactancia en la
retención de peso después del parto (66). Baker y cols (67) demostraron que la
lactancia tuvo una contribución significativa, independiente a la pérdida de peso
después del parto, entre las mujeres del estudio de cohortes Danish National Birth (n
= 36 030) que tuvieron ganancias de peso embarazo razonables (~ 12 kg) y que
amamantaron como se recomendó (lactancia exclusiva hasta los 6 meses y parcial
hasta los 12 meses). De hecho, a los 6 meses se eliminó la retención de peso después
del parto.
La evidencia indica que el amamantamiento tiene un efecto benéfico sobre la
glucosa y el metabolismo de los lípidos de la madre (60). En las mujeres con diabetes
durante la gestación, la lactancia se relaciona con una mejor función de las células
pancreáticas β. La revisión de la AHRQ concluyó que, entre las mujeres sin
antecedentes de diabetes en gestación, un mayor período de lactancia se asocia con un
menor riesgo de desarrollar diabetes tipo 2.
Cáncer de mama y de ovarios
Varias revisiones se centraron en los numerosos estudios epidemiológicos que
investigaron una posible relación entre la lactancia y el riesgo de cáncer de mama
(68-70). Los descubrimientos, tanto desde una revisión literaria cualitativa (70) como
de un metaanálisis de estudios apropiados publicados (69), sugieren que la lactancia
reduce el riesgo, en especial entre las mujeres premenopáusicas, y que la reducción
del riesgo se relaciona de manera directa con la duración del período de lactancia.
Lactancia mater-na siempre frente a lactancia materna nunca, el metaanálisis (modelo
de efectos aleatorios) informó OR ajustadas de 0,84, 0,76 y 0,83 para todas las
mujeres, las mujeres no menopáusicas y mujeres menopáusicas, respectivamente y
señaló que diversos estudios se ajustaron por diferentes covariables (69). Para todas
las mujeres, la lactancia durante más de 12 meses redujo el riesgo de cáncer de mama
en un 28 % (no ajustado por covariables) en comparación con la lactancia durante 0 a
6 meses. Un nuevo análisis más reciente de datos de 47 estudios epidemiológicos en
30 países, informó un riesgo relativo (RR) de 0,96 para la lactancia materna siempre
frente a la lactancia materna nunca y el riesgo de cáncer de mama disminuyó en un
1236
ERRNVPHGLFRVRUJ
4,3 % por cada 12 meses de lactancia. La reducción del riesgo no difirió de manera
significativa con la menopausia, la edad, la paridad, la procedencia étnica u otras
diferentes características personales (68). Se propusieron varios mecanismos
biológicos para el efecto protector de la lactancia sobre el cáncer de mama, entre
ellos: retraso en el restablecimiento de la ovulación, que reduce la exposición a las
hormonas reproductivas; la eliminación de los estrógenos a través del líquido
mamario; los cambios físicos en las células epiteliales mamarias que acompañan la
producción de leche (máxima diferenciación) y la producción de factores de
crecimiento durante la lactancia, como el factor β1 de crecimiento transformante, que
se demostró que es un factor de crecimiento negativo en células de cáncer de mama
humano (69-71).
El cáncer epitelial de ovario, que representa alrededor del 90 % de todos los
cánceres de ovario, presenta diferencias histológicas significativas; dato que indica
que pueden tener causas heterogéneas. Cierta evidencia indica que los factores de
riesgo relacionados con la reproducción se relacionan de manera inversa con el riesgo
de tumores no mucinosos (por ejemplo, serosos, endometrioide, de células claras)
pero no con los tumores mucinosos (72-74). Un estudio de control de casos
multiétnico, informó que, en comparación con la lactancia materna nunca, la lactancia
materna siempre redujo el riesgo de todos los tipos de cáncer epitelial de ovario, a
excepción de los tumores mucinosos invasivos. Además, la duración de la lactancia
se relacionó de manera significativa con un menor riesgo de tumores no mucinosos
(RR = 0,4 para > 16 meses) pero no de tumores mucinosos (RR = 0,9 para > 16
meses) (74). En otro estudio, la lactancia siempre se asoció con una disminución
significativa del riesgo sólo para tumores endometrioides o de células claras (RR =
0,4) y el riesgo disminuyó con la duración de la lactancia (73). Otras investigaciones,
sin embargo, no encontraron diferencias importantes en el riesgo entre los tipos
histológicos de cáncer epitelial de ovario, en relación con las prácticas de la lactancia
(72, 75). La supresión de la ovulación, que provoca un menor traumatismo crónico al
epitelio ovárico, se propuso como un posible mecanismo a través del cual la lactancia
puede reducir el riesgo de cáncer de ovario (73).
Osteoporosis
El calcio reabsorbido de los huesos de la madre lactadora, es la fuente primaria de
calcio en la leche humana (76, 77) y la evidencia indica que el aumento de la ingesta
de calcio a través de una dieta o de suplementos no impide la reabsorción (31, 78,
79). No obstante, los estudios muestran consistentemente que la pérdida de calcio del
esqueleto durante la lactancia, se recupera con rapidez después del destete (76, 77).
La recuperación de la densidad mineral ósea (BMD) después del destete parecer estar
influenciada por la duración de la lactancia y la amenorrea postparto y la
recuperación varía entre los sitios esqueléticos (76). Por ejemplo, se encuentran
mayores aumentos de la densidad mineral ósea en la columna lumbar que en el cuello
femoral durante los primeros 6 meses después del destete (76, 80). La recuperación
ósea es completa para la mayo-ría de las mujeres y ocurre incluso con embarazos
múltiples y muy próximos entre sí y períodos de lactancia (80, 81). Un estudio que
midió la BMD de 30 mujeres finlandesas americanas multíparas, que habían dado a
luz al menos 6 infantes y que amamantaron a cada infante por lo menos durante 6
1237
ERRNVPHGLFRVRUJ
meses, descubrió que los embarazos repetidos y la lactancia, sin un intervalo de
recuperación, no se asociaban con una BMD disminuida ni con osteoporosis u
osteopenia en estas mujeres. Cabe destacar que las mujeres con 10 o más niños, no
presentaron una BMD más baja que las que tenían de 6 a 9 niños (81). En general, la
duración de la lactancia no parece estar relacionada con un aumento del riesgo de
fractura o con osteoporosis posterior (76).
LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN FUTURA
Es evidente que la lactancia proporciona una óptima nutrición y otros beneficios de

salud para el neonato, así como para la madre lactadora. Aún no están claros los
alcances de estos beneficios y los mecanismos responsables. Muy poco se conoce
sobre la síntesis y la regulación de los componentes bioactivos ya identificados en la
leche o su relación con la dieta materna. De hecho, es probable que se lleguen a
identificar muchos más componentes bioactivos en la leche humana y será
fundamental encarar una amplia investigación para identificar no sólo sus orí-genes,
sino también sus funciones específicas en la contribución de los posibles beneficios
de salud para el infante.
Se deben llevar a cabo estudios prospectivos comprensivos diseñados con cuidado,
que se adapten con rigurosidad a las variables confusas, para definir las posibles
relaciones existentes entre la lactancia, en especial su duración y los resultados
específicos para los infantes, que incluyen el desarrollo cognitivo y el riesgo de una
enfermedad aguda en la infancia, así como una enfermedad crónica en la infancia y
después de la misma. De igual modo, la investigación debe centrarse en aclarar las
asociaciones entre la lactancia y las consecuencias para la salud de la madre. Por
ejemplo, ¿puede la lactancia influir en la susceptibilidad genética con respecto al
riesgo de cáncer relacionado con las hormonas en una mujer? Se necesita realizar un
trabajo considerable para entender los factores relacionados con la baja incidencia y
la duración de la lactancia entre mujeres obesas, a fin de desarrollar, implementar y
valorar estrategias para superar esta cuestión. En todos los estudios, será fundamental
la identificación de los mecanismos biológicos que subyacen a estas relaciones.
Debido a cuestiones éticas, no es posible llevar a cabo ensayos clínicos controlados
que asignen en forma aleatoria parejas individuales madre-infante para la lactancia o
no y, por lo tanto, se deben considerar diseños de ensayos alternativos. Un ejemplo de
diseño de ensayo alternativo sería la técnica de asignación aleatoria empleada por el
estudio PROBIT en Bielorrusia (82). Los investigadores utilizaron una técnica
aleatoria grupal para asignar un conjunto de hospitales maternos y sus clínicas
asociadas en el país al programa de promoción de la lactancia (grupo de intervención)
y un segundo grupo a recibir las prácticas y políticas habituales en materia de
lactancia (control). La intervención logró un aumento en la incidencia y en la
duración de la lactancia. Los investigadores continuaron satisfactoriamente la
evaluación del grado de lactancia y la aparición de diversos resultados de salud
infantil, entre ellos, infección en el tubo digestivo, infección en el tubo respiratorio,
eczema atópico, desarrollo neural y obesidad.
Es razonable esperar que las recomendaciones para la lactancia difieran según si un
1238
ERRNVPHGLFRVRUJ
infante está enfermo o en mayor riesgo de enfermedad debido a factores del medio
ambiente, susceptibilidad genética o factores maternos (p. ej., infección viral); o si la
madre está en un aumento de riesgo de enfermedad aguda, como lo están las madres
desnutridas o infectadas con VIH o por enfermedades crónicas, como el cáncer
relacionado con hormonas. Encontrar respuestas a las muchas preguntas respecto de
los beneficios potenciales de la lactancia para la salud a corto y largo plazo, tanto
para la madre como para el infante, ayudará a determinar la mejor manera de
optimizar estos beneficios para las parejas madre-hijo en diversas circunstancias, ya
sea en países en desarrollo o desarrollados.
1239
ERRNVPHGLFRVRUJ
54 NECESIDADES NUTRICIONALES DEL
INFANTE Y EL NIÑO1
WILLIAM C. HEIRD
NECESIDADES NUTRICIONALES DEL INFANTE Y EL NIÑO NORMALES

Energía
Proteína
Minerales
Minerales ultratraza y vitaminas
Agua y electrolitos
ALIMENTACIÓN DEL INFANTE
Alimentación con leche materna
Alimentación con leche de fórmula
ALIMENTACIÓN DEL INFANTE MAYOR
Fórmula infantil frente a leche vacuna
Alimentación complementaria
ALIMENTACIÓN DEL NIÑO PEQUEÑO
Ingesta reducida de alimentos
Autoselección de la dieta
Autoalimentación
Hábitos alimentarios
ALIMENTACIÓN EN LA INFANCIA AVANZADA
NECESIDADES NUTRICIONALES DEL NIÑO DE BAJO PESO AL NACER
Metas del tratamiento nutricional
Necesidades calóricas
Necesidades de proteínas
Necesidades de grasas
Necesidades de carbohidratos
Necesidades de líquidos y electrolitos
Necesidades de minerales
Necesidades de vitaminas
SATISFACCIÓN DE LAS NECESIDADES NUTRICIONALES DEL NIÑO DE BAJO PESO AL NACER
EL PAPEL DE LA LECHE HUMANA EN LA ALIMENTACIÓN DEL NIÑO DE BAJO PESO AL
NACER
1Abreviaturas: AI, ingesta adecuada; DRI, ingesta dietética de referencia; EAR, necesidad media estimada;
EER, necesidad calórica estimada; FDA, US Food and Drug Administration; LBW, bajo peso al nacer; LC-
PUFA, ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga; PUFA, ácidos grasos poliinsaturados; RDA, ingesta
diaria recomendada; UL, nivel de ingestión superior tolerable
Las necesidades nutricionales de infantes y niños reflejan los requerimientos de

mantenimiento únicos de esta población así como las necesidades del crecimiento y el
cambio en el desarrollo de las funciones de los órganos y la composición corporal.
Asimismo, debido a que la tasa metabólica de los infantes y niños es mayor y el
consumo de nutrimentos es más rápido que en el adulto, las necesidades nutricionales
únicas para el crecimiento y desarrollo se superponen con las mayores necesidades de
mantenimiento comparado con el adulto. Además, se debe tener especial
1240
ERRNVPHGLFRVRUJ
consideración del impacto potencial de la ingesta de los primeros años sobre el
desarrollo y la salud posteriores. Finalmente, la satisfacción de esas mayores
necesidades, particularmente en los más pequeños integrantes de esta población, se ve
dificultada por la falta de dentición así como por sus limitados procesos digestivos y
metabólicos.
En este capítulo, expondremos las necesidades de nutrimentos de los infantes y
niños normales, así como los factores de importancia para cubrir esas necesidades, las
necesidades nutricionales de niños de bajo peso al nacer (LBW) y las maneras de
cubrir esas necesidades. Las necesidades de nutrimentos de los infantes y niños con
enfermedades agudas o crónicas que afectan los requerimientos nutricionales o su
administración se tratan en otro capítulo, que incluye también una exposición general
sobre enfoques para proveer a las necesidades nutricionales de infantes y niños con
salud vulnerable y una exposición detallada de la nutrición parenteral en infantes y
niños.
NECESIDADES NUTRICIONALES DEL LACTANTE Y EL NIÑO

NORMALES
La necesidad media estimada (EAR) de un nutrimento específico es la cantidad de

dicho nutrimento que resulta en un criterio de valoración fisiológico predeterminado.
En los infantes, el criterio de valoración principal es el mantenimiento de tasas
satisfactorias de crecimiento y desarrollo y prevención de insuficiencias nutricionales
específicas. La EAR se define, por lo general, de manera experimental, durante un
período de estudio relativamente corto y acotado a una población relativamente
reducida. Por definición, la EAR satisface las necesidades de apenas la mitad de la
población en la que fue establecida pero no necesariamente las necesidades de la otra
mitad. Para algunos, puede ser excesivo, mientras que para otros puede resultar
inadecuado.
La ingesta recomendada o cantidad diaria recomendada (RDA) de un nutrimento, a
la inversa, es la ingestión que profesionales científicamente expertos consideran que
satisface las “necesidades” de la mayoría de los miembros sanos de una población.
En general, si la EAR de una población específica es conocida y se distribuye
normalmente, la RDA se establece como el valor de la EAR más dos desviaciones
estándar. Las RDA son útiles en determinar las ingesta de nutrimentos de los
individuos; es decir, la ingesta usual de un nutrimento a nivel de la RDA o superior
tiene baja probabilidad de ser inadecuada. Las RDA no resultan tan útiles para
calcular la ingesta adecuada de un nutrimento para un grupo.
Al reconocer la falta de una EAR válida para muchos nutrimentos y la
incertidumbre de una RDA basada en escasa información, las más recientes
recomendaciones del Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine (1-6), se
denominan ingestas dietéticas de referencia (DRI). Éstas incluyen las RDA de
aquellos nutrimentos para los cuales se ha establecido una EAR; por lo tanto, se
puede establecer una RDA de manera confiable así como otras “ingestas de
referencia” incluyendo la ingesta adecuada (AI) y el nivel de ingestión superior
tolerable (UL).
1241
ERRNVPHGLFRVRUJ
La AI de un nutrimento específico es la ingesta diaria de dicho nutrimento que
realiza un grupo de individuos sanos. Se basa en la ingesta observada o aproximada
del nutrimento en cuestión del grupo específico. De esta manera, la ingesta media de
un nutrimento a nivel de la AI o superior, tiene baja probabilidad ser inadecuada. El
contenido de los nutrimentos específicos en el volumen promedio de leche
consumido por infantes sanos, con crecimiento normal y alimentados con leche
mater-na es considerado la AI de la mayoría de los nutrimentos para infantes de
menos de 6 meses de edad. Esta definición es consistente con las recomendaciones
nacionales e internacionales respecto de la alimentación exclusiva con leche materna
para los primeros 6 meses de vida (7, 8). Para infantes de 7 a 12 meses de edad, la AI
de numerosos nutrimentos se establece en la cantidad de nutrimento contenido en el
volumen promedio de leche humana más la cantidad promedio de alimentos
complementarios consumidos por infantes de 7 a 12 meses de edad sanos y de
crecimiento normal. Las AI de otros nutrimentos para infantes de 7 a 12 meses de
edad se extrapolan de aquellas de los infantes de 0 a 6 meses de edad o de las de
niños de mayor edad o adultos. Se ha establecido una EAR para un grupo reducido de
nutrimentos para niños de 7 a 12 meses de edad así como para infantes y niños
mayores, directamente o por extrapolación de EAR de adultos o niños de mayor edad.
Para éstos, se puede establecer (y se ha establecido ya) una RDA.
El UL es el nivel de ingestión superior de un nutrimento específico que no presenta
riesgo. No es un nivel de ingesta recomendado sino una ayuda para evitar la ingesta
excesiva y sus efectos adversos.
Las ingestas de referencia más recientes de numerosos nutrimentos propuestas por
el Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine para infantes y niños de
menos de 8 años de edad, se resumen en la tabla 54-1. Los UL de dichos nutrimentos
así establecidos se encuentran resumidos en la tabla 54-2. Las DRI de algunos
nutrimentos para infantes de 0 a 6 meses de edad, infantes de 7 a 12 meses de edad,
niños de 1 a 3 años de edad y de 4 a 8 años de edad se exponen brevemente en los
próximos apartados.
Energía
Por unidad de peso corporal, los infantes y niños más pequeños requieren al menos el
doble de energía que el adulto (es decir, 80 kcal/kg a 100 kcal/kg/día frente a 30
kcal/kg a 40 kcal/kg/día). Esta mayor necesidad refleja principalmente mayor ritmo
metabólico en reposo del niño así como las necesidades especiales para su
crecimiento y desarrollo.
La necesidad calórica estimada (EER) del lactante y niño pequeño propuesta por el
Food and Nutrition Board of the Institute of Medicine (5), es decir, la ingesta de
energía prevista para mantener el equilibrio energético (que no es lo mismo que la
EAR), se basa en el análisis de los datos del gasto calórico total obtenidos por el
método de agua doblemente marcada (TEE = 88,6 x peso – 9,4) más un margen para
el desgaste de energía provocado por el crecimiento, tal como lo determina la
medición del aumento de peso y composición corporal de infantes y niños pequeños
de crecimiento normal (9).
Las ecuaciones para establecer la EER (kcal/día) de infantes y niños de menos de 3
años de edad son las siguientes:
1242
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• 0 a 3 meses (88,6 x peso del lactante – 99,4) +175
• 4 a 6meses (88,6 x peso del lactante – 99,4) +56
• 7 a 12 meses (88,6 x peso del lactante – 99,4) + 22
• 1 a 3 años (88,6 x peso del niño – 99,4) + 22
La EER del lactante menor a 6 meses de edad que se determina de esta manera,
está cerca de la ingesta promedio de energía de infantes alimentados exclusivamente
con leche materna.
La EER del niño de 3 a 8 años de edad también se basa en el gasto total medido
mediante el método de agua doblemente marcada más un margen para el crecimiento
(20 kcal/día) y un ajuste según el nivel de actividad física. Para este grupo etario, la
ecuación que establece TEE fue diferente para varones y mujeres e incluyó edad, talla
y peso. Este cálculo se ajustó según el nivel de actividad física (PC, 1,0 para
sedentarios a 1,42 [varones] o 1,56 [mujeres] si son muy activos). Para varones de 3 a
8 años, la ecuación de EER (kcal/día) es la siguiente:
EER = 88,5 – 61,9 x edad [años] + PC x (26,7 x peso [kg] + 903 x altura [m]) + 20
1243
ERRNVPHGLFRVRUJ
Para mujeres es la siguiente:
EER = 135,3 – 30,8 x edad [años] + PC x (10 x peso [kg] + 934 x altura [m]) + 20
Respecto de la fuente de energía, no existe evidencia de que los carbohidratos o las

grasas sean superiores, cuando la ingesta calórica total es adecuada. Se requiere
suficiente cantidad de carbohidratos para evitar la cetosis o hipoglucemia (~ 5,0
g/kg/día), así como suficientes grasas para evitar insuficiencia de ácidos grasos
esenciales (0,5 a 1,0 g/kg/día de ácido linoleico más una cantidad menor de ácido α-
linolénico).
Las AI de carbohidratos y grasas propuestas por el Food and Nutrition Board of
the Institute of Medicine (5) para los infantes de 0 a 6 meses de edad (es decir, 60
g/día [~ 10 g/kg/día] y 31 g/día [~ 5 g/kg/día], respectivamente) se basan en los
contenidos de carbohidratos y grasas de una ingesta promedio de leche humana. Las
AI para los infantes de 7 a 12 meses de edad (es decir, 95 g/día [~ 10,5 g/kg/día] y 30
g/día [~ 3,3 g/kg/día], respectivamente) se basan en el consumo promedio de
1244
ERRNVPHGLFRVRUJ
carbohidratos y grasas prove-nientes de leche humana más alimentos
complementarios. Se estableció una EAR para carbohidratos para los niños mayores
por extrapolación de las necesidades adultas.
La misma es de 100 g/día tanto para niños de 1 a 3 años de edad (8,3 g/kg/día)
como para niños de 4 a 8 años de edad (5 g/kg/día). La RDA es 130 g/día (10,8 y 6,5
g/kg/día, respectivamente, para los niños pequeños y grandes). Las AI de grasas para
niños de más de un año de edad, aún no se han establecido.
Las AI de ácidos grasos poliinsaturados n-6 (PUFA; principalmente ácido
linoleico) y PUFA n-3 (principal-mente ácido linolénico α) propuestas para infantes
de 0 a 6 meses de edad, basadas en el consumo promedio de esos ácidos grasos de
infantes alimentados exclusivamente con leche materna, son 4,4 g/día (~ 0,73
g/kg/día) y 0,5 g/día (~ 83 mg/kg/día), respectivamente (5). La de niños de 7 a 12
meses de edad, basada en el consumo promedio de esos ácidos grasos de leche
humana más alimentos complementarios, es 4,6 g/día (~ 0,5 g/kg/día) y 0,5 g/día (~
56 mg/kg/día), respectivamente (5). Las AI de esos ácidos grasos para niños de 1 a 3
años de edad y de 4 a 8 años de edad se basan en la ingesta media de dichos ácidos
1245
ERRNVPHGLFRVRUJ
grasos de niños de los mencionados grupos etarios informados por la Continuing
Survey of Food Intake by Individuals (CSFII). Son 7 y 10 g/día (0,58 y 0,5 g/kg/día),
respectivamente, para PUFA n-6 y 0,7 y 0,9 g/día (58 mg/kg/día y 45 mg/kg/día),
respectivamente, para PUFA n-3. En promedio, las AI de estos dos grupos de ácidos
grasos representan del 5 % al 7 % y del 0,5 % al 1,0 % de la EER, respectivamente.
Se considera que los infantes también pueden tener necesidad de, al menos,
algunos de los derivados del ácido linoleico y ácido linolénico α de cadena larga más
insaturados (p. ej., ácidos araquidónico y docosahexaenoico). Estos ácidos grasos
están presentes en la leche humana pero, hasta hace relativamente poco tiempo, no se
incluían en las fórmulas. Cabe agregar que el contenido de estos ácidos grasos en
plasma y lípidos de eritrocitos son menores en infantes alimentados con fórmulas sin
suplemento, en comparación con los infantes alimentados con leche materna (10, 11)
o aquellos alimentados con fórmulas suplementadas con estos ácidos grasos.
El contenido encefálico de ácido docosahexaenoico, aunque no así del ácido
araquidónico, también es menor en infantes alimentados con fórmulas no
suplementadas que en los infantes alimentados con leche materna (12, 13). Sin
embargo, los datos aportados por estudios de resultados funcionales sobre infantes
alimentados con leche materna frente a fórmula e infantes alimentados con fórmulas
con y sin ácido araquidónico y docosahexaenoico, no son concluyentes (14-16). En
general, esos estudios aportan escasa evidencia de que la ausencia de estos ácidos
grasos en las fórmulas infantiles para niños nacidos a término sea problemática, si la
ingesta de ácido linoleico y ácido linolénico α es adecuada (17). Tampoco hay
evidencia convincente de que las cantidades de PUFA de cadena larga (LC-PUFA) en
las fórmulas suplementadas disponibles no sean seguras y puede haber argumentos
convincentes a favor de que algunos infantes puedan verse beneficiados con los
suplementos de ácidos grasos.
En total, las necesidades específicas de carbohidratos y grasas, incluidos los LC-
PUFA, ascienden a no más de 30 kcal (125,5 kj)/kg/día, o sólo alrededor de una
tercera parte de la EER de infantes y niños pequeños. No ha sido aún establecido si el
remanente debe contener carbohidratos o grasas en forma predominante o cantidades
equicalóricas de cada uno. La leche humana y las fórmulas comúnmente disponibles
contienen aproximadamente cantidades equicalóricas de cada uno. Debido a que un
mayor porcentaje de energía como carbohidrato aumenta la osmolalidad y un mayor
porcentaje como grasa puede exceder la capacidad del lactante para digerir y absorber
grasas, parece razonable la inclusión de cantidades equicalóricas de cada uno de
éstos.
De acuerdo con la recomendación de que la ingesta de grasa dietética de la
población general sea reducida para mejorar la salud cardiovascular, se ha sugerido
que esta pauta se aplique a infantes y niños pequeños. Sin embargo, debido a que las
grasas son una de las principales fuentes de energía así como la única fuente de
ácidos grasos esenciales, existe preocupación acerca de su efecto sobre el
crecimiento. En tal sentido, aquellos profesionales responsables por elaborar las
recomendaciones para infantes y niños pequeños no han avalado esta recomendación
para menores de 2 años (18).
Sin embargo, no hay razones para no reducir la ingesta de colesterol y grasas
1246
ERRNVPHGLFRVRUJ
saturadas. El rango aceptable de distribución de macronutrimentos respecto de las
grasas para niños de 1 a 3 años de edad, establecido por The Acceptable
Macronutrient Distribution Range del Food and Nutrition Board of the Institute of
Medicine (5), es del 30 % al 40 % de energía. El rango sugerido para niños de 4 a 8
años de edad es del 25 % al 35 % de energía (del 5 % al 10 % de ácidos grasos n-6 y
del 0,6 % al 1,2 % de ácidos grasos n-3).
Hasta hace muy poco tiempo, había pocos datos reales disponibles relativos al
crecimiento de infantes y niños pequeños que recibían dietas “reducidas en grasas”
pero un estudio realizado en Finlandia sugiere que se puede sobredimensionar el
temor a la insuficiencia en el crecimiento con el uso de dichas dietas (19). Este
estudio comprendió más de 1 000 infantes, la mitad de los cuales recibieron dieta con
ingesta restringida en grasas saturadas y colesterol, mientras que la otra mitad no, el
crecimiento de los dos grupos no tuvo diferencias. Aunque la ingesta de energía y
grasas del grupo de intervención fue algo menor que la del grupo de control, la
ingesta de grasas media de ambos grupos fue cercana al 30 % del total de energía. El
grupo de intervención tuvo también menores concentraciones de colesterol en suero a
los 3 años de edad o al finalizar el estudio.
Proteína
Las necesidades de proteínas de infantes y niños pequeños por unidad de peso
corporal también son mayores que las del adulto; esto refleja en primer lugar, las
necesidades adicionales de infantes y niños pequeños en razón del crecimiento. La AI
de proteínas establecida por el del Food and Nutrition Board of the Institute of
Medicine (5) para infantes de 0 a 6 meses de edad, 9,3 g/día o alrededor de 1,5
g/kg/día (asumiendo un peso promedio de 6 kg), se basa en la ingesta de proteínas
media observada en infantes alimentados principalmente con leche humana.
Se establecieron las EAR de proteínas para infantes mayores de 7 a 12 meses de
edad, para niños de 1 a 3 años de edad y de 4 a 8 años de edad (5). Dichos valores se
basan en las necesidades de proteínas de mantenimiento más la necesidad adicional
de deposición de proteínas, según lo determina la medición de la composición
corporal de infantes y niños de crecimiento normal, asumiendo una eficiencia de
deposición de ingesta dietética de proteínas del 56 %. La EAR para infantes de 7 a 12
meses es de 0,98 g/kg/día. Para niños de 1 a 3 años de edad es de 0,86 g/kg/día y para
4 a 8 años de edad de 0,76 g/kg/día. Debido a que el coeficiente de variación
calculado es de alrededor del 12 %, las RDA son 1,24 x EAR: 1,2 g/kg/día para
infantes de 7 a 12 meses de edad, 1,05 g/kg/día para niños de 1 a 3 años de edad y
0,95 g/kg/día para niños de 4 a 8 años de edad.
La ingesta requerida de proteínas está dada en función de su calidad, que, por lo
general, se define por la semejanza del patrón del aminoácido indispensable con el de
la proteína de la leche humana. También se deduce que la calidad general de una
proteína específica puede mejorar mediante un suplemento con el (los) aminoácido(s)
indispensable(s) faltante(s) o limitante(s). Un ejemplo de ello es la proteína de soja,
que en su estado natural tiene insuficiente metionina pero cuando se la fortifica con
metio-nina se acerca o iguala la calidad general de la proteína de la leche humana
(20).
1247
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las AI de los aminoácidos esenciales para los infantes de 0 a 6 meses de edad se
establecen en la cantidad de cada aminoácido en la cantidad de proteína de la leche
humana equivalente a la AI de la proteína. Para el lactante de 7 a 12 meses de edad,
de 1 a 3 años de edad y de 4 a 8 años de edad, las EAR de los aminoácidos esenciales
se basan en el patrón de esos aminoácidos en la proteína del organismo y la EAR de
la proteína. Las AI de los aminoácidos esenciales para infantes de 0 a 6 meses y las
EAR de los infantes mayores y niños más pequeños, se exhiben en la tabla 54-3.
Minerales
El calcio representa del 1 % al 2 % del peso del adulto y aproximadamente el 99 %
del mismo se encuentra en los dientes y huesos. El aumento del calcio durante la
infancia y la primera niñez, varía de 60 mg/día a 100 mg/día en niños de 2 a 5 años de
edad y de 100 mg/día a 160 mg/día para aquellos de 6 a 8 años de edad. Debido a que
el porcentaje de absorción es muy variable, es obviamente importante una AI. Las AI
de calcio establecidas por el del Food and Nutrition Board of the Institute of
Medicine para infantes de 0 a 6 meses de edad e infantes de 7 a 12 meses de edad se
basan, respectivamente, en la cantidad de calcio de las ingestas medias de infantes
alimentados principalmente con leche materna y las ingestas medias de calcio
obtenido de leche humana, más alimentos complementarios (3) (es decir, 210 mg/día
y 270 mg/día, respectivamente). La absorción de calcio de los infantes alimentados
con leche de fórmula, es menor que la de infantes alimentados con leche materna
pero el contenido de calcio de la fórmula es mayor; de manera tal que la retención de
calcio de ambos tipos de infantes difieren mínimamente, si es que realmente existe la
diferencia. La AI de calcio para niños de 4 a 8 años de edad, 800 mg/día, se basa en
estudios de equilibrio que demuestran que una ingesta de 800 mg/día a 900 mg/día
produce un aumento medio del calcio de 174 mg/día. No habiendo datos sobre similar
equilibrio en niños de 1 a 3 años de edad, la AI de este grupo etario, 500 mg/día, se
1248
ERRNVPHGLFRVRUJ
basa en la extrapolación de la AI de niños de 4 a 8 años de edad. Asumiendo el 20 %
de retención, esta ingesta debe generar un aumento de casi 100 mg/día.
La AI de fósforo es de 100 mg/día para infantes de 7 a 12 meses de edad (3) y 275
mg/día para los de 7 a 12 meses de edad (3)
Estos valores se basan en la ingesta promedio de infantes de 0 a 6 meses de edad
alimentados con leche mater-na y la ingesta combinada de leche materna y
alimentación complementaria de infantes de 7 a 12 meses de edad. Se establecieron
EAR de fósforo para niños de 1 a 3 años de edad y niños de 4 a 8 años de edad,
basados en estimados factoriales; los cuales son 380 mg/día y 405 mg/día,
respectivamente. Las RDA (EAR x 1,20) son 460 mg/día y 500 mg/día,
respectivamente.
Minerales ultratraza y vitaminas
Se establecieron las DRI para todos los minerales utratraza, excepto arsénico, boro,
níquel, silicio y vanadio, así como para todas las vitaminas (2, 4). Estas
recomendaciones se resumen en la tabla 54-1. Las DRI más importantes son las de
hierro, cinc y vitamina D.
Aunque en teoría el lactante normal tiene suficiente hierro almacenado al momento
del nacimiento para cubrir sus necesidades durante los siguientes 4 a 6 meses, la
insuficiencia de hierro durante la infancia es muy común. Es probable que ello refleje
la marcada variación tanto en la reserva como en la absorción de hierro en infantes. A
pesar del bajo contenido de hierro de la leche materna, el Food and Nutrition Board
of the Institute of Medicine estableció la AI de hierro para infantes de 0 a 6 meses de
edad en el nivel de la ingesta de hierro de infantes alimentados principalmente
mediante leche materna (4) 0,27 mg/día. Cabe destacar que el contenido de hierro de
la leche humana está mucho más biodisponible que el de las fórmulas. Por esta razón,
solo se recomiendan las fórmulas fortificadas con hierro. Las EAR de hierro para
infantes de 7 a 12 meses de edad, niños de 1 a 3 años de edad y de 4 a 8 años de edad,
se basan en un enfoque factorial teniendo en cuenta las pérdidas inevitables así como
aumentos de masa de hemoglobina, hierro en tejidos y hierro almacenado.
Suponiendo un 10 % de biodisponibilidad para infantes de 7 a 12 meses de edad y 18
% para niños de 1 a 8 años de edad, las EAR se establecieron en 6,9 mg/día; 3,0
mg/día y 4,1 mg/día, respectivamente, para infantes de 7 a 12 meses de edad, niños
de 1 a 3 años y de 4 a 8 años de edad. Las RDA son 11 mg/día, 7 mg/día y 10 mg/día,
respectivamente.
El cinc es un componente de unas 100 enzimas, cada una de ellas con muy variadas
funciones (p. ej., polimerasas de ARN, deshidrogenasa de alcohol, anhidrasa
carbónica, fosfatasas alcalinas). También resulta importante para la integridad
estructural de las proteínas y en la regulación de la transcripción genética. Debido a la
participación del cinc en una amplia gama de procesos metabólicos vitales, los
síntomas de su insuficiencia, aún cuando esta sea moderada, son muy diversos. Una
de las principales características de la insuficiencia del cinc es el deterioro de la
velocidad de crecimiento, que puede ocurrir con sólo grados de restricción moderados
y con concentraciones de cinc en circulación, cuya desviación de lo normal es casi
imperceptible. Otros signos de insuficiencia de cinc incluyen alopecía, diarrea,
maduración sexual tardía, lesiones en ojos y piel y falta de ape-tito. Debido a estos
1249
ERRNVPHGLFRVRUJ
variados signos de la insuficiencia y la falta de indicadores clínicos o funcionales
confiables del estado de cinc, la ingesta adecuada es de importancia primaria.
Como para otros nutrimentos, la AI de cinc para los infantes de 0 a 6 meses de
edad se basa en la ingesta media de infantes alimentados exclusivamente con leche
materna (4). Debido a que la concentración de cinc en la leche humana desciende de
alrededor de 4,0 mg/l a las 2 semanas del parto a casi 1,0 mg/l a los 6 meses, la AI de
2 mg/día refleja una ingesta media de leche humana de 0,78 l y una concentración de
cinc de 2,5 mg/l. Las EAR de cinc para infantes de 7 a 12 meses de edad, de 1 a 3
años de edad y niños de 4 a 8 años de edad se basan en análisis factoriales o
extrapolación de la EAR del adulto, siendo ambos similares (2,5 mg/día para los
infantes de 7 a 12 meses de edad y niños de 1 a 3 años de edad; 4 mg/día para niños
de 4 a 8 años de edad). Las RDA reflejan un coeficiente de variación o un 10 % (es
decir, 1,2 x EAR).
La principal función de la vitamina D es mantener las concentraciones séricas de
calcio y fósforo dentro del rango normal, acentuando su absorción en el intestino
delgado. La vitamina D está presente en muy pocos alimentos en forma natural;
preferentemente se sintetizada de esteroles en la piel por la acción de la luz del sol. Si
la exposición al sol es la adecuada, ni los infantes alimentados con leche materna ni
los que se alimentan con leche de fórmula necesitan vitamina D. Algunos infantes y
niños que viven en determinadas latitudes o aquellos cuya exposición al sol se ve
limitada de otra mane-ra (p. ej., el uso de bloqueadores solares o el evitar la luz del
sol para prevenir el cáncer; vestimenta que cubre el cuerpo por razones religiosas o de
pudor) pueden necesitar suplemento de vitamina D. Las AI establecidas por el Food
and Nutrition Board of the Institute of Medicine, de 200 IU/día para infantes de 0 a 6
meses de edad y de 7 a 12 meses de edad así como para niños de 1 a 3 y 4 a 8 años de
edad, se basan en la presunción de que no se obtiene vitamina D por exposición solar
(3). Estas ingestas mantienen valores normales de 25-hidroxivitamina D en suero y
no están asociadas a signos de insuficiencia de vitamina D. Aunque las fórmulas
infantiles disponibles brindan 400 IU/día, esta cantidad no se considera excesiva.
Agua y electrolitos
La AI de agua para el lactante normal se basa en la ingesta media de líquido del
lactante alimentado predominantemente con leche materna de 0 a 6 meses de edad (~
700 ml/día) y la ingesta media de leche humana y alimentos complementarios (que
incluye jugos y otros líquidos) de infantes de 7 a 12 meses de edad (~ 800 ml/día).
Sin embargo, debido a la mayor e inevitable pérdida de agua que se produce por vía
renal, pulmonar y dérmica, así como mayor tasa metabólica general, los infantes son
más susceptibles a la deshidratación, particularmente si presentan vómitos o diarrea.
Por lo tanto, se recomienda comúnmente la ingesta de 150 ml/kg/día.
Las ingestas de electrolitos de infantes alimentados con leche materna y con leche
de fórmula, así como de niños de 1 a 8 años de edad alimentados convencionalmente,
parece aproximarse a la DRI de cada uno (ver tabla 54-1).
ALIMENTACIÓN DEL INFANTE
1250
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Las DRI se establecen respecto de nutrimentos individuales. Sin embargo, estos
nutrimentos no se consumen individualmente sino como componentes de la dieta.
Proveer al infante de los alimentos necesarios para cubrir necesidades tan
específicas de todos los nutrimentos, puede ser un desafío ya que experimenta un
crecimiento considerable así como un desarrollo progresivo. Algunas de las más
importantes cuestiones vinculadas a este desafío se encuentran desarrolladas en las
siguientes secciones.
Alimentación con leche materna
Una de las primeras decisiones que se debe tomar es si el infante será alimentado con
leche materna o de fórmula. Al respecto, la leche humana se adapta de manera única a
las necesidades del infante humano y, por lo tanto, es la leche más apropiada.
Asimismo, contiene anticuerpos bacterianos y virales de los que se cree que brindan
inmunidad gastrointestinal contra los organismos que ingresan al cuerpo por esta vía.
Es probable que estos anticuerpos respondan, al menos en forma parcial, por la baja
prevalencia de diarrea así como de otitis media, neumonía, bacteremia y meningitis
durante el primer año de vida en infantes alimentados exclusivamente con leche
materna frente a aquellos alimentados con leche de fórmula durante los primeros 4 a
6 meses de vida (7, 8). Existe evidencia, además, que indica que los infantes
alimentados con leche materna pueden tener baja frecuencia de alergias a
determinados alimentos y baja incidencia de enfermedades crónicas en sus vidas
futuras.
1251
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Las ventajas sicológicas de la alimentación con leche materna, tanto para la madre
como para el infante, son bien reconocidas. La madre se ve involucrada en forma
personal en la alimentación de su bebé lo que provoca, por un lado, el sentimiento de
ser esencial para el infante y, por el otro, un sentido de realización mientras el infante
obtiene una relación físicamente cercana y cómoda con su madre.
Las primeras dos semanas luego del nacimiento son cruciales para establecer con
éxito la alimentación con leche materna. Si bien el aumento diario del peso del
infante es importante para determinar el volumen de leche producido, no se debe
hacer demasiado énfasis sobre dicho aumento durante este período. Además, la
alimentación suplementaria con biberón con el fin de ganar peso puede comprometer
el hábito de la lactancia y, por lo tanto, debe limitarse.
Si la leche materna es abundante, su dieta es adecuada y si no está infectada con el
virus de inmunoinsuficiencia humana, la lactancia materna no presenta desventaja
alguna para niños sanos nacidos a término. Los alérgenos a los cuales el infante
presenta sensibilidad, se pueden transmitir mediante la leche pero la presencia de
dichos alérgenos, rara vez se convierte en una razón válida para interrumpir la
1252
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lactancia. Muy por el contrario, se debe intentar identificar el alérgeno agresor y
suprimirlo de la dieta materna.
Las contraindicaciones de la lactancia para la madre suelen ser también muy pocas.
Los pezones invertidos muy pronunciados pueden ser problemáticos así como las
fisuras o grietas en los pezones pero estos últimos se pueden evitar previniendo la
ingurgitación mamaria. La mastitis también suele aliviarse mediante la continua y
frecuente lactancia en la mama afectada con el fin de evitar la ingurgitación,
ocasionalmente pueden ser necesarios la aplicación de calor y la administración de
antibióticos. La infección materna aguda puede provocar la contraindicación de la
lactancia si el infante no tiene la misma infección; de lo contrario, no existe necesidad
de interrumpir la lactancia a menos que la enfermedad de la madre o del infante así lo
requiera. Si la enfermedad materna no permite la lactancia, se puede extraer la leche y
administrarla al infante mediante biberón u otro recipiente. Las madres con
septicemia, infecciones activas o cáncer de mama no deben amamantar. El abuso de
substancias y las neurosis o sicosis graves también pueden constituir
contraindicaciones para la lactancia.
Alimentación con leche de fórmula
Existen estudios objetivos de infantes en crecimiento de menos de 4 o 6 meses de
edad que observan mínimas diferencias, si es que las hay, en la tasa de crecimiento,
constituyentes sanguíneos, desempeño metabólico o composición corporal entre los
infantes alimentados con leche materna y aquellos alimentados con fórmulas
modernas suplementadas con hierro. De ahí que el crecimiento de los infantes
alimentados con fórmula es, de alguna mane-ra, más rápido que el de los infantes
alimentados con leche materna. Tales investigaciones, dan fe de la capacidad de
ambos tipos de alimentación para respaldar el normal crecimiento y desarrollo del
lactante. De tal manera, la madre que no puede o no quiere amamantar al niño no
tiene por qué tener un menor sentimiento de realización o de afecto que la madre que
sí lo hace. Asimismo, la calidad de cercanía y maternidad así como el grado de
seguridad y afecto brindado al niño no necesita ser diferente con una u otra
alimentación. Cabe agregar que las claras ventajas económicas y la seguridad
microbiológica de la lactancia materna son de menor importancia para las sociedades
desarrolladas con buen poder adquisitivo, con acceso al agua potable y refrigeración
que para las menos desarrolladas y de menores recursos. En tal sentido, un enfoque
razonable y conservador es permitir a la madre que con la información necesaria elija
cómo desea alimentar a su hijo y respaldarla en su decisión. Como lo expresara
Fomon (21), “En países industrializados, toda mujer con intención de amamantar a su
niño debe ser alentada a hacerlo y se debe brindar toda la asistencia posible. Al
mismo tiempo, hay escasa justificación para obligar a la mujer a amamantar al niño.
Las mujeres en los países industrializados no deberían sentirse culpables por su
elección de no amamantar a sus hijos”.
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El contenido de nutrimentos de las fórmulas infantiles comercializadas en Estados
Unidos, está regulado por la Infant Formula Act y aplicado por la Food and Drug
Administration (FDA). La mayor parte de los países industrializados y muchos de los
países en vías de desarrollo, tienen legislaciones similares. Todas las fórmulas deben
contener cantidades mínimas de todos los nutrimentos conocidos o que se consideran
necesarios para los infantes y el énfasis radica, cada vez más, en evitar cantidades
máximas específicas de cada uno de ellos. Las más recientes recomendaciones
respecto del mínimo y máximo contenido de nutrimentos de las fórmulas infantiles
para infantes a término, que se comercializan en Estados Unidos, se encuentran en la
tabla 54-4 (22). La cantidad mínima recomendada de cada nutrimento es mayor que
la cantidad de dicho nutrimento en la leche humana y, por lo tanto, mayor que la DRI
de dicho nutrimento para infantes de menos de un año de edad (v. tabla 54-1).
Además de asegurar a la FDA que cada fórmula comer-cializada contiene el
mínimo recomendado y no más que la máxima cantidad de cada nutrimento para la
pretendida vida útil de la fórmula, los fabricantes de fórmulas infantiles también
deben garantizar que la fórmula se elaboró de manera segura y con la higiene
adecuada. Así, cada lote de fórmula elaborada se prueba de manera continua a lo
largo de su vida útil. Los fabricantes también son responsables de garantizar a la FDA
que cada fórmula que se comercializa, utilizada como fuente única de nutrición,
respalda el crecimiento y desarrollo normales de infantes durante, al menos, los
primeros 4 meses de vida. Esto generalmente se realiza mediante la práctica de
estudios de crecimiento con la nueva fórmula durante los primeros 4 meses de vida en
un número suficiente de infantes con el fin de detectar una diferencia de 3 g/día en la
tasa de aumento de peso. A través de estudios apropiados, también se debe demostrar
la eficacia y seguridad de sustituir las fuentes alternativas de varios nutrimentos.
Se dispone de numerosas fórmulas para la alimentación del infante normal. En la
tabla 54-5, se exhibe la composición de las fórmulas más comunes. La mayoría está
disponible en formato listo para usar, concentrado líquido y en polvo. Las fórmulas
en polvo son, de alguna manera, de más bajo costo y se utilizan cada vez más.
1256
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Las fórmulas de uso más común, contienen varias mezclas de proteínas de la leche
vacuna. La concentración de proteínas de todas, es de alrededor de 1,5 g/dl. De tal
manera, el infante que recibe un volumen suficiente para cubrir la EER, cerca de 90
kcal/kg/día o aproximadamente 135 ml/kg/día, recibe una ingesta de proteína de casi
2,0 g/kg/día. Equivale a un 50 % más que la ingesta del lactante alimentado a leche
materna y, por lo tanto, la AI de proteínas para el niño de 0 a 6 meses de edad; es casi
un 70 % más alta que la RDA de proteínas para el niño de 7 a 12 meses de edad.
La proteína de la leche vacuna sin modificar tiene un índice suero:caseína de
18:82, en tanto que la proteína de la leche de vaca modificada puede tener varios
coeficientes; históricamente, el más común ha sido 60:40. Tanto las proteínas de
leche vacuna modificada como de la no modificada, al parecer presentan la misma
eficacia para el infante nacido a término normal pero se prefiere una tensión de
cuajada más baja respecto de las proteínas predominantes en el suero de la leche.
Existen fórmulas que contienen proteína de soja y fórmulas que contienen proteínas
de la leche vacuna hidrolizada, en forma parcial, para la alimentación de los infantes
que no toleran la leche vacuna o la proteína de soja (tabla 54-6).
Si bien existen fórmulas de leche vacuna libres de lactosa, el principal carbohidrato
de las fórmulas de uso más común, es la lactosa. Las fórmulas de proteína de soja que
más se utilizan, contienen sacarosa o un polímero de glucosa. De tal manera, estas
fórmulas o las fórmulas de proteínas de leche vacuna libre de lactosa, son útiles para
el lactante con insuficiencia de lactasa transitoria o congénita.
El contenido de grasa de la leche vacuna y de la fórmula de proteína de soja, suele
contener casi un 50 % de energía no proteica. En general, la absorción intestinal del
tipo de aceites vegetales presentes en las fórmulas actuales es de un 90 % como
mínimo. Existen actualmente fórmulas suplementadas con LC-PUFA, ácidos
docosahexaenoico y ácido araquidónico.
Los contenidos de electrolitos, minerales y vitaminas de la mayoría de las fórmulas
son similares y cuando se administra fórmulas en cantidades adecuadas, proveen las
DRI de minerales y vitaminas. Si bien se dispone fórmulas con suplemento de hierro
(~ 12 mg/l) y sin suplemento (~ 1 mg/l), se recomiendan las fórmulas suplementadas.
ALIMENTACIÓN DEL INFANTE MAYOR
La meta de ambos tipos de alimentación, la lactancia materna y la administración de

la fórmula, es brindar suficientes nutrimentos para respaldar el crecimiento adecuado.
La alimentación a base de leche materna en forma exclusiva, lo hace durante los 6
primeros meses de vida y, con toda certeza, durante los primeros 4 meses de vida en
tanto que la alimentación exclusivamente a base de fórmula, puede ser eficiente en
este sentido al menos durante todo el primer año de vida.
La regla de oro es que el peso de un infante normal nacido a término debe
duplicarse a los 4 o 5 meses de edad y triplicarse a los 12 meses de vida.
A los 6 meses, la capacidad antes comprometida del infante de digerir y absorber
una variedad de componentes dietéticos, así como de metabolizar, utilizar y desechar
los productos absorbidos de la digestión, es cercana a la del adulto (23). Cabe
agregar, que el infante es más activo, tiene buen control de su cabeza, está
1257
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comenzando a sentarse solo y a explorar su alrededor. Por lo tanto, durante este
intervalo, la dieta tiene por objeto mucho más que proveer los nutrimentos
requeridos. Surgen varias preocupaciones durante este período. Con la aparición de
los primeros dientes, se debe tener en cuenta el papel de la dieta en el desarrollo de
caries dentales (24). También se deben considerar los efectos de largo plazo de
ingestas inadecuadas o excesivas durante la infancia, como el papel sicosocial de las
comidas durante el desarrollo y el impacto de las prácticas alimenticias de este
período sobre el comportamiento alimenticio posterior.
Estas consideraciones son la base de la mayoría de las recomendaciones sobre la
alimentación durante el segundo semestre de vida (tablas 54-7 y 54-8), en particular,
para los infantes alimentados con fórmulas cuyas necesidades nutricionales, durante
este período, se pueden suplir con la razonable cantidad de fórmulas infantiles
disponibles en la actualidad. Sin embargo, los infantes alimentados exclusivamente
con leche materna, requieren nutrimentos adicionales (p. ej., hierro) después de los 4
a 6 meses de edad.
Fórmula infantil frente a leche vacuna
Las recomendaciones actuales sugieren evitar la ingesta de leche vacuna, en
particular de bajo contenido graso o descremada, antes del primer año de vida como
mínimo. Sin embargo, algunos ensayos, si bien menos numerosos que antes del 2000,
demostraron que muchos infantes mayores de 6 meses de edad y aún algunos de
menor edad, son alimentados con leche vacuna homogeneizada en lugar de la fórmula
infantil y muchos de ellos consumen leche de bajo contenido graso o descremada
(25).
Las consecuencias de estas prácticas no se conocen con certeza. Sin embargo, la
leche vacuna contiene a groso modo el triple de proteínas y alrededor del doble de
sodio de las fórmulas infantiles de uso más común pero menos de la mitad de ácido
linoleico. El consumo de leche vacuna aumenta la pérdida de sangre intestinal y, por
lo tanto, ayuda a desarrollar anemia ferropénica (26). Las ingestas de proteína y sodio
de infantes alimentados con leche vacuna descremada en lugar de entera son aún más
altas, la ingesta de hierro es igualmente baja y la ingesta de ácido linoleico es muy
baja.
No se sabe con certeza si resulta problemática la ingesta abundante de proteína y
sodio por parte de los infantes alimentados con leche entera o descremada.
Claramente, la baja ingesta de hierro no es recomendable pero el suplemento de
hierro medicinal debe prevenir el desarrollo de anemia. La baja ingesta de ácido
linoleico puede resultar más problemática. Si bien los signos y síntomas de la
insuficiencia de ácidos grasos esenciales parecen poco usuales en infantes
alimentados con leche entera o descremada, no se ha llevado a cabo una búsqueda
exhaustiva de dichos síntomas. Cabe agregar, que se ha informado evidencia
bioquímica de la insuficiencia de ácidos grasos esenciales, sin la aparición de signos
y síntomas manifiestos, tanto en los infantes menores como en los de mayor edad
alimentados con fórmulas con bajo contenido de ácido linoleico (27). En
contraposición, los infantes alimentados con leche materna o con fórmulas con alto
contenido de ácido linoleico en las etapas tempranas de sus vidas, pueden tener
suficiente reserva en el organismo para limitar las consecuencias de una baja ingesta
1258
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posterior.
Tomar la decisión del consumo de leche vacuna es importante desde el punto de
vista económico y sanitario. Dado que el costo de la leche vacuna es considerable-
mente menor que el de las fórmulas infantiles, el reemplazo de la leche de fórmula
por la leche de vaca antes del primer año de vida resulta obviamente mucho más
ventajoso desde el punto de vista económico para la mayoría de las familias. Además,
si los diversos programas de asistencia alimenticia pudieran brindar leche vacuna
homo-geneizada en lugar de leche de fórmula a los infantes, aún a los mayores de 6
meses de edad, los fondos que sustentan dichos programas podrían brindar mayores
beneficios a muchos más infantes necesitados. Claramente, esta no es una
recomendación que pueda brindarse sin estudiar las consecuencias de la alimentación
con leche vacuna frente la alimentación con fórmula.
Alimentación complementaria
Algunos investigadores distinguen entre alimentos complementarios (es decir,
alimentos que no reemplazan la ingesta de leche materna) y alimentos de reemplazo
(es decir, alimentos que reemplazan la ingesta de leche materna). Sin embargo,
cualquier alimento que contiene energía reemplazará la leche materna. En tal sentido,
todos los alimentos son alimentos complementarios. Estos alimentos se deben
introducir de forma gradual, tanto en los infantes de leche materna como en los de
leche de fórmula, comenzando en el período en que el niño empieza a sentarse sin
ayuda, que suele ser entre los 4 y 6 meses de edad (28). Los cereales complementados
con hierro, por lo general, son el primer alimento de este tipo que se introduce en la
dieta del niño. Más tarde, se suelen introducir las verduras y frutas, seguidos a
continuación por las carnes y, finalmente, por huevos. Históricamente, se prestó
considerable atención al orden de introducción de alimentos. Sin embargo, esto ya no
se considera crucial y muchos expertos ahora recomiendan introducir carnes, una
buena fuente de hierro y cinc, como uno de los primeros alimentos complementarios.
Se debe introducir un nuevo alimento por vez y los nuevos alimentos se deben
incorporar de manera espaciada, con un lapso de al menos 3 días entre uno y otro, con
el fin de poder detectar algún efecto adverso del nuevo alimento y también permitir al
niño familiarizarse con un nuevo gusto y textura. La incorporación debe ser aún más
lenta si existen antecedentes familiares de alergia alimentaria o de otro tipo.
Tanto los alimentos complementarios hechos en casa como los elaborados
comercialmente son aceptables. Estos últimos son convenientes. Además, muchos
productos de este tipo tienen nutrimentos adicionales (p. ej., hierro, cinc, algunas
vitaminas). Estos alimentos también se encuentran disponibles en diferentes
consistencias, para adaptarse a la capacidad del lactante de tolerar trozos de mayor
tamaño en la medida en que va madurando.
Son muy populares las comidas y sopas que contienen carne y una o más verduras.
Sin embargo, el contenido de proteínas de estos productos no es tan alto como el de la
carne molida. Los budines y postres son también muy populares pero aparte de su
contenido de leche y huevo, son una fuente pobre de nutrimentos ya que sólo aportan
calorías; en tal sentido, se debe limitar su ingesta. Cabe agregar que, en general, se
debe demorar la ingesta de productos con huevo, en especial si hay antecedentes
familiares de alergias alimentarias o de otro tipo, hasta tanto el lactante haya
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demostrado tolerancia a los huevos (ya sea la yema de huevo duro pisada o alguna
preparación de yema de huevo).
Históricamente, los jugos se consideran un alimento necesario en la dieta de los
infantes. Sin embargo, aparte de su contenido de vitaminas, proveen mínimos
nutrimentos además de calorías y pueden interferir con las AI de otros nutrimentos.
Habida cuenta de ello, en la actualidad se recomienda limitar la ingesta de jugos a
113 g (120 ml)/día. Se deben evitar, por supuesto, las bebidas dulces (29).
Aunque la práctica alimentaria varía ampliamente durante el segundo semestre de
vida, la mayoría de los ensayos indican que los infantes alimentados de acuerdo con
las prácticas actuales reciben la AI de la mayoría de los nutrimentos (30).
ALIMENTACIÓN DEL NIÑO PEQUEÑO
Al finalizar el primer año de vida, la mayor parte de los niños se ha adaptado a un

plan de tres comidas por día, más un par de refrigerios. Aunque se debe permitir
libertad en la dieta de cada niño, con el fin de permitir la expresión de la idiosincrasia
personal y los hábitos familiares, los padres deben contar con un lineamiento de las
necesidades dietéticas diarias básicas del niño. Igualmente importante es que los
padres sepan qué esperar, en términos de conducta alimentaria, a medida que el niño
va madurando.
Ingesta reducida de alimentos
Hacia el final del primer año de vida la tasa de crecimiento disminuye y la ingesta del
niño también lo hace o deja de aumentar al ritmo en que aumentaba en esa etapa.
Además, no es raro que el niño tenga períodos temporarios de falta de interés en
ciertos alimentos o, incluso, en todos los alimentos.
Cuando no se contempla la posibilidad de esta conducta o no se reconocen estos
cambios en la conducta alimentaria, se puede terminar forzándolo a comer. El niño
naturalmente se rebela y aparecen los problemas de alimentación. Dado que es mejor
prevenir que curar, se debe explicar a los padres el patrón cambiante de hábitos
alimentarios durante el segundo año de vida, antes de que se haga presente y los
padres deben tener confianza de que la falta de interés en la comida es, con toda
probabilidad, temporaria y que los intentos de forzar la alimentación no solamente
son inútiles sino que también pueden ocasionar problemas de alimentación más
graves.
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Autoselección de la dieta
El gusto o rechazo de los niños por ciertas comidas en particular, se hacen notar
después del primer año de vida y, si es posible y práctico, se deben respetar. Por
ejemplo, las virtudes de algunas comidas no esenciales (p. ej., la espinaca) es
probable que se hayan enfatizado por demás y lo cierto es que no es necesario generar
conflicto respecto de ellas. Muy a menudo, un alimento que se rechaza cuando se
ofrece por primera vez, será aceptado unos días o semanas después cuando se lo
vuelva a ofrecer. Será necesario ofrecer algunos alimentos reiteradamente antes de
que los acepte. Por el contrario, si productos básicos como la leche y los cereales se
rechazan siempre, se deben ofrecer formas alternativas de esos mismos productos (p.
ej., queso, yogur, panes). Los niños tienden a seleccionar dietas que, a lo largo de
varios días, están equilibradas (30). De tal manera, se le puede permitir al niño una
amplia elección de alimentos, si come en forma adecuada durante un largo período.
Normalmente, el niño determina la cantidad de un alimento o una comida entera que
come-rá. A esta edad, los hábitos alimentarios, en particular, los gustos o el rechazo
de determinado alimento, puede verse inducido por los niños mayores de la misma
familia. Por eso es que, considerando que el patrón y los hábitos alimentarios que se
desarrollan en los dos primeros años de vida puede persistir durante varios años, estas
influencias deben ser vigiladas de cerca.
Autoalimentación
Se debe permitir que los niños pequeños participen en su propia alimentación tan
pronto como parezcan estar físicamente capacitados para hacerlo, por lo general,
antes del año de edad. Alrededor de los 6 meses de edad, la mayoría puede sostener
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un biberón y en otros 2 o 3 meses más, pueden sostener una taza. Zwieback
[panecillo de levadura compuesto por dos trozos de masa que se separan para
comerlos], Graham Crackers [galletita típica de Estados Unidos] u otra comida
manipulable puede ser introducida entre los 7 u 8 meses. Entre los 10 y 12 meses de
edad, la mayoría de los niños puede sostener una cuchara y llevársela a la boca. Las
madres a menudo inhiben este proceso de aprendizaje tan importante porque es
“engorroso” pero es también un importante aspecto del desarrollo general del niño y
debe ser alentado y, por cierto, tolerado. Al finalizar el segundo año de vida, el niño
debe poder comer solo. Sin embargo, dado que el riesgo de aspiración es
razonablemente alto hasta alrededor de los 4 años de edad, los niños más pequeños no
deben alimentarse con comidas que se aspiren fácilmente (p. ej.: uvas, nueces,
pedazos de queso y carne) a menos que un adulto responsable esté presente.
Hábitos alimentarios
Dado que los hábitos alimentarios formados en el primer y segundo año de vida
afectan los hábitos de los años subsiguientes, los mismos deben ser óptimos. Las
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dificultades de la alimentación se suelen generar por la excesiva insistencia de los
padres en que el niño coma y la subsiguiente ansiedad de los padres y del niño, si el
pequeño no hace caso. Las reacciones negativas del niño suelen ser el resultado del
excesivo estrés del momento de comer, cuya corrección requiere mejorar la relación
entre padres e hijos. Otros factores que perturban son un ambiente de confusión al
momento de comer, tiempo restringido de los adultos o los otros niños o el pequeño
para comer, el rechazo manifiesto de otros miembros de la familia por ciertos
alimentos, alimentos mal preparados o poco atractivos en su presentación. El
momento de la comida debe ser un tiempo feliz, con conversaciones sobre temas de
interés para toda la familia. Una silla cómoda de la altura adecuada con un lugar
donde descansar los pies es importante para que el pequeño esté cómodo en la mesa.
Se debe respetar el apetito del niño; si su deseo de comida es menor que el que
tiene regularmente, no se lo debe persuadir para que comer más. Los adultos también
deben darse cuenta de que los hábitos alimentarios se enseñan mejor con el ejemplo
que con una explicación formal.
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ALIMENTACIÓN EN LA INFANCIA AVANZADA
A los 2 años de edad, la dieta del niño no debería ser distinta de la del resto de la
familia. Todos los nutrimentos requeridos pueden ser ofrecidos por una dieta variada
seleccionada de acuerdo con las pautas alimentarias actuales, tal como se
describieron. En consistencia con las recomendaciones del Programa Nacional de
Educación sobre el Colesterol [National Cholesterol Education Program] (32), que
sugieren restringir las grasas de la dieta en alrededor de un 30 % de la ingesta total de
energía, los ácidos grasos saturados a menos del 10 % y el colesterol a no más de 100
mg/1000 kcal, teniendo en cuenta que los PUFA aportan del 7 % al 8 % de la energía
y los ácidos grasos monoinsaturados entre el 12 % y el 13 %, estas pautas ponen el
énfasis en granos, frutas y verduras. La Dieta Paso Uno de la Asociación
Cardiológica de Estados Unidos [American Heart Association Step One Diet] se
recomienda para disminuir la enfermedad ateroesclerótica cardíaca en adultos pero
también puede ser efectiva para limitar el desarrollo de la obesidad. Existen
argumentos a favor de la importancia de dicha dieta antes de la adolescencia, excepto
para niños con un antecedente familiar fuerte de enfermedad ateroesclerótica
cardíaca. Sin embargo, dichas dietas respaldan el crecimiento normal de niños
pequeños de un año de edad (19) e implementarlas después de los dos años de edad,
puede ser más sencillo que hacerlo en la adolescencia.
La pirámide alimentaria se desarrolló inicialmente para niños mayores y adultos
pero se adaptó para niños de 2 a 6 años de edad (33). La cantidad sugerida de
raciones diarias de varios grupos de alimentos y los tamaños de las raciones sugeridas
para cada grupo, se exhiben en la tabla 54-7. Se diseñaron para cumplir con las RDA
de nutrimentos establecidas en 1989 por el Food and Nutrition Board of the Institute
of Medicine. Las DRI más recientes (v. tabla 54-1) para algunos nutrimentos son más
bajas pero no producen un impacto importante en el número de raciones diarias
necesarias de cada grupo de alimentos.
En la tabla 54-8, se muestran las cantidades de raciones de cada grupo alimenticio
necesarias para una dieta equilibrada de 1 600, 2 200 y 2 800 kcal/día. Una dieta de 1
600 kcal/día es apropiada para el niño de 4 a 6 años de edad con actividad moderada.
Para el niño de 2 a 4 años de edad, el tamaño de las raciones de todos los grupos de
alimentos, excepto la leche, se debe reducir en aproximadamente una tercera parte. La
dieta de 2 200 kcal/día es apropiada para los niños de 6 a 10 años de edad con
actividad más moderada. Los varones adolescentes activos pueden requerir 2800
kcal/día o más aún, la misma que se sugiere para adultos activos. Las ingestas de
energía mayores se logran principalmente con más raciones de los diferentes grupos
de comidas.
Si bien estas pautas son útiles y pueden utilizarse para diseñar dietas adecuadas
para todos los niños mayores de 2 dos años de edad, es considerable la variación en
las necesidades calóricas entre niños de la misma edad. El nivel de actividad es un
determinante importante de la cantidad de energía necesaria (v. más arriba). Otro
determinante es la variación del gasto calórico entre grupos de niños aparentemente
similares, que puede oscilar entre el 15 % y el 20 %. En tal sentido, aún los niños con
dietas que se basan en las pautas alimentarias, deben ser vigilados de cerca para
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asegurarse de que el crecimiento sea adecuado pero no excesivo.
A medida que los niños crecen y se independizan, aumenta la cantidad de comida
que se consume fuera de casa, con frecuencia en establecimientos comerciales, donde
cumplir con las pautas alimentarias es difícil. Una solución obvia es limitar estas
ocasiones pero es probable que el niño se resista. Además, con el creciente número de
madres que trabajan, muchas comidas familiares se consumen o se compran en estos
establecimientos para su posterior consumo en el hogar.
NECESIDADES NUTRICIONALES DEL NIÑO DE BAJO PESO AL

NACER
Cerca del 7 % de los niños nacidos en Estados Unidos cada año, pesan menos de 2
500 gr al nacer. En las últimas décadas, la supervivencia de estos niños ha mejorado
de manera sostenida. Hoy al menos el 75 % de los más pequeños de esos niños (es
decir, aquellos que pesan < 1000 g al nacer) sobreviven y la supervivencia de niños
de LBW se acerca al 100 % (34). Este número creciente de niños de LBW
sobrevivientes debe ser alimentado, lo que hace tomar conciencia acerca de los
problemas que hay que enfrentar al tener que cubrir sus particulares necesidades
nutricionales.
La importancia práctica del manejo temprano adecuado de las necesidades
nutricionales de los niños con LBW, puede ilustrarse al considerar el metabolismo
calórico del niño en ayunas (35). Como en el adulto, la energía para cubrir las
necesidades durante el ayuno deriva de las reservas endógenas de varios nutrimentos.
Si bien al comienzo se utilizan las reservas de glucógeno hepático, éstas son bastante
limitadas y por lo tanto se agotan. Las reservas de grasa, entonces, son las mayores
fuentes de energía endógena, aunque también se emplean las reservas de proteína
para generar aminoácidos de los cuales se pueda sintetizar glucosa (es decir,
gluconeogenia) para su uso en los tejidos que tienen necesidad absoluta de la misma.
Por ende, si la hidratación es la adecuada, las reservas endógenas disponibles de
grasas y proteínas son, en última instancia, los determinantes del tiempo que puede
sobrevivir el niño.
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Tal como se muestra en la tabla 54-9, el contenido de proteínas y grasas del
organismo, en particular de grasas, aumenta durante la gestación (36). Así, un niño
que pesa 3 500 g al nacer tiene más reservas endógenas de nutrimentos que uno con 2
000 g y un niño que pesa 1 000 gr al nacer tiene reservas muy limitadas. Con el
requerimiento corriente de energía de 50 kcal/kg/día, el niño de 1 000 g que no recibe
ingesta de nutrimentos exógenos tiene reservas para sobrevivir durante sólo 4 o 5
días, el niño de 2 000 g tiene suficientes reservas para sobrevivir alrededor de 12 días
y el niño nacido a término tiene suficientes reservas para sobrevivir casi un mes (35).
En teoría, la administración de glucosa por vía intravenosa (p. ej., 7,5 g/kg/día, la
cantidad que aporta 150 ml/kg/día de una solución de glucosa al 5 % o 75 ml/kg/día
de una solución de glucosa al 10 %) puede prolongar la supervivencia de los niños de
1 000 g, 2 000 g y 3 500 g, durante un lapso de 7, 18 y 50 días, respectivamente (35).
Estos cálculos teóricos concuerdan, por lo general, con observaciones clínicas que
tienen que ver con la susceptibilidad del niño de LBW a la inanición; de allí la
necesidad de brindar una cuidadosa atención a la nutrición desde temprano. Cabe
agregar que además de este papel tan práctico de la nutrición en la prevención de la
inanición, un estado inferior al óptimo en todo momento durante el período de
proliferación celular de distintos sistemas del organismo, en particular el sistema
nervioso central, puede provocar un déficit celular irreversible (37). Si eso ocurre, el
niño prematuro cuyo cerebro pudo haber tenido un crecimiento considerable durante
el último trimestre de vida intrauterina, puede volverse en especial vulnerable a la
nutrición inadecuada. Si bien el período de proliferación celular de todo el cerebro
humano lleva al menos los primeros 18 meses de vida (38) y el déficit celular, al
parecer, puede corregirse si se brinda nutrición adecuada antes del final de este
período (39), poco se sabe respecto de la duración de la proliferación celular dentro
de regiones específicas del cerebro. Esta incertidumbre sumada a la alta y persistente
incidencia de déficits del desarrollo neurológico en los niños de LBW recuperados
(40, 41), sugiere que el buen tratamiento nutricional no sólo disminuye la mortalidad
sino también mejora el resultado del desarrollo neurológico.
Los neonatólogos reconocen los factores expuestos con anterioridad y, por lo
general, se acepta la importancia del correcto tratamiento de la nutrición temprana y
adecuada de los niños LBW. En consecuencia, el tema general de las necesidades
nutricionales de los niños de LBW, es un área de investigación activa. No obstante, el
conocimiento sigue siendo insuficiente para respaldar las DRI específicas de varios
nutrimentos para este vulnerable grupo de niños. En gran parte, esto refleja la falta de
metas uniformes para el tratamiento nutricional de este variado grupo. Los temas que
se exponen a continuación, intentan resumir los conocimientos obtenidos hasta el
presente.
Metas del tratamiento nutricional
La meta más comúnmente aceptada para el tratamiento nutricional del niño de LBW
es brindar al niño suficientes cantidades de todos los nutrimentos para respaldar en un
nivel mínimo, la continuidad de las tasas intrauterinas de crecimiento y la retención
de nutrimentos (42). De tal manera, las necesidades mínimas de los niños de LBW
para varios nutrimentos, se suelen entender como las cantidades necesarias para
permitir su acumulación de acuerdo con las tasas intrauterinas (v. tabla 54-9). Este
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concepto ocupó un papel prominente en determinar las ingestas de nutrimentos para
los niños de LBW (42-45) propuestas por distintos grupos (tabla 54-10), así como la
composición recomendada de leches de fórmula (46) diseñadas para alimentar niños
de LBW en internación (tabla 54-11).
Las opiniones contrapuestas respecto de las metas para el tratamiento nutricional
de niños de LBW, incluyen lo siguiente: preocupación sobre si la falta de leche
mater-na privaría al niño de factores necesarios para el óptimo desarrollo del tubo
digestivo y sistema inmunitario; y, a la inversa, el deseo de que el 10 % al 15 % del
peso corporal que se pierde en los primeros días de vida se recupere con más rapidez,
con posibilidad, además, de reducir la duración y, por lo tanto, el costo de la
hospitalización. Quienes proponen la primera postura defienden la alimentación con
leche humana debido a sus beneficios nutricionales, tanto en teoría como en la
práctica, como por ejemplo el fortalecimiento de los lazos entre la madre y el niño, la
protección contra infecciones y enterocolitis necrotizante y mejores resultados en el
desarrollo neurológico. Asimismo, señalan que el bajo contenido proteico de la leche
humana es poco probable que supere la limitada capacidad del niño de LBW de
catabolizar el exceso de proteínas. Quienes proponen la segunda postura hacen
hincapié en las ventajas potenciales del crecimiento compensatorio y señalan que la
ingesta de proteínas en exceso de las proteínas de la leche humana, no parece
perjudicar la capacidad del niño de LBW para catabolizar proteínas.
Los hallazgos de un estudio multicentro en curso que comenzó a principios de la
década de 1980 en Inglaterra (47,) proporciona un nuevo enfoque sobre esta larga
controversia. En este estudio, los niños cuyas madres eligieron proveer la leche para
su alimentación, se asignaron al azar a suplementos de bancos de leche humana o a
fórmula y los niños cuyas madres optaron por no suministrar la leche se asignaron al
azar, en algunos centros, para recibir una fórmula para niños prematuros o leche de
bancos de leche humana y en otros centros, para recibir leche de fórmula para niños a
término o prematuros. Los niños alimentados con leche humana, ya sea como dieta
única o con leche de fórmula, tuvieron una incidencia más baja tanto de enterocolitis
necrotizante como de infecciones durante el período neonatal (48). Además, aunque
los índices de desarrollo a los 18 meses y más (49, 50) fueron más altos en niños
asignados a la fórmula pretérmino frente a término (es decir, ingestas altas frente a
ingestas bajas en proteínas y otros nutrimentos) durante el período inmediato al
nacimiento, aquellos niños asignados a la leche humana de bancos de leche frente a la
fórmula pretérmino no presentaron diferencias y aquellos asignados a la leche de
bancos de leche materna, que brinda menos proteína que la leche de fórmula a
término, sufrieron menos efectos adversos que los niños que recibieron leche de
fórmula a término (51). Además, los índices de desarrollo neurológico de los niños
alimentados con leche de su propia madre durante la internación mostraron una
ventaja en el desarrollo neurológico tanto a los 7 a 8 años de edad (52) como con
posterioridad.
Necesidades calóricas
Se asume generalmente que los niños de LBW requieren aproximadamente 120
kcal/kg/día-75 kcal/kg/día para gasto en reposo y el resto, a saber, para: la acción
dinámica específica (10 kcal/kg/día), el reemplazo de la pérdida inevitable en las
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heces (10 kcal/kg/día) y el crecimiento (25 kcal/kg/día). La cuota usualmente para
necesidades en reposo (75 kcal/kg/día) incluye el requerimiento calórico en reposo
(50 kcal/kg/día a 60 kcal/kg/día) y cuotas adicionales para la actividad y la respuesta
al estrés por frío. Sin embargo, los niños de LBW son relativamente inactivos y con
un cuidadoso control de la temperatura ambiente, el gasto calórico en respuesta al
estrés por frío es mínimo. La mayoría de los estudios en niños relativamente inactivos
mantenidos en un ambiente estrictamente termoneutral sugieren que el requerimiento
calórico en reposo (es decir, el requerimiento basal más los necesidades por actividad
y respuesta al estrés por frío) es apenas superior a 60 kcal/kg/día (53-56). Las
pérdidas de nutrimentos por las heces, especialmente las grasas, son inevitables en el
niño de LBW. La cantidad de dichas pérdidas es una función del estadio de desarrollo
por el que atraviesa el niño y la naturaleza de la ingesta de grasas (ver el último
apartado sobre necesidades de grasas) pero los niños alimentados tanto con leche
humana como con las fórmulas modernas raramente experimentan pérdida de grasas
en las deposiciones que excedan 10 % de la ingesta de grasa o 5 % de la ingesta
calórico no proteica.
El requerimiento calórico para el crecimiento incluye dos componentes: el costo
calórico de sintetizar nuevo tejido, que está incluido en la medición de gasto en
reposo y el valor energético de los nutrimentos almacenados. Se han citado valores de
3 kcal/g a 6 kcal/g de aumento de peso para este último componente. Ese rango no
resulta sorprendente ya que los depósitos de tejido graso calóricamente denso
requieren más calorías que los depósitos de masa corporal magra. El valor energético
de los depósitos de tejido en el feto de crecimiento normal entre las 30 y 38 semanas
de gestación es de 2,0 kcal/g a 2,5 kcal/g (v. tabla 54-9), mientras que el valor
energético de los depósitos de tejido de niños nacidos a término de crecimiento
normal, entre el nacimiento y los 4 meses de edad, es aproximadamente 4,5 kcal/g
(57).
Claramente, el requerimiento calórico de niños de LBW varía considerablemente.
Aparte del crecimiento, los factores de mayor importancia cuantitativa son el estado
de actividad y las condiciones ambientales en las que vive el niño. Aunque se ha
recomendado una ingesta alta de energía de 165 kcal/kg/día (v. tabla 54-10) una
ingesta de energía de 120 kcal/kg/día es adecuada para la mayoría de los niños de
LBW.
Necesidades de proteínas
Hasta 1940 aproximadamente, la mayoría de los niños de LBW eran alimentados con
leche humana, pero esta práctica fue abandonada tras demostrar que una mayor
ingesta proteica que la que provee la leche humana provocaba una mayor tasa de
aumento de peso (58). Sin embargo, la fórmula de alto contenido proteico utilizada en
este estudio, también contenía más electrolitos y minerales que la leche humana y
muchos investigadores argumentaron que la mayor tasa de aumento de peso era
simplemente el resultado de la retención de líquido producida por la mayor ingesta de
electrolitos o minerales y no de depósitos de masa magra producto de la mayor
ingesta proteica. Este debate se resolvió finalmente mediante estudios que
demostraron una relación directa entre la ingesta proteica y los depósitos de masa
corporal magra, así como entre la ingesta de soluto y los depósitos de líquido
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extracelular (59, 60).
En general, una ingesta proteica de alrededor de 3 g/kg/día, parece respaldar las
tasas de aumento de peso intrauterino y retención de nitrógeno (61, 62). Por el
contrario, la mayor ingesta presenta una buena tolerancia metabólica y respalda
mayores tasas de aumento de peso y retención de nitrógeno (63, 64). Las proteínas,
por supuesto, deben proveer suficiente cantidad de todos los aminoácidos esenciales
(65). El contenido mínimo y máximo de cada uno de ellos recomendado por el panel
de expertos sobre contenido de nutrimentos de leches de fórmula para niños
prematuros (Expert Panel on Nutrient Contents of Preterm Infant Formulas) de la
Organización para la investigación en ciencias de la vida (Life Sciences Research
Organization - LSRO) (45) se muestran en la tabla 54-12.
Los mismos se basan en las cantidades de aminoácidos esenciales en proteínas de
leche humana si se administra entre las cantidades mínimas y máximas recomendadas
(v. tabla 54-11).
Las fórmulas actuales para niños de LBW, contienen proteína de leche vacuna
modificada (60 % proteínas de suero y 40 % caseínas); sin embargo, existe poca
evidencia que indique que esta proteína es más eficaz que la proteína de la leche
vacuna sin modificar (18 % proteína de suero y 82 % caseínas), en particular con
respecto al crecimiento (66 %). Es de interés teórico que las concentraciones
plasmáticas de treonina de niños alimentados con fórmulas de leche vacuna
modificada sean casi el doble de aquellos alimentados con fórmulas de proteína
vacuna sin modificar, mientras que las concentraciones de tirosina en plasma sean
mayores en niños alimentados con fórmulas de leche vacuna sin modificar.
En la actualidad, la mayor parte de los niños de LBW son alimentados, ya sea con
leche humana “fortificada” o una fórmula infantil para niños de LBW, ambas proveen
ingestas de proteínas de 3,2 g/kg a 3,6 g/kg/día. A pesar de esas ingestas de proteínas,
que respaldan las tasas de aumento de proteínas y crecimiento intrauterinos, el 90 %
de los niños cuyo peso al nacer fue inferior a los 1 250 g pesan menos que el décimo
percentil de los estándares de crecimiento intrauterino al momento del alta (34, 67),
un hallazgo que ilustra la inadecuación de estas ingestas para respaldar suficiente
crecimiento compensatorio. Por esta razón, las más recientes recomendaciones sobre
ingesta proteica de niños de LBW son cercanas a 4,5 g/kg/día (46).
Desafortunadamente, las fórmulas y fortificadores de leche humana que proveen esa
alta ingesta recomendada no están disponibles y no han sido estudiados en
profundidad (tabla 54-13).
Debido a que la mayoría de los niños de LBW tienen un retraso de crecimiento al
momento del alta, se han introducido las fórmulas “posteriores al alta”. Estas
fórmulas proveen más proteínas y, de alguna manera, más energía que las fórmulas
estándar para niños a término, con la intención de respaldar el crecimiento
compensatorio luego del alta. Basado en los pocos datos disponibles, estas fórmulas
respaldan el crecimiento compensatorio pero esto parece ser cierto sólo por un corto
período posterior al alta (68-71). Sin embargo, la ventaja de crecimiento obtenida
durante este período persiste hasta los 18 meses de edad.
Necesidades de grasas
La grasa representa cerca de la mitad del contenido calórico no proteico de la leche
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humana y la mayoría de las fórmulas infantiles, incluso aquellas diseñadas para niños
de LBW. Sin embargo, el único requerimiento de grasa en la nutrición humana que
no sea como fuente de energía es con el fin de proveer ácidos grasos esenciales. En
los primeros tiempos, los investigadores pensaban que este requerimiento podría
cubrirse con la provisión del 2 % al 4 % del total de ingesta de energía como ácido
linoleico pero es claro que también se necesita una determinada cantidad de ácido
linolénico α. La evidencia indica, además, que los niños de LBW pueden beneficiarse
con suplementos de ácidos grasos n-6 y n-3 más insaturados y de cadena más larga,
por ejemplo, ácido araquidónico y ácido docosahexaenoico. Estos ácidos grasos más
que sus precursores, el ácido linoleico y el ácido linolénico α, se acumulan en la
retina y el cerebro durante el desarrollo. Sin embargo, las concentraciones
plasmáticas de lípidos y eritrocitos de estos ácidos grasos son más bajas en niños que
no recibieron una fuente exógena de estos ácidos grasos y existen estudios que
indican que el suplemento de las fórmulas para niños de LBW con estos ácidos grasos
puede tener, al menos, efectos benéficos transitorios en los índices de la función
visual o del desarrollo neurológico (72-74). Ambos ácidos grasos están presentes en
la leche humana pero en cantidades variables. La mayoría de las fórmulas modernas
para niños de BLW, también contienen estos ácidos grasos en cantidades que se
aproximan al contenido medio en la leche humana.
Necesidades de carbohidratos
El sistema nervioso central y el tejido hematopoyético dependen principalmente de la
glucosa como combustible metabólico, la cual, en el niño a término y el adulto, puede
ser producida partiendo de la administración exógena de proteínas o de reservas de
proteínas endógenas (es decir, gluconeogenia). De tal manera, en contraste con las
necesidades de aminoácidos y ácidos grasos específicos, no parece haber
requerimiento absoluto de carbohidratos. Sin embargo, la glucosa exógena es
necesaria para prevenir la hipoglucemia, en particular en niños prematuros.
Los carbohidratos, como las grasas, comprenden cerca de la mitad del contenido
calórico no proteico de la leche humana y de las fórmulas para niños de LBW. Si bien
el carbohidrato predominante de la leche humana es la lactosa, las fórmulas para
niños de LBW, en general, contienen una mezcla de lactosa y polímeros de glucosa
(v. tabla 54-13). Aunque el desarrollo de la actividad de la lactasa intestinal va detrás
de otras disacaridasas, la mayoría de los niños viables toleran la lactosa bastante bien.
Necesidades de líquidos y electrolitos
La ingesta de agua recomendada para niños de LBW es de 138 ml/kg a 200 ml/kg/día
(v. tabla 54-10). Esto incluye una dosis de pérdida imperceptible de agua, pérdida por
vía renal obligatoria, otras pérdidas y el crecimiento, todo lo cual es variable y
afectado por numerosos factores fisiológicos (p. ej., temperatura corporal,
temperatura ambiente, humedad ambiente, actividad y frecuencia respiratoria).
La pérdida imperceptible de agua varía considerable-mente en niños de LBW.
Cabe agregar que los componentes pulmonar y cutáneo de la pérdida imperceptible
de agua se relacionan en forma inversa con la humedad ambiente. En condiciones
normales de cuidados neonatológicos, la pérdida imperceptible de agua del neonato a
término es de casi 30 ml/kg/día, pero la alteración de la permeabilidad cutánea del
1271
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pequeño lactante puede resultar en una pérdida cutánea mucho mayor (75). Mantener
al niño en un ambiente de humedad relativamente alta, por el contrario, favorece a la
disminución de la pérdida cutánea así como la pérdida pulmonar. En general, la
pérdida imperceptible de agua del niño de LBW suele duplicar la del niño nacido a
término y la de los niños de LBW más inmaduros puede multiplicarse varias veces.
La pérdida de agua renal obligatoria del niño de LBW, también es bastante
variable. Aunque aún los niños muy inmaduros pueden regular el volumen de orina
eliminada de acuerdo con la carga de soluto y el agua disponible, tanto el mecanismo
de concentración como el de dilución renal se ven limitados (76). En general, un
margen de volumen urinario de 50 ml/kg a 60 ml/kg, permite la eliminación del rango
usual de carga de solutos en la concentraciones de orina de 150 mosm/l a 450
mosm/l, que aún un riñón muy inmaduro puede lograr con facilidad.
Sin alimentación, la pérdida de líquidos gastrointestinal es mínima pero con la
alimentación, alrededor del 10 % de la ingesta de líquidos se pierde al eliminar las
heces. Los niños que reciben fototerapia experimentan aún mayor pérdida de agua en
deposiciones (75).
El requerimiento de líquidos para el crecimiento es una función tanto de la tasa de
crecimiento como del contenido de agua del nuevo tejido sintetizado. El contenido de
agua de los depósitos de tejidos durante el último trimestre de gestación es de
alrededor del 70 % (v. tabla 54-9), en tanto que el contenido de agua de los depósitos
de tejidos del niño nacido a término, entre el nacimiento y el cuarto mes de vida es
sólo del 40 % al 45 % (57). Un estimado del 50 % al 60 % para el niño de LBW en
crecimiento parece ser razonable.
Los necesidades de agua para las pérdidas imperceptibles (30 ml/kg a 60
ml/kg/día) y obligatoria (50 ml/kg a 60 ml/kg/día) así como para el crecimiento (10
ml/kg a 20 ml/kg/día) se ven reducidas por el agua de oxidación que se produce de
manera endógena (es decir, cerca de 12 ml/kg/día). De tal manera, el niño de LBW, al
igual que el niño a término, al parecer tiene un mínimo requerimiento de agua de
alrededor de 100 ml/kg/día; sin embargo, el niño muy inmaduro y el que recibe
fototerapia pueden tener necesidades mucho mayores. En general, una ingesta de
líquido de 140 ml/kg/día es bien tolerada por la mayoría de los neonatos después de
los primeros días de vida. Se estima que ingestas mayores aumentan la probabilidad
de presentar conducto arterioso permeable (77).
Las recomendaciones de ingesta de sodio, cloro y potasio para niños de LBW son
de 2,0 meq/kg a 3,0 meq/kg/día para cada uno. Estas ingestas deben reemplazar las
pérdidas obligatorias y respaldar tasas de crecimiento razonables.
Las cantidades de potasio y cloro presentes en los volúmenes de leche humana y
las fórmulas de uso común, en general, son suficientes para cubrir las cantidades
recomendadas. Sin embargo, el contenido de sodio de la leche humana (~ 1,2
meq/100 kcal), aún cuando fuese completamente absorbido, puede resultar bajo.
Necesidades de minerales
Los primeros estudios sobre la necesidad de calcio y fósforo de infantes, incluso los
de LBW, se orientaron a definir la ingesta necesaria para prevenir la hipocalcemia.
Dado que esta afección presenta un desarrollo más común en niños alimentados con
fórmulas con alto contenido en fósforo en relación al calcio (es decir, un índice
1272
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calcio:fósforo bajo), se enfatizó en la ingesta de calcio-fósforo más que en la
cantidades absolutas de cada uno de ellos. La experiencia ha demostrado que un
índice de tan sólo 1,5 a 2 es satisfactorio.
La cantidad de calcio retenido durante la última parte del crecimiento normal
intrauterino es de alrededor de 5 mmol (200 mg)/kg/día (v. tabla 54-9). El contenido
de calcio de la leche humana es suficiente para brindar sólo un 10 % de esta cantidad.
De manera que, si se asume que el requerimiento de calcio del niño de LBW es la
cantidad necesaria para continuar la tasa de acumulación intrauterina, el contenido de
calcio de la leche humana es evidentemente inadecuado. El contenido de fósforo de la
leche humana tiende también a ser bajo. Asimismo, los niños de LBW alimentados
con leche humana sin suplementos, tienen menos densidad ósea mediante
comprobación radiográfica que los alimentados con fórmulas que contienen grandes
cantidades de calcio y muchos desarrollan raquitismo y/o fracturas (78, 79). En tal
sentido, los niños de LBW alimentados con leche humana incluso aquellos
alimentados con la leche de su propia madre, requieren suplemento de calcio y
fósforo para una mineralización ósea óptima. El contenido de calcio de las modernas
fórmulas de pretérmino parece ser adecuado.
Las necesidades de hierro dependen de la reserva del organismo y de la tasa de
crecimiento. El niño de LBW presenta una evidente reserva más limitada de hierro
que el niño a término y, por lo tanto, es más susceptible al desarrollo de insuficiencia
de hierro, en especial durante los períodos de rápido crecimiento. Los investigadores
estimaron que las reservas endógenas medias de hierro de los niños de LBW, se
extinguen con mayor probabilidad durante el segundo o tercer mes de vida,
comparado con el cuarto o quinto mes de vida, tal como ocurre en el niño nacido a
término. Sin embargo, la mayoría de los niños de LBW experimentan mayor
agotamiento de las reservas de hierro como resultado de pérdida de sangre
consecuencia de la monitorización bioquímica. De tal mane-ra, el niño de LBW debe
recibir suplementos de hierro o fórmulas fortificadas con hierro tan pronto como sea
posible. Estos suplementos, sin embargo, pueden aumentar la necesidad de vitamina
E, en especial cuando se administran fórmulas con alto contenido en PUFA (v. más
adelante). Cabe agregar que las propiedades bactericidas de las proteínas fijadoras de
hierro de la leche humana (es decir, lactoferrina y lactoglobulina) son neutralizadas si
se saturan con hierro (80). Las fórmulas actuales para niños de LBW parecen
contener adecuadas cantidades de PUFA, vitamina E y hierro.
Existe poca información disponible respecto de las necesidades de los niños de
LBW de otros minerales ultratraza. En general, las ingestas recomendadas de estos
minerales se basan tanto en las cantidades que contiene la leche humana como en las
cantidades que se acumulan en el útero durante el último trimestre del embarazo. Las
cantidades que figuran en la tabla 54-10 parecen ser adecuadas.
Una ingesta de cinc de 500 μg/100 kcal, considerando una absorción
gastrointestinal del 50 %, debe permitir una acumulación equiparable a la
intrauterina. La concentración de cinc en la leche humana es de alrededor de 3 mg/l a
5 mg/l; de tal manera, aporta la mínima cantidad de cinc adecuada para permitir una
acumulación equiparable a la uterina. De manera inversa, el contenido de cinc de la
leche humana se absorbe con más eficiencia que el de la leche vacuna (81).
1273
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La ingesta recomendada de cobre (v. tabla 54-10) es aproximadamente la cantidad
presente en la leche humana y puede no permitir acumulación de cobre al ritmo
intrauterino. Por tal motivo, algunos investigadores recomiendan una ingesta mayor
de cobre. Pero debido a que las reservas hepáticas de cobre son bastante abundantes
al momento del nacimiento, es probable que ello no sea necesario.
Necesidades de vitaminas
Las recomendaciones concernientes a las necesidades de vitaminas o las dosis
aconsejables para niños de LBW, se basan en las recomendaciones para niños a
término, lo cual parece razonable. Los niños alimentados con cantidad suficiente de
leche humana o de fórmula actualmente disponible, de manera que favorezca un
adecuado crecimiento, reciben suficiente cantidad de todas las vitaminas, si bien la
leche humana puede ser insuficiente en vitamina D. No obstante, el consumo del
volumen suficiente de leche de fórmula para satisfacer las necesidades de vita-minas,
puede no alcanzarse sino hasta después de varias semanas, es por ello que se suele
recomendar un suplemento de vitamina A, C y D. Además, el niño de LBW puede
tener necesidades especiales de vitamina E.
La vitamina E funciona como un antioxidante para prevenir la peroxidación de
PUFA en varias membranas celulares. De tal manera, que la ingesta inadecuada de
vitamina E genera hemólisis de eritrocitos (82). Como el contenido de PUFA de todas
las membranas se relaciona con la ingesta de esos ácidos grasos, las fórmulas
infantiles que contienen aceites vegetales con un alto contenido de PUFA imponen un
mayor requerimiento de vitamina E. Dichas fórmulas, por lo tanto, deben tener un
mayor contenido de vitamina E. En general, el objetivo debe ser aportar al menos 1
UI de vitamina E por gramo de PUFA: es decir, un índice E:PUFA igual a 1. Esto
requiere una revaloración ahora que existen fórmulas suplementadas con LC-PUFA;
sin embargo, estos ácidos grasos comprenden no más del 1 % del contenido graso
total.
Los niños de LBW que son alimentados con fórmulas que contienen PUFA y que
reciben dosis terapéutica de hierro, también tienen una mayor incidencia de hemólisis
de eritrocitos y menores concentraciones séricas de vita-mina E que los niños
alimentados con fórmulas que contienen menos hierro y PUFA (83). Entonces, en las
fórmulas resulta particularmente relevante la relación entre los contenidos de
vitamina E y hierro y entre el contenido de vitamina E y PUFA.
Por esta razón, se debe ser cuidadoso con la ingesta de vitamina E si se administran
suplementos de calcio. El contenido de ácidos grasos, hierro y vitamina E de las
fórmulas actuales para niños de LBW, parece ser adecuado (v. tabla 54-13); y, como
ya se ha mencionado anterior-mente, es poco probable que el agregado de LC-PUFA
a las fórmulas, aumente la necesidad de vitamina E de manera significativa.
Se recomiendan grandes dosis de vitamina E para prevenir tanto la fibroplasia
retrolental (83) como la displasia broncopulmonar (84). Sin embargo, no es claro si
estas recomendaciones están justificadas, en particular considerando la posible
toxicidad de las grandes dosis que suelen recomendarse.
SATISFACCIÓN DE LAS NECESIDADES NUTRICIONALES DEL
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NIÑO DE BAJO PESO AL NACER
Para la mayoría de los niños de LBW, en particular los que pesaron menos de 1 250 a
1 500 g, la exposición precedente sobre los necesidades y el contenido de nutrimentos
de la leche humana y las fórmulas, es altamente académica. Las enfermedades
subyacentes, así como ciertas insuficiencias neurofisiológicas (p. ej., succión
insuficiente o con interrupciones, mecanismos descoordinados de succión y
deglución, vaciamiento gástrico retardado y motilidad intestinal insuficiente), hacen
que la vía enteral sea virtual-mente imposible para la incorporación de nutrimentos,
en particular durante el primer período neonatal. Durante esta etapa, es probable que
resulte satisfactorio un régimen nutricional que prevenga el catabolismo y permita
cierto incremento en la masa corporal magra. Esta meta más realista para los primeros
días de vida, puede lograrse en niños de LBW enfermos con un régimen parenteral
que provea escasas 60 kcal/kg/día, una ingesta de aminoácidos como mínimo de 2,5
g/kg/día y los electrolitos, minerales y vitaminas necesarios (85, 86). Un régimen
similar por vía enteral, por supuesto, debe ser igualmente eficaz si la absorción
intestinal no presenta un compromiso grave.
Se han propuesto varios métodos de alimentación por vía intravenosa (nutrición
parenteral total) y métodos de alimentación por el tubo digestivo (p. ej., infusiones
continuas nasogástricas o transpilóricas) como alternativa a la más convencional
alimentación intermitente o alimentación por sonda. Si bien no existe un único
método ideal para todos los niños, el uso de una combinación de métodos de
nutrición que permita que el problema clínico de cada paciente indique el método
apropiado, debe mejorar la administración de la nutrición. En muchos niños, una
combinación de métodos convencionales y menos convencionales permite una
administración de nutrimentos suficiente para respaldar el crecimiento “normal” en la
prime-ra o segunda semana de vida.
Dentro de los límites razonables, todo niño debería tener la posibilidad de la
alimentación convencional, que consiste en nutrición intermitente tolerada o
alimentación por sonda, ya sea de leche humana o fórmula estándar, más suplemento
intravenoso. Si el niño no recibe así los nutrimentos adecuados, se justifica el intento
de la nutrición nasogástrica continua o quizás la nutrición transpilórica. La
alimentación enteral convencional o la alimentación por infusión continua, si son
toleradas, también se pueden suplementar mediante infusión intravenosa de mezclas
apropiadas de glucosa, aminoácidos y/o lípidos. Si la alimentación enteral no es
tolerada, se indica la administración parenteral de una mezcla nutricional equilibrada.
Un régimen que aporte 75 kcal/kg/día más aminoácidos (3,0 g/kg/día), electrolitos,
minerales y vitaminas se puede administrar por infusión venosa periférica sin
imponer una carga líquida excesiva. Un régimen de esta naturaleza ciertamente
mantiene la composición corporal existente y puede respaldar el crecimiento; por lo
tanto, es particularmente aplicable a niños que toleran la ingesta enteral en un plazo
de pocos días. El uso de un catéter venoso central permite la alimentación mediante
una mezcla de nutrimentos más concentrada y es útil, en especial, cuando existe
intolerancia prolongada a la alimentación enteral.
1275
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EL PAPEL DE LA LECHE HUMANA EN LA ALIMENTACIÓN DEL
NIÑO DE BAJO PESO AL NACER
Si bien muchos expertos proponen la leche humana para alimentar al niño de LBW,
las tasas de crecimiento de los niños de LBW que son alimentados con leche humana,
aún niños alimentados con la leche de su propia madre, que tiene aproximadamente
una concentración de proteínas un 20 % superior a la leche humana de madres a
término (87), son más bajas que las tasas de crecimiento de los niños alimentados con
fórmulas para niños de LBW (88). Además, las concentraciones plasmáticas de
albúmina y transtiretina suelen caer a volúmenes muy bajos (89). Se debe agregar,
asimismo, que las bajas cantidades de calcio y fósforo no proporcionan una adecuada
mine-ralización ósea.
En contraste con las limitaciones de la leche humana para los niños de LBW, sus
propiedades inmunitarias son una ventaja que las distingue. Estas propiedades (es
decir, componentes celulares como también humorales) en teoría, confieren
inmunidad pasiva y realzan la maduración inmunitaria, por la cual proveen cierta
protección contra las infecciones y, quizás, la enterocolitis necrotizante. Inclusive, los
estudios demuestran que la incidencia de ambas, la infección y la enterocolitis
necrotizante, es menor en los niños alimentados con leche humana de bancos de leche
o la propia leche materna. Claramente, estas ventajas sobrepasan las limitaciones
nutricionales. Además, muchas de estas limitaciones nutricionales se pueden superar
mediante el uso de fortificadores de leche humana que proveen proteínas, energía y
minerales adicionales (90, 91).
Aún es necesaria mayor investigación para dilucidar el papel de la leche humana,
ya sea leche materna o de una donadora (o donadoras), en la alimentación del niño de
LBW. Esta investigación debe realizarse antes de poder establecer, no sin grandes
inversiones y esfuerzos, bancos de leche para ofrecer leche humana segura para la
alimentación de rutina de los niños de LBW. En contraste, si una madre
personalmente desea dar leche a su hijo, el beneficio sicológico potencial de su
compromiso en el cuidado del niño, así como los beneficios con respecto al éxito
final en los cuidados neonatológicos, son una razón de suficiente peso para alentarla
hasta tanto el niño pueda alimentarse directamente del pecho materno. Asimismo,
existen preparaciones comerciales para suplementar la leche humana con proteínas,
calcio, fósforo, sodio y vitaminas y el uso de dichos suplementos puede superar
muchas de las insuficiencias nutricionales de la leche humana para niños de LBW.
1276
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55 NUTRICIÓN EN LA ADOLESCENCIA1
MARIE-PIERRE ST-ONGE Y KATHLEEN L. KELLER
DEFINICIONES Y GENERALIDADES
¿Qué es la adolescencia?
Cambios hormonales que se producen en la adolescencia
Valoraciones de madurez sexual: estadios de Tanner
Cambios en la composición corporal
INGESTAS DIARIAS RECOMENDADAS PARA ADOLESCENTES
Directrices dietéticas para Estados Unidos
Ingesta dietéticas de referencia para adolescentes
CONDUCTAS DIETÉTICAS DE LOS ADOLESCENTES
Saltar las comidas
Consumo de bebidas
Densidad de nutrimentos dietéticos
CONSIDERACIONES ESPECIALES
Trastornos alimentarios
Atletas adolescentes
Embarazo
Obesidad y trastornos metabólicos
RESUMEN
1Abreviaturas: AI, ingesta adecuada; BMD, densidad mineral ósea; IMC, índice de masa muscular; EC,
enfermedad cardiovascular; DGA, Dietary Guidelines for Americans; DRI, ingesta adecuada de referencia;
EAR, necesidad media estimada; FFM, masa libre de grasa; FM, masa de grasa; FSH, hormona estimuladora
del folículo; HDL-C, colesterol de lipoproteína de alta densidad; IGF, factor de crecimiento similar a la
insulina; IR, resistencia a la insulina; LH, hormona luteinizante; NHANES, National Health and Nutrition
Examination Survey; SAT, tejido adiposo subcutáneo; SSB, bebidas endulzadas con azúcar; T2D, diabetes
tipo 2.
DEFINICIONES Y GENERALIDADES
¿Qué es la adolescencia?
La adolescencia es el período de transición entre la niñez y la edad adulta, por lo
general oscila entre los 11 y los 21 años. El crecimiento en tamaño físico que se
produce durante este período, sólo se ve superado por el crecimiento que se
experimenta en el primer año de vida. Además, durante este tiempo se produce un
drástico crecimiento sicológico, cognitivo, reproductivo y de comportamiento. Estos
rápidos cambios requieren de energía suficiente y de macro y micronutrimentos para
permitir el máximo crecimiento posible. Sin embargo, los adolescentes a menudo
ponen a prueba los límites y se involucran en conductas de riesgo que pueden
contribuir a la nutrición subóptima. Además, los trastornos metabólicos como la
diabetes tipo 2 (DM2), que solían presentarse sólo en los adultos, están apareciendo
cada vez más en la adolescencia (1). Los adolescentes necesitan niveles apropiados de
apoyo para ayudarles a aprender a tomar decisiones de vida saludables, a fin de que
puedan alcanzar su potencial de crecimiento y evitar futuras enfermedades crónicas.
1277
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En este capítulo, se tratan los siguientes objetivos de aprendizaje:
• Definir los cambios físicos, fisiológicos y sicosociales primarios que se producen
durante la adolescencia y examinar las consecuencias de cada uno de ellos sobre la
capacidad para satisfacer las necesidades nutricionales.
• Revisar las ingestas dietéticas de referencia (DRI) para los adolescentes.
• Definir las principales tendencias de la conducta alimentaria en Estados Unidos y
discutir la forma en que estos comportamientos afectan el estado nutricional y el
crecimiento en la adolescencia.
• Revisar las consideraciones especiales para los adolescentes cuyas circunstancias
requieren enfoques nutricionales únicos, que incluyen los trastornos alimenticios,
el embarazo, la obesidad y el atleta adolescente.
Para muchos especialistas, el comienzo de la adolescencia se corresponde con el
inicio de la pubertad, a pesar de que la pubertad se presenta a edades cada vez más
tempranas, en particular en las niñas (2). La pubertad se refiere al período de la
adolescencia en el que se desarrollan los caracteres sexuales secundarios y un
individuo se vuelve capaz de reproducirse sexualmente. El patrón y el momento de
los cambios físicos que se producen son diferentes para niños y niñas, sobre todo
debido a los efectos diferenciales de las hormonas andrógenas, estrógenos y
testosterona.
Cambios hormonales que se producen en la adolescencia
Los cambios que señalan el comienzo de la pubertad implican la coordinación
compleja en el hipotálamo de péptidos somatotrópicos (p. ej., hormona del
crecimiento y factores de crecimiento similar a la insulina [IGF]), hormonas
gonadotrópicas (p. ej., estrógeno y testosterona) y hormonas adipostáticas (p. ej.,
leptina) (3, 4). Durante la infancia, el sistema nervioso central suprime la actividad
del eje hipotalámico-hipofisiario-gonadal. En la pubertad, los neurotransmisores
excitatorios señalan la liberación de la hor-mona liberadora de gonadotropina en el
hipotálamo, con la estimulación subsecuente de la secreción de gonadotropinas,
hormonas luteinizantes (LH) y hormona estimula-dora del folículo (FSH). El
aumento de las concentraciones de LH y FSH estimulan la maduración de las
gónadas y la producción de la hormonas esteroideas sexuales, testosterona,
responsable del desarrollo de las características sexuales secundarias que se producen
en los niños; y estrógeno, responsable del desarrollo de las características sexuales
secundarias en las niñas. El estrógeno y la progesterona (sintetizadas en el cuerpo
lúteo y liberadas en respuesta a LH) controlan el ciclo menstrual y el desarrollo de las
características sexuales secundarias en las niñas.
La desnutrición se reconoce como un regulador clave de la maduración sexual,
tanto en hombres como en mujeres (5). El descubrimiento de la leptina, una hormona
peptídica secretada por los adipocitos, arrojó un poco de luz sobre esta relación (6).
Los animales y los seres humanos con defectos en el gen que segrega leptina, son
obesos y estériles en extremo. Esto se debe, en parte, a que la leptina es necesaria
para la función del generador de impulsos de la hormona liberadora de
gonadotropina, que es responsable de la secreción pulsátil de hormonas sexuales (7).
Los niños y niñas desnutridos experimentan retrasos en la maduración sexual que
1278
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pueden, en parte, explicarse por la reducción de la leptina como una respuesta a los
bajos niveles de grasa corporal. En contraste, la relación entre la sobrealimentación
(p. ej., en la obesidad) y la maduración sexual, es menos clara. Si bien varios estudios
sugieren que la obesidad se relaciona con la maduración sexual temprana en las niñas
(2), esta relación resulta ser más complicada en los niños. Algunos estudios
identificaron que los niveles más altos de grasa corporal, se asocian con una pubertad
más tardía en los varones (8, 9), en tanto que otros mostraron que la edad de inicio
puberal disminuyó en 3 meses desde la década de 1990 (10). Puesto que la
prevalencia de la obesidad aumentó en los niños durante este período, los
investigadores plantearon la hipótesis de que el aumento de la adiposidad puede
influir en forma positiva en el inicio de la pubertad en los niños al estimular el eje
hipotalámico-hipofisiario, similar a lo planteado para las niñas. Aún no queda claro
en qué medida el inicio de la pubertad es el resultado de la obesidad en sí o de los
efectos de las hormonas liberadas por los adipocitos.
Valoraciones de madurez sexual: estadios de Tanner
Si bien el momento de los grandes hitos puberales en niñas y niños presenta una
variación sustancial, la secuencia de sucesos que ocurren durante la pubertad se
observan constantemente. Para ejemplificar la importancia de esta variación en la
determinación de las necesidades nutricionales, se pueden comparar dos niñas, ambas
de 12 años pero la niña A completó su etapa de crecimiento, mientras que la niña B se
encuentra todavía en la etapa prepuberal. Es probable que la niña A requiera menos
energía para el crecimiento pero puede necesitar micronutrimentos adicionales, como
el hierro, para compensar las pérdidas de sangre durante la menstruación, en
comparación con la niña B. Es evidente la irrelevancia de la edad cronológica, debido
a la variación sustancial en el inicio y el calendario de eventos de la pubertad.
Durante la pubertad, la maduración sexual es más importante que la edad cronológica
para valorar las necesidades de nutrimentos, el crecimiento y el desarrollo.
1279
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Uno de los métodos más comunes que emplean los profesionales de la salud y los
investigadores para la valoración del desarrollo, es el de los estadios de Tanner,
llamado así por James Tanner, el pediatra que describió por primera vez estas etapas
(11). Estas escalas valoran el desarrollo puberal en base a las características sexuales
secundarias: el desarrollo de los testículos y del pene y la aparición de vello púbico
en niños y el desarrollo de los senos y la aparición de vello púbico en las niñas. El
estadio 1 de Tanner representa la etapa prepuberal, los estadios 2 a 5 representan
diversas etapas de la pubertad y el estadio 5 indica la finalización de la pubertad
(tabla 55-1).
El inicio y la extensión de los estadios de Tanner tienen variaciones étnicas, en
particular en las niñas. Las niñas de procedencia afroamericana no hispánica entran
en la pubertad a una edad más temprana que las niñas caucásicas no hispánicas (12).
Se informa que casi el 50% de las niñas de procedencia afroamericana no hispánica,
se encuentran en el estadio 2 de Tanner a los 8 años. Sin embargo, en la menarca, la
edad de la primera menstruación, las diferencias entre las niñas afroamericanas y
caucásicas no hispánicas son menos pronunciadas (12). La pubertad precoz es un
factor de riesgo para el desarrollo futuro de resistencia a la insulina (IR),
enfermedades cardiovasculares (EC) y otras enfermedades crónicas (13); determinar
el motivo de la pubertad precoz, por lo tanto, es de relevancia clínica. Otra
consideración en la deter-minación precisa de los estadios de Tanner, es la creciente
prevalencia de la obesidad. Cuando la obesidad coincide con la acumulación de grasa
en los senos, la autovaloración de los estadios de Tanner puede verse afectada (14).
Cambios en la composición corporal
Durante la adolescencia se producen cambios notorios tanto en la talla como en la
composición corporal, con implicancias importantes en la determinación de las
necesidades energéticas y de nutrimentos y pueden afectar la imagen corporal y la
elección de alimentos con posterioridad. Durante este tiempo, en los niños aumenta la
masa muscular y se amplían los hombros, mientras que las niñas aumentan la grasa
corporal y desarrollan caderas redondeadas y una cintura más pequeña. El patrón y la
tasa de desarrollo de la composición corporal difieren entre los géneros. Las niñas
alcanzan la velocidad máxima de crecimiento de la talla antes que los varones, a los
11,5 frente a los 13,5 años de edad (3) pero los niños alcanzan una velocidad máxima
de crecimiento de talla más alta y ésta se incrementa durante un período de tiempo
más largo.
Las niñas aumentan la masa grasa (FM) de mane-ra constante hasta los 16 años.
Los niños presentan un aumento inicial de FM entre los 8 y 14 años y un descenso
posterior entre los 14 y 16 años, seguido de una meseta (15). La distribución de FM
también cambia: en los niños, el aumento de la deposición de tejido adiposo
subcutáneo (SAT) se produce en el área del tronco, mientras que en las niñas, se
deposita en la región glúteo femoral. Esto da lugar a los patrones característicos de la
composición corporal de los hombres y mujeres adultos, en los que los hombres
presentan más grasa en la parte superior del cuerpo y en las mujeres se observa una
cadera más ancha y más grasa corporal en la parte inferior. Los patrones de cambio
en la masa libre de grasa (FFM) también diver-gen: las niñas aumentan la FFM hasta
los 15 años y los niños hasta los 18 años, con un aumento más rápido entre los 12 y
1280
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los 15 años (15). La composición de la FFM también cambia durante este tiempo, de
un 80 % de agua en la infancia temprana hasta alrededor del 73 % entre los 10 a 15
años (16). El aumento de la densidad de la FFM se origina en la acumulación de
proteínas y minerales en ese compartimento durante el crecimiento.
En las niñas, se observa una relación negativa entre la edad de la menarca, el índice
de masa corporal (IMC) y la cantidad de grasa corporal (15). Las niñas que son más
avanzadas en la pubertad, tienden a ser más altas y tienen más FM, contenido mineral
óseo y FFM en comparación con las niñas de la misma edad en una etapa inferior de
desarrollo puberal (15). Las niñas con brotes de crecimiento tempranos alcanzan el
estadio 2 de Tanner y la menarca antes que las niñas con crecimiento medio y tardío
(17). Además, las niñas con menarca temprana son más gordas al final de la pubertad
que las niñas con menarca tardía. Esto es motivo de preocupación porque el
seguimiento de la FM en la edad adulta es fuerte: las niñas en la categoría más alta de
FM tienen un 55 % de posibilidades de quedarse dentro de esa categoría 10 años
después, en tanto que las niñas en la categoría más baja de FM en la adolescencia
tienen un 77 % de posibilidades de permanecer dentro su categoría (18).
La respuesta del hueso a la fuerza y su capacidad de crecimiento, son mayores
durante la adolescencia. Los estrógenos y andrógenos endógenos ejercen efectos
sobre la adquisición y mantenimiento del hueso de forma independiente. El estrógeno
reduce el umbral de remodelación ósea y las niñas experimentan una mayor ganancia
de masa ósea durante la pubertad que los varones (19). La adquisición de hueso y el
metabolismo están influenciados por factores hormonales, dietéticos y de estilo de
vida. Además de las hormonas sexuales, la hormona de crecimiento, IGF-I, el
cortisol, las hormonas tiroideas, la hormona paratiroidea, la vitamina D y la leptina
pueden influir en el metabolismo óseo durante la pubertad (20). La actividad física
durante la pubertad tiene efectos positivos sobre la acumulación y el recambio óseo.
El aumento de la masa magra mejora la fuerza de la masa ósea y el metabolismo óseo
está influenciado por la ingestión diaria de proteínas de alta calidad, calcio, magnesio,
fósforo y vitaminas D, K y C (20).
Los cambios en la composición corporal que se producen durante la adolescencia,
guían las recomendaciones nutricionales: el crecimiento aumenta la demanda de
energía y las necesidades de proteínas y la acumulación ósea necesita proteínas,
minerales y vitaminas. El período adolescente y los cambios que se producen en la
composición corporal, pueden provocar angustia emocional y sicológica, que puede
conducir a malos hábitos alimenticios, afectar la salud en la edad adulta y sentar las
bases para un mayor riesgo metabólico.
INGESTAS DIARIAS RECOMENDADAS PARA ADOLESCENTES
Directrices dietéticas para Estados Unidos
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Las directrices dietéticas para Estados Unidos (Dietary Guidelines for Americans
[DGA]) se actualizaron en el 2010 (21). El concepto principal de las directrices es
que los estadounidenses de todas las edades deben equilibrar las calorías para
mantener y sostener un peso corporal saludable. Para los niños y adolescentes, esto se
define como el IMC específico para el género por edad entre los percentiles 5 ° y 85
°. Para los que presentan sobrepeso y obesidad, entre los percentiles 85 ° y 95 ° y el
percentil 95 ° o mayor, respectivamente, las recomendaciones para un IMC por edad
son reducir la ingesta de calorías de los alimentos y bebidas, aumentar la actividad
física y reducir el sedentarismo. Otras recomendaciones específicas incluyen
restringir el consumo de sodio a menos de 2 300 mg/día o a menos de 1 500 mg/día
para las personas afroamericanas y los adolescentes no hispánicos con hipertensión,
DT2 o insuficiencia renal crónica y limitar la ingesta de grasas trans y sólidas,
azúcares agregados y alimentos con granos refinados, en particular, los que además
contienen grasas sólidas, azúcares agregados y sodio.
Ingesta dietética de referencia para adolescentes
El US Department of Agriculture establece y publica las ingestas dietéticas de
1282
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referencia (DRI). Los comités sobre nutrimentos específicos, integrados por expertos
estadounidenses y canadienses, revisan la literatura científica, consideran las
funciones de los nutrimentos en la reducción del riesgo de enfermedad, evalúan los
indicadores de adecuación y calculan las necesidades medias para cada nutrimento.
Esta información se interpreta teniendo en cuenta las ingestas actuales de los
diferentes grupos poblacionales de América del Norte.
Las DRI se componen de cuatro tipos de valores de referencia. La necesidad media
estimada (EAR) es la cantidad de un nutrimento que satisface las necesidades del 50
% de los individuos saludables de diferentes grupos por género y edad. Este valor se
utiliza para las recomendaciones de calorías y macronutrimentos. La ingesta diaria
recomendada (RDA) se calcula a partir de la EAR para satisfacer las necesidades del
97 % al 98 % de los individuos sanos. La ingestión adecuada (AI) se establece
cuando datos disponibles no permiten determinar la EAR. Se basa en datos
experimentales o se determina a partir de la ingestión estimada de un grupo de
individuos sanos. La suposición subyacente es que la cantidad del nutrimento
consumido por estas personas, es suficiente para mantener la salud. El nivel de
ingestión superior tolerable (UL) es la máxima cantidad de un nutrimento que casi
todas las personas pueden consumir, sin que represente un riesgo de efectos
secundarios adversos.
Para establecer directrices de consumo de nutrimentos, el Institute of Medicine
define la adolescencia como las edades entre 9 y 18 años. La DRI para los
adolescentes representa la variabilidad en las necesidades relacionada con las tasas de
crecimiento. La tabla 55-2 muestra los objetivos nutricionales establecidos por la
DGA en base a las DRI y las recomendaciones de las directrices dietéticas.
CONDUCTAS DIETÉTICAS DE LOS ADOLESCENTES
Saltar las comidas

La transición de la niñez a la adolescencia es un momento en que los hábitos
alimentarios están cambiando y los patrones desarrollados durante la adolescencia
tienden a continuar en la edad adulta (22).
Los datos del National Longitudinal Study of Adolescent Health (23) mostraron
que el consumo regular del desayuno en la adolescencia predice de una manera
importante los patrones de desayuno de los jóvenes adultos. El desayuno es una
comida que muchos adolescentes suelen saltar y su consumo tiende a disminuir con la
edad durante la adolescencia (24). En el National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES) de 1999 a 2006, el 20 % de los niños de 9 a 13 años se saltó el
desayuno en comparación con el 32 %, de 14 a 18 años (25). Este hallazgo tiene
implicaciones para la salud de los adolescentes, ya que la baja frecuencia de comidas,
saltarse el desayuno y el alto consumo de bebidas endulzadas con azúcar (SSB), se
identificaron como factores asociados a la obesidad (26).
Varios estudios informaron que el consumo del desayuno está asociado con un
menor IMC o protección contra la obesidad (23-25). En el School Nutrition Dietary
Assesment Study, el IMC disminuyó en 0,15 puntos por cada desayuno adicional
consumido por semana (27). Este efecto fue más fuerte entre los caucásicos no
1283
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hispánicos y no se observó entre los hispanos. Los consumidores de desayunos
diarios también ganan menos peso con el tiempo que los adolescentes que no
desayunan con regularidad (28). Además, el desayuno tiene un impacto importante en
la ingestión de nutrimentos, en particular fibra y calcio (24) y los adolescentes que no
desayunan tienen ingestiones más bajas de la mayoría de vitaminas y minerales, que
incluyen vitamina B, ácido fólico, calcio, fósforo, magnesio, hierro y cinc, que los
que desayunan cereales (25).
Los factores familiares desempeñan un papel en el establecimiento de pautas
alimentarias saludables en la adolescencia. El consumo del desayuno en los
adolescente se asocia con tener al menos un padre en casa por la mañana (23) y
saltarse el desayuno es más frecuente en las familias monoparentales o las familias de
bajos ingresos (25).
Consumo de bebidas
Otro comportamiento dietético que tiene importantes implicaciones nutricionales para
los adolescentes, es el consumo de bebidas (29). En general, en Estados Unidos, los
niños y los adolescentes beben más bebidas azucaradas y menos leche que en 1977
(30,31). En 2005 y 2006, los adolescentes bebían alrededor de 175 ml de leche por
día en comparación con los 606 ml de bebidas azucaradas (31). Los patrones de la
ingesta de bebidas también cambian drásticamente entre la niñez y la adolescencia.
La ingestión de leche y zumo de fruta disminuyó en casi un 30 % durante el período
de 10 años que abarca la infancia a la adolescencia media (32). Por otra parte, la
proporción de niños que consumen gaseosas se mantiene estable pero la cantidad de
refresco consumido aumentó (32), mientras que el consumo diario de leche sigue
disminuyendo en cerca de 0,5 porciones en los adolescentes entre los 15 a 20 años
(33).
Las tendencias en el consumo de bebidas afectan la adecuación nutricional de las
dietas de los adolescentes. Se ha demostrado que los consumidores de gaseosas a los
5 o 7 años, tienen un menor porcentaje de ingestión de energía calórica proveniente
de la dieta a partir de proteínas y fibra inferior, calcio, magnesio, fósforo, vitamina K
y vitamina D y un mayor consumo de azúcar añadida que aquellos que no consumen
gaseosas a través de la adolescencia media (32). En el proyecto EAT (Eating Among
Teens), más del 72 % de las niñas de 15 años y el 55 % de los niños tuvieron ingestas
de calcio inferiores a la AI para su edad (33). Durante los 5 años de seguimiento, la
ingestión se redujo de tal manera que el 68 % de las mujeres y el 53 % de los
hombres consumieron menos que la AI, teniendo en cuenta que a los 20 años la AI
para el calcio es 300 mg más baja que a los 15 años. La baja ingestión de calcio en la
dieta puede ser el resultado de un bajo consumo de leche y esto puede aumentar el
riesgo para el contenido y densidad mineral (34). Además, una mayor ingestión de
SSB también se asocia con mayor grasa corporal, circunferencia de la cintura y peso
de las niñas en todo el período de 5 a 15 años (35).
Como sucede con el desayuno, el entorno familiar también está relacionado con los
patrones de consumo de las bebidas. En las niñas caucásicas no hispánicas, el alto
consumo de SSB se relacionó con menores ingresos y nivel educativo de los padres y
un mayor IMC parental (35). La disponibilidad de leche en las comidas se asocia en
forma positiva con la ingestión diaria de calcio (33).
1284
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Densidad de nutrimentos dietéticos
Nuestro entorno actual de alimentos se ha descrito como “obesógeno”, debido a la
fácil disponibilidad de porciones generosas, la gran cantidad y variedad de
refrigerios, dulces y comidas rápidas con alto contenido calórico y la escasa
accesibilidad a granos enteros y frutas y verduras frescas. Los patrones alimentarios
de los adolescentes se ven afectados por este entorno. Los adolescentes están
consumiendo cantidades excesivas de alimentos densos en calorías y con baja
cantidad de nutrimentos y sus dietas care-cen de granos enteros, frutas y verduras.
Los datos de NHANES revelaron que las principales fuentes calóricas son postres de
harina, pizza y gaseosa en el período de 2 a 18 años (36). El consumo de”calorías
vacías” o fuentes de energía que no proporcionan las principales vitaminas o
minerales, es muy superior a la ingesta recomendada. Es de suma importancia
intervenir durante este período, ya que los patrones de la dieta de la adolescencia a
menudo continúan en la edad adulta (37).
El National Heart, Lung, and Blood Institute Growth and Health Study realizó el
seguimiento de una cohorte de 2 371 niñas afroamericanas y caucásicas no
hispánicas, de 9 a 10 años de edad durante 10 años. Los patrones dietéticos más
comunes durante este tiempo, mostraron el alto consumo de granos procesados,
carnes frías, pizza, patatas fritas, pan dulce y fruta y un bajo consumo de vegetales.
Sólo el 12 % de las niñas cumplió los requisitos de una dieta “saludable”: rica en
frutas, ensaladas verdes y otros vegetales, granos enteros no procesados, carne y aves
al horno o al vapor y lácteos no saborizados con bajo contenido de grasas (38). La
alta ingesta de comida rápida es un patrón de dieta común, particularmente
problemático en la adolescencia tardía, porque en este período los individuos tienen
más autonomía y dinero para la compra de alimentos (39). Estos patrones dietéticos
son preocupantes desde el punto de vista nutricional, ya que contienen exceso de
grasa, sodio y azúcares añadidas y carecen de fibra dietética, ácido fólico, calcio y
potasio.
Desde la década de 1970, se incrementó el hábito de comer entre comidas en los
adolescentes. En 1977 a 1978, el 61 % de los adolescentes informó comer bocadillos
en un día cualquiera, en tanto que en 2005 y 2006, lo hizo el 83 %. Además, también
aumentó la frecuencia de comer entre comidas; se duplicó el porcentaje de
adolescentes que informan consumir tres o más bocadillos por día. Los bocadillos
proporcionan el 23 % de las necesidades totales diarias de calorías, alrededor de 526
kcal, para los adolescentes. En general, los productos de aperitivo para este grupo de
edad son altos en azúcares, grasas sólidas o ambos y contienen menos vitaminas y
minerales que los alimentos que se consumen en las comidas. Si bien los bocadillos
se relacionan con un aumento de la ingestión calórica total, la relación con el IMC ha
sido inconsistente. Un aspecto positivo es que dado que las frutas como manzanas,
naranjas, plátanos y el jugo de naranja son aperitivos comunes, los bocadillos
satisfacen más del 25 % de las necesidades de vitamina E y C y el 23 % de los
requerimientos de magnesio. Además, se informa que el 20 % de las necesidades
diarias de calcio se logran a través de los bocadillos entre comidas. Queda claro que
no es aconsejable la eliminación total de los bocadillos sino que es justificable
mejorar la calidad de estos refrigerios, reduciendo las fuentes de “calorías vacías” y
1285
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aumentado los productos lácteos, las proteínas de alta calidad, la fibra y granos
enteros y las frutas y verduras ricas en nutrimentos
(http://www.ars.usda.gov/ba/BHNRC/FSRG).
Los adolescentes que tienden a seguir patrones de alimentación saludable,
comparten ciertas características. En primer lugar, el consumo de comidas en familia
puede proteger contra el desarrollo de la obesidad (40) y se relaciona con una mayor
ingesta de frutas y verduras además de un consumo reducido de bebidas azucaradas y
comidas fritas (41). Disponer de alimentos saludables en el hogar y modelar hábitos
alimentarios saludables, se relaciona con mejores conductas alimentarias de los
adolescentes (42). Reducir la disponibilidad y accesibilidad de alimentos poco
saludables en el hogar también puede mejorar la dieta de los adolescentes (43). Aún
cuando el adolescente busca independizarse en este período de su vida, todavía
necesita la participación y el apoyo continuo de sus padres para desarrollar de
conductas alimentarias saludables y duraderas.
Cuando los adolescentes se llenan con alimentos calóricos pero no nutritivos, crece
la posibilidad de que sus dietas carezcan de vitaminas y minerales necesarios para el
desarrollo. Las dietas de las niñas adolescentes suelen ser pobres en ácido fólico,
vitamina A, vitamina E, vitamina B6, calcio, hierro, cinc, magnesio y fibra. Los
muchachos adolescentes, en general, logran una mejor adecuación de nutrimentos
pero las ingestas de ácido fólico, vita-mina E, calcio, magnesio y fibra, son bajas
(44). El hierro es un mineral importante para las adolescentes. Aunque el rápido
crecimiento y el aumento del volumen de sangre que se producen durante este tiempo
aumentan las demandas de hierro del cuerpo, las niñas son particular-mente
susceptibles a la anemia por insuficiencia de este mineral, debido a las pérdidas de
sangre que se producen durante la menstruación. Las niñas también tienden a
consumir menos carnes rojas que los niños y las carnes contienen la fuente más
biodisponible de hierro hemo, en lugar del hierro no hemo que se encuentra en las
verduras de hoja verde. La reducción del consumo de carne también puede limitar las
fuentes alimenticias de cinc, un mineral que es esencial para el crecimiento y el
desarrollo sexual. Por último, la reducción de la ingesta de ácido fólico puede ser una
preocupación especial para las adolescentes que están embarazadas, ya que esta
vitamina es esencial para el correcto desarrollo fetal y el cierre del tubo neural (44).
CONSIDERACIONES ESPECIALES
Trastornos alimenticios
Los trastornos alimenticios son la tercera enfermedad crónica más común en la
adolescencia, sólo superados por la obesidad y el asma (45). Los trastornos
alimenticios comparten dos características comunes: ingesta alterada (p. ej., comer
poco, comer en exceso, comer mal) e imagen corporal distorsionada (p. ej., sensación
de gordura, miedo extremo al aumento de peso). Los trastornos alimenticios más
conocidos son la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa. De acuerdo con el
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición, la anorexia
nerviosa se define como un rechazo a mantener un IMC saludable (BMI ≥ 18,5), un
miedo intenso a aumentar de peso, una alteración de la imagen corporal de sí mismo
1286
ERRNVPHGLFRVRUJ
y una ausencia de menstruación durante tres o más ciclos (46). En la bulimia
nerviosa, los patrones de alimentación se alteran de manera tal que los individuos
muestran patrones repetidos de atracones, seguidos de conductas compensatorias para
evitar el aumento de peso, tales como el exceso de ejercicio o purgas. La prevalencia
de estos trastornos es de 0,5 % y 1,5 % para la anorexia y la bulimia,
respectivamente. Sin embargo, hasta el 14 % de los adolescentes tienen patrones de
trastornos alimenticios sin cumplir con todos los criterios de diagnóstico y algunos
individuos se presentan con síntomas de ambos trastornos (47). Se pensaba que los
trastornos alimenticios afectaban principalmente sólo a las niñas caucásicas no
hispánicas de mayor nivel socioeconómico pero la evidencia más reciente sugiere que
la prevalencia va en aumento entre los varones (48) y las poblaciones minoritarias
(49).
Los adolescentes son vulnerables a desarrollar trastornos alimenticios, por varias
razones. En primer lugar, los cambios físicos que se producen durante la pubertad a
menudo pueden ser acompañados por sentimientos de insatisfacción con el propio
cuerpo y como resultado pueden tratar de realizar una dieta. La dieta es un factor de
riesgo independiente para el desarrollo de trastornos alimenticios y, en consecuencia,
el sobrepeso infantil es un factor de riesgo para el desarrollo de trastornos
alimenticios en el futuro (50). El uso de los medios de comunicación en los
adolescentes, es un segundo factor que puede predisponerlos a estos trastornos. Los
adolescentes pasan más de 7 h/día viendo la televisión, leyendo revistas y navegando
en la internet (51) y las niñas que leen revistas de moda son más propensas a
desarrollar imágenes distorsionadas sobre su propio cuerpo (52). Proliferan los sitios
web sobre proanorexia y probulimia en la internet, que contienen estrategias para
ocultar los trastornos alimenticios de los padres, fotos de personajes famosos con
figuras extremadamente delgadas y consejos poco saludables para manejar el peso
corporal (53). La exposición a estos sitios web se relaciona con baja autoestima, mala
imagen corporal y una mayor preocupación por el peso corporal en comparación con
los individuos que entran a sitios de control (54). Una tercera razón para trastornos
alimenticios que suelen aparecer en la adolescencia se atribuye a un efecto
epigenético o una interacción entre los genes y el medio ambiente, que influye en la
aparición de los rasgos de trastornos. Los estudios en gemelos han demostrado
niveles moderados de heredabilidad de trastornos alimenticios (55). Sin embargo, los
efectos genéticos sobre el desarrollo de los trastornos de la alimentación varían por
edad: los trastornos alimenticios que se desarrollan antes de la adolescencia tienen
una baja heredabilidad, mientras que los que se desarrollan en la adolescencia
temprana hasta la edad adulta son más propensos a ser hereditarios (56). Estos
resultados son intrigantes pero los mecanismos exactos por los que los
acontecimientos de la pubertad desencadenan la aparición de trastornos alimenticios,
aún no se han determinado.
Si bien los trastornos alimenticios se consideran principalmente trastornos
sicológicos, la nutrición desempeña un papel integral en la determinación de sus
complicaciones médicas y en los resultados del tratamiento. Las complicaciones
médicas de los trastornos alimenticios pueden ser generalizadas y afectar a todos los
sistemas del cuerpo (57) pero la mayoría de los síntomas se resuelven después de la
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ERRNVPHGLFRVRUJ
realimentación médicamente supervisada (58). Sin embargo, según la gravedad y el
momento de la restricción calórica, los adolescentes sufren algunas complicaciones
que se suponen irreversibles, como la pérdida de la densidad mineral ósea (BMD) y
retraso en el crecimiento (59). Además, la pubertad a menudo se puede retrasar en
personas con estos trastornos, sobre todo en aquellos que pierden cantidades
significativas de grasa corporal (60).
Atletas adolescentes
La participación de los adolescentes en deportes organizados en Estados Unidos, se
ha incrementado (61). Los jóvenes atletas añadieron necesidades nutricionales
basadas en el aumento del gasto energético incurrido en la participación deportiva. En
general, la ingesta de líquidos debe ser de 0,5 l/día a 1 l/día superior a los requisitos
básicos para compensar el líquido añadido perdido con el sudor (62) y la ingesta
calórica se debe incrementar más arriba y más allá de las necesidades para el
crecimiento normal y los requerimientos metabólicos basales (61). Si la ingestión de
energía es suficiente para respaldar el crecimiento y desarrollo, al tiempo que
compensa los gastos añadidos por la participación deportiva, entonces, los
adolescentes satisfacen todas sus necesidades de nutrimentos. En otras palabras, si
bien las necesidades de proteínas y carbohidratos absolutos son más altas en los
atletas adolescentes que en sus homólogos no atletas, las recomendaciones son las
mismas en términos de porcentaje de ingesta calórica: de 12 % al 15 % de energía
proteica y al menos el 50 % de carbohidratos (61). Los atletas no necesitan vitaminas
y minerales adicionales y, debido a su mayor consumo de alimentos, por lo general
alcanzan o se acercan las ingestas diarias recomendadas de vitaminas y minerales con
más facilidad que los adolescentes no atletas (61).
Pueden surgir cuestiones nutricionales si el atleta adolescente adopta una dieta
vegetariana o no consume las calorías o la hidratación adecuadas. La deshidratación
voluntaria se utiliza en algunos deportes para cumplir con un requisito de la categoría
de peso y puede hacer que un atleta participe en una competencia en estado de
deshidratación. Esta situación puede conducir a la hiponatremia y a un rendimiento
deficiente. La ingestión inadecuada de calorías crónica tiene implicaciones para la
amenorrea, IMC bajo y crecimiento y rendimiento alterados. Esto es parte de un
fenómeno conocido como la tríada de la mujer atleta. Las dietas vegetarianas
también pueden plantear problemas nutricionales si no se planifican o son demasiado
restrictivas (63). La absorción del hierro de los alimentos vegetales es más baja que la
de los alimentos de origen animal y puede llevar a niveles de hierro bajos. La
vitamina B12 se encuentra sólo en productos de origen animal y la insuficiencia de
este nutrimento puede causar anemia macrocítica. Por último, debido al alto volumen
o baja densidad de energía, de las dietas vegetarianas, puede ser difícil para los atletas
adolescentes satisfacer sus necesidades calóricas (63).
1288
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 55-1. Tríada de la mujer atleta. Espectros de disponibilidad calórica, función menstrual y densidad
mineral ósea (BMD) a lo largo de los cuales se distribuyen las mujeres atletas (flechas finas). La condición de
un atleta se mueve a lo largo de cada espectro a un ritmo diferente, en una dirección u otra, de acuerdo con su
dieta y hábitos de ejercicio. La disponibilidad de energía, definida como ingesta calórica dietética menos el
gasto por el ejercicio, afecta el IMC por las hormonas metabólicas en forma directa y por los efectos sobre la
función menstrual y, por lo tanto, de estrógeno, en forma indirecta (flechas gruesas). (Reproducido con
autorización Nattiv A, Loucks AB, Manore MM y cols. American College of Sports Medicine position stand:
the female athlete triad. Med Sci Sports Exerc 2007; 39:1867–82).
En el 2007, el American College of Sports Medicine publicó un documento de
posición que define la tríada de la mujer atleta como una interrelación de baja
disponibilidad de energía, amenorrea y osteoporosis (fig. 55-1) que puede ocurrir en
ausencia de trastornos alimenticios y que propicia una inadecuada disposición energía
para su uso en el mantenimiento celular, la termorregulación, el crecimiento y la
reproducción (64). La amenorrea es la ausencia de los ciclos menstruales durante más
de 3 meses y la osteoporosis se refleja en una puntuación Z BMD Z menor que - 1.
En las mujeres atletas, las bajas ingestiones calóricas crónicas producen una baja FM,
lo que lleva a bajas concentraciones circulantes de leptina. Se postula que las bajas
concentraciones de leptina reducen la frecuencia y aumentan la amplitud de pulso de
la hormona luteinizante, lo que provoca una perturbación o pérdida de la
menstruación (65). Las ingestas calóricas bajas también pueden reducir la formación
de hueso (65). Las atletas que corren mayor riesgo son aquellas que restringen su
ingestión, se ejercitan durante largos períodos o adoptan dietas vegetarianas
restrictivas (64). La adhesión a una dieta, la predisposición sicológica, la baja
autoestima, la disfunción familiar, el abuso y los factores biológicos y genéticos se
identificaron como contribuyentes de la tríada de la atleta femenina (64).
Si bien el ejercicio en la adolescencia es saludable y puede conducir a la creación
de hábitos de actividad física durante toda la vida, se deben controlar algunos
comportamientos asociados y hábitos dietéticos. El consumo adecuado de energía
para el crecimiento y las demandas adicionales de ejercicio son esenciales para el
rendimiento y el crecimiento y la maduración óptima del deportista.
Embarazo
El embarazo en la adolescencia sigue siendo un importante problema de salud pública
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en Estados Unidos. En el 2008, 41,5 de cada 1 000 del total de neonatos vivos se
atribuyeron a las niñas entre las edades de 15 y 19 años (http://www.cdc.gov). El
embarazo impone exigencias nutricionales adicionales a las adolescentes, que ya han
aumentado las necesidades de energía para satisfacer las exigencias de su propio
crecimiento rápido. Una complicación adicional es la falta de madurez cognitiva de
apreciar los sacrificios que implica el cuidado de un feto en crecimiento y, con
posterioridad, un infante. El embarazo en adolescentes es más común en las
poblaciones minoritarias que tienen medios socioeconómicos más bajos y como
resultado, el apoyo social y médico para una adolescente embarazada puede ser
limitado. Por lo tanto, no es sorprendente que los niños nacidos de madres
adolescentes menores de 15 años dupliquen las probabilidades de tener bajo peso al
nacer y tripliquen las probabilidades de mortalidad infantil en comparación con los
infantes nacidos de madres adultas. Las madres más jóvenes también están en mayor
riesgo de complicaciones durante el embarazo, como la hipertensión inducida por el
embarazo, aumentos de peso anómalamente altos, anemia y enfermedad renal (66).
Los comentarios de encuestas dietéticas sugieren que las adolescentes embarazadas
consumen cantidades inadecuadas de una variedad de nutrimentos, que incluyen
energía total, hierro, ácido fólico, calcio, vitamina E y magnesio (67). Estos
nutrimentos desempeñan un papel crucial en el crecimiento fetal. Las niñas
afroamericanas no hispánicas embarazadas que provienen de hogares de nivel
socioeconómico bajo, corren mayor riesgo que otros grupos étnicos de consumir
dietas de mala calidad (68), incurriendo en el aumento de peso excesivo (69) y
descuido de la ingestión de vitaminas prenatales (70). Además, los patrones de la
dieta que son comunes en la adolescencia, como saltarse las comidas y el consumo
alto de SSB, son particularmente perjudiciales durante el embarazo.
El apoyo a las adolescentes embarazadas debe ser multidisciplinario para abordar
los problemas sociales, conductuales, médicos y nutricionales que enfrentan durante
este tiempo. Además, la educación nutricional para ayudar a las adolescentes a lograr
el aumento de peso apropiado para su IMC es esencial para asegurar el peso sano al
nacer del infante, así como el crecimiento y desarrollo óptimo de la madre
adolescente (71). Las madres de bajos ingresos pueden obtener el apoyo nutricional y
recibir fuentes complementarias de proteínas, vitaminas y minerales uniéndose al
Special Supplemental Nutrition Program for Women, Infants, and Children.
Obesidad y trastornos metabólicos
La prevalencia de la obesidad se incrementó en Estados Unidos y en todo el mundo
durante las últimas décadas, tanto en niños como en adultos. Los datos de la encuesta
NHANES 1999-2004 muestran que alrededor de una tercera parte de los niños de 8 a
19 años de edad presentan sobrepeso y cerca del 17 % son obesos (72). Preocupa el
fuerte aumento de la prevalencia de la obesidad grave, el percentil 99 ° del IMC o
superior para el género y la edad, entre los niños y adolescentes. Se produjo un
aumento del 300 % en la prevalencia de la obesidad grave en niños de 2 a 19 años de
edad entre NHANES 1976-1980 y1999-2004 (73). Este incremento se observa sobre
todo en los afroamericanos no hispánicos y los méjico-americanos y está relacionado
con la pobreza.
Las altas tasas de sobrepeso y obesidad entre los adolescentes son motivo de
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preocupación por varias razones. En primer lugar, la composición corporal en la
adolescencia continúa hasta la edad adulta, lo que aumenta las probabilidades de
permanecer con sobrepeso u obesidad. En segundo lugar, la obesidad en adultos se
asocia con una serie de trastornos metabólicos que incluyen diabetes tipo 2,
enfermedades cardiovasculares, hipertensión, cán-ceres, trastornos del sueño,
osteoartritis y problemas respiratorios. En tercer lugar, la obesidad en la adolescencia
aumenta el riesgo de desarrollar el síndrome metabólico y la diabetes tipo 2 en ese
período. El síndrome metabólico es una constelación de factores de riesgo para las
EC y la diabetes tipo 2, que incluyen gran circunferencia de la cintura u obesidad,
dislipidemia (bajas concentraciones de colesterol de lipoproteínas de alta densidad
[HDL-C] y/o triglicéridos elevados), concentraciones elevadas de glucosa en ayunas
o IR, presión arterial elevada y, en algunos casos, inflamación, microalbuminemia y
trombosis (74).
Una alta cantidad de grasa corporal en la adolescencia es un factor de riesgo claro
para la T2D y las EC. En los adolescentes, la progresión de la resistencia a la insulina
para la T2D en realidad se produce con mayor rapidez que en los adultos, para los
que el período de IR puede persistir durante décadas antes de que se desarrolle la
diabetes (75). Además, se observan perfiles adversos de riesgo de EC en los
adolescentes. Los datos de la Bogalusa Heart Study mostraron que, entre los 5 y los
17 años de edad, la prevalencia de tener dos factores de riesgo de síndrome
metabólico, ya sea por una alta cantidad de pliegues cutáneos (adiposidad),
triglicéridos, colesterol de lipoproteínas de baja densidad, insulina en ayunas y bajos
niveles de presión arterial o de HDL-C, fue del 59 % en aquellos con obesidad grave,
mientras que fue del 5 % en aquellos con un IMC inferior al percentil 25 ° (76). La
prevalencia de tener tres o más factores de riesgo metabólico se presentó en el 7 % de
los obesos y el 33 % de los adolescentes con obesidad grave (73).
Se demostró que la pubertad en sí misma conduce a un estado de resistencia a la
insulina. Se informa que la captación de glucosa estimulada por la insulina es cerca
de un 30 % menor en los adolescentes en los estadios 2 a 4 de Tanner, en
comparación con aquellos en el estadio 1 y la sensibilidad a la insulina se reduce de
un 25 % a un 30 % (75). El momento de la baja sensibilidad a la insulina pare-ce
estar en el estadio 3 de Tanner y la sensibilidad a la insulina se recupera en el estadio
5. Por otra parte, el aumento de la glucemia en ayunas, insulina en ayunas y la
respuesta aguda de la insulina a la glucosa durante este período, es similar entre los
grupos étnicos y el género y los cambios relativos son equivalentes entre los
adolescentes delgados y obesos (75). Sin embargo, existe controversia en cuanto al
papel de los cambios en la grasa corporal en la resistencia a la insulina transitoria
observada durante la pubertad. Algunos investigadores informaron que no se asocia
con cambios en la grasa corporal, grasa visceral, hormonas esteroides sexuales o IGF-
I (75), en tanto que otros sugirieron que es probable que se origine en los cambios en
la liberación y distribución total de la grasa corporal y hormonal (77). No obstante, se
acordó que la IR transitoria, durante la pubertad, es un fenómeno natural (75) que
posiblemente ayude a promover el crecimiento (77).
El sueño es otro factor que puede afectar a la obesidad y a los trastornos
metabólicos durante la adolescencia. Una amplia variedad de la literatura muestra una
1291
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asociación inversa entre la duración del sueño y la prevalencia de la obesidad en
niños y adultos (78, 79). Las necesidades de sueño varían con la edad y, durante la
adolescencia, la duración del sueño recomendada oscila entre 8,5 y 9,25 horas/noche.
El Sleep in America Poll 2010 reveló que los adolescentes de entre 13 y 18 años
duermen, en promedio, 7 horas 26 minutos los días de semana y el 61 % duerme en
forma inadecuada de lunes a viernes. Estas estadísticas han causado preocupación,
debido a que un estudio con adolescentes de 16 a 19 años de edad informó que el
sueño corto, menos de 8 h/noche, se asoció con un alta ingesta de calorías de
bocadillos (80).
RESUMEN
La adolescencia es un período crítico del desarrollo debido a los rápidos cambios en

el crecimiento físico, cognitivo y sicológico que se producen. Durante este período,
las conductas alimentarias cambian a medida que los niños crecen y comienzan a
tomar más autonomía sobre su alimentación. Si los adolescentes reciben niveles
apropiados de apoyo, pueden mejorar sus posibilidades de mantener hábitos
alimenticios saludables en la edad adulta. Esto es, en particular, importante para los
adolescentes que tienen necesidades adicionales, como atletas, adolescentes
embarazadas y aquellos con trastornos alimenticios. Por último, la prevalencia de la
obesidad y enfermedades metabólicas ha ido en aumento en toda la población,
incluidos los adolescentes. El apoyo nutricional integral para este grupo de edad debe
incluir un fuerte enfoque en la prevención del aumento de peso.
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56 NUTRICIÓN EN LOS ADULTOS MAYORES1
CONNIE WATKINS BALES Y MARY ANN JOHNSON
Datos demográficos actuales y futuros del envejecimiento
Cambios fisiológicos y otros cambios que afectan el riesgo nutricional
Valoración del estado nutricional
Ingestas dietéticas de referencia para adultos mayores
Directrices dietéticas para estadounidenses de edad avanzada
INTERESES ESPECÍFICOS DE NUTRIMENTOS EN ADULTOS MAYORES
Energía, proteína, fibra y líquido
Alcohol
Vitamina D y calcio
Vitamina B12, folato y vitamina B6
Hierro
Vitamina A, E y K
Magnesio
Cinc
Suplementos de micronutrimentos
INTERESES RELACIONADOS CON LA SALUD Y SERVICIOS BASADOS EN LA COMUNIDAD
Actividad física y obesidad
Osteoporosis
Diabetes
Enfermedad cardiovascular e insuficiencia cardíaca crónica
Accidente cerebrovascular
Insuficiencia renal
Osteoartritis
Demencia
Inseguridad alimentaria
Programas de asistencia alimentaria y nutricional
Servicios basados en el hogar y la comunidad
Adultos mayores hospitalizados
INTERESES POR EL CUIDADO EN LA EDAD AVANZADA Y EN EL LARGO PLAZO
Configuraciones y transiciones de atención
Caquexia, sarcopenia y fragilidad nutricional: causas e intervenciones
Cuestiones nutricionales hacia el final de la vida
1Abreviaturas: AD, enfermedad de Alzheimer; AI, ingesta adecuada; CHD, enfermedad coronaria; CKD,
insuficiencia renal crónica; EC, enfermedad cardiovascular; DRI, ingesta dietética de referencia; EAR,
necesidad media estimada; H2RA, receptor antagonista de histamina H2; IDA, anemia por insuficiencia de
hierro; NANHES, National Health and Nutrition Examination Survey; OAA, Older Americans Act; PPI,
inhibidor de la bomba de protones; RDA, ingesta diaria recomen-dada; USDA, United States Department of
Agriculture; VMS, suplemento de vitaminas y minerales.
Entre los años 2000 y 2050, el número de adultos mayores de 60 años se duplicará en
Estados Unidos y se triplicará en todo el mundo (1, 2). El “envejecimiento” de la
población mundial lleva una considerable carga de enfermedades crónicas, las cuales
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en su mayoría, presentan un fuerte componente nutricional. Por lo tanto, en este
capítulo se examinan los efectos de la dieta sobre las afecciones crónicas de la salud y
los nutrimentos seleccionados de interés, así como la infraestructura en Estados
Unidos para satisfacer las necesidades alimenticias y nutricionales de los adultos
mayores en los entornos comunitarios y su atención a largo plazo. Si bien el
conocimiento de cómo la nutrición respalda la salud durante toda la vida es cada vez
mayor, todavía queda mucho por aprender y aplicar en numerosas áreas, que incluyen
las siguientes: (a) las ciencias de la conducta, en relación con las formas de mejorar
los hábitos alimentarios ya que contribuirán a disminuir la carga de enfermedades
crónicas; (b) el ámbito de las políticas, para asegurar que todas las personas mayores
tengan acceso a alimentos sanos y nutritivos en todo momento y (c) las ciencias
básicas y clínicas, para delinear el papel de los alimentos y nutrimentos específicos
encargados de maximizar la salud y reducir al mínimo las consecuencias adversas de
la sarcopenia, pérdida de peso, debilidad nutricional y otras preocupaciones
relacionadas con la edad y la nutrición.
Datos demográficos actuales y futuros del envejecimiento
En el 2009, el 12,9 % de la población de Estados Unidos tenía, al menos, 65 años de
edad; en varios estados, la proporción superaba el 15 % (Florida, Maine, Pensilvania
y Virginia Occidental). En promedio, alrededor del 4,1 % de los adultos mayores
vivía en instituciones pero este número se incrementaba con la edad, desde el 0,9 %
para aquellos de 65 a 74 años, el 3,5% para los de 75 a 84 años y al 14,3 % para los
de 85 años o más. Un adicional del 2,4 % vivía en residencias para personas mayores
con, al menos, un servicio de apoyo. Once estados tenían más del 50 % de los adultos
mayores de la nación, cada uno con más de 1 millón de personas mayores: California,
Florida, Georgia, Illinois, Michigan, Nueva Jersey, Nueva York, Carolina del Norte,
Ohio, Pensilvania y Texas. Aproximadamente el 38,8 % de las mujeres mayores y el
18,7 % de los hombres mayores vivían solos y la proporción de personas solas
aumentaba con la edad avanzada. El ingreso medio de los adultos mayores era de $
25 877 para los hombres y de $ 15 282 para las mujeres en el 2009 y casi el 8,9 %
estaba por debajo del nivel de pobreza (el 10,7 % de las mujeres y el 6,6 % de los
hombres) (3).
En Estados Unidos, el número de personas de 65 años o más se duplicará de 40
millones en el 2010 a 88 millones en el 2050, en tanto que aquellos de 85 años de
edad y mayores se incrementarán en más de tres veces a 19 millones (3). La
diversidad y procedencia étnica también está aumentando. Entre el 2010 y el 2050, el
número de hispanos de edad avanzada aumentará de 2,8 millones a 17,5 millones, en
tanto que el número de afroamericanos mayores aumentará de 3,3 millones a 9,9
millones (3). En el 2007, la expectativa de vida en Estados Unidos al nacer era de
77,9 años: 30,9 años a la edad de 50, 18,6 a los 65 y 6,5 a los 85 años de edad (4).
Este cambio de la población es un fenómeno mundial; de hecho, Estados Unidos
ocupa sólo el cuadragésimo noveno lugar de la esperanza de vida en todo el mundo
(5).
En resumen, los principales cambios demográficos se relacionan, en particular, con
grandes aumentos en los más ancianos (> 85 años) y en las minorías de distintas
procedencias étnicas. Estas tendencias traen nuevos desafíos a la atención de la salud,
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en especial, a la atención nutricional preventiva y terapéutica para los adultos
mayores.
Cambios fisiológicos y otros cambios que afectan el riesgo nutricional
Ciertos cambios fisiológicos y metabólicos inherentes al proceso de envejecimiento,
tienen el potencial de aumentar el riesgo nutricional. Las necesidades para algunos
nutrimentos pero no todos, se pueden alterar por estos cambios. Algunos de estos
factores y sus posibles influencias sobre las necesidades e ingestión de nutrimentos se
muestran en la tabla 56-1. Además, las comorbilidades médicas y una serie de otros
factores, que incluyen las preocupaciones económicas, geográficas y sicosociales,
también pueden afectar los comportamientos dietéticos y, de este modo, el estado
nutricional.
Valoración del estado nutricional
Los análisis clínicos y la valoración nutricional deben formar parte de la norma de

atención para todos los adultos mayores (6). El objetivo de los análisis nutricionales
es identificar a las personas que están en mayor riesgo de desnutrición o malnutrición.
Para los que se encuentran en situación de riesgo nutricional, se justifica una
valoración completa. Si bien los indicadores bioquímicos pueden ser una señal de un
problema nutricional a nivel subclínico, los marcadores de la sangre del estado
nutricional están lejos de ser específicos. La albúmina sérica, el pará-metro medido
con mayor frecuencia, presenta una leve disminución con la edad (0,8 g/l/década
después de los 60 años) y se ve influida por una serie de cambios patológicos que son
frecuentes en los adultos mayores y que incluyen inflamación crónica, insuficiencia
hepática avanzada, insuficiencia cardíaca y síndrome nefrótico. Además, es poco
probable que la albúmina sea sensible a la repleción de la proteína de una manera
sincronizada (7).
La valoración del estado de micronutrimentos no se realiza como rutina, a menos
que se sospeche alguna insuficiencia específica. Los micronutrimentos que suelen ser
valorados en los adultos mayores incluyen las vita-minas B12 (las concentraciones de
cobalamina deben ser > 350 ng/ml) y D 25(OH) D3 (las concentraciones deben ser >
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50 nmol/l o 20 ng/l) y marcadores del estado de hierro (la ferritina debe ser de 12
ng/ml a 300 ng/ml en los hombres y de 12 ng/ml a 150 ng/ml en las mujeres; la
hemoglobina debe ser de 14,0 g/dl a 17,5 g/dl en los hombres y de 12,3 g/dl a 15,3
g/dl en las mujeres)
Las directrices propuestas tituladas “Adult Starvation and Disease-Related
Malnutrition” de un comité inter-nacional de consenso de directrices también pueden
ser aplicables a los adultos mayores en el entorno médico (8). Los puntos de corte y
composición bioquímica del cuerpo están en desarrollo pero las directrices proponen
que la malnutrición puede producirse en diferentes situaciones, que requieren
intervenciones diferentes: (a) la inanición pura sin inflamación crónica, (b)
enfermedad crónica o afecciones que producen la inflamación sostenida en un grado
leve a moderado y (c) estados de enfermedad o lesión agudos con una acentuada
respuesta inflamatoria.
En el marco de la comunidad y en la atención a largo plazo, el desafío es lograr la
identificación temprana de los factores de riesgo y signos de problemas inminentes
relacionados con la ingestión de alimentos, de manera que las intervenciones
apropiadas tengan una óptima efectividad.
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Una exploración física puede revelar signos de insuficiencias nutricionales clínicas,
que incluyen cambios en la piel, fatiga, debilidad, cambios en el sentido del gusto o el
olfato y molestias gastrointestinales (falta de apetito, problemas bucales, náuseas,
vómitos, diarrea, estreñimiento). Los cambios en el estado mental o emocional
también pueden estar asociados con un estado nutricional inadecuado (9). Sin
embargo, la medida clínica más importante de la desnutrición en los adultos mayores
es la del peso corporal actual y los cambios recientes. El Long-Term Care Minimum
Data Set considera que una pérdida del 5 % del peso corporal habitual en 30 días o el
10 % en 180 días, es un disparador para la activación de los protocolos de valoración
clínica (10). La pérdida reciente no intencional de peso se asocia con una mayor
mortalidad (11). Incluso con un peso corporal estable, los adultos mayores pueden
tener una importante reducción en la masa magra o incrementos en la masa de grasa
(12).
Las valoraciones dietéticas pueden ser problemáticas en algunos adultos mayores
(13), ya que la notificación incompleta y los problemas de memoria pueden disminuir
la precisión. Sin embargo, las preguntas importantes sobre el número de comidas
ingeridas o saltadas, los tipos y cantidades de alimentos y suplementos nutricionales
ingeridos y las barreras potenciales para el consumo de una dieta nutricionalmente
adecuada, pueden ser muy útiles para guiar las intervenciones posteriores. Ante la
falta de una regla de oro del estado nutricional, es común la utilización de índices que
combinan distintas variables. El más conocido de estos índices, destinado a ser
utilizado en los adultos mayores, es el Mini Nutritional Assessment (14). Esta
herramienta validada es de uso generalizado y demostró ser predictiva de eventos
clínicos adversos y de la mortalidad (15); también se validó una versión corta (14).
Ingestas dietéticas de referencia para adultos mayores
El Food and Nutrition Board del Institute of Medicine establece las recomendaciones
dietéticas para la ingestión de nutrimentos esenciales por edad y género. Estas
recomendaciones, junto con las ingestas habituales de los adultos mayores, se
muestran en la tabla 56-2. Algunas recomendaciones de la ingesta dietética de
referencia (DRI) son más altas para los hombres que para las mujeres, como la DRI
de proteínas, fibra, magnesio, cinc, vitamina B6, vitamina A y vitamina K. Las
recomendaciones de la DRI aumentan con la edad para la vitamina D y disminuye
con la edad para el sodio (16, 17).
Como ya se indicó, una serie de factores fisiológicos y sicosociales pueden influir
en la ingestión de alimentos y determinar si las dietas consumidas por adultos
mayores realmente satisfacen las necesidades nutricionales. Como se ilustra en la
tabla 56-2, los resultados de la Health and Nutrition Examination Survey (NHANES)
muestran que la ingesta media a partir de la dieta por sí sola superó las
recomendaciones de proteína, fibra, sodio, hierro, cinc, ácido fólico, vitamina B12,
vitamina B6 y vitamina A. Los nutrimentos para los que la ingesta diaria era, en
general, más baja que las recomendaciones, incluían potasio, magnesio, calcio y
vitaminas D y E. Las ingestas de la mayo-ría de los nutrimentos fueron
consistentemente más altas en las personas de 60 a 69 años en comparación con los
70 años de edad o más, con excepción de las ingestas de vita-minas D, A, K y
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B12”agregada”; sin embargo, la ingestas de vitamina D se mantuvieron mucho más
bajas que las recomendaciones para todos los grupos de edad.
Directrices dietéticas para estadounidenses de edad avanzada
Junto con las DRI, las Dietary Guidelines for Americans se utilizan para ayudar en la
planificación de comidas para el hogar y en instituciones, así como para la
orientación alimenticia general (18). Las recomendaciones basadas en alimentos en
diferentes ingestas calóricas, facilitan la planificación de las comidas (p. ej., las
porciones recomendadas de frutas, verduras, granos enteros, equivalentes de carne y
productos lácteos). Las recomendaciones específicas relacionadas con los adultos
mayores hacen hincapié en el consumo “agregado” de vitamina B12 de los alimentos
o suplementos fortificados y los beneficios de limitar el consumo de sodio (a < 1 500
mg/día). Para los adultos mayores, los nutrimentos de interés son la vitamina D, el
calcio, el potasio y la fibra dietética.
INTERESES ESPECÍFICOS DE NUTRIMENTOS EN ADULTOS

MAYORES
Energía, proteína, fibra y líquido

Las necesidades calóricas, así como las ingestas, disminuyen con la edad. Se produce
una reducción gradual de alrededor de 7 kcal y 10 kcal/año en las mujeres y los
hombres respectivamente (19). Del mismo modo, la ingesta de proteínas decrece con
la edad. Sin embargo, la ingesta diaria recomendada (RDA) actual de proteínas no
cambia con la edad; es de 0,80 g/kg/día de proteínas de alta calidad (20). La mayoría
de las personas residentes en la comunidad no están en alto riesgo de desnutrición
proteica o calórico-proteica pero los adultos mayores confinados en sus hogares (21)
y hospitalizados (v. la sección siguiente), así como los residentes de hogares de
ancianos, están en riesgo de insuficiencia de proteínas. La ingesta reducida de
alimentos resultante de la anorexia de envejecimiento, también puede poner en
peligro la adecuación de proteínas y otros nutrimentos esenciales. La fragilidad
secundaria a una ingestión nutricional insuficiente, se trata en una sección posterior.
El consumo de fibra se relaciona de manera inversa con el riesgo de varias
enfermedades relacionadas con la edad; la ingesta adecuada (AI) para la fibra se basa
en estudios prospectivos de la fibra y en la enfermedad cardíaca coronaria (EC) (22).
Si bien se estableció un nivel de ingestión superior tolerable (UL) para la fibra
dietética, las fibras funcionales añadidas a algunos alimentos, bebidas y suplementos
pueden aumentar el riesgo de efectos adversos (22). La AI de fibra total se basa en la
ingesta calórica y no en la edad en sí misma (22). El consumo de fibra es mucho
menor que la AI, y ésta se considera un nutrimento de interés (18). La fibra es sólo
uno de los numerosos factores relacionados con el estreñimiento (23). El
envejecimiento se relaciona con una tendencia hacia una micro-flora intestinal menos
saludable, por lo que es de interés determinar cómo la fibra, otros componentes de la
dieta y los probióticos influyen en la salud intestinal.
La hidratación adecuada puede ser un desafío para los adultos mayores, siendo el
riesgo de deshidratación, el foco de atención más común (24). No obstante, en fecha
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más reciente se observaron posibles efectos negativos del consumo excesivo de agua,
que incluyen hiponatremia dilucional (intoxicación por agua) y aumento de la nicturia
(25). Es probable que el consumo de seis a ocho vasos de líquido al día sea adecuado
para las personas mayores saludables, excepto en situaciones de estrés que pueden
aumentar la pérdida de líquidos (p. ej., calor agobiante, ejercicio pesado)(26).
Alcohol
Si bien el consumo leve a moderado de alcohol se relaciona con varios beneficios
para la salud en la edad madura, en la edad avanzada los riesgos del alcohol pueden
ser mayores que los efectos promotores de la salud (27). Los riesgos para la salud
asociados al consumo de alcohol en los adultos mayores incluyen mayor riesgo de
caídas, efectos cognitivos adversos, interacciones entre drogas y alcohol y
desplazamiento de nutrimentos en la dieta (28). La tolerancia al etanol es a menudo
más baja en los adultos mayores debido a los cambios fisiológicos, las alteraciones
del sistema nervioso central y el uso de fármacos. Por lo tanto, aún menos bebidas
que lo previsto pueden conducir a intoxicación, eventos adversos, accidentes y
víctimas mortales. Esto también aplica para la toxicidad del alcohol (al cerebro e
hígado), como producto de los cambios en el metabolismo, distribución y eliminación
del etanol; estos resultados enfatizan la importancia de la mode-ración en lo que
respecta al consumo de alcohol en este grupo de edad (29).
Las tasas actuales estimadas de consumo de alcohol moderado y alto entre los
adultos mayores en Estados Unidos, son el 56 % y el 9 % para los hombres y 40 % y
2 % para las mujeres, respectivamente (27, 30). Los individuos de la generación del
baby boom informaron un mayor consumo de alcohol que los cohortes anteriores; si
continúan su nivel de ingesta en edades más avanzadas, las tasas de consumo de
alcohol moderado y alto en la población de más edad, serán aún mayores en los
próximos años. Los problemas con el consumo excesivo y el abuso de alcohol en las
poblaciones de más edad, se pueden precipitar por desafíos psicosociales en la vejez,
como la depresión, el aislamiento social y el duelo. Por otra parte, puede resultar
difícil valorar el nivel de consumo de alcohol debido a las diferentes percepciones
sobre lo que constituye “una copa”, así como la mala memoria y el subregistro (31).
Los intereses nutricionales específicos en los grandes bebedores, incluyen el
potencial de insuficiencia de vitamina B, especialmente de ácido fólico y vitamina
B12 y un aumento de las necesidades de nutrimentos antioxidantes (del aumento del
estrés oxidativo con el consumo más alto de alcohol) (27).
Vitamina D y calcio
El calcio y la vitamina D están involucrados en numerosas funciones biológicas,
siendo la más conocida la salud del esqueleto (32, 33). En NHANES 2001-2006, la
prevalencia de la concentración sérica de 25-hidroxivitamina D (25[OH]D) inferior a
30 nmol/l (riesgo de insuficiencia) fue del 6 % en hombres de 51 a 70 años, 7 % en
hombres de más de 70 años, 11 % en mujeres de 51 a 70 años y 11 % en mujeres de
más de 70 años, en tanto que la prevalencia de las concentraciones séricas de 25 (OH)
D de 30 a 49 nmol/l (riesgo de insuficiencia) fue del 25 % en hombres de 51 a 70
años, 24 % en hombres de más de 70 años, 28 % en mujeres de 51 a 70 años y 27 %
en mujeres de más de 70 años (34). Incluso después de los 80 años de edad, los
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factores de riesgo como la edad avanzada, la procedencia étnica (afroamericano
frente a caucásico), la estación del año y la falta de consumo de suplementos
dietéticos, se relacionan con un mal estado de la vitamina D (35).
En NHANES 2003-2006, la ingesta media de calcio de la dieta superó la necesidad
media estimada (EAR) en hombres de 60 a 69 años pero el calcio ingerido de los
suplementos, aumentó la ingesta a valores más altos que la EAR para todos los
grupos de edad (v. tabla 56-2) (16). Entre los usuarios de suplementos de calcio, que
eran hombres de 51 a 70 años, hombres de 71 años o mayores, mujeres de 51 a 70
años y mujeres de 71 años o más, el consumo fue de 268 mg, 372 mg, 578 mg y 608
mg/día, respectivamente y el de suplementos de vitamina D fue de 9,4 mg, 10,9 mg,
11,2 mg y 10,7 mg/día, respectivamente (16). Los suplementos por vía oral de
vitamina D3 o D2, con o sin calcio se asociaron con una reducción del riesgo de
fracturas en personas institucionalizadas pero los beneficios no fueron consistentes en
los individuos residentes en la comunidad (33). Las dosis únicas anuales muy altas de
vitamina D (12 500 μg o 500 000 UI) pueden disminuir el riesgo de fractura por
caídas (36, 37).
Vitamina B12, folato y vitamina B6
El aumento de la prevalencia de la insuficiencia de vita-mina B12 con el
envejecimiento, se atribuye principal-mente a la gastritis atrófica, que se produce en
alrededor del 10 % al 30 % de los adultos mayores y perjudica la digestión de la
proteína unida a la vitamina B12 de los alimentos de origen animal (38, 39). Otras
causas posibles de la malabsorción de vitamina B12 unida a proteínas incluyen la
resección gástrica y la infección gástrica por la helicobacter pylori (40), así como el
uso a largo plazo de fármacos que bloquean la secreción de ácido gástrico
(antagonistas de los receptores H2 de la histamina [AR H2] y los inhibidores de la
bomba de protones [PPI]). Estos agentes farmacológicos son de uso común para el
tratamiento del reflujo gastroesofágico y la enfermedad de úlcera péptica (7, 8). La
mayor parte de la evidencia, aunque no toda, disponible hasta la fecha respalda una
relación entre el uso a largo plazo de los H2RA y los PPI y la insuficiencia de
vitamina B12 en personas mayores (9).
Incluso después de los 80 años de edad, los factores de riesgo como la edad
avanzada, la gastritis atrófica, la falta de uso de suplementos dietéticos y la
procedencia étnica (caucásica) se asociaron con el mal estado de vitamina B12 (41).
Alrededor del 1 % al 2 % de los adultos de edad avanzada tienen anemia perniciosa,
que resulta de una pérdida del factor intrínseco necesario para la absorción intestinal
de la vitamina B12; el estado de esta vitamina en estos individuos se mantiene por
inyecciones mensuales o dosis orales diarias (1 000 μg a 2 000 μg) (42). Las personas
de 51 años y más deberían cumplir con la recomendación de vitamina B12 “añadida”
en los alimentos fortificados o suplementos dietéticos (43). En NHANES 2007-2008,
la ingesta dietética total de vitamina B12 fue más del doble de la RDA pero la
ingestión de vitamina B12 añadida de fuentes dietéticas fue sólo de alrededor de 1
μg/día (v. tabla 56-2).
La EAR y RDA para la vitamina B6 son más altas en los mayores en comparación
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con los más jóvenes, a partir de los estudios de valoración de los marcadores
bioquímicos del estado de vitamina B6 durante el agotamiento y repleción (43). En
NHANES 2007-2008, la ingesta diaria media de vitamina B6 era mucho más alta que
la EAR y RDA (tabla 56-2); sin embargo, la bajas ingestas y el bajo estado son
comunes en los estudios de adultos mayores en Estados Unidos y otros países (44).
En NHANES 2003-2006, entre las personas de 65 años o de más edad, la prevalencia
del piridoxal 5’-fosfato plasmático bajo fue del 24 % en aquellos que no usaron
suplementos y del 6 % en los usuarios de suplementos (<20 nmol/l, índice de
adecuación) (45).
La EAR y RDA de folato son similares en los adultos mayores y jóvenes, con la
excepción de que no existe ninguna recomendación específica para los adultos
mayores para consumir ácido fólico (43). La ingestión dietética es mucho mayor que
la EAR y RDA (v. tabla 56-2). En NHANES 2005-2006, las concentraciones de
folato de eritrocitos fueron mayores en los de más edad (≥60 años) en comparación
con los adultos jóvenes y la prevalencia global del bajo estado de folato fue muy baja
entre la población (46). A raíz de la fortificación con ácido fólico de los alimentos en
Estados Unidos en 1998, los beneficios para los adultos mayores pueden incluir
disminución del riesgo de accidente cerebrovascular (47, 48) pero existen
preocupaciones acerca de un mayor riesgo de ciertos problemas de salud, como el
deterioro cognitivo (49).
Las concentraciones séricas de homocisteína se relacionan en forma positiva con
varias afecciones de salud y se vinculan en forma inversa con el ácido fólico y las
vitaminas B12 y B6. Sin embargo, se necesitan estudios prospectivos adicionales y
ensayos aleatorios controlados para elucidar el papel de la homocisteína y las
vitaminas del grupo B en las enfermedades asociadas con la edad, como la
enfermedad cardiovascular (EC) (50), las enfermedades neurológicas y siquiátricas
(51), la enfermedad de Alzheimer (AD) (52) y la osteoporosis (53).
Hierro
El envejecimiento disminuye los requerimientos de hierro para las mujeres de más
edad (cese de la menstruación), de modo que las recomendaciones son las mismas
para hombres y mujeres de edad avanzada; las ingestas de hierro, en general, exceden
la EAR y RDA (v. tabla 56-2) (54). En NHANES 1999-2000, la prevalencia de la
insuficiencia de hierro fue del 3 % en los hombres y del 6 % en las mujeres y la
prevalencia de la anemia ferropénica (IDA) fue del 1 % (55), entre las personas
mayores de 70 años. Si bien las reservas de hierro (p. ej., ferritina) aumentan con la
edad, la evidencia para un papel causal del estado o los depósitos altos de hierro con
la EC o el cáncer, no es concluyente, salvo que la acumulación de hierro en el hígado
es un factor de riesgo para el carcinoma hepatocelular en la hemocromatosis (56). Al
menos un 20 % de la anemia en los adultos mayores se atribuye a la insuficiencia de
hierro; la causa más común de IDA es la pérdida de sangre relacionada con un
trastorno gastrointestinal y se hace necesario distinguir una IDA de otras anemias
(57).
Vitamina A, E y K
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Las ingestas de vitamina A de los alimentos suelen ser más altas que la EAR pero
inferiores a la RDA en los adultos mayores (v. tabla 56-2) (56). Aunque las
recomendaciones de ingestión de vitamina A no cambian con la edad (56), la edad
avanzada puede predisponer a la intoxicación por esta vitamina (58). Aún no se tiene
la certeza de que un estado de alto de vitamina A sea un factor de riesgo de mala
salud ósea (56). Los estudios mostraron una relación positiva entre el estado de
vitamina A y las fracturas sólo en las personas con menores ingestas de vitamina D
(59), no se asoció (60) o presentaron una relación en forma de U, que tanto los
estados altos como bajos de vitamina A aumentaran el riesgo de fracturas (61).
Si bien no existe evidencia que indique que la absorción o el uso cambien con la
edad, la ingesta informada de vitamina E suele ser inferior a la EAR (v. tabla 56-2),
quizás debido a los esfuerzos para restringir el consumo de alimentos ricos en grasas
o al subregistro de estos alimentos. El estado marginal de vitamina E podría
perjudicar la capacidad de los adultos mayores para defenderse contra el daño
oxidativo. Sin embargo, no es probable que el aumento de la ingesta de vitamina E (a
≥ 400 IU), con el uso de suplementos, sea benéfico (62) y se lo ha relacionado con un
mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico (63).
La necesidad de vitamina K se incrementa con la edad y sus ingestas son, por lo
general, adecuadas en los adultos mayores (v. tabla 56-2), quizás debido a un
consumo generoso de fuentes vegetales (64). El estado de la vitamina K podría ser
importante para la salud ósea en los adultos mayores, a través de su papel en la
modificación postraduccional de la osteocalcina. Sin embargo, los estudios realizados
hasta la fecha no concuerdan acerca de un beneficio óseo en los adultos mayores (65).
Además, la vitamina tiene el potencial de interactuar con medicamentos
anticoagulantes, que son de uso común entre los adultos mayores (66).
Magnesio
Las recomendaciones de magnesio siguen siendo las mismas para todos los adultos a
partir de la edad de 30 años, siendo más altas las necesidades de los hombres con
respecto a las mujeres (32). En los adultos mayores, las ingestas de magnesio son
inferiores a la EAR (v. tabla 56-2.). Con la edad, puede haber una disminución de la
absorción de magnesio, aumento de la excreción urinaria y preocupación por el
consumo elevado en los pacientes con insuficiencia renal (32). El magnesio se
relaciona con varias enfermedades vinculadas con la edad (32, 67), incluido el mal
estado funcional en los adultos mayores (68).
Cinc
No es mucho lo que se conoce sobre la interacción del envejecimiento con las
necesidades de cinc; por otra parte, faltan marcadores confiables del estado cierto de
este mineral. Las ingestas medias son más altas que la RDA, en los adultos mayores
residentes en la comunidad (v. tabla 56-2); sin embargo, la evidencia indica que la
insuficiencia de cinc podría ser común en los residentes de hogares de ancianos (69).
El papel inmunorregulador de este mineral es de particular importancia en los adultos
mayores, debido a que la función inmunitaria disminuye con la edad; por lo tanto, la
insuficiencia leve a moderada de cinc podría deteriorar la resistencia a la infección y
la respuesta a las vacunas y contribuir al aumento de la susceptibilidad a la
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enfermedad. Por ejemplo, Prasad y cols. (70) demostraron una reducción en el
número de infecciones experimentadas por sujetos adultos mayores saludables, que
recibieron suplementos de cinc. Por lo tanto, se necesitan más estudios para explorar
si la corrección de la insuficiencia de cinc podría reducir las tasas de infección y
mortalidad por todas las causas en los adultos mayores (71).
Los suplementos de micronutrimentos (vitaminas y/o minerales; VMS) tienen dos
posibles aplicaciones importantes y distintas para los adultos mayores. La prime-ra es
la repleción de una insuficiencia clínica o subclínica confirmada, una aplicación
terapéutica importante y bien aceptada. La segunda es la razón que esgrimen la mayor
parte de los usuarios de VMS y, esto es, para la preservación de la salud o prevención
de la enfermedad. La mayoría de las encuestas indican un mayor uso de VMS entre
los adultos mayores en comparación con la población general. El uso de VMS es más
probable en las mujeres que en los hombres y, por lo general, está vinculado con
fuertes comportamientos de búsqueda de salud (72, 73). Si bien el tipo de VMS más
utilizado es una preparación de multivitaminas y minerales, de hecho, existe
evidencia científica limitada, ya sea para la eficacia relacionada con la salud o los
efectos adversos del uso a largo plazo de este tipo de suplementos. Se necesitan
ensayos controlados para definir con mayor claridad los beneficios y riesgos
potenciales de los VMS (72).
Los nutrimentos con actividad antioxidante suelen suplementarse y se han
estudiado ampliamente debido a hallazgos epidemiológicos que vinculan el consumo
en la dieta de estos nutrimentos con beneficios para la salud. Sin embargo, los
resultados de las vitaminas A, C, E y caroteno β para la prevención de enfermedades
cardiovasculares (74) o cáncer han sido, en gran parte, decepcionantes y no respaldan
el uso de suplementos de estos nutrimentos. Cierta evidencia indica beneficios de los
suplementos de antioxidantes para retrasar la progresión de la degeneración macular
relacionada con la edad (75) y del selenio para la prevención del cáncer (76, 77),
aunque se necesita más investigación antes de poder hacer recomendaciones. La
experiencia con los suplementos de vita-minas B es paralela a la de los antioxidantes.
A pesar de la evidencia epidemiológica convincente que une el aminoácido
homocisteína con resultados negativos para la salud y la capacidad demostrada de las
vita-minas del complejo B, folato, vitamina B12 y vitamina B6, para reducir las
concentraciones de homocisteína, la evidencia de ensayos aleatorios controlados
grandes han demostrado poco beneficio de estas vitaminas para retrasar las EC (78) o
los cambios cognitivos relacionados con la edad (51). Por otra parte, en los estudios
de suplementos de ácido fólico, la evidencia de beneficios en la prevención del cáncer
se junta con las preocupaciones de acentuar el crecimiento de los cánceres no
diagnosticados existentes (79, 80) y con la promoción de las EC (81). En contraste,
como ya se expuso, una fuerte evidencia apoya los beneficios de los suplementos de
calcio y vitamina D para reducir el riesgo de fracturas (ambos nutrimentos juntos) y
caídas (vitamina D). Sin embargo, es necesario enfatizar las fuentes dietéticas de
calcio para reducir al mínimo el número de pastillas que se toman por día, mejorando
así el cumplimiento y reduciendo la probabilidad de efectos secundarios, como el
1303
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estreñimiento y la calcificación arterial (82). Se ha demostrado que con un modesto
incremento en el consumo de pescado graso o suplementos de aceite de pescado,
incluyendo la reducción de las concentraciones de triglicéridos en suero (83)
producen claros beneficios para la salud cardiovascular y reducción en el riesgo de
muerte y muerte súbita cardíaca (84).
INTERESES RELACIONADOS CON LA SALUD Y SERVICIOS

BASADOS EN LA COMUNIDAD
Actividad física y obesidad

La participación en una actividad física regular disminuye con la edad y este cambio,
junto con disminuciones relacionadas con la edad en las necesidades calóricas,
contribuye a una acumulación gradual de la masa grasa corporal. La inactividad se
asocia con un riesgo elevado de enfermedades crónicas (p. ej., EC, hipertensión,
ciertos tipos de cáncer y diabetes tipo 2), síndrome metabólico y mortalidad
prematura y es uno de los más fuertes predictores de la discapacidad física en los
adultos mayores (85). Como era de esperar, la obesidad, definida como un índice de
masa corporal de 30 kg/m2 o superior, es cada vez más prevalente (86) y se vincula
con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer, deterioro
cognitivo y mortalidad en los adultos mayores (87). Sin embargo, la conveniencia de
las intervenciones de pérdida de peso en esta población se ha cuestionado por las
preocupaciones sobre las posibles pérdidas de masa muscular o masa ósea, el
“beneficio inverso” de la obesidad en el caso de la enfermedad inflamatoria aguda
(88) u otra enfermedad grave (89) y la evidencia que vincula a un índice más bajo de
masa corporal con una mayor mortalidad general.
No obstante, los estudios de intervención mostraron beneficios de importancia
clínica de la reducción de peso con respecto a la osteoartritis, la función física, la
diabetes y las CHD (90). Cuando el ejercicio se combina con la pérdida de peso,
puede promover la conservación de la masa magra del cuerpo (91), así como la
mejora de la función cardiorrespiratoria y el equilibrio. Se necesitan más estudios
para identificar las estrategias de intervención más seguras y efectivas, para los
adultos mayores obesos que sufren complicaciones funcionales o metabólicas, como
resultado de la adiposidad excesiva (92).
Osteoporosis
La osteoporosis se diagnostica basándose en la baja densidad mineral ósea o la
presencia de fracturas por fragilidad, como fracturas vertebrales o de cadera. En el
2005, el número estimado de fracturas en los adultos de 50 años o mayores, fue de
más de 2 millones, que incluyen fracturas de cadera en 222 753 mujeres y 73 857
hombres mayores (93). Si bien muchos factores de la dieta influyen en la salud ósea
durante toda la vida (94), las recomendaciones primarias relacionadas con la dieta
para la población en general, son la AI de calcio (1 200 mg/día) y vitamina D (20 μg
a 25 μg/día), así como evitar el exceso de alcohol para la prevención de caídas (95).
La vitamina D con calcio reduce las fracturas de cadera en adultos mayores (96). La
prevención de caídas adquiere cada vez más importancia para evitar fracturas de
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cadera en adultos mayores (95) y los suplementos de vitamina D reducen la tasa de
caídas en los residentes de hogares de ancianos (97).
Diabetes
En el 2007, el 23,1 % de los adultos de 60 años o mayores en Estados Unidos, sufría
de diabetes y este grupo de edad representaba el 51,6 % de todos los casos (98). La
adiposidad y el aumento de peso en la mediana edad contribuyen al desarrollo de la
diabetes en la edad adulta (99) y la mejora del estilo de vida en personas con alto
riesgo de diabetes, redujo el riesgo de un diagnóstico de diabetes más en los mayores
en comparación con las personas más jóvenes (100). La diabetes contribuye al
proceso de discapacidad, así que la consideración de la capacidad de autogestión y la
fragilidad es importante en el cuidado de la diabetes en las personas mayores (101).
La diabetes fue uno de los predictores más fuertes relacionados con la salud en la
admisión en hogares de ancianos (también presión arterial alta, cáncer y accidente
cerebrovascular) (102). En NHANES 1999-2004, sólo alrededor de la mitad de los
adultos mayores con diabetes alcanzaron los objetivos del tratamiento y las tasas de
cumplimiento de estas metas disminuyeron con el aumento de la edad (103).
Enfermedad cardiovascular e insuficiencia cardíaca crónica
En Estados Unidos, de los 82,6 millones de residentes estimados con uno o más tipos
de enfermedad cardiovascular, alrededor de 40,5 millones tienen 65 años o más
(104). Según NHANES 1999-2004, los adultos mayores no reciben el tratamiento
adecuado para la hipertensión, dislipidemia y diabetes, los que se encuentran entre los
principales factores de riesgo para las EC (103). Los investigadores suponen que
algunos de las “brechas de tratamiento” pueden estar relacionadas con una técnica
más conservadora de la prevención y gestión de las EC, debido a las preocupaciones
de los profesionales acerca de las reacciones adversas a medicamentos,
comorbilidades, cognición, visión o audición alteradas y nivel socioeconómico (105).
Sin embargo, las intervenciones de prevención secundarias para controlar los factores
de riesgo en las personas mayores con CHD, al parecer son tan efectivas como en los
más jóvenes (106).
La hipertensión crónica y la CHD representan más del 70 % de los casos de
insuficiencia cardíaca (107). Un conjunto complejo de trastornos neurohormonales,
inmunitarios y metabólicos está involucrado en la evolución de la insuficiencia
cardíaca crónica (CHF), incluidos el aumento del índice metabólico basal, cambios en
el metabolismo de proteínas y grasas y la alteración del flujo sanguíneo periférico que
contribuyen, en última instancia, a la pérdida de tejido y de masa corporal magra
(107). La gestión de la CHF implica la atención a la ingestión de macronutrimentos,
agua, electrolitos y otros nutrimentos (107).
Accidente cerebrovascular
El accidente cerebrovascular (derrame cerebral) es la tercera causa de muerte en
Estados Unidos y el riesgo de ACV aumenta con la edad. Muchos de los pacientes
con ACV, están desnutridos en el momento del ingreso en el hospital o se desnutren
durante su recuperación, a causa de la disfagia u otros impedimentos físicos (108). La
detección y tratamiento oportunos de la desnutrición requieren una estrecha
1305
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colaboración entre el nutricionista o dietólogo y el patólogo a cargo. En base a la
valoración instrumental de la deglución (endoscópica con fibra óptica o video
fluoroscópico), se pueden prescribir a los pacientes dietas para la disfagia con textura
modificada (p. ej., suave, blanda, en puré, picada), con o sin líquidos espesos, así
como una dieta rica en calorías y proteínas. A los pacientes que han sufrido un
derrame cerebral y que presentan disfagia aguda, se les puede administrar
alimentación enteral en los primeros días de la admisión o durante las primeras dos a
tres semanas, si es necesario (109).
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal crónica (CKD), es común en adultos mayores y conlleva una
carga sanitaria y económica. Si bien la obesidad es un factor de riesgo para el
desarrollo de CKD, al mismo tiempo puede tener efectos nutricionales de protección
en los pacientes con CKD moderada y en aquellos con CKD en el estadio V, que se
someten a diálisis (88, 110). La aplicación de las recomendaciones dietéticas es
compleja debido a que las ingestas de proteína, sodio, fósforo, potasio y líquidos se
deben individualizar todas con mucho cuidado, según sea apropiado para el nivel de
la función renal (111). Por otra parte, el pronóstico para los adultos mayores
afectados con CKD y, por lo tanto, el impacto de la nutrición en los resultados de
salud, depende en última instancia, no sólo del estado renal sino también del estado
funcional y cognitivo, la composición corporal y las condiciones de comorbilidad y
tratamiento asociados, junto con otros factores (112).
Osteoartritis
La osteoartritis es el tipo más común de artritis y una razón frecuente para el creciente
número de reemplazos de articulaciones (113, 114). En el 2006, el 55 % de los
reemplazos de cadera y el 61 % de los reemplazos de rodilla en Estados Unidos, se
realizaron en pacientes de 65 años o mayores (114). Alrededor de los 85 años de
edad, el riesgo de por vida de artrosis sintomática de rodilla, ronda el 50 % (115). En
estudios prospectivos, el sobrepeso y la obesidad casi triplicaron el riesgo de artritis
de rodilla (116). Mantener o alcanzar un peso corporal óptimo y el uso de
combinaciones de dieta y ejercicio, son algunas de las medidas de prevención y de
tratamiento más efectivas; los micronutrimentos como las vitaminas C, D, E y K y el
selenio, así como la glucosamina y la condroitina, también pueden ser importantes
(113).
Demencia
La prevalencia de la demencia es del 5 %, el 24 % y el 25 % entre los 71 a 79 años,
80 a 89 años y 90 o más años de edad, respectivamente (117). La enfermedad de
Alzheimer (AD) representa alrededor del 70 % de todos los casos de demencia,
mientras que la demencia vascular es el segundo tipo de ataque (117, 118). En
Estados Unidos, la AD es la sexta causa de todas las muertes y la quinta causa de
muerte en personas de 65 años o mayores (118). Los estudios observacionales
implican hipertensión, dislipidemia y diabetes como factores de riesgo para el
deterioro cognitivo en la edad avanzada (119-121). Por lo tanto, los nutrimentos
específicos (122) y el patrón de dieta, en general, pueden ser importantes factores de
1306
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riesgo modificables que podrían actuar modulando los procesos neurodegenerativos y
la tasa de declive cognitivo relacionado con el estrés oxidativo, la función endotelial,
la resistencia a la insulina, la inflamación, la obesidad y la enfermedad vascular
(121).
Inseguridad alimentaria
Entre 2008 y 2009, la inseguridad alimenticia en Estados Unidos alcanzó el nivel
máximo de los últimos 14 años, con estimaciones de alrededor de 4 millones de
adultos de 60 años o mayores y de más de un 8 % de los hogares con adultos mayores
afectados (123, 124). En las personas mayores, la prevalencia de la inseguridad
alimentaria fue casi cuatro veces más alta en los afroamericanos que en los
caucásicos, casi nueve veces más alta en los beneficiarios de cupones de alimentos
que en quienes no los reciben y alrededor de tres veces más alta en los que vivían con
nietos en la casa que quienes no lo hacían (125). La inseguridad alimentaria está
asociada con numerosos problemas, como la mala alimentación e ingestión de
nutrimentos, los resultados adversos de la salud física y mental, los problemas de
gestión de los medicamentos y la discapacidad relacionada con el peso (125-128).
Programas de asistencia alimentaria y nutricional
La preocupación por la nutrición, la salud y el envejecimiento impulsaron a la
American Dietetic Association, la American Society for Nutrition y la Society for
Nutrition Education a emitir una declaración de posición que hizo hincapié en la
necesidad de que todos los adultos mayores tengan acceso a una financiación
adecuada de programas de alimentación y nutrición, tales como “asistencia
alimentaria y programas de comidas, educación nutricional, detección, exploración,
asesoramiento, tratamiento, control, valoración y documentación de los resultados
para garantizar un envejecimiento más saludable” (129). Se requieren esfuerzos de
investigación y promoción para mejorar los programas bien recibidos pero
subfinanciados, como el US Department of Agriculture's (USDA's) Senior Farmer
Market Nutrition Program para entender por qué los adultos mayores son menos
propensos a usar los programas de asistencia, como el Supplemental Nutrition
Assistance Program (130), así como la forma de mejorar el apoyo público a otros
programas de base comunitaria, como congregaciones y comidas a domicilio (131).
Servicios basados en el hogar y la comunidad
La USDA y la Administration on Aging proporcionan asistencia alimentaria y
nutricional de manera complementaria, pero no han cumplido con todas las
necesidades de asistencia (129). La misión de la Older Americans Act (OAA) incluye
el suministro de servicios en el hogar y basados en la comunidad, para promover la
vida independiente, en especial para los adultos mayores vulnerables (132). Dentro de
esta gama de servicios, los objetivos de los servicios de nutrición de la OAA incluyen
la reducción de la inseguridad alimentaria al proporcionar comidas nutritivas y
educación nutricional; sin embargo, los programas carecen de fondos suficientes y no
son capaces de satisfacer la demanda de servicios y eliminar los problemas
nutricionales, como la insuficiencia de vitamina B12 (133), insuficiencia de vitamina
D (133) e inseguridad alimentaria (124, 134). En el año fiscal 2010, la financiación
1307
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federal y no federal, como estado, ciudad, condado y los fondos privados
proporcionaron alrededor de $ 1,4 mil millones para servicios de nutrición (p. ej.,
comidas servidas en un lugar y comidas a domicilio) (132).
Figura 56-1. La tríada de la infelicidad. La pérdida de peso y la debilidad física en los adultos mayores tienen
tres causas distintas. En tanto que la sarcopenia suele ocurrir con el envejecimiento, la caquexia se produce
principalmente en asociación con la enfermedad aguda o crónica. La pérdida de peso como resultado
exclusivo de una alimentación insuficiente (fragilidad nutricional) es la menos común de las tres, pero
presenta una evidente superposición con las otras causas de la fragilidad. Esta presentación conceptual fue
propuesta por D. R. Thomas. El Dr. C.C. Seiber le asigna el nombre de “La tríada de la infelicidad”.
(Reproducido con autorización de Springer Science Business Media1: Handbook of Clinical Nutrition and
Aging, 2a ed. Redifining nutritional frailty: interventions for weight loss due to under-nutrition, 2009,
página158 Balas CW y Ritchie CS, fig. 9-1.)
Adultos mayores hospitalizados

La desnutrición es reconocida como un riesgo serio para la salud en adultos mayores
hospitalizados y contribuye a una mayor duración de la estadía, una disminución del
estado funcional en el alta y un mayor riesgo de mortalidad (135). La desnutrición
puede estar presente en la admisión o puede desarrollarse durante la estadía
hospitalaria. El diagnóstico de admisión, gravedad de la enfermedad y las
intervenciones quirúrgicas, afectan el grado de riesgo nutricional en pacientes de edad
avanzada (136). Si bien se recomienda la derivación a un nutricionista siempre que se
sospeche la desnutrición, la evidencia indica que las tasas de derivación son
inaceptablemente bajas. De los pacientes identificados como desnutridos, sólo el 24
% se derivó a un nutricionista en un estudio inglés (137) y un estudio canadiense
informó una prevalencia aún menor de derivación (12,5 %) en adultos mayores
hospitalizados con desnutrición (138). Los impedimentos para mejorar el estado
nutricional en adultos mayores hospitalizados, incluyen tanto al sistema como a los
obstáculos del proceso. Se recomienda la implementación de un equipo multi-
disciplinario de nutrición para ayudar a mejorar la morbilidad y mortalidad del
paciente y los costos hospitalarios y de todo el sistema (135).
INTERESES POR EL CUIDADO EN LA EDAD AVANZADA Y EN
1308
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EL LARGO PLAZO
Configuraciones y transiciones de atención

