Sindrome de Lambert-

Eaton
VICTOR ORE MONTALVO
NEUROLOGO
 Síndrome de Lambert-Eaton

⦿ El LEMS es la segunda enfermedad de la UNM

por frecuencia
⦿ También tiene un origen autoinmune.
⦿ Está causado por anticuerpos anticanales de
calcio voltaje-dependientes (acCCa+),
situados en la membrana presináptica de la
UNM, que reducen la liberación de ACH
presináptica.
⦿ Su prevalencia es mucho menor a la MG
⦿ Varones (2:1)
⦿ Media de inicio a los 54 años (85% mayores de
40 años)
⦿ El 66% de LEMS está asociado a cáncer
como proceso paraneoplásico → 90% es
carcinoma de pulmón de células pequeñas
⦿ 1-3% de CA de pulmón de células
pequeñas se asocian LEMS.
⦿ Otras neoplasias asociadas son de
páncreas, mama, ovario y linfoproliferativas.

⦿ El cuadro clínico de LEMS suele preceder el

diagnóstico de cáncer entre 5 meses y 4
años (media 10 meses).
⦿ 1/3→ otra enfermedad.
⦿ 25% →enf. autoinmune: AR,LES,
enfermedad inflamatoria intestinal,
cirrosis biliar primaria, MG.
⦿ Predominio femenino y edad media
más joven
⦿ Su sintomatología clínica, neurofisiología
y serología es similar a los casos
paraneoplásicos.
 Patogenia

⦿ Dos autoanticuerpos relacionados con

la patogenia del LEMS.
1. Los acCCa+ son positivos en el 85%
2. Los anticuerpos anti-SOX1 (factor de
transcripción ligado a ADN) sólo están
presentes en LEMS paraneoplásico (50%).
 Clínica
⦿ La sintomatología de debilidad y fatigabilidad
congruente con una alteración de la UNM suele ser
desproporcionada entre el grado de alteración
funcional de la que se queja el paciente y los
hallazgos mínimos en la exploración física.
⦿ El inicio más frecuente se da en la musculatura
proximal de los MMII, donde se mantiene con más
intensidad (95%), comparado con los MMSS (80%).
⦿ La evolución suele ser caudo-rostral.
⦿ 1/3 asocian mialgias y sensación de rigidez en los
miembros durante o después del ejercicio físico.
⦿ Un 20% refieren empeoramiento con calor
ambiental o baños en agua caliente.
⦿ La sintomatología óculo-motora (5%), ptosis
(40%) y bulbar es mucho menos frecuente que
en la MG, pero se han descrito casos como
forma de inicio.
⦿ La debilidad suele predominar en los músculos
faciales y flexo-extensores del cuello.
⦿ Muchos pacientes asocian síntomas no
motores.
› El 60% presenta disautonomía (alteración respuestas
fotomotoras pupilares, xeroftalmía, xerostomía,
estreñimiento, disminución de la sudoración,
impotencia)
⦿ El 7% alteración sensitiva distal en miembros
(hormigueo, acorchamiento)
⦿ El 9% puede asociar otros síndromes
paraneoplásicos, como neuronopatía
sensitiva, ataxia cerebelosa o encefalitis
límbica
⦿ El 5% presentan dificultad respiratoria
aguda
⦿ En raros casos ésta coincide con un
síndrome de solapamiento (MG y LEMS
simultáneos).
⦿ La exploración física debe tener en cuenta la
fisiopatología del LEMS, es decir, la potenciación de
la fuerza muscular con la contracción sostenida.
⦿ Así el balance muscular debe valorar la diferencia
de fuerza entre el primer intento (menos potente) y
el aumento de fuerza en los sucesivos.
⦿ Esto puede provocar que una ptosis palpebral
mejore con la elevación sostenida de los párpados
en lugar de empeorar como en la MG.
⦿ En el 90% de los pacientes encontramos hipo o
arreflexia, con recuperación de la respuesta tras
realizar una contracción sostenida contra
resistencia del músculo involucrado en el reflejo
osteotendinoso (por ejemplo, cuádriceps y patelar).
 Diagnóstico

