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CAPVIII-Biosíntesis Lípidos
CAPVIII-Biosíntesis Lípidos
BIOSÍNTESIS DE LÍPIDOS
INTRODUCCION
Los lípidos son componentes fundamentales de las células ya que no solo forman parte de
todas las membranas biológicas sino que muchos de ellos cumplen importantes funciones,
además de constituir un producto de reserva.
Hay que tener en cuenta la importancia de los lípidos en los alimentos ya que son necesarios
para la absorción y transporte de vitaminas liposolubles (A, D, E y K).
El colesterol es un lípido de gran interés, componente de las membranas y precursor de
biomoléculas como las hormonas esteroideas y varias moléculas señal.
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Esta separación de compartimentos permite que tengan lugar simultáneamente los dos
procesos, degradación y síntesis, y provee un cuidadoso control de ambas.
Hubo además dos hechos experimentales que llamaron la atención:
1-El citrato intervenía en la reacción activándola, pero no se incorporaba como tal al ácido
graso sintetizado.
2-El sistema era también activado en presencia de bicarbonato (HCO 3-), como fuente de
anhídrido carbónico pero tampoco se incorporaba al ácido graso.
Precursores de la síntesis
Los precursores de la biosíntesis de los ácidos grasos son:
Dado que la molécula de Acetil CoA se encuentra en la mitocondria y los ácidos grasos
se sintetizan en el citosol, es necesario que la misma sea transferida al exterior de las
mitocondrias. La membrana mitocondrial interna no es permeable a acetil CoA, no
obstante la célula cuenta con una proteína transportadora (PT) en la membrana
mitocondrial, la cual permite el transporte de citrato (primer producto sintetizado en el
ciclo de Krebs), al citosol.
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Citratoliasa
Citrato + CoA-SH Acetil CoA + Oxalacetato
ATP ADP + Pi
El Acetil CoA es utilizado para la síntesis de los ácidos grasos. El oxalacetato, según las
necesidades de la célula, puede utilizarse para la gluconeogénesis u reducirse a malato para
luego, por acción de la enzima málica sintetizar NADPH necesario para la biosíntesis de
ácidos grasos y piruvato. El malato ó el piruvato pueden volver a la mitocondria a través de
un transportador específico. (Figura 8.1)
MITOCONDRIA CITOSOL
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
enzimas que se unen a una proteína transportadora de restos acilos, denominada PTA o
según la sigla inglesa ACP (acyl carrier protein), quedando así constituido el complejo.
4’ fosfopantoteína
En bacterias (E. coli) las enzimas del complejo están asociadas alrededor de una molécula
central de ACP y se pueden separar en las diferentes enzimas conservando su actividad.
El grupo acilo en crecimiento es transportado de enzima en enzima, como en un montaje en
serie fijado al ACP tioéster.
En animales, la forma activa de la ácido graso sintasa es un dímero que al separarse en sus
dos partes pierde actividad.
En este dímero las dos subunidades idénticas tienen una orientación opuesta. Los dos
monómeros idénticos I y II están constituidos cada uno por 7 actividades enzimáticas
separadas y la proteína transportadora de acilos (ACP).
Uno de los grupos –SH pertenece al aminoácido cisteína de la enzima condensante y el otro
grupo –SH a la 4´fosfo pantoteína del ACP. Los dos grupos están en estrecha proximidad, lo
cual sugiere un ordenamiento “cabeza a cola” de los dos monómeros.
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
la mitad complementaria del otro. De este modo se producen simultáneamente dos cadenas
de acilo.
SH
SH Cisteína
4´Fosfopanteteína SUBUNIDAD II Cetoacil
Sintasa
ACP
Cetoacil Enoil Hidratasa Malonil Acetil
Reductasa Reductasa Transacilasa Transacilasa
Tioesterasa
Fig. 8.2- Esquema de la ácido graso sintasa. La línea de puntos indica la separación de
funcionalidad, las dos subunidades interaccionan entre sí compartiendo parte de las
enzimas.
El malonil CoA necesario para la biosíntesis de los ácidos grasos se obtiene a partir del
Acetil CoA proveniente de la escisión del citrato.
En la reacción participa una molécula de CO 2, la cual luego se libera en las reacciones de
biosíntesis, de manera que no forma parte del ácido graso.
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
acetil CoA
carboxilasa-Biotina
SCoA
+ CO2
ATP ADP + Pi
Acetil CoA Malonil CoA
El ácido palmítico es el principal producto de este sistema. Los C16 y C15 son provistos por
la acetil CoA y los restantes 14 carbonos por la malonil CoA. Todos los demás ácidos grasos
de cadena larga saturados o no saturados, pueden originarse a partir del palmitato, con la
excepción de los ácidos grasos esenciales.