Con “envejecer en el lugar” como objetivo, algunos adultos mayores pueden vivir en
ambientes que les permitan la transición de una etapa de la atención a otra sin
cambiar su lugar de residencia. Sin embargo, la mayor parte de los pacientes
experimentan la atención en varios entornos diferentes, que incluyen las clínicas
ambulatorias, en casa con cuidado de salud basado en el hogar, en las comunidades
de vida asistida y en hogares de ancianos. Sin considerar el entorno, las transiciones
en el cuidado traen la posibilidad de vacíos en la continuidad de la atención, que
incluyen intervalos en las dietas terapéuticas y un inicio inconsistente de una dieta
adecuada en su totalidad. Idealmente, cuando un adulto mayor experimenta un
desafío médico, se debe iniciar el apoyo nutricional continuo durante la
hospitalización y el seguro debe continuar los reembolsos del asesoramiento
nutricional, los suplementos y la provisión de la comida, según sea necesario después
del alta (139).
Sin embargo, la realidad actual dista mucho de ser la ideal; incluso cuando se
ofrece apoyo nutricional posterior a la hospitalización, el número de derivaciones a
servicios de nutrición en el hogar es sorprendentemente bajo (140). Los futuros
esfuerzos para remediar esta lamentable falta de conexión entre las necesidades y los
servicios, deben adoptar un enfoque multidisciplinario, que incluya al paciente, los
médicos, los responsables de políticas públicas y las partes interesadas de la sociedad,
en una colaboración para un nuevo modelo de prestación de atención nutricional
(139). Las preocupaciones nutricionales en el ámbito de la atención a largo plazo son
complejas, en especial, debido al impacto de la complicada gestión médica que se
hace obvia en los pacientes muy enfermos y, en algunos casos, con enfermedades
terminales. Un enfoque sistemático que considera las intervenciones basadas en la
evidencia que se individualiza para las necesidades de cada residente, es óptimo
(141).
Caquexia, sarcopenia y fragilidad nutricional: causas e intervenciones
Se ha experimentado un importante avance en la diferenciación de los distintos tipos
de fragilidad asociada a la edad y sus distintas causas (142) (fig. 56-1). Tal como se
define actualmente, la caquexia es un “síndrome meta-bólico complejo asociado con
la enfermedad subyacente y que se caracteriza por la pérdida de músculo, con o sin
pérdida de masa grasa, que es distinta de la inanición y la pérdida de masa muscular
relacionada con la edad” o sarcopenia (143). La pérdida de fuerza y masa muscular se
produce en todas las personas a medida que envejecen pero el término sarcopenia se
reserva, en general, para aquellos pacientes que experimentan una cantidad de pérdida
que es suficiente para provocar alteraciones funcionales (144). La fragilidad
nutricional es una pérdida no intencionada, precipitada de masa corporal (tanto magra
como grasa) que resulta, casi por completo, de la desnutrición (142). Las causas más
comunes de la alimentación inadecuada incluyen cambios fisiológicos relacionados
con la edad, como la pérdida de apetito, alteraciones del gusto y el olfato, mala salud
oral, cambios gastrointestinales y una disminución de la capacidad de regular el
1309
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apetito en respuesta a los cambios agudos de peso así como a los desafíos sicosociales
y económicos. En particular, la depresión y el malestar o bienestar emocional, llevan
una pesada carga sobre el apetito y, por lo tanto, en la ingestión nutricional (145).
Las intervenciones más exitosas para la fragilidad nutricional se producen cuando
la mala ingestión de nutrimentos tiene una causa subyacente que puede ser
identificada y corregida o mejorada. En muchos casos, sin embargo, la causa
subyacente principal de la desnutrición no se puede determinar. No obstante, las
intervenciones tempranas para mejorar la ingestión de alimentos por vía oral, pueden
beneficiar a muchos pacientes (142). Estos esfuerzos pueden incluir la mejora de la
estética, el apoyo social a la hora de comer (146), asistencia en la alimentación y
tratamiento con agentes orexígenos (147). Otro paso importante es la eliminación de
las restricciones en la dieta, siempre que sea posible, para ofrecer una selección más
amplia de opciones de alimentos, una práctica avalada por la American Dietetic
Association (148).
Cuando la ingestión oral de alimentos es insuficiente, a pesar de todos estos
esfuerzos, se pueden utilizar los suplementos de proteínas y calorías. Sin embargo,
los estudios a la fecha apoyan sólo modestos beneficios de este enfoque (149), si bien
existe una clara necesidad de ensayos controlados de intervenciones de alta calidad.
Cuando falla la nutrición oral, puede instituirse la nutrición artificial; este término
incluye la nutrición enteral por sonda nasogástrica, sonda de gastrostomía
endoscópica percutánea, tubo de yeyunostomía percutánea, tubo de gastrostomía o
tubo de gastroyeyunostomía. Infortunadamente, los resultados médicos y de
mortalidad no se pueden mejorar con el apoyo nutricional enteral o parenteral, en
especial en los adultos mayores con demencia avanzada o aquellos con otras
enfermedades terminales (v. párrafo siguiente). Una Cochrane Review de la nutrición
artificial en la demencia avanzada, señaló el vacío en la literatura científica con
respecto a indicadores de calidad de vida y análisis de peligros en esta población
(150).
Cuestiones nutricionales hacia el final de la vida
La atención de los pacientes de edad avanzada durante las últimas semanas o meses
de vida es difícil, en particular, para los pacientes, familiares y profesionales de la
salud. En el caso de enfermedades terminales como el cáncer o la AD avanzada, las
decisiones difíciles sobre el soporte nutricional suelen ser inevitables. Los planes de
tratamiento pueden ser curativos, de rehabilitación o paliativos y se implementan
mejor cuando las discusiones sobre los deseos de atención al final de su vida se hacen
lo más temprano posible en el curso de una enfermedad terminal. Como se señaló
anteriormente, no hay evidencia que demuestre que el apoyo nutricional artificial
mejore la calidad o duración de vida en pacientes con demencia avanzada (151). Es
importante que los médicos, nutricionistas y otros profesionales de la salud estén bien
informados para que puedan ayudar a las familias o sustitutos con las decisiones
relativas a la nutrición artificial. Se han revisado tanto el impacto fisiológico de la
nutrición e hidratación artificial, como las preocupaciones éticas en esta situación
(152, 153). Un marco ético propuesto por los profesionales para ayudar a las familias
en el proceso de toma de decisiones, consiste en facilitar información sobre los
riesgos asociados con la nutrición artificial, la comunicación del pronóstico, que
1310
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describe los beneficios de la disminución natural de la hidratación y la nutrición y
centrar la atención de la familia en la calidad de vida (154).
1311
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57 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LAS
INSUFICIENCIAS Y TOXICIDADES DE LOS
NUTRIMENTOS1
DOUGLAS C. HEIMBURGER
VITAMINAS
Vitamina A (retinol)
Vitamina D (calciferol)
Vitamina E (tocoferol)
Vitamina K (filoquinona)
Tiamina (vitamina B1)
Riboflavina
Niacina
Piridoxina (vitamina B6)
Biotina
Vitamina B12 (cobalamina)
Ácido fólico
Vitamina C (ácido ascórbico)
Colina
ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES
Insuficiencia del ácido graso esencial ω-6
MINERALES
Calcio
Fósforo
Potasio
Magnesio
Yoduro (yodo)
Hierro
Cobre
Cinc
Fluoruro
Selenio
Cromo
Molibdeno
Manganeso
1Abreviaturas: ATP, trifosfato de adenosina; DRI, ingesta dietética de referencia; HDN, enfermedad
hemolítica del neonato; TPN, nutrición parenteral total.
Los trastornos nutricionales son el resultado de los desequilibrios entre las

necesidades del organismo de fuentes nutricionales y calóricas y los suministros de
estos sustratos del metabolismo. Estos desequilibrios pueden tomar la forma de
insuficiencia o exceso y se pueden atribuir a la ingestión inadecuada o a la utilización
defectuosa o, con frecuencia, a una combinación de ambos.
A pesar de nuestro amplio conocimiento de las necesidades nutricionales del ser
humano para el mantenimiento de la salud, la desnutrición sigue siendo una de las
1312
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principales causas de morbilidad y mortalidad en los países de ingresos bajos y
medios, en especial en los niños pequeños (1). En las sociedades tecnológicamente
avanzadas, la desnutrición resultante de la restricción dietética ya no constituye un
riesgo importante para la salud pero continúa ocurriendo en los pacientes
hospitalizados y en otros grupos especialmente vulnerables. Sin embargo, los estados
de insuficiencia siguen apareciendo en pacientes con ciertos preceptos culturales o
religiosos, abuso de alcohol o de sustancias ilícitas a largo plazo, enfermedades
debilitantes o dietas de moda. Se necesita vigilancia para detectar la desnutrición
secundaria resultante de la malabsorción; fallos en el transporte, almacenamiento o
utilización celular; pérdidas excesivas o inactivación por mutaciones genéticas de las
vías metabólicas esenciales que aumentan las necesidades. El uso inadecuado de
suplementos de nutrimentos, a menudo debido a la ignorancia sobre la dosis adecuada
o por el incumplimiento de la excreción a través de la insuficiencia renal con el
consumo continuado de nutrimentos, ha sido una de las principales causas de la
toxicidad (2).
Este capítulo se ocupa de las manifestaciones clínicas de los trastornos
nutricionales relacionados con vitaminas, minerales y ácidos grasos esenciales. Se ha
incluido debido a que los capítulos que tratan los nutrimentos individuales, no
exponen de manera uniforme los aspectos clínicos de insuficiencias y excesos. A las
descripciones de los síntomas clínicos de la insuficiencia de cada nutrimento, les
sigue una breve consideración de quién es probable que esté en riesgo de
insuficiencia y, si es relevante, quién es probable que esté en riesgo de niveles
tóxicos.
VITAMINAS
Vitamina A (retinol)
Insuficiencia
Los síntomas y signos de insuficiencia de vitamina A se estudiaron con más detalle
que los de cualquier otro trastorno de insuficiencia nutricional (3, 4). El ojo es el
principal involucrado, y la afección, que recibe el nombre general de xeroftalmía,
afecta principalmente a los niños pequeños. El deterioro de la adaptación a la
oscuridad o ceguera nocturna (es decir, disminución de la visión con poca luz), es un
síntoma temprano y pueden ser dilucidado por una cuidadosa historia clínica y
algunas pruebas simples en una sala con poca iluminación (5). La visión fotópica y la
visión del color, mediadas por los conos de la retina, por lo general no se ven
afectadas.
La sequedad (xerosis) y la incapacidad de humectabilidad de la conjuntiva bulbar,
son los signos siguientes. La citología de la impresión conjuntival es anómala en esta
etapa. Las manchas de Bitot, una acumulación de células descamadas que se observan
de manera más común en la fisura interpalpebral en el aspecto temporal de la
conjuntiva, es otro signo (fig. 57-1A). En los niños mayores y adultos, las manchas de
Bitot pueden ser estigmas de la insuficiencia pasada o pueden ser ajenas por completo
a la insuficiencia de vitamina A, cuando un traumatismo local es responsable. La
1313
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afectación corneal, que comienza como una queratopatía punteada superficial (6) y
que evoluciona a xerosis (v. fig. 57-1B) y grados variables de “ulceración” y
licuefacción (queratomalacia) (v. fig. 57-1C), con frecuencia avanzan a la ceguera.
Los cambios degenerativos puntiformes en la retina (fondo xeroftálmicos) son signos
raros de insuficiencia crónica, que suelen presentarse en niños mayores (7). Las
cicatrices corneales pueden tener muchas causas pero aquellas que son bilaterales en
la parte inferior y externa de la córnea de una persona con antecedentes de
desnutrición o sarampión o ambos, a menudo son un signo de insuficiencia de
vitamina A.
Las manifestaciones extraoculares incluyen hiperqueratosis perifolicular, una
acumulación de epitelio de piel hiperqueratosinada alrededor de los folículos pilosos,
que suele observarse en las caras laterales de los brazos y los muslos. Esta hallazago
también se ve en la inanición y se atribuye a una insuficiencia de vitaminas del
complejo B o de ácidos grasos esenciales. Pueden producirse otros cambios, como el
gusto deteriorado, anorexia, trastornos vestibulares, cambios en los huesos con
presión sobre los nervios craneales, aumento de la presión intracraneal, infertilidad y
malformaciones congénitas (8).
Toxicidad (hipervitaminosis A)
La mayor parte de las características se relacionan con un aumento de la presión
intracraneal: náuseas, vómitos, cefaleas, vértigo, irritabilidad, estupor, fontanela
abultada (en los infantes), edema de papila y seudotumor cerebral (que imita tumor
cerebral) (9). También se produce pirexia y exfoliación de la piel.
La intoxicación crónica produce un cuadro clínico extraño que a menudo se
diagnostica de manera errónea, debido a que no se considera la excesiva ingestión de
vita-mina A (9). Se caracteriza por anorexia, pérdida de peso, cefalea, visión borrosa,
diplopía, piel pruriginosa seca y exfoliación, alopecia y engrosamiento del cabello,
hepatomegalia, esplenomegalia, anemia, crecimiento de hueso nuevo subperióstico,
engrosamiento cortical (en especial, en los huesos de las manos y los pies y los
huesos largos de las piernas) y decoloración gingival. La aparición en los rayos X
puede ayudar a realizar un diagnóstico correcto. En los niños pequeños las suturas
craneales se ensanchan.
La vitamina A y otros retinoides son potentes teratógenos en animales
experimentales y mujeres embarazadas (9). Se informaron defectos de nacimiento en
los hijos de mujeres que recibieron ácido 13-cis-retinoico (isotretinoína) durante el
embarazo (10). Un mayor riesgo de defectos de nacimiento se presenta en los infantes
de mujeres que tomaban más de10 000 IU/día de suplementos de vitamina A
preformada, antes de la séptima semana de gestación (11). Existen importantes
pruebas que indican que el consumo a largo plazo de altas dosis de suplementos de
retinol, se relaciona con un mayor riesgo de fracturas óseas en hombres (12) y
mujeres suecas mayores (13), así como en mujeres en EstadosUnidos (14).
Hipercarotenosis
La ingesta excesiva de carotenoides puede provocar hipercarotenosis. La
1314
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decoloración amarilla o naranja de la piel (cutisxantosis, carotenodermia) afecta las
zonas donde la secreción sebácea es mayor, pliegues nasolabiales, frente, axilas e
ingle y las superficies queratinizadas, como las palmas y plantas (v. fig. 57-1F). Las
membranas esclerótica y bucal no se ven afectadas, una característica que distingue a
esta afección de la ictericia, en la que estos tejidos son amarillentos. Ninguna
toxicidad es aparente y la decoloración desaparece gradualmente con la reducción de
la ingesta.
Vitamina D (calciferol)
Insuficiencia
La insuficiencia de vitamina D se manifiesta como raquitismo en niños y
osteomalacia en adultos. Las personas con esas manifestaciones, que no sean el
resultado de la insuficiencia de vitamina D o calcio, antes denominado raquitismo
metabólico, también presentan signos y síntomas de la enfermedad subyacente e
hipocalcemia.
Raquitismo. El niño raquítico es inquieto y duerme mal. La craneotabes,
ablandamiento de los huesos del cráneo y su depresión clara a la palpación, es a
menudo el primer signo pero debe estar presente fuera de las líneas de sutura para ser
un diagnóstico de raquitismo. Se produce prominencia frontal y las fontanelas se
cierran tarde. Hay un retraso para sentarse, gatear y caminar. Si la enfermedad está
activa cuando ocurren estos procesos, el soporte del peso produce la inclinación de
los brazos, rodillas pegadas (genu valgo) o rodillas separadas en forma de O (genu
varo) (fig. 57-2 A y B). La apariencia característica de los rayos X suele preceder a
los signos clínicos. La morfología ósea se expone más adelante. En ocasiones durante
la infancia, se puede manifestar estridor y obstrucción súbita intermitente de las vías
respiratorias resultantes de laringoespasmos como consecuencia de la hipocalcemia
que acompaña la evidencia bioquímica y radiológica de raquitismo pero sin los
clásicos signos físicos óseos (15). Algunos casos de catarata congénita, al parecer se
originan en la insuficiencia de vitamina D en la madre (16).
Osteomalacia. Las principales características de la osteomalacia son sensibilidad y
dolor óseo, deformidades del esqueleto y debilidad de los músculos proximales. La
debilidad muscular es un sutil indicador de la insuficiencia de vitamina (17). En los
casos graves, todos los huesos son dolorosos y sensibles, a menudo lo suficiente
como para perturbar el sueño. La sensibilidad podría ser más intensa sobre las zonas
de Looser (estrías de Milkman) que, en general, se produce en los huesos largos, la
pelvis, las costillas y alrededor de la escápula en un patrón de simetría bilateral. Estas
zonas radiopermeables, en ocasiones se denominan a seudofracturas. Las fracturas de
los huesos ablandados son comunes. La debilidad muscular proximal, cuya causa es
incierta, es más marcada en algunas formas de osteomalacia que en otras. La
osteomalacia, por lo general, produce una marcha de pato y dificultad para subir y
bajar las escaleras. En las personas de edad avanzada, puede simular la paraplejia; en
personas más jóvenes, puede simular la distrofia muscular.
Toxicidad (hipervitaminosis D)
1315
ERRNVPHGLFRVRUJ
Algunos de los síntomas y signos están relacionados con la hipercalcemia y son
comunes a todas las causas de esa afección. Suelen presentarse anorexia, náuseas,
vómitos y estreñimiento. La debilidad, la hipotonía, el estupor y la hipertensión son
menos comunes. La poliuria y polidipsia son causadas por hipercalciuria. Puede dar
lugar a un cólico renal como consecuencia de la formación de cálculos. La radiografía
del esqueleto puede ayudar en el diagnóstico. La densidad ósea de las epífisis se
incrementa en respuesta a la deposición excesiva de calcio.
Se informa que existen dos tipos de exceso de vitamina D: leve y grave. En la
forma leve, el paciente suele tener de 3 a 6 meses de edad y los síntomas y signos son
los ya descritos. En la forma grave, también vista en infantes, además de las
manifestaciones de la hipercalcemia, los pacientes tienen retraso mental, estenosis de
aorta y arterias pulmonares y una apariencia facial característica denominada facies
de duende (18).
Vitamina E (tocoferol)
Insuficiencia
Se descubrió la base molecular de dos afecciones en las que, hace tiempo se sabe, la
insuficiencia de vitamina E ocupa un lugar destacado (19). En las ataxias
espinocerebelosas del tipo de Friedreich, los pacientes presentan un defecto en la
proteína de transferencia de tocoferol α (α-TTP) y en la abetalipoproteinemia
(síndrome de Bassen-Kornzweig, acantocitosis), los pacientes presentan mutaciones
en el gen que codifica una subunidad de la proteína de transferencia microsomal de
triglicéridos. La ataxia de Friedreich se manifiesta en la infancia con ataxia
progresiva de la marcha, disartria, arreflexia, signos extensor plantar y problemas con
el sentido vibratorio y posicional. En la abetalipoproteinemia, los pacientes
manifiestan esteatorrea, acantocitos (eritrocitos con proyecciones espinosas de la
membrana), retinitis de tipo pigmentosa, cambios en la retina, ataxia y retraso mental.
Toxicidad
No se confirmaron los informes sobre una alta incidencia de sepsia y enterocolitis
necrotizante (20), en los infantes con bajo peso al nacer que reciben dosis
farmacológicas de vita-mina E. Un metaanálisis que informó el aumento de la
mortalidad por toda causa, en los adultos que toman suplementos diarios de vitamina
E de 400 mg o más (21), puso en tela de juicio el actual nivel de ingestión superior
tolerable de 1 000 mg/día.
Vitamina K (filoquinona)
Insuficiencia
La insuficiencia de vitamina K en el neonato, por lo general, se clasifica en tres
síndromes: temprano, clásico y tardío (22). La primera forma se manifiesta dentro de
las 0 a 24 h después del nacimiento y los sitios de sangrado más frecuentes son
encéfalo, intestino y alrededor de los genitales. La enfermedad hemolítica clásica del
neonato (HDN), se manifiesta en el día 1 a 7, en general con sangrado
1316
ERRNVPHGLFRVRUJ
gastrointestinal, dérmico, nasal o de la circuncisión. El pico de incidencia de la HDN
tardía ocurre en la tercera a la sexta semana y la hemorragia intracraneal (raro en la
HDN clásica) representa cerca del 50 % de los episodios de sangrado en el inicio. La
HDN se puede producir durante la segunda a la duodécima semana y también afecta,
por lo común, la piel y el tubo digestivo. Esta insuficiencia condujo a la inyección
intramuscular generalizada de pequeñas dosis de filoquinona al neonato, que redujo
notoriamente la incidencia de HDN. La recomendación actual es de 0,5 mg a 1,0 mg
(23).
Se encontró que los infantes de madres que toman antagonistas de la vitamina K
durante el embarazo, estaban en riesgo de mal formaciones congénitas (24). Esto
llevó al descubrimiento de proteínas que contienen carboxiglutamato α de unión a
proteína con la vitamina K como cofactor y al nuevo conocimiento de las
manifestaciones de la insuficiencia de vitamina K en la dieta como un riesgo de
fracturas (25). En adultos, el sangrado a partir de la insuficiencia de vitamina K, es
más común en la enfermedad hepática crónica, en la ictericia obstructiva y en
pacientes que reciben anticoagulantes o tratamiento antibiótico prolongado. Las
afirmaciones de que la pérdida ósea en pacientes con enfermedad de Crohn o fractura
de cadera en mujeres con dietas bajas en vitamina K, pueden estar relacionadas con la
insuficiencia de esta vitamina, requieren más evidencia sustancial para establecer la
causalidad.
Toxicidad
El informe de ingestas dietéticas de referencia (DRI) sobre la vitamina K, afirma que
“la búsqueda de literatura no reveló evidencia alguna de toxicidad relacionada con la
ingesta de vitamina K, ya sea en forma de quinona o menaquinona… Una forma
sintética de la vitamina K, menadiona, se asoció con el daño hepático… y, por lo
tanto, ya no se utiliza en forma terapéutica” (26).
Tiamina (vitamina B1)
Insuficiencia
Beriberi cardiovascular. El beriberi cardiovascular (llamado beriberi húmedo), por
lo general se manifiesta como insuficiencia cardíaca crónica de alto gasto del lado
derecho e izquierdo con taquicardia, tiempo de circulación rápido, presión venosa
periférica elevada, retención de sodio y edema (27). Una forma aguda fulminante
mucho menos frecuente de la insuficiencia cardíaca (a veces llamada shoshin), se
caracteriza por acidosis meta-bólica láctica grave, disnea intensa, sed, ansiedad y
colapso cardiovascular. Los signos también incluyen cianosis en dedos de guante y
calcetín, taquicardia extrema, cardiomegalia, hepatomegalia y distensión de la vena
del cuello. El edema, por lo general, está ausente (28).
Beriberi del sistema nervioso central
Beriberi encefálico (síndrome de WernickeKorsakoff). El beriberi encefálico
implica confusión mental acompañada de oftalmoplejía que es el resultado de la
parálisis del sexto nervio craneal y que conduce al coma. La sicosis de Korsakoff
consiste en la pérdida de la memoria para eventos distantes, incapacidad para formar
1317
ERRNVPHGLFRVRUJ
nuevos recuerdos y la pérdida de la percepción y la iniciativa (29). El paciente está
alerta y puede conversar, pensar y resolver problemas. La respuesta a la tiamina es
completa en sólo el 25 % de los casos y, en forma parcial, en el 50 %. Se cree que el
etanol tiene un papel directo en la neurotoxicidad (30,31). Es más probable que la
encefalopatía de Wernicke ocurra en pacientes con alcoholismo crónico, que tienen
una dieta alta en carbohidratos y sin reposición adecuada de tiamina o en pacientes no
alcohólicos con agotamiento, que reciben infusiones de glucosa sin reposición
adecuada de tiamina. Este trastorno también se observa como una complicación de la
cirugía bariátrica (32).
Neuropatía periférica. Los rasgos más característicos de la neuropatía periférica
son el pie caído simétrico, asociado con una intensa sensibilidad de los músculos de
la pantorrilla y una alteración leve de la sensibilidad en las caras exteriores de las
piernas y los muslos y en las áreas sobre el abdomen, pecho y antebrazos. La ataxia
con pérdida de la posición y del sentido de vibración, las parestesias con ardor en los
pies y la ambliopía, son menos comunes.
Beriberi infantil. Las primeras manifestaciones del beriberi infantil son anorexia,
vómitos, palidez, inquietud e insomnio. La evolución habitual de la enfermedad se
manifiesta en (a) una forma cardíaca aguda en infantes de 2 m a 4 m, (b) una forma
afónica subaguda en los de 5 m a 7 m y (c) una forma crónica seudo meníngea en
aquellos de entre 8 m y 10 m. La forma aguda se manifiesta con disnea, cianosis,
pulso rápido y filiforme y otros signos de insuficiencia cardíaca aguda. En la forma
subaguda, predominan la afonía o un grito característico ronco, disfagia, vómitos y
convulsiones. La forma crónica se caracteriza por retracción del cuello, opistótonos,
edema, oliguria, estreñimiento y meteorismo (33).
Encefalomiopatía necrotizante subaguda (enfermedad de Leigh). La
encefalomiopatía necrotizante subaguda, puede estar relacionada con un defecto en el
metabolismo de la tiamina. El comienzo suele ocurrir antes del primer año de edad.
Las características más comunes son hipoventilación y apneas, neuropatías craneales
e hipotonía.
Posible toxicidad
En los pacientes que sufren de alcoholismo se administran grandes dosis de tiamina
de rutina. Rara vez se han notificado efectos adversos, incluida la sensibilización de
una naturaleza anafiláctica (34, 35). No se observaron reacciones anafilácticas con
multivitaminas que contienen tiamina, utilizadas en soluciones de nutrición parenteral
total (TPN).
Riboflavina
Insuficiencia
La piel y las membranas mucosas se ven afectadas en lo que se conoce como el
síndrome oro-óculo-genital. Las áreas de la piel que participan suelen ser las que
contienen muchas glándulas sebáceas, principalmente los pliegues nasolabiales, las
alas nasales (alae nasi), los oídos externos, los párpados, el escroto en niños y
hombres y los labios mayores en niñas y mujeres (v. fig. 57-2I). Estas áreas se
1318
ERRNVPHGLFRVRUJ
vuelven rojizas, escamosas, grasientas, dolorosas y pruriginosas. También se
presentan la fotofobia, el lagrimeo y la inyección conjuntival. Se pueden acumular
tapones de sebo espesado en los folículos pilosos y pueden dar la apariencia conocida
como disebácea o piel de tiburón.
En la comisura de los labios, los pacientes presentan fisuras dolorosas, conocidas
como estomatitis angular cuando estas lesiones están activas (v. fig. 57-1D). Las
fisuras verticales de las superficies bermellón de los labios, constituyen la queilosis.
Éstas y las lesiones angulares, pueden infectarse con candida albicans dando, así,
lugar a una apariencia conocida como perleche. La lengua se puede tornar dolorosa,
inflamada y de color magenta (v. fig. 57-1E). Estos cambios mucocutáneos también
se pueden observar en otras insuficiencias de nutrimentos o en personas ancianas y
desdentadas con ángulos de la boca crónicamente húmedos. Puesto que la
insuficiencia suele ser múltiple, rara vez es posible demostrar la causa precisa en la
práctica clínica.
La neovascularización corneal, común en animales de experimentación, es poco
frecuente en los seres humanos. Los sistemas hemopoyéticos y nerviosos, se ven
afectados ocasionalmente. Se ha informado anemia normocítica normocrómica,
reticulocitopenia, leucopenia, trombocitopenia de hipoplasia medular y neuropatías
periféricas con hiperestesia, sensación de temperatura alterada y dolor (36).
Toxicidad
No se observaron efectos adversos con la ingesta de riboflavina de los alimentos o de
los suplementos. De hecho, las dosis orales individuales de alrededor de 38 veces la
RDA, que se administran en forma de bolo único, no presentaron efectos adversos
(37).
Niacina
Insuficiencia
La pelagra afecta principalmente la piel, el tubo digestivo y el sistema nervioso y
produce las “cuatro D” de dermatitis, diarrea, demencia y finalmente, muerte (death,
en inglés). La dermatitis es, por lo general, la manifestación más temprana y
prominente. Es simétrica y aparece en las partes expuestas a la luz solar o a los
traumatismos. El eritema evoluciona a queratosis y al aumento de la pigmentación. El
dorso de las manos, muñecas, antebrazos, cara y cuello (collar de Casal), por lo
general, son los más afectados (v. fig. 57-2 C). También es común la presencia de
cambios en la piel y en las membranas mucosales de la insuficiencia de riboflavina
(v. más arriba). La lengua suele tener una apariencia de “carne cruda” y se pone de
color rojo brillante, hinchada y sensible al dolor. Los síntomas de la gastritis, ataques
de diarrea y signos de malabsorción sugieren cambios similares en el tubo digestivo.
Se sugiere la implicación del sistema nervioso en las primeras etapas de períodos
de depresión con insomnio, cefaleas y mareos. Más tarde, se produce el movimiento
trémulo o rigidez de las piernas, con la pérdida de los reflejos tendinosos,
entumecimiento y parálisis de las extremidades. En la insuficiencia profunda, la
encefalopatía se describe con una gran similitud al beriberi encefálico agudo (v.
1319
ERRNVPHGLFRVRUJ
sección anterior sobre tiamina) pero responde, en cierta medida, a la niacina. La
perturbación mental es tan prominente en algunos pacientes, que existe el peligro real
de que el diagnóstico verdadero se pase por alto y el paciente sea encerrado en una
institución mental.
Toxicidad
Los efectos secundarios de megadosis de niacina (p. ej., 1 g a 3 g/día), que son
efectivas en el tratamiento de muchas dislipidemias, incluyen vasodilatación,
enrojecimiento, prurito, formación de ampollas en la piel con pigmentación marrón,
náuseas, vómitos y cefaleas (38). La manifestación de la disfunción hepática con
enzimas hepáticas séricas elevadas, es bastante común y se puede producir
insuficiencia hepática. Los pacientes diabéticos también requieren un control especial
de la glucosa, debido a que la niacina puede empeorar la resistencia a la insulina. Se
emplean formas de liberación sostenida de niacina para minimizar estos efectos.
Piridoxina (vitamina B6)
Insuficiencia
La insuficiencia de piridoxina, inducida por una ingesta pobre en adultos, rara vez
presenta la suficiente grave-dad como para producir signos o síntomas. Los
voluntarios que recibieron una dieta insuficiente y un antagonista de piridoxina se
volvieron irritables y deprimidos. La dermatitis seborreica afecta los pliegues
nasolabiales, las mejillas, el cuello y el perineo. Varios sujetos también desarrollaron
glositis, estomatitis angular, blefaritis y neuropatía periférica.
La insuficiencia de piridoxina también puede manifestarse como anemia microcítica,
sobre todo en los infantes (39-41). Se ha informado que una forma común de la
anemia sideroblástica, a menudo grave, responde en algunos casos a la piridoxina
pero la mayoría de los casos pare-cen ser el resultado de la dependencia en lugar de la
insuficiencia (42). Un error heredado en la enzima sintasa de cistatión β dependiente
de la vitamina B6, conduce a anomalías graves en una edad temprana.
Toxicidad
Las megadosis de piridoxina (> 200 mg/día) pueden causar neuropatía sensorial, que
incluye ataxia sensorial progresiva y deterioro profundo de las extremidades
inferiores del sentido de posición y vibración (43). El tacto, la temperatura y la
percepción del dolor se ven menos afectados. El nivel de ingestión superior tolerable
para los adultos es de 100 mg/día.
Biotina
Insuficiencia
La insuficiencia de biotina, en ocasiones, se induce en pacientes que consumen
grandes cantidades de clara de huevo cruda durante un período prolongado. La clara
de huevo contiene avidina, que antagoniza la acción de la bio-tina. La piel del rostro
1320
ERRNVPHGLFRVRUJ
y las manos se vuelven secas, brillantes y escamosas. La mucosa oral y la lengua se
hinchan, se vuelven de color magenta y se tornan dolorosas.
Los casos más claros de insuficiencia de biotina se produjeron en niños y adultos
que mantuvieron en nutrición parenteral total (TPN) a largo plazo antes de que se
incluyera biotina en fórmulas vitamínicas comerciales. Un infante con el síndrome de
intestino corto recibió TPN desde los 5 meses de edad. Cinco meses más tarde, el
niño perdió todo el pelo del cuerpo y desarrolló una palidez cerosa, irritabilidad,
letargia, hipotonía leve y una erupción cutánea eritematosa. La insuficiencia de bio-
tina se confirmó con análisis bioquímicos y todos los signos se corrigieron con la
administración de suplementos (44). Dos pacientes adultos que recibían nutrición
parenteral domiciliaria después de una amplia resección intestinal, desarrollaron
pérdida del cabello que se corrigió con la administración intravenosa de 200 µ? g de
biotina por día (45). Otro adulto con alopecia, erupción cutánea y acidosis metabólica
respondió a 60µ g de biotina agregados a líquidos parenterales (v. fig. 57-2 D).
Toxicidad
No se han publicado informes de efectos adversos del consumo de biotina, hasta 200
mg por vía oral o 20 mg por vía intravenosa.
Vitamina B12 (cobalamina)
Insuficiencia
La insuficiencia puede ser primaria o secundaria, como en la anemia perniciosa.
Anemia perniciosa. La anemia perniciosa, una enfermedad autoinmunitaria que
genera la insuficiencia del factor intrínseco, se manifiesta, por lo general, después de
la edad mediana, sobre todo en las personas con cabello prematuramente gris y ojos
azules. Existe una leve preponderancia femenina. Las quejas más comunes, aquellas
asociadas con la anemia, suelen no aparecer hasta que la enfermedad está muy
avanzada. Los cambios neurológicos pueden preceder a los cambios hematológicos.
La lengua puede volverse roja, lisa, brillante y dolorosa. Por lo general, se presentan
anorexia, pérdida de peso, indigestión y diarrea episódica. En los casos avanzados,
los pacientes suelen tener fiebre, agrandamiento del hígado y bazo y, en ocasiones,
magulladuras como consecuencia de la trombocitopenia. Los pacientes de edad
avanzada pueden presentar insuficiencia cardíaca congestiva. La neuropatía sensorial
distal con pérdida sensorial de tipo calcetín y dedos de guante, pares-tesias y
arreflexia, se pueden producir solas o, de manera más común, junto con una forma de
mielopatía conocida como degeneración combinada subaguda de la médula espinal.
En esta afección, el síntoma inicial es la pares-tesia simétrica de los pies o, en
ocasiones, de las manos. Una combinación de debilidad y pérdida del sentido postural
hace que el caminar sea cada vez más difícil. Los trastornos siquiátricos, en especial
la demencia leve, pueden ser la característica que se presente o la única. La pérdida
de la visión por atrofia óptica es común. La carencia congénita del factor intrínseco se
manifiesta antes de los 2 años de edad, con irritabilidad, vómitos, diarrea, pérdida de
peso y anemia megaloblástica.
Insuficiencia dietética primaria. Cuando la falta o la malabsorción de la dieta es
1321
ERRNVPHGLFRVRUJ
la causa de la insuficiencia, la anemia megaloblástica es, por lo general, la
característica más prominente pero también se han descrito glositis, atrofia óptica y
degeneración subaguda combinada de la médula espinal. Se ha informado
hiperpigmentación de la piel de los antebrazos. Un infante en lactancia exclusiva por
una madre vegana, desarrolló anemia megaloblástica (46).
Ácido fólico
Insuficiencia
La anemia por insuficiencia de ácido fólico tiene características morfológicas que no
se pueden distinguir de las de insuficiencia de vitaminaB12 pero se desarrolla mucho
más rápido. No se produce degeneración subaguda combinada de la médula espinal
pero alrededor del 20 % de los pacientes, puede experimentar neuropatía periférica.
La lengua puede volverse rojiza y dolorosa en la fase aguda. En la insuficiencia
crónica, las papilas linguales atrofiadas, dejan una superficie brillante y suave. Se ha
notado una hiperpigmentación de la piel similar a la que en ocasiones se ve en la
insuficiencia de la vitamina B12.
En la actualidad, se acepta el tratamiento con ácido fólico antes de la concepción,
como protección contra los defectos del tubo neural en los infantes de familias en las
que estas anomalías se presentaron con anterioridad (47). Las bajas concentraciones
plasmáticas de folato, se relacionan con un mayor riesgo de aborto espontáneo
temprano (48).
Toxicidad
La adición requerida de 400 µ? g por porción de cereales listos para el consumo, ha
planteado la cuestión del exceso. Utilizando datos de la Food and Drug
Administration, el Food and Nutrition Board del Institute of Medicine declaró: “Es
poco probable que la ingesta de ácido fólico añadido a los alimentos o como
suplementos, exceda en forma regular los 1 000 µ? g para cualquiera de los grupos
por etapa de vida o género” (49).
La administración de ácido fólico para la anemia megaloblástica, se debe comenzar
sólo después de descartar la insuficiencia de cobalamina como la principal causa, ya
que el ácido fólico puede mejorar las manifestaciones hematológicas de la
insuficiencia de vitamina B12, sin detener sus efectos neurológicos.
Se debe tener precaución en el uso de anestesia con óxido nitroso debido a la
posibilidad de la presencia de una rara y grave insuficiencia de reductasa de
tetrahidrofolato de metileno que puede conducir, como sucedió en el caso de un niño,
a la muerte asociada con concentraciones sanguíneas elevadas en homocisteína y
bajas en metio-nina (50, 51).
Vitamina C (ácido ascórbico)
Insuficiencia
El escorbuto tiende a afectar por igual a los muy jóvenes o a los ancianos. El cuadro
clínico difiere en estos dos grupos.
1322
ERRNVPHGLFRVRUJ
Escorbuto infantil (enfermedad de Barlow). El inicio del escorbuto infantil, por
lo general en la segunda mitad del primer año de vida, está precedido por un período
de irritabilidad, palidez y pérdida del apetito. La localización de los signos son dolor
e hinchazón, más intensos en las rodillas o tobillos. Estos signos son el resultado de
cambios característicos en el hueso demostrable por radio-grafías. El infante a
menudo adopta la posición de “patas de rana” de máximo confort, con las piernas
flexionadas por las rodillas y las caderas parcialmente flexionadas y rotadas hacia
afuera. Los brazos están menos involucrados. La hemorragia y los cambios
esponjosos en las encías se limitan a los sitios de los dientes que acaban de
erupcionar o están a punto de hacerlo. El sangrado puede ocurrir en cualquier parte de
la piel (la órbita es un sitio frecuente) o de las membranas mucosas, incluso el tubo
renal. En la infancia, las hemorragias intracraneales progresan con rapidez si se
retrasa el tratamiento y se puede producir la muerte. Las petequias y equimosis, que
suelen aparecer en la región de las lesiones óseas, son menos frecuentes que en el
adulto. La anemia hipocrómica microcítica es común, mientras que un cuadro
normocítico normocrómico no lo es tanto. Los niños mayores pueden desarrollar
hemorragias perifoliculares y cambios en el pelo como se observa en los adultos.
Escorbuto adulto. Los primeros síntomas de escorbuto adulto son debilidad, fatiga
fácil y apatía, seguido de falta de aliento y dolor de huesos, articulaciones y
músculos, en especial durante la noche. Estos síntomas son seguidos por cambios
característicos en la piel (52). El acné, indistinguible del de la adolescencia, precede a
defectos en los pelos del cuerpo. Estos defectos se manifiestan como pelos cortados y
en forma de espiral (“sacacorchos”) y una deformidad en “cuello de cisne”. Las
hemorragias perifoliculares y la hiperqueratosis perifolicular son comunes, en
especial en el tórax, antebrazos, muslos, piernas y pared abdominal anterior (v. fig.
57-2 E y F). Una hemorragia franca es una característica del escorbuto avanzado. Los
cambios clásicos de las encías se asocian únicamente con los dientes naturales o
raíces enterradas y se ven acentuados por una mala higiene dental y caries avanzadas.
La papila interdental se hincha y se torna púrpura y sangra con el traumatismo. En el
escorbuto avanzado, las encías están esponjosas y friables, sangrando con facilidad.
La infección secundaria conduce a la pérdida de los dientes y a la gangrena. Los
pacientes que son desdentados o cuyos dientes están en buen estado tienen poca o
ninguna evidencia de gingivitis escorbútica. La hemorragia se produce comúnmente
en los músculos y en las articulaciones, así como en áreas extensas de la piel en
forma de equimosis. Las hemorragias múltiples en astilla pueden formar una media
luna cerca de los extremos distales de las uñas. Las cicatrices viejas se descomponen
y las nuevas heridas no cicatrizan. El sangrado dentro de las vísceras o en el encéfalo,
conduce a convulsiones y shock; la muerte se puede producir de repente.
Toxicidad
La administración de suplementos de vitamina C a largo plazo, por encima del nivel
de ingestión superior tolerable, puede causar diarrea, cálculos renales y exceso de
absorción de hierro.
Colina
1323
ERRNVPHGLFRVRUJ
La alimentación con una dieta carente de colina y restringida en metionina, provocó
la disminución de las reservas de colina en un gran número de especies, que oscila
desde roedores a babuinos y causó disfunción del hígado en la mayoría de los sujetos.
Muchos de ellos también presentaron retraso del crecimiento, insuficiencia renal,
hemorragia o anomalías óseas (53).
Una dieta baja en colina consumida durante tres semanas por hombres saludables,
produjo concentraciones plasmáticas disminuidas y algunas anomalías en las
funciones hepáticas, como se indicó mediante una prueba de la función hepática (54).
En un estudio controlado con placebo en pacientes que recibían alimentación
parenteral, que comparó una fórmula libre de lípidos y de colina más placebo con una
fórmula similar con colina, los resultados de estudios de la química hepática se
elevaron, con evidencia de esteatosis hepática. No se observaron cambios en la
bilirrubina total, hemoglobina, hematocrito, leucocitos, plaquetas u otros estudios de
química de la sangre (55). En un estudio piloto de pacientes que recibían TPN total,
la evidencia indicó que una fórmula baja en colina causó deterioro verbal y visual
(56).
Sin embargo, la evidencia de una necesidad de colina en los animales de
experimentación de laboratorio, se produjo sólo en los casos con disminución de
metionina en la dieta. Este hallazgo es relevante debido a las estrechas relaciones de
colina, metionina, ácido fólico y vita-mina B12. Los estudios en seres humanos no
examinaron el papel de la metionina o cisteína añadida o de las vita-minas que
podrían haber sido poco adecuadas. No queda claro si estos experimentos humanos
limitados ameritan la inclusión de la colina en las DRI como un nutrimento esencial.
ÁCIDOS GRASOS ESENCIALES

Se ha observado en infantes que recibieron una fórmula insuficiente en grasa esencial
o en niños y adultos que recibieron nutrición parenteral libre de lípidos a largo plazo,
retraso en el crecimiento, crecimiento del cabello ralo, descamación furfurácea
(branlike) de la piel del tronco, mala cicatrización de heridas y una mayor
susceptibilidad a las infecciones (57). En ocasiones, los pacientes sólo presentan piel
seca y escamosa pero la insuficiencia más avanzada produce dermatitis eczematoide,
que suele comenzar en los pliegues nasolabiales y las cejas y se extiende por la cara y
el cuello. También se informó anemia e hígado graso ampliado.
El primer informe humano de la insuficiencia de ácidos grasos esenciales ω-3 fue de
una niña de 7 años, con resección extensa del intestino que recibió TPN rica en ácidos
grasos ω-6 pero muy baja en ω-3. Los cambios neurológicos incluyeron parestesia,
debilidad, incapacidad para caminar, dolor en las piernas y visión borrosa (58). Se
informó que estos síntomas respondieron al cambio de tratamiento pero es posible
que otras insuficiencias, entre ellas la de la vitamina E, hayan sido responsables.
Desde entonces, se han informado otros casos posibles y el tema ha sido revisado
(59). Ahora parece que las manifestaciones de los dos tipos de insuficiencia de ácidos
1324
ERRNVPHGLFRVRUJ
grasos son muy diferentes.
MINERALES
Calcio
Hipocalcemia
Los síntomas y signos de trastornos subyacentes están presentes en la hipocalcemia.
La verdadera hipocalcemia (es decir, calcio ionizado por debajo de lo normal) en
afecciones clínicas, rara vez se origina en la ingestión inadecuada de calcio, sino más
bien en un trastorno del metabolismo del calcio que implica la glándula paratiroidea,
calcitriol y, en los infantes y niños, la calcitonina. Afecta al sistema nervioso con
depresión y sicosis y evoluciona a demencia o encefalopatía. El síndrome más
característico es la tetania, que consta de lo siguiente: (a) parestesias sobre los labios,
lengua, dedos y pies, (b) espasmo carpopedal, que produce el signo de Trousseau, una
deformidad que puede ser dolorosa y prolongada (v. fig. 57-2 G), (c) dolor muscular
generalizado y (d) espasmo de los músculos faciales. En la etapa más temprana de la
tetania latente, se puede detectar irritabilidad neuromuscular por medio de pruebas de
provocación. El signo Chvostek es la contracción de los músculos faciales al golpear
levemente el nervio facial. El signo de Trousseau es un espasmo carpopedal inducido
por la restricción del suministro de sangre a una extremidad, por un manguito de
presión arterial aplicado durante 3 minutos o menos. En raras ocasiones, la catarata es
la primera característica.
La osteopenia se puede diagnosticar en alrededor del 80 % de los neonatos de muy
bajo peso por placas radio-lógicas; el raquitismo es mucho menos común (60). En el
neonato y el infante mayor, la tetania se puede manifestar como sacudidas focales
mioclónicas, rítmicas, a veces seguidas de convulsiones, cianosis e insuficiencia
cardíaca. En los niños pequeños, se pueden producir espasmos musculares y
laringismo estriduloso.
Osteoporosis. La insuficiencia de calcio, en especial durante el crecimiento,
cuando la masa ósea está en desarrollo y en la edad adulta, es un factor de riesgo para
la osteoporosis. La osteoporosis es común en personas de edad avanzada, en
particular en las mujeres caucásicas posmenopáusicas. Los pacientes presentan
deformidades óseas, dolor localizado y fracturas. Puede coexistir la osteomalacia. La
deformidad más común es la pérdida de altura causada por un colapso vertebral, lo
que explica la mayor parte del dolor. Las fracturas del cuello del fémur y la fractura
de Colles justo arriba de la muñeca, suelen ser precipitadas por un traumatismo, que
puede ser trivial en personas de edad avanzada con osteoporosis.
Raquitismo por insuficiencia de calcio. El verdadero raquitismo se puede
producir por insuficiencia de calcio en la dieta en presencia de un estado de vitamina
D normal (61). Estos casos responden mejor al tratamiento sólo con calcio que a la
administración de suplementos de vitamina D solos (62).
Hipercalcemia
1325
ERRNVPHGLFRVRUJ
La hipercalcemia tiene distintas causas, como el hiperparatiroidismo y la enfermedad
maligna. Se produce un complejo de síntomas que es característico, en cierta medida.
Los síntomas gastrointestinales incluyen anorexia, náu-seas, vómitos, estreñimiento,
dolor abdominal e íleo. La implicación del sistema renal produce poliuria, nicturia,
polidipsia, formación de cálculos y, en ocasiones, hipertensión y signos y síntomas de
uremia. Se produce debilidad muscular y miopatía. La hipercalcemia grave, que causa
sicosis, delirio, estupor y coma, puede ser mortal.
Toxicidad. La hipercalcemia causada por la ingestión excesiva de calcio es poco
frecuente, incluso en aquellos que ingieren grandes dosis de suplementos de calcio.
Sin embargo, la combinación de suplementos de calcio con bicarbonato de sodio
aumenta el riesgo de nefrolitiasis.
Fósforo
Hipofosfatemia
La hipofosfatemia (concentración sérica < 0,71 mmol/l, o 2,2 mg/dl) puede ocurrir
con o sin disminución significativa del fosfato corporal total. La hipofosfatemia
aguda, sin agotamiento de fosfato, se produce en cualquier situación que estimule la
glucólisis anaeróbica, tal como la infusión de glucosa hipertónica (p. ej., TPN), en
especial en pacientes caquécticos sin reposición adecuada de fosfato. Esto genera en
un rápido desplazamiento de fosfato a las células, reduciendo de este modo el fosfato
sérico y, posiblemente, agotando las concentraciones de trifosfato de adenosina
(ATP) y dañando los múltiples procesos metabólicos que requieren fosfato, incluso la
glucólisis. La hipofosfatemia intensa (en general < 0,30 mmol/l o 0,93 mg/dl), por la
que los pacientes caquécticos están particularmente en riesgo, puede causar el
síndrome de realimentación, que consiste en hiperglucemia drástica, debilidad,
parálisis muscular, insuficiencia cardiorrespiratoria y, si no se trata con rapidez, la
muerte (63).
Agotamiento del fosfato corporal total. El agotamiento del fosfato corporal total
se produce con la pérdida de nitrógeno corporal total como resultado de diver-sas
enfermedades que conducen a la pérdida excesiva de ambos en las heces (p. ej.,
malabsorción, insuficiencia de vitamina D) o en la orina (p. ej., hiperparatiroidismo,
acidosis tubular renal congénita o inducida por fármacos, agotamiento grave de
potasio). En el tratamiento de la enfermedad renal avanzada, la administración de
geles ligadores de fosfato destinados a reducir su absorción, en asociación con fosfato
restringido en la dieta, puede conducir a su insuficiencia sintomática (64, 65).
Toxicidad
La hiperfosfatemia crónica (fósforo sérico > 5 mg/dl) es un problema en la
enfermedad renal avanzada y en el hipoparatiroidismo. Estas afecciones son
potencialmente graves debido a la nefrocalcinosis y la calcificación de los tejidos
blandos.
Potasio
Insuficiencia (hipopotasemia)
1326
ERRNVPHGLFRVRUJ
La hipopotasemia grave (concentraciones séricas < 3 mmol/l o < 3 meq/l) puede
causar debilidad muscular que conlleva a insuficiencia respiratoria, íleo paralítico,
hipotensión y tetania. La nefropatía por pérdida de potasio genera poliuria con
polidipsia secundaria. Los efectos cardíacos son particularmente probables en
pacientes que reciben digitálicos. El electrocardiograma es característico, con
depresión del segmento ST, aumento de amplitud de onda U y amplitud de onda T
inferior a la de onda U en la misma derivación. Se producen contracciones
ventriculares y auriculares prematuras y taquiarritmias ventriculares y auriculares.
Toxicidad (hiperpotasemia)
Los estados oligúricos agudos suelen ocasionar hiperpotasemia, si bien la ingestión o
infusión excesiva pueden producir síntomas, incluso en presencia de una función
renal normal. La toxicidad cardíaca, de seria importancia, comienza con el
acortamiento del intervalo QT del electrocardiograma y ondas T altas que alcanzan su
punto máximo. La toxicidad progresiva con concentraciones séricas de potasio
superiores a 6,5 mmol/l (> 6,5 meq/l) provoca arritmias nodales y ventriculares,
ensanchamiento del complejo QRS, prolongación del intervalo PR y la desaparición
de la onda P y, por último, la degeneración del complejo QRS con asistolía o
fibrilación ventricular y muerte.
Magnesio
Insuficiencia (hipomagnesemia)
En estudios de agotamiento en seres humanos, así como en la práctica clínica, cuando
la hipomagnesemia (definida como magnesio sérico < 1,5 meq/l, < 1,9 mg/dl)
progresa a menos de 1,0 meq/l, suele acompañarse de hipocalcemia e hipopotasemia.
Los primeros síntomas y signos de la insuficiencia, tanto experimental como
clínica, son principalmente neuromusculares: signos de Trousseau y Chvostek,
fasciculaciones musculares, temblores, espasmos musculares, con cambios
posteriores de personalidad, anorexia, náuseas y vómitos. A pesar de la hipocalcemia
presente en la insuficiencia grave de magnesio, los reflejos tendinosos profundos son
normales o deprimidos. La baja ingesta dietética de magnesio, se asoció con el
deterioro de la función pulmonar y sibilancias (66). Las convulsiones o el coma en la
infancia no suelen relacionarse con la insuficiencia de magnesio. En algunos marcos
clínicos, las concentraciones séricas de magnesio pueden estar dentro de los límites
normales, a pesar de la evidencia de agotamiento celular o tisular.
Toxicidad (hipermagnesemia)
En pacientes con concentraciones séricas de magnesio superiores a 3 meq/l, se
pueden presentar náuseas y vómitos. En concentraciones superiores a 5 meq/l, los
reflejos tendinosos profundos desaparecen y se producen anomalías
electrocardiográficas (prolongación del intervalo PR, ensanchamiento del complejo
QRS y aumento de la amplitud de la onda T). Con concentraciones superiores a 8
meq/l puede ocurrir hipertensión, depresión respiratoria, narcosis y en última
instancia, paro cardíaco.
1327
ERRNVPHGLFRVRUJ
Yoduro (yodo)
Insuficiencia
La ampliación de la glándula tiroidea es el signo clínico más común de la
insuficiencia de yodo. Cuando es el resultado de la falta de yodo, esta afección se
denomina bocio simple, coloide, endémico o eutiroideo. Es más común en las
mujeres y a menudo se observa en el inicio de la pubertad, durante el embarazo o en
la menopausia. Al principio, la ampliación es simétrica y suave y, más tarde, pueden
aparecer múltiples nódulos y quistes. La mayoría de los pacientes son eutiroideos,
unos pocos tienen hipertiroidismo y rara vez ocurre el hipotiroidismo.
El bocio endémico grave a menudo está acompañado de cretinismo. El cretinismo
endémico se presenta en dos formas distintas, mixedematosa y neurológica y ambas
pueden coexistir (67). En la mayor parte del mundo, la forma neurológica es, por
mucho, la más común.
La atención más reciente se ha centrado en los efectos de la insuficiencia de yodo
en la vida temprana (68). Esta insuficiencia es responsable de una cantidad de
muertes fetales, abortos espontáneos, malformaciones congénitas y mortalidad
neonatal. El crecimiento físico y el desarrollo mental se ven afectados en la primera
infancia.
Toxicidad
La ingestión excesiva y prolongada de yodo, conduce eventualmente al bocio y
mixedema yódicos, en especial en pacientes con tiroiditis de Hashimoto preexistente.
Hierro
Insuficiencia
La insuficiencia de hierro tiene su mayor impacto en muchos de los sistemas a través
de la reducción de la oxigenación tisular, resultante de la disminución de la
concentración de hemoglobina. El cuadro clínico depende de la rapidez del desarrollo
de la anemia y de su gravedad.
La anemia hipocrómica microcítica típica de comienzo insidioso, ya que se
manifiesta con aumento de fatiga y palidez leve, se observa mejor en las membranas
mucosas. Más tarde, los signos y síntomas cardiorrespiratorios incluyen disnea de
esfuerzo, taquicardia, palpitaciones, angina de pecho, claudicación, calambres
nocturnos, aumento de la pulsación arterial y capilar, soplos cardíacos, dilatación
cardíaca reversible y, en caso de insuficiencia cardíaca, crepitaciones basales, edema
periférico y ascitis. La participación neuromuscular se evidencia por dolor de cabeza,
zumbido de oídos, vértigo, calambres, debilidad, aumento de la sensibilidad al frío y
hemorragia retiniana. Los síntomas gastrointestinales incluyen anorexia, náuseas,
estreñimiento y diarrea. Se puede producir fiebre de bajo grado, irregularidad
menstrual, micción frecuente y pérdida de la líbido.
La insuficiencia de hierro en sí, tiene ciertas características que, por lo general, no
se relacionan con otras formas de anemia. Es común la glositis no específica con la
pérdida casi completa de las papilas filiformes. La estomatitis angular es menos
1328
ERRNVPHGLFRVRUJ
frecuente. Las uñas en forma de cuchara (coiloniquia) son características de la
insuficiencia de hierro desde hace mucho tiempo. El síndrome de Patterson-Kelly
(Plummer-Vinson) es la asociación de la anemia por insuficiencia de hierro, glositis,
disfagia y aclorhidria, que suele presentarse en mujeres de mediana edad pero es
mucho menos frecuente de lo que solía ser. En los casos graves, se pueden producir
tumores en la red postcricoidea y cambios malignos en esta región. Suelen
presentarse signos de insuficiencia de algunas vitaminas del grupo B. La pica
(geofagia) es una característica ocasional. Incluso la insuficiencia leve de hierro se
considera importante en la eficiencia del trabajo disminuido (69). En los infantes y
niños pequeños, se altera el desarrollo sicomotor pero mejora después de la
administración de suplementos de hierro en niños con anemia (70).
Toxicidad
La intoxicación aguda por hierro provoca vómitos, dolor abdominal superior, palidez,
cianosis, diarrea, somnolencia y shock. La muerte puede ocurrir en niños que
confunden tabletas de hierro con dulces.
La toxicidad crónica (hemocromatosis, sobrecarga de hierro) afecta muchos
tejidos. La diabetes, una característica que suele presentarse, se puede desarrollar en
alrededor del 80 % de los pacientes. La piel adquiere un color gris pizarra
característico. El hígado se agranda y se torna cirrótico y puede desarrollarse cáncer
hepatocelular en casi el 30 % de los pacientes con cirrosis. La miocardiopatía
conduce a la insuficiencia cardíaca en cerca del 50 % de los pacientes y se pueden
producir aberraciones mentales. La insuficiencia de la hipófisis puede causar atrofia
testicular y pérdida de la líbido. La hemosiderosis focal produce daño en pulmones y
riñones.
Cobre
Insuficiencia
Las principales características de la insuficiencia de cobre son la anemia hipocrómica
(que no responde al tratamiento con hierro), neutropenia y osteoporosis. Los primeros
hallazgos radiológicos son la osteoporosis de las metáfisis y epífisis y la edad ósea
retrasada. Los hallazgos típicos son densidad de la zona provisional de calcificación
aumentada y espolones ahuecados en forma de hoz en la región metafisiaria. Otras
anomalías esqueléticas incluyen capas de periostio y fracturas submetafisiarias y de
costillas.
Los neonatos prematuros son vulnerables en especial y muestran los siguientes
signos: palidez, disminución de la pigmentación de la piel y pelo, venas superficiales
prominentes, lesiones en la piel parecidas a la dermatitis seborreica, retraso del
crecimiento, diarrea y hepatoesplenomegalia. Algunos infantes tienen características
que sugieren daños en el sistema nervioso central, que incluyen hipotonía, apatía,
retraso psicomotor, falta aparente de respuestas visuales y episodios de apneas.
La forma más extrema se observa en la enfermedad del cabello acerado de Menkes
(71), una enfermedad compleja y mortal ligada al cromosoma X de infantes de sexo
masculino, en la que se producen tanto la insuficiencia para absorber cobre como la
1329
ERRNVPHGLFRVRUJ
imposibilidad de formar cuproproteínas funcionales. La interferencia con la
reticulación de elastina y colágeno, debido a la disfunción de la oxidasa de lisilo, es
responsable de muchas de las características: la ruptura temprana de las membranas
que conducen al nacimiento prematuro, piel y articulaciones laxas y dilatación de las
arterias principales, que generan la ruptura y hemorragia, engrosamiento subintimal
con oclusión parcial de las arterias principales, hernias y divertículos de la vejiga y
uréteres, que causan infección recurrente o ruptura y osteoporosis. La falta de
pigmentación de la piel y cabello y torsión anómala en forma de espiral (pili torti) y
fragilidad del cabello, se añaden a la apariencia característica de los infantes
afectados. El desarrollo neurológico rara vez progresa más allá de la sexta u octava
semana e incluso estas funciones se pierden durante los meses siguientes. La ataxia es
llamativa en los casos leves. El cobre parenteral aumenta el cobre sérico y la
ceruloplasmina pero no mejora la enfermedad subyacente.
Toxicidad
La intoxicación aguda es el resultado de la ingestión de soluciones de sales de cobre o
suministros de agua contaminados o líquido de diálisis, en especial en personas con
obstrucción biliar. En los casos graves, se encuentra evidencia de insuficiencias
hepáticas o renales (o ambas). La ceruloplasmina, una proteína que contiene cobre
que es también un reactante de fase aguda, puede aumentar a dos o tres veces por
arriba de lo normal en diversas afecciones inflamatorias y en la diabetes, la
enfermedad cardiovascular, uremia y traumatismo.
En la enfermedad de Wilson (degeneración hepatolenticular), la proteína de
Wilson, ATP7B, es insuficiente, lo que suele conducir a la cirrosis, deposiciones en el
encéfalo (que produce temblores, movimientos coreoatetósicos, rigidez, disartria y,
eventualmente, demencia), anemia e insuficiencia renal, con cambios característicos
en el ojo (anillo de Kayser-Fleischer).
Cinc
Insuficiencia
El primer informe de la insuficiencia de cinc humana fue de Irán y consistió en un
síndrome de enanismo, hipogonadismo, anemia, hepatoesplenomegalia, piel áspera y
seca y letargia asociada con geofagia (72). En un cuadro similar en Egipto, al parecer
el parasitismo desempeñó un papel importante. Se ha encontrado que la hipogeusia
(sabor alterado) y el retraso del crecimiento en niños saludables, responden a la
administración de suplementos de cinc en algunas regiones de América del Norte
(73). El aporte de suplementos de cinc en mujeres embarazadas con concentraciones
plasmáticas relativamente bajas de este mineral, se asoció con infantes de mayor peso
al nacer y mayor circunferencia de cabeza (74).
Se informaron casos clínicos de insuficiencia de cinc con diversas manifestaciones,
según la gravedad del agotamiento y otros factores. Además de las ya mencionadas,
éstas incluyen dermatosis, inmunoinsuficiencias, glositis, fotofobia, falta de
adaptación a la oscuridad y retraso en la cicatrización. Los factores precipitantes
incluyen el síndrome del intestino corto (v. fig. 57-1 H), alcoholismo con enfermedad
1330
ERRNVPHGLFRVRUJ
pancreática y hepática, anemia de células falciformes, ciertos medicamentos
quelantes, genotipo de acrodermatitis enteropática, pérdidas intestinales a través de
fístulas o problemas de absorción y cantidades inadecuadas de cinc en los líquidos de
nutrición parenteral.
En ocasiones, la TPN con cantidades inadecuadas de cinc, provoca un síndrome
agudo de insuficiencia que consiste en diarrea, depresión mental, alopecia y
dermatitis, por lo general alrededor de las órbitas, nariz y boca (75). La pérdida grave
de cinc a través de una fístula intestinal fue responsable del desarrollo de lesiones de
la piel alrededor de la boca, palmas (pústulas estériles) y puntos de presión en las
manos y los codos en un niño de 6 años con linfoma no Hodgkin (v. fig. 57-2 H); las
lesiones respondieron con rapidez al cinc adicional.
La acrodermatitis enteropática, un trastorno autosómico recesivo causado por un
defecto en la absorción de cinc, se caracteriza por una extensa dermatitis, retraso del
crecimiento, diarrea, pérdida de cabello y paroniquia. Los cambios en la piel se
parecen a aquellos vistos en kwashiorkor (76) pero los cambios en la piel de la
insuficiencia de cinc tienen una apariencia típica: la distribución suele ser
acroorificial, también es común que implique zonas de flexión y de fricción y las
lesiones pueden ser generalizadas. Pueden presentarse lesiones de tipo eczematoide,
psoriaforme, vesiculobulosas y pustulosas. Las lesiones tempranas de la piel son
máculas y manchas de color rojizo brillante, no escamosas.
Toxicidad
La ingestión de grandes cantidades de cinc, por lo general de un alimento ácido o de
una bebida de un recipiente galvanizado o del consumo a largo plazo de altas dosis de
suplementos de cinc, provoca vómitos y diarrea. La administración intravenosa
accidental de 1,5 g resultó mortal.
Fluoruro
Insuficiencia
No se ha demostrado que el flúor sea un elemento esencial para los seres humanos
pero tiene un papel en la mineralización de los huesos y en el endurecimiento del
esmalte dental. Las regiones con bajo contenido de flúor en el agua potable, tienen
altos índices de caries dentales. La fluoración del agua o el uso de pasta de dientes
complementado, se asocian con una disminución significativa en las tasas de caries
dentales.
Toxicidad (Fluorosis)
La fluorosis se relaciona con concentraciones elevadas (> 10 ppm) en el agua potable.
Esto es más evidente en los dientes permanentes que se desarrollan durante el alto
consumo de flúor. Los dientes de leche se ven afectados sólo con concentraciones
muy altas. Los primeros cambios, manchas de color blanco tiza, distribuidas de
mane-ra irregular sobre la superficie del esmalte, se infiltran por manchas de color
amarillo o marrón, dando lugar al característico aspecto “moteado” (v. fig. 57-1G).
La fluorosis más grave también causa la picadura del esmalte. La ingestión de
1331
ERRNVPHGLFRVRUJ
grandes cantidades de flúor (> 5 mg/día) durante años, puede provocar fluorosis
esquelética paralizante, progresando desde la rigidez ocasional o dolor en las
articulaciones a dolor crónico y osteoporosis de los huesos largos. Esta rara
enfermedad se asocia con el consumo de agua de pozo rica en fluoruro (77).
Selenio
Insuficiencia
Se describieron dos síndromes en las zonas de China, donde el suelo es insuficiente
en selenio. La primera es la enfermedad de Keshan, llamada así por su lugar de
origen y consiste en una miocardiopatía altamente mortal que afecta a niños y
mujeres, sobre todo jóvenes en edad fértil. Se informó una buena respuesta a los
suplementos de selenio (78). El otro síndrome, conocido como enfermedad de
Kashin-Beck, presenta artrosis durante la preadolescencia o adolescencia que produce
enanismo y deformidades de las articulaciones por anomalías del cartílago (79). Sin
embargo, la evidencia de un papel del selenio es ahora cuestionable; el trastorno
puede, en cambio, estar relacionado con la insuficiencia de yodo (80). La
insuficiencia de selenio se informó en pacientes que recibían TPN a largo plazo, antes
de que la adición de este mineral se volviera rutinaria en estas soluciones (81). Las
características incluyen miocardiopatía grave con necrosis localizada, dolor muscular,
discromotriquia, lechos ungueales blancos y macrocitosis.
Toxicidad
Se sospecha que la selenosis endémica, reconocida desde hace tiempo en los
animales, se produce en algunas comunidades humanas, más probablemente de China
(82). Los signos que se observaron con más frecuencia, fueron la pérdida del cabello
y uñas. Las lesiones de la piel y la poli-neuritis se atribuyeron con menor certeza a la
toxicidad de selenio. La alopecia y cambios en las uñas se produjeron a partir del
consumo de un suplemento de venta libre, que contenía una cantidad excesiva de
selenio (83).
Cromo
Insuficiencia
En los pacientes que recibieron TPN prolongada, se informó pérdida de peso,
neuropatía periférica e intolerancia a la glucosa que se corrigió con el tratamiento de
cromo (84, 85).
Toxicidad
La toxicidad suele ser el resultado de un contacto directo o inhalación en la industria.
Puede dar lugar a úlceras de cromo en las manos o a perforación del tabique nasal. Se
puede producir cáncer de pulmón pero sólo después de la exposición a compuestos
hexavalentes.
Molibdeno
1332
ERRNVPHGLFRVRUJ
Insuficiencia
Se informó en más de 20 pacientes, que la insuficiencia autosómica recesiva del
cofactor molibdeno genera insuficiencias de oxidasa de xantina y sulfitooxidasa (86).
Los pacientes presentaron graves daños cerebrales y convulsiones frecuentes y
alrededor de la mitad no pudo sobrevivir más allá de la primera infancia.
Sólo se ha informado un caso claro en relación con la TPN prolongada, que
implica taquicardia, taquipnea, cefalea, ceguera nocturna, escotomas centrales,
náuseas, vómitos, letargo, desorientación y coma (87). Estas manifestaciones se
contrarrestaron con 300 µ? g/día de molibdeno y la excreción urinaria de cantidades
anómalas de metionina se redujo drásticamente.
Toxicidad
En Armenia, en 1961, las concentraciones elevadas de molibdeno secundarias a la
ingestión de 10 mg a 15 mg/día, se relacionaron con hiperuricemia y un síndrome de
tipo gota (88). Sin embargo, otros investigadores no pudieron confirmar este efecto
del molibdeno (26).
Manganeso
Insuficiencia
Se informó de un caso sin fundamento de insuficiencia humana de manganeso, que se
produjo cuando se omitió este mineral de manera inadvertida en una dieta
experimental con la que se alimentó a un voluntario. Los signos clínicos incluyeron
pérdida de peso, dermatitis transitoria, náuseas y vómitos, cambios en el color y lento
crecimiento del pelo (89).
Toxicidad
La toxicidad de manganeso se informó en personas que, por lo general, extraen o
refinan el mineral. Los signos iniciales incluyen insomnio, depresión y delirios,
seguido de anorexia, artralgias y debilidad. Con el tiempo se producen cambios que
se asemejan al parkinsonismo o la enfermedad de Wilson. El agua de pozo con alto
contenido de manganeso, puede ser responsable de la aparición de un síndrome
parkinsoniano (90). El manganeso se acumula en los ganglios basales de los pacientes
con obstrucción biliar y cirrosis hepática y los investigadores han sugerido que esto
puede estar asociado con la aparición de la encefalopatía en estos pacientes (91). El
exceso de manganeso se vinculó con una alta intensidad de señal en el ganglio basal,
en un estudio de resonancia magnética por imágenes.
1333
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 57-1. A. Insuficiencia de vitamina A. Mancha de Bitot en la fisura interpalpebral temporal. B.
Insuficiencia de vitamina A. Xerosis conjuntival y corneal. C. Insuficiencia de vitamina A. Queratomalacia.
D. Insuficiencia de riboflavina. Queilosis y estomatitis angular. E. Insuficiencia de riboflavina. Lengua
magenta. F. Palma de una mujer con hipercarotenosis (derecha), en comparación con la palma de una persona
sin hipercarotenosis (izquierda). (Reproducido con autorización de Mazzone A, Dal Canton A. Images in
clinical medicine: hipercarotenemia N Engl J Med 2002; 346:821). G. Fluorosis. Etapa inicial con moteado
café más notorio en los incisivos centrales superiores. H. Insuficiencia de cinc. Dermatitis en un paciente con
malabsorción. (Cortesía de D.C. Heimburger).
1334
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 57-2.A. Raquitismo. Genu varo en una niña de 30 meses de edad, con raquitismo nutricional y
curvatura progresiva de las piernas desde que comenzó a caminar a la edad de 11 meses. (Reproducido con
autorización de Thacher TD. Images in clinical medicine: nutritional rickets. N Engl J Med 1999; 341:576) B.
Raquitismo (misma niña que en A). Catación y deshilachado de las metáfisis distales del radio y el cúbito. C.
Pelagra. Collar de Casal, una banda ancha o collar de la dermatitis inducida por la exposición a la luz solar, es
un signo clásico de la pelagra. La paciente era una mujer de edad avanzada en Tanzania. D. Insuficiencia de
biotina. Adulto con alopecia, dermatitis y conjuntivitis que estaba recibiendo nutrición parenteral prolongada
desprovista de biotina (izquierda). Una exploración con lámpara de hendidura reveló lesiones corneales.
Todos se corrigieron con la inclusión de 60 μg de biotina diaria (derecha). (Reproducido con autorización de
McClain CJ, Baker H, Onstad GR. Biotin deficiency in an adult during home parenteral nutrition. JAMA
1982; 247:3116) E. Escorbuto. Zonas equimóticas grandes en la parte posterior de las piernas de un hombre
de 46 años de edad. (Reproducido con autorización de Kronauer CM, Buhler H. Images in clinical medicine:
skin findings in patients with scurvy. N Engl J Med 1995; 332:1611). F. Escorbuto. Una vista en primer plano
del mismo paciente de E mostrando hemorragias perifoliculares, hiperqueratosis y pelos fragmentados. G.
Hipocalcemia. La contracción característica de las manos (tetania) en este infante marásmico se asocia con la
presencia de hipocalcemia intensa a menudo secundaria al agotamiento de magnesio. H. Insuficiencia de cinc.
Lesiones en las áreas de presión en la parte posterior de las manos de un niño que recibía nutrición parenteral
prolongada, con rápido agotamiento de las reservas de cinc por la pérdida de grandes volúmenes de contenido
intestinal, a raíz de una fístula intestinal. Se produjeron lesiones similares en los codos y las rodillas. En las
palmas presentaba pústulas estériles y se observaron lesiones presentes alrededor de la boca. Todos
respondieron a un aumento de la administración de cinc. (Cortesía de ME Shils). I. Síndrome óculo-oro-
1335
ERRNVPHGLFRVRUJ
genital causado por insuficiencia de piridoxina y riboflavina en un hombre alcohólico. Los hallazgos
incluyeron blefaroconjuntivis (izquierda), estomatitis angular (centro), lengua roja brillante y atrófica y
dermatitis de la zona púbica (izquierda). (Reproducido con autorización de Friedli A, Saurat JH Images in
clinical medicine: Oculo-oro-genital syndrome-a deficienciy of vitamins B2 y B6 N Engl J Med 2004;
350:1130).
1336
ERRNVPHGLFRVRUJ
PARTE 4
1337
ERRNVPHGLFRVRUJ
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE
ENFERMEDADES
A. Obesidad y diabetes/775
B. Enfermedad cardiovascular/855
C. Trastornos pediátricos y de la adolescencia/895
D. Trastornos del tubo digestivo/1025
E. Tratamiento nutricional durante el cáncer/1181
F. Trastornos del esqueleto y articulaciones/1217
G. Nutrición en la cirugía y el traumatismo/1263
H. Trastornos conductuales, siquiátricos y neurológicos/1299
I. Otros trastornos sistémicos/1331
J. Aditivos alimentarios, peligro e interacción nutrimento-fármaco/1407
1338
ERRNVPHGLFRVRUJ
A. OBESIDAD Y DIABETES
1339
ERRNVPHGLFRVRUJ
58 OBESIDAD: EPIDEMIOLOGÍA, ETIOLOGÍA Y
PREVENCIÓN1
SARIT POLSKY, VICTORIA A. CATENACCI, HOLLY R. WYATT Y JAMES
O. HILL
EPIDEMIOLOGÍA DE LA OBESIDAD
Consecuencias de un metabolismo antiguo en el mundo moderno
Tasas mundiales de obesidad
Cambios en las tasas de obesidad en Estados Unidos a través del tiempo
Efectos demográficos de la obesidad en Estados Unidos
Obesidad en la niñez
LA OBESIDAD COMO UN TRASTORNO DE EQUILIBRIO CALÓRICO
Componentes del equilibrio calórico
Consecuencias del desequilibrio calórico
ETIOLOGÍA DE LA OBESIDAD
Influencias biológicas en la obesidad
Influencias ambientales en la ingesta calórica
Influencias ambientales en el gasto calórico
Factores ambientales de la vida temprana
Otras influencias ambientales en la obesidad
ESTRATEGIAS PARA REDUCIR TASAS DE OBESIDAD
Comportamiento, medioambiente y cultura
RESUMEN
1Abreviaturas: AD-36, adenovirus 36; IMC, índice de masa corporal; IMB, índice metabólico basal; HFCS,
jarabe de maíz rico en fructosa; MCR4, receptor de melanocortina 4; NHANES, National Health and
Nutrition Examination Survey; PAEE, gasto calórico relacionado con la actividad física; PWS, síndrome de
Prader-Willi; REE, gasto calórico en reposo; TEE, gasto calórico total; TEF, efecto térmico de los alimentos;
OMS, Organización Mundial de la Salud.
El desarrollo de la obesidad en un individuo depende de complejas interacciones

entre factores genéticos, ambien-tales y conductuales, todos actuando en el equilibrio
caló-rico (es decir, consumo, gasto y almacenamiento calórico). La obesidad ha
existido en la población a través de la historia pero sólo en las generaciones más
recientes se ha incrementado hasta el punto en que los expertos en salud pública de
Estados Unidos la llaman una epidemia (1). Este rápido aumento de la prevalencia de
la obesidad en la sociedad, ha captado el interés no sólo de los profesionales de la
salud sino también de los medios de comunicación, empresarios, escuelas, industria
privada y responsables políticos. La obesidad es un principal contribuyente a la
muerte evitable en Estados Unidos y representa un importante problema de salud
pública. Debido a la asociación entre la obesidad y muchas otras enfermedades
crónicas, ésta se ha convertido en el tema de salud pública de nuestro tiempo. Este
capítulo se ocupa de las razones por las cuáles la obesidad se desarrolla en las
personas y en las sociedades.
EPIDEMIOLOGÍA DE LA OBESIDAD
1340
ERRNVPHGLFRVRUJ
Consecuencias de un metabolismo antiguo en el mundo moderno
Se estima que los genes involucrados en la regulación del peso corporal
evolucionaron desde hace 200 mil a 1 millón de años atrás, en una época en que los
factores ambientales que controlaban la actividad física habitual y la adquisición de
alimentos, eran diferentes en forma drástica (2). El rápido aumento de la prevalencia
mundial de la obesidad se produjo en un tiempo demasiado corto como para permitir
un cambio en la reserva de genes, un hallazgo que sugiere que los factores del
entorno están promoviendo el aumento de peso. El ser humano evolucionó en un
ambiente de escasez, en el que eran necesarios altos niveles de actividad física para la
supervivencia y la adquisición de alimentos. El hambre, no la obesidad, era una
amenaza seria. Los mecanismos fisiológicos eran útiles para oponerse a la pérdida de
peso pero no al aumento de peso. Las habilidades para conservar y almacenar calorías
eran fundamentales para la supervivencia; el almacenamiento ineficiente de energía y
la actividad física excesiva que no era esencial, significaban una mala adaptación.
Con el tiempo, el ambiente moderno cambió a uno con un sinfín de variedades de
alimentos baratos, abundantes, agradables al paladar y con alta densidad calórica y
con avances tecnológicos diseñados para disminuir la actividad física. Como
resultado, nuestro ambiente actual presenta una tendencia extraordinariamente fuerte
y sostenida para promover el equilibrio calórico positivo y la obesidad. Nuestra
fisiología no evolucionó para oponerse a estas presiones ambientales, por lo que el
aumento relativamente reciente de la prevalencia de la obesidad en la población,
puede ser atribuido a una falta de coincidencia entre nuestra fisiología y nuestro
medio ambiente.
Tasas mundiales de obesidad
La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que el número de adultos
obesos en todo el mundo, se ha más que duplicado desde 1980 hasta 2011, elevando
el número total de adultos obesos a cerca 500 millones (3). Se estima que 43 millones
de niños menores de 5 años presentaban sobrepeso en todo el mundo en el 2010, 8
millones de los cuales se encontraban en los países desarrollados (3). La relación
entre el desarrollo económico y la obesidad es evidente. Los países menos
desarrollados muestran aumentos de obesidad a medida que se hacen más ricos (4).
La OMS clasifica los países de acuerdo con el desarrollo económico y la frecuencia
de la obesidad en la población se relaciona con el grado de este desarrollo. A medida
que las economías crecen de “menos desarrolladas” a “en desarrollo” a “economía en
transición” a “economía de mercado desarrollada”, la prevalencia de la obesidad
aumenta de 1,8 % al 4,8 % al 17,1 % al 20,4 %, respectivamente (5). En general, en
los países con las economías más pobres, la obesidad es rara, excepto en los grupos
socioeconómicos más altos. En la actualidad, el sobrepeso y la obesidad combinados
se asocian con más muertes en el mundo que el bajo peso (3).
Cambios en las tasas de obesidad de Estados Unidos a través del tiempo
Desde mediados de la década de 1980, la prevalencia de la obesidad aumentó de
manera constante y marcada, tanto países occidentales como no occidentales. Los
datos más recientes de Estados Unidos sugieren que la prevalencia de la obesidad
1341
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podría estar estabilizándose pero sigue siendo alta (6). Por primera vez en la historia,
la mayoría (69,2%) de los adultos estadounidenses tienen sobrepeso o son obesos (6,
7) y, como tal, aumentaron de manera sustancial la morbilidad y mortalidad por
hipertensión, accidente cerebrovascular, enfermedad coronaria, dislipidemia, diabetes
mellitus tipo 2, apneas del sueño y muchas otras enfermedades. Un mayor índice de
masa corporal (IMC) también aumenta la mortalidad por todas las causas.
Los datos más precisos de Estados Unidos acerca de los cambios a través del
tiempo en las tasas de sobrepeso y obesidad, provienen del National Health and
Nutrition Examination Survey (NHANES). El programa NHANES del National
Center for HealthStatistics, Centers for Disease Control and Prevention, incluye una
serie de encuestas transversales de exploración de salud representativas a nivel
nacional, a partir de 1960. En estas encuestas se toman la altura y el peso de una
amplia muestra representativa de la población. Cada encuesta transversal proporciona
una estimación nacional de la población de EE.UU. en el momento de la encuesta, lo
que permite un análisis de las tendencias a través del tiempo de la población. Las
encuestas nacionales anteriores incluyen la National Health Examination Survey
(NHES I, 1960-1962) y la primera, segunda y tercera encuesta NHANES (NHANES
I, 1971-1974; NHANES II de 1976 a 1980 y NHANES III, 1988-1994). A partir de
1999, NHANES se convirtió en un continuo sin descanso entre los ciclos y los datos
de los primeros 12 años de continuos de NHANES (1999 a 2010), se publicaron en el
2012 (6).
Figura 58-1. Prevalencia ajustada por edad del sobrepeso y la obesidad en los adultos de Estados Unidos de
20 a 74 años, 1960-2000. IMC, índice de masa corporal; NHES, National Health Examination; NHANES,
National Health and Nutrition Examination Survey. (Datos con auto-rización de Ogden CL, Yanovski SZ,
Carroll MD y Flegal KM. Prevalence and trends of overweight and obesity among adults ages 20-74 years in
the United States, 1960-2004. Gastroenterology 2007; 132:2087-2102.)
La revisión de los datos de NHANES revela que la prevalencia de la obesidad se
mantuvo relativamente constante desde 1960 hasta 1980 y después aumentó, según se
informa en NHANES III (1988 a 1994). Los datos de NHANES de 1999-2000
muestran nuevos incrementos, tanto para hombres como mujeres en todas las edades
y todos los grupos étnicos estudiados (8). Sin embargo, durante el período de 12 años
de NHANES 1999-2010, se observó un aumento significativo de la obesidad sólo
1342
ERRNVPHGLFRVRUJ
entre los hombres, mujeres afroamericanas y mujeres mejicoamericanas (6). Según
NHANES 2007-2008, se estima que el 68 % de los adultos en Estados Unidos tienen
sobrepeso (IMC 25 a 29,9) u obesidad (IMC ≥ 30). Este hallazgo representa una
prevalencia que es un 12 % más alta que las estimaciones de sobrepeso y obesidad
obtenidas de NHANES III (1988 a 1994) y un 21 % más alta que en NHANES I
(1971 a 1974) (9). Entre los adultos de 20 a 74 años, la prevalencia estimada de la
obesidad (IMC ≥ 30) se duplicó entre NHANES II y NHANES 1999-2000 en
alrededor del 15 % al 31 %, con nuevos aumentos, aunque menos drásticos desde
entonces (10). Estos datos se grafican en la figura 58-1.
Además, los datos del Behavioral Risk Factor Surveillance System, ya analizados
por Sturm (11), indican que la prevalencia de la obesidad clínicamente grave está
aumentando con mayor rapidez que la obesidad leve. Entre 1986 y 2000, la
prevalencia de un IMC informado por el paciente de 40 o más alto (< 100 libras [45
kg] de sobrepeso) se cuadruplicó de alrededor de 1 de cada 200 adultos en Estados
Unidos a 1 cada 50; la prevalencia de un IMC de 50 o superior, se multiplicó por 5,
de alrededor de 1 en 2 000 a 1 en 400. Por el contrario, la obesidad (IMC ≥ 30)
apenas se duplicó durante el mismo período, de alrededor de 1 en 10 a 1 en 5. Por lo
tanto, los aumentos publicados en el sobrepeso y la obesidad pueden subestimar las
consecuencias para el sistema de atención de salud y las comorbilidades relacionadas
con la obesidad son mucho más altas entre las personas con obesidad grave.
Efectos demográficos de la obesidad en Estados Unidos
Sexo
La obesidad afecta a hombres y mujeres, aunque con algunas diferencias notables.
Más hombres que mujeres tienen sobrepeso y más mujeres que hombres son obesas
(12). Las diferencias en la prevalencia de sobrepeso y obesidad entre los hombres y
las mujeres varían mucho entre los grupos de diferentes procedencias étnicas. En los
datos de NHANES 2009-2010 (6), las tasas de obesidad son similares en los hombres
(36,4 %) y mujeres (33,4 %) caucásicos. Las tasas de obesidad son mucho más altas
en mujeres (58,6 %) que en hombres afroamericanos (38,8 %) y, de manera similar,
las tasas de obesidad son más altas en las mujeres (40,7 %) que en los hombres
hispánicos (35,3 %). La distribución de la grasa corporal también difiere entre los
géneros, siendo los hombres más predispuestos a la obesidad visceral (abdominal).
Procedencia étnica
En NHANES 2009-2010, la prevalencia del sobrepeso y la obesidad para los adultos
fue del 67 % para los caucásicos no hispánicos, del 77 % para los afroamericanos no
hispánicos y del 79 % para los hispánicos (6). La prevalencia de sobrepeso y
obesidad en hombres varió según la procedencia étnica, de manera tal que los
caucásicos no hispánicos presentaron la menor prevalencia (74 %) y los hispánicos, la
mayor (82 %) (6). Entre las mujeres, se observó un patrón diferente en las
procedencias étnicas, con la mayor prevalencia de sobrepeso y obesidad entre las
mujeres afroamericanas no hispánicas (82 %) y la más baja entre las caucásicas no
hispánicas (60 %) (6). Estos datos se presentan en la figura 58-2. Entre los hombres
1343
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más jóvenes (de 2 a 19 años), los hispánicos presentaron mayor prevalencia de
obesidad que los caucásicos no hispánicos o los afroamericanos no hispánicos (13).
Entre las mujeres más jóvenes (de 2 a 19 años), las afroamericanas no hispánicas
presentaron la mayor prevalencia de obesidad en comparación con las de otra
procedencia étnica NHANES (13). Algunos grupos de nativos americanos (p. ej., los
aborígenes Pima de Arizona) presentaron tasas aún más altas de obesidad. La
evidencia indica que estas diferencias étnicas persisten incluso después de incluir la
variable socioeconómica (12).
Figura 58-2. Prevalencia del sobrepeso y la obesidad para los adultos mayores de 20 años o más por grupo
por edad, género y procedencia étnica: Estados Unidos 2009-2010. A. Hombres. B. Mujeres. (Datos con
autorización de Flegal KM, Carroll MD, Kit BK y cols. Prevalence of obesity in the distribution of body mass
index among US adults, 1999-2010 J AMA 2012; 307:491-7)
Nivel socioeconómico
Entre la población masculina de Estados Unidos, existe una relación inconsistente
entre el nivel socioeconómico y la obesidad, en tanto que entre las mujeres se observó
1344
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una relación inversa (14). También existe una tendencia clara a que la prevalencia de
la obesidad disminuya con el aumento de los niveles de la educación. En 1999, se
informó una diferencia del 11 % en la prevalencia de la obesidad entre los que tenían
una educación inferior a la escuela secundaria (25,3 %) y los que tenían una
educación universitaria o más (14,3 %) (5). Si bien la prevalencia de la obesidad varía
según el nivel socioeconómico, los incrementos a través del tiempo parecen ser
similares en todos los grupos socioeconómicos.
Edad
La prevalencia de la obesidad aumenta de manera constante desde los 20 hasta los 60
años, momento en el que alcanza su máximo. Después de los 60 años de edad, las
tasas de obesidad comienzan a disminuir (12). Los investigadores han sugerido que la
mortalidad elevada, relacionada con la obesidad, elimina selectivamente al obeso de
edad avanzada, lo que disminuye la prevalencia de la obesidad (5).
Obesidad en la niñez
La obesidad entre los niños y adolescentes en edad escolar, que se define como un
IMC para la edad mayor o igual al percentil 95 °, se ha triplicado desde1980 (15). Los
datos de NHANES 2009-2010 mostraron que alrededor del 10 % de los niños
menores de 2 años y el 17 % de los niños de 2 a 19 años, eran obesos en Estados
Unidos (13). La obesidad infantil presagia la obesidad en la edad adulta, así como un
mayor riesgo de enfermedades relacionadas (16). Los investigadores calcularon que
el 30 % de los adultos, se convierte en obeso durante la infancia y cerca del 80 % de
los adolescentes obesos, se convierte en adultos obesos (17). Los trastornos
relacionados con la obesidad, que incluyen diabetes mellitus tipo 2, hipertensión,
enfermedad de la vesícula biliar, hiperlipidemia, complicaciones ortopédicas, apneas
del sueño y esteatohepatitis no alcohólica, ahora se observan con mayor frecuencia en
la población pediátrica (18). La prevención y tratamiento de la obesidad infantil se
exponen en detalle en otro capítulo.
LA OBESIDAD COMO UN TRASTORNO DE EQUILIBRIO

CALÓRICO
La obesidad sólo puede desarrollarse como resultado de un desequilibrio entre la

ingestión y el gasto calórico (es decir, equilibrio calórico positivo). La comprensión
de la etiología de la obesidad requiere la comprensión de las formas complejas en las
que se puede producir el equilibrio calórico positivo. Tanto el consumo como el gasto
de energía se ven influidos por factores genéticos y por muchos factores del entorno
en el que vivimos. Además, los cambios en el gasto calórico pueden influir en el
consumo calórico y viceversa. Debido a esta complejidad, el desarrollo de la obesidad
no puede atribuirse simplemente a una ingestión calórica excesiva o al bajo gasto
calórico. El alto consumo calórico conduce a la obesidad sólo si no va acompañado
de un elevado gasto y el bajo gasto calórico conduce a la obesidad sólo si no se
corresponde con el bajo consumo.
El equilibrio de energía se puede ilustrar en la siguiente ecuación, que suele
1345
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llamarse ecuación de equilibrio calórico. La ecuación establece que cualquier cambio
en el peso corporal (peso ⋄ cuerpo) debe ser causado por una diferencia entre la
ingestión de energía (Edentro) y el gasto energético (Efuera):
Edentro – Efuera = ⋄ Peso corporal
La primera ley de la termodinámica establece que la energía no puede crearse ni

destruirse. El equilibrio de energía en el cuerpo se produce cuando el contenido
energético de los alimentos consumidos se corresponde con la cantidad de energía
gastada. Para que el peso del cuerpo cambie, debe producirse un desequilibrio
energético. Cuando la ingestión es inferior a los gastos, se produce un equilibrio de
energía negativo y las reservas energéticas del cuerpo se reducen. Cuando la
ingestión de energía supera los gastos, se produce un equilibrio positivo y las reservas
energéticas del cuerpo se incrementan.
Los factores que afectan la etiología de la obesidad deben afectar a uno o más
componentes del equilibrio de energía. Esta es la razón por la cual la comprensión del
equilibrio calórico es esencial para comprender cómo se desarrolla la obesidad.
Componentes del equilibrio calórico
Ingestión calórica
Figura 58-3. Componentes del gasto calórico total en personas sedentarias y activas.
Introducimos calorías con los alimentos que comemos. Las principales fuentes
macronutrimentos de caloría alimenticia son grasa, carbohidratos, proteínas y alcohol.
Los seres humanos regulan la ingestión de alimentos de un modo complejo, que no se
entiende por completo. Después del consumo de alimentos, los signos de saciedad se
generan en la periferia de la boca, del resto del sistema gastrointestinal y como una
consecuencia de los procesos metabólicos periféricos involucrados en la digestión y
absorción de nutrimentos. Las señales procedentes de la periferia se monitorizan por
un sistema neural sofisticado que no se entiende de manera completa. Muchas
hormonas y péptidos, que derivan tanto de la periferia como del sistema nervioso
1346
ERRNVPHGLFRVRUJ
central, parecen estar involucrados en el sistema regulador de la ingestión de
alimentos. Los péptidos neuronales, como la hormona estimulante de melanocitos α,
el péptido relacionado con agouti, el neuropéptido Y y la hormona concentradora de
melanocitos, se conocen por influir en el comportamiento de la alimentación (19).
Además, los péptidos intestinales como la colecistocinina, el péptido liberador de
gastrina, el péptido-1 similar al glucagon, la bombesina, la insulina, el péptido YY y
la grelina también pueden modificar los comportamientos de “hambre-saciedad” (19,
20). Las señales de saciedad de más largo alcance pueden estar relacionadas con las
reservas de energía del cuerpo (p. ej., grasa corporal, glucógeno). La leptina es una
hormona que se secreta por los adipocitos a medida que aumenta el tamaño de las
células de grasa y puede servir como una señal en el cerebro para disminuir la
ingestión de alimentos y aumentar el gasto calórico (21). Los nutrimentos circulantes,
como los ácidos grasos libres, glucosa y triglicéridos, también afectan la ingestión de
alimentos (22-24).
Gasto calórico
El gasto calórico total (TEE) es la suma del gasto calórico en reposo (REE), el efecto
térmico de los alimentos (TEF) y el gasto calórico relacionado con la actividad física
(PAEE). En la figura 58-3 se muestran los componentes del TEE y una comparación
de éste en personas sedentarias y activas.
Gasto calórico en reposo. La mayor parte del gasto calórico en el ser humano, se
realiza a través del metabolismo del cuerpo en reposo, llamado REE. Éste comprende
del 60 % al 80 % del TEE en la mayor parte de las personas. El REE es la energía que
necesita el organismo para mantener las funciones fisiológicas básicas, como el
bombeo de la sangre, la producción de hormonas y el mantenimiento de la
temperatura corporal. El índice metabólico basal (IMB) es el nivel mínimo teórico de
energía gastada por el cuerpo para mantener la vida. El REE es el gasto calórico
corporal, medido durante el descanso en el estado de ayuno. Es un poco (-3 %) más
elevado que la IMB debido a la energía requerida para la excitación. En relación con
la masa corporal magra, en general, el REE es principalmente masa orgánica y
muscular. Las necesidades calóricas en reposo de los diferentes órganos y tejidos
difieren drásticamente y se muestran en la tabla 58-1. En los adultos, los órganos
magros representan casi el 75 % del REE, a pesar de que constituyen sólo el 10 % del
peso corporal. El sistema osteomuscular consume alrededor del 20 % del REE y
comprende el 40 % del peso corporal. El tejido adiposo normalmente comprende el
1347
ERRNVPHGLFRVRUJ
20 % del peso corporal pero consume sólo el 5 % del REE. Para ilustrar este punto,
tomemos el ejemplo de un hombre de 70 kg fisiológicamente normal. Su riñón de 300
mg consumiría casi 360 kcal/día, mientras que los 15 kg de tejido adiposo consumen
un total de sólo 80 kcal/día. El REE suele ser más alto en personas obesas que en
personas delgadas, debido a un aumento en la masa corporal magra (masa de órganos
y masa muscular), además del aumento en el tejido adiposo en los obesos (25).
Gasto calórico relacionado con la actividad física. El PAEE es el componente
del gasto calórico que está bajo mayor control voluntario, ya que recibe una fuerte
influencia de la cantidad de actividad física. Este es el componente más variable del
gasto calórico y puede oscilar con facilidad de un 10 % del TEE en personas
sedentarias hasta un 40 % del TEE en personas muy activas. El PAEE incluye
actividades volitivas, como las actividades diarias y el ejercicio y conductas no
volitivas, como las contracciones espontáneas del músculo, el mantenimiento de la
postura y movimientos nerviosos. Si bien las personas obesas y no obesas gastan la
misma cantidad de energía durante las actividades en las que se apoya el peso del
cuerpo, las personas obesas gastan más energía que las personas delgadas durante las
actividades de soporte de peso debido al aumento de trabajo que supone llevar más
peso. La actividad física proporciona la mayor fuente de flexibilidad en el sistema de
gasto calórico y es el componente a través del cual se pueden lograr grandes cambios
en el mismo.
Efecto térmico de los alimentos. El TEF es el aumento en el gasto de calórico
asociado con la digestión, absorción y almacenamiento de macronutrimentos
ingeridos, por lo general del 7 % al 10 % del contenido calórico total de la comida. El
costo calórico de una comida está asociado con la composición de los
macronutrimentos de los alimentos consumidos. El TEF es mayor para los
carbohidratos y proteínas que para la grasa. La razón de este resultado es que el
proceso de almacenamiento de energía de las grasas ingeridas es muy eficiente, en
tanto que para los carbohidratos y proteínas, se necesita energía adicional para la
conversión a una forma de almacenamiento apropiado (p. ej., glucosa en glucógeno,
aminoácidos en proteína). Que las personas obesas tengan un TEF sistemáticamente
inferior a las personas delgadas es un asunto de gran controversia. Es cierto que los
datos sugieren que este es el caso pero las supuestas diferencias son muy pequeñas y
tienen una importancia dudosa en la regulación del peso corporal. Si estas diferencias
están presentes, no está claro si existían antes del desarrollo de la obesidad y, por lo
tanto, pudieron haber contribuido al aumento de peso o si surgieron como
consecuencia del estado de obesidad (26). Una reducción en el TEF en la persona
obesa podría estar relacionada con el aumento de la resistencia a la insulina y la
actividad del sistema nervioso simpático, que se asocia a menudo con la obesidad
(27).
Calorías almacenadas en el cuerpo. El cuerpo almacena calorías en forma de
proteínas, carbohidratos y grasas. Posee una capacidad de almacenamiento muy
limitada, tanto para la proteína (en el músculo y los órganos) como para los
carbohidratos (como glucosa y glucógeno). La capacidad del cuerpo para almacenar
grasa en depósitos de tejido adiposo es virtualmente ilimitada. Debido a su alta
densidad de energía y naturaleza hidrófoba, los triglicéridos son un combustible cinco
1348
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veces mejor por unidad de masa que el glucógeno. Un adulto magro posee alrededor
de 35 mil millones de adipocitos y cada uno contiene de 0,4 µ g a 0,6 µ g de
triglicéridos. Los triglicéridos liberan 9,3 kcal/g cuando se oxidan; en comparación, el
glucógeno almacenado en el hígado y el músculo produce 4,1 kcal/g cuando se oxida.
Los triglicéridos se almacenan de forma muy compacta en el interior de las células de
grasa, lo que explica el 85 % de su peso. De este modo, la capacidad total de
almacenamiento del tejido adiposo en las personas delgadas es de aproximadamente
80 000 a 130 000 kcal. En las personas obesas, los depósitos de triglicéridos pueden
aumentar enormemente tanto por el aumento del tamaño de los adipocitos como por
el aumento del número de células de adipocitos. Los depósitos corporales de
glucógeno y proteínas (como el músculo) en un hombre promedio de 70 kg son de
alrededor de 1 800 y 110 000 kcal, respectivamente. Sin embargo, el cuerpo puede
movilizar sólo cerca de la mitad de sus reservas de proteínas para el combustible
antes de que se produzca una pérdida de tejido magro potencialmente mortal. Por lo
tanto, el tejido adiposo representa un mecanismo efectivo para el almacenamiento de
combustible y permite la supervivencia durante los períodos de privación de
alimentos. La duración de la supervivencia durante la inanición depende de la
cantidad de masa grasa corporal; en los hombres delgados la muerte se produce
después de alrededor de 60 a 90 días. Por el contrario, las personas obesas sometidas
a ayunos terapéuticos prolongados, ingiriendo sólo líquidos no calóricos, vitaminas y
minerales durante más de un año, no tuvieron consecuencias (28).
Consecuencias del desequilibrio calórico
La persona promedio consume cerca de 1 millón de calorías por año, sin embargo,
muchas personas son capaces de mantener un notable estado de equilibrio. Incluso
una ligera perturbación en el equilibrio calórico, conduciría a un aumento o pérdida
de peso dramático. Un error en la armonización entre ingestión y gasto de sólo 5 %,
daría lugar a un cambio de 15 kg durante el curso de un año. Estudios a corto plazo
de sobre y subalimentación, sugieren que el gasto calórico se ve afectado cuando se
altera la ingestión de calorías. Durante la restricción de alimentos, el gasto calórico
disminuye, atenuando la pérdida de peso corporal que resulta del equilibrio calórico
negativo (29). Durante la sobrealimentación, un cierto aumento en el gasto calórico se
produce para mitigar el aumento en el peso corporal, que se produciría como
resultado del equilibrio calórico positivo (30). Los cambios en el gasto caló-rico son
mucho más altos con la subalimentación que con la sobrealimentación, un hallazgo
que sugiere que el cuerpo tiene una gran capacidad para defenderse de la pérdida de
peso corporal y una capacidad mucho más débil para defenderse contra el aumento de
peso corporal.
El equilibrio calórico negativo produce la pérdida de peso

Se necesita un déficit calórico de alrededor de 3 500 kcal para perder 0,45 kg de peso
corporal. Casi el 75 % al 85 % de la pérdida de peso por la dieta se compone de grasa
y el 15 % al 25 % es masa magra. Hay heterogeneidad regional en la distribución de
la pérdida de grasa, con pérdida de tejido adiposo subcutáneo, por lo general, anterior
a la pérdida de masa muscular y grasa visceral (31). La mayor parte de la pérdida de
1349
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grasa es causada por una disminución en el contenido de lípidos de los adipocitos
existentes; sin embargo, la pérdida de grasa a largo plazo también puede disminuir el
número de células de grasa.
El equilibrio calórico positivo produce el aumento de peso

Cuando la ingestión de energía excede el gasto, se alcanza un estado de equilibrio
calórico positivo y el exceso de calorías se almacena en el cuerpo. En la composición
del aumento de peso durante el equilibrio calórico positivo, predomina la grasa (~ 70
% al 80 %), con un cierto aumento en la masa corporal magra (del 20 % al 30 %). No
todo el exceso de calorías se almacena en el cuerpo durante la sobrealimentación.
Otra forma de decir esto es que la eficiencia de almacenamiento del exceso calórico
no es del 100 %. Por lo general, se acepta que la eficiencia de alma-cenamiento del
exceso de nutrimentos se encuentra en algún lugar entre el 60 % y el 90 % (32, 33).
La eficiencia de almacenamiento del exceso de calorías, parece estar influenciada por
las características de los sujetos (es decir, la genética) y la composición de la dieta
consumida en exceso. Bouchard y cols. (34) encontraron que los gemelos
respondieron con cantidades similares de aumento de peso corporal cuando fueron
sobrealimentados, un hallazgo que sugiere que los genes influyen en la eficiencia de
almacenamiento durante la sobrealimentación.
Horton y cols. (35) demostraron diferencias en la eficiencia de almacenamiento del
exceso de grasa en comparación con el exceso de carbohidratos. Sobrealimentaron a
16 hombres con cantidades isoenergéticas (50 % por encima de los requerimientos
calóricos) de grasa y carbohidratos durante 14 días cada uno. La sobrealimentación
con grasa tuvo efectos mínimos en la oxidación de grasas y la TEE, lo que conduce a
un almacenamiento eficiente del 90 % al 95 % de la energía total consumida en
exceso. Por el contrario, la sobrealimentación con carbohidratos produjo aumentos
progresivos en la oxidación de éstos y la TEE y disminución de la oxidación de
grasas. Esto dio como resultado el almacenamiento de sólo el 75 % al 85 % del
exceso de energía durante la sobrealimentación con carbohidratos. Por lo tanto, la
sobrealimentación con carbohidratos se asoció con una eficiencia de almacenamiento
más baja que la sobrealimentación con grasa.
ETIOLOGÍA DE LA OBESIDAD
La masa de grasa corporal se determina por el equilibrio establecido entre la ingestión

y el gasto calórico. Por lo tanto, la obesidad en un individuo es el resultado de un
desequilibrio a largo plazo entre la ingestión y el gasto calórico, de manera tal que la
ingestión calórica es demasiado alta para el nivel de gasto o el gasto calórico de esa
persona es demasiado bajo para el nivel de consumo (36). Estos determinantes del
equilibrio calórico (ingestión y gasto), están a su vez influenciados por numerosos
factores biológicos y ambientales, lo que hace que la etiología de la obesidad sea más
compleja de lo que puede parecer a primera vista. Por ejemplo, las variaciones
interindividuales en el peso y composición corporal, se explican por algunos factores
genéticos que pueden afectar el equilibrio calórico (37). Sin embargo, aunque los
genes pueden predisponer a las personas a ganar peso, la aparición de la pandemia de
1350
ERRNVPHGLFRVRUJ
obesidad se produjo hace relativamente poco tiempo (durante las últimas cuatro o
cinco décadas) y, por tanto, no es principalmente el resultado de factores genéticos.
Para afectar el fenotipo de una población se necesitarían cambios sustanciales en la
reserva de genes durante miles de años, no décadas. Los factores ambientales que
aumentan la ingestión calórica y disminuyen el gasto promueven un entorno
“obesógeno”. Como tal, la pandemia de la obesidad es un resultado de
susceptibilidades biológicas subyacentes a la obesidad dentro de un entorno propicio
a la obesidad.
Influencias biológicas en la obesidad
La evidencia de estudios de familia muestra fuertes influencias genéticas sobre el
peso corporal. Los defectos raros en un sólo gen, contribuyen al desarrollo de la
obesidad en unos pocos individuos; sin embargo, es probable que la obesidad sea un
trastorno poligénico y complejo. Los trastornos médicos congénitos o adquiridos
también pueden contribuir al desarrollo de la obesidad
Predisposición genética del peso corporal

En los estudios de familia, el IMC se correlaciona entre familiares de primer grado
(38), y tener un padre con sobrepeso aumenta el riesgo de que los niños también lo
sufran (39,40). En los estudios de adopción, los factores genéticos son responsables
del 20 % al 60 % de la variación en el IMC (41). El IMC de los padres biológicos, no
adoptivos, presenta una correlación más fuerte con el peso adulto del niño adoptado
(42). En los datos a partir de numerosos estudios de gemelos (> 25 000 pares), los
factores genéticos explican del 50 % al 90 % de la variación en el IMC, en especial,
en los gemelos idénticos (41), independientemente de que hayan sido educados por
separado o aparte (43).
Trastornos genéticos que generan obesidad

La susceptibilidad a la obesidad parece ser un rasgo poligénico (relacionado con más
de un gen) en la mayoría de las personas (44,45); sin embargo, se identificaron varios
trastornos graves monogénicos (un solo gen) raros donde la obesidad, de aparición
temprana, suele ser la característica predominante. Las mutaciones o la insuficiencia
en los genes que regulan la grasa corporal, peso corporal o la saciedad, se asocian con
la obesidad grave, de aparición temprana e incluye leptina (46), receptor de leptina
(47), receptor de melanocortina 4 (MCR4) (48), proopiomelanocortina (POMC) (48,
49) y convertasa de prohormona 1(PC1) (50). Las mutaciones en MCR4 son las más
comunes y representan hasta un 6 % de los casos (51).
Los síndromes pleiotrópicos tienen efectos múltiples y generalizados que se
producen por un defecto en los genes. El síndrome de obesidad pleiotrópica más
común es el síndrome de Prader-Willi (PWS), que ocurre en 1 de cada 25 000
nacimientos (52). El PWS se genera por una anomalía en el cromosoma 15q11,2 y
produce miotonía infantil, retraso mental, hipogonadismo, sobrealimentación y
obesidad de aparición temprana (53). Otros síndromes de obesidad incluyen el
síndrome de Bardet-Biedl, osteodistrofia hereditaria de Albright, el síndrome de X
frágil, síndrome Börjeson-Forssman-Lehmann, síndrome de Cohen y el síndrome de
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Alström (53).
Influencias genéticas en la susceptibilidad a la obesidad común

Es probable que la susceptibilidad a la obesidad en la mayor parte de la población, se
origine el aporte de numerosos genes que influyen en la ingesta de alimentos y el
gasto calórico, con las interacciones adicionales entre los genes y el medio ambiente.
Se han identificado numerosos genes que parecen estar asociados, ya sea en forma
directa o indirecta, con la regulación del peso corporal (54). Es probable que estos
genes de susceptibilidad codifiquen para los factores metabólicos y hormonales que
regulan aspectos de la ingestión, uso y gasto calórico. Las variantes comunes (o
polimorfismos) de estos genes, podrían afectar la susceptibilidad individual a la
obesidad. A través de la selección natural, estos genes se pueden haber vuelto más
comunes debido a la ventaja evolutiva que ofrecen al impulsar el almacenamiento de
energía para sobrevivir a períodos de privación de alimentos. Dentro de nuestro
entorno actual, estos genes se relacionan con un mayor riesgo de obesidad y
enfermedades metabólicas asociadas, tales como la diabetes tipo 2 (55). La
identificación de nuevos genes, su papel en el aumento de peso y sus interacciones
con el medio ambiente, es un área de investigación de rápido avance. Los
polimorfismos en el gen asociado a la masa grasa y la obesidad (FTO) en el
cromosoma 16 se convirtieron en los primeros en ser asociados de forma reproducible
con el riesgo de tener sobrepeso u obesidad en múltiples poblaciones (56). Los
estudios no han identificado el mecanismo exacto de acción pero sugieren que el
producto del gen FTO puede estar involucrado en el control de la ingestión de
alimentos.
Un campo emergente, llamado epigenética, también explica algunos de los efectos
de los genes en el desarrollo de la obesidad. La epigenética es el estudio de las
1352
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alteraciones inducidas de la función de los genes, sin modificaciones de la secuencia
de ADN, que es hereditaria (57). Las marcas epigenéticas pueden afectar diferentes
procesos biológicos, como la impronta. Los trastornos de la impronta, como PWS,
discutido en la sección anterior, a menudo incluyen la obesidad entre sus
características clínicas (57).
Afecciones médicas que pueden contribuir al desarrollo de la obesidad

Numerosas afecciones médicas se relacionan con la obesidad. Los trastornos
endocrinos asociados con el aumento de peso son el síndrome de Cushing, el
hipotiroidismo, la insuficiencia de la hormona del crecimiento para adultos y el
síndrome de ovario poliquístico (58). Las enfermedades siquiátricas incluyen el
trastorno de atracones de comida (59), el síndrome de comedor nocturno y la
depresión (60). La lesión en las regiones ventromedial o paraventricular del
hipotálamo o la amígdala conduce a hiperfagia y obesidad. El aumento de peso
iatrogénico, a menu-do se origina en el uso de medicamentos con ciertas clases de
fármacos, como las hormonas esteroideas, antidepresivos y fármacos antidiabéticos.
El aumento de peso con estos fármacos suele ser modesto, excepto con dosis altas de
corticosteroides, que pueden producir una verdadera obesidad (58). Los
medicamentos que pueden impulsar el aumento de peso y sus alternativas
terapéuticas, se muestran en la tabla 58-2.
Figura 58-4. Factores ambientales que proporcionan una presión constante hacia el equilibrio calórico
positivo (E) y un aumento de la masa grasa corporal. (Reproducido con autorización de Hill JO, Wyatt HR,
Melanson EL. Genetic and environmental contributions to obesity. Med Clin North Am 2000; 84:333-46.)
Influencias ambientales en la ingesta calórica
1353
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Kelly Brownell fue una de las primeras personas en postular que ciertos factores
ambientales pueden impulsar la obesidad. El entorno de los alimentos en los países
desarrollados facilita el aumento de la ingesta debido a la sobreabundancia de
alimentos de bajo costo densos en calorías (61). Además, el entorno de la actividad
física la desincentiva debido a que ya no se la requiere normalmente para el
transporte o para la obtención de alimentos y vivienda (61). El resultado final es un
entorno que sirve para aumentar la ingesta calórica y reducir el gasto. Un resumen de
los factores ambientales que proporcionan una presión constante hacia el equilibrio
caló-rico positivo y un aumento de la masa de grasa corporal, se muestra en la figura
58-4. Más recientemente, se ha planteado la hipótesis de que otros factores
ambientales, como influencias prenatales y postnatales tempranas, toxinas
ambientales, virus, abandono del tabaquismo y la falta de sueño, también participan
en la promoción del desarrollo de la obesidad.
El medio ambiente puede influir en los comportamientos que rodean la cantidad y
composición de los alimentos que comemos. Factores relacionados con la
composición de la dieta, tamaño de las porciones, variedad de la dieta y costo y
disponibilidad de los alimentos, pueden afectar el consumo calórico y, por lo tanto, la
propensión al equilibrio caló-rico positivo y la obesidad.
Grasa dietética
Se ha sugerido que las dietas ricas en grasa aumentan el riesgo de obesidad. Los
animales sedentarios que recibieron un acceso sin restricciones a dietas ricas en grasa,
aumentaron de peso y se volvieron obesos, en comparación con los que recibieron un
acceso sin restricciones a una dieta baja en grasa (62). Debido a que los seres
humanos también tienden a comer un peso constante de comida en dietas ricas y bajas
en grasas, aquellas ricas en grasas parecen incrementar el riesgo de comer en exceso y
de la ingestión excesiva de calorías (62). Una revisión exhaustiva de la literatura
epidemiológica sobre la relación entre la ingestión de grasas en la dieta y el peso
corporal (63), concluyó que, si bien los datos no son consistentes por completo, al
parecer cuanto más grasa dietética consumen los seres humanos, más alto es su peso
corporal.
Densidad calórica
La densidad calórica es la “cantidad de energía [calorías o joules] en un determinado
peso [gramos] de alimentos (kcal/g o kJ/g)” (64).
Debido a su alto contenido calórico (9 kcal/g), los alimentos ricos en grasa, en
general, poseen una densidad calórica relativamente alta. El contenido de agua reduce
esa densidad, ya que contribuye al peso de un alimento pero no a sus calorías. Por lo
tanto, los alimentos ricos en contenido de agua (p. ej., frutas, verduras, cereales
integrales) suelen tener menos calorías. La investigación en esta área sugiere que
puesto que las personas tienden a comer un peso constante de comida, cuando se
disminuye la densidad calórica de los alimentos que se les presenta, la ingestión
calórica total se reduce (65). Los estudios de población también sugieren que la
densidad calórica de la dieta puede influir en el peso corporal. Por ejemplo, los
1354
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adultos de peso normal informaron haber consumido dietas con menos calorías que
los individuos obesos (66), y la densidad calórica de la dieta se asoció con la cantidad
de peso que se gana con el tiempo (67). Los ensayos clínicos también sugieren que
fomentar la ingestión de alimentos más bajos en densidad calórica mejora la pérdida
de peso (65).
Bebidas azucaradas
El aumento de las tasas de obesidad en los últimos decenios, se produjo al mismo
tiempo que un aumento en el consumo de bebidas endulzadas con azúcar. Los
investigadores sugieren que las bebidas azucaradas pueden impulsar el aumento de
peso por las calorías que aportan y que no se compensan con las comidas posteriores
(68). Varios estudios prospectivos examinaron la relación entre el consumo de
bebidas azucaradas y la obesidad en los adultos. En uno de los estudios más grandes,
con más de 50 000 mujeres controladas durante un período de 8 años, un mayor
consumo de bebidas azucaradas se asoció con una mayor ganancia de peso con el
tiempo (69). En el 2010, una revisión completa sobre el tema llegó a la conclusión de
que la ingestión de bebidas azucaradas es un importante contribuyente al aumento de
peso y también puede conducir a un mayor riesgo de diabetes mellitus tipo 2 y
enfermedad cardiovascular (68).
Jarabe de maíz rico en fructosa

El jarabe de maíz rico en fructosa (HFCS), se introdujo en el suministro de alimentos
justo antes de 1970 y ahora representa más del 40 % de los edulcorantes calóricos
añadidos a los alimentos y bebidas y es el único edulcorante calórico en los refrescos
en Estados Unidos (70). El hecho de que el aumento de la obesidad se corresponda,
en términos generales, con el período en que los procesadores de alimentos
comenzaron a utilizar HFCS, con mayor frecuencia plantea preocupaciones acerca de
un vínculo entre los dos (70). La fructosa se digiere, absorbe y metaboliza de manera
diferente a partir de glucosa (70), y una vez dentro de la célula, la fructosa puede
entrar en las vías que proporcionan el esqueleto de glicerol para la síntesis de
triglicéridos de manera más eficiente que la glucosa (71). Sin embargo, en la
actualidad, el papel del HFCS es muy controversial. La evidencia de estudios
epidemiológicos y ensayos aleatorios controlados de más largo plazo no son
concluyentes y ningún estudio a gran escala o a largo plazo en seres humanos que
comparen fructosa con otros edulcorantes calóricos hasta la fecha, demostró un
vínculo único entre el HFCS y la obesidad (72, 73).
Tamaño de la porción
Las Dietary Guidelines for Americans del 2005 (74), instó a la población a prestar
especial atención a los tamaños de las porciones, que aumentaron de manera
significativa desde 1990 (75). Los estadounidenses asocian cantidad con calidad, así
que los restaurantes y los fabricantes de alimentos están proporcionando cantidades
más grandes como prueba de valor. Como resultado, los estadounidenses están
rodeados de porciones más grandes a precios relativamente bajos. Young y Nestle
1355
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(76) determinaron tamaños en las porciones mercado, identificaron los cambios en
estos tamaños con el tiempo y compararon estas porciones de mercado con las
normas federales definidas por el US Department of Agriculture y Food and Drug
Administration. Estos investigadores encontraron que la mayor parte de las porciones
del mercado duplican los tamaños de la porción estándar y, en ocasiones, las superan
ocho veces. La investigación sugiere que no es que las personas en forma automática
ven los alimentos, valoran lo que en realidad es la porción normal y comen sólo esa
cantidad; sino que comen más cuando les son presentadas porciones más grandes (77,
78). El mayor contenido calórico de las porciones más grandes de alimentos, podría
estar contribuyendo al aumento de la prevalencia del sobrepeso y obesidad.
Variedad dietética
La variedad dietética se define como algo que ocurre cuando la comida o la dieta se
compone de alimentos que son diferentes en, al menos, una característica sensorial (p.
ej., sabor, color, forma) (79). Los estudios en animales y seres humanos muestran que
la ingestión de alimentos es mayor cuando hay más variedad en una comida o dieta y
además un mayor grado de variedad en la dieta está asociado con un mayor peso
corporal (79, 80). Los investigadores sugieren que el mecanismo detrás de estos
hallazgos se relaciona con un proceso llamado saciedad específica sensorial, en el
que las calificaciones hedónicas (placenteras) de los alimentos que se comen
disminuyen más que los que no se comen, por lo tanto la saciedad (sensación de
plenitud) se produce sólo para la alimentos que se han comido (79). Por lo tanto,
cuando una mayor variedad de alimentos se presenta en una comida, se necesita más
tiempo para llenarse y, por lo general, aumenta la ingestión de alimentos. El aumento
de la variedad disponible en el suministro de alimentos (incluyendo numerosos
aperitivos y postres altamente sabrosos) puede contribuir al desarrollo y
mantenimiento de la obesidad.
Factores económicos que influyen en la dieta

Drewnowski y Specter (81) examinaron la relación entre el consumo de grasa y
azúcar, la densidad calórica y el costo de los alimentos e hicieron varias
observaciones importantes. En primer lugar, las tasas más altas de obesidad en
Estados Unidos se encuentran entre los que tienen ingresos y niveles de educación
más bajos. En segundo lugar, existe una relación inversa entre la densidad caló-rica
de los alimentos y el costo de la energía (el costo en dólares por caloría o
megajoules[MJ]), de manera tal que los alimentos ricos en calorías con altos niveles
de granos refinados, grasas y azúcares representan algunos de las opciones con más
bajos costos disponibles para los consumidores. Por el contrario, los alimentos más
nutritivos, como las carnes magras, pescado, verduras frescas y frutas, en general, son
más onerosos. En tercer lugar, los estudios sugieren que los alimentos ricos en
densidad calórica se asocian con un aumento en la ingestión de energía. En cuarto
lugar, la pobreza se asocia con menos gasto de dine-ro en comida y con dietas de
menor calidad. Estos factores sugieren que la relación observada entre la obesidad y
el nivel socioeconómico se puede vincular con la densidad de energía alimenticia y el
1356
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costo de la energía (82) y el mayor costo de las dietas más saludables pueden ayudar
a explicar por qué las tasas más altas de obesidad se encuentran entre los grupos de
ingresos más bajos (82).
Influencias ambientales en el gasto calórico
El gasto calórico por la actividad física ha ido disminuyendo a través del tiempo y
puede ser un factor importante que contribuye a la epidemia de obesidad. Los
cambios en nuestro medio ambiente que producen cambios en los patrones de
actividad desde mediados del siglo XX, pare-cen ser el principal factor que
contribuye a esta disminución. Un bajo nivel de actividad física disminuye el TEE y,
a menos que se acompañe de una disminución en la ingestión calórica, provoca
aumento de peso.
Tendencias de la actividad física a través del tiempo

Una revisión resume las tendencias de la actividad física desde los años de mediados
del siglo XX en Estados Unidos (83). Los investigadores observaron las siguientes
tendencias: niveles relativamente estables o en leve descenso de la actividad física en
el tiempo libre, disminución de la actividad relacionada con el trabajo, disminución
de la actividad de transporte y disminución de la actividad en el hogar. Desde
mediados del siglo XX, el porcentaje de la fuerza laboral en ocupaciones de alta
actividad disminuyó, mientras que el porcentaje de personas en ocupaciones de baja
actividad aumentó (84). Este cambio en las categorías de trabajo, combinado con el
aumento de la automatización y uso del ordenador, ha dado lugar a una disminución
sustancial de la actividad física relacionada con el trabajo. El aumento drástico en el
uso de automóviles para el transporte se tradujo en una disminución significativa en
la actividad relacionada con el transporte. El uso de equipos automatizados en el
hogar (es decir, microondas, calefacción central, lavavajillas) ha dado como resultado
la disminución de la actividad física en el hogar. En contraste, la actividad sedentaria
(es decir, el uso de la televisión y el ordenador) aumentó de manera espectacular (83).
El niño promedio mira 28 horas de televisión a la semana (85). El resultado neto es
una tendencia general de disminución de la actividad física total en Estados Unidos
desde media-dos del siglo XX, poniendo así a la mayor parte de la población en alto
riesgo de inactividad (83).
Relación entre el nivel de actividad y el peso corporal

Un bajo nivel de actividad física disminuye el TEE y, a menos que se acompañe por
una disminución en la ingestión calórica, provoca aumento de peso. La restricción de
la actividad en los roedores produce aumento de peso y los animales en los
zoológicos tienden a ser más pesados que los animales en su hábitat natural. Sin
embargo, en estudios en seres humanos que comparan los niveles de actividad física
entre los sujetos obesos y delgados, los resultados han sido contradictorios. Estos
datos se confunden por la disminución de los niveles de actividad a medida que las
personas aumentan de peso. No obstante, una disminución de la actividad física
precedió al aumento en la prevalencia de la obesidad en la población del Reino Unido
(86). El análisis transversal y el seguimiento de las dos bases de referencia de datos
1357
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de NHANES I reveló que la actividad física recreativa estaba inversamente
relacionada con el peso corporal. En NHANES III, los hombres y las mujeres en el
tercil más bajo del nivel de actividad eran casi cuatro veces más propensos a
aumentar de peso (87). En el estudio de Coronary Artery Disease Risk Development
in Young Adults, que mantenían un alto nivel de actividad se asoció con cambios
menores en el IMC de más de 20 años de seguimiento en comparación con los bajos
niveles de actividad, después de los ajustes por procedencia étnica, IMC basal, edad,
educación, tabaquismo, consumo de alcohol y consumo calórico (88). Si bien los
estudios de actividad física y obesidad basados en la población pueden tener
limitaciones por las herramientas de medición restringidas para la actividad física, la
causalidad inversa y estilo de vida como variable de confusión, los datos revelan la
fuerte participación de la actividad física en la regulación del peso corporal.
Factores ambientales de la vida temprana
Influencias prenatales
Los factores ambientales en la vida muy temprana pueden afectar el peso corporal
adulto. Se ha planteado la hipótesis de que la exposición a un ambiente desfavorable,
ya sea en el útero o en el período postnatal temprano, puede causar cambios que
aumentan el riesgo de un individuo de desarrollar una enfermedad en la edad adulta,
como la obesidad (89, 90). La variación epigenética de estas influencias ambientales
en el útero, puede estar contribuyendo a cambios metabólicos permanentes en los
niños (57). Varios estudios encontraron que los adultos nacidos pequeños para la
edad gestacional fueron más propensos a tener un IMC más alto, una relación mayor
de circunferencia de cintura a cadera y una mayor probabilidad de síndrome
metabólico y enfermedad de la arteria coronaria que los que eran de tamaño normal al
nacer (91-94). Un metaanálisis de 14 estudios estima que el tabaquismo materno
durante el embarazo aumenta las probabilidades de que los niños sean obesos más
tarde en la vida (3 a 33 años) en un 50 % (95). Un IMC materno más alto en la
concepción (96) y la cantidad de peso ganado durante el embarazo afectan el peso
corporal de los niños (97). Los niños nacidos de mujeres con diabetes también
parecen estar en mayor riesgo de tener sobrepeso en la niñez y adultez (98).
Lactancia
La evidencia sugiere que la lactancia materna podría proteger contra la obesidad (99-
106). Una encuesta en Estados Unidos de más de 15 000 niños de 9 años hasta 14
años y sus madres, encontró que los niños que habían sido totalmente o
principalmente alimentados con leche materna (en comparación con los que se
alimentaron totalmente o principalmente con fórmula) eran menos propensos a tener
sobrepeso, incluso después de realizar ajustes por potenciales factores de confusión,
tales como edad, género, consumo calórico, tiempo frente al televisor, actividad
física, índice de masa corporal de la madre y otras variables que reflejan factores
sociales, económicos y de estilo de vida (106). Un metaanálisis de la duración de la
lactancia estima que cada mes adicional de lactancia materna disminuye el riesgo de
obesidad en un 4 % (101). Sin embargo, otros estudios de cohortes (107, 108) no
1358
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encontraron ningún efecto significativo. Las razones para estos resultados
contradictorios no son claros pero pueden estar relacionados con diferencias en los
métodos utilizados para la determinación de la exposición a la leche materna, las
diferencias en los métodos utilizados para valorar y ajustar los factores de confusión,
la selección de diferentes puntos finales para la medición de la obesidad y el poder
estadístico de los estudios (109). Una revisión crítica de la evidencia de los
determinantes de la obesidad en la vida temprana, llegó a la conclusión de que la falta
de lactancia o la lactancia a corto plazo se asocia con el sobrepeso y la obesidad
posterior (110) y la guía de práctica clínica de la Endocrine Society para la
prevención y tratamiento de la obesidad pediátrica recomienda amamantar a los bebés
durante al menos 6 meses, para la prevención de la obesidad (111).
Otras influencias ambientales en la obesidad
Virus
La infecto-obesidad, obesidad inducida por un agente infeccioso, es un nuevo campo
de estudio. El adenovirus 36 humano (AD-36) puede estar contribuyendo a la
epidemia de la obesidad (112, 113). El AD-36 puede aumentar la adiposidad por el
aumento de la captación de glucosa y la disminución de la secreción de leptina (114).
Los estudios en seres humanos, incluso los estudios de gemelos, encontraron
correlaciones positivas entre la positividad del anticuerpo AD-36 y el peso corporal
(115, 116). Sin embargo, se necesitan más estudios para establecer una relación de
causalidad (114).
Toxinas
Numerosas sustancias químicas ambientales con actividad de tipo hormonal pueden
provocar efectos negativos para la salud (117-121). La exposición durante el
desarrollo a estos productos químicos disrruptores endocrinos, como el bisfenol A,
compuestos orgánicos de estaño y fitoestrógenos, puede inducir la obesidad (122-
127).
Dejar de fumar
El aumento de peso es común cuando las personas dejan de fumar. Flegal y cols.
(128) analizaron datos de una muestra nacional de más de 5 000 adultos y
encontraron que el aumento de peso durante un período de 10 años asociado con el
cese del hábito de fumar fue de 4,4 kg para los hombres y 5,0 kg para las mujeres. El
cese del tabaquismo casi duplicó el índice de probabilidad de obesidad.
Privación del sueño

La duración del sueño de adultos disminuyó considerable-mente desde 1900. Se cree
que estas disminuciones están relacionadas con el desarrollo de sistemas de
iluminación y un mayor uso de televisores y computadoras. La evidencia creciente
sugiere que la privación del sueño desempeña un papel en el desarrollo de la
obesidad. Las razones de que el sueño corto puede contribuir a la obesidad no están
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claras pero pueden estar relacionadas con la disminución de la actividad física por
una disminución de la temperatura corporal y un aumento en la fatiga y aumento de la
ingestión de alimentos por cambios en las hormonas que median el hambre y la
saciedad y el aumento de tiempo para comer (129). Una revisión resume la evidencia
de más de 71 estudios y concluyó lo siguiente: (a) la duración corta del sueño se
asocia en forma consistente con el desarrollo de la obesidad en niños y adultos
jóvenes pero no de manera consistente en los adultos mayores y (b) las cuestiones
metodológicas significativas en el conjunto actual de la literatura hacen difícil la
interpretación de causa y efecto (130). Desde una perspectiva de salud pública, la
creciente prevalencia de falta de sueño en la población general y su asociación con la
pandemia de la obesidad requiere investigación adicional.
ESTRATEGIAS PARA REDUCIR LAS TASAS DE OBESIDAD
Comportamiento, medioambiente y cultura

Es probable que tanto el incremento en el consumo caló-rico como la disminución de
la actividad física (gasto caló-rico) desempeñen un papel en las altas tasas de
obesidad que se observan en Estados Unidos y en muchos otros países. Sin embargo,
estos comportamientos reciben la influencia del entorno físico y social en que
vivimos. A su vez, nuestros entornos físicos y sociales reflejan nuestros valores
culturales. La reducción de las tasas de obesidad requerirá abordar todos los factores:
el comportamiento, el medio ambiente y la cultura.
Prevención frente a tratamiento

Los índices de obesidad se pueden reducir mediante la prevención y/o el tratamiento.
Es evidente que ambas estrategias se pueden aplicar en forma simultánea pero desde
la perspectiva de la salud pública, puede valer la pena considerar dónde priorizar los
recursos. Desde el punto de vista del equilibrio calórico, se necesitará un menor
cambio de comportamiento para prevenir el aumento de peso excesivo que para
revertir la obesidad en la población que ya es obesa.
En la mayor parte de las personas, las necesidades calóricas permanecen más bajas
después de la pérdida de peso que antes. La tasa metabólica en reposo, TEF y el costo
energético de la actividad física, disminuyen con la pérdida de peso (131, 132). Las
cantidades crecientes de actividad física podrían contrarrestar esta caída de las
necesidades calóricas pero es probable que esta situación no se presente en la mayoría
de las personas. Esto significa que después de la pérdida de peso, la gente tendrá que
consumir menos calorías o aumentar la actividad física en comparación con el
período anterior a la pérdida de peso. Hill (133) trató de cuantificar el grado de
cambio de comportamiento (es decir, la reducción en la ingestión calórica y/o
aumento en el gasto calórico) necesario para mantener la pérdida de peso. Por
ejemplo, se calcula que una pérdida de peso de alrededor del 10 % del peso inicial en
un adulto de 100 kg, requerirá una disminución permanente en la ingesta calórica y/o
aumento en el gasto calórico de 170 kcal a 250 kcal/día. Para una pérdida de peso del
20 %, esto sería de 325 kcal a 480 kcal/día. Ello significa que se debe sostener el
1360
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cambio sustancial del comportamiento para mantener las pérdidas de peso del 10 % o
más. Teniendo en cuenta nuestros entornos físicos y sociales actuales, es difícil para
la mayoría de las personas alcanzar y mantener los grandes cambios de
comportamiento necesarios para mantener el peso a largo plazo.
Es probable que las necesidades calóricas de personas que redujeron su obesidad,
sean inferiores a las de las personas de tamaño similar que nunca han sido obesas.
Esto se debe a que un estado obesidad que se mantuvo durante un tiempo, puede
provocar cambios metabólicos permanentes que sirven para defender ese estado.
Algunos de estos cambios se identificaron en modelos de roedores (134) y en seres
humanos (135). El trabajo del National Weight Control Registry mostró que los
individuos que lograron reducir su obesidad presentan niveles más altos de actividad
física que los sujetos de control de peso similar que no eran obesos (136).
Por el contrario, la prevención del aumento de peso debe requerir un cambio de
comportamiento menor que la reversión de la obesidad. El aumento gradual de la
obesidad producido en Estados Unidos y en otros países, se ha documentado. Hill y
cols. (61) sugirieron que la mayor parte del aumento de peso en los adultos se podría
prevenir con cambios en el comportamiento que equivalen a 100 kcal/día o menos.
Otros investigadores proporcionaron estimaciones similares de poblaciones no
estadounidenses (137, 138). En los niños, es probable que el aumento de peso
excesivo se evite con cambios en el comportamiento de alrededor de 150 kcal/día
(139). Cada grupo cuenta con individuos que aumentan su peso a tasas más altas, por
lo que se necesitarán cambios más significativos de comportamiento para evitar el
aumento de peso.
Una estrategia de pequeños cambios para prevenir el aumento de peso

Hill y cols. (61) sugirieron que la técnica de pequeños cambios podría ser factible
para la prevención del aumento de peso excesivo y podría ser el primer paso para
revertir la epidemia de obesidad. Algunos datos sugieren que la técnica de pequeños
cambios puede ser eficaz en la reducción del aumento de peso en las poblaciones en
riesgo (140, 141).
Si bien la prevención debería ser más fácil de lograr que el tratamiento, ha sido
difícil demostrar con éxito la prevención a largo plazo del aumento de peso y
obesidad. Este hallazgo sugiere que, el mantener incluso pequeños cambios en el
comportamiento es difícil en nuestro medio ambiente y cultural actual.
¿Dónde debería producirse la prevención de la obesidad?

Es probable que se requieran esfuerzos contra la obesidad en muchos entornos
diferentes, que incluyen el hogar, la escuela, el trabajo y la comunidad. Los
investigadores están valorando activamente las estrategias de prevención en estos
entornos. Se publicaron varias revisiones de los esfuerzos de prevención contra la
obesidad en las escuelas (142, 143) y esfuerzos generales de prevención en niños
(144, 145). La mayor parte de las intervenciones logró un éxito limitado en la
prevención de la obesidad a través de las escuelas. La dificultad de hacer frente a la
obesidad en las escuelas se ilustra en el Healthy School Study (146). En este estudio
1361
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multicéntrico, los investigadores abordaron tanto el comportamiento como el medio
ambiente en forma integral en 42 escuelas de sexto a octavo grado. Si bien la
prevalencia combinada de sobrepeso y obesidad disminuyó en general, no se observó
ninguna diferencia entre el control y las escuelas experimentales.
Si bien el interés en el tratamiento de la obesidad en el lugar de trabajo y el hogar
es cada vez mayor, no existen estudios convincentes que sugieran que se
desarrollaron estrategias exitosas para lograrlo. Es probable que se deban desarrollar
estrategias que sean constantes en todas las áreas: hogar, escuela/trabajo, comunidad.
Quizás el estudio más exitoso fue el estudio Shape Up Somerville (147). Los
investigadores demostraron un menor aumento de las medidas de sobrepeso y
obesidad en Somerville, Massachusetts, en comparación con una comunidad de
control. El programa involucraba el abordaje de comportamientos y medio ambiente
en las escuelas, el hogar y la comunidad.
¿Cuándo debería producirse la prevención?

El momento óptimo para iniciar los esfuerzos de prevención contra la obesidad es
tema de debate. Parece tener sentido que comenzar con niños pequeños pueda ser más
exitoso. En la actualidad, se están valorando los efectos de la prevención contra la
obesidad en niños de 5 años o más jóvenes (148). En un estudio piloto en neonatos,
Paul y cols. (149) demostraron que la combinación de ayudar a los padres a discernir
entre el hambre y otros malestares y ayudar a superar el rechazo de alimentos
saludables a través de la presentación repetida, produjo una menor longitud para el
peso al año de edad.
Es posible que el éxito en la prevención de la obesidad implique diferentes
estrategias en las diferentes edades. Este concepto no se debe pasar por alto para los
adultos y los que ya tienen sobrepeso o son obesos. En estas personas, la prevención
del aumento de peso puede ayudar en la prevención o reducción los trastornos
metabólicos relacionados con la obesidad.
Abordando los entornos físicos y sociales

Incluso cambios pequeños de comportamiento son difíciles de sostener en el largo
plazo en un entorno físico en el que los alimentos sabrosos, ricos en calorías y baratos
son de fácil acceso y existe poca necesidad u oportunidad para la actividad física.
Muchos investigadores señalaron la necesidad de abordar el entorno físico para hacer
que el comportamiento saludable sea más sostenible (61). Si bien hay muchas
investigaciones en curso para deter-minar la forma de modificar el entorno físico
(150) y un gran interés en la creación de “lugares más saludables”, en la actualidad no
existe una estrategia clara para el cambio ambiental.
Christakis y Fowler (151) demostraron que las redes sociales pueden influir en el
peso y la obesidad. A pesar de las presiones sociales actuales que parecen promover
el aumento de peso, puede ser posible utilizar las fuerzas y redes sociales para ayudar
en la prevención del aumento de peso y la obesidad.
Cambio cultural
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Los entornos físicos y sociales reflejan los valores culturales y puede que no sea
posible revertir la epidemia de obesidad sin abordar el cambio cultural. La sociedad
de Estados Unidos se ha ocupado del asunto con otros problemas sociales, como el
tabaquismo, el reciclaje y los cinturones de seguridad y puede que sea posible
aprender de esa experiencia (152).
RESUMEN
La actual epidemia de obesidad se puede atribuir, en gran parte, a un medio ambiente

“moderno” que desalienta la actividad física y alienta el consumo de porciones muy
grandes de alimentos ricos en calorías. Es poco probable que las técnicas
tradicionales que han enfatizado la educación y la responsabilidad individual por sí
solas sean efectivas. La mayor parte de las personas saben lo que deben hacer para
perder peso de manera permanente o prevenir el aumento pero no son capaces de
poner en práctica los cambios de estilo de vida necesarios. Por lo tanto, los esfuerzos
hacia la prevención de la obesidad deben ayudar a las personas individuales en el
mantenimiento de controles cognitivos sobre su peso y apuntar al medio ambiente
para el cambio. La prevención exitosa requerirá iniciativas de políticas públicas para
mejorar el acceso simple y seguro para la actividad física y facilitar la elección de
alimentos bajos en calorías. Las estrategias para la prevención de la obesidad deben
involucrar entes estatales y asociaciones del sector privado entre los líderes de la
comunidad, administradores de escuelas, empleadores, proveedores de salud y
agencias gubernamentales.
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59 TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD1
LAWRENCE J. CHESKIN Y KAVITA H. PODDAR
VALORACIÓN DE LA OBESIDAD
Valoración física
Valoración sicosocial y del comportamiento
Valoración de los hábitos de la dieta y la actividad
Predisposición a la pérdida de peso
SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO CORRECTO
INTERVENCIÓN DIETÉTICA
Dietas con déficit calórico moderado
Dietas hipocalóricas
Dietas muy bajas en calorías
Dietas bajas en carbohidratos y ricas en proteínas
Dietas bajas en grasa y densidad calórica
Dietas bajas en índice glucémico
Dietas equilibradas en déficit y control de porciones
Dietas de reemplazo de comidas
ACTIVIDAD FÍSICA PARA LA PÉRDIDA DE PESO
Efecto del ejercicio en la pérdida de peso
Ejercicio y mantenimiento de peso
Entrenamiento de resistencia para la pérdida y mantenimiento del peso
Resumen
TERAPIA DEL COMPORTAMIENTO
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO PARA LA PÉRDIDA DE PESO
Orlistat
Fentermina
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
CONCLUSIONES
1Abreviaturas: ACSM, American College of Sports Medicine, IMC, índice de masa corporal; IMB, índice
metabólico basal; FDA, Food and Drug Administration; FFQ, cuestionario de frecuencia de alimentos; LCD,
dieta baja en calorías, MET, equivalentes metabólicos; NHLBI, National Heart, Lung, and Blood Institute;
VLCD, dieta muy baja en calorías.
La prevalencia de la obesidad casi se ha duplicado en la última generación, con dos

terceras partes de los adultos estadounidenses con sobrepeso u obesidad. Si las
tendencias actuales continúan, los investigadores proyectaron que esencialmente toda
la población de Estados Unidos tendrá sobrepeso en el 2030 (1). El aumento de la
prevalencia es aún más drástico entre los niños y los que presentan obesidad extrema
(2). La obesidad, en verdad, alcanzó proporciones epidémicas, sin duda como
resultado de los cambios desfavorables en la dieta y hábitos de ejercicio de la
población de Estados Unidos (3). Incluso las naciones en desarrollo están observando
un aumento en la obesidad, con un número proyectado de obesos calculado en miles
de millones en el 2030 (4), en gran parte relacionado con la adopción de patrones de
dieta y ejercicio occidentales (5).
¿Qué está causando esta epidemia? A pesar de los descubrimientos en la genética
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molecular de la obesidad, el importante papel de la influencia genética no es una
explicación probable para los cambios rápidos en la prevalencia de la obesidad. La
obesidad es el resultado de una compleja interacción entre factores genéticos,
conductuales y ambientales que incluyen la dieta y el ejercicio.
En Estados Unidos, si bien el porcentaje de consumo calórico derivado de las
grasas está disminuyendo (de un máximo del 40 % al??32 % en la actualidad), la
ingestión calórica diaria total es cada vez mayor y el consumo de carbohidratos
refinados, se incrementó (6). Considerando el aumento del número de adultos y niños
que no participan en casi ninguna actividad física (7), el entorno es un gran
contribuyente a la inactividad y, por lo tanto, a la epidemia de obesidad en Estados
Unidos (8).
La obesidad ocupa el segundo lugar, muy cercano al tabaquismo, como la principal
causa de muerte evitable más importante. Es un factor de riesgo para las
enfermedades de casi todos los sistemas de órganos, incluso ciertos tipos de cáncer, y
es el factor de riesgo más importante en el desarrollo de la diabetes y otras
complicaciones de salud (9). El riesgo de complicación de las enfermedades, aumenta
con el grado de obesidad (9), si bien en algunas complicaciones, en especial las
dislipidemias, que se asocian con factores de riesgo cardiovascular, diabetes tipo 2 e
hipertensión, el riesgo se correlaciona mejor con la distribución regional de la grasa
(10). La deposición central (visceral) de grasa (patrón “forma de manzana”), que se
observa con más frecuencia en los hombres, aumenta el riesgo, en tanto que el exceso
de grasa en la parte inferior del cuerpo (muslos, caderas y nalgas), que se observa con
más frecuencia en las mujeres (patrón “forma de pera”), se relaciona con un menor
riesgo de tales afecciones de complicación.
La obesidad aumenta la mortalidad general y acorta la esperanza de vida, por lo
menos varios años, en personas con índice de masa corporal (IMC) superior a 25
kg/m2; esta reducción puede ser drástica para aquellos que tienen un IMC superior a
35 kg/m2 (11). Además de los riesgos médicos, entran en escena las consecuencias
sicosociales adversas de la obesidad, que suelen ser el factor de motivación más
importante por el que muchas personas buscan perder peso (12-14). Los prejuicios
contra las personas obesas se han generalizado. Los efectos sociales, así como la
discriminación laboral contribuyen a la baja auto-estima y depresión entre las
personas obesas que buscan tratamiento. También son notorios el mayor estigma
social que soportan las mujeres obesas en comparación con los hombres obesos en
Estados Unidos y la mayor prevalencia de la obesidad entre las personas de bajo nivel
socioeconómico, afroamericanas, latinas y nativos americanos. Por ejemplo,
alrededor del 80 % de las mujeres afroamericanas de mediana edad en Estados
Unidos, tienen sobrepeso o son obesas. Evidencias convincentes muestran beneficios
para la salud asociados con la pérdida de peso, incluso modesta, un hallazgo que
sugiere que las personas que son obesas deben ser alentadas a bajar de peso (15-18).
Este capítulo tiene por objeto proporcionar una visión general de la valoración y
tratamiento de la obesidad, siendo la meta principal las intervenciones dietéticas y de
ejercicio. Los tratamientos farmacológicos y quirúrgicos son una opción de segunda
línea en el tratamiento de la obesidad y se revisan en menor profundidad.
1365
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VALORACIÓN DE LA OBESIDAD
Valoración física
En 1998, un grupo de expertos convocado por el National Institute of Health,
National Heart, and Blood Institute (NHLBI), propuso una clasificación de la
obesidad después de una amplia revisión de las complicaciones de salud asociadas
con esta afección (19). El panel clasificó la obesidad y el sobrepeso basado en el IMC
y la circunferencia de la cintura. El riesgo de enfermedad asociado se muestra en la
tabla 59-1 (20). La obesidad se define, técnicamente, como un exceso de grasa
corporal (> 25 % de peso corporal para los hombres y de > 30 % para las mujeres), en
lugar del exceso de peso corporal en sí mismo (19). Sin embargo, la medición del
porcentaje de la grasa corporal es más difícil de obtener y no es tan intuitivo como el
peso corporal. Por lo tanto, el peso relativo es una medida sustituta razonable para la
adiposidad. La medición del peso ajustado para la altura o IMC, que se define como
el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros, suele ser el
primer paso en la valoración de la obesidad y es muy útil para el diagnóstico y
clasificación de la gravedad de la enfermedad y sus riesgos (v. tabla 59-1).
Si bien el IMC es la medida estándar del peso relativo, puede exagerar el grado real
de la adiposidad en personas muy musculosas (p. ej., ciertos tipos de atletas y
trabajadores) y puede subestimar la obesidad en personas muy sedentarias con poca
masa muscular. Esta último se llama obesidad sarcopénica, caracterizada por un IMC
normal o bajo con un aumento del porcentaje de grasa corporal y reducción de la
masa corporal magra. Un BMI de 25 kg/m2 a 30 kg/m2 se define como sobrepeso, de
30 kg/m2 a 40 kg/m2 como obesidad y 40 kg/m2 o superior como obesidad grave o
mórbida/grado III (20).
La circunferencia de la cintura es el segundo paso en la valoración de la obesidad.

Una circunferencia de cintura mayor de 88 cm (35 pulgadas) en las mujeres y mayor
de 102 cm (40 pulgadas) en hombres, constituye obesidad abdominal o visceral y se
asocia con un mayor riesgo de complicaciones de salud (20). La circunferencia de la
cintura se puede medir fácilmente con una cinta métrica alrededor de la parte más
ancha por encima de las caderas. En el caso de deposición de grasa abdominal,
incluso un leve exceso de adiposidad puede plantear complicaciones médicas, como
el aumento del riesgo de hipertensión, dislipidemias y diabetes tipo 2 (10, 20-22). La
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obesidad visceral puede existir, incluso, en ausencia de obesidad en general (es decir,
en el IMC por debajo de los puntos de corte para la obesidad o sobrepeso) (10, 20-
22). Con la obesidad visceral, aún con un IMC normal, es probable que sea mejor
fomentar la pérdida de peso por razones de salud, en especial si el paciente ya sufre
de enfermedades médicas complicadas o tiene un fuerte historial familiar de diabetes,
enfermedad cardiovascular o cerebrovascular. Para los pacientes con obesidad
cosmética o trivial, los beneficios (y motivadores) para la pérdida de peso con éxito,
son más sicosociales que médicos. Estos pacientes deben ser alentados a centrarse en
una dieta saludable (baja en carbohidratos refinados, baja en grasas saturadas y rica
en fibra) y a mejorar la aptitud física más que sólo el número de la balanza.
Valoración sicosocial y del comportamiento
Se debe realizar una valoración sicosocial y del comportamiento, ya que puede
proporcionar información importante acerca de la disposición del paciente a perder
peso, así como identificar los comportamientos alimentarios desordenados. Los
individuos obesos suelen presentar depresión, con un grado mayor en la obesidad
grave (23-25). Un del comportamiento u otro profesional calificado, puede investigar
los síntomas depresivos preguntando por el estado de ánimo del paciente y los
síntomas y signos relacionados o valorando la depresión con pruebas formales (26).
A las personas obesas con depresión significativa se les debe proporcionar el
tratamiento apropiado (terapia cognitivo-conductual o farmacológico) antes o durante
las actividades de reducción de peso.
Cerca del 30 % de las personas obesas que buscan reducir el peso, sufren de
trastorno por atracones compulsivos (27). Los atracones de comida se caracterizan
por el consumo de grandes cantidades de alimentos, hasta que se está incómodamente
lleno y se come aún cuando no se tiene hambre. Además, los pacientes tienen una
pérdida de control sobre la conducta alimentaria y un estado emocional negativo
después del atracón (27). Otros indicios de la presencia de un trastorno alimentario o
un trastorno por atracón, son la imagen corporal alterada (percibiéndose obeso
cuando no es así) y la obsesión con el propio peso corporal (pensamientos recurrentes
o pesarse varias veces al día). Cuando se utilizan purgas (vómito o uso de laxantes o
diuréticos) o se realiza ejercicio compulsivo después de los atracones para controlar
el peso, más que trastorno por atracón, el diagnóstico probable es bulimia nerviosa. Si
bien la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa suelen ser reconocidas como
trastornos alimentarios graves (28), el trastorno por atracón es más común y ocurre a
menudo en las personas con sobrepeso u obesidad más que en las de bajo peso. El
simple hecho de prescribir una dieta, por lo general, no es útil e incluso puede ser
contraproducente en un paciente obeso que sufre de este trastorno. La remisión a un
programa de tratamiento especializado puede ser útil. Se han desarrollado terapias
cognitivo conductuales específicas para el tratamiento del trastorno de atracones (29);
sin embargo, la afección suele responder en forma favorable a un programa de
pérdida de peso estructurado e individualizado junto con la terapia conductual. La
valoración del comportamiento también puede identificar las situaciones,
sensaciones, u otras cuestiones que conducen a una alimentación inadecuada (es
decir, comer sin hambre).
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Valoración de los hábitos de la dieta y la actividad
Una valoración dietética y física completa, es útil para determinar la contribución de
estos factores al aumento de peso en un individuo obeso (30). Esta valoración puede
identificar las áreas problemáticas relacionadas con la dieta y el ejercicio, que pueden
requerir modificaciones para bajar de peso. Los métodos formales de valoración de la
ingestión dietética, que incluyen un recordatorio de 24 h, registros de alimentos de 7
días, cuestionarios de frecuencia alimentaria (FFQ) y entrevistas estructuradas (31-
33), pueden ayudar a determinar la elección de alimentos actuales de la persona obesa
y sus hábitos alimentarios. Por otra parte, las discusiones generales, como hablar
sobre las experiencias dietéticas pasadas (si corresponde) y preguntando la razón por
la que el paciente cree que no tuvo éxito en el pasado, pueden ayudar a aprender más
acerca de las motivaciones, necesidades y obstáculos para el cambio del paciente.
Es importante también preguntar acerca de los medicamentos actuales, ya sean de
venta libre o con receta, hierbas y suplementos vitamínicos o minerales, si los
hubiere. Esta información puede ayudar a valorar las potenciales interacciones entre
alimentos y medicamentos, a evaluar la ingesta diaria en relación con las necesidades
de nutrimentos y ayudar en la valoración de los métodos utilizados para abordar
cuestiones nutricionales de peso por el paciente. A menudo, una persona obesa revela
más información a un dietólogo cuando se lo interroga para responder a preguntas
específicas que al reunirse con un profesional de atención primaria de la salud.
También se debe investigar cualquier alergia o intolerancia alimentaria (p. ej., gluten,
lactosa).
Los diferentes métodos de valoración de la dieta tienen sus fortalezas y
limitaciones. Por ejemplo, una dieta de recordatorio de 24 h es útil en la valoración de
la ingesta de alimentos y bebidas, que incluyen el tipo y cantidad de alimentos,
marcas de alimentos, métodos de cocción, hora del día y lugar de alimentación (31-
33). Los registros de alimentos de varios días o diarios de alimentos, valoran los
alimentos y el consumo de bebidas en un período, por lo general, de 3 a 7 días y la
ingestión se registra, ya sea antes o después de comer. Es útil tanto para el paciente
como para el médico discutir la forma de medir o estimar las porciones de comida
adecuada, para crear cuentas exactas de los alimentos consumidos y documentar el
mayor número de aspectos de la comida como sea posible (p. ej., el método de
preparación de alimentos, el tipo y cantidad de condimentos utilizados, marcas
conocidas, nombres de restaurantes). La información relevante al comportamiento
también se puede registrar en los diarios de comidas de varios días, incluida una
valoración de los niveles de hambre, antes y después de comer, además de
sentimientos, pensamientos y situaciones que rodean al hecho de la alimentación. Se
pueden incluir la información y cálculos nutricionales, como calorías, gramos de
grasa, porciones de carbohidratos, sodio y otros. La exactitud depende de la memoria
de la persona, la integridad de los informes y las habilidades de entrevista y de
comunicación, tanto del paciente como del profesional.
Sin embargo, los datos recogidos de las valoraciones dietéticas deben ser
interpretados con cautela, ya que son habituales el subregistro y sobreregistro
retrospectivo e, incluso, prospectivo. Los FFQ son pruebas autoadministradas con
preguntas múltiples sobre la frecuencia de consumo y tamaño de la porción de
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muchos alimentos diferentes durante 1 a 3 meses previos. Las preguntas en los FFQ
también pueden incluir información sobre la compra de alimentos y métodos de
preparación. Los FFQ pueden ayudar a identificar la insuficiencia o exceso de
consumo de grupos de alimentos específicos o los patrones de alimentos específicos o
métodos de preparación. Del mismo modo que con el diario de los alimentos, el FFQ
puede ofrecer una valoración de la elección de alimentos típicos en la vida real del
paciente, ya que se puede completar fuera del consultorio del profesional.
Los niveles reducidos de actividad física pueden ser un factor importante en la
etiología de la obesidad y pueden ser un resultado directo de la enfermedad crónica o
aguda, cambio de trabajo o jubilación o simplemente estilos de vida sedentarios en
general, como mirar más televisión (34-37). Un inventario de la actividad física
habitual de la persona y las formas preferidas de ejercicio, pueden identificar
oportunidades para aumentar el nivel calórico que se gasta a través de la actividad
física. Los formula-rios de registro de alimentos pueden incluir un lugar para la
actividad física, que puede ser útil en la discusión de los hábitos de ejercicio y metas.
Sin embargo, el profesional debe reconocer y comunicar que el ejercicio por sí solo
es, infortunadamente, un método no muy eficiente para la pérdida de peso. Es difícil
para una persona no entrenada realizar actividad física suficiente y la mayor parte, si
no toda, la energía gastada se puede compensar con el aumento de la ingesta calórica.
El ejercicio es una muy buena manera de mantener un peso más bajo después de la
pérdida de peso, lo que permite a una persona comer algo más que un no deportista y
mantener el peso. La práctica regular del ejercicio aeróbico y el entrenamiento de
fuerza, también mejorará la capacidad cardiovascular y el recorte de centímetros e
impulsará el crecimiento del tejido muscular con mayor actividad metabólica.
La valoración del ejercicio debe incluir un registro del grado habitual de actividad
física, los factores limitantes, como la enfermedad de las articulaciones o lesiones
anteriores, tipos de actividad que el paciente encuentre agradable y una medición de
la condición física actual, con preferencia por un fisiólogo del ejercicio o entrenador
certificado. El nivel de actividad física se puede valorar en términos generales al
indagar acerca de la cantidad que se camina en un día, tramos de escaleras subidas y
horas de televisión vistas (38). Se puede llevar a cabo una valoración más formal
usando un podómetro para determinar el número de pasos que se caminan
diariamente o un acelerómetro, que también puede valorar la intensidad de la
actividad.
Una regla de oro en la prescripción de un régimen de ejercicio es utilizar un
enfoque por fases. La mayoría de los pacientes obesos empiezan con una capacidad
limitada para hacer ejercicio. En lugar de sugerir un tipo o nivel de actividad, que es
poco probable que maximice la adhesión, se debe estar seguro que el plan se ajusta a
las capacidades actuales del paciente, calendario y estilo de vida. La primera fase
consiste, a menudo, en el aumento de la cantidad de actividad física diaria, la llamada
actividad de estilo de vida, sin la introducción de un régimen de ejercicio formal. Las
actividades de estilo de vida incluyen tomar las escaleras con un aumento gradual,
aparcar el coche más lejos de su destino, caminar al buzón de correo y similares. Esta
fase sola puede duplicar el nivel de actividad física en una persona muy sedentaria.
La siguiente fase es un plan para caminar. Las personas son más propensas a
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cumplir con un plan de este tipo si la caminata está prevista durante los tiempos
normalmente disponibles, como un descanso o la hora del almuerzo durante la
jornada laboral. A menudo es efectivo programar el ejercicio cuando el nivel de
energía diaria del individuo es el más alto (p. ej., por la mañana temprano para
muchas personas) que en el final de un largo día. Tener un compañero con quien
caminar y un lugar para hacerlo en interiores también es útil para aumentar la
adhesión.
Media hora es un tiempo mínimo apropiado para recomendar que un paciente
ponga a disposición en cada sesión de ejercicio. Una hora o más es mejor para el
control de peso. La intensidad del ejercicio no es crítica para la quema de calorías:
caminar a paso lento durante 1 hora es casi igual que caminar a paso rápido durante
media hora. Se debe permitir que el paciente marque su propio ritmo. Al inicio, puede
ser bastante lento, pero en ausencia de enfermedad grave pulmonar, cardiovascular o
de las articulaciones, la mayoría de los pacientes encuentra con prontitud la marcha
más fácil y rápida. El establecimiento de objetivos puede fortalecer este refuerzo. Es
útil hacer que el paciente mantenga un registro del tiempo dedicado a caminar y la
distancia recorrida después de cada sesión. El paciente puede ver el progreso que está
realizando y fijar la meta un poco más arriba.
En la siguiente fase de un plan de ejercicio progresivo, los tipos de actividades que
se realizan deben ampliarse. Caminar o trotar puede y debe seguir siendo una
característica en esta etapa pero con la suma de otras formas de ejercicio aeróbico. Es
aconsejable recomendar clases aeróbicas, montar en bicicleta fija o al aire libre,
nadar, utilizar máquinas de esquí de fondo o cualquier otra cosa que queme calorías y
sea agradable para el paciente. Se pueden sugerir deportes en equipo o de raqueta y
golf para proporcionar la interacción social, así como para aumentar el gasto calórico.
Una vez más, el criterio más importante para un buen plan de ejercicio es aquel que
es probable que el paciente siga y se sienta cómodo como para convertirlo en un
hábito duradero.
Predisposición a la pérdida de peso
La pérdida de peso con éxito puede lograrse y mantenerse cuando el individuo obeso
es determinado y está motivado. Para ello, el profesional debe valorar el estado de
preparación de la persona. Es esencial para el individuo obeso estar motivado para
hacer cambios de estilo de vida duraderos; sin embargo, la automotivación interna es
más sostenible que los motivadores externos, como demandas de un cónyuge o la
anticipación de un evento especial. Las etapas del modelo de cambio para la
intervención de cambios en el comportamiento, pueden ser útiles para valorar dónde
se encuentra una persona con respecto a los cambios a realizar en el comportamiento
y para ayudar a la persona a través del continuo de la precontemplación a las etapas
de acción (39). Aunque la motivación inter-na es la clave para la pérdida y
mantenimiento de peso, los estímulos externos de éxito, como el apoyo de amigos y
familiares y los factores ambientales, como el fácil acceso a los alimentos saludables
y lugares seguros para caminar y correr, también desempeñan un papel importante.
Obtener estos sistemas de apoyo puede ayudar al individuo a estar mentalmente listo
para seguir por el camino de la etapa de acción de pérdida de peso y los esfuerzos de
mantenimiento posteriores.
1370
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El profesional debe ayudar al individuo obeso a fijar metas que sean “objetivos
inteligentes” (es decir, específicos, medibles, alcanzables, realistas y oportunos),
porque tales metas son más propensas a ser alcanzadas. Se ha demostrado que el
apoyo social de familiares y amigos también puede mejorar las probabilidades de
éxito en los cambios de comportamiento. Reclutando la ayuda de otros (p. ej., para
mantener los alimentos disparadores fuera de la casa y probar alimentos más
saludables) mejora las posibilidades de éxito (40). Además del apoyo de familiares y
amigos, los grupos de apoyo a la pérdida de peso, locales o en línea, ofrecen
oportunidades para discutir los desafíos y dar o recibir apoyo. Éstos pueden mejorar
el resultado de un paciente durante y después del tratamiento inicial.
SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO CORRECTO
La pérdida de peso inicial, se debe lograr con un programa integral que incluya
cambios en la dieta, mayor actividad física y modificación de la conducta. La tasa de
pérdida de peso recomendada, depende del grado de obesidad, presencia o ausencia
de afecciones comórbidas, resultados de la valoración del comportamiento y la
preferencia del paciente. De acuerdo con las pautas del NHLBI (20), los individuos
con sobrepeso (IMC = 25 kg/m2 a 29,9 kg/m2) y sin ningún factor de riesgo asociado,
deben ser animados a evitar un mayor aumento de peso o a perder peso con simples
modificaciones dietéticas. Sin embargo, si esta afección se acompaña de uno o más
factores de riesgo cardiovascular, se recomienda la modificación del estilo de vida en
el que la dieta, el ejercicio y la terapia de conducta pueden ser útiles. Del mismo
modo, para personas con obesidad moderada (IMC > 30 kg/m2) y sin factores de
riesgo adicionales, las modificaciones de estilo de vida son benéficas, el objetivo de
una tasa de pérdida de peso de 0,45 kg a 0,70 kg/semana (un déficit calórico de 500
kcal a 750 kcal/día), una tasa que, por lo general, es segura y suficiente para mantener
la motivación rápida. Sin embargo, para las personas con un IMC superior a 30 kg/m2
o a 27 kg/m2, con afecciones comórbidas de importancia médica, en caso de que las
modificaciones del estilo de vida por sí solas no tengan éxito, las intervenciones
farmacológicas pueden ser una opción. Para las personas con obesidad grave (IMC >
35 kg/m2 con comorbilidades, o > 40 kg/m2 sin comorbilidades), puede ser preferible
una restricción calórica más agresiva bajo supervisión médica. En presencia de
afecciones comórbidas significativas para las personas con obesidad grave, la cirugía
bariátrica también es una opción a considerar.
INTERVENCIÓN DIETÉTICA
El aumento de peso es siempre el resultado de la ingesta calórica excesiva en

comparación con el gasto. Esto crea un estado de equilibrio calórico positivo, que
implica obesidad o mayor obesidad para los que ya son obesos (41). Si bien ciertas
circunstancias pueden aumentar el consumo calórico y disminuir el gasto, en Estados
Unidos por lo general, los aumentos volitivos o semivolitivos de la ingesta de
alimentos, junto con el sedentarismo, son los que golpean el equilibrio entre el
consumo y producción de energía.
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Si bien el tratamiento dietético sigue siendo la piedra angular de la pérdida de peso
(42), la adhesión a la dieta suele resultar difícil para los que tratan de perder peso y
fallan en seguir la dieta recomendada en forma consistente. Aunque la dieta a menudo
recomendada contiene un 50 % a un 55 % de calorías de carbohidratos, menos de un
30 % de grasa y un 15 % de proteínas (42), se suele experimentar baja saciedad,
problemas de palatabilidad y falta de variedad, lo que genera una baja adhesión a las
dietas normales, saludables para el corazón (42). Una dieta baja en grasas y en
carbohidratos refinados, permite una menor restricción en el volumen de alimentos
que se consumen, porque los alimentos grasos y procesados son más densos en
energía.
Para bajar de peso de 0,45 kg a 0,9 kg por semana, un ritmo saludable de pérdida
recomendado por las directrices del NHLBI (20), se requiere un déficit calórico de
500 a 1 000 calorías por día. Tanto la restricción de la ingesta alimentaria como el
aumento de ejercicio, pueden contribuir al déficit calórico requerido (3 500 calorías=
0,45 kg de grasa). Las dietas hipocalóricas (LCD) contienen 800 kcal a 1 500
kcal/día; en ocasiones, las dietas muy bajas en calorías (VLCD), que contienen menos
de 800 kcal/día, pueden ser necesarias para perder peso de manera adecuada entre los
individuos con obesidad grave, en especial cuando presentan enfermedades
comórbidas severas. Las VLCD deben realizarse bajo supervisión médica (20).
Dietas con déficit calórico moderado
Las dietas con déficit calórico moderado (1 500-1 800 kcal/día) siguen las directrices
establecidas por el US Department of Agriculture Dietary Guidelines for Americans
(43). Se puede crear un déficit calórico de 500 calorías/día para conseguir alrededor
de 0,45 kg de pérdida de peso/semana. El profesional puede diseñar una dieta basada
en alimentos de bajas calorías que tiene o bien un déficit equilibrado (reduciendo el
número total de calorías, manteniendo las proporciones de carbohidratos, grasas y
proteínas más o menos igual que antes) o un déficit de grasa (con la mayor parte de la
reducción de calorías como resultado de la restricción de la ingesta de grasas). El
enfoque de déficit de grasa puede ser preferible para las personas que la consumen en
abundancia, en especial grasas saturadas. Además, un mayor volumen de alimentos se
puede comer en una dieta que hace hincapié en carbohidratos complejos y obtenidos
de vegetales y reduce la grasa a menos del 30 % de las calorías consumidas.
La restricción de grasas en la dieta es un enfoque que puede servir para minimizar
el hambre, al tiempo que maximiza la saciedad mediante la sustitución de grasas en la
dieta con carbohidratos complejos, como frutas, verduras y granos enteros, que son
menos densos en energía (bajos en calorías), altos en fibra y contenido de agua y
generan más saciedad que los alimentos con mayor densidad calórica, que tienden a
ser más altos en contenido de grasa y azúcar. Por otra parte, las investigaciones
muestran que la población de Estados Unidos consume dietas que son ricas en grasa y
azúcar y bajas en fibra (44-46), que se asocian con una alta densidad de energía y
aumento de peso posterior (47-50). Este enfoque de la dieta para reducir el peso suele
funcionar, al menos a corto plazo; debido a que gramo a gramo, la grasa tiene más del
doble de las calorías de los carbohidratos o las proteínas (9 frente a 4 calorías/g). Por
esta razón, enseñar a las personas a comer un mayor volumen de alimentos para un
número determinado de calorías, centrándose en una combinación de carbohidratos
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complejos y proteínas magras, es invaluable. Además, la reducción de la ingesta de
grasa puede ayudar a aumentar el metabolismo, debido a que se utilizan un menor
número de calorías para convertir la grasa dietética en grasa corporal en comparación
con los carbohidratos y las proteínas. Una dieta relativamente baja también en grasa,
puede mejorar el colesterol y reducir el riesgo de enfermedades crónicas. Por último,
estas dietas pueden ser de más fácil adhesión, porque se requieren pequeños cambios
en los hábitos alimentarios (p. ej., eliminando las grasas ocultas y azúcares simples).
Dietas hipocalóricas
Para los pacientes con un IMC entre 25 y 34,9, en especial aquellos con
comorbilidades como la diabetes tipo 2 o la presión arterial elevada, una LCD (800
kcal a 1 500 kcal/día) es apropiada como una técnica de primera línea. Esta dieta
proporciona 800 kcal a 1 500 kcal/día. La investigación muestra que para aquellas
personas con un IMC de inicio superior a 30, estas dietas son útiles en la producción
de una pérdida típica de más del 8 % del peso corporal inicial durante 3 a 6 meses de
tratamiento, con beneficios sustanciales para la salud (51-53). Sin embargo, el
tratamiento de la dieta combinada con una intensa terapia conductual y apoyo es
esencial para perder y mantener la pérdida de peso. Estas dietas pueden variar en el
contenido de proteínas, carbohidratos y grasa (53).
Dietas muy bajas en calorías
Las personas con obesidad grave o mórbida (IMC ≥ 40) se pueden beneficiar con una
dieta moderadamente restringida, sin embargo, se necesita como mínimo un año de
dieta constante para perder 22 kg con este modesto nivel de restricción calórica.
Pocas personas pueden sostener una dieta restrictiva, incluso moderada, durante tanto
tiempo. Por lo tanto, puede ser razonable para tales pacientes comenzar con un
período de restricción calórica más severa bajo supervisión médica. La VLCD,
definida como una dieta que contienen menos de 800 kcal/día, puede basarse en
alimentos o puede usar sustitutos de las comidas, a menudo en forma de soja, huevo o
batidos o barras de alto valor proteico, a base de leche, bajos en carbohidratos, con
poca grasa, que contienen vitaminas y minerales para prevenir insuficiencias
nutricionales.
Este enfoque puede ser muy útil si se controla y se acompaña de un amplio
programa de modificación del comportamiento y actividad física. Los efectos
secundarios iniciales pero por lo general temporales, pueden incluir hambre, fatiga y
mareo; posteriormente, se pueden producir estreñimiento e intolerancia al frío. El
riesgo aumentado de desarrollar cálculos biliares (54) puede ser transitorio. Los
estudios demuestran que la pérdida de peso del 10 % al 20 % se puede lograr
inicialmente con una VLCD (55-60); sin embargo, la adhesión durante más de varios
meses puede no ser sostenible. Un alto contenido de proteína consumida durante una
VLCD puede minimizar la pérdida de masa muscular a medida que se pierde peso
con rapidez (61). El principal inconveniente de las VLCD es la recuperación rápida
de peso frecuente después de la fase de pérdida de peso (62). Por lo tanto, el uso de la
VLCD es más efectivo en el contexto de una técnica multidisciplinaria bien
redondeada que apunta a la pérdida y control de peso a largo plazo. Es esencial una
cuidadosa atención a un programa de mantenimiento de peso después de una VLCD.
1373
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Los programas de VLCD deben fomentar el ejercicio y proporcionar apoyo continuo,
tal vez con clases grupales o sesiones individuales.
Dietas bajas en carbohidratos y ricas en proteínas
Las dietas bajas en carbohidratos suelen recomendar hasta 20 g en el inicio de la
misma (p. ej., la dieta de Atkins), con un alto consumo de proteínas y grasas (63).
Esta dieta normalmente implica tres fases. La primera se llama fase de inducción, que
es la de iniciación de la pérdida de peso e incluye no más del 5 % de calorías de los
carbohidratos, el 35 % de proteínas y el 60 % de grasa (63). La segunda se llama fase
continua, es una continuación de la pérdida de peso, con las proporciones de
carbohidratos (9 %), proteínas (33 %) y grasas (58 %) levemente liberalizadas. La
tercera fase es la de mantenimiento, en la que aumenta la ingesta de carbohidratos a
no más del 20 % de la energía total con el 25 % al 27 % de proteína y alrededor del
52 % de grasa.
Cualquier dieta restrictiva puede causar diuresis en las primeras a segundas
semanas iniciales, lo que produce el 2 % al 4 % de pérdida de peso, en gran medida,
debido a la pérdida de agua (64). La evidencia de varios estudios indica que las dietas
bajas en carbohidratos son más efectivas en su inicio, en comparación con las dietas
bajas en grasas y calorías, para bajar de peso y mejorar los factores de riesgo
cardiovascular asociados a la obesidad (65-69). Sin embargo, no hubo diferencias
significativas entre las dietas después de un año (65-69). También se observaron
menores tasas de deserción con las dietas bajas en carbohidratos, tal vez debido a la
mayor saciedad asociada con el consumo elevado de proteínas (70).
Es posible que la diuresis pueda generar una pérdida de peso más rápida observada
en dietas bajas en carbohidratos en la fase temprana. Ningún estudio a largo plazo se
ha realizado hasta la fecha. Si bien se informaron beneficios de las dietas bajas en
carbohidratos en los marcadores de los factores de riesgo cardiovascular, existen
preocupaciones con respecto a un alto consumo de grasa dietética. El alto consumo de
grasas, en especial de grasas saturadas, se asocia con problemas de salud, como
ciertos tipos de cáncer y enfermedades cardiovasculares (71, 72). Se informaron otros
problemas de salud, que incluyen deterioro cognitivo, estreñimiento, diarrea, mareos,
halitosis, cefalea, insomnio, cálculos renales, náuseas, en individuos con bajas
ingestas carbohidratos (73-76).
Dietas bajas en grasa y densidad calórica
Una dieta habitual en Estados Unidos, es moderadamente rica en grasas y de alto
contenido calórico. Varios estudios muestran que la ingesta de alimentos de alta
densidad calórica se asocia a un mayor IMC y peso corporal (77-82). El aumento de
peso por un alto consumo de alimentos ricos en energía, como las grasas, se atribuye
al sobreconsumo pasivo, probablemente debido al bajo valor de saciedad y alta
palatabilidad de este tipo de alimentos (83). La reducción de la densidad calórica de
la dieta, por la sustitución de la grasa con más frutas, verduras y granos, puede ser
una estrategia efectiva para bajar de peso ya que la grasa, de 9 kcal/g, proporciona
más del doble de las calorías que suministran los carbohidratos (4 kcal/g) y las
proteínas (4 kcal/g). Por otra parte, varios estudios han demostrado que los alimentos
de baja densidad calórica, como frutas, verduras y granos enteros, disminuyen el
1374
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consumo de energía debido al aumento de la saciedad de la dieta (84-86), que se
traduce en un menor IMC (77-82). Por lo general, las dietas baja en grasa y energía,
se concentran en la reducción de calorías en general. Los estudios que utilizan esta
técnica, informaron una pérdida de peso importante en personas obesas en
comparación con las dietas ricas en carbohidratos con bajo contenido graso, que no
están controladas en calorías (87, 88). Sin embargo, se necesitan más estudios a largo
plazo para ver si las personas que pierden peso con estas dietas, compensan la menor
cantidad calorías o mantienen el peso perdido.
Dietas bajas en índice glucémico
El índice glucémico de los alimentos se refiere a los efectos metabólicos producidos
por los alimentos ricos en carbohidratos en las concentraciones sanguíneas de glucosa
e insulina (89). La ingesta de alimentos con alto índice glucémico, como las papas y
el pan blanco, producen un rápido incremento en las concentraciones sanguíneas de
glucosa e insulina (89). Estos incrementos generan un corto sustento de saciedad,
bajos niveles de oxidación de grasa y aumento de peso posterior secundario a una
mala regulación del apetito, causada por el rápido ascenso y descenso de la glucosa y
la insulina en sangre (89). Las dietas que son de bajo índice glucémico contienen más
frutas y verduras ricas en fibra y menos alimentos ricos en carbohidratos simples,
como el azúcar, alimentos refinados y las verduras con almidón (89).
Varios estudios examinaron los efectos de los alimentos de bajo índice glucémico
sobre la pérdida de peso (90-93) y mostraron una esperanza en el uso de estas dietas
para el tratamiento de la obesidad. Un estudio mostró que la reducción de la carga
glucémica de una dieta restringida en energía, redujo significativamente el peso
corporal, aumentó la oxidación de grasa y disminuyó la grasa recuperada después de
la pérdida de peso (90). Una dieta de bajo índice glucémico y de restricción calórica
puede rendir mayores beneficios que una dieta hipocalórica baja en grasa (91, 92).
Las dietas bajas en índice glucémico pueden atenuar las reducciones del gasto
calórico en reposo (91), que suele observarse en personas obesas que siguen dietas de
bajo valor calórico. Por otra parte, las dietas bajas en índice glucémico han
demostrado mejorar la saciedad y mejorar los factores de riesgo de enfermedades
cardiovasculares (91, 92). Las dietas Zone y Weight Watchers se basan principal-
mente en alimentos de bajo índice glucémico, como lo son las fases posteriores de la
dieta South Beach.
Dietas equilibradas en déficit y control de porciones
Una dieta equilibrada en déficit implica restricciones equilibradas en los principales
grupos de alimentos básicos de la pirámide alimentaria. Se puede destacar una
limitación de grasa del 20 % al 25 % del total de calorías consumidas. Este enfoque,
en general, permite menos restricción en el volumen de los alimentos consumidos,
debido a que los alimentos grasos son más compactos y densos en energía. Por
ejemplo, un pequeño trozo de queso puede contener 250 calorías, mientras que un
tomate grande y una planta de lechuga tienen un total de sólo 125 calorías. Además,
la reducción del tamaño de las porciones de cada grupo de alimentos, puede permitir
una restricción de calorías de 300 kcal a 500 kcal/día, lo que produce una pérdida de
peso de hasta 0,45 kg/semana. Sin embargo, esta pérdida de peso puede no ser
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constante y puede frustrar a las personas que tratan de perder peso con rapidez. En las
dietas equilibradas en déficit, la meta es lograr el trabajo del déficit calórico en el
contexto de los hábitos dietéticos iniciales sin cambios. Por lo tanto, el cumplimiento
de esta dieta puede ser mejor ya que consiste sólo en cambios en las porciones, en
lugar de evitar alimentos específicos que pueden ser los favoritos. Los alimentos ricos
en grasas y azúcar no necesitan ser reemplazados en este tipo de dieta. Un enfoque
relacionado con una dieta equilibrada en déficit es una dieta de porciones controladas.
Las dietas actuales en Estados Unidos, no sólo son altas en grasas saturadas y
azúcares, sino también a menudo contienen porciones de grandes tamaños, que se
traducen en un aumento de la ingesta de energía (94). Varios estudios mostraron que
las dietas de porciones controladas conducen a la pérdida media de peso de hasta el
10 % del peso corporal inicial (95-99). Un estudio informó que las dietas de
porciones controladas fueron benéficas para lograr la pérdida de peso en personas
obesas con diabetes, en comparación con las recomendaciones dietéticas estándar de
la American Diabetes Association (96). Aquellos que controlaron el tamaño de las
porciones en el estudio, perdieron 2,59 kg, en comparación con los del grupo de
control, que ganaron 2,15 kg (96). Pedersen y cols. (97) informaron que los pacientes
diabéticos obesos que siguen una dieta de porciones controladas, fueron capaces de
reducir los medicamentos para la diabetes y perdieron el 1,8 % de peso corporal, en
comparación con 1 % en el grupo de control. Del mismo modo, un estudio informó la
pérdida del 6,5 % inicial de peso corporal y 3,6 kg de pérdida de masa grasa en las
mujeres con sobrepeso u obesos con platos de porciones controladas, en comparación
con los controles (99).
Puede ser posible que las personas se adhieran mejor a las dietas de porciones
controladas. Sin embargo, se necesita suministrar educación nutricional para entender
el tamaño de las porciones. Las personas deben ser alentadas a usar tazas y cucharas
para medir, balanzas de comida y/u objetos familiares (p. ej., un mazo de cartas o la
palma de la mano), tanto para estimar su consumo dietético como para servirse a sí
mismos. Ochenta y cinco gramos proporcionan una porción de proteína (carne, pollo
o pescado), media taza cuenta como una porción de almidón cocinado (arroz, pasta o
patatas) y una cucharadita (o la punta del pulgar) es una porción de grasa (aceite). Es
imprescindible la comprobación de las etiquetas de tamaño de la porción y número de
porciones por paquete para entender exactamente qué cantidad de un alimento se
consume. Un paquete no necesariamente equivale a una porción.
Dietas de reemplazo de comidas
Las dietas de reemplazo de comidas pueden ser una buena opción cuando las LCD
convencionales no funcionan o para aquellos que buscan una rápida pérdida de peso
inicial. Esta técnica puede mejorar la motivación para seguir perdiendo peso. Por lo
general, las dietas de reemplazo de comidas incluyen una o más comidas sustituidas
por fórmulas dietéticas comerciales, que son nutricionalmente equilibradas y con
control de macronutrimentos y calorías (800 cal a 1 600 cal/día) (100). Un
metaanálisis de seis ensayos aleatorios controlados, informó que los sustitutos de
alimentos para la pérdida de peso indujeron una pérdida significativamente mayor
(2,72 kg), en comparación con las LCD convencionales, a los 3 meses y 1 año (101).
Del mismo modo, Ashley y cols. (102) informaron que aquellos que consumieron
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dietas utilizando sustitutos de comidas, perdieron peso y alcanzaron la ingesta
adecuada de nutrimentos esenciales en comparación con aquellos que perdieron peso
por una LCD estándar.
Otro estudio encontró que una dieta con sustitutos de comidas (cinco comidas al
día por un total de 1 000 kcal/día) ayudaron a las personas obesas a perder más del 10
% del peso corporal inicial en16 semanas, en comparación con una pérdida del 6,9 %
en una dieta a base de alimentos integrales (103). Sin embargo, aquellos que están en
una dieta de reemplazo de comidas recuperaron más peso durante la fase de
mantenimiento (24 semanas), en comparación con aquellos en una dieta a base de
alimentos (103). Por lo tanto, varios estudios llevados a cabo para probar la eficacia
de los sustitutos de alimentos en comparación con las LCD estándar, informaron
mayores beneficios para la pérdida de peso inicial (101-104).
Si bien las dietas de reemplazo de comidas son un buen método para la pérdida de
peso inicial rápida, tienen buena calidad nutricional y pueden, incluso, evitar las
insuficiencias nutricionales que pueden surgir de las LCD convencionales, el
mantenimiento del peso a largo plazo, al igual que con la mayoría de las técnicas
alimentarias para la pérdida de peso, no ha sido bien estudiado o demostrado. En
resumen, ninguna técnica dietética parece ser sustancialmente mejor o peor que las
demás. Si bien se informó que varias dietas son mejores para lograr la pérdida de
peso, la elección de un método dietético específico debe basarse en las metas de un
individuo, las necesidades médicas y las preferencias. Muchas personas están
motivadas para perder peso más rápido durante las fases iniciales de control de peso y
esto puede ayudar a guiar la elección del enfoque de la dieta hacia un nivel más
agresivo de restricción calórica, si es médicamente apropiado. Por el contrario, para
algunos pacientes, el control de peso a largo plazo es el factor más motivador y,
entonces, pueden ser preferibles los enfoques dietéticos estándar a un nivel más
modesto de restricción caló-rica. La salud general del individuo obeso, que incluye la
presencia o ausencia de afecciones comórbidas específicas, también desempeña un
papel importante en la selección de un enfoque de la dieta. Por consiguiente, el
profesional y el paciente deben tener una relación continua y prolongada en la que se
plantee un método multidisciplinario a largo plazo. Se ha demostrado que las
intervenciones que incluyen el aumento de niveles de apoyo social y métodos de
autorregulación, como la fijación de metas y autocontrol, junto con un mayor
contacto con los profesionales, son más eficaces con independencia del modo de
intervención (105).
ACTIVIDAD FÍSICA PARA LA PÉRDIDA DE PESO
Como se expuso, para perder 0,45 kg de grasa/semana, se debe sostener un déficit de

500 calorías/día. Crear y adherirse sólo a un nivel de déficit en la dieta, puede ser un
desafío en nuestro entorno propicio a la obesidad. La combinación de la actividad
física con una LCD puede facilitar el logro de este nivel de déficit calórico y también
se puede sostener con mayor facilidad en el largo plazo. De acuerdo con un grupo
conjunto de expertos de American College of Sports Medicine (ACSM) y del Centers
for Disease Control and Prevention (106), los adultos sanos deben realizar, como
1377
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mínimo, 30 m de actividad física de intensidad moderada (definida como 3 a 6
equivalentes metabólicos [MET]), preferentemente todos los días. Estas
recomendaciones se actualizaron por un panel conjunto de expertos del ACSM y la
American Heart Association, detallando los tipos de actividades y las cantidades
necesarias para mantener la salud y prevenir el aumento de peso (107).
Estas especificaciones son para un mínimo de 30 m de actividad física de
intensidad moderada (p. ej., caminar a paso ligero) durante 5 días a la semana o de
ejercicio de intensidad vigorosa (>6 MET, p. ej., correr) durante 3 días a la semana.
Sin embargo, para las personas obesas, una revisión de la evidencia de los estudios de
investigación por el ACSM indica que más de 60 m de actividad física de intensidad
moderada durante al menos 4 días a la semana, pueden ayudar a lograr una pérdida de
peso clínicamente significativa sin restricción calórica en la dieta (108). Sin embargo,
cuando la actividad física de intensidad moderada (entre 30 m y 60 m/día durante 5
días a la semana) junto con la restricción calórica de la dieta, la pérdida de peso es
más fácil de lograr (108). Para mantener el peso o prevenir la recuperación, se
necesita una actividad física de intensidad moderada de más de 60 m/día durante al
menos 5 días (108).
Efecto del ejercicio en la pérdida de peso
El nivel de actividad física recomendada por el ACSM para bajar de peso puede
parecer una tarea de enormes proporciones para muchos individuos con sobrepeso y
obesidad. Sin embargo, cuando se acaba de iniciar un programa de ejercicios, vale la
pena comenzar con metas pequeñas y aumentar el nivel y la intensidad del ejercicio
poco a poco para llegar a las recomendaciones del ACSM. Un estudio informó que, al
final de un año, la restricción calórica y más de 200 m de actividad física por semana,
produjeron una pérdida de peso significativamente mayor entre los participantes
obesos sedentarios, junto con una mejor aptitud cardiovascular, en comparación con
aquellos que eran físicamente activos durante menos de 150 m por semana. Este
estudio no informó ningún efecto importante del nivel de intensidad del ejercicio
sobre el cambio en el peso corporal (109).
Si bien la adición de la actividad física a un régimen de pérdida de peso puede
ayudar a lograr un nivel deseado de restricción calórica con más facilidad, otro
estudio informó que no hubo efecto añadido de la actividad física además de la
restricción calórica sobre la pérdida de peso corporal, pérdida de grasa y pérdida de
grasa visceral después de 6 meses de intervención (110). En este estudio, el grupo de
control (en una restricción calórica alimentaria del 25 %) había perdido más de 8 kg,
alrededor de 6 kg de masa grasa y 1 kg de grasa visceral, en tanto que la pérdida del
grupo de intervención (consumo calórico reducido en un 12,5 % y gasto calórico
incrementado a través del ejercicio en un 12,5 %) fue de alrededor de 8 kg, cerca de
6,5 kg y 1 kg, respectivamente (110). Sin embargo, los que se ejercitaban, junto con
la restricción calórica en la dieta, mostraron una mejor aptitud cardiovascular (110).
Similar a estos resultados, Nicklas y cols. (111), informaron que no hubo diferencias
importantes en el peso corporal y la pérdida de grasa visceral entre los que utilizaron
un régimen que incluía la restricción calórica con o sin ejercicio moderado e
intensidad vigorosa. Sin embargo, aquellos que perdieron peso y grasa visceral con la
restricción calórica junto con la actividad vigorosa, presentaron una mejor
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conservación de la masa corporal magra (111).
Así, varios estudios demostraron los efectos benéficos de la restricción de energía
sumado el ejercicio en los cambios de la composición corporal pero sin beneficios de
pérdida de peso agregada por la inclusión del ejercicio (109-112). No obstante, el
ejercicio junto con la restricción calórica, al parecer aumentan los beneficios para la
salud cardiovascular y preservan la masa corporal magra (108-112) y, por lo tanto, es
recomendable incluir este método en un régimen de pérdida de peso a menos que las
condiciones físicas contraindiquen el ejercicio.
Ejercicio y mantenimiento de peso
La recuperación de peso es muy común y a menudo rápida, una vez que se puso fin a
un régimen estricto de pérdida de peso. Esta recuperación se puede atribuir a la baja
adhesión a los niveles de mantenimiento del ejercicio y cumplimiento de la dieta
(113). Hay muchos factores que contribuyen a esta recaída, que incluyen la baja
motivación y el apoyo disminuido o terminado del profesional. Un estudio mostró
que después de la fase de pérdida de peso inicial (2 meses, con una media de pérdida
de peso lograda de 14 kg), los sujetos recuperaron en promedio más del 60 % del
peso después de un período sin supervisión de 8 a 31 meses de la fase de
mantenimiento de peso. Esta recuperación del peso se acompañó de un aumento
importante en la circunferencia de la cintura y masa grasa, junto con una disminución
de los niveles de actividad física (113).
Si bien es muy difícil evitar por completo la recuperación de peso, la continuación
de algún tipo de ejercicio puede retrasar y disminuir su grado (113, 114). Un estudio
demostró que después de un régimen de 12 semanas de pérdida de peso, los que
continuaron caminando a una intensidad moderada recuperaron el peso y la grasa a
un ritmo más lento que los que eran sedentarios, durante la fase de mantenimiento de
40 semanas (114). Los que se ejercitaron recuperaron aproximadamente 3 kg menos
en el peso corporal y tuvieron una circunferencia de cintura de 3,8 cm menor en
comparación con aquellos que no hicieron ejercicio (114). Un régimen de
mantenimiento supervisado puede ayudar a frenar la recuperación de peso y masa
grasa en forma importante (113). Borg y cols. (113) informaron los beneficios de las
caminatas o el entrenamiento de resistencia supervisado durante 6 meses después de
la pérdida de peso. Los sujetos que incorporaron estas actividades físicas, recuperaron
menos (??0,9 kg) o nada de peso y mantuvieron la masa de grasa (113). Otros
estudios mostraron que la actividad física por sí sola puede no ayudar en el
mantenimiento del peso per-dido (115, 116). La restricción dietética junto con la
actividad física puede llegar a tener más éxito en mantener la pérdida de peso y
retardar o prevenir la recuperación del peso que la actividad física por sí sola (115).
La restricción calórica de las grasas, junto con una elevada actividad física puede
llegar a ser la estrategia más eficaz para mantener la pérdida de peso a largo plazo
(116).
Entrenamiento de resistencia para la pérdida y mantenimiento de peso
El entrenamiento de resistencia (fuerza) puede ser añadido a un régimen de ejercicio
aeróbico y se ha demostrado que ayuda a preservar la masa muscular (106, 107, 113).
Los estudios demostraron que el entrenamiento de resistencia junto con el ejercicio
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aeróbico, además de la restricción calórica de la dieta, provoca la pérdida de peso,
junto con la preservación de la fuerza muscular y la mejora en el funcionamiento
físico (117). Un estudio informó que aquellos que incorporaron el entrenamiento de
resistencia durante la fase de mantenimiento de peso fueron propensos a recuperar la
masa grasa a un ritmo más lento o fueron menos propensos a recuperar la masa grasa
en comparación con aquellos que no lo hicieron, a pesar de la recuperación del peso
total del cuerpo (113). El entrenamiento de resistencia no se puede correlacionar con
los cambios de peso corporal durante la fase de pérdida de peso o puede generar el
aumento de peso debido a que la masa muscular (que es más densa que la grasa)
aumenta con el entrenamiento de resistencia (107, 118). El entrenamiento de
resistencia se asocia con niveles más bajos de grasa visceral, la que, a su vez, está
asociada con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular (118).
Si bien se ha puesto énfasis en el entrenamiento aeróbico para perder peso y grasa
corporal, la combinación del entrenamiento de resistencia con el régimen de
restricción calórica para bajar de peso puede ayudar, en forma indirecta, a la pérdida
de peso al mejorar la masa muscular, la fuerza y la resistencia (118,119). Además,
estos cambios se asocian con beneficios para la salud, como el aumento de la
sensibilidad a la insulina en la diabetes tipo 2 (118, 120). Un estudio informó que el
entrenamiento de resistencia mejora la sensibilidad a la insulina y la pérdida de peso
más que el entrenamiento aeróbico en una población afroamericana (120). Además, el
entrenamiento de resistencia parece disminuir la pérdida de hueso, que puede verse
en las personas que pierden peso mediante la restricción calórica por sí sola (121) y
mejora el índice metabólico basal (IMB) (122), que se asocia con más masa libre de
grasa en individuos obesos (123).
Resumen
La actividad física, junto con la restricción calórica, parece ser un mejor enfoque para
perder peso y mantener la pérdida. La restricción calórica sola para la pérdida de
peso, puede disminuir el índice metabólico basal y la masa libre de grasa y afectar
negativamente los parámetros óseos. La adición del entrenamiento de resistencia a la
restricción calórica puede mitigar estos problemas relacionados con la pérdida de
peso. El ejercicio, cuando se utiliza junto con la restricción calórica, se debe realizar
por lo menos cinco veces por semana durante más de 240 m para bajar de peso y, con
posterioridad, al menos cinco veces a la semana entre 150 m y 240 m para ayudar a
mantener la pérdida de peso. Si bien reducir las calorías y al mismo tiempo aumentar
el gasto de energía puede parecer una tarea intimidante, la planificación de un
programa de ejercicio que se basa en actividades agradables puede ayudar a aliviar
este conjunto de cambios en el comportamiento. Alentar a las personas a agregar más
movimiento en su vida cotidiana (p. ej., subir las escaleras en lugar del ascensor),
realizar un torbellino de ideas de cómo pueden ejercitar con familiares y amigos y
ayudarles a añadir variedad a sus rutinas para evitar el aburrimiento, son herramientas
útiles. El ejercicio debe comenzar lentamente y aumentarse progresivamente según el
nivel de tolerancia de los individuos para mejorar la adhesión.
TERAPIA DEL COMPORTAMIENTO
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La terapia del comportamiento para tratar la obesidad tiene como objetivo identificar
eventos y estímulos que desencadenan comportamientos inadecuados asociados con
el exceso de la ingesta calórica y el desarrollo de métodos para controlar estos
comportamientos. Las intervenciones conductuales se centran en la modificación de
los eventos cognitivos, emocionales y sociales que influyen en la elección de la
persona que se traducen en aumento de peso. Los estudios demuestran que la terapia
conductual como un complemento para el ejercicio y el tratamiento dietético para
bajar de peso, produce resultados significativamente mejores que el ejercicio y la
dieta solos (124,125).
Varios componentes de la terapia del comportamiento pueden ayudar al individuo
a desarrollar habilidades para lograr la pérdida de peso con éxito y mantenerla. Éstas
incluyen el establecimiento de objetivos, la identificación del proceso para lograr
estos objetivos basado en las necesidades individuales, el seguimiento de los
progresos, la eliminación de barreras, la construcción de apoyo de amigos y familia y
el control de los estímulos a las conductas inapropiadas (126). La pérdida de peso y el
mantenimiento para las personas obesas requieren cambios de estilo de vida a largo
plazo, por lo que las modificaciones del comportamiento deben tener como meta el
establecimiento de objetivos realistas y medibles. Las intervenciones que incluyen
sesiones de grupo en lugar de sesiones individuales, pueden ser las modalidades de
tratamiento más eficaces para la obesidad (127-129). Los estudios demuestran que la
terapia grupal puede producir una pérdida de peso significativamente mayor (?13 %)
que las sesiones individuales (> 11 %) (128) y es más probable que ayude a mantener
la pérdida de peso (129). Los beneficios conocidos del apoyo social pueden explicar
la superioridad de las sesiones de grupo sobre las sesiones individuales.
La recuperación del peso es otro tema que la modificación del comportamiento
puede ayudar a abordar, sobre todo centrándose en los refuerzos que pueden ayudar a
mantener la mayor adhesión a los cambios de estilo de vida. Un estudio mostró que
enseñar a los individuos a asumir la responsabilidad por el mantenimiento de peso a
través del desarrollo de habilidades de resolución de problemas para superar
contratiempos, mejora el mantenimiento de la pérdida de peso (130). Estas técnicas y
habilidades incluyen la provisión de incentivos para la motivación, el aprendizaje de
cómo preplanear comidas semanales bajas en calorías y controlar porciones,
proporcionando apoyo adicional de sus compañeros, aumentando el contacto entre
profesionales y pacientes, fomentando el auto-control y otras. El apoyo social, junto
con estas técnicas, mejora el mantenimiento del peso después de la pérdida inicial
(130). Por lo tanto, varios estudios sugieren que la terapia del comportamiento más
allá de la fase inicial de la pérdida de peso es importante en el mantenimiento de la
misma (129-132).
En resumen, ya que los resultados a largo plazo de los intentos de pérdida de peso
suelen ser malos, es importante exponer a la persona, al inicio del tratamiento, a las
actitudes y comportamientos que puedan favorecer el mantenimiento a largo plazo de
la pérdida de peso. Algunos de los componentes clave de un enfoque de modificación
de conducta con éxito para el control de peso, son los siguientes:
1. Preparación: El momento para el cambio es vital. Si la persona aún no está
convencida de la necesidad de modificar el peso o se encuentra en medio de un
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acontecimiento vital estresante, como el divorcio, las posibilidades de éxito son
escasas.
2. Establecer metas razonables: es aconsejable poner como objetivo un nivel posible
en lugar de un “ideal” del peso corporal. Un objetivo razonable a largo plazo puede
ser mantener el peso más bajo que el paciente ha logrado con éxito durante 1año o
más en los últimos 10 años.
3. Sistemas de apoyo fiables: la obtención de ayuda de otros aumenta tanto la pérdida
de peso como el mantenimiento. Esto normalmente implica la búsqueda de un
amigo o pariente que sabe escuchar y no sólo dar consejos.
4. Construir en el mantenimiento: la planificación y ejecución de los cambios de
comportamiento a partir del día 1 son esenciales. Ayudar a que los pacientes
inviertan en sus objetivos, enseñándoles cómo hablarse a sí mismos de una manera
positiva para mejorar el compromiso con los objetivos que se hayan impuesto, es
una técnica útil.
5. Hacer cambios graduales: modificar la elección de alimentos y el nivel de actividad
física, reduce el sentimiento de privación y puede hacer que el proceso de cambio
sea más fácil (y más probable que los cambios se mantengan).
6. Mantener registros: registrar el peso, alimentos consumidos, ejercicio y
precipitantes de una alimentación inadecuada, es una excelente manera de
identificar las áreas problemáticas y de detectar una recaída antes de que se salga
de las manos.
7. Hacer que sea agradable: es mucho más fácil cumplir con los nuevos
comportamientos si se pueden disfrutar. Si el individuo no puede soportar el
ejercicio, no se le debe decir que lo haga de todos modos. En su lugar, se puede
sugerir una caminata por el centro comercial para ver a la gente. El logro de un
cambio positivo en el estilo de vida es, por sí mismo, un buen incentivo y no debe
ser descontado como fuente de satisfacción y disfrute.
8. Ser flexible: Esto se aplica tanto para el profesional como para el paciente. Si una
técnica que se ha seguido como corresponde no funciona o si las circunstancias del
paciente cambian, el plan de pérdida de peso puede tener que cambiar también.
Ayudar a las personas a perder peso y no recuperarlo requiere un esfuerzo amplio
y sostenido. Si bien es cierto que sólo el individuo lo puede hacer, esta es un área
en la que el profesional preocupado y diligente puede hacer una diferencia real.
TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO PARA LA PÉRDIDA DE

PESO
Las modificaciones del estilo de vida expuestas con ante-rioridad, constituyen la

piedra angular y la primera etapa de cualquier plan para bajar de peso. Los
medicamentos anorexígenos adyuvantes pueden ser útiles, si este enfoque
(modificación del estilo de vida como la dieta, el ejercicio y la terapia de conducta)
por sí solo no da lugar a la pérdida de peso. La farmacoterapia puede ser útil cuando
el cumplimiento de la modificación del estilo de vida comienza a flaquear o el
hambre física se convierte en un problema durante la dieta. No hay duda de que este
tipo de medicamentos aumentan en gran medida la pérdida de peso durante el período
1382
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en el que se utilizan y pueden ayudar a mantener la pérdida (aunque el peso tiende a
recuperarse, incluso, con el uso continuado de fármacos)(133). Sin embargo, los
tratamientos farmacológicos son los más adecuados para aquellos que presentan
obesidad grave (BMI > 40 kg/m2) o que sobrellevan dos o más importantes
comorbilidades médicas (20).
Los medicamentos de uso más común aprobados por la FDA son orlistat y
fentermina (133). La sibutramina (Meridia) fue retirada del mercado en el 2010.
Además de estos medicamentos, se están desarrollando varios tratamientos
farmacológicos de combinación que tienen como blanco las vías neuronales asociadas
con la homeostasis de la energía en el hipotálamo e involucran hormonas como la
leptina, grelina, e insulina (133, 134). El descubrimiento de la leptina develó varios
blancos neurohormonales para tratamientos farmacológicos, que incluyen la
inhibición del neuropéptido Y, que estimula la ingesta de alimentos y la estimulación
del receptor de melanocortina 4, que inhibe la ingesta de alimentos (133). Si bien en
la actualidad varios métodos se centran en el desarrollo de tratamientos
farmacológicos que pueden disminuir la ingestión de alimentos y/o aumentar el gasto
calórico, esta exposición se ocupa de los medicamentos para perder peso de
prescripción más común, aprobados por la FDA: orlistat y fentermina.
Orlistat
El orlistat (Xenical) es un inhibidor de las lipasas gastrointestinales que evitan la
hidrólisis intestinal de los triglicéridos en ácidos grasos libres absorbibles y
monoacilglice-roles. Induce la pérdida de peso mediante la reducción de la absorción
de nutrimentos, en especial grasas dietéticas, hasta en un 30 % (133) y varios
estudios, de 1 a 2 años de duración, establecieron su en la inducción de la pérdida de
peso moderada en comparación con el placebo (de un 4,7 % a un 10 % frente a un 3,0
% a un 6,1 %). En general, 120 mg de orlistat tres veces al día antes de las comidas,
junto con una dieta baja en calorías, se asocia con una pérdida de peso inicial de
alrededor del 5 % al 10 % y con la mejora del mantenimiento de peso (135-140).
Finer y cols. (136) informaron una pérdida media de peso del 8,5 % inicial en
personas obesas que toman orlistat en comparación con el 5,4 % en el grupo placebo
en la conclusión de un período de intervención de 12 meses (136). El grupo orlistat
también experimentó una mayor mejoría en los marcadores metabólicos, que
incluyen el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad y la
relación de la lipoproteínas de baja densidad y las de alta densidad pero se informó
una frecuencia de eventos gastrointestinales transitorios un 26 % más alta (136).
Un estudio realizado por Sjöström y cols. (137) sugirió que el orlistat puede ayudar
a mantener la pérdida de peso. Este estudio inscribió 743 pacientes en una dieta
hipocalórica de 4 semanas (déficit calórico, 600 kcal/día) y luego los asignó en forma
aleatoria a orlistat (120 mg tres veces al día) o placebo durante 1año. El grupo del
orlistat perdió el 10,2 % del peso corporal en comparación con el 6,1 % en el grupo
placebo. Después del primer año, los pacientes fueron reasignados en forma aleatoria
al orlistat o placebo pero en una dieta eucalórica (mantenimiento del peso). Los que
continuaron con orlistat recuperaron en promedio la mitad del peso que los que
recibieron placebo. Aquellos que cambiaron del placebo al orlistat, perdieron un
1383
ERRNVPHGLFRVRUJ
adicional de 0,9 kg en comparación con una media de recuperación de 2,5 kg en
pacientes que continuaron con el placebo (137). Varios estudios han demostrado
efectos similares del orlistat en la pérdida de peso en intervenciones de 6 meses (139,
140), 1 año (136, 140) y 2 años (137).
Además de la pérdida de peso, se demostró que el orlistat mejora los factores de
riesgo cardiovascular, la hipertensión arterial y la sensibilidad a la insulina en la
diabetes tipo 2 (137-140). Para las personas que toman orlistat, que bloquea la
absorción de grasas de todo tipo, es necesario un suplemento diario de vitaminas
liposolubles (y no al mismo tiempo que el orlistat) para prevenir la insuficiencia de
vitaminas A, D, E y K (136). Si bien los efectos gastrointestinales secundarios como
diarrea, distensión abdominal, flatulencia, urgencia fecal e incontinencia y esteatorrea
son comunes en el orlistat, estos efectos suelen ser de leves a moderados y
disminuyen con la duración del tratamiento (135-141).
Debido a informes de efectos adversos del orlistat en el hígado, la FDA publicó
advertencias de seguridad actualizadas en setiembre del 2009, si bien en la actualidad
el fármaco es de venta libre en una dosis más suave de 60 mg (133). Unos pocos
estudios a corto plazo (de 16 a 24 semanas) informaron efectos benéficos del orlistat,
incluso en bajas dosis (60 mg una o tres veces al día), en la pérdida de peso (??5 % de
reducción) y mejora de los factores de riesgo metabólico (142,143). Un estudio
informó importantes beneficios de una dosis baja de orlistat en la pérdida de peso y
marcadores metabólicos, incluso en adultos con sobrepeso pero no obesos (IMC de
25 kg/m2 a 28 kg/m2), cuando se acompaña de la modificación del estilo de vida
(143).
Fentermina
La fentermina es un compuesto noradrenérgeno aprobado por la FDA en 1959 para el
uso a “corto plazo” que, en general, se define como un período de menos de 12
semanas (133). Un estudio a largo plazo examinó los datos de 300 pacientes tratados
con fentermina, de 15 mg a 75 mg/día y encontró una pérdida de peso significativa y
el mantenimiento de más del 10 % de la pérdida inicial hasta 8 años (144). En
general, los participantes informaron no sentir hambre y un mejor control sobre la
ingesta de alimentos y antojos; este control tiende a disminuir con el tiempo pero a
menudo se puede recuperar si las dosis se incrementan en forma progresiva. Los
efectos adversos comunes informados incluyen sequedad en la boca e insomnio
(144).
Un ensayo aleatorio controlado de intervención de 24 semanas con una
combinación de pramlintida y fentermina (37,5 mg) informó una pérdida de peso del
11,3 % (145). También se observó un aumento de la frecuencia cardíaca (4,5
latidos/minuto) y de la presión arterial diastólica (3,5 mmHg) (145). En combinación
con la fenfluramina (retirada del mercado en 1997), se demostró que el uso de
fentermina causa enfermedad valvular cardíaca (146). Sin embargo, la fentermina por
sí sola no ha sido implicada. El uso de fentermina es común en Estados Unidos
debido a su disponibilidad genérica a bajo costo. Sin embargo, la administración de
fentermina durante más de 12 semanas todavía se considera como uso “sin
aprobación” (off-labe l) en Estados Unidos; en Europa, el uso del medicamento no
1384
ERRNVPHGLFRVRUJ
está aprobado en absoluto (133).
En resumen, el tratamiento farmacológico para el manejo de la obesidad es muy
promisorio y puede ser un complemento útil para la dieta y el cambio de estilo de
vida. Por otra parte, cuando la modificación del estilo de vida es ineficaz o se
interrumpe, el tratamiento farmacológico como complemento puede ser útil. Sin
embargo, dado que se asociaron varios efectos secundarios con los tratamientos
farmacológicos, estos medicamentos deben ser recetados y supervisados en forma
regular por los profesionales médicos. También existe una leve posibilidad de abuso
en el uso de estos medicamentos. Si bien las combinaciones de medicamentos son,
sin duda, más efectivas que los fármacos individuales (145), tienen el potencial de
causar más efectos secundarios (146). Además, las inter-venciones farmacológicas
alteran las conductas alimentarias; este problema es mucho más complicado y
variable que la alteración de los parámetros fisiológicos (p. ej., la presión arterial),
por lo que el desarrollo de tratamientos farmacológicos para ayudar a la pérdida de
peso es desafiante.
TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
Si bien las modificaciones del estilo de vida que incluyen combinaciones de dieta,
ejercicio, terapia del comportamiento y fármacos para las personas con obesidad
grave, pueden producir cambios en el peso corporal, estos cambios pueden llegar a
ser insignificantes y con beneficios insuficientes para la salud. En estos pacientes, la
cirugía de pérdida de peso es un enfoque de la segunda etapa. La conferencia de
consenso del National Institute of Health sobre la cirugía gastrointestinal para la
obesidad grave concluyó que la cirugía de pérdida de peso puede ser una opción
adecuada para aquellos que la padecen (IMC > 40 kg/m2) o para los que presentan un
IMC superior a 35 kg/m2 con dos o más comorbilidades relacionadas con la obesidad
(20, 147). Por otra parte, la cirugía de pérdida de peso en este tipo de individuos tiene
el potencial de resolver por completo las comorbilidades médicas asociadas (147).
La primera técnica quirúrgica para la obesidad fue el bypass yeyuno-ileal,
realizado por primera vez a principios de 1950 (148). Otros dos procedimientos se
introdujeron a finales de 1960 por el Dr. Mason: el bypass gástrico en Y de Roux y la
banda gástrica vertical (148). El Dr. Scopinaro introdujo otra opción, la derivación
biliopancreática, a finales de 1970. En Europa, en la década de 1990, se introdujo un
procedimiento en el que el tamaño del estómago se reduce en bandas gástricas
ajustables, seguido de la gastrectomía en manga laparoscópica, introducida en el 2002
por el Dr. Gagner (148).
Antes de que una persona obesa decida realizar una cirugía para perder peso o
antes de que el médico decida recomendarla como una opción, el paciente debe ser
valorado mediante un enfoque multidisciplinario. En forma ideal, se deberían
involucrar no sólo el cirujano y médico de referencia, sino también dietólogos,
psicólogos, enfermeras y un anestesiólogo. Debe valorarse la historia clínica y
nutricional del paciente, así como una valoración sicológica para entender con más
claridad cualquier problema subyacente antes de que se llegue a una decisión sobre la
idoneidad de la cirugía (148). Las contraindicaciones son cuestiones que pueden
1385
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dificultar la adhesión a los cuidados postoperatorios recomendados, que son
necesarios para lograr los resultados esperados. Estas cuestiones incluyen alteraciones
sicológicas, problemas médicos que pueden empeorar o contraindicar una cirugía
mayor y un entorno sin apoyo (148).
Los tratamientos quirúrgicos son la opción más eficaz para las personas con
obesidad mórbida y estos tratamientos producen una pérdida de peso superior a otras
técnicas. Sin embargo, la tasa de éxito después de la cirugía bariátrica es muy
variable y los riesgos de complicaciones postoperatorios están presentes. Por lo tanto,
se debe adoptar un enfoque multidisciplinario para que se garanticen la correcta
valoración y selección de los pacientes antes de la cirugía y los cuidados
postoperatorios y seguimiento a largo plazo. Para una exposición detallada de los
procedimientos de cirugía bariátrica, véase el capítulo sobre la cirugía bariátrica.
CONCLUSIONES
La gestión de obesidad es tal vez el mayor desafío que enfrentan los profesionales de
la salud en la actualidad. Con el aumento de las tasas de obesidad, sobreviene una
gran cantidad de complicaciones médicas. Si bien el aumento de investigación en la
obesidad proporciona algo de claridad sobre las causas de la epidemia y ayuda a
desarrollar modalidades de tratamiento efectivas, se necesita más investigación para
entender la base de ciertos comportamientos adoptados por individuos obesos y las
formas de modificar con eficacia estos comportamientos para lograr a largo plazo el
control de peso. Casi todos los adultos que se convierten en obesos no lo hacen
debido a una afección médica o metabólica específica, sino por los hábitos de vida
que contribuyen a aumentar el consumo de alimentos o disminuir el gasto calórico.
Por lo tanto, para prevenir la obesidad o disminuir su avance, los esfuerzos deben
dedicarse a la mejora de los factores ambientales y el comportamiento personal. Los
ejemplos incluyen mejorar las comidas y meriendas en la escuela, educar a las
personas sobre la importancia de los alimentos saludables, proporcionar los recursos
para mejorar la actividad física y educar a los padres sobre las formas de mejorar los
comportamientos saludables de alimentación y actividad física en sus hijos.
Si bien las modalidades de tratamiento de la obesidad expuestas en este capítulo se
pueden aplicar con éxito en las personas obesas, el cambio o la mejora del entorno es
la clave para prevenir y corregir esta epidemia de salud pública.
1386
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60 CIRUGÍA BARIÁTRICA1
KEVIN TYMITZ, THOMAS MAGNUSON Y MICHAEL SCHWEITZER
Definición de obesidad mórbida
Indicaciones
Valoración prequirúrgica del paciente obeso
Carencias nutricionales en el paciente obeso
TIPOS DE PROCEDIMIENTOS
Procedimientos puramente restrictivos
Procedimientos de malabsorción
Procedimientos restrictivos y de malabsorción combinados
CARENCIAS NUTRICIONALES POTENCIALES DESPUÉS DE LA CIRUGÍA BARIÁTRICA
Desnutrición calórico-proteica
Insuficiencia de vitamina B12 y folato
Insuficiencia de tiamina (vitamina B1)
Insuficiencia de calcio y vitamina D
Insuficiencia de hierro
Otras insuficiencias nutricionales
CONCLUSIONES
1Abreviaturas: IMC, índice de masa corporal; D-RYGB, derivación gástrica en Y de Roux distal; DS-BPD,
cruce duodenal con derivación biliopancreática; IF, factor intrínseco; JIB, derivación yeyuno-ileal; LAGB,
banda gástrica laparoscópica ajustable; LVSG, gastrectomía laparoscópica vertical en manga; RYGB,
derivación gástrica en Y de Roux; TPN, nutrición parenteral total.
La obesidad es un problema de salud importante en Estados Unidos. Es una

enfermedad que se genera por una multitud de factores genéticos y ambientales. Las
consecuencias de la obesidad son tan complejas como su etiología, afecta a todos los
sistemas de órganos del cuerpo humano, así como la imposición de estrés sicológico
grave a menudo asociado con el aislamiento social, depresión y muchas otras
comorbilidades sicológicas. El tratamiento médico, infortunadamente, no suele
funcionar para lograr la pérdida de peso sostenida y, en la actualidad, los
procedimientos quirúrgicos bariátricos son el medio más efectivo para lograr la
pérdida de peso sostenida y también proporcionar un tratamiento duradero de
morbilidades relacionadas con la obesidad.
La cirugía para adelgazar no es una simple “cura” para esta enfermedad tan
compleja y debilitante. Sin embargo, proporciona una poderosa herramienta para que
los pacientes alcancen el éxito. El éxito a largo plazo depende del compromiso del
paciente a una vida de cambios en la dieta y estilo de vida. Por esta razón, debe
existir un enfoque multidisciplinario que incluye cirujanos, médicos de atención
primaria, sicólogos, enfermeras y dietólogos para proporcionar instrucciones
fundamentales para ayudar a los pacientes a cumplir con la dieta y estilo de vida
coherente con la cirugía.
Los diversos tipos de cirugía bariátrica se diferencian en los resultados esperados
en términos de pérdida de peso y la probabilidad de predisposición de los pacientes a
1387
ERRNVPHGLFRVRUJ
las insuficiencias nutricionales en el período postoperatorio. Entender estas
insuficiencias y su manejo apropiado, es imprescindible para entender el origen de la
carencia. El propósito de este capítulo es revisar los diversos procedimientos
quirúrgicos que se ofrecen en la actualidad y las posibles insuficiencias nutricionales
que pueden derivarse de ello. Los profesionales sanitarios deben ser conscientes de
estas insuficiencias y las guías de práctica que se deben seguir para evitarlas, ya que
algunas de ellas pueden tener consecuencias graves.
La prevalencia de la obesidad sigue aumentando a un ritmo alarmante en todo los

países industrializados. La obesidad es una enfermedad que afecta al 34 % de los
adultos de 20 años o mayores en Estados Unidos y esto equivale a más de 72 millones
de personas. Aproximadamente el 33,3 % de los hombres estadounidenses y
alrededor del 35,3 % de las mujeres, son obesos. Casi el 6 % de los adultos están
clasificados como obesos mórbidos, con un índice de masa corporal (IMC) superior a
40 (1).
La obesidad es la principal causa prevenible de muerte en el mundo, con un
aumento de prevalencia en adultos y niños. Es considerada como uno de los
problemas de salud pública más graves del siglo XXI. La obesidad está estigmatizada
en gran parte del mundo moderno (sobre todo en el mundo occidental), a pesar de
haber sido ampliamente percibida como un símbolo de la riqueza y fertilidad en otros
momentos de la historia y aún lo sigue siendo en algunas partes del mundo.
Los profesionales sanitarios tienen que estar preocupados por la prevalencia de la
obesidad debido a las sólidas relaciones entre el exceso de peso y las enfermedades
graves, como diabetes tipo 2, hipertensión y enfermedades cardíacas, sólo para
nombrar algunas. Estas relaciones se establecieron hace tiempo en la población obesa
de adultos y, más recientemente, también se observan a un ritmo creciente en la
población adolescente.
Infortunadamente, no existe una única solución para prevenir o tratar la obesidad
que sea benéfica para todos. El tratamiento de la obesidad puede incluir una
combinación de dieta, ejercicio, modificación de la conducta y medicamentos. Para la
mayoría de los pacientes, si bien estos métodos pueden proporcionar una cantidad
mode-rada de pérdida de peso, los beneficios son, por lo general, de corta duración.
Por lo tanto, la cirugía bariátrica se desarrolló durante el último par de décadas y
demostró ser efectiva en la reducción de las comorbilidades relacionadas con la
obesidad, en la mejora de la calidad de vida y en la disminución del número de días
de enfermedad, los costos de medicamentos mensuales y la mortalidad general. Con
las crecientes tasas de procedimientos de pérdida de peso, la calidad, la eficacia y los
resultados quirúrgicos mejoraron con la creación de los Bariatric Centers of
Excellence designados por la American Society of Metabolic and Bariatric Surgery y
el American College of Surgeons. Los beneficios de la cirugía bariátrica en pacientes
con obesidad mórbida son mayores que los riesgos. Con el advenimiento de
procedimientos quirúrgicos mínimamente invasivos, la cirugía bariátrica es una
opción de tratamiento razonable en aquellos que desean fuertemente la pérdida de
1388
ERRNVPHGLFRVRUJ
peso sustancial y presentan afecciones de comorbilidad que amenazan la vida.
Definición de obesidad mórbida
La definición y clasificación de la obesidad se basan en el cálculo del IMC, calculado
como el peso en kilogramos dividido por la talla en metros al cuadrado. Para la
mayoría de la población (excepto los atletas), el IMC proporciona un indicador
fidedigno de la composición de la grasa corporal. Se utiliza para estratificar a los
pacientes en categorías que pueden conducir a problemas de salud. Se considera que
los pacientes con un IMC de 30 kg/m2 a 35 kg/m2 presentan obesidad clase I, un IMC
de 35 kg/m2 a 40 kg/m2 es de clase II y un IMC superior a 40 kg/m2 es de clase III.
La obesidad mórbida se define como un IMC de 40 kg/m2 o superior o un IMC de 35
kg/m2 o superior en los pacientes con comorbilidades. Aquellos con IMC superior a
50 kg/m2 o 70 kg/m2 se definen como pacientes que padecen superobesidad o
megaobesidad, respectivamente.
Indicaciones
Los National Institutes of Health emitieron una declaración de consenso en 1991 (2)
sobre la efectividad de la cirugía bariátrica. La declaración esboza los criterios de
selección de pacientes que siguen siendo los mismos en la actualidad (tabla 60-1).
Los pacientes son considerados candidatos para la cirugía bariátrica si tienen un BMI
de 40 kg/m2 o superior o un IMC de entre 35 kg/m2 y 40 kg/m2 cuando existe una
afección de comorbilidad relacionada con la obesidad, como la diabetes o la
hipertensión. En general, los candidatos adecuados para la cirugía deben demostrar
los intentos fallidos anteriores en programas de reducción de peso con supervisión
médica y deben tener expectativas realistas sobre los resultados a largo plazo que se
pueden obtener con la cirugía. Las contraindicaciones relativas incluyen la
imposibilidad de cumplir con los requisitos del postoperatorio y el seguimiento, el
consumo o abuso de alcohol y sustancias y la enfermedad siquiátrica no controlada.
Valoración prequirúrgica del paciente obeso
La valoración de los posibles pacientes para la cirugía bariátrica, debe incluir un
enfoque de equipo multidisciplinario. Este equipo debe incluir un nutricionista y un
1389
ERRNVPHGLFRVRUJ
profesional de la salud mental familiarizado con la cirugía bariátrica. Sus objetivos
son obtener una completa historia sobre la dieta y la conducta alimenticia, educar al
paciente sobre las expectativas de la dieta postoperatoria, examinar la estructura de
apoyo social y asegurar que cualquier trastorno siquiátrico o de comportamiento sea
controlado de manera óptima. En el centro Johns Hopkins Center for Bariatric
Surgery en Baltimore, se requiere que todos los pacientes asistan a un seminario de
educación prequirúrgica multidisciplinario. También se fomenta la participación en
grupos de apoyo postoperatorios.
Carencias nutricionales en el paciente obeso
La valoración nutricional debe ser una parte esencial de la valoración prequirúrgica
del paciente obeso. A pesar del aumento de la ingesta calórica de la población obesa,
muchos sufren de diversas insuficiencias nutricionales, en particular los obesos
mórbidos con un IMC superior a 40. El consumo excesivo de calorías, por lo general,
no se correlaciona con el consumo excesivo de frutas y verduras o de alimentos
frescos de alta calidad, ricos en nutrimentos. En cambio, es más probable que se
correlacione con el consumo de alimentos procesados altos en calorías que son de
baja calidad nutricional, lo que es muy común en los países desarrollados como
Estados Unidos. De hecho, se calcula que del 27 % al 30 % de la ingesta calórica
diaria de un adulto o niño promedio en EE.UU. consta de estas fuentes de alimentos
bajo en nutrimentos, con edulcorantes y postres que contribuyen a un estimado del 18
% al 24 % del total (3, 4).
A medida que la epidemia de obesidad continúa creciendo, se debe reconocer
como un factor de riesgo para muchas insuficiencias de nutrimentos. Por ejemplo, las
personas obesas tienden a presentar niveles medios más bajos de vitamina D y calcio
en comparación con los sujetos delgados (5). Hay muchas teorías detrás de esta
observación, que incluyen la disminución del consumo de leche fortificada con
vitamina D, el sedentarismo, la reducción de la exposición a la luz solar y el secuestro
de las vitaminas liposolubles en el exceso de tejido adiposo, que puede verificarse por
estudios que muestran que las concentraciones séricas de 25-hidroxivitamina D
(25[OH]D) son inversamente proporcional al aumento de la masa grasa (6, 7).
La disminución de las concentraciones de vitamina D puede tener efectos
perjudiciales sobre el sistema inmunitario y puede desempeñar un papel en el
aumento del riesgo de cáncer, diabetes mellitus, enfermedades autoinmunitarias y
enfermedad cardiovascular (8). Se estima que un 25 % a un 80 % de los pacientes
adultos antes de la cirugía bariátrica puede presentar insuficiencia de vita-mina D en
el inicio (9, 10). Otros estudios que observan carencias nutricionales basales de los
adultos que se presentan para la cirugía bariátrica, también muestran concentraciones
disminuidas de otras vitaminas liposolubles A, K y E (11, 12).
Se informaron bajas concentraciones de vitamina B12 hasta en un 18 % de adultos
con obesidad grave (13) e insuficiencia de vitamina B1 (tiamina) hasta en el 29 % de
los pacientes sometidos a cirugía bariátrica (9). Las insuficiencias de otras vitaminas
del grupo B no se conocen en la actualidad, ya que no se incluyen con frecuencia en
el análisis. Infortunadamente, según el tipo de procedimiento quirúrgico y el
cumplimiento de la administración de suplementos postoperatorios, estas
1390
ERRNVPHGLFRVRUJ
insuficiencias pueden llegar a ser altamente exacerbadas.
TIPOS DE PROCEDIMIENTOS
El drástico crecimiento de los procedimientos quirúrgicos bariátricos realizados en el

último par de décadas, puede atribuirse a muchos factores. El aumento de la
aceptación del paciente es un factor importante y se puede atribuir, en gran parte, a la
introducción de la laparoscopía y técnicas quirúrgicas mínimamente invasivas. Se
ofrecen ventajas importantes con la cirugía laparoscópica y mínimamente invasiva,
como menos dolor, menos complicaciones de la herida y recuperación temprana con
tasas de complicación relativamente bajas. Los avances en anestesia, cuidados
intensivos y nutrición parenteral, son otros hitos en el éxito de los procedimientos
bariátricos.
Las opciones de cirugía bariátrica se pueden clasificar en las siguientes tres
categorías: procedimientos restrictivos, procedimientos de malabsorción y
procedimientos restrictivos y de malabsorción combinados. Los procedimientos
puramente restrictivos dependen de la restricción anterior de la cantidad de alimento
que entra en el intestino. En contraste, los procedimientos de malabsorción dependen
de la malabsorción de nutrimentos al no pasar por varios segmentos del intestino
delgado. Los procedimientos restrictivos y de malabsorción conjuntos son una
combinación de ambos.
Figura 60-1. Banda gástrica ajustable laparoscópica. (Cortesía de Johns Hopkins University).
1391
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Procedimientos puramente restrictivos
La banda gástrica laparoscópica ajustable (LAGB) recibió la aprobación de la Food
and Drug Administration en el 2001 y se encuentra en uso clínico en Estados Unidos
desde entonces. La LAGB es el único dispositivo ajustable después de la cirugía,
permitiendo de este modo apretar o aflojar la banda a través de un puerto subcutáneo
colocado para la inyección de líquido. Otras ventajas de la banda incluyen la relativa
facilidad de colocación, la ausencia de líneas de grapas operatorias o necesidad de
transección del intestino y la reversibilidad. La banda requiere, sin embargo, un
promedio de cinco a seis distintos ajustes en el primer año después de la cirugía; y su
éxito depende, en parte, del cumplimiento del paciente y un seguimiento cercano.
La disección de la LAGB (fig. 60-1) primero se realiza en forma contudente en el
ángulo de His, liberando así los adjuntos para la inserción posterior de la banda. A
continuación, se abre el ligamento gastrohepático y se disecciona sin rodeos el plano
posterior a la unión gastroesofágica. La banda ajustable se coloca en el abdomen a
través de un trocar en el cuadrante superior izquierdo y se sujeta alrededor de la unión
gastroesofágica, con una orientación levemente en diagonal ascendente hacia el
ángulo de His. Se colocan, a continuación, de una a cuatro suturas en el fondo al
estómago proximal alrededor de la banda, para asegurarla en su lugar y minimizar la
posibilidad de migración o hernia. El tubo de la banda se lleva a través del cuadrante
superior izquierdo del sitio del trocar, donde se fija al puerto de inyección
subcutánea. La fascia se libera en esta área y el puerto se fija a la fascia con cuidado
de no atrapar o retorcer el tubo de la banda. La banda se deja vacía hasta las 6
semanas después de la operación, cuando los pacientes reciben su primer llenado.
Suelen ser necesarias visitas frecuentes al consultorio, en especial durante el primer
año, para el llenado o el vaciamiento de líquidos a fin de obtener una restricción
adecuada con la ingestión de alimentos para mantener una pérdida de peso apropiada.
1392
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Figura 60-2. Gastrectomía laparoscópica vertical en manga (Cortesía de Johns Hopkins University).
De los procedimientos bariátricos que se realizan habitualmente, la gastrectomía
laparoscópica vertical en manga (LVSG) es el de más reciente introducción y sólo
existen datos limitados de los resultados (5 años). A diferencia de la banda, la LVSG
no implica un cuerpo extra-ño implantado con posibilidades de erosionar o migrar y
no requiere ajustes frecuentes. La resección de la manga también puede lograr la
pérdida de peso al afectar la saciedad. Las concentraciones séricas de grelina, una
hormona pro apetito producida en el fondo, se reducen después de la LVSG, ya que
esa área del estómago ha sido resectada. Además, el procedimiento de la manga no es
reversible, debido a que se realiza una gastrectomía parcial pero se puede convertir a
una derivación gástrica o duodenal más tarde, si se desea una mayor pérdida de peso.
La LVSG (fig. 60-2) se lleva a cabo dividiendo, primero, los vasos gástricos cortos
a lo largo de la curvatura mayor del estómago, comenzando cerca del antro y
extendiéndose hasta el ángulo de His. Se coloca una bujía de 40 F en el estómago y se
dirige a lo largo de la curvatura menor. El estómago se divide, entonces, con la
grapadora laparoscópica utilizando la bujía como una guía, a partir de 6 cm desde el
píloro en el lado de la curvatura mayor y continuando hasta el ángulo de His. El
espécimen del estómago lateral se elimina a continuación desde uno de los sitios del
trocar.
Procedimientos de malabsorción
1393
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 60-3. Cruce duodenal con derivación biliopancreática (Cortesía de Johns Hopkins University).
La derivación yeyuno-ileal (JIB) es un procedimiento puramente restrictivo que era
muy común en los años 1960 y 1970, a pesar de la falta de estudios científicos de su
mecanismo de acción. Este procedimiento particular evita el tránsito en alrededor del
90 % del intestino delgado. El mecanismo de acción propuesto impulsó la pérdida de
peso por un síndrome de intestino corto inducido quirúrgicamente. Este
procedimiento se basa en estudios realizados en canes a mediados de 1950, que
mostraron que el 50 % del intestino delgado canino se puede extirpar sin efectos
aparentes, con profunda interferencia en la absorción de grasa asociada con la pérdida
de peso (14). Sin embargo, se relacionaron muchas complicaciones con la
interrupción del tránsito por una gran parte del intestino delgado. Los pacientes
padecieron flatulencia y diarrea frecuentes, secundaria a la interrupción del tránsito
por el sitio de la reabsorción de ácidos biliares. Fueron comunes las insuficiencias de
electrolitos secundarias a la pérdida de potasio, calcio y magnesio. Varias
insuficiencias de vitaminas, con frecuencia, dieron lugar a neuropatías,
desmineralización ósea y desnutrición proteica. La exposición de la mucosa del colon
1394
ERRNVPHGLFRVRUJ
a las sales biliares excesivas provocó cálculos renales de oxalato de calcio. Además,
el sobrecrecimiento bacteriano en el intestino delgado excluido, condujo a la
descomposición hepática y artritis. Más tarde, se determinó que el mecanismo real de
la acción de pérdida de peso a partir de este procedimiento, fue un comportamiento
aprendido. Las complicaciones rectales y la intensa irritación anal de la diarrea
provocaron cambios en los hábitos alimenticios de los pacientes (15). Los pacientes
aprendieron con rapidez que, para funcionar en la sociedad, tenían que consumir sólo
un mínimo de grasa y nutrimentos antes de aventurarse fuera de sus hogares. Por
estas razones, el procedimiento JIB se abandonó hace mucho tiempo pero sí abrió el
camino a las más recientes técnicas de cirugía bariátrica.
Figura 60-4. Derivación gástrica en Y de Roux. (Cortesía de Johns Hopkins University).

