1-CAUSAS DEL CANCER (CARCINOGENESIS)

No existe una causa única para el cáncer; por el contrario, se sabe hoy en día que existen
factores que incrementan el riesgo de padecer cáncer en diferentes lugares del cuerpo. Su
naturaleza es heterogénea, como la predisposición genética, el consumo del tabaco, una
dieta poco sana e inactividad física, exposición a infecciones, factores cancerígenos y una
esperanza de vida más larga, contribuyen al incremento de esta enfermedad.
Actualmente se conoce que la predisposición genética es responsable del 10 al 15% de los
casos de cáncer en seres humanos. Este factor resulta más frecuente en los cánceres de
mama, ovario, colon, estómago y próstata. En esta última localización del cáncer, el peso
del factor genético se acerca al 20%, en cuyo componente existe un fuerte origen racial.
La OMS expresa que los factores infecciosos están presentes en el 18% de los cánceres a
nivel mundial, siendo en promedio 11% en los países desarrollados y 24% en los países en
vías de desarrollo. El papiloma virus humano está vinculado con varias localizaciones de
cáncer. En el cáncer de cuello uterino, la asociación es casi del 100%, en el cáncer anal
esta asociación es del 86%, en el de vulva es 30%, en el de pene 25%, en el de orofaringe
50%, en el de laringe 10% y en el cáncer de cavidad oral es 10%.
El estudio de la carcinogénesis, es decir, de las causas que motivan la puesta en marcha
de un tumor y de los mecanismos por los cuales éste llega a desarrollarse, constituye, sin
duda, uno de los puntos de mayor interés. Como consecuencia de ello, la literatura sobre
este tema ha sido muy amplia desde los tiempos en que comenzó el estudio científico de
las neoplasias. Este interés se justifica por diversas razones

El estudio más o menos experimental de los mecanismos de relación de un tumor comenzó

en la era de la microscopía, que se remonta a principios de siglo. Es conocido que, en los
albores de la microscopía, los cuerpos de Russell y el canibalismo celular, con las
consiguientes imágenes en ojo de pez, fueron considerados la expresión morfológica de los
agentes cancerígenos. Superadas estas fases iniciales, de interés puramente histórico,
entendemos que en la carcinogénesis general pueden considerarse los siguientes
aspectos:

a. Factores primarios:

1) Físicos.
2) Químicos.
3) Hormonales.
4) Virus.
5) Proliferaciones celulares no tumorales.

b. Factores secundarios:

1) Especie, raza e individuo.

2) Edad.
3) Estado inmunológico.
4) Medio ambiente.

A. Factores primarios

Carcinogénesis física

La acción de las radiaciones de todo tipo en la producción de cánceres es conocida de

muy antiguo con carácter empírico. Esta capacidad carcinógena es propia de todo tipo de
radiación, electromagnética o corpuscular, a condición de que sea suficientemente intensa
o prolongada y de que la longitud de onda sea suficientemente corta. La luz solar no posee
capacidad patógena y sus efectos se ven compensados por la acción protectora de la
melanina, pero el espectro ultravioleta es capaz de producir tumores.
Esta capacidad es aún mayor cuando se trata de radiaciones corpusculares.

Desde un punto de vista experimental, las radiaciones actúan probablemente por liberación
de peróxidos y necesitan por tanto, la presencia de oxígeno (la isquemia-disminución
transitoria o permanente del riego sanguíneo y consecuente disminución del aporte
de oxígeno- hace disminuir su acción). El mecanismo de acción de este fenómeno incide
fundamentalmente sobre los cromosomas, alterándose gravemente el DNA, probablemente
a nivel de las bases pirimidínicas de la molécula. Esta acción tienen por consecuencia
roturas de los cromosomas e interviene preferentemente durante la fase S del ciclo celular.

Es conveniente señalar que la acción de las radiaciones es aditiva, de forma que

radiaciones sucesivas, aun separadas en el tiempo, tienen un efecto acumulativo. De este
modo, una irradiación leve pero muy repetida determina un efecto cancerígeno
considerable. Esto es especialmente importante porque, en la práctica, la totalidad de la
población está sometida durante toda su vida a la acción de diversos agentes físicos
ambientales (luz, radiaciones, etc.).