Reacción 1
Acetil transacilasa
+ HS-Econd.
S-Econd
Acetil CoA Acetil-EC
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
De esta manera el complejo queda cebado, permitiendo que el malonil se incorpore y active
el brazo de ACP para llevar a cabo la secuencia de reacción requeridas en el proceso de
prolongación.
La acetil transacilasa no es una enzima muy específica pudiendo reaccionar con otros acil-
CoA, como por ejemplo con propionil CoA, dando lugar en este caso a la síntesis de ácidos
grasos de número impar de átomos de carbono.
Reacción 2
El malonil CoA se une al grupo sulfhidrilo del ACP formando malonil ACP y liberando una
molécula de Coenzima A la cual queda disponible para la biosíntesis de otra molécula de
malonil CoA. La reacción es catalizada por la malonil transacilasa, enzima perteneciente al
complejo de la ácido graso sintasa.
malonil transacilasa
+ HS-ACP
SCoA
SACP + CoASH
O
Malonil CoA Malonil-ACP
Reacción 3
Una vez activados los grupos acetilo y malonilo, los cuales se encuentran unidos al complejo de la
ácido graso sintasa, se produce la condensación de ambos por acción de la enzima cetoacil-
ACP sintasa ó enzima condensante y se sintetiza el Acetoacetil-S-ACP el cual
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
cetoacil-ACP
sintasa
Acetoacetil-S-ACP
+
S-Econd
SACP CO2
Acetil-S-Ec Malonil-S-ACP
El CO2 que ingresó para la biosíntesis de malonil CoA es liberado en esta reacción de
manera que la molécula no interviene en la síntesis neta del ácido graso.
Las siguientes reacciones (4, 5 y 6) corresponden a las tres etapas que permiten la reducción
del acetoacetil-S-ACP a butiril-S-ACP, repitiéndose nuevamente el ciclo desde la reacción 3,
hasta la formación del palmitoil-S-ACP.
-Cetoacil-reductasa
CH3 -C- CH2 –C-SACP + NADPH + H+ CH3-C-CH2- C- SACP + NADP+
OH
O O O
Acetoacetil-S-ACP -3-Hidroxibutiril-S-ACP
En esta reacción ocurre la reducción del carbono beta y se consume el equivalente de
reducción de NADPH.
Acetoacetil-S-ACP D-3-Hidroxibutiril ACP
Reacción 5
Una vez reducido el carbono beta se produce la deshidratación del hidroxibutiril formándose
una doble ligadura y un compuesto trans.
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-3-Hidroxiacil deshidratasa H
CH3-C-CH2- C- SACP CH3-C=C- C - SACP
OH H2O H
O O
Reacción 6
Se forma el butiril-ACP por acción de la enzima 2,3 trans-enoil-ACP reductasa que reduce el
doble enlace del crotonil-ACP.
Acetoacetil-S-ACP D-3-Hidroxibutiril ACP
H 2,3-trans-enoil-ACP
+
CH3-C=C- C - SACP NADPH +H reductasa CH 3 –CH2 – CH2 - C - SACP + NADP+
H
O O
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Tioesterasa
Palmitoil-ACP Palmitato + ACP
Antes de que pueda proseguir otra vía metabólica el palmitato debe ser activado a palmitoil-
CoA.
HS-Cis Acetil-S-Cis
Acetil-S-CoA + E CoASH + E
HS-ACP HS-ACP
Acetil-S-Cis Acetil-S-Cis
E + Malonil-CoA CoASH +
E
HS-ACP Malonil-S-ACP
CO2
Acetil-S-Cis HS-Cis
E Sintetasa E
Malonil-S-ACP Acetoacetil-S-ACP
NADPH
reductasa
+
NADP
H2O
HS-Cis HS-Cis
E E
Deshidratasa
Trans-2-butenoil-S-ACP D-3-OH-Butiril-S-ACP
NADPH
Reductasa
NADP+
HS-Cis Butiril-S-Cis
E
Butiril-S-ACP Malonil-CoA HS-ACP
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Palmítico
(16 C)
Fig. 8.3.- Esquema de la biosíntesis de un ácido graso
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Los ácidos grasos de cadena corta son sintetizados en algunos tejidos como glándula
mamaria y donde la actividad de la tioesterasa es diferente, forma acil CoA cuya cadena
carbonada es de 8 a 12 átomos de carbono.