El cruce duodenal laparoscópico con derivación biliopancreática (DS-BPD) es,
predominantemente, una operación de malabsorción que implica la preservación del
píloro gástrico y la creación de un “canal común” ileal corto de 100 cm, donde se
posibilita la interacción de las enzimas alimenticias y biliopancreáticas. Debido a la
posibilidad de insuficiencias nutricionales relacionadas con problemas de absorción y
a la complejidad de la opera-ción, la DS-BPD es la cirugía bariátrica que menos se
realiza (del 5 % al 10 % en general).
El primer paso en la DS-BPD (fig. 60-3) consiste en dividir el intestino delgado a
1395
ERRNVPHGLFRVRUJ
los 250 cm desde la válvula ileocecal. El extremo proximal del intestino se
anastomosa a continuación al íleon distal a 100 cm de su unión con el ciego. Se
realiza, entonces, una gastrectomía vertical en manga, a través de una bujía de 48 F
para reducir el tamaño del estómago, proporcionando, de este modo, alguna
restricción. El duodeno se divide a los 3 a 4 cm distales del píloro con una grapadora
laparoscópica. La rama de Roux se lleva, entonces, en posición antecólica hasta el
final del duodeno proximal y se realiza una anastomosis de lado a lado.
Procedimientos restrictivos y de malabsorción combinados
La derivación gástrica en Y de Roux (RYGB) es el procedimiento bariátrico más
común que se realiza en Estados Unidos (del 60 % al 70 % del total). Se ha
demostrado en numerosos informes que logra la pérdida de peso duradera a largo
plazo y la remisión de la enfermedad metabólica con una tasa de complicaciones
razonablemente baja. La tasa relacionada con el procedimiento de remisión de la
diabetes tipo 2 se encuentra entre las más altas de los procedimientos bariátricos: del
84 % al 98 %, según la gravedad prequirúrgica y la duración de la diabetes (16, 17).
A menudo se produce la normoglucemia en cuestión de días después de la operación
y antes de que ocurra la pérdida de peso significativa (18). Este hallazgo sugiere que
la resolución de la diabetes tipo 2 está relacionada no sólo con la restricción de la
ingestión calórica sino también con los cambios en la secreción del péptido intestinal
secundarios a la interrupción del tránsito por una porción del intestino anterior. El
mecanismo exacto aún no se ha dilucidado pero es un área de investigación en curso.
Para el RYGB (fig. 60-4), el yeyuno se divide inicialmente a los 60 cm distales al
ligamento de Treitz con una grapadora laparoscópica. La extremidad biliopancreática
proximal del yeyuno se anastomosa al segmento distal del yeyuno a los 75 cm a 100
cm de distancia del punto de división. Esta anastomosis se realiza de lado a lado. El
defecto mesentérico se cierra con una sutura continua para ayudar a minimizar el
riesgo de hernia interna.
A continuación, la disección se realiza en el ángulo de His, para exponer el pilar
izquierdo y en el ligamento gastrohepático, para acceder a la menor salida. Se utilizan
numerosos cartuchos de grapas para seccionar el estómago hasta el ángulo de His,
creando así una bolsa gástrica proximal de 20 ml orientada en forma vertical.
El extremo de Roux del yeyuno se lleva habitualmente a la bolsa gástrica con una
orientación antecólica-antegástrica. Esto parece reducir la incidencia de hernia interna
y es más simple de realizar que el enfoque retrocólico-retrogástrico. La
gastroyeyunostomía se realiza utilizando una técnica estándar de lado a lado.
Los resultados después del RYGB estándar continúan proporcionando buena
pérdida de peso y resolución de enfermedades comórbidas y el procedimiento todavía
es considerado por la mayoría de los cirujanos como el estándar de oro para la cirugía
de pérdida de peso (19). Sin embargo, se puede producir un fracaso en la pérdida de
peso (IMC > 35), según se informa en el 15 % al 35 % de los casos (20-22). Este
resultado se observa con mayor frecuencia en pacientes superobesos. Es común que
estos pacientes busquen una cirugía adicional para alcanzar sus metas. Una forma de
hacer esto es convertirla en una derivación gástrica en Y de Roux distal (D-RYGB).
Con este procedimiento, se realiza la conversión a unos 100 cm a 150 cm del extremo
común y, por lo tanto, se impulsa aún más la malabsorción.
1396
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CARENCIAS NUTRICIONALES POTENCIALES DESPUÉS DE LA
CIRUGÍA BARIÁTRICA
Como se mencionó anteriormente, los primeros intentos de la cirugía bariátrica, como

el JIB, arrojan luz sobre las posibles consecuencias nutricionales al excluir el tránsito
por una parte importante del intestino delgado. Si bien las técnicas quirúrgicas
evolucionaron y mejoraron, todavía se deben seguir pautas muy específicas para
evitar complicaciones graves.
A medida que aumenta el número de personas que se someten a la cirugía
bariátrica, más pacientes son objeto de seguimiento por los médicos generales que
tienen que ser conscientes de estas complicaciones prevenibles. El tipo y la
frecuencia de insuficiencia nutricional están relacionados con el tipo de operación
realizada. Los procedimientos puramente restrictivos, como la LAGB y LVSG, tienen
el menor impacto en absorción de vitaminas y minerales, porque el intestino delgado
no se excluye. En la actualidad, el DS-BPD es el procedimiento con mayor impacto
en los alimentos debido a que se excluye una gran parte del intestino delgado, con
sólo un canal común corto para la absorción. Independientemente del procedimiento,
los pacientes deben ser monitorizados constantemente para detectar el desarrollo de
insuficiencias nutricionales y deben recibir los suplementos apropiados.
Desnutrición calórico-proteica
La desnutrición proteica, que se caracteriza por la hipoalbuminemia, anemia, edema y
alopecia, puede representar una complicación grave de la cirugía bariátrica, por lo
general, tarde en el postoperatorio, con una incidencia máxima de 1 a 2 años después
de la operación (23). La causa puede estar relacionada con la malabsorción excesiva
al excluir segmentos de intestino delgado en los que se reabsorbe la proteína (más
común en los procedimientos de malabsorción como la DS-BPD o D-RYGB) o con la
limitación de alimentos debido a la falta de cumplimiento o estenosis de la salida
gástrica (24).
Varios estudios han valorado la insuficiencia proteica después de una derivación
gástrica. Los investigadores demostraron que la longitud de la rama de Roux está
altamente correlacionada con la probabilidad de desarrollar desnutrición proteica.
Brolin y cols. (25) realizaron un estudio prospectivo aleatorio de pacientes
superobesos (BMI > 50); el 13 % de los pacientes que se sometieron a una D-RYGB
desarrolló desnutrición proteica en un período de seguimiento de 2 años. Un estudio
similar mostró una insuficiencia de proteínas del 5,9 %, 20 meses después de la D-
RYGB (26). La insuficiencia proteica después de una BGYR estándar es
relativamente poco frecuente, con una tasa de hasta el 1,4 % a 1 año (23).
En un estudio retrospectivo de 134 pacientes se documentó que la desnutrición
proteica después de DS-BPD ocurre en hasta el 18 % de los pacientes a los 28 meses
de la intervención (27), si bien el canal común que se creó fue de sólo 75 cm de largo.
Otro estudio similar mirando retrospectivamente al DS-BPD no mostró las aparición
de la desnutrición proteica a los 3 años, cuando se creó un canal común de 100 cm o
más (28).
1397
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Independientemente del procedimiento, con un par de semanas de nutrición
parenteral total (TPN) se corrige el problema agudo. El asesoramiento de la dieta y el
aumento de la ingestión de proteínas ayudan a prevenir recurrencias en la mayoría de
los pacientes (23, 25, 28). Si la desnutrición proteica persiste a pesar del
asesoramiento, entonces se puede necesitar una reintervención con alargamiento del
canal común.
Los pacientes deben consumir al menos 60 g de proteína por día después de la
cirugía para bajar de peso. Esto significa que se deben seleccionar alimentos ricos en
proteínas y realizar el consumo de los suplementos adecuados, tales como batidos de
proteínas todos los días para cumplir con este objetivo. Esta recomendación es
importante para mantener la masa corporal magra y evitar el desgaste proteico
visceral, en especial durante los primeros 3 meses a 6 meses posteriores a la
derivación gástrica (29).
Insuficiencia de vitamina B12y folato
La insuficiencia de vitamina B12, una de las carencias más comunes después de la
cirugía de derivación gástrica y se produce en casi una tercera parte de los pacientes,
1 año después de la cirugía (30-32). Existen varios mecanismos para que los
pacientes se vuelvan insuficientes en vitamina B12 después de RYGB. En primer
lugar, la cantidad de ácido y pepsina producidos en la nueva bolsa gástrica, es
inadecuada para permitir la liberación de la vitamina B12 unida a los alimentos (33,
34). En segundo lugar, los investigadores demostraron que el jugo gástrico del
segmento derivado del estómago no contiene una cantidad suficiente de factor
intrínseco (IF) (35). Por lo tanto, hay una falta del complejo vitamina B12-IF que se
une y se capta por los enterocitos ileales. Por último, el consumo de alimentos ricos
en vitamina B12, como la leche y la carne, se reduce después de la derivación gástrica
(36-38).
Debido a que los mecanismos fisiológicos normales de absorción de vitamina B12
se alteran después de una derivación gástrica, la mayoría de los pacientes no son
capaces de mantener las concentraciones normales de vitamina con la dieta y
requieren suplementos. Los investigadores demostraron que se pueden mantener las
concentraciones séricas normales de vitamina B12 al proporcionar al menos 350 µg a
500 µg por día de esta vitamina (30). Sin embargo, muchos centros bariátricos
recomiendan dosis diarias de 1 000 µg, sobre todo cuando los pacientes no pueden
adherirse a las recomendaciones de aporte de suplementos o de seguimiento (39).
También se puede administrar una inyección intramuscular mensual de 1 000 µg a 3
000 µg hasta los 6 meses (40,41). Otras vías de administración de vitamina B12
incluyen la sublingual (500 µg/día) y el aerosol nasal (500 µg/semana). Los
suplementos multivitamínicos estándar contienen bajas cantidades de vitamina B12 (6
µg a 25 µg/comprimido) y por lo general no son suficientes para prevenir el
desarrollo de la insuficiencia.
La insuficiencia de vitamina B12 suele ser subclínica en la presentación y detectada
sólo por las bajas concentraciones séricas. Sin embargo, en ocasiones los pacientes
pueden presentar anemia megaloblástica, trombocitopenia, leucopenia, glositis y
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neuropatía periférica. Todas se corrigen con el tratamiento de reposición. Sin
embargo, existe un riesgo de neuropatía irreversible si la deficiencia se mantiene
durante un largo período de tiempo.
A pesar de su absorción a través del intestino delgado, la insuficiencia de ácido
fólico también se produce después de la cirugía para bajar de peso. Se informaron
concentraciones disminuidas, incluso después de los procedimientos restrictivos,
debido a que se reduce la ingestión de nutrimentos a pesar del tipo de cirugía (42). La
insuficiencia de folato también puede ser secundaria a la insuficiencia de vitamina
B12, ya que se necesita esta vitamina para convertir el folato en su forma activa. La
insuficiencia de folato se asocia con la anemia macrocítica, leucopenia,
trombocitopenia, glositis, displasia megaloblástica de la médula ósea y
concentraciones elevadas de homocisteína (43). Se recomienda la administración de
suplementos de folato de 400 µg/día a 1 mg/día, ya que es una vitamina hidrosoluble
y no se almacena en el cuerpo en niveles significativos (39).
Insuficiencia de tiamina (vitamina B1)
La tiamina (B1) es otra vitamina hidrosoluble que no se almacena en el cuerpo. Los
investigadores demostraron que los depósitos se pueden agotar en un lapso de 18 a 20
días sin una ingestión adecuada (44). La insuficiencia de tiamina asintomática es
común y se puede producir hasta en el 18 % de los pacientes después de una RYGB
(12). Se ha informado el desarrollo de neuropatía periférica y encefalopatía de
Wernicke secundaria a la insuficiencia de tiamina, después de todos los tipos de
cirugía de obesidad y parece ser más común en los pacientes que sufren vómitos
persistentes o pérdida rápida de peso después de la cirugía (45-47). Otros factores
predisponentes son la TPN, la ingestión de esteroides y la malabsorción después de la
cirugía bariátrica (48). Puesto que la tiamina desempeña un papel en el metabolismo
de carbohidratos, la administración intravenosa de líquidos de rehidratación con
dextrosa sin el aporte concomitante de tiamina, puede agravar aún más la
citotoxicidad encefálica en pacientes bariátricos (43). Por lo tanto, debería ser una
práctica común cuando los pacientes postoperatorios se presentan en el servicio de
urgencias con una deshidratación significativa asociada con vómitos prolongados,
que se los coloque en un protocolo de reposición de electrolitos y vitaminas similar a
los pacientes que padecen alcoholismo o trastornos de la alimentación.
Se puede presentar la tríada clásica de la encefalopatía de Wernicke, que incluye
confusión, ataxia y nistagmo en pacientes con insuficiencia de tiamina. Otras
características neurológicas atípicas incluyen parálisis del tercer y sexto nervio
craneal, polineuropatía sensitiva y motora, dismetría, mioclonías, convulsiones,
pérdida de la audición, edema de papila, paresia y sicosis (49). Los pacientes
sintomáticos con sospecha de insuficiencia deben ser tratados con suplementos de 50
mg a 100 mg por vía intravenosa o intramuscular durante un máximo de dos semanas.
Entonces, se debe continuar con dosis orales de 100 mg/día hasta que los síntomas
desaparezcan. Para la mayoría de los pacientes, este régimen prevendrá el desarrollo a
largo plazo del deterioro cognitivo irreversible (48). Para los pacientes que no
desarrollan vómitos prolongados y/o pérdida de peso rápida, la administración de un
multivitamínico diario es suficiente para prevenir la insuficiencia.
1399
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Insuficiencia de calcio y vitamina D
Las insuficiencias de calcio y vitamina D son factores de riesgo conocidos de la
cirugía bariátrica. La vitamina D se absorbe principalmente en el yeyuno y el íleon,
mientras que el calcio se absorbe más proximalmente en el duodeno y yeyuno
proximal (49). La malabsorción de estas vita-minas es secundaria a la exclusión estos
segmentos del intestino delgado. Además, la malabsorción de vitamina D contribuye
aún más a la malabsorción de calcio. Con una disminución de calcio sérico, aumenta
la producción de la hormona paratiroidea, generando la resorción ósea que, en última
instancia, conduce a la osteoporosis.
Como se mencionó anteriormente, muchos pacientes que se presentan para la
cirugía bariátrica ya son insuficientes en calcio y vitamina D. Estos pacientes deben
recibir suplementos antes de la operación y todos los pacientes requieren suplementos
después de la misma. La insuficiencia de vitamina D y calcio es más frecuentes en los
pacientes que se someten a DS-BPD y D-RYGB, que se correlaciona con la menor
longitud del canal común (50). A pesar de la administración de suplementos, se
pueden generar concentraciones inadecuadas de vitamina D y calcio, después de estos
procedimientos.
La insuficiencia de hierro es una de las carencias más comunes después de la cirugía
bariátrica, se estima entre el 30 % y el 50 % (51). Este déficit es particularmente
frecuente en los pacientes después de DGYR secundario a la exclusión de los sitios
principales de absorción en el duodeno y el yeyuno. La ingestión inadecuada de
sustancias de alimentos ricos en hierro, como las carnes, también es una causa
probable de la insuficiencia. Además, el hierro que se ingiere se somete al ácido
disminuido en la pequeña bolsa gástrica, lo que limita la capacidad de convertir el
hierro férrico dietético en la forma ferrosa más absorbible (52).
Infortunadamente, la administración de suplementos de hierro puede no ser bien
tolerada, en especial en el comienzo del período postoperatorio secundario al
desarrollo del estreñimiento. Sin embargo, si se encuentra que los pacientes presentan
una baja saturación de hierro después de la operación, se recomienda que se añadan
dosis adicionales de sulfato ferroso por vía oral (325 mg de una a tres veces diarias)
(39). En ocasiones, los pacientes también pueden requerir una infusión intravenosa de
hierro para reponer los depósitos.
Otras insuficiencias nutricionales
Como se mencionó anteriormente, las insuficiencias de las vitaminas liposolubles (D,
E, K, A) son comunes en el paciente obeso. Estas insuficiencias se pueden exacerbar
después de la cirugía, sobre todo después de los procedimientos de malabsorción. Las
insuficiencias sintomáticas, como la ceguera nocturna por insuficiencia de vitamina
A, son poco comunes, pero se han descrito (24, 53).
Numerosos informes en la literatura bariátrica documentaron otras insuficiencias
de micronutrimentos como el cinc, magnesio y selenio. Los efectos de estas
insuficiencias siguen siendo controvertidos, como la insuficiencia de cinc que
provoca la caída del pelo (49) y la insuficiencia de selenio que conduce a la
1400
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miocardiopatía (27). Una vez más, estas insuficiencias, que se limitan a los casos
informados en este momento, se observan después de los procedimientos de
malabsorción y, por lo general, en pacientes que no siguen el régimen
multivitamínico postoperatorio recomendado.
CONCLUSIONES
La cirugía bariátrica es, en la actualidad, el método más efectivo para la pérdida de

peso sostenible entre los pacientes con obesidad mórbida. Los tipos de cirugía que se
ofrecen, se pueden dividir en tres categorías: restrictiva, de malabsorción y restrictiva
y de malabsorción combinadas. En general, los pacientes que se someten a
procedimientos restrictivos experimentan una menor pérdida de peso y resolución de
comorbilidades pero tienen menor riesgo de complicaciones nutricionales a largo
plazo. Los procedimientos de malabsorción se vinculan con una mayor cantidad de
pérdida de peso y resolución de comorbilidades pero se relacionan con un mayor
riesgo de complicaciones nutricionales. La mayoría de estas complicaciones se
pueden evitar mediante la adhesión a estrictos lineamientos nutricionales descritos en
este capítulo. Además, el especialista en dietética es un miembro vital del equipo de
cirugía bariátrica y proporciona instrucciones importantes para ayudar a los pacientes
a cumplir con cambios en la dieta antes y después de la cirugía. Dada la creciente
prevalencia de la obesidad y procedimientos de cirugía bariátrica, el cuidado de los
pacientes que están considerando o han sido sometidos a una cirugía, será un papel
cada vez mayor para el nutricionista y el médico de atención primaria por igual.
1401
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61 TRATAMIENTO NUTRICIONAL DE LA
DIABETES MELLITUS1
SUSAN OH, RITA RASTOGI KALYANI Y ADRIAN DOBS
CLASIFICACIÓN
EPIDEMIOLOGÍA
DIAGNÓSTICO
REGULACIÓN DEL COMBUSTIBLE CORPORAL
Fisiología de la regulación de la glucosa sanguínea normal
Fisiopatología de la diabetes
COMPLICACIONES
Complicaciones agudas
Complicaciones crónicas
METAS DEL TRATAMIENTO MÉDICO NUTRICIONAL
Plan nutricional
Distribución de la ingesta calórica
Carbohidratos
Proteína
Grasa
Fibra
Edulcorantes
Intercambio de alimentos
Conteo de carbohidratos
Micronutrimentos
ACTIVIDAD FÍSICA
CONSIDERACIONES ADICIONALES
Niños
Pacientes ancianos
FARMACOLOGÍA
Tratamiento insulínico
Suplementos a base de hierbas o medicina alternativa o complementaria
CONCLUSIÓN
1Abreviaturas: ACSM, American College of Sports Medicine; ADA, American Diabetes Association; IMC,
índice de masa corporal; CKD, insuficiencia renal crónica; EC, enfermedad cardiovascular; DCCT, Diabetes
Control and Complications Trial; DKA, cetoacidosis diabética; DM, diabetes mellitus; DRI, ingesta dietética
de referencia; FDA, Food and Drug Administration; FPG, glucosa plasmática en ayunas; GDM, diabetes
mellitus gestacional; GLUT4, transportador de glucosa 4; HDLC, colesterol ligado a lipoproteína de alta
densidad; HHS, estado hiperos-molar hiperglucémico; IFG, glucosa alterada en ayunas; IGT, tolerancia a la
glucosa alterada; LDL-C, colesterol ligado a proteínas de baja densidad; TMN, tratamiento médico
nutricional; NDDG, National Diabetes Data Group; OGTT, prueba de tolerancia a la glucosa oral; UKPDS,
UK Prospective Diabetes Study; OMS, Organización Mundial de la Salud. La diabetes mellitus (DM) es un
trastorno metabólico caracterizado principalmente por concentraciones anómalamente elevadas de glucosa
(azúcar) en sangre, con otras numerosas alteraciones metabólicas que suelen estar presentes. Es una de las
epidemias más prominentes alrededor del mundo. La DM aflige a 25,8 millones de personas de todas las
edades en Estados Unidos y más de 220 millones en el mundo, previéndose una tasa duplicada de muertes
relacionadas entre el 2005 y el 2030 (1-4). La DM y sus complicaciones tienen serios impactos de salud y
económicos. Esta enfermedad es la séptima causa principal de muerte en los Estados Unidos (5). Es la
1402
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principal causa de ceguera entre los adultos en edad laboral (6), amputaciones traumáticas (7), insuficiencia
renal en estado terminal y diálisis (3, 8) y neuropatía periférica (9, 10). Además, el padecimiento de la DM
incrementa en forma significativa el riesgo de enfermedad cardíaca e ictus (11 - 3). En particular, con la
creciente disminución de la actividad física y el incremento de la disponibilidad de alimentos de alta densidad
calórica, la prevalencia de la enfermedad se está incrementando alrededor del mundo, en especial en los países
en desarrollo y en adolescentes, al igual que la obesidad.
Según se demostró por el Diabetes Prevention Program (14), la estrategia más

exitosa en el tratamiento y prevención de la DM es una modificación del estilo de
vida. Dado que la mayor parte de la glucosa sérica depende de la ingesta dietética, el
tratamiento médico nutricional (TMN) sigue siendo la piedra angular en el
tratamiento de la diabetes y continúa demostrando ser muy efectivo en el manejo
general de la enfermedad (15). La actividad física también es muy importante para
lograr cambios en el estilo de vida. La automonitorización de las concentraciones
sanguíneas de glucosa y los ajustes apropiados en la ingesta de alimentos, ejercicio y
medicamentos, pueden facilitar el control glucémico óptimo (16). En todos los casos,
un equipo integral de profesionales de la salud es esencial para que las personas con
DM mantengan la calidad de vida y la longevidad.
Los síntomas clásicos de la diabetes mellitus, como la poliuria y la polidipsia, se han

observado y tratado con intervenciones dietéticas durante más de miles de años desde
las antiguas civilizaciones egipcias, indias y griegas. Uno de los primeros informes, el
Papyrus Ebers escrito en el 1500 AC (descubierto en una tumba en la región de
Thebes en el sur de Egipto en 1862 y denominado así por el egiptólogo Geary Ebers),
describe un síntoma común, poliuria de la “enfermedad del azúcar” (17). Los egipcios
sugirieron varios remedios dietéticos para este síndrome, incluyendo una dieta de
cerveza, frutas, granos y miel (17).
Los antiguos indios describieron síntomas similares a la diabetes y recomendaban
cereales recién cosechados y preparaciones bituminosas que contenían benzoatos y
sílice, como un remedio para la enfermedad (18). Aretaeus de Cappadocia (81 a 138
DC) utilizó por primera vez la palabra griega “diabetes”, que significa literalmente
“fluir a través” o sifón. Describió la enfermedad como “la carne y las extremidades se
funden en la orina”. Concluyó que la diabetes era una enfermedad del estómago y
debía ser tratada con leche, gachas, cereales, frutas y vinos dulces. La leche, el agua,
el vino y la cerveza se utilizaban también como los líquidos principales para aliviar la
sed exce-siva hasta el segundo siglo DC, cuando la diabetes se consideró una
enfermedad de los riñones (19). Un médico londinense, Thomas Willis, añadió el
término “mellitus” que significa similar a la miel, después de observar el sabor dulce
de la orina.
A fines de 1700, un médico francés comenzó a prescribir dietas de subnutrición o
semiinanición, intercaladas con períodos frecuentes de ayuno, para pacientes con DM
(19). A comienzos de los años 1900, el Dr. Frederick M. Allen, en los Estados
Unidos, desarrolló su dieta de inanición y fue uno de los primeros en adaptar o
“individualizar” las dietas según las preferencias de sus pacientes, al tiempo que
continuaba proporcionando sólo 1 000 calorías diarias. Si bien muchos de sus
1403
ERRNVPHGLFRVRUJ
pacientes estaban desnutridos, Allen es reconocido por ayudar a sobrevivir a muchos
de ellos, antes de la introducción del tratamiento con insulina, en 1921 (19). El
descubrimiento de la insulina en la década de 1920 incrementó en forma contundente
la supervivencia de aquellos afectados por la DM. Sin embargo, las recomendaciones
dietéticas continúan siendo controvertidas. Del mismo modo que en la actualidad,
mientras algunos médicos defendían las dietas ricas en carbohidratos y bajas en
grasas, otros abogaban por las dietas bajas en carbohidratos y ricas en proteínas y
grasas (19). El segundo enfoque ha perdido apoyo debido al incremento del riesgo de
enfermedades cardiovasculares.
En 1994, poco después de que los hallazgos clínicos del Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT) se publicaran, la American Diabetes Association (ADA)
emitió un conjunto revisado de directrices nutricionales, para volver a centrarse en un
“enfoque individualizado del autocontrol nutricional que es apropiado para las metas
personales del manejo de la diabetes y el estilo de vida de la persona con diabetes”
(20). Si bien el énfasis principal de estas directrices nutricionales permanece, las
mismas continúan evolucionando.
CLASIFICACIÓN
La clasificación de la DM se alejó de un sistema basado, en gran medida, en el tipo

de tratamiento farmacológico para acercarse a un sistema basado en el origen de la
enfermedad (21). Los términos diabetes mellitus dependiente de insulina (DMID) y
diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNID) no deberían usarse más (21-
23), debido a que algunos pacientes que inicialmente presentan DM no dependiente
de insulina tipo 2 pueden desarrollar, con el tiempo, la dependencia de insulina. La
DM es un grupo de trastornos clínicamente heterogéneos que comparten la
hiperglucemia en común y que se producen por insuficiencia de insulina, resistencia a
la insulina o ambas (24). Un sistema apropiado de clasificación es importante para el
tratamiento clínico de la enfermedad (21). La categorización no sistemática se aceptó,
en general, hasta que se publicó el sistema de clasificación del National Diabetes
Data Group (NDDG), en 1979 (21, 22). En 1989, el Expert Committee on Diabetes y,
más tarde, el Study Group on diabetes mellitus, ambos de la Organización Mundial de
la Salud (OMS), respaldaron las recomendaciones del NDDG (21, 23). Actualmente,
la American Diabetes Association y la Organización Mundial de la Salud clasifican la
DM en cuatro tipos principales: tipo 1, tipo 2, otros tipos específicos y diabetes
mellitus gestacional (GDM) (25). La mayor parte de los casos son DM tipo 1 y tipo 2
(24).
La DM tipo 1 se caracteriza por la absoluta insuficiencia de insulina causada por la
destrucción autoinmunitaria de las células β del páncreas y representa el 5 % de todos
los casos. La DM tipo 2, que representa entre el 90 % y el 95 % de los casos, se
caracteriza por dos defectos principales: la resistencia a la insulina (sensibilidad
disminuida del tejido periférico a la insulina) y función de las células β relativamente
alterada (liberación de insulina inadecuada o retrasada). La diabetes mellitus
gestacional se define por el estado anómalo de glucosa que se reconoce por prime-ra
vez durante el embarazo. Los otros tipos (p. ej., formas genéticas inusuales o causas
1404
ERRNVPHGLFRVRUJ
secundarias de la diabetes mellitus) representan el resto de los casos en los Estados
Unidos. El origen y la clasificación se pueden encontrar en la tabla 61-1.
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia mundial de la DM se elevó rotundamente desde 1990. La DM es una

de las enfermedades crónicas más comunes en la mayoría de los países y continúa
incrementándose en número e importancia a medida que los cambios en el estilo de
vida conducen a la reducción de la actividad física, al incremento de ingesta de
alimentos con mayor densidad calórica y al incremento de la obesidad (26, 27). Se
calcula que 25,8 millones de personas padecen la enfermedad (7 millones de estas
personas son casos no diagnosticados) y en el 2010 se diagnosticó en 1,9 millones de
personas de 20 años de edad o mayores en Estados Unidos (3). Este número casi se
duplicará a 44,1 millones alrededor del año 2035 (26). Junto con Estados Unidos, la
epidemia global también está creciendo. En el mundo, 220 millones de personas
padecen DM y el incremento global total previsto desde el 2010 al 2030 es del 54 %,
con un crecimiento anual del 2,2 %, cerca del doble del crecimiento anual de la
población mundial total de adultos (27). Los países en desarrollo tienen un
crecimiento anticipado desproporcionado del 69 % comparado con el incremento del
20 % para países desarrollados entre el 2010 y el 2030 (27). Sólo en India y en China
se prevé que ocurra el 36 % del incremento global anticipado de DM (154 millones
de personas) (27).
El impacto económico de la enfermedad y sus complicaciones es grande. La

investigación sugiere que el costo total en 2007, para Estados Unidos, fue de $ 174
billones, que incluyen $ 116 billones en gastos médicos en exceso y $ 58 billones en
1405
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productividad nacional reducida. Los costos médicos atribuidos a la DM incluyen $
27 billones para el tratamiento directo de la enfermedad, $ 58 billones para el
tratamiento de las complicaciones crónicas relacionadas y $ 31 billones en costos
médicos generales.
Los costos indirectos incluyen el ausentismo laboral, la productividad laboral
reducida, el desempleo por la comorbilidad relacionada con la enfermedad y la
pérdida de la capacidad productiva por la mortalidad temprana (26, 28-30). Además,
los gastos globales en atención de salud estimados, fueron de $ 376 billones en el
2010 y serán de $ 490 billones en el 2030 (31).
Se nota una variación geográfica y genética considerable en la incidencia de la DM
tanto tipo 1 como tipo 2. La incidencia global ajustada por la edad de la DM tipo 1
oscila entre la menor incidencia (0,1 por 100 000/año) en China y Venezuela, hasta la
mayor incidencia (40,9 por 100 000/año) en Finlandia y Sardinia (Italia) (32, 33). La
incidencia está aumentando entre el 3 % y el 4 % por año en todo el mundo, un
hallazgo que posiblemente sugiere una contribución ambiental a la enfermedad (32).
Soltesz y cols. (34) analizaron numerosos estudios epidemiológicos y encontraron
que los factores de riesgo ambiental temprano en la vida podrían contribuir al
incremento de la incidencia de la DM tipo 1, que incluyen las infecciones
enterovirales en las mujeres embarazadas (35-39), mayor edad materna (39-41),
preeclampsia (42), parto por cesárea (41, 42), alto peso de nacimiento (43),
introducción temprana de proteínas de leche de vaca y una tasa de crecimiento
postnatal incrementada (peso y altura) (44, 45). La administración de suplementos de
vitamina D, puede ser protectora (46). Los virus pueden iniciar la autoinmunidad
frente a las células β, mientras que otras exposiciones podrían sobrecargar las células
β y acelerar el desarrollo de la DM (34). Suponiendo que las tendencias actuales en
Europa continúen, los científicos predicen la duplicación de nuevos casos de DM tipo
1 en niños europeos de menos de 5 años de edad entre el 2005 y el 2020 y un
aumento del 70 % en casos prevalentes en pacientes de menos de 15 años de edad
(47).
La DM tipo 2 afecta entre el 90 % al 95 % de las personas con diabetes en todo el
mundo y está asociada con el exceso de peso corporal y la actividad física reducida.
En Estados Unidos, la prevalencia de la DM tipo 2 aumenta a medida que la epidemia
de obesidad eclosiona. La aparición suele ocurrir en adultos de más de 35 años de
edad, si bien se está presentando con más frecuencia en la juventud. Los factores de
riesgo incluyen inactividad física (ejercitación menos de 3 veces por semana), etnia
de alto riesgo (p. ej., afroamericanos, latinoamericanos, americanos nativos,
americanos asiáticos o de las Islas del Pacífico), dar a luz un bebé que pesa más de 9
lb (4 kg) o un diagnóstico de diabetes mellitus gestacional, hipertensión,
concentraciones de colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDL-C)
inferiores a 35 mg/dl (0,90 mmol/l) y/o concentraciones de triglicéridos superiores a
250 mg/dl (2,82 mmol/l), síndrome de ovario poliquístico, glucosa en ayunas
deteriorada identificada previamente (IFG) o tolerancia a la glucosa alterada (IGT),
afecciones clínicas asociadas con la resistencia a la insulina e historia de
enfermedades cardiovasculares (EC). Tener un pariente en primer grado con DM tipo
2 (es decir, padres o hermanos) incrementa el riesgo en un 40 %.
1406
ERRNVPHGLFRVRUJ
La obesidad abdominal confiere un riesgo mayor y los puntos de corte de la
circunferencia de la cintura pueden variar según la procedencia étnica (48).
Algunos otros factores de riesgo para la DM tipo 2 incluyen los siguientes: mayor
edad (1); mayor paridad (49); bajo consumo de alcohol (frente a moderado) (50);
tabaquismo (51), así como (transitoriamente) dejar de fumar (52); estrés (53); nivel
socioeconómico bajo, en particular entre latinoamericanos y afroamericanos (54, 55);
dieta (p. ej., rica en grasas, baja en fibras, dieta occidental) (56); baja ingesta de
magnesio (57) y consumo de gaseosas (58). Las tendencias de fuerte urbanización
también asociadas con la DM tipo 2, se representa con claridad en los dos siguientes
casos epidemiológicos. Por ejemplo, en la Isla del Pacífico de Nauru, los indios Pima
adoptaron un estilo de vida más occidental, que condujo a más obesidad y su
incidencia de DM se incrementó de casi 0 % a cerca del 50 % (59). En India, los
indios asiáticos que vivían en comunidades rurales tenían una prevalencia de DM del
2 %, que se incrementó al 10 % después de que se mudaran a un entorno urbano (60).
1407
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Figura 61-1. Efectos metabólicos de la insulina sobre los macronutrimentos.
La prediabetes o DM intermediaria es una preocupación reciente. Las personas con
prediabetes tienen un riesgo incrementado de desarrollar DM tipo 2, enfermedades
cardiovasculares y enfermedades microvasculares, como la neuropatía periférica. Del
2005 al 2008, en base a las concentraciones de glucosa o hemoglobina A1c en
ayunas, el 35 % de los adultos de Estados Unidos de 20 años de edad o mayores
tenían prediabetes (61). De acuerdo con los Centers for Disease Control and
Prevention (CDC), aplicar este porcentaje a la población total de Estados Unidos en
el 2010 produce un número estimado de 79 millones de residentes de 20 años de edad
o mayores con prediabetes (3).
La diabetes mellitus gestacional afecta un número estimado de 170 000 (del 1 % al
14 %) embarazos cada año en Estados Unidos (62). Del 30 % al 50 % de las mujeres
con diagnóstico de GDM, experimentará una recurrencia de la enfermedad en un
futuro embarazo (63, 64). De particular interés es que hasta el 50 % de las mujeres
con diabetes mellitus gestacional desarrollará DM tipo 2 entre 5 y 10 años después
del parto (62). En un metaanálisis, Bellamy y cols. informaron que la diabetes
mellitus gestacional correspondía a un incremento de 7,4 veces del riesgo de
desarrollar DM tipo 2 en el futuro (63).
DIAGNÓSTICO
En las últimas décadas, el diagnóstico de DM se basaba sólo en los criterios de la

glucosa, ya sea la glucosa plasmática en ayunas (FPG) o la prueba de tolerancia a la
glucosa oral de 75 g en 2 horas (OGTT). En 1997, los criterios diagnósticos fueron
revisados después de observar asociaciones entre las concentraciones plasmáticas de
glucosa en ayunas y la presencia de retinopatía como el factor clave en el cual se basa
el umbral de la concentración de glucosa (24). Estos análisis ayudaron a definir el
punto de corte diagnóstico de la glucosa en ayunas en valores superiores a 126 mg/dl
(7,0 mml/l) y confirmaron el valor diagnóstico de la glucosa plasmática de 2 horas en
más de 200 mg/dl (11,1 mmol/l), establecido ya hace algún tiempo y que aún se
1408
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utiliza (24). Los criterios diagnósticos más recientes, basados en el punto de corte de
la hemoglobina A1c del 6,5 % o mayor, se relacionan en forma similar con un punto
de inflexión para la prevalencia de la retinopatía (24). Para ser clasificado como
diabético, el paciente necesita satisfacer al menos un criterio diagnóstico. La tabla 61-
2 contiene un resumen de los criterios.
Los criterios diagnósticos también existen para personas con un riesgo
incrementado pero cuyas concentraciones séricas de glucosa aún no cumplen los
criterios de DM. El término tolerancia alterada a la glucosa y glucosa alterada en
ayunas se refieren a la etapa intermedia entre la homeostasis normal de glucosa y la
diabetes mellitus (24). La glucosa alterada en ayunas se define como concentraciones
plasmáticas de glucosa en ayunas entre 100 mg/dl (5,6 mmol/l) y 125 mg/dl (6,9
mmol/l) por la ADA o entre 110 mg/dl (6,1 mmol/l) y 125 mg/dl (6,9 mmol/l) por la
International Diabetes Federation (IDF). La tolerancia a la glucosa alterada se refiere
a la concentración de glucosa de 2 horas de 140 mg/dl (7,8 mmol/l) a 199 mg/dl (11,0
mmol/l). La ADA se refiere a estas condiciones como “prediabetes”, en tanto que la
OMS prefiere el término “diabetes intermediaria” (24, 25). También se estableció un
criterio para la “categoría de riesgo incrementado de diabetes”, basado en la
concentración de hemoglobina A 1c del 5,7 % al 6,0 % (29).
El diagnóstico de GDM se basa en una prueba de tolerancia a la glucosa oral
desarrollada durante el embarazo. En las directrices revisadas de la ADA (29), se
recomienda a todas las mujeres, independientemente de sus factores de riesgo, que se
sometan a una OGTT de 75 g durante las semanas 24 a 28 del embarazo. En las
mujeres con alto riesgo de DM, se debe considerar la prueba de tolerancia a la
glucosa oral al comienzo del embarazo, además, para el diagnóstico de la DM abierta.
REGULACIÓN DEL COMBUSTIBLE CORPORAL
Fisiología de la regulación de la glucosa sanguínea normal

El metabolismo de carbohidratos o la homeostasis de la glucosa, dependen de la
interacción de varias hormonas. La insulina desempeña un papel central en el
mantenimiento de la homeostasis, como la única hormona que baja la glucosa
sanguínea pero el glucagon, glucocorticoides, catecolaminas y la hormona del
crecimiento también ejercen importantes efectos elevadores de la glucosa que son
interactivos con la insulina (65). Tras la ingesta de una comida, los nutrimentos se
digieren; se degradan en glucosa, aminoácidos y ácidos grasos y se absorben con
rapidez por el intestino delgado. La glucosa prime-ro se transporta al hígado por la
vena porta, donde una abundante porción (del 30 % al 70 %) ingresa al hígado
mediante la difusión facilitada (mediada por acarreador) conducida por el gradiente
de concentración que existe en el estado de alimentación (65, 66). La mayor parte de
esta glucosa se transforma en glucógeno y se almacena y la parte restante se convierte
en lípidos o se consume por las vías generadoras de energía. Una pequeña porción de
glucosa en el hígado, se metaboliza a través de las vías glucolíticas para producir
trifosfato de adenosina. El resto de la glucosa ingresa en la circulación periférica,
donde la secreción regulada de insulina y el tejido osteomuscular específico sensible
a la insulina, contribuyen a la depuración de glucosa mediada por insulina y al control
1409
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de las concentraciones sanguíneas de glucosa. El tejido osteomuscular representa el
sitio de tejido perifé-rico principal para la eliminación de esta glucosa sanguínea
circulante (65, 66, 67).
El regulador principal de la secreción de insulina por las células β pancreáticas es
la concentración plasmática de glucosa. Los factores intestinales llamados incretinas
(p. ej., el péptido inhibidor gastrointestinal [GIP] y el péptido similar al glucagon 1
[GLP-1]) y los factores neurales (vagales) aumentan la secreción de insulina de modo
que la respuesta secretora de la insulina a la glucosa oral excede, en gran medida, la
respuesta a una infusión de glucosa intravenosa equivalente (68, 69). Las altas
concentraciones de insulina estimulan el transporte de glucosa y de aminoácidos en el
músculo y el tejido adiposo. La insulina también facilita la conversión de los
productos de la glucosa en ácidos grasos para su almacenamiento como triglicéridos
en las células grasas.
Los efectos generales del incremento en las concentraciones de insulina, en
respuesta a la entrada incrementada de glucosa en la circulación, son la supresión de
la producción de glucosa por el hígado y la estimulación del transporte de glucosa en
el músculo y el tejido adiposo, al tiempo que se consume como combustible
metabólico o se almacena. La insulina también inhibe el catabolismo de fuentes de
energía alternativas, grasas y proteínas. Esta es una respuesta apropiada a la
abundancia de nutrimentos circulantes que ocurre después de las comidas (66).
Durante el estado de ayuno, las bajas concentraciones séricas de insulina permiten
la movilización de combustible y energía desde las formas de almacenamiento. Por
ejemplo, bajo circunstancias estresantes, hipoglucemia o traumatismo, el glucagon y
otras hormonas contrarreguladoras, que incluyen catecolaminas, glucocorticoides y
hor-mona de crecimiento, actúan específicamente para reducir la absorción de
glucosa periférica, impulsar la producción de glucosa hepática y movilizar los ácidos
grasos (70).
Durante períodos de inanición, el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa es
de una importancia fundamental (v. también cap. sobre las consecuencias meta-
bólicas de la inanición). El encéfalo sólo puede sintetizar glucosa o almacenar
combustible como glucógeno durante unos pocos minutos de suministro. Por lo tanto,
depende de un suministro continuo de glucosa del plasma. Sólo el hígado y los
riñones contienen glucosa-6-fosfatasa, la enzima necesaria para la liberación de
glucosa en la circulación. La inanición se relaciona con la declinación en la insulina y
un aumento en las concentraciones de glucagon, como resultado de las tasas
incrementadas de gluconeogenia. El cambio del suministro de energía basada en
glucosa a energía basada en lípidos (ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos) en una
inanición prolongada, ayuda a mini-mizar el catabolismo de proteínas del tejido
osteomuscular por medio de la reducción de la necesidad de gluconeogenia derivada
de aminoácidos (70).
Esto proporciona una breve descripción del impacto de la insulina sobre numerosos
tejidos y sus acciones específicas, que provocan la reducción de la glucosa sanguínea
y la inhibición de la movilización de combustibles metabólicos alternativos, como las
grasas y las proteínas (fig. 61-1). La interrupción en la homeostasis de la glucosa y
otros trastornos metabólicos observados en la DM, se pueden explicar por la pérdida
1410
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de estas acciones de la insulina. Como ya se mencionó, la DM se puede originar por
una insuficiencia de insulina relativa o absoluta y/o una respuesta disminuida de los
tejidos a la insulina que, en última instancia, producen hiperglucemia (66).
Fisiopatología de la diabetes
En el estado de alimentación, la insulina se secreta por las células β del páncreas en
respuesta al incremento de las concentraciones de glucosa circulante, impulsando así
la síntesis de glucógeno en el hígado y en el músculo, la formación lipídica en
adipocitos y la captación de aminoácidos y la síntesis proteica en la mayoría de las
células. En el estado postabsortivo, durante la inanición y en respuesta al estrés, las
concentraciones de insulina disminuidas y el glucagon incrementado contribuyen a la
degradación del glucógeno, la lipolisis, la cetogénia hepática, la reducción de la
síntesis proteica y el incremento de la degradación proteica. Esta declinación en las
concentraciones de insulina también genera un incremento de la liberación hepática
de glucosa en la circulación sistémica, para mantener las concentraciones de glucosa
(66, 67).
En la DM, la reducción de la acción de la insulina plan-tea un rango de anomalías
metabólicas que abarca desde los efectos de la insuficiencia leve de insulina, como se
observa en la hiperglucemia, hasta los efectos de la insulinopenia, como se observa
en la cetoacidosis diabética (DKA) asociada con el agotamiento de líquidos y
electrolitos (68). En los estados postabsortivos y de ayuno, la hiperglucemia no se
resuelve y, con frecuencia, se empeora. La baja actividad de la insulina produce
respuestas contrarreguladoras exageradas que suelen servir para proteger contra el
desarrollo de la hipoglucemia (69). El resultado de la acción reducida de la insulina y
de las elevadas hormonas contrarreguladoras (glucagon, catecolaminas y en menor
medida, hormona del crecimiento y cortisol) incluye, inicialmente, la conversión de
glucógeno almacenado en glucosa. El glucagon es un potente activador de la
glucogenólisis y la gluconeogenia (en el hígado) y es capaz de incrementar la
producción de glucosa endógena.
En la DM, la insuficiencia de insulina relativa o absoluta conduce a una reducción
marcada en la actividad del transportador de glucosa 4 (GLUT-4), en gran medida,
como una consecuencia de la localización reducida de GLUT-4 estimulado por
insulina en las membranas de superficie del tejido osteomuscular. Los resultados son
una reducción en el flujo normal de glucosa posterior a la comida en el tejido
osteomuscular y el incremento de la glucosa plasmática circulante (65).
La DM también se asocia con el incremento de la actividad de enzimas
involucradas en la glucogenia y la reducción de la actividad de enzimas glucolíticas y
oxidativas. Además, la DM suele relacionarse con la hiperglucagonemia relativa o
absoluta, que se produce por la pérdida del efecto supresor de la insulina sobre la
secreción de glucagon por las células α del páncreas.
COMPLICACIONES
La DM es una enfermedad crónica que puede causar complicaciones que conducen a

una morbilidad importante y a la muerte prematura, en particular, si no está bien
1411
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tratada.
Complicaciones agudas
Los síntomas de la hiperglucemia incluyen el aumento de la poliuria (orina
frecuente), polidipsia (sed excesiva), fatiga, irritabilidad, visión borrosa y pérdida de
peso.
La visión borrosa se produce por los cambios osmolares de la hiperglucemia dentro
del cristalino (67). La poliuria y la polidipsia ocurren cuando la glucosa sanguínea se
incrementa por encima del umbral de filtrado urinario de 180 mg/dl. En estados
normales de glucosa, toda la glucosa filtrada en los glomérulos se reabsorbe por los
túbulos. Sin embargo, la glucosa plasmática elevada en la DM puede conducir a un
incremento en la carga filtrada de glucosa que excede la capacidad reabsortiva tubular
máxima y se pueden excretar grandes cantidades de glucosa (71). Por la misma razón,
también pueden aparecer grandes cantidades de cetonas en la orina. Estas pérdidas
urinarias agotan aún más los nutrimentos corporales y conducen a la pérdida de peso.
Sin embargo, es aún peor el efecto de estos solutos en la excreción de sodio y agua.
La DKA y el estado hiperosmolar hipoglucémico (HHS) son complicaciones
agudas de la DM. La DKA solía considerarse un sello distintivo de la DM tipo 1 pero
también podía ocurrir raramente en la DM tipo 2 (72). El HHS se observa
principalmente en individuos con DM tipo 2. Ambos trastornos están asociados con
la insuficiencia de insulina absoluta o relativa, el agotamiento del volumen y las
anomalías de basadas en ácido. En la DKA, la fuerza osmótica ejercida por la glucosa
no absorbida y las cetonas conduce a la retención de agua en el túbulo, impidiendo de
este modo su reabsorción y conduciendo al agotamiento de líquidos. También se
retarda la reabsorción de sodio y el resultado neto es una excreción intensa de sodio y
agua, que puede conducir, en los peores casos, a la hipotensión, daño encefálico y
muerte, si permanece sin tratamiento (73).
La complicación más frecuente en personas diabéticas que son tratadas con
insulina, es la hipoglucemia. Sin embargo, la hipoglucemia puede también ocurrir en
pacientes que no reciben insulina pero utilizan agentes hipoglucémicos, como
secretagogos de insulina.
Complicaciones crónicas
Las complicaciones crónicas ocurren a lo largo de los años o décadas de
hiperglucemia y suelen ser difíciles o imposibles de corregir. Los ejemplos incluyen
complicaciones microvasculares (p. ej., enfermedad de los vasos pequeños) como
retinopatía, neuropatía y nefropatía o complicaciones macrovasculares (p. ej.,
enfermedad de los grandes vasos) como enfermedad cardíaca coronaria, enfermedad
vascular periférica o ictus. Las características fisiopatológicas de las complicaciones
microvasculares y macrovasculares son similares; ambos tipos de complicaciones son
secundarias al daño oxidativo de la hiperglucemia no controlada a largo plazo, que
resulta en la formación de placas y el estrechamiento de los vasos sanguíneos
pequeños y grandes y el daño isquémico para tejidos orgánicos terminales. El riesgo
de enfermedad cardiovascular se incrementa de dos a cuatro veces en pacientes con
DM y la enfermedad cardiovascular puede ser mortal.
1412
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Las complicaciones microvasculares crónicas de la diabetes mellitus pueden ser
retrasadas o evitadas mediante el control glucémico óptimo (p. ej., hemoglobina A1c,
7 %) como se demostró en varios estudios esenciales, que incluyen el DCCT en la
DM 1 y el U K Prospective Diabetes Study (UKPDS) en la DM tipo 2. Estos ensayos
de referencia concluyeron que alcanzar y mantener concentraciones séricas de
glucosa en este rango, disminuye la aparición y avance de enfermedades oculares,
renales y nerviosas causadas por la DM. Las complicaciones macro-vasculares de la
DM, como la enfermedad cardíaca pueden reducirse con el control glucémico óptimo,
como se demostró en estudios de seguimiento de largo plazo, como el DCCT y
UKPDS y con la modificación del factor de riesgo cardiovascular de las
comorbilidades, como hipertensión y dislipidemia.
Otras complicaciones comunes incluyen mala cicatrización de las heridas,
incremento de la susceptibilidad a las infecciones, disfunción eréctil y gastroparesis.
Además, muchas comorbilidades asociadas con la DM pueden influir en el
tratamiento de la enfermedad e incluyen infección con el virus de
inmunoinsuficiencia humana, fibrosis quística, síndrome de ovario poliquístico, DM
postpancreotomía y síndrome de Cushing. También son comunes la apnea del sueño
y la depresión (tabla 61-3). Esta lista no es de ninguna manera inclusiva.
La DM es tratable. Sus complicaciones no son inevitables con un control
glucémico óptimo y un manejo del factor de riesgo cardiovascular y pueden tratarse
si se presentan.
1413
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METAS DEL TRATAMIENTO MÉDICO NUTRICIONAL
El tratamiento médico nutricional (TMN) es un componente vital en la prevención y

tratamiento de la DM. El TMN varía según el tipo de DM y la edad de la persona. En
general, el TMN promueve hábitos alimenticios saludables, ayuda al control de la
glucosa sanguínea y las concentraciones lipídicas y ayuda con el mane-jo del peso
mediante la realización de modificaciones en el estilo de vida. Se ha observado que el
TMN fue efectivo con reducciones informadas de hemoglobina A1c del 1 % al 2 %,
según el tipo y la duración de la DM (74, 75). El TMN presenta su mayor impacto en
el diagnostico inicial de la DM y continúa siendo una intervención efectiva en
cualquier momento a lo largo del proceso de la enfermedad (76-78).
Una vez que se estableció el diagnóstico de DM, el tratamiento incluye un plan
médico nutricional, tratamiento farmacológico (fármacos orales, inyectables no
insulínicos, insulina o una combinación de éstos), controles regulares por un equipo
de profesionales de la salud, autovigilancia y educación continua del paciente o
cuidador sobre el tratamiento de la DM. El TMN se debe ofrecer en varias etapas,
basadas en la comprensión y la disposición para aprender del paciente. Así como el
proceso de la enfermedad tiene diferentes etapas, la capacidad individual para
entender también tiene diferentes niveles. Durante el tratamiento inicial, se pueden
introducir los principios básicos, como la identificación de fuentes de carbohidratos y
la prevención y tratamiento de la hipoglucemia. Durante sesiones posteriores, se
proporciona una guía de automanejo en profundidad, que incluye el conteo de
carbohidratos y el ajuste del índice insulina:carbohidrato. A lo largo del proceso del
tratamiento, la individualización es la clave. La tabla 61-4 muestra las metas de la
American Diabetes Association para el TMN para aquellas circunstancias en las que
el tratamiento se debería individualizar para alcanzarlas (79).
Plan nutricional
Para lograr estas metas, las etapas del proceso formal incluyen la valoración
nutricional, el diagnóstico nutricional y la intervención, seguidas por la
monitorización y la evaluación. El tratamiento nutricional incluye la monitorización
de glucosa sanguínea, medicamentos, actividad física, educación, modificación en el
comportamiento y valoración del estado cardiovascular y renal, para asegurar el
tratamiento nutricional apropiado.
Los pasos siguientes se modificaron por las recomendaciones de la American Dietetic
Association Nutrition Recommendations for management of DM (80) y por el
Nutrition Subcommittee of the Diabetes Care Advisory Committee of Diabetes UK
(81).
Valoración nutricional
La valoración nutricional sirve como base para la implementación de la prescripción
nutricional, las metas y la intervención y debería incluir lo siguiente:
1. Historial dietético: patrones de comidas, elecciones de alimentos, adecuación
nutricional, creencias o conceptos erróneos, ingesta de alimentos focalizados en los
carbohidratos
1414
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2. Información clínica: edad, tipo de diabetes mellitus y tratamiento, como
medicamentos (insulina, fármacos hipoglucémicos orales o sólo dieta), control
metabólico (hiperglucemia o hipoglucemia, lípidos y presión arterial), tabaquismo
y otros factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares, medidas
antropométricas, actividad física y otras afecciones médicas (nefropatía)
3. Información personal: nivel socioeconómico, procedencia étnica, alfabetización,
capacidad y voluntad de cambio, habilidad para la aritmética, estado emocional (si
está angustiado por un nuevo diagnóstico de diabetes mellitus)
Una vez que se establecen las cuestiones anteriores, el nutricionista debe focalizar
la intervención en el control glucémico para alcanzar y mantener las concentraciones
sanguíneas de glucosa en el rango objetivo, guiado por la valoración individual. Para
los pacientes con sobrepeso u obesidad, la intervención de control de peso también es
muy importante.
Intervenciones nutricionales
Las intervenciones nutricionales requieren ser individualizadas para ayudar a
pacientes y clientes a lograr las metas del tratamiento nutricional.
1. Fomentar el consumo de macronutrimentos basado en las ingestas dietéticas de
referencia (DRI) para adultos saludables. Esto necesitará ser personalizado para
cada individuo basado en el estado de salud actual. Por ejemplo, los pacientes con
nefropatía diabética puede requerir el ajuste de la ingesta proteica de acuerdo con
la etapa de la enfermedad.
2. Implementar la educación nutricional y el asesoramiento. El asesoramiento
nutricional debe ser sensible a las necesidades personales del individuo y a las
preferencias culturales y su voluntad y capacidad para realizar cambios (76, 79,
82).
3. Controlar el peso. Aún pequeñas cantidades de pérdida de peso (el 7 % del peso
corporal) son altamente efectivas en la prevención y el tratamiento de la DM tipo 2
(v. también cap. sobre el tratamiento de la obesidad). También se debe fomentar la
actividad física por su papel en el mantenimiento de la pérdida de peso.
1415
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Control nutricional y valoración
1. Atención coordinada con un equipo interdisciplinario.
2. Control y valoración de la ingesta de alimentos, medicación, control metabólico (p.
ej., glucemia, lípidos y presión arterial), medidas antropométricas y actividad
física.
3. El control de la glucosa sanguínea produce principalmente la valoración de los
logros de las metas y la efectividad del tratamiento médico nutricional. Los
resultados del control de la glucosa sanguínea ayudan a determinar si los ajustes en
los alimentos o comidas son suficientes para alcanzar las metas o si se necesitan
combinar adiciones de medicamentos o ajustes con el tratamiento médico
nutricional.
A lo largo de los años, se han realizado muchos intentos para identificar un método
para el tratamiento nutricional de la DM. No existe una “dieta para diabéticos”, al
igual que no existe un único medicamento o un régimen de insulina que se aplique a
todas las personas con DM. En su lugar, las diversas intervenciones, como las
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ingestas calóricas y de grasa reducidas, el conteo de carbohidratos y los planes de
comidas simplificados, elecciones saludables de alimentos, control del peso,
estrategias de planeamiento de comidas, listas de intercambio, índice
insulina:carbohidrato, actividad física y estrategias de comportamiento (80), se
personalizan para un paciente en particular. La educación nutricional y el
asesoramiento deben ser sensibles a las necesidades personales y a las preferencias
culturales del individuo, así como la consideración de la voluntad y capacidad de la
persona para realizar cambios (76). El control continuo y los encuentros de
seguimiento, también son importantes para apoyar estos cambios de estilo de vida,
valorar los resultados relacionados con la nutrición y considerar la necesidad de
medicamentos (80).
Distribución de la ingesta calórica
Las recomendaciones nutricionales actuales para seguir una dieta bien equilibrada y
saludable, son consistentes para todas las personas, con o sin DM. Si una dieta alta en
carbohidratos y baja en grasas o una dieta baja en carbohidratos y alta en grasas
producen mejores resultados, siempre ha sido un tema de debate (83). La
investigación actual no respalda ningún porcentaje calórico ideal, proveniente de los
macronutrimentos en los planes de comidas para personas con DM; la recomendación
es fomentar el consumo de macronutrimentos basado en las ingestas dietéticas
recomendadas para una alimentación saludable (29, 80). La evidencia de varios
estudios que valoraron diferentes porcentajes de ingesta de carbohidratos, no fue
concluyente. Garg y cols (84) y Gerhard y cols. (85) observaron las dietas altas en
carbohidratos (del 55 % al 60 % de carbohidratos) durante 6 semanas y después una
dieta cruzada que sustituía las grasas no saturadas por algunos carbohidratos (del 25
% al 45 % de grasa, del 40 % al 45 % de carbohidratos). Ambos estudios informaron
resultados mixtos sobre glucemia y lípidos (84, 85). En el DCCT, las dietas más bajas
en carbohidratos y más altas en grasas saturadas y totales se relacionaron con un peor
control glucémico, independientemente del ejercicio y del índice de masa corporal
(IMC) en pacientes con DM tipo 1, en un grupo de tratamiento intensivo (86).
Si bien numerosos estudios han intentado identificar la mezcla óptima de
macronutrimentos para los planes de comidas de las personas con DM, es improbable
que esta combinación exista. La mejor mezcla de carbohidratos, proteínas y grasas, al
parecer varía según las circunstancias individuales. Se recomienda una ingesta de
macronutrimentos equilibrada (grasa, carbohidrato, proteína), aunque algunas
personas están mejor con una restricción más extrema de grasa o carbohidrato.
En términos generales, la individualización de la composición de
macronutrimentos depende del estado meta-bólico del paciente (p. ej., perfil lipídico,
función renal) y/o sus preferencias alimenticias (29).
En el 2005, un panel de expertos designados por el American Dietetic Association
Evidence-Based Practice Committee condujo una revisión comprensiva y sistemática
de la evidencia de las recomendaciones actuales. Lo que sigue a continuación, refleja
algunas de sus conclusiones actualizadas y las recomendaciones de los macro-
nutrimentos, así como las recomendaciones realizadas por los Standards of Care
2011 de la American Diabetes Association.
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Carbohidratos
Los carbohidratos tienen un gran efecto postprandial sobre las concentraciones
séricas de glucosa y son los nutrimentos más importante a tener en cuenta en el
tratamiento de la DM. Por lo tanto, el control de la ingesta de carbohidratos es una
estrategia fundamental para alcanzar un buen control glucémico. La ingesta dietética
recomendada (RDA) para los carbohidratos digeribles es de 130 g/día para adultos.
Esto se basa en la cantidad promedio de glucosa utilizada por el encéfalo. Sin
embargo, la mediana de la ingesta promedio es de 220 g a 330 g/día para hombres y
de 180 g a 230 g/día para mujeres en Estados Unidos o del 50 % al 60 % de la ingesta
calórica total (87).
Cuando la DM se trata con insulina, se establece un mejor control glucémico con el
suministro del 40 % al 50 % de la ingesta calórica total como carbohidratos y
ajustando la insulina para “cubrir” este carbohidrato (86). El conteo preciso de
carbohidratos con ajustes de insulina basado en su ingesta y en las concentraciones
sanguíneas de glucosa, también impulsan un estilo de vida más flexible. Si bien las
ingestas de sacarosa del 10 % al 35 % de la energía total, no muestran un efecto
negativo sobre las respuestas glucémicas o lipídicas cuando la sacarosa se sustituye
por cantidades isocalóricas de almidón (88), las dietas muy altas en estos
carbohidratos refinados pueden dificultar la capacidad de satisfacer los
requerimientos de fibra y otros nutrimentos.
Se ha mostrado que la ingesta consistente de carbohidratos en las comidas y
refrigerios, produce un mejor control glucémico (89- 91). Wolever y cols. (89), en un
estudio descriptivo de pacientes con DM tipo 1, informaron que la consistencia en la
cantidad y fuentes de carbohidratos se relacionó con un mejor control glucémico. En
los pacientes que ajustan sus dosis de insulina en horarios de comida o que reciben
tratamiento con bomba insulínica, las dosis se deben ajustar para coincidir con la
ingesta de carbohidratos (índice insulina:carbohidrato) (89).
Muchas dietas para perder peso implican una severa restricción de carbohidratos
(dieta Atkins y otras) que induce a la diuresis temprana (rápida pérdida de peso pero
no pérdida de adiposidad) y cetosis leve que limita el apetito (92). Después de 1 año,
sin embargo, la pérdida de peso es similar en todos los grupos. Las dietas muy bajas
en carbohidratos pueden eliminar muchos alimentos que son importantes fuentes de
vitaminas, minerales, fibra y energía (29). No se recomienda la restricción de
carbohidratos en pacientes con DM tipo 1.
La mayoría de las directrices profesionales recomiendan que los carbohidratos
constituyan un porcentaje importante (del 50 % al 60 %) de la ingesta total de
nutrimentos. La restricción de carbohidratos inevitablemente conducirá a dietas
elevadas en grasas y la ingesta baja en carbohidratos deja a la insulina sin un sustrato
sobre el cual actuar. Una excepción podrían ser aquellas personas con DM tipo 2 que
tratan de perder peso y que pueden restringir los carbohidratos tanto como las
calorías. No se recomiendan dietas bajas en carbohidratos que restringen el total
ingerido a menos de 130 g/día.
Respuesta glucémica a los carbohidratos
1418
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La velocidad de absorción de glucosa por el tubo intestinal, es otro componente del
control de las concentraciones de glucosa. El índice glucémico de un alimento, se
desarrolló para proporcionar un valor numérico que represente el efecto del alimento
sobre las concentraciones postprandiales de glucemia comparado con otro alimento,
por lo general, pan blanco o azúcar (93). Los alimentos con alto índice glucémico se
digieren y se absorben con más rapidez y causan grandes fluctuaciones en la glucosa
sanguínea por unidad de carbohidrato que los alimentos con menor índice glucémico
(93).
El índice glucémico es una ecuación, calculada por el incremento en las
concentraciones glucémicas postprandiales sobre el nivel base, durante un período de
2 horas después del consumo de una cantidad específica de carbohidratos (por lo
general, 100 g), comparado con una cantidad equivalente de carbohidratos como
alimento de referencia (pan blanco o glucosa). Un índice glucémico se considera bajo
cuando es menor a 55 y un valor mayor a 70 se considera alto (94). Muchos factores
afectan las respuestas glucémicas a los alimentos. Estos incluyen el tipo de
carbohidrato (p. ej., glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa, amilasa, almidón resistente),
método de cocción (mayores tiempos de cocción producen más degradación del
almidón), el tipo de procesamiento del alimento y otros componentes de las comidas,
como grasas y proteínas.
Una guía de referencia adicional es la carga glucémica, la cual considera tanto la
cantidad como la calidad del carbohidrato en una comida y se calcula multiplicando
el índice glucémico por los gramos de carbohidrato en una porción de alimento.
Jenkins y cols. (95) informaron que se observó una mejora del control glucémico, un
riesgo de enfermedad cardíaca coronaria reducido y una leve reducción en la
hemoglobina A1c, cuando el índice glucémico de la dieta se redujo en individuos con
DM tipo 2, que también recibían medicamentos antihiperglucémicos (95). Si bien el
índice glucémico a veces es útil para el paciente sofisticado, el público general lo
puede utilizar como una amplia guía para mejorar sus elecciones de alimentos con
carbohidratos, ya que la mayoría de los azucares procesados y simples tienen un alto
índice glucémico, en tanto que el de los productos de grano entero es más bajo.
Proteína
La evidencia no es suficiente para sugerir que la ingesta usual de proteínas (del 15 %
al 20 % de energía) debería modificarse para las personas con DM y función renal
normal (20). Si bien cerca de la mitad de la proteína dietética se convierte en glucosa,
en la DM bien controlada, la glucosa proveniente de la proteína ingerida no aparece
en la circulación general y no eleva sus concentraciones sanguíneas. Sin embargo, en
personas con DM tipo 2, la proteína ingerida puede incrementar la respuesta de la
insulina sin incrementar las concentraciones plasmáticas de glucosa.
Por lo tanto, no se debe utilizar proteína para tratar la hipoglucemia aguda o para
prevenir la hipoglucemia nocturna (79).
La reducción de la ingesta proteica de 0,8 g a 1,0 g/kg/día en pacientes en las
primeras etapas y de 0,8 g/kg/día en las últimas etapas de la insuficiencia renal
crónica (CKD), puede mejorar las mediciones de la función renal (tasa de excreción
urinaria de albúmina, tasa de filtrado glomerular) (80). En pacientes con nefropatía
diabética, se informan mejoras en la tasa de excreción de albúmina pero no en la tasa
1419
ERRNVPHGLFRVRUJ
de filtrado glomerular, con una ingesta proteica inferior a 1 g/kg/día (96-99). Se
informó hipoalbuminemia (un marcador para la desnutrición) con una ingesta de
proteína de menos de 0,7 g/kg/día (98, 99). En personas con nefropatía diabética en
etapa tardía (etapas 3 a 5 de la insuficiencia renal crónica), se deben vigilar la
hipoalbuminemia y la ingesta calórica y los cambios en la ingesta proteica y calórica
se realizan para corregir déficits y para prevenir el posible riesgo de desnutrición; por
lo tanto, no se recomiendan dietas restringidas en proteínas (98, 99). Podría existir
algún beneficio con la ingesta de proteína de soja respecto de la proteína animal pero
aún se necesita una exploración más a fondo. Un pequeño estudio informó una
reducción en la proteinuria proveniente de una dieta baja en proteínas que contenía
proteína de soja, comparada con la proteína animal (100).
Grasa
Las recomendaciones de grasa pueden depender de las metas del tratamiento. Debido
a que las personas con DM tienen un riesgo mayor de ateroesclerosis y enfermedades
cardiovasculares, las recomendaciones son similares a aquellas del Adult Treatment
Panel III (ATP III) diet of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert
Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
Dado que la grasa saturada y los ácidos grasos trans tienen un potencial más alto de
incrementar las concentraciones séricas de colesterol total y de colesterol ligado a
lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), la recomendación es menos del 7 % de las
calorías totales, en tanto que la recomendación de grasa poliinsaturada, con su
tendencia a bajar los valores de HDL-C y su susceptibilidad a la oxidación, es de
hasta el 10 % de las calorías totales. Las grasas monoinsaturadas representan hasta el
20 % de la dieta. Esta recomendación del 25 % al 35 % de grasa total permite el
incremento de la ingesta de grasa insaturada en lugar de carbohidratos.
La dieta mediterránea, que incluye alto consumo de frutas, vegetales, pan, trigo y
otros cereales, patatas, granos, nueces, semillas y aceite de oliva, con un consumo
limitado de carnes rojas y huevos, produce una mayor ingesta de ácidos grasos
monoinsaturados. La adhesión a esta dieta mediterránea se asoció con un menor
riesgo de desarrollar DM tipo 2 (101). La American Heart Association y la American
Diabetes Association recomiendan comer pescado al menos dos veces a la semana o,
en lo posible, consumir suplementos de aceite de pescado. Los ácidos grasos ω-3 del
pescado o de los suplementos de aceite de pescado pero no del ácido linoleico α,
benefician los resultados de las enfermedades cardiovasculares (102).
Fibra
Se debe estimular a las personas con DN a consumir alimentos que contengan fibras,
ya que proporcionan vita-minas, minerales y otros componentes que son importantes
para la buena salud general (v. también cap. sobre fibra dietética). Las
recomendaciones de la ADA para la ingesta de fibra dietética en personas con DM
son las mismas que para el público general, con una ingesta diaria recomendada de
14g/1 000 kcal. Las recomendaciones de ingesta diaria para la fibra dietética, se
basan en la protección contra las enfermedades cardiovasculares, dada la información
fuerte y consistente sobre la relación entre las concentraciones de lípidos y la ingesta
de fibra (103, 104). Un metaanálisis realizado por Brown y cols. (105), mostró que la
1420
ERRNVPHGLFRVRUJ
ingesta diaria de 2 g a 10 g de fibra soluble reduce significativamente las
concentraciones séricas de colesterol total y de LDL-C. Los estudios en participantes
sin DM mostraron que las dietas altas en fibra total y soluble, como parte del
tratamiento nutricional cardioprotector, además redujo el colesterol total de un 2 % a
un 3 % y el LDL-C hasta en un 7 % (106).
La evidencia mixta indica que el incremento de la fibra dietética mejora los
resultados glucémicos en las personas con DM. Sin embargo, una dieta más alta en
fibra, específicamente fibra soluble de las fuentes alimenticias actuales, puede tener
beneficios glucémicos que podrían justificar una recomendación de fibra más alta que
la ingesta diaria recomendada. Pueden estar involucrados varios mecanismos
fisiológicos. El mecanismo exacto es incierto. Las comidas ricas en fibras se procesan
con más lentitud y la absorción de nutrimentos ocurre durante un lapso más
prolongado (95). Esta digestión más lenta, que facilita la respuesta de la glucosa y de
la insulina en las personas no diabéticas, así como los factores que influyen sobre el
índice glucémico, como el tiempo de cocción, pueden contribuir a este efecto.
Franz y cols. (80) realizaron cinco estudios comparando dietas altas en fibra (40 g
a 60 g) con dietas bajas en fibras (10 g a 20 g), con porcentajes calóricos similares de
macro-nutrimentos. Dos de estos estudios no mostraron diferencias importantes de
hemoglobina A1c entre las dietas, si bien las concentraciones séricas generales de
glucosa fueron menores en el grupo de fibra más alta (107, 108). Otro estudio mostró
una reducción del 2 % en la hemoglobina A1 c sólo en participantes que cumplieron
con la dieta de 50 g de fibra (109). En otros estudios, las dietas que incluían de 30 g a
50 g diarios de fibra de todas las fuentes alimenticias, con especial énfasis en las
fuentes de fibras solubles, de 7 g a 12 g, evidenciaron una menor producción de
glucosa sérica comparadas con una dieta baja en fibra (80, 107). La fibra soluble, en
particular, al pare-cer presenta beneficios en la reducción en los valores de colesterol
sérico y de LDL-C y puede retrasar el vaciamiento gástrico e incrementar el tiempo
de tránsito y, por lo tanto, puede ayudar a disminuir las concentraciones séricas de
glucosa. Los beneficios adicionales incluyen la saciedad prolongada de la comida,
para un mejor control del apetito. La fibra soluble recomendada proviene de fuentes
como avena, granos, frutas y vegetales, en tanto que las fibras insolubles provienen
del pan integral, pan de salvado, legumbres, arroz integral, vegetales y diferentes
frutas (110). El consumo de dietas muy altas en fibras (0,75 g/día) presenta algunas
desventajas, como ser, flatulencia y distensión abdominal (111, 112).
Edulcorantes
Los edulcorantes son un aspecto importante de la calidad de vida de las personas con
DM. Estas personas deben entender la distinción entre aquellos con (nutritivos) y
aquellos sin (no nutritivos) contenido calórico importante.
Las tablas 61-5 y 61-6 proporcionan resúmenes comparativos de muchos
edulcorantes nutritivos y no nutritivos (113, 114).
Todos los edulcorantes nutritivos, como la sacarosa, fructosa y alcoholes
azucarados (polioles), causan algún grado de hiperglucemia. La sacarosa, también
conocida como azúcar de mesa, es un carbohidrato “simple” que produce una
respuesta glucémica equivalente a las de otros carbohidratos. Si bien la sacarosa
puede sustituir isocalóricamente otros carbohidratos sin provocar un mal control
1421
ERRNVPHGLFRVRUJ
glucémico, Coulston y cols. (115) concluyeron que la sacarosa que se adiciona, a
diferencia de la sustitución, a la ingesta total produce un incremento de la
hiperglucemia y de las concentraciones séricas de lípidos. La fructosa no requiere
insulina para metabolizarse y causa un efecto pequeño en las concentraciones
sanguíneas de glucosa. Sin embargo, se debe consumir como fructosa menos del 20
% de las calorías totales, para evitar la hipertriacilglucerolemia adicional (116).
Los alcoholes de azúcar (polioles), como el sorbitol, manitol y xilitol, se clasifican
como monosacáridos hidrogenados, disacáridos hidrogenados y oligosacáridos y se
absorben a una tasa menor. Contienen calorías (2 kcal/g) pero debido a que sólo se
absorben en forma parcial a través de difusión pasiva en el intestino delgado (114),
tienen un valor calórico reducido por gramo y pueden aún provocar una pequeña
respuesta glucémica. Se debe tener cuidado al consumir grandes cantidades (p. ej., 20
g/día de manitol y 50 g/día de sorbitol) puesto que los alcoholes de azúcar también se
conocen por sus efectos laxantes y pueden causar diarrea y/u otros trastornos
gastrointestinales. La inclusión de los edulcorantes nutritivos se debe utilizar como
fuente sustituta de carbohidratos en lugar de una adición.
Sin embargo, es difícil que las personas puedan lograrlo sin agregar calorías y
carbohidratos adicionales.
Los edulcorantes no nutritivos pueden ser benéficos para las personas con DM, ya
que estas sustancias añaden sabor sin agregar calorías ni provocar una respuesta
glucémica. Los edulcorantes no nutritivos se derivan de sustancias de varias clases
químicas diferentes que interactúan con los receptores del gusto y, en general,
exceden el sabor dulce de la sacarosa en 30 a 13 000 veces (117). En la actualidad, la
US Food and Drug Administration (FDA) tiene aprobado seis edulcorantes no
nutritivos como aditivos alimenticios para uso en la DM, sin efecto informado de
cambios en la respuesta glucémica. Además, algunos son resistentes al calor y se
pueden emplear en cocción y horneado. Véase la tabla 61-6 para un resumen
comparativo sobre los edulcorantes no nutritivos individuales.
Los resultados de algunos estudios sugieren que los usuarios de edulcorantes no
nutritivos pueden tender a consumir más calorías y hasta aumentar de peso debido a
1422
ERRNVPHGLFRVRUJ
los efectos específicos del edulcorante sobre el apetito. Sin embargo, la información
sobre este tema es contradictoria (118- 120) y se necesita mayor investigación para
arribar a una conclusión definitiva.
Intercambio de alimentos
Los pacientes y la mayoría de los profesionales de la salud, se han alejado de la
utilización de listas tradicionales de intercambio para la planificación de las comidas.
Las mismas estimaban no sólo los carbohidratos sino también las proporciones de
grasas y proteínas en alimentos similares. El intercambio de alimentos continúa
siendo útil para identificar cantidades de carbohidratos en alimentos comunes, tales
como ½ taza de vegetales, que cuantifica la porción de carbohidrato en intercambios
de 15 g. La tendencia, entonces, es enfatizar el carbohidrato total en cantidades por
gramos o por “elecciones” de carbohidrato en las que una opción es igual a 15 g de
carbohidratos. Un ejemplo de una elección de 15 g de carbohidrato incluye una rodaja
de pan, 1/3 taza de pasta o arroz o una manzana pequeña. La ingesta de grasas
también se debe abordar, poniendo énfasis en los tipos de grasas, saturadas frente a
monoinsaturadas y poliinsaturadas. Este cambio en la enseñanza permite tomar
conciencia sobre carbohidratos y grasas, en lugar de sólo agrupar los alimentos
mixtos juntos en los intercambios.
Conteo de carbohidratos
El conteo y el conocimiento de los carbohidratos es esencial ya que son los
principales nutrimentos que afectan las concentraciones sanguíneas postprandiales de
glucosa (121). El conteo de carbohidratos también permite flexibilidad en la elección
de alimentos y ayuda a promover el control glucémico (122). Otros métodos para la
estimación de la ingesta de carbohidratos son el sistema de inter-cambio y las
estimaciones basadas en la experiencia (123). El conocimiento de los carbohidratos es
útil para todas las personas con DM pero es esencial en el tratamiento de la DM tipo
1, ya que el paciente conoce el efecto de la comida en la glucosa sanguínea y puede
lograr una mejor coincidencia de la ingesta de alimentos con las dosis de insulina.
1423
ERRNVPHGLFRVRUJ
El modelo de conteo de carbohidratos es una estrategia nutricional que requiere
que el paciente tenga conocimiento de las cantidades de carbohidrato en los alimentos
y es altamente dependiente de la capacidad del paciente para monitorizar sus niveles
de glucosa sanguínea y realizar conversiones matemáticas para determinar la cantidad
de carbohidratos en las comidas. Los tres niveles de conteo de carbohidratos (básico,
intermedio y avanzado) se pueden desarrollar a través de un individuo con DM
motivado, una vez que las cantidades de carbohidratos y equivalentes en alimentos se
mantienen en niveles consistentes de glucosa sanguínea (tabla 61-7).
El conteo de carbohidratos utiliza un método de agrupamiento para ubicar a los
alimentos en categorías de equivalencia de carbohidratos similares. El conteo de
carbohidratos estima una ingesta por los gramos totales de carbohidratos o mediante
una porción, que se considera de 15 g (tabla 61-8). Por ejemplo, una porción de
carbohidratos es igual a una porción de 15 g de carbohidratos de almidón, granos,
frutas o leche. La capacidad de un paciente para seguir este método permitirá una
mayor variedad de elecciones de alimentos (124).
Micronutrimentos
Existe un interés continuo en el aporte de suplementos de varias vitaminas, minerales
y oligoelementos. Los investigadores están interesados en los oligoelementos y
minerales tales como cromo, potasio, magnesio, vanadio y cinc y sus efectos en el
control de la glucosa sanguínea en la DM. La evidencia, sin embargo, de que esta
administración de suplementos de elementos traza tiene efectos benéficos es pobre y
poco convincente, excepto quizás en la insuficiencia verdadera.
Cuando un individuo se encuentra en un mal control de glucosa o tomando
medicaciones diuréticas, las concentraciones séricas de magnesio pueden ser bajas.
Se recomiendan pruebas de magnesio sérico en sangre para determinar si la
insuficiencia existe.
No se recomienda la administración de rutina de suplementos de vitaminas E y C y
de caroteno, debido a la falta de evidencia sobre la eficacia y la preocupación
relacionada con la seguridad a largo plazo. Se encontró que los suplementos de
vitamina E no tienen efectos benéficos sobre los resultados cardiovasculares,
complicaciones microvasculares o sobre el control glucémico en personas con DM y
enfermedades cardiovasculares (125). Las vita-minas B1, B6, y B12 suelen utilizarse
para tratar la neuropatía diabética periférica pero sin mucha evidencia fuerte que
respalde los beneficios.
El cromo puede tener efectos positivos sobre el meta-bolismo de la glucosa; sin
embargo, los estudios han arrojado resultados contradictorios y en la actualidad no se
recomienda la administración de suplementos de rutina. Se indica suplementos de
vitaminas, minerales y oligoelementos cuando la insuficiencia se sospecha o es
probable. Las poblaciones de alto riesgo incluyen las personas ancianas, mujeres
embarazadas o lactantes, vegetarianos estrictos o personas en una dieta restringida en
calorías, con poco control glucémico o que toman medicamentos que alteran el
metabolismo de macronutrimentos. Se ha documentado que los suplementos de folato
mejoran el resultado del embarazo, con o sin DM.
Además, se informaron insuficiencias de vitamina D en muchas poblaciones como
1424
ERRNVPHGLFRVRUJ
resultado de la reducción de la exposición al sol, envejecimiento y/o intolerancia a la
lactosa (reducción del consumo de leche fortificada con vitamina D). La literatura
sugiere una asociación entre la insuficiencia de vitamina D y el control glucémico
(126), aunque se necesitan más estudios. Se indica suplementos de calcio, en
particular en personas ancianas, si la ingesta diaria es inferior entre 1 g a 1,5 g.
En resumen, la evidencia de que la administración de suplementos de vitaminas,
minerales u oligoelementos beneficia a los pacientes con DM, sin una insuficiencia
verdadera, es débil y ninguno de estos suplementos tiene beneficios claros en el
control de la glucosa. Resultaría una atracción obvia que los suplementos orales
simples pudieran facilitar la normoglucemia. Si la dieta es adecuada, los suplementos
tienen poca o ninguna función en el control de la DM y se deben seguir las directrices
nutricionales generales para vitaminas y oligoelementos.
ACTIVIDAD FÍSICA
El American College of Sports Medicine (ACSM) define la actividad física como “el
movimiento corporal que se produce por la contracción del tejido osteomuscular y
que incrementa el gasto calórico en forma sustancial”. La actividad física regular es
altamente recomendable en todas las personas con DM y debería incorporarse en el
estilo de vida diario. En la actualidad, la American Diabetes Association y el
American College of Sports Medicine recomiendan 150 m por semana de actividad
aeróbica, de moderada a vigorosa, durante al menos 3 días por semana, y de 2 a 3 días
por semana de ejercicios de resistencia, de moderados a vigorosos (127).
El ejercicio tiene efectos benéficos sobre el control glucémico, composición
corporal, hipertensión, hiperlipidemia y obesidad, así como efectos sicológicos (128-
130). Snowling y Hopkins (129) informaron un promedio de reducción de
hemoglobina A1c de 0,8 % después de 130 m a 270 m semanales de ejercicio durante
6 meses, dentro del rango para promover reducciones importantes en complicaciones
microvasculares, macrovasculares y no vasculares, en personas con DM. La actividad
física también incrementa la sensibilidad a la insulina, de modo que los ajustes para
prevenir la baja glucosa sanguínea, como el ejercicio después de las comidas, ingesta
adicional de carbohidratos o menor insulina que la usual (≤ 50 %), se recomiendan
según la intensidad y duración del ejercicio.
Se deben considerar precauciones especiales en la prescripción de un plan de
ejercicios. Puesto que también se sabe que los pacientes con DM tienen un alto riesgo
de desarrollar enfermedades cardiovasculares, neuropatía, nefropatía y retinopatía, se
debe garantizar una mayor valoración para determinar si estas complicaciones y/o el
grado de avance existen para determinar un programa de actividad física adecuado.
1425
ERRNVPHGLFRVRUJ
Por ejemplo, las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de
mortalidad en personas con DM; por lo tanto, se debe realizar una valoración cardíaca
cuidadosa antes de iniciar cualquier programa de entrenamiento físico en individuos
de alto riesgo. Esta valoración puede incluir una prueba de esfuerzo graduada. Se
recomienda como rutina que todos los individuos realicen una consulta médica antes
de iniciar un programa de ejercicios.
CONSIDERACIONES ADICIONALES
Niños
Los objetivos principales del TMN para niños con DM, son promover el crecimiento
y desarrollo normal, lograr un buen control glucémico, evitar la hipoglucemia y
reducir el riesgo de complicaciones. El tratamiento nutricional de la DM tipo 1 y 2 en
niños, varía debido a que la mayo-ría de los niños con DM 1 son delgados en el
momento del diagnóstico, en tanto que la mayor parte de los niños con DM 2,
presentan sobrepeso.
Diabetes tipo 1
El principal interés en el desarrollo de un plan nutricional para un niño con DM, es

proporcionar suficientes calorías para su crecimiento. Los padres y los niños con DM
tipo 1 necesitan ser guiados en el ajuste de la dosis de insulina según el incremento de
las necesidades calóricas del niño y se les debe advertir acerca de negar alimentos o
1426
ERRNVPHGLFRVRUJ
sustituir alimentos no calóricos en un esfuerzo por mantener las concentraciones
sanguíneas de glucosa bajo control. Se debe vigilar el crecimiento adecuado varias
veces al año, para asegurar un crecimiento apropiado del niño según su edad y
género, en especial durante los primeros años después del diagnóstico. Como sucede
con los adultos, el plan nutricional debe ser personalizado según las necesidades y
preferencias del niño y se debe valorar y reajustar a medida que el niño crece. La
American Diabetes Association recomienda metas cada vez más estrictas de
hemoglobina A1c para la DM tipo 1 según la edad: de 0 a 6 años, del 7,5 % al 8,5 %;
de 6 a 12 años, menos del 8 %; de 13 a 19 años, menos del 7,5 %,; mayores de 19
años, menos del 7 % (29). Se debe proveer atención y educación por un equipo de
DM con un endocrinólogo pediátrico, una enfermera, un dietólogo y un asesor en
salud mental que esté familiarizado con las etapas normales del desarrollo de la niñez
y de la adolescencia y con la manera en que estas etapas afectan el tratamiento de la
DM (131).
Diabetes tipo 2
1427
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El incremento de la prevalencia de la DM tipo 2 en la juventud se relaciona con el
incremento en la epidemia de obesidad en niños. La obesidad, que causa resistencia a
la insulina, es el factor de riesgo modificable más fuerte para la DM tipo 2 en niños
de 10 a 19 años de edad. El incremento de la incidencia de DM tipo 2, en especial en
grupos étnicos minoritarios (p. ej., afroamericanos), se relaciona con el incremento de
la prevalencia de la obesidad en niños. El tratamiento involucra medicamentos para
normalizar la glucemia, modificaciones del estilo de vida en la ingesta de alimentos y
la actividad física para promover la pérdida de peso y el control de las comorbilidades
(132). Actualmente, sólo la insulina y la metformina están aprobadas por la FDA para
su uso en niños.
Pacientes ancianos
La DM tipo 2 en personas mayores de 65 años de edad, es uno de los principales
problemas de salud pública. El envejecimiento normal se asocia con la sensibilidad
alterada a la insulina (133- 135), posiblemente debido a una menor densidad del
transportador de glucosa GLUT4 en el músculo, que podría contribuir a la resistencia
a la insulina (136). Los cambios biológicos relacionados con el envejecimiento
también pueden contribuir a la alteración de la sensibilidad a la insulina, que incluyen
incremento de grasa abdominal, reducción de actividad física, disfunción
mitocondrial, cambios hormonales, incremento del estrés oxidativo e inflamación
(137). La presencia de comorbilidades, disfunción cognitiva e incapacidades
funcionales afectan el tratamiento de la DM, en especial en personas ancianas. La
depresión y la demencia son más comunes en adultos mayores con DM y se asocian
con dificultades en el automanejo que conducen a un mal control glucémico. Los
adultos mayores con DM tienen dos o tres veces más probabilidades de presentar
incapacidades funcionales, que incluyen dificultades para caminar 400 m, levantar
objetos pesados, realizar las tareas de la casa o participar en actividades de ocio,
comparado con sus equivalentes no diabéticos (138).
Se recomienda la intervención en el estilo de vida para el tratamiento clínico.
También son apropiadas las recomendaciones de pérdida de peso para adultos
mayores que presentan sobrepeso y obesidad. En contraste, los residentes debilitados
de hogares de ancianos pueden no ser buenos candidatos para la pérdida de peso
(139). La ADA recomienda un objetivo de hemoglobina A1c inferior al 7 % en los
adultos sanos mayores con DM tipo 2, con una esperanza de vida de más de 5 años
(29). Sin embargo, las personas de edad avanzada con numerosas comorbilidades,
discapacidades funcionales y/o una esperanza de vida prevista limitada, pueden
beneficiarse con metas menos rigurosas de hemoglobina A1c (p. ej., el 8 %), si bien
aún se necesitan más estudios (140). Una complicación seria del tratamiento de la
DM en los pacientes ancianos, es la hipoglucemia. Los factores asociados con la
hipoglucemia incluyen deterioro renal, coadministración de sensibilizadores de
insulina o insulina, ejercicio, comidas saltadas, restricción calórica, hospitalización
reciente con polimedicación y tratamiento con salicilatos, sulfonamidas, derivados de
ácidos fibricos y warfarina (141).
FARMACOLOGÍA
1428
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La dieta y el ejercicio pueden ser suficientes para controlar las concentraciones
sanguíneas de glucosa en personas con DM tipo 2. Sin embargo, para aquellas
personas que no son capaces de alcanzar las metas de hemoglobina A1c, los
regímenes farmacológicos modernos para la DM les ofrecen una variedad de
combinaciones diseñadas según las necesidades individuales. Actualmente, siete
clases de medicamentos orales están disponibles para la DM: metforminas,
sulfonilureas, meglitinidas, derivados de D-fenilalanina, tiazolidinedionas,
inhibidores de glucosidasa α e inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) (tabla
61-9), así como una combinación de fármacos. La insulina acarrea el mayor riesgo de
hipoglucemia. En contraste, el riesgo de que una persona que no toma ningún
medicamento para la DM experimente síntomas de hipoglucemia, es raro.
Los pacientes y profesionales de la salud deben entender los efectos de las comidas y
los medicamentos sobre la hipoglucemia y el control glucémico.
Tratamiento insulínico
El tratamiento insulínico se indica para todas las personas diagnosticadas con DM
tipo 1. Aún en personas con niveles de glucosa cercanos a lo normal (período de
“luna de miel” o diabetes autoinmunitaria latente de la adultez), si se diagnostica DM
tipo 1, la evidencia actual recomienda el comienzo de la insulina en forma inmediata,
tanto para la anticipación de la disminución de la función de la célula β como para la
preservación de la función de algún islote. Dado el riesgo de la DM tipo 1, en general
se debe iniciar la insulina de acción prolongada y de acción rápida y corta al mismo
tiempo. La propia vigilancia frecuente de la glucosa sanguínea por el paciente, guía el
tratamiento (142). Se puede recomendar a los pacientes que se realicen la prueba
después de las comidas (meta de glucosa sanguínea, 70 mg/dl a 130 mg/dl), a veces
también 2 horas después de la comida (meta de glucosa sanguínea de 140 mg/dl a 180
mg/dl), a la hora de acostarse (meta de glucosa sanguínea, de 100 mg/dl a 140 mg/dl),
con síntomas de hiperglucemia o hipoglucemia y, en ocasiones, durante la noche. La
mayoría de los ajustes de la dosis de insulina debe ser de incrementos del 10 % al 20
%, según el grado de anomalía de la glucosa. La tabla 61-10 contiene un resumen de
las dosis de insulina disponibles en la actualidad.
Suplementos a base de hierbas o medicina alternativa o complementaria
Los tratamientos con suplementos a base de hierbas o medicinas alternativas o
complementarias, suelen utilizarse en muchas culturas para el tratamiento de la DM.
Los suplementos a base de hierbas no se deben utilizar en lugar del tratamiento
médico convencional para la DM. Si bien se observaron beneficios de algunos de
estos compuestos, la información actual es insuficiente para recomendar cualquier
medicamento a base de hierbas en el tratamiento de la DM y, en algunos casos, estos
medicamentos presentaron efectos adversos. Además, si bien suelen tolerarse en las
dosis informadas, algunos compuestos tienen interacciones con fármacos herbales
que pueden interferir con la eficacia del fármaco (143).
Por ejemplo, una de las medicinas a base de hierbas más populares, en especial en
Asia, es el ginseng (Panax ginseng). Se cree que los componentes activos son
ginsenósidos, las cuales, en algunos estudios preclínicos, sugieren mejoras en la
resistencia a la insulina. Los modelos humanos, sin embargo, no pudieron probar que
1429
ERRNVPHGLFRVRUJ
los productos orales de ginseng o los ginsenósidos RE mejoraran la homeostasis de la
glucosa, en la DM tipo 2 tratada o que mejoraran la función de la célula β o la
sensibilidad a la insulina (144). El problema más alar-mante es la interacción entre la
hierba y el fármaco. La administración concomitante de ginsenósidos con war-farina
parece reducir el efecto terapéutico de la warfarina (145).
La ADA desalienta el uso concomitante de suplementos a base de hierbas con
medicamentos prescriptos, sin el conocimiento del médico.
Otros varios suplementos a base de hierbas pueden proveer algunos beneficios, si

bien no se dispone de suficiente evidencia para garantizar recomendaciones. La
canela (Cinnamon cassia) tiene resultados mixtos en la capacidad para mejorar la
señalización de la insulina e incrementar la actividad de la sintasa de glucógeno. Los
ensayos en humanos investigaron el uso de 1 g a 6 g/día. Se informaron efectos leves
en la reducción de la glucosa sanguínea en ayunas (del 5 % al 24 %) con la
administración a corto plazo; sin embargo, los resultados fueron mixtos (146).
También se observó algún beneficio glucémico en otros pocos tratamientos a base de
hierbas, utilizados en la medicina ayurvédica. El melón amargo (Momordica
charantia) puede mejorar la resistencia a la insulina a través de la activación de la
cinasa de monofosfato de adenosina; sin embargo, en los estudios revisados, no se
encontró evidencia suficiente y se informó trastorno gastrointestinal (147, 148). El
fenogreco o alholva (Trigonella foenum-graecum) contiene hidroxiisoleucina 4, que
puede mejorar la secreción de insulina (149). Sin embargo, Basch y cols. (150)
informaron resultados mixtos, así como efectos adversos de diarrea transitoria,
flatulencia y mareos. Las hojas de ginema (Gymnema sylvestre) se utilizan para tratar
1430
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DM, problemas de colesterol y obesidad en la medicina ayurvédica y presenta algún
beneficio que se advierte en pequeños ensayos de calidad limitada (reducción del ~
0,6 % de la hemoglobina A1c) en dosis de 200 mg a 400 mg del extracto de la hoja,
dos veces al día.
Si bien se describieron beneficios de algunos de estos compuestos, la información
actual es insuficiente para recomendar medicamentos a base de hierbas en el
tratamiento de la DM. Además, se cuestionaron la pure-za y cantidades anunciadas de
los ingredientes activos de muchos de estos suplementos dietéticos. Se necesita
mayor investigación para establecer en forma adecuada el papel de las medicinas a
base de hierbas en el tratamiento de la DM.
CONCLUSIÓN
La diabetes mellitus es una enfermedad crónica con una prevalencia global que
continúa creciendo y se asocia tanto con una carga individual significativa como con
una carga de salud pública. Las modificaciones en el estilo de vida, que incluyen el
tratamiento médico nutricional, siguen siendo las piedras angulares del tratamiento
exitoso de la diabetes mellitus, en conjunto con medicamentos que reducen la glucosa
cuando se indican. Además, también es vital para las personas con diabetes mellitus
la educación, por ejemplo, sobre los principios de la actividad física, sobre la
necesidad del autocontrol de la glucosa sanguínea y sobre el ajuste de los
medicamentos apropiados durante los tiempos de enfermedad. Un equipo
multidisciplinario de atención de salud podría trabajar en conjunto con el paciente
con diabetes mellitus, para lograr un buen control glucémico, alcanzar niveles
lipídicos séricos óptimos y una óptima presión arterial, mantener un peso corporal
deseable, así como otras modificaciones de factores de riesgo, para evitar el
desarrollo de complicaciones a largo plazo de la diabetes mellitus y reducir la
morbilidad y la mortalidad asociadas con esta enfermedad crónica.
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62 SÍNDROME METÁBOLICO: DEFINICIÓN,
RELACIÓN CON LA RESISTENCIA A LA
INSULINA Y UTILIDAD CLÍNICA1
DOMINIC N. REEDS
CONTEXTO HISTÓRICO
Circunferencia de la cintura
Dislipidemia
Hipertrigliceridemia
Lipoproteínas de alta densidad
Glucosa
Presión arterial
¿El síndrome metabólico es causado por la resistencia a la insulina?
UTILIDAD CLÍNICA DEL SÍNDROME METABÓLICO
RESUMEN
1Abreviaturas: EC, enfermedad cardiovascular; ECC, enfermedad cardíaca coronaria; CC, circunferencia de
la cintura; DM, diabetes mellitus; FA, ácidos grasos; FFA, ácidos grasos libres; HDL-C, colesterol de
lipoproteínas de alta densidad; HR, índice de riesgo; HTA, hipertensión arterial; IFG, glucosa alterada en
ayuno; IGT, tolerancia alterada a la glucosa; IHTG, triglicéridos intrahepáticos; IMC, índice de masa
corporal; LDL-C, colesterol de lipoproteínas de baja densidad; OMS, Organización Mundial de la Salud; RI,
resistencia a la insulina; SM, síndrome metabólico; TG, triglicéridos; VAT, tejido adiposo visceral; VIH,
virus de inmunoinsuficiencia humana; VLDL-TG, triglicéridos de lipoproteínas de muy baja densidad.
El término síndrome metabólico (SM) se utiliza para describir un grupo de trastornos

metabólicos: resistencia a la insulina (RI) o hiperglucemia, obesidad abdominal,
dislipidemia (concentración elevada de triglicéridos de lipoproteínas de muy baja
densidad [TG - VLDL] y bajo colesterol plasmático de lipoproteínas de alta densidad
[HDL- C]) e hipertensión esencial (HTA). Estos factores son importantes porque cada
componente aumenta el riesgo de desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM) y la
enfermedad cardiovascular (EC). La relación entre los componentes del síndrome
metabólico tanto con la DM como con la EC se conoce desde la década de 1930. El
progreso en la comprensión de la patogenia del síndrome, se vio obstaculizado por el
desafío de entender las complejas relaciones entre las características del SM, la RI o
la sensibilidad a la insulina, la función de las células β pancreáticas y los factores del
hospedador.
CONTEXTO HISTÓRICO
Hasta la década de 1960, la creencia prevalente era que una insuficiencia absoluta de
insulina es el defecto meta-bólico primario en la DM tipo 2. Esta creencia persistió a
pesar de los estudios realizados en la década de 1930, que indican que la resistencia a
la estimulación media-da por insulina de la eliminación de glucosa, se presenta en
pacientes con DM tipo 2 (1-5). La disponibilidad de un inmunoensayo de insulina,
desarrollado por Yalow y Berson en 1960, estableció que la mayoría de los pacientes
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con DM tenían mayores concentraciones plasmáticas de insulina que los sujetos
sanos (6). Esta nueva capacidad de medir, tanto la glucosa en plasma como la
concentración de insulina, permitió el desarrollo de la prueba de tolerancia a la
glucosa oral (7) y las técnicas de fijación (clamp) de glucosa (8). Existen diversas
técnicas de fijación de glucosa; sin embargo, es probable que la de uso más
generalizado sea la pinza hiperinsulinémica euglucémica. En este protocolo, se
administra una infusión constante de insulina al sujeto para provocar la
hiperinsulinemia y se deter-mina la velocidad de infusión de glucosa (eliminación de
glucosa) necesaria para mantener la euglucemia. Se puede realizar una infusión
concomitante de trazadores marcados con isótopos estables de aminoácidos, glucosa
y ácidos grasos (FA) durante la fijación, para permitir el cálculo de la producción de
glucosa, la deposición de aminoácidos, la síntesis de VLDL-TG y la lipólisis, entre
otras medidas metabólicas (9-13). Estos métodos han demostrado ser cruciales en la
disección de las relaciones complejas entre RI de órganos específicos y la secreción
de insulina.
Los estudios posteriores demostraron que la mayoría de los sujetos con DM tipo 2
presentan resistencia a la acción de la insulina en el tejido adiposo (inhibición de la
lipólisis), el hígado (inhibición de la producción de glucosa) y el tejido osteomuscular
(estimulación de la eliminación de glucosa) (14-16). Curiosamente, la estimulación
mediada por la insulina de la deposición de aminoácidos puede ser normal en
pacientes con DM pero está alterada en individuos con otras formas de RI, como el
SM asociado al virus de inmunoinsuficiencia humana (VIH) (17). Es un concepto
generalizado en Estados Unidos, que la RI casi siempre precede al desarrollo de la
DM. Este paradigma se apoya en estudios que demostraron que la RI se presenta a
una edad temprana en los familiares de primer grado de personas con DM tipo 2 (18)
y que indica un mayor riesgo de desarrollo de DM (19-23).
La relación entre la RI y la secreción de insulina es compleja. En general, la RI
causa un incremento de la secreción y una reducción de la depuración hepática de la
insulina, provocando la hiperinsulinemia sistémica. Si bien la insulina suele enfocarse
como un regulador de la glucosa en sangre, también desempeña un papel fundamental
en la regulación de los lípidos y el metabolismo de proteínas, además del crecimiento
y desarrollo celular. Los estudios seminales de Hollenbeck y Reaven y Yeni-
Komshian y cols. (24, 25) examinaron en forma sistemática la RI en individuos no
diabéticos. Se halló que la captación de glucosa mediada por insulina puede variar
hasta en ocho veces en sujetos sanos.
Éstos y otros estudios posteriores mostraron que durante la prueba de tolerancia
oral a la glucosa los sujetos más resistentes a la insulina presentaban una mayor
concentración plasmática de esta hormona, VLDL-TG y glucosa que los sujetos
sensibles a la insulina, hallazgos que respaldan la relación entre la RI y el SM (26).
Durante su conferencia de Banting, Reaven propuso que la DM no es el único
resultado adverso asociado a la hiperinsulinemia sino que las concentraciones
elevadas de insulina pueden activar las vías metabólicas y provocar la dislipidemia y
la hipertensión (27). Reaven denominó esta colección de trastornos metabólico como
síndrome X. Con posterioridad, varios artículos describieron las relaciones entre RI,
dislipidemia, hipertensión, circunferencia de cintura elevada (CC) y riesgo de EC y
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DM (28-32).
La primera definición formal de SM fue establecida por la Organización Mundial
de la Salud (OMS) en 1998 (tabla 62-1) (33). Esta definición inicial se centró en la RI
como el principal contribuyente al síndrome y requiere su presencia además de dos de
los siguientes: obesidad, hipertensión, TG elevados, HDL-C bajo o
microalbuminuria. En el 2001, el informe del Adult Treatment Panel III (ATP III) del
National Cholesterol Education Program también destacó la relación entre la RI y los
factores de riesgo conocidos de EC (tabla 62-2) (34). El comité sugirió que todas
estas alteraciones lipídicas y no lipídicas se relacionan metabólicamente y utilizó el
término síndrome metabólico. En contraste con la OMS, esta definición no requiere la
presencia de RI sino que en su lugar el enfoque se centraliza en la obesidad
abdominal, sugiriendo, por lo tanto, un riesgo adicional planteado por la grasa
abdominal.
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Desde estas definiciones iniciales, el SM ha entrado en la vernácula clínica y se
utiliza para definir un estado clínico relacionado con un mayor riesgo para el
desarrollo de las enfermedades cardiovasculares y la DM. El mismo Reaven no
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propuso el síndrome X para que se utilice como una entidad diagnóstica sino que
proporcionó un marco para la comprensión de las complejas relaciones entre la
obesidad abdominal, la RI y las consecuencias adversas de la hiperinsulinemia. El
resto de este capítulo describe los componentes del SM, una valoración crítica del
papel de la RI como factor patógeno para el SM y la importancia del tratamiento del
SM en la práctica clínica.
Circunferencia de la cintura
La obesidad (índice de masa corporal [IMC] ≥ 30 kg/m2) se asocia con un mayor
riesgo de EC y DM (35, 36) (tabla 62-3). La obesidad superior del cuerpo, en
particular, la obesidad visceral, puede conferir un mayor riesgo cardiometabólico que
la obesidad por sí sola. Debido a que la medición precisa de la grasa abdominal
requiere técnicas de imágenes que son onerosas, se suele utilizar la circunferencia de
la cintura (CC) como un marcador de la obesidad y de la grasa abdominal aumentada
(37-39). En la actualidad, no existe una técnica uniforme para la medición de la CC,
sin embargo, la reproducibilidad de la medición es alta cuando la realizan técnicos
capacitados (40). Los sitios más utilizados para la medición se encuentran en el punto
medio entre la última costilla y la cresta ilíaca, el ombligo y el sitio medido más
estrecho. En los estudios grandes, se mostró una buena correlación entre la
circunferencia de la cintura y la grasa abdominal (41). Los valores de corte para la
circunferencia de la cintura, se obtuvieron siguiendo los análisis de regresión de la
relación entre el IMC y la CC en un estudio escocés grande. Se determinó un valor de
101,6 cm en los hombres y 88,9 cm en las mujeres debido a que los mismos se
corresponden con un IMC de 30 kg/m2.
Se desconocen las razones de las estrechas vinculaciones entre CC, adiposidad
visceral y riesgo cardiometabólico; sin embargo, se propusieron varios mecanismos.
La RI presenta una gran relación con el contenido de tejido adiposo de los
macrófagos en los estudios en seres humanos y animales. Las células inmunitarias, en
los macrófagos en particular, pueden desplazarse al tejido graso por aumentos en las
concentraciones intersticiales y/o plasmáticas de los ácidos grasos (42, 43). Estas
células pueden liberar varios factores, como el factor de necrosis tumoral-α y la
interleucina 6, que actúan directamente sobre los adipocitos de los alrededores,
deteriorando así, la acción de la insulina y promoviendo la liberación ácidos grasos.
Curiosamente, los estudios en animales sugieren que la inhibición de esta respuesta
inflamatoria protege contra la obesidad asociada a la RI (44).
1436
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Figura 62-1. Tejido hepático (A), tejido osteomuscular (B) y tejido adiposo (C) sensibles a la insulina en
sujetos que coincidían en el volumen de tejido adiposo visceral (VAT), con contenido de triglicéridos
intrahepáticos (IHGT) alto o normal y en sujetos que coincidían en el contenido de IHGT, con volumen de
VAT bajo o alto. AU, unidades arbitrarias. Los valores son medias ± SEM*, el valor es significativamente
diferente del valor correspondiente en el grupo de IHGT normal, p < 0,05. La sensibilidad a la insulina
hepática se determinó mediante el cálculo del recíproco del producto de la tasa basal de producción de glucosa
endógena, en micromoles por kilogramo de masa libre de grasa (FFM) por minuto y la concentración
plasmática de insulina en ayuno en miliunidades por litro. Ra, tasa de aparición; Rd, tasa de desaparición.
(Reimpreso con autorización de Fabbrini E, Magkos F, Mohammed BS y cols. Intrahepatic fat, not visceral
fat, is linked with metabolic complications of obesity. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:15430–5.)
Otra hipótesis se centra en el concepto de que el tejido adiposo visceral (VAT)
tiene un efecto directo en la sensibilidad a la insulina, el metabolismo de los lípidos y
la presión arterial. El drenaje venoso de la grasa visceral abdominal conduce
directamente a la vena porta hepática, de mane-ra que los FA liberados por el
depósito de grasa visceral, aumentarían drásticamente la distribución hepática de los
FA (v. fig. 62-3). Los FA distribuidos al hígado se pueden exportar como VLDL-TG,
oxidar o almacenar. La falta de exportación u oxidación de estos ácidos impulsaría,
en consecuencia, la esteatosis hepática y, como resultado, la RI hepática. Este proceso
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se ve agravado por la hiperglucemia leve, ya que la concentración elevada de glucosa
en sangre reduce la oxidación hepática de FA. Algunos estudios demostraron que una
gran parte de los FA distribuidos en el hígado proviene del tejido adiposo visceral y
que la distribución de ácidos grasos libres (FFA) se incrementa con el aumento de la
masa de grasa visceral (45).
Figura 62-2. La tasa de secreción (A) de triglicéridos ligados a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL-
TG) y la contribución relativa de los ácidos grasos sistémicos (generados principalmente por lipólisis de
triglicéridos del tejido adiposo subcutáneo) y ácidos grasos no sistémicos (generados principalmente por
lipólisis de triglicéridos intrahepáticos) en la producción de VLDL-TG (B) en sujetos que coincidían en
volumen de tejido adiposo visceral (VAT) con contenido de triglicéridos intrahepáticos (IHTG) alto o normal
y sujetos coincidentes en el contenido de IHTG con volumen de VAT bajo o alto. Los valores son medias ±
SEM*, el valor es significativamente diferente del valor correspondiente en el grupo de IHTG normal, p <
0,001. (Reimpreso con auto-rización de Fabbrini E, Magkos F, Mohammed BS y cols. Intrahepatic fat, not
visceral fat, is linked with metabolic complications of obesity. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:15430–5.)
Puesto que los triglicéridos intrahepáticos (IHTG) y el VAT presentan una fuerte
correlación entre sí, no está claro si la CC incrementada (y por consiguiente, el VAT
aumentado) o los IHTG elevados son factores de riesgo independientes de la
dislipidemia y la RI.
Fabbrini y cols. (46) midieron la sensibilidad a la insulina empleando una pinza
euglucémica hiperinsulinémica (fig. 62-1) y la producción de VLDL-TG (fig. 62-2)
en una cohorte de sujetos obesos. Los sujetos fueron separados en grupos, haciendo
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coincidir la masa de grasa visceral y en un segundo análisis, el contenido de IHTG.
Las tasas de producción de VLDL-TG se incrementaron, y la sensibilidad a la
insulina en el hígado, músculo y tejido adiposo se vio alterada en individuos con
IHTG elevados. En contraste, la producción de VLDL-TG y la sensibilidad a la
insulina no presentaron deterioro cuando los sujetos se agruparon por IHTG y
después se dividieron por VAT alto y bajo. Este hallazgo sugiere que las diferencias
en la manipulación hepática de los FA (es decir, oxidación frente a almacenamiento
de ácidos grasos libres) y la esteatosis hepática resultante desempeñan un papel
importante en determinar si la obesidad abdominal provoca alteraciones metabólicas.
A la luz de estos datos, los investigadores han propuesto que las diferencias en la
capacidad de los adipocitos que se expanden en tamaño, número y función en
respuesta a la ingesta excesiva de calorías determinan si la sobrecarga calórica y la
obesidad abdominal causan RI e hiperlipidemia. La falta de poder expandir los
depósitos de tejido adiposo y secuestrar adecuadamente la grasa en los adipocitos,
puede causar el aumento de la concentración plasmática de FFA y la deposición en
sitios ectópicos, como el hígado y el tejido osteomuscular (lipotoxicidad). Los FA se
captan, en general, en relación con su concentración en el plasma, de modo que los
aumentos en el suministro de FFA inhiben la captación de glucosa y la oxidación y
provocan intolerancia a la glucosa (47-49). Este proceso se puede agravar por el
aumento en la expresión de CD36, un transportador de FA, en las membranas de los
órganos específicos (46). El aumento de la concentración plasmática de ácidos grasos
libres y la acumulación de los ácidos grasos en el hígado y el músculo, presentan una
fuerte relación con el deterioro de la sensibilidad a la insulina en estos órganos (46).
En la actualidad, continúa siendo debatido si la circunferencia de la cintura predice
con más exactitud la RI y el riesgo cardiometabólico que el IMC solo. Varios
estudios muestran que la CC es un indicador más fidedigno del riesgo de EC que el
IMC. En un estudio que incluyó a 27 000 sujetos, la CC predijo el infarto de
miocardio (IM) en ambos géneros y en una amplia variedad de grupos étnicos, en
tanto que el IMC fue un predictor más débil y menos coherente, en general (50). Más
aún, cuando se controló por otros factores, fue la CC y no el IMC, la variable que
anticipó el riesgo de IM. Del mismo modo, la CC pero no el IMC, fue un mejor
indicador del riesgo de ataque isquémico transitorio y accidente cerebro vascular
(51). Por el contrario, el International Day for the Evaluation of Abdominal Obesity
Study realizado en 168 000 pacientes, encontró que la relación entre las enfermedades
cardiovasculares y la obesidad o la CC era comparable, con índices de probabilidad
en los hombres de 1,6 para CC y 1,32 para IMC (36).
El poder predictivo de la CC del riesgo de diabetes mellitus y dislipidemia, es
menos claro. Una muestra de alrededor de 2 000 sujetos en el Dallas Heart Study,
encontró que en los hombres pero no en las mujeres, la CC fue un mejor indicador de
riesgo de DM y dislipidemia (52). Una declaración de consenso (y excelente revisión
de los datos clínicos para la CC), publicada en el 2007 por la Obesity Society, la
American Society for Nutrition y la American Diabetes Association indicó que la CC
proporciona un “valor incremental en la predicción de la diabetes mellitus, la
cardiopatía coronaria y la tasa de mortalidad por encima, y más allá, del que provee el
IMC” (41).
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Figura 62-3. Esquema del metabolismo de triglicéridos (TG) ligados a lipoproteína de muy baja densidad
(VLDL) y ácidos grasos libres (FFA). EL incremento de la liberación de FFA de los depósitos de grasa
visceral como resultado de muchas causas, incrementa la disponibilidad de FFA hepáticos, incrementa la
síntesis de VLDL-TG y, como resultado, incrementa la eliminación de lipoproteína de alta densidad (HDL).
Aumento en el suministro de FFA periféricos a partir de la acción de la lipasa de lipoproteína (LPL) sobre la
oxidación y absorción de glucosa antagonizada por VLDLTG para tejidos periféricos y promoción de la
deposición ectópica de FFA. La hiperglucemia inhibe la oxidación de FFA. Apo B-100, apolipoproteína B-
100; CE, éster de colesterol; CETP, proteína de transferencia de éster de colesterol; DNL, lipogenia de novo;
IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LDL, lipoproteína de baja densidad. (Cortesía of Bettina
Mittendorf.)
En conclusión, la CC se puede medir de manera fidedigna en un entorno clínico
con un alto grado de reproducibilidad. Si bien la CC incrementada identifica a las
personas con mayor cantidad de grasa abdominal, no está claro si el VAT en sí
mismo, es el responsable del desarrollo del SM o si la mayor responsabilidad recae
sobre la manipulación hepática de los FA. La CC identifica las personas en mayor
riesgo de desarrollo de diabetes mellitus, dislipidemia y EC con más exactitud que el
IMC solo, sin embargo, la magnitud de esta diferencia es variable. Por otra parte, la
CC puede ser más útil en los estudios llevados a cabo en grupos de diferentes
procedencias étnicas, debido a las diferencias en los valores y las distribuciones
normales de IMC entre las poblaciones.
Dislipidemia
La dislipidemia es común en pacientes con otras características de SM e indica la RI
en hígado, tejido adiposo y tejido osteomuscular en muchas entidades de la
enfermedad, incluso la infección por VIH (53). En la figura 62-3, se muestra un
esquema de las relaciones entre la grasa visceral, el tejido osteomuscular y el hígado
1440
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respecto del metabolismo de los lípidos. En los sujetos con resistencia a la insulina, el
HDL-C plasmático bajo y la hipertrigliceridemia son más comunes que las
elevaciones en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C). Sin embargo,
el tratamiento de las concentraciones elevadas de LDL-C es de suma importancia.
Cuando la dislipidemia se produce en el marco de la RI, se relaciona con
concentraciones elevadas de LDL-C de pequeña densidad, que suele ser aterógeno
(54). Sorprendentemente, los lípidos séricos pueden afectar la secreción de insulina
en forma directa. El HDL-C, en realidad, puede estimular la secreción de insulina e
inhibir la apoptosis de las células β del páncreas, lo que plantea la relación estrecha
entre la dislipidemia y la RI (55, 56). Una gran cantidad de datos vinculan el HDL-C
bajo y, en menor grado, la hipertrigliceridemia, con el subsiguiente desarrollo de la
EC. Si bien la reducción del LDL-C es un claro beneficio en los pacientes con
factores de riesgo cardíaco, una menor cantidad de datos respaldan las intervenciones
para aumentar el HDL-C y disminuir los triglicéridos.
Hipertrigliceridemia
Las altas concentraciones plasmáticas de VLDL-TG proceden del aumento de su
producción, la reducción de su eliminación o una combinación de ambos factores. Si
bien el aumento de la producción de VLDL-TG, en lugar de la eliminación reducida,
es el defecto más común en la práctica clínica ya que los errores innatos del
metabolismo generan un defecto primario en la depuración de VLDLTG, es
infrecuente. Los VLDL-TG se sintetizan a partir de ácidos grasos libres que se
obtienen de la lipogenia hepática de novo o de los FFA circulantes liberados de la
grasa subcutánea (FFA sistémicos), del VAT o de las reservas de lípidos
intrahepáticos (FFA no sistémicos).
Las tasas de liberación de FFA suelen ser elevadas en los estados resistentes a la
insulina, en particular durante las horas nocturnas, a pesar de que prevalece la
hiperinsulinemia (57). En respuesta al aumento de la disponibilidad de FFA y la
concentración plasmática de insulina con elevación crónica, se puede incrementar la
producción hepática de la apolipoproteína-B-100 de la proteína asociada con los
VLDL-TG. Un aumento en la reserva de VLDL-TG, bajo la influencia de la proteína
de transferencia de ésteres de colesterol, impulsa el desplazamiento de triglicéridos
unidos a las partículas VLDL-TG hacia el HDL-C, incrementando la eliminación del
mismo (58). Como resultado de ello, por lo general, existe una relación inversa entre
las concentraciones plasmáticas de HDL-C y de VLDL-TG.
La pérdida de peso suele reducir las concentraciones de VLDL-TG, principalmente
debido a una reducción en la contribución de los FFA “no sistémicos” a la síntesis de
VLDL-TG (59). Este hallazgo implica que las concentraciones de VLDL-TG
disminuyen debido a la combinación de la reducción de las reservas IHTG, la síntesis
de novo de los FFA y la liberación de los FFA del tejido adiposo visceral. Las
intervenciones farmacológicas que reducen la lipólisis, como el acipimox,
disminuyen las concentraciones de VLDL-TG y aumentar las HDL pero además
parecen mejorar la sensibilidad a la insulina en los sujetos resistentes a la misma,
enfatizando así la estrecha relación entre la concentración plasmática de FFA y el
meta-bolismo de glucosa y de lípidos (60, 61). Los datos relativos a la utilidad clínica
de la reducción de TG para reducir el riesgo de EC, no son fuertes (v. más adelante),
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si bien con concentraciones plasmáticas de VLDL-TG superiores a 500 mg/dl, a pesar
del control glucémico adecuado, puede ser necesario el tratamiento farmacológico
para el control de TG, a fin de reducir el riesgo de pancreatitis.
Lipoproteínas de alta densidad
Las intervenciones en el estilo de vida, que incluyen la pérdida de peso, en particular
la pérdida de grasa abdominal y los ejercicios de resistencia o el ejercicio aeróbico,
presentan una leve eficacia en el incremento de las concentraciones de HDL-C y la
mejora de la sensibilidad a la insulina. Los beneficios cardiometabólicos de
intervenciones farmacológicas para aumentar el HDL-C son claros, en particular en el
marco de la RI. El Helsinki Heart Study y el Veterans Affairs HDL Intervention Trial
(VA-HIT) mostraron una reducción del 34 % aproximado en el riesgo de EC, en
pacientes tratados con gemfibrozilo; sin embargo, estos beneficios fueron más
pronunciados en aquellos con bajos niveles de HDL-C en lugar de
hipertrigliceridemia (62, 63). Curiosamente, los que presentaron una concentración
plasmática de insulina más alta en el inicio del estudio, obtuvieron el mayor
beneficio. En marcado contraste, los estudios de lípidos Fenofibrate Intervention and
Event Lowering in Diabetes (FIELD) y Action to Control Cardiovascular Risk in
Diabetes (ACCORD) no mostraron una reducción del riesgo de EC con el uso del
fenofibrato en pacientes con DM (64, 65). Si bien se siguen debatiendo las
implicaciones de estos estudios, parece razonable suponer que la farmacoterapia para
aumentar el HDL-C no debe ser el tratamiento inicial en pacientes de alto riesgo, sino
que las intervenciones para reducir el LDL-C debe ser el objetivo principal de la
atención inicial. Por otra parte, es probable que todas las partículas de HDL-C no se
originen del mismo modo y que su función fisiológica del HDL-C circulante sea
esencial para su papel en la reducción del riesgo de EC (66).
Glucosa
La glucosa alterada en ayuno (IFG) es común en los pacientes con hipertensión
arterial (HTA), dislipidemia y obesidad abdominal y aumenta el riesgo de desarrollar
DM y EC. Alrededor del 5 % de los pacientes con IFG evolucionan a DM por año, si
bien el riesgo aumenta en forma exponencial a medida que la glucosa en sangre en
ayuno (FBG) se acerca a 125 mg/dl. El punto de corte de 100 mg/dl es relativamente
arbitrario y la relación del riesgo de DM con la FBG se debe entender como un
continuo. La intervención en el estilo de vida, la metformina y la pioglitazona han
demostrado reducir la tasa de evolución a DM en personas con tolerancia alterada a la
glucosa (IGT) e IFG (67, 68).
La IGT y DM son mucho más comunes en los pacientes con RI. Sin embargo, el
umbral en el que la RI es suficiente para causar DM, es muy variable. Hasta el 25 %
de los sujetos sanos no diabéticos presentan una RI comparable a la observada en DM
(69). Este hallazgo refleja la amplia variación en la eliminación de glucosa
estimulada por insulina entre los individuos y los cambios en la capacidad de las
células β y los órganos finales para adaptarse a un deterioro creciente de RI (24). Si
bien es específica, la glucosa sanguínea en ayuno presenta una insensibilidad relativa
para la identificación de pacientes en riesgo de SM y DM. De hecho, un estudio
encontró que la IFG sólo presentó un 28 % de sensibilidad en mujeres y un 48 % en
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hombres para identificar a los sujetos con RI (70). Por lo tanto, un valor normal de
FBG no debe descartar DM y EC en pacientes con factores de riesgo y aún se debe
conservar un alto índice de sospechas de la presencia de una DM subyacente. La
prueba de tolerancia oral a la glucosa es más sensible para la detección de pacientes
con mayor riesgo de DM, a pesar de que rara vez se realiza clínicamente debido a
consideraciones de costo y tiempo. Por lo tanto, muchos pacientes con prediabetes no
se diagnostican a causa de la confianza en las concentraciones de FBG.
El uso de la concentración plasmática de insulina para identificar sujetos en riesgo
de padecer DM, también es problemático. La capacidad y durabilidad de la respuesta
de las células β, son esenciales en la determinación del umbral en el que la RI
sobrepasa la respuesta de adaptación de estas células. De hecho, muchos individuos
con una fuerte hiperinsulinemia, no presentan DM. Por ejemplo, la sensibilidad a la
insulina se examinó en una cohorte de mujeres con obesidad extrema (IMC = 49
kg/m2), con evidencia de RI (acantosis nigricans) (71). A pesar de la concentración
plasmática normal de glucosa en ayuno (87 ± 5 mg/dl) y la tolerancia normal a la
glucosa oral, las concentraciones plasmáticas de insulina fueron seis veces más altas
que en los sujetos delgados de control y las tasas de eliminación de glucosa durante la
prueba con pinza euglucémica hiperinsulinémica, fueron un 50 % más bajas. Estos
datos ilustran con claridad la capacidad de la célula β pancreática para adaptarse a la
RI y la obesidad extrema y el papel fundamental de esta adaptación en la prevención
del SM. Por otra parte, a pesar de ser casi universal-mente hiperinsulinémicos, los
pacientes más obesos nunca desarrollan DM.
Presión arterial
La HTA esencial es muy común en los pacientes con otras características del SM.
Varias líneas de evidencia sugieren que la RI puede contribuir en forma directa al
desarrollo de la HTA. Tanto los pacientes con HTA como sus familiares en primer
grado, tienen más probabilidades de ser resistentes a la insulina que los que son
normotensos y sin antecedentes familiares de HTA (72, 73). La RI parece ser un
factor de riesgo importante para el posterior desarrollo de la HTA. Modan y cols. (74)
examinaron sistemáticamente la relación entre la HTA y la tolerancia a la glucosa
oral (utilizando una carga de glucosa de 100 g) en una cohorte de 2 475 sujetos de
origen israelí. La tolerancia a la glucosa y la HTA presentaron una fuerte asociación
(p < 0,001), incluso en los niveles más leves de ambas afecciones. Esta asociación fue
independiente de la edad, la obesidad y el uso de medicación antihipertensiva. Varios
factores en este estudio, respaldan fuertemente el papel de la RI en la HTA: (a) el 83
% de los hipertensos presentaron resistencia a la insulina u obesidad, (b) la HTA se
relacionó fuertemente con la hiperinsulinemia tanto en ayuno como postprandial y (c)
los efectos de la HTA, la tolerancia a la glucosa y la obesidad se adicionaron
linealmente a la concentración total de insulina en suero.
Los efectos de la propia insulina sobre la presión arterial son complicados y no
pueden abordarse plenamente en este capítulo. La insulina aumenta la retención renal
de sodio, promoviendo así la retención de líquidos. De hecho, el inicio del
tratamiento con insulina suele provocar un edema leve en los pacientes con DM no
controlada con anterioridad. La infusión de insulina aumenta el ritmo cardíaco y la
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actividad del sistema nervioso simpático, que, a su vez, incrementa la contractilidad
miocárdica y el tono vascular y promueve la retención de sal a través de la secreción
de renina. Por el contrario, la insulina intravenosa también puede dilatar los vasos
sanguíneos periféricos, aunque este efecto se ve mitigado en la DM (75).
La obesidad puede contribuir a la hipertensión a través de la liberación de los
factores relacionados con los adipocitos. Los adipocitos contienen angiotensinógeno,
que no sólo puede inducir RI y HTA, sino también estimular la secreción de
aldosterona (76, 77). También pueden contribuir los componentes o metabolitos de
los FA, como un derivado epoxi-ceto del ácido linoleico, que es capaz de estimular la
secreción de aldosterona (78).
Si el RI y la hiperinsulinemia contribuyen en forma directa a la HTA, entonces es
de esperarse que las inter-venciones que mejoran la sensibilidad a la insulina,
mejoren la presión arterial. Las intervenciones en el estilo de vida, específicamente la
pérdida de peso y el ejercicio aeróbico, reducen la RI y mejoran la presión arterial y
todas las demás características del SM. Por el contrario, los fármacos que mejoran la
acción de la insulina, como la metformina o las tiazolidinedionas, no parecen mejorar
la presión arterial. Debido a las otras acciones metabólicas de estos fármacos, es
difícil determinar si los posibles beneficios en la presión arterial de cualquiera de
ellos, están oscurecidos por sus efectos secundarios.
La HTA esencial presenta una clara relevancia para el desarrollo de las
enfermedades cardiovasculares. Las intervenciones farmacológicas para el
tratamiento de la HTA, sin lugar a dudas reducen la morbilidad y la mortalidad,
aunque los blancos específicos de presión arterial, aún son tema de debate. Es
probable que la HTA presente una mayor relevancia clínica cuando se produce en el
ajuste de la dislipidemia. El Copenhagen Male Study dividió los 3 000 varones
participantes en terciles basados en el HDL-C y la concentración de TG (79).
Sorprendentemente, el riesgo de EC no fue mayor en los participantes con HTA
esencial y la concentración de HDL-C y VLDL-TG normal pero sí se incrementó, en
gran medida, en aquellos con las concentraciones más bajas de HDL-C y VLDL-TG
altos.
¿El síndrome metabólico es causado por la resistencia a la insulina?
El SM se desarrolló inicialmente como una herramienta de diagnóstico para
amalgamar un grupo de trastornos metabólicos de estrecha relación que, según se
postuló, ocurrían como resultado de la RI. Si bien el SM presenta una fuerte relación
con la RI, debido a la inclusión de la glucosa sanguínea en ayuno elevada, es poco
probable que la RI sea la única causa de SM y del aumento de riesgo de EC. No
obstante muchos (80-85) pero de ninguna manera todos, los estudios (86-88)
encontraron que la RI aumentó el riesgo de EC. En efecto, la valoración de lo que
real-mente constituye la RI es difícil de determinar. Como ya se expuso, las tasas de
eliminación de glucosa estimulada por insulina varían en intervalos tan amplios, que
es imposible clasificar a los sujetos resistentes a la insulina basán-dose sólo en la
eliminación de glucosa (24, 25). Del mismo modo, las concentraciones absolutas de
insulina también son muy variables (27, 89), en parte, debido a las diferencias en los
métodos utilizados para medirlas. Las variaciones en la afinidad de anticuerpos
antiinsulínicos utilizados en radioinmunoensayos o ensayos de inmunoabsorción
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ligados a enzimas para péptidos de reacción cruzada, como la proinsulina, también
pueden contribuir a estas diferencias entre laboratorios.
El tema se vuelve más complejo cuando se mide la RI y la hiperinsulinemia en
grandes poblaciones de pacientes. Si bien la mayoría de los sujetos obesos son
hiperinsulinémicos y resistentes a la insulina, una cuarta parte de ellos puede
presentar RI sin hiperinsulinemia y otra cuarta parte puede ser hiperinsulinémica pero
carecer de RI (89). Estos datos sugieren que la hiperinsulinemia y la RI se encuentran
en poblaciones que presentan leves diferencias en el riesgo de SM (90, 91). La mayor
parte de las personas con SM son resistentes a la insulina, debido a la glucosa en
ayuno elevada. Una gran cantidad de datos indican que la mayoría de los adultos y
niños con evidencia de RI no cumplen los criterios para el SM (91-93). De hecho, se
puede argumentar que la RI no es el único o quizás ni siquiera un defecto primario en
pacientes con DM o SM.
Si bien los estudios clásicos de Reaven mostraron una fuerte relación entre la RI y
las características del SM, en sujetos no diabéticos (24), muchos individuos del
cuartil menos sensible a la insulina presentaron RI, que era al menos tan grave como
la de los sujetos con intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus tipo 2 (69). Estos
datos implican fuertemente que la función de las células β o la adaptación del
hospedador a la RI subyacente, son esenciales para determinar si la RI provoca
anomalías meta-bólicas o hiperinsulinemia sola (es decir, sin el desarrollo
concomitante de las características del SM). Existe una gran cantidad de evidencia
experimental que respalda esta idea. La disfunción de las células β se identifica en
pacientes con alto riesgo de desarrollo de DM tipo 2, como aquellos con una historia
familiar de DM (94, 95), diabetes gestacional previa (96) o síndrome de ovario
poliquístico (94), incluso cuando todavía presentan tolerancia normal a la glucosa. Un
estudio realizado por Villareal y cols. (97) sugirió que los defectos genéticos en la
secreción de insulina pueden estar asociados con las adaptaciones del hospedador que
aumentan la sensibilidad periférica a la insulina. Este hallazgo sugiere que las
diferencias del hospedador en la capacidad de responder a los defectos de la secreción
de insulina, también pueden desempeñar un papel en la determinación de cuándo la
RI o la insuficiencia pancreática provocan el desarrollo de DM o SM.
En resumen, es difícil determinar qué sujetos cumplen los criterios de RI. De
hecho, los estudios que relacionan la RI con el riesgo de EC, son asociativos. La
insulina afecta innumerables vías metabólicas, por lo tanto, es probable que la RI o la
hiperinsulinemia se asocien estadísticamente con las características del SM. La falta
de adaptación a la RI de otras vías metabólicas, desempeña un papel fundamental en
el desarrollo de SM. Para que se desarrolle la hiperglucemia, deben fallar muchos
otros mecanismos reguladores que influyen en la homeostasis de la glucosa. Del
mismo modo, es probable que otros numerosos pasos dentro de las vías metabólicas
implicadas en el SM, presenten alguna disfunción antes de que la RI sea capaz de
causar trastornos metabólicos. Por lo tanto, el SM representa un conjunto de factores
estadísticamente asociados que, individual y colectivamente, confieren un mayor
riesgo de EC; y aún no está claro si todos ellos comparten un factor patógeno similar.
UTILIDAD CLÍNICA DEL SÍNDROME METABÓLICO
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Se acepta, por lo general, que los pacientes con SM tienen un mayor riesgo de
desarrollo de DM y EC. Esto es lógico, ya que los componentes del SM aumentan de
forma individual cada uno de los riesgos de las enfermedades cardiovasculares. La
principal pregunta clínica que surge es si el propio SM confiere un mayor riesgo de
EC que el que se esperaría de cualquier combinación de sus componentes (es decir,
¿el todo es más grande que la suma de sus partes?)
Al examinar la contribución del SM a la enfermedad cardíaca coronaria (ECC),
queda claro que las personas con DM se deben excluir del análisis. La DM aumenta
el riesgo de EC en una forma tan radical, que supera el valor de los otros índices de
evaluación del riesgo. Por ejemplo, Malik y cols. (98), utilizando el conjunto de datos
del Second National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES II),
encontraron que la diabetes confiere un índice de riesgo cinco veces más alto para la
ECC comparado con un índice de riesgo relativo de 3,5 del SM. En pacientes con EC
conocida, la adición de SM aumentó once veces el riesgo de ECC (98).
Varios estudios intentaron determinar si el diagnóstico de SM agrega valor
pronóstico. En el 2002, Golden y cols. (99) examinaron los efectos sinérgicos de los
factores de riesgo relacionados con la resistencia a la insulina en la ateroesclerosis
subclínica. Este estudio utilizó casi 12 000 sujetos del Atherosclerosis Risk in
Communities Study. Al inicio del estudio, ningún sujeto presentaba DM, dislipidemia
tratada o ECC. El resultado primario del estudio fue el engrosamiento de la íntima
media de las carótidas, que se utilizó como un indicador de riesgo coronario. Este
grupo estudió en forma exhaustiva las 57 combinaciones posibles de los componentes
del SM. Las personas con 2, 3 o 4 factores de riesgo tenían poca diferencia en el
riesgo de engrosamiento miointimal. Por el contrario, los sujetos con 5 o 6 factores de
riesgo proporcionaron la mayor contribución al riesgo elevado de engrosamiento. Si
bien los investigadores llegaron a la conclusión de que había una sinergia entre los
factores, el aumento en el riesgo de EC en sujetos con 4-6 factores de riesgo, no fue
en realidad mayor que la suma de los factores de riesgo tomados por separado.
Alexander y cols. (100) utilizaron la base de datos de NHANES III para cuantificar
el número de pacientes con SM o DM mayores de 50 años de edad y, entonces, deter-
minaron la prevalencia de la enfermedad coronaria. La ECC se determina por el
infarto de miocardio o angina de pecho informados por el paciente. Entre los
pacientes con DM pero sin SM, de manera algo sorprendente, la prevalencia de ECC
(7,5 %) no fue mayor en comparación con los sujetos sanos (prevalencia del 8,7 %).
Por el contrario, los sujetos con SM pero sin DM, mostraron una prevalencia más alta
(13,9 %) y aquellos con SM y DM, tuvieron una prevalencia de casi el 20 %. Después
de controlar la presión arterial y el HDL-C, el SM dejó de ser un predictor importante
de la ECC.
Del mismo modo, Yarnell y cols. (101) examinaron el riesgo de ECC en una
cohorte de hombres de 45 a 63 años de edad. La regresión logística se realizó con un
modelo diferente del SM en los sujetos no diabéticos para examinar las
contribuciones relativas al riesgo de ECC. No se encontró una relación compleja
entre los factores de riesgo de ECC y SM, un hallazgo que sugiere que el diagnóstico
de SM no confiere un riesgo adicional comparado con el riesgo de los componentes
individuales.
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Sattar y cols. (102) llevaron a cabo un análisis secundario del West of Scotland
Coronary Prevention Study, utilizando una versión modificada del SM para predecir
el riesgo de ECC y DM. El SM aumenta el riesgo de eventos coronarios (índice de
riesgo [HR] = 1,8) y DM (HR = 3,5) (102). Sin embargo, la presencia del SM no
predijo even-tos coronarios cuando sus componentes individuales se incluyeron en el
modelo multivariado. Los resultados fueron similares cuando se consideró la
incidencia de DM. Una vez más, el SM no fue un predictor importante de eventos
coronarios posteriores.
RESUMEN
El SM representa un conjunto de variables metabólicas muy relacionadas entre sí y

cada una de ellas aumenta el riesgo de desarrollar EC y DM. Aunque la RI muestra
una relación estrecha con la presencia de la SM, es casi seguro que no es la única
causa. El SM en sí mismo, no aumenta el riesgo de resultados adversos más allá del
prevista para cada componente individual del síndrome. Otros algoritmos de
estratificación de riesgo, como la escala de riesgo de Framingham, tienen más
capacidad de predecir el riesgo con precisión debido a la inclusión de otros factores
de riesgo de EC emergentes y el uso de variables continuas en lugar de dicotómicas.
En otras palabras, un HDL-C de 20 obtiene una puntuación diferente de un HDL-C
de 39. La principal utilidad clínica del SM es que al reconocer la presencia de una o
más de sus características, el médico debe investigar la presencia de los otros
componentes. Con respecto al tratamiento, es claro que el foco de atención se debe
centrar en las intervenciones que reducen la evolución de la intolerancia a la glucosa
a DM, ya que ésta es un factor de riesgo de EC mucho mayor que el SM solo. Incluso
una pérdida leve de peso, en combinación con el ejercicio, reduce drásticamente el
riesgo de evolución de la intolerancia a la glucosa a DM. En la actualidad, existe poca
información que respalde la intervención farmacológica para aumentar el HDL-C o
reducir los TG antes de la adecuada disminución de las concentraciones plasmáticas
de LDL.
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63 NUTRICIÓN Y LOS PROCESOS
INFLAMATORIOS1
PHILIP C. CALDER
INFLAMACIÓN
Aspectos generales del proceso inflamatorio
Características de las enfermedades inflamatorias
Características comunes de los procesos inflamatorios
ALIMENTOS, NUTRICIÓN Y PROCESOS INFLAMATORIOS: ALGUNAS CONSIDERACIONES
GENERALES
TÉCNICAS ALIMENTARIAS PARA PREVENIR O MEJORAR LA INFLAMACIÓN
Restricción calórica y pérdida de peso
Patrones dietéticos
Alimentos específicos
NUTRIMENTOS SELECCIONADOS QUE PUEDEN PREVENIR O MEJORAR LA INFLAMACIÓN
Ácidos grasos poliinsaturados n-3 marinos
Vitaminas antioxidantes
Flavonoides
MICROFLORA E INFLAMACIÓN INTESTINAL
Microflora intestinal
Prebióticos y probióticos
1Abreviaturas: AGE, producto final glucosilado avanzado; CCL, ligando de quimiocina (motivo CC);
CD,enfermedad de Crohn; CFU, unidad formadora de colonias; COX, ciclooxigenasa; CRP, proteína C
reactiva; DHA, ácido docosahexaenoico; EPA, ácido eicosapentaenoico; HLA, antígenos de leucocitos
humanos; IBD, enfermedad inflamatoria del intestino; IFN, interferón; Ig, inmunoglobulina; IL, interleucina;
LOX, lipooxigenasa; MCP, proteína quimiotáctica de monocitos; NF- κ B, factor nuclear κB; PPAR,
receptor activado por el proliferador de peroxisomas; PUFA, ácidos grasos poliinsaturados; RA, artritis
reumatoidea; RAGE, receptor para el producto final glucosilado avanzado; STAT, transductores de señal y
activadores de la transcripción; Th, célula T colaboradora; TNF, factor de necrosis tumoral; UC, colitis
ulcerosa.
INFLAMACIÓN
La inflamación es un mecanismo normal de defensa del hospedador que lo protege de

la infección y otras lesiones. Inicia la muerte de patógenos, así como los procesos de
reparación tisular y ayuda a restaurar la homeostasis en los sitios infectados o
dañados. La inflamación se describe como enrojecimiento, hinchazón, calor, dolor y
pérdida de función. Se trata de interacciones entre muchos tipos de células y la
producción y respuestas a los varios mediadores químicos. Normalmente, el
hospedador es tolerante a los microbios y otros componentes ambientales no
representan una amenaza. Esta tolerancia implica sólo una respuesta limitada o una
respuesta activa con un estrecho control. Cuando se produce una respuesta
inflamatoria, suele estar bien regulada y no causa daños graves en el hospedador, es
autolimitada y se resuelve con rapidez. Esta autorregulación involucra la activación
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de mecanismos de retroalimentación negativa, como la secreción de citocinas
antiinflamatorias, la inhibición de cascadas de señalización proinflamatorias, el
derrame de los receptores de mediadores de la inflamación y la activación de células
reguladoras. Como tal y controladas de manera adecuada, las respuestas inflamatorias
reguladas son esenciales para mantenerse saludable y mantener la homeostasis.
La inflamación patológica implica una pérdida de la tolerancia o una pérdida de
procesos de regulación. Cuando esta situación se vuelve excesiva, se produce un daño
irreparable en los tejidos del hospedador y la enfermedad. Habitualmente, las
enfermedades o afecciones con un componente inflamatorio bien reconocido, se
tratan con fármacos antiinflamatorios generales o específicos. Sin embargo, debido a
que muchos componentes de la dieta pueden influir en diversos elementos de la
inflamación, la nutrición puede desempeñar un papel en la predisposición a las
afecciones inflamatorias y la nutrición alterada puede ser útil en la prevención o el
tratamiento de tales afecciones. En este capítulo se considera el papel de la
inflamación en diversas enfermedades y afecciones, se identifican los mecanismos
comunes y los marcadores de inflamación, se expone la evidencia de que ciertos
componentes de la dieta pueden influir en los procesos inflamatorios y se indican los
posibles mecanismos de acción de estos componentes de la dieta.
Aspectos generales del proceso inflamatorio
La inflamación se puede clasificar como aguda o crónica. La inflamación aguda es la
respuesta inicial del cuerpo a los estímulos nocivos y se logra mediante el aumento de
la circulación de plasma y leucocitos (en especial, granulocitos) de la sangre a los
tejidos lesionados. Se desencadena una cascada de eventos bioquímicos que maduran
la respuesta inflamatoria, que implica el sistema vascular local, el sistema inmunitario
y varias células dentro del tejido lesionado. La inflamación prolongada, conocida
como inflamación crónica, conduce a un cambio progresivo en el tipo de células
presentes en el sitio de la inflamación y se caracteriza por la destrucción y la curación
simultánea del tejido del proceso inflamatorio. En la tabla 63-1, se comparan las
características de la inflamación aguda y crónica. La fase aferente es común ambas
formas de inflamación, donde la presencia de un “material extraño” se “detecta” por
algunos tipos de células y también es común la fase eferente, donde se genera una
respuesta inflamatoria para eliminar el intruso hostil percibido. El propósito de la
respuesta inflamatoria a los microorganismos es evidente y la respuesta es benéfica y
necesaria para proteger la integridad del cuerpo, siempre y cuando no se convierta en
innecesariamente destructiva o de larga duración.
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La inflamación causada por agentes no patógenos también puede ser benéfica y
puede eliminar el elemento extraño (p. ej., mediante el aumento de la producción de
mucosa y el número de células fagocíticas) pero también puede presentar efectos
negativos para la salud, en especial si tiene una larga duración. Independientemente
de la causa de la inflamación, la respuesta consiste en cuatro grandes eventos:
1. Aumento del suministro de sangre al sitio de la inflamación.
2. Aumento de la permeabilidad capilar causada por la apertura de las uniones entre
las células endoteliales. Esto permite que el plasma y las moléculas más grandes,
que suelen no poder atravesar el endotelio, lo hagan y, por lo tanto, distribuye
algunos mediadores solubles en el sitio de la inflamación.
3. Migración de leucocitos desde los capilares hacia el tejido circundante (fig. 63-1)
(1). Este proceso se impulsa por la liberación de factores quimiotácticos en el sitio
de la inflamación y por la regulación ascendente de las moléculas de adhesión en
el endotelio. Una vez en el tejido, los leucocitos se desplazan al sitio de la
inflamación.
Figura 63-1. Esquema generalizado de la inflamación. (Reproducido con autorización de Calder PC, Albers
R, Antoine JM y cols. Inflammatory disease processes and interactions with nutrition. Br J Nutr 2009;
101:S1–45).
4. Liberación de mediadores de los leucocitos en el sitio de la inflamación (v. fig. 63-
1). Éstos pueden incluir mediadores lipídicos (p. ej., prostaglandinas, leucotrienos),
mediadores peptídicos (p. ej., citocinas, quimiocinas), especies reactivas de
oxígeno (p. ej., super-óxido), derivados de aminoácidos (p. ej., histamina) y
enzimas (p. ej., las proteasas de la matriz), según el tipo de célula, la naturaleza del
estímulo inflamatorio, el sitio anatómico y la etapa durante la respuesta
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inflamatoria. Estos mediadores suelen desempeñar un papel en la defensa del
hospedador pero cuando se producen de forma inapropiada o de manera no
regulada, pueden dañar los tejidos y conducir a la enfermedad. Varios de estos
mediadores pueden actuar para amplificar el proceso inflamatorio, por ejemplo,
como factores quimiotácticos. Algunos de los mediadores de la inflamación
pueden escapar del sitio de inflamación en la circulación y de allí ejercer efectos
sistémicos. Por ejemplo, la citosina interleucina 6 (IL-6) induce la síntesis hepática
de la proteína de fase aguda, proteína reactiva C (PCR), en tanto que la citosina
factor de necrosis tumoral α (TNF-α) provoca efectos metabólicos en el sistema
osteomuscular, el tejido adiposo y el hueso.
Características de las enfermedades inflamatorias
La inflamación es un contribuyente reconocido de la patología de muchas afecciones.
En algunos casos, como la artritis reumatoidea (RA), enfermedades inflamatorias del
intestino (IBD), asma y psoriasis, el papel central de la inflamación de las
características patológicas es bien reconocido. Las personas con estas afecciones
presentan una fuerte infiltración de células inflamatorias en el sitio de actividad de la
enfermedad (p. ej., las articulaciones, la mucosa intestinal, los pulmones, la piel) y
concentraciones elevadas de mediadores de la inflamación en estos sitios y en la
circulación sistémica. Estas afecciones se tratan con fármacos antiinflamatorios, con
diferentes niveles de éxito. El papel de la inflamación en otros casos, como la
ateroesclerosis y la obesidad, surgió más recientemente y su contribución a las
características patológicas, junto con los muchos otros factores relevantes, aún no
está clara. Las personas con estas afecciones muestran infiltración de células
inflamatorias en el sitio de actividad de la enfermedad (p. ej., pared del vaso
sanguíneo, tejido adiposo) y concentraciones levemente elevadas de mediadores
inflamatorios en la circulación sistémica.
Inflamación crónica de las articulaciones: Artritis reumatoidea.

La RA es una enfermedad autoinmunitaria común que se caracteriza por la
inflamación crónica de la membrana sinovial de las articulaciones (2). Puede
conducir al daño en las articulaciones a largo plazo, lo que provoca dolor crónico,
pérdida de la función y discapacidad. Los principales factores de riesgo para la
enfermedad, incluyen la susceptibilidad genética, género (que es de dos a tres veces
más común en las mujeres que en los hombres), edad, tabaquismo y ciertos agentes
infecciosos. El factor de predisposición genética principal es el antígeno leucocitario
humano (HLA)-DR4, si bien se han descubierto otros factores genéticos, como
polimorfismos genéticos en la proteína linfoide fosfatasa de tirosina (3), que
producen la alteración de la reactividad de linfocitos T. En la RA, la sinovia (o
membrana sinovial) se vuelve hipertrófica y edematosa. La angioneogenia,
reclutamiento de células inflamatorias que se generan por la producción de
quimiocinas, la retención local y la proliferación celular contribuyen a la acumulación
de células inflamadas en la membrana sinovial. Las enzimas degradantes que se
expresan en forma local (metaloproteasas de matriz), digieren la matriz extracelular y
destruyen las estructuras articulares.
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La membrana sinovial que se extiende al cartílago y el hueso se conoce como
pannus. Invade activamente y destruye el hueso periarticular y el cartílago en el
margen entre la membrana sinovial y el hueso. Las células T participan activamente
en la patogenia de la RA. Las células T activadas, que están muy presentes en las
articulaciones inflamadas de los pacientes con RA, pueden estimular otras células (p.
ej., células B, macrófagos y sinoviocitos de tipo fibroblasto) (4). Estas células T
participan en la compleja red de acontecimientos impulsada por células y mediadores
que conducen a la inflamación y destrucción de las articulaciones. Las células B son
la fuente de autoanticuerpos producidos en la RA y contribuyen a la formación del
complejo inmunitario y la activación del complemento en las articulaciones (5).
Las principales células efectoras en la patogenia de la artritis son los macrófagos
sinoviales y los fibroblastos. Los macrófagos activados son esenciales en la RA, no
sólo a causa de las citocinas derivadas de los macrófagos (en particular, el TNF-α e
IL-1) en los compartimentos sinoviales, sino también debido a su localización en
sitios estratégicos dentro del tejido destructivo pannus. La evidencia indica la
proliferación y la expresión de citocinas inflamatorias y quimiocinas por las células
sinoviales de tipo fibroblastos en la sinovia inflamada.
Inflamación crónica de la mucosa gastrointestinal: Enfermedades inflamatorias

del intestino
La colitis ulcerosa (UC) y la enfermedad de Crohn (CD) son las dos formas
principales de IBD. La CD puede afectar cualquier parte del tubo digestivo, en tanto
que la UC afecta principalmente al colon (6, 7). Las IBD son afecciones
multifactoriales con componentes tanto genéticos como ambientales; el resultado
final se debe a una respuesta inmunitaria a la microflora comensal normal en los
individuos que tienen una barrera epitelial intestinal debilitada (8).
Si bien se sabe que un componente genético está involucrado en la IBD, la
evidencia más fuerte indica un vínculo genético en CD: se ha encontrado una
mutación en el gen NOD2/CARD-15 (llamado IBD-1) en el 30 % de los pacientes
con CD (9). El NOD2 es un receptor citoplasmático para ciertos péptidos que se
encuentran en las paredes celulares bacterianas, que pueden reducir la capacidad de
los pacientes con CD con esta mutación, para eliminar las bacterias invasoras. De
hecho, la evidencia indica presencia microbiana en ambas formas de IBD, con una
interacción alterada entre el sistema inmunitario de la mucosa y la microflora
intestinal comensal. En ambas formas de IBD, grandes infiltrados de neutrófilos están
presentes en el tejido inflamado. Los perfiles de respuesta de células T asociados con
UC y CD se diferencian en que en la CD se desarrolla un patrón colaborador de
células T (Th1) de formación de citocinas con aumento en la producción de TNF-α,
interferón (IFN)-γ, IL -12, IL-6 e la IL-1b, en tantos que la UC se parece más a un
perfil de Th2 modificado en el que las citosinas, incluso IL-5 e IL-10, presentan
regulación ascendente, si bien IL-4 no lo hace. Además de este cambio en el perfil de
citocinas, los linfocitos B intestinales producen grandes cantidades de
inmunoglobulina G (IgG). El TNF-α se expresa en la mucosa intestinal de pacientes
con IBD y desencadena la inflamación a través de un factor nuclear κB (NF-κB)
dependiente de la cascada de señalización.
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Muchas de las citocinas involucradas actúan sobre los transductores de señal y las
familias de activadores de transcripción (STAT). Se encontró la señalización de
STAT-3 en la UC y CD, en el que se ha demostrado que se limita a las áreas de
inflamación activa, la infiltración de macrófagos y las células T. La STAT-3 induce la
transcripción de la citosina proinflamatoria IL-6, que puede aumentar la resistencia de
las células T a la apoptosis y alargar la cronicidad de CD como resultado de la
acumulación de células T reactivas. Otros factores implicados en la CD incluyen la
generación de metaloproteinasas de la matriz, que pueden degradar las matrices
extracelulares y causar ulceración y destrucción del tejido.
Inflamación crónica de las vías respiratorias: Asma

El asma, una enfermedad inflamatoria crónica de los pulmones, tradicionalmente se
clasifica como alérgica o no alérgica. El asma alérgica es la forma más común en los
niños, en tanto que en los adultos, es más común el asma sin desencadenante
alérgeno. Sin embargo, la distinción depende de la demostración de los alérgenos
desencadenantes y es un tanto confusa. Varios agentes irritantes “no específicos”
pueden agravar el asma y desencadenar un ataque.
El asma presenta opresión en el pecho, sibilancias, tos, disnea y síntomas
prominentes; y se caracteriza funcionalmente como obstrucción bronquial reversible,
causada por la contracción de la capa de músculo liso en la mucosa de los bronquios,
por la producción de mucosa, edema de la mucosa e inflamación de la mucosa. La
hiperreactividad de la vía respiratoria (sensibilidad y reactividad excesiva a los
estímulos) es una presentación habitual en el asma.
Las células prominentes en la inflamación asmática son los eosinófilos, junto con
los linfocitos. Los granulocitos, además los eosinófilos, pueden estar presentes en
diversos grados. La inflamación puede conducir a la destrucción y derrame de la capa
de células epiteliales. Con el tiempo, se producen cambios estructurales en el asma,
llamados remodelación. La inflamación se vuelve permanente y más graves y la
reversibilidad de la obstrucción de la vía respiratoria es menos completa.
Se implicaron varios genes en el asma (p. ej., ADAM33) (10). Los investigadores
estiman que más de una docena de genes polimórficos regulan las características del
asma, como la respuesta inflamatoria, la síntesis de IgE, citocinas y quimiocinas,
remodelación y función de las vías respiratorias (11). En el centro de la reacción
alérgica se encuentra la interacción entre las moléculas de IgE unidas a receptores
específicos en la membrana de los mastocitos y sus correspondientes alérgenos.
Cuando las moléculas IgE se reticulan por los alérgenos, el mastocito se activa para
liberar los mediadores inflamatorios potentes contenidos en sus gránulos
citoplasmáticos y se desarrolla la respuesta inflamatoria alérgica. Esta respuesta tiene
dos fases: una reacción temprana prácticamente inmediata y una respuesta tardía que
se desarrolla después de varias horas. Los mastocitos son las células fundamentales
en la respuesta temprana, en tanto que los eosinófilos son las células predominantes
en la respuesta tardía. Se demostraron concentraciones elevadas de citocinas Th2, IL-
4, IL-5, IL-9 e IL-13 en las vías respiratorias asmáticas (12). Esta inflamación
impulsada por Th2 tiene dos ramas: una a través de células B activadas por IL-4 para
producir IgE, que desencadena la inflamación alérgica media-da por mastocitos y la
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otra a través de IL-4 pero principal-mente mediado por los efectos directos de IL-3 en
el epitelio y el músculo liso bronquial (13). También se ha informado que el TNF-α
desempeña un papel importante en el asma grave (14).
Inflamación crónica de la piel: Psoriasis

La psoriasis es una enfermedad inflamatoria común de la piel, aunque los síntomas en
las articulaciones también pueden ser una característica. Se conoce una
susceptibilidad genética y asociaciones con otras afecciones inflamatorias. Las
infecciones estreptocócicas y los traumatismos físicos a la piel, también pueden estar
implicados. La fisiopatología implica una interacción entre el sistema inmunitario y la
piel. La psoriasis se caracteriza por un infiltrado de linfocitos T en la dermis, la
formación de grupos de neutrófilos en la epidermis, la participación de dos o tres
capas de la epidermis en proliferación y una diferenciación muy acelerada pero
incompleta. La activación del sistema inmunitario innato por productos de
estreptococos y, lo más probable, sin embargo, por factores no identificados, induce
la liberación de citocinas, que incluyen IFN-αe IFN-γ. La fuente celular de estas
citosinas no está clara, pero pueden ser células dendríticas. Estas citosinas activan los
queratinocitos para la proliferación y producción de factores angiógenos que inducen
la propagación de vasos sanguíneos dérmicos.
Inflamación crónica de la pared vascular: Ateroesclerosis

La ateroesclerosis o “endurecimiento de las arterias”, es la principal causa de
enfermedad cardiovascular. La disfunción endotelial es el evento clave subyacente, y
esto se caracteriza por la función endotelial alterada, la adhesión mejorada de la
expresión de la molécula y una respuesta anómala a vasodilatadores dependientes del
endotelio. Los leucocitos se adhieren al endotelio disfuncional y, con posterioridad,
se acumulan en el espacio subendotelial. Los macrófagos derivados de los monocitos
se convierten en células espumosas cargadas de lípidos en la pared arterial, lo que da
lugar a una lesión denominada estría grasa. La conversión de la estría grasa en una
placa ateroesclerótica fibrosa requiere el reclutamiento y la propagación de células
musculares lisas vasculares (15).
En la actualidad, la ateroesclerosis se considera una enfermedad inflamatoria
crónica y en cada etapa de su evolución se caracteriza por la infiltración de monocitos
macrófagos y linfocitos T (16). Los posibles estímulos a este proceso inflamatorio
incluyen lipoproteínas oxidadas de baja densidad, homocisteína, radicales libres
generados a partir del tabaquismo y microorganismos infecciosos. Los infiltrados de
células T son predominantemente células T colaboradoras (es decir, CD41) y las
células derivadas de lesiones humanas reaccionan a antígenos derivados de
lipoproteínas oxidadas de baja densidad, proteínas de choque térmico y
microorganismos (16). Se supone que el entorno de las citosinas dentro de las
lesiones ateroescleróticas impulsa una respuesta dominada por Th1 asociada con la
activación de macrófagos y la producción de IFN-γ e IL-1β. La inflamación en curso
implica diversos factores de crecimiento y citocinas, que conducen al engrosamiento
de la íntima mediante la estimulación de la migración de células del músculo liso, la
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proliferación y la gene-ración de la matriz extracelular.
Inflamación crónica del tejido adiposo: Obesidad

La obesidad se caracteriza por una expansión de la masa de tejido adiposo y cambios
radicales en su distribución en el cuerpo. Hotamisligil y cols. fueron los primeros en
proponer un enlace mecánico entre obesidad e inflamación de bajo grado (17),
cuando demostraron que el tejido adiposo blanco sintetiza y libera TNF-γ. En la
actualidad, se sabe que la gama de proteínas inflamatorias producidas por el tejido
adiposo es de una amplitud extrema e incluye leptina, adiponectina, algunas proteínas
de fase aguda, citocinas (incluidos IL-1, IL-6 y TNF-α), quimiocinas (incluidos IL-8,
proteína quimiotáctica de monocitos 1 [MCP-1], RANTES [ahora conocida como
quimiocina (motivo CC) del ligando CCL5] y la proteína inflamatoria de macrófagos
1α y 1β [ahora se conocen como CCL3 y CCL4, respectivamente]) y factores del
complemento (incluido C3) (18). La obesidad se asocia con la elevación crónica de
las concentraciones circulantes de proteínas inflamatorias que incluyen varias
proteínas de fase aguda como la PCR, citosinas proinflamatorias y antiinflamatorias y
moléculas de adhesión solubles (18).
El tejido adiposo es un tejido heterogéneo compuesto de varios tipos de células: los
adipocitos maduros, preadipocitos, fibroblastos, células endoteliales, mastocitos,
granulocitos, linfocitos y macrófagos. Debido a la heterogeneidad de las células en el
tejido adiposo, la fuente celular de los factores inflamatorios secretadas por el tejido
en la circulación sigue siendo desconocida. Sin embargo, tanto los adipocitos como
las células inflamatorias clásicas, especialmente macrófagos, parecen propensos a
estar involucrados. Los linfocitos T, al parecer, desarrollan un papel temprano
esencial en la inflamación del tejido adiposo (19). Muchos mediadores sintetizados
por el tejido adiposo son candidatos para atraer células inflamatorias. La lep-tina
induce proteínas de adhesión, facilitando así la migración de monocitos. Por el
contrario, la adiponectina puede inhibir este proceso. El MCP- 1 es un fuerte
quimiotáctico y se cree que cumple una función importante en la acumulación de
macrófagos en el tejido adiposo. La hipoxia local también podría desempeñar un
papel importante en la atracción y retención de macrófagos en el tejido adiposo.
Características comunes de los procesos inflamatorios
Aunque el daño tisular inducido por inflamación se produce en una manera específica
del órgano (articulaciones, intestino, pulmones, piel, la pared de los vasos sanguíneos,
tejido adiposo), en diferentes enfermedades o afecciones, existe una cierta
concordancia entre las respuestas observadas en los diferentes órganos (que se
resumen en la tabla 63-2). En general, la respuesta inflamatoria observada es normal
pero se produce en el contexto equivocado; lo que se relaciona con la función de
barrera inapropiada (epitelial o endotelial), activación inapropiada (es decir, una
respuesta a un estímulo normalmente benigno equivalente a una pérdida de la
tolerancia), la falta de regulación descendente para controlar la respuesta y la
destrucción del tejido con pérdida de la función. En algunos casos, la inflamación es
el resultado de factores exógenos desencadenantes, como alérgenos o microbios. En
otros casos, es secundaria al daño tisular causado por las moléculas endógenas, como
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la lipoproteína de baja densidad oxidada.
La participación de diferentes factores desencadenantes también se refleja en las
distintas asociaciones con polimorfismos en los receptores involucrados en el
reconocimiento de patrones, como NOD2 en la CD o con otras moléculas implicadas
en la respuesta inmunitaria adaptativa específica, como HLA-DR en los subtipos UC
y RA (v. tabla 63-2). Sin embargo, a pesar de que la activación, la localización y los
síntomas clínicos resultantes son diferentes, muchos de los procesos, células y
moléculas que participan en la respuesta inflamatoria real presentan una notoria
similitud (v. tabla 63-2).
La mayoría, si no todas, las enfermedades inflamatorias crónicas consideradas
aquí, se caracterizan por la sobreproducción de citocinas (TNF-α, IL-1β, IL-6,IFN-γ),
quimiocinas (IL-8, MCP-1), eicosanoides (prostaglandina E2, leucotrienos de la serie
4) y metaloproteinasas de la matriz. Las concentraciones elevadas de estos
mediadores actúan para amplificar el proceso inflamatorio (p. ej., mediante la
atracción de más células inflamatorias al sitio) y contribuir a la destrucción del tejido
(v. fig. 63-1) y a los síntomas clínicos observados. Muchos de estos mediadores se
regulan positivamente a través de NF-κB y algunos están regulados negativamente a
través de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) y los
receptores X del hígado. La entrada de células inflamatorias a los sitios de la
actividad inflamatoria se ve facilitada por la regulación ascendente de moléculas de
adhesión en el endotelio, un proceso que es promovido por citocinas inflamatorias y
por una gama de factores desencadenantes inflamatorios, que con frecuencia actúan a
través de NF-κB. El proceso continuo de lesión, curación y reparación de tejidos, en
respuesta a la liberación de citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento por la
infiltración de células inflamatorias, así como células tisulares residentes, da lugar a
la remodelación de tejidos.
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Aún se desconoce por qué la resolución de la inflamación está ausente o es
anómala en muchos procesos fisiopatológicos, si bien se pueden considerar varios
mecanismos. En primer lugar, la lesión persistente (es decir, infección crónica,
exposición continua a los estímulos de activación) puede proporcionar un continuo
estímulo proinflamatorio. En segundo lugar, la respuesta inflamatoria genera daño
tisular y pérdida de la función de barrera y puede dar lugar a la exposición a
antígenos y pérdida de tolerancia a autoantígenos o componentes de la micro-flora,
que a su vez proporciona un factor desencadenante para impulsar la inflamación
prolongada. En tercer lugar, la sobreproducción local de factores de supervivencia,
como IL-5, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos e IL-1β
puede provocar una prolongada supervivencia y actividad de los granulocitos. Por
último, los mecanismos de retroalimentación negativa (control) que conducen a la
pérdida de control inflamatorio, pueden ser deficientes. Si bien la importancia relativa
puede diferir, estos mecanismos parecen contribuir a la mayor parte de las afecciones
descritas aquí.
ALIMENTOS, NUTRICIÓN Y PROCESOS INFLAMATORIOS:

ALGUNAS CONSIDERACIONES GENERALES
Está claro que las enfermedades inflamatorias “clásicas” (p. ej., RA, IBD, asma,
psoriasis) se producen como resultado de la interacción entre una predisposición
genética, que puede no ser completamente entendida, y factores ambientales. Es
probable que la dieta cuente como un factor ambiental en diferentes grados en
distintas afecciones inflamatorias. Las enfermedades inflamatorias “meta-bólicas”
emergentes (p. ej., ateroesclerosis, obesidad) claramente poseen un fuerte
componente dietético pero la inflamación es una característica de estas afecciones un
poco menos evidente y de reconocimiento reciente. Por lo tanto, el impacto de la
dieta en el componente inflamatorio de estas enfermedades es difícil de separar del
impacto en los otros componentes.
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Figura 63-2. Representación de la interacción entre el estrés oxidante y la inflamación. IκB, subunidad
inhibidora del factor nuclear κB; IL, interleucina; NFκB, factor nuclear κB; PG, prostaglandina; TNF, factor
de necrosis tumoral. (Reproducido con autorización de Calder PC, Albers R, Antoine JM y cols. Inflammatory
disease processes and interactions with nutrition. Br J Nutr 2009; 01:S1-45).
Independientemente de la naturaleza de la inflamación, es importante distinguir
entre los factores dietéticos a los causales directos (es decir, activadores o
estimuladores) de la respuesta inflamatoria y a los modificadores o reguladores de la
respuesta inflamatoria a otro factor desencadenante o estimulante. Los ejemplos en
los que la dieta es un factor causal directo, incluyen asma provocada por la
exposición a un alérgeno alimenticio (p. ej., proteína de la leche de vaca, proteína de
maní) y la enfermedad celíaca, una respuesta inmunitaria adversa inapropiada al
gluten y proteínas de gluten como algunos granos (trigo, centeno, cebada) que
produce la inflamación crónica de la mucosa del intestino delgado (20). En estas
afecciones, la clave evidente del tratamiento es evitar los alimentos que contienen el
factor desencadenante de la inflamación.
Están surgiendo otros ejemplos de componentes de la dieta que actúan como
desencadenantes directos de la inflamación. En experimentos in vitro se mostró que
los ácidos grasos saturados pueden activar las células inflamatorias a través del
receptor 4 similar a toll y la vía NF-κB, de la misma manera que los lipopolisacáridos
bacteria-nos (21, 22). Este hallazgo plantea la posibilidad de que la exposición de las
células inflamatorias a ciertos ácidos grasos saturados no esterificados, podría ser un
factor importante en la conducción de la inflamación; esto podría ser muy importante
en la inflamación metabólica como se ve en la obesidad, en la diabetes de tipo 2, en la
enfermedad del hígado graso no alcohólico y en la ateroesclerosis. Los productos
finales glucosilados avanzados (AGE) se forman por reacciones químicas entre la
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glucosa y los residuos de aminoácidos durante el procesamiento y cocción de
alimentos; también se forman in vivo. Las células inflamatorias expresan receptores
para AGE (RAGEs) y los RAGE inducen la señalización inflamatoria. Por lo tanto, es
posible que los AGE de los alimentos o formados de manera endógena, puedan
desencadenar la inflamación (23).
La ruptura de la función de barrera es un factor clave en algunas enfermedades
inflamatorias, como la IBD. Es posible que una dieta inadecuada o inapropiada pueda
contribuir a la ruptura de la barrera gastrointestinal, que, en individuos genéticamente
predispuestos y tal vez en la presencia de otros factores, influye en la iniciación,
avance y gravedad de la enfermedad. Por otra parte, ahora se reconoce que un factor
“ambiental” clave que contribuye a la IBD es la composición de la microflora
intestinal; la dieta claramente puede influir en la microflora intestinal y, por lo tanto,
puede tener una influencia indirecta en la IBD. Así, la dieta se puede ver como un
paso eliminado de los factores causales directos (ruptura de la barrera intestinal;
composición de la microflora) de la iniciación, evolución y gravedad de la IBD.
Una interacción fuerte se produce entre el estrés oxidativo y la inflamación. La
generación de oxidantes (p. ej., radicales superóxido, peróxido de hidrógeno) es parte
de la respuesta inflamatoria del hospedador. Los oxidantes pueden dañar los
componentes de las células del hospedador. A su vez, los oxidantes y los
componentes de las células oxidadas, actuando a través de factores de transcripción
como el NF-κB, inducen la producción de eicosanoides inflamatorios y citocinas,
entre otros mediadores (fig. 63-2). Por lo tanto, los componentes de la dieta que
contribuyen al estrés oxidativo (p. ej., los lípidos oxidados que derivan de la cocción
de aceites de cocina a altas temperaturas) podrían promover respuestas inflamatorias,
mientras que los componentes de la dieta que inhiben o extinguen el estrés oxidativo
(varios antioxidantes), podrían disminuir la fuerza de las respuestas inflamatorias.
La naturaleza de la dieta puede afectar las concentraciones de hormonas (p. ej.,
insulina, leptina, cortisol) que, a su vez, afectan los procesos inflamatorios. Algunos
componentes de la dieta actúan como sustratos para la biosíntesis de mediadores
inflamatorios (p. ej., la arginina es el precursor de óxido nítrico y el ácido
araquidónico del ácido graso n-6 es el precursor de las prostaglandinas inflamatorias).
Por lo tanto, la dieta puede desempeñar un papel clave en el mantenimiento de la
disponibilidad de este tipo de sustratos para impulsar la respuesta inflamatoria. Por
último, algunos componentes dietéticos actúan como reguladores de diversos
aspectos de las respuestas de células inflamatorias. Por ejemplo, los ácidos grasos n-3
marinos influyen en las vías de señalización en las células inflamatorias a través de
acciones en la membrana, el citosol y el núcleo (24-26) y, por lo tanto, actúan para
modificar las respuestas iniciadas por diversos factores inflamatorios
desencadenantes.
TÉCNICAS ALIMENTARIAS PARA PREVENIR O MEJORAR LA

INFLAMACIÓN
Restricción calórica y pérdida de peso

La pérdida de peso se acompaña de la disminución de las concentraciones de los
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marcadores de inflamación (27) en circulación pero si este efecto es secundario a la
pérdida de peso en sí o a la naturaleza de la dieta usada para inducir la pérdida de
peso, es difícil de determinar. Sin embargo, parece probable que la reducción de la
secreción de mediadores proinflamatorios de los adipocitos o macrófagos activados
del tejido adiposo, contribuyan al efecto de la pérdida de peso. Por el contrario, la
restricción calórica en sí puede desempeñar un papel antiinflamatorio (28). Los
mediadores fundamentales del efecto son las proteínas de las familias sirtuina y
FoxO, que se inducen o activan durante los estados de suministro calórico limitado.
Las sirtuinas son deacetilasas de sustratos dependientes del dinucleótido de
nicotinamida adenina (NAD+) oxidado que oscilan desde las histonas a los
reguladores transcripcionales. Como consecuencia, se mejora la eficiencia
metabólica, las defensas celulares contra el estrés se fortalecen y las actividades
inflamatorias se humedece, sobre todo por la disminución de la activación de NF-κB
(29, 30). Las proteínas FoxO son factores de transcripción que regulan la expresión
de los genes implicados en la homeostasis de la energía, la supervivencia celular y las
respuestas inflamatorias, inclusive NF-κB (31, 32). La reducción de la ingesta
calórica parece ser más importante que la naturaleza de los alimentos bajos en
calorías; se observan disminuciones de las concentraciones de marcadores
inflamatorios con una dieta rica en grasa y baja en calorías, así como con una dieta
baja en calorías y rica en carbohidratos (33). Sin embargo, es concebible que algunos
componentes de la dieta sean mejores reguladores de la actividad sirtuina o FoxO que
otros.
Los estudios epidemiológicos examinaron las asociaciones entre determinados
patrones dietéticos o la ingestión de determinados tipos de alimentos y las medidas de
la inflamación. Estos estudios, por lo general, se centraron en los marcadores
sanguíneos de la inflamación (p. ej., concentraciones plasmáticas de proteína C
reactiva o citocinas) y se llevaron a cabo, en gran medida, en el contexto de la
inflamación crónica de bajo grado asociada con la enfermedad cardiovascular,
resistencia a la insulina y sobrepeso y obesidad. Las asociaciones epidemiológicas se
deben confirmar mediante estudios de intervención.
Una mayor adhesión a la dieta mediterránea tradicional (rica en frutas, verduras,
granos enteros, legumbres, frutos secos, pescado y productos lácteos bajos en grasa,
con un consumo moderado de vino y de aceite de oliva como principal fuente de
grasa) se asocia con concentraciones en sangre más bajas de marcadores
inflamatorios en personas sanas. Los estudios de intervención han demostrado que el
consumo de una dieta mediterránea reduce la inflamación en sujetos sanos, en los
sujetos obesos y en pacientes con alto riesgo cardiovascular (18). Los patrones
dietéticos consistentes con el vegetarianismo se asociaron con menores
concentraciones de marcadores inflamatorios en el torrente sanguíneo, en
comparación con las dietas no vegetarianas (18). Los patrones de alimentación
saludables, de su forma capturada por sistemas de puntuación como el Healthy Eating
Index, Diet Quality Index, o Prudent Diet Score, demostraron estar inversamente
asociados con marcadores de inflamación (18) circulantes. Usando datos del Nurses’
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Health Study, se identificó un patrón de dieta que se asoció significativamente con
mayores concentraciones de varios marcadores de inflamación (34); este patrón fue
alto en las bebidas azucaradas gaseosas, granos refinados, refrescos dietéticos y carne
procesada pero bajo en el vino, café, verduras crucíferas y verduras de color amarillo.
Alimentos específicos
Estudios observacionales informaron asociaciones inversas entre la ingestión de
granos enteros, nueces y semillas, frutas y verduras, pescado y té y ciertos
biomarcadores sanguíneos de la inflamación (18). El consumo regular de pequeñas
dosis de chocolate negro redujo los marcadores de inflamación en sujetos saludables
(35). Los estudios de intervención con alimentos de grano entero son inconsistentes
con respecto a los efectos sobre la inflamación (18). Las intervenciones con frutas y
verduras, como grupo de alimentos han tenido éxito en la reducción de las
concentraciones en sangre de las proteínas inflamatorias (18). Sin embargo, los
estudios que se centran en una sola variedad de verdura o fruta, son inconsistentes
(18). La proteína de soja no parece afectar a los marcadores de inflamación
circulantes pero un estudio con nueces de soja informó concentraciones plasmáticas
reducidas de CRP, TNF-α, IL-18 y selectina E (18). Los ensayos de intervención del
consumo de té negro, té verde o café no brindan una idea clara sobre un posible
efecto antiinflamatorio (18).
NUTRIMENTOS SELECCIONADOS QUE PUEDEN PREVENIR O

MEJORAR LA INFLAMACIÓN
Las observaciones que las dietas saludables y sus componentes (granos enteros,
nueces y semillas, frutas y verduras y pescado) se relacionan con la inflamación
reducida, centraron la atención en los nutrimentos proporcionados por esas dietas y
en los alimentos con propiedades antiinflamatorias. La clave entre estos nutrimentos
son las vita-minas antioxidantes (C, E, y carotenoides), los flavonoides y los ácidos
grasos n-3 marinos.
Ácidos grasos poliinsaturados n-3 marinos
Mecanismo de acción
El vínculo esencial entre los ácidos grasos y la inflamación son los eicosanoides, que
actúan como mediadores y reguladores de la inflamación, se generan a partir de los
ácidos grasos poliinsaturados de 20 carbonos (PUFA). Dado que las células
inflamatorias suelen contener una alta proporción de ácido araquidónico n-6 AGPI y
bajas proporciones de otros PUFA de 20 carbonos, el ácido araquidónico es, por lo
general, el principal sustrato para la síntesis de eicosanoides. Los eicosanoides, que
incluyen prostaglandinas, leucotrienos y otros derivados oxidados de PUFA, se
generan a partir del ácido araquidónico por reacciones catalizadas por la
ciclooxigenasa (COX) y la lipoxige-nasa (LOX). Al menos dos enzimas COX y
varias enzimas LOX, se expresan en diferentes tipos de células, de acuerdo con
diferentes condiciones; entre ellas, producen una amplia gama de mediadores
1461
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implicados en la modulación de la intensidad y duración de las respuestas
inflamatorias. Estos mediadores tienen fuentes celulares y de estímulo específicas y
con frecuencia tienen efectos opuestos. Por lo tanto, el resultado fisiológico (o
fisiopatológico) general depende de las células presentes, la naturaleza del estímulo,
el momento de la generación de eicosanoides, las concentraciones de diferentes
eicosanoides generados y la sensibilidad de las células y tejidos diana a los
eicosanoides generados.
La cantidad de ácido araquidónico en las células inflamatorias se puede disminuir
por el aumento del consumo de PUFA n-3 marino (ácido eicosapentaenoico [EPA] y
ácido docosahexaenoico [DHA]) encontrado en pescados y mariscos, en especial, en
pescados grasos y, por lo general, como aceite de pescado en parámetros
experimentales (24-26). Por lo tanto, hay menor disponibilidad de sustrato para la
síntesis de eicosanoides inflamatorios a partir del ácido araquidónico. El EPA
también es capaz de actuar como un sustrato para enzimas tanto COX como LOX y
produce eicosanoides, con una estructura levemente diferente de la que se formó a
partir del ácido araquidónico (24-26). La importancia funcional de este hallazgo es
que los mediadores formados a partir del EPA suelen ser menos potentes que los
formados a partir del ácido araquidónico.
Se ha identificado una nueva familia de mediadores, denominadas resolvinas de
series E y D, formadas a partir de EPA y DHA, respectivamente, por las acciones
secuenciales de las enzimas COX-2 y LOX. Estas resolvinas han demostrado ejercer
acciones potentes antiinflamatorias y de resolución de inflamaciones (36). Por lo
tanto, un mecanismo antiinflamatorio de acción de PUFA n-3 marino es el
antagonismo de la producción de eicosanoides inflamatorios a partir del ácido
araquidónico, junto con la generación de eicosanoides derivados de EPA menos
potentes y resolvinas antiinflamatorios de EPA y DHA. Los perfiles alterados de
eicosanoides y resolvina pueden tener efectos aguas abajo debido a que estos
mediadores lipídicos regulan la producción de citocinas inflamatorias. Sin embargo,
también parecen probable los efectos de los PUFA n-3 marinos independientes de
eicosanoides. Se ha demostrado que estos PUFA disminuyen la activación del factor
de transcripción proinflamatorio NF-κB para activar el factor de transcripción
antiinflamatorio PPAR-γ y alteran aspectos estructurales y funcionales esenciales de
la membrana plasmática (24-26).
Como resultado de estas acciones, se ha demostrado que los PUFA n-3 marinos
alteran la quimiotaxis de leucocitos, la expresión de moléculas de adhesión y la
producción de citocinas inflamatorias (24, 25). Los estudios observacionales han
demostrado una asociación inversa entre el consumo o estado de los PUFA n-3
marinos y las concentraciones de marcadores inflamatorios circulantes (18). Los
estudios de intervención con PUFA n-3 marinos demostraron una reducción de la
producción de eicosanoides y citocinas inflamatorios a partir de células inflamatorias
aisladas (24-26). Las acciones antiinflamatorias del ácido linolénico α de los PUFA
n-3 de plantas, pare-cen requerir su conversión al EPA con mayor actividad biológica
(18).
Efectos sobre los resultados clínicos en enfermedades inflamatorias
1462
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Artritis reumatoidea. El aceite de pescado dietético mostró mejoras en los
modelos animales de la artritis reumatoidea (37). Varios estudios informaron efectos
antiinflamatorios del aceite de pescado en pacientes con RA, como la disminución de
la producción de leucotrieno B4 por los neutrófilos y monocitos, disminución de la
producción de IL-1 por los monocitos, disminución de las concentraciones
plasmáticas de IL-1β, disminución de las concentraciones de PCR sérico y
normalización de la respuesta quimiotáctica de los neutrófilos (37). Existen informes
de varios estudios aleatorios doble ciego controlados con placebo, de aceite de
pescado en la AR (37-40). La dosis de PUFA n-3 marinos utilizados en estos ensayos
fue entre 1,6 g/día y 7,1 g/día y una media de alrededor de 3,5 g/día. Casi todos estos
ensayos mostraron algunos beneficios del aceite de pescado, como la reducción de la
duración de la rigidez matinal, reducción del número de articulaciones sensibles o
inflamadas, reducción del dolor articular, tiempo reducido a la fatiga, aumento de la
fuerza de agarre y disminución en el uso de medicamentos antiinflamatorios no
esteroideos. Un estudio informó una mayor eficacia del aceite de pescado frente a una
dieta de fondo diseñada para ser baja en ácido araquidónico. El metaanálisis de los
ensayos de PUFA n-3 marinos en la RA concluyeron que existe el beneficio clínico
(38, 39), incluyendo la reducción de las necesidades de los corticosteroides (40).
Enfermedad intestinal inflamatoria. El aceite de pescado en la dieta mostró
mejoras en modelos animales de IBD (41). Existen indicios de que una dieta rica en
PUFA n-6 y baja en n-3 se asocia con una mayor incidencia de la IBD (41). Los
PUFA n-3 marinos se incorporan en el tejido de la mucosa intestinal de los pacientes
con IBD que suplementan su dieta con aceite de pescado y esto se traduce en efectos
antiinflamatorios, como la disminución de la producción de eicosanoides de la
mucosa por los leucocitos aislados del colon (41). Existen informes de varios estudios
aleatorios, doble ciego controlados con placebo de aceite de pescado en la IBD
(40,41). La dosis de PUFA n-3 marinos utilizados en estos ensayos fue entre 2,7 g/día
y 5,6 g/día y una media de alrededor de 4,5 g/día. Algunos de estos ensayos indicaron
beneficios del aceite de pescado que incluían la mejora de la puntuación clínica, de la
histología de la mucosa intestinal, de la puntuación igmoidoscópica, una menor tasa
de recaída y disminución de la utilización de corticoides, aunque los resultados no
fueron consistentes entre los estudios (40,41). Un metaanálisis concluyó que el
requisito de corticosteroides puede ser menor (40).
Asma. Varios estudios informaron efectos antiinflamatorios del aceite de pescado
en pacientes con asma, como la disminución de producción de leucotrienos de la serie
4 y quimiotaxis de leucocitos (25). Existen informes de varios estudios aleatorios,
doble ciego controlados con placebo en el asma (25). Una revisión sistemática
concluyó que no se notó ningún efecto consistente en la función pulmonar, síntomas
de asma, uso de medicación para el asma o hiperreactividad bronquial (42), en tanto
que un informe más reciente que abarca 26 estudios (tanto estudios aleatorizados,
controlados con placebo y otros) llegó a la conclusión de que no se puede obtener una
conclusión definitiva acerca de la eficacia de los suplementos de ácidos grasos n-3
marinos para un tratamiento para el asma en niños y adultos (43). Sin embargo, un
estudio en niños demostró mejoría en la función pulmonar y reducción del uso de
medicación para el asma con aceite de pescado (44).
1463
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Psoriasis. Los estudios de aporte de suplementos en la dieta con aceite de pescado
no presentaron un cuadro claro, aunque algunos de estos estudios informaron
beneficios clínicos (45).
Enfermedad cardiovascular. Hay evidencia sustancial de estudios
epidemiológicos y ecológicos y de control de casos que indican que el consumo de
pescado, pescados grasos y PUFA n-3 marinos reducen el riesgo de mortalidad
cardiovascular (46-49). Los estudios de prevención secundarios que utilizan PUFA n-
3 marinos en los sobrevivientes de infarto de miocardio mostraron una reducción en
la mortalidad total y la mortalidad cardiovascular, con un efecto especialmente
potente en la muerte súbita (50). Se demostró que los PUFA n-3 marinos influyen en
varios factores de riesgo cardiovascular (46, 47) pero el grado en que una reducción
en la inflamación protege contra el crecimiento de la placa ateroesclerótica y
disminuye el riesgo y la gravedad de los eventos cardiovasculares, no está claro. Sin
embargo, estudios más recientes sugieren que los PUFA n-3 marinos pueden actuar
para estabilizar las placas ateroescleróticas avanzadas, quizás a través de sus efectos
antiinflamatorios (51, 52).
Vitaminas antioxidantes
Mecanismos de acción
Se produce una fuerte interacción entre el estrés oxidativo y la inflamación. La
generación de oxidantes es parte de la respuesta inflamatoria del huésped. Los
oxidantes pueden dañar los componentes de las células hospedador. A su vez, los
oxidantes y los componentes de las células oxidadas, actuando a través de factores de
transcripción como el NF-κB, inducen la producción de eicosanoides inflamatorios y
citocinas (v. fig. 63-2). Por lo tanto, un mecanismo que disminuye la producción de
mediadores inflamatorios puede ser para prevenir el estrés oxidativo. Esto se logra a
través de la mejora de los mecanismos de defensa antioxidantes, que incluyen el
aumento de las concentraciones de vitaminas antioxidantes como la vitamina C
(ascorbato), vitamina E (tocoferoles y tocotrienoles) y carotenoides (caroteno β,
licopeno, luteína, astaxantina).
Las vitaminas antioxidantes actúan para reducir la exposición a los oxidantes y de
ese modo disminuir la activación de NF-κB y la posterior producción de citocinas
inflamatorias, eicosanoides y así sucesivamente (1). Las células inflamatorias
mantienen altas concentraciones intracelulares de vitamina C, si bien estas
concentraciones se agotan durante la activación aguda. En el sitio de la inflamación,
el índice de ascorbato oxidado:reducido se aumenta (1). Los estudios de observación
informaron relaciones inversas entre la ingestión o el estado de las vitaminas
antioxidantes (vita-mina C, luteína, licopeno) y diversos marcadores circulantes de la
inflamación (18). La intervención con una dieta de frutas y vegetales ricos en
carotenoides redujo la concentración de CRP (53), en tanto que una bebida a base de
tomate (que provee licopeno, caroteno β, fitoeno, fitoflueno y tocoferol α) disminuyó
las concentraciones de sanguíneas de TNF-α (54).
Efectos en las afecciones inflamatorias
1464
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Artritis reumatoidea. Se observa evidencia de la oxidación de ascorbato en la RA
y el bajo estado antioxidante fue un factor de riesgo en un caso de estudio y control
con seguimiento de más de 20 años (1). El bajo consumo de algunos carotenoides se
relaciona con un mayor riesgo de RA (1). La vitamina E en forma de tocoferol α
disminuyó la inflamación y mejoró las características patológicas y la gravedad de la
enfermedad en modelos animales de RA (1). Se demostró que las vitaminas C y E
(tocoferol α) disminuyen la gravedad de la RA en los pacientes (1) .
Enfermedades inflamatorias del intestino. Las concentraciones de ascorbato
sérico y de leucocitos y de carotenoides séricos son bajas en pacientes con CD (1). El
tejido del colon inflamado de pacientes con CD o UC muestra un contenido de
ascorbato más bajo que el tejido no inflamado (1), un hallazgo consistente con el uso
de ascorbato como resultado de las reacciones inflamatorias. En un modelo roedor de
diarrea, el licopeno redujo el daño de la mucosa y la respuesta inflamatoria (1) .
Asma. Los pacientes asmáticos muestran concentraciones plasmáticas de vitamina
C, leucocitos y líquido pulmonar más bajos que los controles (1). Además, el
glutatión oxidado se aumenta en el fluido pulmonar, un hallazgo sugestivo de estrés
oxidativo en las vías respiratorias (1). Los estudios transversales mostraron una
relación inversa entre la vitamina C plasmática y la inflamación pulmonar y
sugirieron que la ingesta o las concentraciones plasmáticas elevadas de vitamina C,
promueven una mejor función pulmonar (1). Los ensayos clínicos mostraron que los
suplementos de vitamina C (por lo general, 2 g/día) ejercen efectos protectores sobre
la capacidad de respuesta de las vías respiratorias y los alérgenos (1).
Flavonoides
Los polifenoles son metabolitos secundarios de plantas. Incluyen flavanonas,
flavonas, flavonoles y flavonoles. Los estudios in vitro sugieren que los flavonoides
tienen actividad antiinflamatoria a través de varios mecanismos, incluyendo los
siguientes: disminución de la producción de eicosanoides a través de la inhibición de
la fosfolipasa A2, la COX y LOX; inhibición de la sintasa de óxido nítrico inducible e
inhibición de la producción de citocinas inflamatorias (1). Estos efectos parecen
involucrar la inhibición de la activación de factores de transcripción proinflamatorios
esenciales, como NF-κB y el activador de la proteína 1 (1). Si bien se demostró que
algunos flavonoides que tienen efectos en modelos animales de los procesos
inflamatorios (1), los estudios en seres humanos que investigan el efecto de los
flavonoides en los marcadores de la inflamación son escasos y la mayoría de ellos se
centran en el uso de alimentos ricos en flavonoides y no en moléculas puras. Por
ejemplo, se cree que los efectos del vino tinto (55) y el chocolate (35) sobre los
marcadores inflamatorios se producen por sus flavonoides constituyentes. La
biodisponibilidad de los polifenoles es mala y las concentraciones circulantes son
bajas y suelen ser mucho más bajas que las utilizadas en los experimentos in vitro que
demostraron fuertes efectos antiinflamatorios. Existe muy poca información sobre los
flavonoides en relación con los trastornos alimenticios.
MICROFLORA E INFLAMACIÓN INTESTINAL
1465
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Microflora intestinal
El cuerpo humano adulto contiene hasta 1014 microorganismos (10 veces más células
microbianas que células humanas) y la mayoría de estos microorganismos se
encuentran en el tubo digestivo (56). Más de 1 kg de bacteria está presente en el
intestino y las heces se componen habitualmente de un 50 % de bacterias. Esto
significa que los humanos excretan 50 g a 100 g de bacterias cada día. Los
microorganismos se encuentran en sus números más bajos (> 103 unidades
formadoras de colonias [CFU]/g) en el estómago debido a su pH y el tiempo de
tránsito rápido pero llegan a niveles tan altos como 1012 CFU/g en el colon, un reflejo
tiempo de tránsito más lento en el colon, pH menos ácido y niveles bajos de oxígeno.
Al menos 500 especies diferentes de bacterias se han cultivado de las heces (incluidos
los lactobacilos y las bifidobacterias); sin embargo, sólo 40 de estas especies
representan el 99 % de las que se identificaron. Los habitantes micro-bianos de la
microflora intestinal aún no se identifican plenamente, debido a las limitaciones de
las técnicas de identificación y las variaciones individuales. Los nuevos métodos de
tipificación molecular están permitiendo la identificación de nuevas especies
asociadas al intestino.
La función principal de la microflora del colon es la fermentación de sustancias
alimenticias no digeridas que han pasado por el intestino delgado y de la mucosa
producida en el intestino. La fermentación sacarolítica produce ácidos grasos de
cadena corta, como acetato, propionato y butirato, que son nutrimentos esenciales
para los colonocitos. También se producen interacciones entre la microflora intestinal
y las células inflamatorias presentes dentro y más allá del epitelio intestinal (57);
estas interacciones pueden ser químicas o pueden involucrar el contacto directo de
célula a célula. Los investigadores creen que estas interacciones desempeñan un papel
importante en la definición de la respuesta inflamatoria en la pared intestinal.
Prebióticos y probióticos
Los prebióticos son “ingredientes no digeribles de los alimentos que benefician al
hospedador estimulando en forma selectiva el crecimiento y/o actividad, de uno o un
número limitado de bacterias benéficas en el colon y, por lo tanto, mejoran la salud
del hospedador” (58). Los prebióticos habitualmente son los carbohidratos que
escapan a la digestión por enzimas de mamíferos en el intestino delgado pero se
hidrolizan por las enzimas microbianas en el colon (58). Los prebióticos son
fructooligosacáridos y galactooligosacáridos. Éstos, por lo general, promueven el
crecimiento de lactobacilos y bifidobacterias. Los probióticos son “microorganismos
vivos que cuando se administran en cantidades suficientes, confieren un beneficio de
salud al hospedador” (59).
Las bacterias productoras de ácido láctico, incluidos los lactobacilos y las
bifidobacterias de origen intestinal humano, son los probióticos más utilizados. Las
bacterias probióticas modulan el microambiente gastrointestinal y liberan factores
antimicrobianos, como las defensinas (60). Varios probióticos preservan con éxito la
función de barrera del epitelio por la inducción de la secreción de mucina, el
mantenimiento de la integridad del citoesqueleto, la fosforilación ajustada de la
proteína de unión o la inducción de proteínas de choque térmico. Los efectos
1466
ERRNVPHGLFRVRUJ
antiinflamatorios potenciales de bacterias probióticas, que incluyen lactobacilos y
bifidobacterias, al parecer se basan en su interacción directa con las células epiteliales
intestinales, que tienen un papel clave en la detección de señales de peligro en el
microambiente luminal. Algunas bacterias probióticas antagonizan la activación de
NF-κB y, de ese modo, disminuyen la producción de citosinas proinflamatorias (1).
Algunas cepas de probióticos (o sus componentes) interactúan con las células
dendríticas residentes en el intestino para inducir su maduración y la secreción de IL-
10, que se supone que favorece la inducción de las células T reguladoras (1).
Efectos en las enfermedades inflamatorias intestinales.

