Característica revisión

Urinario Tracto Infección:

Patogénesis y panorama
Lisa K. McLellan 1,2 y David A. Hunstad 1,3, *

los clínico síndromes que comprende la infección del tracto urinario (ITU) continúan ejerciendo signi fi hipocresía impacto en millones de
tendencias
pacientes en todo el mundo, la mayoría de los cuales son de otro modo sano mujer. La terapia con antibióticos para la cistitis aguda
Ratón y estudios en humanos han revelado que durante
no impide que las recurrencias, lo que plagan hasta una cuarta parte de las mujeres después de una infección del tracto urinario la cistitis aguda

inicial. El aumento de los antimicrobianos resistencia entre las bacterias uropatógenos complica aún más terapéutico decisiones, que Escherichia coli y otros uropatógenos Gram-negativas pueden

ocupar el citoplasma de las células epiteliales de la vejiga,

exige nuevos planteamientos basa en biológico fundamental investigación. En esta revisión, se destacan los avances
utilizando este nicho como un refugio para la replicación,

contemporáneos en el fi campo de la infección del tracto urinario patogénesis y cómo estos podrían informar tanto nuestro punto de mientras que protegido de en fi ltrating neutrófilos.

vista clínico y científico futuro fi prioridades c.

Novela agentes terapéuticos para la infección del tracto

urinario (ITU) se están explorando, en base a la

UNA penetrante y Problema persistente información detallada molecular y estructural sobre la

expresión de factor de virulencia bacteriana, así como

infecciones del tracto urinario ( ver Glosario ) Se encuentran entre las infecciones bacterianas más comunes, que afecta a 150 millones de personas en todo el
patrones de unión bacteriana al epitelio urinario, la
mundo cada año [1 - 3] . Aunque tanto hombres como mujeres pueden contraer la infección, infecciones urinarias son tradicionalmente considerada una
adquisición de hierro, y otros procesos patógenos.

enfermedad de mujeres, entre los cuales se verá afectado el 50% durante su vida útil [2] . Aproximadamente el 25% de las mujeres que presentan una fi episodio

del primer bacteriana cistitis encendería sufrir IU recurrente (IUR) dentro de los 6 meses, algunos que tienen seis o más infecciones en el año siguiente a la

inicial episodio [2,4] . terapias actuales no son óptimas, ya que la prevalencia de multirresistente uropatógenos está aumentando y el tratamiento antibiótico
Altamente expresados ​y inmunogénica bacteriana
para la infección aguda no imposibilitar recurrencias [2,5,6] . Estas infecciones pueden llegar a ser recalcitrantes signi fi problema de salud no puede y disminuir factores, incluyendo sidero-

la calidad de vida de los hombres y las mujeres afectadas ( Recuadro 1 ). phores, han sido identificados fi ed en modelos de

roedores, informando potencialmente el desarrollo de

vacunas e inmunoterapias para UTI. Sin embargo, el

papel putativo de la inmunidad adaptativa en el control

de-IU baja sigue siendo poco clara.

Bacteriano infecciones de la presente clínicamente tracto urinario con una variedad de signos y síntomas y puede ser causado por una variedad de

organismos ( Figura 1 , Figura más importante). En esta revisión nos centramos principalmente en uropatogénica Escherichia coli ( UPEC) como el
Aunque el tracto urinario se considera tradicionalmente para
agente etiológico de la infección del tracto urinario, como la UPEC es responsable de > 80% de todos Las infecciones adquiridas en la comunidad [2] .
ser estériles, los avances en la metagenómica y otras
Otras etiologías incluyen infecciones con Estafilococo, Klebsiella, Enterobacter, Proteus, y Enterococcus; estos organismos se vuelven particularmente relevante
tecnologías han permitido a la fi de primera fi Las definiciones de

durante asociada al catéter y las infecciones adquiridas en el hospital [7] . los patógeno cascada de la cistitis UPEC ha sido ampliamente estudiada en una

' microbioma urinaria ', que puede alterar la forma en que

los últimos años, en gran parte en cultivo celular y modelos de ratón, como los ratones recapitulan muchas facetas del entorno epitelial de la vejiga (Revisado
pensamos en UTI (por ejemplo, como una disbiosis en lugar
en [8] ). A través de estos estudios la luz sin precedentes se ha derramado sobre la bases moleculares y celulares de la infección. Además, los últimos
de simplemente la introducción de una especie patógena).
años han visto la llegada de varios nuevos ratón modelos que permite el estudio de las infecciones urinarias complicadas [ pielonefritis, absceso renal,

Los avances técnicos en modelos de ratón permiten ahora un

modelo detallado de los síndromes de IU complicadas comunes en

ITU asociada al catéter (ITUAC)] y cistitis recurrente. Además, datos recientes sugieren que la normal, sano vejiga no siempre es estéril y una los seres humanos - recurrente UTI, catheterassociated UTI, infección

imagen de la urinario microbioma está emergiendo. Tal avances prometen para iluminar más los mecanismos moleculares de la virulencia en del tracto urinario en el huésped masculino, y ascendente

UPEC (revisados recientemente en [9] ) y otra uropatógenos, así como las complejidades de la inmune del huésped respuesta. Con estas
renal absceso
herramientas, estamos preparados para hacer frente a las preguntas sin respuesta hasta ahora con clínico relevancia para tratamiento y formación.
prevención.

Molecular Patogénesis de la infección del tracto urinario

1 Departamento de Pediatría, Escuela de Medicina de la
La infección del tracto urinario comienza cuando UPEC, que es probable que se han introducido después de la colonización de la área Universidad de Washington, St. Louis, MO, EE.UU.

periuretral por tracto gastrointestinal Florida Ora [10 - 12] , Accesos y asciende

946 tendencias en Medicina Molecular, Noviembre 2016, Vol. 22, No. 11 http://dx.doi.org/10.1016/j.molmed.2016.09.003
© 2016 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
 2 División de Biología y Ciencias Biomédicas,
Caja 1. El Esquina del clínico
Facultad de Medicina, St. Louis, MO, EE.UU.
Común bacterias, incluyendo uropatógenos Escherichia coli, multiplicar en el citoplasma de las células epiteliales de la vejiga durante la cistitis aguda.
Universidad de Washington

3 Departamento de Microbiología Molecular, Escuela de

En modelos animales relevantes, tratamiento antibiótico oral para la cistitis aguda no erradicar completamente E. coli a partir de tejido de vejiga, quizás permitiendo del mismo cepa cistitis Medicina de la Universidad de Washington, St. Louis, MO,

recurrente. EE.UU.

