AINE

Cecilio Alamo
Catedrático de Farmacología
Universidad de Alcalá.
Alcalá de Henares. Madrid.

cecilio.alamo@uah.es
ANALGÉSICOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROÍDICOS
(AINE)
CONCEPTO
amplio grupo de analgésicos con propiedades antiinflamatorias y antitérmicas
Prototipo clásico. ácido acetilsalicílico (AAS; Aspirina).

SINONIMIA
AINE: No esteroídicos para diferencia de corticosteroides
“no narcóticos” o “no opiáceos”
“analgésicos periféricos”,
“analgésicos-antitérmico”

Grupo terapéutico MUY utilizado

(2009: 200 millones de envases: 600 millones de €)

ACCIONES FARMACOLÓGICAS:

Antiinflamatorios (dosis mas altas),

Analgésicos, antipiréticos
Antiagregante plaquetario (Clinicamente relevante para AAS >75-100 mg/día y
Naproxeno 1000 mg/día)

Efectos adversos:
Ulcera péptica, hemorragias digestivas, HTA, cuadros de insuficiencia renal.
 CLASIFICACIÓN QUÍMICA DE LOS AINE
España: > 50
principios activos
• Múltiples grupos químicos
•Distintas vías de
administración
•Diversas formulaciones
• La mayoría son de *
“prescripción”
• Unos pocos, a dosis bajas,
son “sin receta”
• Característica farmacológica
mas importante:
Inhibición de la
síntesis de
Prostaglandinas

*
* Uso restringido **
** Retirados
Para la realización de estos informes se ha utilizado la información sobre facturación de recetas del Sistema Nacional de Salud que gestiona la DGFPS. Esta
base de datos contiene el número de envases dispensados en oficinas de farmacias con cargo al Sistema Nacional de Salud y se nutre a partir de los datos
suministrados por las diferentes Comunidades Autónomas. No incluye por tanto el consumo a cargo de mutualidades (MUFACE, ISFAS, MUGEJU) o de otras
entidades aseguradoras, el consumo hospitalario, el procedente de recetas privadas, ni la dispensación sin receta (básicamente automedicación).
Desde el punto de vista farmacológico, los analgésicos y antipiréticos comercializados en España se han venido clasificando tradicionalmente en: derivados
del ácido acetilsalicílico (N02BA: ácido salicílico y derivados), pirazolonas (N02BB: pirazolonas), paracetamol y derivados (N02BE: anilidas) y otros analgésicos
(N02BG otros analgésicos y antipiréticos).
Desde el punto de vista farmacológico, los analgésicos y antipiréticos comercializados en España se han venido clasificando tradicionalmente en: derivados
del ácido acetilsalicílico (N02BA: ácido salicílico y derivados), pirazolonas (N02BB: pirazolonas), paracetamol y derivados (N02BE: anilidas) y otros analgésicos
(N02BG otros analgésicos y antipiréticos).
 DDD/1,000 hab. y día
30

Arilaceticos 2006: 46 dosis diarias definidas

Arilpropionicos
25
por mil habitantes y día
Oxicams
Coxibs
Otros
20
2009:
40 MILLONES DE ENVASES
15
VENDIDOS EN ESPAÑA

10

0
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

http://www.aemps.es/profHumana/observatorio/informes.htm

Grupos de AINE más utilizados en España

Datos del Sistema Nacional de Salud
 FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

Fosfolipasa
Endoperóxidos cíclicos
5-HPETE Ácido Araquidónico (PGG2; PGH2)
Lipooxigenasa Cicloxigenasa
(COX)

LEUCOTRIENOS PROSTANOIDES

TxA2 (Tromboxano)
Agregación plaquetaria; vasoconstricción

LTB4: PGD2
Quimiotaxis leucocitos Broncoconstricción, Vasodilatación

LTC4; PGE1:
LT-C4; Secreción mucosa gastrointestinal
LT-D4;
LT-E4:
PGE2
Dolor; fiebre; Contracción musculatura lisa; Broncoconstricción
Migración leucocitos;
Broncoconstricción;
Edema PGF2a
Contracciones uterinas

PGI2 (Prostaciclina)
Inhibición de la agregación plaquetaria; Vasodilatación
 Mecanismo de acción AINE
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

Fosfolipasa
Endoperóxidos cíclicos
5-HPETE Ácido Araquidónico (PGG2; PGH2)
Lipooxigenasa Cicloxigenasa
(COX)