Se ha demostrado que los prebióticos y probióticos, solos o en combinación, inducen
efectos antiinflamatorios y mejoras histológicas en modelos animales de IBD (1).
Además, los prebióticos y probióticos mejoran los marcadores inflamatorios, la
histología intestinal y la gravedad de la enfermedad en los pacientes con IBD, si bien
no todos los estudios de probióticos demostraron estos hallazgos (1, 61, 62), quizás
debido a que los organismos específicos o las combinaciones de éstos están obligados
a ser efectivos. Furrie y cols. (63) mostraron que una combinación de
fructooligosacáridos y el probiótico bifidobacterium longum regularon al alza las
mucosas defensinas β, disminuyeron las citoquinas inflamatorias de las mucosas y
mejoraron la histología intestinal en pacientes con UC. Tomados en conjunto, los
resultados del estudio en seres humanos demuestran que la intervención terapéutica
con prebióticos o probióticos en la IBD es alentadora, pero no tanto como se esperaba
por los resultados de los modelos animales experimentales de diarrea. Al parecer, es
necesaria una combinación de diferentes lactobacilos y bifidobacterias o una
combinación de probióticos y prebióticos para un tratamiento efectivo de la IBD.
La inflamación es una respuesta fisiológica estereotípica a las infecciones y lesiones

de tejidos. Inicia la muerte de patógenos, así como los procesos de reparación tisular
y ayuda a restaurar la homeostasis en los sitios infectados o dañados. Las reacciones
inflamatorias agudas suelen ser autolimitadas y se resuelven con rapidez. Este
proceso implica la activación de mecanismos de retroalimentación negativos, como la
secreción de citosinas inmunorreguladoras (p. ej., IL-10 y factor de crecimiento
transformante β), inhibición de cascadas de señalización proinflamatorias, derrame
del receptor y activación de células reguladoras. Las respuestas inflamatorias que no
pueden regularse a sí mismas, llegan a ser crónicas y contribuyen a la perpetuación y
avance de la enfermedad. Las características habituales de las respuestas
inflamatorias crónicas subyacentes a la fisiopatología de varios trastornos, incluyen la
pérdida de la función de barrera, la capacidad de respuesta a un estímulo
normalmente benigno, la infiltración de células inflamatorias en compartimentos
donde no se suelen encontrar en un número tan elevado y la sobreproducción de
oxidantes, citocinas, quimiocinas, eicosanoides y metaloproteinasas de la matriz. Los
niveles de estos mediadores amplifican la respuesta inflamatoria, son destructivos y
contribuyen a los síntomas clínicos.
1467
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Un patrón de alimentación saludable, que se caracteriza por el consumo de granos
enteros, nueces y semillas, frutas y verduras y pescado se asocia con la disminución
de la inflamación, un hallazgo que sugiere posibles componentes antiinflamatorios de
la dieta. Sin embargo, el número de estudios de valoración de los beneficios
terapéuticos de las intervenciones dietéticas en las enfermedades inflamatorias
establecidas, aún es bastante limitado. No obstante, existe buena evidencia que indica
la eficacia de los PUFA n-3 marinos en la RA; la evidencia en la CD y la psoriasis es
menos fuerte y es más bien débil en la UC y el asma. Estos ácidos grasos también son
benéficos en la enfermedad cardiovascular establecida pero no está claro en qué
medida este beneficio se debe a sus efectos antiinflamatorios. Los antioxidantes
dietéticos representan una línea crucial en la defensa contra la oxidación y la lesión
inflamatoria común para el desarrollo de muchos trastornos patológicos y un posible
papel protector de los antioxidantes de la dieta en la prevención de enfermedades, con
el apoyo de una amplia evidencia científica básica. El mecanismo común de
desarrollo del estrés oxidativo en la mayoría de los trastornos aquí considerados, hace
que el papel de los antioxidantes dietéticos cruciales para acciones preventivas y
terapéuticas sean óptimos.
A pesar de estas consideraciones, los ensayos en pacientes sugieren un beneficio
clínico limitado de vitaminas antioxidantes en los trastornos que aquí se consideran, a
pesar de cierta evidencia que indica beneficio de las vita-minas C y E en la RA y la
vitamina C en el asma. La flora intestinal está en contacto íntimo con el órgano
inmunitario más desarrollado del cuerpo humano incrustado en el tubo intestinal. La
interacción continua se produce entre el ecosistema bacteriano intestinal y el
hospedador. La composición de la microflora se puede modificar por la ingestión de
prebióticos o probióticos. La evidencia indica que los prebióticos y probióticos
conducen a una mejoría clínica en la IBD pero los efectos de los probióticos son
dependientes de la cepa y las especies. Los estudios con diferentes componentes de la
dieta en diversos modelos y entornos clínicos, han demostrado que los constituyentes
de la dieta modulan las vías involucradas en el control de la inflamación, incluyendo
las vías intracelulares de señalización, la actividad del factor de transcripción y la
generación de mediadores inflamatorios.
1468
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B. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR
1469
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64 NUTRIMENTOS Y REGULACIÓN GENÉTICA
DEL METABOLISMO DE LIPOPROTEÍNAS1
EDWARD A. FISHER, RAANAN SHAMIR Y ROBERT A. HEGELE
CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS ELEVADAS DE COLESTEROL TOTAL Y COLESTEROL DE

LIPOPROTEÍNA DE BAJA DENSIDAD
Hipercolesterolemia familiar
Mutaciones en PCSK9
Defecto familiar de la apolipoproteína b
Hipercolesterolemia autosómica recesiva
CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS ELEVADAS DE COLESTEROL DE LIPOPROTEÍNAS DE
ALTA DENSIDAD
Insuficiencia de proteína de transferencia de ésteres de colesterol
Lipasa hepática
Trastornos poligenéticos y áreas emergentes
BAJAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE COLESTEROL LIGADO A PROTEÍNA DE ALTA
DENSIDAD
Enfermedad de tangier
Insuficiencias de lecitina:colesterol aciltransferasa
Insuficiencia de apolipoproteína-a-i
CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS ELEVADAS DE TRIGLICÉRIDOS
Causas genéticas de la quilomicronemia en ayuno
Causas genéticas de la hipertrigliceridemia sin quilomicronemia en ayuno
BAJAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE COLESTEROL O TRIGLICÉRIDOS
Abetalipoproteinemia
Hipobetalipoproteinemia familiar
Insuficiencia de PCSK9
Hipolipidemia combinada familiar
DIRECTRICES PARA EL FUTURO
Estudios de asociación genómica amplia
Predicción de riesgo genético de la dislipidemia y ateroesclerosis
Próxima generación de secuenciación de adn
Desafíos y oportunidades derivados de tecnologías genómicas emergentes
1Abreviaturas: ABCA1, proteína de cassette A1 de unión a trifosfato de adenosina; ABL,

abetalipoproteinemia; ADH, hipercolesterolemia autosómica dominante; ANGPTL, proteína similar a la
angiopoyetina; Apo, apolipoproteína; ARH, hipercolesterolemia autosómica recesiva; CAD, enfermedad de la
arteria coronaria; CE, éster de colesterol; CETP, proteína de transferencia de ésteres de colesterol; EC,
enfermedad cardiovascular; FCH, hiperlipidemia combinada familiar; FDB, defecto familiar de la
apolipoproteína-B; FH, hipercolesterolemia familiar; FHBL, hipobetalipoproteinemia familiar; GLGC,
Global Lipids Genetics Consortium; GWAS, estudio de asociación genómica amplia; HDL, lipoproteína de
alta densidad; HDL-C, colesterol de lipoproteínas de alta densidad; HL, lipasa hepática; HMG-CoA,
hidroximetil-glutaril-coenzima A; IDL, lipoproteína de densidad intermedia; LCAT, lecitina: colesterol
aciltransferasa; LDL, lipoproteína de baja densidad; LDL-C, colesterol de lipoproteínas de baja densidad;
LDLR, gen receptor de lipoproteína de baja densidad; LDLRAP1, proteína 1 adaptador del receptor de
lipoproteína de baja densidad; LIPC, gen de lipasa hepática; LPL, lipasa de lipoproteína; miR, micro-ARN;
MTP, proteína de transferencia de triglicérido microsomal; PCSK9, proproteína convertasa subtilisina/kexin
tipo 9; RCT, transporte de colesterol inverso; TG, triglicérido; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
La relación entre los diferentes componentes dietéticos y el metabolismo de
1470
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lipoproteínas ha sido largamente reconocida tanto en la base experimental como en la
observacional. Por ejemplo, el estudio INTERHEART mostró, entre otros hallazgos,
que a través de muchos grupos étnicos y zonas del mundo, el riesgo de enfermedad
cardiovascular (EC) estaba inversamente relacionado con el consumo de alimentos
“saludables para el corazón”: de hecho, aproximadamente el 30% del riesgo de EC
atribuible a la población se explica por una ingestión dietética poco saludable (1). En
estudios clásicos (2-4), las relaciones entre el colesterol dietético y características
específicas de las grasas (particularmente el grado de saturación de ácidos grasos) y
las concentraciones plasmáticas de colesterol de lipoproteínas de baja densidad
(LDL-C) y colesterol ligado a lipoproteína de alta densidad (HDL-C) fueron
establecidas mediante una cuidadosa experimentación clínica. En los años
posteriores, se realizaron estudios adicionales en animales y seres humanos para
mostrar que los otros macro-nutrimentos, proteínas y carbohidratos, tanto como otros
componentes dietéticos, tenían también efectos sobre las concentraciones plasmáticas
de lípidos y lipoproteínas (5).
A medida que avanzaron las técnicas biológicas celular y molecular en el último
cuarto del siglo 20, se condujo una batería de estudios para elucidar los fundamentos
mecanicistas de las observaciones clínicas y los resultados de la intervención. Estos
estudios se expandieron ampliamente en su alcance mediante la revolución en la
manipulación genética molecular del genoma del ratón, el cual permitió el desarrollo
de modelos en los que los genes candidatos en la respuesta a factores nutricionales
podrían ser insertados mediante transgenia o inactivados por recombinación
homóloga en el contexto de entornos y condiciones anormales (p. ej., aterosclerosis).
La secuenciación del genoma humano, junto con tecnologías de alto rendimiento,
condujeron a la fase siguiente del descubrimiento en varias áreas de la fisiología y
fisiopatología.
Para el metabolismo de lipoproteínas, cerca del 2010 (6), los estudios de asociación
genómica amplia (GWASs) han establecido 95 loci genéticos asociados con las
concentraciones plasmáticas del total de lípidos (colesterol, triglicéridos [TGs]) y de
fracciones de lipoproteína individual. A partir de evidencia previa se conoció que
algunos de estos loci son jugadores funcionales en el metabolismo de lípidos y
lipoproteínas y la regulación de varios de ellos era conocida por estar sujeta a un
componente de la dieta.
Otros loci encontrados por los estudios de asociación genómica amplia fueron
descubrimientos completamente nuevos y sus roles y regulación aún debe
establecerse. Este capítulo resume los principales factores genéticos que son
conocidos por determinar o tener una fuerte influencia sobre el metabolismo de
lipoproteínas en los seres humanos. Para un resumen detallado del impacto de
nutrimentos específicos sobre las concentraciones plasmáticas de lipoproteínas
humanas, se remite al lector al capítulo sobre nutrición en la prevención de
enfermedad coronaria y el tratamiento de los trastornos de lipoproteínas.
CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS ELEVADAS DE

COLESTEROL TOTAL Y COLESTEROL DE LIPOPROTEÍNA DE
BAJA DENSIDAD
1471
ERRNVPHGLFRVRUJ
El colesterol sanguíneo elevado, especialmente colesterol de lipoproteínas de baja
densidad, está asociado con un incremento en el riesgo de EC prematura. La
medición del colesterol sérico total es un reflejo de la cantidad de colesterol
contenido dentro de la circulación de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLs),
lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de alta densidad y quilomicrones (si
bien las concentraciones de quilomicrones son esencialmente nulas cuando el
colesterol se mide en estado de ayuno). Por lo tanto, se requiere un perfil de
lipoproteína en ayunas cuando se identifica o se sospecha de hipercolesterolemia.
La hipercolesterolemia con base monógena o multifactorial afecta
aproximadamente al 5 % de la población pero el incremento del riesgo de
aterosclerosis prematura ha sido principalmente establecido para los trastornos
monógenos con un resultado de lipoproteínas de baja densidad elevadas (7).
Las lipoproteínas de baja densidad son ricas en ésteres de colesterol (CE) y cada
partícula contiene una molécula sola de apolipoproteína B 100 (Apo-B-100). La
lipoproteína de baja densidad se deriva de la proteína de muy baja densidad y sirve
como un transportador de colesterol producido en el hígado hacia los tejidos
periféricos. La captación celular del colesterol de LDL, depende de la unión de las
mismas, a través de la Apo-B, al receptor de LDL. Actualmente, se han identificado
tres trastornos monógenos que causan hipercolesterolemia autosómica dominante
(ADH), así como una forma autosómica recesiva (tabla 64-1). Las mutaciones en el
gen receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR) son las más comunes entre
éstas, mientras que las mutaciones en otros genes (p. ej., en APOB), que resulta en
una Apo-B defectuosa y en proproteína convertasa subtilisina/kexin tipo 9 [PCSK9]
codificando la enzima PCSK9 representa una pequeña fracción de pacientes que
1472
ERRNVPHGLFRVRUJ
presentan hipercolesterolemia auto-sómica dominante.
La hipercolesterolemia familiar (FH), la forma más común de hipercolesterolemia
autosómica dominante, es causada por las mutaciones en el gen receptor de
lipoproteína de baja densidad localizado en el cromosoma 19p13. Este receptor de
transmembrana, presente en casi todos los tejidos, controla la homeostasis del
colesterol mediante un proceso complejo que incluye la síntesis del receptor en el
retículo endoplasmático, la migración de la proteína receptora al aparato de Golgi y
después a la superficie celular, la unión del receptor de lipoproteínas de baja densidad
a lipoproteína de baja densidad plasmática vía Apo-B-100, la internalización del
complejo receptor – ligando y el reciclaje del receptor de lipoproteína de baja
densidad a la superficie celular mientras la lipoproteína de baja densidad se procesa
en el lisosoma (8).
Se han descrito más de 1 000 mutaciones, afectando cada una de las etapas
involucradas en la biogénesis del receptor de lipoproteínas de baja densidad. Cuando
un alelo del receptor de lipoproteína de baja densidad es defectuoso
(hipercolesterolemia familiar heterocigoto), se observa un aumento de 30 % del
colesterol de lipoproteínas de baja densidad en plasma. Sin embargo, un incremento
de dos a cuatro veces o más en el nivel de LDL-C se observa en la
hipercolesterolemia familiar en la cual ambos alelos están mutados, resultando en la
falta de función del receptor de LDL.
Con mayor frecuencia, el diagnóstico se realiza sobre la base de la historia clínica
y familiar. El diagnóstico definitivo de la hipercolesterolemia familiar heterocigoto
requiere la confirmación mediante la identificación de mutaciones en el gen LDLR o
estudios de la función del receptor de LDL en los fibroblastos.
Si la hipercolesterolemia familiar no se trata, se puede producir un infarto de
miocardio en personas de entre 30 y 40 años de edad y más del 50 % de los pacientes
masculinos y cerca del 15 % de los pacientes femeninos con hipercolesterolemia
familiar morirán antes de los 60 años de edad (9).
Los pacientes homocigotos con hipercolesterolemia familiar desarrollan xantomas
tendinosos y cutáneos en la primer década de vida y la muerte por isquemia cardíaca
y afectación de la válvula aórtica ocurre con frecuencia tan temprano como en la
segunda década de vida y a menudo antes de los 30 años de edad (10). El tratamiento
dietético es a menudo insuficiente para tratar niños con hipercolesterolemia familiar
heterocigoto y se recomienda el uso de estatinas (inhibidores de la hidroximetil-
glutaril-coenzima A[HMG-CoA] reductasa) desde los 8 años de edad (11). Los
adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigoto con frecuencia necesitan una
combinación de dos o más medicamentos además del tratamiento dietético para
controlar las concentraciones plasmáticas de LDL-C.
Para la hipercolesterolemia familiar homocigoto, puede ser necesario realizar una
aféresis de LDL durante el primer año de vida. El trasplante de hígado es otra opción
para la hipercolesterolemia familiar homocigoto pero esto acarrea un pequeño riesgo
de mortalidad y requiere inmunosupresión crónica.
Mutaciones en PCSK9
1473
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El gen PCSK9 codifica a PCSK9, una proteasa sérica que regula la degradación del
receptor de LDL y por lo tanto juega un rol principal en el control del influjo de
colesterol a las células (12). La pérdida de función de las mutaciones en PCSK9
resulta en un incremento de la expresión del receptor de LDL y una reducción en las
concentraciones séricas de LDL tanto como un riesgo reducido de enfermedades
cardiovasculares (13). En contraste, los pacientes con una ganancia heterocigoto o
una mutación de función en PCSK9 se presentan clínicamente con una condición
similar a la de la hipercolesterolemia familiar heterocigoto y deberían ser tratados de
la misma manera.
Defecto familiar de la apolipoproteína B
Las mutaciones dentro de la región del gen APOB que codifica el dominio de unión al
receptor de LDL reducen la afinidad de unión de las partículas de LDL al receptor de
LDL. Las concentraciones de LDL-C son cerca del doble de lo normal en la
apolipoproteína B familiar defectuosa (FDB) y esta forma de hipercolesterolemia
autosómica dominante es fenotípicamente similar a la hipercolesterolemia familiar
(14). Se han descrito unas pocas mutaciones de APOB que causan concentraciones de
LDL-C elevadas. De ellas, el punto de mutación que resulta en el cambio de sentido
erróneo Arg 3 500 Gln es el más común. Esta mutación se observó en cerca del 3 %
de las derivaciones en una cohorte francesa pediátrica para la hiperlipidemia (15). Los
pacientes con defecto familiar de la apolipoproteína B son tratados de forma similar a
aquellos con hipercolesterolemia familiar heterocigoto, concretamente, con un
inhibidor de la estatina de la HMG CoA reductasa y algunas veces un segundo
medicamento.
Hipercolesterolemia autosómica recesiva

Esta forma rara de hipercolesterolemia se ha descrito principalmente en probandos de
Italia (16) pero se produce en individuos de otras regiones también (10). La
1474
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enfermedad es causada por mutaciones en la proteína 1 adaptadora del receptor de
LDL (LDLRAP1), una proteína adaptadora esencial dentro del hígado (el órgano que
contiene?60 % del complemento corporal de los receptores de LDL). El producto del
gen LDLRAP1 es esencial para la endocitosis de LDL mediada por clatrina (17). En
otros tejidos tales como fibroblastos, esta mutación no interrumpe la absorción del
LDL. Clínicamente, los pacientes con hipercolesterolemia autosómica recesiva
(ARH) se parecen a los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigoto, si
bien la afectación de la válvula aórtica es menos común en la hipercolesterolemia
autosómica recesiva, mientras que los pacientes con hipercolesterolemia familiar
homocigoto tienen, en promedio, concentraciones plasmáticos de LDL más elevadas
y una aparición más temprana de enfermedad ateroesclerótica.

COLESTEROL DE LIPOPROTEÍNA DE ALTA DENSIDAD
Las concentraciones plasmáticas de HDL-C, la hiperalfalipoproteinemia tiene

estimaciones de heredabilidad de aproximadamente el 50 % (18). En esta sección, un
resumen similar se realiza para el HDL-C bajo.
Actualmente, un HDL-C elevado se define como un nivel plasmático de más de 60
mg/dl en hombres y más de 70 mg/dl en mujeres, mientras que un nivel bajo de HDL-
C se define como menos de 40 mg/dl en hombres y menos de 50 mg/dl en mujeres
(para la conversión, mg/dl/38,67 = mmol/l). Las características más destacadas de los
trastornos de alto HDL-C se resumen en la tabla 64-2.
Insuficiencia de proteína de transferencia de ésteres de colesterol
Por lejos, la causa genética mejor caracterizada del HDL-C elevado es la insuficiencia
de proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). La función principal de
la proteína de transferencia de ésteres de colesterol es mediar el intercambio de uno a
uno de una molécula de éster de colesterol en el HDL con una molécula de
triglicérido en VLDL o LDL.
De esta manera, algún éster de colesterol de HDL, presumiblemente derivado de
células periféricas, incluyendo células espumosas en las placas ateroescleróticas,
puede ser dirigido al hígado indirectamente median-te la absorción del VLDL y LDL
mediante el receptor de LDL. El resto de los ésteres de colesterol pueden ser
directamente entregados al hígado a través de la interacción del HDL con el receptor
eliminador SR-B1. El término general para la entrega (directa e indirecta) del éster de
colesterol de las células periféricas al hígado es transporte de colesterol inverso
(RCT) y esta propiedad del HDL se cree que es el principal contribuyente a su rol
ateroprotector, como fue demostrado tanto en los estudios observacionales en seres
humanos como en los estudios de intervención animal (19).
La relación de la proteína de transferencia de ésteres de colesterol con las
concentraciones plasmáticas de HDL-C fue inicialmente definida en Japón, donde se
encontró que la insuficiencia de proteína de transferencia de ésteres de colesterol que
resulta de la pérdida de las mutaciones funcionales explica más del 50 % de los casos
de alto HDL-C, con concentraciones tan altas como 120 mg/dl en homocigotos y más
1475
ERRNVPHGLFRVRUJ
altas que 70 mg/dl en heterocigotos (18). Además del incremento en las
concentraciones de HDL-C el tamaño de las partículas de HDL son mayores en los
portadores de la CETP mutante, presumiblemente debido a la incapacidad para
transferir ésteres de colesterol acumulados al VLDL o LDL y por lo tanto la retención
de ésteres de colesterol en HDL.
Las mutaciones del gen CETP que resultan en una grave pérdida de función son
relativamente raras fuera de Japón. Además, las variaciones sutiles en o cerca del gen
CETP relacionado a las concentraciones plasmátics de HDL-C se han buscado en los
grandes estudios de personas de ascendencia europea. En un gran metaanálisis de los
resultados de estudios de asociación genómica amplia, se definieron 95 loci
cromosómicos con una asociación estadísticamente significativa con las
concentraciones plasmáticas de lípidos. De estos, 31 fueron relacionados al HDL-C,
incluyendo proteínas de transferencia de ésteres de colesterol (6).
La proteína de transferencia de ésteres de colesterol se ha convertido en un
objetivo atractivo para la indus-tria farmacéutica, dado que su inhibición puede ser
fácilmente alcanzada por moléculas pequeñas. Esta inhibición también eleva las
concentraciones de HDL-C, los que en estudios epidemiológicos (p. ej., las series
Framingham de los estudios sobre ateroesclerosis), se asocian con la reducción del
riesgo de enfermedad de la arteria coronaria (CAD). Sin embargo, el fracaso de uno
de tales inhibidores CETP en la reducción del riesgo de enfermedad de la arteria
coronaria (20) y evidencia mixta sobre la longevidad en los homocigotos japoneses
sugieren que las partículas de HDL que se acumulan en la insuficiencia de proteína de
transferencia de ésteres de colesterol pueden ser disfuncionales, si bien algunos
estudios in vitro no apoyan este concepto (21).
Lipasa hepática
La lipasa hepática (HL) ha sido estudiada en más profundidad con respecto al
metabolismo de los triglicéridos. Por ejemplo, una de las importantes funciones de la
lipasa hepática es la remodelación de los remanentes de VLDL en partículas de LDL
mediante la hidrolización de triglicéridos. No es sorprendente, entonces, que los
sujetos raros con insuficiencia de lipasa hepática tengan concentraciones plasmáticas
elevadas de triglicéridos y remanentes de VLDL (normalmente llamadas
lipoproteínas de densidad intermedia [IDLs]) pero también tienen concentraciones
elevadas de HDL-TG y HDL-C, el último de los cuales puede ser más alto de 70
mg/dl (18).
Similar al caso de la insuficiencia de proteínas de transferencia de ésteres de
colesterol, el tamaño de las partículas de HDL es con frecuencia incrementado en
pacientes con insuficiencia de lipasa hepática. En los estudios de asociación
genómica amplia, el locus del gen de lipasa hepática (LIPC) que codifica la lipasa
hepática ha sido identificado como uno de los 31 loci asociados con concentraciones
plasmáticas de HDL-C (6).
Trastornos poligenéticos y áreas emergentes
Como se señaló anteriormente, los 31 loci genéticos están asociados con las
concentraciones plasmáticas de HDL-C. Seguramente, este hallazgo implica una alta
probabilidad de sujetos con HDL elevado como una consecuencia de las influencias
1476
ERRNVPHGLFRVRUJ
de las variantes en varios genes.
Además de los genes candidatos para codificar proteínas, un desarrollo
emocionante es que las concentraciones de HDL en ratones también están
controlados por los micro-ARN (miR), más notablemente mediante el miR-33 (22),
que también se conservan en los seres humanos. Por lo tanto, es posible que la
variación en la secuencia o expresión del miR-33 u otros miRs, también serán
contribuyentes genéticos al elevado HDL-C.
BAJAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE COLESTEROL

LIGADO A PROTEÍNA DE ALTA DENSIDAD
Los trastornos monógenos que dan lugar a muy bajas concentraciones plasmáticas de
HDL-C (hipoalfalipoproteinemia) tienen un amplio rango de manifestaciones clínicas
y han sido variablemente asociados con el riesgo de EC (tabla 64-3). Los productos
de los genes alterados están implicados en la formación de partículas de HDL,
incluyendo la proteína de cassette A1 de unión a trifosfato de adenosina (ABCA1),
lecitina: colesterol aciltransferasa (LCAT) y Apo-A-1. Los fármacos elevadores de
HDL actualmente disponibles con frecuencia no son efectivos para los pacientes con
estos trastornos monógenos (23). Por lo tanto, una estrategia de tratamiento razonable
es reducir el LDL-C plasmático mediante el uso de dieta y farmacoterapia, según el
caso (24).
Enfermedad de Tangier
La enfermedad de Tangier se caracteriza por una ausencia casi total de partículas de
HDL en el plasma (25). La lesión molecular en la enfermedad de Tangier se
encuentra en el gen ABCA1, el cual codifica la proteína de membrana celular que
gobierna el eflujo de colesterol (26-28) y es el componente clave de la vía de
transporte de colesterol inverso (29). En ausencia de ABCA1 funcional, las
concentraciones plasmáticas de HDL-C raramente exceden los 10mg/dl (0,26 mmol/l)
y con frecuencia alcanzan el cero cuando la Apo-A-I fracasa en la unión y remoción
del colesterol de las células periféricas (25, 30). La enfermedad de Tangier
clásicamente se manifiesta durante la adolescencia o adultez joven con amígdalas y
adenoides amarillas o naranjas ampliadas, hepatosplenomegalia y neuropatía
periférica que puede ser o transitoria o progresiva y debilitante (25, 30, 31). La
acumulación de colesterol en macrófagos resulta en la formación de células
espumosas en el bazo, hígado, epitelio intestinal, medula ósea y otras partes del
sistema retículo-endotelial. El colesterol también se deposita en fibroblastos,
neuronas y células de Schwann (25, 30). El riesgo de EC en pacientes con
enfermedad de Tangier y en familiares portadores parece incrementarse (32, 33).
Insuficiencias de lecitina:colesterol aciltransferasa
La insuficiencia de lecitina:colesterol acetiltransferasa puede producir dos síndromes
clínicos diferentes, que dependen de la ubicación de la mutación en el gen LCAT que
codifica la enzima. El primero de estos, la insuficiencia de lecitina: colesterol
aciltransferasa familiar, se caracteriza por la ausencia completa de actividad de
1477
ERRNVPHGLFRVRUJ
lecitina: colesterol aciltransferasa y un rango de características clínicas que incluyen
opacidades corneas, dislipidemia, anemia, hipoalbuminuria leve y proteinuria, con
depósitos lipídicos en el mesangio, intersticio y glomérulo renal. El segundo de ellos,
enfermedad de ojos de pez, se caracteriza por una insuficiencia parcial de actividad
de lecitina:colesterol acetiltransferasa y se asocia principalmente con la aparición
tardía de opacidades corneas que surgen de la deposición de sustratos de
lecitina:colesterol acetiltransferasa, tales como fosfolípidos y colesterol libre. En
ambos estados de insuficiencia de lecitina: colesterol acetiltransferasa, las
concentraciones de HDL son bajas pero detectables y el riesgo de enfermedad
cardiovascular no se incrementa claramente.
Insuficiencia de apolipoproteína-A-I
Las mutaciones en el gen APOA1 que afecta la estructura de la Apo-A-I están
asociadas con HDL-C plasmático extremadamente bajo (< 10 mg/dl). La presentación
clínica es variable e incluye córneas turbias, xantomas de tendón o pliegue cutáneo y,
en algunos parientes, EC prematuras (25, 34-36).

TRIGLICÉRIDOS
Los ácidos grasos utilizados para formar triglicéridos de lipoproteínas provienen de

dos fuentes: exógena de la grasa dietética y endógena, producida por el hígado o
liberada por el tejido adiposo. La forma más dramática de hipertrigliceridemia es el
síndrome de quilomicronemia, el cual generalmente se manifiesta temprano en la vida
y con frecuencia resulta de un trastorno monógeno que afecta el metabolismo
1478
ERRNVPHGLFRVRUJ
periférico de partículas de quilomicrones derivadas intestinalmente ricas en
triglicéridos (37). El tratamiento dietético continúa siendo la base del manejo de estos
trastornos. Entre las innovaciones más recientes se encuentra la aplicación de
transferencia genética mediada adenoviralmente de la lipasa de lipoproteína (LPL)
para pacientes con insuficiencia de lipasa de lipoproteína, aunque el éxito a largo
plazo del enfoque no es claro (38).
Causas genéticas de la quilomicronemia en ayuno
Las causas genéticas de los triglicéridos plasmáticos elevados se enumeran en la tabla
64-4. La liberación deteriorada de la grasa dietética absorbida da lugar a una
enfermedad significativa. Las características clínicas de los síndromes de
quilomicronemia incluyen pancreatitis, retraso en el desarrollo, hepatosplenomegalia,
lipemia retinalis y xantoma eruptiva sobre las superficies de extensión y nalgas.
Generalmente, los triglicéridos en ayunas son más altos de 1 500 mg/dl (> 18 mmol/l)
(39), si bien los síntomas tales como pancreatitis generalmente ocurren cuando las
concentraciones de triglicéridos son mayores a 2 500 mg/dl (> 30 mmol/l) (40). Los
concentraciones de LDL-C y HDL-C con frecuencia son menores que lo normal (41).
El plasma parece lechoso y turbio o lipémico, debido a su alto contenido de
triglicéridos (39).
1479
ERRNVPHGLFRVRUJ
Las causas genéticas de la quilomicronemia en ayuno incluye defectos
homocigotos en una de las varias proteínas que están involucradas en la hidrólisis
vascular de lipoproteínas que contienen triglicéridos. Estos defectos en un modo u
otro socava la actividad normal de la lipasa de lipoproteína, la cual es la enzima clave
en el endotelio vascular que hidroliza lipoproteínas ricas en triglicéridos. La
quilomicronemia familiar es rara (1 en 106 individuos) y es más frecuentemente
causada por la actividad defectuosa de la lipasa de lipoproteína que resulta de la
pérdida homocigoto de las mutaciones funcionales en el gen LPL (41). Causas aún
menos comunes son las mutaciones homocigotos en APOC2 que codifica la Apo-C-
II, que es un cofactor para la activación de la LPL (41); APOA5 que codifica la Apo-
A-V (42), la que se cree que estabiliza la hidrolisis mediada por LPL; GPIHBP1 que
codifica la proteína de unión a HDL ligado a glicosilfosfatidilinositol, la que media la
transcitosis de LPL en la superficie capilar (43) y LMF1 que codifica el factor 1 de
maduración de lipasa, el que es importante para el plegado y ensambles apropiados de
LPL (44). En el pasado, el diagnóstico de insuficiencia de LPL era guiado por la
demostración bioquímica de un compromiso en la actividad lipolítica de la
postheparina plasmática pero el análisis de la secuencia de ADN genómico se ha
convertido en el método estándar actual para el diagnóstico.
Causas genéticas de la hipertrigliceridemia sin quilomicronemia en ayuno
Varias causas genéticas de esta condición son enumeradas en la tabla 64-5.
Hiperlipidemia combinada familiar

Las anomalías definitorias de las lipoproteínas en la hiperlipidemia combinada
familiar (FCH) tienen incrementados el VLDL y LDL con HDL deprimido, asociado
con un perfil lipoproteico anómalo en al menos un pariente de primer grado (37). Este
fenotipo relativamente común afecta aproximadamente 1 de cada 40 personas. Los
pacientes pueden a veces tener xantomas, como se observa en la hipercolesterolemia
familiar (discutida anterior-mente) y también un incremento del riesgo de
enfermedades cardiovasculares. Los investigadores sugieren que la hiperlipidemia
combinada familiar en algunas familias es monógena, con el gen causal pretendido
USF1, el cual codifica un factor estimulador contracorriente (45). Sin embargo,
hallazgos más recientes sugieren que la hiperlipidemia combinada familiar representa
un espectro de trastornos para los cuales un rango de variantes genéticas comunes y
raras contribuyen a la susceptibilidad (46).
Disbetalipoproteinemia familiar (Hiperlipoproteinemia Tipo 3)

La disbetalipoproteinemia tiene una prevalencia en la población de aproximadamente
1 en 10000 (37). La principal anomalía de lipoproteína es un incremento en los
remanentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos, también conocidos como IDL o
VLDL β. Las personas afectadas con frecuencia tienen xantomas tuberosos o túbero-
eruptivas en las superficies de extensión de sus extremidades (codos y rodillas),
xantomas de pliegue plantar o palmar e incremento del riesgo de enfermedades
cardiovasculares. Las personas con este trastorno normalmente son homocigotos para
1480
ERRNVPHGLFRVRUJ
la isoforma APOE E2 de unión defectuosa al receptor LDL. Además, un rango de
variantes genéticas comunes y raras contribuye a la susceptibilidad a este trastorno
(46). La expresión de la enfermedad con frecuencia requiere factores de
acompañamiento tales como la obesidad, diabetes tipo 2 o hipotiroidismo. El
trastorno raro, la insuficiencia de lipasa hepática que resulta de las mutaciones
homocigotos en el gen LIPC que codifica la lipasa hepática, comparte algunas
características clínicas y bioquímicas en común con la disbetalipoproteinemia
familiar (47).
Hipertrigliceridemia familiar
La hipertrigliceridemia familiar menos grave es relativamente común, 1 de cada 20
adultos, basado en la definición de los triglicéridos plasmáticos en ayuno que exceden
el percentil 95° de la distribución de la población (37). En contraste con los defectos
monógenos raros que subyacen a los síndromes de quilomicronemia, la
hipertrigliceridemia menos grave representa un grupo de trastornos mole-cularmente
heterogéneo. El estudio cuidadoso del ADN genómico de los pacientes
hipertrigliceridémicos mostró un exceso significativo de ambos alelos de ciertos
polimorfismos nucleótidos únicos (SNP) comunes y de mutaciones heterocigotos
raras más graves (46).
Esta arquitectura genética compleja sugiere que una persona que porta un exceso
de variantes específicas de susceptibilidad raras y comunes es más probablemente, en
el contexto de los factores secundarios adversos (p. ej., obesidad, dieta pobre, alto
consumo de alcohol, diabetes controlada pobremente e hipotiroidismo), para
desarrollar la hipertrigliceridemia común. El tratamiento incluye el manejo de
factores secundarios que contribuyen a la característica con una mejora en la dieta.
BAJAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE COLESTEROL

O TRIGLICÉRIDOS
Las condiciones genéticas asociadas con bajos triglicéridos plasmáticos son

enumeradas en la tabla 64-6.
Abetalipoproteinemia
Este raro trastorno es una enfermedad autosómica rece-siva que resulta de las
mutaciones en el gen de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales
(MTP) que codifica el factor de ensamble de VLDL, la proteína de transferencia de
triglicérido microsomal. En el estado homocigoto, muy poca Apo-B en el hígado o en
el intestino puede ser lipidizada en el retículo endoplasmático. La mal plegada
proteína Apo-B es dirigida a la vía de proteasoma para su degradación (48). Por lo
tanto, pocas lipoproteínas que contienen proteína Apo-B puede ser ensamblada y
secretada, resultando en bajas concentraciones plasmáticas de quilomicrones, VLDL
y LDL. Los pacientes también tienen retraso en el crecimiento debido a la
malabsorción de grasas, la que resulta del fracaso en la formación de quilomicrones y
de la absorción y transporte insuficiente de vitamina E. La insuficiencia de vitamina
E da lugar a un trastorno neurológico caracterizado por la pérdida sensorial y la
1481
ERRNVPHGLFRVRUJ
ataxia. La insuficiencia de vitamina A es la base de la retinitis pigmentaria atípica,
mien-tras que la insuficiencia de vitamina D puede conducir a la osteomalacia,
raquitismo y/o osteoporosis. La insuficiencia de vitamina K subyace a la fácil
aparición de moretones y sangrado. Además los eritrocitos en la abetalipoproteinemia
(ABL) tiene una deformidad característica conocida como acantocitosis, la cual, junto
con el bajo LDL-C, es patognomónico.
Una vez que se realiza el diagnóstico de abetalipoproteinemia, estos problemas

clínicos de múltiple complejidad pueden ser detenidos y mejorados mediante la
administración de formas de vitamina E hidrosolubles, las que son absorbidas a través
de la vía de triglicéridos de cadena media en la circulación portal. En el estado
heterocigoto, tales como padres heterocigotos obligados, las concentraciones
plasmáticas de lipoproteínas que contienen Apo-B son esencialmente normales y el
espectro de características clínicas observado en los homocigotos está completamente
ausente (49).
Hipobetalipoproteinemia familiar
La hipobetalipoproteinemia (FHBL) con mayor frecuencia resulta de las mutaciones
en el gen APOB que codifica la Apo-B. Los heterocigotos tienen bajas
concentraciones plasmáticas (menores al percentil 5°) de LDL-C o de ApoB. Los
homocigotos pueden tener virtualmente ausencia de lipoproteínas que contienen
LDL-C y Apo-B y puede presentar las mismas manifestaciones neurológicas,
1482
ERRNVPHGLFRVRUJ
sanguíneas, óseas y oculares que los pacientes con abetalipoproteinemia. La
característica diferenciadora principal es que los padres heterocigotos obligados de un
niño homocigoto con hipobetalipoproteinemia familiar tienen la mitad de los
concentraciones normales de LDL-C y de Apo-B.
La causa más común de hipobetalipoproteinemia es la herencia del gen APOB
mutado que contiene una mutación sin sentido que da lugar a un codón de parada
prematuro, si bien más recientemente se han informado numerosas mutaciones sin
sentido. En contraste a las mutaciones de APOB en el dominio de unión al receptor
que causa defecto familiar de la apolipoproteína B, las mutaciones de la
hipobetalipoproteinemia familiar en APOB resultan en la producción de formas
carboxi-truncadas de la Apo-B que pueden variar en longitud entre el 2 % y el 89 %
de la plena longitud normal de la Apo-B-100 producida hepáticamente. El intestino
normalmente produce una isoforma Apo-B más corta que surge de la edición del
ARNm APOB, denominado Apo-B48, que es el 48 % de la proteína hepática.
Dependiendo de la posición de la mutación truncada, los pacientes tienen una
1483
ERRNVPHGLFRVRUJ
producción reducida de Apo-B tanto como una eliminación elevada de las
lipoproteínas plasmáticas que contienen especies truncadas.
El alelo defectuoso ejerce un efecto negativo sobre la producción de Apo-B
codificada por el alelo normal, dando lugar a la naturaleza dominante del defecto.
El estado heterocigoto se encuentra en 1 de cada 3 000 individuos y el estado
homocigoto es excesivamente raro, probablemente tan raro como la
abetalipoproteinemia. Los heterocigotos simples tienen bajo colesterol total y LDL-C
plasmáticos así como concentraciones de triglicéridos reducidas y son usualmente
asintomáticos, si bien pueden tener hígado graso. Por el contrario, los heteroci-gotos
u homocigotos compuestos pueden sufrir de malabsorción de grasas y otras
características de abetalipoproteinemia, si bien aún los pacientes con las formas más
graves de hipobetalipoproteinemia familiar son a menudo menos afectados
clínicamente que lo que son los pacientes con abetalipoproteinemia (50). Al menos
tres formas de hipobetalipoproteinemia familiar relacionada con genes no APOB son
también reconocidas (véase tabla 64-6).
Insuficiencia de PCSK9
En contraste a los muy altas concentraciones de LDL-C que se observan con ganancia
de funciones de las mutaciones en PCSK9. La pérdida heterocigota de la función de
las mutaciones en PCSK9 resulta en concentraciones incrementadas del receptor de
LDL y una eliminación mejorada de las partículas de LDL. Los heterocigotos para la
pérdida de la función de las mutaciones en PCSK9 tienen concentraciones
marcadamente deprimidas de LDL-C y de Apo-B y también tienen un riesgo de
enfermedades cardiovasculares marcadamente reducido de por vida. Se ha informado
sólo un puñado de homocigotos para la pérdida de función de mutaciones en las
mutaciones PCSK9, y la característica principal de estas mutaciones es bioquímica,
con muy bajos LDL-C y Apo-B plasmáticos, si bien no ausentes, sin ninguna de las
manifestaciones multisistémicas de la abetalipoproteinemia o
hipobetalipoproteinemia homocigota.
Hipolipidemia combinada familiar
Estudios previos habían vinculado la rara pérdida de funciones de las mutaciones en
las proteínas similares a angiopoyetina (ANGPTL: particularmente 3 y 4) a bajas
concentraciones plasmáticas de triglicéridos (51). En un enfoque de secuenciación de
exoma en el cual se analizó a los miembros de una familia con
hipobetalipoproteinemia heredada pero sin mutaciones en MTP, APOB, o PCSK9, los
investigadores encontraron que las mutaciones sin sentido en ANGPTL3 estaban
asociadas con bajas concentraciones plasmáticas de LDL-C y triglicéridos en los
heterocigotos simples y concentraciones plasmáticas extremadamente bajas de LDL-
C, HDL-C y triglicéridos en compuestos heterocigotos (52).
Estos pacientes no presentan otras características clínicas. A partir de estudios
preclínicos, un mecanismo potencial que contribuye a estos cambios fue propuesto
para ser la pérdida de función del ANGPTL3, un inhibidor de lipoproteínas y lipasas
endoteliales, que dan lugar a un mayor remodelación de las lipoproteínas que
contienen Apo-B y HDL.
1484
ERRNVPHGLFRVRUJ
DIRECTRICES PARA EL FUTURO
La mayoría de las áreas de la biología humana y de la medicina han sido afectadas

por el progreso que resulta del proyecto del genoma humano y las iniciativas
relacionadas. El metabolismo de las lipoproteínas no es una excepción. El campo ya
se ha beneficiado y continuará beneficiándose del progreso en el área de
investigación genómica y post-genómica.
Estudios de asociación genómica amplia
La estrategia de investigación de los estudios de asociación genómica amplia se basan
en la idea de que las variantes genéticas comunes en la población ejercen efectos
sutiles sobre el rasgo cuantitativo y acumulativamente producen un fenotipo
penetrante, tal como la dislipidemia. Por lo tanto, los estudios de asociación
genómica amplia emplean microarrays de SNP de amplio genoma (o chips genéticos)
para valorar la asociación entre las variantes genéticas comunes de todo el genoma y
los lípidos plasmáticos o lipoproteínas (37). Los estudios de asociación genómica
amplia definitivos del Global Lipids Genetics Consortium (GLGC) informaron un
metaanálisis de determinantes genéticos de lípidos plasmáticos en más de 100 000
sujetos de múltiples grupos étnicos y con un rango de lípidos y fenotipos
cardiovasculares (6). El análisis GLGC identificó 95 loci que contribuyen a la
variación en las concentraciones plasmáticas de lípidos y lipoproteínas. Cerca de la
mitad de estos loci no tienen una conexión previa con el metabolismo de lípidos y
lipoproteínas. Es muy probable que algunas de estas proteínas y vías nuevas que
fueron identificadas por el enfoque de los estudios de asociación genómica amplia
serán nuevos objetivos para el tratamiento.
Predicción de riesgo genético de la dislipidemia y la ateroesclerosis
La identificación temprana de los sujetos en riesgo de desarrollar dislipidemia podría
proporcionar una oportunidad para la temprana modificación del estilo de vida o
intervenciones farmacológicas basadas en evidencia capaces de disminuir la carga
prolongada de la exposición a un perfil lipídico subóptimo y otros factores de riesgo.
Cada vez es más factible integrar todas las variantes de riesgo genético relevante para
determinar la “puntuación de riesgo genético” general de un paciente dislipidemias y
ateroesclerosis específicas (6). Las variables genéticas pueden mejorar las
determinaciones de riesgo derivadas de algoritmos de predicción de riesgo existentes
como la puntuación de riesgo de Framingham.
Próxima generación de secuenciación de ADN
La próxima generación de secuenciación de todos los exomas (p. ej., todas las
regiones codificantes) o todos los genomas generarán nueva información extensa
sobre las diferencias de ADN interindividual. La explicación de los alelos protectores
o deletéreos, raros o comunes podrían ayudar a asignar el riesgo para el desarrollo de
la dislipidemia o aterosclerosis más precisamente y podría ayudar con la
identificación de subgrupos de pacientes que responderán más probablemente a
intervenciones con fármacos particulares. Esta área activa de estudio se denomina
farmacogenómica. La información genética también está incluida como una
1485
ERRNVPHGLFRVRUJ
covariable en los estudios sobre la respuesta de las lipoproteínas a las intervenciones
dietéticas en el área evolutiva de la nutrigenómica. Los consejos dietéticos
personalizados, además de otras intervenciones en el estilo de vida, podrían algún día
ofrecerse a pacientes dislipidémicos basándose en sus perfiles genéticos particulares.
Desafíos y oportunidades derivados de tecnologías genómicas emergentes
La necesidad de un entendimiento mecánico de cómo los nuevos genes encontrados
en los estudios de asociación genómica amplia causan desviaciones en las
lipoproteínas plasmáticas desafiarán nuestra capacidad experimental pero es esencial
para desarrollar nuevos enfoques para entender la función genética (genómica
funcional) rápidamente. Además, existe la posibilidad de cuestiones éticas, legales y
sociales imprevistas que puedan surgir cuando la información genómica humana
completa se convierta en parte de la historia clínica de un paciente. El pleno
aprovechamiento de las oportunidades que han surgido a través de los
descubrimientos de los estudios genéticos requerirá avances tecnológicos análogos
que permitan la validación robusta y confiable, de alto rendimiento de todas las
etapas: in vitro, in vivo en especies no humanas y humanas, y finalmente ensayos
clínicos de la dieta y otros tratamientos.
1486
ERRNVPHGLFRVRUJ
65 NUTRICIÓN EN LA PREVENCIÓN DE LA
ENFERMEDAD CARDÍACA CORONARIA Y
EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS DE
LIPOPROTEÍNAS1
ERNST J. SCHAEFER
DIRECTRICES NACIONALES
Directrices dietéticas en Estados Unidos
Directrices del National Cholesterol Education Program
Justificación para las recomendaciones dietéticas
Intervenciones farmacológicas y justificación de las metas de colesterol ligado a lipoproteína de baja
densidad
TRASTORNOS DE LIPOPROTEÍNAS
Dislipidemia familiar
Exceso de lipoproteína (a) familiar
Trastornos de insuficiencia de lipoproteína de alta densidad
Hipertrigliceridemia marcada
Disbetalipoproteinemia
Xantomatosis cerebrotendinosa
Fitosterolemia
Abetalipoproteinemia e hipobetalipoproteinemia
CONCLUSIONES
1Abreviaturas: Apo, apolipoproteína; ATP, Adult Treatment Panel; CETP, proteína de transferencia de
ésteres de colesterol; ECC, enfermedad cardíaca coronaria; CRP, proteína C reactiva; EC, enfermedad
cardiovascular; DHA, ácido docosahexaenoico; EPA, ácido eicosapentaenoico; HDL, lipoproteína de alta
densidad; HDL-C, colesterol ligado a lipoproteína de alta densidad; IM, infarto de miocardio; IVUS,
ultrasonido intravascular; JELIS, Japan Eicosapentaenoic Acid Lipid Intervention Study; LCAT,
aciltransferasa de lecitina: colesterol; LDL, lipoproteína de baja densidad; LDL-C, colesterol ligado a
lipoproteína de baja densidad; Lp (a), lipoprotein (a); LPL, lipasa de lipoproteína; MTP, proteína de
transferencia microsomal; NCEP, National Cholesterol Education Program; NHLBI, National Heart, Lung,
and Blood Institute; TLC, cambio de estilo de vida terapéutico; VLDL, lipoproteína de muy baja densidad.
La enfermedad cardíaca coronaria (ECC) es una de las principales causas de muerte y

discapacidad en las sociedades occidentales. Tanto el colesterol plasmático ligado a
lipoproteína de baja densidad (LDL) incrementado (LDLC; > 160 mg/dl o 4,2
mmol/l) como el colesterol ligado a lipoproteína de alta densidad (HDL) reducido
(HDL-C;,40 mg/dl o 1,0 mmol/l), junto con el envejecimiento, presión arterial
sistólica elevada (>140 mm hg), tabaquismo y la diabetes (glucosa en ayunas > 125
mg/dl), se definieron como factores de riesgo independientes para las enfermedades
cardíacas coronarias. La enfermedad cardíaca coronaria es causada por la
ateroesclerosis, un proceso en el cual se ocluyen las arterias coronarias así como otras
arterias. Las características de este proceso en la pared arterial son presencia de
macrófagos cargados de colesterol o células espumosas, proliferación de células del
músculo liso con exceso de tejido conjuntivo, calcificación y, en ocasiones, trombosis
1487
ERRNVPHGLFRVRUJ
como evento terminal ocluyendo la arteria. Un ataque cardíaco o infarto de miocardio
(IM) se produce cuando una o más de las tres arterias coronarias principales, se
bloquean (1). Un evento vascular cerebral hemorrágico se produce cuando una o más
de las arterias que suministran al encéfalo, se ocluyen. La enfermedad cardíaca
coronaria y el evento vascular cerebral hemorrágico juntos se conocen como
enfermedad cardiovascular (EC), que representa la mitad de toda la mortalidad en las
sociedades desarrolladas, incluso Estados Unidos.
El envejecimiento, la hipertensión, la diabetes y el tabaquismo pueden dañar todo
el revestimiento de la pared de la arteria. Además, las LDL se pueden depositar en la
pared arterial, en especial, en los sitios dañados. Por lo tanto, las altas
concentraciones de LDL-C (> 160 mg/dl o 4,2 mmol/l) asociados con altos valores de
colesterol total (> 240 mg/dl o 6,2 mmol/l) son un factor de riesgo importante para la
ECC. Por otra parte, las HDL sirven para eliminar el colesterol de la pared arterial.
Las bajas concentraciones de HDL-C (< 40 mg/dl o 1,0 mmol/l) son un factor de
riesgo importante de ECC (2). Las dietas con alto contenido de grasa animal,
productos lácteos, huevos, azúcar y sal se asocian con obesidad excesiva, colesterol
sanguíneo elevado y altas tasas de mortalidad por ECC ajustadas por edad (1). La
historia familiar de la ECC prematura y la edad también son factores de riesgo
importantes para la ECC (2, 3).
DIRECTRICES NACIONALES
Directrices dietéticas en Estados Unidos

Cada 5 años, el gobierno federal actualiza las directrices dietéticas para Estados
Unidos. En la versión 2010 (4), se realizaron las siguientes cuatro recomendaciones
iniciales con el objetivo de prevenir la enfermedad crónica y pro-mover la salud:
1. Prevenir o reducir el sobrepeso o la obesidad a través de los comportamientos
mejorados, relacionados con la alimentación y la actividad física.
2. Control total de la ingesta calórica para manejar el peso corporal. Para las personas
con sobrepeso u obesas, esto significará menos calorías de los alimentos y bebidas.
3. Incrementar la actividad física y reducir el tiempo que se dedica a
comportamientos sedentarios.
4. Mantener un equilibrio calórico apropiado durante cada etapa de la vida: niñez,
adolescencia, adultez, embarazo y lactancia materna y ancianidad.
Las directrices dietéticas para la población general, se enfocan en la construcción
de patrones de alimentación a largo plazo que promuevan el mantenimiento de la
salud. Las directrices incluyen recomendaciones específicas, entre ellas: equilibrar la
ingesta calórica y la actividad física para reducir el sobrepeso y la obesidad; restringir
el sodio a menos de 2 300 mg/día; reducir las grasas saturadas a menos del 10 % de
las calorías, reemplazadas con grasas monoinsaturadas y poliinsaturadas y limitar el
colesterol a menos de 300 mg/día; restringir las ingestas de grasas trans, grasas
sólidas, azúcares y granos refinados y limitar el consumo de alcohol (no más de una
copa por día en mujeres y no más de dos copas por día en hombres). En aquellos con
concentraciones de LDL-C superiores a 160 mg/dl, después de descartar causas
1488
ERRNVPHGLFRVRUJ
secundarias, se recomienda una mayor restricción de grasas saturadas a menos del 7
% de calorías y colesterol a menos de 200 mg/día. Adicionalmente, también se
recomienda incrementar o reducir alimentos o grupos de alimentos específicos para la
población general (tabla 65-1). Se establecieron, además, directrices adicionales para
los grupos especiales, que incluyen mujeres embarazadas y lactantes y personas
mayores a 50 años de edad.
Directrices del National Cholesterol Education Program

En 1985, el National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) puso en marcha el
National Cholesterol Education Program (NCEP), con el objetivo de reducir las
muertes por ECC en Estados Unidos, disminuyendo el porcentaje de residentes
norteamericanos con altas concentraciones de colesterol sanguíneo. El NCEP lanzó
tres series de directrices para el tratamiento de adultos, conocidas como directrices
del Adult Treatment Panel (ATP), en 1988 (ATP I), 1994 (ATP II) y 2001 (ATP III),
con una actualización opcional en el 2004 (2, 3). Las últimas directrices se esperaban
para el 2012. El NCEP recomienda que los lípidos se midan en varias ocasiones
después del ayuno nocturno para valorar el colesterol total, triglicéridos, HDL-C y
LDL-C calculado. EL LDL-C calculado es equivalente al colesterol total menos el
HDL-C menos los triglicéridos dividido por 5, siempre que el sujeto esté en ayunas y
1489
ERRNVPHGLFRVRUJ
los valores de los triglicéridos sean menores a 400 mg/dl) (5).
Los siguientes valores se clasificaron como óptimos con respecto al riesgo de ECC:
1. Colesterol total inferior a 200 mg/dl
2. Triglicéridos inferiores a 150 mg/dl
3. No- HDL- C inferior a 130 mg/dl
4. LDL-C inferior a 100 mg/dl
5. HDL-C superior a 50 mg/dl
Los siguientes valores se clasificaron como anómalos y se asocian con el
incremento del riesgo de ECC:
1. Colesterol total superior a 240 mg/dl
2. Triglicéridos superiores a 150 mg/dl
3. No-HDL-C (colesterol total - HDL-C) superior a 190 mg/dl
4. LDL-C superior a 160 mg/dl
5. HDL-C inferior a 40 mg/dl en hombres e inferior a 50 mg/dl en mujeres
Antes de iniciar el tratamiento, se deben descartar las causas secundarias de las
dislipidemias. Estas causas incluyen las siguientes: diabetes mellitus, hipotiroidismo,
enfermedad hepática, insuficiencia renal y el uso de fármacos que incrementan el
LDL-C o disminuyen el HDL-C (progestinas, esteroides anabólicos y
corticoesteroides). Además, en pacientes sin ECC o diabetes, el riesgo a 10 años de
desarrollar una ECC, se debe calcular utilizando el sistema de puntos que se muestra
en las tablas 65-2 y 65-3 o mediante el acceso al sitio web del NHLBI
(https://www.hnlbi.gov)(6). Utilizar el sitio web es más preciso, ya que trata las
variables en forma continua en lugar usar intervalos. El sistema de puntos separa los
sujetos por género y, luego, el riesgo a 10 años de desarrollar una ECC se estima por
edad, colesterol total, presencia de tabaquismo, HDL-C y presión arterial sistólica.
En el 2001, el ATP III estableció las siguientes características de riesgo y de
objetivos de tratamiento del LDL-C y estas recomendaciones se modificaron en el
2004 (2, 3), como sigue:
Alto riesgo: El alto riego se define como la presencia de ECC, que incluyen
antecedentes de IM, angina estable o inestable, angioplastia de arteria coronaria o
cirugía de bypass o evidencia de isquemia de miocardio o presentar un riesgo de
ECC equivalente basado en la evidencia de enfermedad vascular periférica,
aneurisma aórtico abdominal, enfermedad de la arteria carótida, derrame
cerebral, ataques isquémicos transitorios, diabetes o dos o más factores de riesgo
de ECC y un riesgo a 10 años de criterios de valoración duros de puntos finales
de ECC de más del 20 %, basado en la valoración del riesgo de Framingham (v.
tablas 65-2 y 65-3). El ATP definió los factores de riesgo de ECC como
tabaquismo, hipertensión (presión arterial > 140/90 mm hg o el uso de
medicación antihiperten-siva), bajo HDL-C (< 40 mg/dl), historial familiar de
enfermedad cardíaca prematura (ECC de un pariente en primer grado masculino
< 55 años de edad, ECC de un pariente en primer grado femenino < 65 años de
edad) y edad (hombres > 45 años de edad, mujeres > 55 años de edad). En
pacientes de alto riesgo, como ya se definió, el objetivo actual de LDL-C
1490
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planteado por el ATP III NCEP es inferior a 100 mg/dl, con un objetivo opcional
inferior a 70 mg/dl, utilizando tanto tratamiento dietético como farmacológico (2,
3).
Riesgo moderadamente alto: En sujetos con dos o más factores de riesgo de ECC,
como ya se enumeró y un riesgo a 10 años de criterios de valoración duros de
puntos finales de ECC del 10 % al 20 %, basado en la puntación de riesgo de
Framingham (v. tablas 65-2 y 65-3), el objetivo actual de LDL-C planteado por
el ATP III NCEP es inferior a 130 mg/dl, utilizando tanto tratamiento dietético
como farmacológico (2, 3).
Riesgo moderado: En sujetos con dos o más factores de riesgo de ECC, como ya se
enumeró y un riesgo a 10 años de criterios de valoración duros de puntos finales
de ECC inferiores al 10 %, basado en la puntación de riesgo de Framingham (v.
tablas 65-2 y 65-3), el objetivo actual de LDL-C planteado por el ATP III NCEP
es inferior a 130 mg/dl, utilizando tanto tratamiento dietético como
farmacológico (2, 3).
Bajo riesgo: En sujetos con uno o ningún factor de riesgo de ECC, como ya se
enumeró y un riesgo a 10 años de criterios de valoración duros de puntos finales
de ECC inferior al 10 %, basado en la puntación de riesgo de Framingham (v.
tablas 65-2 y 65-3), el objetivo actual de LDL-C planteado por el ATP III NCEP
es inferior a 160 mg/dl, utilizando tanto tratamiento dietético como
farmacológico (2, 3).
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Métodos de valoración del riesgo
Como se mencionó previamente, el NCEP ATP III recomienda la puntuación de
valoración del riesgo de Framingham. El riesgo se puede calcular en forma
electrónica accediendo al sitio web del NHLBI (6) o mediante el uso del sistema de
puntos provisto en las directrices y que se encuentra en las tablas 65-2 y 65-3 (2).
Una alternativa es la puntuación del riesgo de Reynolds
(www.reynoldsriskscoreo.org), que incorpora los mismos factores de riesgo que la
puntación de Framingham y también incluye el historial familiar de ECC antes de los
60 años de edad y concentraciones de proteína C reactiva (CRP). Se puede acceder a
esta puntuación en el sitio web de puntuación del riesgo de Reynolds (7) y se basa en
dos grandes estudios de población (8, 9). Otra opción que utilizan algunos médicos es
valorar la puntuación del calcio, una prueba de 30 segundos que se realiza utilizando
un tomógrafo computarizado (10). Esta prueba proporciona información clara acerca
de la presencia de placas calcificadas en las arterias coronarias; la puntuación de
calcio cardíaco es el factor de riesgo de ECC disponible más poderoso (10). La
mayoría de los médicos, en realidad, no calculan el riesgo median-te estos métodos,
sino que suelen utilizar sus propios juicios clínicos acerca de si deben indicar alguna
1494
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forma de tratamiento (estilo de vida y medicación). A menudo, esta actitud provoca
que los médicos indiquen un tratamiento excesivo a pacientes con bajo riesgo y que el
tratamiento de pacientes con alto riesgo sea insuficiente.
El estilo de vida terapéutico cambia la dieta

La piedra angular del tratamiento para ayudar a los pacientes a alcanzar su objetivo
de LDL-C, continúa siendo la modificación de su estilo de vida. Para la población
general, el NCEP recomendó una dieta que contiene menos del 10 % de calorías
como grasas saturadas y menos de 300 mg/día de colesterol dietético (2). Para
aquellos con concentraciones elevadas de colesterol total (en especial > 240 mg/dl
con un valor de LDL-C de > 160 mg/dl), se necesita un cambio mayor y los cambios
de estilo de vida terapéuticos recomendados (TLC) por el NCEP ATP III son más
estrictos, como se enumera en la tabla 65-4. Si después de 6 semanas de modificación
dietética la meta de LDL-C no se ha alcanzado, el ATP III recomienda la adición de
estanol o margarina de esterol (dos porciones por día) y/o fibra viscosa.
Justificación para las recomendaciones dietéticas
Estudios metabólicos controlados

En los estudios conducidos bajo circunstancias controladas, la etapa 2 del NCEP ATP
III o la dieta de cambio de estilo de vida terapéutico ha demostrado reducir las
concentraciones de LDL-C en cerca del 12 % al 20 % comparado con la dieta
estadounidense promedio (11-13). Además, el colesterol dietético y los ácidos grasos
trans pueden elevar las concentraciones de LDL-C significativamente y, por lo tanto,
se deben restringir (14, 15). Tres grupos diferentes de investigadores publicaron
ecuaciones predictivas, basadas en los análisis compuestos, para determinar los
efectos de los diferentes constituyentes de la dieta sobre las concentraciones de LDL-
C en afecciones metabólicas controladas. Los investigadores y las ecuaciones son las
siguientes:
Hegsted y cols. (16):
Cambio en LDL-C (mg/dl) = [1,74 × cambio en S] [0,766 × cambio en P] + [0,0439 ×

cambio en C].
Mensink y Katan (17):
Cambio en LDL-C (mg/dl) = [1,28 × cambio en S] − [0,24 × cambio en M] − [0,55 ×

cambio en P].
Yu y cols. (18):
Cambio en LDL-C (mg/dl) = [1,46 × cambio en S] − [0,07 × cambio en ácido

esteárico] − [0,69 × cambio en M] − [0,96 × cambio en P].
En estas ecuaciones, S = ingesta de grasas saturadas como un porcentaje de la

ingesta calórica cuando se inter-cambia por carbohidrato y en la fórmula de Yu y
1495
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cols., el ácido esteárico no se incluye en la categoría de grasa saturada, la que incluye
sólo el ácido láurico (12: 0), ácido mirístico (14: 0) y ácido palmítico (16: 0). M=
ingesta de ácidos grasos monoinsaturados como un porcentaje de las calorías
(principalmente ácido oleico o 18:1-n9) cuando se intercambia por carbohidrato y P=
ingesta de ácidos grasos poliinsaturados como un porcentaje de las calorías
(principalmente como ácido linoleico, 18:2-n6; ácido aracidónico 20:4-n6 y ácido
linolénico α, 18:3-n3) cuando se intercambia por carbohidrato. Los ácidos grasos
saturados son sólidos a temperatura ambiente, en tanto que los ácidos grasos M y S
con una o más uniones dobles, son líquidos a esta temperatura y confieren mayor
fluidez a los fosfolípidos a los que están unidos.
Estas ecuaciones predicen que el cambio en S tendrá mayores efectos sobre el
LDL-C, seguido por los cambios en la ingesta de P y luego por el cambio en la
ingesta de M (16- 18). Sólo Hegsted y cols. incluyeron el colesterol dietético en su
fórmula, donde C= cambio en el colesterol dietético en mg/1 000 kcal. Utilizando la
fórmula de Mensink y Katan, si el sujeto disminuye S del 14 % al 7 % de las calorías
y eleva P del 5 % al 12 %, sin cambios en la ingesta dietética de carbohidratos, la
concentración pre-vista de LDL-C se reduce en cerca de 12 mg/dl o en alrededor del
10 % si el sujeto tiene una concentración de LDL-C de 120 mg/dl. Esta ecuación no
toma en cuenta el colesterol dietético. Aún en afecciones controladas, se nota la
variabilidad marcada en la respuesta que reduce el LDL-C al cambio dietético, en
parte debido al género, así como a las diferencias en el genotipo de la apolipoproteína
–E (Apo- E) (19- 21).
Por supuesto, reducir la ingesta de ácidos grasos trans es importante debido a que
estas sustancias elevan el LDL-C tanto como las grasas saturadas (15). Además, casi
todas las margarinas suaves son ahora libres de grasas trans o con muy bajos ácidos
grasos trans y por lo tanto son una mejor opción que la manteca, dado que su
contenido de ácidos grasos es a menudo similar al del aceite de soja. Los
investigadores han documentado también que cuando los ácidos grasos se reemplazan
por ácidos grasos poliinsaturados en la dieta, tanto la LDL Apo-B como la HDL Apo-
A-I disminuyen en forma significativa debido a una tasa catabólica fraccional
mejorada (1). Estos cambios parecen estar relacionados con la regulación tanto del
receptor de LDL como del receptor eliminador B1 en el hígado (1). Cuando se
restringe la grasa animal a una menor ingesta de grasa saturada, a menudo se
disminuye la ingesta de grasas monoinsaturadas debido a que la mayoría de las grasas
animales tienen casi tanta, o más, grasa monoinsaturada que grasa saturada. Por lo
tanto, la única vía lógica para reemplazar la grasa saturada es con aceite vegetal, que
es rico en grasas poliinsaturadas y monoinsaturadas.
Las vías adicionales para disminuir el LDL-C con la modificación del estilo de
vida incluyen la adición de dos porciones por día de la planta estanol o la margarina
de esterol (marcas como Benecol o Take Control), que disminuyen la absorción de
colesterol (22). Estos productos reducen las concentraciones de LDL-C hasta el 10 %
(22). Otra vía para bajar el LDL-C de un 5 % al 10 % es incrementar la fibra
dietética, incluyendo el uso diario de psillium (23).
Otro problema es el efecto de diferentes tipos de carbohidrato en las
concentraciones lipídicas. Parece que la fructosa dietética es más perjudicial en
1496
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términos de efectos sobre la grasa visceral, concentraciones de triglicéridos y de
HDL-C que la glucosa (24) (v. cap. sobre carbohidratos).
La mayoría de los pacientes en la categoría de alto riesgo requiere medicamentos
para que sus concentraciones de LDL-C alcancen las metas establecidas de LDL-C
(2, 3). La mayoría de los médicos no derivan pacientes a un dietólogo, en parte
debido a que en su experiencia, una o dos visitas con el nutricionista virtualmente no
tendrá ningún efecto en la reducción de las concentraciones de LDL-C. Cada vez se
hace más claro que para reducir el LDL-C y para perder peso, se requieren conjuntos
de técnicas mucho más intensivas durante varios meses para alcanzar algún tipo de
cambio de vida importante.
Estudios de población
Muchos estudios poblacionales transversales examinaron las interrelaciones entre la
dieta y la enfermedad cardíaca. El primero de ellos fue el Seven Countries Study
conducido por Ancel Keys (25). Este estudio claramente documentó que el
ingrediente dietético esencial ligado a la ECC prospectiva en 7 países diferentes y 16
poblaciones (incluyendo Finlandia, Grecia, Italia, Japón, Estados Unidos y
Yugoslavia) es el nivel de ingesta de grasa saturada (r = 0,84). El Ni-Hon-San Study
que involucró a hombres viviendo en Japón, Hawai y California, confirmó esta
relación (26). En el Twenty Countries Study, Stamler informó relaciones positivas
significativas entre la mortalidad por ECC y la ingesta de manteca (r = 0,55), todos
los productos lácteos (r = 0,62), huevos (r = 0,59), carne y aves de corral (r = 0,56) y
azúcar y almíbar (r = 0,68); y una importante asociación inversa con la ingesta de
granos, fruta y vegetales con o sin almidón (r = 20,63) (27). La confiabilidad de estos
estudios anteriores es que se utilizan los registros de alimentos de 7 días, lo que
proporciona una valoración más fidedigna y precisa de la ingesta dietética real que
los frecuentes cuestionarios sobre alimentos (28).
Más recientemente, en el INTERHEART Study, Yusuf y cols. recolectaron
información sobre 15 152 hombres y mujeres con ECC y sobre 14 820 controles
coincidentes en edad y género en 52 paises de los 6 continentes habitados (29). En
este estudio, se midieron la Apo-B (la principal proteína de LDL) y la Apo A-I (la
proteína principal de HDL) en lugar del colesterol, los triglicéridos y el HDL-C.
Nueve factores de riesgo, algunos positivos y otros negativos representan el 90 % del
riesgo en hombres y el 94 % del riesgo en mujeres. Los seis factores de riesgo
positivos importantes son índice elevado de Apo-B (riesgo relativo 3,25), tabaquismo
(riesgo relativo 2,87), estrés sicosocial (riesgo relativo 2,67), diabetes (riesgo relativo
2,37), hipertensión (riesgo relativo 1,91) y obesidad (riesgo relativo 1,62). Los tres
factores de riesgo negativos importantes eran la ingesta diaria de vegetales y frutas
(riesgo relativo, 0,70), actividad física regular (riesgo relativo 0,86) e ingesta de
alcohol (riesgo relativo 0,91) (29).
Estudios de intervención dietética

Los datos más convincentes que justifican cualquier estrategia de tratamiento
provienen de ensayos clínicos aleatorios a gran escala. Sorprendentemente, el número
1497
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de estudios de intervención dietética para examinar la reducción de riesgo de ECC es
limitado, en parte debido a que estas pruebas son mucho más laboriosas y difíciles de
llevar a cabo que los ensayos controlados con placebo con píldoras.
Oslo Diet Heart Studies. El primer estudio importante fue el Oslo Diet Heart Study
(estudio I), en el cual se asignaron en forma aleatoria 412 hombres a una dieta
noruega estándar o a una dieta de bajo contenido de grasa animal (8,5 % de calorías
como grasas saturadas) pero rica en aceite vegetal (21 % de calorías como grasas
poliinsaturada y 10 % de calorías como grasa monoinsaturada) durante un total de 5
años (30).
Durante todo ese período, se proveyó un grupo de asesoramiento dietético. El
grupo de intervención tuvo una reducción del 33 % en el IM (p < 0,05) a 5 años y una
reducción del 44 % en la mortalidad por IM después de 11 años de seguimiento,
comparado con el grupo de control (30, 31). El Oslo Diet Heart Study II, desarrollado
por Hjermann y cols., estudió a 1 232 hombres con valores elevados de colesterol
sanguíneo (290 a 380 mg/dl), ninguno de los cuales presentaba ECC pero el 80 % de
los cuales eran fumadores de cigarrillo (32). Los sujetos se asignaron en forma
aleatoria al cuidado usual o al asesoramiento dietético y a un programa para dejar de
fumar durante 5 años. El asesoramiento dietético se focalizó en el reemplazo de la
grasa animal por aceite vegetal.
En un seguimiento promedio de 60 meses, el riesgo de IM mortal o no mortal y la
muerte súbita se redujo en un 47 % (p = 0,028) y después de 102 meses de
seguimiento se notó una reducción importante (p < 0,05) en la mortalidad total (32,
33). La mayor parte del beneficio en el estudio se relacionó con el cambio dietético y
la reducción del 10 % en las concentraciones de colesterol total, ya que las tasas del
25 % de abandono del tabaquismo en el grupo de intervención frente al 1 7% en el
grupo de control sólo presentaron una diferencia marginal (32, 33).
Los Angeles Veterans Administration Study. Otro importante estudio dietético de
intervención, Los Angeles Veterans Administration Study, incluyó 846 hombres
viviendo en Los Angeles Domicile que se asignaron en forma aleatoria a su dieta
habitual (n = 422) o a una dieta experimental (n = 424) en la cual la grasa saturada (el
11 % frente al 18 %) se reemplazó por aceite vegetal (maíz, semilla de algodón,
cártamo y soja), con el 16 % de las calorías como grasa poliinsaturada (frente al 5 %
en la dieta habitual) como parte de una dieta que contenía alrededor de 40 % de
calorías como grasa total en ambos grupos (34). Sobre un seguimiento medio de 6,5
años, las concentraciones de colesterol total en el grupo de tratamiento comparado
con el grupo de control se redujeron en el 13 % y se notó una importante disminución
del 31 % (p< 0,01) en los criterios de valoración de IM, la mortalidad por ECC y
otros criterios de valoración cardiovasculares que incluyen apoplejía, ruptura de
aneurismas y gangrena isquémica (34, 35).
Se observó una reducción del 20 % en el punto final principal compuesto por IM y
muerte súbita en favor del grupo de tratamiento pero no alcanzó importancia
estadística (34, 35). Sin embargo, los autores informaron con posterioridad, tasas más
altas de cáncer en el grupo de inter-vención (36), así como el incremento en más de
dos veces del riesgo de la presencia de cálculos biliares en la autopsia (el 34 % frente
al 14 %; p < 0,01) (37).
1498
ERRNVPHGLFRVRUJ
Finnish Mental Hospital Study. En este estudio de referencia, 5 115 hombres y
mujeres en un hospital mental N y 5 497 hombres y mujeres en un hospital mental K
en Helsinki se asignaron a una dieta experimental (hospital N) o a la dieta finlandesa
habitual (hospital K) durante el primer período de 6 años, entre 1959 y 1965, en tanto
que entre 1965 y 1971, los hospitales se cruzaron, con los sujetos del hospital N
recibiendo la dieta finlandesa habitual y el hospital K recibiendo la dieta
experimental. El objetivo era reemplazar la grasa de la manteca y los lácteos en la
dieta finlandesa habitual con leche desnatada “rellena” con aceite de soja en lugar de
la leche entera y reemplazar la manteca con margarina alta en aceite de soja en la
dieta experimental (38-40). Ambas dietas contenían cerca de 2 800 calorías, con
aproximadamente 110 g de grasas (35 % de las calorías). Sin embargo, la dieta
finlandesa habitual contenía cerca del 19 % de calorías como grasa saturada y cerca
del 4,5 % de grasa poliinsaturada, con 480 mg de colesterol por día. Para la dieta
experimental, estos parámetros fueron cerca del 9 % de grasa saturada y 14 % de
grasa poliinsaturada, con 280 mg de colesterol por día, respectivamente. En
subgrupos de individuos, se midió y se determinó que el contenido de ácido graso del
tejido adiposo para el ácido linoleico y el ácido mirístico fue cerca del 10 % y del 4,3
% de los ácidos grasos totales en la dieta habitual y cerca del 30 % y del 1,5 % del
total de ácidos grasos en la dieta experimental, respectivamente.
Las tasas de mortalidad media de la ECC fueron más bajas, cerca del 53 % (p =
0,002), en la dieta experimental que en la dieta habitual. Para el hospital K, estas
tasas fueron un 50,6 % inferiores en la dieta experimental frente a la dieta finlandesa
habitual, en tanto que para el hospital N estas tasas fueron un 56,1 % inferiores. Las
concentraciones sanguíneas de colesterol también fueron un 12 % para el hospital K
(236 mg/dl frente a 268 mg/dl) y un 19 % para el hospital N (216 mg/dl frente a 267
mg/dl) más bajas en la dieta experimental frente a la dieta habitual (38-40). Se
observaron efectos similares en mujeres, con un 34% de reducción media en las tasas
de mortalidad de ECC en favor del grupo de dieta experimental pero estas diferencias
no lograron una importancia estadística, en parte debido a las tasas del evento
sustancialmente menores en mujeres en general comparado con hombres de edades
similares (40).
Minnesota Mental Hospital Study. En este estudio abierto se asignaron en forma
aleatoria 9 057 hombres y mujeres de todas las edades en seis hospitales mentales y
un hogar de ancianos en Minnesota, a dietas que contenían cerca del 40 % de grasa
pero se diferenciaban en el contenido de grasa poliinsaturada (el 5 % frente al 15 %),
grasa saturada (el 18 % frente al 9 %) y colesterol dietético (466 mg/día frente a 166
mg/día) (41). El grupo de tratamiento presentó concentraciones séricas de colesterol
un 14 % inferior pero no se encontró otra diferencia significativa en la morbilidad o
mortalidad de las ECC entre los grupos (41).
Este resultado negativo puede ser el resultado del colesterol sérico medio
relativamente normal de la población de estudio (207 mg/dl en la línea basal), la edad
relativamente joven de la población del estudio en el que el grupo de edad más
importante fue el de menos de 30 años o la duración relativamente corta de las dietas
de prueba (media, 384 días) (41). La menor duración del estudio se produjo por las
altas del hospital mental, en parte debido a la introducción del medicamento
1499
ERRNVPHGLFRVRUJ
clorpromazina (Thorazine).
Lyon Diet Heart Trial. Este ensayo fue un estudio de prevención secundario en
605 hombres y mujeres quienes presentaron un infarto de miocardio previo. Los
sujetos de estudio se asignaron en forma aleatoria a una dieta francesa habitual o a
una “dieta mediterránea” en la cual todos los sujetos recibieron además 2 porciones
por día de una margarina de alto contenido de ácido linolénico α especialmente
preparada (42). Después de un seguimiento medio de 44 meses, el grupo de dieta tuvo
una reducción del 76 % en muertes cardíacas (con 6 muertes en el grupo de
tratamiento frente a 19 muertes en el grupo control; p < 0,01) (42). El beneficio de
este ensayo está relacionado con incrementos en las concentraciones plasmáticas de
ácido linolenico α (42).
Women's Health Initiative. El ensayo de intervención dietética más grande que se
realizó alguna vez utilizando la modificación dietética en lugar de suplementos fue el
ensayo Women's Health Initiative. En este ensayo se asignaron en forma aleatoria 48
835 mujeres post-menopáusicas, de entre 50 y 79 años de edad, a una dieta baja en
grasas (el 40 % del total o 19 541) frente a su dieta habitual (el 60 % del total o 29
294). Todos los sujetos en el grupo de control recibieron una copia de las Dietary
Guidelines for Americans. La intervención dietética se implementó mediante clases
de grupos y sesiones de entrevistas individuales, que incluyeron evaluaciones
dietéticas utilizando cuestionarios de frecuencia de alimentos (43). Las metas de la
intervención fueron la reducción de la ingesta de grasa total al 20 % de las calorías y
el incremento de la ingesta de vegetales y frutas a 5 porciones por día y de granos a 6
porciones por día (43).
Los investigadores informaron que los sujetos en la rama dietética activa del
estudio, en un seguimiento de 6 años, tuvieron una ingesta de grasa total de 28,8 % de
calorías (frente al 37 % en el grupo de control), ingesta de grasa saturada del 9,5 %
(frente al 12,4 % en el grupo de control), ingesta de grasa monoinsaturada del 10,8 %
(frente al 14,2 % en el grupo de control) y la ingesta de grasa poliinsaturada del 6,1 %
(frente al 7,5 % en el grupo de control) (44). Los sujetos incrementaron su ingesta de
vegetales y frutas en 1,1 porciones por día y su ingesta de granos en 0,5 porciones por
día (44). Una de las características de confusión del estudio fue que aquellos que
participaban en la rama dietética activa, 8 502 mujeres, también participaron en la
rama de reemplazo hormonal del Women's Health Initiative y 5 017 participaron en la
rama de calcio y vitamina D del estudio (44).
El objetivo principal del estudio era determinar si una dieta baja en grasas reduce el
riesgo de cáncer de mama. Durante 8,1 años de seguimiento, el 0,42 % de mujeres
por año desarrollaron cáncer de mama en el grupo de dieta frente al 0,45 % por año
en el grupo de control (45). Por lo tanto, los sujetos en el grupo de dieta activa
disminuyeron su riesgo de desarrollar cáncer de mama invasivo en un 9 % (índice de
riesgo, 0,91; intervalo de confianza, 0,83 a 1,01; p = 0,07) (45). Los investigadores
también evaluaron el impacto en la intervención dietética en las enfermedades
cardiovasculares (44).
Después de un seguimiento de 8,1 años, el riesgo de ECC se redujo al 3 % (índice
de riesgo, 0,97; intervalo de confianza, 0,90 a 1,06) y el riesgo de ictus se incremento
en un 2 % (índice de riesgo, 1,02; intervalo de confianza, 0,90 a 1,15) (44). La
1500
ERRNVPHGLFRVRUJ
intervención dietética tampoco ha tenido un impacto significativo sobre el riesgo del
cáncer colorrectal o el desarrollo de diabetes (46, 47). El grupo de dieta redujo
significativamente (p < 0,05) el LDL-C en 3,55 mg/dl, disminuyó la presión arterial
sistólica en 0,31 mm Hg y redujo el factor VIIC en 4,29 %, comparado con el grupo
de control (44). Sin embargo, en el análisis de un subgrupo de estas mujeres que
alcanzaron menos de 6,1 % de calorías como grasas saturadas, el riesgo de ECC se
redujo un 19 % (índice de riesgo, 0,81; intervalo de confianza 0,69 a 0,95; p < 0,01)
(44).
Tales diferencias también se observaron en aquellos sujetos en el grupo de control
que tuvieron la menor ingesta de ácidos grasos trans (índice de riesgo, 0,81; intervalo
de confianza, 0,69 a 0,95) (44).
Estudios de intervención dietética que utilizaron suplementos de ácidos grasos

omega 3
Diet Atherosclerosis and Reinfarction Trials. Los Diet Atherosclerosis and
Reinfarction Trials (DART) en el Reino Unido en más de 2 000 pacientes con ECC
establecida, documentaron efectos benéficos por el consumo de pescado o el uso de 2
cápsulas de aceite de pescado por día para reducir la muerte por ECC en un 29 %
(48). Sin embargo, este hallazgo no fue confirmado en el estudio de seguimiento,
posiblemente debido al mucho mayor uso del ácido acetil salícilico en el segundo
estudio (49).
Gruppo Italiano per lo Studio della Soppravvivenza nell'Infarto miocardico-
Prevenzione. En el Gruppo Italiano per lo Studio della Soppravvivenza nell'Infarto
miocardico-Prevenzione (GISSI-Prevenzione), un gran estudio italiano sobre 11 323
pacientes que tenían antecedentes de IM, el uso de 1 g/día de aceite de pescado
concentrado (que contiene 465 mg de ácido eicosapentaenoico [EPA] y 375 mg de
ácido docasahexaenoico [DHA]) se asoció con una reducción en la recurrencia
general de la ECC, así como una reducción muy notoria del 53 % en la muerte súbita
en los primeros 4 meses después del IM en aquellas personas que recibieron
suplemento activo frente el grupo de control (50, 51). En la actualidad, este producto
se comercializa en Estados Unidos como un agente reductor de triglicéridos conocido
como Lovaza, que se suministra en dosis de 4g/día y que, con frecuencia, disminuye
los triglicéridos en forma significativa (≤ 50 % o más) en combinación con el
tratamiento de estatinas en pacientes con concentraciones de triglicéridos superiores a
500 mg/dl (52).
Japan Eicosapentaenoic Acid Lipid Intervention Study. El Japan
Eicosapentaenoic Acid Lipid Intervention Study (JELIS) fue un estudio en el cual 15
000 hombres y mujeres sin ECC y 3 645 sujetos con ECC entre 40 y 75 años de edad,
con concentraciones de colesterol total superiores a 250 mg/dl, se asignaron todos a
estatina y, entonces, se dividieron en forma aleatoria en grupos que recibieron 1 800
mg/día de ácido eicosapentaenoico o en grupos sin tratamiento adicional. La variable
principal de valoración compuesta fue un evento cardiovascular mayor (muerte
súbita, infarto de miocardio mortal o no mortal, angina inestable, angioplastia o
cirugía de bypass de arteria coronaria).
Después de un seguimiento de 4,6 años, la tasa de eventos fue el 19 % menor en el
1501
ERRNVPHGLFRVRUJ
grupo EPA (p = 0,011) (53). No se notaron diferencias en las tasas de muerte súbita
entre los grupos. En pacientes con ECC previa, los eventos también fueron un 19 %
inferior en el grupo EPA frente al grupo sin tratamiento (p = 0,048), en tanto que en
pacientes con antecedentes de un IM previo, el riesgo de evento se redujo en un 27 %
(p = 0,033) con EPA (54). No se notaron efectos sobre el riesgo de ictus, excepto en
sujetos con un ictus anterior, en quienes el uso de EPA produjo en una reducción del
riesgo relativo del 20 % en el ictus recurrente (p < 0,05) (55).
En el estudio JELIS general, el beneficio más notorio se observó en sujetos con
concentraciones de triglicéridos superiores a 150 mg/dl y concentraciones de HDL-C
inferiores a 40 mg/dl, en quienes el uso de EPA redujo los eventos de ECC en un 53
% (p = 0,043) (56). El uso de EPA también redujo el riesgo de ECC en un 2 % (p <
0,05) en sujetos con tolerancia a la glucosa alterada (glucosa en ayunas > 110 mg/dl)
(57). El uso de EPA no se relacionó con efectos significativos sobre las
concentraciones de lípidos; sin embargo, su uso se vinculó con incrementos marcados
en el EPA plasmático y sujetos de estudio con concentraciones superiores a 150
mg/dl, presentaron el menor riesgo en el ensayo (58).
Alpha Omega Trial. Un estudio más reciente de 4 837 pacientes después de un IM
que se asignaron en forma aleatoria a margarina placebo, margarina que contenía 2 g
de ácido linolénico α, margarina que contenía un total de 400 mg de EPA combinado
con DHA o margarina que contenía la combinación de estos ácidos grasos, se llevó a
cabo durante más de 40 meses (59). No se observaron efectos significativos en los
criterios de punto final de la EC. Sin embargo, este estudio puede no haber tenido
poder suficiente y la dosis de ácidos grasos con omega 3 suministrada, puede haber
sido muy baja.
Conclusiones de los ensayos de intervenciones dietéticas

La información general de los estudios de intervención dietética respaldan el
concepto de la reducción de grasas saturadas a menos del 7 % de las calorías y el
colesterol dietético a menos de 200 mg/día y el incremento de los ácidos grasos
poliinsaturados a más del 10 % de las calorías (idealmente ~ 12 %), así como el
incremento de la ingesta de pescado, aceite de pescado o ácidos grasos con omega 3,
en especial EPA. En el Women's Health Initiative, las mujeres en el grupo de control
consumían el 14 % de las calorías como grasas monoinsaturadas, el 12,5 % como
grasas saturadas y el 7,5 % como grasas poliinsaturadas. El beneficio se observó
cuando la ingesta de grasa saturada se redujo a menos del 6,1 % de las calorías (44).
Sin embargo, en los estudios de intervención dietética más exitosos, como el Finnish
Mental Hospital Study, las grasas saturadas se reemplazaron por grasas
poliinsaturadas y no por carbohidratos (38- 40).
Por lo tanto, si las mujeres en el Women's Health Initiative hubiesen sido instruidas
para incrementar significativamente su ingesta de ácidos grasos poliinsaturados de
aceite vegetal, como el aceite de soja o el aceite de canola, habrían tenido un
beneficio mucho mayor en la reducción del riesgo de ECC (44).
La dieta ideal para la reducción del riesgo de ECC puede ser la que contiene menos
del 7 % de las calorías como grasas saturadas y menos de 200 mg de colesterol por
día, con cerca de un 10 % a un 15 % de calorías de grasas monoinsaturadas y cerca
1502
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del 10 % al 15 % de calorías de grasas poliinsaturadas de aceites vegetales, como el
aceite de soja o el de canola, junto con tres o más porciones de aceite de pescado por
semana o dos cápsulas de aceite de pescado por día. En afecciones controladas, tales
dietas reducirían el LDL-C en un 15 % o más, asociado con una mejora en el
catabolismo fraccional de la LDL-Apo-B. Con la adición de porciones casi diarias de
pescado, las concentraciones de triglicéridos también se reducen, asociadas con la
reducción de la producción de la Apo-B de lipoproteína de muy baja densidad
(VLDL) (1). Grandes ensayos aleatorios controlados con placebo, no mostraron
ningún beneficio significativo en términos de reducción de riesgo de ECC, asociado
con el uso de la vitamina E, vitamina C, una mezcla de vitaminas antioxidantes, el
potente antioxidante probucol o análogos o la combinación de folato y de vitaminas
B6 and B12 (60–64).
Intervenciones farmacológicas y justificación de las metas de colesterol ligado a
lipoproteína de baja densidad
Tratamiento con estatina

Las estatinas son la piedra angular de la terapia para el control del LDL-C después del
cambio de vida. El efecto principal de las estatinas es inhibir la biosíntesis de
colesterol. Se ha mostrado claramente que las estatinas reducen el riesgo de ECC y de
ataque isquémico transitorio (65, 66). Un gran metaanálisis de ensayos con estatinas
encontró que por cada 1 mmol/l de reducción de LDL-C (~ 40 mg/dl), existió una
reducción del 12 % de la mortalidad total, una reducción del 17 % en el ataque
isquémico transitorio, una reducción del 19 % en la mortalidad por ECC, una
reducción del 23 % en la muerte por IM y ECC y una reducción del 24 % en la
necesidad de procedimiento de revascularización (angioplastía o cirugía de bypass)
(65). En un metaanálisis posterior comparando el tratamiento intensivo con estatina
con uno menos intensivo, por cada 0,5 mmol/l de reducción de LDL-C (~ 20 mg/dl),
la muerte por ECC o IM disminuyó en un 13 %, el riesgo de cualquier evento
vascular disminuyó en un 15 % y la necesidad de procedimiento de revascularización
se redujo en un 19 % (66). Un gran estudio de prevención prima-ria que redujo el
LDL-C a menos de 70 mg/dl y la proteína C reactiva a menos de 1 mg/l, produjo una
reducción del riesgo de ECC de aproximadamente un 80 % (67, 68).
Los investigadores que realizaron estudios de ultrasonido intravascular coronario
(IVUS) concluyeron que para alcanzar la regresión de un ateroma coronario, el LDL-
C debe reducirse a menos de 88,5 mg/dl y el HDL-C debe elevarse al menos en un
7,5 % (69). Más recientemente, estos investigadores informaron que las dosis
máximas de atorvastatina (80 mg/día) o rosuvastatina (40 mg/día) durante 2 años,
induce la regresión del ateroma coronario según lo evaluado por el ultrasonido
intravascular coronario en más del 60 % de los pacientes (70).
Las estatinas pueden tener efectos colaterales importantes. La elevación de la
enzima hepática en pacientes que toman estatinas, suele revertirse con la
discontinuación del fármaco. Sin embargo, el efecto colateral o queja más común en
cerca de 10 % de los pacientes que toman estatinas, es la presencia de molestias y
dolores musculares, referidos a la miopatía, con o sin aumentos significativos en las
1503
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concentraciones séricas de creatina cinasa. Tales individuos con frecuencia tienen una
variante genética común, que codifica para el transportador de aniones orgánicos que
absorbe estatinas en el hígado (71-74). Además, las estatinas pueden incrementar en
forma importante el riesgo de desarrollar diabetes, asociada con el incremento de la
resistencia a la insulina (75-77), si bien las estatinas reducen significativamente el
riesgo de ECC en pacientes con diabetes frente a placebo (78).
Las estatinas inducen la inhibición celular de la síntesis de colesterol y la
regulación de la actividad del receptor LDL. La atorvastatina y la rosuvastatina son
más efectivas que otras estatinas, debido a que su vida media plasmática es mayor. La
atorvastatina disminuye VLDL ApoB-100, LDL Apo-B-100 y quilomicrón Apo-B48
mediante la mejora de su catabolismo fraccional (79). Las estatinas no afectan la
producción de HDL Apo-A-I pero pueden retrasar levemente la eliminación y pueden
alterar muy favorablemente las partículas de HDL hacia un patrón asociado con la
reducción del riesgo de ECC (79-81). En pacientes con ECC o diabetes o aquellos en
alto riesgo de desarrollar ECC, las estatinas, junto a la modificación del estilo de
vida, son el tratamiento de elección.
Fibratos
Después de las estatinas, los fibratos están entre los agentes modificadores de lípidos
más ampliamente utilizados y son los agentes reductores de triglicéridos disponibles
más efectivos. En la actualidad, se utilizan dos fibratos: gemfibrozil y fenofibrato. El
fenofibrato tiene el beneficio de no interactuar en forma importante con las estatinas
en tér-minos de farmacocinética en contraste con el gemfibrozil. Estos agentes son
agonistas del receptor α activado por proliferador de peroxisomas (PPAR-α) y ellos
incrementan la lipasa de lipoproteína (LPL), la expresión del gen Apo-A-I y Apo-A-II
y la reducción de la expresión del gen Apo-C-III, que resulta en una reducción de
hasta el 50 % de los triglicéridos, reducciones de LDL-C muy leves e incrementos
modestos en el HDL-C (82-84). Se ha mostrado que el uso de estos agentes
incrementa la síntesis de Apo-A-I y Apo-A-II, así como mejoran el catabolismo
fraccional de Apo-A-I en forma significativa. El resultado no cambia la concentración
de Apo-A-I pero incrementa las concentraciones de Apo-A-II en cerca del 20 % (85-
87). El efecto neto es aumentar las partículas de HDL de tamaño intermedio,
denominadas HDL α2 y α3, que contienen Apo-A-I y Apo-A-II, sin un efecto
importante en el gran protector HDL α1.
Si bien el pilar del tratamiento para la reducción del riesgo de ECC es el estilo de
vida, seguido por la terapia de estatinas si es indicada, la adición de fenofibrato en los
sujetos diabéticos, al parecer se justifica porque su uso reduce el riesgo de
amputaciones y tratamiento láser para la retinopatía (88-96). Los fibratos son de
especial utilidad en pacientes con hipertrigliceridemia intensa.
Niacina
La niacina es el agente más efectivo actualmente disponible para elevar el HDL-C y
su uso se ha asociado con la reducción del riesgo de ECC (97-104). Los ensayos están
en curso para determinar si el uso de este agente añade beneficio al tratamiento con
1504
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estatina (105). La forma de niacina de uso generalizado, se reformuló como un
producto de liberación prolongada, que causa menor sofocación que la niacina de
liberación inmediata y otras formas de niacina de liberación sostenida. La niacina, en
una dosis de 2 g/día, disminuye el LDL-C cerca de entre el 10 % y el 20 %; los
triglicéridos cerca del 30 % y la lipoproteina (a) (Lp[a]) cerca del 25 %, en tanto que
el incremento del HDL-C es de aproximadamente el 25 % al 30 %. Los efectos
colaterales pueden incluir ruborización, dispepsia y elevaciones del ácido úrico,
glucosa y enzimas hepáticas en algunos pacientes. La niacina no se debe utilizar en
pacientes con enfermedad hepática o con antecedentes de una úlcera. La ingestión de
ácido acetil salicílico diario antes de la administración de niacina, minimiza la
ruborización. El mecanismo preciso de la acción de la niacina es desconocido pero ha
sido reportado que mejora la eliminación de VLDL Apo-B-100 e incrementa la
síntesis de HDL Apo-A-I (97).
Ezetimibia
La ezetimiba, un agente de segunda línea para disminuir el LDL-C, bloquea la
absorción de colesterol intestinal mediante la inhibición de la captación del colesterol
intestinal vía la proteína 1 de tipo Neimann-Pick C1 (NPC1L1) (106- 108). La
ezetimiba, en una dosis de 10 mg/día, disminuye el LDL-C en un 18 % como
monoterapia y cerca de un 25 % en combinación con la terapia de estatina (109). Este
fármaco suele ser bien tolerado y es útil, en especial, en hiporrespondedores a
estatinas. Tiene mínimos efectos sobre el HDL-C y potencia los efectos de las
estatinas no sólo para reducir el LDL sino también para reducir la proteína C reactiva
(109). Hasta la fecha, ningún estudio de intervención mostró beneficios clínicos en la
combinación con la terapia de estatinas; sin embargo, se está realizando un gran
ensayo en la actualidad.
Resinas de intercambio aniónico

Las resinas de intercambio aniónico se unen a los ácidos biliares en el intestino,
incrementan la conversión del colesterol hepático a los ácidos biliares y regulan a los
receptores de LDL en el hígado, disminuyendo así el LDL plasmático cerca del 15 %
al 20 %. Los efectos colaterales pueden incluir edema de los miembros inferiores y
estreñimiento, elevación de triglicéridos e interferencia con la absorción de digoxina,
tetraciclina, D-tiroxina, fenilbutazone y warfarina (Acenocumarin). En el Lipid
Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT) en más de 7 000
hombres con concentraciones elevadas de LDLC, el uso de la colestiramina se asoció
con concentraciones de LDL-C 11 % más bajas, concentraciones de HDL-C 3 % más
altas y una reducción significativa del 19 % en el riesgo de ECC, durante un período
de 7 años en comparación con el placebo (110). El beneficio se asoció con la
reducción del LDL-C y la elevación del HDL-C (110). En la actualidad, se utiliza la
resina colesevelam, que no sólo disminuye el LDL-C sino que también mejora las
concentraciones sanguíneas de glucosa en la diabetes (111).
TRASTORNOS DE LIPOPROTEÍNAS
1505
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La causa familiar más común del LDL-C elevado (> 160 mg/dl) es conocida como
hiperlipidemia combinada familiar, que se encuentra en cerca del 15 % de los
pacientes con ECC prematura (< 60 años) (109). Se ha mostrado que estos pacientes
incrementan la producción de VLDL Apo-B-100 así como colesterol (112). Los
miembros de la familia afectados tienen concentraciones elevadas de triglicéridos
(>150 mg/dl), concentraciones elevadas de LDL-C o ambas. Además, los miembros
de la familia afectados, suelen presentar bajas concentraciones de HDL-C (< 40
mg/dl), obesidad y actividad de proteína de transferencia de ésteres de colesterol
plasmático (CETP) (112, 113). Se ha documentado que los pacientes con
hiperlipidemia combinada familiar muestran concentraciones normales de escualeno
pero concentraciones de latosterol y colesterol elevadas, hallazgos que indican una
alteración en el metabolismo de esterol y una mejora en la conversión del escualeno
en latosterol (113). El manejo ideal para estos pacientes, además de la modificación
del estilo de vida y la pérdida de peso si es indicada, es el tratamiento con estatinas.
Dislipidemia familiar
Cerca del 15 % de los pacientes con ECC prematura tiene dislipidemia familiar
caracterizada por concentraciones elevadas de triglicéridos y concentraciones
reducidas de HDL-C (112). Estos pacientes tienen LDL-C normal pero el LDL-C
pequeño y denso, incrementado y las partículas grandes de HDL α1, reducidas. Con
frecuencia presentan eliminación demorada de VLDL Apo-B-100 y una eliminación
mejorada de HDL Apo-A-I pero algunos pacientes pueden también presentar
sobreproducción de VLDL Apo-B-100 (1). En contraste con los pacientes con
hiperlipidemia combinada familiar, estos pacientes no muestran evidencia alguna de
conversión de escualeno a latosterol y colesterol. Estos pacientes también suelen
presentar sobrepeso y ser resistentes a la insulina o padecer diabetes. Además,
también suelen presentar una actividad CETP incrementada. Las estrategias de
tratamiento efectivas en estos pacientes consisten en la restricción de calorías y de
carbohidratos simples, junto con ejercicio, optimización de las concentraciones
plasmáticas de glucosa y/o tratamiento con niacina o fibratos. El tratamiento con
estatina también se puede indicar para opti-mizar sus concentraciones de LDL- C, en
especial si presentan una ECC.
Exceso de lipoproteína (a) familiar
La Lp (a) es una partícula de Apo-B-100 (principalmente LDL) con Apo (a) añadida
al extremo terminal de la Apo-B-100. Las concentraciones de Lp (a) se determinan,
en gran medida, por el número de isoformas Apo (a), que son heredadas (1). Un
número reducido de repeticiones de tipo kringle-4 produce una menor degradación
intrahepática de Apo (a) y mayor secreción (1). La mayo-ría de los pacientes con
exceso de Lp (a) familiar presentan repeticiones reducidas de kringle-4 (1). La Lp (a)
se mide utilizando inmunoensayos específicos para la Apo (a) y un valor mayor a 30
mg/dl se relaciona con un incremento en el riesgo de ECC (111). El exceso de Lp (a)
se observa en el 19 % de las familias con ECC prematura (112). Los ensayos clínicos
que actualmente se llevan a cabo con niacina e inhibidores de proteína de
1506
ERRNVPHGLFRVRUJ
transferencia de éster de colesterol (en especial anacetrapib), intentan probar la
hipótesis que postula que la reducción la Lp (a) elevada reduce el riesgo de ECC.
Alrededor de 1 cada 500 sujetos en la población general y cerca del 1 % de los
pacientes con ECC tienen hipercolesterolemia familiar heterocigota, que se produce
por la eliminación demorada del LDL asociada con defectos en el receptor de LDL o
genes Apo-B (1, 112). Estos pacientes pueden desarrollar arco senil, xantomas
tendinosos en el tendón de Aquiles y en las manos, así como xantelasma, secundario
a la deposición de colesterol. Los heterocigotas con este trastorno suelen presentar
altas concentraciones de LDL-C, de 300 mg/dl, en tanto que los homocigotas a
menudo muestran valores superiores a 600 mg/dl (1).
Los homocigotos tienen un alto riesgo de desarrollar ECC y estenosis aórtica antes
de los 20 años de edad, a menos que se traten (1). El tratamiento óptimo en homo-
cigotos incluye aféresis de LDL así como ezetimiba y tratamiento con estatinas. Los
heterocigotos suelen tratarse en forma eficaz con la combinación de una estatina
efectiva y ezetimiba. En ocasiones, también se debe añadir cole-sevelam al régimen
de tratamiento para optimizar las concentraciones de LDL-C.
Trastornos de insuficiencia de lipoproteína de alta densidad
Las bajas concentraciones de HDL-C (< 40 mg/dl) se observan en cerca del 50 % de
los pacientes con ECC prematura. Muchos de estos pacientes tienen sobrepeso o son
obesos y presentan concentraciones elevadas de insulina (90, 112).
Además, más de la mitad de estos pacientes padecen hiperlipidemia combinada
familiar o dislipidemia familiar (v. más arriba). Sin embargo, cerca del 5 % de las
familias con ECC prematura presentan hipoalfalipoproteinemia familiar con
concentraciones normales de LDL-C y triglicéridos (112). Estos pacientes, por lo
general, tienen una producción reducida de HDL Apo-A-I y aparte de la modificación
del estilo de vida y la pérdida de peso, el tratamiento con niacina es el modo más
efectivo de elevar sus concentraciones de HDL-C. En pacientes con ECC o con alto
riesgo de ECC, el tratamiento con estatina puede requerir optimizar las
concentraciones de LDL-C.
La insuficiencia marcada de HDL (HDL-C< 10 mg/dl) es rara. Puede observarse
en la hipertrigliceridemia grave (triglicéridos en ayunas > 1000 mg/dl) o insuficiencia
hepática con cirrosis (115). En ausencia de estas afecciones, estos pacientes pueden
tener insuficiencia de Apo-A-I, la enfermedad de Tangier, o insuficiencia de
lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT). Los pacientes que son capaces de producir
Apo-A-I tienen una forma inusual de arco corneo, Apo-A-I plasmática no detectable,
concentraciones de LDL-C y triglicéridos normales y ECC grave prematura (115).
Los pacientes con enfermedad de Tangier tienen leve opacificación corneal difusa,
observada en el examen con lámpara de hendidura, mucosa naranja a lo largo del
tubo digestivo y hepatosplenomegalia. Presentan un flujo de salida de colesterol
celular como resultado de los defectos en el cassette de proteína A1 de unión a
trifosfato de adenosina (ABCA1) (115). Sólo presentan HDL pre-β1 en plasma, LDL-
C reducido (~ 50 % de lo normal) e hipertrigliceridemia moderada (115). Estos
pacientes, con frecuencia desarrollan ECC en la quinta y sexta décadas de vida.
1507
ERRNVPHGLFRVRUJ
En contraste, los pacientes con insuficiencia de LCAT sufren una grave
opacificación corneal difusa, LDL anómalo conocido como Lp-X y, eventualmente,
anemia e insuficiencia renal (115). No desarrollan ECC prematura. Una variante de
esta enfermedad, conocida como enfermedad de ojo de pez, se caracteriza por la
incapacidad para esterificar el colesterol sólo en HDL (115). Estos pacientes también
presentan una opacificación cornea pero no tienen Lp-X y no desarrollan anemia o
insuficiencia renal. Sin embargo, con frecuencia presentan concentraciones elevadas
de LDL-C y triglicéridos y podrían desarrollar ECC prematura (115). El tratamiento
de elección para los pacientes con insuficiencia Apo-A-I homocigota, enfermedad de
Tangier o enfermedad de ojo de pez, es, además de la modificación del estilo de vida,
optimizar los niveles de LDL-C con tratamiento con estatinas.
Hipertrigliceridemia marcada
Los pacientes con hipertrigliceridemia marcada pueden presentar en la niñez valores
de triglicéridos plasmáticos superiores a 1000 mg/dl. Estos pacientes a menudo tienen
defectos en la lipasa de lipoproteína pero también pueden tener insuficiencia de Apo-
C-II o mutaciones en el gen Apo-A-V (1). Las concentraciones plasmáticas de
colesterol suelen ser alrededor de una quinta o una décima parte de las
concentraciones de triglicéridos, con concentraciones de colesterol de lipoproteínas
remanente que están incrementados cerca del doble, las concentraciones de LDL-C
directo que son inferiores a 50 mg/dl y concentraciones de HDL-C que suelen
acercarse a los 20 mg/dl pero algunas veces son aún menores. Estos pacientes tienen
marcadas elevaciones en quilomicrones y VLDL y su plasma o suero suele ser
blanco. Cuando la actividad de la lipasa de lipoproteína se mide en el plasma después
de la heparina, a menudo es muy baja o está ausente. Algunos pacientes, sin embargo,
pueden presentar insuficiencia de proteínas que afectan la actividad de la lipasa de
lipoproteína, denominada Apo-AV y Apo- C-II.
El tratamiento de elección es la restricción de grasa dietética a menos del 15 % de
las calorías de la grasa pero asegurando alguna ingesta de ácidos grasos esenciales
mediante el uso de aceite vegetal y cápsulas de aceite de pescado (una o dos por día).
Estos pacientes pueden desarrollar pancreatitis recurrente y un hígado agrandado
debido a la deposición de triglicéridos en estos órganos. También pueden desarrollar
xantomas eruptivos transitorios y lipemia retinalis (plasma lechoso que puede
visualizarse en las venas de la retina).
En ocasiones, el fenofibrato ayuda a los pacientes con actividad de lipasa de
lipoproteína reducida ya que los fibratos aumentan la expresión de los genes de esta
enzima. En niños, la dosis de fenofibrato micronizado gené-rico es 67 mg/día, en
tanto que en los adultos, la dosis es 200 mg/día. Cuando tales pacientes la presentan
en la adultez, a menudo son heterocigotas para la insuficiencia de lipasa de
lipoproteína o insuficiencia de Apo - C - II y con frecuencia son obesos y diabéticos.
En estos pacientes, se indica tratamiento con una dieta baja en calorías, baja en grasas
saturadas y baja en carbohidratos refinados, junto con la pérdida de peso si
correspondiera, ejercicio, control estricto de las concentraciones sanguíneas de
glucosa en la diabetes y el uso de 200 mg/día de fenofibrato micronizado genérico. Si
después del tratamiento con el fibrato, las concentraciones de triglicéridos son
inferiores a 400 mg/dl y las concentraciones de LDL-C son elevadas, puede
1508
ERRNVPHGLFRVRUJ
necesitarse una estatina para ser añadida a los niveles de control de LDL-C (1).
Además, el tratamiento con aceite de pescado con cuatro o más cápsulas por día
puede ser muy efectivo en la reducción de triglicéridos (1).
Disbetalipoproteinemia
Los pacientes con disbetalipoproteinemia presentan elevaciones en triglicéridos y
colesterol total en plasma, que se encuentran en el rango de 300 mg/dl a 400 mg/dl.
Sus concentraciones de lipoproteína C remanente son marcadamente elevadas (> 50
mg/dl), sus concentraciones de LDL-C directos a menudo están reducidas y sus
concentraciones de HDL-C son, en general, relativamente normales. Como ya se
expuso, estos pacientes presentan elevaciones en quilomicrones y remanentes de
VLDL y pueden desarrollar xantomas tuboeruptivos y ECC prematura. También
tienen un riesgo incrementado de desarrollar gota y diabetes. A menudo tienen el
genotipo ApoE2/2 pero muy raramente pueden presentar insuficiencia de Apo-E
(Apo-E plasmática no detectable) o insuficiencia de lipasa hepática. En este último
caso, las concentraciones de HDL-C podrían ser elevadas. El diagnóstico se establece
por el genotipo Apo-E y, cuando el genotipo es normal (p. ej., Apo-E3/3) y la Apo-E
está presente, a través de la medición de la actividad de la lipasa hepática en el
plasma posterior a la heparina. El tratamiento consiste en una dieta de cambio de
estilo de vida terapéutico bajo en colesterol, grasa saturada y azúcar, así como la
pérdida de peso, si correspondiera. Estos pacientes son muy sensibles al fenofibrato
micronizado (200 mg/día), estatina y liberación prolongada de niacina. Estos agentes
también pueden ser utilizados en combinación (1).
Xantomatosis cerebrotendinosa
Un raro grupo de pacientes con xantomatosis cerebrotendinosa desarrollarán
depósitos de colestanol en sus tendones y tejido encefálico, a pesar de presentar sólo
elevaciones leves de las concentraciones plasmáticas de colesterol. Estos pacientes se
encuentran en un alto riesgo de desarrollar enfermedad neurológica grave y no
pueden convertir el colesterol en quenodesoxicolato, uno de los principales ácidos
biliares, debido a su defecto en el gen esterol-27-hidroxilasa (1). El diagnóstico se
establece median-te el hallazgo de concentraciones plasmáticas de colestanol con una
marcada elevación, medida mediante la cromatografía de gases. El tratamiento de
elección es el quenodesoxicolato oral (250 mg tres veces al día), que previene la
enfermedad neurológica grave y disminuye las concentraciones de colestanol (1).
Fitosterolemia
Los pacientes con defectos raros en los cassettes de transportadores G 5 de unión a
ATP intestinal (ABC G5) y el cassette de transportadores G 8 de unión a ATP (ABC
G8) presentan concentraciones plasmáticas muy elevadas de esteroles vegetales o
fitoesteroles (específicamente fitosterol β y campesterol), xantoma tendinoso y ECC
prematura (1). El diagnóstico definitivo en estos pacientes se realiza mediante la
medición de los esteroles plasmáticos por cromatografía de gases. Tales sujetos
tienen un alto riesgo de desarrollar ECC y el tratamiento más efectivo para ellos es la
ezetimiba, que disminuye las concentraciones de esteroles vegetales en un 50 %.
1509
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Abetalipoproteinemia e hipobetalipoproteinemia
Los pacientes que no pueden secretar Apo - B 48 en la circulación sanguínea, no
pueden producir quilomicrones. Estos raros pacientes, en general, presentan
mutaciones en la proteína de transferencia microsomal (MTP). Esta proteína permite
la combinación de Apo - B 48 con triglicéridos para la secreción de partículas de
quilomicrones en el intestino y de Apo - B - 100 con triglicéridos para la secreción de
VLDL en el hígado. Cuando la proteína de transferencia microsomal es defectuosa,
no existen partículas que contienen Apo - B en el plasma y sólo están presentes las
HDL. Los valores medios de colesterol plasmático y triglicéridos en estos pacientes
se encuentran cerca de 50 mg/dl y 10 mg/dl, respectivamente y la concentración de
HDL-C es de alrededor de 50 mg/dl. El diagnóstico se establece mediante el hallazgo
de niveles no detectables de Apo - B en el plasma. Estos pacientes también tienen
muy bajas concentraciones de vitamina A y E en su plasma. Tienden a presentar
malabsorción de grasas en la niñez, con una retinitis pigmentaria atípica cerca de los
10 años de edad y, si la enfermedad no ha sido detectada hasta ese punto, presentan
ataxia espinocerebelosa en la tercera y cuarta décadas de vida.
El tratamiento de elección es la administración de suplementos de vitaminas
liposolubles (15 000 unidades de vitamina A por día, 1 000 mg de vitamina E por día,
uso diario de una cucharada de aceite vegetal como aderezo en la ensalada, dos
cápsulas de aceite de pescado por día y la administración de vitamina K prequirúrgica
para permitir la adecuada coagulación o una unidad de plasma fresco congelado antes
de una cirugía mayor) (1).
Los pacientes con Apo-B detectable pero con muy bajas concentraciones de LDL-
C (< 40 mg/dl), padecen hipobetalipoproteinemia. Suelen presentar truncamientos en
Apo-B, que se produce por la malabsorción leve de grasa. También presentan muy
bajas concentraciones de colesterol total y triglicéridos de cerca de 80 mg/dl y 40
mg/dl, respectivamente, con un HDL-C de cerca de 40 mg/dl a 50 mg/dl; es por ello
que su LDL-C es muy bajo. No se requiere tratamiento y estos pacientes pare-cen
tener una longevidad mejorada. El diagnóstico se realiza mediante el hallazgo de
concentraciones plasmáticas de Apo - B detectables pero muy bajas, un peso
molecular anómalamente bajo de Apo - B aislada del LDL mediante electroforesis y
mutaciones del gen Apo - B (1).
CONCLUSIONES
La información sustancial de los ensayos de intervención respaldan el concepto de

reemplazo de grasa animal por aceite vegetal, reducción de la ingesta de grasa
saturada a menos del 7 % de las calorías y del colesterol dietético a menos de 200
mg/día y el incremento de la ingesta de grasa poliinsaturada a más de 10 % por día.
Además, la ingesta de pescado o el uso de cápsulas de aceite de pescado o EPA, se
asocia con la reducción del riesgo de enfermedad cardíaca coronaria. Irónicamente,
las directrices del NCEP apoyan la restricción de las grasas saturadas pero piden el
incremento de la ingesta de grasa monoinsaturada hasta el 20 % de calorías. Ninguna
evidencia de ensayos apoya esta última posición y mucha de la grasa monoinsaturada
en la dieta de Estados Unidos proviene de la grasa animal. El NCEP ATP III no
1510
ERRNVPHGLFRVRUJ
enfatizó asegurar una ingesta adecuada de ácidos grasos poliinsaturados. Uno de los
fuertes beneficios de las grasas poliinsaturadas es que no sólo reducen el LDL-C
median-te la regulación ascendente de la actividad del receptor de LDL, sino que
también regulan al alza la actividad del receptor eliminador B1 (SR-B1) e
incrementan la distribución del ester colesteril de HDL al hígado (116). Por supuesto
que una ingesta adecuada de pescado o de aceite de pescado y la disminución de la
ingesta de grasas trans y de azúcares también es importante. La información de los
ensayos de intervención claramente apoya el uso de las cápsulas de aceite de pescado
en pacientes con ECC. Se necesita más investigación con miras a optimizar la
modificación del estilo de vida y el tratamiento dietético, ya que es claro que las
técnicas actuales no trabajan muy bien. Los enfoques de grupo y las intervenciones de
largo plazo (p. ej., el enfoque de cambio de estilo de vida terapéutico) es más
efectivo. Una gran cantidad de información respalda el concepto de la optimización
de las concentraciones de LDL-C con el uso del tratamiento con estatina,
especialmente en pacientes con ECC, diabetes, alto riesgo de ECC y concentraciones
elevadas de proteína C reactiva. Sin embargo, en la actualidad existen objetivos
claros para las concentraciones de HDL-C y triglicéridos pero se están analizando
varias clases de fármacos para determinar su beneficio potencial en combinación con
el tratamiento de estatinas. Estos fármacos incluyen la formulación de niacina,
ezetimiba y dos inhibidores de CETP (dalcetrapib y anacetrapib). En los próximos
años podremos observar avances en estas áreas.
1511
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66 DIETA Y PRESIÓN ARTERIAL1
LAWRENCE J. APPEL
FACTORES DIETÉTICOS QUE DISMINUYEN LA PRESIÓN ARTERIAL

Pérdida de peso
Ingesta de sal (cloruro de sodio) reducida
Incremento de ingesta de potasio
Moderación del consumo de alcohol
FACTORES DIETÉTICOS CON EFECTOS LIMITADOS O INCIERTOS
Fibra
Calcio y magnesio
Ingesta de grasa
Carbohidratos
Colesterol
Proteínas
Vitamina C
INTERACCIONES GEN-DIETA
EFECTOS DE LOS CAMBIOS DIETÉTICOS MÚLTIPLES
POBLACIONES ESPECIALES
Niños
Personas mayores
Afroamericanos
CONCLUSIÓN
1Abreviaturas: CKD, insuficiencia renal crónica; CV, cardiovascular; DASH, Dietary Approaches to Stop
Hypertension; ECC, enfermedad cardíaca coronaria; IMC, índice de masa corporal; LV, ventricular
izquierdo; OmniHeart, Optimal Macronutrient Intake Trial to Prevent Heart Disease; PA, presión arterial;
PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica; PRA, actividad de renina plasmática.
La presión arterial (PA) elevada es uno de los factores de riesgo más comunes e
importantes para enfermedades cardiovasculares (EC) y renales. Alrededor del
mundo, cerca de 1 billón de personas (~ 26 % de adultos) presentan hipertensión (1).
La presión arterial elevada es responsable de cerca del 54 % de los ictus y el 47 % de
los eventos de enfermedad cardíaca isquémica (2) y de alrededor de 7,5 millones de
muertes por año (3). En consecuencia, la presión arterial elevada se considera la
principal causa global de muertes prevenibles (3), no sólo en los países de altos
ingresos, sino también en países de ingresos bajos y medios.
En Estados Unidos, casi el 31 % de los adultos (cerca de 68 millones de personas)
sufren de hipertensión, definida como una presión arterial sistólica (PAS) de 140 mm
hg o más alta, una presión arterial diastólica (PAD) de 90 mm hg o más alta o un
tratamiento con fármacos antihipertensivos (4). En forma adicional, gran parte de los
residentes de Estados Unidos presentan prehipertensión, definida como una presión
arterial sistólica entre 120 mm hg y 139 mm hg o una presión arterial diastólica entre
80 mm hg y 89 mm hg, sin medicación (5). Infortunadamente, las tasas de control
continúan siendo bajas, cercanas al 50 % (4, 5).
En todas, excepto unas pocas sociedades aisladas, la presión arterial sistólica se
1512
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incrementa en forma gradual con la edad (6) y, como resultado, la mayoría de los
adultos desarrollan hipertensión a lo largo de su vida. De acuerdo con la información
del Framingham Heart Study, cerca del 90 % de los adultos de Estados Unidos
desarrollará hipertensión a lo largo de su vida (7). Tanto hombres como mujeres son
afectados por la presión arterial elevada y los afro-americanos, en promedio, tienen
una presión arterial más alta y una mayor prevalencia de hipertensión que el resto (5).
Los afroamericanos también tienen un mayor riesgo de enfermedades relacionadas
con la presión arterial, en particular ictus y enfermedad renal.
La presión arterial es un factor de riesgo fuerte, independiente y etiológicamente
relevante para las enfermedades cardiovasculares y renales (8). La relación entre la
presión arterial y el riesgo de enfermedad cardiovascular es directa y progresiva: a
medida que la presión arterial se eleva, también lo hace el riesgo de enfermedad
cardiovascular a través del rango de presión arterial, que incluye prehipertensión e
hipertensión (9). Se estima que cerca de una tercera parte de las muertes relacionadas
con la presión arterial a partir de enfermedad cardíaca coronaria (ECC), se produce en
individuos con presión arterial en un rango no hipertenso (10). En forma
correspondiente, las personas prehipertensas no sólo tienen una alta probabilidad de
desarrollar hipertensión sino que también tienen un mayor riesgo de enfermedad
cardiovascular en comparación con personas con presión arterial normal (PAS < 120
mm hg y PAD < 80 mm hg) (11).
Figura 66-1. Efectos estimados de cambios en la población general en la presión arterial (PA) sistólica sobre
la mortalidad. ECC, enfermedad cardíaca coronaria. (Adaptado con autorización de Stamler R. Implications of
the INTERSALT study. Hypertension 1991;17[Suppl]:I16–20.)
La presión arterial elevada se produce por factores ambientales, factores genéticos
e interacciones entre estos factores. De los factores ambientales que influyen en la
presión arterial (dieta, inactividad física, toxinas y factores sicosociales), es probable
que los factores dietéticos desempeñen un papel predominante. La reducción de peso
y la reducción de la ingesta de sodio dietético disminuyen la presión arterial, así
1513
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como el incremento de la ingesta de potasio. Para personas que beben alcohol en
forma excesiva, limitar el consumo de alcohol a niveles moderados también reduce la
presión arterial. Desde 1997, el consumo de una dieta similar a las probadas en los
Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) y en el Optimal Macronutrient
Intake Trial to Prevent Heart Disease (OmniHeart) ha surgido como una estrategia
efectiva para disminuir la presión arterial (12).
Los cambios dietéticos que reducen la presión arterial pueden evitar el desarrollo
de hipertensión en las personas no hipertensas y reduce su riesgo de enfermedades
cardiovasculares relacionadas con la misma. De hecho, aún reducciones menores en
una población entera podrían tener un tremendo impacto benéfico en la salud pública.
Por ejemplo, se estima que una reducción del 8 % en la mortalidad por ictus y un 5 %
de reducción en la mortalidad por enfermedad cardíaca coronaria podría ser el
resultado de una reducción de sólo 3 mm hg de la presión arterial sistólica (fig. 66-1)
(13). Los cambios dietéticos pueden servir como tratamiento de primera línea, antes
de la medicación, para tratar una hipertensión en estado I no complicada (PAS de 140
mm hg a 159 mm hg o PAD 90 mm hg a 99 mm hg). Entre los individuos hipertensos
que ya están tomando medicación, los cambios dietéticos, en particular la reducción
de la ingesta de sodio, pueden disminuir aún más la presión arterial y hacer posible la
reducción del número y la dosis de medicamentos antihipertensivos. En general, las
reducciones en la presión arterial a partir de cambios dietéticos son mayores en las
personas hipertensas que en las personas no hipertensas.
Figura 66-2. A. Modelo en el cual la intervención dietética cambia la curva descendente de la presión arterial
(PA), según la edad sin afectar la pendiente. B. Modelo en el cual la intervención dietética cambia la curva
descendente de presión arterial según la edad y reduce su pendiente (Reimpreso con autorización de Appel LJ.
Hypertension: A Companion to Braunwald's Heart Disease. Philadelphia: Saunders, 2007:201–12.)
Si bien existe una amplia evidencia de que los cambios dietéticos disminuyen la
presión arterial, existe menos información sobre si los cambios dietéticos pueden
reducir la elevación en la presión arterial sistólica relacionada con la edad, la que es
alrededor de 0,6 mm hg por año en adultos (14). Los ensayos sobre cambios
dietéticos suelen ser menores a 3 años de duración y, por lo tanto, no es un tiempo
suficiente para responder a esta cuestión.
1514
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En consecuencia, a partir de ensayos de corto plazo no se puede determinar si las
reducciones de la presión arterial que se observan en los mismos sólo cambian el
aumento de la curva descendente de la presión arterial relacionada con la edad, sin un
cambio en la pendiente (fig. 66-2 A) o si efectivamente reducen su pendiente (v. fig.
66-2 B) (15). No obstante, los estudios de migración, estudios ecológicos y más
recientemente, los análisis observacionales de información de ensayos (16), ofrecen
alguna evidencia para sugerir que los factores dietéticos pueden de hecho reducir la
elevación en la presión arterial sistólica asociada con la edad.
Este capítulo revisa la evidencia sobre la relación entre la dieta y la presión arterial.
El resumen de la evidencia y las recomendaciones correspondientes refleja, en gran
medida, las revisiones existentes y declaraciones consensuadas (15, 17, 18). La tabla
66-1 proporciona un resumen de esta evidencia, en tanto que la tabla 66-2
proporciona un resumen de recomendaciones.
1515
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FACTORES DIETÉTICOS QUE DISMINUYEN LA PRESIÓN
ARTERIAL
Pérdida de peso
En Estados Unidos, alrededor del 69 % de los adultos se consideran con sobrepeso u
obesos, definido como un índice de masa corporal (IMC) de al menos 25 kg/m2 y
cerca del 36 % de los adultos, se consideran obesos (IMC ≥ 30 kg/m2) (19). Entre los
niños y adolescentes en Estados Unidos, la prevalencia de la obesidad es alta (20). En
forma concomitante con el aumento de peso y la alta prevalencia de obesidad en
niños, los niveles de presión arterial se incrementan (21).
En promedio, la pérdida de peso reduce la presión arterial. Esta reducción se
produce antes y aún sin el logro de un peso corporal ideal. En un metaanálisis de 25
ensayos, una pérdida de peso promedio de 5,1 kg redujo la presión arterial sistólica
media en 4,4 mm hg y la presión arterial diastólica en 3,6 mm hg (22). En los análisis
de subgrupos, aquellos que perdieron más peso mostraron mayores reducciones en los
1516
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niveles de presión arterial. Los ensayos, análisis dosis - respuesta (23) y los estudios
observacionales, también proporcionan evidencia de que la mayor pérdida de peso
conduce a una mayor reducción de presión arterial.
Figura 66-3. Cambio de la presión arterial sistólica media en Trials of Hypertension Prevention (TOHP2) en
cuatro grupos de participantes: aquellos asignados a un grupo de pérdida de peso que mantuvieron
exitosamente la pérdida de peso, aquellos asignados a un grupo de pérdida de peso que perdieron peso pero
experimentaron recaída, aquellos asignados a un grupo de pérdida de peso que nunca perdieron peso y el
grupo control. (Reimpreso con autorización de Stevens VJ, Obarzanek E, Cook NR y cols. Long-term weight
loss and changes in blood pressure: results of the Trials of Hypertension Prevention, phase II. Ann Intern
Med 2001;134:1–11.)
Otra investigación ha documentado que la pérdida leve de peso, con o sin
reducción de sodio, puede evitar que las personas no hipertensas con sobrepeso
desarrollen hipertensión en cerca del 20 % (24) y puede ayudar a reducir el número y
las dosis de fármacos antihipertensivos en las personas hipertensas (25). Los ensayos
de intervención del comportamiento han alcanzado consistentemente una pérdida de
peso a corto plazo, en forma predominante a través de la reducción de la ingesta
calórica. En varios casos, se mantuvo una pérdida sustancial de peso durante 3 o más
años (26-28), con actividad física regular reconocida como un factor crítico en el
mantenimiento del peso. Aún es incierto si la pérdida de peso puede reducir el
aumento en la presión arterial sistólica relacionado con la edad (29). En uno de los
más largos ensayos sobre pérdida de peso hasta la fecha, la presión arterial media
continuó elevándose en el tiempo entre el subgrupo de individuos con pérdida de
peso sostenida de más de 4,5 kg (fig. 66-3) (23).
Si bien se necesitan más estudios sobre los efectos de la pérdida de peso en la lucha
contra el aumento de la presión arterial relacionado con la edad, la evidencia
disponible, en conjunto, apoya firmemente la pérdida de peso como un método
efectivo para la prevención y el tratamiento de la hipertensión.
Ingesta de sal (cloruro de sodio) reducida
La ingesta dietética de sodio tiene una relación directa con la presión arterial. La
1517
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evidencia de esta relación proviene de estudios animales, estudios epidemiológicos,
ensayos clínicos y metaanálisis de más de 50 ensayos aleatorios que se han realizado
hasta la fecha.
En un metaanálisis que se enfoca en ensayos con niveles plausibles de ingesta de
sodio (30), una reducción media en el sodio urinario de cerca de 1,8 g/día (78
mmol/día) redujo la PAS/PAD en 2,0 mm hg/1,0 mm hg en personas no hipertensas y
en 5,0 mm hg/2,7 mm hg en personas hipertensas. Un ensayo sobre 12 pacientes con
hipertensión resistente encontró que la reducción del consumo de sodio en
aproximadamente 4 500 mg/día redujo la PAS/PAD en 22,7 mm hg/9,1 mm hg (31).
Rigurosamente controlados, los estudios de respuesta a la dosis proporcionan la
evidencia más consistente sobre los efectos del consumo de sodio en la presión
arterial (32, 33). Cada uno de estos ensayos probó tres o más niveles de ingesta de
sodio y cada uno encontró relaciones en respuesta a la dosis estadísticamente
significativas, directas y progresivas. El mayor de estos ensayos, el DASH-Sodium
trial (32), probó los efectos de cada una de las tres ingestas de sodio diferentes sobre
dos dietas distinta, la dieta DASH (que se describe en una sección posterior) y una
dieta de control que imita la dieta norteamericana habitual. Como se estimó de las
muestras de orina de 24 h, los tres niveles de sodio (denominados inferior, intermedio
y superior) proporcionan 65 mmol/día, 107 mmol/día y 142 mmol/día (o 1,5 g/día,
2,5 g/día y 3,3 g/día), respectivamente, de sodio.
Figura 66-4. Cambios en la presión arterial sistólica media en el ensayo DASH-Sodium. El tamaño de la
muestra fue de 412, un 59 % eran hipertensos y un 57 % eran afroamericanos. Las líneas continuas muestran
los efectos de la reducción de sodio en las dos dietas; las líneas sombreadas muestran los efectos de la dieta
Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) en cada nivel de sodio. (Adaptado con autorización de
Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM y cols. Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the
Dietary Approaches to Stop Hypertension [DASH] diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N
Engl J Med 2001; 344:3–10.)
Los resultados principales del DASH-Sodium trial se muestran en la figura 66-4
(32). La respuesta de la presión arterial a la menor ingesta de sodio, si bien directa y
progresiva, no fue lineal. La reducción del consumo de sodio en casi 0,9 g/día (40
mmol/día), causó una mayor disminución de la presión arterial con un nivel de sodio
inicial inferior a 100 mmol/día que con niveles superiores. En el análisis de
subgrupos por procedencia étnica y género (34, 35), la ingesta de sodio reducida,
disminuyó significativamente la presión arterial en afroamericanos, no
1518
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afroamericanos, hombres y mujeres. La reducción de la ingesta de sodio produjo una
importante disminución de la presión arterial en personas no hipertensas, que
siguieron tanto la dieta DASH como la dieta control. Además de disminuir la presión
arterial, los ensayos mostraron que la dieta reducida en sodio puede prevenir la
hipertensión (reducción de riesgo relativo de ~ 20 %, con o sin pérdida de peso
concomitante) (24). Una ingesta de sodio reducida puede disminuir la presión arterial
en individuos que toman medicamentos antihipertensivos (36) y puede mejorar el
control de la hipertensión. En estudios ecológicos, una baja ingesta de sodio también
se asoció con una reducción en el aumento de la presión arterial sistólica relacionada
con la edad.
En forma similar a otras intervenciones, la respuesta de la presión arterial al
cambio en la ingesta dietética de sodio es heterogénea. A pesar de los intentos por
clasificar individuos en estudios de investigación como “sensibles a la sal” o
“resistentes a la sal”, el cambio en la presión arterial a partir de un cambio en la
ingesta de sodio no es binario (37). En su lugar, el cambio en la presión arterial tiene
una distribución continua, lo que significa que los individuos tienen mayor o menor
grado de reducción de presión arterial. Si bien la respuesta de la presión arterial es
variada, la magnitud de la reducción de la presión arterial resultante de la ingesta de
sodio reducida es mayor en personas de procedencia africana, de mediana edad y
mayores y en individuos con hipertensión. Estos grupos tienden a poseer un sistema
renina- angiotensinaaldosterona menos sensible (38). Existe la especulación de que la
sensibilidad al sodio es un fenotipo que refleja la insuficiencia renal subclínica (39).
Como se expone más adelante, los factores genéticos y otros factores dietéticos
también afectan la respuesta de la presión arterial al sodio. Por ejemplo, el aumento
en PA por un incremento dado en el sodio, se ve disminuido en el marco de la dieta
DASH (32) o de una alta ingesta de potasio dietético.
Los estudios observacionales examinaron la relación entre la ingesta de sodio con
los resultados cardiovasculares. Los aspectos metodológicos sustanciales, con
frecuencia relacionados con la precisión de la medición de sodio, tornan desafiante el
hallazgo metodológico de pruebas directas de la relación entre la ingesta de sodio y la
enfermedad cardiovascular (40). A pesar de estos desafíos, un metaanálisis de
estudios observacionales prospectivos encontró una asociación entre la ingesta
elevada de sodio y el riesgo incrementado de ictus y de enfermedad cardiovascular
(41). Sin embargo, otros estudios (42, 43) documentaron hallazgos paradójicos
probablemente relacionados con aspectos metodológicos, en especial teniendo en
cuenta los resultados consistentes de beneficio en los pocos ensayos disponibles con
resultados clínicos (36, 44, 45).
Hasta la fecha, tres ensayos de tamaño moderado examinaron los efectos de una
ingesta de sodio reducida en eventos cardiovasculares clínicos (36, 44, 45). Dos de
estos estudios probaron las intervenciones en el estilo de vida reducido en sodio y uno
de los ensayos observó los efectos de un sustituto de la sal, reducida en sodio/con alto
contenido de potasio. Cada ensayo encontró entre un 21 % y un 41 % de reducción
(importante en dos estudios [44, 45]) en eventos de enfermedad cardiovascular clínica
entre las personas que recibieron la intervención. En consecuencia, la evidencia
directa de estos ensayos, aunque limitada, corrobora los beneficios de la reducción de
1519
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sodio sobre la presión arterial.
Una ingesta de sodio reducida podría tener otros beneficios para la salud. Los
beneficios potenciales incluyen un riesgo reducido de enfermedad cardiovascular
subclínica (p. ej., hipertrofia ventricular izquierda [LV], fibrosis ventricular y
disfunción diastólica), daño renal, cáncer gástrico y metabolismo mineral
desordenado (p. ej., excreción incrementada de calcio urinario, que potencialmente
conduce a la osteoporosis) (46). En particular, la masa ventricular izquierda está
directamente asociada con la ingesta de sodio en los estudios transversales y un
pequeño ensayo a comienzos de la década de 1990 documentó que la reducción del
sodio puede reducir la masa ventricular izquierda (47). Una ingesta de sodio reducida
se asoció con la reducción del riesgo de insuficiencia cardíaca (48). Sin embargo, en
pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, la reducción abrupta del sodio, en
especial en el marco de un tratamiento diurético de altas dosis, puede ser perjudicial
(49).
Además de los muchos beneficios de la ingesta de sodio reducida, no existe
evidencia convincente o consistente de daño. Si bien es necesaria alguna ingesta de
sodio, no existe evidencia de que la insuficiencia sea una cuestión de salud pública.
La reducción extrema de sodio (< 20 mmol/día) podría potencialmente causar efectos
adversos en los lípidos sanguíneos y la resistencia a la insulina; sin embargo, la
reducción moderada de sodio no presenta tales efectos (30, 50). Una ingesta de sodio
reducida puede incrementar la actividad de la renina plasmática (PARA), como lo
hace la dieta DASH (51). Sin embargo, continúa siendo poco clara la relevancia
clínica de un leve incremento en la actividad de la renina plasmática. De hecho, los
diuréticos tiazida, una clase de fármacos para el tratamiento anti-hipertensivo que
eleva la actividad de la renina plasmática, reducen el riesgo de enfermedad
cardiovascular (52).
Las Dietary Guidelines for Americans del 2005 y 2010, así como otras numerosas
organizaciones, recomiendan una reducción en la ingesta de sodio para toda la
población. Las directrices dietéticas actuales recomiendan no más de 2 300 mg/día de
sodio para la población en general y no más de 1 500 mg/día para personas de
procedencia africana, personas de mediana edad y mayores e individuos con
hipertensión, diabetes o insuficiencia renal crónica (CKD); combinados, estos grupos
representan cerca de la mitad de todos los adultos de Estados Unidos. Puesto que es
tan grande la porción de la población que se encuentra dentro de este último nivel de
recomendación, la American Heart Association estableció 1 500 mg (65 mmol) de
sodio como el límite superior recomendado de ingesta diaria para toda la población
de Estados Unidos (53). La información de la encuesta indica que la mayo-ría de los
niños y adultos exceden vastamente esta cantidad recomendada.
En resumen, la información existente respalda con firmeza las recomendaciones
actuales para toda la población de reducir la ingesta de sodio, mediante la elección de
alimentos con bajos niveles y limitando la cantidad que se agrega a los alimentos. Sin
embargo, debido a que más del 75 % del consumo de sodio proviene de alimentos
procesados (54), todo enfoque significativo para reducir la ingesta de sodio debe
involucrar a fabricantes de alimentos y restaurantes. Las organizaciones profesionales
recomendaron que la industria alimenticia recorte a la mitad, en forma progresiva, la
1520
ERRNVPHGLFRVRUJ
cantidad de sodio agregado a los alimentos en los próximos 10 años (55). Debido a
que estas recomendaciones voluntarias fracasaron en producir reducciones
significativas en la ingesta de sodio, un informe del Institute of Medicine recomienda
un enfoque nacional, implementado a través de la Food and Drug Administration,
para lograr reducciones de ingesta de sodio en toda la población (56).
Figura 66-5. Prevalencia de la sensibilidad al sodio en individuos normotensos (afroamericanos, barras

continuas; caucásicos, barras cruzadas) en tres niveles de ingesta de potasio. La sensibilidad al sodio se define
por el incremento inducido por sodio en la presión arterial media de al menos 3 mm hg. (Reimpreso con
autorización de Morris RC Jr, Sebastian A, Forman A y cols. Normotensive salt sensitivity: effects of race and
dietary potassium. Hypertension 1999; 33:18–23.)
Incremento de la ingesta de potasio

Otro factor dietético que disminuye la presión arterial es el consumo alto de potasio.
La evidencia de esta relación se documentó en estudios animales, estudios
observacionales, ensayos clínicos y metaanálisis de estos ensayos. Si bien la
información de los ensayos individuales indica hallazgos inconsistentes, tres
metaanálisis encontraron una relación inversa significativa entre la ingesta de potasio
y la presión arterial en pacientes hipertensos y efectos equívocos en los individuos no
hipertensos (57). Un metaanálisis de 1997 encontró que un incremento neto en la
excreción de potasio urinario de 2 g/día (50 mmol/día) se asociaba con reducciones
promedio de PAS/PAD de 4,4 mm/2,5 mm hg en individuos hipertensos y 1,8
mm/1,0 mm hg en individuos no hipertensos (58). La ingesta de potasio incrementada
muestra efectos benéficos sobre la presión arterial, en forma independiente del nivel
de ingesta de potasio absoluto, con beneficios que se observan tanto en un marco de
baja ingesta de potasio (p. ej., 1,3 g a 1,4 g/día o 35 mmol a 40 mmol/día) como en un
marco de ingesta mucho más alta (p. ej., 3,3 g/día o 84 mmol/día) (59). La ingesta de
potasio incrementada disminuye la presión arterial en mayor medida en las personas
de procedencia africana en comparación con los caucásicos y, por lo tanto, debería ser
una herramienta valiosa para reducir las disparidades de salud relacionadas con una
presión arterial elevada y sus complicaciones.
1521
ERRNVPHGLFRVRUJ
El mejor modo de incrementar la ingesta es consumir alimentos ricos en potasio,
tales como frutas y vegetales. En el ensayo DASH, los dos grupos que incrementaron
el consumo de frutas y vegetales y, por lo tanto, incrementaron la ingesta de potasio,
redujeron su presión arterial (32, 60).
La dieta DASH proporciona alrededor de 4,7 g/día (120 mmol/día) de potasio. Otro
ensayo documentó que el incremento de la ingesta de frutas y vegetales disminuye la
presión arterial pero no especifica la cantidad de potasio que se consumió (61).
El potasio y el sodio interactúan de tal forma que los efectos del potasio sobre la
presión arterial dependen de la ingesta concurrente de sodio y viceversa.
Específicamente, una ingesta de sodio reducida tienen mayores efectos reductores de
la presión arterial cuando la ingesta de potasio es alta. Además, el incremento de la
ingesta de potasio tiene mayores efectos reductores de la presión arterial cuando la
ingesta de sodio es alta y tiene menores efectos reductores de la presión arterial
cuando la ingesta de sodio es baja. Por ejemplo, en un ensayo, una ingesta de potasio
alta (120 mmol/día) disminuyó la respuesta presora a un mayor consumo de sodio en
hombres de procedencia africana no hipertensos y, en menor medida, en los de otra
procedencia étnica (fig. 66-5) (62).
La ausencia de estudios de respuesta a la dosis se opone a una firme
recomendación de un nivel especifico de ingesta de potasio para reducir la presión
arterial, si bien el Institute of Medicine Committee estableció una ingesta
recomendada de 4,7 g/día (120 mmol/día) (63). Este nivel es similar a la ingesta total
media de potasio en ensayos clínicos, la mayor dosis en el único ensayo de respuesta
a la dosis disponible y el contenido de potasio de la dieta DASH (60).
Figura 66-6. Presión arterial por semana durante el estudio de alimentación (DASH) en tres dietas (dieta
control, dieta de frutas y vegetales y la dieta DASH). Adaptado con autorización de Appel LJ, Moore TJ,
Obarzanek E y cols. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure: DASH Collaborative
1522
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Research Group. N Engl J Med 1997; 336:1117.
Entre individuos saludables con función renal normal, una ingesta de potasio de
alimentos superior a 4,7 g/día (120 mmol/día), no representa un riesgo debido a que
el exceso de potasio se excreta con rapidez. Sin embargo, en personas cuya excreción
urinaria de potasio está afectada, como por fármacos o afecciones médicas, se
recomienda una ingesta inferior a 4,7 g/día (120 mmol/día) debido al riesgo de
efectos cardíacos adversos (disrritmias) por hiperpotasemia. Los inhibidores de
enzima convertidora de angiotensina, los bloqueadores del receptor de angiotensina,
los fármacos antiinflamatorios no esteroideos y los diuréticos ahorradores de potasio,
son fármacos que pueden afectar la excreción de potasio. Una excreción renal
alterada de potasio se asocia con ciertas afecciones médicas, como diabetes,
insuficiencia renal crónica, enfermedad renal en estadio terminal, insuficiencia
cardíaca grave e insuficiencia suprarrenal. Además, las personas ancianas tienen un
mayor riesgo de hiperpotasemia. Si bien la CKD puede afectar la excreción renal de
potasio, la evidencia disponible es insuficiente para identificar el nivel de función
renal debajo del cual se produce la hiperpotasemia como resultado de una alta ingesta
dietética de potasio. Debido a esta incertidumbre, un panel de expertos estableció un
amplio rango de ingesta de potasio recomendada (de 2 000 a 4 000 mg/día) en
pacientes con CKD avanzada (estadio 3 o 4) (64).
Moderación del consumo de alcohol
Una relación directa de respuesta a la dosis entre el consumo de alcohol y la presión
arterial, se documentó a través de estudios observacionales y experimentales, en
especial en el marco de más de dos bebidas alcohólicas por día (65). Esta relación es
independiente de posibles factores de confusión como la edad, la obesidad y la
ingesta de sodio (66). Si bien algunos estudios mostraron que la relación entre el
alcohol y la presión arterial también se extiende en el rango de “consumo leve” de
dos o pocos tragos por día, este es el rango en el cual el alcohol puede reducir el
riesgo de enfermedad cardíaca coronaria.
Un metaanálisis de 15 ensayos aleatorios informó que la reducción del consumo de
alcohol (reducción de ingesta de alcohol media auto informada del 76 %; rango, del
16 % al 100 %) disminuyó la presión arterial en 3,3 mm/2 mm hg (65). Las
reducciones de presión arterial al parecer dependen de la dosis y la magnitud de las
reducciones fue similar en personas no hipertensas e hipertensas.
1523
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Figura 66-7. Efectos de tres patrones dietéticos probados en el estudio de alimentación OmniHeart sobre la
presión arterial sistólica (CARB, similar a la dieta DASH; PROT, rica en proteínas, cerca de la mitad de
fuentes vegetales y UNSAT, rica en grasas monoinsaturadas) en todos los participantes (A) y en participantes
hipertensos (B). Reimpreso con autorización de Appel LJ, Brands MW, Daniels SR y cols. Dietary
approaches to prevent and treat hypertension: a scientific statement from the American Heart Association.
Hypertension 2006; 47:296–308.
En general, la evidencia disponible respalda la mode-ración de la ingesta de
alcohol (entre aquellos que beben) como un enfoque efectivo para disminuir la
presión arterial. El consenso general es que el consumo de alcohol debería limitarse a
no más de dos bebidas alcohólicas por día en hombres y no más de una bebida
alcohólica por día en mujeres y en personas de menor peso. Una bebida se define
como 340 ml de cerveza regular, 141 ml de vino (12 % de alcohol) o 43 ml de bebida
espirituosa destilada a 80 grados.
Dietas vegetarianas
Ciertos patrones dietéticos, en particular las dietas vegetarianas, se relacionan con
una presión arterial baja. Los vegetarianos presentan una presión arterial
notoriamente más baja que los no vegetarianos en los países indus-trializados, donde
la presión arterial elevada es generalizada. Los vegetarianos estrictos residentes en
1524
ERRNVPHGLFRVRUJ
Massachusetts tienen unos de los niveles más bajos de presión arterial observados en
el mundo industrializado. Los individuos que consumen una dieta vegetariana pueden
también experimentar un aumento más lento en la presión arterial relacionado con la
edad.
Varios aspectos del estilo de vida vegetariano podrían afectar la presión arterial,
entre ellos factores no dietéticos (p. ej., actividad física), factores de riesgo dietéticos
establecidos (p. ej., sodio, potasio, peso, alcohol) y otros aspectos de la dieta
vegetariana (p. ej., fibra alta, sin carne). Hasta cierto punto, los estudios
observacionales controlaron los determinantes dietéticos bien establecidos de la
presión arterial. En dos ensayos clínicos, uno sobre personas no hipertensas (67) y
otro en personas hipertensas (68), las dietas lacto-ovovegetarianas redujeron la
presión arterial sistólica en cerca de 5 mm hg pero tiene efectos ambiguos sobre la
presión arterial diastólica.
Dietary Approaches to Stop Hypertension Diet

En el ensayo DASH, los participantes se asignaron en forma aleatoria a una de tres
dietas y se estudiaron los efectos de cada dieta sobre la presión arterial (60). La dieta
más efectiva, ahora llamada dieta DASH, enfatizaba frutas, vegetales y productos
lácteos bajos en grasas; incluía todos los granos, pollo, pescado y frutos secos y era
reducida en grasas, carne roja, dulces y bebidas que contenían azúcar. Era rica en
potasio, magnesio, calcio y fibra y era baja en grasa total, grasa saturada y colesterol;
también tenía un leve incremento de proteína. Los participantes que siguieron la dieta
DASH redujeron en forma significativa su presión arterial en una media de 5,5 mm
hg/3,0 mm hg en comparación con el grupo control. Las reducciones en la presión
arterial como resultado de las dietas se producen con rapidez y se manifiestan en 2
semanas o menos (fig. 66-6).
En el análisis de subgrupo (60), la dieta DASH produjo una importante
disminución de la presión arterial en todos los subgrupos principales (hombres,
mujeres, afroamericanos, otras procedencias étnicas, personas hipertensas y personas
no hipertensas). Sin embargo, los efectos de la dieta DASH en los participantes
afroamericanos fueron más llamativos, con reducciones promedio de presión arterial
de 6,9 mm hg/3,7 mm hg. Estas reducciones observadas fueron mucho más
importantes que las reducciones correspondientes a los participantes caucásicos (3,3
mm hg/2,4 mm hg). Los efectos benéficos de la dieta DASH en personas hipertensas
(reducciones de la presión arterial de 11,6 mm hg/5,3 mm hg) poseen una
importancia clínica evidente y los efectos correspondientes en las personas no
hipertensas (3,5 mm hg/2,2 mm hg) muestran importantes implicaciones para la salud
pública (v. fig. 66-1). El ensayo DASH- Sodio (ya descrito) (32) documentó que la
dieta DASH disminuyó en forma significativa la presión arterial en cada uno de los
tres niveles de sodio (v. fig. 66-4), siendo la combinación de la dieta DASH y la
ingesta de sodio las que lograron las mayores reducciones de presión arterial.
Un tercer ensayo, el OmniHeart, examinó si la alteración de la ingesta de
macronutrimentos también podría mejorar la dieta DASH y sus efectos reductores de
presión arterial (12). Este estudio de alimentación probó las tres variantes de las
dietas DASH: una primera dieta rica en carbohidratos (58 % de calorías totales), una
1525
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segunda dieta rica en proteínas (cerca de la mitad proveniente de fuentes vegetales) y
una tercera dieta rica en grasas no saturadas (con predominio de grasas
monoinsaturadas). Cada dieta fue similar a la dieta DASH original en las que cada
una fue reducida en grasa saturada, colesterol y sodio y rica en frutas, vegetales, fibra
y potasio en niveles recomendados. Aunque las tres dietas OmniHeart redujeron la
presión arterial sistólica (fig. 66-7), la sustitución de parte del carbohidrato (~ 10 %
de las kcal totales) con proteína o grasa insaturada redujo aún más la presión arterial.
Se han formulado muchas conjeturas acerca de estos componentes de las dietas
estilo DASH, que podrían ser responsables de los efectos reductores de la presión
arterial. La dieta alta en frutas y vegetales dio como resultado reducciones de la
presión arterial que estaban cerca de la mitad del efecto total de la dieta DASH (v.
fig. 66-6). Las frutas y vegetales son ricas en muchos nutrimentos, que incluyen
potasio, magnesio y fibra. De estos nutrimentos, la evidencia de los efectos
reductores de la presión arterial del potasio es más convincente, en particular en las
personas hipertensas y afroamericanas. Puesto que la dieta de frutas y vegetales
representa cerca de la mitad de los efectos reductores de presión arterial de la dieta
DASH, algún otro componente de esta dieta debe ser responsable de la reducción
adicional de la presión arterial. Comparada con la dieta de frutas y vegetales, la dieta
DASH proporciona más vegetales, productos lácteos bajos en grasa y pescado, en
tanto que contiene menos carne roja, azúcar y carbohidratos refinados.
La dieta DASH se considera segura y apropiada para la población general.
Sin embargo, no se recomienda para personas con insuficiencia renal crónica
debido a su contenido relativamente alto de potasio, fósforo y proteína (64).
FACTORES DIETÉTICOS CON EFECTOS LIMITADOS O

INCIERTOS
Fibra
La fibra consiste en las partes indigeribles de alimentos vegetales. Los estudios
observacionales y varios ensayos proporcionan evidencia que el incremento de la
ingesta de fibra puede reducir la presión arterial (69). Si bien se realizaron más de 40
ensayos de suplementos con fibra, la mayoría no se focaliza en la presión arterial
como su resultado principal y muchos utilizaron una intervención multi-componente.
Por otra parte, los hallazgos de estos ensayos son confusos por el uso de diferentes
definiciones y clasificaciones de fibras. Un metaanálisis que se realizó en el 2005
sobre 24 ensayos, informó que la fibra suplementaria (incremento medio de 11,5
g/día) se asocia con una reducción neta de la presión arterial de 1,1 mm hg/1,3 mm hg
(70). En general, la información es insuficiente para recomendar fibra suplementaria
o un incremento en la ingesta de fibra dietética sola como un medio para reducir la
presión arterial.
Calcio y magnesio
El incremento de la ingesta de calcio dietético podría tener efectos reductores de la
presión arterial y existe evidencia de esta relación en una variedad de estudios, que
incluyen estudios animales, estudios observacionales, ensayos y metaanálisis. Un
1526
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metaanálisis de 1995 (71), que examinó los resultados de 23 estudios
observacionales, documentó la asociación inversa entre la ingesta de calcio dietético
y la presión arterial. Sin embargo, el tamaño del efecto fue relativamente pequeño y
hubo evidencia de sesgo en la publicación y heterogeneidad entre los estudios. Los
metaanálisis de ensayos aleatorios de suplementos de calcio (400 mg a 2 000 mg/día)
mostraron pequeñas reducciones en la presión arterial sistólica de 0,9 mm hg a 1,9
mm hg y en la presión arterial diastólica de 0,2 mm hg a 1,0 mm hg (72-75). Se
especula con que el nivel de ingesta de calcio dietético podría afectar la respuesta
presora al sodio, como quedó evidenciado en unos pocos ensayos pequeños, que
mostraron que los suplementos de calcio mitigan los efectos de la ingesta alta de
sodio sobre la presión arterial.
La evidencia que implica la ingesta de magnesio como un determinante principal
de la presión arterial, no es concluyente. Varios estudios observacionales, con
frecuencia transversales, encontraron una asociación inversa entre la ingesta dietética
de magnesio y la presión arterial. Sin embargo, un metaanálisis de 20 ensayos
aleatorios, no encontró un efecto claro del incremento de la ingesta de magnesio
sobre la presión arterial (76).
En resumen, la evidencia actual es insuficiente para recomendar la administración
de suplementos de calcio o magnesio como un medio para reducir la presión arterial.
Ingesta de grasa
La grasa total incluye la grasa saturada, grasa poliinsaturada omega 3, grasa
poliinsaturada omega 6 y grasa monoinsaturada. Si bien los primeros estudios se
enfocaron en los efectos de la ingesta de grasa total sobre la presión arterial, existe
una base biológica plausible para hipotetizar que ciertos tipos de grasa (p. ej., grasa
insaturada omega 3) podrían reducir la presión arterial, en tanto que otros tipos de
grasa (p. ej., grasa saturada) podrían elevarla.
Grasa poliinsaturada omega 3

Varios pequeños ensayos y metaanálisis de estos ensayos (77) encontraron evidencia
de que una alta dosis de suplementos de ácido graso poliinsaturado omega 3
(comúnmente denominado aceite de pescado) puede disminuir la presión arterial en
personas hipertensas. En personas no hipertensas, las reducciones de presión arterial
que se producen a partir de los suplementos de aceite de pescado, tienden a ser
pequeñas o no significativas. Este efecto, al parecer es dependiente de la dosis, con
reducciones en la presión arterial que se producen con altas dosis de aceite de
pescado, a saber, 3 g/día o más. En personas hipertensas, el promedio de reducciones
PAS/PAD es de 4,0 mm/2,5 mm hg (78). Debido a sus efectos colaterales, como
sabor a pescado y eructos y la alta dosis requerida para disminuir la presión arterial,
los suplementos de aceite de pescado no se pueden recomendar como un medio de
rutina para disminuir la presión arterial.
Grasa saturada
El efecto de la grasa saturada sobre la presión arterial en adultos se examinó en varios
estudios observacionales y unos pocos ensayos clínicos (79). En la mayoría de estos
1527
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ensayos y los dos estudios observacionales prospectivos, el Nurses’ Health Study y el
Health Professionals Follow-up Study, la ingesta de grasa saturada no se relacionó
con la aparición de hipertensión (80, 81). En los pocos ensayos disponibles, las
intervenciones dietéticas que se enfocaban en la reducción de la ingesta de grasa
saturada, no afectaban la presión arterial (79). Debido a que la mayo-ría de los
ensayos valoraron las dietas que reducían las grasas saturadas e incrementaban las
grasas poliinsaturadas en forma concomitante, la ausencia de un efecto sobre la
presión arterial también sugiere que no existe beneficio de la grasa poliinsaturada. En
un gran ensayo aleatorio controlado, infantes saludables que recibieron una inter-
vención dietética de grasa saturada reducida, presentaron una reducción significativa
de la presión arterial sistólica y de la presión arterial diastólica, cada una 1 mm hg
más bajo que el grupo control, desde los 7 meses a los 15 años de edad (82). Estos
hallazgos de un efecto temprano de la reducción de la ingesta de grasas saturadas
sobre la presión arterial, sugieren que la ingesta dietética reducida de grasa saturada
podría ser útil en la prevención de la hipertensión.
Grasa poliinsaturada omega 6

Se demostró que la ingesta dietética de grasa poliinsaturada omega 6 (en su mayor
parte, ácido linoleico en las dietas occidentales) tiene poco o ningún efecto sobre la
presión arterial (79). Una visión general de los estudios transversales que
correlacionaban la presión arterial con los niveles sanguíneos o tisulares de grasa
poliinsaturada omega 6, no encontraron una relación aparente. Los estudios
observacionales prospectivos y los ensayos clínicos tampoco han sido de ayuda.
Grasa monoinsaturada
Si bien los primeros ensayos no respaldaron la asociación entre la ingesta de grasa
monoinsaturada y la presión arterial, ensayos posteriores encontraron que las dietas
ricas en grasas monoinsaturadas reducían la presión arterial en forma leve (83). Sin
embargo, un incremento en la grasa monoinsaturada suele relacionarse con la
reducción del consumo de carbohidratos y también con un posible cambio en el tipo
de carbohidratos (84). Por lo tanto, aun no queda claro si los efectos del incremento
de la ingesta de grasa monoinsaturada refleja un incremento en este nutrimento y/o
una reducción en la ingesta de carbohidrato o cambio en el tipo de carbohidrato.
Carbohidratos
Tanto la cantidad como el tipo de carbohidrato que se consume, puede afectar la
presión arterial pero la evidencia existente no es concluyente. Globalmente, muchas
poblaciones que consumen dietas bajas en grasas y ricas en carbohidratos presentan
niveles menores de presión arterial que los países de Occidente (85).
Aún así, los hallazgos de los estudios observacionales han sido inconsistentes (86).
El incremento en la ingesta de carbohidrato mediante la reducción de la grasa total,
en general no reduce la presión arterial en los pequeños ensayos iniciales. En cambio,
el ensayo de alimentación OmniHeart documentó que el intercambio parcial de
carbohidratos con grasas monoinsaturada o proteínas (aproximadamente la mitad
proveniente de fuentes vegetales) disminuye la presión arterial (12). (figura 66-7).
1528
ERRNVPHGLFRVRUJ
Aunque es incierto, la evidencia más reciente muestra una promesa de vínculo
entre el incremento de la ingesta de azúcares agregados y una presión arterial elevada.
Los estudios incluyen estudios animales en los que se alimentaron ratas con altas
dosis de fructosa, estudios sobre ingestión grave en los que se alimentaron seres
humanos con altas dosis de diferentes azúcares y, en fecha más reciente, estudios
epidemiológicos. En estudios transver-sales, la mayor ingesta de bebidas azucaradas
se asoció con presión arterial elevada en adolescentes (87). En estudios
observacionales prospectivos, el consumo de más de una bebida suave por día
incrementa en forma significativa las posibilidades de desarrollar presión arterial alta
(88). En otro estudio de cohorte, la ingesta de bebidas endulzadas con azúcar y
bebidas endulzadas artificialmente se relacionó en forma directa con el riesgo de
hipertensión; al parecer, los efectos no se relacionaron con la ingesta de fructosa (89).
En un análisis post hoc de un ensayo terminado, se encontró una relación directa
entre las reducciones en la ingesta de bebidas endulzadas con azúcar y las
reducciones en la presión arterial (90). Sin embrago, los ensayos aleatorios en seres
humanos encontraron resultados inconsistentes (91). En un metaanálisis de ensayos
que sustituyeron en forma isocalórica la fructosa por otros azúcares, se informó una
reducción neta de 1,5 mm hg en la presión arterial diastólica y ningún efecto en la
presión arterial sistólica (92). En general, se necesita más investigación antes de que
se puedan realizar recomendaciones sobre la modificación de la cantidad y tipo de
ingesta de carbohidrato, como un medio para reducir la presión arterial.
Colesterol
Hasta la fecha, sólo unos pocos estudios examinaron los efectos del colesterol
dietéticos sobre la presión arterial. En análisis observacionales del Multiple Risk
Factor Intervention Trial, se encontraron asociaciones positivas importantes entre la
ingesta de colesterol y la presión arterial sistólica y diastólica. En análisis
longitudinales del Chicago Western Electric Study, se encontraron relaciones directas
significativas de cambio en la presión arterial sistólica durante 8 años con colesterol
dietético, así como con la puntuación Keys (86). A pesar de estos hallazgos, la
escasez de evidencia se opone a cualquier recomendación firme con respecto al
colesterol dietético como un medio para reducir la presión arterial.
Proteínas
La evidencia de numerosos estudios observacionales documentó en forma consistente
una asociación inversa entre la ingesta de proteína (93), en especial proteínas prove-
nientes de los vegetales y la presión arterial. Dos estudios observacionales
principales, el International Study on Macronutrients and Blood Pressure
(INTERMAP) y el Chicago Western Electric Study, mostraron relaciones inversas
importantes entre la ingesta de proteínas y la presión arterial (86, 93). En ambos
estudios, las dietas de mayor contenido proteico proveniente de fuentes vegetales se
asociaron con una menor presión arterial, en tanto que las dietas con mayor contenido
proteico de fuentes animales, no presentaron un efecto importante sobre la presión
arterial.
En contraste con la vasta evidencia de los estudios observacionales, son pocos los
ensayos que valoraron los efectos del incremento de la ingesta de proteínas sobre la
1529
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presión arterial. Dos ensayos encontraron que el incremento de la ingesta de proteína
de suplementos de soja, puede reducir la presión arterial. En un ensayo sobre
individuos que tomaban fármacos antihipertensivos (94), la proteína de soja
suplementaria (total del 25 % kcal proteína, la mitad de soja) redujo la presión arterial
media de 24 h en 5,9 mm hg/2,6 mm hg. En un gran ensayo conducido en la
República Popular de China (95), la proteína de soja suplementaria, que incrementó
la ingesta total de proteína del 12 % al 16 % kcal, redujo la presión arterial en 4,3 mm
hg/1,7 mm hg, de un grupo de control de carbohidrato suplementario. En general, los
ensayos clínicos y estudios observacionales apoyan la hipótesis de que un incremento
en la ingesta de proteína de fuentes vege-tales puede disminuir la presión arterial,
aunque se necesita mayor evidencia para poder realizar recomendaciones.
Vitamina C
Estudios de laboratorio, observacionales y de agotamiento-repleción sugieren que el
incremento de la ingesta de vitamina C y sus mayores concentraciones se asocian con
una menor presión arterial. Una revisión sistemática de 1997 advirtió que la mayoría
de los estudios transversales informaban una asociación inversa entre las
concentraciones plasmáticas de vitamina C y la presión arterial (96). Un gran número
de ensayos aleatorios, con frecuencia con pequeñas muestras o limitaciones
metodológicas, evaluaron si los suplementos de vitamina C disminuían la presión
arterial.
En un metaanálisis de 29 ensayos controlados, el aporte de suplementos de
vitamina C disminuyó la PAS/PAD en 3,8 mm hg/1,5 mm hg (97). Aún así, debido a
la pobre calidad de muchos ensayos, continúa sin ser claro si la presión arterial
disminuye por un incremento en la ingesta o por los suplementos dietéticos de
vitamina C.
INTERACCIONES GEN–DIETA
Una recopilación de evidencia nueva, indica que los factores genéticos afectan los
niveles de presión arterial y la respuesta de la presión arterial a las modificaciones
dietéticas. La mayor parte de la investigación existente se enfoca en los factores
genéticos que influyen la respuesta de la presión arterial a la ingesta de sodio
dietético. Se identificaron varios genotipos que afectan la presión arterial, la mayoría
de los cuales influyen el eje renina –angiotensinaaldosterona o el manejo del sodio
renal. Una línea de investigación enfocada en las enfermedades de Mendelian,
relacionadas a presión arterial alta o baja, identificó seis genes asociados con una
mayor presión arterial y ocho genes asociados con una menor presión arterial (98). Es
de considerable importancia el hecho de que cada uno de estos genes regula el
manejo de sodio renal y las mutaciones de estos genes incrementa o reduce la
reabsorción neta de cloruro de sodio, produciendo un aumento o una reducción de la
presión arterial, respectivamente.
Unos pocos ensayos han examinado los efectos interactivos de las modificaciones
dietéticas para individuos con genotipos específicos sobre cambios en la presión
arterial. En algunos ensayos, la variación genética del gen angiotensinógeno
1530
ERRNVPHGLFRVRUJ
modificaba la respuesta de la presión arterial al cambio de peso (99), a cambios en la
ingesta de sodio en blancos (33, 99) y a cambios en la dieta DASH (100). El
polimorfismo del gen aducina α también pare-ce afectar la respuesta de la presión
arterial al cloruro de sodio (101). Finalmente, el polimorfismo de
inserción/eliminación de la enzima convertidora de angiotensina (ACE I/D) también
puede afectar la respuesta de la presión arterial al cambio de peso (102).
EFECTOS DE LOS CAMBIOS DIETÉTICOS MÚLTIPLES
A pesar del potencial de la implementación de varias modificaciones dietéticas

concurrentes para lograr reducciones importantes de la presión arterial, sólo unos
pocos ensayos examinaron los efectos totales de las intervenciones de componentes
múltiples. En general, estos ensayos de intervención mostraron subaditividad, lo que
significa que las reducciones de la presión arterial de las inter-venciones con dos o
más cambios dietéticos, son inferiores a la suma de las reducciones de la presión
arterial de intervenciones separadas que implementa cada componente solo. A pesar
de la subaditividad, los efectos reductores de la presión arterial de las intervenciones
de componentes múltiples, suelen ser cuantiosos y de relevancia clínica. Un ensayo
pequeño pero bien controlado, valoró los efectos de un programa comprensivo de
ejercicio supervisado con provisión de comidas de estilo DASH, preparadas para
lograr la pérdida de peso y la reducción de sodio entre adultos hipertensos tratados
con medicamentos (103). La dieta y el programa de ejercicios redujeron, en gran
medida, la presión arterial ambulatoria diurna en 12, 1 mm hg/6,6 mm hg, neto de
control. Posteriormente, un ensayo de intervención conductual, PREMIER, también
valoró los efectos de estas modificaciones recomendadas de estilo de vida (pérdida de
peso, reducción de sodio, incremento de actividad física y dieta DASH) (104). En
individuos no hipertensos, las reducciones medias de presión arterial fueron 9,2 mm
hg/5,8 mm hg (3,1 mm hg/2,0 mm hg, neto de control). En individuos hipertensos,
que no tomaban medicación, las reducciones de presión arterial correspondientes
fueron de 14,2 mm hg/7,4 mm hg (6,3 mm hg/3,6 mm hg, neto de control).
POBLACIONES ESPECIALES
Niños
El problema de la presión arterial elevada que se manifiesta temprano en la vida,
quizás en el útero y muchos estudios observacionales advirtieron que los niveles de
presión arterial de la niñez se asocian con los niveles de presión arterial en la adultez
(105). Por lo tanto, las estrategias para reducir la presión arterial en niños y disminuir
el aumento en la presión arterial relacionado con la edad parecen prudentes, aún
cuando existe evidencia limitada de ensayos clínicos. La evidencia de que los niveles
de la presión arterial y la prevalencia de la obesidad en niños y adolescentes aumentó
entre los estudios de National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES)
conducidos entre 1988 a 1994 y de 1999 al 2000, enfatiza aún más la importancia de
los esfuerzos para reducir la presión arterial en niños (21). Un metaanálisis de
ensayos en niños, en los cuales las intervenciones reducidas en sodio dietético
1531
ERRNVPHGLFRVRUJ
disminuyeron la presión arterial, destaca el valor de la reducción de la ingesta de
sodio en niños (106). Además, los estudios observacionales han encontrado que los
niños en Estados Unidos presentan niveles de presión arterial que exceden los de
adultos de media-na edad, en poblaciones expuestas a dietas de bajo contenido en
sodio (14).
Aparte de estos pocos estudios, la investigación sobre los efectos de los elementos
dietéticos sobre la presión arterial en niños es escasa y tiene limitaciones
metodológicas, que incluyen muestras de tamaño pequeño, mediciones de presión
arterial subóptimas y contraste dietético mínimo (107). En consecuencia, los efectos
de la dieta en la presión arterial en niños y adolescentes se extrapolan de estudios
conducidos en adultos. Tales extrapolaciones son razonables debido a la naturaleza
crónica de la presión arterial elevada que resulta del aumento insidioso de la presión
arterial a lo largo de la niñez y la adultez.
Personas mayores
Las modificaciones dietéticas para disminuir la presión arterial deberían ser
particularmente benéficas en la edad adulta. El aumento en la presión arterial
relacionado con la edad es notorio, en especial, en las personas de media-na edad o
mayores y la incidencia de la enfermedad cardiovascular relacionada con la presión
arterial es marcadamente alta en las personas mayores. Si bien la mayo-ría de los
ensayos dietéticos valoran los efectos sobre la presión arterial en las personas de
mediana edad, varios se condujeron en individuos mayores (25, 108), en tanto que
otros presentaron resultados estratificados por edad. Surgieron varios hallazgos
importantes. Primero, la evidencia de que las personas mayores pueden implementar
y mantener cambios dietéticos, específicamente reducción de sodio dietético y
pérdida de peso, presenta una consistencia extraordinaria. Segundo, la reducción de la
presión arterial a partir de cambios dietéticos es superior en personas mayores que en
personas de mediana edad (34, 35). Tercero, debido al alto riesgo atribuible
relacionado con la presión arterial elevada en personas mayores, los beneficios de las
modificaciones dietéticas sobre la presión arterial deberían reducir el riesgo de
enfermedad cardiovascular en forma considerable.
Afroamericanos
Las personas afroamericanas, en promedio, presentan una presión arterial más alta y
un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la misma, en especial ictus y
enfermedad renal, que las personas caucásicas. Como ya se expuso, en ensayos de
eficacia con control riguroso, los afroamericanos alcanzaron mayores reducciones de
presión arterial que los caucásicos a partir de varios tratamientos no farmacológicos,
en particular, reducción de ingesta de sodio, incremento de ingesta de potasio y dieta
DASH (v. más arriba). Los posibles beneficios de las intervenciones dirigidas a estos
cambios en la dieta, aumentaron debido a que los datos de la encuesta indican que, en
promedio, los afroamericanos consumen mayores niveles de sodio y menores niveles
de potasio que los caucásicos (63). Dadas estas tendencias dietéticas, las
modificaciones saludables podrían conducir a beneficios sustanciales, que pueden
proporcionar medios para reducir las disparidades de procedencia étnica en la presión
arterial y sus complicaciones cardiovasculares y renales (109).
1532
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CONCLUSIÓN
Una recopilación de evidencia convincente apoya el concepto de que varios factores

dietéticos afectan la presión arterial. Los cambios dietéticos conocidos por disminuir
la presión arterial con eficacia son la pérdida de peso, la reducción de la ingesta de
sodio, el incremento de la ingesta de potasio, la moderación de la ingesta de alcohol
(entre aquellos que beben) y los patrones dietéticos de estilo DASH. Si bien otros
elementos dietéticos también podrían afectar la presión arterial, la evidencia existente
no es concluyente y/o sus efectos son pequeños.
Dada la directa y progresiva relación de la presión arterial con los resultados
clínicos, se justifican las estrategias para disminuir la presión arterial, tanto en
individuos no hipertensos como en individuos hipertensos. Tales esfuerzos requerirán
que los individuos realicen modificaciones de comportamiento y que la sociedad
realice cambios ambientales sustanciales para facilitar, más que impedir, la
modificación conductual deseable de los individuos.
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C. TRASTORNOS PEDIÁTRICOS Y DE LA ADOLESCENCIA.
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67 PROBLEMAS DE ALIMENTACIÓN
PEDIÁTRICA
RICHARD M. KATZ, JAMES K. HYCE Y ELLEN K. WINGERT
VALORACIÓN
Historia
Antropometría
Exploración física
Observación del comportamiento
Entorno
TRATAMIENTO
Médico
Conductual
Oral-motriz
RESUMEN
1Abreviatura: GI, gastrointestinal.
La desnutrición es un problema importante en el mundo y sin duda un contribuyente

principal a la enfermedad y falta de crecimiento en las poblaciones vulnerables. La
desnutrición prolongada afecta a la salud física, así como el desarrollo mental y social
del niño. Además, exige un alto costo para sus familias y la sociedad en general. Las
principales causas de la desnutrición son la disponibilidad de alimentos y la
capacidad o la voluntad de consumir la nutrición disponible. Este capítulo se centra
en los trastornos de la alimentación como una fuente cada vez más común de
desnutrición en los niños pequeños.
Trastornos alimentario s es un término usado para describir a los niños que tienen
dificultad en el consumo de adecuado por vía oral (alimentación reducida) aquellos
los que comen demasiado (hiperfagia) y los que comen elementos inapropiados
(pica). El término es a menudo confundido con trastornos como la anorexia y la
bulimia pero no está relacionado con los factores de riesgo en la bulimia adolescente
y anorexia nerviosa.
La mayoría de los niños con desarrollo normal aprenden a aceptar y consumir una
dieta bien balanceada y saludable para mantener el crecimiento y la salud (1).
Desarrollan la capacidad de autorregulación y se adaptan a diferentes matrices
ambientales y cambios. Satter (2) amplió este concepto y describió el papel del niño y
de los padres durante la alimentación. Sin embargo, los factores biológicos,
personales y sociales pueden interferir con el principio de la autorregulación.
Casi el 25 % de los lactantes y niños se ven afectados por trastornos alimentarios
en algún momento de su desarrollo. La tasa es mucho mayor, casi el 80 %, entre los
niños con discapacidades de desarrollo. El desglose adicional de la prevalencia indica
el 52 % de los niños no están consistentemente hambrientos en el horario de la
comidas, el 42 % termina su comida después de un breve período, el 35 % son niños
melindrosos para comer y el 33 % muestran una selectividad de los alimentos (3). Sin
1535
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embargo, se observan problemas de alimentación graves en los niños (3 % a 10 %),
(4) con una mayor prevalencia en niños con discapacidades físicas (26 % a 90 %) y
entre aquellos con enfermedad médica y la prematuridad (10 % a 49 %) (5-7).
Las consecuencias de la desnutrición en el crecimiento el desarrollo están bien
documentadas (8-10) y provocan una elevada morbilidad y mortalidad. Los trastornos
alimentarios afectan a toda la familia que resulta en estrés y la tensión significativa en
la relación cuidador-niño (11). Las dos terceras partes del tiempo de vigilia del
cuidador pueden ser gastados en la atención de un niño con trastornos alimentarios
(12) y esta intensa participación de un cuidador principal le quita tiempo a otras
tareas familiares y domésticas.
Los trastornos alimentarios tienen múltiples etiologías, incluyendo factores
médicos, nutricionales, conductuales, psicológicos y ambientales (8, 9). En la tabla
67-1 se presentan ejemplos de problemas comunes de la infancia de alimentación. Es
poco probable que los niños con discapacidades de desarrollo, condiciones médicas y
problemas graves de conducta superen sus problemas de alimentación sin la
intervención. Por lo tanto, es importante que los cuidadores y los profesionales
reconozcan un problema de alimentación de un niño lo antes posible y tengan una
valoración para ofrecer una intervención temprana para detener la espiral descendente
de problema de alimentación del niño.
Los niños con trastornos alimentarios son un grupo heterogéneo. Van desde los que
no tienen problemas de salud a los que tienen trastornos gastrointestinales (GI),
enfermedades sistémicas, retraso en el desarrollo y discapacidades físicas. El 45 % de
los niños con un desarrollo normal tienen problemas con el horario de alimentación
(13). La mayor parte de las preocupaciones de alimentación de estos niños fueron
informados como uno de falta de apetito y en el 23 % de los casos los niños eran de
peso y talla normal.
1536
ERRNVPHGLFRVRUJ
La alimentación de un niño progresa de una necesidad estrictamente biológica a un
proceso que combina la maduración y el aprendizaje en un entorno social propicio.
Así, los trastornos alimentarios deben ser conceptualizados como problemas
biopsicosociales. Las interacciones entre los tres mecanismos representan un reto
para el diagnóstico diferencial, la valoración y el tratamiento. Muchas, pero no todas,
las dificultades en la alimentación persistentes en los niños pueden tener un trastorno
estructural subyacente asociado estructural, neurológico o fisiológico. Sin embargo,
en la mayoría de los niños con trastornos alimentarios importantes, sin etiología clara
se hace evidente incluso con la valoración más exhaustiva.
La alimentación es una tarea compleja que requiere una progresión secuencial de
un repertorio de habilidades para tener éxito. La orientación a las familias sobre la
base de las progresiones de desarrollo observados en los niños normales no son
apropiados para los niños con parálisis cerebral, retraso del crecimiento, trastornos
sindrómicos y problemas musculares y neuromusculares. La falta de coordinación de
las estructuras orales pueden interferir con la capacidad de mover la comida en la
boca, masticar o tragar de una manera segura y efectiva. Las habilidades motoras
diferidas pueden interferir con autoalimentación.
La alimentación exitosa a menudo es percibida por los padres como una medida de
la competencia de los padres. Alimentación efectiva depende de la capacidad tanto
del adulto como del niño para dar, leer e interpretar las señales de los demás. El
deterioro neurológico puede inter-ferir con la capacidad de dar señales claras de
hambre o saciedad.
Los niños por lo general se niegan a los alimentos después de las experiencias
negativas. Estas experiencias negativas o aversivas pueden incluir dolor en el acto de
comer o ser alimentados, experiencias dolorosas alrededor de la zona facial–oral o
reacciones orales–sensoriales adversas. Posteriormente, cuando se presenta la comida,
surge la ansiedad anticipatoria y el niño puede negarse a comer, se niegan a comer
una cantidad adecuada, o se niegan a comer ciertos alimentos. Los padres deben saber
que esta es una respuesta aprendida. Debe ayudarse a los cuidadores a comprender
que los comportamientos de rechazo de alimentos son una expresión de la ansiedad o
miedo, más que un indicativo de que el niño es “malo” o “difícil” o que su temor
“está todo en su cabeza”. A menudo, los problemas se agravan involuntariamente por
la mala gestión del cuidador. Es importante educar a los padres y cuidadores con
respecto a cómo se ha desarrollado el problema de alimentación del niño y lo que
pueden aprender a hacer para cambiar el comportamiento de alimentación de sus
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hijos (14). En muchos casos, los cuidadores experimentan culpa por su contribución,
real o imaginaria, a los problemas de alimentación del niño. Ellos necesitan tener la
seguridad de que algunos cambios de comportamiento (p. ej., haciendo que la hora de
comer sea agradable) pueden mejorar la conducta alimentaria de sus hijos (tabla 67-
2).
Los trastornos alimentarios son diferentes comportamientos y características de
alimentación. Estos comportamientos se pueden clasificar en capacidad (no puede
realizar) y déficits motivacionales (no quieren) (15). Un niño con baja energía o
deficiencias motoras finas no puede autoalimentarse. Un niño que se ha informado
que tiene poco apetito y reducción del consumo puede tener dificultades en la
deglución, aversión al sabor, sensibilidad a la textura, problemas dentales, infecciones
del oído recurrentes o muchos otros trastornos. Un niño con reflujo gastroesofágico
grave puede tener arcadas o vómitos para aliviar el malestar de forma activa. La
denegación total de alimentos es común en niños normales y sanos, excepto en caso
de enfermedad o, de forma transitoria, cuando están emocionalmente alterados. Sin
embargo, una valoración global sigue siendo necesaria para descartar causas físicas
de rechazo a la comida.
1538
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Según lo propuesto por la American Psychiatric Association Task Force for the
Revision of the Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, quinta
edición (DSM), los niños con trastornos alimentarios se pueden dividir en tres
categorías: niños que no comen lo suficiente o que muestran poco interés en comer,
niños que presentan selectividad de alimentos grave y sólo aceptan una dieta limitada
en relación con las características sensoriales y niños cuyo rechazo a la comida se
relaciona con experiencias aversivas. Además, los niños con trastornos alimentarios
son los que están sanos, tienen trastornos digestivos y tienen necesidades especiales.
Las dificultades en la alimentación en niños sanos a menudo son transitorias y se
resuelven espontáneamente. Sin embargo, en algunos niños el problema persiste y
puede requerir asistencia profesional. La ingestión subóptima de calorías, la
selectividad de alimentos por tipo, los comportamientos disruptivos hora de comer y
la excesiva duración de la comida se ven comúnmente como problemas de
alimentación en los niños sanos. La tabla 67-3 presenta ideas sobre cómo mejorar los
comportamientos a la hora de comer en un niño que es muy quisquilloso.
El diagnóstico de trastornos médicos en los niños con dificultades en la
1539
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alimentación es un desafío, sobre todo en bebés y niños pequeños que no pueden
informar sobre su condición. La tabla 67-4 enumera ejemplos de condiciones médicas
comúnmente vistos en niños con dificultades de alimentación más complejas.
En la mayoría de los casos, un equipo de profesionales experimentados de varias
disciplinas, incluyendo gastroenterología, nutrición, terapia ocupacional o terapia del
habla y psicología, es necesario para establecer un diagnóstico diferencial de los
síntomas que se presentan para especificar la causa o función. En un equipo
interdisciplinario, los médicos tratan las causas médicas subyacentes; el dietista
determina las calorías necesarias, alimentos adecuados y los nutrimentos requeridos;
el terapeuta ocupacional o del habla evalúa las habilidades motoras y faríngea orales,
posicionándose para la alimentación, la necesidad de equipos de adaptación y las
habilidades de autoalimentación y el psicólogo trabaja para desarrollar estrategias en
el plan de tratamiento para disminuir la ansiedad a la hora de comer del niño y las
conductas de rechazo de alimentos relacionados, aumentar la motivación para comer
y beber y eliminar los comportamientos de alimentación perjudiciales. En última
instancia, para que el tratamiento sea efectivo en el largo plazo, los padres y otros
cuidadores deben estar capacitados para aplicar todas las recomendaciones de
alimentación en los ambientes del hogar, la guardería y la escuela. Todas las
preocupaciones de referencia, no importa cuán simple o poco impresionantes,
deberán enviarse, lo que alivia las preocupaciones del cuidador y evita problemas
más serios. El pronóstico con la intervención temprana es muy favorable para la
mayoría de los casos. La intervención temprana aumenta la efectividad de la terapia.
VALORACIÓN
El proceso de entender el origen de los trastornos alimentarios implica la

identificación de los síntomas y comportamientos, así como la determinación de la
predisposición, precipitación y factores de perpetuación. Las características del niño
como el temperamento, enfermedad recurrente, baja capacidad de recuperación y las
características de los padres de depresión o de poca capacidad de afrontamiento
pueden actuar como factores predisponentes. Los factores precipitantes incluyen
enfermedades agudas o crónicas, lesiones, dolor y maltrato infantil. Los factores de
perpetuación incluyen dolor continuo y molestias, así como el refuerzo derivado de
buenas intenciones pero de gestión defectuosa de comportamiento. La identificación
de estos factores tiene fuertes implicaciones en el tratamiento.
Cinco áreas principales deben ser valoradas en la valoración de los niños con
1540
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trastornos alimentarios: historia, examen físico (incluyendo la vía oral y la valoración
de la faringe), evaluación nutricional, evaluación antropométrica y observación
conductual.
Historia
Una historia detallada ayuda a formular la naturaleza del problema, especialmente
para las condiciones que afectan el estado nutricional y la atención de la
alimentación. El foco también debe estar en el nivel de desarrollo del niño y la
comprensión y el conocimiento por parte del cuidador de los regímenes de
alimentación adecuados, texturas, volúmenes y métodos. Los posibles efectos de la
medicación en la alimentación de un niño incluyen disminución del apetito, náuseas,
irritación gastrointestinal y estreñimiento. Algunos de los medicamentos y sus efectos
sobre el sistema gastrointestinal y el potencial de dificultades de alimentación se
presentanen la tabla 67-5. En niños pequeños, se deben obtener los factores de riesgo
prenatales y la historia neonatal, especialmente en los bebés prematuros o los que
tienen un curso neonatal complicado. Los antecedentes quirúrgicos son vitales, sobre
todo la cirugía GI pero cualquier tipo de cirugía en la infancia podría dar lugar a
trastornos alimentarios. Por último, una historia familiar podría provocar otra
evidencia de la alimentación y trastornos de la alimentación.
Un perfil de la historia de la alimentación del niño debe incluirse al principio, por
supuesto, la frecuencia, intensidad, duración y variabilidad de los comportamientos
de alimentación a través del tiempo, la configuración y el personal. Un perfil del
temperamento del cuidador, el conocimiento del desarrollo del niño y las prácticas de
alimentación, su propia historia de la alimentación, la actitud hacia el niño,
habilidades de afrontamiento y los recursos también debe ser recogidos. El papel de
la familia, especial-mente el del cuidador primario (ya sea la madre, padre, abuelos o
la niñera) y del trabajador de la guardería es de suma importancia en el tratamiento de
dificultades alimentarias. En una situación típica de alimentación, el padre decide qué
servir al niño y este come hasta quedar satisfecho. El temperamento del cuidador,
conocimientos, recursos, motivación, mental y el estado de salud física pueden
afectar profundamente las interacciones de alimentación y los resultados durante las
comidas. Debería hacerse una determinación de si el patrón de alimentación del niño
y los niveles de desarrollo son normales para la edad. A menudo, los
comportamientos que preocupan a los padres de los niños podrían ser variaciones del
desarrollo, como la autoalimentación pobre o comer desordenado a 1 año de edad.
Los cuidadores que no logran entender las variaciones de desarrollo se vuelven
ansiosos e idean nuevas técnicas de alimentación, creando a menudo un conflicto
entre la compulsión de los padres y la capacidad del niño. La variabilidad en la
alimentación entre comidas es común en los niños entre las edades de 2 a 5 años.
Estos niños son activos, se distraen con facilidad y se resisten a ser confinado en la
silla alta por mucho tiempo. Exigen independencia y control e insisten en ciertos
utensilios y alimentos. De hecho, el aumento de peso se ralentiza y los niños de esta
edad no requieren las mismas calorías como lo hicieron cuando eran bebés. La
pendiente en el gráfico de crecimiento del National Center for Health Statistics
refleja esta disminución en la velocidad de crecimiento.
1541
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Antropometría
Las mediciones de la talla, el peso y la relación son indispensables en la
determinación del estado nutricional y el crecimiento. Se puede aprender mucho
sobre el crecimiento del niño y el desarrollo mediante el trazado de puntos de serie de
estos valores. Un análisis exhaustivo de puntos de serie puede ayudar a establecer el
inicio y el curso, así como los factores que precipitan y prolongan los problemas de la
alimentación. No se debe asumir que los niños por debajo del percentil 5 tienen un
problema. El aumento de peso debe ser una preocupación sólo si la velocidad de
crecimiento del niño se tambalea y se cae de la curva de crecimiento. Sin embargo,
incluso los niños bien nutridos a menudo necesitan ayuda, ya que pueden exhibir
comportamientos de alimentación que interfieren con las rutinas y son una fuente de
estrés y preocupación para los cuidadores.
Exploración física
Un examen físico completo debe realizarse para descartar causas orgánicas. Cualquier
órgano o sistema del cuerpo, especialmente el sistema digestivo, pueden actuar como
un factor precipitante de los problemas de alimentación. La observación del paciente
debe centrarse en el temperamento del niño, respuestas táctiles, control motor,
integridad oral, coordinación, succión/deglución competencia, posicionamiento y
signos de dolor y malestar. Un médico puede observar la anatomía y la función de
alimentación que son accesibles para permitir al paciente a la alimentación oral
segura. Los terapeutas del habla y ocupacionales pueden realizar pruebas de
alimentación para explorar el funcionamiento motor oral, el posicionamiento, la
sensación, la eficiencia al deglutir, la fuerza muscular, la coordinación en la succión-
deglución-respiración y habilidades de autoalimentación. Se pueden utilizar
valoraciones experimentales junto con la valoración clínica. El estudio modificado de
deglución de bario es la valoración más común para valorar las fases dinámicas de la
función de deglución. Esta valoración proporciona información sobre los hallazgos
estructurales y funcionales, el riesgo de aspiración y la efectividad de las técnicas de
tratamiento. La valoración endoscópica con fibra óptica de la deglución utiliza un
endoscopio flexible que se pasa de forma transnasal para permitir la visualización de
la mucosa nasal, faríngea y estructuras de la laringe (16). El ultra-sonido como una
herramienta de imagen visualiza las relaciones entre los patrones de movimiento de
las estructuras orales y faríngeas (16).
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La valoración nutricional de la ingestión alimentaria del niño es fundamental. La
información sobre la dieta se puede utilizar para determinar las calorías consumidas y
componentes nutricionales de la dieta. La historia sobre la dieta debe incluir tanto las
prácticas actuales y pasadas y los patrones de alimentación. La información sobre la
dieta puede ser obtenida mediante el recuerdo del cuidador; sin embargo, esto puede
ser inexacto. La alimentación de los niños varía entre comidas y días. La valoración
de una sola comida o cantidad de calorías de un día no revela la verdadera situación
nutricional del niño. Por lo tanto, el análisis de un diario de alimentos de 3 días
proporciona la estimación más válida de las verdaderas variaciones de admisión del
niño en los tipos de alimentos consumidos y las cantidades consumidas. Las
estrategias nutricionales dadas a las familias deben considerar las preferencias de la
familia, los recursos, la cultura, el origen étnico y la educación. Los padres deben
estar seguros si sus hijos están recibiendo la nutrición adecuada y están siguiendo su
curva de crecimiento, no importa cuán pequeño o delgado puede aparecer el niño.
1543
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Los trastornos de alimentación en niños con problemas de salud son complejos
debido a que interactúan con factores sociales y de comportamiento, por lo que los
diagnósticos diferenciales son más difícil. Los síntomas clínicos más comunes
indicativos de condiciones médicas son disfagia, reflujo gastroesofágico, diarrea y
estreñimiento. Los trastornos GI interfieren con el proceso de consumo, retención,
digestión, absorción y eliminación (tabla 67-6) y con frecuencia resulta en la pérdida
de peso, letargo, enfermedad y trastornos de la alimentación.
En algunos casos, los trastornos aparentemente funcionales pueden revelar más
tarde causas orgánicas subyacente del trastorno alimentario. Por ejemplo, el retraso
del vaciamiento gástrico sin evidencia de enfermedad sistémica puede desarrollarse
en niños sanos (17). Hallazgos similares de problemas físicos latentes sin pruebas
clínicas fueron identificados por Staiano y cols. (18) en su estudio de la motilidad del
tubo GI superior en niños con distrofia muscular progresiva.
Es común que los síntomas de un trastorno de la motilidad, alergia a los alimentos

y la intolerancia a la lactosa surjan una vez que los niños se les enseña a comer
grandes volúmenes y una mayor variedad de alimentos. Es de suponer que el niño se
estaba autorregulando y evitaba la sustancia “tóxica” a través del rechazo a la comida.
Muy a menudo se necesita una valoración diagnóstica para confirmar el diagnóstico
clínico presunto. Las alergias alimentarias son un problema cada vez más común en
infantes y niños. La mayoría de las alergias a los alimentos no se manifiestan con
síntomas clásicos mediados por inmunoglobulina E tales como urticaria o prurito
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pero a menudo se manifiestan con malestar GI leve a moderado que pueden llevar a
conductas de rechazo de alimentos (19, 20). Por lo tanto, la mayoría de los niños con
rechazo a los alimentos deben tener valoraciones de alergia. Los trastornos del tubo
GI más allá de la enfermedad de reflujo gastroesofágico pueden jugar un papel en los
comportamientos de mala adaptación a los alimentos. Anomalías tales como mal
rotación, estenosis esofágica, anomalías vascu-lares y trastornos de la motilidad del
esófago, estómago y duodeno se han asociado con el rechazo de los alimentos (21,
22).
La enosis es un síntoma común en los niños con trastornos del tubo GI, alergias
alimentarias, aversión condicionada, regurgitación u otros trastornos subyacentes.
Más común, sin embargo, es el reflujo gastroesofágico. Los síntomas de reflujo se
presentan en la tabla 67-7. Los niños con estos síntomas deben ser referidos a un
gastroenteró-logo para el diagnóstico y terapia.
La disfagia puede ocurrir en una o más fases de la deglución, incluyendo la fase
oral, el inicio de la deglución, la fase faríngea y esofágica (16). Las causas de la
disfagia pueden incluir trastornos neurológicos, anomalías anatómicas, enfermedad
pulmonar y síndromes genéticos (23). Las manifestaciones clínicas de la disfagia
incluyen retrasos motores orales, mala coordinación de succión-deglución-
respiración, dificultad respiratoria, rechazos de alimentos y la selectividad de
alimentos (23). La tabla 67-8 presenta los síntomas comunes de la disfagia en niños.
Observación del comportamiento
La observación de la alimentación es de valor crítico y proporciona evidencia directa
e información sobre el problema de alimentación. Los padres y la conducta del niño
durante la alimentación es recíproco. Los comportamientos de alimentación del niño
afecta la actitud del cuidador y los métodos de alimentación hacia el niño, del mismo
modo las técnicas del temperamento y la alimentación de los padres afectan la
respuesta del niño a la situación de la alimentación. La observación de la díada padre
e hijo en la clínica no puede representar a sus comportamientos naturales. La
grabación en video de las sesiones de la comida en casa, si es posible, ofrece un
rendimiento más realista. Los elementos importantes de los comportamientos de
padres e hijos que deben ser observados durante los ensayos de comidas se presentan
en las tablas 67-9 y 67-10.
Los trastornos alimentarios manifestados por los niños con los parámetros de
normalidad pueden manifestarse como variedad restringida de alimentos, consistencia
inadecuada de los alimentos, comidas y conductas disruptivas. Los niños que
perdieron la oportunidad de disfrutar de los alimentos y texturas en ciertas etapas de
desarrollo o en los períodos “críticos” o “sensibles”, son más resistentes a los nuevos
alimentos y texturas superiores. La dificultad para la textura, en ausencia de
disfunción motora-oral puede ser el resultado de problemas dentales, texturas
alimentarias de desarrollo inadecuado o evitación debido a una experiencia aversiva
de náuseas y asfixia. Los niños diagnosticados con trastorno del espectro autista
tienden a demostrar dificultad con texturas de alimentos sin presentar habilidades
motoras orales retardadas o dificultades faríngeas (23).
Entorno
1545
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Los factores ambientales a menudo se les dan poca importancia en la valoración de
los trastornos alimentarios. Sin embargo, la abrumadora evidencia indica su
importancia en el desarrollo, mantenimiento y/o exacerbación de los problemas de
alimentación (13, 24). Por lo tanto, una valoración y observación del entorno de
alimentación previsto durante la fase de valoración es importante. El entorno de la
alimentación natural del niño puede proporcionar información crítica para entender
las prioridades de los padres, los recursos disponibles y los ajustes que afectan a los
comportamientos de alimentación del niño. Los niños no se alimentan por los valores
nutricionales. Más bien, están motivados por el gusto, el olor, el color y el refuerzo
social. El análisis funcional para determinar sus gustos y disgustos revelará por qué
los niños aceptan algunos alimentos, comen bien en ciertas comidas o se alimentan
con un cuidador y no con otro.
TRATAMIENTO
Médico
El tratamiento no suele ser sencillo, incluso en situaciones en las que se han
identificado la etiología y causas funcionales del trastorno alimentario. Los
gastroenterólogos han desarrollado muchas técnicas no invasivas para la valoración
de las funciones GI (25). El tratamiento médico es extenso por dificultades en la
alimentación de base orgánica. En ocasiones, puede ser necesaria la hospitalización
para una observación clínica objetiva, cuando la valoración inicial no proporciona la
respuesta al problema o cuando el informe médico y el estado de los niños son
incongruentes. En muchos casos, puede ser necesaria la administración utilizando
rutas alternativas de proveer nutrición. La alimentación enteral se debe considerar en
los niños que no pueden consumir las calorías suficientes por vía oral, los que se
cansan fácilmente por el esfuerzo de masticar y tragar, los que requieren cantidad
excesiva de tiempo del cuidador, se enferman con frecuencia, son médicamente
peligrosos o no pueden beber líquidos sin peligro. Los niños con desnutrición grave y
retraso en el desarrollo y las personas con alergias alimentarias graves también
pueden beneficiarse de la alimentación enteral. Incluso cuando un niño está con
alimentación enteral, la estimulación no nutritiva y nutritiva se debe iniciar con la
mayor brevedad posible.
Conductual
El análisis aplicado de la conducta ha sido aplicado con éxito en el tratamiento de
problemas de alimentación, incluyendo conductas disruptivas a la hora de comer (25),
rechazo de la alimentación (26, 27) y la preferencia de los alimentos (28). Los
trastornos de alimentación en los niños causados por el mal manejo del
comportamiento y del cuidador pueden ser tratados eficazmente mediante técnicas
conductuales aplicadas. Los niños diagnosticados con selectividad alimentaria grave
requieren una intervención centrada mediante estrategias conductuales y/o cognitivas
para (1) disminuir la ansiedad, (2) dividir la tarea de comer nuevos alimentos en
pequeños pasos manejables que se imparten de forma secuencial o (3) disminuir o
eliminar conductas de escape a la comida. El tratamiento inicial siempre debe estar
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ERRNVPHGLFRVRUJ
dirigido a hacer cambios en la rutina de alimentación, horarios, medio ambiente,
alimentación y habilidades de alimentación del cuidador. Lo que ocurre fuera de las
sesiones de alimentación, incluyendo la privación del sueño, malos hábitos
intestinales, letargo e irritabilidad pueden afectar los comportamientos de
alimentación de los niños de manera significativa. La inter-vención debe estar
enfocada en enseñar a los padres a entender el temperamento del niño, poner límites y
facilitar la regulación interna de la alimentación (29) del niño. Esto incluye
instrucciones del dietistas sobre los alimentos con buenos valores nutricionales,
preparación de alimentos y técnicas de almacenamiento, así como la gestión de la
alimentación por sonda, que siempre se debe intentar antes de los procedimientos de
tratamiento más invasivos.
Oral-motriz
El objetivo de la intervención oral-motriz es el de mejorar la calidad de las
habilidades de alimentación dentro de la capacidad funcional del niño. Como parte
del proceso terapéutico, el terapeuta ocupacional/del habla desarrolla ejercicios
motrices orales para fortalecer los músculos, reducir el esfuerzo postural con la
colocación adecuada y proporcionar equipos de adaptación para mejorar las
habilidades de auto alimentación. Además, las texturas pueden modificarse para
mejorar el control del bolo y la capacidad de deglución o controlar el tamaño o la
velocidad de flujo de suministro del bolo. Las técnicas de tratamiento siempre deben
incluir la capacitación de cuidadores para asegurar el arrastre consistente en las
comidas. En la mayo-ría de los casos, existen técnicas terapéuticas eficaces para el
tratamiento de problemas de alimentación pediátrica. Las técnicas de tratamiento son
individualizadas a las dificultades en la alimentación del niño y adaptadas a la
capacidad del cuidador para seguir adelante con las recomendaciones.
RESUMEN
Los trastornos alimentarios son sorprendentemente comunes. La incidencia de éstos

seguirá aumentando a niños enfermos sobreviva gracias a los avances en la tecnología
médica. Los trastornos alimentarios se producen como resultado de la dinámica
médica, sensorial, física, personal, social y ambiental. Estos factores rara vez
funcionan de forma independiente. Los problemas de alimentación prolongados
tienen graves consecuencias para la salud física, cognitiva y social del niño y dan
lugar a estrés del cuidador y a la disfunción familiar. La etiología multifactorial de los
trastornos alimentarios requiere de un equipo multidisciplinario especializado en
alimentación para tratar al niño, así como a sus cuidadores con efectividad.
La educación de los cuidadores y la formación, son indispensables para el
mantenimiento y generalización y evitar la regresión y el fenómeno de la puerta
giratoria. La mayoría de los niños con trastornos alimentarios pueden ser tratados con
efectividad, en ausencia de un problema médico activo, por un equipo de
alimentación con experiencia.
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68 DESNUTRICIÓN CALÓRICO-PROTEICA1
MANUEL RAMIREZ-ZEA Y BENJAMIN CABALLERO
EPIDEMIOLOGÍA
ETIOLOGÍA
FISIOPATOLOGÍA Y RESPUESTA ADAPTATIVAS
Desnutrición calórico-proteica leve y moderada
Desnutrición calórico-proteica grave
DIAGNÓSTICO
TRATAMIENTO
Hipoglucemia e hipotermia
Deshidratación y desequilibrio electrolítico
Infección
Régimen dietético terapéutico y recuperación del crecimiento
Estimulación emocional y física
PRONÓSTICO
PREVENCIÓN
1Abreviaturas: ART, tratamiento antirretroviral; DALY, años de vida ajustados por discapacidad; DCP,
desnutrición calórico-proteica; DCPG, desnutrición calórico-proteica grave; HA, talla para la edad; IURG,
restricción del crecimiento intrauterino; MUAC, circunferencia media superior del brazo; NG, nasogástricas;
OMS, Organización Mundial de la Salud; ORS, solución de rehidratación oral; OTP, programa terapéutico
ambulatorio; PUFA, ácidos grasos poliinsaturados; ReSoMal, solución de rehidratación para la desnutrición;
RUTF, alimentos suplementarios listos para usar; SC, centro de estabilización; SFP, programa de
alimentación suplementaria; UNICEF, United Nations Children's Fund; VIH, virus de inmunoinsuficiencia
humana; WA, peso para la edad; WH, peso para la talla.
El término desnutrición técnicamente incluye tanto la desnutrición como la

sobrealimentación (obesidad) pero sigue siendo utilizado por la mayoría de las
organizaciones para definir las insuficiencias de nutrimentos o peso corporal
inadecuado para la edad o la relación con la talla. En este capítulo se utiliza el
término desnutrición calórico-proteica (DCP) para describir la afección en la que los
elementos más importantes son insuficientes o están agotados en las reservas
calóricas del cuerpo y en las proteínas de los tejidos, se presentan en un rango de
combinaciones y gravedad y suelen acompañarse de carencias de micronutrimentos.
La DCP puede ser el resultado directo de la ingestión inadecuada de alimentos (DCP
primaria) o causada por enfermedades recurrentes asociadas con la malabsorción
gastrointestinal, disminución del apetito y/o aumento de las necesidades de
nutrimentos (DCP secundaria). Este capítulo trata la DCP primaria.
PERPECTIVA HISTÓRICA
Si bien la desnutrición ha existido desde la antigüedad, la enfermedad no se describió

clínicamente sino hasta el siglo 17, cuando Soranio acuñó el término marasmo para
1548
ERRNVPHGLFRVRUJ
describir a niños desnutridos (1). En 1865, Hinojosa en Méjico describió un síndrome
asociado con edema, lesiones dermatológicas y mucosales, decoloración del cabello y
apatía (2). El síndrome se atribuyó a múltiples insuficiencias de vitaminas (3) hasta
1932, cuando Cicely Williams, quien trabajaba en África occidental, lo vinculó
correctamente con la ingestión insuficiente de proteínas y lo llamó kwashiorkor o
enfermedad del niño destetado (4). Numerosos estudios describen el mismo síndrome
bajo una variedad de nombres: Seller (1906) en Alemania, como “mehinahrschaden”;
Patron-Correa (1908) en Méjico, como “culebrilla”; Marfan (1910) en Francia, como
“desfarineux dystrophoie”; Frontali (1927) en Italia, como “distrofia de farine”;
Lieurade (1932) en Camerún, como “les enfants rouges”; Williams (1932) en
Inglaterra, como kwashiorkor; Oropeza y Castillo (1937) en Venezuela, como
“síndrome de carencia: avitaminosis”; Trowell (1937) en Uganda, como “infantile
pelagra” y Scroggie (1941) en Chile, como “síndrome pluricarencial de la infancia”;
ha sido llamada apropiadamente la “enfermedad de los 100 nombres” (5, 6).
Entre 1949 y 1953, la Food and Agriculture Organization y la Organización
Mundial de la Salud (OMS) encargaron el estudio de la enfermedad a varios equipos
en África (John Brock y Autret Marcel), América Central y Méjico (Moisés Behar y
Marcel Autret) y Brasil (John Waterlow y Arturo Vergara). Esta iniciativa fue el
comienzo de una intensa actividad de investigación durante los siguientes 20 años,
que dieron como resultado una definición consistente del síndrome y de las técnicas
de tratamiento (6). Los descubrimientos clave incluyeron la asociación de
kwashiorkor con la baja concentración de proteínas séricas, con la baja calidad de la
proteína y con las interacciones extensas y cíclicas entre la desnutrición y la infección
(7, 8).
Desde la última tercera parte del siglo 20 hasta la actualidad, se observaron casos
graves de desnutrición mayormente en campos de refugiados y de emergencia. La
atención mundial pasó a moderar las formas de desnutrición (desnutrición aguda
moderada, retraso del crecimiento moderado o grave), así como a sus consecuencias a
largo plazo (p. ej., la hipótesis de Baker).
EPIDEMIOLOGÍA
El período más vulnerable durante el curso de la vida para el retraso del crecimiento y
la desnutrición aguda es la primera infancia, como resultado de los altos
requerimientos nutricionales en relación con el tamaño del cuerpo. Las infecciones
agudas frecuentes agravan el problema al aumentar aún más la demanda de
nutrimentos o gene-rar pérdidas gastrointestinales. La prevalencia de emaciación
grave suele ser más alta en los dos primeros años de vida y disminuye con
posterioridad. Se ha demostrado que la prevalencia de retraso en el crecimiento
aumenta en forma gradual hasta alcanzar una meseta cerca de los 24 m de edad (fig.
68-1) (9).
En el 2005, alrededor de 36 millones (6,5 %) de niños de menos de 5 años de edad
de países en desarrollo, presentaron desnutrición moderada y otros 19 millones (3,5
%) presentaron emaciación grave o desnutrición calórico-proteica grave (DCPG).
Alrededor del 69 % de los niños que padecen desnutrición grave viven en Asia, el 29
1549
ERRNVPHGLFRVRUJ
% en África y el 2 % en América Latina. Esto es parte de la razón por la que el 99 %
de las muertes en niños menores de 5 años se producen en esos continentes (10). Esta
prevalencia varía considerablemente dentro de cada país y es más alta en los
segmentos más pobres de la población.
En el 2010, había 171 millones (26,7 %) niños con retraso de crecimiento en todo
el mundo, de los cuales el 97,5 % vivían en países en vías de desarrollo (11). Si bien
esto representa una disminución relativa del 33 % desde 1990, cuando el porcentaje
era del 39,7 %, esta afección sigue siendo un problema de salud pública en muchos
países en desarrollo. Aproximadamente el 90 % de los niños en esta situación viven
en sólo 36 países (21 en África, 13 en Asia y 2 en América Latina) (10). De todos los
niños con retraso de crecimiento, el 58 % vive en Asia (la mitad en India), el 35 % en
África y el 7 % en América Latina. La disminución relativa entre 1990 y 2010 ha sido
notoria en Asia (un 43 %, pasando del 48,6 % al 27,6 %) y América Latina (un 43 %,
pasando del 23,7 % al 13,5 %) pero en África la disminución fue de sólo el 5 % (del
40,3 % al 38,2 %). Si estas tendencias continúan según lo previsto, habrá el mismo
número de niños con retraso de crecimiento en Asia y África en el 2020 (11).
La desnutrición suele comenzar durante el embarazo como resultado de
insuficiencias en la dieta y aumentos simultáneos en los requerimientos nutricionales
de la mujer embarazada. Los infantes con bajo peso al nacer secundario a la
restricción del crecimiento intrauterino (IUGR; en neonatos nacidos a término con
peso< 2 500 g) representan alrededor del 11 % de todos los nacimientos vivos cada
año en países en desarrollo, 12,8 millones en el 2004 (10). La prevalencia de la
desnutrición aguda en niños mayores (> 5 años de edad) es menor que en los niños
más pequeños y la afección tiende a ser menos grave. El retraso del crecimiento
puede ser muy frecuente en los niños de más de 5 años, ya que suele ser una afección
irreversible relacionada con la desnutrición en los primeros dos años de vida.
La DCP aguda primaria en adolescentes y adultos es poco frecuente y por lo
general se asocia con una enfermedad primaria que perjudica la ingestión de
alimentos o aumenta las pérdidas intestinales. La DCP aguda puede ser consecuencia
de la privación crónica causada por enfermedades médicas o por la escasez
prolongada de alimentos.
1550
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Figura 68-1. Evolución temporal de los cambios en los indicadores antropométricos desde el nacimiento hasta
los 60 meses, en relación con las normas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en los niños de
países en desarrollo. Los datos representan la media de los estudios antropométricos nacionales de 54 países.
La HA comienza por debajo del estándar, cae considerable-mente hasta los 24 m de edad y aumenta
levemente después de 24 m. El WA disminuye moderadamente hasta los 24m y se mantiene bastante estable
después de eso. El WH cae levemente hasta los 9 m, aumenta hasta llegar a la media estándar alrededor de los
24 m y se mantiene razonablemente estable después de eso. (DeVictora CG, de Onis M, Hallal PC, Blossner
M, R. Shrimpton Worldwide timing of growth faltering: revisiting implications for interventions. Pediatrics
2010; 125:.. E473-80)..
Figura 68-2. Marco conceptual de la desnutrición. Las causas se clasifican en tres: básico (nivel de la
sociedad), subyacente (nivel del hogar) e inmediato (nivel individual). La desnutrición tiene también un efecto
1551
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potenciador sobre las infecciones, lo que lleva a un círculo vicioso. (Adaptado con autorización de United
Nations Children's Fund [UNICEF]. Strategy for Improved Nutrition of Children and Women in Developing
Countries. New York: UNICEF, 1990).
En los países desarrollados, la desnutrición primaria es una afección poco común,
que se observa sobre todo entre los niños pequeños de los grupos de niveles
socioeconómicos más bajos, las personas mayores que viven solas y los adultos
adictos al alcohol y a las sustancias ilícitas. Algunos casos también se asocian con
dietas de moda (faddism) o prácticas nutricionales extremas (12).
ETIOLOGÍA
El marco conceptual de la desnutrición desarrollado por el United Nations Children's