Nuevo actualmente en la terapéutica desarrollo objetivo para apuntar factores superficie adhesiva de E. coli tales como pili; dianas de vacunas que incluyen pili, También se están estudiando

sideróforos y toxinas.
* Correspondencia: dhunstad@wustl.edu
(DA Hunstad).
los vejiga, en lugar de que representa un entorno estéril, de hecho, puede albergar una ' microbioma urinaria ' de organismos comensales que pueden en Florida influencia UTI y otras

condiciones del tracto urinario sintomáticos.

Reciente laboratorio avances permiten ahora el modelado de Ruti, ascendiendo la formación de abscesos renales y catheterassociated UTI en ratones.

la uretra por una indeterminado mecanismo. Al llegar a la vejiga urinaria, UPEC se une a súper fi cial células epiteliales (faceta) en una Tipo 1 pilus- forma

dependiente [13] . Un subconjunto de bacterias adherentes es entonces internalizado en las células de la faceta [14,15] , Un proceso dinámico que

es probable que se basan en la normalidad ciclismo de apical segmentos de membrana en estas células [dieciséis] . Contrarrestar esta actividad

patógena clave, vejiga células epiteliales se comprometen expulsión activa de internalizada UPEC. Los datos recientes muestran que UPEC es capaz

de neutralizar el lisosoma y que esta neutralización es detectada por una lisosomal proteína de membrana denomina canal TRP mucolipina 3

(TRPML3), la activación de vías que directo exocitosis de UPEC que contienen lisosomas [17] . A través de un mecanismo distinto, la activación de Toll-like

receptor 4 (TLR4) por internalizada UPEC conduce a especí fi c ubiquitinación de TNF receptor factor asociado 3 (TRAF3) que permiten su

interacción con una guanina - intercambio de nucleótidos factor que dirige ensamblaje del complejo exocyst, logrando de ese modo la expulsión

de intracelular bacterias [18] .

Utilizando incompleta de fi Ned estrategias, UPEC pueden acceder al citoplasma de las células epiteliales de la vejiga, después de eso el desarrollo clonal,

bio fi masas lm-como denominan comunidades bacterianas intracelulares (RIG) [ 14,19] . Como parte de la respuesta del huésped, el super fi células de

faceta ciales son en gran parte

exfoliada [ 20] , la liberación de los RIG en la orina y el cuerpo se deshaga de miles de bacterias. Cobertizo IBC se observan células que contienen

en la orina de las mujeres y los niños infectados, apoyando su clínico pertinencia [21,22] . después de 16 - 24 h en modelos murinos de UTI, un

subconjunto de UPEC en los IBCs restantes adopta una de neutrófilos-resistente, fi morfología filamentosa y escapa de los IBCs, posteriormente volver

a invadir las células epiteliales de la vejiga naïve [23] . Algunas de estas bacterias irán a infectar inmaduro vejiga epitelio que está expuesta

después de la exfoliación, más tarde formando intracelular quiescente embalses, que evitar aclaramiento inmunitario y resistir el tratamiento

antibiótico sistémico [24 - 26] . Estas persistente UPEC puede resurgir en respuesta a la actualidad unde fi señales definidas a hacer que el cistitis

recurrente que es tan clínicamente común.

UNA signi fi brecha no puede en nuestra comprensión es el mecanismo por el cual UPEC escapa la vacuola inicial (después internalización) para llegar

al citoplasma, donde se forma el IBC. a diferencia de otros

Gramnegativos patógenos que escapan de un endosoma, UPEC no codifica una Tipo de secreción III sistema para entregar los factores de

virulencia [27] . Además, el cuello de botella impuesta por la formación de IBC se opone clásico en vivo pantallas, y no hay in vitro modelo para la

formación de IBC ha sido totalmente aceptado por el fi vejez [13,14] . Como resultado, los métodos de sustitución se han utilizado para iluminar

requisitos para IBC formación. Por ejemplo, desde IBCs exhibir muchas características de bio fi LMS, uno grupo realizado una pantalla

transposón para genes necesarios para la in vitro bio fi formación lm, usando polivinilo cloruro como sustrato, así como el muestreo de la

película de pie cultivos de caldo. Esta pantalla genes cedidos con funciones en el apego, la motilidad, lipopolisacárido síntesis y modi (LPS) fi catiónico,

y metabolismo, así como el mantenimiento de la célula bacteriana [28] . En otra

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estudios murino modelos UTI han demostrado que los mutantes de un solo gen de defectos exhiben UPEC en especí fi do pasos del IBC cascada Glosario
patogénica, como en el caso de OmpA, una importante porina de membrana externa. OmpA eliminación no inhibe la unión a UPEC súper fi cial células catelicidina: una clase de péptidos antimicrobianos;

epiteliales o internalización; Sin embargo, una vez dentro del citoplasma de estas células, mutante re ompA No se puede completar la intracelular vía y, hay una sola catelicidina codificada en los genomas

humanos y de ratón.
según la evaluación de la disminución de órganos cargas bacterianas y microscopía confocal, éstos UPEC deja de progresar primeras etapas

anteriores de formación de IBC en ratones [29] . Del mismo modo, la UPEC albergar una supresión de la pequeña de ARN no codificante hfq no puede
chaperón - vía ujier: un paradigma molecular ampliamente
replicarse dentro cultivaron humana vejiga células epiteliales, a pesar de que presentan niveles normales de unión e invasión [30] . Delaware fi Ning los conservada para la secreción bacteriana Gram-negativo

roles de los factores del huésped relevantes (exempli fi ed por los estudios exocitosis mencionados anteriormente) también ayudará a elucidar el de las estructuras de superficie poliméricos, incluyendo

pili.
mecanismo por el cual la UPEC gana el nicho citoplasmática crítico. respondiendo preguntas como éstas requerirán celular que implica la

colaboración y los esfuerzos de base amplia biología, bacteriología, bioquímica, y optimizado in vitro o ex vivo modelos.
La ciclooxigenasa-2 (COX-2): una enzima de

mamífero expresado en muchos tipos de células, que

promueve la generación de moléculas

inmunoestimulantes que incluyen prostaglandinas.

