CONCEPTOS RELACIONADOS

CON LA ESPECIFICIDAD

Debido a la "secreción interna" de

hormonas en la sangre, las hormonas se
diseminan ampliamente en todo el
cuerpo y tienen acceso a prácticamente
todas las células. Sin embargo, solo
ciertas células responden a alguna
hormona en particular. Estas células
"diana" difieren de todas las demás
células en el sentido de que expresan
receptores para esa hormona (Fig. 7).
En este ejemplo, solo las células que
expresan los receptores cambian de
color en respuesta a las hormonas.

Los receptores son proteínas ubicadas

dentro de una célula o en su superficie
y contienen un sitio de reconocimiento
de hormonas que se une a su hormona
con alta afinidad y selectividad y un
FIG.7. Especificidad de la acción de la hormona (H). Sólo
dominio de transducción de señales.
células que expresan receptores (R). La hormona puede
responder a ella (en este caso cambiando de color). Las células típicas expresan miles a
decenas de miles de copias de
receptores para una hormona en
particular. La unión de la hormona produce algún cambio intramolecular que activa el dominio de
transducción de señales. Algunos receptores inician la señalización a través de su actividad
enzimática intrínseca, pero la mayoría lo hace por el cambio en sus interacciones con otras proteínas
que pueden o no tener actividad enzimática.

La información suministrada a la célula objetivo está presente en la estructura y conformación

tridimensional de la hormona y es suficiente solo para activar el receptor. Parece que la activación
del receptor es un fenómeno de todo o nada, con gradaciones en respuesta resultantes de
gradaciones en el número de receptores que se activan en cada célula. El receptor, en virtud de los
cambios bioquímicos que activa al transducir la señal, inicia un cambio bioquímico particular o un
grupo de cambios (Fig. 8). Una vez que la hormona ha emitido su mensaje activando el receptor,
excepto en casos muy raros, no desempeña ningún papel en la configuración de la respuesta. Más
bien, las señales generadas en la célula objetivo están determinadas por el componente de
transducción de señal del receptor. En muchos casos, hay más de una clase única de receptores para
una hormona en particular, y cada clase usualmente activa una ruta bioquímica diferente. Solo en
casos raros, un receptor puede unirse a más de una entidad hormonal con alta afinidad, y cuando
esto ocurre (por ejemplo, la hormona paratiroidea y el péptido relacionado con la hormona
paratiroidea), ambos agentes producen respuestas celulares idénticas. Es posible expresar receptores
quiméricos que contienen el componente de reconocimiento de hormonas de una hormona con el
componente de transducción de señales de una segunda hormona. Los cambios bioquímicos puestos
en movimiento son invariablemente característicos del dominio de señalización del receptor (Fig.
8).
 FIG.8.Los receptores contienen un dominio de reconocimiento de hormonas y un dominio de
transducción de señales. La naturaleza de la señal generada es una función del receptor y no de la
hormona.

La naturaleza de la respuesta final provocada en una célula diana no está determinada por la señal
intracelular generada por el receptor, sino por la maquinaria efectiva expresada en la célula como
consecuencia de su estado diferenciado. Por ejemplo, los receptores para la hormona paratiroidea
están presentes en las membranas basales de las células de las porciones proximal y distal de la
nefrona (Fig. 9). La unión de la hormona inicia la misma cascada de señalización en ambos tipos de
células, pero los túbulos proximales responden disminuyendo la reabsorción de fosfato del filtrado
glomerular y aumentando la hidroxilación de la vitamina D, mientras que las células distales
responden aumentando la reabsorción de calcio.

FIG.9. Las células tubulares renales proximales y distales responden a la hormona paratiroidea (PTH)
al aumentar la producción de cAMP, pero el cAMP inicia diferentes eventos en cada célula según las
capacidades programadas durante la diferenciación celular.
CONCEPTOS RELACIONADOS CON LA CELDA OBJETIVO SENSIBILIDAD

La capacidad de respuesta de las células diana a la estimulación por sus hormonas no es constante,
pero puede variar ampliamente en diferentes estados fisiológicos y a menudo se ajusta por las
acciones de otras hormonas o agentes locales paracrinos o autocrinos, así como la hormona
primaria.

Factores que gobiernan la magnitud de la respuesta a una hormona.

1) El determinante más obvio de la magnitud de la respuesta es la concentración de hormona que

está disponible para unirse a los toreceptores. Esa concentración, a su vez, está determinada por:

c La tasa de secreción hormonal.

c La velocidad de suministro por la circulación a la superficie de la célula objetivo, que es más lenta
si la hormona circula unida a las proteínas plasmáticas que si no está unida
c La velocidad a la que la hormona se degrada o excreta

2) De igual importancia para la concentración de hormonas es el número de células diana

competentes que expresan receptores funcionales.