⦿ El diagnóstico clínico se confirma con la

determinación de acCCa+ circulantes.
⦿ Los anticuerpos anti-SOX1 no están
disponibles.
⦿ El 13% de los LEMS asocian acrACH
positivos, aunque habitualmente sin datos
clínicos de MG
⦿ Sólo el 1-2% presentan un síndrome de
solapamiento con datos de MG y LEMS.
⦿ La presencia de anticuerpos anti-
neuronales (Hu) se produce en el 50% de
los casos asociados a cáncer.
 Estudio neurofisiológico
⦿ Muestra velocidades de conducción normales con
amplitudes del potencial muscular distal (CMAP) de
miembros disminuidas, y con amplitudes de potenciales
sensitivos conservados.
⦿ La amplitud de los CMAP aumenta (100-400%) tras la
contracción muscular espontánea (ejercicio isométrico
durante 10-15 segundos) o tras la estimulación repetitiva
del nervio motor a altas frecuencias (> 20 Hz).
⦿ La estimulación a bajas frecuencias (3 Hz) provoca una
caída de la amplitud similar a MG.
⦿ El estudio de fibra aislada muestra valores anormales
⦿ El estudio electromiográfico es normal o con potenciales
de unidad motora de menor amplitud y duración.
⦿ El test farmacológico con edrofonio intravenoso muestra
gran variabilidad en la respuesta clínica en LEMS, por lo
que no está indicado.
⦿ Si no hay evidencia de cáncer, debe
rastrearse de forma reglada cuando
hacemos el diagnóstico de LEMS y, al
menos, dos veces al año los cuatro
primeros años de evolución del LEMS.
 Pronóstico

⦿ Depende de si asocia cáncer o no.

⦿ La supervivencia a dos años con tumor
pulmonar de células pequeñas es
menor al 10%.
 Tratamiento

⦿ El tratamiento sintomático es eficaz en el

79% de los pacientes tratados con el
bloqueador de los canales de potasio 3,4-
diaminopiridina (3,4DAP).
⦿ Está comercializado en comprimidos de 10
mg (Ardapse®), se realiza un escalado de
dosis hasta obtener beneficio clínico (dosis
total diaria repartida cada 4 a 6 horas,
máximo 80 mg al día).
⦿ Los efectos secundarios en las dosis
terapéuticas son infrecuentes, destacando
la aparición de crisis epilépticas.
⦿ Puede asociarse piridostigmina para
mejorar los síntomas disautonómicos y
potenciar el efecto de 3,4dAP.
⦿ Si hay mala respuesta o intolerancia a
3,4dAP, pueden ensayarse
inmunoglobulinas y plasmaféresis.
⦿ En casos sin cáncer, pueden asociarse
inmunosupresores (prednisona,
azatioprina, rituximab) si no hay
respuesta sintomática.
DISTROFIAS MUSCULARES
VICTOR ORE MONTALVO
NEUROLOGO
 DISTROFIAS MUSCULARES

⦿ Las distrofias musculares son un grupo de

enfermedades genéticamente determinadas
que dan lugar a una progresiva degeneración
del músculo esquelético.
⦿ Dado que existe un grado de necrosis con-
siderable es habitual que se asocie a una
elevación de la creatincinasa (CK) en algún
momento de la evolución de la enfermedad.
Generalmente, son enfermedades que tienen
más tendencia a la progresión que otras
miopatías, aunque esto es variable.
⦿ En los últimos años se ha producido un
espectacular avance en el conocimiento
de las bases genéticas y moleculares
responsables de un gran grupo de distrofias.
⦿ La identificación de la distrofina y,
posteriormente, de otras proteínas del
citoesqueleto y de la membrana de la fibra
muscular, así como de los genes que las
codifican, ha dado lugar a una nueva
clasificación de las distrofias musculares.
 DISTROFINA Y PROTEINAS
ASOCIADAS

⦿ La distrofina es una proteína de gran

tamaño (427 kDa) que se expresa en el
músculo liso y estriado, el corazón y el
cerebro.
⦿ La distrofina está codificada por un gen
situado en el brazo corto del cromosoma X.