Fund (UNICEF) en 1990 sigue teniendo validez (fig. 68-2) (13). La ingestión
alimenticia inadecuada y las enfermedades infecciosas repetidas son las causas
inmediatas de la desnutrición. Las infecciones son un factor importante en la etiología
de la desnutrición como resultado de una mayor demanda de nutrimentos, una mayor
pérdida de nutrimentos y la alteración del equilibrio metabólico. Por el contrario, los
efectos potenciadores de la desnutrición en las infecciones, en especial la diarrea y las
infecciones agudas de las vías respiratorias inferiores, explican la mayor parte de las
muertes de niños entre 6 y 59 m de edad en los países en desarrollo (14-16). Por
ejemplo, se ha demostrado que cada episodio de diarrea en los prime-ros 24 m
aumenta las probabilidades del retraso de crecimiento ajustadas por un factor de 1,05
(10). Esto conduce a un círculo vicioso, en el que la desnutrición es un resultado de la
salud, así como un factor de riesgo para la enfermedad y la exacerbación de la
desnutrición (17).
Las causas inmediatas de la desnutrición se asocian con los factores ambientales,
económicos y sociopolíticos, que se consideran causas subyacentes y básicas (v. fig.
68-2). Las causas subyacentes son las que tienen lugar en el ámbito doméstico y se
pueden clasificar en tres factores principales: inseguridad alimentaria; práctica
defectuosa del cuidado materno infantil y agua insalubre, falta de saneamiento y
servicios de salud inadecuados. El primer factor conduce a un consumo dietético
inadecuado, el último grupo a la enfermedad, en tanto que el factor del medio puede
contribuir a ambas causas inmediatas.
Las causas subyacentes están directamente influenciadas por las causas básicas,
como la educación limitada, la pobreza y la marginación. La situación de la mujer en
particular (educación, ingresos) tiende a influir en la alimentación infantil. La
seguridad alimentaria está relacionada con una compleja interacción de factores que
incluyen las políticas agrícolas y de producción alimentaria, la regulación de la
comercialización de alimentos y la publicidad y los subsidios a los alimentos.
Además, los elementos socio culturales tales como las creencias y tradiciones
religiosas pueden afectar las preferencias de alimentos y la ingestión de energía neta.
Un factor biológico clave para DCP infantil es la desnutrición materna, que provoca
la restricción del crecimiento intrauterino y el bajo peso al nacer (18).
En cada contexto particular, la interrelación dinámica entre las causas básicas y
subyacentes puede variar. Por ejemplo, en un entorno donde se suministra suficiente
energía y el saneamiento se mejora, se puede reducir la desnutrición pero el retraso de
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crecimiento todavía podría ser afectado por otros factores limitantes (p. ej.,
insuficiencias de micronutrimentos) (19).
FISIOPATOLOGÍA Y RESPUESTAS ADAPTATIVAS
El retraso del crecimiento y la desnutrición aguda se desarrollan gradualmente

durante semanas o meses, con una serie de ajustes metabólicos y de comportamiento
que dan lugar a la disminución de la demanda de nutrimentos y un equilibrio
nutricional compatible con un menor nivel de disponibilidad de nutrimentos
celulares. Si el aporte de nutrimentos es persistentemente bajo, el individuo ya no
consigue adaptarse y puede morir. Cuando la desnutrición se desarrolla lentamente,
como suele ser el caso del retraso de crecimiento, emaciación moderada y marasmo,
los individuos están mejor adaptados a su estado nutricional actual y tienen un
equilibrio metabólico menos frágil que aquellos que tienen desnutrición más aguda,
como en el kwashiorkor de inicio rápido.
La evidencia observacional y experimental apoya cada vez más una asociación
entre la desnutrición durante la vida fetal y postnatal temprana y un aumento de la
susceptibilidad a las enfermedades crónicas en el futuro. Los mecanismos que
subyacen a esta relación están relacionados con la epigenética, que se refiere a las
formas en que el entorno de desarrollo puede influir en el fenotipo maduro (20). Los
procesos epigenéticos, como la metilación del ADN y la modificación de las histonas,
son inducidas por señales desde el entorno de desarrollo, modulando así la expresión
génica (plasticidad de desarrollo). La desnutrición maternal y postnatal pueden
inducir una serie de fenotipos ahorradores como una respuesta defensiva del feto o
del niño contra un desafío inmediato. Por ejemplo, la desnutrición materna reduce el
número de nefronas en el niño y esto puede estar relacionado con la baja expresión de
ARNm que resulta de una mutación del gen box 2 (PAX2) durante el desarrollo del
riñón (21). Menos nefronas se han relacionado con la hipertensión más adelante en la
vida (22). Las dietas con restricción proteica se han asociado con la reducción de la
metilación del promotor y aumento de la expresión en el hígado del receptor α a
través del factor activado de proliferación de peroxisomas (PPAR-α), que causa un
aumento en las concentraciones circulantes de la cetona β hidroxibutirato y glucosa
(23, 24). Incluso la desnutrición leve puede causar modificaciones fenotípicas que
afectan a la fisiología de los aspectos del entorno adulto previsto (p. ej., el medio
ambiente escaso) con más precisión (25). Si el cambio adaptativo no es adecuado
para el entorno posterior (p. ej., el entorno rico en energía), el riesgo de la enfermedad
aumenta.
En las primeras etapas de la DCP, tras una disminución en la ingestión calórica se
produce una reducción en el gasto calórico de adaptación. Esto incluye una
disminución de la actividad física y tiempo de juego en los niños, que puede
evolucionar con posterioridad a apatía manifiesta y falta de respuesta (26-29). En los
adultos, se incrementa la necesidad de períodos de descanso más largos y se reduce la
capacidad de trabajo físico prolongado (30, 31). Cuando la disminución del gasto de
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energía no puede compensar la ingestión insuficiente, la energía se moviliza desde los
depósitos de grasa, lo que conduce a la pérdida de peso (31). La movilización calórica
a partir de la masa corporal magra también se produce a medida que las proteínas del
sistema osteomuscular contribuyen con energía a través de la conversión de los
aminoácidos glucogénicos, tales como alanina. En los niños, una respuesta adaptativa
crítica adicional es la reducción o cese del crecimiento longitudinal, lo que resulta en
la desnutrición crónica (retraso de crecimiento). Estos cambios por lo general se
asocian con múltiples insuficiencias de micronutrimentos de gravedad variable.
A medida que la carencia de calorías y proteínas avanza, la adaptación inicial se
convierte en un acomodamiento, un término acuñado por Waterlow para describir una
respuesta en la que las funciones normales están presentes, pero que actúan a un nivel
reducido (adaptación), la supervivencia se logra a expensas de suprimir o reducir
gravemente ciertas funciones fisiológicas fundamentales (acomodamiento). Por
ejemplo, el catabolismo de proteínas es un mecanismo adaptativo para proporcionar
glucosa durante períodos de ayuno, como el sueño nocturno. Del mismo modo, la
prolongación de la vida media de la albúmina plasmática es un mecanismo adaptativo
para reducir la síntesis de proteínas. Sin embargo, si la síntesis de proteínas se reduce
aún más, la concentración plasmática de albúmina caerá a niveles anómalos, que
produce edema clínico (32, 33). Se pueden describir transiciones similares de
adaptación al acomodamiento para la presión arterial, las características de la piel, la
tasa de filtración glomerular y otros.
Las respuestas de defensa inmunitaria disminuyen en los niños con DCPG debido a
que muchas proteínas inmunitarias (p. ej., inmunoglobulinas, componentes del
complemento, proteínas de fase aguda) se reducen o agotan. Del mismo modo, los
ganglios linfáticos, adenoides y el timo pueden reducir su tamaño (34, 35). La
fagocitosis, la quimiotaxis y las funciones intracelulares también se deterioran. Como
consecuencia, los signos clínicos habituales de infección (inflamación, fiebre) no
pueden estar presentes en el niño con DCPG que padece un episodio infeccioso
agudo. En lugar de ello, pueden aparecer signos de insuficiencia de la homeostasis,
tales como la hipoglucemia o la hipotermia.
La reducción de la concentración de hemoglobina y masa de eritrocitos casi
siempre acompaña a la DCP como resultado de la supresión de la médula ósea y las
necesidades reducidas en oxígeno, esto último relacionado con la masa empobrecida
del sistema osteomuscular (36). Estas respuestas adaptativas se revierten cuando la
rehabilitación nutricional es exitosa. La administración de hematínicos a un paciente
con DPC no inducirá una respuesta hematopoyética hasta que el tratamiento dietético
produzca un aumento en la masa corporal magra. Suministrar hierro al comienzo del
tratamiento puede aumentar el hierro libre, con la promoción de radicales libres y
efectos dañinos y también puede empeorar algunas infecciones.
El potasio corporal total disminuye en la DCPG debido a la reducción de las
proteínas del músculo y el aumento de las pérdidas urinarias y fecales. Al menos una
tercera parte del gasto energético de la célula se produce de la bomba de
sodio/potasio de la ATPasa (Na+/K+-ATPasa). En pacientes con DCPG, esta bomba
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se desacelera debido a los sustratos disminuidos de energía (ATP). Esto conduce a la
pérdida de potasio y el aumento de sodio intracelular (37). El agua acompaña a la
afluencia de sodio y se puede producir la sobrehidratación intracelular. Estas
alteraciones en los electrolitos celulares y fuentes de energía pueden explicar, al
menos en parte, el aumento de la fatigabilidad y la reducción de la fuerza del sistema
osteomuscular, que puede incluso afectar a los músculos respiratorios.
El gasto cardíaco, la frecuencia cardíaca y la disminución de la presión arterial y
circulación central tienen prioridad sobre la circulación periférica (38,39). Los
reflejos cardiovasculares se alteran, lo que lleva a la hipotensión postural y
disminución del retorno venoso. Estos cambios circulatorios también perjudican la
generación y pérdida de calor. Se puede producir insuficiencia circulatoria periférica
comparable al choque hipovolémico. La capacidad de filtración renal reducida puede
producir una sobrecarga de volumen e insuficiencia cardíaca con cargas relativamente
moderadas de agua.
La absorción intestinal dañada de lípidos y carbohidratos y la absorción disminuida
de glucosa son relativamente frecuentes (40,41) pero pueden ser parcialmente
compensadas por un mayor consumo, para permitir la recuperación nutricional (42).
Sin embargo, la reducción de la motilidad intestinal y el sobrecrecimiento bacteriano
intestinal pueden predisponer a los pacientes a la diarrea.
La respuesta de adaptación de la homeostasis energética implica varios cambios
endocrinos (43). La secreción de insulina se reduce y el glucagon y la liberación de
adrenalina se incrementan en respuesta a la reducción de glucosa plasmática y las
concentraciones de aminoácidos libres. Estos cambios conducen a la disminución de
la síntesis de proteína muscular, lipogenia y crecimiento y aumento de la lipólisis y
glucogenólisis. La resistencia a la insulina en la periferia aumenta, probablemente por
el aumento de ácidos grasos libres en plasma. Se estimula la secreción de la hormona
de crecimiento humana y se reduce la actividad del factor de crecimiento similar a la
insulina, como una respuesta a la baja concentración plasmática de aminoácidos.
Estos cambios también disminuyen la síntesis de proteínas musculares y la captación
de glucosa por los tejidos y el crecimiento, así como aumentan la lipólisis y la síntesis
de la proteína visceral. El estrés inducido por el hambre persistente, más amplificado
por infecciones, estimula la secreción de adrenalina y cortisol. Estos cambios también
incrementan la lipólisis, glucogenólisis, el catabolismo de proteínas musculares y el
recambio proteico visceral. La DCP temprana puede dar lugar a alteraciones en el
crecimiento encefálico, mielinización del nervio, producción de neurotransmisores y
velocidad de conducción nerviosa.
Los factores metabólicos que conducen a la DCP edematosa (kwashiorkor) aún no
se entienden completamente pero la insuficiencia grave de proteínas es un factor
causal importante. La falta de vitaminas y minerales presentes en los alimentos ricos
en proteínas de origen animal también es importante. Otros factores que pueden
contribuir al kwashiorkor, con su característico edema, hipoalbuminemia y
hepatomegalia con estatosis son los siguientes: sobrecarga de carbohidratos en una
persona gravemente desnutrida; el estrés metabólico inducido por infecciones; menor
respuesta adrenocontricotropa que reduce la eficiencia de preservar las proteínas
viscerales y efectos de los radicales libres, los cuales se incrementan por infecciones,
1555
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toxinas, luz solar, traumatismos y catalizadores tales como hierro (44-46).
DIAGNÓSTICO
Los criterios de diagnósticos de la DCP se basan en su gravedad (leve, moderada,

grave) y curso temporal (aguda, crónica) y se determinan principalmente por la
antropometría. Otros hallazgos clínicos y bioquímicos se hacen evidentes más
adelante en la evolución de la enfermedad. La OMS ha desarrollado el estándar de
referencia de crecimiento del niño que se puede utilizar en diferentes países para
estimar la adecuación de crecimiento o para diagnosticar el bajo peso (47,48).
En los niños de menos de 5 años, el peso para la talla (WH) es un índice del estado
nutricional actual y los valores más bajos indican una reciente disminución de la
masa corporal (desgaste). En los niños mayores y adolescentes, se utiliza el índice de
masa corporal (IMC) para la edad en lugar del WH. La talla para la edad (HA) indica
el retraso del crecimiento a largo plazo pero a menudo con un peso adecuado en
relación con la altura (49). El peso para la edad (WA) indica retraso en el crecimiento
pero no puede discriminar la reciente disminución de masa corporal por talla baja
como consecuencia de la desnutrición crónica. Para el uso de medidas
antropométricas, se recomienda consultar el capítulo sobre antropometría. Los puntos
de corte para valorar la gravedad y la duración de la DCP se muestran en la tabla 68-
1. La unidad de medida utilizada en los niños es la puntuación Z, que define las
desviaciones estándar de la mediana de referencia.
Los criterios de diagnósticos de la DCP en niños de 6 a 60 m pueden incluir dos
indicadores complementarios: circunferencia de la mitad superior del brazo (MUAC)
y edema bilateral (tabla 68-2). La MUAC se incluye debido a que las medidas de
peso y talla pueden no ser viables en los programas a gran escala basados en la
comunidad.
Ambos puntos de corte de la WHF y MUAC tienen una especificidad de más del
99 %. Sin embargo, sólo el 40 % de los casos seleccionados por un criterio también
se seleccionan por el otro (50). Esta diferencia se explica en parte porque los niños
con una MUAC baja tienden a ser más jóvenes que aquellos con la WFH inferior a
-3,0Z. Este fenómeno merece una mayor investigación.
La desnutrición edematosa (kwashiorkor) se caracteriza por, picaduras, edema
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indoloro, por lo general, en los miembros inferiores pero a veces se extiende hasta el
perineo, las extremidades superiores y la cara. La mayoría de los pacientes tienen
lesiones en la piel, a menudo confun-dido con la pelagra, en las áreas de edema. La
epidermis se desprende en grandes escalas, exponiendo los tejidos subyacentes que se
infectan con facilidad. La pérdida de peso, después de contar el peso del edema, por
lo general no es tan grave como en el marasmo. El diagnóstico diferencialde las
causasno nutricionales del edema se debe hacer a través de la historia clínica, examen
físico y análisis de orina.
TRATAMIENTO
La gestión y tratamiento de la DCP deben adaptarse a la situación y los recursos

locales. En los países donde prevalece la desnutrición aguda, el modelo ideal es una
técnica basado en la comunidad (fig. 68-3). Este modelo tiene como objetivo lograr la
mayor cobertura posible y permite el acceso a una atención adecuada a la mayor
proporción posible de la población. Esta estrategia puede reducir del 10 % al 15 % el
número de pacientes que necesitan atención hospitalaria. Los individuos con DCP
aguda moderada y sin complicaciones médicas pueden ser admitidos en un programa
de alimentación suplementaria (SFP), que proporciona raciones secas para llevar al
hogar. Aquellos con DCPG y sin complicaciones médicas pueden ser derivados a un
programa terapéutico ambulatorio (OTP). Los casos con complicaciones médicas
graves son tratados en un centro de estabilización para pacientes hospitalizados (SC)
hasta que se hayan recuperado lo suficiente para ser derivados al programa
terapéutico ambulatorio y, eventual-mente, al programa de alimentación
suplementaria (51).
El análisis de impacto de 21 programas implementados en Malawi, Etiopía y

Sudán mostró que más de tres cuartas partes de los pacientes gravemente desnutridos
se trataron en forma ambulatoria, con tasas de cobertura del 73 %, tasas de
recuperación del 79 % y tasas de mortalidad del 4,1 % (52). La duración media de la
estancia en una OTP fue entre 40 y 50 días y las tasas de aumento de peso eran de
entre 4 g/kg y 5 g/kg/día. Este rápido aumento de peso es posible proporcionando un
alto consumo de energía (> 150 kcal/kg/día) y proteína (4 g/kg a 6 g/kg/día) y de
micronutrimentos. Las opciones utilizadas para el tratamiento basado en la
1557
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comunidad incluyen estancias de corta duración de atención de un día o centros de
nutrición residenciales (< 4 semanas), tratamiento en el hogar (sin comida incluida)
con visitas a domicilio o clínicas y tratamiento en el hogar con alimentos terapéuticos
listos para usar (RUTF) con visitas a domicilio o en las clínicas (53). Los alimentos
terapéuticos listos para usar pueden reducir la carga de los padres y el personal de
salud pero su costo y la logística para la adquisición y distribución puede no ser
sostenible. Las ventajas del tratamiento basado en la comunidad son una menor
exposición a las infecciones adquiridas en el hospital y la reducción del tiempo que
los cuidadores pasan fuera de casa.
Figura 68-3. Componentes de un programa de tratamiento de desnutrición basado en la comunidad. OTP,

programa terapéutico ambulatorio; SFP, programa de alimentación suplementaria; SC, centro de
estabilización. Los niños con DCP se identifican mediante la movilización comunitaria y la búsqueda activa
de casos. Aquellos con DCP moderada son admitidos en el SFP y reciben raciones secas regulares para el
consumo en el hogar hasta que se recuperen completamente. Aquellos con DCPG sin complicaciones médicas
son admitidos en el OTP y reciben RUTF semanalmente y medicamentos para tratar enfermedades médicas
sencillas para el consumo en el hogar. Las personas con DCPG y complicaciones médicas se derivan a la SC
para el tratamiento hospitalario hasta que estén lo suficientemente bien como para volver a la atención
ambulatoria en el OTP y cuando la enfermedad ha mejorado, se los da de alta en el SFP para la alimentación
suplementaria hasta que se recuperen completamente. (De Valid International. Community Based Therapeutic
Care: A Field Manual. Oxford: Valid International, 2006).

La DCP leve y moderada se trata por lo general en el ámbito ambulatorio (p. ej.,
SFP). Los criterios de admisión también se pueden basar en el MUAC en situaciones
de emergencia o de asistencia (< 125 mm en niños y < 210 mm en las mujeres
embarazadas lactantes con un infante de < 6 meses) (51). El crecimiento lineal
acelerado es un mejor indicador de la idoneidad nutricional y recuperación de un niño
1558
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con desnutrición leve o moderada que el aumento de peso. Cuanto más temprana es la
edad en la que se identifica el retraso de crecimiento, más fácil es su corrección (54).
Los niños pueden ganar altura a una velocidad que triplica la tasa normal (55, 56).
Los investigadores han estimado que un niño de 6 meses con un grave retraso de
crecimiento (< -3 ZHFA) puede obtener 2 unidades de puntuación Z en 28 días y un a
niño de 24 meses le puede tomar 72 días (57). Algunos expertos han propuesto una
ventana crítica de oportunidad para efectuar la recuperación del crecimiento al tiempo
que se reduce al mínimo sus posibles consecuencias adversas, probablemente dentro
de los dos primeros años de vida.
Una regla general es proporcionar una ingestión total, incluso la dieta en el hogar,
de al menos dos veces la cantidad de proteína y 1,5 veces las necesidades de energía.
Se calcula que las necesidades de nutrimentos de los niños con desnutrición
moderada se encuentran dentro de las ingestiones de nutrimentos recomendadas para
niños occidentales normales y la densidad de nutrimentos en la fórmula F-100
utilizada para la rehabilitación de los niños con DCPG (57). Para los nutrimentos de
crecimiento (proteínas, azufre, potasio, sodio, magnesio, fósforo y cinc), se utilizó un
método factorial para determinar el incremento que se debe añadir para permitir tasas
de aumento de peso de al menos 5 g/kg/día, suficiente energía para sintetizar tejido
mixto (grasa y magro, 5 kcal/g) y para recuperar el déficit de peso en 30 días o
menos. Para nutrimentos protectores (calcio, hierro, cobre, selenio, yodo, tiamina,
riboflavina, niacina, piridoxina, cobalamina, ácido fólico, ácido ascórbico, vitamina
E, retinol, vitamina D, vitamina K, biotina, ácido pantoténico, ácidos grasos
esenciales), los incrementos se basaron en las necesidades adicionales para
contrarrestar el estrés oxidativo y otros factores asociados con situaciones de
contaminación y falta de higiene.
Se recomiendan alimentos con densidades energéticas entre 1 kcal/g y 1,5 kcal/g
para los niños con retraso en el crecimiento y entre 1,5 kcal/g y 2 kcal/g para la
desnutrición moderada (58). La densidad de energía se puede aumentar mediante la
adición de aceite a la comida. El porcentaje de energía de grasa de las dietas para
niños moderadamente desnutridos debe mantenerse entre el 35 % y el 45 %, con al
menos el 4,5 % de ácido graso poliinsaturado n-6 (PUFA) y el 0,5 % de PUFA n-3.
Alrededor de una tercera parte de la ingestión proteica debe provenir de proteínas de
alta calidad de aminoácidos, normalmente de fuentes animales. Las ingestiones de
fibra, en particular la fibra insoluble, fitato y polifenoles debe mantenerse lo más
bajas posible, ya que interfiere en la digestión de los nutrimentos y la energía. Para
cubrir las necesidades elevadas de vitaminas y minerales, puede ser necesaria la
fortificación con suplementos. El azúcar no debe superar el 10 % de la energía, si
bien hasta un 20 % durante unas pocas semanas puede ser aceptable. No se ha
demostrado la necesidad de añadir sal a la dieta de recuperación.
El manejo de la dieta de las poblaciones con seguridad alimentaria se puede lograr
mediante el asesoramiento nutricional sobre la mejora de las dietas existentes y una
mejor utilización de los recursos alimentarios. En los casos de inseguridad
alimentaria, los suplementos deben considerar y proporcionar instrucciones para su
uso, si estos suplementos representan una opción menos costosa para proporcionar
todos los nutrimentos necesarios que no se pueden suministrar con facilidad por los
1559
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alimentos locales (59). Hasta ahora se han utilizado tres alternativas:
1. Se han distribuido alimentos compuestos enriquecidos (p. ej., mezcla de maíz y

soja o mezcla de trigo y soja con una premezcla de micronutrimentos) en particular
por el World Food Program, UNICEF y la US Agency for International
Development. Sin embargo, esta puede no ser la mejor opción para la
realimentación ya que estos alimentos no contienen todos los nutrimentos
necesarios, contienen cantidades relativamente altas de nutrimentos innecesarios y
fibra, son bajos en ácidos grasos esenciales, no contienen leche y no proporcionan
suficiente energía.
2. Los alimentos suplementarios listos para usar (RUSF) se han formulado para niños
moderadamente desnutridos. Éstos son, básicamente, modificaciones de los
alimentos terapéuticos listos para usar, como Supplementary Plumpy (se sustituyó
leche en polvo por aislados de proteína de soja y suero de leche para reducir
costos), Project Peanut Butter (pasta de cacahuate y soja), los alimentos listos para
su uso en niños en India y las galletas cocidas al horno. Estos productos pueden ser
mejores que los alimentos compuestos enriquecidos, aunque su impacto aún se
debe valorar.
3. Los suplementos alimenticios complementarios son complementos basados en
alimentos que se añaden a la comida justo antes de consumirla para mejorar el
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valor nutricional. Varios proporcionan micronutrimentos esenciales, aminoácidos,
ácidos grasos y/o enzimas (polvos de micronutrimentos; suplementos en polvo de
proteínas, aminoácidos y micronutrimentos) pero contienen poca energía adicional.
Otros proporcionan una cantidad sustancial de energía (alimentos complementarios
producidos industrialmente, suplementos nutricionales a base de lípidos de 45-g
[250 kcal] y 90-g [500 kcal] que habitualmente contienen leche en polvo, aceite,
pasta de cacahuate, azúcar y micronutrimentos). Existen pocos datos sobre su
impacto (60,61) y la rentabilidad es un desafío.

Si ambas opciones están disponibles, el tratamiento de los niños con DCPG puede
basarse en programas ambulatorios o de hospitalización, según el estado en la
admisión (tabla 68-3) (62). La presencia de falta de apetito o de complicaciones
médicas por lo general requiere tratamiento hospitalario. Cuando los programas de
hospitalización son la única opción, la meta es alcanzar -1 ZFMH antes del alta, que
suele requerir de 2 a 6 semanas en un régimen de tratamiento exitoso.
Los pacientes en el programa terapéutico ambulatorio reciben 200 kcal/kg/día de
alimentos terapéuticos listos para comer en el hogar en pequeñas comidas frecuentes
(hasta ocho veces al día) antes de ingerir otros alimentos, a excepción de la leche
materna si la madre está todavía en período de lactancia. Los niños menores de 6
meses no deben recibir alimentos terapéuticos, si no la lactancia materna y las dietas
a base de leche. Todos los pacientes deben recibir también un tratamiento con
antibióticos de amplio espectro por vía oral, tratamiento antihelmíntico, ácido fólico y
vitamina A, vacunación contra el sarampión y medicamentos antipalúdicos. Los
pacientes deben asistir al programa terapéutico ambulatorio cada una o dos semanas
para una valoración médica y tratamiento médico adicional si es necesario, y para
recibir la cantidad suficiente de alimentos terapéuticos para que alcance hasta la
próxima cita (52). La educación en salud para los padres es esencial para asegurar la
recuperación del niño. Cuando se han cumplido los criterios del alta (v. tabla 68-3),
las altas de los programas terapéuticos se deben enviar a los programas de
alimentación suplementaria, donde los pacientes deben permanecer durante un
mínimo de dos meses.
La mayor parte de los alimentos terapéuticos que se utilizan en la actualidad son
pastas untables a base de aceite, que se pueden fabricar localmente utilizando
tecnologías básicas (63). Los alimentos terapéuticos tienen una densidad energética
alta (5,5 kcal/g) y se elaboran con cacahuate, leche en polvo, azúcar, aceite y una
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mezcla de micronutrimentos. Este producto se puede conservar sin refrigeración en
un empaquetado simple durante varios meses; se come crudo y su bajo contenido de
agua impide el crecimiento de bacterias (64).
La atención hospitalaria ha mejorado mucho en los centros en los que se sigue el
manual de la OMS para el tratamiento de la desnutrición grave (65). Varios signos
requieren tratamiento hospitalario inmediato (tabla 68-4). La presencia de 2 o más de
estas características puede aumentar las tasas de mortalidad temprana en casi 10
veces (66). La figura 68-4 muestra los 10 pasos para el cuidado de rutina de los
pacientes gravemente desnutridos con complicaciones.
Hipoglucemia e hipotermia
Cuando el paciente está hipotérmico (temperatura rectal < 35,5 °C) o con
disminución de la conciencia, es importante controlar la hipoglucemia (Dextrostix <
54mg/dl). Todos son signos de infección. Cuando la hipoglucemia está presente, debe
proporcionarse un bolo de 50 ml de glucosa al 10 % o solución de sacarosa por vía
oral o por sonda nasogástrica (SNG), con alimentación con fórmula F-75 cada 30 m.
Si el nivel de conciencia es bajo, debe tratarse al niño por vía intravenosa con glucosa
estéril al 10 % (5 ml/kg), seguido de 50 ml de glucosa al 10 % o saca-rosa por sonda
nasogástrica. La hipotermia se trata abrigando al niño (incluso la cabeza) y
cubriéndolo con una manta caliente. La hipoglucemia y la hipotermia se evitan
suministrando alimentos cada 2 horas, día y noche (65,67).
Deshidratación y desequilibrio electrolítico
Los signos y síntomas útiles de la deshidratación son una historia de diarrea o
vómitos, sed, disminución del gasto urinario, pulso débil y rápido, presión arterial
baja, manos y pies fríos y ojos hundidos. La solución de rehidratación para la
desnutrición (ReSoMal) se debe suministrar 5 ml/kg cada 30 m durante 2 h, por vía
oral o por sonda nasogástrica y después de 5 ml/kg a 10 ml/kg/h durante las
siguientes 4 h a 10 h. La ReSoMal contiene menos sodio (45 mol/l en lugar de 90
mmol/l) y más potasio (40 mmol/l en lugar de 20 mmol/l) que el estándar de la OMS
de la solución de rehidratación (OMS-SRO). Una solución comparable se puede
preparar con un paquete de OMS-SRO, 45 ml de solución de cloruro de potasio al 10
% y 50 g de azúcar en 2 l de agua (68). Se puede utilizar una mezcla mineral que
también contiene magnesio, cinc y cobre (40 ml o 6,25 g) en lugar de la solución de
potasio, si está disponible. La ReSoMal debe alternarse con la fórmula F-75, 2 h a 3 h
después de comenzar la rehidratación. Las insuficiencias de potasio y magnesio
pueden tardar al menos dos semanas para corregirse. El potasio adicional (3 mmol/kg
a 4 mmol/kg/día) y el magnesio extra (0,4 mmol/kg a 0,6 mmol/kg/día) se pueden
administrar en forma líquida y se añaden directamente a la alimentación durante la
preparación.
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Figura 68-4. Escala de tiempo aproximada de los principios generales del tratamiento de rutina para la
atención hospitalaria. En una fase de estabilización inicial (primera semana), se tratan las enfermedades
médicas agudas, en particular hipoglucemia, hipotermia, deshidratación e infección. A ésta la sigue una fase
de rehabilitación más larga (2-6 semanas), donde se controlan todas las enfermedades médicas, se proporciona
alimentación intensiva para que el niño aumente el peso a una tasa normal o elevada; la estimulación
emocional y física se incrementan y se hacen los preparativos para dar el alta al niño (p. ej., entrenar a los
padres para que continúen la atención en el hogar).
La rehidratación se completa cuando el paciente ya no tiene sed, la orina pasa y
otros signos de deshidratación desaparecen. La deshidratación se puede prevenir
mediante la alimentación con fórmula F-75, continuando con la lactancia materna y la
reposición del volumen de las pérdidas fecales con ReSoMal (50 ml a 100 ml después
de cada deposición acuosa) (65, 68).
Infección
Dada la alta tasa de mortalidad de las infecciones, es más seguro tratar a los pacientes
gravemente desnutridos con antibióticos de amplio espectro. Los pacientes con
complicaciones deben recibir cotrimoxazole por vía oral. Aquellos gravemente
enfermos o con complicaciones debe recibir ampicilina más gentamicina por vía
intramuscular o intravenosa. El choque a partir de la deshidratación y la septicemia
son propensos a coexistir.
Régimen dietético terapéutico y recuperación del crecimiento
El tratamiento nutricional debe iniciarse tan pronto como se hayan establecido las
medidas de control de enfermedades potencialmente mortales a fin de proporcionar
energía y proteínas suficientes para mantener los procesos fisiológicos básicos (100
kcal/kg/día, de 1 g/kg a 1,5 g/kg/día de proteína). La rehabilitación nutricional debe
avanzar lentamente para permitir la reversión gradual de los ajustes metabólicos al
estado de desnutrición grave. Lo mejor es comenzar con pequeñas y frecuentes
alimentaciones de una fórmula líquida (130 ml/kg/día, 100 si existe edema grave) por
vía oral o por sonda nasogástrica (nunca preparados parenterales). La lactancia
materna no debe ser interrumpida y los padres deben estar involucrados en el cuidado
y la alimentación. Para los niños mayores y adultos, los preparados líquidos se
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pueden sustituir en parte con los alimentos sólidos que tienen altas concentraciones
de nutrimentos de buena calidad de fácil digestión.
El mejor régimen dietético terapéutico son dos fórmulas líquidas: F-75 (75 kcal y
0,9 g/100 ml de proteína) durante la fase de estabilización y F-100 (100 kcal y 2,9
g/100 ml de proteína) durante la fase de rehabilitación (tabla 68-5). Además del
suplemento mineral y vitamínico incluido en la fórmula F-75, se debe administrar una
dosis de vitamina A, ya que pueden desarrollarse lesiones oculares como resultado
del aumento de las demandas de retinol cuando comienza la alimentación adecuada
de calorías y proteínas (200 000 IU; 50 000 a 100 000 IU para los niños). La tabla 68-
6 muestra un calendario recomendado de alimentación frecuente de pequeñas
cantidades durante todo el día. Para los niños con buen apetito y sin edema, este
programa puede ser completado en 2 a 3 días (p. ej., 24 horas en cada nivel).
Cuando el paciente mejora y regresa el apetito, por lo general después de una
semana de tratamiento, se lo alimenta con una fórmula F-100 para la recuperación,
aumentando cada toma de manera sucesiva en 10 ml hasta que se logre la saciedad
(por lo general cuando la ingestión es de ~ 200 ml/kg/día). En la fase de
rehabilitación, se espera que el aumento de peso sea rápido (> 10 g/kg/día). Si el
aumento de peso es inferior a 10 g/kg/día, el niño necesita una revaloración completa.
También se deben administrar suplementos de hierro cuando la F-75 se sustituye por
la F-100.
Estimulación emocional y física

La actitud de la persona que alimenta al paciente es importante para superar la falta
de apetito de este. La paciencia y el cuidado amoroso son necesarios para convencer a
los niños desnutridos a comer. El centro de estabilización debe tener colores
llamativos y alegres, preferentemente con música. Tan pronto como el niño pueda
moverse sin ayuda, debe ser animado a explorar, jugar y participar en actividades que
involucran los movimientos del cuerpo. La actividad física durante el curso de la
rehabilitación nutricional produce un crecimiento longitudinal más rápido y
acrecentamiento de los tejidos corporales magros (69).
Los niños con virus de inmunoinsuficiencia humana (VIH) positivo con DCPG sin
complicaciones también pueden ser tratados en el programa terapéutico para
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pacientes ambulatorios, si bien las tasas de aumento de peso y la recuperación son
más bajas y la tasa de mortalidad es más alta (70). El inicio temprano del tratamiento
antirretroviral (ART; dentro de las 10 semanas de diagnóstico) se ha asociado con
una mayor mortalidad (71). Por otra parte, los niños que inician tratamiento
antirretroviral pueden desarrollar DCPG en las siguientes 12 semanas. Se necesita
más investigación sobre el momento óptimo para comenzar el tratamiento y las
consecuencias de iniciarla en niños con DCPG.
PRONÓSTICO
El tratamiento de la desnutrición calórico-proteica leve a moderada corrige los signos

agudos de la enfermedad pero la recuperación del crecimiento de los niños puede
llevar mucho tiempo o puede que nunca se alcance. El retraso de crecimiento en los
primeros años de vida se asocia con consecuencias funcionales adversas, incluida la
mala cognición y desempeño educativo, menor talla adulta, productividad económica
perdida, menor peso al nacer de los hijos de estas mujeres y mayor riesgo de
enfermedades crónicas relacionadas con la nutrición, tales como la acumulación de
grasa visceral, intolerancia a la glucosa, presión arterial elevada y perfil lipídico poco
saludable cuando se acompaña de un aumento de peso excesivo más adelante en la
niñez (72 a 75).
En comparación con los niños con crecimiento normal, la mortalidad general es un
4,1 % mayor en niños con retraso de crecimiento grave y la mortalidad es un 9,4 %
mayor en los niños con DCPG (10). Se pueden alcanzar tasas de mortalidad inferiores
al 5 % con el tratamiento adecuado.
La mortalidad relacionada con el retraso de crecimiento y desnutrición aguda
moderada se asocia sobre todo con las enfermedades infecciosas. Más de la mitad de
los casos de diarrea, infecciones respiratorias agudas, malaria y sarampión en niños
menores de 5 años de edad tienen a la desnutrición como causa subyacente (76). En el
2004, el retraso en el crecimiento fue responsable de 1,5 millones (14,5 %) de
muertes en niños menores de 5 años. De las 1,5 millones de muertes relacionadas con
la emaciación, sólo una tercera parte eran niños con DCPG, en gran parte debido a
que más niños presentaban una puntuación Z FMH entre –1 y –3. Los infantes con
restricción de crecimiento intrauterino que pesan entre 1 500 g a 1 999 g presentan
una tasa de mortalidad de alrededor de 8 veces mayor y los que pesan de 2 000 g a 2
499 g alrededor de 3 veces mayor que los neonatos de peso normal (> 2 499 g). El
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retraso de crecimiento, la desnutrición grave y la restricción del crecimiento
intrauterino en conjunto fueron la causa de 2,2 millones de muertes (21 % de las
muertes en todo el mundo en los niños menores de 5 años) y de 91 millones de años
de vida ajustados por discapacidad (DALY, 7 % del total mundial)(10).
De los 2 millones de niños infectados con el VIH, el 95 % se encuentra en África
subsahariana (77). Alrededor de una tercera parte de los niños gravemente
desnutridos en esa región registró una seroprevalencia de VIH. En ausencia de
tratamiento antirretroviral, los niños VIH positivos con DCPG presentan una tasa de
mortalidad tres veces superior a la de VIH negativos (78). Los niños VIH positivos
con DCPG generalmente tienen una estancia hospitalaria prolongada, con un mayor
riesgo de muerte, en especial durante las dos primeras semanas de admisión, como
resultado de complicaciones e infecciones oportunistas (79, 80).
PREVENCIÓN
Las tasas de desnutrición disminuyeron con rapidez en los países que han reducido la
pobreza e invirtieron en salud, nutrición, educación y en el sector social (81). Por
ejemplo, la disminución del retraso del crecimiento del 34 % al 6 % entre 1986 y
2006 en el noreste de Brasil, se ha relacionado con un mayor poder adquisitivo de las
familias de bajos ingresos, la mejora de los niveles educativos de las mujeres, el
acceso a agua limpia y saneamiento para reducir el riesgo de infecciones y la
universalización de la atención básica de salud (82). Las siguientes intervenciones
han demostrado ser efectivas en la prevención de la desnutrición materno infantil:
promoción de la lactancia materna; mejora de la alimentación complementaria, con o
sin suministro de suplementos alimenticios; administración de suplementos con
micronutrimentos; lavado de manos e higiene y el tratamiento de la DCPG (83). Estas
intervenciones podrían reducir el retraso del crecimiento en un 36 %, la mortalidad en
un 25 % y los años de vida ajustados por discapacidad en un 25 % entre el nacimiento
y los 36 m de edad. A largo plazo, las estrategias para la prevención de la
desnutrición deben seguir un enfoque multisectorial que involucra la producción,
distribución y disponibilidad de alimentos (seguridad alimentaria); la medicina
preventiva, la educación, el desarrollo social y la mejora de la economía (v. figura 68-
2). A nivel nacional, el control y la prevención efectiva sólo puede lograrse a través
de un compromiso político sostenido a largo plazo y con acciones encaminadas a
erradicar las causas subyacentes de la desnutrición. En Méjico, el retraso del
crecimiento se redujo de 27 % en 1988 a 16 % en 2006, como resultado de una mejor
focalización y mayor cobertura a nivel nacional de un programa de transferencia de
dinero condicional y un mayor acceso a los centros de salud (84).
Las intervenciones para prevenir el retraso del crecimiento se deben enfocar en el
embarazo y en los dos primeros años de vida, incluida la prevención del bajo peso al
nacer y las prácticas apropiadas de alimentación infantil (9). La mejora de la nutrición
temprana se ha asociado con un aumento de las funciones intelectuales y un menor
riesgo de enfermedad cardiovascular en la edad adulta (85, 86). Se recopila cada vez
más evidencia que apoya las intervenciones endocrinas o nutricionales durante la vida
postnatal temprana para revertir cambios epigenéticos y fenotípicos inducidos, por
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ejemplo, por la dieta materna desequilibrada durante el embarazo (87).
1567
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69 ENFERMEDAD METABÓLICA HEREDITARIA:
AMINOÁCIDOS, ÁCIDOS ORGÁNICOS Y
GALACTOSA1
LOUIS J. ELSAS II† Y PHYLLIS B. ACOSTA
PERSPECTIVA GENÉTICA
TRASTORNOS GENÉTICOS BENEFICIADOS POR EL APOYO NUTRICIONAL
PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD GENÉTICA
AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS
Bioquímica
Fenilcetonuria
Tirosinemias
AMINOÁCIDOS QUE CONTIENEN AZUFRE
Bioquímica
Homocistinuria
ÁCIDOS ORGÁNICOS
Bioquímica
α-cetoaciduria de cadena ramificada (Enfermedad de orina de jarabe de arce)
Acidemia isovalérica
3-Metilcrotonilglicinuria
Aciduria 3-metilglutacónica
Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica (insuficiencia 3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A Liasa)
2-Metilbutirilglicinuria
Insuficiencia de 2-Metil-3-Hidroxibutiril-Coenzima A deshidrogenasa
Insuficiencia de isobutiril–Coenzima A deshidrogenasa
Insuficiencia de acetoacetil–Coenzima A tiolasamitocondrial
Otras acidemias orgánicas
Acidemia propiónica
Acidemia metilmalónica
Acidemia glutárica tipo I
AMONÍACO
Bioquímica
Insuficiencias de enzimas del ciclo de urea
GALACTOSA
Bioquímica
Galactosemia
1Abreviaturas: δ-ALA, ácido δ-aminolevulínico; ARG, arginina; ASA, insuficiencia de argininosuccinato

liasa; ATP, trifosfato de adenosina; BCAA, aminoácido de cadena ramificada; BCKA, α-cetoácido de cadena
ramificada; BCKAD, α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada; BH4, tetrahidrobiopterina; CbS,
cistationina β-sintasa; CH3-B12, metilcobalamina; CIT, citrulina; CNS, Sistema nervioso central; CoA,
coenzima A; DHPR, dihidropteridina reductasa; DNPH, dinitroenilhidrazina; EEG, electroencefalograma;
ETF, factor de transferencia de electrón; FAA, fumarilacetoacetato; FAH, ácido
fumarilacetoaceticohidrolasa; GA-I, acidemia glutáricatipo I; GAL, galactosa; GAL-1-P, galactosa-1-fosfato;
GALK, galactocinasa; GALT, galactosa-1-fosfato uridil transferasa; GCD, glutaril-coenzima A
deshidrogenasa; GC/MS, cromatografía de gases/espectometría de masas; GLU, glucosa; GLU-1-P, glucosa-
1-fosfato; GLY, glicina; HC, circunferencia de la cabeza; HCO3, bicarbonato; HMG, 3-hidroxi-3-
metilglutaril; ILE, isoleucina; IVA, ácido isovalérico; IVD, isovaleril-coenzima A deshidrogenasa; IVG,
1568
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isovalerilglicina; l-DOPA, L-3,4-dihidroxifenilalanina; LEU, leucina; LNAA, aminoácido grande neutro;
LYS, lisina; MAT, metionina-S-adenosiltransferasa; MBG, 2-metilbutirilglicinuria; MET, metionina; MMA,
acidemia metilmalónica; MPKUCS, Maternal Phenylketonuria Collaborative Study; MS/MS, espectromía de
masas en tandem; MSUD, enfermedad de orina de jarabe de arce; NAD, nicotinamida adenina dinucleótido;
NADP, nicotinamida adenina dinucleótidofosfato; NTBC, 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)-1,3-
ciclohexanediona; OHIVA, ácido 3-hidroxiisovalérico; ORN, ornitina; OTC, ornitina transcarbamilasa;
PAH, fenilalanina hidroxilasa; PHE, fenilalanina; PKU, fenilcetonuria; p-OHPPAD, acidemia propiónica;
RDA, ingesta dietética recomendada; SAM, S-adenosilmetionina; THR, treonina; TPP, tiamina pirofosfato;
TRP, triptófano; TYR, tirosina; UCED, insuficiencia de enzimas del ciclo de urea; UDP, uridina difosfato;
USDA, United States Department of Agriculture; VAL, valina.
†: Fallecido.
PERSPECTIVA GENÉTICA
Los genetistas abordan el sujeto general de la nutrición y el requerimiento específico

de nutrimentos con la opinión de que la ingesta dietética recomendada (RDA) (1)
para un nutrimento esencial no es óptima para todos los individuos. Más bien, los
individuos de una población tienen variaciones genéticamente determinadas en sus
requerimientos de nutrimentos que se extienden sobre un amplio rango. Este concepto
surgió históricamente de dos disciplinas científicas más antiguas: genética bioquímica
humana y la ciencia nutricional. La primera disciplina se originó con las conferencias
de Sir Archibald Garrod's Croonian en 1908. Garrod definió cuatro “errores
congénitos del metabolismo” como bloques hereditarios en el flujo normal de los
procesos metabólicos. La expresión bioquímica y clínica de estos bloques
metabólicos demostró patrones de herencia consistentes con las predicciones de
Mendel para la trasmisión de genes individuales con un gran efecto sobre el fenotipo.
En la alcaptonuria, Garrod observó que la cantidad de proteína ingerida era
proporcional a la oscuridad de la orina y por lo tanto, la cantidad de alcaptones
excretados. La mayoría de los individuos no expresan este fenómeno pero los
portadores asintomáticos podrían destacarse con proteínas y cantidades discernibles
de alcaptones excretados. Así surgió el concepto “individualista” de que los genes del
individuo controlaban el metabolismo y que los estados de enfermedad fueron
creados por bloques en este flujo metabólico que acumularon precursores y productos
deficientes.
En la actualidad, reconocemos que los “errores congénitos” son rasgos
discontinuos de las variaciones en la cantidad y función de enzimas y coenzimas (2-
4). Las secuencias de aminoácidos y la cantidad de enzimas están dictadas por los
genes y la regulación epigenética. El control de la función enzimática es predecible
por la regulación molecular a través de la transcripción del gen, el procesamiento
post-transcripcional de ARN, traducción, modificación post-translacional, interacción
cofactor, tráfico y rotación proteica. Más de 20 000 trastornos humanos monogénicos
están catalogados y disponibles. De estos, aproximadamente 400 tienen una base
bioquí-mica definida (5). La magnitud de la variación normal en genes que controlan
la actividad enzimática sugiere que aproximadamente el 30 % de nuestra población es
heterocigota para alelos comunes (6). Dentro de esta diver-sidad continua, las
mutaciones producen rasgos discontinuos, relativamente raros que son expresados
1569
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como enfermedad bajo condiciones ambientales normales.
Las frecuencias de gen mutante varían en distintas poblaciones; por ejemplo, la
insuficiencia de la enzima α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada
mitocondrial (BCKAD) (enfermedad de orina de jarabe de arce [MSUD]) se produce
en 1 de aproximadamente cada 185 000 recién nacidos alrededor del mundo pero
ocurre en 1 de 176 en una población endogámica Menonita (7). La mutación
Menonita es en el gen E1a y cambia a tirosina (TYR) en la posición 194 a asparagina
(Y302N). En el estado homocigota, produce toxicidad extrema causada por
acumulación de α-cetoácidos de cadena ramificada (BCKA) si afecta a recién nacidos
que son alimentados con la dosis diaria recomendada de aminoácidos de cadena
ramificada (BCAA). Sin embargo se espera un desarrollo normal si la isoleucina
dietética (ILE), leucina (LEU) y valina (VAL) son restringidos de 20 % a 40 % de la
ingesta dietética recomendada durante la infancia (8). Variaciones considerables en
humanos ocurren en la estructura y actividad de las enzimas implicadas en el
catabolismo de aminoácidos esenciales pero sólo unas pocas personas también son
tan afectadas que la ingestión de la dosis diaria recomendada crea una enfermedad
severa. El examen de recién nacidos basado en la población y la intervención
dietética ahora son aplicadas a través de programas de salud pública a más de 40
errores congénitos raros para los cuales el examen de recién nacidos predice la
susceptibilidad genética dada una dieta normal (2, 3). En contraste a aquellos errores
congénitos relativamente raros, el ser humano carece de la enzima que convierte L-
gulono-α-lactona en ácido ascórbico pero el escorbuto no se produce si se ingiere y
absorbe suficiente vitamina C (9). Por lo tanto, la frecuencia de la susceptibilidad
genética dada una dieta “normal” oscila de raro a común y se extiende al meta-
bolismo de aminoácidos, nitrógeno, carbohidratos, lípidos, ácidos grasos, ácidos
orgánicos, purinas, pirimidinas, minerales y vitaminas.
TRASTORNOS GENÉTICOS BENEFICIADOS POR EL APOYO

NUTRICIONAL
Más de 400 trastornos genéticos han sido informados en los cuales las
manifestaciones tóxicas se relacionan con la acumulación, la insuficiencia o la
sobreproducción de sustratos y productos que se producen normal-mente del flujo
metabólico (3). En muchos de estos trastornos, la modificación del suministro
dietético alivia las manifestaciones. En muchos otros, sin embargo, el daño
irreversible ya ha ocurrido al momento en que aparecen los síntomas. El tratamiento
óptimo de estos trastornos depende de identificar personas afectadas mientras son
pre-sintomáticos o antes de que la enfermedad irreversible se produzca. Debido a que
los trastornos son hereditarios, los marcadores genéticos están presentes desde el
momento de la concepción y por lo tanto el poder genético de la predicción y la
prevención es aplicable. En la práctica, ciertos trastornos pueden detectarse en el feto
entre la décima y la decimo sexta semana de gestación mediante estudios de las
vellosidades coriónicas o células de líquido amniótico. El diagnóstico prenatal puede
realizarse entre la novena y la doceava semana de gestación a través del uso de
biopsia de vellosidades coriónicas (10). Las secuelas teratógenas de un error
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congénito en el embarazo, tales como defectos de nacimiento en niños con madres
con fenilcetonuria (PKU), podría prevenirse mediante el estricto control de la
fenilalanina (PHE) sanguínea antes de la concepción y a lo largo del embarazo. Otras
alteraciones metabólicas hereditarias son detectadas post-natalmente en el infante pre-
sintomático mediante análisis de sangre, orina, eritrocitos, leucocitos o cultivos de
fibroblastos de piel para enzimas alteradas, sustratos acumulados o productos de vías
metabólicas alternativas.
Una investigación selectiva para enfermedad genética pre-sintomática es con
frecuencia emprendida cuando se presenta un historial familiar de enfermedad
hereditaria. El examen selectivo para enfermedad hereditaria es también iniciado para
síntomas relativamente comunes tales como retraso en el desarrollo en la niñez. El
tratamiento temprano ha probado ser efectivo para muchas enfermedades, tales como
fenilcetonuria, galactosemia, acidemia isovalérica, homocistinuria, enfermedad de
orina de jarabe de arce, aciduria argininosuccínica y citrulinemia. El daño encefálico
irreversible se produce si el tratamiento no se inicia en la fenilcetonuria antes de la
segunda semana de vida. En la enfermedad de orina de jarabe de arce, galactosemia,
acidemia isovalérica y trastornos del ciclo de la urea, el daño irreversible al encéfalo
podría producirse dentro de la primera semana de vida, mientras que los trastornos de
oxidación de ácidos grasos podría permanecer sin ser detectada por semanas hasta
que una infección intermitente produce hipoglucemia. Para predecir y evitar el daño
irreversible de los trastornos metabólicos hereditarios, el examen de recién nacidos
basado en la población de la sangre seca del talón, el recién nacido se ha desarrollado
desde la década del 60. La tecnología de valoración ha progresado del bioensayo a la
espectromía de masas en tándem (MS/MS), lo cual ha permitido la expansión de la
detección de analitos acumulados de unos pocos aminoácidos que incluyen ácidos
grasos y ácidos orgánicos. Estos compuestos están determinados a partir de sus
perfiles de acilcarnitina y los aminoácidos se determinan a partir de sus derivados
butilesteres. En 2006, el American College of Medical Genetics (11) recomendó un
panel uniforme de 29 trastornos con objetivos principales y 25 trastornos secundarios.
Cuarenta y dos trastornos son evaluados por espectromía de masas en tándem de
manchas de sangre seca, y todos estos trastornos requieren la rápida recuperación de
los recién nacidos evaluados positivos y la urgente confirmación o denegación de los
resultados con inter-vención dietética inmediata para el diagnóstico confirmado. Estas
enfermedades metabólicas fueron seleccionadas a través de un proceso iterativo entre
clínicos, laboratoristas y nutricionistas. La selección se basó en el conocimiento
suficiente y la disponibilidad de valoración y tecnología confirmatoria, la posibilidad
de intervención preventiva y la probabilidad de que un infante sea positivo a la
valoración para uno de estos trastornos debería tener un buen resultado de la
intervención temprana. Algunos de estos trastornos evaluados, sus perfiles MS/MS y
las intervenciones agudas requeridas por un infante positivo a la valoración se
resumen en la tabla 69-1 (1-20). Las enzimas alteradas son enumeradas en la tabla
69-2 (15, 21-36). Debido a que el inicio de la nutrición de emergencia en los cambios
en el recién nacido con confirmación diagnóstica y con el incremento de la edad,
algunos cambios nutricionales recomendados sobre la edad del niño son enumerados
en la tabla 69-3.
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Aunque algunos pacientes con trastornos heredados se benefician del apoyo
nutricional, cada trastorno requerirá un capítulo para su adecuada discusión. Por lo
tanto, este capítulo pone énfasis en los trastornos para los cuales la valoración basada
en la población, recuperación, diagnóstico y apoyo nutricional están disponibles para
prevenir problemas patológicos severos irreversibles.
PRINCIPIOS GENERALES DEL TRATAMIENTO DE LA

ENFERMEDAD GENÉTICA
Trece enfoques para el tratamiento de la enfermedad metabólica hereditaria se

discuten aquí. Debido a que todos estos trastornos son hereditarios, todos requieren
asesoramiento genético a los padres respecto a los riesgos recurrentes, carga de la
enfermedad en el niño afectado y alternativas en la reproducción. El foco aquí está en
la nutrición directa y en las intervenciones médicas para el infante diagnosticado. El
tratamiento de elección depende de los mecanismos fisiopatológicos que producen la
enfermedad y el enfoque médico para restablecer la homeostasis al cuerpo entero.
Varios enfoques terapéuticos podrían tratarse secuencialmente o utilizarse
simultáneamente, dependiendo de la gravedad del proceso de enfermedad.
1. Mejora del anabolismo y disminución del catabolismo. Este enfoque combinado
implica el uso de alimentaciones altas en energía y mezclas apropiadas de
aminoácidos para las aminoacidopatías y acidemias orgánicas. Un intento debería
realizarse para prevenir el estado catabólico fisiológico en el infante de 4 a 14 días
de edad y un estado anabólico debería mantenerse durante la niñez. Esta maniobra
terapéutica debería ser común para todos los errores congénitos que implican vías
catabólicas. Debe ejercerse con precaución, sin embargo, el uso de alimentaciones
de alta energía principalmente durante la presentación aguda pero no con base a
largo plazo, para evitar el sobrepeso o la obesidad.
2. Corregir el desequilibrio principal en las relaciones metabólicas. Esta corrección
implica el uso tanto de la restricción dietética para reducir los sustratos
acumulados que son tóxicos, como la provisión de productos que podría ser
insuficiente. Por ejemplo, en la insuficiencia de fenilalanina hidroxilasa (PAH), la
fenilalanina se restringe y la tirosina es suplementada.
3. Mejorar la excreción de sustancias acumuladas que se producen en exceso. El
riñón puede ayudar como un órgano de diálisis en la remoción de los precursores
tóxicos acumulados. Mantener la diuresis con hidratación es un componente crítico
del tratamiento.
4. Proporcionar vías metabólicas alternativas para disminuir los precursores tóxicos
acumulados. Existen muchos ejemplos de este enfoque. Por ejemplo, el amoníaco
acumulado en los defectos enzimáticos del ciclo de la urea se reduce mediante la
eliminación del nitrógeno a través de la administración de cantidades terapéuticas
de ácido fenilacético (precursores menos nocivos, fenilbutirato son utilizadas) para
formar fenilacetilglutamina a partir de la glutamina con la consecuente pérdida de
dos átomos de nitrógeno en la orina. El ácido benzoico también se utiliza para
forzar los aductos de ácido hipúrico que resulta en la excreción urinaria por mol de
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un átomo de nitrógeno. En forma similar, en la acidemia isovalérica, la
isovalerilglicina (IVG) inocua se forma a partir de la acumulación del ácido
isovalérico (IVA) si la glicina (GLY) suplementaria es suministrada para conducir
la glicina-N-transciclasa ubicua. La isovalerilglicina es entonces excretada en la
orina. La betaína es utilizada para conducir la metilación de homocisteína a
metionina (MET) en insuficiencia de cistationina β-sintasa (CbS).
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5. Utilizar inhibidores metabólicos para reducir la sobreproducción de productos. Por
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ejemplo, el alopurinol inhibe la xantina oxidasa y reduce la sobreproducción de
ácido úrico en la gota; lovastatina y compactina suprimen la hidroxima-tilglutaril-
coenzima A (CoA) reductasa y reducen el exceso de biosíntesis de colesterol
endógeno en la hipercolesterolemia familiar y 2-(2-nitro-4-trifluoromo
tilbenzoil)-1,3-ciclohexanediona (NTBC) inhibe al ácido p-hidroxifenilpirúvico
dioxigenasa (p-OHP-PAD) y por lo tanto la producción de succinilacetona tóxica
en la tirosinemia tipo I.
6. Suministro de productos de vías secundarias bloqueadas. En la fibrosis cística, el
páncreas exocrino no funciona de manera normal para producir y secretar enzimas
digestivas. La administración de estas enzimas pancreáticas corrige parcialmente
esta insuficiencia y podría prevenir las secuelas de la insuficiencia de vitaminas
solubles en grasas en el recién nacido y en niños jóvenes.
7. Estabilizar proteínas enzimáticas alteradas. La tasa de síntesis biológica y
degradación de holoenzimas depende de su conformación estructural. En algunas
holoenzimas, la saturación por coenzimas incrementa su vida media biológica y
por lo tanto la actividad enzimática general en el equilibrio producido por
proteínas mutantes.
Este mecanismo terapéutico es ejemplificado en la fenilcetonuria, homocistinuria y
enfermedad de orina de jarabe de arce. La tetrahidrobiopterina (BH4 [Kuvan]) está
disponible como un fármaco para el tratamiento de pacientes con
Hiperfenilalaninemia no fenilcetonúrica para mejorar la actividad de la fenilala-
nina hidroxilasa (37).
La ingesta farmacológica de vitamina B6 en la homo-cistinuria o la vitamina B1 en
la enfermedad de orina de jarabe de arce incrementa el fosfato piridoxal
intracelular o la tiamina pirofosfato (TPP) e incrementa la actividad específica de
CbS o complejo BCKAD, respectivamente (38-41). Otro enfoque es el suministro
de chaperones químicos para estabilizar proteínas mutantes. Por ejemplo, el exceso
de infusión intravenosa de δ-galactosa ha incrementado la α-galactosidasa
defectuosa en la variante cardíaca de la enfermedad de Fabry (42).
8. Reemplazar coenzimas deficientes. Varios trastornos dependientes de vitaminas
son causados por bloqueos en la producción de coenzima y son “curados” median-
te la ingesta farmacológica de por vida de un precursor vitamínico especifico. Este
mecanismo presumiblemente implica suponer la reacción enzimática parcialmente
alterada por la acción de masas. Si las reacciones que son requeridas para producir
metilcobalamina (CH3-B12) o adenosilcobalamina son afectadas, se producirá
homocistinuria o aciduria metilmalónica (o ambas). En la insuficiencia de
biotinidasa, la coenzima biotina no es liberada de su estado de unión covalente. Se
han publicado revisiones sobre los “síndromes de dependencia a vitaminas” (39-
41).
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Figura 69-1. Metabolismo de los aminoácidos aromáticos. El flujo metabólico y la interacción de nutrimentos
en los trastornos de fenilalanina y tirosina son diagramados. Las barras negras representan las enzimas
alteradas en la biosíntesis de biopterina, fenilcetonuria y tirosinemia. GTP, trifosfato de guanosina; NAD,
nicotinamida adenina dinucleótido (NADH es la forma reducida).
Figura 69-2. Sitio de inhibición en biosíntesis del grupo hemo de relevancia para el diagnóstico y tratamiento
de tirosinemia tipo I. La barra negra representa el bloqueo parcial en la porfíria intermitente aguda con la
resultante sobreproducción de ácido δ-aminolevulínico (δ-ALA) y porfobilinógeno (PBG) con reducción de la
biosíntesis del grupo hemo. En la tirosinemia tipo I, se produce succinilacetona e inhibe la δ-ALA
deshidratasa con acumulación de δ-ALA sola, lo cual es neurotóxico. La acumulación de δ-ALA puede
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reducirse por la adición del exceso de glucosa dietética (GLU) y por infusiones de hematina que controlan
negativamente la sintasa δ-ALA en niveles tanto de la enzima como de la expresión genética. CoA, coenzima
A.
9. Artificialmente inducir la producción de enzimas. Si el gen estructural o la enzima
están intactos pero los elementos supresores, mejoradores o promotores no son
funcionales, podrían producirse cantidades anor-males de enzima. Podría ser
posible, “encender” o “apagar” el gen estructural y permitir que ocurra la
producción enzimática normal. La actividad de la fenilalanina hidroxilasa ha sido
inducida en pacientes con diagnóstico de fenilcetonuria cuando recibieron
fenilalanina durante 3 días con proteínas intactas (44, 45). El recubrimiento de
polietileno glicol de fenilalanina amoníaco liasa está siendo sometido a estudios
clínicos en pacientes con fenilcetonuria para determinar su eficacia y alergenicidad
(46). En la porfíria aguda tirosinemia tipo I, la producción excesiva de ácido δ-
aminolevulínico (δ-ALA) podría reducirse mediante la supresión de la
transcripción del gen sintasa δ-ALA con exceso de glucosa (GLU) y hematina
(figs. 69-1 y 69-2). En la tirosinemia tipo I, la sobreproducción de succinilacetona
podría “apagarse” mediante el bloqueo de una enzima previa p-OH-fenilpiruvato
oxidasacon el fármaco NBTC.
10. Reemplazo de enzimas. Muchos intentos de reemplazar enzimas deficientes
mediante infusión plasmática y microencapsulamiento se han llevado a cabo con
éxito limitado. El uso de recubrimiento de polietileno glicol de la adenosina
deaminasa prolongó significativamente la vida media biológica de esta enzima en
el tratamiento de la inmunoinsuficiencia combinada grave (47). La ingeniería de β-
glucosidasa con un sitio receptor alto en manano permite el uso intravenoso de
alglucerasa (Ceredasa) para tratar la enfermedad de Gaucher tipo I. El tratamiento
de reemplazo de α-galactosidasa humana en la enfermedad de Fabry invierte la
acumulación de sustratos en el lisosoma (42). La α-glucosidasa humana
recombinante puede evitar la progresión y mejorar la función cardiaca y muscular
en la enfermedad de Pompe (48). El recubrimiento de polietileno glicol de
fenilalanina amoníaco liasa esta siendo some-tido a estudios clínicos en pacientes
con fenilcetonuria para determinar su eficacia y alergenicidad (46).
11. Trasplante de órganos. El trasplante de hígado en un huésped de trastornos
metabólicos hereditarios beneficia al metabolismo sistémico; el retorno de la
función orgánica reemplaza la actividad de la enzima insuficiente (49, 50). Los
trasplantes de médula y riñón también son beneficiosos.
12. Corregir el defecto subyacente en el ADN de modo que el cuerpo pueda producir
sus propias enzimas funcionalmente normales. El ADN para muchas proteínas que
son funcionalmente insuficiente tales como adenosina deaminasa, hipoxantina-
guanina fosforibosil transferasa y ornitina transcarbamilasa (OTC) y el receptor de
lipoproteínas de baja densidad de colesterol ha sido clonado y las construcciones
retrovirales que contienen su cADN han sido transfectadas en células somáticas
que se dividen de los individuos afectados. El tratamiento génico humano
actualmente se contempla para estos errores congénitos, aunque los problemas
técnicos graves en la toxicidad de los vectores, estabilidad génica y expresión
génica debe resolverse primero. Otros enfoques moleculares tales como la
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recombinación homóloga para corregir las secuencias mutantes o para inhibir el
ARN para trastornos dominantes que producen antagonismo al alelo normal
también son posibilidades futuras (51, 52).
13. Evitar la absorción de un nutrimento que es tóxico en exceso. Los aminoácidos
grandes neutros (LNAA) libres de fenilalanina están disponibles para evitar la
absorción de fenilalanina por el tracto intestinal y del pasaje a través de la barrera
hemato-encefálica (53).
El tratamiento nutricional continúa siendo el componente principal para tratar
todos estos trastornos hereditarios y se deberían tener en cuenta algunas
consideraciones prácticas para el apoyo nutricional. Lo más importante es la
necesidad de mantener el crecimiento normal, el cual no puede lograrse sin la
adecuada ingesta de energía, aminoácidos y nitrógeno. Los requerimientos de energía
son mayores a lo normal cuando la proteína intacta es restringida y los aminoácidos
libres suministran proteína equivalente (54). Los aminoácidos libres administrados en
una dosis diaria son oxidados en mayor medida que cuando la misma dosis se divide
y administra a lo largo del día (55). El equilibrio de nitrógeno mejoró
considerablemente cuando los aminoácidos libres fueron ingeridos en varias dosis a
lo largo del día con la proteína intacta en lugar de en una dosis (56). Con las ingestas
proteicas totales (proteína equivalente [g Nx 6,25 deaminoácidos libres 5 g proteína
equivalente] más proteína intacta) 25 % o mayor que la ingesta diaria recomendada
para proteína intacta para la edad (1) y más cerca de las ingestas reales por niños
fisiológicamente normales en los Estados Unidos (57), pacientes con fenilcetonuria
en los Estados Unidos han crecido normalmente en altura (58). Si la energía y
aminoácidos adecuados no pueden ser ingeridos para apoyar el crecimiento normal a
través de alimentaciones orales, después deberían utilizarse la nasogástrica,
gastrostomía o alimentaciones parenterales. La falta de adaptación a la ingesta de
nutrimentos a las necesidades individuales de cada paciente puede resultar en retraso
mental, crisis metabólicas, crisis neurológicas, falta de crecimiento y con algunas
enfermedades metabólicas hereditarias, la muerte. Cuando los aminoácidos
específicos o el nitrógeno requieren restricción, la deleción total del nutrimento
tóxico por 1 a 3 días en la presencia de exceso de ingesta de energía es el mejor
enfoque para iniciar el tratamiento. Una deleción mayor o la sobre restricción puede
precipitar la insuficiencia de los aminoácidos o nitrógeno. Debido a que la mayoría de
los nutrimentos limitantes en la dieta determina la tasa de crecimiento, la sobre
restricción de un aminoácido, nitrógeno o energía resultará en mayor intolerancia a
los nutrimentos tóxicos.
Las restricciones dietéticas para corregir desequilibrios en las relaciones
metabólicas requieren el uso de alimentos medicinales elementales. Estos alimentos
medicinales deben ser acompañados por pequeñas cantidades de proteína intacta para
suministrar los aminoácidos restringidos. Las proteínas intactas rara vez suministran
más del 50 % y con frecuencia suministran mucho menos, de los requerimientos
proteicos de los pacientes. Los alimentos libres de nitrógeno que proporcionan
energía son limitados en su rango de nutrimentos. En consecuencia, debe tenerse
cuidado en proporcionar todos los nutrimentos requeridos en cantidades adecuadas
(1), particularmente debido a que ciertos minerales no son bien absorbidos (59) y
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algunas vitaminas no podrían metabolizarse normalmente.
Los alimentos medicinales elementales consisten en pequeñas moléculas que con
frecuencia proporcionan una osmolalidad que excede la tolerancia fisiológica del
paciente. Calambres abdominales, diarrea, distención, náuseas y vómitos resultan de
las alimentaciones hiperosmolares. Aparte de los problemas gastrointestinales,
pueden ocurrir consecuencias más serias, tales como deshidratación hipertónica,
hipovolemia, hipernatremia y muerte. Se han publicado osmolalidades de alimentos
medicinales seleccionados destinados a enfermedades hereditarias de meta-bolismo
de aminoácidos (60).
AMINOÁCIDOS AROMÁTICOS
Los errores congénitos de los aminoácidos aromáticos fueron históricamente los

primeros en responder al apoyo nutricional. La fenilcetonuria fue descubierta en 1933
y la prevención de su retraso mental resultante mediante la intervención dietética es
clásica.
Bioquímica
El aminoácido esencial fenilalanina es usado para la síntesis de proteína tisular y la
hidroxilación para formar tirosina. La reacción de hidroxilación requiere fenilalanina
hidroxilasa, oxígeno (O2), BH4, dihidropteridina reductasa (DHPR) y nicotinamida
adenina dinucleótido (NAD) además de ión de hidrógeno (H1) (v. fig. 69-1). El
adulto normal utiliza sólo el 10 % de la ingesta diaria recomendada para la
fenilalanina para la síntesis de nuevas proteínas y aproximadamente el 90 % es
hidroxilado para formar tirosina. El niño en crecimiento utiliza el 60 % de la
fenilalanina requerida para la síntesis de nuevas proteínas y el 40 % es hidroxilado
para formar tirosina. La espectromía de masas y los estudios de isotopos estables de
pacientes con fenilcetonuria proporcionan información sobre otras vías disponibles
para el metabolismo de la fenilalanina. Estas vías alternativas (v. fig. 69-1) son
menores en el metabolismo de la fenilalanina en una concentración de 50 mmol/l en
el plasma de individuos fisiológicamente normales. Sin embargo, los derivados se
hacen evidentes cuando la fenilalanina no es hidroxilada a tirosina y se acumula a
más de 500 mmol/l (61).
La tirosina es el producto normal inmediato de la fenilalanina y es esencial para
cinco vías (v. fig. 69-1) incluyendo la síntesis de proteína, catecolaminas, pigmento
mela-nina y hormonas tiroideas. La tirosina también proporciona energía cuando es
catabolizada a través del p-OHPPAD a fumarato y acetoacetato. Las enzimas
requeridas en esta última vía de degradación incluyen tirosina aminotransferasa, p-
OHPPAD, ácido homogentísico oxidasa y ácido fumarilacetoacético hidrolasa (FAH)
(v. fig. 69-1).
Fenilcetonuria
La fenilcetonuria es un grupo de trastornos hereditarios del metabolismo de la
fenilalanina causada por la alteración de la actividad de la fenilalanina hidroxilasa.
Esta enfermedad se expresa entre los 3 y los 6 meses de edad y se caracteriza por el
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retraso en el desarrollo, microcefalia, electroencefalograma (EEG) anormal, eczema,
olor a humedad e hiperactividad.
Si no es tratada antes de las 2 semanas de edad, el desequilibrio metabólico
produce retraso mental que empeora con el aumento del tiempo de tratamiento. El
defecto en el metabolismo en la fenilcetonuria clásica se asocia con menos del 2 % de
la actividad de la fenilalanina hidroxilasa normal y estas mutaciones clásicas ahora
son definidas (62). La enzima se expresa principalmente en el hígado.
Biología molecular
Cinco de las mutaciones más frecuentes en la clínica norteamericana incluye I65T,
R408W, Y414C, L348V y IVS10nt546, lo que representa más del 50 % de los alelos
de fenilalanina hidroxilasa mutante. Los genotipos con R408W y IVS10nt546
resultan en un deterioro de la fenilalanina hidroxilasa más severo, mientras que
Y414C y I65T tienen fenotipos relativamente leves (62). Los padres heterocigotas
para la fenilcetonuria clásica tienen un 50 % de actividad enzimática y en la ausencia
de cambios de ADN conocidos, pueden ser identificados median-te cocientes
incrementados de semi-ayunos de mediodía PHE al cuadrado a TYR (P2/T) in vivo
(63).
Las bases genéticas para los trastornos de fenilalanina hidroxilasa siguieron la
localización del gen a cromosoma 12q22-q24,1 y la clonación del gen, el cual tiene
90 kilo-bases (kb), 13 exones y 12 intrones (v. tabla 69-3). Se han identificado más de
500 mutaciones diferentes que causan el “fenotipo de fenilcetonuria” y estas
deleciones involucradas en los marcos codificadores, mutaciones sin sentido y
mutaciones de sitio de empalme del intron.
La variación étnica se produce en el tipo y frecuencia de las mutaciones de
fenilalanina hidroxilasa (64).
La clonación del gen de la fenilalanina hidroxilasa y la identificación de diferentes
mutaciones han colaborado en el genotipado de los probando, asesoramiento a
familias y predicción de cantidad de fenilalanina dietética que será requerida (62). La
anulación inmediata y de por vida del exceso de fenilalanina en la dieta continúa
siendo el principal tratamiento para la fenilcetonuria.
Varios investigadores han informado la sensibilidad de 6-R-1-eritro-5,6,7,8-BH4
oral dentro de las 24 a 48 horas en dosis de 5 mg/kg a 10 mg/kg en pacientes con
mutaciones leves seleccionadas en el gen de fenilalanina hidroxilasa (65-69). Se ha
propuesto una hipótesis por la cual la administración oral de BH4 hace posible que las
enzimas mutantes supriman su baja afinidad de unión para la BH4, permitiendo que
los pacientes con este subgrupo de mutaciones de fenilalanina hidroxilasa lleven a
cabo la reacción de hidroxilación de fenilalanina (69). Aunque ciertos genotipos, tales
como aquellos que contienen L485, pueden responder con un incremento de la
expresión del gen de fenilalanina hidroxilasa, otras mutaciones sin sentido pueden
tener efectos sobre el incremento de la catálisis o incremento de la estabilidad de la
fenilalanina hidroxilasa. Muchos pacientes con fenilcetonuria “clásica” no pueden
responder a la BH4 (70).
Otras formas de fenilcetonuria pueden resultar de los defectos en otras enzimas
1587
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involucradas en la reacción general. La dihidropeptiridina reductasa (DHPR), una
enzima que normalmente está presente en varios tejidos, reduce la forma quinonoide
de la dihidrobiopterina a BH4 (v. fig. 69-1). El gen para la DHPR se localiza en el
cromosoma 4p15,1-p16,1. Varios otros tipos de fenilcetonuria resulta de los defectos
en la síntesis de BH4 (v. fig. 69-1) (v. tabla 69-3). Además de funcionar como una
coenzima para la fenilalanina hidroxilasa, la BH4 es también requerida por la tirosina
hidroxilasa y triptófano (TRP) hidroxilasa (v. fig. 69-1). Debido a que estas enzimas
producen neurotransmisores esenciales, los defectos en la síntesis de biopterina están
asociados con enfermedad neurológica progresiva a menos que BH4, L-3,4-
dihidroxifenilalanina (L-DOPA) y serotonina son reemplazadas (71).
Aunque la patogenia precisa del retraso mental en la fenilcetonuria clásica no es
conocida, la acumulación de la fenilalanina o sus derivados catabólicos, la
insuficiencia de tirosina o sus productos o las cuatro circunstancias producirán daño
en el sistema nervioso central (CNS) si la fenilalanina se acumula en el plasma en
concentraciones mayores a lo normal durante períodos críticos de desarrollo
encefálico. La consecuencia patológica varía con el momento de desarrollo del
encéfalo en el cual se produce el insulto químico. La mielinización insuficiente y las
anomalías en los proteolípidos o proteínas encefálicas se producen en la gestación
tardía y durante los primeros 6 a 9 meses de vida (72). Durante este período, la
migración oligodendroglia puede también alterarse, dando lugar a un daño encefálico
irreversible durante la infancia. La síntesis proteica en el encéfalo también se reduce
probable-mente debido a la inhibición competitiva de las altas concentraciones de
fenilalanina en el transporte de la barrera hemato-encefálica con el consiguiente
desequilibrio en las concentraciones de aminoácidos intraneuronales (73). En el
encéfalo maduro, la neurodegeneración (74), las dificultades conductuales y tiempos
prolongados de rendimiento pueden resultar de la reducción de la síntesis de
neurotransmisores. La alteración de estas funciones neuro-psicológicas en el encéfalo
maduro podría ser reversible cuando la fenilalanina regresa a las concentraciones
normales en células y sangre (75, 76).
Examen
Los trastornos del metabolismo de la fenilalanina requieren identificación,
diagnóstico y tratamiento apropiado antes de la expresión clínica de la enfermedad.
La nutrición y posiblemente otro tratamiento deben instituirse antes de la tercera
semana de vida. Por lo tanto, un programa de salud pública tetrapartito que implica
examen, recuperación, diagnóstico y el tratamiento deben ser coordinados y eficientes
para evitar el retraso mental. Una prueba de examen de sangre seca en un papel de
filtro que usa MS/MS (11) detecta los casos potenciales en la población de recién
nacidos. Las acciones tomadas para la recuperación dependen de la concentración de
fenilala-nina sanguínea, los días de edad y la ingesta proteica en el momento del
examen.
La ingesta de proteínas puede no requerir un examen de fenilcetonuria positivo
pero las concentraciones cuantitativas normales durante las primeras 48 horas de vida
son necesarias para la comparación (77). Casi todos los infantes con fenilcetonuria
1588
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tienen concentraciones de fenilala-nina mayores a lo normal durante el primer día de
vida, aún antes de su primera alimentación si tienen mutaciones clásicas de
fenilcetonuria (71). Los neonatos con mutaciones en el gen de fenilalanina
hidroxilasa que dan como resultado fenilalanina hidroxilasa menos severamente
alterada podrían tomar más tiempo en desarrollar una concentración de fenilalanina
sanguínea elevada. Algunos infantes con una elevación relativamente leve de
fenilala-nina sanguínea tienen serias características neuropatológicas que son
progresivas debido a un defecto en la síntesis de BH4.
El examen de recién nacidos en los 50 estados, en conjunto con enfoques rápidos y
agresivos para la recuperación y diagnóstico, han conducido a la institución temprana
del tratamiento dietético y la prevención del retraso mental (77).
Con la presente descarga temprana de infantes de la sala de recién nacidos y el
incremento de la lactancia materna, menores concentraciones de fenilalanina de entre
121 mmol/l a 242 mol/l (de 2 a 4 mg/dl) son consideradas positivas y se inicia el
seguimiento (78). Aproximadamente 1 en 14 000 de recién nacidos blancos en los
Estados Unidos es afectado con fenilcetonuria (79), mientras que 1 en 132 000 recién
nacidos en la población negra es afectada (80). Para la Hiperfenilalaninemia no
fenilcetonúrica sin elevación de tirosina, la incidencia estimada es de 1 en 48 000
recién nacidos (79).
Diagnóstico
Si la prueba de valoración de seguimiento da como resultado niveles de fenilalanina
sanguínea mayores que 242 mmol/l (4 mg/dl), los aminoácidos plasmáticos deberían
cuantificarse mediante cromatografía de intercambio de iones con el infante en una
ingesta de fenilalanina conocida de fuentes de proteínas intactas. Un diagnóstico
preciso es necesario para establecer el modo de tratamiento.
El diagnóstico diferencial requiere varios procedimientos de laboratorio. Estos
incluyen lo siguiente: cromatografía de intercambio de iones o espectromía de masas
en tándem para determinar las concentraciones plasmáticas de fenilalanina, tirosina y
otros aminoácidos; el análisis orgánico urinario mediante la cromatografía de
gases/MS (GC/MS) determinando el genotipo de los padres y probandos (61, 62, 81)
y ensayos de dihidropeptiridina reductasa de eritrocitos y biopterina urinaria (82).
Para las familias con un niño afectado, el diagnóstico prenatal está disponible a través
del análisis mutacional directo de ADN celular fetal para genes conocidos de
fenilalanina hidroxilasa o análisis del polimorfismo de longitud de fragmentos de
restricción indirecta de fenilalanina hidroxilasa en padres y probandos para genes
fetales de PAH desconocidos (61). Debido a que la fenilalanina hidroxilasa no se
expresa en cultivos de células de líquido amniótico y debido a que las
concentraciones de fenilalanina no se incrementan en el líquido amniótico hasta el
último trimestre, el diagnóstico prenatal no es posible antes de que las técnicas
moleculares se encuentren disponibles.
1589
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Tratamiento
Los pacientes con concentraciones plasmáticas de fenilalanina mayores a 250 mmol,
concentraciones plasmáticas de tirosina menores a 50 mmol y BH4 normal y DHPR
requieren un tratamiento inmediato con una dieta suplementada con tirosina,
restringida en fenilalanina. El objetivo del apoyo nutricional del niño con
fenilcetonuria clásica es mantener las concentraciones de fenilalanina sanguínea que
permitirán un crecimiento y desarrollo encefálico óptimos mediante el suministro de
adecuada energía, proteínas y otros nutrimentos mientras se restringe la ingesta de
fenilalanina y suplementación de tirosina (58).
El tratamiento del niño con formas deficientes de biopterina de
Hiperfenilalaninemia requiere la administración de BH4 y el uso de dieta
suplementada con tirosina, restringida en fenilalanina en combinación con L-DOPA y
carbidopa (68, 71). La serotonina que se deriva del trip-tófano puede mejorar el
comportamiento debido a que la triptófano hidroxilasa es también afectada por la
disminución de BH4 (70).
Iniciación del apoyo nutricional de la fenilcetonuria clásica. La concentración
de fenilalanina sanguínea al momento del diagnóstico puede ser rápidamente reducida
1590
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mediante la alimentación del infante con 20 kcal/oz (67 kcal/dl) de una mezcla de
alimentos medicinales libres de fenilalanina (16, 83). Un mínimo de ingesta de 120
kcal/kg/día es necesario. Dentro de un promedio de 4 días (SD 63), la concentración
sanguínea de fenilalanina debería reducirse al rango de tratamiento en una fórmula
libre de fenilalanina. El tratamiento debería iniciarse en infantes hospitalizados, si es
posible, para permitir la transferencia de información parental adecuada y monitorizar
las concentraciones diarias de aminoácidos sanguíneos. Los resultados de laboratorio
deberían estar prontamente disponibles para evitar la precipitación de la insuficiencia
de fenilalanina y permitir el reemplazo rápido de tirosina y fenilalanina sanguínea a
concentraciones óptimas.
Si el infante o niño no es hospitalizado para el inicio del apoyo nutricional o si se
obtienen solamente las concentraciones de fenilalanina sanguínea semanales, debe
prescribirse una mezcla de alimentos medicinales libres de fenilalanina seguido por
una fórmula de alimento médico de mantenimiento que contiene fenilalanina
adecuada. La concentración de fenilalanina sanguínea debería estar entre 60 mmol y
300 mmol no más tarde de la tercera semana de vida.
Atención a largo plazo. El cuidado a largo plazo del paciente con fenilcetonuria
clásica dicta que el alimento médico y la proteína intacta proporcionan todos los
nutrimentos en las cantidades requeridas.
Requerimientos nutricionales. La tabla 69-3 describe la fenilalanina, tirosina,
proteína, energía y líquidos para ofrecer. Una prescripción debe escribirse
individualizando la edad, el genotipo específico (16, 81), la tasa de crecimiento, la
ingesta de proteína y las necesidades energéticas de cada paciente. Semanalmente se
necesitan ajustes en la prescripción dietética durante los primeros 6 meses de vida,
basado en el hambre, crecimiento, desarrollo y análisis de laboratorio de las
concentraciones plasmáticas de fenilalanina y tirosina. La fenilalanina prescrita
debería mantener la concentración plasmática de fenilalanina de 3 a 4 horas post-
prandial entre 60 mmol y 300 mmol (84).
La fenilalanina es un aminoácido esencial (85) y no puede ser eliminada de la dieta
sin producir la muerte. El exceso de restricción produce la falta de crecimiento,
sarpullido, cambios óseos y retraso mental (86).
El infante con fenilcetonuria clásica requiere de 20 mg a 50 mg de fenilalanina por
kilogramo de peso corporal para el crecimiento y los infantes más jóvenes requieren
cantidades mayores (87). El requerimiento de fenilalanina declina rápidamente entre
los 3 y los 6 meses de edad a medida que la tasa de crecimiento declina. Los
requerimientos de fenilalanina en el paciente de entre 6 y 12 meses de edad con
fenilcetonuria clásica podría reducirse a 15 mg/kg/día, pero pueden variar
considerablemente (v. tabla 69-3). La monitorización frecuente de las
concentraciones sanguíneas de fenilalanina y tirosina y de la ingesta es requerida para
evitar el exceso de ingesta cuando la tasa de crecimiento se desacelera y para evitar la
ingesta inadecuada cuando la tasa de crecimiento está en su pico, como en la infancia
temprana y durante los incrementos de crecimiento en la pre-pubertad y la pubertad.
La tirosina es un aminoácido esencial para los individuos con fenilcetonuria. Por
esta razón, las concentraciones de tirosina plasmática deben ser monitorizadas, si son
bajas, se suministran suplementos de L-TYR. Para suministrar adecuada ingesta de
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tirosina a los pacientes con fenilcetonuria, aproximadamente del 8 % al 10 % de
proteína prescrita deber ser como tirosina. Los suplementos de tirosina solos no
evitaran el retraso mental en la fenilcetonuria clásica (88).
Los requerimientos de proteína se incrementan a más de una ingesta diaria
recomendada de 1980 cuando una mezcla de aminoácidos, en lugar de proteína
intacta, es la principal fuente de proteínas (16).
Por lo tanto, las recomendaciones de proteínas para el apoyo nutricional excede la
ingesta diaria recomendada. Una ingesta proteica media un 24 % mayor que la RDA
de 1980 para la edad estaba asociado con una mayor tolerancia a la fenilalanina y
crecimiento en infantes con fenilcetonuria que la encontrada cuando la ingesta
proteica media se encuentra cerca de la RDA (89). Las recomendaciones para la
ingesta de energía y líquidos (tabla 69-4) (1, 90-93) son las mismas que para los
individuos fisiológicamente normales (1).
Se han sugerido las ingestas adecuadas de grasa y los ácidos grasos esenciales
linoleico y ácidos linoleicos (1). El requerimiento de grasa total para niños mayores a
12 meses de edad no ha sido determinado pero se han sugerido las ingestas adecuadas
de linolato y α-lonilato. Las recomendaciones actuales son de 31 g y 30 g de grasa
para infantes desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad y desde los 7 a los 12
meses de edad, respectivamente. Ver la tabla 69-3 para las ingestas adecuadas de
ácidos grasos esenciales.
Los minerales y algunas vitaminas con frecuencia deben ser considerablemente
mayores que la RDA para la edad (1), para evitar la insuficiencia en pacientes con
dietas elementales (90, 92). Ver tabla 69-4 para ingestas recomendadas de minerales
y vitaminas.
Alimentos medicinales libres de fenilalanina.
Aminoácidos y nitrógeno adecuados no pueden obtenerse de la proteína intacta sin
la ingesta en exceso de fenilala-nina (proteínas intactas contienen del 2 % al 9 % de
fenilalanina por peso) (94).
Por lo tanto, alimentos medicinales elementales especiales son usados para
proporcionar proteínas, minerales y vitaminas. Las fuentes de estos productos se
enumeran en la tabla 69-5.
Proteínas intactas. Las listas de porciones han estado disponibles desde hace
mucho tiempo para simplificar la dieta restringida en fenilalanina para las familias y
personas profesionales que los guían. Con la disponibilidad de Internet, sin embargo,
la composición nutricional de los alimentos ahora está disponible del United States
Department of Agriculture (USDA) (94).
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Un plan dietético para un infante con fenilcetonuria podría encontrarse en la tabla
69-6. Para los 4 años de edad, los pacientes con algunos genotipos pueden requerir
tanto como 25 mg/kg/día y otros sólo 15 mg/kg/día. De los más de 30 alimentos
medicinales, la mayoría esta designado para pacientes mayores a 12 meses de edad y
algunos contienen minerales y vitaminas y conducen a insuficiencias.
Problemas de tratamiento. Los problemas de tratamiento descritos para niños con
fenilcetonuria se producen en otros niños con trastornos hereditarios del
metabolismo. Los principios descritos aquí se aplican a los niños con otros trastornos
también pero no son reiterados en otras secciones.
El mantenimiento de una ingesta adecuada de proteína y energía es importante para
el infante y el niño con fenilcetonuria, aunque la fenilalanina debe restringirse. El
exceso de ingesta de energía puede conducir a la obesidad (95) que es difícil de
corregir y la pérdida de peso resulta en la elevación de las concentraciones
plasmáticas de fenilalanina. El apoyo nutricional debe ser agresivo y si la ingesta no
encuentra la prescripción, debe colocarse una sonda nasogástrica o un tubo
gastrotómico para alcanzar el anabolismo. Esto es extremadamente importante en los
trastornos de BCAAs, metabolismo de nitrógeno y acidemias orgánicas. Los
aminoácidos y el nitrógeno son obtenidos de alimentos medicinales; por lo tanto, la
cantidad de alimento médico ofrecido debe variar para cubrir las necesidades. Las
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fuentes no proteicas de energía tales como jarabe de maíz, Moducal y Protein-Free
Diet Powder (Mead Johnson Nutritionals, Evansville, IN), Polimeros de policosa
glucosa, Pro-Phree (Abbott Nutrition Products Division, Abbott Laboratories,
Columbus, OH), Duocal (Nutricia North America, Gaithersburg, MD), azúcar y
grasas puras pueden añadirse para mantener la ingesta de energía y satisfacer el
hambre del niño sin afectar las concentraciones sanguíneas de fenilalanina.
Varios factores puede influir en las concentraciones sanguíneas de fenilalanina.
Los factores que podrían elevar la concentración sanguínea de fenilalanina incluye
infecciones agudas o trauma con catabolismo tisular concomitante, ingesta de
fenilalanina excesiva o inadecuada e ingesta inadecuada de proteína y energía. Toda
infección debería ser prontamente diagnosticada y apropiadamente tratada. El mejor
enfoque al apoyo nutricional durante infecciones de corto plazo es la reducción de la
ingesta de fenilalanina y el incremento de la ingesta de líquidos y carbohidratos a
través del uso de Pedialyte con polvo de Polycose añadido (Abbott Nutrition Products
Division, Abbott Laboratories, Columbus, OH), jugos de frutas, bebidas libres en
proteínas y altas en carbohidratos y bebidas suaves sin cafeína.
El exceso en la ingesta de fenilalanina es la causa más común de la elevada
concentración sanguínea de fenilalanina en niños mayores y adultos con
fenilcetonuria. Esta condición puede ser causada por la sobre prescripción, falta de
comprensión de la dieta por el cuidador o incumplimiento de la dieta. Las
evaluaciones frecuentes de concentración sanguínea de fenilalanina con diarios de
dieta precisos para el cálculo de la ingesta son utilizadas para determinar la
prescripción de fenilalanina dietética. Mediante la monitorización de ácidos orgánicos
urinarios, los incrementos y reducciones en la excreción de cetona en la
diferenciación entre ingesta de calorías inadecuadas y exceso de ingesta de
fenilalanina, respectivamente.
La insuficiencia de fenilalanina asociada con la inadecuada ingesta de fenilalanina
tiene tres etapas específicas de desarrollo (96, 97). La primera etapa se caracteriza
bioquímicamente por el incremento de la fenilalanina sanguínea y urinaria.
Clínicamente, el niño puede parecer normal, letárgico o anoréxico y puede no crecer
en altura o ganar peso. En el otro niño, incrementos en la alanina sanguínea y
acidemia β-hidroxibutírico y acetoacetica resultan de la producción de alanina
muscular y la β-lipólisis. En la segunda etapa, las concentraciones sanguíneas de
fenilalanina se incrementan como resultado de la degradación de la proteína
muscular, aunque las concentraciones de tirosina sanguínea podrían ser bajas. Las
concentraciones de BCAA podrían incrementarse con reducciones de otros
aminoácidos plasmáticos. La aminoaciduria aparece debido a la malabsorción renal
tubular. En esta etapa, los depósitos proteicos del cuerpo son catabolizados, las
fuentes de energía se vacían y las funciones de transporte de la membrana activa se
alteran. El eczema es común. En la tercera etapa de la insuficiencia de fenilalanina, la
concentración sanguínea de fenilalanina es menor que lo normal, como lo son las
concentraciones de otros aminoácidos. Las manifestaciones clínicas de
acompañamiento incluyen la falta de crecimiento, osteopenia, anemia, cabello escaso
y la muerte si la insuficiencia no es corregida por la fenilalanina y tirosina dietéticas
suplementarias. La ingesta de proteína insuficiente da como resultado un suministro
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de aminoácidos esenciales o nitrógeno inadecuado para el crecimiento. Cuando la
síntesis de proteína disminuye, la fenilalanina no se usa más para el crecimiento y se
acumula en la sangre. Cuando se produce el catabolismo debido a la falta prolongada
de ingesta de nitrógeno o aminoácidos, la concentración de fenilalanina sanguínea se
incrementa debido a que la proteína tisular contiene un 5,5 % de fenilalanina. En los
casos de insuficiencia de proteína, la ingesta de alimentos medicinales debería
incrementarse para suministrar el nitrógeno y los aminoácidos esenciales requeridos.
La energía, el primer requerimiento del cuerpo, es necesaria para el crecimiento.
Cuando la energía es proporcionada como carbohidrato y grasa y si el nitrógeno
adecuado está disponible, los aminoácidos esenciales pueden ser sintetizados a partir
de sus precursores cetoácidos.
Además, la ingesta de carbohidrato conduce a la secreción de insulina y la insulina
promueve el transporte de aminoácidos en la célula y la consecuente síntesis de
proteínas (97). Cuando la ingesta de energía es inadecuada, el catabolismo tisular se
produce para satisfacer las necesidades de energía. Este catabolismo libera
fenilalanina, llevando a una concentración sanguínea de fenilala-nina elevada.
Suficiente energía debe ser provista a través del generoso aunque no excesivo uso de
alimentos no proteicos y bajos en proteínas para asegurar una tasa de crecimiento
normal.
Una baja concentración de fenilalanina sanguínea (25 mmol/l) puede conducir a la
disminución del apetito (98), disminución del crecimiento (99) y si es prolongada,
retraso mental (84). Las bajas concentraciones sanguíneas de fenilalanina con
frecuencia son causadas por la inadecuada prescripción de fenilalanina. En estos
casos, la prescripción para fenilalanina puede incrementarse mediante la adición de
cantidades medidas de proteína intacta.
Valoración del apoyo nutricional. Junto con la valoración quincenal del
crecimiento a través de la medición del largo, peso y circunferencia de la cabeza (HC)
y la valoración del desarrollo, la adecuación de la ingesta de fenilalanina y tirosina se
determina por cuantificación, dos veces por semana de las concentraciones
plasmáticas de fenilalanina y tirosina durante los primeros 6 meses y semanalmente
hasta que el niño cumpla 1 año de edad. El primer año es el período de mas rápido
crecimiento y de mayor vulnerabilidad al insulto nutricional. Después del año de
edad, las pruebas sanguíneas semanales son suficientes para la monitorización de la
dieta. Si las concentraciones plasmáticas de fenilalanina exceden los 300 mmol/l (5
mg/dl), la prescripción para la fenilalanina disminuye y las pruebas sanguíneas
frecuentes se realizan hasta que las concentraciones de fenilalanina se encuentran
entre 60 mol/l y 300 mmol/l.
Para las pruebas de sangre que se usan para el ajuste de la prescripción, los análisis
de laboratorio deben ser precisos y rápidos. Los métodos fluorométrico, de
intercambio de iones, cromatografía de líquidos de alto rendimiento y la espectromía
de masas en tándem son cuantitativos y son los preferidos para monitorizar las
concentraciones plasmáticas de fenilalanina y tirosina. Si son debidamente instruidos,
los padres pueden tener la responsabilidad de la obtención de las muestras en papel de
filtro o en tubos microcapilares y luego enviarlas al laboratorio central.
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Un registro de los alimentos ingeridos antes de la toma de muestras de sangre para
la medición de fenilalanina y tirosina es esencial y debe ser mantenido por el
profesional de la salud a cargo del niño. La correlación entre (a) ingesta del niño de
fenilalanina, tirosina, proteína y energía; (b) estado clínico del niño (c) y las
concentraciones plasmáticas de fenilalanina y tirosina son consideradas cuando se
altera la dieta.
Resultados del tratamiento. El diagnóstico temprano y tratamiento (después de
las 2 semanas de edad) de infantes con fenilcetonuria con una dieta nutricionalmente
adecuada, restringida en fenilalanina y suplementada con tirosina promueve un
crecimiento normal y evita el retraso mental. Un estudio nacional mostró que los
valores medios de altura, peso, circunferencia de la cabeza y puntuaciones de
coeficiente intelectual de niños que fueron tratados en forma temprana eran los
mismos que los de aquellos niños fisiológicamente normales a los 4 años de edad
(100, 101).
Trefz y cols. (81) informaron que cuando la concentración sanguínea de
fenilalanina era mantenida a menos de 360 mmol/l, no se observaba diferencia en el
IQ promedio por genotipo de niño de 9 años de edad.
La naturaleza semi-sintética de la dieta restringida en fenilalanina ha conducido a
cuestiones concernientes a su adecuación. La carnitina sérica media (total y libre) de
los pacientes tratados estaba en el rango de referencia cuando los pacientes eran
alimentados con alimentos medicinales que contenían carnitina (102, 103). Los
alimentos medicinales que contienen cantidades incrementadas de L-TYR han
aliviado el problema de las bajas concentraciones plasmáticas de tirosina (104, 105).
Después del ayuno nocturno, las concentraciones plasmáticas de glicina eran
elevados en pacientes, un grupo de los cuales recibía alimento médico libre de glicina
(Periflex; Nutricia North America, Gaithersburg, MD) (106). Pacientes con
fenilcetonuria tratados, con frecuencia tenía concentraciones de transtiretina menores
de lo normal cuando eran alimentados con la ingesta dietética recomendada para
proteínas (107). Arnold y cols. (108) y Acosta y cols. (95) informaron una correlación
positiva entre la altura y la transti-retina plasmática con concentraciones menores a
200 mg/l asociadas con un pobre crecimiento lineal.
Se han informado concentraciones plasmáticas disminuidas de colesterol total en
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niños tratados y en adultos no tratados con fenilcetonuria (109-111). Las mujeres
embarazadas con fenilcetonuria quienes no pueden incrementar las concentraciones
de colesterol sérico durante el principio de la gestación con frecuencia tienen un
aborto espontáneo (112), posiblemente debido a una respuesta hormonal inadecuada
al embarazo. Castillo y cols. (113) informaron la inhibición de la 3-hidroxi-3-
metilglutaril-CoA (HMG-CoA) reductasa y mevalonato-5-pirofosfato descarboxilasa
en el encéfalo e hígado en la hiperfenilalaninemia experimental. De acuerdo con
Artuch y cols. (114), las concentraciones plasmáticas de fenilalanina elevadas dieron
como resultado la disminución de las concentraciones de ubiquinona 10 sérica.
Hargreaves y cols. (115), sin embargo, no encontraron diferencia en las
concentraciones de coenzima Q10 de células mononucleares entre los pacientes con
fenilcetonuria del grupo control, tratados y no tratados. Las concentraciones
plasmáticas menores a lo normal de ácido docosa-hexaenoico del eritrocito y las
concentraciones más altas de lo normal de ácidos grasos n-6 en serie han sido
encontradas en pacientes sometidos a tratamiento para fenilcetonuria (116, 117). La
importancia de estas diferencias no es clara pero parecen ser el resultado del
contenido bajo en grasas del alimento médico (118, 119).
Se ha informado insuficiencia de hierro en niños some-tidos a tratamiento para la
fenilcetonuria a pesar de las ingestas mayores que la ingesta dietética recomendada
(120, 121). Un estado pobre en selenio se ha encontrado en niños con fenilcetonuria
que recibían alimentos medicinales sin selenio añadido (122). Los pacientes con
fenilcetonuria y bajas concentraciones de selenio tenían concentraciones elevadas de
tiroxina y triyodotironina inversa, las que disminuyen significativamente con la
suplementación de selenio (123). Las concentraciones plasmáticas de retinol de niños
con fenilcetonuria son con frecuencia menores que las concentraciones en niños
normales (107) pero se encuentran dentro de los rangos de referencia con ingesta de
alimento médico adecuada (91).
Se reportaron cambios óseos tan temprano como en 1956 en niños con
fenilcetonuria tratados. Los niños en edad preescolar con concentraciones plasmáticas
de fenilalanina dentro del rango de tratamiento tienen una normal mineralización ósea
(124-127). Greeves y cols. (128) informaron que el 25 % de los pacientes con
fenilcetonuria, la mayoría de los cuales tenía más de 8 años de edad, tenían un
historial de fracturas comparado con el 18 % de los hermanos fisiológicamente
normales. Los ratones con fenilcetonuria no tratados (PAHenu-2) tenían un peso medio
de fémur reducido comparado con los ratones tratados y los ratones control y un largo
medio de fémur más corto que los ratones control (129). Las concentraciones de
prolactina sérica elevada en pacientes con fenilcetonuria pobremente controlada
resultan en una prevalencia alta de irregularidades menstruales en las niñas (130). A
medida que la concentración sanguínea de fenilalanina se incrementaba en pacientes
mayores bajo un pobre control dietético, los valores de contenido mineral de los
huesos y la densidad ósea fueron siempre menores que los valores de control. Los
desequilibrios de aminoácidos, la ingesta inadecuada de proteína, la necesidad de
fósforo para amortiguar los ácidos orgánicos producto del exceso de fenilalanina
dietética y el estrógeno inadecuado debido a la secreción excesiva de prolactina,
podrían haber contribuido a las anomalías óseas (131). Mussa y cols. (132)
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informaron que a medida que las concentraciones plasmáticas de fenilalanina
aumentan, la osteoclastogenia se incrementa, conduciendo al daño óseo.
Las concentraciones plasmáticas medias de inmunoglobulina A e inmunoglobulina
M fueron significativamente menores en pacientes con fenilcetonuria sometidos a
tratamiento (133) que en niños fisiológicamente normales.
Discontinuación de la dieta. En el pasado, ciertos clínicos sugirieron que la dieta
debería ser discontinuada a los 4, 6 o 12 años de edad sin efectos adversos (134-137).
Los investigadores cuestionaron esta posibilidad debido a que los estudios mostraban
diferencias significativas en el rendimiento y en la inteligencia de los niños (101,
138) y en la función neurológica en adultos quienes discontinuaron la dieta y en
aquellos que permanecían en la dieta. La agorafobia grave (139), reversible mediante
un regreso a la dieta restringida en fenilalanina, también se reportó en adultos. La
insuficiencia de vitamina B12 que resulta en cambios hematológicos y en enfermedad
neurológica se produce en pacientes fuera de la dieta que rechazan alimentos de
origen animal pero que no pueden ingerir alimentos medicinales libres de fenilalanina
(140, 141). La aciduria metilmalónica del tipo vegano de la insuficiencia de la
vitamina B12 es el mecanismo fisiopatológico más probable.
En los estudios que utilizan al paciente como su propio control, las concentraciones
plasmáticas elevadas de fenilalanina prolongaron el tiempo de rendimiento en las
pruebas neuropsicológicas de mayor función integra-dora, redujeron la frecuencia de
la potencia media del EEG y disminuyeron la excreción de dopamina urinaria y la L-
DOPA plasmática en pacientes mayores con fenilcetonuria tratados (142, 143). Se
encontró una correlación entre las altas concentraciones plasmáticas de fenilalanina,
el tiempo de rendimiento prolongado en las pruebas neuropsicológicas y la
disminución de la dopamina urinaria en 10 pacientes. En un estudio de ocho pacientes
adicionales, se encontraron reducciones estadísticamente significativas en la
frecuencia de potencia media del EEG y en la L-DOPA plasmática cuando la
concentración plasmática de fenilalanina se redujo (143). La desaceleración del EEG
se produce en los heterocigotas fenilcetonúricos en los cambios de concentración de
la fenilalanina sanguínea inducida por la ingesta de aspartamo (150 mmol/l) (75).
Estos efectos fueron irreversibles y correlacionados en la dirección inversa cuando la
concentración plasmática de fenilalanina se redujo. El deterioro neurológico severo se
produce en varios pacientes fenilcetonúricos fuera de la dieta (74, 144). La inversión
de la mayoría de los síntomas ocurre en un paciente que regresa a una dieta
restringida en fenilalanina que contenía alimento médico (74).
Fenilcetonuria materna
Las mujeres fenilcetonúricas embarazadas que no fueron tratadas al momento de la
concepción y durante la gestación tienen niños con retraso de crecimiento
intrauterino, microcefalia y anomalías congénitas, con frecuencia graves e
incompatibles con la vida. El retraso mental es común en niños con madres cuya
concentración plasmática de fenilalanina es mayor que el rango normal (145). La
patogenia del daño fetal es incierta pero se cree que esta relacionada con la elevada
concentración sanguínea materna de fenilalanina (146) debido a que la fenilalanina es
activamente transportada a través de la placenta al feto (147). Las concentraciones
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plasmáticas fetales de fenilalanina son de una y media a dos veces las de la sangre
materna (148). Tales concentraciones plasmáticas fetales de fenilalanina elevadas son
nuevamente de dos a cuatro veces por la barrera hemato-encefálica fetal (149).
Las concentraciones intraneuronales de fenilalanina de 600 mmol interfieren con el
desarrollo encefálico en uno o más de los varios mecanismos previamente descritos,
incluyendo migración oligodendroglial anormal y síntesis de mielina y otras proteínas
(150). Por lo tanto, es extremadamente importante mantener las concentraciones
plasmáticas normales de fenilalanina en la mujer en edad reproductiva con
fenilcetonuria antes de la concepción y a lo largo de la gestación. Los niños
supervivientes de madres no tratadas no crecen ni se desarrollan normal-mente (151).
De hecho, Kirkman (152) predijo que si la fertilidad de estas mujeres es normal y no
son tratadas con control dietético de ingesta de fenilalanina, la incidencia de retraso
mental relacionado con la fenilcetonuria podría regresar al nivel previo a la
valoración después de solo una generación.
En 1984, el Maternal Phenylketonuria Collaborative Study (MPKUCS) se inició
para responder cuestiones relacionadas a la dieta y resultados reproductivos en
mujeres con fenilcetonuria (153). Los resultados del MPKUCS apoyan la premisa de
que una dieta restringida en fenilalanina, las concentraciones plasmáticas de
fenilalanina menores a 360 mmol/l y la edad gestacional a la cual la dieta es iniciada,
afectan el resultado reproductivo (154).
Apoyo nutricional de la fenilcetonuria mater-na. La dieta restringida en
fenilalanina debería iniciarse al menos 3 meses antes de un embarazo planeado por
las mujeres que tienen fenilcetonuria, si previamente han descontinuado la dieta. Los
objetivos del tratamiento para mujeres embarazadas con fenilcetonuria son una madre
saludable y un recién nacido saludable y normal. Para obtener el almacenamiento de
proteína y grasa adecuado al principio del embarazo para apoyar el crecimiento fetal
del tercer trimestre, se debe prestar cuidadosa atención a la dieta y al estado
nutricional. Aunque la concentración plasmática de fenilalanina más probable para
producir el mejor resultado es desconocida, un grupo de investigadores sugirió que
estos objetivos pueden alcanzarse con una dieta restringida en fenilalanina que
mantiene las concentraciones plasmáticas de fenilalanina entre 60 mmol/l y 180
mmol/l (155). Las concentraciones plasmáticas de fenilalanina menores a 60 mmol/l
podrían conducir a la pérdida muscular de la madre y al pobre crecimiento fetal. La
ingesta de fenilalanina recomendada para prescribir al inicio del tratamiento está dada
en la tabla 69-7 (1, 112, 116). Otros índices de estado nutricional debería estar en el
rango normal para la mujer embarazada. Después del inicio de la dieta con la
prescripción mínima de fenilalanina recomendada (v. tabla 69-7), la concentración
plasmática de fenilalanina debería monitorizarse dos veces a la semana para mantener
el objetivo de concentración plasmática de fenilalanina.
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Aún después de que la concentración plasmática de fenilalanina se estabiliza en el
rango de tratamiento, a medida que el embarazo progresa se requieren cambios
frecuentes en la prescripción dietética individualizada, basados en las concentraciones
plasmáticas de fenilalanina, tirosina y otros aminoácidos y en el aumento de peso.
Los requerimientos de fenilalanina y tirosina de cada mujer embarazada dependen del
genotipo, la edad, el estado de salud, la ingesta proteica y el trimestre de embarazo
(112). En la mitad del embarazo aproximadamente, la tolerancia a la fenilalanina se
incrementa considerablemente.
Como se indicó para niños con fenilcetonuria, la cantidad de proteína prescrita (v.
tabla 69-7) excede la RDA debido al uso de los aminoácidos libres como la fuente
principal de equivalentes de proteína. Un alimento médico libre de fenilalanina (v.
tabla 69-5) se usa para proporcionar la mayor parte de la proteína descrita y los
alimentos libres de nitrógeno, tales como los azúcares y grasas puros, son usados para
suministrar la energía necesaria restante.
Las mediciones en el momento del nacimiento de los neonatos de mujeres con
fenilcetonuria son correlacionados negativamente con concentraciones plasmáticas
maternas de fenilalanina y son correlacionadas positivamente con las ingestas
maternas de energía y proteínas y el aumento de peso durante el embarazo.
Las puntuaciones Z de circunferencia de la cabeza media de 5 años de niños que
alcanzaron concentraciones plasmáticas de fenilalanina menores a 360 mmol/l
alrededor de la décima semana de gestación y a lo largo del embarazo fueron 0,50 ±
1,53 versus 0,30 ± 0,88 en el nacimiento, mientras que las puntuaciones Z medias de
circunferencia de la cabeza de niños de mujeres con concentraciones plasmáticas de
fenilalanina a las 10 semanas de gestación y a lo largo del resto de la gestación de
360 mmol/l a 600 mmol/l declinaron de 20,65 ± 0,87 a 20,87 ± 1,97. La
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circunferencia de la cabeza de 5 años de niños de mujeres con concentraciones
plasmáticas de fenilalanina mayores a 600 mmol/l a lo largo del embarazo
disminuyeron de 21,46 ± 1,08 en el nacimiento a 22,09 ± 1,57. Durante los 5 años, el
crecimiento no se produce en altura en los niños de mujeres con concentraciones
plasmáticas de fenilalanina mayores a 360 mmol/l (156). La concentración plasmática
de fenilalanina de la mujer embarazada con fenilcetonuria es negativamente
correlacionada con la ingesta total de proteína (157), un hallazgo que sugiere que la
ingesta total de proteína podría mínimamente estar a la cantidad recomendada en la
tabla 69-7 para un mejor control de la fenilalanina plasmática.
El aumento de peso materno apropiado está relacionado con la altura y el peso pre-
embarazo y es mayor para las mujeres con bajo peso que para las mujeres con peso
normal. La información en la tabla 69-8 (158) describe el aumento de peso
recomendado para el embarazo para las mujeres con bajo peso, peso normal y
sobrepeso.
Dos familias de ácidos grasos, linoleico (C18:2, n-6) y α-linolenico (C18:3, n-3),
son esenciales para los humanos (1). Se sugieren ingestas adecuadas de ácidos
linoleico y α-linolenico de 13 g/día y 1,4 g/día, respectivamente, durante el embarazo
(1). Las mujeres en el MPKUCS que tuvieron un buen resultado reproductivo tenían
una mayor ingesta de grasa a lo largo del embarazo que las mujeres con un resultado
pobre (112). Si el resultado pobre fue causado por los ácidos grasos esenciales
inadecuados no es claro. Debido a que algunos de los alimentos medicinales carecen
o contienen muy pocas grasas y ácidos grasos esenciales, la grasa usada para
suministrar del 30 % al 40 % de la energía en la dieta debería obtenerse de aceites de
cocina y para ensaladas, margarinas, aderezos para ensaladas y mantecas o con aceite
de canola deshidrogenado o con aceite de soja como primer ingrediente (94).
Los alimentos medicinales libres de fenilalanina que proporcionan el equivalente
de proteína prescrita (nitrógeno x 6,25) para la mujer embarazada con fenilcetonuria
también proporciona las cantidades requeridas de minerales y vitaminas. Por lo tanto,
una cápsula de vitamina prenatal que contiene vitaminas A y D no debería
prescribirse para mujeres que ingieren cantidades adecuadas de alimentos medicinales
libres de fenilalanina. De hecho, la suplementación podría proporcionar vitamina A a
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niveles que alcanzan aquellos que son teratogénicos (159). Aquellas mujeres que no
ingieren alimentos medicinales adecuados antes y durante la gestación deberían
recibir suplementos de ácido fólico y vitamina B12 para reducir la incidencia de
defectos cardíacos congénitos en niños.
Monitorización de apoyo nutricional. La monitorización en curso de las mujeres
con fenilcetonuria implica la medición de las concentraciones plasmáticas de
fenilalanina y tirosina, aumento de peso materno y concentraciones de otros
aminoácidos plasmáticos, transtiretina, ferritina y zinc. Debido a que las mujeres
embarazadas con fenilcetonuria están en riesgo de parto prematuro, deberían ser
tratados como pacientes de alto riesgo, aun si sus concentraciones plasmáticas de
fenilalanina están en el rango de tratamiento dirigido. Múltiples estudios de
ultrasonido, comenzando en la semana 16 a la semana 20 de gestación, podrán
solicitarse para monitorizar el tamaño de la cabeza fetal y los patrones de crecimiento
intrauterino. Un ultrasonido de nivel II para buscar defectos cardíacos y otras
malformaciones también puede ordenarse.
Tirosinemias
Varios trastornos conocidos del metabolismo de la tirosina (tabla 69-9) podrían ser
susceptibles de apoyo nutricional (v. fig. 69-1). El diagnóstico bioquímico preciso es
importante debido a los trastornos tales como la enfermedad hepática, escorbuto y
prematurez podría producir incrementos en las concentraciones sanguíneas de tirosina
que no son causadas por los defectos enzimáticos específicos permanentes en el
metabolismo de la tirosina. Siete formas clínicas de tirosinemia hereditaria han sido
informadas (v. tabla 69-9). El tipo Ia es causado por un defecto primario del FAH
hepático con la producción de un metabolito anormal, succinilacetona (161). El gen
para el FAH ha sido localizado en el cromosoma 15q 23-25 (v. tabla 69-2) (161). La
succinilacetona es formada a partir del sustrato acumulado Fumarilacetoacetato
(FAA) (v. fig. 69-1). Se ha informado que el FFA, en dosis sub-apoptóticas, induce
perturbaciones de huso y defectos segregacionales tanto en células humanas, de
roedores, un hallazgo que conduce a la especulación de que el FAA funciona como
un agente que reacciona al tiol que perturba el huso mitótico/del organelo (162). Si el
ácido maleilacetoacético isomerasa es funcional, la succinilacetona es también
formada del Maleilacetoacetato. La succinilacetona es extremadamente tóxica y está
asociada con la función de transporte activo alterada y enzimas hepáticas
desordenadas, incluyendo p-OHPPAD y δ-ALA deshidratasa (161). La reducción de
la actividad hepática y eritrocitaria de la δ-ALA deshidratasa ha sido informada en
estos pacientes y se postula como el mecanismo para el desarrollo de episodios de
tipo porfíricos agudos (v. fig. 69-2) (161). El uso del fármaco NTBC para inhibir la
actividad de p-OHPPAD ha evitado episodios porfíricos agudos y redujo las tasas de
progresión de cirrosis y de síndrome de Fanconi (163).
La tirosinemia tipo Ia se caracteriza por el deterioro renal tubular generalizado con
raquitismo hipofosfatémico, insuficiencia hepática progresiva que produce cirrosis y
cáncer hepático, hipertensión, insuficiencias conductuales episódicas e insuficiencias
de nervios periféricos y las elevadas concentraciones sanguíneas de fenilalanina y
tirosina con succinilacetona y excreción de δ-ALA en la orina (161). El alelo mutante
1602
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más común es un aumento de donantes de sitios de empalme en el intron 12 (IVS12G
A 1 5). Se conocen muchas otras mutaciones sin sentido o con sentido erróneo (v.
tabla 69-2). Se ha descrito la inversión de la mutación IVS12a normal en nódulos
hepáticos no cancerosos. El FAH se expresa en las células amnióticas y de las
vellosidades coriónicas y el diagnóstico prenatal está disponible mediante técnicas
bioquímicas o moleculares (161).
La tirosinemia tipo Ib, que se cree es causada por la insuficiencia de

maleilacetoacetato isomerasa, ha sido informada en un infante (161). La insuficiencia
renal, la enfermedad renal tubular y el retraso psicomotor progresivo se produjeron
antes de la muerte del niño al año de edad. La succinilacetona no se acumuló. Si este
hallazgo es confirmado, la fisiopatología de la tirosinemia tipo I requerirá
revaloración.
La tirosinemia tipo II se caracteriza por concentraciones muy elevadas de tirosina
en sangre y orina e incrementos urinarios de ácidos fenólicos, N-acetiltirosina y
tiramina. Una insuficiencia de tirosina aminotransferasa citosólica hepática ha sido
demostrada (161).
Los hallazgos de características físicas incluyen erosiones y placas corneales
estrelladas y lesiones ampulosas de las plantas de los pies y las palmas de las manos.
La queratitis persistente y la hiperqueratosis se produce en los dedos y las palmas de
las manos y las plantas de los pies (164). Estas anomalías de la piel responden a la
restricción de la fenilalanina y tirosina dietéticas. La cristalización intracelular de
tirosina se cree que causa estas respuestas inflamatorias. Puede producirse retraso
mental. El gen de tirosina aminotransferasa se localiza en el cromosoma humana 16q
22,1 (v. tabla 69-2). Se conocen mutaciones sin sentido, con sentido erróneo,
supresiones y sitios de empalme.
Tres subgrupos clínicos del tipo III de tirosinemia resultan de las disfunciones de
p-OHPPAD (v. fig. 69-1 y tabla 69-9). El tipo IIIa es el más grave sin p-OHPPAD
hepático. Las anomalías neurológicas que incluyen convulsiones, ataxia y retraso
mental se informaron en pacientes no tratados con el tipo IIIa (165). La
Hawkinsinuria (tipo IIIb) se denomina así por el ácido 2-L-cistenil 5-1,4-
dihidroxiciclohexenil-acético que presumiblemente se forma a partir de un
intermediario de la reacción alterada de p-OHPPAD. Se describen acidosis
1603
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metabólica, retraso en el crecimiento y un olor que recuerda a los olores de una
piscina de natación. La restricción de fenilalanina y tirosina mejora la condición
crítica.
El tipo IIIc es la tirosinemia neonatal, asociada con el incremento de las
concentraciones plasmática y urinaria de tirosina y sus metabolitos. Esto se produce
en el 0,2 % al 10 % de los neonatos (161). La restricción proteica a corto plazo de 1,5
g/kg a 2,0 g/kg de peso corporal/día ha disminuido las concentraciones de tirosina
plasmática en la mayoría de los pacientes dentro de las 4 semanas de vida. Si el
ascorbato añadido estabilizará e incrementará la actividad de p-OHPPAD en este
trastorno no es claro. La persistencia de la hipertirosinemia en el trastorno podría
conducir a una función mental alterada (166) y se recomiendan una dieta a corto
plazo y el tratamiento con ascorbato.
Diagnóstico
El diagnóstico diferencial, imprescindible para iniciar el tratamiento apropiado,
requiere la cuantificación de aminoácidos plasmáticos mediante la cromatografía de
inter-cambio de iones y de ácidos orgánicos urinarios median-te GC/MS. La
tirosinemia tipo I más grave podría no ser detectada por el examen a los recién
nacidos utilizando el ensayo de inhibición bacteriana debido a que las
concentraciones sanguíneas de tirosina del recién nacido podrían no ser mayores a 8
mg/dl (440 mmol/l). Si la tirosina sanguínea excede los 8 mg/dl (440 mmol/l) a los 14
días de edad, se evalúa la función renal tubular y la función hepática, tan bien como
la orina, mediante análisis de ácidos orgánicos para la presencia de ácidos p-
hidroxifenilos y succinilacetona. El diagnóstico prenatal de tirosinemia tipo I
hereditaria ha sido realizado mediante la medición de la succinilacetona en el líquido
amniótico (167), mediante la medición de la actividad de la FAH en cultivos de
células de líquido amniótico y mediante análisis molecular. La tirosinemia tipo II
resulta en un marcado incremento en los p-OH-fenilácidos urinarios y en la tirosina
sanguínea (161). Aumenta con el incremento de la edad del infante, mientras que el
tipo IIIc se reduce. La Hawkinsinuria se mide mediante su reacción ninhidrina,
utilizando cromatografía de intercambio de iones.
Tratamiento
El tratamiento de las tirosinemias hereditarias requiere un diagnóstico firme debido a
que los enfoques para el tratamiento entre los varios tipos son diferentes. El objetivo
del apoyo nutricional para las tirosinemias hereditarias es proporcionar un entorno
bioquímico que permita el normal crecimiento y desarrollo de potencial intelectual.
El tratamiento nutricional sólo evita los cambios fisiopatológicos solamente en los
tipos II y III, para los cuales el pronóstico es excelente. La concentración plasmática
de fenilalanina debería mantenerse entre 40 mmol/l y 80 mmol/l y las concentración
plasmática de tirosina debería estar entre 50 mmol/l y 150 mmol/l. El tratamiento con
2-(2-nitro-4-trifluorometilbensilato)-1,3-ciclohexanediona en la tirosinemia tipo Ia,
con tratamiento nutricional concomitante para mantener la concentración plasmática
de tirosina a menos de 500 mmol/l (168), previno los episodios de porfiria aguda,
1604
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redujo las tasas de progresión de cirrosis y síndrome de Fanconi, mejoró en gran
medida la supervivencia de pacientes y redujo la necesidad de trasplante hepático
durante la niñez temprana. Los efectos homeostáticos de NTBC sobre la producción
de succinilacetona también reduce pero no elimina el riesgo de hepatocarcinoma.
El deterioro renal, si se presenta, también debe tratarse en la tirosinemia tipo Ia.
La insuficiencia renal tubular generalizada podría resultar en acidosis metabólica,
hipofosfatemia, raquitismo e hipocalemia a menos que se instituya el reemplazo de
bicarbonato, fosfato, 1,25-dihidroxicolecalciferol y potasio. Se requiere el rápido
tratamiento de infecciones para prevenir un estado catabólico catastrófico con la
sobreproducción de la succinilacetona.
Muchos de los síntomas porfíricos son causados por la sobreproducción de δ-ALA
secundaria al efecto inhibitorio de la succinilacetona sobre la δ-ALA deshidratasa o la
reducción de la biosíntesis del grupo hemo (v. fig. 69-2). La nutrición parenteral con
del 20 % al 25 % de solución dextrosa podría controlar estos ataques porfíricos
agudos (169).
La pérdida continua o progresiva de las funciones que requieren energía que
implica al grupo hemo débilmente unido a la proteína hemo (transportadores de
membrana plasmática, citocromo P-450) podría ser causado por la rotación rápida e
insuficiente de la biosíntesis del grupo hemo (v. fig. 69-2). Las infusiones de
hematina han producido reducciones transitorias de δ-ALA y han mejorado los
ataques agudos de porfiria intermitente pero este tratamiento invasivo no se
recomienda a menos que el NTBC no se encuentre disponible (7, 170). El carcinoma
hepatocelular, sin embargo, no se previene y requiere el trasplante de hígado para
evitar la metástasis (161). El fármaco NTBC, que inhibe la actividad la actividad de
p-OH PPAD en el tratamiento de la tirosinemia tipo I, reduce la necesidad de
trasplante hepático y el tratamiento dietético es indicado junto al tratamiento con
fármacos (168). Existe un excelente ratón modelo (171). Si el tratamiento del recién
nacido o del infante de la tirosinemia tipo I con dieta y NTBC evitará el
hepatocarcinoma no es claro. El seguimiento de la α-fetoproteina y enzimas
hepáticas, tanto como la sonografía hepática, están indicados. El trasplante hepático
podría ser necesario.
Requerimientos nutricionales. Debería escribirse una prescripción que
recomiende las cantidades diarias de fenilalanina, tirosina, proteína, energía y
líquidos. La prescripción de fenilalanina y tirosina se basa en los análisis sanguíneos
correlacionados con la ingesta que indica los requerimientos o la tolerancia del niño a
cada aminoácido (v. tabla 69-3).
Debido a la gran porción de fenilalanina que es normalmente hidroxilada a la
forma tirosina, la fenilalanina debe también ser restringida en la dieta de pacientes
con tirosinemia. Los requerimientos de fenilalanina pare-cen ser mayores para los
niños con tirosinemia que para los niños con fenilcetonuria. En general, el más distal
es el bloque en la vía catabólica, la más normal es el requerimiento de aminoácido.
Las necesidades de tirosina de los niños con tirosinemia han sido descritos
inadecuadamente y varían con el estado metabólico del niño y la acumulación de la
succinilacetona. Cuando la tirosina plasmática es controlada en forma inadecuada en
los pacientes tratados con NTBC, se producen los síntomas de la tirosinemia tipo II
1605
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(168).
Debido a que la fuente proteica principal utilizada para infantes es una mezcla de
aminoácidos libres, la ingesta recomendada es mayor que para los infantes
fisiológicamente normales (v. tabla 69 - 3). Para la tirosinemia tipo Ia, cuando el
NTBC es administrado, las necesidades energéticas son similares a aquellas de los
infantes fisiológicamente normales (1).
Las recomendaciones de grasas, ácidos grasos esenciales, minerales y vitaminas
son las mismas que en el paciente con fenilcetonuria (v. tabla 69-3).
Alimentos medicinales libres de fenilalanina y tirosina. La proteína adecuada no
puede obtenerse de la proteína intacta sin la ingesta excesiva de fenilalanina y tirosina
(la proteína contiene, por masa, 1,4 % a 5,8 % de tirosina) (94). Por lo tanto, los
alimentos medicinales especiales que son utilizados no contienen fenilalanina o
tirosina. Varios alimentos medicinales libres de fenilalanina y tirosina, que contienen
minerales y vitaminas están disponibles para proporcionar proteína. Las fuentes de
alimentos medicinales se enumeran en la tabla 69-5.
Figura 69-3. Vías metabólicas de aminoácidos sulfurados. Las barras negras representan las reacciones
alteradas en tres trastornos metabólicos hereditarios que resultan en hiperhomocist (e) inemia. CoA, coenzima
A; TCA, ácido tricarboxílico.
Otros alimentos. Composición de alimentos suministrada por la USDA está
disponible en la referencia 94.
Inicio del apoyo nutricional. La declinación más rápida de la concentración
sanguínea de tirosina al momento del diagnóstico podría obtenerse mediante la
alimentación con 20 kcal/oz (67 kcal/dl) de fórmula libre de fenilalanina y tirosina sin
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fuentes añadidas de fenilalanina y tirosina. Se requiere una ingesta de energía total
mayor a 120 kcal/kg/día para evitar la fase catabólica. Los resultados de laboratorio
de las concentraciones de fenilalanina y tirosina deberían estar rápidamente
disponibles o la insuficiencia de fenilalanina y tirosina (172) podría precipitarse. El
catabolismo, causado por la ingesta inadecuada de proteína, energía, fenilalanina o
tirosina es particularmente indeseable en el tratamiento de la tirosinemia tipo I debido
a que la fase catabólica con sobreproducción de succinilacetona empeorará el estado
clínico. Las fuentes de proteína intacta que contienen entre 20 mg y 70 mg de
fenilalanina y entre 60 mg y 80 mg de tirosina/kg de peso corporal/día son
usualmente requeridas después de 1 a 2 días de restricción total en el período de
recién nacido en el paciente con tirosinemia tipo II o III. Los pacientes con
tirosinemia tipo Ia podrían tolerar más la fenilalanina y la tirosina dietéticas si son
tratados con NTBC.
Valoración del apoyo nutricional. La frecuencia de valoración es dictada por el
tipo de tirosinemia y el curso clínico del paciente. En la tirosinemia tipo I, los signos
vitales, altura, peso, circunferencia de la cabeza, exploración neurológica y desarrollo
son documentados semanalmente por los primeros 3 meses; quincenalmente por los
segundos 3 meses y mensualmente entre los 6 meses y el año de vida. Los
aminoácidos plasmáticos son cuantificados mediante la cromatografía de intercambio
de iones o la espectromía de masas en tándem y la succinilacetona y ácidos orgánicos
p-hidroxifenil son cuantificados mediante GC/MS. Estudios de laboratorio
adicionales, incluyen δ-ALA urinario, valoración sanguínea y urinaria de pérdidas
renales (bicarbonato [HCO32], potasio [K1] y sodio [Na1]) y el estado hepático
(pruebas de α-fetoproteina y función hepática). El estado clínico, ingesta dietética y
datos de laboratorio deberían monitorizarse y correlacionarse en el tratamiento de la
tirosinemia tipo Ia a intervalos indicados previamente. La aplicación para el
trasplante hepático eventual debería iniciarse dentro del primer año de vida para
pacientes con tirosinemia tipo Ia.
Resultados del apoyo nutricional. Los resultados a la fecha han sido variables
con la tirosinemia tipo Ia (161). Algunas de estas variaciones son causadas por la
falta de un criterio de diagnóstico claro en el pasado para delinear los varios tipos de
tirosinemia. La detección temprana y el diagnóstico utilizando GC/MS, la restricción
de fenilalanina y tirosina, infusiones hematina y un rápido reemplazo de las pérdidas
renales tubulares brinda éxito en distintas etapas en pacientes tirosinemia tipo Ia
tratada. Aunque el NTBC podría ser el tratamiento último para la tirosinemia Ia, la
institución del tratamiento inmediatamente después del nacimiento podría ser
necesaria para evitar carcinomas hepatocelulares y el trasplante hepático se requerirá
si los nódulos hepáticos progresan en sonografía hepática o si la concentración de α-
fetoproteína del hígado se elevan de repente (163). La dieta restringida en fenilalanina
y tirosina ha sido exitosa en varios pacientes con tirosinemia tipo II y III, con una
rápida resolución de los signos clínicos y de los síntomas (161). La tirosinemia
neonatal requiere una temprana pero transitoria restricción proteica. La eficacia del
ascorbato oral de 50 mg/día no es clara. Los datos de resultados controlados aún no se
encuentran disponibles.
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AMINOÁCIDOS QUE CONTIENEN AZUFRE
La bioquímica y los requerimientos nutricionales de los aminoácidos que contienen

azufre han sido elucidados en gran medida en los humanos mediante estudios de
bloques heredados en sus vías metabólicas.
Bioquímica
La proteína intacta contiene aproximadamente 0,3 % a 5,0 % de metionina (94).
Alguna metionina dietética es utilizada por el cuerpo para la síntesis proteica tisular,
pero la mayor parte se utiliza a través de la vía de transulfuración para formar
adenosilmetionina, adenosilhomocisteína, homocisteína, cistationina, α-quetobutirato,
cisteína y sus derivados (fig. 69-3). El primer paso en la vía de transsulfuración es la
síntesis de S - adenosilmationina (SAM), una reacción catalizada por MET- S-
adenosiltransferasa (MAT). La MAT deteriorada resulta en Hipermetioninemia y una
expresión clínica variable desde el aliento con olor sulfuroso a el retraso mental. La
isoforma hepática de MAT sola es insuficiente (28). En esta reacción, la porción
adenosil del trifosfato de adenosina (ATP) es transferida a MET. Los componentes
bilógicamente importantes que obtienen su grupo metilo de la SAM incluyen la
creatina, la colina, la fosfatidilcolina, el ADN y ARN metilados y la adrenalina. La
SAM descarboxilada es la fuente de los tres restos de carbono de espermidina y
espermina. La S-adenosilhomocisteína se forma como un producto intermedio en esta
vía y es hidrolizada a homocisteína.
La homocisteína tiene cuatro posibles vías abiertas a ella. La homocisteína
reacciona con la serina en presencia de la CbS, encontrada en el hígado y en el
encéfalo, para formar cistationina (v. fig. 69-3). La CbS requiere fosfato piridoxal
como una coenzima. La homocisteína puede también ser re-metilada para formar
metionina a través de dos diferentes reacciones enzimáticas. En una reacción, el
grupo metilo se deriva de la betaína y es catalizado por la betaina-homocisteína
metiltransferasa. La segunda reacción requiere N5-metiltetrahidrofolato como un
donante metilo para CH3-B12 (v. fig. 69-3) y es catalizado por 5-
metiltetrahidrofolato-homocisteína metiltransferasa. Finkelstein (173) utiliza un
sistema in vitro que se aproximaba en condiciones in vivo al hígado de la rata para
medir la formación de producto en forma simultánea por las tres enzimas que usan
homocisteína. En este sistema de control, la 5-metiltetrahidrofolato-homocisteína
metiltransferasa, betaína homocisteína metiltransferasa y CbS representaron el 27 %,
27 % y el 46 % de la homocisteína consumida, respectivamente. La cuarta vía abierta
a la homocisteína es la oxidación espontánea de la homocisteína (v. fig. 69-3). Esta
reacción ocurre dentro de las células sólo cuando la homocisteína está presente en
cantidades anormales. Es esencialmente irreversible debido a que la unión disulfido
de la homocistina es covalente. La homocistina no es más metabolizada. La CbS
metaboliza la mayor parte de la homocisteína con alta afinidad a la cistationina,
mediante el uso de serina como un co-sustrato y fosfato piridoxal como una coenzima
activa estabilizadora. La cistationina es entonces hidrolizada a cisteína y a α-
quetobutirato. La enzima cistationinasa, la cual también usa fosfato piridoxal como
una coenzima, es requerida para esta reacción (v. fig. 69-3). Una insuficiencia de
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cistationinasa resulta en cistationinuria, la cual no tiene consecuencias patológicas. El
α-quetobutirato es convertido a propionil-CoA, el cual es carboxilado a metilmalonil-
CoA y es isomerizado a succinil-CoA, un ciclo de Krebs inter-medio. La L-cisteína es
catabolizada a piruvato, amoníaco (NH3), e hidrógeno sulfido (H2S).
Tres analitos que sugieren trastornos hereditarios del metabolismo de metionina
son actualmente parte del examen del recién nacido: metionina para homocistinuria e
Hipermetioninemia y C3 con C3/C2 para defectos de cobalamina.
Homocistinuria
Los defectos en la función de la CbS o 5-methiltetrahidrofolato-homocisteína
metiltransferasa resultan en la homo-cistinuria clásica. La actividad deteriorada de la
última enzima puede ser causada por la insuficiencia para sintetizar CH3-B12 de la
vitamina B12 o por la insuficiencia de 5,10-metilenetetrahidrofolato reductasa, tanto
como por las mutaciones en la apoenzima CbS. Varios defectos diferentes deterioran
la absorción, transferencia y conversión de la vitamina B12 dietética a CH3-B12 (39,
174). Tanto la hidroxi-cobalamina como el folato son requeridos para tratar estos
trastornos.
La forma más común de homocistinuria es causada por la insuficiencia de CbS. El
locus CbS humano ha sido localizado en el cromosoma 21q-22,3 (175). El gen ha
sido clonado y más de 90 mutaciones son caracterizadas en sistemas de expresión.
Aunque los fenotipos varían para el mismo genotipo, algunas mutaciones responden a
la vitamina B6 (I278T, P145L, A114V) y otros no (G 307 S) (176). La función
enzimática gravemente alterada produce acumulación de homocist (e)ína plasmática y
metionina y reduce la cist (e)ína en las células y líquidos fisiológicos. Si la
circunstancia bioquímica no es tratada temprano en la vida, se producirán cambios
esqueléticos, lentes dislocadas, trombosis intravascular, osteoporosis, enrojecimiento
malar y, en algunos pacientes, retraso mental.
Los cambios esqueléticos y las lentes dislocadas son causadas presumiblemente
por un defecto estructural en la formación de colágeno producido por la interacción
de la α-homocistina con los grupos aldosa en el colágeno (28) o por la inhibición
irreversible de la lisil oxidasa por la homocisteína tiolactona (177). Las trombosis
intravasculares pueden ocurrir a cualquier edad y se han encontrado en las arterias
coronarias, renales, carotideas e intracraneales. La historia natural de la
homocistinuria causada por la insuficiencia de CbS fue clarificada en una gran serie
de pacientes (178). Los investigadores sugirieron, sin embargo, que en Dinamarca, la
mayoría de los homocigotas para la mutación C.833T. C (p.12787) no son afectados o
son diagnosticados siguiendo los eventos tromboembólicos que ocurren en la tercera
década de vida (179). La heterocigocidad para algunas mutaciones en CbS (o en
tetrahidrofolato reductasa) podría predisponer a los pacientes al desarrollo de la
enfermedad arterial oclusiva prematura (180).
No se conoce en qué grado de retraso mental observado en la homocistinuria es
atribuible a la secuela metabólica, tal como la insuficiencia de cistationina en la
formación de mielina o resulta de las múltiples trombosis encéfalo-vasculares
pequeñas. El retraso mental puede producirse en pacientes con CbS gravemente
alterada como una consecuencia de obstrucciones arteriolares cerebrales múltiples si
1609
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la homocistinemia no es controlada por la dieta.
Examen
La insuficiencia de CbS es heredada como una enfermedad autosómica recesiva.
Estimaciones precisas de la incidencia de homocistinuria no están disponibles pero el
examen de los recién nacidos en 13 países encontraron 1 caso en 344 000 infantes
examinados (28). La homocistinuria se produce en varios grupos étnicos pero tiene
una mayor frecuencia en personas descendientes de Irlandeses (2 en 58 000) que en
otros grupos étnicos (28). Este hallazgo puede ser un sesgo de determinación debido a
la descripción origina de un examen continuo para este trastorno en la población
irlandesa. Las mutaciones sensibles a la vitamina B6 en CbS no son probablemente
descubiertas mediante el examen neonatal para las concentraciones sanguíneas de
metionina elevadas.
El examen selectivo usa la reacción de nitroprusiato urinaria de bajo costo. En esta
reacción, las cantidades excesivas de homocisteína reducida y la cisteína forman un
color rojo estable con nitroprusiato. Este examen selectivo para aminoácidos
sulfurados debería ser incluida en la valoración de todo paciente con una causa
desconocida de trombosis arterial, lentes dislocadas, habitus marfanoide y retraso
mental. El resultado de esta prueba es también positivo en cistinuria y esta prueba
debería ser incluida en el examen para pacientes con nefrolitiasis.
En una gran encuesta de pacientes con homocistinuria causada por la insuficiencia
de CbS, sólo el 13 % responde a la vitamina B6 (28). La mayoría de estos pacientes
tienen “mutaciones permeables” con actividad CbS residual y enfermedad que se
expresa en adolescentes o en adultos jóvenes más que en la niñez temprana. La
respuesta a la vitamina B6 se produce en varias mutaciones, con alguna actividad
enzimática residual. El mecanismo implica la estabilización de CbS a la degradación
biológica (28). Cuanta más actividad enzimática residual presente, más dramática es
la respuesta a la vitamina B6 (176).
Diagnóstico
Resultados positivos en el examen al recién nacido mediante el ensayo de inhibición
bacteriana para metio-nina debe ser seguido por un ensayo de aminoácidos
plasmáticos utilizando la cromatografía de intercambio de iones o espectometría de
masas en tándem debido a que muchas variaciones genéticas y ambientales causan
Hipermetioninemia. En pacientes con un defecto de CbS, las concentraciones de
homocistina, cisteína-homo-cisteína y metionina están elevadas en el plasma y se
incrementan con el incremento de la ingesta proteica (v. fig. 69-3). La demostración
de CbS significativamente reducida, folato, CH3-B12 u homocisteína
metiltransferasas es necesario para confirmar el diagnóstico y para implementar el
tratamiento apropiado. La metionina podría elevarse en ausencia de homocistinemia
en la enfermedad hepática y en deterioro específico de SAM. En contraste, en los
defectos de la remetilación de homocisteína a metionina, la metionina es menor o
normal, mientras que las concentraciones de homocisteína son elevadas. La
hiperhomocisteinemia causada por trastornos de metilación de cobalamina en CH3-
1610
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B12o las dos homocisteína metiltransferasas no son detectadas por el examen no
selectivo de recién nacido para metionina sanguínea elevada pero mediante C3 el
cociente de C3 a C2. En forma similar, la insuficiencia leve de CbS sensible a la
vitamina B6 no es detectada por el examen de recién nacido. Por lo tanto, el examen
selectivo utilizando la reacción de nitro prusiato urinario o análisis de aminoácidos
plasmáticos se indica para todos los niños o adultos con lentes ectópicas, oclusiones
vascu-lares inexplicables, habitus marfanoide y retraso mental.
El tratamiento de la insuficiencia de CH3-B12 o metiltransferasa alterada con
homocistinuria no incluye dietas restringidas en metionina. Más bien, se añaden
cantidades farmacológicas de vitamina B12, folato, colina o betaína dependiendo del
defecto principal. Muestras de biopsia de hígado, linfoblastos transformados o
cultivos de fibroblastos de piel expresan CbS y son usados para confirmar la causa
más común de la homocistinuria y el examen molecular y secuenciación del gen de
CbS son útiles para predecir el tratamiento. El diagnóstico prenatal puede
proporcionar ensayo enzimático directo de células de líquido amniótico o por análisis
de ADN si las mutaciones son conocidas (28, 176).
Tratamiento
Si la homocistinuria es causada por insuficiencia de CbS expresada en el recién
nacido, los objetivos clínicos son (a) prevenir el desarrollo de anomalías esqueléticas
y ocu-lares, (b) prevenir trombosis intravasculares y (c) asegurar el desarrollo
intelectual normal.
Dosis farmacológicas de piridoxina deberían intentarse en todos los pacientes con
Hipermetioninemia y homo-cistinemia (28, 176). Algunas mutaciones son conocidas
por ser sensibles (v. tabla 69-3). En los recién nacidos y en la niñez temprana, de 25
mg/día a 100 mg/día deberían intentarse por 4 semanas antes de la restricción de
metio-nina. Los niños mayores y los adultos deberían recibir piridoxina oral (1 g/día).
El efecto de la piridoxina en la metio-nina plasmática y las concentraciones de
homocistina son monitoreadas semanalmente sobre una ingesta proteica constante.
Debido a que la estabilización enzimática es el mecanismo más común de la
sensibilidad a las vitaminas, deberían requerirse semanas para que una respuesta
bioquímica ocurra. Si las concentraciones plasmáticas de metionina y homocisteína
son reducidas, la cantidad de piridoxina debería reducirse gradualmente hasta que la
dosis mínima requerida para mantener la normalidad bioquímica se alcanza. Se han
requerido dosis de 25 mg/día a 75 mg/día para algunos pacientes. El exceso de
vitamina B6 para períodos prolongados podría causar neuropatía periférica (181) y
lesión hepática (182); consecuentemente, si la vitamina B6 no es útil, debería
discontinuarse. Los suplementos de betaína (6 g/día) ayudan a mantener las
concentraciones de homocisteína plasmática post-prandial en el rango cercano a lo
normal en los individuos sensibles a la vitamina B6 (183).
Los pacientes cuya condición no responde completamente a la piridoxina requiere
una dieta restringida en metionina suplementada con L-cisteína. La cisteína se
convierte en un aminoácido esencial en la homocistinuria (v. fig. 69-3). Si las
concentraciones plasmáticas de folato son menores a lo normal debido al uso
1611
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excesivo en la remetilación de homocisteína a metionina, el folato debería añadirse
como un suplemento.
La betaína es utilizada como tratamiento adjunto en pacientes que no son sensibles
a la vitamina B6. Las dosis requeridas oscilan entre 120 mg/kg/día a 150 mg/kg/día y
se dividen en tres dosis por día. La homocist (e)ína plasmática total debería ser
seguida como el parámetro de tratamiento efectivo debido a que tanto la metionina
libre como la homocisteína libre en el plasma podrían reducirse a normal, mientras
que la homocist (e)ína plasmática total se mantiene elevada y en concentraciones que
incrementan los riesgos de oclusión vascular (184).
Los eventos adversos del tratamiento con betaína son raros pero han sido
reportados. De acuerdo con un grupo de investigadores (185), un niño que incumplía
con la restricción de la dieta y que tenía concentraciones plasmáticas de metionina de
3 000 mmol/l desarrolló edema encefálico que se resolvió cuando la betaína fue
discontinuada. Van Calcar (186) describió trastornos hereditarios de metabolismo de
aminoácidos sulfurados así como para su tratamiento nutricional.
Requerimientos nutricionales. En la prescripción e implementación de planes de
cuidado nutricional para infantes y niños con homocistinuria causada por
insuficiencia de CbS, se debe considerar las necesidades de energía, proteína,
metionina, cisteína, folato, vitaminas B6y B12, betaína y líquidos. Los infantes más
jóvenes tienen un mayor requerimiento de metionina por kilogramo de peso corporal
que los infantes mayores. Las ingestas de metionina diarias sugeridas oscilan entre 35
mg/kg en el infante joven a 5 mg/kg en los pacientes de entre 15 y 19 años de edad.
Las ingestas iniciales sugeridas de energía, proteína, metionina y líquidos para
infantes y niños de diferentes edades se describen en la tabla 69-3. Si la mezcla de
alimento médico proporciona más de 24 kcal/oz, el líquido extra debería ofrecerse
entre las alimentaciones para prevenir la deshidratación.
El calcio cistinato, una forma soluble de L-cistina, debería suplementar la dieta
restringida en metionina en todas las edades. Al infante joven debería ofrecérsele 300
mg/kg de peso corporal. Esta cantidad debería reducirse a 200 mg/kg a los 6 meses de
edad y a 100 mg/kg a los 3 años de edad y a partir de entonces. El calcio cistinato
debería mezclarse con el alimento médico libre de metionina para proporcionar una
distribución uniforme durante todo el día. Los niños mayores pueden espolvorearlo
en puré de manzanas u otros sólidos de bajo contenido proteico.
Alimentos medicinales libres en metionina. Varios alimentos medicinales han
sido desarrollados como fuentes proteicas para pacientes con homocistinuria. Las
fuentes de estos productos se describen en la tabla 69-5.
Otros alimentos. La metionina podría ser proporcionada por infantes jóvenes
mediante la adición de cantidades de la fórmula infantil apropiada a los alimentos
medicinales libres en metionina. A medida que el crecimiento y el desarrollo
proceden, los alimentos que contienen proteína intacta deberían ser añadidos a las
edades habituales para suplementar la metionina esencial. El requerimiento de
metionina es pequeño y la mayoría de los alimentos contienen cantidades moderadas
en relación al requerimiento (94).
La cantidad de proteína intacta que puede ser ingerida por lo tanto es pequeño. Ver
la referencia 66 para composición nutricional de alimentos que podrían usarse para
1612
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ayudar a suministrar metionina y otros nutrimentos. Una dieta de muestra para un
neonato se describe en la tabla 69-10.
Valoración de apoyo nutricional. Después de la introducción de la dieta y
estabilización, las concentraciones plasmáticas de metionina plasmática y cistina
deberían ser monitorizadas dos veces a la semana hasta los 3 meses de edad. La
monitorización semanal se sugiere hasta los 6 meses de edad y dos veces al mes de
ahí en adelante si las concentraciones sanguíneas de metionina son estables. Debido a
que la metionina libre y la homocistina en plasma podrían revertirse a normal,
mientras la homocist (e) ína plasmática se mantiene elevada, la medición de la cis-
tina plasmática es recomendada cuando la metionina libre es normal o la homocistina
libre no es medible. Después del cambio de dieta, la metionina plasmática y cisteína
deberían medirse después de que hayan transcurrido 3 días. Una dieta diaria de 3 días
antes de cada muestra de sangre es necesaria para evaluar la metionina y cisteína
plasmáticas. La metionina plasmática debería ser mantenida entre 15 mmol y 45
mmol en las 2 a 4 horas post alimentación plasmática.
Poca o ninguna homocistina debería presentarse en la sangre y la orina. La
homocist (e)ína plasmática debería acercarse a 10 mm/l. El crecimiento y el
desarrollo tanto como la valoración clínica del pulso, crecimiento esquelético y lentes
oculares son evaluadas rutinariamente.
Resultados del apoyo nutricional. En un estudio retrospectivo de 629 pacientes
con insuficiencia de CbS, la restricción de metionina iniciada neonatalmente evitó el
retraso mental, la reducción de la frecuencia de dislocación de lentes y reducción de
la incidencia de convulsiones. El tratamiento con piridoxina de pacientes sensibles a
la vitamina B6 detectados últimos redujeron la tasa de eventos tromboembólicos
(178). Gemelos masculinos hispánicos nacidos en la semana 38 de gestación con
homocistinuria crecieron bien durante todo el primer año de vida mientras que
estuvieron en apoyo nutricional. La ingesta proteica de estos dos pacientes promedió
3,7 g/kg/día durante los primeros 6 meses de vida y 2,6 g/kg/día durante los segundos
6 meses. La ingesta de energía promedió 131 kcal/kg durante los primeros 6 meses y
100 kcal/kg durante los segundos 6 meses. Los pacientes con concentraciones
plasmáticas de homocisteína pobremente controladas podrían tener un crecimiento
excesivo en altura. El control metabólico óptimo podría prevenir el sobre-crecimiento
(187).
Se informó insuficiencia de cisteína manifiesta como concentraciones plasmáticas
de cistina anormalmente bajas, la metionina plasmática elevada y pérdida de peso en
un niño de 3 años de edad con homocistinuria que recibió 32 mg/kg/día de L-cisteína
(188). Los gemelos hispanos referidos anteriormente recibieron entre 58 mg a 118 mg
de cistina/kg/día, lo cual resultó en una concentración plasmática de cistina ente 19
mmol/l y 30 mmol/l. Hasta 150 mg de L-cistina/kg/día podrían requerirse para
mantener las concentraciones plasmáticas de cistina normal.
Elevadas concentraciones plasmáticas de cobre y ceruloplasmina fueron
encontradas en 15 pacientes con homocistinuria, comparado con concentraciones
encontradas en controles fisiológicamente normales que coin-ciden en edad y género.
No se pudo encontrar relación con la homocisteína plasmática (189). Los gemelos
mencionados anteriormente tenían concentraciones séricas de cobre elevadas de 151
1613
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mg/dl y 144 mg/dl aproximadamente a los 13 meses de edad. Las bajas
concentraciones plasmáticas de selenio (aproximadamente 15 mmol/l) y la actividad
de eritrocito glutationa peroxidasa (aproximadamente 3 U/g de hemoglobina) se
encontraron en un niño con homocistinuria que era tratado con alimento médico libre
de selenio (190). La administración de 50 mg de selenio (en levadura enriquecida con
selenio) todo otro día era requerida para mantener índices normales de estado de
selenio. Los gemelos mencionados anteriormente, ingirieron en promedio, 26 mg de
selenio (como sodio selenito) diariamente a lo largo del primer año de vida. Las
concentraciones séricas de selenio oscilaron entre 60 mg/l y 72 mg/l, muy similares a
los valores informados para los bebes fisiológicamente normales alimentados con
leche humana (191).
Las pruebas de absorción de vitamina A se llevaron a cabo en ocho pacientes no

tratados con homocistinuria mediante la medición de la elevación en el suero después
de la administración de alcohol vitamina A (retinol). La explicación propuesta para la
elevación sérica subnormal de vitamina A propuesta fue que el retino era oxidado
mediante 2 grupos SH excretados en el intestino (192).
De los ocho valores de retinol plasmático obtenidos en los gemelos estudiados, uno
fue menor a 20 mg/dl y cinco entre 20 mg/dl y 30 mg/dl. De acuerdo con el informe
parental, la ingesta de vitamina A fue siempre mayor que la adecuada (1,20 a 5,58
veces la RDA para la edad). Las concentraciones séricas de transtiretina fueron todas
menores a 20 mg/dl (marginal) y dos de los cuatro valores obtenidos fueron menores
que 15 mg/dl (insuficiente).
Se encontró que las concentraciones séricas de folato en ayuno en ocho pacientes
no tratados con homocistinuria fueron anormalmente bajos (4 ng/ml comparado con 8
ng/ml en sujetos control). Dos de estos sujetos fueron tratados con 20 mg/día de
folato, el cual conduce a una reducción en la excreción de homocistina urinaria (193).
Una insuficiencia de folato grave se encontró en un infante no tratado con
homocistinuria que recibía leche de vaca hervida diluida por un episodio de
gastroenteritis. El uso excesivo de 5-metiltetrahidrofolato en la remetilación de
homocisteína para formar metionina es propuesta como una razón para la
insuficiencia de folato en los pacientes no tratados (194). Los gemelos en nuestro
estudio tenían una adecuada concentración de hemoglobina después de los 4 meses de
1614
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edad y volumen corpuscular medio normal.
Finalización del apoyo nutricional. La mayoría de los clínicos que tratan
individuos con homocistinuria creían que los pacientes deberían ser mantenidos en la
dieta indefinidamente. La finalización de la dieta después del crecimiento puede
conducir a tromboembolismos y laxitud del músculo ciliar con dislocación de las
lentes. Yap y cols. (195) reportaron que el tratamiento de reducción de homocisteína
apropiado reducía significativamente el riesgo vascular en pacientes con
homocistinuria. Cuando el inicio o el mantenimiento del apoyo nutricional no es
posible, el ácido acetilsalicílico (1 g/día) y dipiridamol (100 mg/día) incrementan el
tiempo de sobrevida de las plaquetas y reduce los eventos trombóticos (196). Las
dosis farmacológicas de vitamina E pueden reducir el estrés oxidativo y la activación
de plaquetas en pacientes con homocistinuria (197). La vitamina B6 en dosis
farmacológicas deberían continuarse en los pacientes sensibles a la vitamina B6.
Rendimiento reproductivo
Menos concepciones son reportadas para hombres y mujeres cuya condición no
responde a la vitamina B6que para aquellos cuya condición si lo hace. Los niños de
pacientes masculinos no sufren pérdidas excesivas y son gene-ralmente reportados
como fisiológicamente normales. Un estudio mostró que las tasas mas altas de
pérdida fetal se producen en fetos heterocigotos presuntos portados por madres con
insuficiencia de CbS que las que se producen en madres fisiológicamente normales
(178). Un resultado reproductivo bueno se reportó en niños de una mujer que tenía un
fuerte control metabólico durante el embarazo (198). Si la hipermetioninemia,
homocisteinemia u otras variaciones metabólicas en el metabolismo de metionina son
teratogénicos no es claro pero un mecanismo teratogénico definido por la
fenilcetonuria materna es posible. Además, los defectos del tubo neural sensibles al
folato podrían involucrar a la hiperhomocist (e) inemia como un mecanismo
fisiopatológico.
Estado portador
Los heterocigotas para la insuficiencia de CbS podrían estar en riesgo de una oclusión
vascular prematura.
El deber del médico de diagnosticar, informar y tratar a miembros de la familia
extendida de los probandos con insuficiencia de CbS aguardan más definición del
riesgo y los resultados de la intervención (199).
ÁCIDOS ORGÁNICOS
Varios aminoácidos esenciales contribuyen a la síntesis de grupos acil de los ácidos

orgánicos. Entre estos se encuentran los siguientes: BCAA, ILE, LEU, y VAL; el
aminoácido sulfurado MET; el hidroxiaminoácido treonina (THR) y los aminoácidos
dibásicos lisina (LYS) y TRP (v. figs. 69-3 y 69-4).
Bioquímica
1615
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Los BCAA, ILE, LEU y VAL son nutrimentos esenciales. En los recién nacidos, el
75 % de las cantidades ingeridas son usadas para la síntesis proteica. Cuando están
presentes en exceso de necesidad para propósitos sintéticos es degradado a través de
varios pasos para proporcionar energía (v. fig. 69-4). Cuando el acetil-CoA y
succinil-CoA no son formados a partir del BCAA apropiado, no están disponibles
para entrar en el ciclo de ácido tricarboxílico para producir energía debido a que los
ácidos orgánicos son excretados en la orina. El paso inicial en el catabolismo es la
transaminación reversible, que requiere una transaminasa específica y la coenzima
piridoxal fosfato. El segundo paso es la descarboxilación oxidativa irreversible, la
cual utiliza el complejo BCKAD. Este complejo se localiza en el interior de la
membrana mitocondrial y requiere las coenzimas TPP, ácido lipoico, CoA y NAD1
(200-204). La figura 69-4 diagrama esta reacción general. Al menos seis proteínas
están involucradas: E1a, E1b, E2, E3, una quinasa y fosfatasa.
El isovaleril-CoA, sintetizado a partir del ácido cetoisocaproico mediante BCKAD,
es catalizado a 3-metilcrotonil-CoA por isovaleril-CoA deshidrogenasa (IVD), una
enzima mitocondrial que requiere flavoproteínas y utiliza un factor de transferencia
de electrones (ETF) (v. fig. 69-4). Las mutaciones en el gen para IVD resulta en
acidemia isovalérica (v. tabla 69-2) (205). De acuerdo con Xu y cols. (206),
aproximadamente el 14 % de la α-cetoisocaproato es catabolizado a
hidroximetilbutirato en el hígado homogeneizado de ratas y humanos mediante la
citosólica α-cetoisocaproato deshidrogenasa. Sin embargo, no se ha publicado
información in vivo que apoye esta vía.
1616
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Figura 69-4. Metabolismo de aminoácidos de cadena ramificada y teonina. Las barras negras indican los
sitios de defectos de la enzima. CoA, coenzima A; (n), varios pasos; NAD, nicotinamida adeninadinucleótido
(NADH es la forma reducida).
La 3-metilcrotonil-CoA es carboxilada a 4-carbonos mediante 3-meticrotonil-CoA
carboxilasa para formar 3-metil-glutaconil-CoA (v. fig. 69-4). Esta enzima asociada
con la membrana mitocondrial interna, que contiene bio-tina covalentemente unida.
Las mutaciones en el gen para 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa resulta en 3-
metilcrotonilglicinuria (v. tabla 69-2).
La 3-metilglutaconil-CoA hidratasa, presumiblemente localizada en la mitocondria
hidrata 3-metilclutaconil-CoA a HMG-CoA. La HMG-CoA es escindida por la
HMGCoA liasa a ácido acetoacético y acetil-CoA (v. fig. 69-4). Las mutaciones en el
gen para 3-metilglutaconil-CoA hidratasa resulta en aciduria 3-metiglutaconica,
mientras que las mutaciones en el gen para HMG-CoA liasa resulta en aciduria
hidroximetilglutárica (v. tabla 69-2).
El catabolismo completo de ILE a través de su mayor vía degradativa resulta en la
síntesis de acetil-CoA y succinil-CoA (v. fig. 69-4). Después de la síntesis de 2-
metilbutiril-CoA por BCKAD, este ácido orgánico es catalizado mediante una
deshidrogenasa a tiglil-CoA, la cual actúa sobre una hidratasa para formar 2-metil-3-
hidroxibutiril-CoA. Este compuesto es usado por la deshidrogenasa para formar 2-
metilacetoacetil-CoA. La acetoacetil-CoA tiolasa (β-quetiolasa) mitocondrial
interconvierte 2-metilacetoacetil-CoA en acetil-CoA, más propionil-CoA. La
propionil-CoA más HCO32, en presencia de ATP, biotina, y magnesio (Mg1), actúa
sobre la propionil-CoA carboxilasa para formar δ-metilmalonil-CoA. La molécula de
biotina es responsable por la transferencia del grupo carboxilo. La insuficiencia
aislada de la propionil-CoA carboxilasa, causada por mutaciones en los genes
codificando subunidades a y b no idénticas (v. tabla 69-2), resulta en acidemia
propioónica (PPA) (207).
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Figura 69-5. Metabolismo de la lisina y el triptófano. La barra negra indica el sitio del defecto de la enzima
en la acidemia glutárica tipo I. La L-carnitina mejora la excreción urinaria de ácido glutárico. ETF es el factor
de transferencia de electrones que, cuando se altera, puede causar aciduria glutárica y la acumulación de otros
sustratos utilizando ETF. CoA, coenzima A; FAD, dinucleótido de flavina adenina.
La metilmalonil-CoA racemasa convierte δ-metil-malonil-CoA a L-metilmalonil-
CoA, que es isomerizado a succinil-CoA reductasa por la metilmalonil-CoA mutasa.
Este dímero contiene 1 mol de adenosilcobalamina fuertemente unido por mol de
subunidad. Las mutaciones en el gen que codifica para la metilmalonil-CoA mutasa,
así como aquellos que codifican para glutationilcobalamina reductasa mitocondrial y
adenosilreductasa, resulta en la acidemia metilmalónica (MMA) (v. tabla 69-3 y fig.
69-4). La insuficiencia de cobalamina citosólica reductasa/β-ligando transferasa
resulta en homocistinuria y MMA (207).
Después de la síntesis de isobutiril-CoA de ácido 2-cetoisovalérico por BCKAD (v.
fig. 69-4), es actuado sobre por la isobutiril-CoA deshidrogenasa (108), seguido por
una hidratasa, una deaciclasa y dos deshidrogenasas más para formar propionil-CoA
(207). Una insuficiencia de isobutiril-CoA deshidrogenasa resulta en la dificultosa
metabolización del VAL esencial.
Otros dos aminoácidos, metionina y tirosina, tanto como los ácidos grasos de
cadena impar, timina, uracil y la cadena lateral del colesterol, son catabolizados a
propionil-CoA (v. fig. 69-3 y 69-4). La transaminación de metionina se convierte en
la más prominente cuando las concentraciones plasmáticas de metionina exceden los
350 mmol/l y parecen funcionar como una vía de desborde que representa sólo una
porción menor del catabolismo total de metionina (209). Aún en el estado de ayuno
con las concentraciones plasmáticas de metionina en el rango normal, alguna
1618
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metionina es transaminada y descarboxilada para formar 3-metilriopropionato (210,
211) y el α-cetobutirato formado por la vía de transulfuración es también utilizado
para sintetizar propionil-CoA (v. fig. 69-3).
La principal vía de catabolismo de tirosina es a través de la oxidación del grupo
hidroxil por una deshidrogenasa específica para formar α-amino-β-cetobutirato, el
cual posteriormente forma acetil-CoA más glicina. Otra vía menos usada de
catabolismo es a través de la deshidroge-nasa sérica (THR) y desaminación para
formar α-cetobutirato (212), la cual es actuada por la α-cetoácido deshidrogenasa para
formar propionil-CoA (213) (v. fig. 69-4).
La energía, normalmente obtenida de la oxidación de la succinil-CoA en el ciclo
del ácido tricarboxílico, se pier-de en la orina como ácido propiónico y ácido
metilmalónico en PPA y MMA, respectivamente.
Dos aminoácidos esenciales contenidos en proteínas corporales y alimentarias,
LYS y TRP son precursores del ácido glutárico (fig. 69-5). El metabolismo de TRP
no se parece al de cualquier otro metabolito (212). Su principal vía de degradación se
produce en el hígado y conduce a la formación de ácido nicotínico, habitualmente
clasificado como una vitamina y varios derivados que se acumulan bajo
circunstancias normales. El metabolismo de TRP también conduce a la serotonina. La
reacción inicial en la vía principal es la oxigenación para formar formilquin-ure-nina.
La enzima, TRP oxigenasa, contiene un hierro porfírio. El formiato de N-
formilquilurenina se maneja con un fragmento C1 por el sistema de folato H4. La
quinurenina es un punto de ramificación; la vía principal continua con una función
mixta de oxigenasa que incluye dinucleótido de flavina adenina y usa NAD o NAD
fosfato (NADP) como un co-sustrato en la síntesis de 3-hidroxiquinurenina. Una
rama lateral se separa de la cadena lateral como alanina a través de la acción de la
piridoxal fosfato enzima quinurinasa y otra rama lateral remueve el grupo α-amino
por transaminación (también utilizando piridoxal fosfato) pero el grupo queto forma
una base Schiff con el amino aromático para formar el compuesto aromático estable
quinurenato. El quinurenato se ha encontrado en el encéfalo, donde antagoniza los
efectos de los aminoácidos excitatorios.
La 3-hidroxiquinurenina es también un punto de ramificación. De la vía principal
ahora usa la quinureninasa que causó una rama anteriormente para remover la ala-
nina y producir 3-hidroxiantranilato. La rama es nuevamente causada por
transaminación, lo cual también resulta en un anillo quinolínico para formar ácido
xanturénico. Una tercera oxigenasa se escinde de 3-hidroxiantranilato a un
intermediario inestable, 2-amino-3carboximuconico 6-semialdehído. Este
intermediario inestable cicliza a base Schiff para formar quinolinato. Una enzima, la
picolínica carboxilasa, compite con la formación de quinolinato y descarboxila al
intermediario a uno que forma picolinato. La mayor parte del material descarboxilado
es capturado por una deshidrogenasa, sin embargo, que convierte al aldehído en un
ácido que conduce a través del α-cetoadipato y glutaril-CoA a acetoacetil-CoA (v. fig.
69-5).
La lisina es uno de los dos aminoácidos esenciales que tienen un grupo α-amino
que no se equilibra con el pool corporal de grupos amino; el otro es la treonina. El
grupo amino de la lisina es transferido a otros aminoácidos pero la inversa no ocurre.
1619
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La mayor degradación de la lisina se produce por una vía única en la cual un amino
secundario se forma entre el grupo e-amino y el grupo carbonil del α-cetoglutarato. El
producto, sacaropina, se forma mediante una enzima que reduce la base hipotética de
Schiff con NADP. Normalmente, la sacaropina no se acumula pero es oxidada por
otra deshidrogenasa que divide el enlace en el otro lado del puente de nitrógeno. La
suma de las reacciones de reducción-oxidación es efectivamente una transaminación
que da como resultado glutamato y α-aminoadípico semialdehído. La última puede
formar una base Schiff pero con una doble unión en el lado del átomo de nitrógeno
lejos del carboxilato. Este compuesto puede ser oxidado por otra deshidrogenasa para
convertirse en α-aminodipato. Una transaminación convierte este homólogo de
glutamato al correspondiente α-cetoadipato. En una reacción análoga a la oxidación
de α-cetoglutarato a succinil-CoA, se forma glutaril-CoA (v. fig. 69-5). Otra
oxidación introduce una doble unión, formando glutaconil-CoA, la cual se
descarboxila a crotonil-CoA. Esta acilCoA grasa no saturada es un intermediario en
la oxidación normal de los ácidos grasos y las reacciones posteriores del material
derivado de la lisina son aquellas de la oxidación de ácidos grasos que conducen a
acetoacetil-CoA (212).
α-cetoaciduria de cadena ramificada (Enfermedad de orina de jarabe de arce)
La MSUD es un grupo de trastornos hereditarios del metabolismo de ILE, LEU y
VAL. Estos trastornos resultan de varias mutaciones génicas diferentes que afectan
varios componentes de la multienzima BCKAD (v. fig. 69-6 y tabla 69-2). Estos
genes son E1a, E1b, E2, y E3 (200). E1a es inactivado por una quinasa y activado por
su fosfatasa (v. tabla 69-2). La quinasa y fosfato específicos de BCKAD no han sido
clonados ni tienen proteínas chaperonas implicadas en su proceso de ensamble
mitocondrial. Casi todas las mutaciones en estas proteínas que producen MSUD son
privadas. La única común entre los menonitas es la uno en la proteína E1a y es una
sustitución de asparagina para tirosina en el aminoácido 393 (Y393N) (v. tabla 69-2).
Aunque la mayoría de las enzimas mutantes están inmunológicamente presentes, se
reportó un paciente con ausencia de la aciltransferasa de cadena ramificada (E2)
como la causa de MSUD resistente a la tiamina (202, 214, 215). Un modo de herencia
recesivo autosómico se encontró en todos los casos informados, un hallazgo que
apoya un origen nuclear más que mitocondrial de estas proteínas. Los mecanismos
celulares involucrados en el ensamble de productos de estos genes nucleares en un
complejo multienzimático en la mitocondria son de consideración clínica y de
importancia fundamental y permanecen sin ser resueltos.
Los niños con MSUD parecen normales al momento del nacimiento y se
encuentran bien clínicamente hasta después de comenzar con la alimentación que
contiene proteína. Las enzimas más gravemente afectadas podrían producir
convulsiones, apnea y muerte dentro de los primeros 10 días de vida. El trastorno se
caracteriza por elevadas concentraciones sanguíneas, urinarias y de líquido
cefalorraquídeo de BCKA, sus precursores aminoácidos y la aloisoleucina
patognómica. La disfunción neurológica progresiva y la producción de orina fragante
con el olor del azúcar quemado (caramelo) o jarabe de arce se presenta a
continuación. El olor dulce puede ser evidente sólo en la cera de los oídos y se
detecta después de un examen otoscópico.
1620
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La alteración neurológica del recién nacido se manifiesta en la pobre succión,
respiración irregular, rigidez alternada con períodos de flaccidez, opistótonos,
progresiva pérdida del reflejo de Moro y convulsiones.
Se han reportado diversas variantes que cubren un espectro de complejos BCKAD
mitocondriales alterados. Las manifestaciones clínicas son expresadas en forma
intermitente en la carga proteica o con enfermedad febril en pacientes con una
actividad enzimática parcial entre el 5 % y el 20 % de lo normal. Los pacientes con
del 3 % al 30 % de actividad del complejo de BCKAD expresan una forma
intermedia de la enfermedad. Se ha descrito una forma sensible a la tiamina, con
expresión similar a la forma intermedia (200). La oxidación de la LEU-1-13C de todo
el cuerpo a 13CO2 podría ser el mejor método de cubrir las necesidades de todo el
cuerpo debido a que las células periféricas podrían no reflejar la función de BCKAD
en el hígado y riñones (202, 203).
Figura 69-6. Modelo para la estabilización de la α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada por el
pirofosfato de tiamina (TPP). El complejo multienzima de α-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada
tiene una configuración que es más estable a la degradación cuando los sitios de unión TPP en su porción
descarboxilasa está ocupado. CoASH, coenzima A; FAD, dinucleótido de flavinaadenina (FADH es la forma
reducida); NAD, nicotinamida adenina dinucleótido (NADH es la forma reducida).
Los pacientes no tratados con MSUD clásico (2 % actividad del complejo
BCKAD) que sobreviven más allá de la primera infancia presentan un retardado
desarrollo físico y mental (214, 215). El diagnóstico temprano y el tratamiento
conducen a un normal crecimiento y desarrollo (8). Si se produce la muerte en los
primeros días de vida, unas pocas anomalías únicas se observan en el encéfalo. Con
una supervivencia prolongada, la mielinación insuficiente se cree es causada por
enzimas implicadas en la formación de mielina, inhibición de aminoácidos, transporte
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e inhibición de BCKA, de fosforilación oxidativa (214, 215). Jouvet y cols. (216)
reportaron que el incremento de las concentraciones de BCKA, en particular de ácido
α-cetoisocaproico, inducía a la apoptosis en las células gliales y neuronales en cultivo
e in vivo después de la inyección intraencefálica en el desarrollo del encéfalo de la
rata.
Examen
Debido a que la apnea y la muerte podrían ser las prime-ras manifestaciones clínicas
del trastorno clásico, el examen del recién nacido, recuperación e inicio del
tratamiento son urgentes y los cuatro procesos deben completarse dentro de la
primera semana de vida. El examen no selectivo de la población de recién nacidos
está actual-mente en progreso (en algunos estados) utilizando el ensayo de
espectromía de masas en tándem para concentraciones sanguíneas de LEU (217).
El examen al pié de la cama en niños seleccionados utiliza la reacción de
dinitrofenilhidrazina urinaria (DNPH) para α-cetoaciduria de cadena ramificada. Esta
reacción también puede ser utilizada para monitorizar el progreso dietético. El
examen de recién nacido internacional indica que la incidencia de MSUD es
aproximadamente de 1 en 185 000 (217).
Diagnóstico
Cualquier infante con una concentración sanguínea de LEU mayor a 4 mg/dl (305
mmol/l) en el examen de detección de recién nacido debería ser evaluado
inmediatamente. La mayoría de los infantes con la enfermedad clásica tienen más de
8 mg/dl (610 mmol/l) de LEU a las 72 horas de edad. El diagnóstico se confirma
utilizando la cromatografía de intercambio de iones para cuantificar la ILE, LEU,
VAL y aloisoleucina plasmáticas y GC/MS para identificar BCKA urinarias. La
extensión de la alteración de la enzima debería determinarse en células cultivadas
tales como fibroblastos dérmicos que permitan un diagnóstico prenatal futuro, debido
a que la monitorización prenatal está disponible si el fenotipo celular es confirmado
en fibroblastos cultivados de la piel del paciente (218). Sin embargo, la oxidación de
la LEU de todo el cuerpo utilizando isotopos estables y la prueba del alien-to 13CO2
es la herramienta de diagnóstico más confiable para establecer las necesidades
dietéticas, incluyendo la sensibilidad a la tiamina (203). Excepto en los menonitas, el
análisis molecular es útil solamente para propósitos de investigación.
Tratamiento
Relativamente poca ayuda en el manejo de MSUD ha resultado de los avances en el
análisis de mutación, excepto por el rol de las coenzimas farmacológicas. Cuando la
TPP satura su sitio en E1a, la rotación biológica de BCKAD se reduce (v. fig. 69-6).
El incremento de la ingesta de tiamina incrementa la TPP intracelular y los sitios de
unión de TPP en el residuo descarboxilasa (E1) del complejo BCKAD se saturan.
Cuando estos sitios de unión de TPP son ocupados, el complejo multienzimático se
somete a un cambio conformacional que la hace más resistente a la quimotripsina y la
degradación por calor. La vida media biológica de la enzima y su actividad general se
1622
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incrementan cuando el nuevo equilibrio de la síntesis y degradación enzimática se
alcanza. Este modelo ha sido probado y es apoyado por estudios clínicos, funcionales
y estructurales (202, 204, 218, 219) (v. fig. 69-6).
Aunque la hemodiálisis con dialisato libre de nitrógeno o transfusión de
intercambio podrían ser requeridas cuando el diagnóstico se demora, si el examen, la
recuperación y el diagnóstico se completan dentro de los primeros 8 a 10 días de vida,
estas acciones rara vez son necesarias.
Debido a que la hemodiálisis superpone riesgo iatrogénico y prolonga la fase
catabólica, no es recomendada. La alimentación orogástrica-BCAA libre de proteína
y energía debe comenzar tan pronto como se haga el diagnóstico.
El objetivo es producir anabolismo en el infante y así prevenir la acumulación de
BCKA neurotóxicos (220). Si la alimentación orogástrica no es aceptable, un tubo
gastrotómico o una línea central para la hiperalimentación con dextrosa y lípidos
debería iniciarse para el cuidado inicial de la MSUD clásica durante el período
prenatal. Excepto durante la enfermedad, restringir la ingesta proteica a 1,5 g/kg/día
pude ser el tratamiento adecuado para pacientes con el 20 % o más de actividad
enzimática.
El tratamiento a largo plazo para la MSUD es dietético. El objetivo del apoyo
nutricional a largo plazo en el niño con MSUD es mantener las concentraciones
plasmáticas de BCAA que permitirán el desarrollo máximo del intelecto mientras se
suministran adecuada energía, proteína y otros nutrimentos para el crecimiento
óptimo. Las concentraciones plasmáticas de BCAA (de 3 a 4 horas después de una
comida) debería mantenerse dentro de los siguientes rangos: ILE, 40 mmol/l a 90
mmol/l; LEU, 80 mmol/l a 200 mmol/l y VAL, 200 mmol/l a 425 mmol/l. La
insuficiencia de ILE resulta en lesiones en la piel que son similares a la acrodermatitis
enteropática (221, 222). Con una insuficiencia de ILE o VAL, la concentración
plasmática de LEU se mantiene elevada. Con la deleción de las BCAA, la ILE
plasmática regresa primero a la normalidad, seguido de VAL. Cuando ILE y VAL
dietéticas adecuadas son añadidos para mantener las concentraciones plasmáticas
normales, la concentración plasmática de LEU regresa a lo normal en 5 a 10 días
(223).
Los objetivos del apoyo nutricional se consiguen mediante el uso de una
combinación de alimentos medicinales (v. tabla 69-5 para fuentes de alimentos
medicinales y referencia 94 para composición nutricional de otros alimentos) y
proteína intacta. La mayoría de los pacientes con MSUD que tienen complejo
multienzimático BCKAD detectable por inmunoensayo responden a la administración
de tiamina oral de 100 mg a 1 000 mg diarios (202, 203, 219). Las cantidades
suprafisiológicas de tiamina oral deberían añadirse por lo menos por un período de 3
meses de prueba debido a que estabilizan el complejo de enzimas (v. fig. 69-6). El
incremento de la actividad específica residual de las enzimas de unión a membrana
mitocondrial podrían requerir este período prolongado debido a la vida media
biológica de este organelo subcelular. Durante este período, la reducción de la
sensibilidad a las BCAAs dietéticas se observa a menudo, se puede añadir más a la
dieta. La valoración de la oxidación de la LEU corporal total antes y durante la
administración de tiamina brinda evidencia directa de la sensibilidad (203). En la
1623
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MSUD clásica, la tiamina es solamente un tratamiento adjunto y la restricción
dietética de ILE, LEU y VAL es necesaria.
En un reporte, el trasplante hepático ortóptico resultó en un claro incremento en la
oxidación de BCKA corporal total al menos hasta el nivel de las variantes de MSUD.
Estos pacientes no requieren más la restricción de BCAA y el riesgo de una
descompensación metabólica durante el catabolismo fue abolida (224).
Requerimientos nutricionales. Los datos en la tabla 69-4 describen las cantidades
sugeridas de BCAA, proteína, energía y líquido para ofrecer al infante o al niño con
MSUD. Debido a que las BCAA son esenciales, no pueden ser eliminadas de la dieta
sin producir una insuficiencia en el crecimiento y la muerte. En la planificación del
apoyo nutricional del infante o del niño con MSUD, la prescripción debe escribirse
incluyendo las cantidades de BCAA, proteína, energía y líquido para el día. Los
ajustes frecuentes en la prescripción dietética son necesarios y deben realizarse
diariamente durante las primeras pocas semanas y quincenalmente durante los
primeros 6 meses de vida, basado en el apetito, desarrollo del crecimiento y análisis
de laboratorio de BCAA y BCKA plasmáticas. Debido a que los residuos de LEU son
más prominentes que ILE y VAL en la mayoría de las proteínas, suplementos L-ILE y
L-VAL libres pueden ser necesarios en el período de recién nacido y luego para evitar
la insuficiencia de estos dos aminoácidos esenciales. Sin embargo, la competencia
entre las BCAAs libres en la célula intestinal puede causar desequilibrios en los
aminoácidos plasmáticos (225).
Los requerimiento de ILE, LEU y VAL varían considerablemente dependiendo de