3) La sensibilidad de las células diana a la estimulación hormonal no es constante y depende de:

c El número de receptores funcionales que se expresan.

c La afinidad del receptor por la hormona.
c El estado de los mecanismos de amplificación postreceptor.
c El estado y abundancia de moléculas efectoras.

La relación entre la magnitud de la

respuesta a una hormona y la
concentración de hormona que produce
esa respuesta se describe mediante una
curva sigmoidal (Fig. 10). La
sensibilidad a una hormona a menudo se
define como la concentración necesaria
para producir una respuesta media
máxima. La sensibilidad del órgano
diana no es constante y, a menudo, se
ajusta de acuerdo con las circunstancias
fisiológicas. En el ejemplo que se
muestra en la Fig. 10, podemos suponer
que la curva B es la sensibilidad basal
que se puede aumentar (curva A) o
disminuir (curva C). Con el aumento de
la sensibilidad, se requiere una
concentración más baja de hormona para
FIG. 10. Curvas de concentración-respuesta que muestran producir una respuesta media máxima.
3 niveles diferentes (curvas A-C) de sensibilidad según lo
definido por la concentración de hormona requerida para
producir una respuesta media máxima (DE50).
 FIG. 11.
La presencia de "receptores de reserva" reduce la concentración de hormona
necesaria para producir una respuesta máxima a la mitad por debajo de la
necesaria para producir la saturación media de los sitios de unión del receptor (es
decir, la afinidad del receptor por la hormona). Kd, constante de disociación.

La sensibilidad no necesariamente es paralela a la unión hormonal por el receptor y, por lo tanto, no

es necesariamente una función de la afinidad del receptor por la hormona. Debido a que depende de
muchos eventos postreceptor, la respuesta a una hormona puede estar en una concentración máxima
de hormona que no sature todos los receptores (Fig. 11). Cuando se necesita ocupar el 100% de los
receptores para obtener una respuesta máxima, se dice que las células expresan "receptores de
repuesto". Por ejemplo, la captación de glucosa por la célula grasa es estimulada de forma
dependiente de la dosis por la insulina, pero la respuesta alcanza un máximo cuando solo un
pequeño porcentaje de los receptores de insulina funcionales y disponibles están ocupados por la
insulina. La afinidad del receptor por la hormona se define como la concentración a la cual la
hormona ocupa la mitad de los receptores. Debido a que la respuesta está relacionada con el número
de receptores que están activados y, por lo tanto, pueden producir una respuesta bioquímica, la
consecuencia para las células que expresan receptores de repuesto es que son más sensibles a la
hormona de lo que se podría predecir por su afinidad de unión. En el ejemplo que se muestra en la
Fig. 11, un doble exceso de receptores reduce a la mitad la concentración de hormona necesaria
para producir una respuesta máxima a la mitad
 FIG. 12.
La regulación del número de receptores cambia la concentración de la
hormona necesaria para una respuesta media máxima (es decir, la
sensibilidad).

Bajo una variedad de circunstancias, las células pueden aumentar (regular) o disminuir (regular) la
cantidad de receptores funcionales que expresan. La regulación por incremento o por disminución
se puede lograr ajustando las velocidades relativas de la síntesis y degradación del receptor, la
endocitosis y el secuestro del receptor, o la modificación covalente a través de la fosforilación o la
desfosforilación. Las consecuencias de la regulación al alza o la regulación a la baja para la
sensibilidad se muestran en la Fig. 12. Los pequeños cambios en la abundancia del receptor son de
poca importancia en presencia de un gran número de receptores de reserva, pero pueden ser bastante
profundos para las células que no expresan receptores de reserva. Es más común que las células
ajusten la cantidad de receptores en lugar de la afinidad del receptor para regular su sensibilidad a
una hormona.

La sensibilidad aparente a la estimulación hormonal no es solo una función del número de

receptores. Los eventos posteriores también contribuyen a la relación de respuesta de concentración.
A nivel celular, la regulación hacia arriba o hacia abajo de las moléculas efectoras, como las
enzimas, los canales iónicos y las proteínas contráctiles, etc., pueden aumentar o reducir la
capacidad máxima para una respuesta, aunque la sensibilidad, como se definió anteriormente, no se
modifique (Fig. 13).
 A nivel de tejido u órgano, la
respuesta medida es el agregado de
las contribuciones de todas las células
que respondieron, de modo que la
magnitud de la respuesta a una
concentración particular de hormona
es una función del número de células
disponibles, así como la competencia
de cada celda. Por lo tanto, un cambio
en la capacidad de respuesta resultará
en la necesidad de una mayor o
menor concentración de hormona
para producir un nivel dado de
respuesta y, por lo tanto, aparece
como un cambio en la sensibilidad,
aunque la concentración de hormona
requerida para la respuesta máxima
media puede permanecer sin cambios.