La principal vía productora del NADPH necesario para la biosíntesis de ácidos grasos, es la
vía de las pentosas, razón por la cual los tejidos que sintetizan activamente ácidos grasos,
como por ejemplo la glándula mamaria, hígado y tejido adiposo, poseen también muy activa
la vía de las pentosas.
Otra reacción que aporta NADPH es la catalizada por la enzima málica.
Balance de la biosíntesis
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Regulación de la Biosíntesis
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Este proceso de elongación ocurre por adición de unidades de 2 C y puede tener lugar en
dos compartimentos celulares diferentes: el retículo endoplásmico (microsomas) y, en menor
medida, en la mitocondria. En ambos casos primeramente se necesita activar el acilo
formándose acil-CoA.
Sistema microsomal
La mayor parte del alargamiento de ácidos grasos se realiza en los microsomas (retículo
endoplásmico), la misma se produce por la unión de unidades de dos carbonos provenientes
del malonil CoA.
Sistema mitocondrial
El acilo activado penetra a la mitocondria por el transportador de carnitina y luego se le
adicionan unidades de acetil CoA sobre el extremo carboxilo a través de un proceso que
implica una reversión de la beta oxidación.
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
10 9
CH3-(CH2)14 -CO-CoA CH3-(CH2)5 -HC=CH-(CH2)7 –CO-CoA
9
CH3-(CH2)16 –CO-CoA CH3-(CH2)7 -HC=CH-(CH2)7 -CO-CoA
O2 2 H2O
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Los vegetales tienen las enzimas necesarias para producir insaturaciones desde la posición
9 del ácido graso hacia el carbono (metilo terminal). Por ejemplo, a partir del ácido oléico
pueden sintetizar los ácidos: linoléico (18:2, 9.12) y linolénico (18:3, 9,12,15). Los mamíferos
no pueden sintetizarlos y por ello se consideran a los mismos, ácidos grasos esenciales
debiendo ser provistos por la dieta. El ácido araquidónico (20:4 5, 8, 11, 14) es parcialmente
indispensable ya que el organismo puede sintetizarlo si dispone de ácido linoleico. La nueva
doble unión se introduce entre la ya existente y el grupo carboxilo.
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Biosíntesis de Triglicéridos
Los precursores para la síntesis de triglicéridos son: Glicerol-3-fosfato y Acil-Coenzima A.
El glicerol-3-fosfato puede formarse a partir de dos vías diferentes.
En la vía glicolítica a partir del fosfato de dihidroxiacetona, en una reacción catalizada por la
glicerol-3-fosfato deshidrogenasa ó a partir del glicerol por acción de la glicerol quinasa.
glicerol-3-fosfato
Fosfato de deshidrogenasa glicerol quinasa
dihidroxiacetona Glicerol-3-fosfato Glicerol
NADH NAD+ ADP ATP
1-Monoglicérido
Acido L--fosfatídico
H2O Fosfatasa
Pi
1,2-acildiglicérido
Triacilglicerol
ó Triglicérido
Fig. 8.6: Biosíntesis de triglicéridos
H2COH
H2COH
H2COH
CO
HCOH
HCOH
H2COPO3
H2COPO3
H2COH
Fosfato de Glicerol-3-Fosfato222
dihidroxicetona Glicerol
Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
O
O H2CO C R1
R2 COCH
H2COPO3
Acido L--fosfatídico
Triglicérido
R1
R2
R3
Fosfolípidos
Los fosfolípidos se encuentran presentes principalmente en las membranas biológicas,
cumplen funciones vitales en la célula regulando la permeabilidad celular, interviniendo en la
solubilización de compuestos poco polares, en el proceso de coagulación sanguínea,
formando parte de la vaina de mielina de neuronas y de partículas transportadoras de
electrones, etc. Son lípidos compuestos por ésteres de ácidos grasos, fosfato y en general
de una base nitrogenada. Se pueden consideran dos grupos diferentes: Los
glicerofosfolípidos y las esfingomielinas en donde interviene, como molécula base para la
formación de los ésteres de ácidos grasos, el glicerol ó la esfingosina respectivamente.
.
Dentro de los glicerofosfolípidos existen una amplia variedad de compuestos, dependiendo
de la composición de los ácidos grasos así como de la base nitrogenada, pudiéndose
mencionar entre los más importantes, la fosfatidiletanolamina (cefalina) y fosfatidilserina.