En la especie humana, los tumores consecutivos a radiaciones son relativamente

frecuentes. La exposición a la luz solar y, por lo tanto, al espectro ultravioleta es responsable
de la elevada proporción de carcinomas epidermoides de la cara y las manos en la
población campesina. Estos tumores aparecen sobre la base de una dermatitis solar como
paso previo al desarrollo de tumores malignos. La influencia de la radiación sobre la
carcinogénesis cutánea y el papel protector desempeñado por la melanina se demuestran
por la especial gravedad y precocidad de los carcinomas cutáneos en los negros albinos.

Está demostrada la mayor incidencia de las leucemias en el personal hospitalario, en

relación directa con la exposición constante a radiaciones. La irradiación terapéutica del
cuello en niños ha conducido a menudo a la aparición de carcinomas tiroideos, y la del timo
ha ido seguida de leucemias. Con respecto a las consecuencias de la irradiación total, la
población que sufrió la acción de la bomba atómica de Hiroshima presenta una tasa de
leucemias muy por encima de lo normal.

Es común a todos los casos la existencia de una fase de latencia de duración variable, pero
en general muy prolongada. Este fenómeno depende del efecto acumulativo de la
irradiación anteriormente citado. Se explica así la aparición de leucemias tardías o de
carcinomas epidermoides cutáneos en médicos que llevan varios años retirados de la
práctica profesional

Carcinogénesis química

Al igual que los tumores por radiaciones, las neoplasias consecutivas a la acción
química son conocidas desde hace muchos años. El primer resultado definitivo en
carcinogénesis experimental fue aportado por Yamagawa e Ichikawa (1918) estos autores
provocaron carcinomas epidermoides en la oreja de un conejo por un ingenioso método
que consistía en la pincelación repetida de la oreja con alquitrán.

Realmente la experiencia de los autores japoneses tuvo una excepcional importancia, ya

que no sólo demostraba la posibilidad de obtener un tumor en el laboratorio, sino que
además explicaba la existencia de casos humanos superponibles debidos al contacto con
agentes químicos cancerígenos, abriendo, por lo tanto, el camino a los estudios de
carcinogénesis profesional.
La carcinogénesis experimental química puede dividirse en dos grandes apartados, de
importancia semejante pero con distinta significación.

a) Carcinogénesis química local

Se trata en este caso de la obtención de tumores por la acción directa y local de un

determinado cancerígeno. En esta experiencia se ha empleado un elevado número de
productos. Los más clásicos son probablemente los hidrocarburos, tanto policíclicos como
heterocíclicos. Entre los policíclicos figuran los conocidísimos metilcolantrenos y, sobre
todo, los benzopirenos. Entre los heterocíclicos deben considerarse las benzoacridinas, los
derivados del benzocarbazol, la bencidina, etc. Otro grupo es el formado por los colorantes
azoicos, tales como el rojo escarlata y el dimetilaminoazobenceno o amarillo de manteca.
Menor importancia tienen los agentes alquilantes y un grupo de agentes diversos:
tioacetamida, etionina, etc. Entre los productos químicos inorgánicos hay que citar el níquel,
el arsénico, etc.

El elevado número de productos empleados hoy en día con estos fines demuestra la
diversidad de agentes cancerígenos que existen entre la población. Estos agentes han sido
utilizados en medicina experimental de forma muy variada y, a veces, muy ingeniosa desde
las pincelaciones iniciales de Yamagawa e Ichikawa por medio de un rotor para dirigir el
pincel desde un depósito del producto a la oreja del animal, hasta la introducción de perlas
de benzantraceno en el interior del cerebro para producir gliomas (Zimmermann y Arnold;
1941, 1943), pasando por la implantación de «pellets» subcutáneos. Un sistema
especialmente sugestivo para producir una carcinogénesis experimental en material
humano es la utilización de cultivos de tejidos y, más recientemente, de cultivos de órganos,
sometiendo los especímenes a la acción del benzantraceno y otros agentes químicos. Se
han obtenido así carcinomas a partir de cultivos de bronquio normal, tubo digestivo, mama,
etc. (Harris y cols.; 1977, 1978).