Cistitis: infección bacteriana de la vejiga

Siguiendo escapar a la citoplasma, las bacterias fi nd sí mismos ocupando un entorno muy diferente de luz de la vejiga pobres en nutrientes. urinaria.

Transcriptómica análisis de la UPEC en diferentes modelos (Tal como durante UTI murino o el crecimiento de bacterias en la orina) han sugerido que factor de citotóxico necrosante 1 (CnF1): una toxina

secretada UPEC que causa la muerte celular de

varios metabólica vías son esenciales para patogenesia; estos incluyen siálico transporte de ácidos / metabolismo, gluconeogénesis, la ácido
neutrófilos y otros leucocitos.
tricarboxílico (TCA) ciclo, la captación de hierro, etanolamina y fosfato metabolismo, y el metabolismo de aminoácidos [31 - 34] (Revisado en [35] ).

Aunque este trabajo ha proporcionado amplio conocimiento de las actividades metabólicas necesarias para causar infección del tracto urinario, defensinas: una amplia clase de péptidos antimicrobianos

algunos de los cuales también se secretan en el tracto urinario,

estamos a punto de ser capaz de especi fi camente interrogar a las poblaciones de la UPEC en fi nichos Ned y los tiempos durante la infección. UPEC la
especialmente durante la infección.
supervivencia y el crecimiento en distintos puntos espacio-temporales durante la infección podría depender de muy diferente fuentes metabólicas. la

supervivencia intracelular presumiblemente requiere un conjunto único de metabólica capacidades, pero las necesidades precisas de forma Exfoliación: derramamiento de los súper fi capa

incompleta se dè fi Ned. El metabolismo de un cromogénico sustrato durante la cistitis ofrece evidencia circunstancial de que la UPEC puede utilizar segundo-
epitelial cial de la vejiga.

Los flagelos: estructuras de superficie de látigo producidos

por muchos UPEC que impulsan el organismo en la natación

motilidad.

galactosidasa, tal vez re Florida eja una medio de glucosa-limitado durante este paso intracelular [36] . Pro transcripcional fi ling de todo vejigas de Gram-negativas: un gran subconjunto de bacterias,

incluyendo especies patógenas y no patógenas, que

ratón 6 h después de la infección con UPEC UTI89 cepa fue postulada para volver Florida ect mayoría bacterias que se internalizan y GRG
posee una membrana externa y el espacio
formando activamente [37] . este análisis encontrado que 2,3% del genoma UPEC estaba regulado diferencialmente dentro de la vejiga en este punto
periplásmico fuera de la membrana celular; así
de tiempo (6 h) en comparación con el cultivo de caldo UPEC estáticamente crecido que se utilizó como inóculo. genes asociada con las vías de llamados porque no retienen el cristal violeta púrpura

utilización de fuentes de carbono alternativas, tales como lacZ durante el procedimiento de tinción de gram.

y SRLA para galactosa y sorbitol utilización, respectivamente, se upregulated; supresión de lacZ

una- hemolisina: una toxina secretada
estaba encontrado posteriormente a deteriorar la virulencia [37] . Los genes asociados con la adquisición de hierro eran también altamente expresado, incluso
multifuncional de UPEC y otras bacterias

(sideróforos proteínas bacterianas secretadas que el quelato de hierro extracelular y la devuelven a la célula bacteriana). Por el contrario, el triptófano y patógenas.
comunidades bacterianas intracelulares (IBC): bio fi colecciones
los genes sintéticos de cisteína fueron downregulated, re Florida eja una gran cantidad de estos aminoácidos dentro del nicho de IBC
lm-como de la UPEC que reside dentro de súper fi células

epiteliales ciales de la vejiga.

[37] . UNA más específica fi do comprensión del metabolismo bacteriano dentro de nichos patógenos podría revelar puntos de potencial la intervención, lo

que nos permite detener la infección y / o eliminar los depósitos que las semillas rutis. Es de destacar que las rutas metabólicas centrales en E. coli no
manósido: una pequeña molécula derivada de manosa
representan necesariamente todas uropatogénica especies; otro patógenos con metabolismos diferentes pueden responder a diferentes señales
que sirve como un alto-af fi ligando nidad para FimH, la
nutricionales durante la infección [31] . subunidad adhesivo de tipo 1 pili.

microbioma: una comunidad ecológica de organismos

comensales, simbióticas y patógenas de ocupación de

Comparativamente se sabe menos sobre la patogénesis molecular de la infección en el riñón. En tradicional ratón modelos, infección renal grave
un espacio corporal.
(incluyendo la formación de absceso renal) es poco común, dificultando el estudio de esta entidad. Atenuación en infecciones de riñón de ratón se

ha observado con UPEC mutantes que carecen de especificidad fi factores de virulencia c tales como el tipo 1 pili, P pili, NF k vía B: una importante vía transcripcional regulación

en Florida inflamación y apoptosis, estimulada por la

activación de los TLR y otros sensores de células

Florida agelos, una- hemolisina, y factor de necrotizante citotóxico 1 (CnF1) [ 3,9] . Además, la genética parecen jugar un papel en la serie susceptibilidad
huésped.
a la pielonefritis aguda. Por ejemplo, el aumento de riesgo de aguda la pielonefritis y la cicatrización renal se han relacionado con los

polimorfismos que reducen interferón factor regulador 3 ( IRF3) o CXCR1 ( que codifica el receptor) la expresión del gen IL-8 en cierta Pilicide: una molécula pequeña diseñado para

interrumpir la función del conjunto de pilus chaperona

UTI-propenso paciente poblaciones [38] . En comparación con cistitis bacteriana, la comprensión de la pielonefritis sigue siendo limitado y, por
promoción.
consiguiente, representa una zona fértil de estudio.