LEUCOTRIENOS PROSTANOIDES

TxA2 (Tromboxano)
Agregación plaquetaria; vasoconstricción

LTB4: PGD2
Quimiotaxis leucocitos Broncoconstricción, Vasodilatación

LTC4; PGE1:
LT-C4; Secreción mucosa gastrointestinal
LT-D4;
LT-E4:
PGE2
Dolor; fiebre; Contracción musculatura lisa; Broncoconstricción
Migración leucocitos;
Broncoconstricción;
Edema PGF2a
Contracciones uterinas

PGI2 (Prostaciclina)
Inhibición de la agregación plaquetaria; Vasodilatación
 Mecanismo de acción CORTICOESTEROIDES
FOSFOLIPIDOS DE MEMBRANA

Fosfolipasa
Endoperóxidos cíclicos
5-HPETE Ácido Araquidónico (PGG2; PGH2)
Lipooxigenasa Cicloxigenasa
(COX)

LEUCOTRIENOS PROSTANOIDES

TxA2 (Tromboxano)
Agregación plaquetaria; vasoconstricción

LTB4: PGD2
Quimiotaxis leucocitos Broncoconstricción, Vasodilatación

LTC4; PGE1:
LT-C4; Secreción mucosa gastrointestinal; Protección gástrica
LT-D4;
LT-E4:
PGE2
Dolor; fiebre; Contracción musculatura lisa; Broncoconstricción
Migración leucocitos;
Broncoconstricción;
Edema PGF2a
Contracciones uterinas

PGI2 (Prostaciclina)
Inhibición de la agregación plaquetaria; Vasodilatación
EL MITO DE LAS CICLOOXIGENASA BUENA Y LA MALA
COX-1: Es una enzima constitutiva (respuesta rápida)
Se expresa en casi todas las células del organismo.
Funciones más importantes:
Protección gástrica (PGE1); Agregación plaquetaria (TXA2);
Balance electrolítico a nivel renal (Diversas PGs)

Pero:

Participa en algunos tipos de inflamación (< inflamación en animales KO-COX-1)

Participa en el desarrollo y maduración de linfocitos T

COX-2: Es una enzima inducible (respuesta lenta);

Fundamental en el proceso de la inflamación
(Sinoviocitos, condrocitos, fibroblastos, macrógagos, endotelio; células tumorales).

Pero:

Expresión constitutiva en:

tejido gástrico, riñón, medula renal; vasos de la mácula densa
útero, ojo, cerebro, nivel vascular (endotelio)
Participa en la regulación vascular (fuente fisiológica de la PGI2 “in vivo”).
PERFIL ACCESIBLE DE LA COX-1 Y LA COX-2 CON
ALGUNOS LOCUS DE ACTIVIDAD
Pérdida de H+ Inicia la
Reacción de la COX

C-15 sitio de acetilación

por Acetilsalicílico

Aa diferencial para
COX-1 vs COX-2

Unión A. Araquidónico
Al locus activo de la COX
 REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LAS COX
Y SU INHIBICIÓN DIFERENCIAL POR LOS AINE O POR LOS COXIB

PGs PGs

COXIB
AINE

AA AA AA

PGs
AINE
AINE
COXIB

AA AA AA
AA
 ASPECTOS FARMACOLÓGICOS DE LA INHIBICIÓN
DE LA SÍNTESIS DE PG: DE LOS AINE CLÁSICOS A LOS COXIB
AINE Inhibidores reversibles y competitivos
Compiten con el sustrato (ácido araquidónico) por la zona activa de la COX

ibuprofeno,
piroxicam,
ácido mefenámico
naproxeno

AINE BIFÁSICOS
Primera fase, inhibición reversible y competitiva
Segunda fase, cambio conformacional complejo AINE-COX
tiempo dependiente

indometacina,
flurbiprofeno,
ácido meclofenámico,
diclofenaco
paracetamol

AINE Inactivadores irreversibles de la COX

(Se produce por acilación de la serina situada en la posición 530 de la COX)

Acetilsalicílico
Salicilatos acetilados
SELECTIVIDAD RELATIVA DE COX-1 Y COX-2 HUMANA
POR DIFERENTES AINE.