Estos experimentos, a pesar de su valor indudable, tienen un inconveniente en cuanto a su

aplicación a la especie humana al estar basados todos ellos en el empleo local de grandes
cantidades de productos muy concentrados, no es posible la extrapolación de resultados a
las circunstancias habituales de carcinogénesis en la especie humana. Posiblemente el
caso humano más próximo a las condiciones experimentales es el desarrollo de carcinomas
de la vesícula biliar en enfermos previamente litiásicos. Los cálculos biliares contienen
colesterol, moléculas relacionadas estructuralmente con el grupo
ciclopentanoperhidrofenantreno, que teóricamente puede actuar sobre la mucosa vesicular;
en función de ello se ha querido explicar la incidencia de este tipo de carcinomas.

b) Carcinogénesis química a distancia

En 1964, Duckrey y su grupo introdujeron como cancerígenos una serie de

sustancias (dietilnitrosamina, dietilnitrosourea, uretanos) y demostraron que con una dosis
escasa, a veces única, se pueden producir neoplasias de distinto tipo en diferentes
especies. Como en otros terrenos de la carcinogénesis, se mantiene la predisposición de
especie para desarrollar un tipo de tumor u otro en los diferentes órganos, pero estas
experiencias han abierto el camino a una mejor comprensión de la enfermedad neoplasica.
La obtención de tumores habitualmente malignos en ratas cuya madre fue inyectada un día
determinado de la gestación es especialmente demostrativa. Estas ratas sufren tumores en
una proporción de hasta el 90 por 100 de la camada. Con ello se demuestra que, en
cantidad suficiente, un cancerígeno puede actuar por medio de una dosis úliÍca y, además
de producir tumores en los animales receptores, puede originar la formación de neoplasias
por vía transplacentaria en sus descendientes.
La producción de gliomas por la dietilnitrosourea (Janisch y Schreiber, 1964) es de especial
interés conceptual, toda vez que hasta hace unos años se sostenía que, por las
características de aislamiento anatómico del cerebro, las causas de desarrollo de gliomas
dependían de factores puramente intrínsecos. Los experimentos realizados demuestran
que, incluso durante la vida fetal, es posible la actuación de sustancias cancerígenas
externas llegadas al cerebro por vía sanguínea.

Por otra parte, este tipo de carcinogénesis confirma la existencia de un tiempo de latencia
entre la acción cancerígena y el desarrollo del tumor.
Los experimentos de carcinogénesis química a distancia han atraído la atención de los
investigadores hacia importantes cuestiones, una de las cuales se refiere a la frecuencia
con que, a partir de productos inocuos como los nitritos, se pueden formar en el organismo
sustancias como la dietilnitrosourea, fenómeno que parece ser relativamente frecuente en
el estómago tras la ingestión de conservas que contienen dichos productos.

La especie humana está sometida tanto directa como indirectamente a la acción de un

sinnúmero de carcinógenos químicos, hecho que tiene importancia no sólo en clínica, sino
también en el campo de la medicina laboral y preventiva. La primera descripción de un
cáncer profesional por acción química fue realizada por Percival Pott (1775), quien describió
el conocido cáncer de escroto de los deshollinadores ingleses, consecutivo a la acción de
los productos del hollín eliminados durante la limpieza de chimeneas. Con la revolución
industrial, el manejo de productos químicos cancerígenos ha aumentado progresivamente.
Una lista de los productos orgánicos cancerígenos (aminas aromáticas, derivados de
bencetraceno, colorantes de anilina, parafinas, asfalto, etc.) sería interminable; es posible
citar asimismo abundantes ejemplos de productos químicos inorgánicos: arsénico, asbesto,
cromo, niquel, etc. Algunos productos actúan incluso a través de derivados metabolizados
en el organismo; es el caso de las anilinas, que dan lugar a carcinomas de la vejiga urinaria
a través de la producción de triptófano libre, el auténtico cancerígeno.