948 tendencias en Medicina Molecular, Noviembre 2016, Vol. 22, No. 11

Inmune Control y La evasión de patógenos P pili: estructuras superficiales heteropoliméricos

expresadas por algunas cepas de UPEC y asociados con

Después ascendiendo la uretra, los patógenos bacterianos son desafiados por las defensas innatas dentro de la vejiga. Llegada
la adherencia al epitelio del riñón en algunos anfitriones.
en la vejiga provoca una TLR4-dependiente, estimulados por LPS en Florida inflamatoria

respuesta de vejiga células epiteliales y leucocitos residentes, que culminan en la activación de la NF k segundo camino, que a su vez promueve la

expresión de de Florida citoquinas inflamatorias y de neutrófilos quimioatrayentes [39] . Esta en Florida entorno inflamatorio engendra masiva de pielonefritis: infección bacteriana del riñón.

neutrófilos en Florida ux en el tejido de la vejiga y el lumen, en correlación con una característica de diagnóstico de infección del tracto urinario. La
Quiescente depósito intracelular:
importancia de esta neutrófilos en Florida uX control de la infección UPEC ha sido bien establecido (por ejemplo, [40 - 43] ). Produccion de antígenos
residente crónicamente UPEC que persiste en el tejido de

cápsula de polisacárido por UPEC, en particular de la K2 o serotipo K1, puede proporcionar una cierta protección contra la erradicación de la UPEC la vejiga tras la resolución de la cistitis aguda y puede

por el anfitrión [44] . Además, muchos otros soluble factores (por ejemplo, péptidos antimicrobianos, complemento, lipocalina 2, la lisozima, la representar una semilla para la cistitis recurrente.

lactoferrina) son también liberada por las células anfitrionas en el lumen de la vejiga, creando potencialmente un entorno menos hospitalario para llegando

bacterias [45,46] . Los péptidos antimicrobianos que puedan proteger el tracto urinario incluir defensinas, el humano catelicidina LL-37, y ribonucleasa 7 [47
absceso renal: una gran colección de pus neutrofílica
- 50] . Estas moléculas pueden ejercer directa actividad antimicrobiana, aumentar reclutamiento celular innata o función para alterar la nicho ambiental que rodea a un nido de infección bacteriana en el

para que sea menos favorable para los patógenos urinarios (por ejemplo, mediante el secuestro sideróforos y nutrientes críticos, tales como hierro parénquima renal.

de las bacterias) [51] . Otro transcripcional de acogida reguladores tales como hipoxia-inducible factor 1 / (HIF-1 /) también se expresan en respuesta a bacterias,
sideróforo: una proteína bacteriana con alta af fi nidad para el
potencialmente impulsar componentes de defensa innatos como el óxido nítrico, catelicidina, y segundo- defensinas 2 [51,52] . Recientemente, la hierro; secretada por las bacterias y re-interiorizado una vez

molécula de reconocimiento de patrones humoral pentraxina 3 (PTX3) fue mostrado para ayudar a UTI de control al servir como una opsonina y que se capta el hierro del huésped.

promover bacteriana absorción por las neutrófilos; niños UTI y propenso a los pacientes adultos que habían sufrido cistitis como Ruti niños exhibido polimorfismos
Pili de tipo 1: pelo-como, adhesivo, estructuras
en PTX3 [ 53] , Lo que sugiere que los componentes celulares y solubles de innata La inmunidad puede en Florida resultados de la enfermedad uir.
superficiales heteropoliméricos expresadas por

UPEC que median la unión al epitelio de la vejiga.

Tipo de sistema de secreción III: un complejo de proteína

especializada, de varios componentes ensamblados por

ciertas bacterias Gram-negativas patógenas (por ejemplo, Salmonela)

para llevar a cabo la entrega de proteínas efectoras

directamente en las células huésped.

los formación de los GRG es un medio clave por el cual las bacterias subvierten actividad de los neutrófilos, como llegar neutrófilos localizar con precisión IBC-cojinete
infecciones del tracto urinario (ITU):
de células de faceta, pero no puede acceder a las bacterias dentro de comprender cistitis, pielonefritis, absceso renal,

[39,54] . UPEC puede subvertir y retrasar la respuesta inmune innata de múltiples maneras (revisado en uretritis y prostatitis.
uropatógena Escherichia coli
[39] ). por ejemplo, la secreción de proteínas tales como UPEC YbcL puede conducir a la amortiguación medible de neutrófilos en fi filtración en la vejiga [55 - 57]
(UPEC): la causa bacteriana más común de infección del tracto
. Además, UPEC induce la expresión serie de genes como HAGO, que, a través de la generación de metabolitos quinurenina, puede causar disminución
urinario.

de neutrófilos migración a través de los epitelios de la vejiga infectada, como se demuestra en in vitro sistemas Transwell, así como en ratones [58,59] . uroplaquinas: proteínas manosilado que decoran las superficies

Algunas cepas de UPEC, tales como CFT073, también pueden interrumpir anfitrión de señalización por produciendo TIR proteínas tales como TCPC que apicales de súper fi vejiga cial células epiteliales; proporcionar

una barrera de permeabilidad sino que también ofrecen sitios de

contiene el dominio; este factor de virulencia interactúa con los MyD88 adaptador de host para perturbar la señalización de TLR4 mientras que también
unión para la UPEC y otros patógenos urinarios.
reduce IL1 urinaria segundo en ratones y la inhibición de la NLRP3 en Florida ammasome en los macrófagos [60,61] . Mientras robustas defensas innatas son

capaces de repeler los retos más bacterianas, en este Florida respuesta inflamatoria puede representar una De dos filos espada. En la cistitis murino,
re vesicoureteral Florida UX: movimiento de la orina en
excesivo en Florida inflamación y el tejido de la vejiga resultante dañar predispone a la sede de los resultados de infección peor, como la cistitis crónica
una dirección retrógrada desde la vejiga hacia la pelvis

renal y sistema colector.