Ketorolaco
Flurbiprofeno
Suprofeno
Ketoprofeno Selectividad COX-1
Indometacina A dosis bajas
A. Acetilsalicílico
Naproxeno
Tolmetin
Ibuprofeno
Fenoprofeno
Zomepirac
Niflúmico
Salicilato sódico Selectividad COX-2>COX-1
Diflunisal Menor de 5 veces
Piroxicam
Meclofenamato
Sulindaco Selectividad COX-2>COX-1
Diclofenaco superior de 5 a 50 veces
Celecoxib
Nimesulida
Meloxicam
Etodolaco
Valdecoxib Selectividad COX-2>COX-1
Etoricoxib superior a 50 veces
Rofecoxib
Lumiracoxib

-6 -4 -2 0 2 4

Log CI80 COX-2/COX-1

Mediadores químicos de la inflamación

ACTIVIDAD ANTINFLAMATORIA: Clínica del proceso inflamatorio:

Inhibición o modulación de: Calor

Tumor
Ciclooxigenasas.
Moléculas de adherencia al endotelio,
Mediadores quimiotácticos,
Rubor
Actividad neutrófilos y linfocitos.
Dolor
Impotencia funcional
 Acción analgésica
Relevante en dolores de intensidad leve y moderada;
mialgias, musculoesqueléticos, dismenorrea, postoperatorios.
dolores de tipo cólico.
Dolores crónicos: Artrosis (dosis medias-altas) Ibuprofeno: 1200-2400 mg/día

Especial eficacia en dolores con aumento liberación PGs.

Dolor neoplásico opción aceptable (metastasis óseas liberan PGs).
Medicación adyuvante a otros analgésicos, como los opioides.
Su eficacia es variable según el fármaco

Mecanismo de acción periférico:

Inhibición de la síntesis de prostaglandinas (No bloquean las PGs liberadas)
Disociación entre efecto analgésico y antiinflamatorio en los AINE.

Mecanismo de acción central:

Inhibición de la COX-3 ( ibuprofeno, indometacina, diclofenaco, PARACETAMOL)

Aumento de ácido kinurénico antagonista de aminoácidos excitadores.

Potenciación de mecanismos serotoninérgicos y catecolaminérgicos centrales.
Liberación de opioides endógenos.
Prevención del fenómeno de sensibilización central (receptor NMDA).
Disminución de la liberación de sustancia P.
Disminución del efecto del óxido nítrico (NO)
 INDICE DE ACTIVIDAD
ANALGÉSICA / ANTIINFLAMATORIA
DE DIVERSOS AINE
AINE ANALGESIA /
ANTINFLAMATORIA
Ibuprofeno 24

Ketoprofeno 14

Naproxeno 2

Piroxicam 1

Diclofenaco 0,8

Fenilbutazona 0,8

Ácido Acetil Salicílico 1,5

 ACCIÓN ANTITÉRMICA DE LOS AINE
Toxinas liberan Pirógenos endógenos de los Leucocitos
(citoquinas, IL1b; IL6; Interferones)

Neuronas de órganos periventriculares

Lamina terminalis C. termorregulador AINE,
Hipotálamo
Paracetamol

Síntesis de PGs (PGE2)

Aumento de los mecanismos

de producción de calor
Mecanismos
de disipación de calor
(Sudoración, VD)
FIEBRE

Temperatura normal
 EFECTOS ADVERSOS DE LOS AINEs
1 Efectos gastrointestinales
Irritación y/o ulceración gástrica y esofágica.
2 Efectos renales.
Disminución del aclaramiento de creatinina (frecuente).
Infrecuentes: Alteraciones de los electrolitos (hiponatremia, hipercaliemia).
Retención urinaria, Edema, Hipertensión.
Fallo renal crónico.
Síndrome nefrótico y nefritis aguda intersticial.
Papilitis necrosante y nefropatía analgésica.
3 Efectos hepáticos.
Toxicidad hepatocelular reversible (más frecuente).
Fallo hepático (menos frecuente).
4 Efectos hematológicos.
Sobre la coagulación (antiagregante plaquetario).
Agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica (infrecuentes).
5 Reacciones de hipersensibilidad.
Rash cutáneo, asma, reacciones anafilácticas.
6 Efectos sobre el Sistema Nervioso Central.
Cefaleas, estado confusional.
 Efectos gastrointestinales (GI).
Síntomas dispépticos/ año 30%-50% de los pacientes que consumen AINE.
Lesiones de todo tipo (Las más graves no son siempre las mas sintomáticas9

Úlcera gastroduodenal <> 30% de los casos, (muchas son asintomáticas)

AINE excluyendo ASS

Hemorragia RR 3,8 (IC 95% = 3,6-4,1) o
perforación gastrointestinal RR 3,66 (IC 95% = 1,97-6,75).