la edad, el tipo y extensión del defecto de la enzima, la ingesta proteica, la tasa de
crecimiento y el estado de salud. Los infantes más jóvenes usualmente tienen
mayores requerimientos por unidad de peso corporal que los infantes mayores. Una
rápida declinación ocurre en los requerimientos de BCAAs entre los 3 y los 6 meses
de edad. Se requiere la cuidadosa monitorización de concentraciones plasmáticas y de
ingesta de BCAAs para prevenir el exceso de ingesta cuando la tasa de crecimiento
declina y para proporcionar la ingesta adecuada cuando el crecimiento se acelera,
como en la primera infancia, durante la pre-pubertad y la pubertad y durante la última
1624
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mitad de la gestación. Se han reportado embarazos exitosos en cuatro adultos con
MSUD (226-229).
La ingesta proteica recomendada para infantes con MSUD (v. tabla 69-3) es mayor
que para los infantes y niños fisiológicamente normales debido a que la fuente
proteica principal consiste en aminoácidos libres (54). La ingesta de energía
recomendada después del período agudo inicial es de algún modo más alta que para
los infantes y niños normales debido a que los cetoácidos de las BCAAs no pueden
usarse para la síntesis de energía (v. tabla 69-3) (1). Durante el período agudo
neonatal, se pueden requerir hasta 170 kcal/kg/día (230).
Gropper y cols. (231) reportaron que los niños control de entre 11,0 a 16,6 años de
edad ingerían el 37 % de energía como grasa, mientras que los niños entre 7 y 11
años de edad que tenían MSUD ingerían el 29 % de energía a partir de las grasas.
Mazer y cols. (232) reportaron que tres pacientes alimentados con alimento médico
libre de grasas ingirieron entre el 12 % y el 29 % de ingesta energética a partir de la
grasa y tres pacientes que ingirieron alimento médico con grasa recibieron del 26 %
al 46 % de energía a partir de la grasa, con una ingesta media de grasa entre los seis
pacientes del 28 % de energía. Los ácidos grasos del eritrocito no difieren
significativamente entre los dos grupos, posiblemente debido al pequeño tamaño de la
muestra (232). La ingesta de grasa recomendada para personas de este rango de edad
es hasta el 35 % de energía (1). Ver tabla 69-3 para cantidades de ácidos linoleico y
α-linoleico para ser provistas.
Debido a que la acidemia orgánica que resulta del pobre control de las
concentraciones sanguíneas de BCAA, podría resultar en pobre mineralización ósea
en pacientes con acidemias orgánicas. Consecuentemente, los minerales
recomendados en la tabla 69-3 deberían consumirse. La pobre absorción de minerales
(59) podría también causar problemas óseos.
Alimentos medicinales libres de aminoácidos de cadena ramificada. La
proteína adecuada no puede obtenerse de los alimentos ordinarios sin la ingesta de
más BCAAs que las requeridas en la MSUD clásica. El contenido de BCAA de los
alimentos como un porcentaje de rangos proteicos desde aproximadamente 3,5 % a
8,5 % (94). Debido a que el contenido de BCAA de la mayoría de las proteínas, los
alimentos medicinales que son utilizados se formulan a partir de los aminoácidos
libres de los BCAA. Las fuentes de estos productos se resumen en la tabla 69-5.
Otros alimentos. Debido a que las BCAA son esenciales, la proteína intacta debe
prescribirse como parte de la dieta y otros nutrimentos esenciales deben añadirse
también. Para información sobre la estimación de contenido de LEU de los alimentos,
ver referencia 26.
Inicio del apoyo nutricional. Una rápida declinación de la ILE y VAL
plasmáticas pueden ser alcanzados al momento del diagnóstico mediante la
alimentación con alimentos medicinales de BCAA. La LEU plasmática continuará
incrementándose durante los primeros 4 días de vida, sin embargo, aún si la
restricción dietética de BCAA se implementa al momento del nacimiento (223). La
MSUD no se expresa en el nacimiento en la mayoría de los pacientes y los infantes
cuyos resultados de examen son positivos son tratados a los 7 a 14 días de vida. En
nuestra experiencia, las cetoacidosis de cadena ramificada puede ser evitada por el
1625
ERRNVPHGLFRVRUJ
alto consumo de energía sin BCAA añadidas durante un período de 72 horas si esta
ingesta se instituye entre los 8 y 11 días de edad. Existe una asociación entre el grado
de excreción de ácido cetoisocaproico, elevación de LEU y resultado clínico (233).
Los resultados de laboratorio de las BCAA plasmáticas deberían estar disponibles
rápidamente para evitar la insuficiencia previsible de ILE y VAL. Cuando el
reemplazo comienza, estos dos aminoácidos pueden ser añadidos como L-
aminoácidos libres para incrementar su cociente a Leu en proteína intacta. La ingesta
alta en energía de 140 kcal/kg a 170 kcal/kg de peso corporal durante este período
evita el catabolismo de la proteína corporal. Si la osmolalidad de mezcla de alimentos
medicinales lo permite, debería ofrecerse proteína de 3,0 g/kg a 3,5 g/kg. Este
régimen disminuye las concentraciones de BCAA a rangos cercanos a lo normal. Si
se produce esta insuficiencia de ILE o de VAL, las concentraciones plasmáticas de
LEU permanecerán elevadas como una función del catabolismo muscular o de la
reducción de la síntesis proteica.
La LEU requerida al momento del nacimiento puede disminuir de 70 mg/kg/día a
40 mg/kg/día a los 2 años. Los alimentos medicinales diseñados para la MSUD
deberían utilizarse para el tratamiento. Para evitar la insuficiencia de los aminoácidos
esenciales ILE y VAL, sin embargo, deben añadirse de vuelta soluciones de estos dos
BCAA a la mezcla de alimentos medicinales. Ver tabla 69-11 para una muestra de
dieta para un infante.
Valoración del apoyo nutricional. La frecuencia de valoración está dictada por el
curso clínico y la respuesta de los aminoácidos plasmáticos. La monitorización del
tratamiento debería usar tres enfoques combinados. El inter-cambio de iones o la
espectromía de masas en tándem deberían ser usados diariamente para cuantificar las
concentraciones plasmáticas de aminoácidos para aproximadamente 3 semanas
después del nacimiento; estas mediciones ayudan a determinar los requerimientos
para las BCAA individuales. La orina puede ser evaluada al pié de la cama para
detectar una disminución en la reacción DNPH, al igual que Clinitest se utiliza para
controlar la cetoacidosis diabética. La cuantificación de ácidos orgánicos por GC/MS
puede detectar una disminución en BCKA y la presencia de β-lipólisis.
Después de que se establecen los requerimientos, las concentraciones plasmáticas
de aminoácidos se determinan aproximadamente cada 2 semanas para asegurar que el
niño no supere la prescripción. Las muestras deberían obtenerse a mitad del día antes
de la alimentación de la tarde. Los análisis de ácidos orgánicos en la orina fueron
hallados útiles. Las BC disminuyeron por debajo de condiciones dietéticas óptimas.
Cuando la energía o un aminoácido específico se encuentran demasiado restringidos,
se encuentra evidencia de β-lipólisis (ácido acetoacético, ácido β-OH-butírico).
Tras el alta hospitalaria, las pruebas diarias de orina con DNPH realizadas por un
padre en la casa, examinan rápidamente por cetoaciduria. Como regla, la valoración
clínica preventiva del niño para infecciones criptógenas antes de que se produzca la
cetoacidosis abierta es más efectiva que los intentos para tratar que el niño después de
una fase catabólica ha producido una cetoacidosis auxi-liar. Si los resultados de
DNPH en orina son positivos, una muestra sanguínea debería ser colectada en papel
de filtro para el ensayo de LEU y la orina debería ser más analizada mediante GC/MS
para diferenciar la cetonuria de la α-cetonuria de cadena ramificada. Con un historial
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dietético, la examinación médica y los análisis de laboratorio, habitualmente se
pueden diferenciar entre la sobre-restricción, infección intercurrente o la dieta bajo
restricción como una causa para BCKA. Cada esfuerzo debería realizarse para
mantener las BCAA plasmáticas en el rango normal. Una concentración plasmática
de LEU mayor a 600 mmol/l se asocia con la α-cetoacidemia clínicamente
significativa y la aparición de ataxia (233). Un reporte advirtió que los cambios que
sugieren la desmielinación se encontraron en la sustancia blanca, hemisferios
encefálicos, tronco encefálico, mesencéfalo tálamo y globo pálido de los pacientes
con concentraciones crónicamente elevadas de BCAA y BCKA (234).
Los episodios de infección y trauma pueden evocar el catabolismo de proteína
tisular y pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de BCAA. La mejora
clínica es rápida si algunas BCAA son administradas junto con una mezcla de
aminoácidos que proporciona entre 150 kcal/kg/día a 200 kcal/kg/día. Las soluciones
parenterales de aminoácidos libres de BCAA han causado también una rápida
disminución en las BCAA plasmáticas durante una infección con una mejora clínica
concomitante (235). Durante y después de una cirugía, la administración de glucosa
intravenosa es importante para evitar la hipoglucemia (236).
Resultados del apoyo nutricional. Los pacientes diagnosticados a los 5 días de
edad o menos tenían IQs (97 ± 13 SD) mayores que aquellos hermanos o padres
fisiológicamente normales (8). Los factores que influyen en el IQ eran la edad al
momento del diagnóstico, la condición neonatal y el control metabólico a largo plazo.
El primer intento para tratar a un infante de 8 meses de edad con MSUD se usaron
aminoácidos puros que totalizaban aproximadamente 50 g diarios, aceite y azúcar
para producir 1 500 kcal/día y mezclas de minerales y vitaminas. Las concentraciones
plasmáticas de BCAA se reducen significativamente y el olor a jarabe de arce
desaparece de la orina. Durante la dieta de prueba, el largo y peso del paciente se
incrementó del percentil 3 al 50 (237).
El apoyo nutricional del neonato con BCKA fue descrito posteriormente (238). Los
aminoácidos plasmáticos fueron medidos como una base para los cambios dietéticos.
Aproximadamente la ingesta proteica oscilaba entre 3,5 g/kg/día a 3,0 g/kg/día y la
ingesta energética fue aproximadamente de 125 kcal/kg/día entre 3 y 8 meses de
edad. Al momento del nacimiento, el infante estaba en el percentil 10 de largo y peso;
durante el primer año de vida, el largo se incrementó hacia el percentil 50 pero el
peso se mantiene en aproximadamente el percentil 10. La anemia, con una
concentración de hemoglobina de 85 g/l, estaba presente entre el primero y los 3
meses de edad. A las 55 semanas de edad, el paciente tenía un cociente de desarrollo
de 97, el cual está en el rango normal.
Se reportó la experiencia con siete pacientes con MSUD, tres de los cuales
murieron (239). Los pacientes sobrevivientes recibieron una mezcla de aminoácidos
libre de BCAA al que se añadió aceite de maíz (43 % de la energía), dextrimaltosa
(45 % de la energía), minerales y vitaminas. Las ingestas de proteínas y energía no
fueron informadas. El crecimiento lineal de un paciente al año de edad era
considerablemente menor que el percentil 10. Tres de los cuatro pacientes
sobrevivientes tenían pesos menores que el percentil 10; los percentiles de largo y
altura no fueron dados.
1627
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Algunos otros investigadores informaron un crecimiento pobre en los niños con
BCKA tratados (240-245). Excepto por Henstenburg y cols. (245), quien indicó que
las ingestas medias de proteína y energía fueron del 78 % y 86 % de la RDA,
respectivamente, pocos investigadores informaron la ingesta de proteína y energía.
Sin embargo, se informó que las ingestas tanto de proteína como de energía por niños
con MSUD fueron menores que las de aquellos niños fisiológicamente normales de
edad comparable (231). Si la insuficiencia de crecimiento es causada mediante la
enfermedad subyacente o mediante efectos dietéticos iatrogénicos no es claro.
Algunos investigadores informaron crecimiento normal cuando se alimentó con
adecuada proteína y energía (199, 200, 237, 238). Debido a la inhibición competitiva
de la fosforilación oxidativa mitocondrial entre las BCKA y piruvato, estos pacientes
podrían necesitar mayor ingesta energética que la recomendada por el Instituto de
Medicina (1).
La insuficiencia de selenio se encontró en pacientes con MSUD tratados, que
recibieron alimentos medicinales libres en selenio (246). La insuficiencia de ácido
fólico fue informada en un infante después de aproximadamente 4 meses en una dieta
sintética (247). La acidosis se produjo en un infante tratado con una mezcla de
aminoácidos en la cual varios aminoácidos fueron proporcionados como HCl sal
(248).
Finalización del apoyo nutricional. Los pacientes con MSUD clásica no pueden
terminar la dieta, aún si responden a la tiamina. La ocurrencia de la muerte en
variantes con MSUD intermitente sugiere la necesidad de algunas formas de
tratamiento en curso, aún en estos pacientes relativamente estables. Las BCKA son
neurotoxinas relativamente agudas y probablemente interfieren con el consumo de
oxígeno y la producción de ATP en la sustancia medularmente reticular del encéfalo
(200).
Acidemia isovalérica
La acidemia isovalérica se describió por primera vez en 1967 y fue identificada
mediante la excreción urinaria de IVA (249). Posteriormente, una insuficiencia de
IVD fue definida en cultivos de fibroblastos de piel (250). Aunque una insuficiencia
de proteína de transferencia de electrones se informó también en las mutaciones en la
apoenzima son específicas para la isovaleril-CoA como sustrato. La insuficiencia de
IVD resulta en un bloque en el catabolismo de LEU en el paso después del complejo
de BCKAD (v. fig. 69-4). El gen IVD fue asignado al cromosoma 15q14-q15 (251)
(v. tabla 69-2) y la heterogeneidad molecular es definida y varias clases son
propuestas en la base de los efectos de las varias mutaciones del gen IVD (251-253).
La clase I tiene una IVD de tamaño normal y mutaciones sin sentido.
Las clases II, III y IV tienen proteínas de tamaño reducido y la clase V no tiene
IVD detectable inmunológicamente, mientras que el último grupo podría ser
asintomático con anomalías bioquímicas leves.
IVA, ácido 3-hidroxiisovalerico (OHIVA) y el aducto IVG se acumulan en los
líquidos corporales. La cromatografía líquida de gases y la espectromía de masas
puede identificar estos componentes en los líquidos corporales y la enzima es
cuantificable en los cultivos de fibroblastos dérmicos (205, 250).
Las anomalías fenotípicas resultan de la acumulación tóxica de IVA libre. Una vía
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alternativa que produce IVG utilizando GLY-N-acilasa reduce la acumulación de los
precursores tóxicos. Por lo tanto, las diferencias clínicas en fenotipo son causadas por
el grado de alteración de IVD y fenómeno epigenético, tal como el grado de
destoxificación disponible a esta vía alternativa (205, 254, 255). Los aductos de
carnitil ofrecen una vía alternativa adicional para la destoxificación de la acidemia
isovalérica libre (256, 257).
A pesar de los avances moleculares en la comprensión de las mutaciones que
afectan IVD, dos formas de enfermedad continúan siendo clínicamente útiles: la
forma aguda y la forma crónica intermitente (205). Los pacientes con la forma aguda
de acidemia isovalérica son general-mente infantes normales a término. Dentro de los
prime-ros días de vida, la pobre alimentación, taquipnea, vómitos y un característico
olor a “pie sudoroso” (causada por IVA) de la sangre y de la orina son advertidos con
frecuencia. También se puede encontrar diarrea, letargo, hipotonía y temblores.
Algunos pacientes que no responden al tratamiento, pueden volverse cianóticos o
comatosos y con frecuencia resulta la muerte. La acidosis metabólica grave, la
hiperamonemia, la hemorragia del sistema nervioso central, paro cardíaco y
septicemia son algunas de las causas probables. Los infantes cuyas condiciones son
detectadas en forma temprana y que responden al tratamiento sobreviven al período
neonatal y se desarrollan apropiadamente. Si la enfermedad neonatal aguda se
previene, la condición progresa en el tipo crónico intermitente de acidemia
isovalérica.
En la forma crónica intermitente, los bebés son normales en el nacimiento. Durante
la infancia tardía pueden desarrollar episodios de vómitos, acidosis, estupor y coma.
Un olor a pie sudoroso a menudo está presente y la alopecia transitoria es observada
ocasionalmente. Estos episodios pueden comenzar tan temprano como a las 2
semanas de edad y la frecuencia de los ataques parece decrecer con la edad. Las
infecciones de tracto urinaria y del tracto respiratorio superior frecuentemente
disparan estos episodios, como lo hacen las ingestas excesivas de proteína y aspirina.
Algunas niñas afectadas por la forma intermitente prefieren frutas y vegetales por
sobre la carne y la leche. El grado de alteración de la enzima (IVD) y la capacidad de
alternar la vía que produce IVG, tanto como la ingesta, probablemente produce estas
presentaciones clínicamente diferentes (205).
Varios pacientes con la forma aguda o la forma crónica de acidemia isovalérica han
tenido anomalías hematológicas de moderadas a severas, incluyendo leucopenia y
trombocitopenia, con pancitopenia siendo la más común. La acidemia isovalérica
inhibe la proliferación celular granulopoyética progenitora en cultivos de médula ósea
que pueden representar la neutropenia observada con frecuencia en la acidemia
isovalérica (258).
En un caso, la transfusión de eritrocitos y plaquetas evitó más complicaciones. En
varios pacientes también se observaron concentraciones de hemoglobina deprimidas.
La alopecia transitoria parece ser más común con la forma crónica intermitente que
con la forma aguda de la enfermedad y puede estar relacionada nutricionalmente. La
hiperamonemia (#1200 mmol) ha sido informada durante las crisis neonatales (205).
Examen
1629
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La mayoría de los estados ahora examinan para detectar la acidemia isovalérica
utilizando espectromía de masas en tándem (v. fig. 69-4). A medida que el examen
del recién nacido y diagnóstico de acidemia isovalérica se expande a todos los
estados, la incidencia de este trastorno se volverá conocida.
Diagnóstico
Debido a que IVG se excreta durante la remisión y los ataques cetóticos, la medición
de IVG urinaria median-te GC/MS es el mejor método de diagnóstico. Los niños de
entre 3 y 5 años de edad no afectados, fisiológicamente normales, presentan IVG
urinaria no detectable (<2 mg/día). Los niños afectados de la misma edad excretan de
40 a 250 mg/día. Durante los episodios cetóticos, 3-OHIVA, 4-OHIVA y el ácido
metilsuccínico urinarios se excretan en grandes cantidades también (205).
El diagnóstico es confirmado mediante la medición de la capacidad alterada de los
fibroblastos de la piel en cultivo de los individuos afectados para oxidar LEU-2-
14 14
Ca CO2 (250, 259). Un ensayo más complicado utilizando la mitocondria y 1-14C-
IVA ha sido también utilizado (260). La resonancia magnética nuclear de protones de
campo alto es una nueva técnica prometedora para un rápido diagnóstico de la
acidemia isovalérica debido a que puede detectar rápidamente IVG en una pequeña
muestra de orina (261).
El diagnóstico prenatal está disponible mediante el análisis de ácido orgánico
combinado de líquido amniótico y ensayo enzimático de cultivos de células de
líquido amniótico. Un heterocigota para IVD ha sido detectado prenatalmente (262).
Tratamiento
Durante los ataques cetóticos agudos, el tratamiento con líquido parenteral y
corrección de la acidosis metabólica son indicadas como adjuntos a la alta ingesta de
energía y tratamiento de L-carnitina y glicina. Las concentraciones de IVA en suero y
orina son monitorizadas durante los ataques cetóticos. El análisis GC/MS es el medio
más preciso para determinar IVA en suero y orina. Un método especial de GC/MS
permite la cuantificación separada de los dos isómeros, IVA y ácido 2-metilbutírico.
El IVA sérico oscila entre 0,1 mg/dl y 84 mg/dl (205), dependiendo del estado clínico
del paciente. Se ha ideado un método simple y rápido de determinar las
concentraciones de 4-OHIVA en el plasma (263); sin embargo, las elevaciones de
este meta-bolito demoran al menos 36 horas debajo de las concentraciones
plasmáticas máximas de IVA y este retraso limita el uso clínico de este método. La
monitorización de IVG urinaria proporciona un buen parámetro para el tratamiento
nutricional. La titración de IVG con glicina libre sobre el sustrato libre (IVA) sin
embargo, podría inhibir la producción de IVG.
Cuando la restricción de LEU es óptima y la condición del paciente es estable, una
dosis de aproximadamente 90 mg de glicina/kg/día es óptima. Durante la enfermedad
aguda, una ingesta mayor (de 300 mg/kg/día a 600 mg/kg/día) de glicina podría ser
necesaria hasta que la infección o las indiscreciones dietéticas de LEU son removidas
(264).
Requerimientos nutricionales. Una dieta de bajo contenido proteico de 1,2
1630
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g/kg/día a 1,5 g/kg/día en infantes mejora los síntomas clínicos y muchos pacientes
restringen las proteínas por opción (205). Esta cantidad representa sólo el 60 % de la
RDA. La restricción proteica sola no es por lo tanto el mejor modo de tratamiento
debido a la sobre restricción de BCAAs esenciales (ILE, VAL) y es inevitable cuando
LEU es adecuadamente restringida en la proteína intacta y es probable que conduzca
al catabolismo (265).
Se han reportado restricción de LEU y uso de dosis farmacológicas de glicina. En
seis pacientes con acidemia isovalérica, el tratamiento con glicina resultó en un
incremento del IVA en el plasma y orina (205). IVG urinario se incrementó
simultáneamente, con frecuencia de dos a tres veces. La mejora clínica se caracterizó
por el incremento en el crecimiento, el control de la acidosis y la resolución de la
pancitopenia con suplementos de glicina y restricción de proteína durante un período
de 2 semanas. La pérdida de 19 conjugados isovaleril y acetil en la orina en conjunto
con el uso de una dieta restricta en proteínas y restricta en LEU causada por la
depleción de aminoácidos esenciales en pacientes con IVA y resultaron en la
necesidad de ingesta de proteína total (intacta más proteína equivalente dada en la
tabla 69-3) (265, 266).
La glicina utilizada para remover IVA a través de una vía alternativa es un
prototipo para la destoxicación nutricional de sustratos acumulados en errores
congénitos de metabolismo (267, 268). La enzima ubicua GLY-N-acilasa tiene un
amplio rango de sustratos que se acumulan en otros errores congénitos de
metabolismo y podría también ser susceptible a este enfoque. Las cantidades relativas
de glicina requeridas para optimizar la remoción de IVA (u otros sustratos para la
reacción de GLY-N-acilasa) necesitan una cuidadosa valoración y cambiarían con la
condición clínica del paciente (267).
Alguna evidencia apoya la inhibición de sustratos de la reacción cuando la glicina
se añade en exceso bajo condiciones estables. La dosis óptima de la glicina
suplementaria fue determinada para una niña blanca de 9 años de edad con acidemia
isovalérica quien estuvo bien y fue mantenida en una ingesta de LEU de 54 ± 3,6
mg/kg/día. La suplementación con glicina a menos o más del rango de 50 mg/kg a
150 mg/kg resultó en una reducción del 50 % en la excreción de IVG. La excreción
urinaria de IVA fue consistente a lo largo del estudio. No se detectó en plasma y
orina β-OHIVA. Los resultados del estudio indicaron que (a) la dosis óptima de
glicina para este paciente bajo estas condiciones clínicas y nutricionales estables era
de 50 a 150 mg/kg; (b) una dosis óptima de glicina debería cuantificarse para edades
específicas, estados clínicos, grados de actividad enzimática e ingesta de LEU en el
tratamiento de la acidemia isovalérica; y (c) los suplementos de glicina mayores que
300 mg/kg/día incrementaron las concentraciones en el plasma y orina de glicina pero
resultaron en una reducción de la excreción de IVG, como si este sustrato inhibiera la
GLY-N-acilasa cuando las concentraciones de su co-sustrato, isovaleril-CoA, fueron
controlados (267).
La insuficiencia de carnitina sistémica se demostró en varios pacientes con
acidemia isovalérica (269). Aunque las concentraciones plasmáticas de carnitina eran
menores en estos pacientes, el ester acilcarnitina, isovaleril carnitina, era
incrementado, especialmente durante la enfermedad (269, 270). La insuficiencia
1631
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relativa de la carnitina muscular y el uso de carnitina como un aducto para la
acidemia isovalérica son dos razones para el tratamiento con L-carnitina extra. El
valor terapéutico relativo de lal-carnitina fue comparado con el de la glicina en el
tratamiento de la acidemia isovalérica en un niño negro de 4,5 años de edad (270).
La administración de glicina más LEU resultó en la excreción de más IVA como
IVG que cuando la LEU era administrada sola. La LEU más L-carnitina incrementó la
excreción de isovaleril carnitina de un nivel de pre-tratamiento de 7 mmol/24 horas a
un nivel de post-tratamiento de 1 470 mmol/24 horas. Grandes dosis de carnitina son
necesarias en el rango de 100 a 200 mg/kg/día para lograr esta excreción terapéutica,
mientras que de 100 mg/kg/día a 150 mg/kg/día de glicina serán suficientes. Dosis
menores de suplementos de carnitina se recomienda para evitar la insuficiencia.
Alimentos medicinales libres de leucina. Cuatro alimentos medicinales libres de
leucina han sido designados específicamente para el apoyo nutricional de pacientes
con acidemia isovalérica y otros trastornos del catabolismo de leucina. Las fuentes de
estos alimentos medicinales se resumen en la tabla 69-5.
Resultado del apoyo nutricional. Un infante masculino con acidemia isovalérica,
que fue tratado desde el período neonatal con alimento medicinal para MSUD con L-
ILE yl-VAL y toda la proteína para suplementar la leucina esencial restringida, tenía
crecimiento y desarrollo normal. La altura y el peso estaban entre los percentiles 25 y
50. La circunferencia de la cabeza estaba en el percentil 50. En promedio, la dieta
suplió de 2,5 g a 3,0 g de proteína/kg/día y 100 mg de leucina/kg/día. La L-carnitina y
la glicina no fueron parte del régimen dietético (271).
El crecimiento de un infante masculino diagnosticado prenatalmente con acidemia
isovalérica fue reportado. En el nacimiento, el infante fue alimentado con leche
materna ad libitum, y se le brindó 250 mg de glicina/kg/día. A pesar de la baja ingesta
de proteínas de la leche humana y del suplemento de glicina, el paciente se vuelve
acidótico y comienza a vomitar e hiperventilar a los 3 días de edad. La lactancia
materna se discontinuó y se inició la dieta libre de leucina que proporcionaba 125
kcal/kg suplementada con 380 mg de glicina/kg/día. Su estado clínico mejoró
rápidamente. La leucina dietética a 45 mg/kg/día con glicina a 250 mg/kg/día y
proteína a 2,0 g/kg se introdujo a los 5 días de edad. A los 2 años de edad, el paciente
tenía un desarrollo normal y era mayor al percentil 95 para la altura y el peso. Su
dieta a los 2 años de edad proporcionaba lo siguiente por kilogramo: 46 mg de
leucina, 1,7 g de proteína y 72 kcal. Sólo una hospitalización por vómitos y
deshidratación se requirió durante el período de 2 años (267).
Los resultados en nueve pacientes con acidemia isovalérica que fueron tratados por
restricción proteica (1,5 g/kg a 2,0 g/kg en la infancia y 0,8 g/kg a 1,5 g/kg después) y
250 mg de glicina/kg/día fueron reportados (272). Debido a que todos los pacientes
tenían insuficiencia de carnitina secundaria (carnitina sérica total 19 ± 3 mmol/l), las
dietas de cuatro de los niños fueron suplementados con 50 mg/kg/día de L-carnitina y
en estos pacientes, las concentraciones séricas de carnitina regresaron a lo normal (51
± 5 mmol/l). No se informó altura, peso y circunferencia de la cabeza reales de los
pacientes, aunque las velocidades de crecimiento fueron establecidas como normales
después del inicio de la dieta. Los cocientes de desarrollo y las puntuaciones de IQ de
los cinco niños en quienes la dieta se inició durante el período neonatal osciló de 49 a
1632
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115.
Se reportó rechazo al alimento en un paciente con acidemia isovalérica (273). Se
reportaron tanto un componente fisiológico como uno conductual de problemas de
alimentación. El componente fisiológico implicaba el metabolismo de la serotonina
alterado. Cualquier factor tal como la hiperamonemia o una dieta de bajo contenido
proteico y alto contenido en carbohidrato que estimula el transporte de TRP, un
precursor de la serotonina, en el encéfalo podría conducir a la anorexia. Una dieta
baja en TRP se sugirió como una alternativa al tratamiento de anorexia.
De 11 pacientes franceses reportados con acidemia isovalérica, 8 estaban vivos
después del período neonatal. La restricción de leucina y suplemento de glicina
fueron usados para tratar a estos pacientes. De los 8 pacientes sobrevivientes, 6 tenían
un desarrollo normal (274).
3-Metilcrotonilglicinuria
La 3-Metilcrotonilglicinuria, causada por la insuficiencia de 3-metilcrotonil-CoA
carboxilasa (v. fig. 69-4), tiene un amplio espectro de síntomas clínicos. Algunos
neo-natos podrían presentarse con hipotonía grave y convulsiones, mientras que otros
infantes podrían presentarse a una edad más tardía con hipotonía y sin acidosis meta-
bólica grave. Algunos infantes podrían ser solo levemente retrasados, con
hipoglucemia, insuficiencia de crecimiento, insuficiencia respiratoria y hemiparesis
durante la enfermedad febril. Algunos pacientes podrían no presentar hasta la adultez,
fatiga, debilidad, miopatía y tener hígado graso con enzimas hepáticas elevadas. La
detección pre-sintomática utilizando los perfiles acilcarnitina anómalos mediante la
espectromía de masas en tándem tiene lugar en la actualidad. Algunos pacientes son
asintomáticos (205). El tratamiento con L-carnitina, prevención de ayuno y restricción
de leucina esencial resultan en un desarrollo normal (v. tabla 69-3). La University of
North Carolina desarrolló directrices para el apoyo nutricional basado en los
fenotipos bioquímicos y la experiencia con pacientes previamente no diagnosticados
(26).
Aciduria 3-metilglutacónica
Al menos cuatro tipos de aciduria 3-metilglutacónica son conocidos. El tipo I,
caracterizado por la insuficiencia de 3-metil-glutaconil-CoA hidratasa (v. fig. 69-4),
tiene diver-sos síntomas clínicos no específicos. Los metabolitos urinarios principales
son los ácidos 3-metilglutacónico y 3-hidroxiisovalérico. La suplementación de L-
carnitina y restricción de leucina esencial podría ser beneficiosos (v. tabla 69-4)
(205).
Los otros tres tipos de este trastorno no responden a la intervención dietética.
Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutárica (insuficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-
Coenzima A Liasa)
Un tercio de los pacientes con insuficiencia de HMGCoA liasa (v. fig. 69-4) presente
en el período neonatal y dos tercios presentes entre los 3 y 11 meses de edad, con
hipoglucemia grave y acidosis metabólica (pero con poca o ninguna cetosis),
hiperamonemia, vómitos e hipotonía, la cual podría progresar en coma y muerte. Los
síntomas recuerdan a los síntomas del síndrome de Reye. El tratamiento mediante la
1633
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restricción de la leucina esencial y grasa, evita el ayuno y la suplementación con L-
carnitina generalmente conduce al desarrollo normal (v. tablas 69-3 y 69-4). La
insuficiencia de HMG-CoA liasa es un trastorno del metabolismo de BCAA (LEU);
su diagnóstico se realiza a partir de los metabolitos anómalos principales en la orina,
ácidos 3-hidroxi-3 metilglutárico, 3-metilglutacónico y 3-hidroxi-isovalérico. Este
trastorno es también una de las cetonas de metabolismo corporal (205). La restricción
de leucina y grasa con suplementación de L-carnitina siguiente al diagnóstico
neonatal, con la prevención en curso de hipoglucemia y acidosis metabólica, han
resultado en crecimiento y desarrollo normales (26).
2-Metilbutirilglicinuria
La 2-Metilbutirilglicinuria (MBG) resulta de un defecto en la acil-CoA
deshidrogenasa de cadena ramificada corta, también llamada 2-metilbutiril-CoA
deshidrogenasa (21). La 2-metilbutiril-CoA deshidrogenasa transfiere electrones de 2-
metul-butiril-CoA formada en el metabolismo de ILE para formar tiglil-CoA (15).
Algunos investigadores creen que esta insuficiencia enzimática es benigna (30),
aunque es parte del examen del recién nacido en los Estados Unidos (v. tabla 69-1).
Insuficiencia de 2-Metil-3-HidroxibutirilCoenzima A deshidrogenasa
La 2-Metil-3-hidroxibutiril-CoA en el metabolismo de ILE y los ácidos grasos de
cadena ramificada 2-metil son actuados por la 2-metil-3hidroxibutiril-CoA
deshidrogenasa para formar 2-metil-acetoacetil-CoA (275). Este trastorno recesivo
ligado a X afecta la actividad de 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA deshidrogenasa (ligado
a mutaciones en el gen HSD17BD) en la acidemia 2-metil-3-hidorxibutirica
(2M3HBA) la cual podría encontrarse en el examen del recién nacido (v. tabla 69-1)
(276). Se ha intentado una dieta restringida en ILE con algún éxito (26).
Insuficiencia de isobutirilCoenzima A deshidrogenasa
La insuficiencia de isobutiril-CoA deshidrogenasa resulta de la mutación en el gen
ACAD8 y afecta el metabolismo de al valina (208). Si el tratamiento con una dieta
restringida en valina es necesaria no es conocido (277).
Insuficiencia de acetoacetilCoenzima A tiolasamitocondrial
La insuficiencia de acetoacetil-coenzima A tiolasa mitocondrial, también llamada
insuficiencia de β-cetotiolasa, es un trastorno autosómico recesivo del metabolismo
de ILE y de los cuerpos cetónicos que convierten 2-metilacetoacetil-CoA y
acetoacetil-CoA en acetil-CoA y acetil-CoA en acetoacetil-CoA (v. fig. 69-4 y tabla
69-1). La prevención del ayuno, administración de L-carnitina y la restricción de ILE
da lugar a un resultado favorable (26).
Otras acidemias orgánicas
Otros trastornos que resultan en acidemia orgánica que actualmente se examinan
durante el período de recién nacido en algunos estados utilizando la espectromía de
masas en tándem se describen en la tabla 69-12 (29, 174, 200, 205, 207, 278-280).
Esta tabla incluye el nombre común del trastorno, defecto enzimático, la presentación
de síntomas clínicos y de laboratorio, estudios de diagnóstico, apoyo nutricional
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durante el estudio diagnóstico y la enfermedad, tratamiento a largo plazo y resultados.
Los datos en la tabla 69-3 describe los rangos de ingestas recomendadas para los
nutrimentos principales. Las recomendaciones para ingesta de minerales y vitaminas
se presentan en la tabla 69-4.
Acidemia propiónica
La insuficiencia de propionil-CoA carboxilasa aislada (v. fig. 69-3 y 69-4) dan lugar
a la acumulación de propionato en sangre y de 3-hidroxipropionato metilcitrato,
tigliglicina y cuerpos cetónicos inusuales en la orina (207). Dos grupos
complementarios, pccA y pccBC, han sido definidos entre los pacientes con
insuficiencia de propionil-CoA carboxilasa. Estos grupos corresponden a mutaciones
que afectan genes que codifican para las subunidades a y las subunidades b,
respectivamente, de la apoproteína carboxilasa. Clínicamente, el trastorno se
caracteriza por la cetoacidosis metabólica grave, la cual con frecuencia aparece en el
período neonatal y requiere lo siguiente: tratamiento vigoroso alcalino; restricción de
ILE, MET, THR, VAL y ácidos grasos de cadena impar esenciales; prevención del
ayuno y la pérdida de peso (281); suplementación con L-carnitina y una adecuada
energía para un crecimiento que cubra esa pérdida en la orina como propionilcarnitina
(v. tablas 69-3 y 69-4). Las fuentes de ILE, MET, THR y VAL, tanto como otros
nutrimentos, puede encontrarse en la referencia 94. Las fuentes de alimentos
medicinales disponibles para PPA y MMA son dadas en la tabla 69-5. La sobre
restricción de ILE en la dieta puede resultar en acrodermatitis enteropática como
lesiones cutáneas en pacientes con PPA o con MMA (282). Las dietas de muestra
para un infante con PPA o MMA están dadas en la tabla 69-13. El tratamiento con
antibióticos orales para reducir la producción de propionato en el intestino puede
también ser útil. El examen de casi 1 millón de recién nacidos con PPA o MMA con
la espectromía de masas en tándem resultó en un hallazgo de 1 en 65.000 infantes
afectados (283).
Los alimentos que contienen ácidos grasos de cadena impar que deben ser
eliminados de las dietas de pacientes con PPA o MMA incluyen lo siguiente: algunos
aceites de pescado (lacha, salmonete, atún); grasa de pollo; aceite de oliva; manteca
de cerdo (284), la grasa de los rumiantes (285), incluyendo la grasa de mantequilla y
crema y cualquier alimento al que el propionato se añade para retardar el deterioro.
Dupont y Mathias (286) informaron que la γ-oxidación de 14C-linoleato en
metilmalonato para ser 20 veces mayor que del 14C-palmitato. Se han informado
menores concentraciones plasmáticas de ácido docosahexaenóico (DHA, 22:6n-3) en
pacientes con trastornos metabólicos hereditarios que en los controles (287) pero los
valores no fueron significativamente diferentes. La pequeña diferencia encontrada fue
probablemente el resultado de la menor ingesta de grasa en los niños con MMA (Mut
°). Ver tabla 69-3 para las cantidades de grasa y ácidos grasos esenciales para
alimentar.
Los minerales y vitaminas ingeridos deberían cubrir las recomendaciones dadas en
la tabla 69-4 debido a la pobre absorción de minerales encontradas con las dietas
elementales (59) y debido a la pérdida de mineral óseo con acidosis metabólica.
North y cols. (288) informaron que no ocurrieron muertes en sus cohortes de
pacientes con PPA. El crecimiento y estado nutricional mejoraron con el uso de
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alimentos medicinales y la alimentación por tubos gastrotómicos. Sin embargo, la
hipotonía y el retraso cognitivo todavía estaban presentes en todos los niños. La
pancreatitis, aguda o crónica, ha sido reportada como una complicación de todas las
acidemias orgánicas (289). La supresión de la proliferación de la célula progenitora
granulopoyética (258, 290) y pancitopenia (291) han sido reportados en pacientes con
acidemias orgánicas. Se reportó un embarazo exitoso en una mujer con PPA (228).
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Thomas y cols. (292) sugirieron que las necesidades energéticas de los pacientes
con PPA eran menores que las de aquellos niños fisiológicamente normales. Feillet y
cols. (293), quienes usaron la restricción de proteína intacta sin uso de alimentos
medicinales (aminoácidos libres), encontraron un gasto energético en reposo reducida
en aproximadamente el 20 % en pacientes con MMA o PPA. De Koning y cols. (294)
encontraron un gasto energético en reposo mayor en pacientes alimentados con
alimentos medicinales adecuados que en aquellos que no eran alimentados, quizás
debido a la mayor masa corporal magra. Yannicelli y cols. (295) encontraron
crecimiento normal en siete infantes y niños con PPA o MMA cuando fueron
alimentados con energía al 98 % de la RDA y proteína al 115% de las
recomendaciones de la Food and Agriculture Organization, World Health
Organization y United Nations University.
Acidemia metilmalónica
La acidosis metabólica neonatal o infantil es el sello distintivo clínico de la
insuficiencia de metilmalonil-CoA mutasa aislada (v. figs. 69-3 y 69-4). Las células
de niños con alguna insuficiencia de apomutasa tenían una mutasa no funcional
(designada mut0); las células de otros contiene una mutasa estructuralmente alterada
con afinidad reducida por la adenosilcobalamina y con reducida estabilidad (mut2)
(207). Estos niños tienen MMA que no responde a la suplementación con cobalamina
pero que puede ser tratada con la misma dieta y tratamiento médico que la PPA. La
insuficiencia de mutasa leve podría enmascararse en la infancia mediante la lactancia
materna prolongada por una madre vegana (296). El diagnóstico diferencial podría
incluir la insuficiencia de vitamina B12 causada por varios factores ambientales (p.
ej., dietas veganas) o defectos de transporte (p. ej., insuficiencia de factor intrínseco,
ileitis, defectos raros de transportador). En estas situaciones, la MMA y aciduria son
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acompañadas por la homo-cistinemia y la homocistinuria causada por CH3-B12 tanto
como la insuficiencia de adenosilcobalamina (v. fig. 69-3).
La insuficiencia renal progresiva se produce en pacientes con condiciones
pobremente controladas y MMA verdadera (297). El trasplante combinado de hígado-
riñón ha probado ser beneficioso en los pacientes con una insuficiencia renal en
estado terminal (298).
El embarazo en una mujer con inicio tardío de MMA fue reportado por tener un
resultado normal. A los 3 años de edad, el niño de esta mujer se desarrollaba
normalmente (299). La aparición temprana de MMA con frecuencia da como
resultado una muerte temprana a pesar del tratamiento agresivo con dieta, L-carnitina,
alimentación gastrotómica y metronidazola (300). Ver referencia 94 para la
composición de los alimentos. La tabla 69-3 proporciona ingestas nutricionales
sugeridas por edad y la tabla 69-5 enumera las fuentes disponibles de alimentos
medicinales.
Acidemia glutárica tipo I
La insuficiencia de glutaril-CoA deshidrogenasa (GCD) (v. fig. 69-5) causa acidemia
glutárica tipo I (GA-I), un trastorno caracterizado mediante la macrocefalia al
momento del nacimiento y la distonía y disquinesia que aparecen durante los
primeros años de vida, químicamente mediante la excreción de ácidos glutárico y 3-
hidroxiglutárico en la orina, y patológicamente mediante la degeneración neuronal
del caudado y putamen. Los escaneos formadores de imágenes de la tomografía
computada y la resonancia magnética con frecuencia muestran atrofia frontotemporal
o quistes aracnoides antes de la aparición de síntomas. La insuficiencia de GCD es
heredada como un rasgo autosómico recesivo. Más de 60 mutaciones patógenas han
sido identificadas en el gen GCD (19p13,2); y debido a que ninguna mutación es
prominente fuera de los grupos endogámicos, la mayoría de los pacientes GA-I son
heterocigotas para 2 alelos mutantes diferentes (301). La fisiopatología exacta de GA-
I no es conocida, pero puede atribuirse a los efectos tóxicos del ácido glutárico, ácido
quinolínico o ácido 3-hidroxiglutárico o una anomalía en el metabolismo del ácido γ-
aminobutiríco. La incidencia de GA-I es desconocida pero podría ser tan alta como 1
en 30 000 nacidos vivos, con un incremento en la prevalencia en una comunidad de la
vieja orden Amish. El daño estriado y el fenotipo neurológico no se desarrolla en
todos los pacientes y la evidencia indica que las medidas siguientes podrían evitar su
desarrollo: suplementación temprana con L-carnitina; tratamiento vigoroso de
infecciones intercurrentes con líquidos, glucosa e insulina; restricción dietética de
lisina y triptófano esenciales; evitación del ayuno (302, 303). Existen algunas
relaciones genotipo-fenotipo en el resultado. En la mutación de Ontario (IVS-1 1
5ntG →??? T), el tratamiento desde el nacimiento, después del diagnóstico prenatal,
no pudo prevenir los episodios neurológicos agudos en la niñez temprana (304). La
tabla 69-3 describe las ingestas nutricionales recomendadas, la tabla 69-5 resalta las
fuentes de alimentos medicinales y la referencia 94 brinda información de las fuentes
de alimentos de lisina, triptófano y otros nutrimentos esenciales. El triptófabo no debe
ser demasiado restringido debido a que es un aminoácido esencial (305). Ver tabla
69-14 para una dieta de muestra para un infante con GA-I.
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Las mujeres no tratadas con GA-I dieron a luz. Dos bebés eran fisiológicamente
normales y otros dos tuvieron cambios estructurales en el encéfalo. Las madres tenían
bajas concentraciones plasmáticas de carnitina y concentraciones de ácido elevada y
concentraciones de ácido 3-OH glutárico elevadas con fatiga intermitente (306, 307).
El diagnóstico prenatal es posible y se basa en la demostración del incremento de
las concentraciones de ácido glutárico en el líquido amniótico, insuficiencia de GCD
en cultivos de amniocitos o (probablemente) material obtenido de una muestra de
vellosidades coriónicas o en las familias apropiadas, análisis de mutación (301, 302).
AMONÍACO
El tratamiento nutricional de trastornos que implican la fijación de amoníaco y la

producción de urea utiliza reglas tradicionales para tratar los errores congénitos del
meta-bolismo. Tres reglas esenciales son restringir el precursor tóxico, añadir el
producto deficiente y el fomento de las vías alternativas para la excreción de
nitrógeno. Además, un estado anabólico debería mantenerse para promover el
crecimiento y evitar el catabolismo de la masa corporal magra. El estudio de la
variación biológica impartida en la fijación de amoníaco y en el ciclo de la urea
mediante mutaciones hereditarias en estas reacciones bioquímicas ha aumentado en
gran medida nuestro entendimiento de la fisiología, la bioquímica y la biología
molecular normales del metabolismo humano de nitrógeno (308).
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Figura 69-7. Errores congénitos en el ciclo de la urea y enfoques nutimen-tales para su manejo. La fijación de
amoníaco y la producción de urea son metabólicamente ciclados, con bloques heredados que producen
hiperamonemia indicados por las barras negras. Importantes moléculas de nitrógeno y los orígenes
bioquímicos son enumerados en cuadros. Las enzimas mitocondriales en la síntesis de urea son
carbamilfosfato sintetasa, N-acetilglutamato sintetasa y orni-tina transcarbamilasa. El uso de benzoato,
fenilacetato y fenilbutirato se indica para proporcionar vías alternativas para la excreción de nitrógeno. La
arginina dietética se agrega para proporcionar un sustrato distal del ciclo de urea a las reacciones
genéticamente afectadas. La restricción de proteína dietética y la adición de energía dietética para prevenir el
catabolismo proteico también están indicadas. CoA, coenzima A.
Bioquímica
El central dogma sostiene que el amoníaco es convertido en urea en el hígado a través
del ciclo de Krebs-Henseleit (fig. 69-7) y es excretado en la orina. Las primeras tres
enzimas del ciclo y la N-acetilglutamatosintetasa son mitocondriales. La N-
acetilglutamato sintetasa cataliza la conversión de acetil-CoA más glutamato en N-
acetilglutamato, un cofactor esencial para la síntesis de carbamilfosfato. La
carbamilfosfato sintetasa I cataliza la conversión del amoníaco, ATP y bicarbonato en
carbamilfosfato. La OTC utiliza carbamilfosfato y ornitina (ORN) como co-sustratos
para formar citrulina (CIT), la cual se exporta de la mitocondria al citoplasma, cuando
las reacciones citosólicas están ligadas a aquellas tres funciones mitocondriales. La
citrulina y el aspartato forman ácido argininosuccínico, una reacción catalizada por la
ácido argininosuccínico sintetasa. El fumarato es escindido del ácido
argininosuccínico mediante el ácido argininosuccínico liasa, produciendo arginina
(ARG). La urea es formada entonces por la acción de la arginasa, regenerando la
ornitina citosólica, la cual es transportada nuevamente a la mitocondria para
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reaccionar con la OTC.
La citrina es una isoforma del portador mitocondrial aspartato-glutamato en el
interior de la membrana mitocondrial y es responsable por el intercambio de aspartato
para el glutamato citosólico y el ion H1. Los pacientes con una insuficiencia de citrina
(CTNL2) tiene mutaciones en el cromosoma 7q21,3 (33) y concentraciones
plasmáticas de CIT elevadas y en los neonatos se observaron, colestasis intrahepática
e insuficiencia de ácido argininosuccínico secundario. El coma y la muerte pueden
resultar del edema encefálico (31).
Insuficiencias de enzimas del ciclo de urea
Los trastornos del ciclo de la urea comprenden un grupo de defectos hereditarios en
las seis enzimas que producen urea (v. fig. 69-7) (308). Con la excepción de la
insuficiencia de OTC, todos estos trastornos tienen un modo de herencia autosómico
recesivo. La insuficiencia de OTC es heredada como un rasgo dominante ligado a X
que es a menudo letal en los pacientes masculinos. Muchos de los genes para estas
enzimas se localizan en el genoma humano, han sido clonados y han tenido
mutaciones definidas. El OTC, un gen 73-kb que contiene 10 exones, se localiza en
Xp21,1. Más de 230 mutaciones han sido definidas con alguna relación genotipo-
fenotipo (309). Por ejemplo, la generación de codones de parada de R109X y R109Q
resulta en enzimas hepáticas no residuales y en una presentación neonatal grave. Por
contraste, la mutación de R129-α-histidina, también presente en el ratón modelo spf-
ash de insuficiencia de OTC, tiene un fenotipo más suave y actividad enzimática
hepática residual (310). La carbamilfosfato sintetasa está localizada en 2q35, el ácido
argininosuccínico sintetasa se localiza en 9q34, ácido argininosuccínico liasa se
localiza en 7q11 y la arginasa está presente en 6q23. Todas se expresan
principalmente en el hígado y todos estos genes tienen mutaciones definidas en sus
trastornos respectivos (v. tabla 69-2) (308, 309, 311, 312). La ácido argininosuccínico
sintetasa tiene varios pseudogenes que confunden el análisis de ADN (308). En la
insuficiencia de OTC, los defectos en la proteína incluyen la absorción mitocondrial
alterada y la proteína inmunológicamente ausente en este organelo (310). La arginasa
tiene dos genes con expresiones diferenciales en el hígado y eritrocitos. Además de
estos defectos en la urogenia, una séptima causa de hiperamonemia es el síndrome de
hiperamonemia, homocitrulinemia, hiperornitinemia, el cual es causado por la
captación mitocondrial defectuosa de la ornitina (313).
La hiperamonemia es una manifestación bioquímica de todos los trastornos del
ciclo de la urea. Otras características bioquímicas de seguimiento de cada defecto:
defecto de carbamilfosfato sintetasa I causa reducción plasmática de CIT; la
insuficiencia de OTC resulta en aciduria orótica y patrones de transmisión ligados a
X; insuficiencia de argininosuccinato sintetasa es asociada con el incremento
plasmático de CIT acompañado por aciduria orótica; insuficiencia de
argininosuccinato liasa (ASA) causa incremento del argininosuccinato en plasma y
orina y la insuficiencia de arginasa se caracteriza por el incremento de la ARG en
plasma y orina. Las características clínicas en el recién nacido que sugieren la
insuficiencia enzimática del ciclo de urea (UCED) se producen con la ingesta
proteica. En orden creciente de gravedad, estos defectos incluyen pobre alimentación,
1642
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vómitos, letargo, hipotonía, estupor, diátesis hemorrágica, convulsiones, coma, shock
y muerte (308, 314). El retraso mental se produce en sobrevivientes de estos
desastrosos episodios de recién nacidos pero el control exitoso de hiperamonemia en
el recién nacido puede evitar esta secuela.
Fenotipos clínicos
La hiperamonemia y sus secuelas clínicas de vómitos, letargo y coma se relacionan
con la excesiva ingesta proteica, el catabolismo y el tratamiento con valproato (315) y
son observados en todas las UCED. Sin embargo, las manifestaciones bioquímicas y
fenotípicas difieren en las insuficiencias enzimáticas individuales. En ASA, una
anomalía específica del cabello, la tricorrexis nodosa es evidente. Esta condición se
relaciona con la insuficiencia de ARG y al contenido relativamente alto de ARG de la
proteína normal del cabello. El cabello revierte a normal con la suplementación de
ARG. Los hermanos adultos con ASA pueden tener pocas o ninguna manifestación
clínica a pesar de las mutaciones idénticas. En pacientes con defectos en una de las
primeras cuatro enzimas, la insuficiencia de ARG está también asociada con la
degeneración progresiva del sistema nervioso central y un sarpullido peculiar con
control de la hiperamonemia a través de la restricción proteica sola (316, 317).
Cada defecto enzimático tiene un espectro de manifestaciones clínicas que oscila
entre la muerte en el período de recién nacido para los vómitos cíclicos y la migraña
en la adolescencia. Por ejemplo, el paciente masculino típico con insuficiencia de
OTC tiene menos del 5 % de la actividad normal y muere en el período neonatal. Un
niños masculino sobreviviente con una forma de aparición tardía de insuficiencia de
OTC tiene la OTC inmunológicamente presente con una afinidad reducida para la
ornitina, un cambio en el pH óptimo y el 25 % de la actividad normal bajo
condiciones fisiológicas (318). Los análisis mutacionales del gen OTC han
diferenciado los fenotipos neonatales de los de aparición tardía (308).
La evidencia enzimática de la heterogeneidad genética proviene de los estudios
cinéticos en los fibroblastos de pacientes con insuficiencia de ácido argininosuccínico
sintetasa. Estudios bioquímicos tempranos mostraron que las enzimas de pacientes
con citrulinemia han disminuido la unión del CIT o aspartato pero el ácido
argininosuccínico sintetasa residual tiene una curva distintiva y diferente de actividad
en cada paciente (319). Los análisis de ARN en pacientes citrulinémicos mostraron
heterogeneidad y más de 20 mutaciones diferentes actualmente son definidas (308) .
Expresión del estado heterocigota para la insuficiencia de ornitina
transcarbamilasa. El heterocigota femenino de insuficiencia de OTC puede tener
una intolerancia leve a proteína manifestada clínicamente por migraña en adultos y
por vómitos cíclicos con hiperamonemia intermitente en niños. Cuando las cargas de
proteína o de cloruro de amoníaco fueron administradas a 15 niños con migraña y
vómitos cíclicos, 9 tuvieron altos niveles plasmáticos base de amoníaco; las pruebas
produjeron una marcada hiperamonemia en 8 niños y 6 desarrollaron síntomas de
migraña. El ensayo de enzimas en 7 niñas con vómitos cíclicos mostraron 3 con
insuficiencia de la actividad OTC. Las pacientes femeninas con insuficiencia de OTC
podrían ser asintomáticas o ser gravemente afectadas como los pacientes masculinos
hemicigotas (320).
1643
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Examen
El examen no selectivo de todos los recién nacidos para UCED se condujo en forma
rutinaria en Massachusetts usando un auxótrofo bacteriano que requiere ARG. Entre
los niños evaluados, se encontró que 9 de cada 700 000 recién nacidos son
homocigotas afectados o heterocigotas para ASA (321). Los problemas asociados con
el análisis de amoníaco en sangre fueron descritos por Barsotti (322). Este método
puede ser rápidamente adoptado en oficinas y hospitales para el examen selectivo. Su
falta de uso en los Estados Unidos se relaciona con el costo y la demanda. Varios
estados ahora examinan para la citrulinemia y la aciduria argininosuccínica utilizando
espectromía de masas en tándem.
La verdadera incidencia de UCED no es conocida debido a que el examen basado
en la población no se ha conducido y muchas muertes no diagnosticadas podrían
haber sido causadas por estos trastornos. La incidencia general es sub-estimada en 1
de cada 30 000 nacidos vivos (323). Sólo 3 UCED son examinados mediante la
espectromía de masas en tándem (v. tabla 69-1). Consecuentemente, la incidencia
verdadera aún no está disponible.
Diagnóstico
La hiperamonemia en asociación con otras características bioquímicas y otros
hallazgos clínicos es diagnóstico de trastornos específicos en el ciclo de la urea (308).
El defecto enzimático puede ser inferido de metabolitos (además de amoníaco) que se
acumula en la sangre y en la orina: ácido orótico en la orina en la insuficiencia de
OTC y CTI, ácido argininosuccínico y arginina en el plasma y la orina en la
insuficiencia argininosuccinato sintetasa, ASA e insuficiencia de arginasa,
respectivamente. La carbamilfosfato sintetasa o la rara insuficiencia de N-
acetilglutamato sintetasa es sugerida por la exclusión de estas cuatro enzimopatías y
requiere una biopsia hepática con análisis enzimáticos para diagnóstico (324). La
hiperamonemia puede también ser causada por enfermedades hepáticas crónicas o
agudas, galactosemia, enfermedad neonatal de Niemann-Pick tipo IC, tirosinemia tipo
I, intolerancia de fructosa hereditaria, síndrome de Reye, tratamiento con
asparaginasa, PPA, intolerancia de proteína lisinúrica, hiperornitinemia, acidemia
isovalérica, MMA, uso de aminoácidos parenterales a largo plazo y muchos agentes
infecciosos diferentes en la infancia. El diagnóstico definitivo depende de la
perspicacia clínica seguida por los estudios de laboratorio apropiados (314). Un
algoritmo sugerido para el diagnóstico diferencial de UCEDs es proporcionado en la
figura 69-8. La sospecha de una UCED es una emergencia médica y requiere inter-
vención inmediata.
1644
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Figura 69-8. Algoritmo para el diagnóstico diferencia de los trastornos del ciclo de la urea. HHH,
hiperornitinemia, homocitrulinemia e hiperamonemia; OTC, ornitina transcarbamilasa.
Tratamiento
El tratamiento de enzimopatías heredadas del ciclo de la urea pueden dividirse en
tratamiento a corto plazo y a largo plazo y depende del diagnóstico específico (325).
El tratamiento con valproato debería evitarse en pacientes con UCED debido a que el
uso de este agente puede mejorar la hiperamonemia (264, 315).
Tratamiento a corto plazo. El enfoque preferido es iniciar la perfusión
orogástrica con ingesta energética alta (150 kcal/kg/día) pero no proteína. Los Pro-
Phree (Abbott Nutrition) o PFD1 (Mead Johnson Nutritionals) son útiles para este
enfoque (v. tabla 69-5). La L-ARG (350 mg a 500 mg/kg/día) debería añadirse a esta
fórmula. El benzoato de (300 mg/kg/día) puede reducir exitosamente la
hiperamonemia aguda en el período neonatal mediante la conjugación de ácido
benzoico con glicina para formar hipurato. El ácido fenilbutiríco o ácido fenilacético
(500 g/kg/día) es también suministrado para formar fenilacetilglutamina, la cual se
excreta en la orina, eliminando del cuerpo dos átomos de nitrógeno por molécula (v.
fig. 69-7 y tabla 69-15). La pérdida de potasio urinario es mejorada por la excreción
de hipurato y fenilacetil-glutamina. Consecuentemente, las concentraciones
plasmáticas de potasio deberían ser monitorizadas y deberían suministrarse
suplementos si fueran necesarios (325).
1645
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La hemodiálisis podría ser útil en presencia de un coma en la reducción de las
concentraciones plasmáticas de amoníaco. La diálisis peritoneal por 7 días en un
neonato masculino con insuficiencia de OTC removió 50 veces más amoníaco que la
simple transfusión de intercambio. Sin embargo, la diálisis peritoneal incluye riesgos
tales como peritonitis Candida y catabolismo continuado. Si la diálisis es usada,
también debe suministrarse L-ARG HCl y sodio fenilbutirato parenteral. También se
recomienda la energía libre de proteínas intravenosa continuada.
Una de las prioridades en el tratamiento neonatal es forzar al neonato a una fase
anabólica con alimentaciones con alta carga energética (tabla 69-16). La
hiperalimentación venosa periférica con 10 % al 20 % de glucosa y lípidos (de 2 g/kg
a 4 g/kg) podría ser necesario si la alimentación por sonda no es tolerada.
A medida que las alimentaciones por sonda son incrementadas, la alimentación
periférica debería reducirse. Después de 1 o 2 días de alimentaciones sin proteínas,
altas en energía suplementadas con L-ARG HCl y con benzoato, las concentraciones
sanguíneas de amoníaco deberían revertirse hasta acercarse a lo normal. La adición
cuidadosa de 1,0 g a 1,5 g/kg/día de proteína es entonces necesaria.
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Tratamiento a largo plazo. Los objetivos del tratamiento en un niño con UCED
son mantener las concentraciones plasmáticas de amoníaco lo más cercano a lo
normal que sea posible y suplementar con proteínas y otros aminoácidos esenciales y
nutrimentos que permitirán el máximo desarrollo intelectual y un crecimiento óptimo.
Cuatro enfoques principales son utilizados en el tratamiento de individuos con UCED
(v. fig. 69-7): (a) reducir precursores de amoníaco (ingesta proteica), (b) corregir la
insuficiencia de ARG, (c) mejorar los mecanismos alternativos de pérdida de
nitrógeno residual y (d) acelerar la excreción renal de intermediarios acumulados
(325).
Los métodos utilizados para reducir los precursores de amoníaco incluyen la
restricción proteica, prevención del catabolismo de proteína corporal y el uso de
aminoácidos esenciales y semi-esenciales.
Cada vez que la ingesta de proteínas o de aminoácidos esenciales es gravemente
restringida, los precursores para la síntesis de carnitina (LYS, MET), glutationa
(cisteína, glutamato) y taurina (cisteína) pueden limitarse. La ingesta restringida de
MET puede resultar en una reducción en el pool disponible de grupos metil lábiles
1647
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requeridos para la síntesis de importantes compuestos metabólicos.
La suplementación base con L-ARG es requerida en todas las UCED excepto la
insuficiencia de arginasa. Para mantener concentraciones plasmáticas de ARG
normales o levemente elevadas, se usan de 100 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal
diariamente (326). La L-ARG puede entonces producir ornitina para la fijación de
amoníaco y conducir el ciclo a CIT y argininosuccinato (v. fig. 69-7). Estos dos
aminoácidos son pobremente absorbidos por el riñón y permiten la pérdida de
nitrógeno. La aceleración de excreción renal de intermediarios acumulados en el ciclo
alterado es deseable. La suplementación con ARG incrementa la excreción de CIT y
ácido argininosuccínico en insuficiencias de ácido argininosuccínico sintetasa y ASA,
respectivamente.
La pérdida de nitrógeno residual urinario puede mejorar mediante el uso de
benzoato de sodio, fenilacetato o fenilbutirato (326) (v. fig. 69-7). La glicina se
conjuga con el benzoato a través de la GLY-N-acilasa, la cual lleva a la excreción de
una cantidad casi estequiométrica de nitrógeno como hipurato (v. fig. 69-7). La
toxicidad es baja de 200 mg/kg/día a 500 mg/kg/día. El folato debe administrarse para
proporcionar una fuente de fragmentos de un carbono para la síntesis de glicina a
partir de la serina para evitar la depleción de glicina. La piridoxina es necesaria para
la transaminación.
El ácido pantoténico (4 mg/l) en un medio de cultivo tisular mejoró las
concentraciones de CoA y de hipurato en una mayor medida que lo que hizo con
cantidades menores o mayores (327). El fenilbutirato y el fenilacetato incrementan la
excreción urinaria de nitrógeno como fenilacetilglutamina. La dosis sugerida es de
500 mg/kg de peso corporal. Esta vía alternativa eficiente remueve dos moléculas de
nitrógeno por molécula de fenilacetil-glutamina y requiere la monitorización de la
ingesta proteica para evitar insuficiencias. El exceso de uso de estos fármacos de
unión a nitrógeno pueden conducir a la insuficiencia de nitrógeno y a un pobre
crecimiento.
Además, el uso de fenilbutirato conduce a la excreción de glutamina como
fenilacetilglutamina e incrementa la oxidación de leucina en adultos normales (328).
Las concentraciones plasmáticas de BCAA y la síntesis de proteína también se
incrementan con la administración de fenilbutirato a 10 g/día con una ingesta proteica
de 0,4 g/kg de peso corporal/día (329).
Los pacientes con insuficiencia de CIT II requieren una dieta muy diferente a la de
otras UCED. Esta dieta para CIT II debe tener un alto contenido proteico (del 17 % al
21 % de energía), alto contenido de grasas (del 40 % al 47 % de energía) y bajo
contenido en carbohidrato (del 33 % al 40 % de energía), con suplementos de L-ARG
(v. tabla 69-3) (31, 325).
El catabolismo durante una enfermedad febril o debido al pobre apetito podría
conducir a elevaciones del amoníaco en sangre que amenazan la vida. Además del
rápido diagnóstico y tratamiento de la infección, la reducción de la ingesta proteica (0
g de 1 a 2 días), incremento la ingesta energética y la diálisis peritoneal podrían
requerirse. Las alimentaciones gastrotómicas podrían requerirse para asegurar la
ingesta adecuada y para evitar el crecimiento inadecuado del catabolismo.
En la planificación del apoyo nutricional del infante o del niño con UCED, se debe
1648
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escribir una prescripción formal que incluya las cantidades recomendadas de
proteína, energía, líquido y L-ARG y fármacos que mejoran la pérdida de nitrógeno.
La prescripción de proteínas debería basarse en el diagnóstico específico, grado de
alteración del ciclo de urea y las concentraciones sanguíneas de amoníaco y debe
correlacionarse con varios parámetros de crecimiento, incluyendo el incremento de
las tasas de altura y peso y cambios en pelo, uñas, dientes y piel.
La ingesta proteica sugerida en la tabla 69-16 se basan en la cantidad requerida
para cubrir las pérdidas de nitrógeno obligatorias y las necesidades de crecimiento
(330) y son modificados en base a la información no publicada de 10 infantes con de
1 a 4 defectos enzimáticos diferentes diagnosticados dentro de los primeros 10 días
de vida. La ingesta podría necesitar ser incrementada si el niño no crece
adecuadamente con la ingesta recomendada o si sodio benzoato, fenilacetato o
fenilbutirato son administrados. La sobre restricción de proteína podría conducir al
catabolismo y la actividad renal alterada para excretar amoníaco (NH41). La ingesta
de triptófano debería estar al requerimiento mínimo para el crecimiento para evitar la
síntesis excesiva de serotonina que suprime el ape-tito (331).
Las ingestas energéticas recomendadas en la tabla 69-16 son de algún modo
mayores que aquellas para los infantes y niños fisiológicamente normales, para
proporcionar precursores cetoácidos del carbohidrato para síntesis de aminoácidos no
esenciales y evitar la degradación proteica. El carbohidrato no debería proporcionar
más del 50 % de la energía debido a las concentraciones plasmáticas frecuentemente
elevadas de triacilglicerol.
En toda situación en la cual se consumen dietas restringidas en proteínas, los

suplementos de L-carnitina podrían ser necesarias. Las cantidades recomendadas de
L-carnitina suplementaria son de 50 mg/kg/día a 100 mg/kg/día. Se informó que los
suplementos de L-carnitina redujeron las concentraciones sanguíneas de amoníaco
(332, 333). La insuficiencia de citrato se informó en pacientes con ASA, y se
recomendó la suplementación (334, 335).
Alimentos medicinales de los trastornos del ciclo de urea. El apoyo nutricional
de las UCED requiere la restricción de la ingesta de nitrógeno, la cual se consigue
mejor mediante la provisión de aproximadamente dos tercios de la proteína prescrita
1649
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en la forma de aminoácidos esenciales solamente (alimentos medicinales). Las
fuentes de alimentos medicinales para UCED se brindan en la tabla 69-5. Cyclinex-1
y Cyclinex-2 (Abbott Nutrition) contienen 25 mg de L-carnitina por gramo de
proteína, tanto como las abundantes BCAA.
Otros alimentos. El contenido nutricional de los alimentos que contienen proteína
intacta están disponibles para USDA (94). La tabla 69-17 proporciona una dieta de
muestra para un infante con una UCED.
Valoración del apoyo nutricional. La frecuencia de la valoración en parte está
dictada por el curso clínico del paciente. Las concentraciones sanguíneas de
amoníaco deberían ser monitorizadas rutinariamente y mantenidas a menos de 50
mM. Las concentraciones plasmáticas de aminoácidos deberían ser monitorizadas y
mantenidas en el rango normal.
Las concentraciones plasmáticas de albúmina y globulina son índices del estado
proteico y deberían ser evaluadas con frecuencia. La transtiretina plasmática y la
proteína de unión a retinol tienen una vida media más corta que la albúmina y puede
proporcionar información sobre el estado proteico en una etapa más temprana en la
insuficiencia que lo que puede la albúmina.
Las personas a cargo deben proveer diarios de la dieta y registros del estado de
salud en tándem con las pruebas sanguíneas para amoníaco y determinaciones de
aminoácidos plasmáticos. El crecimiento y desarrollo debería ser evaluado
rutinariamente. Si la evidencia de la insuficiencia proteica se produce o si el
crecimiento no se mantiene, será necesario el incremento de la ingesta proteica.
Resultados del apoyo nutricional. Los resultados del tratamiento en infantes con
insuficiencia completa o casi completa de enzimas ha sido menor al óptimo, con
muerte retrasada y desarrollo subnormal. Si la hinchazón encefálica grave y el coma
se previenen en el período neonatal o si el inicio de la expresión de la enfermedad se
retrasa, el crecimiento físico y el desarrollo mental estarán más cerca de la
normalidad con la nutrición y el apoyo farmacológico (308, 336-338). En un reporte,
la mejor ingesta proteica mejoró el crecimiento y el estado proteico sin un incremento
concomitante en las concentraciones plasmáticas de amoníaco (339). Si el
diagnóstico es anticipado y el tratamiento se inicia en el período neonatal en los niños
con hermanos afectados con citrulinemia o acidemia argininosuccínica, un resultado
relativamente normal se observa aún en pacientes con defectos enzimáticos graves
(340). El coma puede ocurrir post-parto en la mujer con insuficiencia de OTC a
menos que una dieta restringida en proteína y fenilbutirato sean administrados (341).
Las pacientes femeninas con insuficiencia de OTC sintomática tienen menos
episodios hiperamonémicos y un riesgo reducido de mas declinación cognitiva si son
tratados con una dieta restringida en proteína y fármacos que mejoran la excreción de
nitrógeno residual (336, 342, 343). Se reportó un resultado de embarazo exitoso en
una mujer con ASA (344). El fenilbutirato y la dieta restringida en proteína en una
paciente femenina con insuficiencia de OTC dio como resultado un infante normal
(345).
GALACTOSA
1650
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Bioquímica
Debido a que la lactosa de la leche es el principal carbohidrato y fuente de energía
para infantes y niños jóvenes, la galactosa (GAL) mantiene un rol metabólico central
en la nutrición humana. La lactosa es hidrolizada en el intestino por la lactasa en
glucosa y galactosa y de 0,5 mg a 1,0 mg de galactosa/kg por minuto es producida
endógenamente (346). La galactosa se convierte en difosfato de uridina (UDP) GAL
y GLU-1-fosfato (GLU-1-P). El UDP-GAL y UDP-GLU son bloques de construcción
esenciales para el tráfico post-translacional y la función de unión de membrana y
secreción de proteínas. La GLU-1-P es convertida en energía. Esta vía
evolutivamente conservada ocurre principalmente en el hígado (fig. 69-9). Primero, la
galactosa ingresa en las células mediante una permeasa. Luego la galactosa es
fosforilada a GAL-1-fosfato (GAL-1-P) por la galactoquinasa (GALK). La
galactosemia clásica es causada por una GAL-1-P uridil transferasa (GALT) alterada.
La GALT es altamente conservada de la Escherichia coli a humanos en su estructura
y función catalítica. La UDP-GLU se une y libera GAL-1-P mediante reacciones de
disociación. Luego el complejo UMP-GALT se une a GAL-1-P, libera UDP-GAL y
libera GALT para un grupo posterior de reacciones bimoleculares. UDP-GAL y
UDP-GLU son importantes precursores para las glucoproteínas y glucolípidos; UDP-
GAL y UDP-GLU se interconvierten por la epimerasa (v. fig. 69-9).
Galactosemia
Los niveles sanguíneos elevados de galactosa pueden ocurrir debido al
funcionamiento deficiente de GALK, GALT o UDP-GAL-4-epimerasa (347) (v. fig.
69-9). Los pacientes con insuficiencia de GALK produce galactitol y ácido
galactónico en exceso a través de vías alternativas y tienen sólo cataratas sin
disfunción hepatocelular. La insuficiencia de GALK no produce manifestaciones
hepatotóxicas graves o la acumulación de GAL-1-P observada en la insuficiencia de
GALT. Muchas variantes con diferentes grados de función y estructura han sido
descritas para la GALT mutante (348). Este gen se localiza en el cromosoma 9p
(347). El cADN y gen para GALT han sido secuenciados con precisión y varias
mutaciones diferentes se han identificado (349-352).
Una mutación con sentido erróneo común, Q188R, altera el complejo UMP-GALT
y evita la segunda reacción de disociación (352).
Los pacientes con insuficiencia de GALT (Q188R/Q188R) parecen sintetizar
menor GAL por kilogramo de peso corporal como infantes que como adultos (353,
354). Sin embargo, los adultos diariamente de cinco a siete veces la cantidad de
galactosa que los neonatos basado en el peso corporal.
1651
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Figura 69-9. Bloques metabólicos en el metabolismo de la galactosa que conducen a la galactosemia. La
galactosemia clásica es causada por la insuficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT). ATP,
trifosfato de adenosina; UDP, difosfato de uridina; UTP, trifosfato de uridina.
La galactosemia causada por insuficiencia de GALT conduce a una acumulación
de GAL-1-P que es tóxico y compite con la GLU-1-P para la producción de
UDPGLU a través de la inhibición competitiva de la reacción de la GLU-1-P
pirofosforilasa dependiente de UTP. (v. fig. 69-9). Esta situación conduce a UDP-
GLU y UDPGAL insuficientes y reduce la producción post-translacional de
glucoproteínas y glucolípidos (355-363). Se encontró que los pacientes con
insuficiencia de GALT tenían una galactosilación defectuosa de transferrina sérica
(356-359) y hormonas de estimulación folicular (360). Después del tratamiento, la
proporción de glucanos truncados se redujo y la proporción del complejo biantenario
disialilado tipo se incrementó y regresó casi, aunque no completamente, a lo normal
(358). En la levadura insuficiente de GALT, la transferencia de genes de la
pirofosforilasa permitió a los organismos crecer en galactosa y una insuficiencia
similar de UDP-hexosa fue reportada en las células de galactosemia humana (362,
363). El tratamiento utilizando inhibidores de GALK para reducir la producción
endógena de GAL-1-P es un área activa de la investigación actual (361-364).
Los síntomas clínicos del defecto de GALT aparecen temprano en la infancia. La
hepatotoxicidad aguda puede aparecer con el inicio de la alimentación con leche
humana o la alimentación con fórmulas infantiles apropiadas que contienen lactosa.
La ictericia neonatal prolongada a los 4 a 10 días de edad es común.
La hiperbilirubinemia, reducción de la producción de factor de coagulación y la
hiperamonemia son consecuencias del daño tóxico a las células hepáticas mediante el
exceso de GAL-1-P. Diátesis hemorrágica, e. coli septicemia y choque (shock) son
eventos catastróficos que podrían ocurrir durante el período neonatal a menos que la
GAL sea retenida y que las concentraciones de GAL-1-P se reduzcan. Por lo tanto, el
rápido examen, recuperación, diagnóstico y tratamiento son esenciales para los
programas de detección de recién nacidos basados en la población si las secuelas
1652
ERRNVPHGLFRVRUJ
clínicas de la galactosemia neonatal van a ser evitadas. También ocurren otros
síntomas relativamente menores. Aproximadamente el 10 % de los infantes con
insuficiencia de GALT nacen con cataratas. La anemia de varias causas está presente
en aproximadamente el 40 % de los pacientes no tratados. Letargo, hipotonía, rechazo
al alimento, vómitos y diarrea son también síntomas comunes en la infancia. Las
infecciones de e. coli localizadas pueden manifestarse después de que el tratamiento
es iniciado. Los efectos a largo plazo de la insuficiencia de GALT incluyen retrasos
en el crecimiento, habla dispráxico, ataxia y otros signos neurológicos e insuficiencia
ovárica a pesar del tratamiento temprano en algunos pacientes galactosémicos. Los
genes epigenéticos, ambientales y modificadores son activamente estudiados como
causantes de estos problemas crónicos en adultos con galactosemia.
El desarrollo mental retrasado y el crecimiento físico retardado ocurren en la
mayoría de los pacientes no tratados que sobreviven (365). La fisiopatología de la
galactosemia permanece sin ser clara pero el tratamiento dietético temprano evita la
septicemia neonatal, choque y hemorragias. Algunos efectos de la insuficiencia de
GALT podrían ocurrir durante la embriogenia (366). Las cataratas se producen en
aproximadamente el 45 % de los niños no tratados y se cree que son resultado de la
formación y acumulación de galactitol en las lentes del ojo, las cuales son
impermeables al flujo de salida. El galactitol crea un gradiente osmótico que permite
a la glutationa salir y resulta en la reducción de las concentraciones de glutationa en
las lentes. Cuando las concentraciones de glutationa disminuyen, la glutationa
peroxidasa es inactivada y el peróxido de hidrógeno se acumula a niveles tóxicos. El
peróxido de hidrógeno desnaturaliza la proteína de las lentes y por lo tanto produce
cataratas lenticulares (347). La hepatomegalia se produce en casi todos los pacientes
con insuficiencia de GALT y los pacientes no tratados desarrollan cirrosis. El daño
hepático produce la síntesis reducida de los coagulantes y albúmina hepática y la
reducción de varias funciones hepáticas diferentes. Debido a la reducción de la
síntesis de albúmina y la proteinuria, se produce ascitis y edema generalizado en
aproximadamente el 36% de los pacientes no tratados. La albúmina sintetizada por
los pacientes no tratados con galactosemia contiene grandes cantidades de GAL,
mientras que la albúmina de los individuos fisiológicamente normales es libre de
GAL (367). Los pacientes no tratados o aquellos con galactosemia pobremente
controlada eran extremadamente susceptibles a infección con organismos Gram
negativos, probablemente como un resultado directo de inhibición por GAL-1-P del
proceso post-translacional de proteínas secretadas o unidas a membrana (363).
LA GAL-1-P también altera el transporte activo renal tubular. Esta alteración
resulta en aminoaciduria gene-ralizada, galactosuria y glucosuria, tanto como la
pérdida de fosfato, potasio y bicarbonato. En raras ocasiones, se produce
hipoglucemia. Las causas incluyen depósitos de glucógeno reducidos atribuibles a las
concentraciones de UDP-GLU deprimidas e hiperinsulinemia que podría resultar de
la estimulación de GAL de las células pancreáticas.
Aunque el diagnóstico temprano y la remoción de la galactosa durante el período
neonatal salvan vidas, algunos pacientes con galactosemia clásica (G/G, homocigota
para alelos GALT) tiene resultados pobres a largo plazo incluyendo la infertilidad en
las pacientes femeninas, el retraso en el crecimiento, el habla dispráxico, ataxia y
1653
ERRNVPHGLFRVRUJ
retraso mental (365, 368). Los factores de riesgo para la insuficiencia ovárica
prematura en mujeres con insuficiencia de GALT se han descrito como (a) el
genotipo molecular del paciente para GALT, (b) concentraciones medias de GAL-1-P
durante el tratamiento dietético, (c) el entorno nutricional del paciente al momento
del diagnóstico y durante el tratamiento y (d) la capacidad del paciente para oxidar
13C-galactosa a 13CO en el aire espirado (369). El resultado enigmático puede ser de
2
origen intrauterino y se ha asociado con mutaciones graves en GALT. Por ejemplo, la
mutación Q188R en el exón 6 es frecuente entre personas de raza blanca.
Homocigosis para esta mutación es un factor de riesgo tanto para el habla dispráxica
como para la insuficiencia ovárica (369, 370). En contraste, la mutación en el exón 5
del gen GALT está asociada con buenos resultados en pacientes tratados desde el
nacimiento, prevalece en pacientes negros y tiene una expresión diferenciada en
diferentes órganos (371). Otras mutaciones variantes, tal como la variante Duarte
(N314D), cuando los alelos G asociados tal como E203K, pueden regresar a la
integridad y función estructural de una proteína GALT dimérica y produce un buen
resultado clínico (348, 372, 373). Más de 150 mutaciones se han definido a la fecha
en pacientes con galactosemia (349). Una prueba de aliento que cuantifica la
oxidación total de δ-GAL corporal a CO2 y por lo tanto incluye la función hepática de
GALT que podría ser el mejor predictor de resultado (369).
Examen
La insuficiencia de GALT de importancia clínica para el neonato se encuentra en
aproximadamente 1 de cada 8 000 nacimientos. El método de detección más común
utilizado es la prueba fluorescente Beutler para la galactosemia (374). Este
procedimiento consiste en la incubación de eritrocitos extraídos de una muestra de
sangre seca en papel de filtro con una mezcla de UDP-GLU, GLU-6-P
deshidrogenasa y NADP. Los eritrocitos de las personas fisiológicamente normales
que contienen GALT y fosfoglucomutasa producen GLU-1-P, GLU-6-P y NADP
reducida en fluorescencia a través de la reacción añadida (ligada) del exceso de GLU-
6-P deshidrogenasa. Si el calor ha inactivado esta reacción (p. ej., en verano), GLU-1-
P se añade para diferenciar entre la inactivación por calor que incluye la
fosfoglucomutasa endógena y la insuficiencia de GALT sola (galactosemia
verdadera).
Los resultados de examen positivo se producen en pacientes con insuficiencia de
GALT clásica (G/G) y con variantes de GALT que son termolábiles, tal como el
compuesto heterocigota Duarte/galactosemia. Los resultados de confirmación de la
prueba de detección Beutler positiva requieren la actividad enzimática cuantitativa, la
cuantificación del contenido de GAL-1-P del eritrocito y el análisis mutacional de
GALT. Un análisis combinado del fenotipo bioquímico de GALT y el genotipo
molecular es importante para el diagnóstico, tratamiento, pronóstico y asesoramiento
genético (348, 370). Una prueba de la oxidación de la GAL total corporal para el
CO2espirado es el método de elección para el pronóstico (369).
Diagnóstico
1654
ERRNVPHGLFRVRUJ
Los pacientes con resultados positivos de la prueba de Beutler, deberían eliminar toda
la lactosa de sus dietas inmediatamente mientras el diagnóstico enzimático y el
tratamiento familiar proceden. La sangre heparinizada estéril y fresca debería ser
enviada al laboratorio central con experiencia en análisis molecular, de enzimas y de
analitos. Tanto el paciente como los padres deberían ser evaluados por el centro para
fenotipo bioquímico y genotipo molecular. El diagnóstico de la galactosemia se
alcanza a través de la medición de la actividad de GALT en los eritrocitos, contenido
de GAL-1-P del eritrocito y el análisis molecular del gen GALT para mutaciones
frecuentes. No se produce actividad en individuos homocigotas para la enfermedad
clásica (G/G), mientras que los heterocigotas (G/N) tienen aproximadamente la mitad
de la actividad normal. Debido a que el alelo Q188R se produce en el 70 % de las
personas blancas con galactosemia G/G, este alelo es importante para la
identificación (352, 355, 370). El alelo Duarte (N314D) tiene un patrón isozima
característico cuando los eritrocitos son estudiados con un enfoque isoeléctrico para
la enzima GALT. La necesidad del tratamiento en pacientes con una actividad del 25
% o menos de GALT, como en los compuestos heterocigotas para alelos
Duarte/galactosemia, no se ha establecido. Sin embargo, la GAL debe limitarse en
todo infante con cualquier genotipo mutante si la GAL-1-P de los eritrocitos es mayor
a 2 mg/dl, galactitol urinario supera 20 mmol/mol de creatinina o la hepatotoxicidad
está presente.
La GALT está expresada en los cultivos de células de líquido amniótico y de
vellosidades coriónicas. Por lo tanto, la insuficiencia de GALT puede detectarse
prenatalmente mediante ensayo enzimático directo y análisis de ADN si las
mutaciones son conocidas (375). El líquido amniótico del feto con galactosemia tiene
elevadas concentraciones de galactitol. La valoración del contenido de galactitol del
líquido amniótico mediante GC/MS proporciona un método auxiliar para el
diagnóstico prenatal y podría relacionarse con resultados enigmáticos (376).
Tratamiento
Los objetivos del tratamiento en la galactosemia son mejorar o prevenir el daño
hepatocelular agudo mediante la reducción de la GAL-1-P intracelular acumulada
mien-tras se provee simultáneamente la energía y nutrimentos adecuados para el
crecimiento y desarrollo normal (377). El tratamiento debería iniciarse tan temprano
en la vida como sea posible y consiste en la remoción de todas las fuentes de lactosa
y GAL de la dieta de los pacientes sin actividad enzimática GALT. Los pacientes con
del 5 % al 10 % de la actividad GALT normal podrían tolerar pequeñas cantidades de
GAL. Las tasas de reducción de GAL-1-P del eritrocito difieren en pacientes con
diferentes genotipos (378). Los investigadores advirtieron que los pacientes que
recibían el mismo apoyo nutricional cuyo genotipo era Q188R/Q188R tenía una
concentración de GAL-1-P en el eritrocito de 5 a 8 meses de edad de 4,9 mg/dl. Los
pacientes con Q188R/otro en la misma edad tenía una concentración de 3,3 mg/dl y
aquellos con otro/otro tenían una concentración de 2,5 mg/dl. Los pacientes con
genotipos no clásicos tenían declinaciones más rápidas en las concentraciones de
GAL-1-P del eritrocito que los pacientes con genotipos clásicos.
Requerimientos nutricionales. Los requerimientos de proteína, energía y algunos
1655
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otros nutrimentos de infantes y niños con galactosemia bien controlada podría ser
mayor que en aquellos individuos fisiológicamente normales en la misma edad,
género y nivel de actividad física (379).
Los investigadores informaron que el crecimiento en peso y en largo y altura de los
pacientes con deficiencia de GALT fueron menos que en los niños de la misma edad
y género fisiológicamente normales. Si el fenómeno es causado por una necesidad
mayor de nutrimentos o un efecto fisiopatológico de hormonas de crecimiento de
péptido glicosilado anómalo y receptores de otras vías de señalización epigenética es
debatido (364). Ver tabla 69-4 para ingestas recomendadas de proteína y energía. La
ingesta adecuada de vitamina D3 y calcio deben considerarse debido a la reducción
del contenido mineral de los huesos encontrada en adultos con insuficiencia de
GALT. Para pacientes mayores a 3 años de edad, se realizó la recomendación, en
adición a los nutrimentos presentes en la dieta y diariamente debería añadirse lo
siguiente: calcio, 1 000 mg; vitamina D, 10 mg y vitamina K, 1,0 mg (93). Después
de 2 años de suplementación, los niños prepúberes tenían concentraciones
incrementadas de osteocalcina carboxilada y un incremento significativo en el
contenido mineral de los huesos de la espina lumbar. Si las ingestas proteica y
energética mayores a lo normal evitarán el retraso del crecimiento lineal observado en
niños con galactosemia pobremente controlada no es conocida. Las ingestas
recomendadas de proteína, grasas y ácidos grasos esenciales son citadas en la tabla
69-3. En vista de la pobre mine-ralización ósea en los pacientes con insuficiencia de
GALT (380, 381), las recomendaciones de calcio son dadas en la tabla 69-4.
Fórmulas. La leche humana contiene del 6 % al 8 % de lactosa, la leche de vaca
contiene del 3 % al 4 % de lactosa y muchas fórmulas infantiles apropiadas contienen
un 7 % de lactosa. Estas leches deben ser reemplazadas por una fórmula en polvo
libre de GAL biodisponible (Similac Sensitive Isomil Soy, Abbott Nutrition; or
Enfamil ProSobee powder, Mead Johnson Nutritionals). Tanto el Isomil líquido listo
para alimentar y concentrado y el Enfamil ProSobee han añadido carragenina, que
contiene el 27 % de GAL, por lo que no se recomiendan para los niños con
insuficiencia de GALT.
Las fórmulas en polvo que contienen proteína de soja aislada tiene
aproximadamente 14 mg de GAL/l en la forma de rafinosa y estaquiosa, los
oligosacáridos que contienen GAL. En un momento se pensó que estos oligosacáridos
producen GAL libre en la hidrólisis en el intestino. Los investigadores creen, sin
embargo, que el intestino humano no tiene enzimas para hidrolizar estos
oligosacáridos. Por lo tanto, estos oligosacáridos pueden ser utilizados en forma
segura para la alimentación de infantes y niños con galactosemia. Similac Go & Grow
Soy-Based Infant Formula (Abbott Nutrition) y Enfamil Next Step ProSobee Lipil
Formula powder (Mead Johnson Nutritionals) pueden ser usadas por niños y adultos
que requieren fórmulas libres de GAL. Las caseínas hidrolisatas tales como Similac
Expert Care Alimentum (Abbott Nutrition), Enfamil Nutramigen (Mead Johnson
Nutritionals) y Enfamil Pregestimil (Mead Johnson Nutritionals) han sido tratadas
para remover la lactosa pero aún contienen pequeñas cantidades de GAL (37 mg/l).
Liquid Alimentum también contiene carrage-nina. Alimentum powder contiene goma
xanthan como un estabilizador y aunque la caseína hidrolisata contiene menos de 37
1656
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mg/l de GAL, la goma xanthan proporciona GAL no biodisponible. Las fórmulas
infantiles libres de lactosa pueden contener tanto como 75 mg de GAL/l y deberían
evitarse para infantes con insuficiencia de GALT. La prueba del aliento que
cuantifica [1-13C] GAL a13CO2proporciona información sobre la oxidación de la
GAL de todo el cuerpo y puede ser usada para deter-minar la cantidad de GAL que
puede ingerirse en forma segura (382, 383).
Las fórmulas elementales tales como EleCare (Abbott Nutrition) y Neocate
(Nutricia North America) son libres de lactosa y de GAL. Zlatunich y Packman
informaron que una dieta elemental resultó en una rápida reducción en la
concentración de GAL-1-P del eritrocito en un infante que portaba dos mutaciones
Q188R y K25N (384). El galactitol urinario también se redujo de 368 mol/mmol a
145-227 mol/mmol de creatinina.
Galactosa libre en la dieta. La leche y los productos de la leche son fuentes bien
conocidas de lactosa y caseína. Menos conocidas son las diferentes formas de
contenido de GAL de caseína y quesos en varias cantidades (377, 385), aunque los
quesos añejos contienen muy poca. Basado en estudios de botánicos y fisiologistas de
plantas que se iniciaron en los inicios de la década de 1950, es claro que cereales,
frutas, legumbres (frijoles secos y guisantes), nueces, semillas, tubérculos y verduras
contienen GAL. Muchos investigadores creen, sin embargo, que la GAL en estos
alimentos es en vínculos resistentes a las enzimas digestivas humanas. Sin embargo,
muchas frutas y vegetales contienen GAL libre (soluble) en cantidades que oscilan de
menos de 0,5 a 35,4 mg/100 g de peso fresco (386). Un reporte advirtió que 10 o 12
alimentos para bebés tenían cantidades detectables de GAL libre, siendo el puré de
manzana y calabaza los que contienen las más grandes cantidades (387). La GAL se
ha encontrado en los granos de cocoa fermentados (388).
Las cargas orales de rafinosa y estaquiosa fueron administradas a un paciente con
insuficiencia de GALT (389). No se observaron cambios en la GAL-1-P del
eritrocito, el analito usado para monitorizar el cumplimiento de la dieta. La fórmula
de soja se introdujo en un paciente de 14 años de edad con insuficiencia de GALT y
se encontró un cambio insignificante en GAL-1-P (390). Estas observaciones llevaron
a los médicos a sugerir que las leguminosas pueden ser utilizadas libremente en las
dietas de los pacientes con insuficiencia de GALT, aunque se advirtió explícitamente
sobre la posible liberación de GAL libres absorbibles en el intestino delgado por
bacteria cuando el paciente tenía diarrea (389).
Un ratón con insuficiencia de GALT al que se dio una dieta de pienso con 1,75 %
de carbohidratos que contenían GAL excretaban cantidades significativas de GAL,
galactonato y galactitol en la orina, un hallazgo que sugiere la digestión y absorción
de GAL unida (391). La ingesta de legumbres durante un período de 5 años condujo
al incremento entre el 21 % y el 100 % de GAL-1-P en eritrocitos en cuatro pacientes
con insuficiencia de GALT, mientras que de cuatro pacientes que no recibieron
legumbres, tres tuvieron reducciones en GAL-1-P del 17 %, 19 % y 23 % y uno tuvo
un incremento del 37 % (392). La harina de garbanzo contiene 110 mg de GAL libre
por 100 g de harina (393). GAL libre en seis tipos de legumbres cocidas oscilan entre
42 mg a 444 mg/100 g de judías secas (394).
Galactosa libre y unida en alimentos y fármacos. La GAL libre se presenta en
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abundancia en la lactulosa que es usada para tratar la hiperamonemia. Se enfatiza el
cuidado de excluir esta medicación en neonatos. La GAL unida está presente en la
lactosa, arabinogalactanos I y II, GAL feruloilado, galactano, gluclípidos, galactinol,
galactopinitoles y ramnogalacturonanos I y II (394). La lactosa se encuentra en la
leche y los productos lácteos y como un conservante en muchos fármacos de venta
libre y bajo prescripción (395). El puré de patatas y algunos otros alimentos
preparados contienen lactosa añadida y algunos chefs espolvorean la carne con
lactosa antes de freírla para que se dore mejor y más rápido (394). El calcio
lactobionato, el ingrediente activo del calcio glubionato (Neo-Calglucon), un
suplemento de calcio líquido, es un sustrato de β-galactosidasas (396) y produce GAL
libre.
Las carnes de órganos como encéfalo, riñones, hígado, páncreas y bazo contienen
galactosilcerebrosidos, gangliosidos y lactosil sulfatido. Estos compuestos son
constantemente rotados en los organismos vivos. En pacientes con insuficiencia de
GALT, la GAL libre liberada es metabolizada a GAL-1-P u otros metabolitos tales
como el galactitol (397). Las glucoproteínas encontradas en las carnes musculares
contribuye con cantidades significativas de GAL a la dieta (398). Las carnes
comerciales, preparadas para el consumo de infantes, contiene microgramos
cantidades de GAL libre y unido por 100 g (399). Si algunos alimentos distintos de la
leche y los productos lácteos son importantes en la dieta del adulto con galactosemia
no está claro, aunque los investigadores han sugerido que la hipoglicosilación podría
empeorar si la ingesta GAL se incrementara (400).
Enzimas que degradan componentes que contienen galactosa unida. Las α-
Galactosidasas, enzimas que digieren carbohidratos con GAL en α-ligaduras, se
encuentran en los tejidos humanos y son probablemente responsables por la
degradación de galactosilcerebrosidades humanas, galactosilsulfatidos y gangliosidos.
Las α-galactosidasas también parecen estar distribuidas en muchos tejidos vegetales
(394). Las α-galactosidasas digieren carbohidratos con GAL en las α-ligaduras. El
Beano (GlaxoSmithKline) es una α-galactosidasa aislada del Aspergillus niger y se
comercializa como una enzima alimentaria que reduce la formación de gases de
varios vegetales. Las α-galactosidasas pueden hidrolizar el GAL terminal adosado al
digalatosildiacilglicerol, produciendo GAL y monogalactosilduacilglicerol (394).
Las β-galactosidasas se encuentran en varios alimentos, incluyendo manzanas y
peras, pimientos, tomates y granos de cocoa (394). El intestino humano también
contiene β-galactosidasas (401). Las β-galactosidasas en el intestino humano digieren
lactosa pero también tienen actividad heterogénea sobre compuestos con GAL en
ligaduras β-1,4 (401). Las preparaciones de β-galactosidasas e. coli liberan GAL del
ácido ferúlico y de los monogalactosildiacilgliceroles (394). Los galactolípidos en los
alimentos son hidrolizados por enzimas lipolíticas pancreáticas humanas y contenidos
duodenales (402).
Resultados del apoyo nutricional. El tratamiento de pacientes con insuficiencia
de GALT, aunque salva vidas, puede no resultar en una liberación completa de las
secuelas de este trastorno (377). Los infantes que son diagnosticados y tratados
tempranamente y son mantenidos en un excelente control dietético tienen mejor
función intelectual que aquellos que tienen un pobre control o son diagnosticados
1658
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tarde (365). El control se define sobre la base de las concentraciones de GAL-1-P en
el eritrocito y es considerado excelente si esta concentración es consistentemente
menor a 2 mg/dl (403). Los pacientes pueden tener dificultad con el lenguaje,
pensamiento abstracto, percepción visual, insuficiencia ovárica y cataratas a pesar del
diagnóstico temprano y un buen control dietético (403-406). Estos déficits clínicos
podrían estar relacionado con el daño intrauterino de la acumulación intrauterina de
GAL-1-P o galactitol o Gal maternal transportado en el feto vulnerable (366, 369).
Las membranas embrionarias son constantemente sintetizadas y degradadas y
requiere GAL y UDP-GAL. La restricción de GAL (p. ej., leche) en la mujer
embarazada en riesgo es generalmente advertida, aunque se han observado pocos
cambios en el resultado (365).
Las observaciones de que UDP-GLU y UDP-GAL son insuficientes en las células
de pacientes con galactosemia ofrecen una razón más probable para el pobre
resultado a pesar de la adecuada restricción de lactosa (355-361, 369, 407).
Desafortunadamente, los suplementos con uridina no han sido útiles en el tratamiento
(408, 409). Más recientemente, los números reducidos de folículos maduros fueron
encontrados en biopsias ováricas de pacientes mujeres con insuficiencia de GALT. Se
espera que la estimulación a largo plazo con hormona estimuladora de folículo
exógeno ayude a la maduración folicular y permita que estas pacientes logren el
embarazo (410).
Los investigadores informaron que la mineralización ósea en pacientes femeninos
y masculinos con galactosemia era menos que lo normal para sujetos que coincidían
en edad, género y etnicidad (380, 381). La mineralización ósea fue positivamente
correlacionada con la ingesta de calcio y, en mujeres, mejoró en aquellos pacientes
que recibieron estrógeno (380). Muchos pacientes con insuficiencia de GALT no
pudieron ingerir calcio adecuado para mantener la densidad ósea apropiada temprano
en la vida (411).
Un ratón knockout informado para GALT no tenía hepatotoxicidad aguda o
insuficiencia ovárica aguda. El ratón modelo difería de los de humanos en que no
tenía aldosa reductasa y no sobreproducía galactitol (v. fig. 69-9) Por lo tanto, un
efecto patológico de producción de poliol y tratamiento utilizando inhibidores de
aldosa reductasa es de considerable interés para la investigación para futuras
intervenciones terapéuticas (412). El ratón también había perdido una importante
proteína de señalización a través de la evolución de la maduración de folículos
ováricos y del crecimiento de células epiteliales cerebelares. El gen ARHI cuando se
reintroduce en el ratón transgénico, produce un fenotipo twirler con infertilidad y
restricción de crecimiento. Las células galactosémicas humanas sobre expresan este
gen ARHI cuando son estresadas por el aumento intracelular de GAL-1-P. Por lo
tanto, esta vía de señalización se ha convertido en un área de investigación importante
(413).
Valoración del apoyo nutricional. Las evaluaciones de crecimiento, desarrollo,
desarrollo de lentes, función hepática, concentraciones de GAL-1-P del eritrocito y
excreción urinaria de galactitol son necesarios para determinar la adecuación de la
intervención dietética (414).
Finalización de la dieta. Aunque algunos investigadores recomiendan liberar la
1659
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dieta restringida en GAL a los 12 y 13 años de edad, este enfoque no está garantizado
debido a los efectos potencialmente dañinos de galactitol y GAL-1-P que permanecen
acumulados en las lentes, hígado, riñones y encéfalo. La mujer con galactosemia debe
continuar el tratamiento con exclusión de GAL para reducir el daño posible en el
útero para sus futuros niños (415). La finalización del tratamiento dietético no se
recomienda.
1660
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70 TRASTORNOS LIPÍDICOS HEREDITARIOS DE
LA OXIDACIÓNβ1
JERRY VOCKLEY, LYNNE A. WOLFE Y DEBORAH L. RENAUD
ENZIMAS DE LA OXIDACIÓN β
Mitocondrias
PEROXISOMAS
DEFECTOS DEL METABOLISMO MITOCONDRIAL DE ÁCIDOS GRASOS
Defectos del ciclo de la carnitina
Defectos de la deshidrogenasa de acil-coenzima A
Insuficiencia de otras enzimas de la oxidación β
Trastorno de la deshidrogenación de múltiples acil coenzima A
Trastorno de los cuerpos cetónicos
Defectos múltiples en el metabolismo energético
Síntomas inducidos por el embarazo en los defectos de la oxidación β
DEFECTOS DEL PEROXISOMA
Defectos de la biogenia peroxisómica
Trastorno de enzimas individuales
DIAGNÓSTICO DE DEFECTOS DEL METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS
Mitocondria
Peroxisomas
DEFECTOS GENÉTICOS DEL METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS
MUERTE SÚBITA INFANTIL Y DEFECTOS DEL METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS
TRATAMIENTO DE DEFECTOS DEL METABOLISMO DE ÁCIDOS GRASOS
Mitocondria
Peroxisomas
1Abreviaturas: ABC, casete de unión a ATP; ACAD, deshidrogenasa de acil-CoA; AFLP, hígado graso
agudo del embarazo; ATP, trifosfato de adenosina; CACT, translocasa de carnitina-acilcarnitina; CoA;
coenzima A; CPT, transferasa de carnitina a palmitoil; DHA, ácido docosahexaenoico; EFA, ácidos grasos
esenciales; ETF, flavoproteína de transferencia de electrones; FAD, dinucleótido de flavina adenina; GA,
aciduria glutárica; HELLP, hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, disminución de plaquetas; HMG,
hidroximetilglutaril; LCAD, deshidrogenasa de acil-CoA de cadena larga; LCHAD, deshidrogenasa de 3-
hidroxiacil-CoA de cadena larga; MADD, trastornos de deshidrogenación de múltiples acil-CoA; MCAD,
deshidrogenasa de acil-CoA de cadena mediana; MCT, triglicéridos de cadena mediana; MRI, resonancia
magnética por imágenes; PKU, fenilcetonuria; PTS, señal de focalización peroxisómica; RCDP,
condrodisplasia punctata rizomélica; SCAD, deshidrogenasa de acil-CoA de cadena corta; SCOT, succinil-
CoA: transferasa de 3-cetoácido-CoA; SIDS, síndrome de muerte súbita infantil; TFP, proteína trifuncional;
VLCAD, deshidrogenasa de acil-CoA de cadena muy larga; VLCFA, ácidos grasos de cadena muy larga; X-
ALD, adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.
La oxidación β, cuyo resultado es la liberación sucesiva de unidades de dos carbonos

a partir de los ácidos grasos, representa una fuente importante de energía para el
organismo durante el ayuno y estrés metabólico. Los ácidos grasos libres que llegan a
la sangre por el catabolismo de las reservas de grasa o de las fuentes dietéticas, se
metabolizan en las mitocondrias. La oxidación β también funciona como una vía de
degradación de lípidos complejos en un compartimento subcelular diferente, los
peroxisomas (que en ocasiones se denominan microsomas). Los peroxisomas son
1661
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organelos subcelulares que están limitados por una membrana con doble capa de
lípidos (1). Se encuentran distribuidos en todos los tejidos del organismo pero son
particularmente abundantes en el hígado y los riñones (2).
Todas las proteínas de los peroxisomas se codificadan en el genoma del núcleo, se
sintetizan en los polirribosomas citoplasmáticos libres y se transportan al organelo
después de su traducción. Este proceso está mediado por secuencias de
direccionamiento específico en las proteínas y una variedad de proteínas receptoras
específicas en los peroxisomas (3-6). El mecanismo más común es la presencia de
una secuencia serina-lisina-leucina en el extremo carboxiterminal de la proteína. Esta
señal de focalización peroxisómica (PTS1), presente en más del 95 % de las proteínas
destinadas a la matriz del peroxisoma, se une a la proteína del receptor citosólico
Pex5p. Un segundo mecanismo utiliza una señal de dirección en el extremo amino-
terminal (PTS2) que se une a la proteína receptora Pex7p. Los complejos receptores
de STP se estabilizan y se transportan a la membrana peroxisómica, donde
interactúan con el mecanismo de acoplamiento y después se translocan dentro de la
matriz del peroxisoma. Hasta la fecha, se han identificado y caracterizado 32
proteínas involucradas en estos procesos, codificadas por los genes PEX y conocidas
como peroxinas.
Las mitocondrias se encuentran limitadas por dos membranas con doble capa de
lípidos (las membranas mitocondriales interna y externa) (7). El espacio
intermembranoso constituye un compartimento independiente en el interior de la
mitocondria, en tanto el espacio que entra en contacto con la membrana mitocondrial
interna se conoce como matriz. Las mitocondrias son organelos únicos en los
animales en el sentido de que contienen su propia información genética y se heredan
exclusivamente por vía mater-na (8). Sin embargo, la mayor parte de las proteínas
que se encuentran en las mitocondrias, tienen codificación nuclear y, por lo tanto,
presentan un patrón ordinario de herencia mendeliana. En general, se sintetizan como
formas precursoras de mayor tamaño que contienen señales peptídicas en el extremo
aminoterminal, que sirven para dirigir a las proteínas hacia las mitocondrias (9, 10).
En la mayor parte de las ocasiones, estas señales se eliminan después de que la
proteína entra en la mitocondria (11). Es posible que se requiera más de una señal de
dirección para hacer que la proteína entre al espacio o membrana mitocondrial
correctos.
1662
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Figura 70-1. Vía de las enzimas y proteínas transportadoras involucradas en la oxidación β mitocondrial.
CoA, coenzima A; ETF, flavoproteína de transferencia de electrones; FAD, dinucleótido de flavina adenina,
NAD, dinucleótido de nicotinamida adenina. (Modificado y reimpreso con autorización de Mayo Clinic y
Foundation from Vockley J. The changing face of disorders of fatty acid oxidation. Mayo Cli Proc 1994;
69:249-57).
Los peroxisomas y las mitocondrias se forman por la división de los organelos
previamente existentes y se distribuyen en forma aleatoria en las células hijas en el
momento de la división celular (12, 13). Los peroxisomas interactúan con las
mitocondrias a diferentes niveles. Comparten factores comunes de fusión, que están
involucrados en la división tanto de los peroxisomas como de las mitocondrias. Los
peroxisomas se vinculan metabólicamente a la mitocondria a través de la oxidación β
de los ácidos grasos y el metabolismo de las especies reactivas de oxígeno. Las
anomalías de la biogenia de los peroxisomas genera los cambios mitocondriales
secundarios (14, 15).
1663
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Figura 70-2. Generación de cuerpos cetónicos a partir de los productos de la oxidación β. CoA, coenzima A;
HMG, hidroximetilglutaril; NAD, dinucleótido de nicotinamida adenina.
La oxidación β mitocondrial es el mecanismo predominante que se encarga de la
oxidación de los ácidos grasos formados por 20 o menos carbonos (16, 17). La
oxidación β es un proceso complejo que implica el transporte de fracciones activadas
de acil coenzima A (COA) al interior de las mitocondrias y la eliminación sucesiva de
unidades de reductasa de acetil CoA de dos carbonos (fig. 70-1) (18). La vía de la
oxidación mitocondrial de ácidos grasos se inicia con la activación de ácidos grasos a
ésteres de acil CoA en el citosol. Los ácidos grasos se transportan, entonces, a través
de la membrana mitocondrial unidos a carnitina. Dentro de la matriz de las
mitocondrias, las acilcarnitinas se vuelven a convertir en acil CoA. A continuación,
los 4 pasos del ciclo de la oxidación β eliminan sucesivamente dos átomos de carbono
hasta que la acil CoA (n carbonos) se convierte por completo en n/2 moléculas de
acetil CoA. En los tejidos periféricos, la acetil CoA se somete a la oxidación final en
el ciclo de Krebs para la formación de trifosfato de adenosina (ATP). En el hígado, la
acetil CoA que se produce a partir de la oxidación de ácidos grasos se puede utilizar,
1664
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en cambio, para la síntesis de cetonas, hidroxibutirato 3 y acetoacetato, que una vez
formados se transportan para su oxidación final en el encéfalo y otros tejidos (fig. 70-
2) (19).
Al menos 25 enzimas y proteínas de transporte específicas son las encargadas de

realizar las etapas del metabolismo de los ácidos grasos mitocondriales, algunas de
las cuales se han identificado recientemente (v. fig. 70-1 y tabla 70-1) (10). Se ha
encontrado que por lo menos 15 de ellas presentan defectos que producen
enfermedades en el ser humano (10).
ENZIMAS DE LA OXIDACIÓNβ
Mitocondrias
Los ácidos grasos libres se transportan en la sangre después de la absorción intestinal
o de la movilización desde las reservas endógenas, utilizando la albúmina como
proteína transportadora o en la forma de triacilgliceroles que se localizan en
1665
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complejos lipoproteicos (20). Es posible que el transporte de los ácidos grasos libres
hacia el interior de las células y en el citoplasma, se logre por medio de un proceso de
transporte específico; sin embargo, no se conocen por completo los mecanismos (21).
Antes de someterse a la oxidación β, los ácidos grasos libres se deben activar a su
forma correspondiente de tioésteres de acil CoA. Las sintetasas específicas de acil
CoA de cadena larga se pueden encontrar en varios sitios subcelulares pero se cree
que derivan a partir de un único producto de un solo gen (22). Los ácidos carboxílicos
de cadena mediana y corta entran directamente a la matriz mitocondrial, donde se
activan. En contraste, las grasas de cadena larga se activan en el citoplasma y
requieren transporte activo para entrar a las mitocondrias. Para transportar acil-CoA
de cadena larga se necesitan como mínimo dos enzimas, una proteína transportadora
y una molécula de carnitina, que se constituye en un acarreador intermedio. La misma
carnitina se transporta hacia el interior de la célula por la acción de una proteína
específica (23). Se han descrito dos transportadores de carnitina: uno específico para
el hígado y un segundo de distribución más amplia, que abarca riñón, músculo y
fibroblastos. Las acil-CoA de cadena larga se conjugan con la carnitina por la acción
de la transferasa I de carnitina a palmitoil (CPT I). Esta enzima se encuentra en la
cara interna de la membrana mitocondrial externa. Existen isoformas específicas de
tejidos de esta enzima para el músculo, hígado y cerebro (23). Las acilcarnitinas de
cadena larga pasan entonces a la transferasa II de carnitina a palmitoil (CPT II) en la
membrana mitocondrial interna por medio de una translocasa.
Una vez presentes en la matriz mitocondrial, las acil CoA de todas las longitudes
de cadena se someten a una serie de reacciones enzimáticas que producen la
liberación de una unidad de acetil CoA de dos carbonos y una nueva molécula de acil
CoA, cuya longitud es dos residuos de carbono más corta. El primer paso en este
ciclo es la deshidrogenación de la acil CoA en 2-enoil-CoA 2. Esta reacción la
cataliza una familia de enzimas relacionadas, las deshidrogenasas de acil CoA
(ACAD) (24). Cuatro diferentes miembros de esta familia están activos en la
oxidación β: las deshidrogenasas de acil CoA de cadena muy larga, larga, mediana y
corta ([VLCAD], [LCAD], [MCAD] y [SCAD], respectivamente), que tienen una
especificidad distinta en relación con la longitud de su cadena. El papel de LCAD en
la oxidación β de los ácidos grasos, aún no está claro. La LCAD está presente en
concentraciones mucho más bajas que la VLCAD en tejidos en donde las dos se han
separado y, por lo tanto, parece desempeñar un papel menor en el flujo de ácidos
grasos a través de la oxidación β. No obstante, la LCAD presenta abundante actividad
en sustratos de cadena larga ramificada, a diferencia de VLCAD y, por lo tanto,
puede ser más importante en su metabolismo (25, 26). Una deshidrogenasa de acil
CoA final de cadena larga, designada ACAD9, es más activa en los sustratos
insaturados que saturados pero su papel total en el metabolismo celular aún no está
claro (27).
Las deshidrogenasas de acil CoA difieren de la mayor parte de las deshidrogenasas
en que utilizan una flavoproteína para transferencia de electrones (ETF) como aceptor
final y, por lo tanto, pueden canalizar electrones directamente a la reserva de
ubiquinona de la maquinaria de transporte de electrones por medio de la acción de la
deshidrogenasa de ETF: la oxidorreductasa de ubiquinona (deshidrogenasa de ETF)
1666
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(28). Las ACAD son homotetrámeros (excepto VLCAD y ACAD9, que son
homodímeros) cuyos monómeros se sintetizan en forma de precursores de mayor
tamaño en el citoplasma, a partir de transcripciones que están codificadas en el núcleo
y que se transportan a la mitocondria (24, 29). Una vez dentro de la matriz
mitocondrial, una proteasa específica retira el péptido líder y las subunidades
maduras forman el multímero activo. Una molécula de dinucleótido de flavina
adenina (FAD) se une en forma no covalente a cada subunidad de ACAD. Se han
clonado los ADNc de cada una de estas proteínas y el análisis de la secuencia mostró
que conservan alrededor del 30 % al 35 % de ellas, un hallazgo que sugiere que
evolucionaron a partir de un gen primordial común (29). Otros cuatro miembros de
esta familia de genes están involucrados en el metabolismo de los aminoácidos de
cadena ramificada, lisina y triptófano, en lugar de la oxidación β (30).
Los residuos de 2-enoil-CoA producidos por las ACAD se hidratan para formar 3-
hidroxiacil-Coa. Estas moléculas, a su vez, sufren una 2,3-deshidrogenación, para
formar 2-cetoacil-CoA, seguido de una separación del enlace tioéster (31). Por medio
de esta reacción, se libera acetil-CoA y completa una vuelta del ciclo de la oxidación
β. El mecanismo exacto de estos pasos varía de acuerdo con la longitud de la cadena
de los sustratos. La proteína trifuncional mitocondrial (PTF) tiene actividad de
hidratasa de 2-enoil-CoA, de deshidrogenasa de 3-hidroxiacil-CoA y de tiolasa de 3-
cetoacil-CoA y actúa sobre sustratos de acil-CoA con cadena más larga (32). Este
complejo está formado por un octámero con subunidades α-4 y β-4. La insuficiencia
de la deshidrogenasa 3-hidroxiacil-CoA de cadena larga (LCHAD) y la actividad de
la hidratasa de 3-enoil-CoA residen en la subunidad α, en tanto que la actividad de la
tiolasa de 3-cetoacil-CoA reside en la subunidad β.
En contraste, las proteínas individuales que catalizan estas reacciones en sustratos
de cadena más corta, ejecutan una sola actividad. Estas proteínas incluyen una
deshidrogenasa de 3-hidroxiacil-CoA de cadena corta a media-na (S/MCHAD), una
hidratasa de 3-enoil-CoA de cadena corta (también llamada crotonasa) y una tiolasa
de 3-cetoacil-CoA de cadena mediana y corta distintas (31, 33). Hay áreas comunes
en la especificidad de los sustratos de muchas de estas enzimas y es probable que
existan otras enzimas cuya acción sea óptima sobre estos sustrato en algunos pasos de
la oxidación β. Las enzimas que catalizan varios conjuntos adicionales de reacciones
son necesarias para la oxidación completa de moléculas grasas insaturadas de la
reductasa de acil CoA, como una reductasa 2,4-dienoil-Coa (34) y una isomerasa ⋄3,
⋄2-enoil-CoA (26). En la oxidación de ácidos grasos de cadena impar (número de
carbonos), la propionil-CoA intermedia de tres carbonos se metaboliza por la
carboxilasa de propionil-CoA. La evidencia sugiere que VLCAD, ACAD9 y la TFP
se asocian con la membrana mitocondrial interna y pueden interactuar con el
transporte de acilcarnitina y complejos de la cadena respiratoria para permitir la
canalización del sustrato directamente de una enzima a la siguiente. Los cuerpos
cetónicos se producen únicamente en el hígado a partir de la acetil-CoA que se
obtiene de la oxidación β (v. fig. 70-2). La sintasa de hidroximetilglutaril (HMG)-
CoA forma 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA 3(HMG-CoA) a patir de acetoacetil-CoA y
acetil-CoA. Posteriormente se forman acetil-CoA y acetoacetato por acción de la liasa
que obtiene HMG CoA (19, 35). Por último, la deshidrogenasa de D-3-
1667
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hidroxibutirato reduce el acetoacetato para formar D-3-hidroxibutirato en el interior
de la mitocondria (36).
Cuando se altera la oxidación β en el interior de las mitocondrias, entonces se
vuelven importantes las vías metabólicas opcionales. La oxidación β de los
peroxisomas permite que continúe el metabolismo de los ácidos grasos de cadena más
larga, en tanto la oxidación ω en el citosol (que se inicia a partir del extremo opuesto
del ácido graso) produce los ácidos dicarboxílicos característicos que se encuentran
en estas enfermedades. Además, la desacilación de la acil-CoA por los tioésteres
citosólicos y la conjugación de acil-CoA para formar glicina y carnitina, se
convierten en mecanismos importantes para capturar y desintoxicar CoA,
respectivamente.
PERIXOSOMAS
La oxidación β en los peroxisomas y mitocondrias también involucra cuatro pasos:

deshidrogenación, hidratación del doble enlace, una segunda deshidrogenación y por
último la escisión tiolítica. No obstante, el ciclo de oxidación β en los peroxisomas
difiere de las mitocondrias en varios aspectos importantes (37-39). El ciclo
peroxisómico produce sólo un acortamiento parcial de la cadena en lugar de la
oxidación completa de ácidos grasos. Como resultado, la producción de ATP a partir
de sustratos peroxisómicos es menos eficiente debido a que los electrones producidos
por las oxidasas en el peroxisoma se donan directamente al oxígeno molecular para la
producción de peróxido de hidrógeno en lugar de transferirse a la cadena respiratoria.
La carnitina desempeña un papel en el transporte de ácidos grasos de cadena acortada
del peroxisoma pero no está involucrada en la absorción de los mismos.
Figura 70-3. Oxidación β de ácidos grasos en el perixosoma. CoA, coenzima A; NAD, dinucleótido de
nicotinamida adenina.
1668
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Se describieron cuatro semi transportadores de case-te de unión a ATP (ABC) en el
peroxisoma, como ALDP, ALDRP, PMP70 y PMP69 (40). El mejor caracterizado de
estos semi transportadores es ALDP, que está involucrado en el transporte de ésteres
de acil-CoA a través de la membrana peroxisómica. La adrenoleucodistrofia ligada al
cromosoma X (X-ALD) es causada por mutaciones en el gen ABCD1 que codifica
ALDP (40). La activación de los ácidos grasos de acil-CoA se logra mediante las
sintetasas de acil-CoA en la membrana peroxisómica (41). El primer paso del ciclo de
la oxidación β en la matriz del peroxisoma es la oxidación que realiza la oxidasa de
acilCoA de cadena lineal (también llamada oxidasa de palmi-toil-CoA), por medio de
la cual se obtiene una reductasa de enoil-CoA (6, 39) (fig. 70-3). Otras oxidasas
pueden llevar a cabo reacciones similares utilizando como sustratos 2-metilacil-CoA
de cadena ramificada y productos inter-medios de CoA de ácidos biliares (oxidasas
de acil-CoA de cadena ramificada). Dado que las oxidasas de acil-CoA de cadena
ramificada son estereoespecíficas, la racemasa 2-metil-CoA convierte los ácidos
grasos (2R)-metilo en sus diastereómeros (2S) para la oxidación. El segundo y el
tercer paso ciclo de oxidación β los realiza un complejo proteico bifuncional que
contiene actividades de hidratasa de enoil-CoA y de deshidrogenasa de 3-hidroxiacil-
CoA asociadas con la cara interior de la membrana peroxisómica (42, 43). Una
tiolasa de 3-cetoacil-CoA específica del peroxisoma cataliza el paso final del ciclo
para producir acetil-CoA y regenerar una acil-CoA (38, 39).
Una variedad de aciltransferasas de carnitina con diferente especificidad de
longitud de cadena, catalizan la conversión de acetil-CoA y acil-CoA en
acetilcarnitina y acilcarnitina, facilitando así su transporte fuera del peroxisoma (41).
El paso del acortamiento de cadena de la síntesis del ácido docosahexaenoico (DHA)
(C22: 6), se consigue mediante un único ciclo perixosómico de oxidación β (41).
Otras enzimas involucradas en el metabolismo de las grasas insaturadas de cadena
larga en los peroxisomas, incluyen reductasa de 2,4-dienoil-CoA; isomerasa 3/2 de
enoilCoA; hidratasa 2-enoil-CoA, reductasa 2,5-enoil-CoA e isomerasa 3,5/2,4-
dienoil-CoA, específicas de los organelos.
Además de la oxidación β, los peroxisomas están involucrados en varias vías
metabólicas importantes, que incluyen oxidación β del ácido fitánico y otros ácidos
grasos, biosíntesis de fosfolípidos de éter (incluso plasmalógenos), desintoxicación de
glioxilato, oxidación de ácido pipecólico, biosíntesis de colesterol y otros
isoprenoides y metabolismo de las especies reactivas (6, 38).
DEFECTOS DEL METABOLISMO MITOCONDRIAL DE ÁCIDOS

GRASOS
Defectos del ciclo de la carnitina

Los defectos identificados en esta vía incluyen los de la proteína transportadora de
carnitina de las membranas plasmáticas específicas, CPT I y CPT II, así como los de
la translocasa de carnitina-acilcarnitina (CACT). Se ha publicado un único informe de
dos pacientes con un defecto no definido en la oxidación de ácidos grasos y la
absorción grasos libres en los fibroblastos (44).
La insuficiencia del transportador de carnitina de la membrana plasmática
1669
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representa la insuficiencia prima-ria de carnitina (23). Ésta se filtra libremente en el
riñón y se debe reabsorber desde los túbulos proximales para preservar las
concentraciones en el plasma. Debido a que el transportador de carnitina es
insuficiente en el riñón, así como en el músculo e hígado, tejidos donde el contenido
de carnitina es más alto, este defecto produce la reabsorción renal defectuosa y la
reducción del almacenamiento de carnitina en los tejidos (23). Esto conduce a una
insuficiencia de carnitina en órganos terminales y un deterioro del metabolismo de los
ácidos grasos de cadena larga. Los pacientes con un transporte insuficiente de
carnitina pueden presentar hipoglucemia grave y miocardiopatía dilatada en la
infancia o la niñez. Alternativamente, pueden presentar indicios de una
miocardiopatía hipertrófica, debilidad muscular progresiva y depósito de lípidos en
los músculos con elevaciones leves de creatina cinasa. Se ha informado
miocardiopatía hipertrófica en mutaciones de transportadores de mediana edad
OCTN2. También se informó hidropesía fetal secundaria a esta alteración.
Existen numerosos informes de madres asintomáticas afectadas que se detectaron
cuando el análisis neonatal de sus hijos, afectados o portadores, arrojaron resultados
positivos para concentraciones gravemente bajas de carnitina libre. Las
concentraciones plasmáticas de carni-tina son extremadamente bajas o no se pueden
detectar en estos niños pero se elevan drásticamente con la administración de
suplementos de carnitina en dosis farmacológicas (100 mg/kg a 400 mg/kg/día). Los
síntomas de los pacientes también muestran una resolución notoria con el tratamiento.
Es probable que la evolución de estos pacientes sea buena si el diagnóstico se realiza
en forma oportuna y se instituye el tratamiento. La insuficiencia del transportador de
carnitina se puede diagnosticar mediante los estudios de captación que utilizan
fibroblastos cultivados o análisis molecular directo del gen OCTN2.
Se ha informado la insuficiencia hepática de CPT I. La enfermedad grave es
habitual pero se identificaron variantes más leves en poblaciones geográficamente
restringidas. El diagnóstico se basa en el análisis enzimático y de mutación. Los
síntomas graves incluyen hipoglucemia hipocetósica episódica durante la infancia e
insuficiencia de múltiples órganos (45-47). No se presentan síntomas musculares ni
cardíacos. En uno de los casos, una niña aparentemente sana de 2 años y 9, meses
desarrolló hepatomegalia y coma después de una enfermedad viral y murió (48). La
aciduria orgánica no es relevante en este trastorno pero la hiperamonemia puede estar
presente. Las concentraciones plasmáticas de carnitina son normales o altas y la
fracción libre está elevada. En hermanos de una misma familia se observaron
concentraciones elevadas de creatina cinasa. El análisis de muestras de pacientes con
insuficiencia de CPT I ha revelado niveles normales de CPT I en el músculo pero una
baja actividad en otros tejidos, incluso el hígado (47). Hasta el momento, no se ha
observado respuesta favorable al tratamiento con carnitina pero los programas
generalizados de cribado neonatal que identifican hermanos e infantes que se verán
afectados con posterioridad, permiten el tratamiento presintomático y pueden cambiar
esta observación.
El análisis molecular de los pacientes con insuficiencia de CPT I ha identificado
mutaciones comunes en el gen CPT1A en las poblaciones de Hutterite y Canadian
First Nation and Inuit (49, 50). Identificados a través de programas de cribado
1670
ERRNVPHGLFRVRUJ
neonatal, los individuos afectados, en su mayor parte, han estado bien. No se sabe de
pacientes con insuficiencia aislada de CPTI del músculo.
La insuficiencia de CACT se informó inicialmente en neonatos con un mal
resultado generalizado: presentaron hipoglucemia hipocetósica grave y arritmias
cardíacas o hipertrofia (51). Todos estos niños tenían un índice excesivamente
elevado de acilcarnitina:carnitina, en tanto que en uno se informó aciduria
dicarboxílica. La administración de suplementos de carnitina no parece mejorar los
síntomas clínicos. En fecha más reciente, se identificaron pacientes con un curso
clínico más leve que respondieron bien a los suplementos de carnitina y al
tratamiento dietético (23). Se informó que el menor de dos hermanos afectados que
fue tratado de forma prospectiva, no había desarrollado ninguna secuela dos años más
tarde (52). Estos pacientes parecen tener un mayor nivel de actividad enzimática
residual que los pacientes más gravemente afectados. El diagnóstico específico de
este trastorno se puede realizar por análisis de enzima directa o molecular.
La insuficiencia de CPT II es la más común de este grupo de trastornos. Su
manifestación clásica ocurre durante la infancia tardía o la adultez temprana como
episodios de mioglobinuria recurrente inducidos por el ejercicio o el estrés (23, 53).
Los episodios pueden tener la gravedad suficiente para causar insuficiencia renal
aguda. Los pacientes suelen estar bien entre los episodios. No tienen tendencia a
desarrollar hipoglucemia. Es frecuente observar debilidad y dolor muscular. El
hallazgo diagnóstico característico en estos pacientes es una baja concentración
plasmática total de carnitina, con una fracción elevada de acilcarnitina y sin aciduria
dicarboxílica. Las acilcarnitinas de cadena larga pueden estar elevadas (23).
Se ha observado una variante más grave de insuficiencia de CPT II con síntomas
semejantes a los de la insuficiencia de CPT I. Estos pacientes presentaron
hipoglucemia neonatal, hepatomegalia y miocardiopatía. Se encontró una reducción
intensa de la actividad de CPT II en todos los tejidos valorados, como hígado,
corazón, músculos y fibroblastos, si bien la actividad de CPT I era normal. Las
concentraciones plasmáticas de carnitina no se incrementaron.
Se describen mutaciones del ADNc que codifica CPT II y los estudios de expresión
de los alelos mutantes de CPT II sugieren que el grado de función residual de la
enzima mutante podría determinar el fenotipo clínico (54). La administración de
suplementos de carnitina no beneficia a la forma grave de insuficiencia de CPT II
(23). Se ha informado la variación fenotípica familiar (55). Se ha dado a conocer que
una mutación común se presenta en la mitad de los alelos en la forma de enfermedad
de inicio tardío (56). También se ha informado un polimorfismo común de
codificación en la región de CPT II que puede predisponer a los síntomas clínicos en
algunas circunstancias (desconocidas). Se describieron casos raros de familias con
evidente insuficiencia parcial de transmisión de CPT II autosómica dominante y al
menos uno de los casos parece estar relacionado con una mutación en un alelo de
CPT II (55-57). Se desconoce la razón por la cual estos pacientes muestran síntomas,
si bien se han postulado un efecto negativo dominante en la formación del tetrámero
y efectos de modificación génica (58, 59).
Defectos de la deshidrogenasa de acil-coenzima A
La primera paciente con insuficiencia de VLCAD presentó fibrilación ventricular y
1671
ERRNVPHGLFRVRUJ
paro respiratorio a los 2 días de edad y exhibió aciduria dicarboxílica masiva (60).
Ahora está claro que la insuficiencia de VLCAD puede manifestarse con un espectro
de síntomas, que incluyen la aparición temprana de miopatía cardíaca y esquelética,
hipoglucemia hipocetósica, hiperamonemia e insuficiencia hepatocelular (61).
También se han descrito la rabdomiólisis y miopatía recurrentes con inicio en la
adolescencia (62). Los ácidos 3-hidroxi-dicarboxílicos o ácidos dicarboxílicos
saturados pueden estar presentes en la orina (60, 63). La clonación del gen de
VLCAD permitió la identificación de diversos defectos genéticos pero no se han
encontrado mutaciones comunes (64). Existe cierta correlación de genotipos
específicos con el fenotipo, a pesar de que es imperfecta. Los estudios de fibroblastos
sugieren que la enzima VLCAD tiene como blanco diferentes longitudes de cadena
de ácidos grasos con diferentes fenotipos pero este hallazgo no ha sido apoyado in
vivo (17).
Se ha publicado un informe de tres casos de insuficiencia de ACAD9 (65). El
primer paciente fue un niño de 14 años de edad, sin enfermedad previa, que murió
por un episodio similar al síndrome de Reye y derrame cerebral provocado por una
enfermedad viral leve y la ingestión de ácido acetil salicílico. El segundo paciente fue
una niña de 10 años de edad, que presentó por primera vez a la edad de 4 meses
episodios recurrentes de insuficiencia hepática aguda e hipoglucemia, con otras
enfermedades de menor importancia. El tercer paciente fue una niña de 4 años y
medio, que murió por miocardiopatía y cuyo hermano también murió por la misma
causa a la edad de 21 meses. Se informó una leve insuficiencia neurológica crónica
en los tres pacientes. Se identificaron defectos en el ARNm de ACAD9 en los dos
primeros pacientes y todos los pacientes manifestaron defectos marcados en proteínas
ACAD9. A pesar de una superposición significativa de especificidad de sustrato,
parece que ACAD9 y VLCAD son incapaces de compensarse entre sí en pacientes
con cualquiera de las dos insuficiencias.
Se ha informado la insuficiencia putativa de LCAD pero en todos los pacientes que
inicialmente se clasificaron con insuficiencia de LCAD, con posterioridad se
demostró que tenían insuficiencia de VLCAD (66). Por lo tanto, no se conocen
pacientes con un diagnóstico confiable de insuficiencia de LCAD.
Se describieron varios pacientes con insuficiencia de SCAD (67, 68). Los
hallazgos clínicos incluyeron episodios de acidosis metabólica intermitente, coma
hiperamonémico neonatal, acidosis neonatal con hiperreflexia, miopatía multinúclea,
miopatía por depósito de lípidos que se inicia durante la infancia en la que se detienen
el crecimiento y el desarrollo, así como hipotonía. La hipoglucemia ha sido un
hallazgo poco común en este trastorno. También se detectaron metabolitos de ácidos
etilmalónico y metilsuccínico característicos de esta insuficiencia en pacientes con
actividad SCAD normal en los fibroblastos (67). La presencia de una de las dos
variantes relativamente frecuentes de SCAD (625 G>A y 511 C>T) predispone a la
producción de ácido etilmalónico excesivo pero es probable que no tenga relevancia
clínica. Estos polimorfismos afectan sutilmente a la función de las proteínas
purificadas que se codifican por estas variantes, aunque ambas estén aún activas (69).
Algunos pacientes que se identificaron por la excreción elevada de ácido
etilmalónico, síntomas neuromusculares y actividad SCAD insuficiente en
1672
ERRNVPHGLFRVRUJ
fibroblastos, desarrollaron dos mutaciones patógenas (70). Los pacientes restantes
fueron heterocigotos dobles para una mutación patógena y la variante 625 G>A
previamente identificada, homocigotos para una de las variantes, 625 G>A o 511
C>T, o heterocigotos dobles para ambas.
En general, es evidente que la mayoría de los pacientes con insuficiencia total de
SCAD que se identificaron a través de pruebas de cribado de neonatos se han
mantenido saludables, en tanto que los pacientes identificados a través de pruebas
clínicas en etapas de vida posteriores, presentan síntomas que se continúan
atribuyendo a la insuficiencia (68, 71). El espectro clínico completo de esta
insuficiencia y la relevancia clínica de los polimorfismos comunes, aún no se han
definido (67).
La insuficiencia de MCAD se ha considerado uno de los errores congénitos más
comunes del metabolismo en algunas poblaciones y en Estados Unidos y Europa
Occidental ha sido ampliamente estudiada (17, 72, 73). La presentación clínica más
frecuente es la hipoglucemia hipocetósica intermitente con inicio en el segundo año
de vida (74). Es posible que se presenten o no hiperamonemia leve y coma. Estos
fenómenos suelen conducir al diagnóstico no específico del síndrome de Reye. Por lo
general, el paciente se mantiene saludable entre los episodios. La aciduria
dicarboxílica es intensa durante los períodos de enfermedad pero puede ser
indetectable en análisis de rutina cuando el paciente asintomático. Del mismo modo
la esteatosis hepática microvesicular y macrovesicular, la debilidad muscular y el
exceso de lípidos en el músculo presentes durante la enfermedad aguda, podrían
remitir en la fase asintomática. La mayor parte de los pacientes en los que se
comprobó que la muerte fue secundaria a la insuficiencia de MCAD, sobrevivió al
ataque inicial. Por lo tanto, la recurrencia de cuadros semejantes al síndrome Reye,
deben desencadenar la sospecha de este trastorno.
Se ha descrito la muerte súbita en niños previamente asintomáticos, en muchos
casos de insuficiencia de MCAD. Esto puede ocurrir desde el primer día de vida y se
ha observado en adultos asintomáticos con restricción calórica después de una cirugía
abdominal. En el rango apropiado de edad, es posible que este tipo de muerte se
atribuya erróneamente al “síndrome de muerte súbita infantil” (SIDS). Por lo general,
la autopsia revela esteatosis microvesicular y macrovesicular característica y se debe
sospechar el diagnóstico. El análisis de la acilcarnitina y el perfil de acilglicina de un
espécimen biliar, así como el ensayo enzimático en fibroblastos cultivados (que
puede ser obtenido a partir de tejidos profundos, como la fascia lata del muslo, hasta
48 h posteriores a la muerte), pueden ser útiles para probarlo. Por otra parte, se han
identificado individuos completamente asintomáticos en los estudios familiares de los
pacientes. El diagnóstico de insuficiencia de MCAD en individuos asintomáticos es
posible por el análisis de metabolitos de diversos líquidos corporales (75).
En los últimos años se logró un progreso notorio en el conocimiento de los
mecanismos moleculares responsables de la insuficiencia de MCAD. Después de la
clonación del ADNc de MCAD, varios grupos informaron en forma simultánea que
un único alelo mutante común era la causa de hasta el 90 % de los alelos mutantes en
pacientes con este trastorno (76, 77). La colocación de un residuo G por uno A en la
posición 985 (985 A > G) produce la sustitución de una lisina por un residuo de ácido
1673
ERRNVPHGLFRVRUJ
glutámico y la producción de una proteína inestable (78). Por otra parte, el análisis de
las muestras de sangre de neonatos ha revelado una alta frecuencia de portadores de
este trastorno en algunas poblaciones. Las frecuencias de alelos para el rango de
mutación 985 A > G varía desde 1 de cada 20 individuos en las poblaciones del norte
de Europa a menos de 1 de cada 100 en las poblaciones de algunos países del sur de
Europa y Asia. En Estados Unidos, la frecuencia de portadores calculada para todas
las mutaciones en la población caucásica es de 1 en 60 (76). Esto se traduce como
una predicción de frecuencia de la enfermedad de 1 por cada 15 000 personas. La
insuficiencia de MCAD es mucho menos frecuente en las poblaciones africanas y
asiáticas. La incidencia predicha de MCAD sobre la base de estos estudios es similar
o mayor que la de fenilcetonuria (PKU).
Insuficiencia de otras enzimas de la oxidaciónβ
Insuficiencia de deshidrogenasa de 3-hidroxiacil coenzima A de cadena larga

Los pacientes con una insuficiencia de esta enzima tienden a ubicarse en dos subtipos
clínicos (79-81). Un grupo presenta principalmente síntomas de miocardiopatía,
miopatía e hipoglucemia. La neuropatía periférica y la mioglobinuria recurrentes
pueden estar presentes. Estos pacientes presentan insuficiencia en las tres actividades
enzimáticas de la TFP. El otro grupo, con insuficiencia sólo en la actividad de
LCHAD, presenta enfermedad hepatocelular con hipoglucemia con o sin retinopatía
pigmentaria. La colestasis y la fibrosis también pueden estar presentes (82). Sin
embargo, hay aspectos comunes en los dos grupos; se ha informado que la
insuficiencia de LCHAD también se observa en pacientes con síntomas recurrentes
semejantes a los del síndrome de Reye y en la muerte súbita infantil (83). Se han
informado casos más leves de rabdomiólisis recurrente con inicio en la adolescencia
(84).
En una gran serie de pacientes con insuficiencia de LCHAD aislada, la edad
promedio de presentación clínica fue de 5,8 meses y siete pacientes se presentaron en
el período neonatal (80). Treinta y nueve pacientes presentaron hipoglucemia
hipocetósica, en tanto que once presentaron problemas crónicos, como falta de
crecimiento, dificultades de alimentación, enfermedad hepática colestásica o
hipotonía. La mortalidad en esta serie fue alta; el 38 % murió dentro de los 3 meses
del diagnóstico. La morbilidad en los pacientes que sobreviven también fue alta, con
crisis metabólicas y problemas musculares recurrentes a pesar del tratamiento.
En una serie de 21 pacientes con insuficiencia de TFP, 9 presentaron rápido
deterioro clínico progresivo. Seis de estos pacientes tenían hipoglucemia hipocetósica
(81). Los 12 pacientes restantes presentaron síntomas crónicos no específicos, como
hipotonía (100 %), miocardiopatía (73 %), retraso del crecimiento o neuropatía
periférica. Diez de los pacientes se presentaron en el período neonatal. La mortalidad
fue alta (76 %) y se atribuyó principal-mente a la enfermedad cardíaca. Dos pacientes
que fueron diagnosticados prenatalmente murieron a pesar del tratamiento.
Los defectos en la subunidad α desestabilizan la TPF y el resultado en las
numerosas insuficiencias enzimáticas observadas en algunos pacientes (81, 85-87).
Una mutación frecuente de G a C en el nucleótido 1 528 (1 528 G > C) es la causa de
1674
ERRNVPHGLFRVRUJ
la producción de alrededor del 60 % de los alelos mutantes identificados hasta la
fecha. La heterocigosidad para la insuficiencia de TPF de una subunidad α se ha
involucrado en el desarrollo del hígado graso agudo del embarazo (AFLP) o
hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, disminución de plaquetas (HELLP) (v. más
adelante). Las mutaciones en la subunidad β de la TFP no han sido bien
caracterizadas pero también pueden conducir a la desestabilización de la TFP (88).
Los pacientes con defectos primarios en la función de la cadena respiratoria pueden
tener una disminución secundaria de la actividad de LCHAD o una disminución
menos específica en la oxidación de fibroblastos de palmitato marcado
radiactivamente (89). Por lo tanto, se debe tener el cuidado de diferenciar estos
pacientes apropiadamente de aquellos con insuficiencia de LCHAD primaria. Se
informó que una paciente tenía un posible defecto en la enzima reductasa de 2,4-
dienoil-CoA (90). Esta paciente se presentó en el período neonatal con hipotonía
persistente. Se encontró que tenía concentraciones plasmáticas elevadas de lisina y
disminuidas de carnitina. Se identificó 2-trans,4-cis-decadiene-enoilcarnitina en
plasma y orina, así como una disminución de la actividad de la reductasa de 2,4-
dienoil-CoA en hígado y músculo. La paciente falleció a los 4 meses de edad por
acidosis respiratoria. Un modelo de ratón de esta insuficiencia condujo a la
hipoglucemia grave (91). Con la identificación de otros pacientes se confirmaría la
importancia clínica de estas anomalías bioquímicas.
Trastorno de la deshidrogenación de múltiples acil coenzimas A
Las anomalías de ETF o ETF: insuficiencia de la oxidorreductasa de ubiquinona
(deshidrogenasa ETF) producen una insuficiencia in vivo de todas las
deshidrogenasas que utilizan la ETF como un aceptor de electrones (28). Estos
incluyen las ACD expuestas anteriormente, así como la deshidrogenasa de isovaleril-
CoA, la deshidroge-nasa de 2-metilbutiril-CoA, la deshidrogenasa de isobutiril-CoA,
la deshidrogenasa de glutaril-CoA, la deshidrogenasa de dimetil-glicina y la
deshidrogenasa de sarcosina, todas la cuales participan en el metabolismo inter-medio
de los aminoácidos de cadena ramificada, triptófano, lisina y colina. Se observa la
acumulación de compuestos intermedios relacionados con los bloqueos en todas estas
vías. Debido a la presencia de ácido glutárico en la orina de algunos pacientes, esta
enfermedad suele denominarse aciduria glutárica tipoII (GA II), para distinguirla de
la insuficiencia primaria de la deshidrogenasade glutaril-CoA (GA I).
Las manifestaciones clínicas del trastorno de deshidrogenación de múltiples acil
CoA (MADD) son extremadamente heterogéneas (92, 93). Se puede observar una
forma neonatal con hipotonía grave, rasgos dismórficos y riñones quísticos. Estos
infantes también presentan acidosis metabólica e hipoglucemia. Son comunes las
variantes más leves, que se manifiestan con signos neurológicos no específicos,
miopatía por almacenamiento de lípidos, hipoglucemia hipocetósica durante el ayuno
o acidosis intermitente. En algunos pacientes, sólo se observa hipoglucemia
hipocetósica durante el ayuno o acidosis intermitente y pueden ser de aparición tardía
(92, 94). En estos casos, el perfil de ácidos orgánicos durante los períodos de
enfermedad está dominado por los ácidos etilmalónico y adípico, por lo que otro
nombre de la enfermedad es aciduria etilmalónica-adípica. Las anomalías cerebrales
estructurales son comunes, como agenesia del vermis cerebeloso, hipoplasia de
1675
ERRNVPHGLFRVRUJ
lóbulos temporales y displasia focal de la corteza cerebral (95). Las anomalías de la
migración neuronal pueden estar presentes. Se ha informado miocardiopatía neonatal
mortal (96). Algunos pacientes con MADD responden drásticamente a la riboflavina
con la normalización de los síntomas clínicos y marcadores bioquímicos (92, 97, 98).
El análisis de fibroblastos de pacientes con MADD ha revelado defectos en ambas
subunidades de la proteína deshidrogenasa de ETF y ETF (99). Se han descrito líneas
celulares de reacción cruzada por medios inmunitarios y sin ellos. Como ya se clonó
el ADNc para las dos subunidades de deshidrogenasa de ETF y ETF, se ha observado
que en los análisis directos de mutaciones existen varios defectos en los pacientes
(92). En su mayor parte, se ha encontrado que los pacientes sensibles a la rivoflabina
presentan mutaciones en el gen ETFDH que, presumiblemente, afecta ya sea el
plegamiento de proteínas o la unión a FAD. Por el contrario, no ha sido posible
establecer una correlación entre la mutación identificada y la gravedad de los
síntomas clínicos.
Trastorno de los cuerpos cetónicos
Los pacientes con insuficiencia de tiolasa de 3-cetoacil CoA se describieron
originalmente con retraso en el desarrollo y debilidad muscular; uno de ellos murió
por una enfermedad semejante al síndrome de Reye, con hallazgos de metabolitos en
orina que sugieren un defecto en la tiolasa de 3-cetoacil-CoA en las mitocondrias
(100). No se realizó la prueba definitiva de la enzima. Desde entonces, se han
identificado más de 30 pacientes con mutaciones en este gen, también conocido como
tiolasa de 3-cetoacil-CoA de cadena corta. La mayor parte de los pacientes presentó
episodios recurrentes de acidosis exacerbada por enfermedades intercurrentes pero
con una persistencia característica de la presencia de cuerpos cetónicos en sangre y
orina cuando están asintomáticos (72). No es común la hipoglucemia. Un solo
paciente con insuficiencia de tiolasa de 3-cetoacil-CoA de cadena media presentó
acidosis metabólica, disfunción hepática y rabdomiólisis asociada con vómitos y
deshidratación.
Se ha informado insuficiencia de la liasa de HMG-CoA, que también está activa en
el metabolismo de la leucina y la síntesis de cetona, en casi 100 pacientes (101). Se
manifiesta con hipoglucemia hipocetósica con hiperamonemia y acidosis en el primer
año de vida. En un niño de un año se describieron convulsiones y anomalías de la
mate-ria blanca y posteriormente se diagnosticó a un adulto con insuficiencia de la
liasa de HMG-CoA (102, 103). La identificación del ácido hidroximetil glutárico en
la orina es diagnóstico. Existen mutaciones comunes en Arabia Saudita, así como en
España y Portugal (101). Se han encontrado múltiples variantes en adultos
aparentemente asintomáticos.
1676
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La succinil-CoA: transferasa de 3-cetoácido-CoA (SCOT) funciona en conjunción
con la tiolasa de acetoacetil-CoA mitocondrial para generar cetonas en tejidos
extrahepáticos. La insuficiencia de SCOT se manifiesta como cetonuria persistente en
los primeros 1 a 2 años de vida, en tanto que la insuficiencia de la tiolasa de
acetoacetil-CoA se manifiesta con síntomas clínicos variables y cetoacidosis
exacerbada en respuesta al menor estrés fisiológico (36, 104). La insuficiencia de la
sintasa de HMGCoA se ha informado en seis pacientes que se presentaron con coma,
hipoglucemia y aciduria dicarboxílica con muy bajas cetonas (105). Sus perfiles de
acilcarnitina se informaron como normal.
Defectos múltiples en el metabolismo energético
Los errores innatos del metabolismo de ácidos grasos muestran una considerable
variación en la gravedad de los síntomas. Esta variación se atribuye a menudo a los
efectos diferenciales de mutaciones específicas en genes y la función de la enzima
pero tales correlaciones de genotipo y fenotipo son, por lo general, imprecisas.
Además, en algunos pacientes con hallazgos clínicos y bioquímicos consistentes con
un defecto en el metabolismo energético (especialmente hipoglucemia recurrente o
rabdomiólisis), es en última instancia imposible llegar a un diagnóstico molecular o
enzimático preciso. Los investigadores han estimado que del 2 % al 3 % de la
población de EE.UU. es heterocigótico para diversos trastornos de oxidación β (87).
Se ha informado la identificación de defectos parciales simultáneos en la oxidación β
con o sin insuficiencias parciales en otras vías de metabolismo de la energía (58, 59,
106). El desarrollo de síntomas compatibles con reducciones en el metabolismo de la
energía relacionados con los efectos compuestos de estos defectos parciales, se ha
denominado heterocigosidad sinérgica (59). Sobre la base de las frecuencias
relativamente altas de trastornos conocidos del metabolismo energético, esto puede
1677
ERRNVPHGLFRVRUJ
representar un mecanismo previamente no reconocido, relativamente común de la
enfermedad de gran relevancia clínica.
Síntomas inducidos por el embarazo en los defectos de la oxidación β
Numerosos informes han descrito pacientes con insuficiencia de LCHAD nacidos
después de embarazos con diversas complicaciones (107). Se han informado vein-
tiún embarazos complicados por el síndrome de AFLP o HELLP. La mutación 15 28
G > C estaba presente en al menos un alelo del de la subunidad α del gen TFP, en los
12 niños afectados en los que se realizaron estudios de genética molecular. Tres
pacientes con insuficiencia de CPTI, un paciente con insuficiencia de CACT, un
paciente con insuficiencia de MCAD y SCAD y más de un paciente con insuficiencia
de TFP completa, nacieron de madres que desarrollaron insuficiencia hepática
durante el embarazo (108-110).
En la actualidad, la oxidación β se considera fundamental para el desarrollo normal
y la función de la unidad fetal placentaria (111). Durante el último trimestre del
embarazo, hay un aumento de ácidos grasos de cadena larga considerados críticos
para la generación de cetonas, para satisfacer la creciente demanda de energía en el
feto. También se produce una insuficiencia relativa de carnitina en el plasma materno.
Esto puede contribuir a la aparición de complicaciones del embarazo relacionadas
con el hígado en los portadores de trastornos de oxidación β. En un estudio de casos y
controles retrospectivo, se encontró un aumento de más del 18 % en la insuficiencia
hepática relacionada con el embarazo en todo el espectro de oxidación β (112).
También se informó bajo peso al nacer y parto prematuro en los portadores de
trastornos de oxidación β (111, 112). Por lo tanto, los embarazos complicados por
AFLP o HELLP deben dar lugar a una valoración de defectos de oxidación β en el
neonato. También puede ser razonable proporcionar suplementos de carnitina a los
portadores conocidos de trastornos de oxidación β, en especial durante el último
trimestre del embarazo. No hay estudios clínicos que hayan determinado si la
administración de suplementos de carnitina prenatal tiene un impacto en la
prevención de complicaciones relacionadas con el hígado o el resultado del feto.
DEFECTOS DEL PEROXISOMA
Defectos de la biogenia peroxisómica

Los defectos de la biogenia peroxisómica que resulta en la incapacidad para importar
todas o un subconjunto de las enzimas de la matriz, son más comunes que las
insuficiencias de enzimas individuales (tabla 70-2). La ausencia o reducción
significativa en el número de peroxisomas se ha demostrado en cuatro enfermedades
que siempre se han considerado distintas: el síndrome de Zellweger, la
adrenoleucodistrofia neonatal, la enfermedad de Refsum infantil y la acidemia
pipecólica (113, 114). En la actualidad está claro que se trata de trastornos
correlacionados que forman un espectro de gravedad clínica que varía desde el
fenotipo de muerte precoz que se observa en el síndrome de Zellweger hasta los
síntomas de inicio tardío de la enfermedad de Refsum infantil y la acidemia
pipecólica.
1678
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El síndrome de Zellweger fue el primer trastorno identificado de la biogenia de los
peroxisomas (115). Los hallazgos clásicos incluyen rasgos faciales dismórficos
característicos y otras malformaciones acompañadas de disfunción neurológica grave
con hipotonía, convulsiones y deterioro con el tiempo. La función hepática es
anómala y lo mismo sucede con la función del tubo digestivo, lo que impide el
crecimiento y el desarrollo. En los estudios patológicos, se observa heterotopía
neuronal y quistes en la corteza renal. Se puede presentar acortamiento de la porción
proximal de las extremidades. La muerte sobreviene, por lo general, dentro del primer
año de vida. Si bien originalmente se creía que los peroxisomas estaban ausentes, se
han identificado fantasmas peroxisómicos. Éstos consisten en membranas que
contienen las proteínas comunes de la membrana peroxisómica pero desprovistas de
sus contenidos, como resultado de la importación defectuosa de las enzimas PTS1 y
PTS2 de la matriz. En lugar de ello, las enzimas peroxisómicas se ubican
erróneamente en el compartimento citosólico y producen un deterioro grave de la
síntesis de colesterol, el metabolismo de ácidos biliares, la oxidación β de grasas de
cadena muy larga y de cadena ramificada, la síntesis de fosfolípidos de éter y ácido
fitánico y el metabolismo del ácido pipecólico (3, 5).
La adrenoleucodistrofia neonatal y la enfermedad de Refsum infantil se pueden
manifestar en los primeros 6 meses de vida de forma similar al síndrome de
Zellweger pero con la aparición de los síntomas un poco más tarde (116, 117). Estos
trastornos, junto con la acidemia pipecólica, también pueden aparecer en la primera
infancia (<3 años) con síntomas más leves, como retraso en el desarrollo, hipotonía,
discapacidad auditiva, retinopatía y nistagmo (37, 118). Los hallazgos bioquímicos en
pacientes con adrenoleucodistrofia neonatal, enfermedad de Refsum infantil y
acidemia pipecólica son similares a los del síndrome de Zellweger pero pueden ser
menos perceptibles (37, 118).
La condrodisplasia punctata rizomélica (RCDP) tipo 1, que se caracteriza por
facies anómala, retraso en el desarrollo, cataratas, calcificaciones anómalas de la
epífisis y acortamiento grave de la porción proximal de las extremidades, se produce
por la incapacidad de importar enzimas PTS2 asociadas, como resultado de
mutaciones en el gen PEX7. La RCDP tipo 2, la insuficiencia de aciltransferasa
dihidroxi-acetona fosfato (DHAPAT) y la RCDP tipo 3, la insuficiencia de sintasa
DHAP alquilo, tienen características clínicas similares pero son trastornos aislados de
la biosíntesis de fosfolípidos de éter, lo que produce la insuficiencia de plasmalógeno
con ácido fitánico normal (3, 37).
1679
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El análisis de complementación de fibroblastos de pacientes con defectos en la
biogenia de peroxisomas, revela que al menos10 a 12 genes separados se ven
afectados (119-121). Algunos de los grupos de complementación son raros y se
identifican sólo en pacientes con el fenotipo de Zellweger. Los pacientes en los
grupos de complementación restantes, pueden presentar cualquiera de los fenotipos
clínicos. La comprensión de las bases moleculares de la biogenia peroxisómica
insuficiente en este grupo de trastornos, ha evolucionado con rapidez. Trece genes
PEX, proxinas de codificación, se han asociado con la enfermedad humana. Más del
90 % de los pacientes con fenotipos de espectro de síndrome de Zellweger presentan
mutaciones en PEX1, PEX6, PEX10, PEX12 o PEX26; las mutaciones en PEX1
representan alrededor del 70 % (118, 122). Los pacientes con los fenotipos de
espectro de síndrome de Zellweger clínicamente también han demostrado poseer
insuficiencias de una sola enzima. La formación de peroxisomas no se interrumpe en
estos pacientes (119, 120).
Trastornos de enzimas individuales
La adrenoleucodistrofia ligada al cromosma X (X-ALD), el trastorno más común que
involucra la oxidación β peroxisómica, afecta a aproximadamente 1 de cada 20 000
niños y hombres en todos los grupos de procedencia étnica (38, 119, 120, 123). Los
estudios bioquímicos iniciales caracterizaron un deterioro de la capacidad para activar
ácidos grasos a sus ésteres acil-CoA y sugirieron que se trataba de un trastorno de la
sintetasa de acil-CoA. Sin embargo, los datos moleculares identificaron los defectos
en un transportador de unión a ATP que se localiza en la membrana peroxisómica
como la causa de este trastorno (124).
La X-ALD es causada por mutaciones en el gen ABCD1, que codifica ALDP
(ABCD1). La función más probable del ALDP, según datos disponibles, es el
transporte de ácidos grasos de cadena muy larga (VLCFA) a través de la membrana
peroxisómica, probablemente en la forma activada unida a acil-CoA (40). Se
1680
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asociaron varios fenotipos clínicos con defectos en este locus (125, 126). La
adrenoleucodistrofia cerebral infantil clásica representa el 35 % de los casos. Los
niños, por lo general, se mantienen en buen estado de salud hasta la segunda mitad de
la primera década de la vida (inicio del pico, de 3 a 10 años de edad), cuando se
producen cambios en el aprendizaje y la conducta que sugieren trastornos de
hiperactividad con déficit de atención, seguido de cuadriplejía progresiva, ceguera y
demencia. Los cambios en las imágenes por resonancia magnética (MRI) suelen
preceder a los síntomas neurológicos. La muerte generalmente se produce dentro de
los 5 años de la aparición de los síntomas en los pacientes no tratados.
La forma inflamatoria cerebral de la enfermedad también puede ocurrir en

adolescentes y adultos. En el 40 % al 45 % de los pacientes masculinos, se observa
una forma de inicio tardío que se denomina adrenomieloneuropatía. En este trastorno,
los pacientes varones presentan paraparesis espástica progresiva con neuropatía
periférica, a partir de la segunda o tercera década de la vida. Al menos el 50 % de las
mujeres que son portadoras de X-ALD, muestran un cuadro similar de gravedad
variable después de los 40 años de edad. Algunos niños y hombres con un defecto en
este gen sólo presentan insuficiencia suprarrenal, un fenotipo solo Addison (que se
observa también en casi el 90 % de los casos de adrenoleucodistrofia y
adrenomieloneuropatía). La insuficiencia suprarrenal se produce con independencia
de los síntomas neurológicos. También se han descrito niños y hombres
asintomáticos. Se puede observar una gran heterogeneidad clínica dentro de las
familias (de 126). La falta de correlación entre genotipo y fenotipo, ha sido difícil de
explicar. Es probable que numerosos factores genéticos y ambientales contribuyan a
la hipótesis de impacto múltiple para el desarrollo de fenotipos individuales en
pacientes con genotipos similares.
Los defectos que restan en la oxidación β perixosómica son raros y sólo se han
dado a conocer unos pocos casos de cada uno (127). La insuficiencia de la oxidasa de
acil-CoA se caracteriza por convulsiones de inicio temprano, retraso en el desarrollo,
hipoacusia neurosensorial, retinopatía e hipotonía similar a la adrenoleucodistrofia
neonatal. Se detectan peroxisomas hepáticos y existe una elevación aislada de ácidos
grasos de cadena muy larga en sangre y orina.
Una revisión de 22 casos, incluidos los publicados y no publicados, confirmó las
observaciones iniciales de que las convulsiones de inicio temprano, hipotonía y
regresión de los hitos del desarrollo están presentes en la mayoría de los pacientes
(128). Las anomalías de la visión y la audición son comunes. Los rasgos dismórficos
no están presentes o son leves. Los estudios de resonancia magnética revelan
1681
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anomalías de la sustancia blanca cerebral o cerebelo. La edad promedio de muerte es
de 5 años.
Se ha informado que dos hermanos adultos con insuficiencia de oxidasa de acil-
CoA, presentaron ataxia progre-siva, deterioro cognitivo leve, cataratas y retinopatía
asociada con atrofia del cerebelo y el tronco cerebral (129). Hasta la fecha, se
describieron al menos 26 pacientes.
La insuficiencia de la proteína bifuncional peroxisómica se manifiesta con un
fenotipo semejante a Zellweger. Las convulsiones, en particular los espasmos
infantiles, son una característica común. Se observa una acumulación de VLCFA,
productos intermedios de ácidos biliares y ácidos grasos de cadena ramificada pero
con la síntesis de plasmalógeno normal, dato que distingue a este trastorno de un
defecto de la biogenia peroxisómica (38,130). También se han descrito pacientes con
insuficiencia aislada de uno de los componentes de la proteína bifuncional (127). La
insuficiencia racemasa de 2-metilacil-CoA se manifiesta con neuropatía motora
sensorial del adulto y retinopatía pigmentaria. También se presentan temblor,
convulsiones y encefalopatía (127, 131)
La enfermedad de Refsum clásica que se debe a una insuficiencia de la oxidasa de
ácido fitánico, no constituye en sí un defecto de la oxidación β de los perixosomas
pero merece una mención debido a la nomenclatura confusa. Los hallazgos clínicos
incluyen retinosis pigmentaria, ataxia cerebelosa y neuropatía periférica, síntomas
cuyo inicio se puede observar desde la niñez hasta la quinta década de vida. Los
pacientes no presentan deterioro cognitivo, rasgos dismórficos ni hepatomegalia. Este
trastorno se caracteriza por la acumulación de ácido fitánico en sangre y tejidos pero
son normales otras medidas de las funciones de la enzimas peroxisómicas (132, 133).
DIAGNÓSTICO DE DEFECTOS DEL METABOLISMO DE ÁCIDOS

GRASOS
Mitocondria
El diagnóstico de los defectos de la oxidación β mitocondrial requiere un alto nivel de
sospecha en los ámbitos clínicos adecuados (tabla 70-3) (134). Esto es crucial, ya
que, en muchos casos, las anomalías bioquímicas que podrían sugerir un defecto de la
oxidación β se resuelven al mismo tiempo que los síntomas clínicos. Por lo tanto, los
individuos con hipoglucemia inexplicable, acidosis, hiperamonemia, miopatía con o
sin mioglobinuria recurrente o neuropatía progresiva deberían considerarse
candidatos para uno de estos trastornos. Todos los casos de síndrome de Reye,
pacientes con síntomas similares al síndrome Reye, SIDS o muerte o cerca de la
muerte súbita inexplicable en la infancia, se deben valorar para descartar un defecto
en el metabolismo de las grasas. Es fundamental obtener muestras de sangre y orina
durante el cuadro agudo para el análisis apropiado, debido a que los hallazgos
bioquímicos pueden desaparecer cuando el paciente está asintomático. Estos
pacientes se deben estudiar más exhaustivamente si el diagnóstico no es evidente de
forma inmediata. Esto es más fácil de lograr si se deriva al paciente a un centro
especializado para que lo valore un profesional entrenado en este tipo de afecciones
(17, 75, 135).
1682
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Las concentraciones plasmáticas y totales de carnitina libre a menudo pueden
sugerir si una insuficiencia es primaria o secundaria (tabla 70-4). Los hallazgos de
laboratorio para el diagnóstico de uno de estos trastornos incluyen aciduria
dicarboxílica o aciduria hidroxidicarboxílica 3, hipoglucemia en presencia de
hipocetosis, acidosis láctica leve e hiperamonemia leve. La hiperuricemia es una
señal útil si está presente pero no es específica. La mioglobina en sangre u orina y los
niveles elevados de creatina cinasa plasmática se pueden ver cuando el músculo está
afectado. La espectrometría de masas puede detectar cantidades mínimas de
compuestos intermedios que son específicos para ciertos trastornos de oxidación de
ácidos grasos. Estos intermedios suelen no ser detectables por análisis de rutina de
ácidos orgánicos (75, 135, 136). Se debe ordenar un ecocardiograma a todos los
pacientes con un supuesto defecto en el metabolismo de ácidos grasos, debido a la
alta incidencia de la miocardiopatía en muchos de estos trastornos. Una prueba de
ayuno, con o sin una prueba de provocación posterior con triglicéridos de cadena
media o larga, puede provocar la excreción de un meta-bolito de diagnóstico pero
debe ser llevada a cabo sólo en un hospital por una persona con experiencia en la
realización de dichas pruebas. Una prueba de carga de triglicéridos de cadena media
se debe realizar sólo después de excluir específicamente el diagnóstico de la
insuficiencia de MCAD, ya que puede originar consecuencias catastróficas en
pacientes con esta insuficiencia. El análisis molecular está fácilmente disponible para
muchos trastornos de este grupo y el análisis específico de la enzima se puede realizar
para muchos de estos defectos en los cultivos de fibroblastos, linfocitos o el hígado o
tejido osteomuscular.
1683
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En Estados Unidos y en muchos países europeos, se ha implantado la pesquisa
neonatal de los trastornos de la oxidación β, mediante el uso de espectroscopía de
masas en tándem de las manchas de sangre seca recolectadas antes del alta de la
guardería. Está claro que la identificación presintomática de estos pacientes puede, en
muchos casos, prevenir los eventos catastróficos, en especial la muerte súbita; y está
probado que el cribado es rentable (137).
Peroxisomas
El diagnóstico de defectos de la oxidación β peroxisómica es más sencillo que el de
los defectos mitocondriales debido a que los síntomas clínicos y las alteraciones
bioquímicas no son intermitentes. Los hallazgos clínicos que indican un defecto en la
biogenia peroxisómica o un defecto aislado en oxidación β, se resumen en la tabla 70-
5. Es importante tener en cuenta este diagnóstico en el ámbito de las convulsiones
inexplicables o retraso en el desarrollo, sobre todo si se acompaña de hipotonía.
Los hallazgos bioquímicos en estos trastornos se describen en la tabla 70-6. La
proyección de plasma u orina para VLCFA, ácido pipecólico, ácido fitánico y ácido
pristánico identifica la mayoría de pacientes (138). La medición de VLCFA
plasmáticos no debe ser utilizada para excluir la hemicigosidad para la X-ALD en
pacientes de sexo femenino. Las investigaciones adicionales pueden incluir la
cuantificación de ácido biliar y productos intermedios de síntesis de colesterol,
plasmalógenos de la membrana de los eritrocitos y la presencia o ausencia de
1684
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peroxisomas en fibroblastos de piel en cultivo. El análisis de la enzima específica
sobre fibroblastos de piel en cultivo y el análisis de complementación se puede
realizar para identificar la naturaleza exacta del defecto en un paciente. El análisis
mutacional molecular está disponible para la mayoría de las enfermedades
peroxisómicas (120).
DEFECTOS GENÉTICOS DEL METABOLISMO DE ÁCIDOS

GRASOS
Todos los defectos del metabolismo mitocondrial de ácidos grasos identificados hasta
el momento y todas las alteraciones peroxisómicas, excepto X-ALD, se heredan con
un patrón autosómico recesivo. Por tanto, el riesgo de recurrencia para los hermanos
subsiguientes es del 25 %. La X-ALD se hereda como un rasgo ligado al cromosoma
X. Los pacientes masculinos afectados son hemicigóticos de un gen anómalo,
mientras que las mujeres portadoras son heterocigotas para un alelo normal y uno
mutante. Así, las mujeres portadoras se enfrentan a un riesgo del 50 % de tener un
hijo afectado o una hija portadora con cada embarazo. En las familias se puede
producir una gran heterogeneidad clínica y los individuos con inicio grave en la
infancia y formas de mieloneuropatía menos graves, puede estar presente en la misma
familia. Para explicar esto, los investigadores han propuesto que uno o más genes
autosómicos adicionales modulan la gravedad clínica de este trastorno.
MUERTE SÚBITA INFANTIL Y DEFECTOS DEL METABOLISMO

DE ÁCIDOS GRASOS
El papel de los defectos de la oxidación β mitocondrial en SIDS requiere una

mención especial. Debido a que la definición de SIDS incluye la presencia de
hallazgos normales en la autopsia, muchos pacientes con defectos de la oxidación β
se eliminan de esta población mediante el estudio microscópico cuidadoso de los
músculos, corazón e hígado. Desafortunadamente, no todas las muertes informadas
como SIDS reciben el mismo nivel de escrutinio pero aún así, podrían estar
representados algunos casos de trastornos de oxidación β. Además, algunos trastornos
de oxidación β pueden manifestarse claramente con cambios mínimos o sin cambios
1685
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en el tejido, haciendo así el diagnóstico postmortem mucho más difícil. Parece que
aproximadamente del 1 % al 5 % de las muertes súbitas inexplicables en la infancia y
la niñez están relacionados con tales trastornos (139). Debido a esta alta frecuencia y
a la falta de resultados confiables de la autopsia, todos los niños que mueren
repentinamente de causas inexplicables (si son o no son infantes) deben ser valorados
para descartar posibles defectos metabólicos, incluso trastornos de la oxidación β
(139).
El examen post mortem deberá incluir el análisis de sangre, orina o el humor vítreo
de los ácidos orgánicos, acilglicinas y acilcarnitinas. Las muestras de tejido del
hígado, sistema osteomuscular y corazón deben congelarse con rapidez y almacenarse
a – 70 ° C para futuros análisis enzimáticos y debe iniciarse, siempre que sea posible,
un cultivo de fibroblastos de la piel. Sólo con un esfuerzo tan intenso como para
determinar un diagnóstico en estos casos puede proporcionarse consejería precisa a la
familia con respecto a los riesgos de recurrencia y puede identificarse hermanos
asintomáticos.
TRATAMIENTO DE DEFECTOS DEL METABOLISMO DE

ÁCIDOS GRASOS
Mitocondria
La práctica clínica actual incluye diversas técnicas para el tratamiento dietético
centrado principalmente en la manipulación de la grasa dietética y la ingestión de
carbohidratos además de evitar el ayuno (17, 140-145). La restricción del ayuno
mediante la prescripción de aumento de la frecuencia de las comidas, es una medida
sencilla y preventiva que asegura un suministro constante de glucosa. Reducir al
mínimo la necesidad de movilizar ácidos grasos para obtener energía a partir de tejido
adiposo, puede reducir la acumulación de metabolitos de ácidos grasos tóxicos, que,
cuando está elevada, puede causar vómitos, letargo, coma y posiblemente la muerte.
El límite de tiempo prescrito óptimo entre las comidas no está bien establecido y
puede variar para los infantes, niños y pacientes adultos con trastornos de oxidación
de ácidos grasos (146, 147). Un régimen de grasa reducida y alta ingestión de
carbohidratos se ha recomendado para los defectos de cadena larga, en el esfuerzo por
reducir la demanda de la lipólisis (148). Las restricciones de grasa recetadas son
variables pero las calorías habituales de grasa dietética son del 25 % al 30 % o menos
de las necesidades calóricas diarias para la edad (147).
Los datos de pacientes con insuficiencia de LCHAD o TFP sugirieron que el uso
de una dieta que proporcione la proteína apropiada para la edad y la limitación de la
ingestión de ácidos grasos de cadena larga al 10 % del total de calorías, puede ser
favorable. Se encontró que una dieta alta en proteínas y baja en carbohidratos durante
un período de 6 días redujo la obesidad, aumentó la masa muscular y la estabilidad
metabólica en los niños con trastornos de oxidación β de cadena larga (144, 145).
Está técnica no se ha estudiado en una base a largo plazo. La restricción de grasas no
parece ser necesaria para la insuficiencia de MCAD.
El uso de triglicéridos de cadena mediana (MCT) como un sustrato lipídico
enfatiza las vías de oxidación β no afectadas por defectos de grasa de cadena larga, ya
1686
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que se compone de ácidos grasos de longitud más corta (C8:0 y C10:0) que no
dependen de la carnitina para el ingreso en la mitocondria para su oxidación posterior
(140). Se suele recomendar del 15 % al 18 % de la energía total de los aceites de
MCT (147). Los episodios recurrentes de rabdomiolisis y rabdomiólisis inducida por
el ejercicio, se redujeron o eliminaron cuando se administró 0,5 g/kg de aceite de
MCT20 minutos antes de hacer ejercicio en un estudio (143).
El aumento de la dieta con ácidos grasos esenciales (AGE; del 1 % al 2 % de la
ingestión energética total) se utiliza a menudo para reducir el riesgo de insuficiencia
de AGE (140, 149). La semilla de linaza, aceite de canola, de nuez o de cártamo se
utilizan para este fin (147, 150). Un estudio de la producción de acilcarnitina en los
fibroblastos expuestos a diferentes ácidos grasos, demostró que las bajas grasas
saturadas y las altas grasas poliinsaturadas reducen la producción de acilcarnitinas
tóxica en los trastornos de oxidación β de cadena larga (150). También se ha
recomendado la administración diaria de suplementos multivitamínicos y minerales,
que incluyan todas las vitaminas liposolubles. La triheptanoina, una fuente de MCT
impar, se recomendó como una alternativa al aceite de MCT, ya que el carbono de
cadena impar genera el intermedio del ciclo del ácido tricarboxílico de propionil-CoA
en el ciclo final de oxidación β. El efecto anaplerótico de la reductasa de propionil-
CoA puede mejorar la insuficiencia del ciclo del ácido tricarboxílico secundario que
puede ocurrir en pacientes con defectos de oxidación β de cadena larga. Los estudios
no controlados han presentado informes prometedores en este sentido pero aún no se
han realizado los estudios definitivos (150-152).
La insuficiencia de DHA puede desarrollarse en pacientes con insuficiencia de
LCHAD y se ha planteado la hipótesis de que es la causa de la degeneración de la
retina en estos pacientes (153). Un estudio demostró mejores resultados visuales en
pacientes LCHAD con mayores niveles de DHA y menores de 3-hidroxiacilcarnitina
(142).
Los alimentos médicos disponibles en el mercado ofrecen fórmulas compuestas de
grasas modificadas, proteínas concentradas y multivitaminas. Se ha sugerido el uso
de fórmulas que contienen un alto porcentaje de calorías provenientes de aceite de
MCT para tratar a pacientes con trastornos de la oxidación de ácidos grasos de cadena
larga. Cuando se receta junto con un suministro suficiente de EFA, esta técnica puede
satisfacer las necesidades de nutrimentos esenciales de los pacientes. Otras estrategias
incluyen una combinación de fórmulas disponibles para producir una dieta alta en
carbohidratos complejos, baja en grasas y con un contenido apropiado de vitaminas y
minerales (147). No se han realizado estudios clínicos para valorar la eficacia a largo
plazo de estas fórmulas para las necesidades únicas de los pacientes con trastornos de
oxidación β.
El aumento de la ingestión de calorías a partir los carbohidratos puede ser
necesario durante una enfermedad intercurrente debido al aumento de las demandas
meta-bólicas del cuerpo. Esta necesidad puede satisfacerse mediante la ingestión oral
o la administración por sonda nasogástrica de una fórmula intravenosa de líquidos
apropiados si la ingestión es inadecuada. La infusión intravenosa de glucosa (8 mg/kg
a 10 mg kg/m) se puede utilizar cuando la ingestión oral se interrumpe o durante
episodios agudos asociados con la infección (146, 147).
1687
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La administración de suplementos de carnitina ha sido utilizada en el tratamiento
de trastornos de oxidación β, basado en la lógica de que permite la reposición de la
reserva de carnitina intramitocondrial y acelera la eliminación de productos
intermedios de ácidos grasos tóxicos (148). El uso de carnitina, sin embargo, sigue
siendo controvertido y de valor no probado, salvo en la insuficiencia del
transportador de carnitina (146, 154). Se ha informado que la administración de
suplementos de carnitina normaliza las concentraciones plasmáticas de carnitina y
aumenta la excreción urinaria de ésteres de acilcarnitina; sin embargo, no siempre
previene la acumulación de ácidos grasos libres de cadena media tóxicos en el
plasma, evita los episodios espontáneos de hipoglucemia ni reduce los síntomas de
letargo, hipoglucemia y vómitos (155). Por el contrario, se han sugerido períodos
cortos de administración de suplementos de carnitina para aumentar la cetogenia y
reducir los síntomas durante los períodos de hipoglucemia durante el ayuno (156). La
preocupación por el potencial arritmógeno de intermedios de acilcarnitina de cadena
larga, se mantiene (157). Las dosis recomendadas varían de 50 mg/kg/día en niños a
150 mg/g/día en adultos (147).
La riboflavina es el precursor de FAD, un cofactor esencial para las
deshidrogenasas de ACD, ETF y ETF. Se ha descrito que varios de los pacientes con
anomalías bioquímicas que sugieren defectos oxidación β, respondieron con mejoría
clínica a las dosis farmacológicas de riboflavina (100 a 200 mg/día). Uno de estos
grupos tenía una variante de la deshidrogenasa de ETF con un defecto todavía no
definido en la interacción con FAD (92). El aumento de las concentraciones
intramitocondriales de FAD por la administración de riboflavina, al pare-cer permite
suficiente cofactor vinculante para restablecer la actividad. Se describió un segundo
grupo de pacientes con una cuadro de inicio tardío de miopatía por alma-cenamiento
de lípidos y debilidad muscular, que muestran algún nivel de disfunción hepática
(158). Una vez más, estos pacientes parecieron responder al tratamiento con
riboflavina pero su defecto sigue siendo indefinido. Se documentado heterogeneidad
clínica marcada dentro de cada grupo.
Se ha demostrado que el bezafibrato regula al alza las tasas de oxidación de grasas
de cadena larga con disminución del dolor muscular y aumento de la actividad física
en algunos pacientes con trastornos de oxidación β de cadena larga, incluso aquellos
con mutaciones graves de sentido erróneo de VLCAD (159-162).
Peroxisomas
El tratamiento de los pacientes con defectos en la oxidación β peroxisómica ha sido
difícil. La terapia para la X-ALD ha recibido la mayor atención (163). Se requiere
reemplazo hormonal suprarrenal para la insuficiencia suprarrenal en la mayoría de los
pacientes varones con X-ALD y en un 1 % a un 2 % de las mujeres portadoras. Se
han utilizado varios inhibidores de la síntesis de ácidos grasos han en un intento de
controlar el exceso de acumulación de VLCFA en pacientes. Éstos incluyen el ácido
oleico, trioleato de glicerol y trierucato de glicerol, popularmente conocido como
“aceite de Lorenzo”. El primer ensayo terapéutico amplio para corroborar la eficacia
del aceite de Lorenzo empleó una dieta que proporcionó un 10 % de calorías en
forma de grasa, con menos de 10 mg a 15 mg de ácido graso C26:0 por día (164).
Además, se les suministró 1,7 g/kg de peso corporal/día de aceite de trio-leato de
1688
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glicerol y 0,3 g/kg de peso corporal/día de trierucato de glicerol, junto con 10 ml a 15
ml de aceite de cártamo y 2 g de aceite de pescado (para evitar una insuficiencia de
EFA). Utilizando este régimen, los niveles VLCFA se normalizaron en los pacientes
ya sea con adrenoleucodistrofia o adrenomieloneuropatía pero poca o ninguna
mejoría clínica pudo ser documentada (164).
Un estudio más reciente mostró resultados similares (165). Este estudio, sin
embargo, plantea problemas de seguridad significativos sobre el aceited e Lorenzo, lo
cual incitará a la recomendación de no prescribir este aceite como rutina a los
pacientes con X-ALD que ya tienen déficits neurológicos. Se realizó una valoración
prospectiva de los niños asintomáticos con X-ALD bioquímicamente demostrado y
con una exploración neurológica normal y MRI en el enrolamiento. El aceite de
Lorenzo retrasó la aparición de alteraciones neurológicas y de MRI en el grupo de
pacientes cuya concentración plasmática de C26:0 se normalizó durante el
tratamiento en comparación con los controles históricos (125). El efecto protector fue
parcial; el 24 % de los pacientes en este grupo desarrolló anomalías en la MRI y el 11
% desarrolló anomalías tanto neurológicas como en la MRI.
Doce pacientes con X-ALD tratados con lovastatina durante 3 m a 12 m tuvieron
una disminución inicial en VLCFA, que se mantuvo de forma variable. No fue
posible realizar ninguna conclusión sobre la eficacia clínica a partir de este pequeño
estudio (166). Se encuentran desarrollándose estudios para determinar si la
lovastatina puede ser protectora en los niños asintomáticos.
El trasplante de citoblastos hematopoyéticos ha mostrado ser lo más promisorio
para los niños con la forma cerebral infantil de X-ALD (167-172). Se ha demostrado
estabilización a corto plazo de los hallazgos clínicos y anomalías de MRI en
pacientes, cuando el trasplante de citoblastos hematopoyéticos o trasplante de sangre
del cordón umbilical se realizó en el inicio del curso. El trasplante de citoblastos
hematopoyéticos autólogos modificados genéticamente para expresar ALDP, puede
ser una opción para los niños que no cuentan con un donador del antígeno
leucocitario humano (HLA) compatible o adultos con enfermedad cerebral que están
en riesgo significativo de mortalidad con el trasplante de citoblastos hematopoyéticos
alógenos convencional (173). Sigue sin encontrarse un tratamiento efectivo para los
niños con enfermedad avanzada. La N-acetil-L-cisteína en concomitancia con el
trasplante de citoblastos, puede mejorar el resultado en los niños con enfermedad
cerebral avanzada (174). No se ha informado ningún tratamiento específico para los
demás defectos enzimáticos individuales de la oxidación β peroxisómica.
El tratamiento de los trastornos de la biogenia de peroxisomas ha sido
problemático debido a la participación multisistémica y las numerosas vías
metabólicas afectadas en estos individuos. Además de la reducción de la ingestión de
AGCML, los pacientes pueden beneficiarse de una reducción de la ingestión de ácido
fitánico (< 10 mg/día) como en la enfermedad de Refsum adulta (132). Los productos
lácteos, las grasas animales y carnes de rumiantes son las fuentes dietéticas
principales de ácido fitánico. Los vegetales verdes, inicialmente excluidos de la dieta,
ya no se cree que contribuyan significativamente a la carga ácido fitánico fisiológico.
Lamentablemente, la información disponible es limitada en muchos productos
alimenticios. Es difícil reducir la ingestión dietética de ácido fitánico a menos de 10
1689
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mg a 20 mg/día.
Se han informado beneficios en estudios no controlados de la administración de
suplementos con fórmulas orales de lípidos de éter, ácido cólico (100 mg/día) y
desoxicólico (100 mg/día) y DHA (250 mg/día) (175-177). Se encontraron cinco
pacientes con enfermedades de la biogenia peroxisómica, cuyos niveles de DHA se
norma-lizaron con la administración de suplementos (200 mg a 600 mg/día) y
lograron alguna mejoría clínica en la visión y tono muscular (178). Se observó una
evolución de la mielinización en los escáneres de resonancia magnética, durante la
administración de suplementos de DHA. La serie más grande informada hasta la
fecha describe a 20 pacientes tratados con éster etílico de DHA (100 mg a 500
mg/día) durante 6 semanas en un período de 9 años (179). Todos los pacientes
recibieron una dieta apropiada para su edad, limitando las hojas verdes y la grasa
blanca en la carne y suplementos de vitaminas A, D, E y K. Los estudios de función
del hígado mejoraron en todos los pacientes y los niveles de VLCFA disminuyeron
en 18 de los 20 pacientes. Una mejora en la visión se observó en 12 de 20 niños. Se
cree que el tono muscular mejoró en 13 de 20. Se observó evolución de la
mielinización en los escáneres de MRI en 9 de los 12 pacientes en los que se disponía
de datos.
Un estudio examinó el efecto de los suplementos de DHA en los parámetros de la
oftalmología en 23 pacientes: 2 con síndrome de Zellweger clásico, 19 con leves
fenotipos del espectro de Zellweger y 2 con insuficiencia de proteína bifuncional
(180). El nistagmo mejoró en todos los pacientes. Se observó la estabilización o
mejoría de la visión y la función de la retina en la mayo-ría de los pacientes con los
fenotipos más leves. La mejoría en la visión que se observó con la normalización de
las concentraciones de DHA en la sangre, puede estar relacionada con el papel de
DHA en la vía visual. La DHA que contiene bicapas de fosfolípidos dentro de la
retina, optimiza la cinética de la vía de señalización de la meta-rrodopsina II acoplada
a proteína G (181). La corrección de la insuficiencia de DHA en pacientes con
defectos en la biogenia peroxisómica debe iniciarse tan pronto como sea posible. Se
puede indicar la administración de suplementos de vitaminas A, D, E y K, así como
de carnitina. Los suplementos de ácidos biliares pueden ser favorables en pacientes
con insuficiencia hepática. Los pacientes se deben controlar para detectar la
insuficiencia suprarrenal y ser tratados en consecuencia. Los pacientes con
convulsiones, cuando están presentes, se deben tratar con medicamentos
anticonvulsivos. Los pacientes con fenotipos más leves se pueden beneficiar del uso
de audífonos, gafas y servicios del desarrollo. Se necesitan estudios prospectivos
detallados para valorar la efectividad del tratamiento en estos pacientes.
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71 TRATAMIENTO NUTRICIONAL PARA
INFANTES Y NIÑOS CON ENFERMEDADES
ESPECÍFICAS1
ARTHUR COOPER, RICHARD L. MONES Y WILLIAM C HEIRD
ENFERMEDADES ESPECÍFICAS Y OTRAS AFECCIONES QUE REQUIEREN TRATAMIENTO

NUTRICIONAL
Trastornos cardiopulmonares
Trastornos genitourinarios
Infección por el virus de inmunoinsuficiencia humana/síndrome de inmunoinsuficiencia adquirido
Enfermedades críticas, traumatismos y quemaduras
Otros trastornos
TÉCNICAS GENERALES PARA EL TRATAMIENTO NUTRICIONAL
NUTRICIÓN ENTERAL
NUTRICIÓN PARENTERAL
Vías de administración
Infusión de nutrimentos
Uso de emulsiones de lípidos parenterales
Complicaciones de la nutrición parenteral total
Destete de infantes de la nutrición parenteral total
Nutrición parenteral domiciliaria
RESUMEN
1Abreviaturas: SIDA,síndrome de inmunoinsuficiencia adquirida; EFA, ácido graso esencial, GERD, reflujo
gastroesofágico; GFD, dieta libre de gluten; HAART, tratamiento antirretroviral de gran actividad; NPT,
nutrición parenteral total; VIH, virus de inmunoinsuficiencia humana; LBW, bajo peso al nacer; ORS,
solución de rehidratación oral; REE, gasto calórico en reposo; VLBW, muy bajo peso al nacer.
El tratamiento nutricional de los infantes y niños con enfermedades específicas y

otras afecciones que se encuentran en los pacientes pediátricos, requiere un
conocimiento tanto de las causas y efectos de sus enfermedades comunes como de la
razón y la forma en que estas enfermedades alteran sus requerimientos nutricionales.
En este capítulo se examinan las consecuencias nutricionales de enfermedades
específicas y otras afecciones que alteran las necesidades dietéticas y se exponen las
técnicas generales para el tratamiento nutricional, con referencia detallada tanto para
el soporte nutricional enteral como parenteral.
ENFERMEDADES ESPECÍFICAS Y OTRAS AFECCIONES QUE

REQUIEREN TRATAMIENTO NUTRICIONAL
Trastornos cardiopulmonares
Los dos principales trastornos cardiopulmonares por los que los niños requieren
apoyo nutricional son la cardiopatía congénita y la fibrosis quística. Otras afecciones
que causan la insuficiencia cardíaca o respiratoria, como las miocardiopatías
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congénitas o adquiridas y las enfermedades pulmonares intersticiales, son mucho
menos comunes, aunque se utiliza una técnica similar para su tratamiento nutricional.
Cardiopatía congénita
La desnutrición calórico-proteica crónica, que se manifiesta principalmente por la
falta de crecimiento, es un hallazgo frecuente en los infantes y niños con cardiopatía
congénita, en particular aquellos con afecciones asociadas con la insuficiencia
cardíaca congestiva y la hipertensión pulmonar (1-6). Si bien no se ha estudiado
ampliamente en los últimos años, las necesidades de nutrimentos de los pacientes
pediátricos con enfermedad cardíaca leve, no parecen ser mucho mayores que las de
los infantes o niños sin enfermedad cardíaca. Sin embargo, pueden ser
significativamente mayores en los niños con enfermedad cardíaca grave (1, 7, 8). Aun
así, en la mayoría de los pacientes, la causa principal de la desnutrición asociada se
puede remontar a la ingestión inadecuada (1-3, 6, 7). En algunos pacientes, esto es el
resultado simplemente de la falta de apetito y, en otros, parece ser el resultado de
cansancio excesivo durante la alimentación. Además, los líquidos y la ingestión de
sodio con frecuencia están restringidos como parte del tratamiento y el uso de
diuréticos es común. Cualquiera sea la práctica, por supuesto, puede limitar el
crecimiento incluso si la ingestión de proteínas y energía es adecuada.
La forma más común del tratamiento nutricional para los niños con cardiopatía
congénita es el uso de una fórmula de alta densidad de nutrimentos, reduciendo así el
volumen que debe ser ingerido. Con frecuencia es necesario llevar a cabo la
alimentación por medio de sonda nasogástrica o de gastrostomía, sobre todo en los
infantes cuya enfermedad es suficientemente grave como para agotarse durante la
alimentación. En general, la mayor parte de estos pacientes logra crecer a un ritmo
razonablemente normal si consume nutrimentos suficientes (9-13). Además, casi
todos los niños alcanzan los parámetros normales de crecimiento después de la
cirugía correctiva de las cardiopatías congénitas, siempre que dispongan de proteínas
y calorías adicionales (14).
Fibrosis quística
La fibrosis quística se caracteriza por el deterioro progresivo de la función pulmonar
y pancreática. La prime-ra puede aumentar en cierta forma las necesidades de
nutrimentos pero es más factible que el mayor impacto nutricional se deba al efecto
adverso que ejerce sobre la ingesta, en especial durante las exacerbaciones agudas y
en los niños mayores con enfermedad pulmonar grave. La insuficiencia pancreática
limita en forma importante la absorción de grasas, una fuente primordial de energía
en la mayor parte de las dietas. De esta forma, la causa de la desnutrición en infantes
y niños que padecen esta enfermedad puede ser primaria (es decir, ingestión
inadecuada de nutrimentos) y secundaria (es decir, debido a pérdidas por vía fecal de
proteínas y, en especial, de grasa). Por lo general, la causa secundaria se puede
controlar en forma apropiada por medio de la reposición de enzimas pancreáticas, ya
que no parece ser un defecto primario en el metabolismo calórico asociado con la
enfermedad (15).
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Es tradicional recurrir al uso de una dieta de alto contenido proteico y bajo
contenido graso para los pacientes con fibrosis quística. Sin embargo, la mayor parte
de los pacientes pueden mantener un estado de nutrición aceptable mientras recibe
una dieta normal, por medio de la reposición apropiada de enzimas pancreáticas. Los
pacientes más jóvenes suelen tener muy buen apetito pero éste disminuye con el
avance de la enfermedad pulmonar. En muchos pacientes con enfermedad avanzada,
la ingestión de proteínas y calorías pero sobre todo de calorías, está muy por debajo
de lo que se recomienda. En estos casos, se pueden administrar fórmulas enterales
suplementadas; las dietas semi elementales no pare-cen ofrecer ventaja alguna sobre
las dietas no elementales, siempre que se mantenga la reposición de enzimas
pancreáticas (16). De vez en cuando se menciona la posibilidad teórica de que exista
una insuficiencia de ácidos grasos esenciales (EFA), en forma secundaria a una mala
absorción de grasa. Sin embargo, a menos que la ingestión de estos ácidos sea muy
baja, esto no suele ser un problema importante, excepto en los neonatos con íleo
meconial que se someten a la resección quirúrgica del íleon distal (17).
Existe cierta preocupación con respecto a que la desnutrición puede acelerar el
deterioro de la función pulmonar y una creciente evidencia respalda esta
preocupación (18-20). Por otra parte, está claro que la mejoría aguda del estado
nutricional mejora la fuerza muscular y la función pulmonar (21, 22). Es por esta
razón que se justifican los intentos de mejorar el estado nutricional o de evitar
siquiera el mínimo deterioro del mismo, sobre todo porque al parecer la intervención
temprana puede prevenir la desnutrición y mejorar el crecimiento a largo plazo (23).
Desafortunadamente, las conductas alimentarias en los infantes, niños pequeños y
niños en edad escolar con fibrosis quística pueden no ser suficientes para satisfacer
las necesidades dietéticas adicionales impuestas por la enfermedad (24, 25). En tales
casos, el uso de adyuvantes farmacológicos (p. ej., estimuladores del apetito, como
acetato de megestrol y hormona de crecimiento humano) pueden ser efectivos para
aumentar el peso pero pueden no mejorar la función pulmonar (26-28). Por otra parte,
el aumento de peso y la mejoría de otros índices antropométricos pueden subestimar
en gran medida el grado de desnutrición de los niños afectados (29-31).
Se han recomendado fórmulas con alto contenido de grasas para el tratamiento de
pacientes con enfermedad pulmonar crónica. El sentido racional de esta
recomendación cuenta con el respaldo del hecho de que la oxidación de las grasas
produce una cantidad menor de dióxido de carbono que la oxidación de los
carbohidratos y, por lo tanto, la ingesta de una dieta con alto contenido de grasa
impone menos tensión en el sistema pulmonar ya afectado. Esto, obviamente, es una
consideración importante en los pacientes que requieren ventilación mecánica o
tienen seriamente afectada la función pulmonar. Se dispone de un producto basado en
este principio (Pulmocare; Ross Laboratories, Columbus, OH) para los pacientes con
enfermedad pulmonar. Si bien el producto se diseñó para adultos, se utiliza en la
población pediátrica; sin embargo, su contenido en sodio es realmente alto. Por
último, se debe enfatizar la administración adecuada de suplementos de vitaminas
liposolubles, en especial la vitamina K, que puede ser insuficiente en los pacientes
con fibrosis quística (32).
Si bien se ha logrado un importante progreso en el tratamiento médico y
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nutricional de la fibrosis quística, aún queda mucho por hacer (33). Un informe sobre
la nutrición de niños con esta enfermedad, A Consensus Report on Nutrition for
Pediatric Patients with Cystic Fibrosis from the Cystic Fibrosis Foundation and the
North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition, detalla las
recomendaciones actuales en mayor profundidad que lo que es posible en este
capítulo (34).
La desnutrición es endémica entre los infantes y niños con trastornos
gastrointestinales. La causa suele ser la pérdida de nutrimentos secundaria a alguna
alteración específica en la función gastrointestinal, ya sea diarrea o vómitos. Sin
embargo, es común que tanto la diarrea como los vómitos se traten por medio de la
restricción de todos los nutrimentos, con excepción del agua y los electrolitos. Esta
práctica, por supuesto, contribuye al desarrollo de la desnutrición.
Diarrea aguda
La diarrea aguda que causan los microorganismos más comunes, rara vez persiste
durante más de 4 a 5 días. En ese lapso, la meta primordial del tratamiento es
asegurar un estado normal de hidratación. Esto se puede lograr mediante soluciones
para rehidratación por vía oral (ORS), la ORS modificada para niños desnutridos y/o
fórmulas especiales (tabla 71-1), cada una con sus propias ventajas y desventajas
(35). La hospitalización y tratamiento con líquidos por vía intravenosa pueden ser
necesarios, sobre todo si la fiebre, el vómito o ambos acompañan al cuadro de
diarrea.
La controversia se ha centrado durante muchos años alrededor del tipo de
alimentos que se deben administrar y si se deben suministrar a los niños con diarrea
aguda; ambas cuestiones sigue sin resolverse. En general, el gasto fecal es mayor en
el paciente que se alimenta pero esto no significa necesariamente que la alimentación
se deba proscribir. La mayor parte de los pacientes puede ingerir al menos algunos
nutrimentos, sin embargo, la naturaleza de esta ingesta se debe seleccionar,
considerando cuidadosamente la edad del paciente así como la gravedad y la causa
probable de la diarrea. Más adelante se describe una estrategia; otros abordajes, por
supuesto, pueden ser igualmente exitosos, en especial en los países en desarrollo,
donde los recursos del hospital pueden ser limitados, por lo que es necesaria una dieta
líquida a base de leche y/o un alimento terapéutico seco, sólido, listo para usar que se
puede consumir sin añadir agua (p. ej., Plumpy'nut; Nutriset, Malaunay, Francia),
para minimizar el riesgo de contaminación bacteriana (36). Un informe del Working
Group Report del First World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology,
and Nutrition resume los últimos avances en este campo (37).
En general, la causa más común de diarrea aguda en los países desarrollados es la
infección viral, principalmente como resultado del contacto con personas infectadas;
la infección bacteriana es menos común y se relaciona con el desplazamiento
socioeconómico o los viajes al extranjero (38, 39). Por lo tanto, un cultivo fecal para
detectar un patógeno específico, por lo general no resulta de utilidad. La
fisiopatología de la mayor parte de las diarreas toxicógenas (es decir,
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enteropatógenas) bacterianas (p. ej., salmonella, shigella y campylobacter spp,
escherichia coli enteropatógena: serotipo O 157 H 7) es la diarrea de tipo secretor
causada por la estimulación del sistema de adenilatociclasa, como ocurre en el cólera
(40); por el contrario, la fisiopatología de la mayor parte de las diarreas virales (p. ej.,
rotavirus) es al mismo tiempo una diarrea de tipo osmótico (secundaria a la inhibición
del transporte de glucosa, como se describe para el rotavirus) (41) y secretor. En este
sentido, la determinación del pH de las heces y la detección de sustancias reductoras
puede ser muy útil, ya que un pH bajo (< 6,0) y la presencia de sustancias reductoras
sugieren intolerancia a los carbohidratos y, por lo tanto, un origen viral. Es
importante que el análisis de las heces se realice después de un período adecuado de
ingestión de un azúcar reductor (p. ej., una solución de glucosa al 5 % o una solución
para rehidratación); además, se debe determinar el contenido de agua de las
evacuaciones y no el de cualquier material sólido.
La malabsorción de carbohidratos en la diarrea aguda es común pero
afortunadamente transitoria en la mayo-ría de los casos. Se puede producir
malabsorción de todos los carbohidratos, incluso la glucosa. Sin embargo, esto no
debe impedir la administración de sales de rehidratación oral en la diarrea aguda. En
ocasiones, la malabsorción de carbohidratos persiste y el paciente desarrolla
gastroenteritis postinfecciosa. Los niños pequeños en los percentiles de crecimiento
más bajos que presentan acidosis metabólica son particularmente vulnerables a la
gastroenteritis postinfecciosa. Antes del comienzo de la nutrición parenteral total
(NPT), esta entidad produjo una alta tasa de mortalidad. En la actualidad, esta
afección se trata con éxito en la mayor parte de los casos, con el apoyo nutricional a
través de la vía parenteral con una cuidadosa introducción de fórmulas elementales o
semi elementales.
Si el origen de la diarrea parece ser osmótico y la rein-troducción de una fórmula
que contiene carbohidratos provoca la reanudación de la diarrea, una solución libre de
carbohidratos (v. tabla 71-1) suele ser bien tolerada. Sin embargo, estas fórmulas
pueden generar acetosis y, en ocasiones, hipoglucemia, por lo que es necesario
suministrar carbohidratos. En los niños hospitalizados, el aporte se puede realizar por
vía intravenosa. La mayoría de los niños que no requieren hospitalización suelen
tolerar la ingestión de un pequeño volumen azúcar por vía enteral. En general, se
tolera bien un contenido de 0,5 g de glucosa o sacarosa por cada 28,35 g (una onza)
de fórmula, siempre que la ingesta sea adecuada pero no excesiva y de esta forma se
previene el desarrollo de cetosis e hipoglucemia. Si se tolera esta preparación, la
cantidad de carbohidratos se puede aumentar a diario o cada dos días, a medida que
mejora su tolerancia. Una vez que se tolera el contenido total de carbohidratos (es
decir, alrededor 2g/oz), el paciente por lo general puede cambiar a una fórmula que
contenga este tipo de sustancias.
Si el origen de la diarrea es secretor, la alimentación generalmente no afecta el
volumen del gasto fecal. En muchos casos, una solución de glucosa y electrolitos (p.
ej., ORS) parece disminuir el volumen del gasto fecal. En cualquiera de los casos, la
reposición de líquidos y electro-litos debe seguir el ritmo de las pérdidas intestinales
hasta que la diarrea disminuya. Por ello, en este tipo de pacientes, las decisiones en
materia de alimentación se deben basar en la experiencia clínica.
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Independientemente de la causa del cuadro, es innecesaria la tendencia a evitar las
comidas que contienen lactosa, especialmente la leche materna, en la mayoría de los
infantes con diarrea. De hecho, se debe fomentar que se continúe con la lactancia. Si
el pH de las heces es normal cuando se atiende al niño por primera vez y no hay
sustancias reductoras, es poco factible que la insuficiencia de lactasa sea un factor
que contribuya a la diarrea.
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En algunos pacientes, el episodio agudo de diarrea no se resuelve en los cuatro a
cinco días habituales. En estos casos, el apoyo nutricional se convierte en una
consideración mucho más importante. En tanto que la mayor parte de los infantes
puede tolerar un período de cuatro a cinco días con una ingesta poca o nula de
nutrimentos, pocos niños pueden tolerar un período mayor que dos semanas sin que
se desarrolle la desnutrición y sin que se presenten cambios intestinales secundarios
tanto a la diarrea persistente como a la desnutrición. Estos infantes son mucho más
propensos a desarrollar insuficiencias secundarias de disacaridasas de la mucosa (p.
ej., insuficiencia de lactasa y, con menor frecuencia, de sacarasa), así como
intolerancia a los monosacáridos. Es más complejo tratar a estos infantes fuera del
ámbito hospitalario. La selección de la fórmula se debe hacer en base a la causa de la
diarrea, sospechosa o comprobada por medio de cultivos; además, se debe tener en
cuenta la mayor posibilidad de que se desarrollen insuficiencias secundarias de
hidrolasas de la mucosa. Si el paciente tolera en forma adecuada pequeños volúmenes
de una fórmula particular, suele ser posible la administración continua de la misma
por medio de una técnica de infusión para cubrir las necesidades nutricionales (41).
Una vez más, se requiere hospitalizar a los infantes pequeños para poner en marcha
esta técnica.
Diarrea crónica
Las causas no infecciosas de diarrea crónica son el resultado de un espectro de
anomalías congénitas o adquiridas, que incluyen cambios en la estructura de las
vellosidades (p. ej., enfermedad celíaca), anomalías ultraestructurales (p. ej.,
enfermedad de inclusión de microvellosidades) y anomalías a nivel molecular (p. ej.,
diarrea congénita de cloruro). Sin el tratamiento adecuado, estos trastornos suelen
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acarrear los mismos cambios secundarios de la función mucosa que se observan en
las diarreas agudas. El tratamiento nutricional de las dos enfermedades más comunes
asociadas con la diarrea crónica, la enfermedad celíaca y la enfermedad inflamatoria
del intestino, se describen en este capítulo. El tratamiento nutricional de otras diarreas
crónicas, en general, es semejante al que se describió antes y se debe adaptar a la
causa específica y la fisiopatología de estas afecciones.
Enfermedad celíaca. Se ha reconocido que la enfermedad celíaca (enteropatía
sensible al gluten) es mucho más común que lo que se pensaba anteriormente (42,
43). La adhesión estricta a una dieta sin gluten (GFD) es la piedra angular del
tratamiento; para los adultos se ha establecido un umbral seguro para el gluten en
enfermedad celíaca (44). Los productos alimenticios deben contener menos de 20
ppm para ser considerados libres de gluten. Los pacientes con enfermedad celíaca
tienen restricciones para el consumo de productos que contienen trigo, cebada o
centeno. El cumplimiento es un problema entre los niños, en especial entre los
adolescentes diagnosticados mediante el cribado en masa, que pueden carecer de los
síntomas típicos (45). Afortunadamente, se ha encontrado que algunos cereales de
avena son un sustituto seguro para los cereales ricos en gluten y pueden facilitar el
tratamiento de los niños con esta enfermedad (46). La adhesión a una dieta sin gluten
estricta es importante por razones distintas del manejo de los síntomas. El logro de un
crecimiento adecuado, el mantenimiento de la densidad mineral ósea normal y la
corrección de la anemia por insuficiencia de hierro, son sólo algunos ejemplos de la
importancia del cumplimiento de una dieta de este tipo (47-49). Una vez más, un
informe del Working Group Report del First World Congress of Pediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition describe la técnica actual para el
tratamiento de estos pacientes (50).
Enfermedad inflamatoria intestinal. La enfermedad inflamatoria intestinal, como
la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn (enteritis regional, colitis
granulomatosa), es otra afección asociada con la diarrea crónica y la falta de
crecimiento que a menudo se convierte en permanente pesar de la intervención
nutricional apropiada (51-53). Debido a que la colitis ulcerosa afecta solamente al
intestino grueso, dejando así las funciones de absorción del intestino delgado
completamente intactas, sus efectos sobre el crecimiento son limitados. Sin embargo,
la fisiopatología de la enfermedad de Crohn, que afecta principalmente al íleon distal
(aunque puede afectar a cualquier área del tubo digestivo), es la inflamación
transmural; la causa precisa sigue siendo incierta pero es probable que implique
interacciones complejas entre factores ambientales, inmunitarios y bacterianos en
hospedadores genéticamente susceptibles. La nutrición inadecuada y la falta de
crecimiento en la enfermedad de Crohn, que puede afectar hasta el 30 % de los niños
que la padecen, son el resultado de una ingestión inadecuada y los efectos
acumulativos de la inflamación en el crecimiento; de hecho, la enfermedad suele estar
precedida por una desaceleración inexplicable del crecimiento lineal antes del
diagnóstico (54-56).
Los fármacos (p. ej., derivados de 5-aminosalicilatos) antiinflamatorios (es decir,
inmunosupresores) y los fármacos inmunomoduladores (p. ej., azatioprina) son los
pilares del tratamiento de inducción, así como del mantenimiento de la remisión; los
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corticosteroides (p. ej., prednisona) también se pueden prescribir pero el uso
prolongado se asocia con una inaceptable alta incidencia de efectos secundarios en
los niños.
La observación de que los pacientes que se preparaban para el tratamiento
quirúrgico de las complicaciones relacionadas con la enfermedad de Crohn (p. ej.,
obstrucción intestinal, perforación, abscesos, fístulas) experimentaban una mejoría en
los síntomas, condujo al uso de dietas elementales y semi elementales como
tratamiento pri-mario. Si bien se desconoce el mecanismo preciso de esta mejoría,
queda claro que la nutrición enteral elemental indexada al 133 % del peso corporal
ideal o de 60 kcal/kg a 75 kcal/kg del peso corporal real, puede lograr resultados de
tratamiento en los niños, aunque no en los adultos, que son comparables a los
obtenidos con los fármacos antiinflamatorios (57-63).
Los investigadores han demostrado que las dietas poliméricas también son
efectivas en la inducción de la remisión. También se han informado insuficiencias de
micronutrimentos, en particular de calcio y vitamina D y de hierro y ácido fólico,
asociados con la osteopenia y osteoporosis, respectivamente, así como anemias
microcíticas y macro-cíticas; en caso de confirmarse su presencia, se requiere el
aporte de suplementos apropiados. Se ha revisado el tratamiento nutricional de la
enfermedad de Crohn en niños y, una vez más, un informe Working Group Report del
First World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition
describe los desafíos pendientes en el tratamiento de pacientes pediátricos que
padecen esta enfermedad (64,65).
Vómito
La mayoría de los cuadros agudos de vómitos son de corta duración y traen consigo
pocos problemas nutricionales. Sin embargo, el vómito crónico se presenta junto con
una serie de enfermedades. La más frecuente e intrínseca al tubo digestivo es el
reflujo gastroesofágico.
Reflujo gastroesofágico. Esta afección es fisiológica hasta cierto grado durante la
lactancia; sin embargo, cobra significado patológico (es decir, enfermedad de reflujo
gastroesofágico [GERD]) si tiene como consecuencia la detención del desarrollo o la
aspiración pulmonar recurrente y sus complicaciones (p. ej., episodios que pueden
representar una amenaza para la vida, enfermedad pulmonar crónica). La North
American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition estableció directrices
de práctica clínica para la valoración y tratamiento del reflujo gastroesofágico en
infantes y niños (66).
Durante sus fases iniciales, el tratamiento nutricional incluye el mantenimiento del
paciente en una posición vertical durante e inmediatamente después de la
alimentación y asegurar a los padres que la regurgitación persistente no está causando
ningún daño, siempre que el infante aumente el peso en forma normal y no tenga
síntomas respiratorios. Si bien la posición decúbito ventral durante el sueño reduce la
frecuencia de reflujo gastroesofágico, se ha asociado con una mayor tasa de síndrome
de muerte súbita infantil, por lo que se debe evitar. En los infantes alimentados con
fórmula que presentan vómitos, se justifica probar con una fórmula hipoalérgena
durante una a dos semanas. Las sustancias espesantes (p. ej., cereal de arroz) no
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disminuyen los episodios de reflujo en el esófago pero pueden disminuir los vómitos.
En niños y adolescentes, el posicionamiento sobre el lado izquierdo y la elevación
de la cabecera de la cama durante el sueño, así como la abstinencia de cafeína,
chocolate, comidas picantes, tabaco y alcohol, pueden ayudar a reducir los síntomas.
Los antagonistas de los receptores de histamina y los inhibidores de la bomba de
protones también pueden aliviar el dolor y promover la cicatrización. Los fármacos
procinéticos (p. ej., cisaprida) y colinérgicos (p. ej., betanecol) ya no se recomiendan
en el tratamiento de GERD; los primeros debido a su asociación con arritmias
cardíacas y los segundos porque son ineficaces. Si a pesar del tratamiento médico
óptimo se presenta una deficiencia en el crecimiento o una disminución del peso para
la talla, se recomienda iniciar un tratamiento nutricional correctivo (es decir,
alimentación suministrada en forma continua a través del duodeno o el yeyuno para
minimizar el riesgo de un reflujo mayor). En algunos pacientes, puede ser necesaria
la cirugía antirreflujo (es decir, funduplicatura de Nissen).
Otras enfermedades. Algunas otras enfermedades menos comunes están
asociadas con vómitos crónicos. Si bien se desconoce el origen, el síndrome de
vómitos cíclicos o migraña abdominal se reconoce cada vez más como una
importante causa, aún poco apreciada, de vómitos crónicos en la infancia (67). Este
síndrome se caracteriza por episodios repetitivos y graves de vómitos que duran horas
o días y que pueden requerir ingreso hospitalario para la rehidratación intravenosa.
En cambio, otras causas de vómitos crónicos, como la enfermedad péptica, suelen dar
lugar a episodios menos graves pero más frecuentes de vómitos (68). Otra causa de
vómitos crónicos en los niños es el síndrome de la rumiación. Anteriormente se
pensaba que existía en forma exclusiva en los niños con retraso del desarrollo, hoy se
reconoce que es bastante común entre los niños y adolescentes con desarrollo normal.
En todos estos casos, las insuficiencias nutricionales se originan por una ingestión
inadecuada y se tratan asegurando un suministro apropiado de proteínas y calorías
durante los períodos de quiescencia, en conjunto con el tratamiento médico estándar.
Síndrome de intestino corto