[62,63] .

Como mucosa barreras, como el epitelio de la vejiga son atacados repetidamente por bacterias, que son generalmente tolerantes a la presencia

microbiana transitoria y defensas innatas son clave para prevenir la infección. Sin embargo, clínica síndromes como Ruti plantean cuestiones acerca

de la importancia de la adaptación inmunidad en la vejiga proteccion. Proin Florida citoquinas inflamatorias que también provocan inmune adaptativa efectos,

tales como IL-17, se secretan prominente durante la fase aguda de murino UTI experimental [64,65] . células T CD8 + son reclutados a la vejiga tan

pronto como 24 h después de la infección, pero las funciones precisas de estas y otras poblaciones de células inmunes adaptativas son

desconocidos

[66] . Respecto a humoral la inmunidad, la prevalencia de Ruti en la población femenina sugiere que una perdurable protector respuesta
inmune no se establece siguiente cistitis, al menos en esta subpoblación de mujer [67] . Superior del tracto UTI (Pielonefritis) puede
generar un serológica más robusto respuesta, aunque no está claro si los anticuerpos producidos posteriormente haría

Trends in Molecular Medicine, noviembre de 2016, Vol. 22, No. 11 949

Llave Figura

Clínico características y Virulencia Mecanismos de la cistitis y pielonefritis

Cys ?? s Pyelonephri? S

Factores de riesgo Factores de riesgo

• El sexo femenino, la historia de la ITU • Diabetes
• ac sexual? vidad • VIH / SIDA
• Infec vaginal? en • inmunosupresión iatrogénica
• La diabetes, la obesidad, el gen? C • abnormali urodinámicos congénitas
suscep? Bilidad o adquiridas? ES

Síntomas clínicos Síntomas clínicos

• urina frecuente y urgente? en • Volver y / o dolor flanco
• Disuria, dolor suprapúbico • fiebre, escalofríos, malestar general

• Nicturia, hematuria, malestar • Náuseas, vomi? Ng, anorexia

Causa? Ve organismos Causa? Ve organismos

• UPEC • UPEC
• Klebsiella pneumoniae • Klebsiella pneumoniae
Alta UT
• Staphylococcus saprophy? Cus • Staphylococcus aureus
• Enterococcus faecalis • Enterococcus faecalis
inferior UT
• Otros • Proteo spp
• Otros

Seleccionados los factores de virulencia de UPEC Seleccionados los factores de virulencia de UPEC

• (adhesinas Tipo 1 y otro • Las adhesinas (Tipo 1 y P pili)

acompañante pili-Usher) • Las toxinas (HIyA, CnF1)

• Las toxinas (HlyA, CnF1) • Los sideróforos (aerobac? N, Iha, TonB

• Sideróforos (aerobac? N, enterobac? receptor sideróforo)
N, yersiniabac? N) • Los flagelos

• Cápsula

Figura 1. infecciones del tracto urinario (ITU) pueden presentar clínicamente de diferentes maneras, más a menudo re Florida cistitis eja (infección de la vejiga) o pielonefritis (infección del riñón). uropatógena Escherichia coli ( UPEC) es la causa más común
de infección del tracto urinario (especialmente en infecciones de aparición en la comunidad), entre otros patógenos. factores de virulencia seleccionados asociado con el patogénesis de UPEC cistitis o pielonefritis se muestran e incluyen adhesinas,

sideróforos, toxinas, cápsula, y otros sistemas (véase el texto para detalles). Abreviatura: UT, tracto urinario.

alcanza la vejiga para proporcionar protección contra futuras cistitis. En general, la importancia de la adaptación inmunidad en control de la infección

UPEC es sustancialmente poco estudiada en comparación con el innato inmune sistema. La comprensión de la base de la inmunidad adaptativa

funcional contra la infección del tracto urinario podía tener mayor implicaciones para rutis y desarrollo de vacunas, como se verá más adelante.

Próxima generación Terapéutica

Poner simplemente, infección del tracto urinario terapias están en necesidad de la innovación. Por décadas fi nite cursos de antibióticos han sido prescrita para las mujeres

con infecciones del tracto urinario, a menudo en ausencia de datos cultivo bacteriano; tal

950 tendencias en Medicina Molecular, Noviembre 2016, Vol. 22, No. 11

empírico tratamiento es eficaz en la resolución de los síntomas agudos, pero claramente no elimina un riesgo de recurrencia [2] . En Además,

el aumento de uropatógenos resistentes a múltiples fármacos (por ejemplo, [68] mandatos) terapéutico selección basada en cultivos

bacterianos de pacientes reales, los resultados de sensibilidad, y / o local, así como institucional antibiogramas. A medida que el ritmo de

desarrollo de resistencia (especialmente entre Gramnegativos uropatógenos) ha superado el ritmo de nuevo antibiótico desarrollo, fundamentalmente,

se necesitan nuevos enfoques [69] . Además, profiláctico antibióticos son incompletamente eficaz en la prevención de la infección [70] , y en

un estudio de ratón niveles subterapéuticos de cipro Florida oxacino, se mostró a aumentar murino UTI [71] . Para avanzar en el ámbito

terapéutico, debemos extender nuestra comprensión molecular de tanto el patógeno y el huésped. Contemporáneo el desarrollo de nuevas

terapias UTI se ha centrado en interferir con unión a epitelio de la vejiga u otros procesos clave de patógenos, el desarrollo de patógenos vacunas

basadas en componentes bacterianos, y la modulación de las respuestas del huésped - especí fi camente los que promueven la exfoliación

para eliminar las bacterias residentes crónicos de la vejiga.

Un emergente ejemplo en el que la biología básica del huésped - interacción patógeno ha informado terapéutico desarrollo es la de manósidos

y pilicides, familias de compuestos que se dirigen a la paso crucial de bacteriano adherencia a las células huésped de maneras distintas.