Carcinogénesis hormonal
El papel de las hormonas en la génesis de las neoplasias es de máximo interés, puesto
que las hormonas forman parte de los posibles mecanismos endógenos no dependientes
de factores externos y, por lo tanto, inevitables hasta cierto punto en la patología humana.
La acción de las hormonas como productoras de neoplasias presenta dos vertientes
distintas.

Una es su constitución química, aspecto especialmente significativo en el caso de las

hormonas esteroideas, cuya molécula está estrechamente relacionada con la molécula de
ciclopentanoperhidrofenantreno, de reconocida capacidad cancerígena. Por otra parte,
algunas hormonas, especialmente las hipofisarias, estimulan en muchos casos el
crecimiento de otras glándulas endocrinas, mientras que en otras ocasiones la acción
hormonal estimulante puede ejercerse sobre tejidos, ajenos al sistema endocrino, cuyas
células presentan receptores hormonales sensibles a la acción específica de la hormona.

a) Acción hormonal sobre glándulas endocrinas

El del tiroides es uno de los ejemplos más claros de acción tumoral hormonal sobre otra
glándula endocrina. Mientras esta acción se mantiene dentro de límites fisiológicos y la
estimulación de la función tiroidea por parte de la hipófisis es limitada, el tiroides responde
dentro de los parámetros fisiológicos. Pero cuando la estimulación aumenta, se producen
los conocidos bocios y, si la proliferación continúa, es frecuente la formación de adenomas.
Un determinado porcentaje de carcinomas tiroideos, muy especialmente los carcinomas
foliculares, representan el último estadio en la secuencia bocio-adenoma-carcinoma.

La consecuencia práctica de estos fenómenos es la mayor incidencia de adenomas en las

poblaciones afectas de bocio, como el caso clásico de Suiza, y subsiguientemente la mayor
incidencia de carcinomas. El tratamiento del agua potable permite, pues, hacer una
profilaxis adecuada.

En el caso del ovario, la destrucción experimental de los folículos por irradiación determina
una falta de producción de estrógenos y el subsiguiente aumento de secreción de FSH por
la hipófisis; como consecuencia de este estímulo se producen tumores ováricos. Un
resultado parecido, dependiente de la estimulación hipofisaria, se obtiene implantando el
ovario en el bazo de animales castrados. Los estrógenos del ovario implantado son
destruidos en el hígado y, al elevarse la cifra de FSH, se produce el tumor ovárico.

b) Acción hormonal sobre otros órganos

La acción hormonal cancerígena sobre otros tejidos distintos de los del sistema endocrino
es muy variable en el animal, siendo los resultados distintos en las diferentes especies, de
forma que modelos experimentales que son útiles en un tipo de animal pueden no serlo en
otros.

Lacassagne (1932) obtuvo tumores mamarios en la rata por hiperdosificación de estrógenos

si bien cabe la posibilidad de que la acción estrogénica se ejerza indirectamente a través
de la hipófisis.El ejemplo humano más evidente es la relación que existe entre la
estimulación estrogénica y el desarrollo de adenocarcinomas endometriales. Desde el
punto de vista experimental, está demostrada la influencia de las hormonas ováricas,
concretamente los estrógenos, en el desarrollo de carcinomas endometriales, ya sea ligado
a ciclos anovulatorios o a la secreción de estrógenos por masas fibrotecales en la
menopausia. La consecuencia habitual es el establecimiento de una hiperplasia glandular
endometrial con su traducción clínica, la denominada metropatía hemorrágica de
Schroeder. Este proceso presenta tres subtipos de progresiva intensidad proliferativa:
clásico o quístico, adenomatoso y atípico, los cuales responden a una progresiva
estimulaci6n estrogénica del endometrio. El estadio final, afortunadamente en un reducido
número de casos, es el establecimiento de un adenocarcinoma endometrial.