⦿ Se localiza en la cara citoplasmática de la

membrana, en posición subsarcolémica,
anclada al extremo aminoterminal de la
proteína del citoesqueleto f-actina.
⦿ La distrofina forma parte de un complejo
de varias proteínas sarcolémicas y de
glicoproteínas.
⦿ Desde un punto de vista práctico y de gran
importancia conceptual en la clasificación
actual de las distrofias musculares, los
constituyentes de este complejo proteíco
se dividen en tres subcomplejos:
1. Distroglicanos
2. Sintrofina
3. Sarcoglicanos.
⦿ El subcomplejo distroglicano está compuesto por
› el alfa distroglicano, asociado a la proteína de la lámina
basal merosina
› el ß-distroglicano, que se une al alfa-sarcoglicano y a la
distrofina.
⦿ El subcomplejo sintrofina se une al extremo C-
terminal de la distrofina.
⦿ El subcomplejo sarcoglicano está compuesto por lo
menos de 4 componentes transmembrana:
› alfa –sarcoglicano
› ß-sarcoglicano
› g -sarcoglicano
› d-sarcoglicano
 PATOLOGIA

⦿ Desde el punto de vista histológico todas

las distrofias tiene un patrón bastante
común.
⦿ Desproporción del tamaño de las fibras,
centralización de núcleos, fibras partidas,
fibras regenerativas y fibras necróticas.
⦿ Actualmente con inmunotinciones
específicas se pueden diferenciar→
⦿ La falta de tinción para distrofina orienta
hacia una enfermedad de Duchenne
⦿ La falta de tinción para alfa sarcoglicano
hacia una distrofia tipo 2D etc.
 CLINICA

⦿ Como estas enfermedades afectan al músculo la principal manifestación

es la debilidad y dependiendo de que músculo se afecte se perderá una
u otra función.
Por ejemplo:
⦿ Una debilidad de la cintura pélvica ocasiona dificultades para levantarse
de una silla, subir escaleras o para levantarse del suelo, teniendo el
paciente que apoyarse para ello con los brazos en las rodillas (signo de
Gowers).
⦿ Si se afecta la cintura escapular los pacientes tienen dificultades para
elevar los brazos por encima de la cabeza, no pueden peinarse por
ejemplo o coger objetos de una estanteria.
⦿ Si se afecta la musculatura distal de las manos no pueden abrir una
puerta girando la llave o manipular objetos con finura.
⦿ Si es en las piernas (tibial anterior) tropiezan con facilidad al
engancharseles la punta del pie ante cualquier irregularidad del terreno.
⦿ Si la debilidad es en cuadriceps tienen problemas para bajar las escaleras
⦿ Si la musculatura afectada es la bulbar tienen problemas para tragar.
 Distrofinopatías