Pilicides interfieren con la

chaperón - ujier camino para el montaje de tipo adhesivo 1 pili, impidiendo su presentación sobre la bacteriano superficiales y la

consecuente eliminación de unión epitelial [72,73] . Por el contrario, manósidos sirve como inhibidores competitivos, que ocupan el bolsillo

de unión de la adhesina del pilus de tipo 1 FimH con af fi nidades que son órdenes de magnitud superiores a las de la manosilada

uroplaquinas decorar la superficie epitelial de la vejiga [74] . La biodisponibilidad oral y ef fi cacia de manósidos en prevención de la IU en ratones

presagiar utilidad potencial sustancial en la clínica [75,76] . Más allá cistitis no complicada, manósidos también han demostrado ef fi cacia en modelos

de ratón para la prevención de ITUAC (como re Florida ected por una disminución de la vejiga y la colonización del catéter) [77] . manósidos son siendo

racionalmente optimizado para exhibir más propiedades farmacocinéticas similares a las drogas tales como la mejora la estabilidad metabólica y biodisponibilidad

[74,78] . Agentes tales como los llamados ' antivirulencia ' compuestos que bloquean específica fi c pasos moleculares en la patogénesis aplican

mucho menos selectiva presión sobre bacterias patógenas, reduciendo así la rapidez de desarrollo de resistencia [79] . Además, debido a su

mecanismo de acción conocido, dichos agentes se pueden utilizar como herramientas para mayor sondear la biología de anfitrión - patógeno [80] .

recientes estructural ' instantáneas ' de pilus bacteriano montaje a través de la chaperona - vía Usher ( Figura 2 ) Puede iluminar rutas adicionales a inhibición

[81 - 84] con un impacto potencialmente mucho más amplio, ya que esta vía de secreción bacteriana también subyace a la producción de factor de

virulencia por diversos patógenos bacterianos (por ejemplo, Yersinia pestis). Directo aplicación a la superficie luminal de la vejiga de las

nanopartículas, tal vez recubierta con el FimH adhesina [85] , También se ha explorado en ratones como un medio para llevar a cabo la

administración dirigida de la novela terapias para el anfitrión [86] .

Exitoso la vacunación contra la UPEC y otros uropatógenos podría tener un impacto monumental en la vida de las personas en riesgo de Infecciones urinarias

complicadas o que sufren episodios recurrentes. varios grupos independientes tener trabajado para identificar especí fi c UPEC factores para uso potencial

como antígenos de la vacuna. Candidato antígenos incluyen la adhesina FimH, sideróforos, tales como yersiniabactin [87] , y otra proteínas inmunodominantes

identi fi disfunción eréctil en los modelos de ratón [88,89] (Revisado en [3,90] ). dos importantes consideraciones pueden obstaculizar la eficacia de vacunas

candidatas contra la infección del tracto urinario. En primer lugar, como se cepas de E. coli ( que expresa pili de tipo 1, los sistemas de adquisición de hierro, y

otros factores) están presentes en el normal del intestino microbiota, vacunación podría potencialmente alterar las poblaciones de proteobacterias en el

intestino. En segundo lugar, como se señaló anteriormente, no está claro cuánto de anticuerpos (IgG) en la salud del tracto urinario deberá llegar a la luz de la

vejiga. Por lo tanto, la elicitación de anticuerpos séricos contra antígenos UPEC puede ser más eficaz en la prevención pielonefritis, donde los anticuerpos se

entregan más fácilmente. por tanto, se necesitan más estudios sobre las correlaciones de la inmunidad adaptativa, tanto en el tracto urinario superior e

inferior para avanzar estos esfuerzos.

Trends in Molecular Medicine, noviembre de 2016, Vol. 22, No. 11 951

 FimH

DSC FimG

FimD

FimC

FIMF

Figura 2. Cinta Representación de la chaperona - adhesina - Complejo de Usher para el montaje de tipo 1 de Pili
Escherichia coli. los chaperón periplásmico FimC (verde) saca subunidades estructurales para el ujier de la membrana externa (FimD, rojo) para montaje. Subunidades mostrados representan
la estructura de pilus de punta e incluyen la adhesina FimH (púrpura) y adaptadores FimG (Amarillo, dentro del barril de FimD) y FIMF (gris). Cada subunidad tiene su pliegue similar a la

inmunoglobulina completado por una hebra proporcionada por la siguiente subunidad en un donante proceso llamado - complementación hebra (DSC). La favorabilidad energía proporcionada

por esta fi nal estructura impulsa el montaje en el lado periplásmico de la ujier, como el periplasma está desprovisto de ATP. Base de Datos de Proteínas (PDB) 4J3O. Adaptado de [82] .

Otro estrategia para la gestión de Ruti aguda o puede ser para modular o aumentar las respuestas del huésped a UTI. Como se señaló

anteriormente, en una exuberante Florida la respuesta inflamatoria crónica predispone a las mujeres a cistitis [62] . En un modelo de UTI ratón, la

inhibición de esta respuesta usando un anticuerpo anti-en forma oral Florida c inflamatoria yclooxygenase-2 (COX-2) inhibidor produjo mejores

resultados sin la orientación de las bacterias (y aplicando de este modo no hay presión selectiva). Estas fi hallazgos corroboraron pequeños ensayos

clínicos en mujer recepción ibuprofeno, en los que la mejoría sintomática a los 4 y 7 días con ibuprofeno tratamiento solo era equivalente a la

observada usando antibióticos orales [91,92] . Además, como la vejiga exfoliación acompaña cistitis aguda UPEC no es completa, las bacterias dentro

de

952 tendencias en Medicina Molecular, Noviembre 2016, Vol. 22, No. 11

inactivo depósitos pueden resurgir para sembrar infección recurrente. Avanzada, más ef fi exfoliantes caces ante dicha problemática están siendo diseñado

para desenterrar estos reservorios quiescentes [93,94] . Una vez que estas bacterias son forzado a emerger, que pueden ser más susceptibles a la acción

de los antibióticos estándar. Por lo tanto, exfoliante combinado - estrategias de antimicrobianos podrían librar al ejército de los embalses que UPEC subyacer

algunos Rutis [94] .

