HEPARINA

Mecanismo de acción: La heparina ejerce su acción anticoagulante mediante la estimulación de la

actividad de la antitrombina III (ATIII). Esta acción de la heparina se debe a una secuencia de un
pentasacárido único con alta afinidad de unión a la ATIII. Esta secuencia de unión de alta afinidad
está presente en sólo un tercio de las moléculas de heparina. La interacción de la heparina con la
ATIII produce un cambio conformacional en la ATIII, que acelera su capacidad para inactivar las
enzimas de coagulación de trombina (Factor IIa), el factor Xa, y el factor IXa. De estas enzimas, la
trombina es la más sensible a la inhibición por heparina/ATIII. La heparina cataliza la inactivación
de la trombina por la ATIII al actuar como una plantilla a la que tanto la enzima y se unenpara
formar un complejo inhibidor ternario. En contraste, la inactivación del factor Xa no requiere la
formación del complejo ternario y se produce por la unión de la enzima a la ATIII. Las moléculas de
heparina que contienen menos de 18 sacáridos no son capaces de unirse a la trombina y la ATIII
simultáneamente. Por lo tanto, estas moléculas de heparina más pequeñas son incapaces de
accelara la inactivación de la trombina por la ATIII, pero conservan su capacidad para catalizar la
inhibición del factor Xa por la ATIII. En dosis más altas que las requeridas para catalizar la actividad
de la ATIII, heparina cataliza la inactivación de la trombina por un segundo cofactor de plasma,
cofactor II de heparina.

En comparación con las heparinas de bajo peso molecular (por ejemplo, enoxaparina, dalteparina),
la actividad anticoagulante de la heparina no fraccionada (HNF) es más heterogéneo debido a que
sólo un tercio de las moléculas de HNF tiene actividad anticoagulante mediada por ATIII. Además
el perfil anticoagulante de la heparina no fraccionada se ve influida por la longitud de la cadena de
las moléculas, y el aclaramiento de HNF se ve afectada por su tamaño molecular (por ejemplo,
especies de mayor peso molecular se eliminan más rápidamente que las especies de peso
molecular inferior). Se necesita aproximadamente 20 veces más heparina para inactivar la
trombina unida a la fibrina (es decir, la superficie) que a la trombina libre. Además, la heparina /
ATIII no es capaz de inactivar el factor Xa ligado a las superficies de fosfolípidos dentro del
complejo de protrombinasa. La incapacidad de la heparina para inactivar la trombina unida a la
superficie y el factor Xa puede explicar su eficacia limitada en pacientes con angina inestable,
angioplastia coronaria de alto riesgo, y trombólisis coronaria.

Debido a que la heparina no puede lisar los coágulos existentes, puede ocurrir la extensión del
coágulo por lo que es importante alcanzar concentraciones terapéuticas de heparina rápidamente.

La heparina se une a una variedad de proteínas plasmáticas (por ejemplo, glicoproteína-histidina

Rish, vitronectina, lipoproteínas, fibronectina, fibrinógeno, factor plaquetario 4, factor de von
Willebrand). Algunas de estas proteínas son los reactantes de fase aguda, los niveles de los cuales
son a menudo elevados en pacientes enfermos. Además, el factor plaquetario 4 y el factor de von
Willebrand son liberados de las plaquetas y células endoteliales, respectivamente, durante el
proceso de coagulación en pacientes con enfermedad tromboembólica. La variabilidad en los
niveles plasmáticos de las proteínas de unión a la heparina en pacientes con tromboembolismo es
en gran parte responsable del efecto anticoagulante impredecible de la heparina. El tiempo de
tromboplastina parcial activada (APTT) por lo general se utiliza para controlar la terapia de
heparina ya que es sensible a los efectos inhibitorios de la heparina sobre la trombina, el factor Xa
y el factor IXa. Sin embargo, sólo alrededor del 40% de la variación en los niveles de heparina en
plasma se refleja en realidad por los cambios en el APTT. La variabilidad de la respuesta
anticoagulante en los individuos que reciben dosis fijas de heparina se piensa que es debido a las
diferencias entre los mismos en sus concentraciones plasmáticas de neutralización de las
proteínas del plasma. Además, los pacientes enfermos pueden tener niveles elevados del factor
VIII, que puede resultar en una respuesta de APTT reducida en relación con los niveles de heparina
A. La heparina se fija a la antitrombina por medio de su secuencia de pentasacáridos; ello induce un cambio
en la conformación en el bucle central reactivo de la antitrombina, que acelera su interacción con el factor Xa. Para potenciar
la inhibición de trombina la heparina debe fijarse simultáneamente a la antitrombina y la trombina. Solamente las cadenas de
heparina que tienen como mínimo 18 unidades de sacárido (peso molecular aproximado de 5 400 Da) tienen longitud suficiente
para actuar como “puentes” o elementos de unión. Con el peso molecular medio de 15 000 Da prácticamente todas las cadenas
de heparina tienen la longitud suficiente para actuar a manera de puente. B. Las LMWH tienen mayor capacidad para potenciar la
inhibición del factor Xa por parte de antitrombina, que por la trombina, porque como mínimo, la mitad de las cadenas de LMWH
(peso molecular medio, 4 500 a 5 000 Da) son demasiado cortas para “cubrir a manera de puente” el espacio entre antitrombina
y trombina. C, El pentasacárido acelera solamente la inhibición del factor Xa por la