El síndrome de intestino corto se caracteriza por una marcada disminución del área de
superficie de absorción efectiva. En términos funcionales, este trastorno se puede
valorar de la misma manera que la diarrea crónica. En el síndrome de intestino corto,
las alteraciones de motilidad, secreción, digestión y absorción gastrointestinales son
secundarias a la pérdida masiva de intestino delgado y no se deben a la invasión
bacteriana o viral ni son efectos secundarios de estos organismos ni de la
desnutrición. En general, la gravedad del síndrome de intestino corto guarda una
relación inversa con la longitud del segmento intestinal remanente; sin embargo, la
pérdida de la válvula ileocecal, que actúa como un esfínter fisiológico para hacer más
lento el tránsito intestinal y evitar la ileítis por reflujo retrógrado, también aumenta su
grave-dad (69, 70). Asimismo, se caracteriza por la presentación de síntomas
específicos relacionados con la eliminación de determinados segmentos del intestino.
La extirpación del yeyuno tiene como secuela una malabsorción intensa de
carbohidratos y es posible que, además, se acompañe de una disminución de la
secreción biliar y pancreática debido a que la actividad de las disacaridasas es mayor
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en las células de esta porción del intestino y a que la colecistocinina y otras hormonas
intestinales se secretan en este segmento. Por otra parte, la extirpación del íleon
produce una pérdida de la captación de sales biliares y de la absorción de vitamina
B12. En general, el potencial que tiene el íleon para adaptarse parece ser superior al
del yeyuno. Por lo tanto, la pérdida de yeyuno suele tolerarse mejor que la del íleon.
La fase inicial del síndrome de intestino corto que sigue en forma inmediata a una
resección masiva, por lo general se asocia con una pérdida grande de líquidos y
electro-litos que hacen imposible la alimentación enteral efectiva. Por esta razón, la
mayor parte de los nutrimentos necesarios se debe aportar por vía parenteral tanto en
esta fase como en la etapa temprana de la fase intermedia. A medida que el intestino
delgado remanente se adapta en forma gradual, es posible reiniciar la ingesta por vía
enteral, si bien este procedimiento se debe realizar lentamente. En general, durante
esta fase se tolera mejor una alimentación continua por medio de sonda nasogástrica
o gastrostomía permanente que la alimentación por medio de bolos (71). Asimismo,
las fórmulas elementales (v. tabla 71-1) por lo general se toleran mejor que las
fórmulas de tipo no elemental.
Una vez que finalmente se logra la adaptación máxima, un proceso que puede
durar varios años, se pueden agregar a la dieta proteínas complejas y carbohidratos.
Sin embargo, incluso durante esta fase final podría resultar necesario continuar con
alimentación frecuente de bajo volumen. Durante todas las fases, las estrategias
farmacológicas (p. ej., colestiramina para quelar los ácidos biliares; loperamida o
ácido paregórico o ambos, para disminuir la velocidad de tránsito; antibióticos para
erradicar el crecimiento bacteriano excesivo) quizás permitan una mejoría sintomática
y fisiológica.
El ritmo de recuperación del síndrome de intestino corto, depende de varios
factores. La longitud del intestino remanente es más importante que la presencia de
una válvula ileocecal intacta, en tanto que algunos investigadores postulan que el uso
temprano de la leche mater-na o las fórmulas a base de aminoácidos, en particular las
suplementadas con glutamina o ácidos grasos de cadena larga, estimulan el
crecimiento de la mucosa y aceleran el ritmo de adaptación intestinal (72-76). La
adición de la hormona de crecimiento humano a este régimen también puede acelerar
el destete de la nutrición parenteral (77, 78).
La adaptación procede por dos mecanismos: la hipertrofia del intestino remanente
y la hiperplasia de la mucosa intestinal, que actúan en forma sinérgica para aumentar
el área total de la superficie intestinal. Por el contrario, la proliferación bacteriana
puede disminuir la velocidad de adaptación intestinal (79). La retauración rápida de la
continuidad intestinal y la alimentación temprana ejercen efectos protectores sobre la
función hepática que pueden retardar el desarrollo de colestasis asociada a NPT y, en
última instancia, la cirrosis biliar secundaria, una fuente importante de morbilidad y
mortalidad en las fases intermedias y tardías de la adaptación intestinal (77, 80).
También se ha demostrado que el uso de infusiones de aminoácidos complementados
con taurina ejerce un efecto protector (81, 82). De todos modos, una vez que la
colestasis está bien establecida, con mayor frecuencia por infecciones sistémicas, se
debe considerar la reversión oportuna del destete de la nutrición parenteral por
medios farmacológicos (es decir, ácido ursodesoxicólico) o quirúrgicos (es decir, el
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riego biliar) o ambos, para prevenir la evolución a cirrosis biliar secundaria,
insuficiencia hepática, enfermedad hepática en fase terminal y muerte; ya no se
recomienda la colecistocinina octapéptida para el tratamiento puesto que un ensayo
clínico pros-pectivo no logró mostrar beneficios en comparación con el placebo (83-
85).
También se ha defendido la sustitución de las emulsiones de lípidos
convencionales por vía intravenosa por una emulsión parenteral de aceite de pescado
como un tratamiento efectivo para la colestasis asociada a la NPT (86, 87). Sin
embargo, en la actualidad la emulsión se encuentra disponible sólo para uso
experimental. Por otra parte, los estudios experimentales de esta emulsión en un
mode-lo de conejo sugieren que puede conducir a un aumento de la fibrosis
periportal, el posible precursor de la cirrosis biliar secundaria (88). Por esta razón, no
se puede recomendar su uso en este momento. Entonces, el tratamiento óptimo para
la colestasis asociada a la NPT sigue siendo la prevención. Debido a que esta
enfermedad suele afectar a infantes de muy bajo peso al nacer (VLBW) (es decir, < 1
kg), es probable que se deban considerar los informes que sugieren que el uso de
emulsiones de lípidos convencionales por vía intravenosa superiores a 2 g/kg o 2,5
g/kg/día en esta población de pacientes, puede contribuir al desarrollo de colestasis
(89,90).
A pesar de estos avances, la recuperación del síndrome de intestino corto depende
en última instancia del logro del crecimiento suficiente del niño afectado con el
aporte de las calorías adecuadas, teniendo en cuenta que las necesidades calóricas
disminuyen desde 115 kcal/kg a 125 kcal/kg/día, para apoyar la máxima velocidad de
crecimiento en la primera infancia, hasta 80 kcal/kg a 90 kcal/kg/día para apoyar el
crecimiento después del primer año de vida. En otras palabras, es poco factible que se
produzca el destete completo del soporte parenteral hasta que la superficie intestinal
total haya aumentado lo suficiente para permitir que disminuyan gradualmente las
necesidades calóricas del niño, que se deben cumplir a través del apoyo enteral. Para
los pacientes en los que no se logra el tratamiento médico óptimo, pueden ser
necesarias las cirugías de alargamiento intestinal (p. ej., procedimiento de Bianchi,
enteroplastía transversal seriada) y, en casos graves, el trasplante del intestino
delgado, en combinación con el trasplante de hígado en pacientes con insuficiencia
hepática en fase terminal. Una vez más, el informe Working Group Report del First
World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition expuso los
problemas que enfrentan las personas que cuidan a los infantes y niños con síndrome
de intestino corto y afecciones relacionadas (p. ej., intestino corto congénito o
funcional) (91).
Trastornos genitourinarios
La función principal del sistema genitourinario es la eliminación del exceso de
líquidos y de residuos nitrogenados. Por esta razón, el tratamiento nutricional de la
insuficiencia renal en los niños debe garantizar, en forma simultánea, la ingestión
suficiente de calorías y proteínas para las necesidades basales y el crecimiento
adecuado al tiempo que se restringe la carga de agua y de nitrógeno que debe ser
excretada por los riñones dañados o disfuncionales o eliminados por el tratamiento de
reemplazo renal.
1702
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Insuficiencia renal aguda
La insuficiencia renal aguda después de la reparación quirúrgica de las anomalías
cardíacas congénitas, es el principal factor de riesgo para la mortalidad relacionada
con el riñón; por otra parte, la septicemia y las quemaduras son las principales causas
de insuficiencia renal aguda en la primera década de vida y las complicaciones
hematológicas oncológicas lo son en la segunda década (92). Los pacientes adultos
con insuficiencia renal aguda, presentan buena tolerancia a la nutrición enteral, con
una relación de volumen diario administrado a prescrito inferior o igual al 90 % en la
mayor parte de los casos. Por otra parte, no parece que se produzcan diferencias
significativas en las tasas de complicaciones gastrointestinales relacionadas con la
nutrición enteral o mecánica entre los niños con insuficiencia renal aguda en
comparación con los controles, si bien en un estudio, se observaron volúmenes
residuales gástricos algo mayores en un pequeño porcentaje del primer grupo (el 7,3
% frente al 3,1 %). Aun así, en ocasiones puede ser necesario el aporte de
suplementos de aminoácidos a la solución parenteral, lo que es especialmente cierto
entre los que reciben el tratamiento de reemplazo renal (93). La eliminación de
aminoácidos es un 30 % mayor con la hemofiltración venovenosa continua que con la
hemodiafiltración venovenosa continua, aún cuando las pérdidas son similares. Es
importante destacar que no se puede lograr el equilibrio de nitrógeno con ninguno de
los tratamientos, a pesar de la administración de una ingesta calórico-proteica
estándar de 1,5 g/kg/día que se aproxima al 120 %-130 % del gasto calórico en
reposo (REE) suministrado por la NPT (94).
Insuficiencia crónica renal

La disminución espontánea de la ingestión nutricional, probablemente como resultado
de la falta de apetito, es común en niños con insuficiencia renal crónica, aunque al
parecer desaparece con el tiempo (95). Si bien la prescripción de dietas especiales
para los niños en el curso temprano de la insuficiencia renal crónica ya no parece
justificado debido a que estas dietas pueden tener el efecto adverso de la limitación de
la ingestión de nutrimentos, puede ser necesaria la nutrición complementaria enteral y
parenteral, esta última en una forma intradialítica (96). Parece indudable que se pueda
lograr tanto la prolongación de la vida como el mantenimiento de un crecimiento
lineal casi normal, si se mantiene la ingestión calórico-proteica adecuada (97-99). Es
posible alcanzar, incluso, el crecimiento adecuado para la edad si se comienza la
administración de suplementos nutricionales antes de los 2 años (100).
Los requerimientos calóricos de los niños con insuficiencia renal crónica no
parecen ser mayores que los de los niños sin la enfermedad; de hecho, pueden ser más
bajos, si se considera la glucosa contenida en el dializado, que se calcula entre 8
kcal/kg a 12 kcal/kg/día (101-103). Los requisitos de proteína se establecieron
previamente en niveles bajos, en forma arbitraria, para proteger la función renal. Sin
embargo, puede ocasionar el efecto adverso de la disminución de la ingestión calórica
total, en tanto que los ensayos clínicos de las dietas bajas en proteínas en adultos, no
han sido eficaces para retrasar la evolución de la insuficiencia renal. Por el contrario,
1703
ERRNVPHGLFRVRUJ
las necesidades proteicas durante la hemodiálisis son superiores a las de los niños sin
la enfermedad entre un 33 % (infantes y niños pequeños) hasta un 50 % (niños
mayores y adolescentes); para la diálisis peritoneal, las cifras respectivas son 50 % y
100 % (95). La exposición detallada de los requerimientos de micronutrimentos en la
insuficiencia renal crónica pediátrica, está más allá del alcance de este capítulo; en
resumen, se debe tener el cuidado de evitar la administración excesiva de vitamina A
y garantizar que el fosfato de la dieta se limite a prevenir el desarrollo de la
enfermedad ósea renal.
Infección por el virus de inmunoinsuficiencia humana/síndrome de
inmunoinsuficiencia adquirido
El mantenimiento del estado nutricional es esencial para retrasar el avance de la
enfermedad del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) desde la infección
latente hasta la implicación del sistema inmunitario. El tratamiento antirretroviral y la
atención de apoyo de esta enfermedad crónica constituyen el tratamiento definitivo
del VIH/síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) pero el apoyo nutricional
es fundamental para la integridad de la masa celular del organismo, que se ve
afectada negativamente por el síndrome de desgaste del VIH, un componente
importante de las últimas etapas de la enfermedad. Sin el apoyo nutricional adecuado,
la emaciación conduce a la desnutrición, que predispone a la sobreinfección y al
empeoramiento del estado nutricional. Además, en los estados avanzados de la
enfermedad, los trastornos gastrointestinales pueden perjudicar aún más la ingestión
adecuada de nutrimentos. No es de extrañar, teniendo en cuenta estos elementos
sinérgicos, que alrededor del 90 % de todos los niños con VIH/SIDA estén
desnutridos en algún momento durante el curso de su enfermedad (104, 105).
La desnutrición asociada con el VIH/SIDA es multi-factorial. Las lesiones orales,
gingivales y esofágicas (p. ej., úlceras, periodontitis, muguet) pueden hacer que la
ingestión de alimentos sea una experiencia desagradable y dolorosa. La gastritis,
náuseas, vómitos y el dolor abdominal, causado por cualquiera de estas infecciones o
irritaciones de los medicamentos, pueden afectar el apetito en forma adversa. La
pancreatitis, que normalmente se manifiesta con vómitos, es un efecto secundario
conocido de la didesoxiinosina y pentamidina. La diarrea crónica también puede
acelerar la pérdida de nutrimentos en curso. Por último, la encefalopatía, que puede
estar presente en casi una tercera parte de los pacientes con enfermedad avanzada
(106), también puede causar la ingestión calórica inadecuada. Sin embargo, incluso
los niños infectados por el VIH con ingestión diaria que puede considerarse normal,
parecen aumentar de peso más lentamente que los controles no infectados (107). Si
bien este fenómeno se puede deber, al menos en parte, a la mucosa dañada y a la mala
absorción, como resultado del VIH o de patógenos entéricos, el uso alterado de la
energía también se ha implicado como una causa posible (108).
La piedra angular del tratamiento para los niños infectados por el VIH es el
tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART), sin el cual es improbable que
tenga éxito el tratamiento nutricional y viceversa. Sin embargo, si se mantiene el
tratamiento HAART y se garantiza la ingestión adecuada de nutrimentos, se pueden
lograr mejoras sustanciales en los valores de la talla para la edad, el peso para la edad
y el peso para la talla (v. más adelante) (109). Si el tratamiento HAART no está
1704
ERRNVPHGLFRVRUJ
disponible o no logra mantener un crecimiento adecuado, el apoyo nutricional
complementario de los niños con VIH/SIDA debe comenzar con los suplementos
dietéticos orales. Puede ser necesario un consumo de energía de hasta un 50%
superior a las necesidades estimadas de los niños no infectados, para lograr el
aumento de peso adecuado. Si estas ingestiones no son capaces apoyar el crecimiento
relativamente normal, se pueden considerar los suplementos de fórmula enteral. En
casos refractarios seleccionados, puede ser necesaria la inserción de una sonda de
gastrostomía (percutánea, laparoscópica o quirúrgica) para lograr una ingestión
suficiente. Esto tiene la ventaja añadida de que los medicamentos con sabor
desagradable también pueden administrarse por esta vía (110, 111). El acetato de
megestrol puede estimular el apetito en los niños infectados por el VIH para los
cuales, la inserción de la sonda de gastrostomía no es una opción (112). La hormona
de crecimiento humano también se ha utilizado en pacientes seleccionados con cierto
éxito. La NTP sólo se debe considerar si todas las demás opciones fracasan.
Los beneficios del apoyo nutricional en el VIH/SIDA no se limitan únicamente a la
prevención de la falta de crecimiento. La evidencia indica que la intervención
nutricional puede restaurar la absorción intestinal y aumentar el número de células
CD4 (113). Por lo tanto, los niños en situación de riesgo de no lograr un desarrollo
adecuado (es decir, los niños con antecedentes de neumonía, consumo de sustancias
ilícitas de la madre durante el embarazo, menor recuento de células CD4, exposición
al tratamiento antirretroviral a los 3 meses de edad y carga viral medible) deben ser
candidatos para el apoyo nutricional (114). También se ha defendido el uso de
probióticos ya que al parecer aumenta el recuento de células CD4 y mejora la
consistencia de las heces (115). Como en ocasiones anteriores, un informe Working
Group Report del First World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology,
and Nutrition se centró en los conceptos modernos y direcciones futuras del
tratamiento de la infección por VIH en infantes y niños (116).
Enfermedades críticas, traumatismos y quemaduras
La American Society of Parenteral and Enteral Nutrition publicó directrices sobre el
tratamiento nutricional óptimo para el niño críticamente enfermo o lesionado (117).
En resumen, la sociedad defiende el estudio y la valoración nutricional, la
determinación del gasto calórico en lo posible por calorimetría indirecta, uso
preferencial del tubo digestivo y la consulta permanente con un equipo de apoyo
nutricional pediátrico dedicado. En la medida de lo posible, la alimentación enteral
debe iniciarse temprano por una vía apropiada, avanzar de acuerdo con un algoritmo
gradual, con un control continuo que permita las adaptaciones necesarias según una
definición uniforme y una técnica centrada en la intolerancia a la alimentación y en
las interrupciones que puedan resultar de los procedimientos para el diagnóstico, las
intervenciones terapéuticas y el mal funcionamiento del acceso enteral. La nutrición
parenteral debe reservarse para aquellas circunstancias en las que la nutrición enteral
no resulta eficaz.
Por fortuna, la necesidad de proteína adicional para evitar la ruptura de la masa
muscular del diafragma, inter-costal y cardíaca y sus efectos adversos sobre la
función respiratoria, cardíaca e inmunitaria ha sido razonablemente bien establecida
para intervenciones quirúrgicas y septicemia de origen bacteriano, con base en los
1705
ERRNVPHGLFRVRUJ
incrementos medidos de la degradación de proteínas y la excreción urinaria de
nitrógeno del 25 % y el 100 %, respectivamente; lamentablemente, esto no ocurre con
la necesidad de energía adicional (118, 119). Las ecuaciones estándar para predecir
necesidades calóricas, tales como la fórmula de Harris-Benedict, suelen ser inexactas
(120-126). Por otra parte, no se ha encontrado que la respuesta al estrés de la
enfermedad y la lesión sea tan consistente o pronunciada como se creía anteriormente
(126, 127). De este modo, la sobrealimentación de los niños gravemente enfermos y
lesionados, se está reconociendo cada vez más como un problema grave, aunque
silencioso, en la unidad de cuidados intensivos pediátricos. Ésta conduce a problemas
respiratorios por producción excesiva de dióxido de carbono y su posterior
eliminación, así como a hiperglucemia, hiperlipidemia e insuficiencia hepática (128).
Ante la ausencia de directrices definitivas, las recomendaciones de consenso para
el suministro de macronutrimentos a pacientes pediátricos críticamente enfermos y
lesionados en la actualidad indican lo siguiente: (a) un consumo de proteína de 2 g/kg
a 3 g/kg/día para los infantes y niños pequeños, de 1,5 g/kg a 2 g/kg/día para niños en
edad preescolar y escolar y 1,5 g/kg/día para los adolescentes y (b) un consumo
calórico basado en el gasto caló-rico en reposo medido, que es alto en grasas y bajo
en carbohidratos debido a la primacía de la grasa como fuente de energía en la
enfermedad pediátrica crítica, su papel en la prevención de insuficiencia de EFA y la
ausencia de efectos adversos sobre la ventilación. Sin embargo, si la calorimetría
indirecta no está disponible, puede ser necesario el uso de ecuaciones estándar,
reconociendo su tendencia a predecir en exceso el gasto calórico en reposo, en
particular en los niños obesos y modificar, en consecuencia, los cálculos (117, 123,
129, 130).
No obstante, las necesidades de proteínas y energía de las víctimas pediátricas de
quemaduras, han sido ampliamente estudiadas durante muchos años y, por tanto, se
han establecido definitivamente. En la actualidad se recomiendan ingestiones de
proteína de 1,5 g/kg/día e ingestión de energía de 1,2 veces el gasto calórico en
reposo. Si bien la administración de mayores cantidades mantiene mejor el peso
corporal, no parece ayudar a la preservación de la masa corporal magra y, por esta
razón, el suministro de proteínas y calorías superior a estas cantidades ya no es un
procedimiento de rutina (131, 132).
Otros trastornos
Si bien una exposición completa sobre el tratamiento nutricional de los niños con
errores congénitos del meta-bolismo, discapacidades del desarrollo y trastornos de la
alimentación, está más allá del alcance de este capítulo, los estudios se han ocupado
de cada uno de estos problemas complejos. El tratamiento dietético de los niños con
errores congénitos del metabolismo requiere una estrecha colaboración con un
experto en tales afecciones y en general consiste en excluir de la dieta el metabolito
agresor o sus precursores bioquímicos (p. ej., eliminación de la fenilalanina dietética
de los pacientes con fenilcetonuria). El tratamiento nutricional de los niños con
discapacidades de desarrollo puede reducir la morbilidad relacionada con la
discapacidad (133). Por último, los niños hospitalizados y niños pequeños pueden
estar sujetos a trastornos de alimentación como lo están a la nutrición inadecuada y se
tratan mejor mediante un equipo multidisciplinario (134).
1706
ERRNVPHGLFRVRUJ
TÉCNICAS GENERALES PARA EL TRATAMIENTO
NUTRICIONAL
La determinación precisa del estado nutricional, obviamente, es el primer paso en

todos los tipos de tratamiento nutricional. Sin embargo, la valoración del estado
nutricional de los infantes es difícil (135). En parte, esto se debe a que no existe una
definición precisa de la desnutrición y, en parte, a que los primeros cambios de la
desnutrición son adaptaciones sutiles que tienden a mejorar sus efectos. No obstante,
debe aplicarse algún tipo de valoración objetiva de la situación nutricional a todo
niño que sea un candidato potencial para el tratamiento nutricional. La importancia de
esta valoración es que proporciona una base de referencia para el seguimiento de los
resultados del tratamiento.
Se dispone de numerosas técnicas de valoración antropométricas y bioquímicas;
sus ventajas específicas, desventajas y limitaciones se han discutido ampliamente
(135). En general, no hay una sola prueba o combinación de pruebas que sea ideal.
De hecho, el juicio clínico, basado en el conocimiento del proceso de la enfermedad y
el estado de las reservas nutricionales del organismo, parecen ser tan confiable como
cualquiera de las pruebas “objetivas” de uso común (136). La valoración del peso en
relación a la longitud o la talla es uno de los índices más útiles del estado nutricional.
Se puede suponer que un niño que está por debajo del 10° percentil de la curva
estándar, independientemente del peso para la edad o talla (longitud) para la edad,
está desnutrido y con necesidad de tratamiento nutricional. Sin embargo, si bien el
peso para la talla es más fácil de usar, se ha defendido el índice de masa corporal para
la edad porque refleja los cambios en el peso para la talla en relación con la edad
(137).
La situación de los niños cuyo peso es adecuado para la talla pero cuyo peso y talla
son ambos bajo para la edad (es decir, retraso en el crecimiento frente a desnutrición)
es más problemático (138). No existe evidencia convincente que indique que un niño
está desnutrido y con necesidad de intervención nutricional agresiva. Por el contrario,
se justifica el esfuerzo de permitir que un niño alcance su potencial de crecimiento.
Este esfuerzo, por lo general, requiere tanto una historia nutricional como una
valoración médica más extensa, incluso la valoración del estado endocrinológico.
En general, la técnica recomendable para el tratamiento nutricional del infante o
niño desnutrido, también se puede aplicar al infante o niño con una enfermedad
subyacente que predispone al desarrollo de la desnutrición, incluso el bajo peso al
nacer (LBW). En un principio, sobre todo en los niños que no están afectados
gravemente, se debe intentar aumentar la ingestión de nutrimentos por medios
convencionales. Si esta técnica no resulta eficaz, se puede utilizar alguno de los
varios suplementos disponibles en el mercado. Sin embargo, estos productos a
menudo sustituyen el consumo habitual y no pueden alcanzar el resultado deseado de
aumento de la ingestión total. Además, la mayor parte de los suplementos disponibles
en la actualidad fueron diseñados para adultos y no son óptimos para pacientes
pediátricos. Una excepción es PediaSure (Abbott Nutrition, Columbus, OH) (v. tabla
71-1).
1707
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NUTRICIÓN ENTERAL
Si los alimentos convencionales no se toleran, las fórmulas especiales o suplementos

y tal vez la administración por sonda, ya sea en forma de bolo o continua, son los
próximos pasos. La nutrición enteral (p. ej., alimentación por sonda) se utiliza con
éxito en los infantes y niños con enfermedad grave y aguda y se prefiere a la nutrición
parenteral, ya que es menos costosa y menos arriesgada (139-143). El sitio de la
administración (es decir, gástrica frente a transpilórica) no parece afectar la tasa de
complicaciones (p. ej., neumonía por aspiración, fallo de la manguera, intolerancia al
alimento), si bien la vía transpilórica puede ofrecer un suministro más consistente de
calorías que la vía gástrica en infantes o niños en estado crítico o con lesiones, sobre
todo si se comienza temprano (144, 145). Sin embargo, esto debe sopesarse con la
dificultad que implica la colocación transpilórica de la sonda de alimentación, que
puede requerir la asistencia de la inter-vención radiológica.
En la actualidad se dispone de una variedad de productos de alimentación enteral
(v. tabla 71-1). La elección tanto de la fórmula como del método de administración
debe determinarse por la enfermedad subyacente del paciente. La alimentación por
sonda se puede administrar en forma intermitente (alimentaciones por bolo) o de
manera continua (alimentaciones por goteo), ya sea durante todo el día o sólo durante
una parte (p. ej., por la noche), según la edad del paciente, la afección y el estado
nutricional. El método de administración (es decir, inter-mitente o continua) parece
tener poco efecto sobre la intolerancia a la alimentación y los volúmenes residuales
gástricos, si bien es probable que la alimentación continua genere la administración
de calorías más consistentes (146, 147). Si la afección del paciente (p. ej., enfermedad
pulmonar) desaconseja el uso de una sonda nasal permanente, puede considerarse una
sonda de gastrostomía insertada por vía percutánea, laparoscópica o quirúrgica. Si la
tolerancia gastrointestinal aún de fórmulas elementales es muy limitada, se pueden
utilizar nutrimentos parenterales, ya sea como única fuente de nutrición o como un
complemento de las combinaciones de nutrimentos enterales tolerados.
1708
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NUTRICIÓN PARENTERAL
El uso generalizado de la nutrición parenteral, se considera uno de los principales

factores que contribuyen a la actual y razonablemente baja mortalidad de los niños
nacidos con lesiones del tubo digestivo que se corrigen con cirugía (p. ej.,
gastrosquisis, atresia intestinal, onfalocele), así como de los neonatos con el síndrome
del intestino corto y diarrea intratable (148). Aunque el papel de la administración
parenteral de nutrimentos en la disminución de la mortalidad y la morbilidad de otros
grupos de pacientes pediátricos (p. ej., los niños con bajo peso al nacer) es menos
claro, la técnica se utiliza en muchos pacientes pediátricos diferentes. Por otra parte, a
pesar de los muchos peligros de la técnica, la mayor parte de los investigadores está
de acuerdo con que el anabolismo obvio que se obtiene con la administración
parenteral de nutrimentos es preferible a la continuación inevitable del catabolismo si
el suministro de nutrimentos adecuados por otras vías es imposible. Esto es
particularmente cierto si se presta atención a todos los aspectos de la técnica, lo que
minimiza sus riesgos y maximiza sus beneficios.
Vías de administración
Los nutrimentos parenterales se pueden infundir ya sea por vena central o vena
periférica. Una ingestión calórica de 70 kcal/kg a 80 kcal/kg/día se puede
proporcionar de manera consistente y con seguridad por la vía venosa periférica pero
por razones obvias, la duración de este tipo de aministración es limitada. Un consumo
1709
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mucho mayor de 100 kcal/kg a 120 kcal/kg/día se puede suministrar durante un
período más largo por la vía venosa central. Es posible lograr el suministro aceptable
de todos los otros nutrimentos por cualquiera de las vías.
Si bien las ventajas y desventajas de estas dos vías de administración se discuten
con frecuencia, ambas son eficaces cuando se usan en las circunstancias apropiadas.
En general, el tiempo probable de requerimiento los nutrimentos parenterales y las
necesidades nutricionales del paciente deben ser los factores determinantes para la
elección de una vía de administración sobre la otra. En general, si es probable que se
requieran nutrimentos parenterales durante 10 días o más, se prefiere la vía venosa
central.
En los infantes de bajo peso al nacer, la infusión suele administrarse por los
catéteres de los vasos umbilicales. Aunque esta vía de entrega es conveniente, no se
puede recomendar. Las características del flujo de los vasos umbilicales no permiten
la dilución suficiente del líquido de infusión de nutrimentos para evitar la lesión de la
íntima. Además, la incidencia de trombosis con catéteres umbilicales es bastante alta
y la mala posición de estos catéteres puede dar lugar a graves consecuencias. Por otra
parte, la incidencia de septicemia parece ser mayor cuando los nutrimentos se
administran a través de los vasos umbilicales que cuando se utiliza la vena central o
periférica.
Infusión de nutrimentos
La infusión de nutrimentos debe incluir una fuente de nitrógeno, así como suficiente
energía (glucosa y lípidos), electrolitos, minerales y vitaminas. Las infusiones
adecuadas para la administración tanto por la vena central como periférica se
1710
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muestran en la tabla 71-2. Si bien son acep-tables para la mayor parte de los infantes
y niños, puede ser necesario modificarlas de acuerdo con las necesidades específicas
de cada paciente.
Las soluciones parenterales con mezclas cristalinas de aminoácidos por lo general
se utilizan como fuente de nitrógeno. Se dispone de varias de estas mezclas (tabla 71-
3); todas contienen la mayoría de los aminoácidos esenciales (excepto cistina y
tirosina, que son inestables o insolubles en solución acuosa) y cantidades variables de
aminoácidos no esenciales. Se recomienda una ingestión de aminoácidos de 3,0 g/kg
a 4,0 g/kg/día. Los consumos más altos, aunque tolerados por la mayoría de los
infantes, son más propensos a producir concentraciones plasmáticas elevadas y
azoemia. Algunos investigadores respaldan la ingestión de aminoácidos inferior a 2,5
g/kg/día para el niño de bajo peso al nacer, en especial durante los prime-ros días del
tratamiento cuando la ingestión calórica no proteica es baja (debido a la intolerancia a
la glucosa y los lípidos). Los estudios sugieren que no existe razón alguna para
defender esta práctica, aún si la ingestión de energía concomitante es bastante baja
(149).
La glucosa es la fuente de energía no lipídica parenteral preferida; sin embargo, la
capacidad de algunos infantes para metabolizarla es limitada. Muchos infantes, en
especial durante el período inicial de la nutrición parenteral, desarrollan
hiperglucemia y diuresis osmótica con pérdida urinaria concomitante de electrolitos
cuando la cantidad de glucosa infundida excede la tolerancia. Las pequeñas y
cuidadosas dosis de administración continua de insulina parece aliviar el problema de
la intolerancia a la glucosa en niños de bajo peso al nacer, permitiendo de este modo
la administración de un consumo de glucosa mucho mayor (150).
1711
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La mayoría de los infantes de bajo peso al nacer toleran soluciones de dextrosa al 5
% o al 7 % (3,5 mg/kg a 5,0 mg/kg/m o 17 kcal/kg a 25 kcal/kg/día) si el volumen se
limita a 100 ml/kg/día, incluso durante los prime-ros días de vida, por lo que en los
infantes muy pequeños y/o inestables, es prudente comenzar la nutrición parenteral
con estas ingestiones de glucosa más bajas y aumentarlas a medida que la tolerancia a
la glucosa mejora. En los infantes mayores y más estables, una ingestión de glucosa
inicial de 15 g/kg/día (?50 kcal/kg/día) suele ser bien tolerada. Esta ingestión se
puede suministrar con facilidad por la vía periférica sin exceder una concentración de
glucosa del 10 %. Con la administración venosa central, se toleran ingestiones mucho
mayores (es decir, de 25 g/kg a 30 g/kg/día u 85 kcal/kg a 102 kcal/kg/día). Sin
embargo, aún en los pacientes más estables estas ingestiones más altas deberían
alcanzarse en forma gradual, con incrementos diarios de no más de 5 g/kg/día. En
todos los pacientes es necesario un control estricto de tolerancia a la glucosa, ya que
se aumenta su ingestión (v. más adelante). Una vez logradas, las ingestiones más altas
suelen ser bien toleradas, siempre y cuando el estado del paciente se mantenga
estable.
Los requisitos de electrolitos varían con cada paciente, por lo tanto, las cantidades
sugeridas en la tabla 71-2 no deben interpretarse como requisitos absolutos. A
menudo son necesarios ajustes y se deben hacer sobre la base de una estrecha
vigilancia (v. más adelante).
Las cantidades de calcio y fósforo necesarias para la mineralización ósea óptima
(es decir, de 100 mg/kg a 120 mg/kg y de 60 mg/kg a 75 mg/kg/día, respectivamente)
en el crecimiento normal de un infante de bajo peso al nacer, por lo general no se
1712
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pueden incorporar en la solución de nutrición parenteral debido a la incompatibilidad
química del calcio y fosfato. Las cantidades sugeridas en la tabla 71-2 suelen ser
compatibles y no causan problemas en el corto plazo. Sin embargo, si se requiere
nutrición parenteral durante semanas o meses, la mineralización del esqueleto puede
ser inadecuada. Esto es particularmente cierto para el infante de bajos peso al nacer.
Se recomienda la adición de minerales a la infusión si existe la probabilidad de que
la nutrición parenteral exclu-siva exceda los 7 a 10 días. Las ingestiones parenterales
recomendados (151) se muestran en la tabla 71-4. Muchos investigadores defienden
la inclusión del cinc y el cobre desde el principio.
Las necesidades de vitaminas parenterales tampoco se conocen con certeza. Es
evidente que las ingestiones dietéticas de referencia habituales no pueden aplicarse
cuando la administración se realiza por vía parenteral. Las ingestiones parenterales
sugeridas se muestran en la tabla 71-5 (152). En la actualidad, no obstante, se
encuentra en el mercado un preparado multivitamínico que proporciona las
ingestiones recomendadas de todas las vitaminas. Las ingestiones proporcionadas por
la mezcla multivitamínica pediátrica de uso más común, también se muestran en la
tabla 71-5.
Uso de emulsiones de lípidos parenterales
Los infantes que reciben nutrición parenteral sin grasa, en particular los de bajo peso
al nacer y aquellos con agotamiento nutricional, desarrollan insuficiencia de EFA
clásica con rapidez (es decir, en días) cuando se inicia el crecimiento o recrecimiento
(152). Por lo tanto, se recomienda el uso de emulsiones de lípidos para evitar esta
insuficiencia, que se manifiesta bioquímicamente (es decir, un índice ácido
icosatrienoico:araquidónico de > 0,25), antes de que aparezcan los signos clínicos.
Las emulsiones de lípidos parenterales también son una buena fuente de energía. Las
emulsiones de aceite de soja (Intralipid, Chicago; KabiVitrum, Estocolmo;
Travamulsion, Travenol Laboratories, Chicago; Liposyn III, Abbott Laboratories,
Chicago) o una mezcla de aceites de cártamo y soja (Liposyn II, Abbott Laboratories)
están disponibles en concentraciones al 10 % y al 20 %. Una dosis de sólo 0,5
g/kg/día de la emulsión de aceite de soja es suficiente para prevenir la insuficiencia
de EFA clásica; debido a que el contenido de ácido linoleico de la emulsión de los
aceites de soja y de cártamo es aún mayor, una dosis más pequeña puede ser
suficiente. El contenido de ácido linolénico de la última emulsión es un poco más
bajo pero probablemente adecuado, aunque no óptimo.
Todos los infantes, incluidos aquellos de bajo peso al nacer, probablemente pueden
tolerar la pequeña dosis de emulsión lipídica parenteral necesaria para prevenir la
insuficiencia de EFA. Sin embargo, la capacidad de un infante individual de tolerar
una dosis más grande es bastante variable. En general, la capacidad de metabolizar
emulsiones grasas intravenosas está relacionada directamente con la madurez (153)
pero el paciente estresado o desnutrido (es decir, el infante pequeño para la edad
gestacional de bajo peso al nacer y el niño mayor nutricionalmente agotado) también
puede tener dificultad para metabolizar estas preparaciones (154).
La administración de dosis de lípidos que sobrepasan la capacidad del infante para
metabolizarlos, genera la acumulación de triglicéridos en la circulación sanguínea.
Esto, a su vez, puede disminuir la capacidad de difusión pulmonar, presumiblemente
1713
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secundario a la acumulación de pequeñas gotitas de lípidos dentro de los capilares
pulmonares (155). También provoca el reclutamiento del sistema reticuloendotelial
para la depuración de lípidos y, por lo tanto, la acumulación de lípidos en estas
células (156). Esta acumulación de lípidos es una probable explicación de los
mecanismos de defensa deteriorados del hospedador, que se informan en pacientes
tratados con emulsiones lipídicas (157). El metabolismo de los lípidos infundidos
genera el aumento de las concentraciones séricas de ácidos grasos libres, que
compiten con la bilirrubina y otras sustancias para la unión a la albúmina (158). Así,
la administración de grandes dosis de emulsión de lípidos puede ser peligrosa para los
niños con enfermedad pulmonar, infección o hiperbilirrubinemia.
Teniendo en cuenta las dificultades de control de las concentraciones séricas de
triglicéridos y ácidos grasos libres, es prudente limitar la dosis de emulsión de lípidos
que se administra a pacientes que es probable que no puedan tolerar 0,5 g/kg a 1,0
g/kg/día, por lo menos inicialmente. En la mayoría de los otros pacientes, una dosis
de 3 g/kg/día o más, generalmente es bien tolerada, sin embargo, aún en estos
pacientes, es aconsejable comenzar con una dosis más pequeña de 1 g/kg a 1,5
g/kg/día y aumentarla en forma gradual. En los infantes de bajo peso al nacer, la
administración de la emulsión de lípidos se debe iniciar con una dosis relativamente
baja de 0,5 g/kg/día e incrementarla en forma gradual hasta alcanzar una dosis
máxima de 3 g/kg/día. En todos los pacientes, la emulsión debe ser infundida
continuamente durante todo el día.
La emulsión de aceite de soja al 20 % al parecer se elimina con más rapidez que la
emulsión al 10 % y por lo tanto es menos probable que cause hipertrigliceridemia
(159). La hiperfosfolipidemia e hipercolesterolemia, que suelen presentarse en los
pacientes que reciben la emulsión de soja al 10 %, no se producen con el uso de la
emulsión al 20 % (159). La explicación probable es que el índice
triglicéridos:fosfolípidos es más bajo en la emulsión al 20 % que en la emulsión al 10
%.
Debido a que las partículas lipídicas de las emulsiones (0,4 µm a 0,5 µm) exceden
el tamaño del poro de un filtro eficaz (0,22 µm), los filtros no se deben utilizar para la
infusión de emulsiones de grasas, ni éstas deben mezclarse directamente con otros
componentes de la infusión. Esta práctica, que parece ser relativamente común, puede
no destruir la emulsión pero ciertamente inhibe la detección de incompatibilidades
químicas dentro de la infusión (p. ej., precipitación de fosfato de calcio). Los riesgos
potenciales de la última posibilidad se ven agravados por el hecho de que no se
pueden utilizar filtros.
Complicaciones de la nutrición parenteral total
La NPT se asociada con numerosas complicaciones, tanto relacionadas con el catéter
o la infusión como metabólicas.
1714
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Las complicaciones relacionadas con el catéter incluyen inserción arterial,
neumotórax, hemotórax, lesión a una arteria y hematoma en el momento de la
inserción. También se pueden presentar trombosis, desplazamiento, perforación,
fugas de infusión (pericárdicas, pleurales, mediastinales) e infecciones con el uso de
catéteres venosos centrales. La complicación más común relacionada con la infusión
de NPT por vena central es la infección. Las complicaciones más frecuentes de la
NPT por vena periférica son flebitis y descamación de tejidos blandos. Todas estas
complicaciones se pueden controlar pero es difícil evitarlas por completo. Si bien el
catéter y las complicaciones relacionadas con la infusión de la NPT central son
potencialmente más graves, las tasas de complicaciones diarias (per diem) reales de la
NPT central y periférica son equivalentes. Para controlar la infección, es importante
una atención cuidadosa del catéter central, que incluye los cambios frecuentes de
vendaje. La vigilancia frecuente de la zona de inserción es necesaria para evitar la
infiltración de infusiones administradas por vía venosa periférica, así como para
garantizar el buen funcionamiento a largo plazo de catéteres venosos centrales.
1715
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Las complicaciones metabólicas se producen o bien por la capacidad metabólica
limitada del paciente para los diversos componentes de la infusión de nutrimentos o
por la propia infusión. Las complicaciones metabólicas que se observan con más
frecuencia y sus causas probables se enumeran en la tabla 71-6. Una de los más
problemáticas de ellas es la aparición de patrones anómalos de aminoácidos
plasmáticos con el uso de muchas de las mezclas de aminoácidos disponibles en la
actualidad (160). La cist (e) ina y tirosina, que se creen esenciales para el neonato y
tal vez para todos los pacientes que reciben nutrimentos parenterales, son inestables o
sólo escasamente solubles, por lo que ninguna de las mezclas que se comercializan
actualmente contiene cantidades apreciables de estos aminoácidos (v. tabla 71-3).
Además, todo resulta en muy bajas concentraciones plasmáticas de cist (e)ína y
tirosina (158). Muchas mezclas disponibles también tienen grandes cantidades de tan
sólo unos pocos aminoácidos no esenciales (p. ej., glicina), en lugar de contener todos
los aminoácidos no esenciales (v. tabla 71-3), y como resultado, suelen observarse
concentraciones plasmáticas extremadamente altas de los aminoácidos presentes en
exceso.
1716
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Si estos patrones anómalos de aminoácidos plasmáticos son peligrosos, o incluso
indeseables, aún no se conoce. Sin embargo, teniendo en cuenta la conocida relación
entre las concentraciones plasmáticas de aminoácidos anómalamente elevadas y el
retraso mental en los neonatos con defectos congénitos del metabolismo (p. ej.,
fenilcetonuria), así como la relación entre la ingestión inadecuada de un aminoácido
específico y una baja concentración plasmática del mismo, se justifica la
normalización de los patrones de aminoácidos en plasma. Algunas de las mezclas
más recientes de aminoácidos (p. ej., TrophAmine; B. Braun, Irvine, CA) logran este
objetivo en gran medida (161).
Si bien algunas de las complicaciones metabólicas son inevitables, muchas se
pueden controlar mediante una vigilancia estricta y un ajuste adecuado de la infusión.
Un programa de monitorización propuesto se muestra en la tabla 71-7. El
seguimiento necesario para garantizar un uso seguro y eficaz de las emulsiones de
lípidos, es lo más problemático del procedimiento. La práctica más común (es decir,
la inspección de plasma para la turbidez) no puede detectar en forma confiable las
concentraciones plasmáticas elevadas de triglicéridos y de ácidos grasos libres (162).
Para este propósito, se requieren determinaciones químicas reales. Debido a que esto
normalmente no es práctico, un compromiso razonable es observar el plasma con
frecuencia (al menos tres veces al día inicialmente) en búsqueda de evidencia de la
acumulación de lípidos (principalmente triglicéridos) y medir los ácidos grasos libres
y triglicéridos con menor frecuencia. La monitorización cuidadosa es en especial
importante mien-tras se está incrementando la dosis de lípidos, mientras el infante
está inestable y cuando se produce un cambio en la enfermedad del paciente. Si se
observa turbidez del plasma, la velocidad de infusión debe disminuirse o detenerse
por completo hasta que se disipe. Por lo general, la infusión se puede reanudar a una
velocidad menor. Una vez que se consigue la dosis deseada de grasa intravenosa, la
turbidez del suero debe comprobarse una vez al día (a menos que el paciente se
vuelva inestable) y las determinaciones reales de las concentraciones séricas de
triglicéridos y concentraciones de ácidos grasos libres deben realizarse en forma
semanal.
La insuficiencia hepática sigue siendo la complicación más frecuente de la
nutrición parenteral prolongada. Como ya se dijo, se puede producir cirrosis biliar
secundaria, insuficiencia hepática, enfermedad hepática en fase terminal y la muerte.
El origen sigue siendo incierto pero es probable que sea multifactorial. Las
modalidades de tratamiento son empíricas e incluyen el empleo de un fármaco
colerético (es decir, ácido ursodesoxicólico), infusión en ciclos, tratamiento de la
proliferación bacteriana intestinal, garantía de la vigilancia estricta del catéter,
minimización de la cantidad de lípidos infundidos y, en casos refractarios,
procedimiento de irrigación biliar (v. más arriba).
Destete de infantes de la nutrición parenteral total
En la mayor parte de los infantes, la administración de nutrimentos parenterales no
tiene por qué interferir con la introducción de la alimentación enteral en cuanto sea
probable que puedan tolerarla. Una vez iniciada, el volumen de la alimentación
enteral puede seguir avanzado según la tolerancia del infante y el volumen de la
solución parenteral puede seguir disminuyendo. Durante el período combinado de
1717
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ambos apoyos nutricionales, se debe controlar que se cubran las necesidades de
nutrimentos en la medida de lo posible y que no se exceda la tolerancia de líquidos y
nutrimentos. Esto requiere una cuidadosa atención de la ingestión total (parenteral
más enteral) y frecuentes ajustes descendentes de la ingestión parenteral a medida que
aumenta la ingestión enteral.
Nutrición parenteral domiciliaria
En la actualidad, la mayor parte de los pacientes que requieren nutrimentos
parenterales durante un largo período al salir del hospital, reciben este tratamiento en
su hogar. Teniendo en cuenta las numerosas dificultades de la nutrición parenteral
intrahospitalaria (v. más arriba), los problemas potenciales de la NPT en el hogar
parecen tremendos. No obstante, tanto los pacientes que pueden tolerar cierta
ingestión enteral como los pacientes que sólo pueden tolerar los nutrimentos
parenterales han sido tratados con eficacia en el hogar durante varios meses a años.
En muchos casos, los nutrimentos suficientes se pueden administrar sólo durante una
parte del día, lo que permite al paciente mayor realizar actividades razonablemente
normales durante el día y al paciente más joven (así como a sus padres) dormir con
poco riesgo de desconexión accidental del sistema de infusión. Las bombas de
infusión portátiles pequeñas están disponibles de forma que el aparato se puede
guardar en chalecos, mochilas, bolsos para que incluso el paciente que requiere la
infusión constante de nutrimentos parenterales desarrolle su vida dentro de los
parámetros normales. Obviamente, la nutrición parenteral domiciliaria es más
probable que sea eficaz para el niño mayor, adolescente o adulto. Sin embargo, con
una cuidadosa selección de los pacientes (y padres), los infantes también pueden ser
tratados con bastante éxito en el hogar.
En general, el catéter empleado en la NPT domiciliaria es el Broviac, que se puede
utilizar durante varios meses e incluso años. Las infusiones de nutrimentos estándar
se obtienen en la farmacia del hospital o en otros locales comerciales y se almacenan
en un pequeño refrigerador en el hogar. El cuidado del catéter está a cargo del
paciente o de un miembro de la familia tras un cuidadoso entrenamiento antes del alta
del hospital.
1718
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Todas las complicaciones metabólicas y relacionadas con catéteres de la nutrición
parenteral habituales pueden ocurrir en el hogar, así como en el hospital. Sin
embargo, los pacientes que se pueden tratar eficazmente con la nutrición parenteral
domiciliaria, por lo general llegan a un punto en el que los requisitos alcanzan una
estabilidad aceptable. Por lo tanto, un control menos frecuente es suficiente. No
obstante, la nutrición parenteral domiciliaria eficaz, en particular para el paciente
pediátrico joven, requiere consultas ambulatorias y contacto telefónico frecuente.
Algunos servicios comerciales de nutrición parenteral domiciliaria incluyen visitas
frecuentes de una enfermera.
En general, la administración domiciliaria de nutrimentos parenterales ha resultado
mucho más exitosa de lo que se pensó inicialmente. Esta práctica mejora la calidad de
vida de los pacientes que requieren nutrición parenteral prolongada. Sin embargo, el
propósito de la nutrición parenteral es proporcionar los nutrimentos necesarios en
forma transitoria hasta que se recupere la función gastrointestinal afectada. Algunos
pacientes no pueden ser capaces de sobrevivir sin la nutrición parenteral pero los
intentos de aumentar la ingestión enteral deben continuar. Desafortunadamente, esto
1719
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no siempre es así; en su lugar el alta hospitalaria suele ser vista como el objetivo del
tratamiento y una vez que se logra, los intentos de aumentar la tolerancia de la
ingestión enteral disminuyen o se detienen. Es importante que esa actitud no se
convierta en un lugar común.
RESUMEN
El tratamiento nutricional de los infantes y niños con enfermedades específicas y

otras afecciones, debe tener en cuenta tanto el aumento de las necesidades de
nutrimentos ocasionados por la presencia de estos trastornos como la disminución de
la ingestión dietética que a menu-do los acompaña. El método de administración de
este aumento de nutrimentos puede variar pero la alimentación convencional se
prefiere a la alimentación enteral, la que a su vez, se prefiere a la alimentación
parenteral, si bien se puede requerir el aporte de suplementos apropiados si el método
elegido es insuficiente para satisfacer las necesidades dietéticas del paciente.
1720
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72 LA INSEGURIDAD ALIMENTARIA EN LOS
NIÑOS: IMPACTO EN EL DESARROLLO
FÍSICO, SICOEMOCIONAL Y SOCIAL1
RAFAEL PÉREZ–ESCAMILLA
DEFINICIÓN DE INSEGURIDAD ALIMENTARIA

MEDICIONES DE LA INSEGURIDAD ALIMENTARIA
TENDENCIAS DE LA INSEGURIDAD ALIMENTARIA MUNDIAL
MARCO CONCEPTUAL
INSEGURIDAD ALIMENTARIA Y CALIDAD DE LA DIETA
INSEGURIDAD ALIMENTARIA, DESARROLLO DEL NIÑO Y RESULTADOS DE SALUD
Peso corporal
La salud del niño
El desarrollo del niño
Depresión materna
CONCLUSIONES
IMPLICANCIAS POLÍTICAS
1Abreviaturas: C-SNAP, Children's Sentinel Nutrition Assessment; ECLS, Early Childhood Longitudinal
Study; ECLS-B; Early Childhood Longitudinal Study-Birth Cohort; FAO, Food and Agricultural
Organization; FI, inseguridad alimentaria; HFSSM, Household Food Security Survey Module; IDA, anemia
por insuficiencia de hierro; IMC, índice de masa corporal; NHANES, National Health and Nutrition
Examination Survey; SEM, modelo estructural de ecuaciones; USDA, US Department of Agriculture.
Décadas de investigación han demostrado, de forma concluyente, que la desnutrición

infantil tiene un impacto negativo en el desarrollo físico e intelectual de los niños (1,
2). Sin embargo, las consecuencias de la inseguridad alimentaria (FI) en el hogar
sobre el desarrollo infantil, recién se han comenzado a entender. Esta discrepancia se
explica, en parte, por el hecho de sólo a fines del siglo XX se llegó a un consenso
mundial sobre la definición de FI en el hogar. En este capítulo, se analiza la
influencia de la FI en el hogar sobre el desarrollo, la salud y el bienestar de niños y
jóvenes y se exponen posibles mediadores, en especial, la depresión materna.
DEFINICIÓN DE INSEGURIDAD ALIMENTARIA
La seguridad alimentaria en el hogar se ha definido como “el acceso de todas las

personas en todo momento a alimentos suficientes para una vida activa y saludable e
incluye, como mínimo, (a) la disponibilidad de alimentos nutricionalmente adecuados
e inocuos y (b) una disponibilidad asegurada para adquirir alimentos aceptables en
formas socialmente aceptables (p. ej., sin tener que recurrir a la alimentación de
suministros de emergencia, recolección de residuos, robo u otras estrategias de
afrontamiento)”. Por lo tanto, FI existe en situaciones con “disponibilidad limitada o
incierta de alimentos nutricionalmente adecuados e inocuos o la capacidad limitada o
incierta de adquirir alimentos aceptables en formas socialmente aceptables” (3).
1721
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MEDICIONES DE LA INSEGURIDAD ALIMENTARIA
Los cinco métodos comúnmente utilizados para evaluar FI directa o indirectamente,

son los siguientes: (a) método de la Food and Agricultural Organization (FAO) para
la estimación media de calorías disponibles per cápita, (b) las encuestas de ingresos y
gastos de los hogares, (c) estudios de ingesta alimentaria, (d) la antropometría de la
madre y el niño y (e) las escalas FI basadas en la experiencia (4). Estas escalas se
desarrollaron originalmente en Estados Unidos y su uso se ha extendido a nivel
mundial (4, 5). Se basan principalmente en las investigaciones cualitativas que
conceptualizan la FI como un proceso “gestionado” en el hogar, que se mueve a
través de una serie de etapas. Este proceso comienza con un estado de preocupación o
ansiedad relacionado con la incertidumbre sobre el futuro acceso a la alimentación y
continúa con la degradación de la calidad de la dieta y, finalmente, la reducción de la
cantidad de alimentos que se consumen, primero entre los adultos y después entre los
niños (4).
Las escalas de FI incluyen preguntas que analizan cada una de las etapas o una
etapa específica. Las preguntas se contestan, en general, por un adulto que sabe de la
situación alimentaria en el hogar y para cada uno de los hogares se calcula una
puntuación sumatoria total, basada en el número de respuestas afirmativas. Estas
puntuaciones después se pueden convertir en categorías de FI (es decir, seguridad
alimentaria leve, moderada o grave), median-te cortes que discriminan entre las
distintas etapas de FI que experimentan los hogares. Se encontró que el US
Household Food Security Survey Module (HFSSM) presenta un comportamiento
psicométrico adecuado y válido para su uso en estudios a gran escala y en estudios
más pequeños en Estados Unidos y esta herramienta se ha adaptado y validado en
muchos otros países desarrollados y en desarrollo (5-7).
Las escalas de la FI basadas en la experiencia, miden directamente el fenómeno de
interés, son fáciles de aplicar y se han aceptado muy bien, tanto por las comunidades
objetivo del estudio como por los responsables de las políticas (4, 6). No obstante,
estas escalas no captan todas las dimensiones del constructo teórico de la FI. Por
ejemplo, no valoran la seguridad del suministro de alimentos al que se accede en el
hogar ni miden los temas relacionados con la seguridad del agua. Además, la
medición valora la FI a nivel del hogar pero no puede identificar a los individuos
dentro de la misma casa que experimentan diferentes grados de FI (6).
Este capítulo revisa la evidencia que se centró en las escalas FI basadas en la
experiencia, por lo siguiente: (a) estas escalas se construyen en torno a la definición
de consenso de la seguridad alimentaria de los hogares, adoptada por la comunidad
internacional, (b) representan una medición directa de los fenómenos de interés y (c)
se dispone de una abundante recopilación de pruebas en base en estas escalas, que
valoran el impacto de la FI en los resultados de nutrición y salud infantil.
TENDENCIAS DE LA INSEGURIDAD ALIMENTARIA MUNDIAL
Desde 1995, el US Census Bureau informa las tasas anuales de FI en el hogar,

calculadas a partir de 18 puntos del HFSSM que se aplican a través del December
1722
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Current Population Survey Food Security Supplement. El período de tiempo de
referencia del HFSSM es de 12 meses anteriores a la encuesta y, en base al número de
respuestas afirmativas a los puntos del HFSSM, los hogares se clasifican en tres tipos:
con seguridad alimentaria, con seguridad alimentaria baja o con seguridad alimentaria
muy baja (6). En el 2008, el 14,6 % de los hogares estadounidenses se clasificó con
inseguridad alimentaria (es decir, con seguridad alimentaria baja o muy baja). Esta
tasa, que se traduce
Figura 72-1. Niveles de inseguridad alimentaria (FI) en Méjico y Uruguay, relevados con la Latin American
and Caribbean Household Food Security Scale (ELCSA) de 16 puntos (7), a través de encuestas de opinión
pública representativas del país en el 2007 (Méjico) y 2009 (Uruguay). (Adaptada con permiso de Pérez-
Escamilla R, Parás P, Acosta MJ y cols. FASEB J 2011; 25:226-8).
1723
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De hecho, según el US Agriculture Departmen t (USDA) (8), los hogares con niños
presentaron casi el doble de la tasa de FI respecto de los que no tienían hijos (un 21 %
frente a un 11,3 %, respectivamente). Por lo tanto, el desarrollo normal de un número
considerable de niños de bajos ingresos en Estados Unidos puede estar en riesgo, en
la medida en que este desarrollo se vea influenciado por la FI.
Las estimaciones de la FI en el hogar, que se calcularon por las escalas basadas en
la experiencia, son difíciles de comparar entre países debido a que se utilizan
diferentes escalas, plazos y algoritmos de clasificación. Una excepción es el trabajo
de Nord y Hopwood (9), quienes demostraron que las tasas nacionales de FI para
adultos y niños, calculadas con el HFSSM, son significativamente más bajas en
Canadá que en Estados Unidos, incluso después que los investigadores controlaron
factores de confusión demográficos y socioeconómicos clave (tabla 72-1). Las
diferencias en las políticas sociales de ambos países pueden explicar, en parte, estos
resultados.
1724
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Pérez-Escamilla y cols. (10) documentaron que la FI en el hogar era
sustancialmente peor en Méjico que en Uruguay cuando estos investigadores
aplicaron la Latin American and Caribbean Household Food Security Scale (ELCSA)
(7) y utilizaron una herramienta de aplicación similar y procedimientos de toma de
muestras representativas a nivel nacional (fig. 72-1).
Aún no se dispone de cálculos regionales y mundiales derivados de una escala
estandarizada de FI basada en la experiencia. Por lo tanto, se debe recurrir a otros
indicadores para calcular la magnitud del problema. La FAO estima que alrededor de
1 billón de personas en todo el mundo experimentan desnutrición calórica (11). El
problema es más grave en la región subsahariana de África y en Asia meridional y
sudoriental (tabla 72-2).
Esta cifra subestima, en gran medida, la magnitud del problema de la FI, ya que
cientos de millones de personas que pueden tener acceso a una cantidad suficiente e
incluso excesiva de calorías pueden no tener acceso a las dietas de calidad nutricional
adecuada (4).
MARCO CONCEPTUAL
La seguridad nutricional, una situación que ocurre cuando los tejidos del cuerpo están
expuestos a cantidades óptimas de nutrimentos y otras sustancias esenciales, es el
resultado de la seguridad alimentaria de los hogares, la seguridad de acceso a la
atención médica y el acceso a otras necesidades humanas básicas, como condiciones
de salubridad adecuadas. La seguridad alimentaria y los otros determinantes de la
seguridad nutricional interactúan entre sí (12). Por ejemplo, un hogar con recur-sos
limitados para la compra de alimentos puede decidir no llevar a un niño al médico y
1725
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no comprar los medicamentos necesarios. Para que exista la seguridad alimentaria,
los hogares deben tener acceso a alimentos sanos y nutritivos. El acceso a estos
alimentos, a su vez, depende de un ingreso adecuado y de que los alimentos estén
disponibles en cantidades suficientes en el país, la región y las comunidades donde se
ubican los hogares. La disponibilidad de alimentos para el consumo humano nacional
representa el equilibrio entre los alimentos cultivados localmente y los alimentos
importados, menos los alimentos que se exportan, se deterioran o se usan como
forraje (fig. 72-2).
Por lo tanto, en última instancia, el mantenimiento de un suministro adecuado de
alimentos a nivel mundial es de suma importancia para lograr la seguridad
alimentaria de los hogares y la seguridad nutricional en todo el mundo. El suministro
mundial de alimentos está fuertemente influenciado por el cambio climático, las
políticas de precios de los productos básicos agrícolas y los conflictos armados (13).
La inseguridad alimentaria en el hogar puede afectar el desarrollo físico, mental,
social y sicoemocional de un niño a través de diferentes vías (fig. 72-3). Una vía
biológica consiste en la relación directa entre las FI, las ingestas dietéticas más
pobres, el estado nutricional y el bienestar general. Una segunda vía sicoemocional
implica la preocupación o ansiedad, el sentimiento de privación y alienación, la
angustia y la familia adversa y las interacciones sociales que se producen cuando las
familias están expuestas a la inseguridad alimentaria. Por lo tanto, es posible que la FI
pueda conducir a un desarrollo físico y mental subóptimo de los niños (6).
Figura 72-2. Relación entre la seguridad alimentaria mundial, la seguridad alimentaria en el hogar y la
seguridad nutricional. (Adaptada con autorización de Frankenberger TR, Frankel L, Ross S y cols. House
livelihood security: a unifying conceptual framework for CARE programs. En: Proceedings of the USAID
Workshop on Performance Measurement for Food Security, December 11-12, 1995, Arlington, VA,
Washington, DC: United States Agency for International Development, 1997.)
INSEGURIDAD ALIMENTARIA Y CALIDAD DE LA DIETA
1726
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Los estudios han demostrado consistentemente que FI se asocia con la calidad de la
dieta más baja y la ingesta de nutrimentos subóptima entre los niños. La FI se asoció
con un menor consumo de frutas y verduras en el hogar entre los niños hispanos de 5
a 12 años de edad, que viven en San Antonio, Texas (14). Un estudio binacional
encontró los niños mejicanos de 5 años de edad que viven en Estados Unidos y que
experimentan FI, consumen más grasas, grasas saturadas, dulces y frituras que los
niños que no la experimentan. En cambio, en Méjico, la FI se asoció con una menor
ingesta de carbohidratos totales, productos lácteos y vitamina B6 (15). Un estudio
llevado a cabo en los barrios urbanos de bajos ingresos en Corea, encontró el mayor
consumo de alimentos ricos en calorías entre los niños de 4 a 12 años de edad que
viven en hogares con inseguridad alimentaria, seguido de los niños que viven en
hogares con seguridad alimentaria, hogares con inseguridad alimentaria entre los
adultos y los hogares con hambre infantil. Estos resultados fueron consistentes con el
hallazgo de que los niños que viven en hogares con inseguridad alimentaria son más
pesados que los que viven en hogares con seguridad alimentaria (16). Un estudio
realizado en la zona rural de Tanzania, encontró un menor consumo de alimentos con
proteínas de origen animal en los hogares con inseguridad alimentaria, donde viven
niños de 1 a 5 años de edad (17). Los estudios realizados en numerosos países de
América Latina y el Caribe, en la región subsahariana de África y en Asia,
documentaron una menor calidad de la dieta en los hogares con inseguridad
alimentaria con niños y estas asociaciones siguieron un patrón de dosis-respuesta en
función de la gravedad de FI (18-20).
INSEGURIDAD ALIMENTARIA, DESARROLLO DEL NIÑO Y

RESULTADOS DE SALUD
En esta sección se examina, en primer lugar, la influencia de la inseguridad

alimentaria en el bajo peso y el sobrepeso infantil, seguido por la influencia de la FI
experimentada en la infancia en la obesidad del adulto, la evidencia sobre la
asociación con la insuficiencia de hierro, la relación con la salud y el desarrollo
infantil y la asociación con la depresión materna.
Peso Corporal
Inseguridad alimentaria y los niños de bajo peso
1727
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Figura 72-3. Posibles vías que median el vínculo entre la inseguridad alimentaria y el desarrollo, salud y
bienestar del niño.
Tres estudios realizados en Colombia identificaron relaciones entre la FI y la
desnutrición infantil, a pesar de que los indicadores antropométricos específicos
considerados que responden a FI, fueron diferentes entre los estudios. Los
preescolares que participaron en un programa de asistencia alimentaria y que vivían
en hogares con inseguridad alimentaria (en oposición a seguridad alimentaria) en
Medellín, fueron más propensos a presentar un retraso en el crecimiento o bajo peso
pero sin desnutrición. Esta relación siguió un patrón de dosis-respuesta con respecto
al grado de FI (21). La FI no se asoció con la desnutrición, tal vez como resultado de
la participación en el programa de asistencia alimentaria. En cambio, los niños de
Bogotá que vivían en hogares con inseguridad alimentaria fueron más propensos a
presentar desnutrición pero sin retraso en el crecimiento, en comparación con sus
contrapartes de hogares con seguridad alimentaria (22). Las diferencias en los
resultados entre los estudios de Bogotá y Medellín se pueden explicar por diferencias
en la muestra de prevalencia de FI, la exposición a programas de asistencia
alimentaria o las escalas de FI que se utilizaron. En un estudio en Guapi, Colombia
(23), la FI se vinculó tanto con el retraso del crecimiento como con la desnutrición
entre los niños afrocolombianos.
1728
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En el análisis bivariable de un estudio realizado en Río de Janeiro, en neonatos
hasta niños de 30 meses de edad, se encontró que la puntuación de FI en el hogar
mantuvo una relación inversa con el peso para la edad y peso para la talla de la
puntuación Z y presentó una relación marginal con las puntuaciones Z más bajas de la
talla para la edad (24). En contraste, un estudio en el noreste de Brasil no encontró
ninguna asociación entre el grado de grave-dad de la FI y la talla para la edad en
niños menores de 5 años de edad, después de ajustar por factores de confusión
socioeconómicos y demográficos (25). En consonancia con este hallazgo, un estudio
longitudinal realizado en Burkina Faso (un país situado en África occidental) entre
niños de menos de 5 años de edad, halló correlaciones significativas entre la FI en el
hogar y la circunferencia de la mitad superior del brazo, el peso para la talla o el peso
para la edad de la puntuación Z (26) en cualquiera de las cinco formas de medición.
En Pakistán, la FI se asocia con el retraso del crecimiento (27). En resumen, los
estudios encontraron resultados contradictorios con respecto a la asociación entre la
FI en el hogar y la desnutrición infantil.
La falta de consistencia de los resultados entre los estudios puede estar relacionada
con cuestiones metodológicas (p. ej., diferentes estudios se centraron en diferentes
indicadores antropométricos o grupos de edad del niño). Además, los hallazgos
contradictorios pueden estar relacionados con las características contextuales
específicas de los diferentes estudios (p. ej., si los niños estaban participando en un
programa de asistencia alimentaria, en qué medida las personas a cargo de los niños
amortiguaron el impacto negativo de FI o en qué medida otros factores de FI, como
una enfermedad, influyeron en los indicadores antropométricos).
Inseguridad alimentaria y obesidad infantil

En estudios a nivel nacional realizados en Estados Unidos, se encontraron resultados
mixtos con respecto a la asociación entre la FI y el sobrepeso y obesidad infantil
(tabla 72-3). Un análisis transversal del Early Childhood Longitudinal Study (ECLS)
encontró una asociación inversa entre la FI en el hogar y la probabilidad de la
obesidad infantil en el jardín de infantes (28). En contraste, un análisis longitudinal
1729
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del mismo estudio encontró una asociación positiva entre la FI en el hogar en el
jardín de infantes y el índice de masa corporal (IMC) alcanzado en el tercer grado
(29). Los resultados de la Third National Health and Nutrition Examination Survey
(NHANES III) documentaron que la insuficiencia de alimentos se asoció
inversamente con el riesgo de sobrepeso entre las niñas de 2 a 7 años de edad pero se
asoció positivamente con el riesgo entre las niñas de 8 a 16 años de edad (30). Los
análisis de NHANES de 1999-2002, encontraron que la FI en el hogar se asoció en
forma positiva con el riesgo de sobrepeso entre los niños de 3 a 17 años (31). Sin
embargo, los resultados de NHANES IV no encontraron ninguna asociación entre la
FI en el hogar y cinco diferentes indicadores de grasa corporal entre los niños de 8 a
17 años (32).
Los análisis de dos estudios longitudinales proporcionan información útil sobre la

complejidad de las posibles repercusiones de la FI en el hogar en el riesgo de
obesidad infantil. Un modelo longitudinal de ecuaciones estructurales (SEM) que se
aplicó a los datos del ECLS, mostró que la FI a los 9 meses de edad predijo una
mayor probabilidad de obesidad a los 2 años de edad. Esta asociación se vinculó con
la mala alimentación de padres y niños a los 9 meses (33). En Canadá, un estudio
longitudinal encontró una interacción entre la insuficiencia de alimentos en el hogar y
el peso al nacer sobre el riesgo de obesidad a los 4 años de edad (34). En concreto, los
índices de probabilidad ajustados para la obesidad infantil asociada a la insuficiencia
alimentaria en el hogar fueron 27,8 veces y 5,7 veces superiores entre los infantes de
bajo peso al nacer y macrosómicos, respectivamente. Por el contrario, no se relacionó
el riesgo de obesidad con la insuficiencia alimentaria en el hogar entre los bebés con
un peso de nacimiento normal (34) (tabla 72-4).
Estudios de menor escala realizados en Estados Unidos, también encontraron
1730
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resultados inconsistentes (tabla 72-5). De los tres estudios realizados entre niños y
jóvenes hispanos, uno encontró una relación inversa entre la FI en el hogar y el IMC
(35), otro no encontró ninguna relación entre la FI y el peso para la talla (36) y un
tercero encontró que el nivel de asimilación a la cultura de las personas a cargo de los
niños, modificó la relación entre la FI y el percentil del IMC (37). Un estudio de las
diferentes procedencias étnicas, no encontró asociación entre la FI en el hogar y el
riesgo de sobrepeso u obesidad entre los niños de 10 a 12 años de edad (38).
Los estudios realizados fuera de América del Norte también muestran resultados
contradictorios (tabla 72-6). En tanto que los estudios llevados a cabo en Corea del
Sur (16) y Méjico (39) encontraron una relación positiva entre la FI y los resultados
del peso corporal de los niños, un estudio realizado en Colombia (22) no halló esta
relación.
La evidencia indica que el nivel socioeconómico inferior, un determinante
importante de la FI, se asocia con el sobrepeso en los niños (40). No obstante, la
relación entre la FI y la obesidad infantil es inconsistente (41-43) y puede depender
de las políticas y programas sociales en diferentes países, así como de las
características de cada hogar dentro de los países (edad del niño, género, procedencia
étnica, ingresos de los hogares) (41, 42, 44). El hallazgo de que la relación entre la FI
y un mayor riesgo de obesidad entre las mujeres es mucho más consistente (41, 42,
44) que entre los niños, es desconcertante. Es posible que la presencia en algunos
contextos de los programas de asistencia social y alimentaria adecuados, dirigidos a
los niños desfavorecidos o la mitigación de la FI por los adultos, puedan explicar esta
falta de consistencia (41). También es posible que los niños estén más protegidos de
la influencia obesógena de la FI por su necesidad relativamente mayor de calorías y
nutrimentos por kilogramo de peso corporal.
Inseguridad alimentaria en la niñez y obesidad en los adultos

Dos estudios retrospectivos destacaron la necesidad de realizar estudios
longitudinales para comprender con mayor claridad la forma en que la FI durante la
infancia puede influir en la obesidad en la vida adulta. La privación anterior de
alimentos entre las refugiadas camboyanas que viven en Massachusetts, se asoció de
forma independiente con la probabilidad de presentar sobrepeso u obesidad en la edad
adulta y se halló una relación marginal entre una mayor probabilidad y el consumo
actual de carne con grasa (45). Los resultados grupales específicos en una pequeña
muestra de mujeres caucásicas de la zona rural de Nueva York, sugirieron que la FI
en la primera infancia puede llevar a patrones alterados de alimentación asociados
1731
ERRNVPHGLFRVRUJ
con el desarrollo de la obesidad en la edad adulta (p. ej., comer en exceso, fuerte
preferencia por alimentos con alta densidad calórica) (46). Los resultados también
sugieren que los hijos de las mujeres que experimentaron FI en la prime-ra infancia,
pueden presentar riesgo de trastornos alimenticios asociados con la obesidad, incluso
si ellos mismos no experimentaron FI (46). Estas hipótesis tienen implicaciones
importantes porque sugieren que la obesidad puede ser transferida de una generación
a otra a través de un proceso mediado, en parte, por experiencias de FI en la niñez.
Dos estudios derivados del US Children's Sentinel Nutrition Assessment Project (C-
SNAP), encontraron una relación entre la FI y el riesgo de anemia por insuficiencia
de hierro (IDA) en los niños pequeños que viven en Minnesota (47) y Boston (48).
Del mismo modo, un análisis de NHANES 1994-2004, encontró una relación entre la
FI y el mayor riesgo de IDA en los adolescentes (49). Un estudio transversal
realizado entre niños Indios de zonas rurales, también encontró una relación entre la
FI y la anemia (50). En este estudio, los investigadores hallaron una relación inversa
significativa entre el nivel inter-medio (pero, sorprendentemente, no en el más grave)
de FI y las concentraciones de hemoglobina. En resumen, los estudios
observacionales hallaron una asociación consistente entre la inseguridad alimentaria
en el hogar y la anemia por insuficiencia de hierro en los niños y jóvenes.
La salud del niño
La inseguridad alimentaria afecta la salud infantil en los países con diversas
características socioeconómicas, demo-gráficas y culturales. Las madres haitianas que
vivían en hogares con inseguridad alimentaria grave (en contraposición a menos
grave), mostraron una importante tendencia a informar que sus hijos habían padecido
malaria en los 2 meses anteriores a la encuesta, después de que los investigadores
controlaron los factores de confusión del estado socioeconómico, demográfico y
nutricional de los niños (51). Las madres colombianas que vivían en hogares
aquejados de inseguridad alimentaria, también se mostraron más propensas a
informar que sus hijos habían sufrido diarrea o una infección respiratoria durante las
2 semanas anteriores a la encuesta (21). Estos niños también fueron más propensos a
un resultado positivo para la presencia de parásitos intestinales en muestras fecales.
Los resultados de este estudio deben interpretarse con cautela, puesto que no se
ajustaron por posibles factores de confusión socioeconómicos.
Un SEM longitudinal aplicado a los datos del ECLS de Estados Unidos, mostró
que la FI a los 9 meses de edad predijo una mala salud (basado en el informe de la
madre) a los 2 años de edad. Esta asociación fue media-da por la depresión materna
cuando el niño tenía 9 meses de edad (33). El estudio C-SNAP, ya descrito, halló que
la FI se asocia de forma independiente con una peor salud (basado en el informe de la
madre) y una mayor probabilidad de hospitalización desde el nacimiento hasta los 36
meses de edad (52). Los resultados de C-SNAP también documentaron que los niños
estadounidenses muy pequeños nacidos de madres inmigrantes (en oposición a las
madres nacidas en Estados Unidos) presentan más probabilidades de vivir en hogares
con inseguridad alimentaria y un peor cuadro de salud informado. En este estudio, la
insuficiencia alimentaria medió la relación entre la condición de inmigrante y la salud
1732
ERRNVPHGLFRVRUJ
de los niños (53). Los análisis de NHANES III documentaron que la insuficiencia de
alimentos, determinada en base a un sólo elemento del HFSSM, se asocia con un peor
cuadro de salud entre los niños de 1 a 5 años de edad, que incluye más dolores de
estómago, cefaleas y resfriados (54).
El desarrollo del niño

En esta sección se analiza la influencia de la insuficiencia alimentaria en el desarrollo
sicoemocional y social del niño, así como en los resultados académicos. La
investigación cualitativa demostró que la FI en los hogares estadounidenses puede
tener un fuerte impacto sicoemocional en los niños y que estos efectos son de larga
duración (46, 55-58). Estos resultados se corroboraron con estudios epidemiológicos.
Los estudios transversales basados en la población de Estados Unidos, mostraron
relaciones consistentes e independientes entre la FI y una serie de indicadores
académicos y sicoemocionales en los niños. Estos hallazgos son similares, a pesar de
que los estudios utilizaron diferentes escalas de FI, que incluyen el HFSSM (29, 59-
61), el artículo sobre suficiencia alimentaria del HFSSM (54, 62) y las escalas del
Community Childhood Hunger Identification Project (CCHIP) (63-65). Los
resultados del estudio C-SNAP mostraron que las personas a cargo de los niños de 4 a
36 meses de edad que padecían inseguridad alimentaria, identificaron un mayor
riesgo de desarrollo en esos niños que en sus homólogos con seguridad alimentaria,
basado en la escala del Parent's Evaluation of Developmental Status (PEDS), incluso
después de que los investigadores controlaron la depresión materna y otros factores
de confusión (60).
Un estudio transversal realizado en Arkansas, Louisiana y Mississippi encontró,
tras el ajuste de los factores de confusión, que los niños de 3 a 8 años de edad,
mostraban una función física baja y que los niños de 12 a 17 años presentaban una
función sicosocial más baja si vivían en hogares con inseguridad alimentaria (59).
Los jóvenes afroamericanos con inseguridad alimentaria pero no así los caucásicos,
obtuvieron calificaciones más bajas en ambas comparaciones de funciones físicas y
sicosociales (59). Un estudio realizado en varios estados de EE.UU. encontró que, en
base en los informes de los maestros, los niños que padecen inseguridad alimentaria
presentan más probabilidades de ser hiperactivos y llegar retrasados o faltar a la
escuela (65). Un estudio realizado en Pittsburgh halló que la agresión y la ansiedad,
según lo informado por uno de sus padres sobre la base de la Pediatric Symptom
Checklist, mostraban una fuerte relación con la FI entre los niños de 6 a 12 años de
edad, si bien en esta asociación no se controlaron los posibles factores de confusión
(63). Una encuesta llevada a cabo en Massachusetts encontró que la FI grave se
1733
ERRNVPHGLFRVRUJ
vinculó con la internalización del problema entre los niños en edad preescolar y
escolar y entre los niños en edad escolar también se asoció con más ansiedad y
depresión (64). Whitaker y cols. (66) analizaron los factores asociados con la FI
empleando los datos transversales recogidos de los hogares de bajos ingresos
ubicados en 18 ciudades de Estados Unidos. Un poco más de la mitad de las mujeres
entrevistadas eran afroamericanas (51 %), el 23 % eran hispanas y el resto pertenecía
a grupos de diferente procedencia étnica. La media de la edad de los niños
encuestados era de 3 años. Sobre la base de la escala de FI de USDA (los puntos
relacionados con adultos), el 71 % de los hogares presentó seguridad alimentaria, el
17 % mostró inseguridad alimentaria marginal y el 12 % padecía inseguridad
alimentaria. Un análisis de multivariables mostró que el porcentaje de mujeres con
síntomas clínicos de depresión y ansiedad fue del 17 % entre los hogares con
seguridad alimentaria, el 21 % entre los de inseguridad alimentaria marginal y el 30
% entre los hogares con inseguridad alimentaria (p < 0,05). Entre los niños, los
investigadores también encontraron una relación de dosis-respuesta entre las
categorías de FI y los problemas de salud mental o de comportamiento de los niños
del 23 % frente al 31 % frente al 37 %, respectivamente (p < 0,05). En este estudio,
los problemas de salud mental o de comportamiento se definieron como agresividad,
ansiedad, depresión, falta de concentración o hiperactividad.
Los resultados de NHANES III mostraron que los niños de 6 a 11 años de edad de
hogares con insuficiencia de alimentos (en oposición a los alimentos suficientes)
obtuvieron puntuaciones inferiores en aritmética y presentaron más probabilidades de
haber repetido un grado, haber visto a un sicólogo y haber tenido más dificultades
para llevarse bien con sus compañeros. Además de estos dos últimos resultados, los
adolescentes con insuficiencia alimentaria también presentaron más probabilidades de
haber sido suspendido de la escuela (67). Los análisis de NHANES III también
revelaron que los adolescentes de 15 a 16 años de edad de hogares con insuficiencia
alimentaria, presentaron más probabilidades de haber experimentado trastornos
distímicos, pensamientos de muerte y deseos de morir y también haber tenido un
intento de suicidio (62). Los
SEM longitudinales, aplicados a los datos de los ECLS-Birth Cohort (ECLS)
mostraron que la insuficiencia alimentaria a los 9 meses de edad anticipó un menor
vínculo maternal y un desarrollo mental más bajo a los 2 años de edad. En ambos
resultados, esta relación fue mediada por la depresión materna y las prácticas
inadecuadas de crianza de los hijos (61). Otro análisis longitudinal de los datos
ECLS-B documentó que es probable que la insuficiencia alimentaria perjudique el
desarrollo social y académico, si bien algunos efectos pueden ser específicos del
género (29). La insuficiencia alimentaria en el jardín de infantes anticipó
calificaciones más bajas en matemática y menores habilidades sociales en el tercer
grado de las niñas pero no de los niños. Del mismo modo, las niñas (pero no los
varones) de hogares con inseguridad alimentaria persistente (es decir, aquellos
hogares que presentaron inseguridad alimentaria tanto en el jardín de infantes como
en el tercer grado) mostraron menores avances en los niveles de lectura en
comparación con las niñas de hogares con seguridad alimentaria persistente. Los
niños (niños y niñas) de hogares con seguridad alimentaria en el jardín de infantes y
1734
ERRNVPHGLFRVRUJ
que al llegar al tercer grado se volvieron hogares con inseguridad alimentaria,
obtuvieron menores incrementos en los puntajes de lectura en comparación con
aquellos niños cuyas familias se ubicaban con seguridad alimentaria persistente. La
transición de la inseguridad a la seguridad alimentaria durante el mismo período de
tiempo, se asoció con la mejora de las habilidades sociales sólo de las niñas (29).
En resumen, los estudios revisados en esta sección brindan una fuerte indicación de
que la inseguridad alimentaria en los niños representa, no sólo un desafío biológico,
sino también un desafío sicoemocional y de desarrollo. Este desafío, a su vez, es
probable que se traduzca en un rendimiento académico y un logro intelectual más
bajos en la vida futura. Todos los estudios se realizaron en Estados Unidos y la mayor
parte de ellos incluye niños hispanos. Por lo tanto, es probable que la mejora de la
seguridad alimentaria en los hogares hispanos logre un mayor bienestar general de los
niños que pertenecen al grupo de población de más rápido crecimiento en el país.
Estas conclusiones deben ser confirmadas por estudios longitudinales adicionales, ya
que la evidencia más abundante hasta la fecha proviene de estudios transversales.
Depresión materna
Los estudios encontraron, en forma consistente, una asociación independiente entre la
inseguridad alimentaria y la depresión materna (68, 69). Las mujeres embarazadas de
Carolina del Norte con inseguridad alimentaria (en oposición a la seguridad
alimentaria) fueron más propensas a presentar niveles más altos de estrés percibido,
rasgos de ansiedad y síntomas depresivos (68). Estas relaciones dosis-respuesta
fueron una función de la gravedad de FI. Las mujeres latinoamericanas embarazadas
con residencia en Connecticut, también fueron más propensas a presentar niveles
elevados de síntomas de depresión si vivían en situación de inseguridad alimentaria
(en oposición a una seguridad alimentaria) en el hogar (69). Como ya se indicó, los
resultados de los datos del ECLS mostraron que la FI a los 9 meses de edad se
relaciona con la depresión materna, la cual, a su vez, actúa como mediadora de la
asociación entre la FI y un peor marco de salud y desarrollo mental, así como de
obesidad, en los resultados a los 2 años de edad (33, 61). El estudio C-SNAP
encontró que los síntomas depresivos maternos se asocian no sólo con la inseguridad
alimentaria sino también con peores indicadores de salud infantil y menor
probabilidad de permanecer inscrito en un programa de asistencia alimentaria (70). El
estudio realizado por Whitaker y cols. (66) también encontró que la FI se relacionó en
forma independiente y positiva, en una relación dosis-respuesta, con los síntomas
clínicos maternos de depresión y ansiedad. Como ya se informó, este estudio mostró
una relación dosis-respuesta entre la gravedad de la FI y el comportamiento o los
problemas de salud mental (p. ej., agresividad, ansiedad, depresión, falta de
concentración o hiperactividad) entre los niños con una media de edad de 3 años.
Desde la perspectiva de desarrollo del niño, estos resultados son preocupantes
porque la depresión materna se relaciona con una menor calidad de atención y de
interacción materno-infantil, menor apego al niño e incluso el abandono y maltrato de
menores (44). Por lo tanto, la depresión materna puede ser uno de los factores que
median la relación entre la inseguridad alimentaria y el mal desarrollo sicosocial del
niño.
1735
ERRNVPHGLFRVRUJ
CONCLUSIONES
La preponderancia de la evidencia sugiere que la inseguridad alimentaria en el hogar

tiene una fuerte influencia en la calidad de la dieta, el desarrollo sicoconductual e
intelectual y el estado de salud de los niños. La verosimilitud de los hallazgos del
desarrollo es alta puesto que se ha demostrado que la inseguridad alimentaria no sólo
influye en el estado nutricional, sino que representa, además, un importante factor de
estrés sicoemocional en los niños y sus cuidadores. El impacto de la inseguridad
alimentaria en el bajo peso y el sobrepeso de los niños es mixto y al parecer se
produce en un contexto específico.
Es importante reconocer las limitaciones de las pruebas disponibles en la
actualidad. En primer lugar, la mayoría de los diseños de los estudios fueron de corte
transversal. En segundo lugar, se utilizaron diferentes escalas, puntos de corte y
períodos de referencia para clasificar los hogares en las diferentes categorías de
inseguridad alimentaria. Por ejemplo, si bien algunos estudios examinaron los
diferentes niveles de gravedad de la FI, otros clasificaron los hogares sólo con
inseguridad o seguridad alimentaria (es decir, dicotómicos). Del mismo modo, el uso
de diferentes escalas es una causa de preocupación, ya que los resultados pueden
verse influidos por la elección de la escala (71). En tercer lugar, la mayoría de los
estudios utilizaron modelos multivariados de efectos principales, sin tener en cuenta
que es probable que varios de los “factores de confusión” esenciales incluidos sean
mediadores o modificadores del efecto de la relación entre la FI y el desarrollo o de
los resultados de salud del niño. Se necesitan más hipótesis basadas en la teoría de la
prueba de los mode-los estadísticos, como SEM, para una mejor comprensión de las
vías por las cuales la inseguridad alimentaria perjudica el bienestar del niño. Este
conocimiento es necesario para informar las políticas y para desarrollar
intervenciones efectivas basadas en la evidencia.
IMPLICANCIAS POLÍTICAS
Es probable que las políticas que son eficaces en la reducción de la pobreza y la

inseguridad alimentaria, se traduzcan en un mejor desarrollo humano. Debido a que el
desarrollo humano es la base del capital social que, a su vez, es el motor que impulsa
el desarrollo nacional, la inversión en estos programas debe ser una prioridad para los
gobiernos de todo el mundo. Se necesitan fondos para llevar a cabo la investigación
necesaria para entender con mayor exactitud las vías por las cuales la inseguridad
alimentaria afecta el desarrollo humano. La generación de este conocimiento es
esencial para identificar los puntos de intervención que mitiguen las consecuencias
negativas de la inseguridad alimentaria en los niños. Puesto que se ha demostrado la
validez interna de las escalas basadas en la experiencia en diversos entornos, es
importante apoyar los esfuerzos que tratan de armonizar las escalas de la inseguridad
alimentaria en el hogar para su aplicación a nivel regional (7) o incluso (72) mundial.
1736
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D. TRASTORNOS DEL TUBO DIGESTIVO
1737
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73 NUTRICIÓN Y MEDICINA DENTAL1
RIVA TOUGER-DECKER, DIANE RIGASSIO RADLER Y DOMINICK P. DE
PAOLA
CARACTERÍSTICAS CELULARES Y ESTRUCTURALES DE LOS TEJIDOS BUCALES

PAPEL DE LA NUTRICIÓN EN EL DESARROLLO DE LOS TEJIDOS CRANEOFACIAL Y BUCAL
NUTRICIÓN Y CARIES DENTAL
Dieta o nutrición como un componente del riesgo de caries. Protocolos de valoración y tratamiento
Papel de los carbohidratos en la caries dental
Factores que afectan la cariogenicidad
Medición del potencial cariógeno de la alimentación humana
Caries radicular
Caries de la primera infancia
FLUORURO
Fluoración del agua
Administración de suplementos dietéticos
Fluorosis dental
EFECTOS DE LA NUTRICIÓN EN LOS TEJIDOS BLANDOS BUCALES
INSUFICIENCIA DE NUTRIMENTOS
EXCESO DE NUTRIMENTOS
ENFERMEDAD PERIODONTAL
DIABETES Y SALUD BUCAL
SALUD ÓSEA ALVEOLAR, OSTEOPOROSIS Y ESTADO DENTAL
CIRUGÍA BUCAL
INFECCIONES BUCALES Y TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNITARIO
CÁNCER BUCAL Y FARÍNGEO
EFECTOS DE LA SALIVA EN LA SALUD BUCAL Y NUTRICIÓN
TRASTORNOS DE REFLUJO GASTROESOFÁGICO Y BULIMIA
ENVEJECIMIENTO DE PACIENTES
1Abreviaturas: ADA, American Dental Association; CRA, evaluación del riesgo de caries; DMFS,
superficie afectada por caries; ECC, caries de la primera infancia; GI, gastrointestinal; NHANES, National
Health and Nutrition Examination Survey; NIDR, National Institute of Dental Research; SIDA, síndrome de
inmunoinsuficiencia adquirida; VIH, virus de inmunoinsuficiencia humana.
CARACTERÍSTICAS CELULARES Y ESTRUCTURALES DE LOS

TEJIDOS BUCALES
Las características distintivas de los tejidos bucales, como la incapacidad del esmalte
para remodelar y la alta velocidad de recambio celular de la mucosa bucal, las tasas
de crecimiento de hueso alveolar y la producción de saliva, hacen de los tejidos
bucales un indicador único de las perturbaciones fisiológicas. La cavidad bucal es un
lugar de síntomas de muchas enfermedades crónicas, que incluyen caries dental,
enfermedad periodontal, síndrome de inmunoinsuficiencia adquirida (SIDA), anemias
nutricionales, herpes, trastornos de la glándula salival, osteoporosis, diabetes y
1738
ERRNVPHGLFRVRUJ
cáncer. Las malformaciones congénitas como el labio leporino y el paladar hendido,
son defectos que tienen una etiología genética y ambiental compleja vinculada al
estado nutricional de la madre, en particular del folato.
Los vínculos entre la enfermedad bucal y la salud sisté-mica se expanden en
profundidad y amplitud con algunas observaciones profundas. En las últimas dos
décadas, se han establecido claros vínculos entre la enfermedad periodontal y la
enfermedad cardiovascular, diabetes, derrame cerebral y resultados adversos del
embarazo. Por ejemplo, la enfermedad periodontal se asocia con un mayor riesgo de
enfermedad cardiovascular (1) y partos prematuros (2, 3). La naturaleza inherente de
las enfermedades infecciosas bucales requiere un sistema inmunitario y de reparación
celular que funcione de manera adecuada, un enlace de datos inequívoco de la ingesta
de nutrimentos y estos mecanismos de defensa del hospedador. Las relaciones entre
la salud bucal, la salud sistémica y la nutrición requieren una atención cuidadosa de
todos los profesionales de la salud, que incluyen médicos, odontólogos, nutriólogos
matriculados y enfermeras (3).
Para apreciar en su totalidad estas relaciones complejas, es vital comprender la
estructura y función del complejo craneofacial-buco-dental. Los dientes son
estructuras especializadas necesarias para el procesamiento inicial de los alimentos y
se componen de tres tejidos mine-ralizados: esmalte, dentina y cemento, que
encapsulan la pulpa dental altamente vascular o “nervio”. Estas relaciones se pueden
ver en la sección transversal esquemática de un diente en la figura 73-1. Los dientes
se mantienen en sus cavidades óseas por medio de una estructura fibrosa denominada
membrana periodontal o ligamento. Los factores como bacterias y respuesta
inmunitaria inflamatoria pueden afectar la integridad de esta estructura y al hueso que
rodea la cavidad, lo que provoca una enfermedad periodontal que puede progresar lo
suficiente para causar el aflojamiento y pérdida de los dientes (4).
1739
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 73-1. Ilustración esquemática de los dientes en contacto con el hueso alveolar.
Cada diente se desarrolla a partir de una yema o germen dentario situado en las
mandíbulas. Esta yema consiste en un componente epitelial que surge como una
invaginación desde la superficie y produce esmalte. El componente mesenquinal
consiste en una papila dentaria, que produce la pulpa del diente y dentina, y el
folículo dentario, que produce el cemento y el ligamento periodontal una vez que el
diente se ha formado. La tabla 73-1 detalla la cronología de la formación de la
dentición humana. Los dientes de leche comienzan a formarse aproximadamente a las
6 semanas en el útero, cuando las células en la cavidad bucal primitiva se diferencian
para formar la lámina dental, que es el lugar de desarrollo de la yema del diente. La
formación de la corona dentaria comienza con la secreción de una matriz de dentina
que contiene fibrillas de colágeno. A continuación, los iones minerales entran en la
matriz para formar pequeños cris-tales sobre o entre las fibrillas de colágeno. La
formación del esmalte comienza apenas se establece la prime-ra capa de dentina. Este
proceso de mineralización constituye la maduración del esmalte y continúa después
de que la matriz se forma por completo. Como se puede ver en la tabla 73-1, el
proceso de mineralización comienza en el útero a los 4 meses y continúa hasta la
adolescencia tardía. Cuando el diente erupciona en la cavidad bucal, continúa con la
incorporación de minerales (incluso fluoruro) en su estructura a través de la saliva,
los alimentos y al beber líquidos (5).
La historia de vida de un diente se puede dividir en tres etapas principales: (a) el
período durante el cual su corona se está formando y mineralizando en la mandíbula,
1740
ERRNVPHGLFRVRUJ
(b) el período de maduración cuando el diente erupciona la cavidad bucal y su raíz o
raíces se están formando y (c) el período de mantenimiento mientras está funcionando
en la cavidad bucal (5). Durante el período pre-erupción, el esmalte y la dentina en
desarrollo están sujetos a insuficiencias o desequilibrios nutricionales de la misma
forma que cualquier otro tejido en desarrollo. Las insuficiencias nutricionales pueden
afectar las etapas de secreción y maduración de la formación del esmalte. Tras la
erupción en la cavidad bucal, el esmalte se baña en saliva y se expone a
microorganismos bucales y sus subproductos así como a los alimentos; de este modo,
las insuficiencias o excesos de nutrimentos y los hábitos dietéticos pueden afectar los
dientes localmente (5).
Existen al menos tres diferencias notorias entre los tejidos mineralizados de los
dientes y otros tejidos del cuerpo. Primero, el esmalte no contiene ni vasos capi-lares
ni linfáticos para actuar como sistemas de transportes; sin embargo, las relaciones
intimas entre los componentes orgánicos e inorgánicos del esmalte sugieren que
existen vías en el esmalte para difusión de iones y pequeñas moléculas de la saliva, y
posiblemente de la sangre. Aún cuando la dentina no contiene elementos vasculares,
presenta una gran permeabilidad para el paso de líquidos extracelulares de la sangre,
por medio de los túbulos dentinarios que la atraviesan. El inter-cambio entre
elementos en el esmalte se produce a través del baño de su superficie externa con
saliva. En contraste, el intercambio en la dentina ocurre por el movimiento de iones
presentes en el suministro de sangre a la pulpa o membrana periodontal (4). Segundo,
debido a la ausencia de células, los tejidos dentarios mineralizados no tienen una
capacidad detectable en forma microscó-pica o química para reparar áreas
mineralizadas o formadas de manera inadecuada, y el diente no tiene la capacidad de
repararse a sí mismo después de la destrucción parcial por caries o lesión mecánica.
Una excepción es la remineralización de áreas superficiales levemente
desmineralizadas del esmalte, donde la matriz orgánica y la integridad de la
superficie todavía están intactas, comúnmente llamadas “manchas blancas”. Además,
la dentina secundaria se forma por los odontoblastos, que persisten durante toda la
vida en la superficie pulpar de la dentina, en respuesta a estímulos químicos de una
lesión de caries en avance en un esfuerzo para mitigar la influencia nociva. La falta
de capacidad para reparar los tejidos dentarios está en contraste directo con el hueso,
con su continuo recambio y su capacidad de remodelar (4). Tercero, a diferencia de
otros tejidos, los tejidos mineralizados de los dientes sufren un cambio parcial de
ambiente. Cuando el diente comienza a emerger en la cavidad bucal, el suministro
vascular al órgano del esmalte se corta y la superficie del esmalte entra en contacto
con una mezcla compleja de saliva, microorganismos, restos de comida y vestigios
epiteliales. Por lo tanto, en vez de un entorno sistémico puro, el diente erupcionado
tiene, además, un ambiente bucal o externo. Como consecuencia, las superficies de
esmalte y cemento en las cuales las lesiones de caries se inician por la acción
microbiana están, en gran medida, fuera de las influencias de los sistemas
inmunitarios humorales, así las relaciones inmunitarias con el proceso de la caries se
limitan principalmente a aquellas en la saliva (4).
1741
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El desarrollo y mantenimiento de los tejidos blandos y hueso que soportan los
dientes también están sujetos a defectos nutricionales. El periodonto, como se ve en
la figura 73-1, comprende la encía; el ligamento periodontal (membrana peridental),
que une el cemento radicular al hueso alveolar; el cemento radicular, que es un tejido
especializado, mineralizado similar al hueso que cubre la raíz del diente; y el hueso
alveolar, que forma y apoya los alvéolos dentarios. El hueso alveolar crece en
respuesta a la erupción dentaria, se modifica por los cambios dentales y se reabsorbe
cuando se pierden dientes. El espacio finito entre el diente y la encía, conocido como
surco gingival, se reviste por un epitelio no queratinizado. Además, la placa dental,
uno de los principales agentes responsables para la iniciación, tanto de caries dentales
como de gingivitis, contiene una alta concentración de bacterias que en el surco
gingival; se yuxtaponen con un epitelio “desnudo”. Por lo tanto, las bacterias y sus
subproductos o antígenos pueden penetrar el epitelio gingival y precipitar una
respuesta inflamatoria clásica que denota una enfermedad periodontal. De hecho, un
sistema inmunitario intacto, que es muy dependiente del estado nutricional, es vital
para mantener la salud periodontal. La diversidad de tejidos duros y blandos que
comprenden las estructuras bucales y las necesidades nutricionales distintivas de cada
uno, contribuyen a la singularidad de la boca como un reflejo externo de los
problemas nutricionales pasados y presentes (3, 6).
PAPEL DE LA NUTRICIÓN EN EL DESARROLLO DE LOS
1742
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TEJIDOS CRANEOFACIAL Y BUCAL
La carencia de nutrimentos puede causar defectos en el desarrollo del diente y la

glándula salival. Las enfermedades y nutrimentos más comúnmente estudiados que
afectan la integridad del diente, la solubilidad del esmalte y el flujo y la composición
de saliva en modelos de animales, incluyen la desnutrición calórico-proteica, de acido
ascórbico, vitamina A, vitamina D, calcio y fósforo, hierro, cinc y fluoruro. Se ha
demostrado que las insuficiencias de vita-mina A, acido ascórbico, vitamina D y yodo
y el exceso de fluoruro afectan la dentición humana (tabla 73-2). Se recomienda
consultar los capítulos de este libro sobre cada nutrimento específico mencionado.
Los defectos hipoplásicos del esmalte y la hipomineralización son las marcas de

identidad de la desnutrición y la sobrealimentación durante el desarrollo del diente
(7,8). La insuficiencia de vitamina A se considera un factor crítico en la salud del
diente porque suele acompañar la desnutrición proteico-calórica y se sabe que afecta
el desarrollo del tejido epitelial, la morfogenia del diente y la diferenciación de
odontoblastos (9). La interferencia con la calcificación se manifiesta clínicamente por
la hipoplasia del esmalte (10). Además, el exceso de vitamina A, cuando está presente
durante el primer trimestre de embarazo, puede provocar graves hendiduras
craneofacial y bucal y defectos en las extremidades (11).
La insuficiencia de vitamina D, calcio y fósforo perjudica el desarrollo del diente y
disminuye la resistencia a la caries dental. Si una insuficiencia de vitamina D se
presenta en el útero o en infantes pequeños, puede generar retrasos en la erupción del
diente y afectar la calidad del esmalte, lo que aumenta el riesgo de caries (12). Leaver
demostró que las insuficiencias extremas de calcio y fósforo pueden provocar
1743
ERRNVPHGLFRVRUJ
hipomineralización en desarrollo de los dientes (13). La carencia, no obstante, debe
presentar la gravedad suficiente para reducir las concentraciones plasmáticas de
calcio y fósforo. El grado de eficacia de los mecanismos homeostáticos del ser
humano, que movilizan el calcio desde el esqueleto para mantener normales las
concentraciones plasmáticas del mineral, hacen posible este mecanismo. Bawden
postuló que la hipovitaminosis de la vitamina D se torna más importante cuando se
considera la hipomineralizacion que produce el transporte inadecuado de calcio en los
tejidos dentales en desarrollo (14). Además, se ha demostrado que la insuficiencia de
vitamina D afecta la estructura del diente y retrasa los patrones de erupción dentaria
(15).
En los niños con insuficiencia de vitamina D, los dientes se caracterizan
microscópicamente por una capa ensanchada de predentina, por la presencia de
dentina interglobular y por la interferencia con la formación de esmalte (defectos
hipoplásicos) (16). Los niños pequeños con raquitismo presentan retraso en la
erupción de dientes temporales y la secuencia de erupción se altera. Los incisivos,
caninos y primeros molares permanentes suelen verse afectados porque su desarrollo
coincide con la edad en la que el raquitismo es más común. El raquitismo resistente a
la vitamina D provoca defectos dentales más frecuentes y graves que el raquitismo
primario, incluso la “exposición” pulpar.
Se ha demostrado que la carencia de vitamina C, además, afecta el desarrollo
dental y la erupción. Los dientes temporales y permanentes de infantes escorbúticos
contienen minúsculas hemorragias pulpares atribuibles a la insuficiencia de vitamina
C. En niños mayores con insuficiencia de vitamina C, la pulpa dental se somete a
hiperemia, edema, necrosis y calcificación aberrante, en tanto que la dentina muestra
degeneración odontoblastica y formación irregular (17). Sin embargo, la relación
entre la insuficiencia de vitamina C y la caries dental no se define bien. Aunque es
probable que el mecanismo primario de la insuficiencia de vitamina C inducida en el
diente, gingival y enfermedad ósea se medie a través de la interrupción de la
biosíntesis del colágeno, ningún estudio ha demostrado con claridad la relación entre
escorbuto y caries dental (18). En zonas donde el bocio es endémico, los niños
nacidos de madres con insuficiencia de yodo aguda se caracterizan por un notable
retardo mental y de crecimiento físico. La erupción de los dientes primarios y
secundarios a menudo se retrasa y se excluye en gran medida. La maloclusión puede
ocurrir a causa de los patrones alterados de crecimiento y desarrollo craneofacial.
El estado nutricional durante el desarrollo puede tener efectos profundos en una
enfermedad bucal cuando la malnutrición está presente. Varios estudios han
demostrado que la erupción del diente se retrasa, su integridad se ve afectada (en
especial la solubilidad de la superficie del esmalte) y la incidencia de caries dental
aumenta en animales y niños desnutridos crónicos (19, 20). En Lima, Perú, Álvarez y
cols. demostraron importantes retrasos en la erupción y la exfoliación dentaria en tres
grupos de niños desnutridos crónicos; tales retrasos se asociaron y parecían ser la
causa directa de una demora temporal significativa en el desarrollo de caries en los
dientes prima-rios (21). Estos datos apoyan estudios previos de niños desnutridos en
India y Guatemala (22, 23).
El desarrollo de los dientes y las glándulas salivales se asocian de manera estrecha
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con el suministro de nutrimentos. Los dientes sometidos a lesiones nutricionales
durante las etapas críticas del desarrollo, muestran una capacidad disminuida para
resistir caries y, por lo tanto, están en un mayor riesgo de padecerlas. Menaker y
Navia descubrieron que el deterioro de la función salival acompaña los cambios
morfológicos en dientes, lo cual puede ser un factor primordial en el consiguiente
aumento en la susceptibilidad a la caries (24). Estos datos también explican en parte
la asociación positiva entre el nivel socioeconómico y la prevalencia de caries dental
en dientes temporales, pero no en permanentes (20). Las lesiones nutricionales en
edad temprana pueden afectar la formación del diente y pueden provocar una mayor
susceptibilidad de caries y, según en qué tapa de la infancia ocurren, impactará en el
riesgo de caries.
La desnutrición en edad temprana retrasa el desarrollo dentario; por lo que los
dientes erupcionan tarde y la caries se producirá en el niño mayor. Como se expone
en la sección sobre caries dental, la incidencia es más frecuente entre los grupos de
población desfavorecidos en el aspecto económico, que además tienen un alto riesgo
de dietas escasas. Como tal, se puede ver aumentos simultáneos de caries y riesgo de
desnutrición; en estos casos, puede ser difícil determinar qué se presentó primero, la
caries o la desnutrición, pero ambas justifican una intervención inmediata utilizando
una técnica basado en el conjunto (5). Por lo tanto, para entender cualquier encuesta
transversal sobre la prevalencia de caries, se deben tener en cuenta la historia
nutricional y dietética.
En una escala más amplia, el 3 % de los infantes nacidos en Estados Unidos cada
año presentan algún defecto congénito evidente al nacer o más tarde (25, 26). Cabe
destacar que entre estos defectos están las anomalías estructurales, funcionales o
bioquímicas que involucran el complejo craneofacial. Las más comunes de estas
anomalías son el labio leporino y el paladar hendido, que afectan a 1 en cada 600
infantes caucásicos, con una incidencia mayor entre los asiáticos, nativos americanos
y los inuit y más baja entre los afroamericanos (25, 27). Además, otros trastornos
buco-dentales como craneosinostosis, microsomía hemifacial, anodoncia, amelogenia
imperfecta, dentinogenia imperfecta, osteogenia imperfecta, condrodistrofias y
periodontitis juvenil representan importantes desafíos para la salud bucal humana
(28). Los defectos del tubo neural están entre los anomalías congénitas más comunes,
a pesar de la disminución en la incidencia con la fortificación de acido fólico de
productos de los cereales (29); varían en gravedad y pueden generar una una
formación incompleta de los huesos craneales. Muchas de estas malformaciones y
trastornos tienen una base genética o una causa ambiental. Se sabe que ciertos
nutrimentos administrados en exceso, en especial al principio del embarazo (p. ej.,
ácido retinoico, y otras moléculas lipofílicas como las vitaminas K y E) inducen a
malformaciones craneofaciales buco-dentales.
Se están descubriendo los genes reguladores y los productos de genes que
funcionan como factores de transcripción para los arcos bronquiales, que dan lugar a
la cara media e inferior y se ha encontrado que su interacción con los nutrimentos (p.
ej., ácido retinoico a través de sus receptores específicos) es fundamental para la
morfogenia craneofacial buco dental (30). El exceso de ácido retinoico exógeno
produce malformaciones craneofaciales asociadas con fisuras, desarrollo dental,
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microsomía hemifacial, espina bífida, defectos oculares y morfogenia de las
extremidades (31). Un ejemplo que ilustra la necesidad de entender los efectos de la
nutrición sobre los defectos de nacimiento, son los datos que demostraron que los
suplementos de folato provistos antes de la concepción, redujeron de manera
significativa la recurrencia de defectos del tubo neural entre las personas de alto
riesgo en el Reino Unido y en otros lugares (29, 32, 33). Se están estableciendo datos
similares en relación al ácido fólico o multivitaminas en malformaciones
craneofaciales, como labio leporino y/o paladar hendido (29, 33). Taparía y cols.
defendieron el papel del folato adecuado para proteger en contra de los defectos
neurotubulares y craneofaciales y formularon una hipótesis de papeles de los
receptores de folato en estos trastornos (33).
NUTRICIÓN Y CARIES DENTAL
Figura 73-2. Porcentaje de niños y adolescentes de Estados Unidos que están libres de caries por edad y
procedencia étnica. (De National Center for Health Statistics Plan and Operation of the Third National Health
and Nutrition Examination Survey 1988-94. Series1,no. 322. Hyattsville, MD: National Center for Health
Statistics, 1994; DHHS publ. no. [PHS] 94-1308, con autorización.
La caries dental es “la enfermedad crónica más común en Estados Unidos y de las
más comunes en el mundo” y una de las enfermedades infecciosas prevenibles que se
presenta con mayor frecuencia, afectando a nivel mun-dial hasta el 90% de los
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individuos en algunos países (5, 34). Es una causa importante en la pérdida de dientes
en niños y adultos en Estados Unidos. Ocurre más a menu-do que el asma, la segunda
enfermedad pediátrica crónica más común (5). En el 2000, la US Surgeon General
informó que alrededor del 80 % de la incidencia de caries en niños y adolescentes se
presentaba en cerca del 25 % de la población. Los informes actuales muestran que los
problemas persisten, observándose su mayor incidencia en los grupos y niños de bajo
nivel socioeconómico en Estados Unidos y en el mundo (34, 35, 36). Según los datos
de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES 1999 al 2004),
entre los 2 a 11 años de edad, la prevalencia de la caries dental en la dentición
primaria fue alrededor del 42 % para el periodo entre 1999 y 2004; en los dientes
permanentes, la prevalencia fue de casi el 21 % para este grupo de edad (37). Entre
los adultos, la incidencia de caries fue bastante más alta, aproximadamente el 90 %
para caries coronal y el 14 % para caries radiculares, según los mismos datos de
NHANES (37). La US Surgeon General ha denominado epidemia silenciosa a la
caries de niños y continúa siendo una necesidad de salud insatisfecha en Estados
Unidos (5). Los datos sobre el porcentaje de niños y adolescentes estadounidenses
que están libres de caries por edad y procedencia étnica a partir de la encuesta de
1988 a 1994 NHANES, se muestran en la figura 73-2.
Desde mediados de la década de 1970, la incidencia de caries dental ha
disminuido, en principio a causa de medidas de prevención como el fluoruro y los
selladores dentales (35, 37, 38). La ingesta dietética puede contribuir a la caries
dental (v. próxima sección sobre la causa de caries dental); por otra parte, la
preservación de la integridad dentaria es esencial para el estado de nutrición general.
La caries dental no tratada puede provocar dolor, eventual pérdida del diente con una
posterior disfunción masticatoria y la ingesta dietética afectada.
La extensión de la caries dental en una población se puede medir por las
superficies afectadas por caries (DMFS), que representa la suma del número de
superficies de diente permanente (de un máximo posible de 128 superficies en 32
dientes) que se cariaron, perdieron u obturaron (39). Según los datos de NHANES de
1999-2004 (datos disponibles más recientes para esta estadística) el 42 % de los niños
entre los 6 a 11 años, presentaba caries en sus dientes primarios (27) y el 41 % entre
los de 6 a 19 años, según los datos de NHANES 1999-2002, presentaba caries en sus
dientes permanentes (37). Por el contrario, los datos de NHANES III de 1988-1994
muestra que, entre los niños estadounidenses de 5 a 17 años que se examinaron, más
de la mitad (54,7 %) presentaban dentición permanente libre de caries; sin embargo,
la DMFS media fue 2,5 (36). En comparación, en la encuesta de 1979 a 1980
conducida por el National Institute of Dental Research (NIDR), el 37 % de escolares
examinados no presentó caries en sus dientes permanentes y la DMFS media fue
4,77. No obstante, la caries dental aumenta con la edad, entonces para los 15 años de
edad alrededor de dos terceras partes de los adolescentes estadounidenses habían
experimentado caries en su dentición permanente (v. fig. 73-2). La cavitación se
produce con más frecuencia en el oclusal o superficie de masticación del diente. La
prevalencia de caries y superficies de dientes sin relleno tiende a ser más grande entre
los niños de bajos ingresos que entre los de altos ingresos, de acuerdo con los datos
de Estados Unidos y del mundo (27, 36, 40, 41).
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La tasa de pérdida de dientes o carencia de dientes, tiende a declinar (3). En los
más recientes datos de Estados Unidos para los períodos de 1988-1994 y 1999-2004,
en los adultos mayores la prevalencia de edentulismo disminuyó del 34 % al 27 %
aproximadamente (38). En la encuesta de 1988-1991, 26 % de los adultos de 65 a 69
años presentaban pérdida dentaria en comparación con el 32 % de los adultos en la
encuesta de NIDR de 1985-1986 (27, 42). Muchos adultos han tenido exposición al
fluoruro en parte de sus vidas; como resultado, los dientes se retienen más tiempo.
La caries es un proceso dinámico que tiene tres fases: (a) la desmineralización
(pérdida de mineral cuando el pH de la placa cae a menos de 5,5), (b) el equilibrio y
(c) la remineralización (ocurre cuando el pH de la placa se eleva por encima del nivel
crítico de los niveles neutros o alcalinos) del esmalte del diente. En la etapa temprana
de la caries dental, que suele ser el resultado de la exposición a carbohidratos
fermentables y una mala higiene bucal, las lesiones incipientes se pueden desarrollar
con rapidez. Durante los períodos en los que no está produciendo ninguna
fermentación bacteriana, el calcio, el fósforo y el fluoruro que se han desprendido del
esmalte dental se pueden volver a depositar para remineralizar el diente. Una cavidad
clínica (caries) es la etapa final en el proceso de la enfermedad. El tiempo promedio
para la evolución de la caries incipiente a una lesión de caries en niños es de
alrededor de 18 ± 6 meses.
Dieta o nutrición como un componente del riesgo de caries. Protocolos de
valoración y tratamiento
Las directrices y protocolos de valoración del riesgo de caries (CRA), existen tanto
para los niños como para los adultos (43, 44). En ambos, la dieta se identifica con una
función tanto en la etiología como en el tratamiento. La frecuencia de consumo más
que el volumen total de carbohidratos fermentables (que incluyen sacarosa, glucosa,
fructosa y almidones cocidos) es el factor crítico en la valoración del riesgo de caries
(43). Si bien el consumo de azúcar aún es alto en Estados Unidos, la disponibilidad
de agua fluorada y la presencia de flúor en otros alimentos y líquidos ha amortiguado
el impacto. El protocolo del 2010 de la American Academy of Pediatric Dentistry
(AAPD) de la CRA incluye los siguientes factores relacionados con la dieta para los
niños de hasta 5 años; consumo de más de tres refrigerios o bebidas con azúcar entre
comidas y acostarse con un biberón que contenga bebidas azucaradas (para 6 años y
más, el factor biberón se suprime)(45). Featherstone y cols. (43, 44) describieron la
CRA como un proceso de dos pasos, siendo el prime-ro la determinación de los
factores de riesgo o indicadores de la enfermedad específica del paciente. El segundo
paso se centra en la determinación del nivel de riesgo. Los factores de riesgo
relacionados con la dieta y la nutrición incluyen refrigerios entre comidas (alimentos
y bebidas) más de tres veces al día que contengan carbohidratos fermentados.
Las estrategias para la prevención de caries son multidimensionales e incluyen
fluoruro, así como el asesoramiento dietético con un enfoque en los patrones de
alimentación y entre comidas y el consumo de alimentos y bebidas que contienen
carbohidratos fermentables a la hora de dormir (43-46). Más recientemente, se ha
impulsado el consumo de goma de mascar que contiene xilitol y menta como una
medida anticaries (43, 45, 47). Los protocolos para el tratamiento de caries en niños
de más de 5 años y adultos, incluyen asesoramiento dietético para niños con riesgo
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moderado a alto, con la adición de gomas o mentas de xilitol (44, 45).
Papel de los carbohidratos en la caries dental
La caries dental es una enfermedad bucal infecciosa multifactorial. Los carbohidratos
fermentables son sólo un componente en la etiología, junto con el medio bucal y la
placa dental (fig. 73-3). El agua con flúor y las prácticas de higiene bucal pueden
tener un impacto radical en el riesgo y el desarrollo de caries. La erosión dentaria, que
perjudica la integridad l, no es una enfermedad infecciosa, pero los defectos
resultantes aumentan el riesgo de caries. La presencia y adecuación de la saliva, el
estado inmunitario y los hábitos de vida afectan el riesgo de caries.
Además del fluoruro, los factores primarios que influyen en este equilibrio son la
nutrición y la dieta (48). La nutrición tiene un efecto sistémico, en tanto que la dieta
tiene un efecto local. Por ejemplo, en el aspecto sistémico, la desnutrición tiene un
impacto negativo en el volumen, propiedades antibacterianas y propiedades físico-
químicas de la saliva. Además, la nutrición durante el desarrollo puede afectar la
integridad del diente y de las glándulas salivales y la capacidad del diente para
soportar la exposición bacteriana. Las enfermedades sistémicas, los medicamentos
que afectan la integridad de la cavidad bucal y el flujo salival pueden además tener un
impacto en el bien-estar nutricional, así como en la salud bucal y el riesgo de
enfermedades bucales infecciosas (incluso caries) (48,49).
Los azúcares y almidones cocidos son carbohidratos fermentables. Los azúcares se
encuentran en la dieta ya sea en forma intrínseca, en alimentos como las frutas, miel,
y productos lácteos, o extrínseca, que se agregan a los alimentos durante el
procesamiento (50, 51, 52). Algunos ejemplos de azúcares agregados incluyen azúcar
blanca o negra, miel, melaza, arce, malta, jarabe de maíz o jarabe de maíz alto en
fructosa, fructosa, y dextrosa (48, 51). Otros disacáridos, en particular la trehalosa y
la isomaltosa, tienen un riesgo cariógeno menor que la sacarosa.
Los almidones se digieren con posterioridad por la amilasa salival a oligosacáridos,
que se pueden fermentar por la microflora bucal. De acuerdo con Lingstrom y cols.
sólo los almidones gelatinizados son susceptibles a la degradación por la amilasa
salival a maltosa, maltotriosa y dextrinas (53). Entre los ejemplos de almidones
cocidos se incluyen los cereales (aún aquellos que se anuncian como que no tienen
azúcar agregada), tortas, galletitas dulces, tartas dulces y refrigerios.
Localmente, las fuentes dietéticas de carbohidratos fermentables se metabolizan a
los ácidos por las bacterias de la placa, lo que causa una caída en el pH. Los
carbohidratos fermentables (azúcares y almidones) comienzan el proceso de digestión
en la cavidad bucal con la amilasa salival. El pH bajo (< 5,5) favorece el crecimiento
del streptococcus mutans (bacteria primaria en el desarrollo de caries). En contraste,
una dieta con gran cantidad de queso rico en calcio, ingerida alrededor de la hora de
la comida favorece la remineralización.
Encuestas epidemiológicas, experimentos con animales y recientes estudios
controlados de seres humanos, han unido los azúcares con el desarrollo de caries
dental. Los estudios realizados en la última parte del siglo vein-te y la Caries
Consensus Conference del 2001, informaron que la dieta podía sólo explicar un
relativamente pequeño porcentaje de riesgo de caries debido a la introducción y uso
generalizado de cremas dentales fluoradas (48, 54-56). No obstante en el 2009,
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Anderson y cols. condujeron un análisis de prueba de consumo de sacarosa (cantidad
y patrones) y caries dental e informaron que se encontró una relación importante
entre la frecuencia del consumo de sacarosa y caries dental pero no en la cantidad
total (57). Konig y Navia (58) proporcionaron cuatro limitaciones inherentes en la
cuantificación de la relación entre las fuentes dietéticas de los azúcares y la caries
dental: (a) variabilidad en los patrones de consumo de azúcares que alteran la
duración de exposición de los dientes a los azú-cares; (b) la falta de especificidad
proporcionada por los recordatorios de dietas y los diarios de alimentos, que se
limitan a una aproximación de ingesta auto informada de azúcares reales y patrones
de consumo; (c) las diferencias en los datos del tiempo, en otras palabras, que los
patrones de ingesta de azúcar se pueden calcular de manera anual, pero la formación
de caries puede tomar varios años y (d) otros factores que incluyen fluoruro, calcio y
fósforo dietéticos, junto con los hábitos de higiene bucal y nivel de educación, los
cuales influyen en el riesgo de caries (58).
Figura 73-3. Factores principales que interactúan en el proceso de la caries dental. (Adaptado con
autorización de Navia JM. Carbohydrates and dental health. Am J Clin Nutr 1994; 59 [Suppl]:7195-27S.)
Los resultados de la National Institutes of Health Consensus Development
Conference on Caries del 2001, en la que se revisaron 69 estudios publicados sobre la
relación entre la dieta y la caries entre los años 1980 y 2000, mostraron que sólo dos
encontraron una fuerte relación entre dieta y caries, 16 mostraron una relación
moderada y 18 de ellos, una relación débil (56). Los autores no diferenciaron entre
azúcares que se consumen como sacarosa y otros monosacáridos y disacáridos, sin
embargo, estos autores concluyeron que las dietas que promueven caries coronal
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además promueven caries radicular. Se enfatizó el hecho de que los estudios
revisados diferían de los estudios de azúcar y caries publicados en las décadas
anteriores al fluoruro. Si bien los artículos revisados indicaron una disminución del
riesgo de caries en relación a la ingesta de azúcar, atribuyeron la caída relativa al uso
del fluoruro. La evidencia para la relación entre dieta y caries es clara en su
conclusión de que “el consumo de azúcar es probable que sea un indicador más
potente para el riesgo de infección de caries en personas que no tienen un exposición
regular al fluoruro” (49). Esta relación se ha apoyado por los artículos pertinentes
posteriores (34, 51, 57).
A medida que el consumo per cápita de sacarosa aumentó en Inglaterra y Estados
Unidos en los últimos 100 años, la prevalencia de caries se incrementó (51). Desde la
última parte del siglo veinte, la ingesta de azúcar de adultos y niños ha aumentado
con consideración; el consumo per cápita de azúcares agregados aumentó el 23 %
desde 1970 a 1999 (50, 59). Considerando el total del consumo calórico, la ingesta de
azúcares agregados aumentó del 13,2 % en el período 1989 a 1991 al 15,8 % en el
período 1994 a 1996 (60). Según los datos de NHANES 2004, en ese año los
estadounidenses consumieron una media de 22,4 cucharaditas de azúcar por día (55).
Entre el 2005 y el 2006, las fuentes de azúcares agregadas informadas con más
frecuencia en la dieta de los estadounidenses, fueron las bebidas no dietéticas,
energéticas y deportivas que representaron alrededor del 35,5 % del consumo total de
azúcar (52).
En los seres humanos, la presencia de sacarosa en la boca aumenta el volumen y la
velocidad de la formación de la placa. La sacarosa tiene un papel único en permitir la
colonización bacteriana en los dientes. En presencia de concentraciones de sacarosa,
la s. mutans es capaz de producir polisacáridos extracelulares, glucanos, que forman
una matriz orgánica en el diente. Estos polímeros insolubles y pegajosos permiten
que las colonias de bacterias se adhieran al diente. Además de los glucanos, la
s.mutans produce polisacáridos intracelulares, principalmente fructanos, de la
sacarosa que se almacenan y se utilizan en la glucólisis cuando no se dispone de
carbohidratos dietéticos.
Aún no se conocen las concentraciones críticas de carbohidratos en un alimento
que pueden causar caries. El Hopewood House Study mostró que niños que consumen
dietas que contienen complejos de carbohidratos, pero pocos azúcares refinados,
presentaban bajos incrementos de caries (61). En un estudio longitudinal de niños
escolarizados en Inglaterra, con bajo nivel de fluoruro en el agua potable, se examinó
la relación entre la ingesta de azúcar y el incremento de caries; la correlación más
importante se encontró entre los gramos de azúcar consumidos por día y la
experiencia de caries (62).
Los otros monosacáridos y disacáridos como glucosa, fructosa, maltosa y lactosa,
que se encuentran en frutas, productos lácteos y alimentos procesados también se
utilizan con facilidad por microorganismos bucales. Estos azú-cares se difunden con
velocidad a través de la placa dental para estar disponible para la fermentación
bacteria-na. A los pocos minutos de la ingesta, la fructosa y glucosa causan una
disminución en el pH de la placa similar a la sacarosa; por lo tanto, se consideran tan
cariógenos como la sacarosa.
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Cuando se consumen en las comidas, las frutas representan un riesgo de caries
menor que cuando se comen solas como un refrigerio. En el caso de las frutas cítricas
y los melones, esto se atribuye al alto contenido de agua y la presencia de ácido
cítrico (sólo en cítricos), que estimula la secreción de saliva; para otros se debe a que
la combinación de alimentos y el flujo salival aumentado tienen el potencial para
modular el pH salival. Las frutas frescas varían en contenido desde el 10 % al 15 %
por peso en manzanas, bananas, y algunas uvas, del 7 % al 8 % en frutas cítricas y el
2 % en bayas, cerezas y peras. Los alimentos con alto contenido de ácido pueden
prevenir la fermentación bacteriana pero causan erosión del esmalte.
Los azúcares en solución (p. ej., bebidas) se han considerado menos perjudiciales
para los dientes que los dulces sólidos, ya que las bebidas limpian la boca con
rapidez. En 1940, sin embargo, Stephan mostró que un 10 % de enjuague de glucosa
bajaba el pH de la placa a menos de 5,5 (63). La cantidad total de azúcares en bebidas
gaseosas, bebidas de frutas y jugos de frutas es de aproximadamente el 10 % y las
bebidas deportivas contienen alrededor del 4,4 % de azúcar total. Basándose en el
contenido de azúcar, la acidez y los cambios de pH de la placa después de enjuagarse
con estas bebidas, todas parecen tener el mismo potencial cariógeno (64). El uso de
bebidas gaseosas azucaradas tres o más veces entre comidas en un patrón diario,
aumenta las probabilidades de alcanzar una puntuación alta de superficies afectadas
por caries (DMFT). Sin embargo, con el tiempo, los fabricantes de alimentos han
reemplazado la sacarosa de las bebidas con jarabe de maíz alto en fructosa, sacarina o
aspartamo. Aún no se conoce si las bebidas formuladas con jarabe de maíz alto en
fructosa son menos cariógenas. Las bebidas deportivas y energéticas tienen un pH
bajo asociado con un mayor riesgo de caries (< 5,5) (65, 66). Beber té o café
azucarado durante un período prolongado puede conducir a la disolución de esmalte.
Los alcoholes de azúcar, sobre todo los que se encuentran en gomas de mascar y
bebidas libres de azúcar, pueden tener un impacto positivo en el riesgo de caries (51,
67, 68-69). Algunos ejemplos incluyen sorbitol, xilitol, manitol, eritritol e isomalta.
Las gomas de mascar libres de azúcar con estos polioles sirven para estimular la
saliva, así se acelera la eliminación de carbohidratos fermentables de la cavidad bucal
y actúan como un amortiguador bucal (51, 69). La goma de mascar libre de azúcar
después de las comidas y refrigerios cuando el cepillado no es posible, es una medida
razonable de reducción del riesgo de caries.
El uso frecuente de la goma de mascar endulzada con xilitol o mezclas de
xilitol/sorbitol causan reducciones significativas en la placa dental así como en los
niveles de
s.mutans en la placa y saliva (67, 68). La goma de mascar estimula el flujo salival
y empuja la saliva al área inter-proximal, donde los amortiguadores salivales pueden
neutralizar los ácidos bacterianos. El proceso de masticación, además remueve las
partículas de alimentos de la placa y de los tejidos blandos. El resultado neto es que la
estimulación del flujo salival causado por el acto físico de la masticación, junto con
los efectos favorables de un endulzante no calórico y no cariógeno, pueden ser
beneficiosos para la salud bucal por la “neutralización” de la respuesta del ácido de
las bacterias de la placa a los alimentos que contienen carbohidratos fermentables.
El xilitol, un alcohol de azúcar de cinco carbonos, se ha utilizado en Canadá, Asia,
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y Europa para reemplazar la sacarosa de los caramelos, gomas y medicamentos desde
hace mucho más tiempo que en Estados Unidos, donde se aprobó para el uso en
productos dietéticos especiales por la Food and Drug Administration. La ingestión de
soluciones de xilitol no producen una caída en el pH de la placa porque las bacterias
bucales carecen de las enzimas para fermentar xilitol a los ácidos orgánicos. Se ha
demostrado que reduce los recuentos de s.mutans en la placa en adultos (70). El
xilitol parece también tener un efecto antimicrobiano, causando un aumento en la
actividad de amortiguación con un posterior aumento en pH y mejoría en la
remineralizacion. En ese sentido, el AAPD Caries Management Protocol para niños
de 6 años y mayores, recomienda xilitol postprandial como goma o mentas para niños
de alto riesgo (45). Una razón disuasiva para el uso generalizado del xilitol en
Estados Unidos ha sido su alto costo. Se utiliza en algunas gomas y caramelos sin
azúcar pero no como único endulzante, sino en combinación con sorbitol y manitol.
La sacarina, que se encuentra en bebidas y alimentos de bajas calorías, y como
edulcorante de mesa, inhibe la caries en ratas pero no existe ninguna evidencia de
este efecto en seres humanos. En ratas que recibieron una dieta cariógena
complementada con sacarina, se obtuvieron puntuaciones bajas de caries y
recuperaciones bajas de s.mutans (71). No se han informado efectos de la sacarina en
la bacteria bucal humana. El aspartamo no apoya el crecimiento de s.mutans, la
producción de ácido en la boca ni la formación de placa. El enjuague frecuente con
aspartamo no fue más cariógeno que el agua destilada en ratas (72). Debido a que los
refrescos no dietéticos son populares y cariógenos, el uso de endulzantes artificiales
en estas bebidas pueden reducir el riesgo de caries; sin embargo, muchos contienen
ácidos que pueden incrementar el riesgo de erosión.
El efecto de los alimentos que contienen almidón en los dientes depende de la
forma, si el almidón es crudo o cocido y si está presente la sacarosa. Puesto que el
almidón es una gran molécula, no se puede difundir a través de la placa dental. Sin
embargo, cuando los granos de cereales se refinan en la producción de panes y
galletitas de agua y se cocinan, son más fáciles de hidrolizar por medio de las
amilasas salivales y de la placa. La fermentación del azúcar resultante, maltosa,
produce ácidos que desmineralizan el esmalte con rapidez. Las mezclas de almidones
y azúcares en cereales para desayuno listos para comer, panes, pasteles y muchos
alimentos preparados se retienen a menudo más tiempo en la placa inter-proximal que
los alimentos ricos en azúcar. Esto puede hacer que las combinaciones de almidón y
azúcar calentadas sean más cariógenas que el azúcar solo (48, 73, 74). Incluso los
alimentos como panes, bollos, galletas de agua y papas fritas se asociaron con el
riesgo de caries dental, en particular cuando se comen entre comidas, debido a sus
propiedades de retención y su capacidad para actuar como sustrato para la
fermentación microbiona de la placa.
Factores que afectan la cariogenicidad
Los azúcares y almidones no son los únicos factores que determinan el potencial
cariógeno de un alimento. La frecuencia de la ingesta, el tiempo de eliminación de la
cavidad bucal, la composición de nutrimentos, el contenido de ácido y la secuencia de
un alimento en la comida, también son importantes (75). Cuanto mayor sea la
frecuencia de consumo de carbohidratos fermentables, más a menudo el pH de la
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placa caerá a niveles ácidos; dado que las gotas de pH pueden durar hasta 30 m
después de cada “agresión”, el riesgo de desmineralización se eleva de manera
considerable según se incrementa la frecuencia de consumo de alimentos.
El tiempo de eliminación de los alimentos y líquidos desde la cavidad bucal
también afecta el riesgo de caries. El tiempo de eliminación se basa en varios factores
inherentes a la persona individual, así como a los alimentos o líquidos. Las bebidas se
eliminan con rapidez de la cavidad bucal. En contraste, el tiempo de eliminación de
los sólidos varía según el período de retención en la boca. Adherencia no es sinónimo
de retención; los malvaviscos y las jaleas son pegajosos; sin embargo sus propiedades
de retención son bajas, por lo tanto, se eliminan de la boca con más rapidez que los
almidones refinados, como bizcochos dulces, tortas y papas fritas. La cantidad de
glucosa en la cavidad bucal es mayor inicialmente con alimentos “pegajosos” como
los malvaviscos y jaleas pero se elimina con más rapidez que la glucosa producida en
los granos refinados, que primero necesitan que la amilasa salival descomponga los
almidones. Kashket y cols. demostraron estos principios; su investigación estudió las
tasas de eliminación salival de alimentos altos en almidón y azúcar (76, 77).
La composición de nutrimentos y la acidez de los alimentos y líquidos también
afectan el riesgo de caries. Los componentes de alimentos pueden tener dos efectos
protectores en el esmalte dental. Algunos alimentos disminuyen la solubilidad del
esmalte (desmineralización) y otros alimentos estimulan la secreción salival o
remineralizacion del esmalte dental. Las sustancias que hacen el esmalte menos
soluble incluyen fluoruro en el té, un factor no identificado en el cacao, fitato, oxalato
y proteínas de la leche. El impacto del queso se expone más adelante. El equilibrio
entre alimentos ricos en ácido o cariógenos y los productos lácteos ricos en calcio que
son más alcalinos, proporciona un sistema de amortiguación dietético, reduciendo el
riesgo cariógeno de los alimentos combinados debido a que un alimento de bajo pH
se equilibra con alimento de alto pH. Otro ejemplo es la combinación del almidón
refinado y los cereales con contenido de azúcar con leche, un alimento con pH alto,
para atenuar el riesgo cariógeno de la comida.
El queso parece prevenir la desmineralización y pro-mover la remineralización
(78). Las propiedades protectoras de estos quesos se atribuyen a su textura, que
aumenta la tasa de secreción salival, y su contenido de proteína, calcio y fósforo, que
neutraliza los ácidos de la placa. Los datos sobre el queso y caries dental han sido
revisados por DePaola y Kashket (79).
La secuencia del consumo de alimentos en una comida afecta a la magnitud de una
caída en el pH de la placa. Si una porción de queso estacionado se ingiere después de
un alimento acidógeno como un pomelo o fruta enlatada azucarada, el pH de la placa
se elevará de inmediato por encima de la zona de peligro (80). La caída del pH en
respuesta a un café azucarado será rápida pero se elevará si es seguida por un
alimento con un pH neutral o más alto como nueces (neutral) o queso (pH alto). Al
combinar alimentos y bebidas acidógenos con alimentos cariostáticos (p. ej., nueces)
y anticariógenos (p. ej., queso), disminuye el riesgo de desmineralización.
Si bien los alimentos azucarados que son ácidos, como las bebidas deportivas, los
jugos de frutas y las frutas pueden actuar como carbohidratos fermentables, los
alimentos ácidos por la naturaleza de su pH bajo, además pueden aumentar el riesgo
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de caries. Cualquier alimento o bebida con un pH inferior a 5,5 (el pH critico para la
disolución de esmalte) aumenta el riesgo de erosión dental. Sin embargo, el nivel de
riesgo de erosión con tales productos depende de la disponibilidad de amortiguadores
de alimentos que se comen con los alimentos ácidos y los sistemas de amortiguación
en la cavidad bucal. En personas saludables con una cantidad y calidad de saliva
adecuada y buenas prácticas de higiene bucal, los alimentos y bebidas ácidas no son
un factor de riesgo importante cuando se consumen como parte de una dieta sana. No
obstante, la vitamina C en los caramelos duros o masticables provoca una caída en el
pH debido al ácido cítrico en el producto. Las etiquetas de los productos se deberían
leer con atención para buscar fuentes de azúcar así como ácidos que puedan aumentar
el potencial erosivo de la saliva. Si se toma como ejemplo individuos que consumen
suplementos de vitamina C en forma de caramelos duros o masticables cuando tienen
un resfriado y al mismo tiempo toman medicamentos que pueden reducir el flujo
salival, se observa que el impacto combinado del aumento de ácido y la reducción de
saliva aumenta el riesgo de erosión dental.
La saliva y los componentes protectores en los alimentos modifican el efecto de los
carbohidratos fermentables en los dientes (75). La importancia de la saliva en la
prevención de caries se demuestra quizás mejor por la caries rampante que se
desarrolla en los individuos con xerostomía. El flujo de saliva se estimula por la
masticación de los alimentos, por los ácidos cítricos en frutas y por los azúcares. La
composición de la saliva también está influenciada por los componentes dietéticos.
Cuatro mecanismos protectores de la saliva son importantes en la prevención de
caries. Primero, la saliva previene la agregación de bacterias en la superficie dental y
acelera la eliminación de las partículas de alimentos y azúcares de la boca. Un
segundo mecanismo es la acción de amortiguación de proteínas, bicarbonatos y
fosfatos en la saliva que diluyen y neutralizan los ácidos de la placa. Tercero, las
inmunoglobulinas presentes en la saliva protegen los dientes disminuyendo la
actividad bacteriana. Finalmente, la presencia de iones de calcio, fosfato y fluoruro en
la saliva promueve la remineralización del esmalte dental.
En resumen, la relación entre la dieta y la caries dental es dinámica; el fluoruro es
la medida preventiva de salud pública primaria para prevenirla. La dieta, desde una
perspectiva nutricional, es una medida de salud pública para ayudar a reducir el
riesgo de caries. A continuación se enumeran las recomendaciones esenciales: (43,
44, 45, 51)
1. Combinar una dieta balanceada con una buena higiene bucal para maximizar la
salud bucal y sistémica y para reducir el riesgo de caries.
2. Combinar alimentos para reducir el riesgo de caries, que incluyen productos
lácteos con carbohidratos fermentables y otros azúcares en las comidas más que
entre comidas; beber bebidas edulcoradas y ácidas con las comidas más que entre
comidas.
3. Masticar gomas sin azúcar (en particular aquellas con xilitol) después y entre
comidas; comer productos lácteos como queso después de la ingestión de
carbohidratos fermentables o alimentos/bebidas acidógenos.
4. Beber con rapidez, más que sorber con lentitud, bebidas edulcoradas o ácidas.
5. Moderar la frecuencia de consumo de carbohidratos fermentables para reducir las
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exposiciones a los ácidos, azúcares y otros carbohidratos fermentables.
6. Evitar darle a un infante o niño una botella de leche, jugo u otra bebida que
contiene azúcar o ácido mien-tras el niño está en la cama o durmiendo.
Medición del potencial cariógeno de la alimentación humana
La medición de la acidogenicidad de la placa se reconoce como una técnica indirecta
válida para determinar el potencial cariógeno de los alimentos en seres humanos. Los
resultados de tres tipos de pruebas indirectas (51), cuando se toman juntas en una
variedad de alimentos de consumo habitual, revelan que los alimentos con alto
potencial cariógeno son aquellos con un contenido mayor de carbohidratos
fermentables, que se consumen con frecuencia y que se adhieren a los dientes (75,
80). Las pruebas demostraron, además, que los siguientes alimentos hacen que el pH
en sitios interproximales caiga a menos de 5,5, un hallazgo que implica que, si se
ingieren con frecuencia, el riesgo de caries aumentará de manera sustancial: frutas
secas, panes, cereales, bizcochos dulces, bizcochos de agua y papas fritas (81). En
general, cuanto mayor sea el procesamiento de un alimento, mayor será su
cariogenicidad. Los alimentos que son no cariógenos (no dejan caer el pH de la placa
a < 5,5) incluyen algunas verduras, carnes, pescado, quesos estacionados y nueces.
Otros factores a considerar en el desarrollo de caries incluyen la susceptibilidad del
hospedador, la virulencia de las bacterias bucales, la frecuencia de consumo de un
alimento, la secuencia en la que los alimentos se consumen en una comida y la
interacción entre alimentos que se consumen al mismo tiempo (75). Es importante
tener en cuenta, sin embargo, que el verdadero potencial cariógeno de un alimento
puede variar con el pH salival del individuo, los fármacos que se toman, otros
alimentos o bebidas que se consumen al mismo tiempo y cualquier otro factor
intrínseco en ese individuo que puede afectar el riesgo de caries.
Además de la preocupación constante con respecto a la cariogenicidad de los
alimentos y la prevalencia de caries y la experiencia en la población fisiológicamente
normal, otros dos grupos específicos se han apuntado como grupos de alto riesgo,
principalmente debido a los patrones de la alimentación y conductas sociales. Estos
dos grupos son personas mayores, que están en riesgo de desarrollo de caries en la
superficie de la raíz, e infantes y niños pequeños, que están en riesgo de caries de la
primera infancia (ECC).
Caries radicular
Los factores dietéticos son importantes en la iniciación y evolución de la caries
radicular. La prevalencia aumenta con la edad y es en particular mayor entre los que
viven en zonas pobres (38). Cuando los tejidos gingivales retroceden, las superficies
de la raíz de los dientes se exponen al medio bucal. Puesto que las raíces carecen de
capas protectoras de esmalte, son muy susceptibles a la caries dental. Datos de los
informes de NHANES de 1999 al 2004 revelan que entre adultos de 20 años o
mayores, aproximadamente el 18 % presentaba caries radicular, con una prevalencia
del 31,6 % entre aquellos de 60 años o mayores (41). En una revisión sistemática de
indicadores de caries radicular, Ritter y Shugars identificaron tres factores con una
fuerte relación con la incidencia de caries radicular: el número de dientes, el índice de
la placa y la prevalencia de caries radicular inicial (82). Los adultos mayores con
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riesgo incrementado de desarrollo de caries radicular incluyen a personas con caries
coronal, recesión gingival, flujo de saliva bajo, baja exposición al fluoruro e ingesta
frecuente de carbohidratos fermentables. Aquellos con capacidad reducida para
realizar la higiene bucal (ya sea por disminución física o mental) también están en
riesgo.
En los adultos con caries radicular se encuentran altos niveles de s.mutans (83). El
examen de cráneos antiguos y la dentición de miembros de sociedades primitivas
reveló que las caries radiculares eran más comunes que las caries coronales. Puesto
que estos grupos consumían almidones pero no azúcares refinados, se implican los
carbohidratos complejos en el desarrollo de la caries radicular. Debido a que las
caries radiculares son una forma de caries, el mismo indicador de dieta que se
observa en la caries en general, como frecuencia y tipo de consumo de carbohidratos
fermentables, también se considera un factor de riesgo en este caso (82).
En un estudio longitudinal de 2 años de bostonianos de edad avanzada, los sujetos
en el quintil más alto de caries radicular consumían una mayor cantidad de líquidos
endulzados, carbohidratos fermentables sólidos y almidón que aquellos libres de
caries radicular (84). Los adultos de este último grupo consumían un 50 % más de
queso y un 25 % más de leche que las personas con caries. Si bien estos datos se
basan en un estudio de hace 20 años, dados los patrones de consumo continuo de
líquidos endulzado con azúcar, los resultados permanecen aplicables. Debido a que
las caries radiculares se desarrollan con más rapidez que las caries coronales, son
fundamentales las medidas preventivas. El asesoramiento nutricional sobre una dieta
rica en productos lácteos bajos en grasa y con consumo reducido de bebidas
azucaradas y carbohidratos simples, el cuidado bucal en el hogar y el tratamiento con
fluoruro deberían proporcionarse a los adultos mayores con recesión gingival.
Caries de la primera infancia
La caries grave en infantes y niños es una enfermedad prevenible asociada con las
prácticas de alimentación inadecuadas. La ECC (early childhood caries),
históricamente llamada caries de amamantar o caries de biberón, se presenta entre 1 a
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y 3 a de edad, se desarrolla rápido y puede causar dolor agudo e infección.
Históricamente, la prevalencia de ECC en Estados Unidos se calcula entre el 1 % y el
12 % (85). Según los datos de NHANES de 1999 al 2002, la incidencia de la
“experiencia de caries” de niños entre 2 a y 11 a de edad en sus dientes primarios fue
del 41 %, con mayores proporciones entre los niños mejicano-americanos y los de
nivel socio-económico bajo (41).
Los niños con ECC están en mayor riesgo de desarrollar caries adicionales en los
dientes primarios y permanentes que los niños que están libres de caries (86). En el
inicio, se involucran las superficies lisas de los cuatro incisivos superiores primarios
y más tarde, se produce la descalcificación de los molares y los caninos maxilares y
mandibulares (87). La lengua protege los cuatro incisivos anteriores inferiores. En
primer lugar, se desarrollan las lesiones de mancha blanca en el tercio gingival de los
dientes frontales superiores, esta etapa suele pasar desapercibida para los padres.
Dentro de los 6 meses posteriores, estas lesiones pueden avanzar a una banda blanca
opaca de desmineralización de rápido desarrollo a lo largo de la línea gingival de los
incisivos superiores. Si la enfermedad evoluciona, una especie de collar de color
marrón o negro rodea los cuellos de los dientes. Los cuatro incisivos superiores
pueden ser destruidos por completo, por lo que sólo los permanecen muñones
radiculares parduzcos. Cuando la ECC progresa al desarrollo de abscesos, éstos
pueden afectar el desarrollo de la dentición permanente subyacente. La restauración
es cara y emocionalmente traumática para los padres y los hijos. Los niños pequeños
a menudo deben ser tratados con anestesia general. La pérdida de incisivos altera la
dimensión del arco, afecta la apariencia y el habla y puede tener un impacto
sicológico en el niño.
La ECC se produce por la interacción de los microorganismos patógenos bucales,
carbohidratos fermentables y dientes sensibles. La s. mutans no es parte de la flora
autóctona de la cavidad bucal en el nacimiento. Cuando los dientes de leche entran en
erupción alrededor de los 6 m de edad, las colonias bacterianas comienzan a formarse
en la boca. Las caries tempranas de la dentición prima-ria pueden derivarse del uso
del biberón con leche, jugo de fruta u otra solución endulzada durante la siesta o la
hora de acostarse. Cuando un infante se queda dormido con una mamadera en su boca
como hábito, los líquidos endulzados recubren los dientes y conducen a la
desmineralización del esmalte. Durante el sueño, la acción protectora de la saliva se
reduce en gran medida por las menores tasas de flujo. La gravedad de la enfermedad
se vincula al número de bacterias presentes que causan caries en la cavidad bucal, el
número de comidas por día y la duración del biberón o el amamantamiento.
En una muestra de niños en Boston, Palmer y cols. hallaron que la ECC se
vinculaba con el riesgo cariógeno de la comida (88). Esta asociación de riesgo se
encontró en alimentos y líquidos que contenían carbohidratos fermentables. En este
estudio, el riesgo cariógeno calculado de los alimentos fue mucho mayor en niños con
ECC que en aquellos que no la presentaban (88). Del mismo modo, la frecuencia de
la ingesta de alimentos y líquidos potenciadores de caries fue mayor en aquellos con
ECC que en los que no la presentaban.
Para prevenir la ECC, se debe proporcionar educación antes de que los dientes
primarios del niño erupcionen. Todos los cuidadores, incluso padres, abuelos,
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trabajadores de guarderías y niñeras deben ser asesorados sobre el biberón y las
prácticas del suministro de alimentos y bebidas recomendados. Se debe desalentar la
alimentación en la cama con biberón a la hora de la siesta o de noche. Si se le ofrece
un biberón a la hora de ir a dormir, el único líquido seguro es el agua. Se debe alentar
a los padres a ofrecer jugos diluidos en una taza después de los 6 m de edad. Se debe
evitar que el infante se duerma con el pezón en la boca durante la noche después que
el primer diente de leche comienza a entrar en erupción. Se debe retirar de la mama al
infante cuando se queda dormido. Es conveniente destetar al infante a los 12 meses
de edad. La AAPD recomienda que los infantes visiten al dentista dentro de los 6 m
posteriores a la erupción del primer diente.
FLUORURO
La disminución de caries coronal en países industrializados desde la década de 1960

se atribuye principalmente al uso extendido de fluoruro. Este mineral está presente en
la naturaleza en todo el mundo; cantidades de rastros se encuentran en el suelo, agua,
plantas y alimentos. Las fuentes primarias de fluoruro para seres humanos son
suministros de agua comunitaria, alimentos y bebidas preparados con agua fluorada,
dentífricos y otros productos dentales. El fluoruro iónico ingerido en el agua tiene un
efecto sistémico antes de la erupción dental y un efecto tópico después de la erupción.
Los suplementos de fluoruro dietéticos se prescriben para niños cuando se carece de
fluoruro en el suministro de agua (tabla 73-3) (89). Las aplicaciones tópicas de
fluoruro en mayores concentraciones indicadas por profesionales, se utilizan para
proteger los dientes eruptivos y no se deben tragar. Los beneficios preventivos del
fluoruro dependen de la concentración de fluoruro utilizada, si se administra de
manera sistemática o tópica y el tipo de agente utilizado, ya sea en agua, table-tas,
gotas, un enjuague o un gel. Las propiedades preventivas de caries del fluoruro
sistémico y tópico son aditivas. El fluoruro es más efectivo en la prevención de caries
en la superficie blanda que en la caries oclusal.
Las propiedades cariostáticas del fluoruro se conocen ampliamente y se reconocen al
menos tres mecanismos de acción (90, 91). En primer lugar, los iones de fluoruro
reemplazan algunos de los grupos hidroxilo de la hidroxiapatita en los dientes en
desarrollo para formar hidroxiapatita fluorada. Esto aumenta la estabilidad de los
cristales de esmalte porque la hidroxipatita fluorada es menos soluble para los ácidos
orgánicos que la hidroxiapatita. La absorción de fluoruro por medio de los tejidos
calcificados es en extremo alta (90 %) en la infancia pero disminuye con la edad. En
segundo lugar, las concentraciones bajas de fluoruro en la saliva puede disminuir la
tasa de desmineralización y mejorar la remineralización de lesiones de caries
tempranas. Cuando el esmalte se desmineraliza en parte por ácidos orgánicos, calcio,
fosfato y fluoruro, del diente se puede esparcir de nuevo en las capas de la superficie
del esmalte y acelerar la recristalización. Por último, el fluoruro tiene un efecto
antimicrobiano en las bacterias de la placa acidógena. En mayores concentraciones, el
fluoruro inhibe el crecimiento de s.mutans encontradas en la placa dental y en bajas
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concentraciones inhibe las enzimas bacterianas, reduciendo de este modo la
producción de ácido del catabolismo de los carbohidratos fermentables.
Fluoración del agua
La fluoración de las redes de abastecimiento de agua potable, es el método más
efectivo para proporcionar fluoruro a grandes poblaciones. A través de extensos
estudios epidemiológicos de las comunidades con agua fluorada de manera natural en
Estados Unidos en la década de 1930, las propiedades protectoras del fluoruro en la
prevención de la caries dental fue plenamente reconocida (92). En 21 ciudades
estadounidenses, se mostró un rango óptimo en la relación inversa entre la
prevalencia de caries en niños y el contenido de fluoruro en el agua potable.
En 1945, Grand Rapids, Michigan se convirtió en la primera ciudad en el mundo
en agregar fluoruro a su agua potable. Entre 1950 y 1980, estudios clínicos llevados a
cabo en 20 países demostraron que el agregado de fluoruro a los suministros de agua
comunitaria produjo una reducción de caries en dientes primarios de un 40 % a un 50
% y una reducción de un 50 % a un 60 % en dientes permanentes (93). Las
comparaciones de caries en niños estadounidenses que habían vivido siempre en
comunidades con suministro óptimo de agua fluorada con niños que nunca se
expusieron al agua potable fluorada, revelaron puntuaciones de DMFS un 25 % más
bajas en el grupo fluorado (94). El descenso en la prevalencia de caries entre niños
que viven en comunidades con agua no fluorada se atribuye a la ingesta de alimentos
y bebidas procesados con agua fluorada, el uso de dentífricos que contienen fluoruro
y el uso de fluoruros tópicos en el consultorio dental (89, 90).
A pesar de los beneficios del fluoruro, crece la preocupación por el riesgo de
fluorosis debido a su amplia disponibilidad en agua potable y otras bebidas (90, 91,
95-98). Si bien aún se recomienda la fluoración del agua comunitaria, el US
Department of Health and Human Services (DHHS) en Enero del 2011, propuso que
las comunidades ajusten los niveles de fluoruro para lograr 0,7 mg/l como nivel
óptimo (91). Si bien la exposición continua al fluoruro es deseable, las diferentes
razones para el cambio propuesto incluyen la amplia disponibilidad de productos que
contienen fluoruro. En la actualidad, el fluoruro está disponible en muchos alimentos
y bebidas comerciales y dentífricos con fluoruro (si se ingiere). Además, se registró
un aumento en la fluorosis de esmalte. Utilizando datos del NHANES de 1999 al
2004, Beltran-Aguilar y cols. descubrieron un aumento en la prevalencia de fluorosis
entre adolescentes de 12 a 15 años a partir de los datos en el mismo grupo de edad en
1986 y 1987 (98). La prevalencia fue mayor entre los adultos. Si bien se registró
aumento, según estos datos, una proporción inferior al 25 % de individuos de 6 a 49
años presentó fluorosis dental; y el trastorno fue grave en menos del 1 %.
La fluoración del agua es el método efectivo más ren-table de prevención de caries
en Estados Unidos (91). A pesar del reconocimiento de que la fluoración del agua
comunitaria es segura, efectiva, económica y legal, algunos miembros del público se
preocupan sobre la seguridad del fluoruro y el riesgo de fluorosis (89, 90, 91). Si bien
existe evidencia de que “la incidencia de caries tanto en los dientes primarios como
permanentes de los niños se puede reducir con el uso de suplementos de fluoruro
dietéticos, la evidencia además indica que el uso de estos suplementos durante el
desarrollo dental aumenta el potencial riesgo de desarrollo de fluorosis de esmalte
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muy leve” (90). Además se debe aconsejar a los padres y cuidadores sobre el uso
apropiado de fluoruro suplementario.
Administración de suplementos dietéticos
Los niños que viven en ciudades y áreas rurales con fluoración subóptima del agua
pueden recibir los beneficios del fluoruro en la prevención de caries por medio de
suplementos de fluoruro indicados por el médico (89, 90). La concentración de los
suplementos dietéticos se determina por la edad del niño y la concentración de
fluoruro en el suministro de agua. Las autoridades locales deben analizar la
concentración de fluoruro en el agua de pozo. En el 2010, el Council on Scientific
Affairs de la American Dental Association (ADA) realizó recomendaciones clínicas
basadas en evidencia con una programación para la administración de suplementos de
fluoruro (v. tabla 73-3) (90). Estas recomendaciones hacen hincapié en que los
suplementos de fluoruro se debe limitar a los niños con alto riesgo de caries y que
residen en zonas de agua no fluorada, donde el agua potable es deficiente en fluoruro
(90). Los profesionales de la salud deben implementar una técnica individualizada
para determinar la necesidad de la administración de suplementos de fluoruro y
considerar la edad, el riesgo de caries y todas las fuentes posibles de consumo de
fluoruro. No se recomienda la administración de suplementos de fluoruro en zonas
donde el agua potable contiene 0,6 ppm o más de fluoruro.
En general, las fórmulas a base de soja tienen una concentración mayor de fluoruro
que las que son a base de leche. A diferencia de las fórmulas listas para usar, que
tienen una concentración de fluoruro de 0,15 ppm aproximadamente (a base de leche)
y 0,21 ppm (a base de soja), las fórmulas concentradas en polvo o en líquido se deben
reconstituir con agua que, si contiene 1 ppm de fluoruro, alcanza una concentración
media de 1,03 ppm (a base de leche) y 1,07 ppm (a base de soja) para las versiones en
polvo, con valores de 0,64 ppm y 0,75 ppm, respectivamente, para concentrados
líquidos. Los suplementos líquidos de fluoruro (gotas) se recomiendan para infantes
que se amamantan de manera exclusiva y niños pequeños que viven en zonas de agua
no fluorada y están con alto riesgo de caries dental (90). Los profesionales de la salud
deben consultar las directrices de prácticas basadas en la evidencia de ADA para
suplementos de fluoruro y su utilización (90, 97). La concentración de fluoruro en la
leche mater-na y en la leche de vaca es muy baja (0,1 ppm).
Fluorosis dental
La fluorosis se caracteriza por las estrías blancas o manchas opacas, manchado blanco
o marrón o, en casos graves, picaduras del esmalte dental. Esto ocurre durante los
períodos críticos del desarrollo del diente; el tiempo más crítico parece ser en el
primer o segundo año de edad, cuando ocurre la maduración del esmalte de los
dientes permanentes superiores anteriores y la ingesta diaria de fluoruro es superior a
2 ppm (99). Se ha observado con más frecuencia, un aumento en la prevalencia de
fluorosis dental leve o muy leve en comunidades con suministro de agua fluorada que
en las que no lo reciben. Esto es sobre todo un problema cosmético y no aumenta la
susceptibilidad de los dientes a la caries ni impacta la calidad de vida relacionada con
la salud bucal (90).
La exposición a las múltiples fuentes de fluoruro aumenta un riesgo de desarrollo
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de fluorosis en el niño (89, 90, 97). Aunque la mayoría de los alimentos y bebidas
que no se reconstituyen utilizando agua fluorada tienen pequeñas cantidades de
fluoruro, cuando el agua fluorada se utiliza para reconstituir o diluir alimentos (p. ej.,
cereales calientes, puré de papas) y bebidas, el contenido de fluoruro del producto se
eleva a un nivel que varía con la cantidad de fluoruro en el agua. Fuentes no
dietéticas incluyen dentífricos y enjuagues bucales. Casi todas las pastas dentales
estadounidenses contienen fluoruro, que se absorbe con facilidad cuando se ingiere.
Se pueden introducir importantes cantidades de fluoruro en la dieta de un infante a
través de alimentos procesados. En la década de 1970, se descubrió que las fórmulas
infantiles contenían concentraciones variables, y con frecuencia altas, de fluoruro.
Para reducir el riesgo de infantes que reciben demasiado fluoruro, a comienzos de esa
década, los fabricantes de fórmula infantil de manera voluntaria redujeron la cantidad
de fluoruro en las fórmulas. Las fórmulas a base de soja parecen tener niveles de
fluoruro mayores que las fórmulas a base de leche, porque los productos de soja
contienen componentes que ofrecen fluoruro. El Iowa Fluoride Study, que es el
estudio longitudinal más largo de la exposición a fluoruro (dietético o no dietético),
fluorosis y caries realizado en Estados Unidos hasta la fecha, reclutó nuevas madres
entre 1992 y 1995 y las siguió a ellas y sus infantes a lo largo de 9 meses, con
evaluaciones periódicas del estado dental y conduciendo cuestionarios sobre la
frecuencia de alimentación para evaluar el consumo de fluoruro (96). También se
registró el uso suplementario de fluoruro incluidas las cantidades en la pasta dental.
En infantes de 3 a 9 m de edad, la mayor parte del fluoruro provenía de las fórmulas
infantiles reconstituidas y otras bebidas con agua agregada fluorizada. En los niños
pequeños (16-36 m de edad), los dentífricos contribuyeron con una cantidad
importante La ingesta de fluoruro de aquellos con fluorosis leve fue mayor que
aquellos sin fluorosis. Casi todos los casos identificados de fluorosis en este estudio
longitudinal de 600 niños con datos a partir de la edad de 9 m fueron leves. Los
autores no encontraron evidencia para recomendar la eliminación del agua fluorada
para reconstituir las fórmulas infantiles. Sugirieron que los individuos preocupados
sobre el riesgo de fluorosis leve que usan formulas infantiles en polvo reconstituidas
en general con agua fluorada deben consultar a su dentista o médico sobre las
recomendaciones relacionadas al uso de agua con bajos nivel de fluoruro y que los
padres deben supervisar el uso de pastas dentales fluoradas para asegurar que no más
de una cantidad de la medida de un guisante se utilice y se expec-tore en vez de
tragarse (96).
Dada las continuas preocupaciones sobre la fluorosis dental y el uso de fórmulas
infantiles, se llevó a cabo una investigación adicional por el Foundation Research
Institute de la ADA (95) y las recomendaciones clínicas basadas en la evidencia con
respecto de la ingesta de fluoruro y la fórmula infantil (97) se desarrollaron por medio
del Council on Scientific Affairs de la ADA. Siew y cols. analizaron las
concentraciones de fluoruro en la leche y fórmulas a base de soja, probándose ambas
formas en polvo y líquida (95). Las fórmulas en sí mismas tenían bajas
concentraciones de fluoruro, con cantidades levemente mayores en las que eran a
base de soja en los los tipos. La cantidad de fluoruro se comparó con la ingesta
adecuada y niveles de ingestión superior tolerables para fluoruro recomendados por el
1762
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Institute of Medicine (100). Las concentraciones variaron según el nivel de fluoruro
del agua utilizada para la reconstitución de las fórmulas. Los autores encontraron que
si a los infantes se les administra sólo fórmulas en polvo o concentradas
reconstituidas con agua fluorada que contiene 0,7 ppm a 1,2 ppm, es probable que
excedan el nivel de ingestión superior tolerable para fluoruro y, por lo tanto,
aumenten el riesgo de fluorosis (95). El riesgo de que se supere el límite superior
tolerable sería mínimo si la concentración de fluoruro de agua utilizado para
reconstituir las fórmulas fuera inferior a 0,5 ppm. Las fórmulas listas para alimentar
no requieren la dilución en agua y no contienen altos niveles de fluoruro (95). Es
importante notar que si un infante se alimenta sólo con fórmula reconstituida con
agua sin contenido de fluoruro, es probable que la ingesta del mismo sea subóptima.
A principios del 2011, el Council on Scientific Affairs de la ADA realizó
recomendaciones clínicas basadas en la evidencia sobre la ingesta de fluoruro y la
fórmula infantil (97). Para infantes alimentados en forma exclusiva con fórmulas
concentradas en polvo o líquidas que requieren ser diluídas en agua, las
recomendaciones clínicas son consistentes con los descubrimientos de Levy y cols.
(96) y el estudio de la Research Foundation de la ADA (95). Las recomendaciones
respaldan “el uso continuo de fórmulas infantiles concentradas en polvo o líquidas
reconstituídas con agua potable fluorada óptima” siempre que los individuos estén
prevenidos del riesgo de fluorosis dental (p. 84, ref. 97), hacen hincapié en la
importancia de consultar con dentistas y médicos sobre el uso de agua fluorada y
fórmulas infantiles y aconsejan el uso de agua libre de fluoruro (o agua con
concentraciones bajas) para reconstituir fórmulas cuando existe preocupación sobre el
riesgo de fluorosis, siempre que se haya consultado con un médico o dentista (97).
Estas recomendaciones presentan grados de evidencia “D” y “C” respectivamente
(97). En general, los estudios actuales revisados sobre el riesgo de fluorosis y el uso
de fórmulas infantiles en forma consistente indican que los padres deben consultar
con el dentista y el médico sobre el riesgo de fluorosis para sus infantes al usar
fórmulas que requieren reconstitución con agua fluorada. También se aconseja
considerar otras fuentes de fluoruro consumidas por infantes y niños pequeños, como
alimentos y líquidos reconstituidos con agua fluorada y el uso de pastas dentales
fluoradas y consultar con dentistas y médicos sobre las preocupaciones individuales
en relación a la fluorosis.
1763
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EFECTOS DE LA NUTRICIÓN EN LOS TEJIDOS BLANDOS
BUCALES
La integridad de los dientes, la mucosa bucal y la lengua se puede ver perjudicada por
insuficiencias y excesos de nutrimentos, enfermedades bucales locales y
manifestaciones bucales de enfermedades sistémicas, como se comentó en otras
secciones de este capítulo. Los médicos deben saber combinar los descubrimientos de
la exploración física con una dieta integral y el historial de nutrición como así
también con la historia clínica y de fármacos, para determinar posibles causas de
lesiones bucales y otras alteraciones en la integridad de la mucosa bucal o la lengua.
Si bien no es función de los profesionales que no son dentistas diagnosticar
enfermedades bucales, es su responsabilidad profesional controlar y detectar
situaciones que no son normales y derivar los pacientes a los dentistas para su
atención integral (49, 101). Los signos clínicos de insuficiencias de vitaminas B y
hierro en particular, pueden manifestarse en la cavidad bucal (v. cap. sobre
nutrimentos individuales).
Los nutricionistas, médicos, enfermeras y otros profesionales de la salud pueden
realizar un control bucal para detectar insuficiencias y excesos nutricionales con
facilidad (49, 101-103). El control intrabucal y extrabucal como parte de la
exploración habitual de un paciente realizado por un profesional de la nutrición
debería identificar problemas existentes o potenciales con una o más de las
siguientes:
1. Manifestaciones bucales de un trastorno nutricional
2. Manifestaciones bucales de una enfermedad sistémica que afecta la dieta y el
estado nutricional, como la diabetes
3. Afecciones bucales locales que interfieren con la ingestión, la masticación, la
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deglución, el gusto y la saliva
4. Influencias dietéticas en la cavidad bucal y contribución a enfermedades bucales
(49, 104)
Una vez que se determinan algunos o todos estos hallazgos, el profesional debe
consultar y derivar a los pacientes a dentistas generales o especialistas dentales para
el diagnóstico y la atención así como proporcionar una intervención dietética
adecuada y atención nutricional.
INSUFICIENCIA DE NUTRIMENTOS
La mucosa bucal es en particular susceptible a los cambios fisiológicos y anatómicos

resultantes del déficit o toxicidad nutricional. Debido a que la tasa de recambio de las
células de la mucosa bucal es rápida (las células epiteliales gingivales sulculares
tienen una tasa de recambio de 3 a 7 días), se debe disponer de suficientes
nutrimentos en el momento adecuado y en la concentración correcta para la
replicación de ADN, la síntesis de proteínas y la maduración celular y de tejidos para
que se lleve a cabo. El epitelio bucal actúa como una barrera efectiva contra de la
invasión de sustancias tóxicas, en particular antígenos derivados de microbios
bucales, en el tejido conjuntivo del colágeno subyacente. La nutrición inapropiada
puede perjudicar la integridad de los epitelios bucales, aumentando así la
susceptibilidad del tejido a la enfermedad infecciosa.
Por estas razones, la cavidad bucal es una de las primeras regiones del cuerpo que
manifiesta signos clínicos de carencia de nutrimentos y desnutrición. Virtualmente
cada insuficiencia o toxicidad clásica de nutrimentos, incluso el escorbuto, el beriberi
y la pelagra, presenta signos y síntomas en la cavidad bucal y en las estructuras
circundantes. Los labios, la lengua, la mucosa bucal y la encía pueden todas reflejar
aberraciones nutricionales mucho antes que las señales sean aparentes en otras partes
del cuerpo (tabla 73-4).
El dorso de la lengua puede sufrir cambios de tamaño y color y los cambios en el
gusto pueden ser consecuencia de atrofia o hipertrofia de las papilas linguales. Las
insuficiencias nutricionales crónicas pueden conducir a la atrofia de las papilas y a la
denudación del dorso. Una lengua roja brillante, dolorida y una mucosa bucal
inflamada pueden ser los primeros síntomas de anemia perniciosa que se deriva de
una falta de vitamina B12. La inflamación, ardor y dolor de lengua o paladar se
pueden producir por una insuficiencia de vitaminas B, proteínas o hierro (105). La
mucosa puede empalidecer en anemias inducidas por hierro, acido fólico y vitamina
B12. La atrofia de las papilas filiformes de la lengua (glositis) es una señal de
desnutrición en general como resultado de múltiples insuficiencias nutricionales.
En la insuficiencia de ácido ascórbico, las señales bucales clásicas de escorbuto se
observan primero en la cavidad bucal e incluyen papilas interdentales rojas
inflamadas que sangran con facilidad y la encía del borde dental inflamada. Si bien ya
no es un problema de salud pública, es muy probable que la insuficiencia de ácido
ascórbico se produzca debido a las pérdidas aumentadas combinadas con la
insuficiencia dietética. No hay evidencia científica importante que apoye una relación
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directa entre la enfermedad periodontal y el estado del ácido ascórbico en una
población distinta de los fumadores e incluso entre éstos la evidencia es débil. No se
ha encontrado evidencia de que el consumo de ácido ascórbico por arriba de las
ingestas dietéticas de referencia se asocie con un aumento de la salud bucal (106).
Sin embargo, ninguna señal clínica es significativa por sí misma ya que son varios
los factores etiológicos que contribuyen a un diagnóstico diferencial. Por ejemplo, la
inflamación o agrietamiento de los labios se pueden producir por alergias, por
mojarse los labios con la lengua o babear, así como por aberraciones nutricionales. La
quelitis angular puede generarse no sólo por las insuficiencias de vitaminas sino
también cuando el cierre excesivo de la mandíbula de los portadores de dentadura
permite que la piel se pliegue en las comisuras de la boca y provea un área húmeda
para el desarrollo de infecciones bacterianas o fúngicas. La tabla 73-5 proporciona
una herramienta de valoración bucal funcional que se puede utilizar como una amplia
guía de examen clínico para proveedores de salud que no son dentistas.
EXCESO DE NUTRIMENTOS
Los excesos de nutrimentos pueden afectar la cavidad bucal. La toxicidad de la

vitamina A puede perjudicar el desarrollo correcto del epitelio de la mucosa bucal y
puede provocar una variedad de cambios bucales que incluyen el retraso en la
cicatrización de heridas (107, 108). El escorbuto de rebote es una enfermedad que se
desarrolló como resultado de la adaptación a una abrupta cesación después de una
ingestión crónica de altas concentraciones de vitamina C en animales (109). Su
existencia en poblaciones humanas no se ha determinado; pero existen informes
clínicos (110) de pacientes que cesaron un hábito de mega-dosificación de vitamina C
en forma repentina.
ENFERMEDAD PERIODONTAL
1766
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La enfermedad periodontal es un término general que describe una infección
bacteriana tanto de la encía (la parte de la mucosa bucal que cubre las raíces y la
porción apical de la corona) como de la encía y el aparato de fijación (fijación
ligamentosa del diente alrededor del hueso alveolar). Si la infección se limita a la
unidad gingival, la enfermedad resultante se llama gingivitis. Si la infección
involucra la destrucción del tejido que fija el diente al hueso, la enfermedad se
denomina periodontitis o enfermedad periodontal. Las dos enfermedades no son una
continuación del mismo proceso sino que en realidad son dos enfermedades
separadas, cada una asociada con diferentes floras de la placa. La causa de gingivitis
es bastante simple, en tanto que la etiología de la periodontitis es en extremo
compleja. Aún cuando la placa bacteriana es el principal agente etiológico en ambas
enfermedades, otros factores locales y sistémicos, muchos todavía emergiendo en el
entendimiento científico de la enfermedad, también desempeñan un papel importante.
La mayoría de las formas de periodontitis producen una lenta pérdida de fijación del
diente al hueso alveolar circundante, lo que resulta en un aflojamiento de los dientes
y even-tualmente edentulismo.
La reacción de los tejidos periodontales a los antígenos microbianos y
subproductos es una respuesta inflamatoria-inmunitaria crónica clásica, como la que
se observa en enfermedades infecciosas en general. El funcionamiento óptimo del
sistema inmunitario humoral y celular del hospedador y el sistema fagocítico y la
integridad de la mucosa bucal (en particular el epitelio del surco gingival) son
importantes para el mantenimiento de la salud periodontal y la prevención de la
enfermedad.
Las asociaciones entre la ingesta dietética, el estado nutricional y la enfermedad
periodontal se han cargado con evidencia científica limitada y mucha defiende
papeles curativos de los nutrimentos. Es evidente que existen relaciones entre la
enfermedad periodontal y la cicatrización de una herida, el estado nutricional y la
respuesta inmunitaria; y existen, además, relaciones entre la enfermedad periodontal
y los nutrimentos individuales (en forma de alimento y suplemento) que afectan la
defensa del hospedador y las variables de salud. La insuficiencia de determinados
nutrimentos puede perjudicar la respuesta sistémica a la inflamación e infección y
puede exacerbar aún más las necesidades de nutrimentos (111, 112). Si bien algunos
estudios demostraron una relación entre fumadores, que además consumen una dieta
baja en vitamina C, con niveles altos de enfermedad periodontal, no se ha
recomendado la administración de dosis suplementarias de esta vitamina para
prevenir o tratar la enfermedad en los fumadores (111). La insuficiencia de
nutrimentos pueden perjudicar la respuesta inflamatoria asociada y la cicatrización de
heridas, debido a la influencia directa del bienestar nutricional en la síntesis y
liberación de citocinas y su acción (112). La desnutrición puede causar alteraciones
adversas en el volumen y las propiedades antibacterianas y fisicoquímicas de la
saliva. La ingesta suplementaria de cualquier nutrimento más allá de las ingestas de
referencia dietética, no se recomienda para la prevención o tratamiento de la
enfermedad periodontal (106). Boyd y Madden han resumido los efectos de los
nutrimentos en el periodonto en la tabla 73-6 (113).
1767
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La diabetes mellitus (tipos 1 y 2) y la osteoporosis (que se exponen en detalle en la
siguiente sección) están relacionadas con un mayor riesgo de enfermedad periodontal.
Del mismo modo, también lo están la menopausia y el embarazo; en estos casos, es
probable que la relación sea de una naturaleza más hormonal. No obstante, también
es probable que el proceso inflamatorio esté involucrado. Existe una fuerte evidencia
de la relación entre la enfermedad periodontal y la salud sistémica, como el síndrome
metabólico, enfermedades cardiovasculares, otros estados de enfermedad crónica, y la
predisposición genética (1, 114-116). La relación entre la enfermedad periodontal y la
enfermedad sistémica crónica, no se ha dilucidado por completo; sin embargo, se han
sugerido mecanismos que incluyen el papel de las bacterias (porphyromonas
gingivalis) o el efecto sistémico de la infección crónica y la inflamación. Como se
continúan explorando la naturaleza de la asociación y los vínculos causales, es
importante que todos los profesionales de la salud fomenten conductas de salud bucal
y sistémica positivas encaminadas a reducir el riesgo de las enfermedades
periodontales y cardiovasculares, respectivamente. Se están estudiando los vínculos
entre la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la enfermedad periodontal,
1768
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apuntando a la naturaleza bacteriana del origen. Se han correlacionado los
marcadores de inflamación sistémica elevada, como la proteína C-reactiva (CRP),
que además es un marcador notorio para la enfermedad cardiovascular, con la
enfermedad periodontal (117).
Choi y cols. exploraron las relaciones entre la glucosa en ayuno, la diabetes y la
periodontitis crónica utilizando los datos de NHANES III (115). Usando la
profundidad de las bolsas periodontales como una medida de la enfermedad, este
grupo encontró que el “quintil más alto de la profundidad de las bolsas se asoció
positivamente con una alteración de la glucosa en ayuno… y la diabetes… en
comparación con el quintil más bajo “(115). Si bien los datos longitudinales no
presentan resultados de mejorías posteriores al tratamiento de la enfermedad
periodontal, los profesionales de la salud pueden ser defensores del asesoramiento de
los pacientes sobre el vínculo entra la salud bucal y sistémica (118).
DIABETES Y SALUD BUCAL
Es importante reconocer la relación entre la diabetes mellitus y la salud bucal ya que

el tratamiento de control de la glucosa en sangre impacta en la salud de la cavidad
bucal y la enfermedad de la cavidad bucal puede dificultar el control de glucosa. Las
implicaciones orales de la diabetes mellitus mal controlada pueden incluir, pero no se
limitan a, el aumento de riesgo y la incidencia de la infección de tejidos blandos,
mala cicatrización de heridas, aumento de la incidencia y gravedad de la caries,
candidiasis, enfermedad periodontal, xerostomía, alteraciones del gusto y ardor de la
boca o de la lengua (117, 119). Es probable que las manifestaciones bucales en estos
pacientes se relacionen más con los resultados de poliuria, alteración de la respuesta a
la infección, cambios microvasculares y, posiblemente, hiperglucemia salival
(aumento de la glucosa en la saliva). El riesgo de caries se puede relacionar con el
aumento en el riesgo inherente de la infección, la hiperglucemia salival y la
xerostomía. La candidiasis, que suele presentarse en la lengua, es una infección
fúngica asociada con la hiperglucemia, la respuesta inmunitaria alterada y el flujo
salival disminuido (117). La enfermedad periodontal se ha denominado la “sexta
complicación de la diabetes mellitus” (120), ya que las personas con diabetes tienen
un mayor riesgo de desarrollarla y la gravedad de la enfermedad está en relación con
el control de la glucosa y la duración de la enfermedad. La disgeusia puede ser
consecuencia de la química salival alterada (diabetes mal controlada), xerostomía,
ardor en la boca o en la lengua y/o la candidiasis. Todas las causas posibles se deben
explorar para determinar si el paciente tiene cualquier otro trastorno subyacente.
La valoración y el control cuidadoso de la glucemia es fundamental en la
determinación de la evaluación del riesgo para la progresión de las complicaciones
bucales de la diabetes. Las personas con diabetes tipo1 o tipo 2 que se quejan de
sequedad en la boca, ardor en la lengua o alteración del gusto, así como los que
presentan candidiasis, se deben valorar para su control glucémico. La intervención
apropiada incluye el tratamiento de la diabetes y de la salud bucal en estos pacientes.
Con las técnicas de tratamiento adecuadas, tanto la salud bucal como la diabetes, se
pueden manejar con modificaciones en el estilo de vida, tratamiento y mantenimiento
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de rutina. Un régimen de dieta controlada, higiene bucal concienzuda y eficaz, el
fluoruro tópico y la cesación del tabaquismo, cuando esté indicado, se puede
mantener la integridad de la salud bucal durante toda la vida (119, 121)
SALUD ÓSEA ALVEOLAR, OSTEOPOROSIS Y ESTADO DENTAL
Uno de las señales clínicas más contundentes de la enfermedad periodontal grave es

la reabsorción del hueso alveolar que, en última instancia, resulta en la pérdida de
dientes. La literatura ha especulado durante mucho tiempo que la insuficiencia de
calcio y la osteoporosis son factores etiológicos en la periodontitis y que la
enfermedad periodontal puede ser un presagio de trastornos óseos metabólicos
sistémicos (122, 123), lo que daría lugar a la pérdida de dientes.
Dado que en la actualidad una de cada dos mujeres y uno de cada ocho hombres
mayores de 65 años tienen osteoporosis y que las predicciones del informe del 2004
del Surgeon General sobre la salud ósea y la osteoporosis indica que para el año
2020, uno de cada dos adultos estadounidenses mayores de 50 años tendrán o estarán
en alto riesgo de desarrollar osteoporosis, la relación entre esta enfermedad y la
enfermedad periodontal merece atención (124).
El proceso alveolar (cresta del maxilar y la mandíbula) se compone sobre todo del
hueso trabecular. Histológicamente, es el mismo tipo de hueso que se encuentra en el
radio distal, el cuello del fémur y las vérte-bras. Cuando el calcio corporal se
encuentra en equilibrio negativo, se moviliza con más facilidad de sitios esqueléticos
que consisten en hueso trabecular en lugar de cortical. Por lo tanto, el hueso alveolar
proporciona una fuente potencial lábil de calcio disponible para satisfacer otras
necesidades de los tejidos. Dado que, según se supone, el proceso alveolar se somete
a la resorción antes que otros huesos, el cambio detectado en el mismo se puede
utilizar para el diagnóstico precoz de la osteoporosis. En las mujeres, se ha
demostrado una alta correlación entre la masa ósea dental y la masa ósea total; las
mujeres con baja densidad ósea tienen menos dientes. Las mujeres con resorción
grave del reborde residual tienen osteopenia en la cresta ilíaca y aquellas con
osteoporosis posmenopáusica grave tienen tres veces más probabilidades de ser
desdentadas que los sujetos de control fisiológicamente normales (125).
Los estudios longitudinales, transversales y epidemiológicos (126-130) han
demostrado una relación significativa entre la pérdida de dientes, la enfermedad
periodontal, la baja ingesta de calcio y la osteoporosis en hombres y mujeres de edad
avanzada que están en mayor riesgo tanto de osteoporosis como de enfermedad
periodontal. Dietrich encontró que las concentraciones séricas más altas de 25 (OH)
D3 se asociaron con una disminución de la pérdida de inserción del diente en adultos
de más de 50 años de edad (129). Payne y cols. examinaron los cambios en la altura
del hueso alveolar en mujeres posmenopáusicas con y sin osteoporosis durante más
de 24 m (130). La relación entre la pérdida de hueso alveolar y la densidad mineral
ósea fue significativa. Las mujeres con osteoporosis perdieron mucho más hueso
alveolar que aquellas sin la enfermedad. Jabbar y cols. (131), en una cohorte de
mujeres postmenopáusicas, encontraron que la enfermedad periodontal es más
frecuente en mujeres con osteoporosis que en una cohorte similar sin osteoporosis.
1770
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Un denominador común de ambas enfermedades es la pérdida de hueso, que se ve
con más frecuencia en las mujeres en los años peri y posmenopáusicos. Según Krall,
“la evidencia disponible apoya la hipótesis de que el estado óseo sistémico malo
contribuye a la pérdida de dientes y enfermedad periodontal, pero no es concluyente”
(132). Se necesitan ensayos clínicos prospectivos, con hombres y mujeres en
diferentes etapas de la edad adulta para determinar si existe una relación causal y, de
ser así, si el tratamiento de la afección causal subyacente afecta a la otra. Por ejemplo,
si se encuentra que la osteoporosis causa la enfermedad periodontal, entonces, ¿cuál
es el impacto de aquella sobre la enfermedad periodontal?
La resorción del proceso alveolar es un problema gene-ralizado entre los pacientes
con prótesis dentales. La remodelación del hueso alveolar se produce en respuesta a
las fuerzas oclusales asociadas con la masticación. Con la pérdida de los dientes, el
hueso alveolar ya no se requiere para el apoyo dental, como consecuencia, la
resorción ósea se acelera y la altura del hueso se ve disminuida. La pérdida ósea es
mayor durante los primeros 6 meses después de extracciones dentales. La reducción
de la altura del reborde residual es más pronunciada en las mujeres que en los
hombres, y la resorción es mayor en la mandíbula que en el maxilar superior. La
resorción mandibular grave hace que sea difícil construir una dentadura mandibular
con buena estabilidad y retención. La resorción ósea y la pérdida son denominadores
comunes de la enfermedad periodontal y la osteoporosis y una baja ingesta de calcio
puede agravar la pérdida ósea en pacientes con prótesis dental (133). En un estudio de
mujeres posmenopáusicas, los investigadores describen una asociación entre el calcio
y suplementos de vitamina D y el riesgo reducido de pérdida dental; los que
experimentaron la pérdida de dientes fueron de manera significativa más propensos a
experimentar la pérdida ósea sistémica (134). Los problemas asociados con el tamaño
pequeño de las muestras, las diferentes definiciones de enfermedad periodontal y
osteoporosis, así como la falta de datos prospectivos se han citado como causas de los
resultados no concluyente; los estudios longitudinales se defienden (133, 134). El
equilibrio positivo de calcio puede ser en especial importante, junto con el estado
nutricional adecuado, para ayudar a preservar la integridad de los rebordes residuales
de las mujeres posmenopáusicas desdentadas.
Aunque una dentadura intacta no es en absoluto esencial para mantener la salud
nutricional, la pérdida de dientes o el periodonto de apoyo pueden afectar a la
selección de alimentos y el estado nutricional posterior. La enfermedad periodontal,
con su dolor de tejido asociado, la sensibilidad dental, la resorción ósea y la
movilidad dental, pueden conducir a una preferencia por los alimentos de bajo valor
nutricional y evitar los alimentos que requieren masticación. Lo mismo puede decirse
de las personas con caries dentales graves y las personas con dentaduras postizas.
La falta de dientes, la ausencia de oclusión posterior natural de las superficies
dentales o dentaduras mal ajustadas pueden perjudicar el morder y masticar y la
ingesta alimentaria y el estado nutricional resultantes, manifestándose en una dieta
con menos fruta y verduras y la ingesta de fibra y consumo de macronutrimentos
alterado que en las personas con más dientes (135-140). El dolor y el malestar bucal
también pueden influir en las actividades diarias, lo que a su vez, puede afectar la
ingesta alimentaria y la calidad de vida (136, 141).
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Las dentaduras también pueden afectar el gusto y habilidad para tragar, en especial
si son dentaduras maxi-lares (superior). Una prótesis superior también puede impedir
la deglución. Cuando el paladar duro se cubre, es difícil para la lengua determinar la
ubicación de los alimentos en la boca, formar un bolo y tragar, lo que puede
contribuir a la disfagia.
Las personas con alteraciones dentales pueden mantener una buena ingesta de
alimentos y un estado nutricional adecuado al hacer selecciones de alimentos
adecuados y adaptarse de forma gradual a las nuevas prótesis. Se debe aconsejar a las
personas que reciben nuevas dentaduras sobre la elección de alimentos que sean
fáciles de masticar, comer de forma lenta; masticar durante más tiempo, cocinar más
los alimentos y cortar los alimentos duros en trozos pequeños.
CIRUGÍA BUCAL
El grado de afectación oral y su impacto en la dieta y estado nutricional de los

individuos sometidos a cirugía bucal son, por lo general, situaciones de la extensión y
localización de la cirugía y el bienestar nutricional del paciente antes la cirugía. En
general, el consumo de alimentos se ve afectado durante un período corto de tiempo y
el riesgo de insuficiencia nutricional es bajo, excepto en los que ya están en riesgo
nutricional. Una textura y consistencia modificada o dieta líquida se puede
recomendar según el grado subsiguiente de deterioro de la función bucal. En los
pacientes sometidos a cirugías de implante dental, el número y la ubicación de los
implantes dictarán el grado de deterioro bucal. Los implantes colocados en los dientes
anteriores (o frontal) afectarán la capacidad de morder durante un corto período de
tiempo, en tanto que los implantes colocados en los dientes posteriores afectará a la
capacidad de masticar. En ambos casos, la medida del impacto se limita normalmente
de 7 a 10 días. Cuando los dientes se extraen en preparación para dentaduras postizas
y el paciente se convierte en desdentado, se debe proporcionar una dieta graduada
comenzando con líquidos y semisólidos y progresando a los alimentos enteros.
Mientras los tejidos cicatrizan, se deben evitar especias y cítricos, ya que pueden
causar molestias e irritar la mucosa. Durante los tres primeros días posteriores a la
cirugía, la dieta se debe limita a sopas, líquidos, helados/sorbetes, batidos, yogures,
postres, quesos blandos, puré de papas y otros alimentos semisólidos tolerados. Poco
a poco, se pueden introducir alimentos suaves, no irritantes como frutas y verduras
picadas o, si es necesario, cocidas, junto con las pastas, otros granos y carnes,
pescado, aves con caldos y salsas. Un régimen de dieta similar se puede utilizar para
los pacientes que tienen dientes extraídos y prótesis colocadas de inmediato. Es
importante recordar que la cicatrización es personal y también lo deben ser las dietas;
los principios importantes a tener en cuenta son evitar la irritación de la mucosa
(cítricos, especias, panes gruesos) durante la cicatrización y limitar los alimentos
como los frutos secos o semillas que puedan quedar atrapados en puntos de sutura.
Sin embargo, para el paciente que tiene una mandíbula con alambres, la ingestión de
alimentos se puede ver afectada durante períodos más largos y se necesitan pautas de
una dieta específica para alcanzar y mantener el estado nutricional. Según la
naturaleza de la enfermedad que llevó a tener la mandíbula con alambres, las
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necesidades calóricas también pueden aumentar. Un traumatismo grave resulta en una
fractura de mandíbula y el cableado aumenta las necesidades calóricas de manera
considerable a causa del traumatismo y la necesidad de la cicatrización de heridas.
Las dietas para pacientes con mandíbulas con alambres se basan en tres principios
fundamentales: todos los alimentos se deben licuar, colar y ser capaz de pasar por un
sorbete. Los alimentos de mesa se pueden mezclar y licuar usando sopas y otros
líquidos y colar para que puedan pasar a través de un sorbete. Pueden ser necesarias
fórmulas líquidas de reemplazo de comidas de alto valor proteico con alto contenido
calórico, para satisfacer las necesidades de energía y proteínas. Las necesidades de
fibra en la dieta pueden ser satisfechas mediante la preparación de verduras, frutas,
granos y cereales en una forma apropiada para el consumo. Asimismo, es importante
satisfacer las necesidades de líquidos. Se pueden necesitar suplementos de vitaminas
y minerales para cumplir las necesidades de micronutrimentos.
INFECCIONES BUCALES Y TRASTORNOS DEL SISTEMA