AINE + AAS:
RR de 6,66 (IC 95% = 3,06-14,47) [Arroyo y cols, 2004].

Mecanismo de acción

Inhibición de la COX-1 en la mucosa gastrointestinal

Componente local
Componente sistémico (más importante)
Preparados parenterales también se asocian con lesiones gasotroduodenales.

Grado de lesividad gástrica:

Paracetamol < AAS a dosis bajas (75-100 mg) = Coxibs < Ibuprofeno =
aceclofenaco < diclofenaco < naproxeno = AAS (≥ 1g/día) = indometacina <
piroxicam* < ketorolaco*
 INFLUENCIA DE LA INHIBICIÓN DE LAS
PROSTAGLANDINAS A NIVEL VASCULAR

PGI2
(COX-2 ENDOTELIO)
AAS
Dosis
VD Bajas

ANTIAGREGANTE
PLAQUETARIA
Vasodilatación
Vasoconstricción
Plaquetas
Antiagregante + Proagregante
PKA
- COX-1
Ca++
TxA2
AMPc COX-2
IP3
ATP + PIP2
PGI2 TP TXA2
IP
COXIB (COX-1 PLAQUETAS)
+
VC
AINE
PROAGREGANTE
PLAQUETARIA
 Efectos adversos cardiovasculares AINE
Aumento del riesgo aterotrombótico
PGI2 TxA2 (Infarto agudo de miocardio, ictus, muerte súbita)

COXIB aumentan el riesgo de IAM y M. súbita (40%)

Efecto Efecto
protrombótico Normal antitrombótico La mayoría de los AINE no selectivos
(excepto AAS y naproxeno) no inhiben suficientemente
la COX-1 y aumentan el riesgo en uso crónico a dosis
PGI2 Aspirina antiinflamatorias.
(dosis bajas)

Diclofenaco es el que presenta un mayor riesgo

TxA2 Los AINE a dosis analgésicas/antipiréticas y en uso
Efecto Efecto intermitente no aumentan de forma relevante el riesgo
protrombótico antitrombótico
Aumento del riesgo de insuficiencia cardiaca
(especialmente en pacientes con deterioro previo)
COXIB
TxA2 Aumento del riesgo de hipertensión
(reducción de la eficacia antihipertensiva de diuréticos o de
IECA)
PGI2
Retención hidrosalina en riñón
Efecto Efecto
protrombótico antitrombótico
 ACIDO ACETIL SALICILICO Y DERIVADOS (SALICILATOS)

Núcleo fundamental el ácido salicílico, 2hidroxibenzoico

Las reacciones adversas más frecuentes son de localización gastrointestinal,

AAS (frecuencia e intensidad máximas);
Salicilatos no acetilados, diflunisal y las formas tamponadas-efervescentes y de liberación
retardada) son menos lesivas al estomago.

En niños y adolescentes con accesos febriles agudos,

AAS relación epidemiologica con el síndrome de Reye, (encefalopatía aguda, degeneración
grasa del hígado y disfunción mitocondrial) de elevada mortalidad (20-40 %).
Uso de AAS contraindicado en dichos pacientes

INDOMETACINA
Se introdujo en clínica en 1963 para el tratamiento de la artritis reumatoide
eficacia muy notable (espondilitis anquilosante, Gota aguda… )

Incidencia elevada de efectos secundarios (30% y el 60% de pacientes).

cefaleas anciano(10-50%), mareos (3-9%) y alteraciones digestivas (20%),

Administración: vía oral, rectal y tópica

 DERIVADOS ARILPROPIONICOS

Ibuprofeno es cabeza de serie de este grupo de fármacos

está indicado para el alivio sintomático de los dolores ocasionales leves o moderados,
(cabeza, dentales, menstruales, musculares (contracturas) o de espalda (lumbalgia) y
estados febriles)

A las dosis bajas (analgésico o antitérmico), es bastante bien tolerado,

A dosis más elevadas: Mismas reacciones adversas que otros AINE.