Por último, la respecto a la UTI actualizado la terapéutica, se debe considerar un cambio de paradigma en cuanto a la inminente ' normal ' Estado de

la vejiga - que durante mucho tiempo se ha supuesto que ser estéril [95] . Mejorado cultura técnicas, así como metagenómica en muestras de

catéter-recogidos, han detectado urinario bacterias en saludable y mujeres asintomáticas [96] . Las interacciones entre estos aparente comensales y

mediadores solubles tales como péptidos antimicrobianos podrían alterar la susceptibilidad a la UTI [97] . Por otra parte, especí fi estructuras c

microbioma también podrían estar relacionadas con las condiciones de tradicionalmente se pensaba que no infecciosa, como el estrés o

incontinencia de urgencia

[98,99] y intersticial cistitis / dolor crónico de la vejiga. A medida que el microbioma urinario está más ampliamente dE fi Ned, que tendrá que dar cuenta

de ello al considerar la patogénesis de la infección del tracto urinario, así como cuando elegir terapias para pacientes sintomáticos.

emergente, clínicamente Modelos relevantes para UTI

A pesar de que muchos Infecciones del tracto urinario no complicada puede resolver espontáneamente o con tratamiento antibiótico, más formas complicadas

de IU no han, hasta hace poco, han re Florida refleja en modelos animales. La mayoría del trabajo preclínico en las últimas dos décadas en la cistitis y

pielonefritis se ha basado en la inoculación transuretral de la UPEC en la vejiga de ratones hembra [100101] . Emergentes modelos de ratón pueden permitir adicional,

preguntas clínicamente relevantes que deben abordarse.

ITUAC
Prolongado urinario el uso de catéter es un factor de riesgo para la infección del tracto urinario, debido en gran parte a la capacidad de las bacterias

para establecer un bio fi LM en el catéter que se resiste un despeje de la defensa del huésped y antibióticos. ITUAC representan los mejores común infecciones

nosocomiales y están asociados con un aumento de la estancia hospitalaria, morbilidad y mortalidad [102103] . Como UPEC es menos prominente

en la epidemiología de ITUAC, otra organismos, tales como Enterococcus faecalis, han surgido como organismos modelo para estudiar [7] . La inserción

de un catéter urinario provoca una en Florida ambiente inflamatoria en la vejiga, que manifiestos histológicamente como exfoliación, edema de la

lámina propia y la submucosa, urotelial adelgazamiento, y la mucosa lesiones [7] . mucosa dañada y el propio catéter ofrecen superficies para bacteriano

adhesión [104] . Datos recientes indican que la adhesión de enterococos a urinaria catéter el material está mediada por fi fibrinógeno, una proteína de

acogida que se libera en el lumen de la vejiga y depositada en el catéter después de la inserción. E. faecalis se une entonces fi fibrinógeno a través de

la pilus-tip adhesina EBPA, posteriormente formando un bio fi lm en el catéter [105106] . estos patógenos eventos pueden modelarse en ratones C57BL

/ 6 en el que una longitud corta del material del catéter de silicona se transuretral depositado en la vejiga seguido de la introducción de E. faecalis

[104107] . UNA estructural comprensión de la asociación pilus bacteriano con material del catéter y proteínico depósitos pueden permitir el diseño de

nuevas estrategias para contrarrestar la infección urinaria.

Ruti
Aproximadamente 20 - 30% de las mujeres con cistitis aguda llegan a desarrollar Ruti, y los que lo sufren en una media de dos o tres infecciones

urinarias adicionales en el año siguiente a un episodio inicial [2] . La UTI posterior podría surgir de re-inoculación de la uretra con Florida ora desde

el tracto gastrointestinal o de reemergencia de un depósito epitelial de la vejiga. En un estudio reciente, los aislados de cuatro pacientes con Ruti

fueron analizados por secuenciación de todo el genoma [10] . En dos pacientes, la misma UPEC clon dominado tanto intestino y hábitats del tracto

urinario en la inicial y la posterior infección; en los otros dos, un nuevo clon había establecido el dominio en ambos hábitats en el momento de la

IU recurrente. Además, los aislados causando posterior UTI en estos pacientes, cuando se introduce en ratones y en comparación con su cepa

inicial infectante, exhiben una mayor fi aptitud, tanto en el intestino

Trends in Molecular Medicine, noviembre de 2016, Vol. 22, No. 11 953

y el tracto urinario, lo que demuestra que fi aptitud en estos dos nichos importantes no se excluyen mutuamente [10] .

en un recién modelo de ratón desarrollado de Ruti, la cepa de ratón C3H - sabe que han aumentado

re vesicoureteral Florida UX en comparación con ratones C57BL / 6 [108] - pueden sensibilizarse a la infección posterior. Tras una inicial infección (Experimentalmente

resuelto por el tratamiento con antibióticos) y en la posterior re-desafío con una infección posterior, éstos ' sensibilizado ' Los ratones fueron más

propensos que naïve los ratones a sufrir bacteriuria persistentes y cistitis crónica [62] . Una hipótesis es líder en Rutis de que una exuberante Florida la

respuesta inflamatoria a la infección inicial provoca la remodelación de la vejiga que de alguna manera predispone al huésped a la infección recurrente

o más en Florida resultados inflamatorias

[4,62,103] . Este modelo puede permitir una comprensión mecanicista de la aparente predisposición a recurrente infección, a su vez informar a

las terapias que podrían interferir con o amortiguar este proceso.

macho y IU complicada
los mayor prevalencia de la infección del tracto urinario en las mujeres es Chie Florida y atribuye a factores anatómicos en las mujeres como más corta longitud de la

uretra, la distancia más corta desde el ano hasta el meato uretral, y la permisividad de la vaginal y perineal ambientes a la colonización microbiana [12103] . Sin

embargo, los machos en los dos extremos del espectro de edad (principalmente niños <1 año de edad y hombres de edad avanzada con prostática hipertrofia)

presentan una mayor incidencia de infección del tracto urinario, y otras condiciones en los hombres (diabetes, lesión de la médula espinal, el uso del catéter) para

promover UTI [109] . Entre los individuos con infección urinaria del tracto superior (pielonefritis), los machos presentan una mayor morbilidad y mortalidad que las

hembras [110] , Lo que sugiere que no anatómica diferencias pueden estar en el trabajo en estas infecciones más graves.