Por un mecanismo semejante, los adenocarcinomas endometriales en las enfermas

posmenopaúsicas se deben en algunos casos a tumores ováricos del grupo de la
granulosa-teca, productores de grandes cantidades de estrogenos y capaces de estimular
fuertemente el endometrio atrófico, dando lugar a un tumor maligno. En consecuencia, el
diagnóstico por legrado de un adenocarcinoma endometrial posmenopaúsico obliga a una
exploración del ovario en busca de una causa tumoral del hiperestrogenismo.

Otras neoplasias humanas de dependencia homonal son las de la mama, donde también
puede establecerse una secuencia del tipo estimulación hormonal-proliferación
benignatumor maligno. Así, la mastopatía glandular fibroquística, o displasia mamaria,
consecutiva a una disarmonía entre estrógenos y progesterona es probablemente la base
para el desarrollo de carcinomas, que son estadísticamente más frecuentes en las series
de enfermas con displasia mamaria que en las normales.

El propio carcinoma mamario aparece después de la menarquia y no se da antes de ésta;

es especialmente grave en la época de actividad sexual y su agresividad disminuye
después de la menopausia. Existe incluso cierta relación entre la evolución de los tumores
de mama y su hormonodependencia, en función de la existencia de receptores estrogénicos
en las células de algunos carcinomas de mama, que es determinable por
radioinmunoanálisis. La relación entre estrógenos y cáncer de mama es aún más
significativa en la mama masculina. La ginecomastia consecutiva a un aumento de la cifra
de estrógenos, por mala eliminación hepática o por administración terapéutica, es en
ocasiones el primer paso para el establecimiento de un carcinoma. Así, en enfermos
portadores de esquistosomiasis, en los que la insuficiencia hepática impide la destrucción
de los estrógenos, el número de cánceres es mayor que en la población normal. De forma
similar, el cáncer de mama es más frecuente en los enfermos portadores de un cáncer de
próstata tratados con grandes cantidades de estrógenos (Haagensen, 1971).

Carcinogénesis vírica

A menudo resulta difícil descifrar cuál es el papel preciso y concreto de los virus asociados
a un cáncer, ya que entre la infección vírica inicial y el desarrollo del cáncer transcurren
muchos años.

Sin embargo el papel que pueden desempeñar los virus en el desarrollo de tumores ha sido
considerado desde los momentos iniciales de la historia de la carcinogénesis y su estudio
se remonta a las experiencias de Rous (1911), quien logró transmitir un sarcoma de las
gallinas por medio de material ultrafiltrado. Desde entonces, la existencia de tumores
consecutivos a infección viral ha sido descrita repetidamente en diversos animales. Así,
Shope (1932) describió un fibroma viriásico en el conejo y un papiloma (1933) también en
el conejo. Transmisible por virus y que, en ciertas condiciones genéticas, podía incluso
transformarse en maligno. Por otra parte, la conocida experiencia de Bittner (1936) fue de
gran significación en cancerología viral; este autor demostró la existencia de un carcinoma
mamario en la rata, transmisible a la prole a través de la leche, el cual fue achacado a un
virus entonces indeterminado.

Hubo que esperar cerca de treinta años antes de que el virus fuera reconocido como
auténtico gracias a la microscopía electrónica. Desde entonces el número de neoplasias
virales descritas en diferentes especies animales no ha hecho sino aumentar.

Cabe resaltar que el virus sólo es responsable de una serie de etapas de la progresión del
cáncer, ya que también están implicados otros factores ambientales y accidentes genéticos

Siguiendo a Dustin (1969), los virus cancerígenos pueden dividirse en dos grupos:

-Virus RNA.
-Virus DNA.

a) Virus RNA

Los virus RNA afectan muy frecuentemente a las aves de corral y los roedores. En
las aves, además del citado sarcoma de Rous, producen leucemias víricas que se
comportan como enfermedades contagiosas; las principales son las leucemias mieloides,
las eritroblásticas y un tipo de linfoma con afección sanguínea y hepatomegalia. Además
de estas leucemias se handescrito raros tumores epiteliales renales.

En el ratón, los virus RNA son responsables de los carcinomas mamarios del tipo del tumor
de Bittner y de un tipo de leucemia ligada a la persistencia del timo, evitable por timectomía
previa, así como de la denominada leucemia de
Friend y otras.