METAMIZOL

Uso como analgésico y antitérmico.

dosis de 2 g equipotente a las de opioides (meperidina 50-75 mg morfina 6-8 mg)

En comparación con el AAS es menos lesivo para la mucosa gástrica

No provoca complicaciones hemorrágicas,
Hemorragia gastrointestinal comparable al presentado por paracetamol
Ligera acción relajante de la musculatura lisa, (dolores de tipo cólico),
Agranulocitosis (1,1 casos por millón)
 Paracetamol
Analgésico y Antipirético con muy débil actividad antiinflamatoria.
Principal indicación dolor de intensidad moderada
(eficacia analgésica similar a otros AINE pero mejor tolerado)
cefaleas, dolor dental y dismenorrea.
Año 2000: Artrosis, dolor musculoesquelético en ancianos y artritis reumatoide
Agente antitérmico de primera elección, sobre todo en niños

Mecanismo de la acción analgésica

acción primordial a nivel del SNC (COX-3 ?) que le diferencia del resto del os AINE.
Interacción con los sistemas serotoninérgicos y noradrenérgicos. RNMDA.

Tolerabilidad digestiva analgésico de elección en Ulcerosos,

Tolerabilidad renal (primera elección en pacientes con nefropatía crónica).
No altera la agregación plaquetaria.
Hepatotoxicidad en sobredosis (7,5 g en adultos o 140-150 mg/Kg en niños)
Metabolito hepático N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPBQ), se conjuga con el
aminoácido azufrado glutation y es eliminada por la orina.
El incremento la NAPBQ se acumula en hígado, uniéndose a los grupos azufrados de
las proteínas de la célula, produciendo necrosis hepatocelular.

Tratamiento
lavado gástrico o carbón activado Sin embargo,
n-acetilcisteína, que facilita la regeneración del glutation,
 Interacciones mas relevantes de los AINEs

Principio activo Significación

AINE implicado Observaciones
(PA) clínica
Interacciones farmacodinámicas
Todos. Afecta
mas a  Flujo renal y filtración
indometacina glomerular lo que
Antihipertensivos +
y naproxeno provoca  eficacia
antihipertensivos

Todos. Especial
interés en el AAS
(inhibición Inhiben agregación
irreversible plaquetaria, efecto
Anticoagulantes ++
COX-1) sinérgico con
antiagregantes
 Interacciones mas relevantes de los AINEs

Principio activo Significación

AINE implicado clínica Observaciones
(PA)
Interacciones Farmacocinéticas
PA. que afectan a los AINES
 la eliminación si el pH de
la orina > 7.
Antiácidos Salicilatos +
Disminución del efecto del
AINE
Retrasan la absorción.
Relevante cuando se
necesita analgesia
Sucralfato Todos ±
inmediata. Administrar en
un intervalo mínimo de 2
horas.
Precaución con salicilatos y
anti-H2 Todos -
naproxeno.
Probablemente
Se modifica la absorción.
Resinas de todos. Afecta
+ Dejar un intervalo de 4
intercambio iónico fundamentalmente
horas
a oxicamas
 el efecto de los AINEs.
Probenecid Todos ±
Usar dosis menores,
 Interacciones mas relevantes de los AINEs

Principio activo Significación

AINE implicado clínica Observaciones
(PA)
Anticoagulantes Todos.  de hemorragias.
orales ++ Monitorizar protrombina.
No combinar con AAS
Fenilbutazona y  efecto de sulfonilureas.
Antidiabeticos orales
Salicilatos (> 3g) ++ Monitorizar glucosa.
 concentración ácido valproico.
AAS ++ Alternativa naproxeno.

Butilpirazolidinas ++ efecto de la fenitoina.

Anticonvulsivantes
Ibuprofeno y  dosis  concentración de fenitoina.
de salicilatos ++ Administrar acido folico
concentración de digoxina.
Digoxina Todos ++ Vigilar en ancianos y neonatos.

Todos. Es menor con  concentración de Litio no

Litio ibuprofeno y naproxeno ++ predecible.
relevante con dosis elevadas de metotrexato.
Metotrexato Todos ++
Ciclosporina Todos ++  concentración de ciclosporina.

Insulina Salicilatos ( dosis) +  actividad insulinas.

Cefalosporinas AAS + riesgo de hemorragias.

Aminoglucosidos Todos -  Elimincación del antibiotico.