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Bases nitrogenadas
-O-CH2-CH2-NH3
Fosfatidiletanolamina
Base
nitrogenada +
NH3
-O-CH2-CH-COO- Fosfatidilserina
Los fosfolípidos como la lecitina (fosfatidilcolina) de soja y de la yema de huevo son utilizados
en la industria de alimentos como emulsionantes naturales para favorecer las emulsiones de
aceite en agua.
La biosíntesis de los fosfolípidos utiliza como sustrato un diacilglicerol, ácido fosfórico y una
base nitrogenada. El diacilglicerol se activa con CDP formándose un CDP-diacilglicerol al
cual se une la base nitrogenada., se libera el CMP dando lugar a la formación final del
fosfolípido. Generalmente el ácido graso del diacilglicerol de posición 1 es saturado y se
encuentra en posición cis mientras que el ácido graso de posición 2 es insaturado, trans.
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Quinasa
1.- Etanolamina ó colina + ATP Fosforiletanolamina ó fosforilcolina
Citidil transferasa
2.- Fosforiletanolamina ó fosforilcolina + CTP CDP-etanolamina ó CDP-colina
PPi
Diacilglicerol
3.- CDP-etanolamina ó colina + 1,2-diacilglicerol transferasa Fosfatidiletanolamina ó colina + CMP
Biosíntesis de Colesterol
El colesterol es esencial para las funciones normales del organismo y para lograr un buen
estado de salud debido a que forma parte de las membranas, es precursor de la Vitamina D
y de las hormonas esteroideas (sexuales y adrenales).
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
El colesterol circula en el plasma de dos formas: esterificado con ácido graso y libre en
proporción 3:1. El colesterol esterificado circula con las lipoproteínas, que es la forma en que
se encuentran los lípidos en plasma dado su insolubilidad.
La biosíntesis del colesterol ocurre en todos los órganos siendo más activa en hígado (que
elabora algo menos de la mitad), siguiendo en orden de importancia: intestino, glándulas
suprarrenales, gónadas, tejido muscular y adiposo. Un adulto normal puede producir
alrededor de 1g por día de colesterol.
Las enzimas que participan en la síntesis del colesterol son citoplasmáticas, con la excepción
de la escualeno oxidasa que es microsomal. Todos los átomos de carbono del colesterol
provienen del grupo acetilo de la acil-CoA, utilizándose como agente reductor en las
reacciones de biosíntesis el NADPH.
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Etapa 1
OH
HMG-CoA
Acido Mevalónico
CH3
-
OOC-CH2-C-CH2-CH2OH-S-CoA
OH
Acido Mevalónico
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Etapa 2
Quinasa Quinasa
Acido Mevalónico Fosfomevalonato 5-Pirofosfomevalonato
ATP ADP ATP ADP
CH3
Descarboxilación
H2C = C- CH2 -CH2 O.PP
Isopentenil Pirofosfato
(CH3)2- C = CH-CH2-GPP
Geranil Pirofosfato Farnesil Pirofosfato Escualeno
Farnesil pirofosfato
Isopentenil
Etapa 3 Pirofosfato Farnesil Pirofosfato
Escualeno
Monooxigenasa Ciclasa
Escualeno Lanosterol
O2
+ +
NADPH + H NADP 19 reacciones
NADPH + H+
NADP+
Colesterol
Colesterol
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Además del nivel de colesterol plasmático, la síntesis de colesterol hepático está controlada
por hormonas que actúan controlando la actividad de la enzima que cataliza la etapa
limitante de su biosíntesis. La Insulina y la hormona tiroidea aumentan la actividad de la HMG
CoA reductasa, mientras que glucagón y cortisol la disminuyen.
Oxidación de colesterol
En algunos productos procesados como por ejemplo huevo en polvo, productos cárnicos y
lácteos, alimentos fritos y grasas tratadas térmicamente, se han identificado productos de
oxidación de colesterol que, tienen efectos citotóxicos y carcinogénicos, por lo que de
consumirse en exceso son perjudiciales para la salud.
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
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Capítulo VIII BIOSÍNTESIS de LÍPIDOS
Índice
Capítulo VIII
Índice de figuras
Fig.- 8.1.- Transporte de citrato y destino de sus productos pág. 209
Fig.- 8.2.- Esquema de la ácido graso sintasa pág. 211
Fig.- 8.3.- Esquema de la biosíntesis de un ácido graso pág. 217
Fig.-8.4.- Esquema General de la Regulación alostérica de la
acetil CoA carboxilasa pág.218
Fig.- 8.5.- Esquema de la reacción de biosíntesis de un
ácido graso no saturado pág. 221
231
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