⦿ Las distrofinopatías son distrofias musculares

debidas a mutaciones en el gen de la
distrofia
⦿ Se trasmiten de forma recesiva ligada al
cromosoma X.
⦿ Lo que quiere decir que en su forma
completa sólo la padecen los varones y es
transmitida por las mujeres.
⦿ La distrofina es la principal proteína por
debajo del sarcolema que ayuda a
estabilizarlo durante la contracción
muscular.
⦿ Según el grado de afectación clínica y
la mayor o menor pérdida de la
proteína se clasifican en:
› Distrofinopatía de Duchenne
› Distrofinopatía de Becker.
⦿ El Duchenne es la forma más grave de la
enfermedad que afecta a los chicos, con
una reducción severa de distrofina en el
músculo (aparece una ausencia casi total).
⦿ Por definición los chicos pierden la marcha
antes de la adolescencia.
⦿ No existe tratamiento curativo en la
actualidad, pero el uso de la ventilación
mecánica mejora la calidad de vida y la
supervivencia.
⦿ La distrofia muscular de Becker puede
empezar más tardíamente, incluso en la
edad adulta.
⦿ Su gravedad se correlaciona con la
magnitud de la pérdida de distrofina.
⦿ Los pacientes presentan una clínica similar
a la de la distrofia de cinturas asociada a
pseudohipertrofia muscular,
fundamentalmente a nivel de las
pantorrillas, pero también en otras
localizaciones (lengua, etc.).
⦿ Además de la insuficiencia respiratoria,
otras compliaciones graves son las
cardíacas.
⦿ La miocardiopatía incluso puede ser la
forma de presentación.
⦿ Los pacientes con la forma de Becker
son candidatos a trasplante cardíaco.
⦿ El diagnóstico se puede realizar ante la
sospecha clínica por fenotipo e historia familiar
por el estudio genético del gen de la distrofina.
⦿ Las mutaciones en el marco de lectura dan
lugar generalmente al fenotipo Duchenne, y si
no afectan al mismo producen un fenotipo
Becker.
⦿ No siempre es fácil detectar las mutaciones →
biopsia con estudio inmunohistoquímico de la
distrofina
⦿ Las mujeres portadoras pueden presentar
síntomas e incluso cardiomiopatía
 Tratamiento
⦿ Se acepta de forma prácticamente universal que el
uso de corticoesteroides en esta patología tiene un
efecto beneficioso en la fuerza muscular y en la
función de los pacientes con Duchenne, aunque el
mecanismo se desconoce.
⦿ Así se ha descrito que este tratamiento reduce la
pérdida de la alteración de la marcha entre 2 y 5
años, hace menos probable la necesidad de
cirugía espinal, mejora la función cardiopulmonar,
retrasa el inicio de ventilación mecánica y
aumenta la supervivencia de los pacientes,
estando demostrado que este tratamiento ha
modificado la historia natural de la enfermedad
⦿ Se trata así de la única miopatía hereditaria que
presenta un tratamiento farmacológico específico.
⦿ Dado que es la distrofia muscular más
frecuente, es con ella con la que se han
realizado la mayor parte de los ensayos
clínicos con terapia génica (generalmente
mutación específica), así los
oligonucleótidos antisentido o las
moléculas que consiguen leer más allá del
marco de lectura como el PTC124, con el
que se realizó un estudio que
desgraciadamente no ha mostrado
mejoría significativa.
 Distrofias miotónicas

⦿ Existen dos formas de distrofia miotónica:

1. Steinert (DM1)
2. La miopatía miotónica proximal (DM2)
⦿ Se heredan de forma AD.
 Distrofia miotónica de
Steinert
⦿ La distrofia miotónica es una enfermedad que
afecta a múltiples sistemas
⦿ Se hereda de forma AD y es una expansión de
tripletes.
⦿ El fenómeno muscular más característico es la
miotonía, en la que tras una contracción no se
puede conseguir la relajación, lo que da lugar a
una contracción mantenida.
⦿ Su gravedad es variable dependiendo del tamaño
de la expansión, y va desde formas graves
congénitas asociadas a insuficiencia respiratoria y
muerte precoz, hasta formas muy leves que sólo
presentan cataratas y que permanecen sin
diagnóstico.
⦿ Otros síntomas incluyen cataratas,
alteraciones endocrinas como la
diabetes, alteraciones cognitivas,
calvicie y somnolencia diurna, así como
cardiopatía con mayor frecuencia de
arritmias y afectación respiratoria
⦿ Puede asociarse a hipertermia maligna,
cuestión ésta que debe considerarse a
la hora de elegir los procedimientos
quirúrgicos que requieran anestesia.
 Diagnóstico