Factores que gobiernan la duración

FIG. 13. Un cambio en la capacidad de los elementos
efectores corriente abajo del receptor o en el número de
células competentes cambia la magnitud de la respuesta sin
cambiar necesariamente la concentración de hormona
necesaria para producir una respuesta media máxima.
de la respuesta a una hormona. De
igual importancia para la magnitud de
la respuesta es su duración. Los
factores que gobiernan la duración de
la respuesta a una hormona incluyen.

1) la duración de la disponibilidad de hormonas, que está determinada por:

c La duración de la secreción.
c La tasa de depuración hormonal de la sangre, generalmente descrita como su vida media

2) si la respuesta resulta de:

c Un cambio covalente rápidamente reversible, es decir, fosforilación o desfosforilación de enzimas

clave
c O eventos genómicos que involucran la síntesis de proteínas y las vidas medias de las proteínas.
CONCEPTOS RELACIONADOS CON LA INTEGRACIÓN

Las hormonas rara vez actúan solas o en un solo tejido al llevar a cabo sus misiones de regulación y
coordinación. Los siguientes ejemplos ilustran algunos conceptos de integración.

Aditividad y sinergia. Las hormonas

múltiples a menudo funcionan en
concierto y, en algunos casos, pueden
parecer redundantes. La Figura 14 ilustra
las interacciones de glucagón, epinefrina
y cortisol para aumentar las
concentraciones de glucosa en la sangre.
Los datos mostrados se han redibujado de
Eigler et al. (1). Tanto la epinefrina como
el glucagón, cuando se administraron
solos a los perros, produjeron un aumento
de la glucosa en sangre y, cuando se
administraron juntos, sus efectos fueron
aditivos. El cortisol solo tuvo poco efecto
sobre la concentración de glucosa en la
sangre, pero cuando se administró
adrenalina y glucagón a los perros
tratados con cortisol, el aumento de la
glucosa fue mucho mayor que la suma de
los aumentos producidos por las
hormonas individuales solo. Estos datos
ilustran el concepto de sinergismo, en el
que la respuesta a una combinación de
hormonas es mayor que las sumas de sus
acciones individuales.
FIG. 14. Las respuestas a múltiples entradas hormonales
pueden ser aditivas (glucagón 1 epinefrina) o sinérgica
(glucagón 1 epinefrina 1 cortisol).

Reforzamiento. Como se muestra en la Fig. 14, las acciones de varias hormonas pueden converger
para regular el proceso de producción de glucosa. La Figura 15 muestra un ejemplo de cómo las
diversas acciones de una hormona única ejercida en varios tejidos diferentes pueden converger para
reforzar una acción crítica. Uno de los efectos principales de los glucocorticoides es estimular la
gluconeogénesis en el hígado. El cortisol aumenta la capacidad enzimática del hígado para la
gluconeogénesis y hace que el hepatocito sea sensible a la estimulación gluconeogénica por el
glucagón y las catecolaminas. La gluconeogénesis eficiente, sin embargo, requiere un suministro de
sustrato. El cortisol promueve la descomposición de las proteínas en el músculo esquelético y la
liberación de aminoácidos en la circulación. También facilita la descomposición de los triglicéridos
en el tejido adiposo y la liberación de glicerol y ácidos grasos en la sangre. Los aminoácidos y el
glicerol (junto con el lactato) son los principales sustratos para la gluconeogénesis.
 FIG.15.
Reforzamiento. Los diferentes efectos del cortisol en diferentes tejidos
refuerzan las acciones hepáticas para aumentar la producción de glucosa.

Push-pull. La secreción de glucosa por el

hígado está bajo control positivo y
negativo. En situaciones de emergencia o
durante el ejercicio, hay una mayor
demanda de glucosa. Solo aumentar la
secreción de glucagón y epinefrina
aumentaría la tasa de descomposición del
glucógeno y, por lo tanto, aumentaría la
producción de glucosa. La estimulación
por estas hormonas se vuelve mucho más
efectiva si el efecto de restricción de la
insulina se alivia simultáneamente. Este
mecanismo push-pull permite una
movilización rápida y sin trabas de la
glucosa (Fig. 16).

FIG. 16. Mecanismo push-pull para producir un rápido

aumento en la producción de glucosa.
Se pueden citar docenas de otros ejemplos de patrones de interacciones hormonales en los niveles
molecular, celular, orgánico y orgánico para subrayar los conceptos de integración. El concepto de
homeostasis es un principio fundamental de la fisiología, y el sistema endocrino es su principal
defensor. Los desafíos siempre cambiantes para mantener la constancia del entorno interno y
garantizar la supervivencia de las especies exigen que el control endocrino sea dinámico, adaptable
y preciso. Es de esperar que los conceptos presentados aquí proporcionen a los estudiantes una idea
del funcionamiento del sistema endocrino. Sin embargo, los conceptos presentados aquí no son
exclusivos de la endocrinología, y quizás también contribuyan a su comprensión de la fisiología en
su conjunto.