Hasta recientemente, esencialmente todos cistitis y estudios pielonefritis se han realizado en ratones hembra, como la vejiga ratón macho no es accesible de

manera fiable por catéter. Es de destacar que la instilación de uropatógenos en la uretra masculina de los ratones provoca la infección prostática [111112] .

En una, el nuevo modelo recientemente desarrollado de UTI, de una pequeña incisión abdominal se hace y las bacterias se inoculan a través de aguja en

el vejigas de ratones machos y hembras que permiten comparaciones sexuales directos [113] . esta inoculación método recapitula la cascada de IBC de la

cistitis aguda establecida en estudios con infectada por el catéter las hembras. Curiosamente, una vez que las barreras anatómicas están excluidas de esta

manera, los ratones macho experiencia de infección más grave que en las mujeres, lo que refleja los datos epidemiológicos observados clínicamente en los

hombres; ratones C3H macho uniformemente desarrollan pielonefritis y renales abscesos graves, que se ven mucho menos con frecuencia en ratones

hembra [113] . Este nuevo modelo abre las puertas al estudio de las relaciones sexuales las diferencias en la UTI patogenia y respuesta del huésped, así

como las secuelas de la pielonefritis severa y absceso formación; estos últimos fenotipos son relevantes para ITU febril en niños, después de lo cual la

cicatrización renal es una complicación común.

Caja 2. El futuro de la UTI Diagnóstico

por décadas la diagnóstico de ITU se ha basado en el cultivo de muestras de orina y que mira bajo el microscopio para detectar la presencia de células blancas de la sangre. Los proveedores

también utilizan pruebas de varilla de punto de cuidado para buscar la presencia de esterasa de leucocitos, nitritos, y otra compuestos. Incluso en combinación con la historia de los síntomas y el

cuidado factor de riesgo determinación, estas pruebas ofrecen sólo el 50 - sensibilidad 85% y 80 - 90% especí fi ciudad [114] . Además, el diagnóstico de la comunidad de IU se hace típicamente en muestras

de orina limpia, lo que plantea la posibilidad de contaminación y que hacen que algunos cultivos positivos DIF fi culto a interpretar (incluso ' falsos positivos '). En la edad de ' ómicas ', espectroscopía de

masas generalizada, de punto de cuidado molecular detección, la secuenciación genómica bacteriana, y otras herramientas, es el momento adecuado para avanzar hacia un mejor diagnóstico

UTI. Estos pueden basarse en una combinación de huésped inmune y metabólicas marcadores, así como en la detección de uropatógenos y su componentes (por ejemplo, ADN, proteínas). Por

ejemplo, si los retos de preparación de muestras podrían ser eludidas directa de masas espectrometría de orina infectada podría ser útil, la detección de bacterias en la orina rápidamente sin la

necesidad de esperar a que el crecimiento en medios sólidos [115] . Alternativamente, identi molecular rápida fi cación de Escherichia coli a nivel subcepa, así como la predicción de resistencias a

antibióticos, podría permitir que más ef fi selección ciente de antibióticos para el tratamiento [116117] . En última instancia, la mejora y precisos para el diagnóstico de infección del tracto urinario

deben traducirse en una atención más satisfactoria para los pacientes, menos la frustración y la especulación por parte de los proveedores, y una reducción general en el uso de antibióticos.

954 tendencias en Medicina Molecular, Noviembre 2016, Vol. 22, No. 11

concluyendo observaciones
infecciones del tracto urinario siendo una de las infecciones bacterianas más comunes en los seres humanos, lo que requiere millones de antibióticos recetas
al año. Las terapias disponibles no han evolucionado signi fi cativamente en los últimos años, hacer no evitar recurrencias, y son desafiados por la creciente
resistencia a los antibióticos. Los enfoques creativos para tratamiento, incluyendo la desarrollo de terapias antivirulence, deben ser priorizados (véase Excepcional
preguntas y Recuadro 2 ). además, el fi ELD carece de un conocimiento profundo de protectora inmunidad del huésped relacionada con infección del tracto
urinario, si se genera tal después de la infección natural (especialmente pielonefritis) o puede ser obtenido a través de la vacunación. Dada la amplia gama
de organismos que pueden causar UTI y la naturaleza inevitable de algunos factores de riesgo (por ejemplo, catéteres urinarios), incluso novela altamente
eficaz intervenciones no mitigarán por completo el impacto de estas infecciones en salud humana. Sin embargo, los temas patógenos comunes en la
comunidad de aparición Gram-negativas IU hacen de este subconjunto de infecciones epidemiológica un objetivo particularmente importante.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyada por los Institutos Nacionales de la Salud (P50-DK064540) y por el Sr. y la Sra Spencer T. Olin Fellowship para Las mujeres en el Estudio de Graduados (a LKM)
Renuncia Declaración
DAH es miembro del Consejo de Administración de BioVersys AG, Basilea, Suiza.
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Cuestiones pendientes
¿Cómo funciona la UPEC, en la internalización en un super fi células
epiteliales cial en la vejiga, escapar de la vesícula endocítica
en el citoplasma para formar el IBC? Una comprensión
molecular de este paso aparentemente crítico en la cistitis
aguda podría iluminar una estrategia bacteriana novedoso
para la patogénesis intracelular así como informar a nuevas
dianas para la intervención.
Hacen péptidos antimicrobianos proporcionan principalmente un
papel immunemodulating antimicrobiano o una infección del
tracto urinario durante? Muchas de estas especies de péptidos se
secretan en el espacio urinario, especialmente sobre la infección;
los efectos inmunoestimulantes de estos péptidos pueden ser
más importante que su actividad antibacteriana directa.
Lo que provoca la inmunidad adaptativa a las bacterias y
puede uropatogénicas tal ayuda inmunidad para proteger la
vejiga? Altamente expresado bacteriana
objetivos
como pili y sideróforos son atractivos candidatos a vacunas,
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