⦿ Usualmente fácil por la presencia de

afectación multisistémica, miotonía (clínica
y eléctrica)
⦿ Fenotipo característico
› Facies alargada
› Calvicie
› Atrofia de los temporales
› Debilidad facial
⦿ Asociado generalmente a una historia
familiar AD
⦿ El diagnóstico se confirma por el estudio genético.
⦿ La biopsia de músculo es generalmente
innecesaria y además no aporta datos específicos,
los hallazgos más habituales son los núcleos
centrales y las fibras concéntricas.
⦿ La biopsia se reserva prácticamente sólo a los
casos de distrofia muscular congénita en los que
no existe una clara historia familiar.
⦿ La miotonía no aparece todavía en el niño (es
más tardía)→biopsia muscular → realizar una EMG
a la madre.
⦿ En las enfermedades por repetición de
tripletes aparece un fenómeno
característico: la anticipación genética.
⦿ En la distrofia miotónica de Steinert y a
diferencia de la mayoría de las
tripletopatías, este fenómeno es más
marcado cuando la enfermedad se
transmite de la madre al hijo.
 Distrofia facioescapulohumeral

⦿ Es una distrofia que suele empezar tardíamente, muchas

veces en la edad adulta.
⦿ El síntoma inicial más frecuente es la debilidad facial
asimétrica que se suele seguir de afectación
periescapular o humeral
⦿ Es muy característico que la debilidad sea asimétrica.
⦿ La gravedad es muy variable, pudiendo oscilar entre
afectaciones muy leves y casos de paresia grave que
requieren el uso de silla de ruedas.
⦿ Ocasionalmente se pude asociar a escoliosis, ceguera y
vasculopatía retiniana.
⦿ La penetrancia de la distrofia facioescapulohumeral es
prácticamente completa y se hereda de forma AD
generalmente en el cromosoma 4.
⦿ No suele asociarse a cardiopatía.
 Distrofia oculofaríngea
⦿ Es una distrofia muscular de inicio muy tardío,
generalmente en el anciano.
⦿ Es una enfermedad AD con una gran penetrancia
debida a una expansión de tripletes en el
cromosoma 14.
⦿ La disfagia es prácticamente constante y se
asocia a oftalmoplejía, en la que la ptosis es
siempre más marcada que la alteración de los
movimientos extraoculares.
⦿ En la biopsia se pueden observar inclusiones
intranucleares, pero son difíciles de ver, por lo que
generalmente el diagnóstico se realiza
directamente por la genética.
 Distrofia de Emery-Dreifuss

⦿ Es una distrofia muscular que aparece generalmente en

la adolescencia precoz
⦿ Se caracteriza por la presencia de contracturas (sobre
todo a nivel de los codos), atrofia muscular y rigidez
espinal
⦿ Se debe a mutaciones a nivel de proteínas nucleares.
⦿ La primera descrita fue en la emerina que produce la
forma Xr, pero recientemente se han descrito las
mutaciones ligadas a la lamina A/C que provocan una
forma de herencia autosómica.
⦿ Esta última es la forma más frecuente.
⦿ Alta frecuencia de cardiopatía que incluye
› Arritmias que en muchas ocasiones no se resuelven con
marcapasos→ uso de desfibrilador implantable
› Miocardiopatías dilatadas.
 Distrofias de cinturas

⦿ Clínicamente las distrofias de cinturas son

muy similares a las distrofinopatías, pero su
patrón de herencia es variable, pueden ser
AD (LGMD1) o Ar (LGMD2).
⦿ No suele existir afectación facial
⦿ La afectación cardiaca y respiratoria es
variable entre las distintas formas.
⦿ En los últimos años se ha avanzado mucho
en el conocimiento de estas
enfermedades, describiéndose múltiples
formas.