INMUNITARIO
Las infecciones bucales, como el herpes simplex y la candidiasis bucal, pueden

producir lesiones orales dolorosas que alteran el deseo y la capacidad de comer. Por
lo general, el cuidado bucal paliativo y la elección de alimentos apropiados (no
condimentados, a temperatura y de fácil masticación) pueden de hecho ayudar a
mantener el estado nutricional. Sin embargo, cuando las enfermedades se padecen
durante un largo tiempo, como infección por el virus de inmunoinsuficiencia humana
(VIH) y SIDA, el estado nutricional puede verse perjudicado y afectar la capacidad
del individuo para combatir infecciones.
Las personas que viven con la infección por el VIH pueden tener lesiones bucales
manifestadas desde el proceso de la enfermedad (sarcoma de Kaposi o aftas), los
patógenos que causan infecciones (candidiasis o herpes simple), enfermedades
infecciosas orales (caries dental o enfermedad periodontal) o los efectos secundarios
de los fármacos seleccionados utilizados para tratar el VIH (xerostomía, ulceración
bucal, disgeusia, apatía hacia la higiene bucal y la alimentación) (142-145). La
presentación de muchas de estas lesiones, o su gravedad, se puede reducir de forma
contundente por el uso de regímenes profilácticos. Asegurar una dieta equilibrada en
nutrimentos y modificada para cumplir con las necesidades individuales de
consistencia, sabor, textura y fragancia, junto con una apropiada higiene bucal entre
comidas (y refrigerios), puede mejorar la salud bucal.
Debido a que la cavidad bucal es el comienzo del tubo digestivo (GI), las
ulceraciones en la boca como consecuencia de la enfermedad GI sistémica pueden ser
evidentes e incluso puede preceder a los síntomas GI (146, 147). El mantenimiento de
una adecuada nutrición en personas que viven con la enfermedad de Crohn a menu-
do es difícil, incluso cuando la cavidad bucal es saludable, debido a la mala digestión
y malabsorción asociada que puede limitar la elección de alimentos, la ingesta y la
absorción. Las lesiones bucales sintomáticas de la enfermedad se pueden manifestar
y, según su ubicación y tamaño, pueden afectar la capacidad de comer. Es esencia la
atención a las necesidades nutricionales de estos pacientes para reducir el riesgo de
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un mayor compromiso resultante de las lesiones bucales. Se necesita un enfoque
basado en el equipo de atención para estos pacientes; dentistas, médicos y dietólogos
deben coordinar modalidades de tratamiento para maximizar la capacidad de comer,
reducir el dolor y las secuelas de GI, y alcanzar y mantener el bienestar nutricional.
CÁNCER BUCAL Y FARÍNGEO
El papel de la dieta y la nutrición en la prevención y tratamiento de los

desplazamientos del cáncer de cabeza y cuello, dependen de la fase que se está
considerando: la prevención, el tratamiento o la sobrevida. Las frutas y verduras ricas
en antioxidantes pueden ser quimioprotectores, reduciendo la exposición a los
radicales libres (148-150). Se postula que el consumo de carnes procesadas y saladas
y los alimentos conservados aumentan el riesgo de cáncer bucal y faríngeo. En
contraste, el aumento del consumo de frutas y verduras puede tener un efecto
protector (151-153). Las dietas ricas en frutas y verduras se asociaron de forma
inversa con el riesgo de cáncer bucal y faríngeo, en particular con respecto a los
alimentos ricos en caroteno β, potasio, vitaminas B6 y C y folato (150, 154). Los
nutrimentos antioxidantes y fitoquímicos que se encuentran en algunas frutas y
verduras, como las vitaminas C y E, caroteno β y flavonoides se han sugerido como
componentes de la dieta de protección contra el cáncer de la cavidad bucal (148, 151,
155). El efecto protector de las dietas ricas en frutas se ha demostrado a través de
subgrupos de población en Italia, Estados Unidos y Japón. Aunque los estudios
epidemiológicos nutricionales a nivel mundial han demostrado efectos protectores de
las frutas y verduras para el cáncer bucal y faríngeo, el impacto de estos nutrimentos
se ha basado en los alimentos, no en fuentes suplementarias (156). Se necesitan
ensayos clínicos y estudios longitudinales para apoyar los efectos protectores que se
encuentran en estos estudios epidemiológicos.
El tratamiento del cáncer bucal y faríngeo a menudo implica una combinación de
cirugía, quimioterapia y terapia de radiación. Todos ellos se asocian con diferentes
grados de compromiso para la integridad de la cavidad bucal y el bienestar
nutricional. La quimioterapia y la radioterapia pueden asimismo disminuir el apetito.
Los efectos de la cirugía varían de acuerdo con el grado y la localización de la
resección y el impacto en la función y las glándulas salivales. También se pueden
regular por la pérdida de la función neurológica y sensaciones y fibrosis del tejido.
Por ejemplo la resección quirúrgica de la base de la lengua afectará la deglución, con
una probable disfagia y odinofagia resultantes (157). Es crucial el tratamiento de
nutrición médica antes de la operación, supervisado por un dietólogo matriculado
para planificar la alimentación postoperatoria inmediata, así como durante el
tratamiento adicional y las etapas de recuperación.
La radioterapia puede afectar de manera negativa a la nutrición y el estado de salud
bucal y causar xerostomía, pérdida del gusto, aumento del riesgo de infecciones
fúngicas, mucositis con su dolor concomitante y osteorradio-necrosis (151) durante y
después del tratamiento. Si no se trata antes de la irradiación, las infecciones pulpares
y periodontales crónicas pueden agudizarse a causa de los cambios relacionados con
la radiación y pueden dar lugar a la osteorradionecrosis. Estas lesiones son muy
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dolorosas y difíciles de tratar y pueden perjudicar la nutrición sisté-mica durante
meses. El efecto de toxicidad bucal es una consecuencia directa del efecto del
tratamiento sobre los tejidos y estructuras por lo demás normales, incluyendo la
mucosa bucal, huesos, articulaciones y la musculatura.
Del mismo modo, se han asociado los fármacos de la quimioterapia a los efectos
secundarios bucales que afectan a mucosa, tanto directa como indirectamente con
impactos agudos y crónicos. Las toxicidades incluyen mucositis, infecciones bucales,
alteración del gusto y xerostomía. La mucositis bucal, una de las afecciones
observadas más comunes, torna a los tejidos más susceptibles a traumatismo por los
bordes afilados de los dientes y los restos duros de alimentos. Se pueden producir
ulceración, infección secundaria y estomatitis dolorosa. En general, cuanto más
intensa es la terapia citotóxica, más posibles son las complicaciones bucales. A través
del tratamiento profiláctico adecuado, que incluye fármacos, enjuagues bucales
bacteriostáticos y un enfoque de equipo para la atención nutricional, médica y dental,
muchos efectos secundarios se pueden disminuir, con el resultado de un número
menor de problemas en la ingesta de nutrimentos necesarios (156, 158).
EFECTOS DE LA SALIVA EN LA SALUD BUCAL Y NUTRICION
La saliva es un factor primordial para la función y el mantenimiento de la cavidad

bucal. Además de la importancia de la saliva en el habla y la deglución, ciertos
sistemas anti-microbianos y no antimicrobianos en la saliva protegen los tejidos duros
y blandos de la boca. El cese o disminución grave del flujo salival por causas como la
extirpación quirúrgica de las glándulas salivales, la radioterapia a las glándulas
salivales, la diabetes mellitus no controlada o el síndrome de Sjögren puede conducir
a la infección microbiana de la cavidad bucal, caries rampante y la pérdida de la
agudeza del gusto, así como una incapacidad para lubricar, masticar y tragar los
alimentos (159-161). La boca seca puede ser aguda y en corto plazo, como se puede
observar en una diabetes no controlada o fármacos que causan sequedad en la boca o
prolongada, como se ve con enfermedades como el síndrome de Sjögren y la
radioterapia a las glándulas salivales. Todas estas enfermedades tienen un profundo
efecto en la selección y la ingestión de alimentos y por lo tanto en la nutrición
sistémica. Además, la comodidad para llevar prótesis depende de la lubricación de los
tejidos blandos por la saliva, los pacientes con sequedad bucal tienen una baja
retención de sus prótesis y pueden desarrollar úlceras en las fronteras de la dentadura,
por lo tanto, la masticación es difícil y dolorosa y posiblemente afecta la ingesta
dietética y el estado nutricional (162).
Históricamente, existía la creencia de que el proceso de envejecimiento traía
consigo una “natural “reducción del flujo salival, pero el flujo de saliva en personas
sanas no disminuye con la edad (163). De hecho, en los ancianos sanos que no toman
ninguno de los fármacos asociados con la reducción del flujo salival y que no tienen
enfermedades asociadas con xerostomía, el flujo salival debe ser normal (159, 161).
Más de 400 fármacos están asociados con diferentes grados de sequedad en la boca
(159, 161, 162), incluso 80 de los fármacos más comunes, que pueden ser
responsables de la creciente proporción de personas mayores y todos los adultos que
1775
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se quejan de flujo salival disminuido. Muchas clases de fármacos pueden causar
xerostomía. Los pacientes que toman fármacos anticolinérgicos (p. ej., anti-
histamínicos, antidepresivos tricíclicos y antisicóticos), así como los bloqueadores de
receptores adrenérgicos α (narcóticos, ansiolíticos y agentes hipnóticos, antieméticos,
anti-depresivos inhibidores selectivos y selectivos de la recaptación de serotonina)
son propensos a la xerostomía.
Si bien el flujo de saliva puede disminuir debido a los fármacos, en general no
interfiere con la capacidad de comer ni afecta la integridad de la cavidad bucal. Sin
embargo, estos pacientes a menudo se sienten como si sus bocas estuvieran secas, y
con frecuencia usan los caramelos duros o goma para estimular el flujo salival
durante todo el día. Debido a que muchos caramelos y gomas de mascar utilizados
son endulzados con azúcar, y por lo tanto contienen hidratos de carbono
fermentables, la exposición constante puede provocar caries dental y la alteración de
ingesta de alimentos debido a las molestias o pérdida de la integridad de la dentición.
Los pacientes que toman fármacos producidos con xerostomía se deben asesorar
acerca de los efectos secundarios y ser aconsejados en el uso de caramelos no cítricos
y gomas de mascar que contienen alcoholes de azúcar relativamente no fermentables,
como sorbitol, manitol o xilitol. El uso de saliva artificial, aunque no es una panacea,
puede ser beneficioso para algunos de estos pacientes. Para prevenir la caries
rampante en esas personas, la higiene bucal agresiva, fluoruro tópico y el uso de
gomas y caramelos sin azúcar, junto con el consumo frecuente de agua, pueden
ayudar a para reducir el riesgo de caries.
TRASTORNOS DE REFLUJO GASTROESOFÁGICO Y BULIMIA
La erosión del esmalte es causada principalmente por la regurgitación crónica de los

contenidos ácidos del estómago. La erosión también puede provenir de la ingesta
frecuente de jugos de frutas con alto contenido de ácido cítrico, chupando pastillas
masticables de vitamina C, el tratamiento de disulfiram para el alcoholismo o la
exposición a los ácidos industriales. Cuando se expone la dentina se producen el
contacto y la hipersensibilidad térmica. El ambiente bucal ácido provoca irritación de
la mucosa bucal incluyendo la encía, el paladar y la faringe.
Tanto el reflujo gástrico como los vómitos autoinducidos, tal como se observa en
los trastornos alimentarios, producen irritación de los tejidos bucales y la destrucción
del esmalte dental (164). La magnitud del daño del tejido bucal depende de la
frecuencia de la purga y la cariogenicidad de la dieta. Como suelen ser los primeros
profesionales de la salud consultados por estos pacientes, los dentistas pueden realizar
un diagnóstico precoz de los trastornos de alimentación. Algunos de los síntomas que
pueden inducir a estos pacientes a buscar tratamiento dental, son la sensibilidad al
calor y frío o al aire o dolor dental, así como la preocupación acerca del aspecto de
los dientes (165, 166).
El síntoma clínico más obvio de la bulimia nerviosa es la pérdida del esmalte
dental (perimolisis) y la dentina en las superficies lingual e incisal de los dientes
anteriores y las superficies oclusales de los dientes posteriores. La estomatitis
perioral, junto con las glándulas salivales, parótidas y submandibulares inflamadas,
1776
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pueden ocurrir como consecuencia de la hipersalivación (164, 165). El grado de
edema de la glándula es relativo a la frecuencia de los vómitos. El enrojecimiento de
la garganta y los callos en los nudillos puede ser signos adicionales de la bulimia. Se
puede presentar erosión de las superficies laterales linguales (lengua) de los dientes,
en especial la parte anterior (frente) de los dientes, pero puede demorar meses en
desarrollarse; también se puede experimentar sensibilidad térmica a los alimentos y
los líquidos.
Con vómitos repetidos, se pueden desarrollar desgarros esofágicos. Los labios se
pueden llegar a agrietar y se pueden desarrollar fisuras en la comisura de la boca. La
combinación de una dieta compuesta por hidratos de carbono fermentables con
vómitos posteriores, causa la exposición repetida de la cavidad bucal al contenido
ácido, ya sea alimento, líquido o vómito. De esta manera, los individuos con bulimia
o bulimia nerviosa son más susceptibles a la erosión y la caries dental (166-168).
El tratamiento dental se debe coordinar con el proveedor primario de atención
médica. El tratamiento restaurador definitivo no puede ocurrir hasta que la conducta
del vómito esté bajo control. Las restauraciones temporales se colocan en las
superficies dentales erosionadas para evitar una mayor pérdida de esmalte y evitar la
hipersensibilidad. Se alienta al paciente a practicar una higiene bucal meticulosa. Se
advierte a los pacientes contra el cepillado inmediato después de vomitar para evitar
una mayor erosión del esmalte dental. En lugar de ello, se recomienda un enjuague de
bicarbonato de sodio o hidróxido de magnesio para neutralizar el ácido en la boca.
Los pacientes con trastornos de la alimentación requieren un enfoque basado en un
equipo que cuida la comunicación frecuente entre dietólogo, dentista y un equipo de
trastorno de alimentación sobre la mejor manera de satisfacer las necesidades
nutricionales, dentales, médicas y sicológicas. Aunque el asesoramiento sobre una
dieta destinada a reducir el riesgo de caries es importante, debe ser equilibrada con las
modificaciones de la dieta para satisfacer las complejas necesidades médicas y
sicológicas de los pacientes. Las frutas cítricas, jugos y bebidas que contienen ácido o
azúcar, se deben limitar. Los alimentos de bajo riesgo cariógeno como las nueces, las
semillas, el queso y las verduras se deben alentar como aperitivos. Si la boca seca es
un problema, se puede utilizar la goma de mascar sin azúcar para estimular el flujo de
saliva.
ENVEJECIMIENTO DE PACIENTES
A medida que los “baby boomers” comiencen a cumplir los 65 años de edad, se prevé
que la proporción de adultos mayores aumentará de manera significativa más de que
lo ha hecho en el pasado. La US Administration on Aging proyecta que, en el 2030, la
proporción de adultos mayores será el doble de lo que era en el 2000. Se prevé que la
población de individuos de 65 años y mayores en Estados Unidos aumentará de 35
millones (en el 2000) a 72 millones y representarán aproximadamente el 20 % de la
población (169). La población de “edad muy avanzada” o las personas de 85 años o
más aumentó de poco más de 100 000 a comienzos del siglo 20 hasta 4,2 millones
cien años más tarde en el 2000 y a 5,7 millones en el 2008 (169). El proceso de
envejecimiento implica una serie de cambios que pueden afectar y ser afectados por
1777
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la salud bucal. Los pacientes mayores con frecuencia tienen una o más enfermedades
crónicas y otros problemas que pueden afectar su salud bucal y el tratamiento dental
(49), la relación bidireccional citada a menudo entre la nutrición y la salud bucal es
en particular evidente en personas de edad avanzada. La pérdida de dientes,
edentulismo parcial y completo, y prótesis dentales mal ajustadas influyen en la
calidad de la dieta y a menudo en el apetito. La mala salud bucal puede ser un factor
que contribuya al desarrollo de la pérdida de peso involuntario en ancianos (170).
Debido a que las personas de edad avanzada de hoy en día tienden a retener más
tiempo sus dientes naturales, los nuevos patrones de enfermedades bucales,
incluyendo caries radicular y coronal, se están convirtiendo en más comunes. Las
manifestaciones orales de las enfermedades crónicas, xerostomía, los efectos
secundarios de la polifarmacia en la cavidad bucal, problemas de osteoporosis,
menopausia y alimentarios asociados con la colocación de la dentadura son ejemplos
del alcance de los problemas de nutrición dental que enfrentan las personas de edad
avanzada (49, 171).
La pérdida de dientes, edentulismo y prótesis removibles pueden afectar de forma
negativa los hábitos alimentarios y pueden crear cambios a largo plazo que no son
reversibles con facilidad (140, 170-172). Las consecuencias posibles incluyen la
función alterada masticatoria, el sentido del gusto comprometido y las quejas
subjetivas de indigestión. La investigación ha documentado que los pacientes
portadores de prótesis tienen aproximadamente un quinto de la capacidad de
masticación de sus homólogos dentados (134) y toman más fármacos (incluso
laxantes y agentes antirreflujo) para trastornos GI (173).
Lal hipogeusia y sequedad de la boca señaladas por algunos adultos mayores e
pueden asociar con trastornos específicos y fármacos con estos efectos secundarios
conocidos, más que como un componente normal del proceso de envejecimiento. La
xerostomía como resultado de ciertos fármacos se expuso con anterioridad en este
capítulo. Según el grado de xerostomía y las prácticas de higiene bucal y la dieta, se
pueden producir caries radiculares. La prevalencia de caries radicular aumenta con la
edad. La enfermedad periodontal también puede ser más frecuente entre los ancianos,
pero puede estar relacionada con la incidencia de varias enfermedades crónicas, como
las enfermedades cardiovasculares y la diabetes asociada (1, 114, 115). La pérdida de
dientes, el dolor, la disfunción de la articulación, el uso de prótesis dentales parciales
y totales, así como la caries, la enfermedad periodontal y la sequedad de la boca
pueden afectar el apetito y la capacidad de comer y beber. Además, las interacciones
sociales que rodean el acto de comer, la calidad de vida y la nutrición posterior se
pueden ver afectadas por la integridad bucal alterada, que incluye el dolor y las
dentaduras mal ajustadas.
1778
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74 ESÓFAGO Y ESTÓMAGO1
MARK H. DELEGGE
ESÓFAGO
Anatomía
Enfermedades
ESTÓMAGO
Anatomía
Función motora (contracción)
Enfermedades
Digestión gástrica
Síndrome devaciamiento rápido (dumping)
1Abreviaturas: DS, síndrome de vaciamiento rápido; ENS, sistema nervioso entérico; GERD, reflujo
gastroesofágico; LES, esfínter esofágico inferior; UES, esfínter esofágico superior.
El esófago y el estómago son estructuras críticas involucradas en el proceso de la

ingestión oral y la digestión. La absorción de nutrimentos en estos órganos es
mínima. Sin un esófago y estómago que funcionen correctamente, la capacidad de
comer y digerir inicialmente puede verse afectada de manera significativa. Además,
la resección quirúrgica parcial o total del esófago o estómago, para los estados de
enfermedad sintomática, también puede afectar considerablemente la capacidad de
una persona para comer o beber. Los aspectos fisiológicos y anatómicos del esófago y
estómago se tratan en detalle en el capítulo sobre la fisiología nutricional del tubo
digestivo.
ESÓFAGO
Anatomía
El esófago es una estructura tubular con una longitud aproximada de 30 cm (1) (fig.
74-1). El órgano se divide artificialmente en el esófago proximal, medio y distal. Esta
estructura es esencialmente muscular, lo que se correlaciona con su función principal,
la propulsión. La faringe, en forma de embudo, une la boca al esófago. El lugar donde
la faringe se conecta al esófago es un anillo de tejido conocido como esfínter
esofágico superior (UES). El esfínter se abre para permitir que los alimentos o
líquidos pasen con un esfuerzo para tragar. La parte superior del esófago se compone
de un músculo estriado. Hay una capa circular interna y una capa de músculo
longitudinal exterior. En el nivel del arco aórtico, el músculo estriado del esófago se
transforma en músculo liso. Un anillo grueso de músculo liso llamado esfínter
esofágico inferior (LES) se asienta en la parte inferior del esófago y se encuentra
aproximadamente a 40 cm de los incisivos (dientes). El LES permite que los
alimentos y los líquidos fluyan desde el esófago cuando está en un estado relajado y
evita la regurgitación de materiales gástricos hacia el esófago cuando está en un
estado contraído. El músculo del esófago recibe su innervación del nervio craneal X
1779
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(2). Este nervio se origina en el núcleo motor dorsal del nervio vago y da lugar a la
sinapsis en el plexomientérico (sistema nervioso esofágico).
Enfermedades
Cuando existe enfermedad del esófago, ésta generalmente implica un proceso que
afecta el revestimiento (mucosa) del esófago o su componente muscular.
Muscular (motriz)
El trastorno muscular clásico del esófago se conoce como acalasia (3). Las
características principales son la falta de contracciones musculares del esófago
(peristalsis) en combinación con la falta de relajación del LES. Esto conduce a la
incapacidad de los materiales para fluir desde la boca a través del esófago hacia el
estómago. Si se obtiene una radiografía de diagnóstico, se mostrará un esófago
dilatado y un LES apretado, dando como resultado lo que los radiólogos llaman un
signo clásico “pico de pájaro”. Curiosamente, estos pacientes tienen un riesgo del 2
% al 7 % de cáncer de células escamosas del esófago. El tratamiento consiste en
medicamentos (resultados muy pobres) o el uso de un globo grande o cirugía para
rasgar el LES. Este tratamiento intenta eliminar la barrera LES para la alimentación
de fluidos y el movimiento a través del esófago hasta el estómago. Debido a su pobre
propulsión esofágica, estos pacientes son muy dependientes de la gravedad y deben
permanecer en posición vertical, después de comer, para permitir que los materiales
pasen desde la boca hasta el estómago. Pueden regurgitar la comida de nuevo en su
boca con el riesgo de broncoaspiración, especialmente en la noche cuando están
acostados. En algunos casos, los pacientes no pueden consumir suficientes calorías y
proteínas por la boca y requieren nutrición enteral a través una sonda de gastrostomía,
asumiendo que sus funciones estomacales funcionen adecuadamente.
1780
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Figura 74-1. Anatomía del tubo digestivo superior en los seres humanos.
La hipomotilidad (disminución de las contracciones musculares) del esófago se
puede producir con la enfermedad sistémica en la que el músculo y/o nervios del
esófago se ven afectados, lo que resulta en reducción o ausencia de peristaltismo (4).
Esto ocurre comúnmente en la esclerodermia y otras enfermedades del tejido
conjuntivo. Otras enfermedades que pueden conducir a trastornos de hipomotilidad
del esófago incluyen la diabetes mellitus, amiloidosis o hipotiroidismo. No se
conocen tratamientos efectivos para los efectos de trastornos de hipomotilidad en el
esófago. Los pacientes intentarán modificar su dieta (más líquidos). La incapacidad
de consumir suficientes alimentos por vía oral debe dar lugar a la colocación de una
sonda de gastrostomía para el apoyo nutricional enteral (v. cap. sobre la alimentación
enteral para las estrategias de alimentación del tubo).
Inflamación y cáncer
La enfermedad basada en la mucosa también puede afectar la capacidad de una
persona para comer. El mejor ejemplo de esto es el cáncer de esófago. El
adenocarcinoma es ahora la causa más común de cáncer de esófago en Estados
Unidos. La insuficiencia o la baja ingestión de nutrimentos específicos (vitaminas A,
B6, C, E y ácido fólico), ha sido epidemiológicamente asociada con el cáncer de
esófago (5). Se ha sugerido que la fibra dietética tiene un efecto protector contra el
desarrollo de adenocarcinoma en tales estudios. Se cree que el adenocarcinoma de
esófago es secundario a la enfermedad de reflujo gastroesofágico crónico (GERD).
Esto conduce al desarrollo de un precursor histológico del adenocarcinoma de
1781
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esófago, conocido como esófago de Barrett (6).
A nivel mundial, el cáncer de células escamosas del esófago es el cáncer de
esófago más común. Una causa frecuente es el consumo de tabaco y alcohol. Otras
asociaciones menos frecuentes son la acalasia, falta de metales ultra traza
(especialmente selenio), ingestión de lejía, radiación ionizante y virus del papiloma
humano. La insuficiencia de vitaminas A y C también se asocia con el desarrollo de
cáncer de células escamosas del esófago. En general, el cáncer de esófago es más
común en los hombres en una proporción 3:1 (7).
En pacientes con cáncer de esófago, la ingestión oral puede verse afectada debido a
la obstrucción del esófago. El tumor en sí se puede reducir temporalmente con el uso
de tratamientos endoscópicos, que incluyen la ablación del tejido tumoral. La
colocación de un stent esofágico en todo el tumor también puede abrir temporalmente
el esófago (8). Con frecuencia, el paciente no puede comer o beber lo suficiente para
mantener su estado nutricional y requiere una sonda de alimentación de gastrostomía.
Algunos cirujanos prefieren un tubo de alimentación de yeyunostomía sobre un tubo
de alimentación por gastrostomía para los pacientes que van a recibir la cirugía, ya
que no quieren un agujero en el estómago para reparar dentro de la cavidad torácica
después de la esofagectomía (9).
El tratamiento del cáncer de esófago es malo cuando la cirugía no es una opción
para la curación. La radiación se utiliza raramente como monoterapia para el cáncer
de esófago. La quimioterapia puede ser utilizada como monoterapia pero se utiliza
más comúnmente como tratamiento sistémico para pacientes con enfermedad
metastásica. La radioterapia y quimioterapia combinadas se utilizan para los
pacientes con metástasis regional. La esofagectomía es el tratamiento primario para el
cáncer de esófago y generalmente se reserva para pacientes que tienen una
oportunidad óptima de curarse por completo (10). La esofagectomía de Ivor-Lewis
implica la eliminación de la mayor parte del esófago y una elevación del estómago en
la cavidad torácica y la unión del esófago a la parte superior del esófago justo debajo
de la UES. Esta cirugía tiene una tasa de mortalidad del 5 % al 10 %. La morbilidad
de esta cirugía puede incluir la pérdida anastomótica, problemas pulmonares y
eventos coronarios. Los pacientes pueden desarrollar estenosis anastomóticas,
gastroparesia y regurgitación después de la cirugía. Estos problemas pueden llegar a
ser lo suficientemente importante como para requerir una sonda de alimentación. En
estas situaciones, se requiere un tubo de alimentación yeyunal.
La inflamación y ulceración del esófago también pueden afectar la ingestión oral.
En general, esta es secundaria al dolor de la inflamación pero también puede ser
secundaria a los problemas crónicos observados con la inflamación de la mucosa del
esófago, como la estenosis esofágica, que conduce a la obstrucción esofágica parcial
o completa.
La definición de GERD es el daño a la mucosa esofágica debido a la regurgitación
del contenido gástrico. Aproximadamente el 18 % de la población de EE.UU.
presenta síntomas de GERD semanalmente (11). El aumento de la edad aumenta la
frecuencia. Los pacientes con GERD pueden tener problemas de calidad de vida a
causa de un dolor intermitente y náuseas. Si bien existen estrategias muy eficaces de
tratamiento médico para la GERD, cerca del 5 % al 10 % de los pacientes son
1782
ERRNVPHGLFRVRUJ
resistentes a los medicamentos. El tratamiento quirúrgico correctiva puede ser
necesaria en estos casos. La cirugía más común es la funduplicatura de Nissen (12).
La anorexia puede desarrollarse con la GERD debido a molestias crónicas y
náuseas que resultan del reflujo y pueden afectar el apetito. Además, si los síntomas
de la GERD empeoran con la alimentación, esto también da lugar a una reducción de
la ingestión oral.
Se ha demostrado que la GERD puede ser una causa de anorexia en personas de
edad avanzada. Las manifestaciones más graves de esta enfermedad son la ulceración
del esófago y la formación de estenosis (13). Las restricciones basadas en la GERD
son más comunes en el esófago distal. Estas restricciones pueden requerir dilatación
con balón mediante el uso de un endoscopio. La “obstrucción” causada por estas
restricciones puede llevar a un cambio en la dieta o la ingestión oral marcadamente
reducida resultando en desnutrición y pérdida de peso.
ESTÓMAGO
Anatomía
El estómago es una estructura tubular de gran tamaño que tiene la capacidad de
ampliarse de manera significativa para aceptar tanto líquidos como alimentos (v. fig.
74-1). Se divide en cuatro componentes separados: cardias, fondo, cuerpo y antro
(proximal a distal del estómago, respectivamente). Histológicamente, las células
musculares en el antro son las más densas. En la parte superior del estómago está el
LES, descrito anteriormente. En la parte inferior del estómago hay otra válvula, el
píloro, que regula el movimiento del material desde el estómago hacia el intestino
delgado. El estómago en sí mismo, además de ampliarse para acomodar materiales
ingeridos, muele alimentos en partículas más pequeñas por la acción de
“aplastamiento” del antro.
La pared del estómago consta de cuatro capas: la mucosa, submucosa, muscularis y
serosa (14). La capa submucosa está formada por tejido conjuntivo entrelazado con el
plexo nervioso entérico (el sistema nervioso del estómago). Se sabe que el origen de
la actividad eléctrica en el estómago (marcapasos) existe en el cuerpo del estómago
en la curvatura mayor. Los eventos digestivos en el estómago están vinculados a la
capacidad funcional de diferentes poblaciones de células del revestimiento epitelial
gástrico. El revestimiento gástrico consiste en pliegues gruesos, cada uno de los
cuales contiene fosas gástricas microscópicas (14). La mucosa del cuerpo y fondo del
estómago contiene glándulas oxínticas (fig. 74-2). Las glándulas oxínticas están
revestidas por células parietales que secretan ácido gástrico y factor intrínseco y por
células principales que secretan pepsinógeno y lipasa gástrica (14). En contraste, las
glándulas pilóricas que forman la mucosa antral contienen pocas células parietales o
células principales, más bien contienen células secretoras de mucosa y células T, que
producen la hormona gastrina (v. fig. 74-2).
1783
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 74-2. Glándula gástrica del cuerpo de un mamífero (Reproducido con autorización de Ito S,
Winchester RJ. The fine structure of the gastric mucosa in the bat. J CellBiol 1963;16:541-77).
Función motora (contracción)

La función motora del tubo digestivo depende de la contracción de las células
musculares lisas y la integración y modulación por los nervios entéricos y
extrínsecos. Las alteraciones de los mecanismos que regulan la función motora
gastrointestinal pueden conducir a la motilidad intestinal alterada. El sistema nervioso
que controla la motilidad gástrica incluye tanto el sistema nervioso central como el
sistema nervioso entérico (ENS) (15). El ENS es el sistema neural intrínseco del
intestino. Se compone de aproximadamente 100 millones de neuronas organizadas en
plexos ganglionares.
La función motora (de propulsión) del estómago se caracteriza por la función
neuromuscular distinta en el ayuno y estado alimentado. El período de ayuno (o inter-
digestivo) se caracteriza por olas de movimientos distintos. En un período de 60 m a
90 m en la fase interdigestiva, existen tres (contracción muscular) distintos patrones
de ondas motoras (16): fase 1 (en reposo), fase 2 (ondas de presión intermitentes) y
1784
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fase 3 (ondas de alta presión). Las contracciones de la fase 3 conducen partículas de
alimentos efectivamente desde el estómago hacia abajo a través del intestino delgado.
A veces se les llama “ondas de ama de casa.”
En el período postprandial, las olas interdigestivas se sustituyen por una serie muy
irregular de ondas de presión. La duración de este período postprandial es de
aproximadamente 1 h por cada 200 kcal de nutrimentos que se consumen. Esto es
seguido por los patrones de ondas interdigestivas mencionadas anteriormente.
Después de la ingestión de alimentos, el estómago sufre varias relajaciones y
contracciones para dar cabida a los alimentos ingeridos y hacerlos avanzar hacia el
intestino delgado. El estómago proximal, en respuesta a una comida, se some-te a la
relajación receptiva. Esta es una reducción general en el tono del estómago en
respuesta a la deglución. Posteriormente, se produce la acomodación gástrica. Esta es
una respuesta a la distensión gástrica y está mediada a través del nervio vago. En
respuesta a la creciente presión intragástrica, el nervio vago permite que el estómago
proximal se expanda más allá y cree contracciones musculares en el antro para moler
y pasar los alimentos hacia adelante. Esta respuesta vagal también aumenta la
producción de ácido gástrico, pepsinógeno y gastrina, los cuales son importantes en el
proceso gástrico de desperdicio de alimentos. El estómago proximal (previamente
relajado) ahora comienza un período de contracciones para empujar la comida en el
estómago distal.
Las contracciones del estómago proximal están bajo la influencia de las hormonas
colecistocinina, motilina y gastrina (17). Las ondas de alta presión en el estómago
proximal, también llamadas contracciones tónicas, son seguidas por contracciones
fásicas en el estómago distal (una serie de relajaciones y contracciones rítmicas).
Estas contracciones fásicas del estómago distal permiten el alojamiento de los
alimentos, la molienda y la propulsión de pequeñas partículas a través del píloro. Las
contracciones fásicas del estómago distal generalmente comienzan de 5 m a 10 m
después de la ingestión de alimentos.
Los líquidos y sólidos se vacían desde el estómago a un ritmo diferente (18). Estas
tasas están reguladas por diferentes mecanismos. Los líquidos se vacían con bastante
rapidez desde el estómago. La velocidad de vaciamiento de líquidos desde el
estómago se determina no sólo por las contracciones tónicas de la parte proximal del
estómago, sino también está sujeta a la resistencia del píloro. Cuando los nutrimentos
están presentes en los líquidos, el vacimiento gástrico es más lento en comparación
con líquidos sin nutrimentos. Esto es el resultado de una respuesta de
retroalimentación hormonal en el intestino delgado. Cuanto mayor sea la
concentración de nutrimentos en un líquido, más lento es el vaciamiento gástrico
(19). Además, cuanto menor es el pH de una solución, más lento es el vaciamiento
gástrico. Los sólidos se vacían del estómago a un ritmo más lento que los líquidos.
Las sustancias de alimentos ingeridos deben reducirse a un tamaño de partículas de 1
mm a 2 mm para pasar a través del píloro hacia el intestino delgado. Hay una fase de
retardo entre la ingestión de los alimentos y su reducción a un tamaño de partícula
suficientemente pequeño para pasar a través del píloro hacia el intestino delgado.
Cuanto más pequeño sea el tamaño de la partícula de alimentos ingeridos en un
principio, más corto es el tiempo de latencia.
1785
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Enfermedades
Cuando existe una enfermedad del estómago generalmente se trata de un proceso que
afecta a la mucosa gástrica (mucosa, enfermedades inflamatorias) o al componente
neuromuscular del estómago. Las enfermedades de la mucosa gástrica incluyen la
úlcera péptica, gastritis y cáncer. Las enfermedades del componente neuromuscular
incluyen la gastroparesia y anomalías de vaciamiento gástrico postquirúrgicas.
Enfermedades inflamatorias
Gastritis y úlceras. Esta es una reacción inflamatoria de la mucosa gástrica que
tiene una variedad de características clínicas, etiológicas e histológicas (20). La
gastritis aguda es por lo general erosiva o neutrofílica. La gastritis erosiva aguda es
generalmente secundaria a una lesión en la química del revestimiento de la gastritis
de sustancias como alcohol, ácido acetil salicílico, reflujo biliar, ácido o un
traumatismo grave y septicemia. En el traumatismo y la septicemia, la gastritis es el
resultado de la hipoperfusión de la mucosa gástrica. La gastritis neutrofílica aguda es
una infestación infecciosa de la mucosa gástrica, por lo general, infección por
helicobacter pylori (21). En general, el apetito y la ingestión de calorías de un
paciente pueden verse afectados por estas enfermedades a causa del dolor y náuseas.
No hay causas dietéticas específicas o tratamientos basados en la dieta que hayan sido
estudiados rigurosamente en la gastritis o úlcera gástrica y a los pacientes
simplemente se les aconseja evitar los alimentos y patrones dietéticos que causan los
síntomas.
También existen afecciones de gastritis crónica y se las conoce como gastritis
atrófica. La cronicidad de la inflamación puede conducir a la atrofia de las células
basadas en las mucosas. La gastritis atrófica puede ser de un “tipo autoinmunitario”
que está asociada con atrofia grave de las células productoras de ácido del estómago
(22). Esto se puede ver en la ancianidad y con trastornos autoinmunitarios sistémicos
como la anemia perniciosa, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Addison, diabetes
mellitus o síndrome de Sjögren. En general, estos pacientes no producen el ácido del
estómago y por lo tanto están en riesgo de insuficiencia de vitamina B12, que se
produce por la atrofia resultante de las células parietales gástricas, que hacen el factor
intrínseco esencial para la absorción de vitamina B12. También hay un aumento del
riesgo de cáncer gástrico en estas enfermedades. Una segunda forma común de la
gastritis crónica es el resultado de infección por H.pylori conocida como gastritis
atrófica multifocal (23). La existencia de la gastritis crónica puede provocar síntomas
de dolor y náuseas que se intensifican con la alimentación, lo que resulta en una
ingestión reducida de calorías. Las formas menos comunes de la gastritis incluyen
gastritis infecciosa (bacteriana, fúngica o viral) o eosinofílica de la extensa
infiltración de eosinófilos en todas las capas del estómago (24).
Las formas más graves de inflamación de la mucosa gástrica conducen a la
formación actual de la úlcera. Esto por lo general se debe a una lesión por ácido
después de la destrucción de la capa protectora de la mucosa gástrica por
medicamentos antiinflamatorios no esteroides, alcohol, ácido, pepsina, bilis y la
infección por H.pylori. Los pacientes pueden desarrollar dolor abdominal, saciedad
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temprana y náuseas, lo que resulta en una disminución del apetito e ingestión oral.
Hay una forma de sobreproducción extrema de ácido en el estómago a partir de los
niveles elevados de gastrina o histamina que resulta en concentraciones de ácido
gástricos “súper altas”. Esto puede provocar la formación de úlcera gástrica o
duodenal extrema conocida como el síndrome de Zollinger-Ellison (25). La
producción extrema de ácido no sólo conduce a la ulceración péptica, sino también a
la malabsorción de nutrimentos como resultado de la degradación de las enzimas
pancreáticas por el ácido (26). Una vez más, no hay tratamientos específicos de la
dieta que hayan demostrado que mejoran la ulceración gástrica, por lo tanto, se
aconseja a los pacientes que eviten los alimentos que causan síntomas.
Cáncer. El cáncer gástrico es el segundo cáncer más común a nivel mundial y la
segunda causa más común de muerte por cáncer (27). Se descubren aproximadamente
20 000 casos de cáncer gástrico cada año en Estados Unidos. La incidencia aumenta
considerablemente después de los 50 años.
Los factores dietéticos pueden influir en el desarrollo de cáncer gástrico (28). Los
alimentos ricos en nitratos, nitritos y aminas secundarias han demostrado ser
cancerígenos gástricos. El consumo de carnes y verduras en conserva se ha vinculado
consistentemente con un mayor riesgo para el desarrollo de cáncer gástrico. El cáncer
gástrico también se ha relacionado con una alta ingestión de sal y un alto consumo de
hidratos de carbono. En estudios de control de casos se ha demostrado que el riesgo
de cáncer gástrico es menor en las personas que consumen una dieta rica en frutas y
verduras frescas. Si esto se debe a un efecto protector de los componentes específicos
(p. ej., micro-nutrimentos, fitoquímicos) en las frutas y verduras, aún no está claro
(29).
Se sabe que ciertos factores están asociados con un mayor riesgo de cáncer
gástrico. Existen factores genéticos y existen familias con antecedentes de cáncer
gástrico. Los familiares de primer grado de personas afectadas con esta enfermedad,
presentan un riesgo dos a tres veces mayor de cáncer gástrico (27).
El cáncer gástrico puede conducir a la pérdida de peso a través de diversos
mecanismos. En general, esto es secundario a la anorexia o la obstrucción de la salida
gástrica (30). Los trastornos infiltrantes de la pared del estómago también pueden
producir gastroparesia (v. a continuación).
Gastroparesia. Casi todos los trastornos gástricos son consecuencia de la
actividad motora en el retraso del vaciamiento gástrico. Esto comúnmente se llama
gastroparesia. En esta afección, la distensión gástrica se ve afectada (31). La
capacidad del estómago en adultos es de aproximadamente 1,5 l a 2 l; su ubicación en
el abdomen permite una distensión importante. En la gastroparesia, el estómago no se
distiende adecuadamente después una comida y no disminuye de tamaño con las
contracciones. Las contracciones peristálticas son muy débiles, por lo que los
alimentos no se muelen en fracciones más pequeñas. El vaciamiento de líquidos se
hace dependiente de la gravedad (el paciente está de pie).
El alimento ingerido puede permanecer en el estómago durante un período
prolongado de tiempo y comenzar a pudrirse. Los pacientes experimentan síntomas
de náu-seas, vómitos y saciedad precoz. Con esto se puede producir una marcada
reducción en la ingestión oral y pérdida de peso. En general, la gastroparesia excluye
1787
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cualquier trastorno de la obstrucción de la salida gástrica, que incluyen estenosis
pilórica, úlceras antrales graves y los tumores de antro distal, píloro y duodeno (32).
Al valorar las enfermedades asociadas con una reducción en el vaciamiento
gástrico, las etiologías pueden desglosarse de manera simple en causas neurógenas y
miógenas. Por lo tanto, en general es un trastorno de la inervación del estómago o un
tejido muscular real. Es posible tener trastornos que afectan tanto el nervio como los
tejidos musculares. Las neuropatías extrínsecas implican enfermedad o trastorno del
nervio vago y su red neuronal asociada. Esto se puede observar después de una
cirugía (transacción vagal); por ejemplo, después de la resección gástrica parcial para
la enfermedad de la úlcera péptica (33). Otras enfermedades asociadas con
neuropatías extrínsecas incluyen la enfermedad de Parkinson, amiloidosis, diabetes, o
como resultado de un efecto secundario de un medicamento.
La gastroparesia inducida por diabetes es secundaria a la disfunción neuronal
extrínseca y la disfunción de ENS (intrínseca). Los trastornos neuronales intrínsecos
implican la degeneración de ENS. La gastroparesia inducida por virus y diabetes son
ejemplos clásicos. Además, los trastornos infiltrativos del estómago, como la
esclerosis sistémica y la amiloidosis, también pueden conducir a la degeneración de
ENS.
La capacidad del estómago para contraer y vaciar también puede verse afectada por
trastornos musculares lisos, que son secundarios a la insuficiencia o degeneración de
las células del músculo liso. Algunos ejemplos de estos trastornos incluyen la
esclerosis sistémica, amiloidosis, dermatomiositis y trastornos mitocondriales
(miopatías viscerales familiares) (34).
Digestión gástrica
La digestión significativa de proteínas, hidratos de carbono y grasas se produce en el
estómago. La capacidad digestiva del estómago está relacionada con sus secreciones,
la molienda y la mezcla. La mucosa gástrica contiene varios tipos de células
secretoras como se indica (v. fig. 74-2). Es posible comer sin estómago y sobrevivir
(gastrectomía total). Sin embargo, se perderá parte de la digestión y la regulación del
flujo de nutrimentos en el estómago que conduce al síndrome de vaciamiento rápido
(DS; se describe más adelante). Los pacientes que se han sometido a una gastrectomía
total requieren suplementos de vitamina B12 por vía intravenosa o por vía intranasal
porque ningún factor de ácido o intrínseco es producido por el estómago para facilitar
la absorción oral de la vitamina B12 (35, 36).
La mayoría de los procesos de secreción y digestivos del estómago están
relacionados con la producción de ácido. La producción de ácido gástrico se realiza a
partir de una serie de estímulos, que incluyen gastrina, histamina y acetilcolina (37).
La acetilcolina es un neurotransmisor producido por el nervio vago. La gastrina se
produce por las células antrales parietales. La histamina se libera de los mastocitos y
células de tipo enterocromafina basadas en la mucosa. El entorno ácido del estómago
permite a la lipasa gástrica escindir triglicéridos y pepsina para descomponer la
proteína. El entorno ácido del estómago es también muy importante para la absorción
de hierro. Un pH gástrico bajo es necesario para el cambio de la sal férrica a una
forma ferrosa que se absorbe con más facilidad (absorción de hierro) (38).
1788
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El ácido gástrico tiene una tasa de secreción basal que se incrementa en forma
radical con la ingestión oral. Normalmente nos referimos a una fase cefálica, gástrica
e intestinal de la secreción de ácido gástrico. La fase cefálica es la estimulación de la
secreción de ácido gástrico por el olor, el gusto o el pensamiento de los alimentos
(39). Esta fase de la secreción de ácido está bajo la guía del nervio vago. Cuando
llega la comida al estómago, se estimula la producción de ácido (fase gástrica). Esta
secreción de ácido es causada por la distensión gástrica (receptores de estiramiento) y
la estimulación de los quimiorreceptores péptido gástricos (40). Después de esto, los
nutrimentos pasan al intestino delgado, donde causan una pequeña distensión
intestinal, estimulación de péptidos de los quimiorreceptores intestinales y la
estimulación de ácido del intestino delgado, lo cual resulta en la formación de ácido
gástrico disminuido (mecanismo de retroalimentación negativa).
Síndrome de vaciamiento rápido (dumping)

El DS es el resultado de una alteración en la función gástrica de reserva o
almacenamiento.) (41). El DS clínicamente significativo se produce en
aproximadamente el 10 % de los pacientes después de una cirugía gástrica, alternado
la función de depósito del estómago. Esto incluye la vagotomía, piloroplastía,
gastroyeyunostomía y resección gástrica parcial o completa. Clínicamente, el
síndrome de vaciamiento rápido se puede dividir en las formas temprana y tardía
según la rapidez con que aparecen los síntomas después de una comida. Es el
resultado de la distribución rápida de nutrimentos osmóticamente activos en el
intestino delgado.
La respuesta de alojamiento y la contractilidad posterior del estómago se alteran
drásticamente por la resección vagotomía o gástrica, lo que lleva a un rápido
movimiento de nutrimentos desde el estómago hacia el intestino delgado (42). Los
síntomas iniciales de vaciamiento gástrico (30 m a 60 m después de la ingestión) son
el resultado de cambios en los líquidos desde el compartimento intravascular al
intestino delgado para reducir la gran carga osmolar súbita entregada por el estómago
1789
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(43). La dilatación del intestino delgado conduce a calambres, dolor abdominal,
distensión abdominal y diarrea. Los cambios de líquidos provocan taquicardia,
hipotensión y mareo. También hay una entidad tardía de vaciamiento gástrico (44).
Esta es secundaria al desarrollo de hipoglucemia hiperinsuliné-mica. La distribución
rápida de nutrimentos al intestino delgado provoca una alta concentración de
carbohidratos en el intestino delgado proximal y glucosa en sangre elevada. A esto le
sigue una respuesta de hiperinsulinemia con una rápida caída en las concentraciones
sanguíneas de glucosa. Esto se traduce en sudoración, temblores, dificultad de
concentración, disminución de la conciencia y hambre.
El tratamiento del síndrome de vaciamiento rápido se puede dividir en tres
componentes; medicación, dieta y cirugía reconstructiva. La acarbosa, un
medicamento, interfiere con la absorción de carbohidratos y puede ayudar a las
personas con vaciamiento rápido tardío (45). La octreotida puede retrasar el
vaciamiento, retrasar el tránsito del intestino delgado, inhibir la producción de
insulina e inhibir la vasodilatación posprandial (46). La loperamida, administrada 30
m antes de las comidas, disminuye la motilidad intestinal y puede mejorar los
síntomas. En general, la eficacia de los medicamentos para el síndrome de
vaciamiento rápido es limitada.
El manejo dietético del DS puede ser un componente importante del tratamiento.
La ingestión diaria de alimentos debe dividirse en seis comidas separadas. La
ingestión de líquidos con las comidas debe ser limitada. Los azúcares simples deben
dividirse entre las comidas. La ingestión de carbohidratos debe restringirse y la
ingestión de grasas y proteínas debe incrementarse (47). Se ha demostrado que la
administración de suplementos de fibra dietética es eficaz en el tratamiento de
episodios de hipoglucemia (pectina, goma guar). Estas fibras forman geles con los
carbohidratos ingeridos, lo que genera la disminución de la absorción de glucosa y un
aumento del tiempo de tránsito intestinal. La tabla 74-1 resume los carbohidratos
dietéticos que deben o no deben ser consumidos por los pacientes con SD.
La reconstrucción quirúrgica del tubo digestivo se ha utilizado para tratar el
síndrome (48). Esto incluye el estrechamiento quirúrgico de anastomosis
gastroyeyunal, interposición yeyunal (rama de Roux) y la reconstrucción pilórica. No
se han realizado estudios a largo plazo que valoren la efectividad de estos
procedimientos.
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75 VALORACIÓN DE LA MALABSORCIÓN1
JOHN K. DIBAISE
CUÁNDO SOSPECHAR MALABSORCIÓN

CLASIFICACIÓN Y TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO DE LA MALABSORCIÓN
PRUEBAS FUNCIONALES DE MALABSORCIÓN
Estudios de malabsorción de grasas
Estudios de malabsorción de carbohidratos
Malabsorción de proteínas y estudios enteropáticos de pérdida de proteínas
Estudios de malabsorción de ácidos biliares
PRUEBAS MORFOLÓGICAS DE MALABSORCIÓN
Endoscopía
Muestreo endoscópico
Radiología
Pruebas indirectas de crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado
Pruebas directas e indirectas de insuficiencia pancreática exocrina
ESTRATEGIA PRÁCTICA CUANDO SE VALORA LA SOSPECHA DE MALABSORCIÓN
ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO PARA LA MALABSORCIÓN
1Abreviaturas: 7α HCO, 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona; A1AT, α1anti-tripsina, CT, tomografía

computarizada; ePFT, prueba endoscópica de función pancreática; ERCP, colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica; MRCP, colangiopancreatografía por resonancia magnética; MRI, imágenes por resonancia
magnética; PABA, ácido para-aminobenzoico, PLE, enteropatía perdedora de proteínas; 75SeHCAT, ácido
homocólicotaurina con selenio75; SIBO, sobrecrecimiento bacteriano intestinal..
Los trastornos de malabsorción representan importantes desafíos para los médicos

clínicos, tanto en términos de diagnóstico como de tratamiento. Las afecciones de
malabsorción continúan siendo diagnósticos difíciles, en parte, porque si bien sus
características clínicas pueden ser idénticas, sus fisiopatologías subyacentes y, por
tanto los tratamientos, pueden ser diferentes. Los procesos normales de la digestión y
la absorción implican numerosos componentes activos, como mezcla mecánica y
motilidad intestinal, enzima digestiva y producción de ácido biliar, función de la
mucosa, suministro de sangre y presencia de la microflora intestinal comensal. Estos
componentes trabajan juntos para permitir el procesamiento normal de alimentos que
se puede resumir en tres pasos principales, (a) la digestión luminal y borde en cepillo
principalmente por las secreciones pancreáticas y biliares (fase de la digestión), (b) la
absorción en la mucosa intestinal para ser procesados y distribuídos (fase de la
mucosa) y (c) el transporte en la circulación sanguínea o linfática (fase postabsorción
o distributiva). (Los detalles sobre la fisiología de la digestión intestinal de los
alimentos y nutrimentos y la absorción están incluidos en otros capítulos). Es
importante destacar que, la malabsorción puede ser el resultado de defectos en una o
más de las tres fases descritas. Si bien la mala digestión y la malabsorción son
diferentes en su patogenia, debido a que la digestión y absorción de alimentos son
procesos estrechamente interconectados, una consideración de patologías de mala
digestión y malabsorción por separado puede ser demasiado simplista. Como
consecuencia, el término “malabsorción” suele utilizarse clínicamente para denotar
1791
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alteraciones en ambos procesos y así se emplea a lo largo de este capítulo a menos
que se indique lo contrario. La técnica óptima para el diagnóstico de malabsorción
continúa evolucionando a medida que se desarrollan nuevas pruebas. En las secciones
que siguen, se consideran pruebas de diagnóstico específicas y se presentan
sugerencias prácticas para la valoración de problemas de absorción.
CUÁNDO SOSPECHAR MALABSORCIÓN
La presentación clínica de la malabsorción puede variar enormemente de esteatorrea

grave (heces voluminosas, fétidas y grasosas) y pérdida de peso a hinchazón por
gases y diarrea crónica; de signos de insuficiencia de micronutrimentos a una
anomalía incidental asintomática en pruebas de laboratorio (tabla 75-1). Existe este
amplio espectro debido a que las características clínicas de la malabsorción dependen
de la causa subyacente y la gravedad del proceso de malabsorción. Es importante
reconocer que la presentación clásica de esteatorrea y pérdida de peso a pesar de un
consumo adecuado es poco común en general, al menos en los países
industrializados. En contraste, en la mayoría de los pacientes con malabsorción, se
presentan síntomas no específicos leves.
Los síntomas gastrointestinales son los indicadores más comunes que se observan
en afecciones de malabsorción; sin embargo, en ocasiones pueden estar ausentes o ser
mínimos. Si bien la diarrea crónica es el síntoma habitual que provoca una valoración
de malabsorción, en la gran mayoría de los casos no es el resultado de la misma. En
contraste, la esteatorrea es un sello distintivo de la malabsorción. La esteatorrea se
produce por la malabsorción de grasas, en tanto que la diarrea aguada que se produce
como consecuencia de la malabsorción puede ser consecuencia de los efectos
osmóticos de carbohidratos mal absorbidos o los efectos de la secreción de ácidos
biliares mal absorbidos. El aumento de gases con eructos excesivos o flatulencia y
distensión abdominal y/o distensión ocurre comúnmente y por lo general se produce
por la fermentación por la microflora colónica de los carbohidratos mal absorbidos.
Si bien la pérdida de peso es frecuente en personas con formas graves de
malabsorción, los que tienen formas menos graves pueden no presentarla. El patrón
de pérdida de peso también puede variar, con algunas personas que adelgazan desde
el principio en el proceso de estabilización posterior y otros con pérdida progresiva
de peso. El dolor abdominal, además de calambres asociados con la defecación, no es
una queja común entre las personas con malabsorción. Las principales excepciones
son las personas con pancreatitis crónica o enfermedad de Crohn que han sido objeto
de múltiples resecciones intestinales. También se pueden presentar de vez en cuando
náuseas, vómitos, borborigmos y anorexia (o hiperfagia). Además de los síntomas
clásicos señalados de la esteatorrea, se deben tener en cuenta otras características en
la producción de heces, como volúmenes habituales, número de deposiciones por día,
características (p. ej., aguadas, semiformadas), presencia visible de alimentos,
incontinencia y características temporales (p. ej., gasto fecal en relación con las
comidas).
1792
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Otros signos y síntomas no específicos que deben conducir a una sospecha de
malabsorción incluyen moretones o hemorragia fáciles, edema, hiporreflexia o
hiperreflexia, dolor óseo, fracturas inesperadas, mala cicatrización de heridas,
parestesias, tetania y disgeusia.
CLASIFICACIÓN Y TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO DE LA

MALABSORCIÓN
Los trastornos de malabsorción se pueden clasificar en base a la etapa del trastorno en

el aparato digestivo y/o proceso de absorción (es decir, luminal, de la mucosa o
postabsorción), el macronutrimento (es decir, carbohidrato, grasa o proteína) o
micronutrimento (es decir, vitamina o elementos traza) afectados, si múltiples
nutrimentos o nutrimentos aislados no se absorben correctamente (es decir, total,
parcial o selectiva) o en base a las manifestaciones clínicas (es decir, abiertos,
subclínicos o asintomáticos). Si bien no es necesaria una comprensión profunda de
los procesos digestivos y de absorción normales para que un médico pueda
diagnosticar un síndrome de malabsorción, este conocimiento le permite lograr un
diagnóstico diferencial más amplio e investigar la sospecha de malabsorción de una
manera más expedita y, presumiblemente, de forma rentable (tabla 75-2).
1793
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El enfoque diagnóstico de la malabsorción es doble: (a) confirmar que la
malabsorción está presente y (b) deter-minar su causa. Puesto que en ocasiones la
presencia de malabsorción es evidente, la determinación de sus causas es el principal
problema. Con frecuencia, la etiología de la malabsorción puede determinarse a partir
de una historia clínica detallada y una exploración física. Es importante destacar que
la historia debe incluir información sobre el tiempo de aparición de los síntomas,
hábitos intestinales y características de las deposiciones; presencia de retraso del
crecimiento, retraso en la maduración sexual y pérdida o ganancia de peso; síntomas
gastrointestinales asociados y otros síntomas sistémicos; presencia de trastornos
gastrointestinales, pancreático-biliares o hepáticos crónicos, sistémicos y
concomitantes; cirugía previa en el tubo digestivo; antecedentes de exposición a
radiación del intestino; historial de viajes; dieta; uso de medicamentos, alcohol y
drogas ilícitas; comportamiento sexual de alto riesgo y antecedentes familiares. Los
aspectos pertinentes a identificar en la exploración incluyen pérdida de masa
muscular, erupciones/lesiones en la piel, lesiones bucales, edema, distensión
abdominal, sensibilidad y organomegalia y otros signos potenciales de las
1794
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insuficiencias de micronutrimentos. Junto con la historia y la exploración, los análisis
iniciales de “rutina” de la sangre como un hemograma completo, quí-mica sanguínea,
tiempo de protrombina, magnesio, ferritina, ácido fólico y vitamina B12 pueden
aportar pruebas que apoyen la presencia de malabsorción y permiten centrar la
investigación necesaria para identificar el proceso específico involucrado. La
serología celíaca también se debe considerar como una prueba de diagnóstico de
primera línea en pacientes con sospecha de malabsorción (v. cap. sobre la enfermedad
celíaca). En esta etapa, también se deben considerar las pruebas de sangre oculta en
heces y las etiologías infecciosas crónicas.
Se dispone de varias pruebas, tanto invasivas como no invasivas, para determinar
la causa específica de la malabsorción. Cuando la historia clínica sugiere una causa
en particular, la prueba se puede utilizar para confirmar el diagnóstico; sin embargo,
la prueba adicional puede no ser necesaria cuando la presencia de malabsorción y su
causa son evidentes. Claramente, tanto la secuencia de prueba como la prueba
específica se escogerán en función de las circunstancias y de la disponibilidad de las
mismas.
PRUEBAS FUNCIONALES DE MALABSORCIÓN
Estudios de malabsorción de grasas

La malabsorción de grasas se suele determinar mediante la demostración de grasas en
las heces; sin embargo, también se dispone de una prueba de suero para la detección
de este problema. La disminución de las concentraciones séricas de caroteno sugieren
una deficiencia en la absorción de vitaminas liposolubles, pero también podrían estar
relacionados con su insuficiencia dietética. Las concentraciones séricas de caroteno
no se han estudiado ampliamente en pacientes con afecciones de malabsorción, pero
estas concentraciones suelen ser bajas en pacientes con esteatorrea (1). La
sensibilidad y especificidad de esta prueba en comparación con el estándar de oro de
la grasa fecal coleccionada (v. a continuación) queda por determinarse.
La determinación de la grasa fecal puede hacerse tanto cualitativa como
cuantitativamente. Las ventajas de los enfoques cualitativos que los hacen más
aceptables en la práctica clínica incluyen su simplicidad, bajo costo y métodos de
recolección menos engorrosos. Las principales desventajas son su menor sensibilidad,
reproducibilidad y confiabilidad, en especial en la esteatorrea leve a mode-rada, que
los hace útiles sólo cuando es positiva (2). El enfoque cualitativo más utilizado
consiste en la aplicación de un tinte liposoluble, como Sudán III a un portaobjetos de
un microscopio manchado con heces mezcladas con ácido acético glacial, que
después se examina con un microscopio en busca de glóbulos de grasa de colores. Se
ha sugerido que esta técnica puede proporcionar una valoración semicuantitativa de la
excreción de grasa median-te la determinación del número y tamaño de los glóbulos
de grasa. Otras técnicas cualitativas descritas incluyen el ácido esteatocrito (3), un
ensayo semicuantitativo, gravimétrico, de bajo costo, que utiliza una alícuota de
heces centrifugadas y homogeneizadas para determinar el porcentaje de grasa; el
análisis de reflectancia en el infrarrojo cercano, que permite la determinación no sólo
de la excreción de grasa sino también de nitrógeno y carbohidratos en una sola
1795
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muestra (4) y la prueba de aliento de trioleína14 C- (o 13C) (5), que implica la
medición de CO2 en el aliento tras la ingestión de trioleína, un triglicérido, marcada
radiactivamente. A pesar de su simplicidad y características buenas de las pruebas,
ninguna de éstas es de uso generalizado en Estados Unidos.
Por el contrario, el enfoque cuantitativo es más confiable y sigue siendo el estándar
de oro, pero es más complicado y costoso de realizar, por lo que a menudo se reserva
su uso para situaciones en las que otras pruebas hayan proporcionado resultados
contradictorios. Se recomienda un periodo de recolección de heces de 72 h para
reducir la variabilidad y permitir una mejor estimación del peso de las heces al día.
Un período más corto puede ser razonable cuando la diarrea, de moderada a grave,
está presente. La ingestión de una dieta con un contenido de grasa diario conocido
(100 g/día a menudo se utiliza por conveniencia) es necesaria para la determinación
precisa de grasas en las heces. Esto requiere que el paciente reciba instrucciones
sobre la dieta adecuada o realice un registro de toda la ingestión dietética durante la
recolección de heces, a partir del cual se puede calcular el consumo diario de grasa.
Por otra parte, debido a que a menudo la capacidad de procesar y analizar (p. ej.,
espectroscopia por resonancia magnética nuclear, titulación, radioisotópico,
espectrofotométrico) la muestra no está disponible localmente, suele necesitarse
enviar estas muestras a un laboratorio de referencia en el exterior. Una excreción de
grasa normal en una dieta de 100 g/día de grasa es menos de 7 g/día; sin embargo,
debido a los aumentos de excreción de grasa a medida que aumenta el peso de heces,
los valores de hasta 14 g/día pueden resultar únicamente por el gran peso de las
heces. Desafortunadamente, debido a una considerable superposición en los valores,
la medición cuantitativa de grasa fecal generalmente es incapaz de discriminar entre
las causas de esteatorrea. La prueba cuantitativa de grasa fecal a menu-do no es
necesaria, ya que hay otros métodos disponibles para el diagnóstico de las
enfermedades más relevantes del páncreas, hígado e intestino delgado.
Estudios de malabsorción de carbohidratos
La malabsorción de carbohidratos, por lo general se produce como parte de un
proceso de mal absorción total o como un defecto selectivo, que suele localizarse en
el epitelio. Como se ha mencionado, el análisis de reflectancia de infrarrojo cercano
de la materia fecal ha demostrado ser una prueba confiable de la malabsorción de
carbohidratos (6). Sin embargo, puesto que la medición directa de excreción de
carbohidratos en las heces no se considera para medir con precisión pequeñas
malabsorciones intestinales de este macronutrimento, se utilizan generalmente
pruebas indirectas. Estas pruebas aprovechan la capacidad de las bacterias del colon
para metabolizar los carbohidratos malabsorbidos, que pueden resultar en una
disminución en el pH de las heces, un aumento en la osmolalidad de las heces y/o un
incremento en el hidrógeno del alien-to o la excreción de CO2 después de una carga
de hidratos de carbono. Un pH de deposición inferior a 5,5 y un rango osmolar de
heces [heces (sodio + potasio) x 2 - 280 mosm/l] superior a 50 son característicos de
la malabsorción de carbohidratos, pero si bien son sugerentes, no son suficientemente
sensibles o específicos para confirmar su presencia.
Puesto que la malabsorción de hidratos de carbono en presencia de un proceso de
1796
ERRNVPHGLFRVRUJ
malabsorción más global es de menor importancia para el diagnóstico, las pruebas
para diagnosticar esta afección generalmente se centran en la detección de
insuficiencias específicas de disacaridasas. Esto se puede lograr por medio de pruebas
de aliento y de tolerancia oral.
Si bien las pruebas genéticas para la lactasa se han descrito en estudios de familia y
de casos y controles, su uso actualmente se limita únicamente para fines de
investigación en Estados Unidos, hasta que quede más claro su papel clínico y su
efectividad (7)
Las pruebas de aliento implican la ingestión oral de una solución específica de
carbohidratos (p. ej., lactosa, fructosa, sacarosa), seguida de la recolección en serie y
la medición de hidrógeno en las muestras de aire espirado durante un período de
tiempo. Estos sustratos también pueden ser marcados utilizando isótopos radiactivos
(14C) o estables (13C) con medición posterior de CO2 en el aliento. Los hidratos de
carbono malabsorbidos dan como resultado un aumento de los niveles de hidrógeno
de más de 10 ppm a 20 ppm. La prueba de hidrógeno de la respiración puede verse
afectada por la presencia de microorganismos meta-nógenos eliminadores de
hidrógeno produciendo un estudio de falso negativo. La valoración concomitante de
meta-no en el aliento puede mejorar la precisión de esta prueba (8). Debido a que
estas pruebas indirectas se basan en la fermentación bacteriana de carbohidratos
malabsorbidos, el uso simultáneo de antibióticos puede afectar los resultados. El
impacto de los fármacos antisecretores potentes (p. ej., inhibidores de la bomba de
protones) y probióticos sigue siendo menos seguro (9). Las pruebas orales de
tolerancia han sido reemplazadas por las pruebas de aliento. En este procedimiento, la
prueba de azúcar (por lo común, lactosa) se ingiere y las concentraciones de glucosa
en sangre se miden a diferentes tiempos. Un aumento de la glucosa en menos de 20
mg/dl más el desarrollo de síntomas se considera que es positivo para la
malabsorción.
Como se observa, tanto las pruebas de aliento como las pruebas de tolerancia oral
se utilizan principalmente en la valoración de los síndromes de insuficiencia de
disacaridasa específica y no necesariamente reflejan la malabsorción total de hidratos
de carbono. Por el contrario, la prueba D xilosa mide la capacidad de absorción
funcional del intestino delgado proximal y es considerada por algunos como la
primera prueba de cribado de elección cuando se sospecha de malabsorción (10).
Convencionalmente, la D xilosa en el suero y la orina se mide después de la
administración oral de 25 g de D xilosa. Debido a las altas tasas de falsos positivos
relacionadas con los análisis de orina, se ha sugerido sólo el uso de las pruebas de
suero a 1 h y 3 h después de la ingestión de D xilosa (11). Un nivel de D xilosa menor
a 20 mg/dl en 1 h o inferior a 22,5 mg/dl a las 3 h se considera anómalo y dada la alta
sensibilidad y especificidad demostrada, sugiere la presencia de un proceso de
malabsorción en la mucosa intestinal (es decir, en lugar de un digestivo luminal). Por
lo tanto, la absorción de D xilosa es normal en individuos con insuficiencia
pancreática exocrina. Sin embargo, un resultado anómalo no indica la causa de la
malabsorción. Si bien esta prueba es bien tolerada y relativamente barata, su uso no
está generalizado en la práctica clínica actual, porque no identifica la causa de
malabsorción, en tanto que otras pruebas más simples (p. ej., anti-cuerpos de la
1797
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enfermedad celíaca) sí lo hacen y porque en general no altera el algoritmo de
diagnóstico para muchos médicos en la valoración de sospecha de malabsorción.
Malabsorción de proteínas y estudios enteropáticos de pérdida de proteínas
La pérdida de proteína intestinal suele producirse como resultado de la pérdida a
través del epitelio intestinal en lugar de originarse en la malabsorción de su ingesta.
En individuos sanos, la pérdida de proteínas en el epitelio intestinal desempeña un
papel menor en el metabolismo de proteína total; la pérdida entérica diaria de
proteínas séricas representa aproximadamente el 1 % al 2 % de toda la reserva sérica
de proteína y la pérdida entérica de albúmina representa menos del 10 % de la
albúmina total (12). Por el contrario, se ha informado que la pérdida de proteínas
gastrointestinales en la enteropatía perdedora de proteínas (PLE) involucra hasta el 60
% de la reserva total de albúmina. Las concentraciones séricas de proteínas más
afectadas por este proceso son las que tienen una capacidad limitada para responder
con rapidez a estas pérdidas y generalmente tienen vidas medias más prolongadas,
como la albúmina, la mayoría de las inmunoglobulinas y la ceruloplasmina.
La detección de malabsorción de proteínas es difícil. Se requiere la realización de
estudios de equilibrio de nutrimentos y por lo general se reserva para el ámbito de la
investigación. Similar a la mala absorción de hidratos de carbono, la detección de la
malabsorción de proteínas es de menor importancia debido a que ésta por lo general
se produce como parte de un proceso de global. La detección de la pérdida de
proteínas a través del intestino (es decir, PLE) es de mayor importancia clínica. El
paso inicial en la valoración del paciente con hipoproteinemia y/o hipoalbuminemia
es excluir otras etiologías más comunes, como la desnutrición, enfermedades
hepáticas y renales. En la actualidad, cuando no hay otras causas identificadas y
existe preocupación por una posible PLE, el método más utilizado y confiable para
determinar la pérdida entérica de proteínas es determinar la eliminación de la
antitripsina α1 (A1AT) del plasma (13). La A1AT es una proteína sintetizada en el
hígado que no se secreta ni se absorbe activamente, tiene un peso molecular similar a
la albúmina y no se somete a proteolisis o degradación en el intestino, permitiendo de
esta manera su eliminación intacta y detección en las heces. La medición de la
eliminación de A1AT requiere tanto una muestra de sangre para determinar el nivel
de A1AT plasmático como una recolección de heces de 24 h para determinar el
volumen y el nivel A1AT de éstas. Los métodos para la determinación de A1AT
incluyen nefelometría e inmunodifusión radial. El análisis de una concentración de
A1AT fecal al azar no es un sustituto fidedigno para la medición de eliminación de
A1AT (14). La depuración normal de A1AT es menor o igual a 27 ml/24 h. Es
importante señalar que la diarrea por cualquier causa puede aumentar la eliminación
de A1AT. Por lo tanto, en la configuración de la diarrea, la eliminación normal de
A1AT aumenta a menos de o es equivalente a 56 ml/24 h. Debido a que A1AT se
degrada en ambientes con un pH inferior a 3,5, si se sospecha una fuente gástrica de
pérdida de proteínas o si se sabe que está presente un estado de hipersecreción ácida,
se recomienda que se realice la prueba mientras el paciente está recibiendo
tratamiento supresor del ácido (15).
Finalmente, el uso de albúmina marcada con tecnecio 99 m para documentar por
1798
ERRNVPHGLFRVRUJ
gammagrafía la pérdida de proteínas en el intestino, ha demostrado ser útil tanto en el
diagnóstico como en el seguimiento de la respuesta al tratamiento. Sin embargo, en la
actualidad, esta prueba está reservada principalmente para su uso en investigación,
porque el costo y la precisión general de éste y otros exámenes gammagráficos aún
no han sido determinados (16).
Estudios de malabsorción de ácidos biliares
La malabsorción de ácidos biliares es una causa importante de diarrea en las personas
que han sido sometidas a resecciones (por lo habitual, cuando se han resecado menos
de 100 cm) o tienen una enfermedad del íleon terminal y puede ser una causa
importante de diarrea funcional (17). Se cree que la diarrea se produce a través de los
efectos de los ácidos biliares, principalmente ácido di α hidroxiquenodesoxicólico y
desoxicólico en la inducción de la secreción de colon y, posiblemente, las
contracciones de propulsión del colon. Si bien la medición directa de ácidos biliares
fecales o la excreción fecal de ácidos biliares marcados radiactivamente es una
prueba sensible y confiable para la malabsorción de estos ácidos, debido a su
naturaleza difícil y mano de obra intensiva, generalmente está reservada para
propósitos de investigación. La prueba de uso clínico más común para detectar tanto
la malabsorción de ácidos biliares como monitorizar la respuesta al aglutinante es la
medición del ácido homocólico-taurina marcado con selenio75 (75SeHCAT); un
homólogo del taurocolato radiomarcado, que es un marcador de la absorción activa
de ácidos biliares desde el íleon terminal y es resistente a la desconjugación
bacteriana, una ventaja sobre la prueba de aliento de 14C glucocolato (18). En esta
prueba, el taurocolato radiomarcado se administra por vía oral y se mide la retención
corporal total durante varios días. La retención inferior al de 50 % después de 3 días o
inferior al 5 % después de 7 días es anómala. Las desventajas de 75SeHCAT, que
incluyen su larga vida media (180 días) y los problemas de interpretación en el
contexto de una enfermedad hepática, han limitado su uso, de hecho, no está
disponible en Estados Unidos.
La medición de 7α-hidroxi-4-colesten-3-ona (7α-HCO o 7αC4) es un método no
radiactivo validado para el seguimiento de la actividad enzimática hepática de
colesterol 7α-hidroxilasa, la etapa limitante de la velocidad y la principal enzima
reguladora en la síntesis de ácidos biliares y está estrechamente relacionado con la
pérdida fecal de ácidos biliares (19). Por lo tanto, se espera un aumento de la
producción de 7α HCO en los individuos con pérdida de ácido biliar significativo. En
una comparación directa con la prueba 75SeHCAT, el aumento de suero 7α HCO tuvo
una sensibilidad del 90 % y una especificidad del 79 % en el diagnóstico de la
malabsorción de ácidos biliares (18). Los valores superiores a 48,4 ng/ml se
consideran anómalos y se asociaron con una respuesta clínica al tratamiento con un
secuestrador de ácidos biliares. La utilidad de esta prueba, en pequeñas resecciones
más sustantivas del intestino distal es poco clara y, en la actualidad, esta prueba no
parece ser ampliamente utilizada, quizás en parte debido al uso común por parte de
los médicos del ensayo terapéutico empírico de secuestradores de ácidos biliares en
pacientes con sospecha de malabsorción de estos ácidos.
1799
ERRNVPHGLFRVRUJ
Figura 75-1. Biopsia de intestino delgado normal. Esto muestra vellosidades normales y criptas del yeyuno
(hematoxilina y eosina). (Cortesía de Lawrence Bugart, MD).
PRUEBAS MORFOLÓGICAS DE MALABSORCIÓN
Si bien las pruebas funcionales son útiles para establecer la presencia de

malabsorción, en raras ocasiones proporcionan un diagnóstico específico. A menos
que la causa subyacente esté manifiesta a partir de la historia y la exploración física y
las pruebas iniciales de sangre y heces, por lo general se necesita una valoración
adicional. Las pruebas morfológicas se pueden dividir en aquellas que proporcionan
información anatómica (es decir, radiológica y de formación de imágenes
endoscópicas) y las que proporcionan información histológica (es decir, biopsia de
tejido).
Endoscopía
La visualización directa del tubo digestivo, si bien rara vez permite un diagnóstico
definitivo, puede permitir una pequeña demostración del proceso de la mucosa
intestinal y permite la recolección de aspirados de intestino delgado y/o biopsias de la
mucosa (o más profundo) (fig. 75-1). La valoración endoscópica del intestino delgado
se ha facilitado por el desarrollo de la cápsula endoscópica inalámbrica, que permite
examinar todo el intestino delgado, pero no tiene la capacidad de obtener muestras de
fluidos o tejidos y los sistemas endoscópicos ampliados de alta resolución, que
permiten la enteroscopía total o casi total (p. ej., enteroscopios de doble balón y de un
balón), mientras que también permite ambos procedimientos de diagnóstico y
terapéuticos a través del endoscopio (20, 21). La cápsula endoscópica debe evitarse
en individuos con estrecheces conocidas o sospechadas. En la actualidad, existen
datos limitados sobre el valor diagnóstico de la cápsula endoscópica y la enteroscopía
de pulsión, ya sea convencional o de apoyo con balón para la valoración deuna
1800
ERRNVPHGLFRVRUJ
pequeña malabsorción intestinal o trastornos diarreicos. Por lo tanto, no se
recomienda el uso rutinario de estas modalidades de imagenología en la valoración de
la diarrea crónica y/o sospecha de malabsorción.
Afortunadamente, la mayoría de los pequeños procesos de malabsorción de la
mucosa intestinal son difusos y afectan el duodeno, lo que permite la inspección de
anomalías de la mucosa y la recolección de muestras de biopsia usando un
endoscopio superior convencional. Si bien los cambios inflamatorios (p. ej., úlceras,
erosiones) y estenosis se pueden observar, las anomalías más comunes de la mucosa
que sugieren un proceso de malabsorción son características de la atrofia, que
incluyen una reducción en el número o la ausencia de válvulas conniventes, una
apariencia de mosaico de la mucosa y presencia de pliegues ondulados, con una
sensibilidad del 94 % y una especificidad del 92 % en la enfermedad celíaca, la
afección más común de malabsorción difusa del intestino delgado (22) (fig. 75-2).
Puesto que algunas afecciones de malabsorción pueden ser irregulares, se ha sugerido
que el uso de la endoscopia de ampliación combinada con la cromoendoscopia (23) o
la inmersión en agua (24) ayuda a identificar tanto a los pacientes con atrofia parcial
como a las biopsias directas. Estos métodos requieren pruebas adicionales para
demostrar su utilidad diagnóstica con eficiencia de costo y de tiempo y forma (25).
Si bien el principio de colon generalmente no se considera en la valoración de
sospecha de malabsorción, la colonoscopia con ileoscopía retrógrada puede ser útil en
el ajuste de la diarrea crónica. La inspección ileal terminal y la biopsia parecen ser de
mayor valor cuando se sospecha de enfermedad de Crohn o una infección, se
observan hallazgos anómalos en las imágenes radiológicas del íleon terminal o la
mucosa ileal terminal de apariencia anómala se identifica en la colonoscopia (26). La
biopsia ileal terminal de rutina de la mucosa de apariencia normal parece ser de bajo
rendimiento.
1801
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Figura 75-2. Enfermedad celíaca, biopsia del intestino delgado. La atrofia total de las vellosidades,
hiperplasia de las criptas, y relativamente doblado, epitelio superficial cúbico, son características indicativas
de lesión de la mucosa. Linfocitosis intraepitelial prominente y el infiltrado inflamatorio similar en la lámina
propia son sugestivos de la enfermedad celíaca (hematoxilina y eosina). (Cortesía de K.P. Batts, MD).
1802
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La imagen endoscópica del páncreas, como con la colangiopancreatografía
retrógrada endoscópica (ERCP) y la ecografía endoscópica, puede ser útil cuando se
está considerando la insuficiencia pancreática exocrina. Se ha descrito que ambas
anomalías ductales y parenquimatosas son indicativos de la presencia de pancreatitis
crónica (27); sin embargo, un examen normal no excluye la presencia de insuficiencia
pancreática exocrina, y las pruebas de función pancreática adicional pueden ser
necesarias (v. a continuación). También son posibles ambos procedimientos de
diagnóstico y terapéuticos utilizando estas técnicas.
Muestreo endoscópico
Aunque la inspección de la mucosa del intestino superior durante la endoscopia
generalmente no permitirá un diagnóstico definitivo, como se describió, la
endoscopia facilita la recolección de líquido del intestino delgado y muestras de la
mucosa que pueden permitir un diagnóstico definitivo. Estas biopsias pueden ser
diagnósticas o muy sugerentes de la enfermedad de malabsorción intestinal específica
(v. tabla 75-3). Sin embargo, es importante reconocer que, en ocasiones, las biopsias
pueden pasar por alto el diagnóstico dada la naturaleza desigual y las características
histológicas no específicas de algunas enfermedades (28). Si bien no siempre son
patognomónicas, las biopsias intestinales pueden ser útiles en la identificación de
1803
ERRNVPHGLFRVRUJ
enfermedad y dirigir la valoración de diagnóstico y plan de tratamiento y se debe
realizar incluso cuando el aspecto endoscópico sea normal. Las pinzas de biopsia
estándar, a través del endoscopio, por lo general es suficiente y el uso de la biopsia de
aspiración sin control endoscópica ya no es necesaria. Se ha recomendado que se
obtengan al menos cuatro biopsias de la mucosa de los diferentes sitios duodenales
para optimizar la probabilidad de obtener un diagnóstico (29). Los informes sugieren
que las biopsias del bulbo duodenal pueden ayudar en el diagnóstico de la
enfermedad celíaca, si bien esto sigue siendo controvertido, dado el potencial de
confusión relacionado con la duodenitis ácido péptica y la compresión de las
glándulas de Brunner (29). Si bien las biopsias endoscópicas convencionales, por lo
general, muestrean solamente la mucosa, las biopsias más profundas de la mucosa y
la submucosa también pueden obtenerse endoscópicamente utilizando técnicas
relativamente simples que pueden permitir el diagnóstico de las enfermedades que
anteriormente, a menu-do, requirieron cirugía para el diagnóstico definitivo (p. ej.,
enfermedad de Ménétrier).
Figura 75-3. Síndrome de intestino corto. Un pequeño seguimiento a través del estudio de rayos X del
1804
ERRNVPHGLFRVRUJ
intestino demuestra la longitud residual aproximada de este intestino muy corto, así como la marcada
dilatación del duodeno y el yeyuno residual. El yeyuno se anastomosa al colon distal residual.
El sobrecrecimiento bacteriano del intestino delgado (SIBO) es una de las causas
más comunes de la malabsorción, aunque generalmente leve, y debe ser considerada
en cualquier individuo con síntomas consistentes, independientemente de la presencia
de malabsorción abierta, en particular cuando existe una enfermedad anatómica o
funcional de predisposición (30). El diagnóstico preciso de SIBO sigue siendo
problemático (31). El cultivo del líquido aspirado del intestino delgado,
tradicionalmente se ha considerado como el estándar de oro en el diagnóstico de
SIBO y a pesar de las limitaciones significativas en general se considera por la
mayoría de los expertos como la prueba de diagnóstico de elección (32). Una
aspiración del intestino delgado se puede conseguir con facilidad durante la
endoscopía pasando un catéter de aspiración estéril a través del canal de trabajo del
endoscopio. Las limitaciones incluyen su invasividad, gasto, potencial de
contaminación, el potencial para la detección de SIBO no se produce en el intestino
delgado más distal y la dificultad en el cultivo de los microorganismos entéricos. De
hecho, por lo general se considera que más del 50 % de las especies bacterianas en el
intestino no crecen fácilmente en medio de cultivo. Debido a estas limitaciones, la
confiabilidad de la técnica ha sido cuestionada, y como alternativas potenciales se
han desarrollado métodos indirectos de detección de SIBO (v. a continuación). Será
interesante ver si las mejoras recientes en los medios de cultivo independientes,
métodos de toma de huellas dactilares microbianas moleculares actualmente
reservados para la investigación sobre el microbioma intestinal luminal, pueden
aplicarse clínicamente en el diagnóstico de SIBO en el futuro y mejorar la utilidad del
aspirado del intestino delgado.
Radiología
Las imágenes radiológicas a menudo se utilizan en la valoración de sospecha de mal
absorción. Los estudios de bario con contraste del intestino delgado (p. ej.,
seguimiento de intestino delgado a través de la enteroclisis) y las imágenes de la
sección transversal del abdomen (p. ej., tomografía computarizada [TC]) y la
resonancia magnética [ MRI ]) son los más utilizados (fig. 75-3). Si bien los estudios
con bario pueden ayudar a definir la naturaleza difusa o segmentaria de una
enfermedad y la presencia de anomalías anatómicas (p. ej., estrechamiento,
dilatación, divertículos, estenosis, ulceración) y proporcionar una valoración cruda de
tránsito, los hallazgos clásicos de malabsorción (p. ej., segmentación, floculación,
dilatación de asas de intestino delgado) carecen de sensibilidad y especificidad para el
diagnóstico de las condiciones específicas. Las técnicas de imagen transversales, en
particular cuando se utiliza un protocolo de enterografía con reconstrucción
tridimensional, tienen las capacidades agregadas para valorar el grosor completo de la
pared del intestino, órganos extraintestinales (p. ej., páncreas, hígado, ganglios
linfáticos, mesenterio) y la vascularización mesentérica (33). La
colangiopancreatografía por resonancia magnética (MRCP), al igual que la variedad
endoscópica, puede proporcionar una valoración del parénquima pancreático y
alteraciones ductales. Aunque la MRCP no permite la recolección de muestras o
procedimientos terapéuticos, dado su carácter no invasivo y la mejora en la calidad de
1805
ERRNVPHGLFRVRUJ
las imágenes, en general la MRCP ha reemplazado la ERCP como método
diagnóstico de elección para la sospecha de enfermedad pancreaticobiliar (27). Sin
embargo, un informe puso en duda la capacidad de la MRCP para caracterizar los
principios de la pancreatitis crónica con precisión cuando se compara con la prueba
endoscópica de función pancreática (ePFT). La resonancia magnética también se ha
estudiado como una prueba de diagnóstico para la PLE, sobre todo en los niños con
linfangiectasia. Las imágenes fueron capaces de detectar con claridad anomalías en el
edema tanto mesentérico como intestinal y documentar la presencia de vasos
linfáticos dilatados y prominentes. Los investigadores sugieren que estos resultados,
en el contexto de un cuadro clínico apropiado, podrían utilizarse para apoyar el
diagnóstico de PLE sin tener que proceder a pruebas invasivas como la biopsia o la
endoscopia (35).
Pruebas indirectas de crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado
Las pruebas de hidrógeno en el aliento son el método alternativo más utilizado para el
diagnóstico de SIBO en la práctica clínica debido a su bajo riesgo y costo,
portabilidad y facilidad de uso (36). Estas pruebas utilizan un carbohidrato ingerido
por vía oral (p, ej., glucosa, lactulosa, xilosa) como un sustrato, que se metaboliza en
la presencia de demasiadas bacterias en el intestino delgado, liberando hidrógeno, que
se absorbe posteriormente y luego se libera en el aire espirado. Un aumento en el
hidrógeno (por lo general > 20 ppm) en la muestra de aliento es consistente con
SIBO. Los altos niveles de privación de hidrógeno (> 20 ppm) también son comunes
en SIBO pero al parecer carecen de sensibilidad y especificidad. Numerosos factores
pueden influir en los resultados de esta prueba, que incluyen dieta, ejercicio, consumo
de tabaco, uso reciente de antibióticos, tránsito orocecal rápido y criterios
diagnósticos utilizados (36). En general, las pruebas de alien-to de hidrógeno han
demostrado amplias variaciones en la sensibilidad y especificidad e incapacidad para
predecir los resultados del cultivo del intestino delgado (37).
Otras alternativas no invasivas se basan en la detección de metabolitos bacterianos
de cualquiera de los sustratos endógenos o exógenos. La prueba de 14C (y 13C) D
xilosa mide la excreción pulmonar de CO2 radiomarcado producido a partir de la
fermentación bacteriana del sustrato marcado. Los informes iniciales del uso de esta
técnica sugirieron un rendimiento considerablemente mejor que la prueba de
hidrógeno; sin embargo, un informe más reciente sugiere sensibilidades y
especificidades más amplias (38, 39). También se han visto resultados decepcionantes
con la medición de los productos del metabolismo bacteriano luminal en la orina (p,
ej., disbiosis elevada y ácido coloilparaaminobenzoico [PABA]) o sangre (p. ej., D
lactato elevado, ácidos grasos de cadena corta, ácidos biliares no conjugados) y la
prueba de aliento con 14C glucocolato (30). Debido a las limitaciones y/o,
posiblemente, la falta de una amplia disponibilidad de pruebas de diagnóstico de
SIBO, parece ser una práctica clínica común proporcionar un tratamiento antibiótico
empírico para las personas con sospecha de esta afección.
Pruebas directas e indirectas de insuficiencia pancreática exocrina
Se dispone de varias pruebas para la detección de la insuficiencia pancreática
1806
ERRNVPHGLFRVRUJ
exocrina. Las pruebas cuantitativas de estimulación del páncreas se consideran el
estándar de oro. Estas pruebas requieren la intubación gastrointestinal seguida por la
estimulación de la secreción pancreática utilizando secretina intravenosa,
colecistoquinina o una comida de prueba con la posterior recolección de líquido
duodenal, que se analiza para las secreciones pancreáticas, incluso las enzimas y/o
bicarbonato en función del secretagogo utilizado (40). Debido a que estas pruebas
requieren exposición a la radiación para colocar el tubo y son invasivas, lentas y
costosas, se realizan en pocos centros académicos, rara vez se llevan a cabo en la
práctica clínica. Se ha desarrollado un método de recolección endoscópica, la ePFT
para facilitar la realización de esta prueba. Los estudios de validación inicial
compararon los resultados entre la recolección del tubo convencional de Dreiling y el
ePFT, ambos en individuos sanos. Los pacientes con pancreatitis crónica han
demostrado resultados prometedores (41, 42). Si bien es probable que el período de
recolección endoscópica de 1 h no sea factible en la práctica clínica, un
procedimiento simplificado que requiere la recolección endoscópica de líquido
duodenal en sólo dos momentos diferentes, 30 m y 45 m después de la administración
de secretina, ha demostrado que posee un 92 % de precisión en comparación con la
hora estándar protocolar (43).
Existe una mayor disponibilidad de pruebas indirectas de la función pancreática;
sin embargo, son menos sensibles que las pruebas directas porque se vuelven extrañas
sólo después de una disminución de cerca del 90 % de la producción de enzimas
pancreáticas. Dada su sensibilidad limitada, estas pruebas pueden ser más útiles en
combinación con otras pruebas para apoyar el diagnóstico de insuficiencia
pancreática. Las pruebas indirectas más fácilmente disponibles implican recolección
de heces al azar para la detección de quimotripsina o elastasa. La disminución de las
concentraciones se encuentra en el entorno de la insuficiencia pancreática. Existe
información contradictoria en cuanto a la sensibilidad y especificidad de ambas
pruebas para detectar una disfunción exocrina leve a moderada, que conduce a
algunas autoridades a sugerir que ninguna de estas pruebas es adecuada para la
detección de la pancreatitis crónica (44). Sin embargo, parece haber consenso en que
las pruebas de elastasa fecal son superiores a las pruebas de quimotripsina fecal en la
sensibilidad en general, y los resultados no se ven afectados por el uso de enzimas
pancreáticas. La prueba de bentiromida y de pancreolauril se basan en el efecto de las
enzimas pancreáticas en sustratos orales ingeridos con posterior detección de
metabolitos en la orina, plasma o aliento. Del mismo modo que los exámenes de
heces, estas pruebas tienen un valor limitado en la detección de la insuficiencia
pancreática leve. Los resultados falsamente anómalos también son problemáticos.
Además, la prueba de bentiromida ya no está disponible debido a las preocupaciones
sobre alergias relacionadas con el uso del PABA y a que la prueba de pancreolauril
no está ampliamente disponible en Estados Unidos. La prueba de Schilling
doblemente marcada también se puede utilizar para diagnosticar la insuficiencia
pancreática como una causa de la insuficiencia de vitamina B12, basada en la
absorción diferencial de cobalamina radiomarcada administrada por vía oral unida al
factor intrínseco y a la proteína R (45). Sin embargo, como las otras pruebas
indirectas, su capacidad para detectar la insuficiencia pancreática leve a moderada es
1807
ERRNVPHGLFRVRUJ
limitada. En general, la prueba de Schilling para el diagnóstico de las causas de la
insuficiencia de vitamina B12 (p, ej., una dieta inadecuada, insuficiente producción de
factor intrínseco o la presencia de SIBO, insuficiencia pancreática o
enfermedad/resección terminal ileal) en la actualidad es principalmente de interés
histórico dada su complejidad y la disponibilidad de otros medios más simples de
diagnóstico de las causas de la insuficiencia de vitamina B12. Debido a las
limitaciones de las pruebas disponibles de la insuficiencia pancreática, con frecuencia
se emplea en la práctica clínica un juicio empírico de las enzimas pancreáticas orales.
ESTRATEGIA PRÁCTICA CUANDO SE VALORA LA SOSPECHA

DE MALABSORCIÓN
Un objetivo primordial en la valoración de pacientes con sospecha de malabsorción

es establecer un diagnóstico definitivo de forma rápida y económica. La estrategia
óptima para el diagnóstico de un proceso de malabsorción sigue evolucionando y, en
general, el orden de las pruebas debe ser individualizado. Una historia detallada y una
exploración física son el primer paso en este proceso. En la mayoría de los casos, este
paso ayuda a determinar si la malabsorción está presente, se centra la valoración
posterior y en ocasiones ofrece el diagnóstico. Si la historia sugiere una causa
específica, la prueba puede ser dirigida a confirmar el diagnóstico. A continuación,
una valoración de rutina de sangre y de heces puede proporcionar más indicios para el
diagnóstico y centrar la atención en pruebas adicionales, debido a que los síntomas
pueden estar ausentes o pueden confundirse con otras enfermedades. En esta etapa se
deben considerar las pruebas serológicas para la enfermedad celíaca, dada la gran
cantidad de manifestaciones clínicas de esta enfermedad (v. cap. sobre la enfermedad
celíaca). Si la presencia de esteatorrea no está clara, se recomienda la valoración de la
grasa fecal. Del mismo modo, si PLE está bajo consideración, se recomienda la
eliminación de A1AT fecal. Los análisis de aliento para la mala absorción de
carbohidratos específicos también podrían ser considerados en función de la sospecha
clínica. A continuación, debe considerarse la proyección de imagen abdominal.
Según la disponibilidad de pruebas, la enterografía CT sin duda puede ser el estudio
de imagen individual más informativo. La endoscopía gastrointestinal superior e
inferior con la recolección de un aspirado de intestino delgado y biopsias de intestino
delgado y el colon proximal y distal, suelen ser necesarias para obtener un
diagnóstico definitivo. En función de la situación clínica pueden ser consideradas las
pruebas de función pancreática o un ensayo terapéutico de enzimas pancreáticas a.
Las pruebas adicionales pueden considerarse de forma individual en función de los
hallazgos anteriores.
ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO PARA LA MALABSORCIÓN
En resumen, el tratamiento óptimo de la variedad de enfermedades que pueden causar

o empeorar la malabsorción requiere un diagnóstico preciso y el tratamiento de la
enfermedad subyacente. Se pueden indicar medicamentos antidiarreicos (p. ej.,
clorhidrato de difenoxilato, sulfato de atropina) y el uso y la eficacia de estos
1808
ERRNVPHGLFRVRUJ
fármacos deben estar estrechamente controlados. El ajuste de la ingestión alimentaria
para maximizar el consumo de una dieta bien equilibrada que no aumente la
producción neta de heces y empeore la malabsorción puede requerir la asistencia de
un nutriólogo certificado para deter-minar los detalles de la ingestión de nutrimentos
habituales y trabajar con el médico y el paciente sobre los alimentos adecuados y
estrategias del consumo de los mismos. Esto puede requerir suplementos orales de
nutrimentos específicos para corregir o prevenir el agotamiento de macro o
micronutrimentos (p. ej., suplementos nutricionales líquidos o sólidos, suplementos
calóricos o específicos de proteínas, vitaminas específicas o completas, minerales,
suplementos de elementos traza). En los casos graves, se puede necesitar un servicio
especializado de apoyo nutricional para ayudar a iniciar y administrar el uso de
fórmulas completas de nutrición parenteral y/o hidratación intravenosa y
administración de micronutrimentos/electrolitos (v. cap. en la sección sobre el aparato
digestivo). En todos los casos, es importante la valoración del peso corporal y los
cambios en la exploración física indicativos de agotamiento/reposición de
nutrimentos, pruebas de laboratorio en serie de concentraciones de micronutrimentos
específicos en la sangre y el análisis de heces como se indica en el párrafo anterior,
para controlar la eficacia del tratamiento del paciente.
1809
ERRNVPHGLFRVRUJ
76 DISACARIDASAS DIETÉTICAS E
INTESTINALES1
STEVE HERTZLER, YEONSOO KIM, RUBINA KHAN, MICHELLE ASP Y
DENNIS SAVAIANO
DESARROLLO DE LAS ENZIMAS DIGESTIVAS DEL BORDE EN CEPILLO

LACTASA-FLORIZINA HIDROLASA
Ubicación y funciones
Tipos de hipolactasia y no persistencia de lactasa
Valoración clínica de la actividad de lactasa
Mal digestión de la lactosa y síntomas de intolerancia a la lactosa
Enfoques dietéticos para superar la intolerancia a la lactosa
Tratamiento génico para la intolerancia a la lactosa
SACAROSA-ISOMALTASA Y MALTASA-GLUCOAMILASA
TREHALASA
RESUMEN
1Abreviaturas: NPL, no persistencia de lactasa; LFH, lactasa-florizina hidrolasa; STF, solución salina
tamponada con fosfato; PNG, piridoxina 5 β-D-glucósido; RER, retículo endoplasmático rugoso; SI,
sacarosa-isomaltasa; SNP, polimorfismo de un solo nucleótido.
Los disacáridos son una fuente significativa de carbohidratos en la dieta. Los

principales disacáridos incluyen saca-rosa (O-α-d-glucopiranosil-[1→2]-β-
fructofuranósido), lactosa (O-β-d-galactopiranosil-[1→4]-β-glucopiranosa), maltosa
(O-α-d-glucopiranosil-[1→4]-α-glucopiranosa) y trehalosa (O-α-d-glucopiranosil-
[1→1]-α-glucopiranosa).
La lactosa es el principal carbohidrato en la leche humana que contiene
aproximadamente 7 % de lactosa por peso, entre las más elevadas de todas las leches
de los mamíferos (tabla 76-1). Sacarosa, lactosa y maltosa comprenden
aproximadamente 30 %, 6 % y 1 % a 2 % respectivamente del total de carbohidratos
de la dieta (1). La mayoría de la maltosa presente en el intestino deriva de la digestión
del almidón con solo pequeñas cantidades provenientes de granos y bebidas
fermentadas. La única fuente dietética significativa de trehalosa son los champiñones
y otros hongos.
Debido a que el intestino delgado es normalmente impermeable a los disacáridos,
se requiere la actividad de las disacaridasas intestinales para la absorción de los
componentes monosacáridos (2). En los seres humanos y otros mamíferos, existen
cuatro enzimas conocidas o complejos de enzimas para la digestión de disacáridos:
sacarosa-isomaltasa (SI), lactasa-florizina hidrolasa (LFH; lactasa), maltasa-
glucoamilasa y trehalasa (3). En contraste con las otras enzimas que hidrolizan los
enlaces α-glucosídicos, la lactasa hidroliza los enlaces β-glucosídicos. Los niveles
bajos de cualquiera de estas enzimas en la mucosa intestinal resultan en la
malabsorción de carbohidratos que también puede estar asociado con síntomas
clínicos como diarrea, dolor abdominal y flatulencia.
1810
ERRNVPHGLFRVRUJ
DESARROLLO DE LAS ENZIMAS DIGESTIVAS DEL BORDE EN
CEPILLO
Las enzimas que digieren carbohidratos del intestino delgado están ancladas en el
borde en cepillo. Las disacaridasas presentes incluyen sacarosa, lactasa, glucoamilasa,
isomaltasa y trehalasa. Los sustratos y productos de cada disacaridasa se muestran en
la tabla 76-2 (4). La actividad SI en la semana 34 de la gestación alcanza 70 % del
nivel del adulto, elevándose al nivel del adulto al nacer (5). Se detectan las
actividades de glucoamilasa y trehalasa a las 13 semanas de gestación (6). La
actividad de lactasa se desarrolla luego en la gestación. La actividad de lactasa es sólo
30 % de la de un bebé a término a las 34 semanas de gestación y es sólo 70 % del
nivel a término entre las semanas 35 y 38 (5).
Se reconoce que la actividad de las disacaridasas en el borde en cepillo es el paso
limitante de la velocidad en la digestión de los disacáridos (7). Por lo tanto, las
insuficiencias enzimáticas congénitas o adquiridas causan una absorción insuficiente
de disacáridos. Además, la pérdida de la actividad disacaridasa puede ocurrir de
manera secundaria al daño de la mucosa intestinal debido a ciertas enfermedades (p.
ej. alcoholismo, enfermedad celíaca) infecciones, medicación, cirugía o exposición a
radiación (8).
LACTASA-FLORIZINA HIDROLASA
Ubicación y funciones
La actividad más elevada de LFH en los seres humanos se encuentra en el yeyuno,
aproximadamente 50 a 200 cm distales del ligamento de Treitz. Su actividad es 25 %
menor en el ligamento de Treitz y es mínima en el íleon (9). El gen de LFH está
situado en el cromosoma 2 y dirige la síntesis de una forma pre-pro de LFH en los
enterocitos. La LFH pre-pro se procesa de manera intracelular (y posiblemente por
proteasas pancreáticas) a la forma madura que está anclada en la membrana celular en
el borde en cepillo.
1811
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La enzima humana tiene dos sitios catalíticos, ambos en el lado luminal de la
membrana celular de los enterocitos. Estos sitios activos, β-galactosidasa (EC
3.2.1.23) y florizina hidrolasa (EC 3.2.1.62), comprenden Glu1749 en el dominio IV
y Glu1273 en el dominio III respectivamente (10). La porción β-galactosidasa es
capaz de hidrolizar lactosa, celobiosa, o-nitro-fenil-β-glucopiranósido y o-nitro-fenil-
β-galactopiranósido (10). Florizina hidrolasa es capaz de hidrolizar florizina, β-
glicopiranosilo-ceramidas y m-nitro-fenil-β-glucopiranósido (10).
Además de su reconocido papel en la digestión de la lactosa, la evidencia indica
que LFH podría estar involucrada en la hidrólisis de otros β-glucósidos importantes
nutrimentalmente. Por ejemplo, aunque las formas glicosiladas de isoflavonas y
flavonoides ocurren en la naturaleza, sólo las formas agliconas pueden absorberse del
intestino. Anteriormente se suponía que la microflora intestinal del colon era
principalmente responsable de esta desconjugación. Sin embargo, dos estudios (11,
12) demostraron que el sitio catalítico de lactasa de LFH es capaz de hidrolizar
isoflavonas y flavonoides glicosilados haciéndolos disponibles para la absorción en el
intestino delgado. De mane-ra similar, la hidrólisis de un enlace β-glucosídico es
necesaria para liberar piridoxina de piridoxina-5’-β-d-glucósido (PNG), un paso
importante en el aumento de la biodisponibilidad de esta forma de vitamina B6 que
proporciona alrededor de 15 % del total de vitamina B6 en una dieta mixta (13).
Mackey y col. (13) reportaron que LFH purificado a partir de la mucosa del intestino
delgado de ratas posee la capacidad de hidrolizar PNG in vitro.
1812
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Tipos de hipolactasia y no persistencia de lactasa
Los recién nacidos a término, independientemente de su origen racial o étnico, en
general poseen niveles elevados de actividad de lactasa. La actividad de lactasa
congénita es la condición rara en la cual la lactasa está ausente al nacer. Incluso en
Finlandia, donde la condición es más común, sólo se reportaron 42 casos entre 1966 y
1998 (14). En estos recién nacidos, la actividad de lactasa en muestras de biopsia de
yeyuno es reducida 0 a 10 IU/g proteína y la lactosa no absorbida resulta en diarrea
severa (14). El tratamiento con una fórmula libre de lactosa elimina la diarrea y
promueve el normal crecimiento y desarrollo. La insuficiencia de lactasa congénita es
una entidad clínica separada de la intolerancia a la lactosa congénita. La intolerancia
a la lactosa congénita es una enfermedad rara y grave, con vómitos, retraso del
crecimiento, deshidratación, disacariduria, incluyendo lactosuria, acidosis tubular
renal, aminoaciduria, daño del hígado y cataratas como secuelas clínicas posibles (15-
18). La causa de este trastorno no es la insuficiencia de lactasa sino más bien la
absorción gástrica de lactosa intacta (16). Aunque esta condición puede ser fatal en la
primera infancia si no se identifica, una dieta sin leche conduce a una recuperación
rápida y con frecuencia, los pacientes pueden tolerar una dieta normal (con leche)
después de los 6 meses de edad (15).
La pérdida de la actividad de lactasa intestinal (hipolactasia) es congénita o
adquirida y la lactasa es la única enzima digestiva para la cual es común una
actividad bastante reducida en la adultez. La hipolactasia adquirida se define como
primaria o secundaria. La hipolactasia primaria (también denominada la no
persistencia de lactasa [NPL]) es la pérdida irreversible y genéticamente programada
de la mayor parte (90 % a 95 %) de la actividad de lactasa intestinal que ocurre en
algún momento después del destete, probablemente entre los 3 y 5 años de edad (19,
20). La NPL afecta aproximadamente al 75 % de la población mundial (tabla 76-3).
Es interesante destacar que la mayo-ría de los europeos del norte y unas pocas tribus
pastorales en África y el Medio Este mantienen niveles de lactasa elevados durante
toda la vida (21). Debido a que la pérdida de lactasa es el patrón normal en la
fisiología de los mamíferos (los seres humanos son la única especie conocida de
mamíferos que tiene una subpoblación que retiene la actividad de lactasa) y no es
patogénica, el uso del término “insuficiencia de lactasa” para describir la pérdida
primaria de lactasa es incorrecto. Por último, los tér-minos no persistencia de lactasa
e intolerancia a la lactosa no deberían utilizarse de manera indistinta. El primer
1813
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término simplemente describe la pérdida de la actividad de lactasa mientras que el
segundo está relacionado con el desarrollo de los síntomas clínicos que resultan de la
mal digestión de la lactosa. Existen dos hipótesis principales para explicar el patrón
de distribución de NPL en la población mundial. La primera –la hipótesis
geográficafue propuesta por Simoons en 1978 (22). De acuerdo con esta hipótesis las
mutaciones para la persistencia de lactosa ocurrieron hace varios miles de años,
durante el origen de la producción lechera. En esas regiones geográficas con amplia
industria lechera, los individuos con el código de mutación para la digestión de
lactosa habían mejorado la tolerancia a la leche y ganado una ventaja selectiva sobre
sus homólogos, especialmente cuando vivían en condiciones de nutrición marginales.
Más recientemente, la hipótesis de la malaria fue propuesta por Anderson y Vullo

(23). En donde los autores sugieren que la NPL es un proceso de protección para la
malaria. Ya que la NPL es común en áreas geográficas del mundo que son endémicas
para la malaria, los auto-res postulan que el desarrollo evolutivo para NPL
ocasionaría en las personas síntomas de intolerancia a la lactosa y su mal digestión lo
que conduce a una disminución en la ingesta de leche de los individuos afectados. Y
debido a que los productos lácteos son excelentes fuentes de riboflavina, se propone
que muchos de estos individuos pueden haber tenido insuficiencia leve de riboflavina.
Este estado de insuficiencia leve de riboflavina pudo ser tolerado por la persona pero
conducirla a una insuficiencia de flavina localizada en los eritrocitos, la cual, en
teoría, inhibe la multiplicación de los parásitos de malaria y por consiguiente, protege
y reduce la mortalidad por esta enfermedad. Aunque es interesante, un estudio
conducido en el norte de Cerdeña no mostró diferencias en la prevalencia de NPL en
1814
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pueblos con historia baja, intermedia y alta de mortalidad y morbilidad por malaria
(24). Otro comentario más sobre este estudio (25) señala que, en contraste con la
información sobre NPL, las frecuencias de insuficiencia de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa y rastros de β-talasemia (dos trastornos que se sabe son protectores
contra la malaria) fueron sorprendentemente mayores en las áreas endémicas para
malaria en comparación con las áreas no endémicas. Por lo tanto, la limitada
evidencia presentada hasta el momento no apoya la hipótesis de la malaria.
En individuos con NPL, la actividad de lactasa en los enterocitos del yeyuno se
encuentra en un patrón tipo mosaico, lo que significa que algunos enterocitos del
yeyuno producen niveles elevados de lactasa mientras que otros, incluso los que
comparten las mismas vellosidades, no producen lactasa (26, 27). Por lo tanto, más
que una reducción uniforme en la producción de lactasa entre los enterocitos, los
individuos con NPL pueden tener una distribución desigual de enterocitos que
producen lactasa que son pocos en número en relación con los entericitos que no
producen lactasa. Sin embargo, en los individuos con persistencia de lactasa, todos
los enterocitos pueden producir lactasa.
La base molecular para NPL ha recibido mucha atención. NPL es un rasgo recesivo
autosómico y el gen para LFH en los seres humanos se ubica en el cromosoma 2q21
(28). Los estudios iniciales sugirieron que las alteraciones en las modificaciones
posteriores a la traducción de LFH eran responsables por la baja actividad de lactasa
en la hipolactasia (29, 30). Rossi y col. (26) hallaron que las biopsias intestinales de
individuos hipolactásicos en el sur de Italia tenían niveles de lactosa ARNm
sustanciales. Por consiguiente, se pensó que las personas hipolactásicas sintetizan la
proteína lactasa pero las modificaciones posteriores a la traducción hacen que se
pliegue mal y sea inactivo de manera enzimática o resulte en degradación intracelular
(31). Sebastio y col. (32) estudiaron individuos con el fenotipo hipolactásico y con el
fenotipo persistente de lactasa. No hubo diferencia clara en los niveles de lactasa
ARNm en las biopsias intestinales de los individuos con alguno de estos fenotipos.
Los autores concluyeron que la expresión de lactasa se controla a nivel
postraduccional.
A pesar de esta evidencia, la opinión actual es que la regulación de lactasa ocurre
primariamente a nivel de transcripción. Numerosos estudios (33-35) han demostrado
la importancia de la presencia de un nivel de lactasa ARNm adecuado para tener
expresión de actividad de LFH. Krasinski y col. (36) encontraron que los niveles de
LFH ARNm en las ratas era abundante antes del destete pero declinaba de dos veces a
cuatro veces durante el destete. La actividad LFH observada en las ratas se
correspondía con la de los niveles de proteína y ARNm en las diferentes etapas de la
vida. Así, se pensó que los mecanismos de transcripción eran responsables por la
regulación de la biosíntesis de lactasa. Escher y col. (37) estudiaron la actividad
específica de lactasa y los niveles de lactasa ARNm en pacientes asiáticos, negros y
blancos. Observaron que la actividad de lactasa siempre correspondía con los niveles
de lactasa ARNm, por eso sugirieron que la regulación transcripcional es responsable
de la variable actividad de lactasa. Aún más, los estudios del gen LFH de los porcinos
han identificado una secuencia CE-LPH1 en la región promotora que une un factor
nuclear trans-acting NF-LPH1. Se hallaron niveles elevados de NF-LPH1 en los
1815
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enterocitos de cerdos recién nacidos que tenían elevada actividad de lactasa mientras
que los niveles eran menores en los cerdos adultos que tenían reducida actividad de
lactasa. Se sugirió que el factor nuclear NF-LPH1 podía estar implicado en la
reducción de la actividad de lactasa al destete y podía proporcionar una explicación
para la regulación molecular de hipolactasia (38). Los estudios subsiguientes han
demostrado que otros factores nucleares pueden también interactuar con el CE-LPH1
promotor de la región (39).
El hallazgo más nuevo en el área de la genética de la intolerancia a la lactosa es el
descubrimiento de polimorfismos de nucleótidos únicos (SNP) que parecen definir
los individuos que mantendrán o perderán la actividad de lactasa después del destete.
El primero de éstos en ser descubierto es C/T-13910 en poblaciones europeas (40).
Un polimorfismo con par de una base 13,9 kb arriba del gen de lactasa en el
cromosoma 2 parece ser responsable de la determinación del estatus de digestión de
lactosa en muchas poblaciones europeas. La ubicación de SNP pare-ce ser el sitio de
enlace para el factor de transcripción Oct-1. La expresión del gen de lactasa es varias
veces mayor para el alelo T-13910. Ambos, T/T-13910 y C/T-13910 permiten
suficiente enlace de transcripción para que se vea la no persistencia sólo con el alelo
homocigoto C/C-13910. Esta es una explicación molecular plausible para el dominio
de la tolerancia observada desde hace tiempo en la genética de la lactosa. Un segundo
hallazgo esencial es que los SNP varían por grupo racial alrededor del mundo. Las
consideraciones iniciales eran que tal vez existían tres diferentes SNP para los
europeos, poblaciones del oriente medio y africanos. Sin embargo, a la fecha, se han
identificado por lo menos ocho SNP únicos (41). Es posible que mucha de la
variación relacionada con la edad al iniciar los síntomas y el grado de intolerancia
pueda estar relacionada con los SNP específicos.
La hipolactasia adquirida o secundaria ocurre debido al daño de los enterocitos que

resulta de enfermedad, consumo de medicamentos, cirugía o radiación (42). La tabla
76-4 enumera algunas de las causas de hipolactasia secundaria. En un estudio de
pacientes desnutridos, la lactasa se redujo en mayor grado que las otras disacaridasas
y fue la última de las disacaridasas en recuperarse (43). Una explicación posible es
que la actividad de lactasa es sólo aproximadamente 50 % tan elevada como las otras
disacaridasas, incluso en individuos con persistencia de lactasa (44). Un tema clave
en el manejo de la hipolactasia secundaria es la restricción de lactosa en la dieta.
Aunque la eliminación de alimentos lácteos que contengan lactosa puede mejorar la
1816
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tolerancia clínica, puede también privar a un paciente desnutrido de los valores
nutricionales de estos alimentos. La hipolactasia secundaria puede revertirse una vez
que el problema de base haya sido resuelto pero el proceso es lento y puede durar 6
meses o más (42).
Valoración clínica de la actividad de lactasa
La actividad de la lactasa puede evaluarse por métodos directos o indirectos. La
medición directa de la actividad de lactasa obtenida por una pequeña biopsia de la
mucosa intestinal o perfusión intestinal es la más exacta pero estos métodos son
invasivos y conllevan riesgo de complicaciones como el sangrado intestinal (45). Por
lo tanto, los métodos directos son raramente utilizados clínicamente.
Los métodos indirectos para evaluar la digestión de una dosis de lactosa incluyen
los análisis de gases espirado o pruebas de aliento (hidrógeno, 13CO2, 14CO2),
análisis de sangre (glucosa y galactosa), análisis de orina (galactosa, relación
lactosa/lactulosa), análisis de materia fecal (pH, sustancias reductoras) y síntomas de
intolerancia. De estos métodos, el análisis de hidrógeno espirado (prueba de aliento)
es en la actualidad el más utilizado. El análisis se basa en el principio de que la
lactosa, que escapa la digestión en el intestino delgado, es fermentada por las
bacterias del colon, lo que resulta en la generación de gas hidrógeno (la única fuente
conocida de hidrógeno molecular en el cuerpo). Una porción de este gas hidrógeno se
difunde en la sangre y se excreta por los pulmones. El método tiene excelente
sensibilidad y especificidad pero se requiere una cuidadosa atención al protocolo del
análisis (44).
Mal digestión de la lactosa y síntomas de intolerancia a la lactosa
La alta prevalencia de NPL se encuentra bien documentada en la población mundial,
desafortunadamente ha conducido a muchos a creer que la intolerancia a la lactosa es
igualmente común. Sin embargo, existe una gran evidencia que demuestra que los
síntomas de intolerancia a la lactosa en respuesta a la cantidad fisiológica (8 a 16
onzas fluidas de leche/240 a 480 ml) afectan sólo a una pequeña parte de las personas
que no la digieren bien (46). Un ejemplo es un estudio por Carroccio y col. (47). En
este estudio, 323 adultos sicilianos (72 niños de 5 a 16 años, 141 adultos de 17 a 64
años y 110 adultos mayores de 65 a 85 años) fueron sometidos a un análisis de
hidrógeno espirado con una dosis de lactosa de 25 g (1 g/kg para los niños) para
determinar el estatus de digestión de lactosa y se les preguntó sobre la presencia de
intolerancia a la lactosa en un período de 24 horas. De los 323 individuos, 117 (36 %)
fueron clasificados como individuos que digieren mal la lactosa. Sólo 13 de ellos
experimentaron síntomas de into-lerancia a la lactosa, que representó 4 % del total del
grupo de estudio y 11 % de quienes digieren mal la lactosa.
Otra inquietud es que muchos individuos pueden auto diagnosticarse intolerancia a
la lactosa cuando tal vez la digieran mal. Dos estudios realizados por Suárez y col. y
otro por Johnson y col. (48-50) demostraron que de 30 % a 33 % de los sujetos que
dicen tener intolerancia a la lactosa, en realidad, digieren la lactosa. De los 49 sujetos
en el estudio de Carroccio y col. (47) que se habían presentado como intolerantes a la
leche al inicio del estudio, sólo cinco digerían mal la lactosa y eran intolerantes. Es
1817
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probable que algunos individuos que se auto diagnostican con intolerancia a la lactosa
puedan tener otros problemas intestinales de base. Los hallazgos indican que
diagnosticar intolerancia a la lactosa solamente sobre la base de los síntomas
informados después de la ingestión de leche no es confiable. Son necesarios análisis
objetivos de mal digestión de lactosa o la evaluación de los síntomas en un estudio
doble ciego, controlado de placebo (51).
Los síntomas de la intolerancia a la lactosa incluyen flatulencia, calambres, dolor
abdominal, náuseas, distensión, hinchazón y diarrea (52) y parecen estar relacionados
con la capacidad de la microflora del colon de procesar la lactosa no digerida (53).
Las diferencias en los tipos de bacterias y/o sus actividades metabólicas afectan como
se fermenta la lactosa. Se ha propuesto que el dominio de las bacterias ácido lácticas
en el colon mejoraría la fermentación de la lactosa en ácidos grasos de cadena corta y
otros productos que se absorben fácilmente en el colon (54). Así, la diarrea osmótica
potencial causada por la lactosa no fermentada disminuiría. Además, de que las
bacterias ácido lácticas pueden también reducir la producción de gas intestinal directa
o indirectamente. ya que son capaces de fermentar la lactosa sin producir hidrógeno
(55) y el efecto de disminución de pH del ácido láctico puede inhibir las bacterias que
son las principales productoras de hidrógeno (p. ej., clostridia, Escherichia coli) (56,
57). Dado que el gas hidrógeno puede justificar el 50 % o más del total de gas del
colon durante la fermentación activa (58), reducir la producción de hidrógeno debería
disminuir de forma apreciable el volumen de gas producido y, por lo tanto, reducir la
flatulencia. Sin embargo, algunos estudios sugieren que los síntomas subjetivos son
resultado del aumento de la sensibilidad al gas de un individuo, no un incremento en
el volumen absoluto del gas (59, 60).
Es común que muchos individuos que digieren mal la lactosa crean que cualquier
cantidad de lactosa causará síntomas de intolerancia. Sin embargo, la relación entre la
mal digestión de la lactosa y el desarrollo de intolerancia a la lactosa es compleja. La
respuesta de los síntomas es influenciada por varios factores fisiológicos y
psicosociales incluyendo la dosis, el tránsito intestinal, la lactasa residual y capacidad
del colon.
Enfoques dietéticos para superar la intolerancia a la lactosa
Dosis de lactosa
Históricamente, una dosis de 50 g de lactosa (equivalente a 1 l de leche) se ha
utilizado en los análisis de tolerancia a la lactosa. Entre 80 % y 100 % de quienes
digieren mal la lactosa experimentan síntomas de intolerancia cuando se ingiere esa
cantidad no fisiológica de lactosa con el estómago vacío (19). Sin embargo, las
respuestas sintomáticas a una ración típica de leche (p. ej., 8 onzas fluidas de leche
[240 ml] que contienen 12 g de lactosa) son típicamente más bajas y con frecuencia
se encuentran ausentes en quienes digieren mal la lactosa. La actividad de la lactasa
residual puede ayudar a explicar la tolerancia a menores cargas de lactosa. Bond y
Levitt (61), utilizando una técnica de intubación intestinal, demostraron que quienes
digieren mal la lactosa pueden absorber entre 42 % y 75 % de una dosis de 12,5 g de
lactosa. La combinación de la relativamente pequeña cantidad de lactosa, junto con la
1818
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actividad de la lactasa residual, con frecuencia resulta en respuestas sintomáticas
insignificantes con dosis de lactosa de 12 g o menos. Algunos estudios (62-64) han
identificado un número pequeño de individuos que pueden ser sensibles a tan poco
como 3 a 5 g de lactosa. Sin embargo, un estudio (62) no tuvo el enmascaramiento
apropiado en la identificación del tratamiento, mientras que otro estudio de doble
ciego (63), encontró que sólo 3/59 personas que digerían mal la lactosa tuvieron una
respuesta sintomática positiva a 3 g de lactosa, un número que no era diferente del
placebo de 0 g de lactosa. Además, un estudio de doble ciego por Suárez y col. (48)
encontró que incluso los sujetos que aseguraban ser severamente intolerantes a la
lactosa no informaron más síntomas cuando se les administraron 8 onzas [240 ml] por
día de leche regular vs. leche hidrolizada de lactosa al 100 % por 7 días. Hertzler y
col. (65), utilizando el análisis de hidrógeno espirado, determinaron que una dosis de
2 g de lactosa era completamente absorbida, mien-tras que había alguna evidencia de
mal digestión de la lactosa (sin síntomas) con una dosis de 6 g. Se ha confirmado
buena tolerancia a dosis de lactosa de hasta 7 g (66).
Las cargas de lactosa fisiológica mayores (p. ej., 15 a 25 g) causan síntomas en
aproximadamente 50 % de quienes digieren mal la lactosa (67). En general, 12 g o
más de lactosa pueden causar dolor abdominal en algunos individuos que digieren
mal la lactosa, mientras que los aumentos significativos en los síntomas de flatulencia
pueden no estar presentes hasta que la dosis de lactosa llega a 20 g (65, 68). Sin
embargo, si un total de aproximadamente 25 g de lactosa se consume en dos dosis
separadas de 12 g cada una con el desayuno y la cena, los síntomas son mínimos (49).
Quienes digieren mal la lactosa pueden incluso ser capaces de tolerar una cantidad
mayor de lactosa (≥ 34 g) a diario si la dosis total se subdivide en dosis más pequeñas
(es decir, ≤ 12 g) a lo largo del día (69, 70).
Efectos del tránsito gastrointestinal

El tiempo del tránsito intestinal se correlaciona de manera negativa con los picos de
hidrógeno en el aliento y los síntomas de intolerancia en los individuos que digieren
mal la lactosa (71, 72). El retraso del tránsito intestinal puede mejorar la digestión de
la lactosa al incrementar el tiempo en el cual la lactasa residual es capaz de hidrolizar
la lactosa. Una mayor digestión de lactosa en el intestino delgado disminuye la
cantidad de lactosa que llega al colon, disminuyendo así la carga osmótica y
limitando la producción de hidrógeno. Además, la fermentación más lenta de lactosa
en el colon podría permitir la eliminación más eficiente de los gases de fermentación,
reduciendo de este modo el potencial de los síntomas.
El enfoque más exitoso para retrasar el tránsito de lactosa al colon es que la leche
se consuma con las comidas. Se ha demostrado que el consumo de alimentos que
contienen lactosa como parte de una comida aumenta el tiempo hasta el pico de
hidrógeno en el aliento, disminuye la producción general de hidrógeno y disminuye
los síntomas de intolerancia en las personas que digieren mal la lactosa (73-75). Otros
factores relacionados con el tránsito intestinal que han sido estudiados incluyen la
alteración del contenido energético, la viscosidad, la temperatura y el contenido graso
de la leche. El incremento del contenido energético o viscosidad de la leche no
mejora la digestión o tolerancia de la lactosa aunque el aumento del contenido de
1819
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energía puede lentificar un poco el vaciamiento gástrico (76, 77). Un estudio de
soluciones de lactosa (50 g) a 2 ° a 3 ° C (frío), 20 ° a 21 ° C (temperatura ambiente)
y 55 ° a 58 ° (caliente) detectó que la temperatura no tiene efecto en la digestión de la
lactosa o de los síntomas gastrointestinales generales, aunque la solución fría se
asoció con mayor dolor abdominal y menos flatulencia que las otras soluciones (78).
Con respecto al contenido graso, un estudio inicial por Leichter (79) informó una
mejora en la tolerancia a la lactosa de la leche entera frente a la leche descremada. Sin
embargo, no hubo mención de asignación al azar en este estudio y tampoco
evaluación estadística de los síntomas de intolerancia. Estudios posteriores no
encontraron efectos significativos de la leche entera frente a la descremada en la
digestión de la lactosa (75) o su tolerancia (80, 81).
El cacao ha sido estudiado por su capacidad para incrementar la tolerancia a la
lactosa. Un mecanismo por el cual el cacao puede ejercer este efecto es porque hace
más lenta la tasa de vaciamiento gástrico. Se ha demostrado en dos estudios que la
leche achocolatada disminuye el hidrógeno en el aliento y los síntomas de
intolerancia en comparación con la leche sola (75-82) pero el enmascaramiento
(ciego) de los diferentes tipos de tratamiento es difícil en estos tipos de estudios y las
diferencias en gusto y apariencia no pueden excluirse como posibles variables de
confusión. La leche chocolatada también fue estudiada por su capacidad para
aumentar la tolerancia a la lactosa en auto-denominados intolerantes a la lactosa (83).
No se encontraron diferencias en los síntomas gastrointestinales o frecuencia y
consistencia de la materia fecal cuando los sujetos consumieron 100 g de muestras de
chocolate que contenían 12 g de lactosa o 2 g de lactosa. Los resultados de este
estudio proporcionan apoyo adicional para la teoría de que el chocolate puede
mejorar la digestión de lactosa; sin embargo, no se obtuvo evidencia objetiva
(mediante la medición del hidrógeno espirado).
Alimentos lácteos con microorganismos añadidos

La lactosa en los yogures con cultivos vivos se digiere mejor que la lactosa en la
leche y es bien tolerada por aquellos que son intolerantes a la lactosa (84-89).
Durante la elaboración, la mayoría de los yogures comerciales son enriquecidos hasta
6 % de lactosa antes de la fermentación por el agregado de sólidos de leche. Sin
embargo, a medida que el número de bacterias ácido lácticas (Lactobacillus
delbrueckii sub. bulgaricus y Streptococcus salivarius sub. thermophilus) aumenta a
aproximadamente 100 millones células/ml, se usa de 20 % a 30 % de la lactosa lo que
resulta en una concentración de lactosa cercana al 4% en el producto final (90), una
concentración similar a la de la leche. Durante la fermentación, la actividad β-
galactosidasa del yogur aumenta de manera significativa. Debido al tamponamiento
del ácido gástrico por el calcio y el fósforo del yogur, un número sustancial de
bacterias del ácido láctico vivas pueden entrar al duodeno (91). Al entrar al duodeno,
las células bacterianas intactas interactúan con los ácidos biliares, causando cambios
en la membrana celular y acceso de lactosa a la β-galactosidasa. Este proceso se
denomina “autodigestión” y se limita a la cantidad de lactosa normalmente presente
en el yogur (86, 92). Aunque la actividad β-galactosidasa del yogur es un
determinante importante de la digestión de la lactosa, no es la única consideración.
1820
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Los yogures con muy diferentes actividades β-galactosidasa (88) e incluso los
yogures pasteurizados, todos tienden a mejorar la tolerancia, incluso si la mal
digestión de la lactosa aumenta un poco (87, 89, 93). Por lo tanto, los factores como
la forma física, la gelificación o la densidad energética del yogur pueden también ser
importantes. Sin embargo, la mayoría de los “yogures congelados” son la excepción a
la regla. Debido a que estos productos son típicamente pasteurizados después del
cultivo, la actividad β-galactosidasa se reduce a cero y el hidrógeno en el aliento y las
respuestas sintomáticas son similares a las de la leche helada o el helado (94).
El kéfir es una bebida láctea fermentada que, comparada con el yogur, contiene una
gama más diversa de microorganismos, que típicamente incluyen una levadura en su
cultivo iniciador. Un estudio demostró que el kéfir posee igual o mayor actividad β-
galactosidasa que el yogur y que mejora tanto la digestión de la lactosa como los
síntomas de intolerancia a la lactosa (95). Por lo tanto, el kéfir representa una
alternativa potencial al yogur para los individuos con intolerancia a la lactosa.
A diferencia de las bebidas lácteas fermentadas, las leches acidófilas no
fermentadas se hacen incorporando células Lactobacillus acidophilus a la leche fría,
sin multiplicación del organismo a menos que la temperatura de almacenamiento
exceda los 40 ° F (5 ° C) (96). La mayo-ría de los estudios que han evaluado el efecto
de la leche acidófila en la digestión y tolerancia a la lactosa no han informado mejoría
(85, 96-100). Una explicación posible para estos hallazgos es que muchos productos
comer-ciales no tienen suficiente número de L. acidophilus. Es notable que los
estudios que informan un efecto positivo de la leche acidófila en la digestión de la
lactosa utilizaron concentraciones que son mucho más elevadas que las que están
disponibles comercialmente (101, 102). Además, las cepas de L. acidophilus
utilizadas pueden no ser sensibles a los ácidos biliares en el intestino (96). Por lo
tanto, los ácidos biliares no rompen la membrana de las células bacterianas en la luz
intestinal, evitando de ese modo la exposición de la lactosa a β-galactosidasa
bacteriana. La alimentación con leche que contiene células sonicadas con L.
acidophilus mejoró la digestión de la lactosa en comparación con la misma leche con
células no sonicadas (some-tidas a ultrasonido) (97). La investigación posterior se ha
centrado en el desarrollo de leches no fermentadas con diferentes tipos de bacteria
que tienen elevada actividad β-galactosidasa (103) o cepas de L. acidophilus que
tienen diferentes grados de sensibilidad a los ácidos biliares o a la ingesta de lactosa
(104).
Leche hidrolizada de lactosa y suplementos de enzima de lactasa

El nivel de lactosa intacta en la leche puede reducirse en gran medida o eliminarse
por la incubación de leche regular con lactasas derivadas de levaduras (p. ej.,
Kluyveromyces lactis) u otros hongos (p. ej., Aspergillus oryzae, Aspergillus niger).
Además, los comprimidos o cápsulas que contienen lactasa pueden tomarse con
comidas que contengan lactosa. El uso de enzimas y leches tratadas con ellos es en
general considerado seguro por la Administración de alimentos y fármacos de
EE.UU. (105). Los productos disponibles más comunes en la actualidad son leches
tratadas para lograr 70 % a 100 % de hidrólisis de lactosa (106, 107) y comprimidos
oblongos que contienen diferentes concentraciones de lactasa (107). Nuevos
1821
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productos aparecen de manera regular en los estantes de los almacenes.
La digestión de la lactosa y los síntomas de intolerancia a la lactosa se mejoran por
medio de la leche hidrolizada de lactosa (50 % a 100 % hidrólisis de lactosa) (99,
108-119). Generalmente, lo mismo es verdad para los suplementos de lactasa que
contienen dosis de lactasa en el rango de 3 000 a 6 000 unidades FCC. (Hasta 9 000
unidades FCC pueden requerirse para las dosis de lactosa que excedan los 20 g) (120-
125). Además, la hidrólisis de 80 % de lactosa en un suplemento de reemplazo de una
comida comercial redujo de manera significativa la excreción de hidrógeno del
aliento y también tendió a reducir los síntomas de intolerancia a la lactosa (126).
Aunque las leches hidrolizadas de lactosa y los suplementos de lactasa son en general
efectivos para mejorar la digestión de la lactosa, estos productos son raramente
necesarios para los individuos que digieren mal la lactosa, a menos que vayan a
consumir grandes cantidades de lactosa o la lactosa sea consumida en ausencia de
otros alimentos, como podría ser el caso de un reemplazo de comida que contenga
lactosa. Otra consideración es el incremento del costo de los suplementos de lactasa o
leche hidrolizada de lactosa frente a la leche regular (48). Finalmente, el agregado
dulzor causado por la hidrólisis de lactosa a glucosa y galactosa podría incrementar o
disminuir (119) su aceptación.
Adaptación del colon a la lactosa

La reducción de lactasa en la NPL es permanente. Varios estudios han demostrado
que la ingestión de 50 g de lactosa o más por día por períodos de 1 a 14 meses no
tiene impacto en la actividad de lactasa en el yeyuno como se midió en las biopsias
intestinales (128-130). A pesar de este hecho, los programas de alimentación con
leche a niños escolares en Etiopía, India y China (todos tienen una prevalencia
elevada de mal digestión de lactosa) han mostrado que la tolerancia a la lactosa
mejora en gran medida dentro de las semanas de la iniciación a la leche (130-132).
Además, Johnson y col. (133) informaron que 77 % de los sujetos afro-americanos
con intolerancia a la lactosa podían tolerar 12 g o más de lactosa si la lactosa se
incrementaba de forma gradual y se administraba a diario en un período de 6 a 12
semanas. El mecanismo postulado para esta tolerancia mejorada es la adaptación de
las bacterias del colon a la lactosa mal absorbida.
Existe buena evidencia sobre la adaptación bacteriana del colon a la lactosa en los
seres humanos. Hertzler y col. (70) alimentaron 20 individuos que digerían mal la
lactosa con lactosa o dextrosa durante 10 días en un estudio cruzado aleatorio. La
dosis de cada carbohidrato se incrementó de manera gradual de 0,6 a 1,0 g/kg/día en
el transcurso del período de alimentación. El período de alimentación con lactosa
disminuyó drásticamente la respuesta de hidrógeno en el aliento a una dosis de
lactosa de 0,35 g/kg. Además, la actividad de β-galactosidasa fecal se incrementó tres
veces y los síntomas de flatulencia en respuesta a la dosis de lactosa disminuyeron en
un 50 %. Una disminución similar en la excreción de hidrógeno en el aliento se
informó en un estudio de niñas adolescentes afro-americanas que fueron alimentadas
con una dieta rica en lácteos que contenía aproximadamente 33 g de lactosa por día
durante 21 días (134). Finalmente, Briet y col. (135) informaron la adaptación del
colon a una dosis de 34 g de lactosa por día durante 13 días y el correspondiente
1822
ERRNVPHGLFRVRUJ
descenso en los síntomas de intolerancia a la lactosa en respuesta a una dosis de 50 g
de lactosa. Sin embargo, se notó en este estudio que un grupo controlado de sujetos
alimentados con sacarosa por el mismo período de tiempo también mostró una
disminución en la respuesta sintomática a la dosis de lactosa aunque no había
evidencia de adaptación metabólica en ese grupo.
Tratamiento génico para la intolerancia a la lactosa
During y col. (136) exploraron la posibilidad de utilizar el tratamiento génico como
una cura potencial de NPL. Un vector de adenovirus asociado que contiene el gen de
la lactasa (AAVlac) se administró a través de una sonda orogástrica a ratas
hipolactásicas. Un AAV con el gen de la luciferasa (AAV luc) y solución salina
tamponada con fosfato (STF) sirvieron de controles. El vector de adenovirus asociado
se eligió porque es un virus defectuoso, dependiente de un auxiliar y porque es no
patógeno en los seres humanos y otras especies. Tras la administración de AAV lac,
cuatro de cuatro ratas evaluadas fueron positivas para lac Z ARNm dentro de los 3
días, mientras que ninguna de las ratas AAV luc o PBS fueron positivas.
Se dio una dosis aguda de lactosa el día 7 después de la administración y se
observó una elevación de la glucosa plasmática de 114 ± 4 mg/dl a 130 ± 3 mg/dl en
30 minutos en las ratas AAV lac. Las ratas de control tenían una curva de glucosa
plana. La respuesta de glucosa en sangre positiva a la dosis de lactosa y el ARNm
lacZ positivo persistieron a los 4 y 6 meses respectivamente después de la
administración del vector. No ha habido estudios en seres humanos a la fecha pero el
concepto es interesante.
SACAROSA-ISOMALTASA Y MALTASA-GLUCOAMILASA
SI es una enzima integral en el borde en cepillo del intestino delgado que contiene un
dominio de sacarosa (EC3.2.1.48) para la hidrólisis del enlace α-1,2 glucosa a
fructosa en sacarosa y en el dominio de isomaltasa (EC 3.2.1.10) para la hidrólisis de
maltosa y dextrinas límite ligadas a α-1,6 (4). La actividad de SI se distribuye en toda
la longitud del intestino delgado. La actividad más alta se encuentra en el yeyuno, con
20 % a 30 % menos actividad próxima al ligamento de Treitz o en el íleon distal (9).
La función de SI se superpone considerablemente con el complejo maltasa-
glucoamilasa (EC 3.2.1.3 y 3.2.1.20) que principalmente hidroliza maltosa. De hecho,
aproximadamente 80 % de la actividad de maltasa corresponde a SI y sólo 20 % a
maltasa-glucoamilasa (4). La actividad de maltasa-glucoamilasa aumenta
progresivamente a su nivel máximo en el íleon distal (9).
El gen humano que codifica SI ha sido localizado en el brazo largo del cromosoma
3 (136, 137). En el retículo endoplasmático rugoso (RER), SI se sintetiza como una
cadena polipeptídica larga que lleva dos sitios activos similares pero no idénticos
(pro-SI) (4). El pro-SI se inserta en el RER a través de su región terminal-N. En el
RER, el péptido se elonga y se glicosila con residuos de manosa en los sitios
asparaginas. Después, la glicoproteína migra al complejo de Golgi donde los residuos
de manosa se escinden y tiene lugar la glicosilación con galactosamina N-acetilo y
ácido siálico. Después de esta glucosilación, el pro-SI se inserta en la membrana del
1823
ERRNVPHGLFRVRUJ
enterocito con el dominio de sacarosa sobresaliendo más alejado en la luz. Pro-SI es
posteriormente procesado con rapidez por tripsina, y produce las dos subunidades de
saca-rosa e isomaltasa.
La regulación de la expresión de SI involucra factores a nivel de la transcripción,
traducción, glicosilación y procesamiento por las proteasas luminales. Varias
descripciones de varios desarreglos del procesamiento intracelular y transporte de
pro-SI pueden conducir a la actividad enzimática insuficiente (138-142). Además, se
ha presentado alguna evidencia de que la sacarosa, más que otras disacaridasas
intestinales, puede inducirse en algún grado por la sacarosa dietética en los animales
y en los adultos saludables con actividad de sacarosa normal (4, 143, 144). Sin
embargo, ni la sacarosa ni la fructosa incrementan la actividad de sacarosa en los
pacientes con insuficiencia de SI (4).
Se sabe mucho menos acerca de la insuficiencia de SI en comparación con la

hipolactasia pero la base de la investigación está creciendo. Aunque existen informes
de insuficiencia de SI adquirida o iniciada en la adultez (145-147), la insuficiencia de
SI congénita es más común. En la insuficiencia de SI congénita, existe la ausencia
casi completa de la actividad de sacarosa mientras que la actividad de isomaltasa
puede variar desde rastros de actividad a niveles casi normales (4). La insuficiencia
de SI congénita es heredada como una enfermedad autosómica recesiva y ocurre en
unos pocos grupos poblacionales. Las estimaciones de la prevalencia de la
insuficiencia de SI congénita (4) son las siguientes: los esquimales de Groenlandia (2
% a 10 %), los nativos de Alaska (3 %), los pueblos nativos de Canadá (3,6 % a 7,1
%), los daneses (< 0,1 %) y los norteamericanos (≤ 0,2 %). Se ha presentado la
hipótesis de que la insuficiencia de SI es elevada sólo en las regiones árticas debido a
una dieta histórica basada en animales. Por lo tanto, los individuos con malabsorción
de sacarosa que dependían de alimentos animales no tendrían síntomas de
1824
ERRNVPHGLFRVRUJ
intolerancia o una desventaja selectiva (148).
El tratamiento dietético para la insuficiencia de SI consiste en la restricción de
sacarosa. No es usualmente necesario hacer la dieta libre de almidón excepto en los
infantes o en niños mayores que no responden a una dieta libre de sacarosa (4). En la
insuficiencia de glucoamilasa, sin embargo, la eliminación del almidón dietético
parece ser más importante y ha resuelto de manera exitosa los síntomas de
malabsorción de carbohidratos en los niños diagnosticados con esta condición (149).
En algunos casos informados de insuficiencia de glucoamilasa congénita en infantes
y niños, había también insuficiencias de lactasa y sacarosa, por lo que necesitaban un
tratamiento dietético más amplio (150, 151).
Una estrategia de manejo dietético adicional para la insuficiencia de SI involucra la
utilización de un tratamiento de suplemento enzimático. La sacrosidasa es un
producto líquido preparado de la levadura Saccharomyces cerevisae que contiene
aproximadamente 9 000 UI de actividad de sacarosa/ml. Aunque la sacrosidasa
promueve la hidrólisis de sacarosa, es diferente de la enzima humana en que no tiene
actividad de isomaltasa. Sin embargo, este producto reduce la respuesta de hidrógeno
en el aliento ante una dosis de sacarosa y disminuye los síntomas de intolerancia a la
sacarosa como la diarrea, flatulencia, dolor abdominal e hinchazón (152, 153).
TREHALASA
La trehalasa (trehalosa 1-glucohidrolasa; EC 3.2.1.28) es una disacaridasa que

hidroliza la trehalosa en dos moléculas de glucosa (154). La enzima está presente en
la membrana de borde en cepillo del intestino delgado y en los túbulos contorneados
proximales del riñón (155). La actividad más elevada de esta enzima se observa en la
parte proximal del yeyuno (3). Como con la insuficiencia de SI, la insuficiencia de
trehalasa es rara fuera de las poblaciones árticas. Gudmand-Hodyer y col. hallaron
que la actividad de trehalasa era baja en 14 de 29 sujetos groenlandeses (154). La mal
digestión de la trehalosa resultante de la insuficiencia de trehalasa causa síntomas
similares a los de la mal digestión de lactosa (156). Sin embargo, las setas jóvenes
(hongos) son las únicas contribuyentes significativas de trehalosa en la dieta actual,
tal vez contribuyan hasta 6 g de trehalosa en una porción de 150 g (156). Por lo tanto,
la ingestión de trehalosa de alimentos probablemente no exceda los 20 g/día y de
acuerdo con un estudio conducido por Oku y Nakamura, esta cantidad es insuficiente
para causar diarrea o síntomas abdominales (157).
La trehalasa es la única disacaridasa presente en el plasma humano (155). La
significación de la trehalasa plasmática aún no está definida pero la actividad de
trehalasa en el plasma puede estar asociada con el metabolismo de glucosa. En un
estudio, la actividad de trehalasa plasmática elevada en un individuo se asoció con
una mayor probabilidad de desarrollar diabetes (155). Se halló que la actividad de
trehalasa sérica es baja en los pacientes con artritis reumatoidea, lo que sugiere que
los procesos conducentes a la inflamación podrían afectar la actividad enzimática
(158). La insuficiencia de trehalasa intestinal es rara y como la ingesta de trehalosa
dietética es también reducida, la significación clínica o nutricional de este trastorno es
mínima.
1825
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RESUMEN
Los síntomas gastrointestinales no explicados como la flatulencia, el dolor abdominal

y la diarrea pueden con frecuencia asociarse a niveles bajos de actividad disacaridasa
intestinal. Sin embargo, la hipolactasia es la única reducción de disacaridasas que
afecta un número significativo de personas en todo el mundo. Afortunadamente,
existen muchos enfoques dietéticos para el tratamiento de las reducciones de
disacaridasas (tabla 76-5).
1826
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77 SÍNDROME DE INTESTINO CORTO1
KHURSHEED N. JEEJEEBHOY
DEFINICIÓN
ETIOLOGÍA
CONSIDERACIONES FISIOPATOLÓGICAS
Vaciamiento gástrico
Intestino delgado
Funciones propias del íleon
Colon
EFECTOS DE LA RESECCIÓN INTESTINAL
Motilidad
Absorción de líquidos y electrolitos
Absorción de nutrimentos
ADAPTACIÓN DEL INTESTINO
Respuesta hormonal del íleon y colon
Efecto de la exlusión de alimentos de la luz intestinal
¿La naturaleza de la nutrición enteral causa hipoplasia?
Factores que influyen en la atrofia intestinal
¿Induce el descanso intestinal la atrofia del intestino en el ser humano?
ASPECTOS ESPECÍFICOS DEL TRATAMIENTO
Control de la hipersecreción gástrica y la motilidad
Resección yeyunal con íleon y colón intactos
Resección ileal de menos de 100 cm con el colón intacto en gran parte
Resección ileal entre 100 cm y 200 cm con el colón intacto en gran parte
Resección de más de 200 cm de intestino delgado y colectomía parcial
Resección dejando menos de 60 cm de intestino delgado o sólo el duodeno: Resección intestinal masiva
COMPLICACIONES
Hipersecreción gástrica y ulceración péptica
Colelitiasis
Cálculos renales
Acidosis láctica D
ASPECTOS GENERALES DEL TRATAMIENTO
Control de la diarrea
Líquidos por vía intravenosa
Estrategias para mantener el equilibrio de líquidos y electrolitos por vía oral
Mantenimiento del equilibrio energético
Carbohidratos frente a alimentación grasa
Nutrición enteral
TRATAMIENTO HORMONAL
Análogo de somatostatina
Hormona de crecimiento humano
Análogo de péptido-2 similar al glucagon
PAPEL DEL TRASPLANTE INTESTINAL
1Abreviaturas:CI, intervalo de confianza; DFD, dieta de fórmula definida; EGF, factor de crecimiento
epidérmico; GH, hormona de crecimiento, GLP, péptido similar al glucagon; NED, nutrición enteral
1827
ERRNVPHGLFRVRUJ
domiciliaria; HGH, hormona de crecimiento humano; NPD, nutrición parenteral domiciliaria; IGF-I, factor
de crecimiento insulínico-I; TI, trasplante intestinal; ORS, solución de rehidratación oral; NP, nutrición
parenteral; SCFA, ácido graso de cadena corta; TGFα, factor de crecimiento transformante α.
DEFINICIÓN
Un documento de consenso (1) proporcionó las siguientes definiciones: el síndrome

de intestino corto se produce por resección quirúrgica, defecto congénito o pérdida de
absorción asociada a la enfermedad y se caracteriza por la incapacidad de mantener el
equilibrio calórico-proteico, líquido, electrolítico o restos de micronutrimentos,
cuando se sigue en una dieta normal convencionalmente aceptada. La insuficiencia
intestinal se genera por la obstrucción, dismotilidad, resección quirúrgica, defecto
congénito o la pérdida de la absorción asociada a la enfermedad. Se caracteriza por la
incapacidad de mantener el equilibrio calórico-proteico, líquido, electrolítico o de
micro-nutrimentos. La principal diferencia entre la insuficiencia intestinal y el
síndrome de intestino corto es que la prime-ra es el resultado de una variedad de
enfermedades como la obstrucción intestinal crónica, en tanto que el intestino corto
implica una reducción del área de la superficie intestinal funcional para la absorción.
ETIOLOGÍA
Las causas más importantes del síndrome de intestino corto se resumen en la tabla 77-
1. Las dos causas principales de intestino corto quirúrgico son la enfermedad
inflamatoria intestinal y la enfermedad vascular. Los factores de riesgo para la
enfermedad vascular que conducen a la resección del intestino son los mismos que
los de otras enfermedades vasculares: aumento de la edad, tabaquismo, enfermedad
cardíaca que conduce a un bajo gasto cardíaco o que predispone a la embolización,
estados de hipercoagulación, diabetes y vasculitis.
1828
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CONSIDERACIONES FISIOPATOLÓGICAS
Para entender y tratar esta enfermedad, es necesario entender la función normal y la

forma en que ésta se altera por el síndrome de intestino corto.
Vaciamiento gástrico
La velocidad a la que un alimento entra en el intestino está regulada por la velocidad
de vaciamiento gástrico. El vaciamiento gástrico de líquidos depende de su
osmolaridad. Para sólidos digeribles, el vaciamiento está regulado por el tamaño de la
partícula. Sin embargo, los contenidos intestinales que entran en el intestino distal
inhiben el vaciamiento (2). La hipersecreción gástrica se produce después de la
resección significativa del intestino delgado y reduce la absorción de nutrimentos
mediante la inactivación de enzimas pancreáticas.
Intestino delgado
La motilidad del intestino delgado es tres veces más lenta en el íleon que en el
yeyuno (3). Además, la válvula ileocecal puede reducir la velocidad de tránsito,
especialmente cuando el íleon se ha resecado (4).
El intestino delgado adulto recibe aproximadamente 5 l a 6 l de secreciones
endógenas y de 2 l a 3 l de líquidos exógenos por día. La mayor parte de este
volumen se reabsorbe en el intestino delgado. La cantidad que se reabsorbe en el
intestino delgado depende de la naturaleza del alimento (5). Con una comida basada
en carne y ensaladas, la mayor parte del líquido es absorbido en el yeyuno, mientras
que con una comida de leche y rosquillas, se absorbe menos de manera proximal y
más de forma distal. Además, los procesos de absorción son diferentes en el yeyuno
1829
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en comparación con el íleon. Estas diferencias dependen, en parte, de la naturaleza de
los procesos de transporte de electrolitos y, en parte, de la permeabilidad de las
uniones intercelulares. En general, la absorción de agua es un proceso pasivo
resultante del transporte activo de nutrimentos y electrolitos. El transporte de sodio
crea un gradiente electroquímico y también impulsa la absorción de hidratos de
carbono y aminoácidos a través de la mucosa intestinal. Además, el íleon tiene una
absorción neutra de cloruro de sodio. Sin embargo, la absorción neta depende no sólo
de estos procesos, sino también de la difusión posterior del material transportado en
la luz intestinal a través de las uniones intercelulares con fugas. En el yeyuno, estas
uniones son muy permeables y, por lo tanto, el contenido del yeyuno es siempre
isotónico.
La absorción de líquido en esta región del intestino es muy ineficiente en
comparación con el íleon. Se ha estimado que la eficiencia de absorción de agua es
del 44 % y el 70 % de la carga ingerida en el yeyuno y el íleon, respectivamente. Para
el sodio, las estimaciones correspondientes son del 13 % y del 72 % (5). Por lo tanto,
el íleon es importante en la conservación de líquidos y electrolitos.
Funciones propias del íleon
El íleon terminal absorbe de forma única la vitamina B12 y las sales biliares. Las sales
biliares son esenciales para la absorción eficiente de grasas y vitaminas liposolubles.
Normalmente, la demanda de las sales biliares impuesta por la absorción de grasa no
se puede cumplir solo mediante la síntesis. Esta necesidad completa sólo se satisface
mediante la reabsorción ileal de sales biliares, que después se reciclan en el intestino.
Con la resección ileal, la pérdida de sales biliares aumenta y no se recupera con un
aumento en la síntesis. La reserva de sales biliares se agota y la absorción de grasa se
reduce. Además, la pérdida de sales biliares en el colon afecta a los colonocitos y
reduce la capacidad del colon para reabsorber la sal y el agua. El resultado es un
aumento en la diarrea. En el colon, las sales biliares también se deshidroxilan en sales
biliares desoxi que inducen la secreción de agua del colon.
Colon
El colon tiene el tránsito más lento, que varía entre 24 h y 150 h. Las uniones
intercelulares son más estrechas en esta parte del intestino y la eficiencia de absorción
de agua y sal supera el 90 % (6). Además, los carbohidratos se fermentan en el colon
por ácidos grasos de cadena corta (SCFA) que tienen dos acciones importantes.
Primero, los SCFA mejoran la absorción de sal y agua (7). En segundo lugar, el
contenido de energía de los carbohidratos mal absorbidos se rescata al ser absorbido
como SCFA. Los datos sugieren que en los pacientes con síndrome de intestino corto,
esta recuperación puede ser mayor que en las personas fisiológicamente normales (8).
Por lo tanto, el colon se convierte en un órgano importante para el líquido y la
conservación de electrolitos y para el salvamento de los sustratos energéticos mal
absorbidos en pacientes con intestino corto.
EFECTOS DE LA RESECCIÓN INTESTINAL
1830
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Motilidad
La motilidad gástrica se ve reforzada después de la resección del intestino delgado
(9). Considerando que la resección proximal no aumenta la tasa de tránsito intestinal,
la resección ileal acelera significativamente el tránsito intestinal (9, 10). En esta
situación, el colon ayuda al retraso del tránsito intestinal por lo que en pacientes con
intestino corto sin colon, un marcador administrado por vía oral se excreta
completamente en unas pocas horas (11).
Absorción de líquidos y electrolitos
El efecto de la resección intestinal depende de la extensión y sitio de la resección. Los
resultados de resección proximal no generan una perturbación del intestino debido a
que el íleon y el colon absorben el aumento de líquido y de la carga de electrolitos de
manera eficiente. El íleon restante continúa absorbiendo las sales biliares y por lo
tanto, muy poco contenido llega al colon para impedir la reabsorción de sal y agua.
En contraste, cuando se reseca el íleon, el colon recibe una carga mucho mayor de
líquido y electrolitos y también recibe las sales biliares que reducen su capacidad para
absorber la sal y el agua, con el resultado de diarrea. Además, si el colon se reseca, la
capacidad de mantener la homeostasis de líquidos y electrolitos está grave-mente
afectada (12).
Absorción de nutrimentos
La absorción de nutrimentos se produce en todo el intestino delgado y la eliminación
del yeyuno sólo hace que el íleon se haga cargo de la mayor parte de la función
perdida. En esta situación, no se produce una malabsorción significativa (13). Por el
contrario, incluso una pérdida de 100 cm de íleon causa esteatorrea (14). El grado de
malabsorción aumenta con la longitud de la resección del intestino delgado y la
variedad de nutrimentos mal absorbidos aumenta (15, 16). Los estudios de equilibrio
de absorción de energía mostraron que la absorción de grasas y carbohidratos se
reduce en forma semejante entre el 50 % y el 75 % de la ingestión (17). Sin embargo,
la absorción de nitrógeno se reduce en menor medida, alcanzando el 81 % de la
ingestión (17). En el estudio de Ladefoge y cols. (16), los grados de absorción de
calcio, magnesio, cinc y fósforo se redujeron, pero no se correlacionó con la longitud
restante del intestino y se recomendó que la nutrición parenteral (NP) sea obligatoria
en estos pacientes. Otros estudios mostraron una reducción similar en la absorción,
pero sólo la mitad de los pacientes requirieron reposición parenteral.
1831
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Figura 77-1. Flujo de salida del yeyuno o absorción de sodio (Na) en relación con la longitud residual del
intestino delgado. La línea continua oscura es la demarcación a la que la secreción de sodio cambia por la
absorción. (Reproducido con autorización del Nightingale JM, Lennard-Jones JE, Walker ER y cols. Jejunal
efflux in short bowel síndrome. Lancet 1990; 336:765-8.)
Los datos recalculados desde Nightingale y cols. (18) en pacientes con
yeyunostomía indican que el equilibrio de líquidos puede ser mantenido por vía oral
si el intestino delgado restante supera los 110 cm (fig. 77-1), pero el equilibrio de
nutrimentos puede mantenerse, incluso si el intestino restante sólo alcanza los 60 cm
(fig. 77-2). Los datos tomados en conjunto sugieren que es más fácil satisfacer las
necesidades de energía y de nitrógeno median-te el aumento de la ingestión oral de
las necesidades de electrolitos e iones divalentes. Una revisión de la literatura antes
de disponer de la NP mostró que las resecciones de intestino delgado hasta un 33 %
no provocaba malnutrición y las resecciones hasta un 50 % de la longitud normal, se
pueden tolerar sin ayuda especial; sin embargo, los pacientes con resección de
intestino delgado de más del 75 % de la longitud normal, requieren apoyo nutricional
para evitar la desnutrición grave (19-29).
Figura 77-2. Efecto de incrementar el contenido de sodio de la solución de rehidratación oral en la absorción
de líquidos. CONC, concentración. (Reproducido con autorización de Lennard-Jones J E. Oral rehydration
solution in short bowel syndrome ClinTher1990;… 12 [SupplA]:129-38).
ADAPTACIÓN DEL INTESTINO
1832
ERRNVPHGLFRVRUJ
Tras la resección, quedan pequeñas hipertrofias del intestino que incrementan la
función de absorción (30-33). Este proceso aumenta la capacidad del intestino
restante para recuperar la función perdida y es, por lo tanto, un proceso
compensatorio importante. Los factores que influyen en esta adaptación son
complejos y se explican más adelante, al igual que los efectos de la NP total.
El acto de ingerir alimentos expone al tubo digestivo a un conjunto único de
estímulos que no se producen cuando el intestino se mantiene constantemente vacío,
un proceso llamado reposo intestinal. El advenimiento de la NP dio lugar a la
posibilidad de dejar descansar al intestino por periodos de tiempo cortos o largos sin
causar desnutrición, una situación que no había sido posible anteriormente. Este
proceso nutre el cuerpo, pero excluye al intestino de los estímulos nutricionales y
hormonales que se producen durante la ingestión de una dieta oral. El advenimiento
de las dietas de fórmula definida (DFD) sin residuos y dietas compuestas de
monómeros, como glucosa en lugar de almidón polimérico, modificó los estímulos
recibidos por el intestino cuando se expone a una dieta normal. Debido a que los
nutrimentos se absorben en forma gradual a lo largo del intestino, el yeyuno se
expone a una mayor concentración de nutrimentos que el íleon. La resección del
intestino proximal hace que el íleon reciba más nutrimentos. La resección del íleon, a
la inversa, no altera la carga de nutrimentos del yeyuno, pero puede reducir el
estímulo de las hormonas liberadas por el íleon.
Respuesta hormonal del íleon y colon
Un avance importante en la comprensión de la adaptación intestinal ha evolucionado
con los estudios de la función de las hormonas intestinotróficas. Éstas incluyen la
hormona de crecimiento (GH) (34), factor de crecimiento insulínico I (IGF I) (35),
factor de crecimiento epidérmico (EGF) (36), factor de crecimiento transformante α
(TGF α) (37) y péptido similar al glucagon 2 (GLP 2) (38). En ratones, Drucker y
cols. (39) demostraron que el GLP 2 modificado para reducir la degradación por
dipeptidil peptidasa, fue el factor intestinotrófico más potente. Jeppesen y cols. (40)
demostraron que en los individuos normales, las concentraciones sanguíneas del GLP
2 aumentaron con una comida. En contraste, se observó ausencia de respuestas de
este tipo en pacientes con resección ileal y colónica. Por otra parte, los pacientes que
se sometieron a una resección ileal pero conservaron el colon, elevaron las
concentraciones de GLP 2 en ayuno e inducido por alimentos (41). Estos estudios
muestran que la resección ileocólica reduce notablemente la probabilidad de
adaptación intestinal y hace que los pacientes con yeyunostomía continúen con
malabsorción grave. Por el contrario, la preservación del colon permite al yeyuno
restante adaptarse y ayuda a explicar por qué los pacientes con colon residual pueden
evitar la NP permanente. Por último, la resección yeyunal aislada deja la maquinaria
hormonal del íleon y colon intacta.
Efecto de la exclusión de alimentos de la luz intestinal
Cuando los alimentos se excluyen de la luz, se produce la hipoplasia intestinal en los
animales experimentales. Al mismo tiempo, la composición corporal se puede
mantener simultáneamente por el uso de la NP. Estos hechos han sido ampliamente
documentados y se recomienda consultar la revisión de Tappenden (42).
1833
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En animales en crecimiento o neonatos, la NP y el reposo intestinal mantuvieron
un crecimiento normal del cuerpo, pero dieron lugar a una longitud reducida del
intestino e hipoplasia gástrica del páncreas (43-46). A pesar de la aparición de
hipoplasia de la mucosa, se aceleró el desarrollo de enzimas disacaridasas y el
transporte de glucosa y los niveles de la mucosa de estas enzimas aumentaron en los
animales neonatos que recibieron NP (44, 46). La hipoplasia se produjo
principalmente en el intestino delgado proximal y fue menos evidente en la porción
distal (45). En animales adultos, el efecto de la NP y el descanso del intestino
disminuyen la masa mucosa, pero estimulan la absorción de glucosa por miligramo
de proteína de la mucosa (47). Además, la NP y el descanso del intestino aumentaron
la permeabilidad intestinal (48) y alteraron la respuesta a la endotoxina (49).
¿La naturaleza de la nutrición enteral causa hipoplasia?
No es simplemente la falta de alimentos, sino también la naturaleza de la dieta que
influye en la masa mucosa. En los estudios neonatales, la leche materna no fue mejor
que la fórmula (45). Sin embargo, los alimentos líquidos intragástricos refinados
causaron hipoplasia relativa en comparación con una dieta sólida (43, 50).
Factores que influyen en la atrofia intestinal
En general, parece que las actividades digestivas y de absorción disminuidas de la
mucosa durante el descanso del intestino son las principales razones de hipoplasia.
Este concepto está respaldado por el hallazgo de que el simple aumento de la
tonicidad de los contenidos del intestino produce un aumento de la masa mucosa (51).
La absorción de los aminoácidos conduce a un incremento no específico de la función
de la masa de la mucosa (52). Por último, la hidrólisis de disacáridos seguida por su
absorción estimula el crecimiento de la mucosa en mayor medida que la absorción
equivalente de monosacáridos (53).
Otro factor que afecta a la mucosa parece ser la secreción biliar del páncreas. El
trasplante de la ampolla provoca hipoplasia de la mucosa, mientras que la infusión de
la colecistocinina y secretina estimulan el crecimiento de la mucosa (54, 55). Se
mostró que los SCFA previenen o reducen la atrofia de la mucosa en animales que
recibieronNP y descanso del intestino, incluso cuando se les dio SCFA parenteral
(56-58). La fibra dietética es la principal fuente de sustrato colónico fermentable para
la producción de SCFA. Por lo tanto, la fibra en la dieta ayuda al mantenimiento de la
masa de la mucosa y los DFD no son tan buenos como una dieta sólida en este
respecto. La glutamina es un nutrimento para la mucosa intestinal y la administración
de suplementos de NP con glutamina preserva la masa gástrica y del colon en ratas
alimentadas exclusivamente con NP pero no conserva la altura de la mucosa del
intestino delgado (59).
¿Induce el descanso intestinal la atrofia del intestino en el ser humano?
En la rata, el descanso intestinal con NP causó atrofia en días (60), pero en el ser
humano, incluso después de 21 días de descanso intestinal con NP, no se observó
ningún cambio en la producción de la hormona del intestino después de una comida
(61) o cualquier atrofia histológica (62, 63). En los niños, el descanso intestinal causó
atrofia sólo cuando se prolongó más de 9 meses (63). Sin embargo, los investigadores
1834
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observaron una reducción en el tamaño de las microvellosidades y una caída de la
actividad de las enzimas del borde en cepillo (62).
En resumen, los datos en animales sugieren que cuando no se utiliza el intestino, se
atrofia. La atrofia de la mucosa se produce por una combinación de la falta de
estimulación funcional y ausencia de secreción hormonal, biliar y pancreática.
Además de los alimentos en la luz, en general, los únicos factores tróficos de
nutrimentos específicos convincentes son los SCFA y quizás la glutamina. Por
último, la atrofia drástica de la mucosa observada en animales con descanso intestinal
mientras recibían NP no se produce en los seres humanos, incluso después de unas
semanas de descanso intestinal. Por lo tanto, pocos datos sugieren que los pacientes
que recibieron NP durante períodos cortos necesitan ser alimentados con dietas
enterales antes de la introducción de una dieta normal para evitar la malabsorción de
la atrofia de la mucosa intestinal.
ASPECTOS ESPECÍFICOS DEL TRATAMIENTO
Control de la hipersecreción gástrica y la motilidad

La reducción de la secreción de ácido mejora la absorción en los pacientes con
intestino corto (64). Por otra parte, la hipersecreción puede causar náuseas, reflujo y
hemorragia grave de úlcera esofágica; estos efectos se previenen con inhibidores de la
bomba de protones (65).
Resección yeyunal con íleon y colon intactos
Los pacientes en esta categoría pueden ser alimentados por vía oral inmediatamente y
rara vez presentan algún problema.
Resección ileal de menos de 100 cm con el colón intacto en gran parte
Los pacientes en esta categoría tienen la llamada diarrea inducida por sales biliares, y
su mejor ayuda a partir de la administración de 4 g de colestiramina una a tres veces
al día para enlazar las sales biliares. Las sales biliares son absorbidas por el íleon y se
reciclan. Después de la resección ileal, las sales biliares no se absorben y entran en el
colon, donde causan la secreción de agua y diarrea. La absorción de vita-mina B12
también se altera en algunos pacientes.
Resección ileal entre 100 cm y 200 cm con el colon intacto en gran parte
Estos pacientes tienen pocas dificultades para mantener una alimentación con una
dieta oral, pero tienen problemas de absorción casi completa de las sales biliares. En
consecuencia, tienen una insuficiencia de sales biliares en la luz intestinal debido a la
síntesis de sales biliares sin el reciclaje de éstas a través del íleon, que es incapaz de
mantener una concentración adecuada en la luz intestinal. Estos pacientes tienen
secreción colónica de agua resultante de la entrada de sales biliares en el colon, así
como la mala absorción de ácidos grasos causada por una baja concentración de sales
biliares en la luz intestinal. Los ácidos grasos mal absorbidos entran en el colon e
incrementan la secreción de agua. Para estos pacientes, la restricción de grasas es
obligatoria. En pacientes con una resección más grande, la reserva de sales biliares
1835
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está agotada y la colestiramina sola ya no es capaz de evitar la diarrea. Se requiere la
reposición parenteral de vitamina B12.
Resección de más de 200 cm de intestino delgado y colectomía parcial
Los pacientes de este grupo requieren el programa de adaptación gradual que se
indica más adelante, en la discusión de las consideraciones generales de tratamiento.
Resección dejando menos de 60 cm de intestino delgado o sólo el duodeno:
resección intestinal masiva
Los pacientes en esta categoría necesitan NP domiciliaria (NPD) de forma indefinida.
Sin embargo, muchos pacientes, incluso en esta categoría pueden mostrar un
sorprendente grado de adaptación. Pueden requerir menos NP con el tiempo y pueden
beneficiarse de los nutrimentos absorbidos por vía oral. En estos pacientes, la NP se
puede reducir cuando el aumento de peso es excesivo y la reducción cautelosa de
NPD no provoca un desequilibrio electrolítico ni deshidratación.
COMPLICACIONES
Hipersecreción gástrica y ulceración péptica

La hipersecreción gástrica se produce inmediatamente después de la resección
intestinal y tiende a ser transitoria. Sin embargo, la ulceración péptica puede ocurrir
en algunos pacientes. Se ha encontrado que el tratamiento con bloqueadores de
histamina (H2) e inhibidores de la bomba de protón ha tenido éxito (65, 66).
Colelitiasis
Después de la resección ileal, se interrumpe el ciclo enterohepático de las sales
biliares. En consecuencia, la pérdida de sal biliar se produce en exceso a la capacidad
del hígado para aumentar la síntesis y la concentración de sales biliares en la bilis cae.
La reducción de la concentración de quenodeoxicolato en la bilis aumenta la
secreción de colesterol (67). Esta combinación torna litógena a la bilis (68).
Clínicamente, en esta situación, se ha observado un aumento de la incidencia de
cálculos biliares. Un estudio realizado en animales de laboratorio ha demostrado una
mayor incidencia de cálculos de pigmento (69).
Cálculos renales
La hiperoxaluria se produce en pacientes con intestino corto como resultado del
1836
ERRNVPHGLFRVRUJ
aumento de la absorción de oxalato por el colon (70). Las sales biliares en el colon
aumentan la absorción de oxalato (71). La hiperoxalauria se asocia con la formación
de cálculos renales y la propensión a formar cálculos se incrementa por el citrato
reducido en la orina (72). El tratamiento consiste en una dieta de colestiramina baja
en oxalato para unir las sales biliares y el uso de citrato (p. ej., citrato de calcio) para
prevenir la formación de cálculos.
Acidosis láctica D
En algunos pacientes con intestino corto, se producen episodios de un síndrome de
dificultad para hablar, ataxia y motricidad alterada (73). Superficialmente, el paciente
parece “borracho”, con dificultad para hablar, alteración de la marcha y así
sucesivamente. La causa de este síndrome es la fermentación microbiana de
carbohidratos mal absorbidos en el colon a xilosa D con absorción de este metabolito
(74). El tratamiento de esta afección implica el uso de una dieta baja en carbohidratos
(75).
Figura 77-3. Relación de absorción calórica a la longitud residual del intestino delgado. La línea continua
oscura muestra el nivel en el que la absorción calórica reunirá los requisitos de un adulto promedio.
(Reproducido con autorización de Nightingale J M,Lennard-Jones J E, Walker E R y cols. Jejunal efflux in
short bowel syndrome. Lancet 1990; 336:765-8).
ASPECTOS GENERALES DEL TRATAMIENTO
Control de la diarrea
La diarrea se produce por una combinación del aumento de secreciones, aumento de
la motilidad y estimulación osmótica de la secreción de agua secundaria a la
malabsorción del contenido luminal. Inicialmente después de la resección intestinal
masiva, la diarrea se controla manteniendo al paciente nil per os (nada por boca)
(NPO) para reducir cualquier componente osmótico. La hipersecreción gástrica puede
controlarse por la infusión continua de dosis apropiadas de inhibidores de la bomba
de protones. Además, la loperamida se puede utilizar para retardar el tránsito gástrico
e intestinal. Si la loperamida no funciona, a continuación, puede intentarse con
codeína o fenoxilato.
La dosis se puede aumentar en forma gradual según sea tolerada debido a que
1837
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muchos pacientes parecen tener un umbral por debajo del cual estos fármacos son
ineficaces. Los medicamentos orales contra la diarrea se deben tomar 20 m a 30 m
antes de las comidas para ser de máxima efectividad.
Líquidos por vía intravenosa
En el período postoperatorio inmediato, todos los pacientes con síndrome de intestino
corto requieren líquidos y electrolitos por vía intravenosa para reponer las pérdidas.
El sodio y el cloruro de potasio, así como el magnesio, son los iones más importantes
a ser repuestos y las concentraciones plasmáticas de electrolitos se deben controlar
con frecuencia. El líquido se infunde de acuerdo con las pérdidas medidas y para
mantener una diuresis adecuada. La infusión se reduce a medida que aumenta la
ingestión oral.
Estrategias para mantener el equilibrio de líquidos y electrolitos por vía oral
La siguiente consideración es determinar la naturaleza de la alimentación oral. En los
pacientes que tienen más de 100 cm de yeyuno residual, la realimentación debe ser
progresiva, con el fin último de lograr la alimentación con una dieta oral normal. En
los pacientes con menos de 100 cm de yeyuno como único intestino delgado residual,
la ingestión de alimentos y líquidos causa una mayor pérdida de líquidos (18) (v. fig.
77-1). Por el contrario, en pacientes con poco intestino delgado residual, el objetivo
inicial debe ser la alimentación isotónica de pequeño volumen con un contenido de
glucosa y electrolitos similar a la solución de rehidratación oral (ORS) (tabla 77-2).
Se ha demostrado que la absorción de líquidos mejora con el aumento de la
concentración de sodio (v. fig. 77-2). Además, para proporcionar suficiente sodio
para absorber carbohidratos de la dieta, es necesario ingerir 10 g a 15 g de cloruro de
sodio en forma de comprimidos con las comidas. Tal régimen evita la estimulación
osmótica de la secreción y aún estimula al intestino a absorber (76).
Mantenimiento del equilibrio energético

La absorción calórica se conserva mejor que los líquidos y electrolitos y se convierte
en limitante cuando el intestino es muy corto (fig. 77-3). La comparación de las
figuras 77-1 y 77-3 muestran que las pérdidas de líquidos y electrolitos se vuelven
1838
ERRNVPHGLFRVRUJ
limitantes cuando se mantienen 100 cm de yeyuno, en tanto que la absorción calórica
se vuelve limitante cuando la longitud del yeyuno es inferior a 60 cm o 70 cm. La
hiperfagia es la clave para satisfacer las necesidades de energía. En un grupo de
pacientes con intestino corto, la absorción de energía de carbohidratos y grasa fue de
aproximadamente el 60 % de la ingestión, mientras que la absorción de proteína fue
de alrededor del 80 % (17). Los datos no publicados en pacientes que recibieron NPD
sugieren que el peso corporal se equilibra a una ingestión de energía absorbida de
cerca de 32 kcal/kg/día. En una persona fisiológicamente normal de 60 kg,
aproximadamente 1 800 kcal/día son suficientes para mantener el peso. Si la
absorción es de alrededor del 60 % de la ingestión, será necesario aumentar el
consumo de energía oral de 3 000 a 4 000 kcal/día para absorber alrededor de 1 800
kcal/día.
Se debe intentar la alimentación progresiva, como se muestra en las tablas 77-3 y

77-4. La dieta por lo general debe ser libre de lactosa ya que las concentraciones de
lactasa en estos pacientes son reducidas (77).
Carbohidratos frente a alimentación grasa
La capacidad del colon para salvar carbohidratos mal absorbidos se puede utilizar
para mejorar la nutrición en pacientes con un intestino corto que tienen colon. En
estos pacientes, la hiperfagia con carbohidratos complejos puede dar lugar a la
recuperación de menos de 1 000 kcal adicionales (78). En contraste, en pacientes con
yeyunostomía y sin colon, una dieta rica en grasa se absorbe tan bien como los
carbohidratos (79) y no se produce la pérdida adicional de iones divalentes. Debido a
su palatabilidad y alta densidad energética, una dieta rica en grasa se consume con
más facilidad.
1839
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La restricción de grasa se ha recomendado, especial-mente en pacientes con colon
residual, debido a que los ácidos grasos de cadena larga mal absorbidos pueden
causar la secreción de agua del colon y pueden unirse a iones divalentes como
magnesio y calcio (80). Sin embargo, en dos estudios cruzados con pacientes con
intestino corto con longitudes variables de colon residual, una dieta alta en grasa era
comparable con una dieta alta en carbohidratos con respecto al total de líquido,
energía, nitrógeno, sodio, potasio y absorción de iones divalentes (11, 17). Por lo
tanto, se recomienda una dieta baja en lactosa que contiene una alta cantidad de
calorías provenientes de grasa y de carbohidratos complejos y un alto consumo de
proteínas en la mayoría de los pacientes con intestino corto. El objetivo es promover
la hiperfagia, haciendo la dieta apetecible y aceptable. En los adultos que requieren
alrededor de 30 kcal/kg/día, el objetivo es aumentar el consumo de forma gradual
hasta aproximadamente 60 kcal/kg/día para proporcionar suficientes calorías
absorbidas a pesar de la malabsorción. La justificación de este enfoque es discutido
por Woolf y cols. (17).
En la tabla 77-5, se muestra un resumen de los micronutrimentos que comúnmente
requieren aporte de suplementos en el síndrome de intestino corto. Se deben medir las
concentraciones de vitamina B12 y si son inferiores a lo normal, se deben administrar
suplementos por vía intramuscular en dosis de 200 μg a 1 000 μg/mes (todos los
pacientes sin íleon terminal requieren suplementos de vitamina B12 de por vida). Los
suplementos de potasio, magnesio y cinc se administran según sea necesario para los
niveles en sangre normalizados con monitorización seriada. En particular, se puede
añadir potasio como gluconato a una concentración de 12 mmol/l en la ORS.
Además, el hepatogluconato de magnesio es especialmente útil como suplemento
para corregir la hipomagnesemia sin causar diarrea. Es posible añadir 30 mmol de
magnesio/l de sales de rehidratación oral para consumir por sorbos a lo largo del día.
1840
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Nutrición enteral
Los estudios realizados por McIntyre y cols. (79) mostraron que la alimentación
enteral no se absorbe mejor que una dieta sólida en pacientes con yeyunostomía. Sin
embargo, un estudio más reciente de Joly y cols. (81) demostró que, incluso en los
pacientes que fueron estudiados 3 meses después de la resección intestinal, una dieta
polimérica administrada por sonda se absorbe mejor que una dieta oral y, cuando se
combina con una dieta oral, permitió a 7 de 9 pacientes estudiados absorber suficiente
energía y proteína para independizarse de la NP. La diferencia entre una dieta oral y
una dieta de alimentación por sonda fue una mejor absorción de grasa y proteína,
pero no de hidratos de carbono, que se absorben bien en una dieta oral. Por lo tanto,
la alimentación por sonda o la nutrición enteral domiciliaria (NED) puede ser
utilizada en muchos pacientes para lograr la ingestión de energía y de proteínas, pero
a menudo no logra permitir el equilibrio de líquidos y electrolitos. Los requerimientos
de líquidos y electrolitos son lo esencial en la vía parenteral de muchos pacientes. En
un estudio a gran escala en el norte de Alberta, donde un centro proporcionó
tratamiento NED (82), sólo 9 de cada 797 pacientes presentaban intestino corto.
Además, de los pacientes que reciben NED debido a trastornos gastrointestinales, del
82 % al 89 % que sobreviven o bien regresan a la dieta oral (77 %) o se cambian a la
NP (4,6 %). Por lo tanto, la alimentación por sonda suele no ser una opción a largo
plazo para los pacientes con síndrome de intestino corto.
En los pacientes con menos de 100 cm de yeyuno residual y en los que tienen un
intestino delgado combinado con resección de colon, la NP les puede salvar la vida.
La NP se inicia en estos pacientes a los pocos días de la resección, y en el inicio, se
infunden aproximadamente 32 kcal/kg de un sustrato de energía mixta y 1 g/kg de
aminoácidos junto con 150 mm a 200 mm de sodio, 60 mm a 100 mm de potasio, 9
mm a 11 mm de calcio, 7 mm a 15 mm de magnesio y 70 μmol a 100 μmol de cinc
por día. Entre los elementos traza, el cinc es el más importante porque se han
observado grandes pérdidas en pacientes con una alta producción endógena de
líquidos intestinales. La alimentación oral se comienza en forma simultánea y a
medida que se incrementa, se intenta reducir la NP. Se hará evidente si el paciente
requiere NP prolongada. Si ése es el caso, entonces el paciente debe iniciar un
programa de NPD. A medida que el intestino se adapta durante meses e incluso años,
el paciente requiere menos NP, y en última instancia, el 30 % de los pacientes que
inicialmente requieren NPD puede ser destetados mediante el uso de hasta 2 l de sales
de rehidratación oral, dieta alta en calorías, modificación de la dieta individualizada y
suplementos de potasio, magnesio, calcio, vitaminas liposolubles y cinc. Estos
individuos se controlan regularmente hasta que su peso corporal sea estable, la
producción de orina sea la adecuada y los electrolitos en sangre estén en equilibrio.
La hipomagnesemia es un problema particularmente grave en estos pacientes. La
ingestión de sales de magnesio por vía oral puede aumentar la diarrea en muchos de
ellos y, por lo tanto, a menudo se vuelve difícil usar suplementos de magnesio por
esta vía. El heptogluconato de magnesio se ha utilizado con éxito para este propósito.
Esta preparación está disponible como un líquido aceptable que se añade al
1841
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suplemento de ORS en cantidades de 30 mm/día. Si esta técnica no tiene éxito,
entonces puede inyectarse una dosis de 12 mm de sulfato de magnesio por vía
intramuscular una a tres veces a la semana o por vía intravenosa para complementar
la ingestión oral.
Los suplementos de vitamina merecen un comentario aparte. Estos pacientes
pueden absorber las vitaminas hidrosolubles, pero tienen dificultad para absorber las
que son liposolubles. Pueden requerir grandes dosis de vitamina A, D y E para
mantener las concentraciones normales. Por otra parte, las tabletas suelen pasar
enteras en estos pacientes, por tanto, se deben utilizar preparaciones líquidas. Se
recomienda la valoración de las concentraciones de estas vitaminas y suplementos de
las preparaciones acuosas de vitamina A y E (Aqasol A y E) y 1,25 dihidroxi-
vitamina D en dosis que normalizan los niveles plasmáticos. La normalización no
puede ser posible con vitaminas orales en algunas personas, especialmente las
concentraciones de vitamina E. En otros pacientes, se hace necesaria una dieta oral
con líquidos y electrolitos por vía intravenosa y en el resto, se puede requerir una NP
total durante 3 o más días a la semana.
En general, los pacientes con síndrome de intestino corto que requieren NP se
tratan mejor con la ayuda de un equipo de apoyo nutricional multidisciplinario con
experiencia.
TRATAMIENTO HORMONAL
Análogo de somatostatina
El análogo de la somatostatina de acción prolongada está disponible en el mercado y
se puede administrar por vía subcutánea. Todos los estudios con estos análogos
mostraron una reducción en el volumen de producción de heces y un aumento en la
absorción de sodio o cloruro (83-85). Sin embargo, la reducción no parece ser
suficiente para evitar la NP en los pacientes que la requieren (84).
Hormona de crecimiento humano
Byrne y cols. (86,87), en un estudio observacional y, posteriormente, en un estudio
controlado, encontraron que una combinación de GH humano (HGH) y glutamina
permitió a los pacientes con intestino corto reducir la NP. Una revisión sistemática
(88) de cinco ensayos clínicos controlados mostró que la HGH, con o sin glutamina,
aumentó el peso corporal en 1,66 kg (intervalo de confianza [CI]: 0,69 a 2,63;
p=0,0008), la masa corporal magra en1,93 kg (CI, 0,97 a 2,90; p=0,0001), la
absorción de energía en 4,42 kcal (CI, 0,26 a 8,58; p=0,04) y la absorción de
nitrógeno en 44 g (CI del 95 %, 0,20 a 9,49; p=0,04). Estos beneficios menores se
asociaron con una incidencia del 77 % de edema y del 32 % del síndrome del túnel
carpiano. Aunque todos los estudios mostraron un aumento de peso significativo, sólo
uno mostró un aumento importante en la absorción. Por lo tanto, la HGH parecía
beneficiar a los pacientes por su bien conocido efecto somatotrópico más que por la
mejora significativas de la absorción. Por otra parte, se asociaron importantes efectos
secundarios con el uso de HGH.
Análogo de péptido-2 similar al glucagon
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Se han completado los ensayos multicéntricos, doble ciego controlados y aleatorios
sobre la eficacia de inyecciones subcutáneas diarias de un análogo de GLP-2 que es
resistente a la degradación enzimática por la enzima dipeptidil peptidasa IV (89,90).
Los resultados muestran que este fármaco parece seguro, mejora la absorción de
nutrimentos y, modesta, pero significativamente, disminuye la necesidad de NP en
pacientes con síndrome de intestino corto que anteriormente requerían NP estable
(89,90).
PAPEL DEL TRANSPLANTE INTESTINAL
La NPD está asociada con complicaciones que incluyen la esteatohepatitis progresiva

que produce cirrosis e insuficiencia hepática (91, 92), las complicaciones
relacionadas con el catéter, septicemia recurrente y la incapacidad para hacer frente al
régimen de la NPD (91-95). Estas complicaciones pueden provocar el fracaso de la
NPD y desnutrición progresiva. Bajo estas circunstancias, la única alter-nativa es el
trasplante intestinal (TI). En teoría, es la solución ideal para el tratamiento de la
insuficiencia intestinal. El paciente que se somete a un transplante puede comer y
disfrutar de la comida normal, no necesita maquinaria complicada para administrar la
nutrición intravenosa, evita las complicaciones de la NPD antes mencionadas y tiene
una mejor calidad de vida (96). En la práctica, los datos publicados muestran que las
tasas de supervivencia a los 3 y 5 años en pacientes dependientes de NP permanecen
en aproximadamente el 70 % y el 63 %, respectivamente, en varias series; la muerte
se produce por septicemia, rechazo y linfoma (96-101).
La supervivencia a 5 años en la NPD depende del diagnóstico primario y puede
alcanzar el 82 % para la enfermedad de Crohn, una tasa que se compara
desfavorablemente con la supervivencia a 5 años en el transplante (96). Por el
contrario, la tasa es casi igual a la del trasplante en los pacientes con isquemia
intestinal y enteritis por radiación. Sin embargo, incluso en este último grupo de
pacientes y en aquellos con seudoobstrucción, los que reciben NPD y viven más allá
de los 3 años (~35 % al 40 % de la cohorte original) tienen un tiempo muy largo de
supervivencia de más de 10 a 15 años de observación (96). Si bien la super-vivencia
del paciente a los 10 años después del transplante es la misma (43 %), la
supervivencia del injerto es mucho menor, un hallazgo que sugiere que la NPD, en
general, todavía puede tener un mejor resultado a largo plazo (94). Por el contrario, si
bien los pacientes que se some-ten a transplante inicialmente reaccionan bien, tienen
una mayor mortalidad a largo plazo, aunque la tasa de supervivencia está mejorando
de forma continua (96, 101).
Frente a un paciente con síndrome de intestino corto ¿qué debería recomendar el
médico? La NPD como tratamiento primario, el transplante intestinal como
tratamiento primario o la NPD seguida del transplante, en caso de que sea ineficaz?
La respuesta a la pregunta no es sencilla, puesto que el resultado de NPD depende de
muchos factores. Estos incluyen la enfermedad primaria que provocó el fallo
intestinal, la edad del paciente, la capacidad del paciente para cuidar el catéter, la
longitud del intestino que sobrevive, el apoyo para el paciente, la aceptación de la
NPD por el paciente y la dependencia de fármacos (101). Por otra parte, aún después
1843
ERRNVPHGLFRVRUJ
de años de NPD, muchos pacientes pueden adaptarse y, potencialmente, ser destetado
de la NPD (87). Por lo tanto, un transplante prematuro puede introducir un
procedimiento irreversible en una persona que podría haberse recuperado
espontáneamente. El éxito de los transplantes también depende del estado previo,
tamaño del centro de tratamiento, tratamiento inmunosupresor y el tipo de trasplante
(intestino solo, intestino e hígado, multivisceral) (96-101).
Para recomendar NPD o transplante intestinal a un paciente individual, los médicos
necesitan estudios en los que se consideren todos estos factores al interpretar los
resultados de uno u otro procedimiento. En la actualidad, en base a la recomendación
de Medicare y Medicaid, el tratamiento inicial para la insuficiencia intestinal es la
NPD y el transplante se recomienda cuando ésta no resulta eficaz, según se define por
las siguientes situaciones (101):
1. Fallo hepático inminente o manifiesto secundario a la lesión hepática de NP
2. Trombosis de dos o más venas centrales
3. Dos o más episodios por año de septicemia sistémica relacionada con el catéter y
que requieren hospital-ización
4. Un episodio individual de fungemia relacionada con la línea, choque séptico o
síndrome de insuficiencia respiratoria aguda
5. Episodios frecuentes de deshidratación grave a pesar de la administración de
líquidos por vía intravenosa, además de NPD
Otros factores a tener en cuenta, según la American Society of Transplantation,
incluyen los siguientes:
1. Alto riesgo de muerte atribuible a la enfermedad subyacente
2. Síndrome de intestino ultracorto (gastrostomía, duodenostomía, intestino delgado
residual < 10 cm en los infantes y < 20 cm en adultos)
3. Insuficiencia intestinal con hospitalizaciones frecuentes, dependencia de fármacos
o seudoobstrucción
4. Falta de voluntad del paciente para aceptar NPD prolongada
Las contraindicaciones del trasnplante intestinal son similares a las de los
trasplantes de órgano sólido. La pregunta sin respuesta es si estas recomendaciones
promueven el mejor resultado, dado que se basaron en datos retrospectivos y la
opinión de expertos. En un esfuerzo por determinar el impacto de estas
recomendaciones, Pironi y cols. (102) publicaron un estudio prospectivo de 5 años
comparando 389 no candidatos para el transplante y 156 candidatos entre pacientes
que recibían NPD en Europa. Los resultados mostraron una tasa de supervivencia del
87 % en los no candidatos, del 73 % en los candidatos con fracaso de la NPD, del 84
% en aquellos con enfermedad subyacente de alto riesgo, del 100 % en pacientes con
insuficiencia intestinal de alta morbilidad y del 54 % en los receptores de transplante
intestinal (p<0,001). La principal causa de muerte en los pacientes con NPD fue la
enfermedad subyacente en aquellos con NPD de 2 años de duración o menos y las
enfermedades relacionadas en los que recibieron NPD más de 2 años (p=0,006).
En los candidatos para el transplante, las tasas de mortalidad fueron
significativamente superiores en los pacientes con tumores desmoides o insuficiencia
1844
ERRNVPHGLFRVRUJ
hepática en comparación con los no candidatos (102). En los candidatos que
murieron, las indicaciones para el transplante fueron las causas principales de muerte
en el 92 % de aquellos con tumores desmoides o insuficiencia hepática y en el 38 %
de los que tuvieron otras indicaciones (p=0,041). En los candidatos para transplante
con complicaciones relacionadas con el catéter o de intestino ultracorto, la tasa de
sobrevida fue similar a aquellos que habían permanecido con NPD y no recibieron
transplante frente a la tasa después del transplante (el 83 % frente al 78 %, no
significativo). Los autores llegaron a la conclusión de que (a) la NPPD es el principal
tratamiento para la insuficiencia intestinal, (b) los tumores desmoides y la
insuficiencia hepática relacionada con NPD constituyen indicaciones de transplante
intestinal para salvar la vida, (c) las complicaciones relacionadas con el catéter y de
intestino ultracorto pueden ser indicaciones principales para el transplante y (d) en los
primeros años tras el inicio de la NPD, el transplante podría ser necesario para salvar
la vida de algunos pacientes con mayor riesgo de muerte por su enfermedad de base
(102). Estas observaciones, en conjunto, sugieren que es probable que el transplante
beneficie más a los pacientes con enfermedad hepática y trombosis relacionada con el
catéter central venoso o septicemia que al pequeño número de pacientes con tumores
desmoides como causa de insuficiencia intestinal.
En resumen, el síndrome de intestino corto es una afección compleja y variable que
desde el punto de vista clínico puede oscilar entre leve, como se ve después de la
resección del íleon terminal, y muy debilitante, seguido por una resección ileal total y
del colon con yeyunostomía final. El tratamiento varía con el grado y el sitio de la
resección y la adaptación del intestino residual. Los pacientes complejos requieren la
gestión de un equipo multidisciplinario que debe tener experiencia en apoyo
nutricional enteral y parenteral.
1845
ERRNVPHGLFRVRUJ
78 NUTRICIÓN EN LA ENFERMEDAD
INFLAMATORIA INTESTINAL:
IMPLICACIONES DE SU PAPEL EN EL
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE
CROHN Y LA COLITIS ULCEROSA1
GERALD W. DRYDEN Y DOUGLAS L. SEIDNER
EL PAPEL DE LA NUTRICIÓN EN LA ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA

INTESTINAL
La dieta como un factor de susceptibilidad
Los papeles de la nutrición
Estado nutricional de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
TRATAMIENTO PARA LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL BASADO EN LA
NUTRICIÓN
Nutrición enteral total
SUPLEMENTOS NUTRICIONALES PARA LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
Probióticos
Prebióticos
ÁCIDOS GRASOS OMEGA 3
CONCLUSIÓN
1Abreviaturas: AA, ácido araquidónico; ALA, ácido linoleico α; CD, enfermedad de Crohn; CI, intervalo de
confianza; DC, células dendríticas, DCP, desnutrición calórico-proteica; DHA, ácido docosahexaenoico;
ECN, Escherichia coli Nissle1917; EPA, ácido eicosapentaenoico; FA, ácido graso; FD, dieta libre; GBF,
cebada comestible germinado; medio-ED, medio dieta elemental; HLA, antígenos leucocitarios humanos;
IBD, enfermedad inflamatoria intestinal, LA, ácido linoleico; LTB4, leucotrieno B4; NET, nutrición enteral
total; NPT, nutrición parenteral total; OR, índice de probabilidad, PGE2, prostaglandina E2; PO, Planta
ogovata; RDBPC, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo; SCFA, ácido graso de cadena corta; UC,
colitis ulcerosa; WD, dieta occidental.
El mantenimiento de la salud humana requiere la ingestión continua de nutrimentos

junto con su digestión y asimilación apropiada, para lo cual es necesario un tubo
digestivo con funcionamiento apropiado. Muchas enfermedades humanas interfieren
con la digestión normal. Sin embargo, las interferencias son particularmente
destacadas en las enfermedades inflamatorias del tubo intestinal, como la enfermedad
de Crohn (CD) y la colitis ulcerosa (UC), conocidas colectivamente como
enfermedad inflamatoria intestinal (IBD). La nutrición juega tres papeles en la IBD:
instigador, víctima y sanador. Este capítulo explora las formas en que el apoyo
nutricional beneficia a los pacientes con IBD; pero para entender el papel crucial de
la nutrición en la IBD, se examina primero la interacción de la alimentación con el
hospedador y los factores ambientales asociados al desarrollo de la IBD.
EL PAPEL DE LA NUTRICIÓN EN LA ETIOLOGÍA DE LA
1846
ERRNVPHGLFRVRUJ
ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
La CD y UC comparten una base fisiológica común: la pérdida de la tolerancia a las

bacterias intestinales. Los animales libres de gérmenes susceptibles a la IBD
permanecen libres de inflamación hasta que se exponen a las bacterias. Sin embargo,
los seres humanos deben convivir con la flora intestinal por muchas razones: la
digestión de alimentos, producción de vitamina K y la protección de patógenos, para
nombrar algunos. La pérdida de la tolerancia a la flora propia surge de una tríada de
factores. En primer lugar, una mutación genética codifica la susceptibilidad. Más de
70 loci se han identificado para la CD (1). En segundo lugar, se requiere un
desencadenante para iniciar la inflamación. Se produce un deterioro en la tolerancia
frente a la flora intestinal presente de siempre. Uno de los genes bien caracterizados
involucrados en la susceptibilidad de la CD, dominio de oligomerización de unión de
nucleótidos que contienen (NOD)-2, codifica un péptido de defensa bacteriana con
expresión prominente en la mucosa ileal, el sitio más altamente afectado en la CD (2,
3). Sin embargo, las mutaciones genéticas por sí solas no pueden explicar el rápido
aumento de los casos de IBD en el mundo en las últimas cinco o seis décadas (4, 5).
Diversos mecanismos hipotéticos que figuran en la tabla 78-1 proporcionan posibles
explicaciones para el fenómeno de la rápida expansión mundial de casos de IBD (6,
7).
La dieta como factor de susceptibilidad
Los hábitos alimentarios tipificados como la dieta occidental (WD) ofrecen un
mecanismo plausible para la transformación de la IBD en una enfermedad de
igualdad de oportunidades. Estas opciones de alimentos, combinadas con
susceptibilidades genéticas preexistentes, podrían inducir una rápida proliferación de
la IBD. Por ejemplo, Japón ha visto un aumento significativo en los casos de IBD en
los últimos tres decenios (4). A este aumento siguieron cambios rápidos a gran escala
en la dieta realizados por la población japonesa. El total de calorías consumidas en
forma de grasa y proteínas de origen animal aumentaron en forma contundente,
desplazando el consumo de arroz. Los cambios en la ingestión alimentaria se
relacionaron con el aumento de las tasas de incidencia de la CD y la UC (8, 9).
El análisis univariado en un estudio involucró el aumento de las tasas de CD con la

ingestión de grasa total, grasa animal e ingestión de proteínas y un cambio en el
índice de ácidos grasos ω6:ω3 (FA) dietéticos, mientras que el análisis multivariado
señaló el aumento de la ingestión de proteína animal como la influencia más fuerte
asociada con nuevos casos de IBD (9). Otros estudios identificaron la elección de
1847
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alimentos individuales como factores de riesgo; en particular, los azúcares refinados,
alimentos grasos y comida rápida estimulan el desarrollo de la UC y CD (8, 10), en
tanto que los vegetales protegen contra la UC, pero aumentan el riesgo de CD (8).
Como explicación alternativa a la elección de alimentos de un individuo, la
hipótesis de la cadena de frío sólo vincula los cambios en todo el sistema del
consumo de alimentos a la expansión de casos de IBD con el aumento de la
refrigeración comercial (11). Después de la Segunda Guerra Mundial, el refrigerador
se hizo accesible gracias a la prosperidad económica. La refrigeración transformó
rápidamente el consumo de alimentos a partir de un patrón de productos perecederos
de uso diario a una dependencia de almacenamiento de refrigerado a largo plazo. El
apoyo a esta teoría se basa en la identificación de organismos que prosperan a
temperaturas en el punto de (cerca) congelación. Algunos sicótropos (Yersinia y
Legionella) se asocian con infecciones similares a la IBD intestinal (12). Estos datos
demuestran que la elección de alimentos probablemente juega un papel en la
susceptibilidad de la IBD, pero no es probable que la eliminación de los productos
alimentarios individuales altere el curso de la enfermedad. No obstante, la nutrición
aún puede desempeñar un papel terapéutico importante en la IBD.
Los papeles de la nutrición

El tratamiento de la IBD induce de manera óptima la remisión rápida de la
enfermedad, mantiene esa remisión y mejora la calidad de vida (13). El tratamiento
1848
ERRNVPHGLFRVRUJ
nutricional puede cumplir estos objetivos como una intervención primaria de la IBD.
El tratamiento nutricional primario para la IBD tradicionalmente se ha referido a la
nutrición parenteral total (NPT) o nutrición enteral total (NET). Sin embargo, el
concepto del tratamiento nutricional se ha ampliado para incluir otras herramientas
para un plan de tratamiento de la IBD, que incluyen las intervenciones para alterar la
función del epitelio intestinal, mejorar la flora entérica o reducir la inflamación del
epitelio intestinal. Estas opciones proporcionan a los médicos múltiples opciones para
prescribir recetas nutricionales terapéuticamente confiables para los pacientes con
IBD.
Estado nutricional de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal
La desnutrición calórico-proteica (DCP), un desequilibrio entre la demanda de
nutrimentos del cuerpo, las necesidades de energía para el crecimiento normal y la
homeostasis y oferta disponible de nutrimentos (14), es la forma más común de
desnutrición en los pacientes con IBD, sobre todo en la CD (15). Hasta el 75 % de los
pacientes con CD hospitalizados presentan DCP, evidenciado por la pérdida de peso
excesiva y la hipoalbuminemia (16), en tanto que hasta el 50 % de los pacientes
ambulatorios con CD pesan menos de lo normal, incluso en remisión (17).
Múltiples factores relacionados con la IBD contribuyen a la DPC, como la
malabsorción/pérdida de nutrimentos relacionada con la mucosa, aumentos en los
requerimientos metabólicos relacionados con el sistema de citocinas y la ingestión
oral restringida para controlar la diarrea y dolor abdominal relacionado con pequeñas
estenosis intestinales. Los pacientes con IBD también presentan muchas
insuficiencias de vitaminas y minerales (tabla 78-2) (16). Si bien la insuficiencia de
hierro es más común en la UC (hasta el 81 %) que en la CD, esta forma de anemia es
común en ambos estados de la enfermedad, que afecta a por lo menos dos terceras
partes de los pacientes. La anemia de folato o de vitamina B12 es más probable en la
CD (16). Los medicamentos utilizados para tratar las IBD también juegan un papel
importante en la exacerbación de las insuficiencias de nutrimentos a través de una
variedad de mecanismos (tabla 78-3). Además del tratamiento de macronutrimentos,
los suplementos de micro-nutrimentos específicos suelen ser necesarios para reponer
las insuficiencias específicas adquiridas en el curso de la IBD (v. tabla 78-2) (18, 19).
TRATAMIENTO PARA LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA

INTESTINAL BASADO EN LA NUTRICIÓN

El reemplazo de la dieta completa con NPT tiene la historia más larga en el
tratamiento nutricional para la IBD y probablemente trabaja mediante la eliminación
de los estímulos antigénicos de moléculas de los alimentos intactos, altera la flora
intestinal y elimina componentes alimentarios grandes no digeribles, que generan
síntomas obstructivos en las estenosis intestinales. Introducido como tratamiento
primario o adjunto para los casos graves de la IBD en la década de 1960 (20, 21), los
estudios iniciales estaban plagados de mediciones inconsistentes de actividad de la
enfermedad, puntos finales clínicos y limitaciones en los esteroides concomitantes
1849
ERRNVPHGLFRVRUJ
(22, 23). Independientemente, la NPT apareció para inducir la remisión de CD con
eficacia (65 % a100 %), pero rara vez la mantiene (0 % a 33 %) (24, 25). Además, a
largo plazo la NPT puede ser complicada por la septicemia en la línea, problemas de
acceso, colestasis y el alto costo. Los resultados de la NPT para la UC son menos
impresionantes, con tasas de remisión inferiores (27 % a 58 %) y tasas abismales de
mantenimiento (0 % a 15 %) (24, 26, 27).
Los días que anunciaban a la NPT como tratamiento primario a largo plazo para la
IBD ya pasaron (23), debido a que la baja eficacia, el alto costo y los efectos
secundarios frecuentes generaron directrices basadas en pruebas rápidas que
actualmente no recomiendan NPT como tratamiento primario para la IBD (28). Puede
existir un papel para la nutrición parenteral suplementaria o NPT como una técnica
complementaria a corto plazo para reponer micronutrimentos y proporcionar
macronutrimentos para el anabolismo, cuando el paciente es hospitalizado por un
brote agudo de IBD y no puede consumir los nutrimentos mínimos o no enterales por
vía oral o no puede tolerar fórmulas nutricionales líquidas, aunque en la actualidad
esta práctica no se basa en la evidencia. Estas circunstancias se refieren al tratamiento
de los pacientes con intestino corto, íleo u obstrucción prolongada o fístulas
postoperatorias de fugas anastomóticas. En estos casos, la TPN puede ayudar a
prevenir la desnutrición grave, sobre todo en pacientes que ya están desnutridos y
pueden requerir cirugía electiva, que incluye más resección del intestino como
resultado de la IBD refractaria.
Nutrición enteral total

En contraste con lo anterior, con el paso del tiempo se ha encontrado evidencia de los
beneficios de la NET para el tratamiento de la IBD activa. La NET reemplaza la
ingestión calórica y de nutrimentos de un paciente con un suplemento nutricional
líquido procesado que se administra por vía oral o por sonda de alimentación. La
1850
ERRNVPHGLFRVRUJ
NET evita teóricamente la atrofia de las vellosidades de la mucosa del intestino
delgado producto del descanso intestinal a largo plazo, mantiene la integridad
epitelial y reduce la activación del sistema inmunitario intestinal.
El primer ensayo clínico aleatorio y controlado demostró que la NET podría lograr
la remisión con tanta frecuencia como los corticosteroides (29), pero varios pequeños
seguimientos en estudios produjeron resultados contradictorios. Un metaanálisis bien
ejecutado aclaró la situación. Para la inducción de la remisión clínica, el índice de
probabilidad (OR) para el tratamiento con esteroides contra NET fue de 0,35 (95 %
intervalo de confianza [IC]: 0,23 a 0,53), lo que indica la superioridad a corto plazo
del tratamiento con esteroides, pero no a un año (OR, 0,97; IC 95 %, 0,31-3,00) (30).
Por desgracia, el mal cumplimiento del paciente, con la NET a largo plazo complica
esta forma de tratamiento, al menos en las poblaciones adultas.
Las tasas de cumplimiento varían enormemente entre los pacientes adultos con CD
en cada país. Si bien los pacientes en Estados Unidos rara vez aceptan la NET a largo
plazo, esta técnica es un importante tratamiento de primera línea, tanto para inducir
como para mantener la remisión de CD en Japón (31, 32). Del mismo modo, las
directrices europeas promueven la NET para adultos con CD activa complicados por
los efectos de los esteroides, como NET suplementaria para los niños desnutridos con
CD, o como tratamiento de primera línea para los niños con CD activa para inducir la
remisión (33).
El porcentaje de la ingestión de calorías de NET influencia el éxito. El consumo
mayor o igual a 900 kcal/día de la NET provocó tasas de hospitalización más bajas en
comparación con los sujetos que recibieron menos calorías (32). Este efecto fue más
notorio en pacientes con ileítis. También se ha valorado una dieta “medio elemental”
(medio-ED) para mantener la remisión de CD (34). Los pacientes en remisión por
NET, prednisolona, inducción de infliximab o cirugía fueron asignados en forma
aleatoria a medio-ED (900 kcal y 1 200 kcal) o dieta libre (FD) y se valoró la recaída
durante un período de seguimiento de 2 años. Los pacientes en el grupo de medio-ED
presentaron menos recurrencia (35 %) que los pacientes en el grupo de FD (64 %, CI
= 0,16-0,98) (34).
Cuando se examina en su conjunto como un tratamiento primario, la NET induce
una remisión casi tan efectiva como el tratamiento con corticosteroides y sin los
efectos secundarios que producen los mismos. La NET puede administrarse a través
de una sonda o por boca, en forma elemental o semielemental y se puede continuar
sobre una base a largo plazo para mantener la remisión de CD inducida por todos los
métodos convencionales. En pediatría, la NE mejora la velocidad de crecimiento
obstaculizada por el tratamiento con corticosteroides (35). Sin embargo, las
preferencias culturales, la palatabilidad, la aversión al tubo de alimentación, y el
costo impiden el uso generalizado de las NET en Estados Unidos.
SUPLEMENTOS NUTRICIONALES PARA LA ENFERMEDAD

INFLAMATORIA INTESTINAL
Probióticos
1851
ERRNVPHGLFRVRUJ
Bases para la eficacia
La aceptación de suplementos no regulados, como los prebióticos y probióticos u
otras sustancias bioactivas, es alta entre los pacientes de EE.UU. con IBD. Uno de los
suplementos nutricionales más populares en la actualidad, es el uso de bacterias
“benéficas” para la salud, que fue inicialmente defendido por Elie Metchnikoff a
principios del siglo 20 (36). Dado el papel central que juegan las bacterias en la IBD,
las estrategias para mejorar las poblaciones de bacterias antiinflamatorias
proporcionan una alter-nativa atractiva al tratamiento farmacológico. Hasta este
punto, las ratas transgénicas con antígeno leucocitario humano libre de gérmenes
(HLA)-B27 no exhiben colitis demostrable (37). Sin embargo, los animales expuestos
a cepas individuales o combinaciones de bacterias desarrollan inflamación cecal.
Para valorar el papel de un organismo probiótico común en la inflamación
intestinal, se utilizaron ratas HLA-B27 libres de gérmenes y se monoasociaron con
bacteroides vulgates, escherichia coli, o una mezcla de bacterias de un paciente con
CD (37). Las ratas monoasociadas, ya sea con la mezcla bacteriana o b. vulgates
desarrollaron inflamación cecal, mientras que las ratas mono asociadas con e. coli no
mostraron inflamación significativa. Más tarde, ratas transgénicas específicas libres
de patógenos-HLA B27 se monoasociaron con bacteroides vulgates y una de las dos
cepas de lactobacillus. Ninguna de las especies de lactobacilos previno la colitis, pero
cuando los animales recibieron antibióticos después de la monoasociación, el
probiótico lactobacillus GG (LGG) previno la colitis recurrente (38).
Estos y otros estudios sugieren que los probióticos modulan la inflamación
intestinal a través de múltiples mecanismos. En primer lugar, inhiben el crecimiento
de patógenos. Esto puede mejorar la disbiosis que afecta a los pacientes con IBD,
caracterizada por insuficiencias en bacterias favorables como bacteroides,
bifidobacterias y lacto-bacillus spp., o bacterias perjudiciales excesivas, tales como e.
coli asociadas al epitelio (39-41). Alternativamente, los probióticos pueden afectar la
flora intestinal mediante la liberación de péptidos antibacterianos o desplazando a las
toxinas o patógenos de sitios de unión intestinal. Una clase de proteínas anti
bacterianas secretadas por las bacterias grampositivas, lantibióticos, se intercalan en
la pared celular de las bacterias patógenas por medio de un componente lipídico
específico (42). La otra clase de proteínas anti-bacterianas, secretada principalmente
por los lactobacilos, rompe las membranas celulares de las bacterias diana, así como
los procesos intracelulares críticos (43). Los probióticos como los lactobacilos
también controlan especies patógenas mediante la secreción de ácido acético,
propiónico y láctico (44). Estos ácidos disminuyen los niveles de pH en el entorno
local, inhibiendo efectivamente organismos patógenos como salmonella (45).
A continuación, los probióticos mejoran la salud y la integridad de la mucosa. La
integridad de la barrera epitelial se ve reforzada por e. coli Nissle 1917 (ECN) a
través de un refuerzo de los complejos de unión hermética (46). Otros probióticos
reducen la permeabilidad intestinal por contrarrestar los efectos de las citocinas
proinflamatorias en la integridad epitelial (47-49). Por último, se regulan las
respuestas inmunitarias intestinales. Las células M que recubren la mucosa intestinal
toman probióticos para el tratamiento de las células dendríticas (DC) y la posterior
presentación a las células T y B (50, 51). Esta interacción estimula la producción de
1852
ERRNVPHGLFRVRUJ
IgA secretora, que a su vez mejora la eficacia de la capa de agua no agitada para
repeler a los patógenos (51, 52). Los organismos probióticos poseen la capacidad de
polarizar las DC para expresar las citocinas antiinflamatorias (53, 54). Tanto los
lacto-bacillus acidophilus como los lactobacillus salivarius mejoran la actividad de
las células T reguladoras antiinflamatorias (55), mientras que otros organismos
probióticos en realidad aumentan la inmunidad de las células colaboradoras T (Th1)
contra los organismos patógenos. El sistema inmunitario del hospedador puede
detectar diferencias estructurales entre los probióticos y el receptor 4 agonista similar
a Toll (TLR-4) derivados de patógenos (56). Desafortunadamente, a pesar de todos
los datos de las ciencias básicas que apoyan el uso de los probióticos para la IBD, no
se ha encontrado suficiente evidencia de un beneficio clínico de los probióticos.
Ensayos clínicos con probióticos para la colitis ulcerosa

Como reflejo de un entusiasmo general por el concepto del tratamiento probiótico
para la IBD, se han publicado artículos de revisiones en cantidades
desproporcionadas sobre el puñado de ensayos clínicos con probióticos informados.
El primer ensayo clínico en investigar el papel de un organismo probiótico en la IBD,
comparó la ECN (2,5 a 25 x109CFU) con 1,5 g de mesalamina/día para mantener la
remisión en pacientes con UC, sin diferencia significativa entre las tasas de recaída
(56). En otro estudio, los pacientes en remisión de colitis ulcerosa activa leve,
moderada o grave fueron asignados en forma aleatoria a mesalamina oral (1,2 g/día) o
ECN (5 x 105 bacterias viables dos veces al día) (57). Se observaron tasas de
remisión similares para el mantenimiento de mesalamina y probiótico (73 % y 67 %,
respectivamente, p=0,006) (57).
Un ensayo de mantenimiento mucho más grande que comparó ECN con 1,5 g/día
de mesalamina también documentó tasas comparables de recaídas (64 % y 67 %,
respectivamente, p=0,003) (58). Cuando se compararon 3 dosis diferentes de enemas
de ECN con el placebo para la inducción de la remisión, la dosis más alta de 40 ml
logró una tasa de remisión del 53 % (59). Este efecto dependiente de la dosis fue
confirmado en un estudio posterior con 90 sujetos con UC leve a moderada, con tasas
de remisión de 52,9 % (40 ml), 44,4 % (20 ml), 27,3 % (10 ml) y 18,2 % (placebo)
(60).
Otro agente probiótico de uso común en los ensayos de UC, VSL#3, también se ha
utilizado para el tratamiento de la UC entre leve y moderada. Un estudio abierto
valoró el VSL#3 (3 g/día) en combinación con dosis bajas de balsalazida (2,25 g/día),
en comparación con una dosis moderada de balsalazida (4,5 g/día) o mesalazina (2,4
g/día) sola (61). El tratamiento de combinación resultó ser más eficaz para inducir 8
semanas de remisión, ya que el 85,7 % de los sujetos con VSL#3/balsalazida logró la
remisión en comparación con el 80,8 % que recibió balsalazida o el 70 % que recibió
mesalazina sola (p<0,02). En un segundo estudio de etiqueta abierta se administró
VSL#3 dos veces al día durante 6 semanas en 34 pacientes con UC activa de leve a
moderada, se logró una tasa de remisión/respuesta combinada del 77 % (62).
Una valoración más grande aleatoria, doble ciego, controlada con placebo
(RDBPC) de VSL#3 o placebo, administrados dos veces al día para los pacientes con
UC leve a moderada demostró que el 32,5 % de los pacientes tratados con VSL#3
1853
ERRNVPHGLFRVRUJ
alcanzó el criterio principal de valoración de una disminución de menos del 50 % de
su puntuación inicial del UC Disease Activity Index, en comparación con sólo un 10
% de los que recibieron el placebo (p=0,001) (63). Los efectos benéficos del VSL#3
también se trasladan a los pacientes pediátricos con UC.
En un estudio de inducción y remisión de RDBPC, se añadió VSL#3 o placebo a
un régimen estándar de inducción de metilprednisolona oral de 1 mg/kg/día más
mesalamina oral 50 mg/kg/día en los pacientes recién diagnosticados (64). Los
sujetos que recibieron VSL#3 en combinación con el tratamiento estándar de
inducción fueron más propensos a lograr la remisión (92,8 %) que los sujetos que
recibieron el tratamiento estándar individual (36,4 %) (p<001). Un porcentaje
significativamente mayor de pacientes tratados con mesalamina solamente (73,3 %)
remitieron dentro de los 12 meses que aquellos tratados con VSL#3 más mesalamina
(21,4 %, p=0,014) (64). En contraste, dos estudios con otros organismos probióticos
no fueron capaces de establecer un efecto sobre el mantenimiento de la remisión (65,
66).
Ensayos clínicos con probióticos para la pouchitis (inflamación de las bolsas

ileales)
También se han llevado a cabo estudios en el marco de la pouchitis. Esta se produce
comúnmente en pacientes con UC que han sido sometidos a proctocolectomía con
anastomosis de la bolsa ileal. Cuando el lactobacillus GG (LGG 0,5 a 1 x 1010
CFU/cápsula) o placebo se administró como tratamiento primario para la pouchitis
activa dos veces al día frente al placebo durante 3 meses, no se observaron diferencias
(67). La administración de un producto de leche fermentada que contiene lactobacilos
y bifidobacterias a 41 pacientes con UC por 4 semanas en forma abierta produce una
mejoría endoscópica (68), en tanto que un segundo estudio de valoración de este
producto en 69 pacientes (51 de los cuales fueron sometidos a cirugía de la bolsa de
UC) solo demostró una mejora en pacientes con UC (69). En contraste con los fallos
como tratamiento primario para la pouchitis, los probióticos han establecido un
récord más robusto para mantener la remisión de la pouchitis inducida. Dos ensayos
RDBPC con VSL#3 proporcionado a los pacientes con remisión inducida por anti-
bióticos demostraron un resultado altamente benéfico (70, 71). También es
interesante el hecho de que un sachet de VSL#3 al día, iniciado inmediatamente
después de que los pacientes fueron sometidos a cirugía de bolsa para la UC, fue
significativamente mayor que el placebo para la prevención de una primera aparición
de pouchitis (72).
Ensayos clínicos con probióticos para la enfermedad de Crohn

En cuanto a la CD, se realizaron nueve ensayos clínicos con probióticos antes de
2011 (73). En contraste con el éxito visto en la UC, sólo un ensayo en la CD ha
demostrado su capacidad para inducir la remisión. El primer estudio realizado en la
CD, un estudio de etiqueta abierta del lactobacillus GG en pacientes pediátricos con
CD activa leve a moderada, demostró una gran disminución en la puntuación inicial
de CDAI en la semana 4 (74). Un segund

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Derecho a la propiedad intelectual (C.P. Art. 270)

Reservados todos los derechos

530 Walnut Street

ISBN de la edición original: 978-1-60547-461-8

Catharine Ross es la titular de la cátedra Dorothy Foehr Huck y Professor of

Benjamin Caballero es Professor of International Health en Bloomberg School of

Robert J. Cousins es Boston Family Professor of Nutrition y Eminent Scholar en la

Thomas R. Ziegler es Professor of Medicine y Director of the Emory Center for

La 11.a edición de Nutrición en la salud y la enfermedad sigue una larga historia de

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BENJAMIN CABALLERO, M.D., Ph.D.

ROBERT J. COUSINS, Ph.D.

KATHERINE L. TUCKER, Ph.D.

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Phyllis B. Acosta, M.S., Dr.P.H., R.D.

Lindsay H. Allen, Ph.D.

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Aśok C. Antony, M.D., F.A.C.P.

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Douglas G. Burrin, Ph.D.

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Paul M. Coates, Ph.D.

James F. Collins, Ph.D.

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Janelle W. Coughlin, Ph.D.

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Vanessa R. da Silva, Ph.D.

Akila De Silva B.Sc., M.B.B.S., M.R.C.P.

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Gerald W. Dryden, M.D., M.S.P.H., M.Sc.

Valerie B. Duffy, Ph.D., R.D.

Curtis D. Eckhert, Ph.D.

Louis J. Elsas II, M.D., F.F.A.C.M.G.†

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