Tabla Nº 1
 AREAS DE ALTA
VIRUS-ARN TUMOR ASOCIADO
INCIDENCIA
Familia de los retrovirus
Virus tipo 1 de la leucemia leucemia de las células T, Japón. Antillas
de células T (HllV-1) de adultos/llnfoma
Virus de la
inmunodeficiencia
sarcoma de Kaposi África Central y del Sur
humana (HIV-1,el virus del
sida)

b) Virus DNA

Los virus DNA son capaces de producir tumores más variados que los anteriores,
entre los que figuran el papiloma de Shope en el conejo, los tumores de glándulas salivares
por virus polioma y los tumores por virus SV 40, capaz de actuar sobre el hámster. En estas
últimas neoplasias el virus ya no se encuentra en el tumor desarrollado, por lo que su acción
se interpreta como un fenómeno de inducción en el tiempo por alteración cromosómica, con
ulterior evolución tumoral después de un período de latencia.

A los virus del herpes se deben el clásico carcinoma renal de la rana leopardo, descrito por
Lucke (1938), y el fibroma de Shope de localización subcutánea. Este último tumor no debe
confundirse con el papiloma descrito por el mismo autor, que es causado por un poxavirus
semejante al que produce en la especie humana el molusco contagioso.

A pesar de la copiosa bibliografía reunida sobre el papel de los virus en la producción de

tumores, su acción en la especie humana ha sido considerada nula durante muchos años,
a pesar de las numerosas descripciones de virus o de partículas virus-like realizadas desde
la introducción de la microscopía electrónica.

En este sentido, debe tenerse en cuenta que el hallazgo del virus en las células de un
determinado tumor no significa indefectiblemente que sea el responsable del proceso. El
virus puede existir en las células sin tener relación causal con el tumor, limitándose
únicamente a reproducirse dentro de ellas en simbiosis. Por otro lado, algunas
descripciones iniciales de virus corresponden a las llamadas partículas viruslike, que
ofrecen un aspecto ultra estructural semejante pero no son realmente virus. En el caso de
las leucemias humanas, hay indicios de una eventual acción viral, pero solamente se ha
podido establecer una relación de cierta consistencia entre el denominado virus de Epstein-
Barr y el linfoma de Burkitt. Sin embargo, el hallazgo se basa en la demostración de
anticuerpos antivirus y no en la del virus propiamente dicho.

La inmensa mayoría de las proliferaciones humanas debidas a virus son procesos no

tumorales; en ellas se incluyen las verrugas vulgares y el molusco contagioso, tan
frecuentes en patología cutánea. El queratoacantoma ofrece la peculiaridad de haber sido
considerado durante muchos afios un carcinoma epidermoide de elevada madurez, cuando
es muy probable que se trate de una afección viral.
En resumen, si bien la acción de los virus en la producción de tumores está demostrada en
el animal, su intervención en patología humana es aún cuestionable. Parece que es posible
descartar la acción directa, y sólo cabría admitir a título de hipótesis la acción sobre el RNA
o el DNA celulares, capaz de producir neoplasias después de un largo período de latencia.
Tabla Nº2
AREAS DE ALTA
VIRUS-ADN TUMOR ASOCIADO
INCIDENCIA
Familia de los papovavirus
Papiloma Virus verrugas (benignas) mundial
(muchas cepas distintas) carcinoma de cuello uterino mundial
Familia de los hepadnavirus
cáncer de hígado
Sudeste de Asia,
Virus de la hepatitis B (carcinoma
África tropical
hepatocelular)
cáncer de hlgado (carel
Virus de la hepatitis C roma mundial
hepatocelular)
Familia de los herpesvirus
linfoma de Burkin (cáncer Oeste de A frica,
Virus de Epstein-Barr de los linfocitos B) Papúa Nueva Guinea
carcinoma de nasofaringe Sur de China, Groenlandia
Para todos los virus indicados el número de personas infectadas es mucho mayor que el
número de personas que desarrollan cáncer

Proliferaciones celulares no tumorales

Un importante grupo de neoplasias se desarrollan sobre la base de procesos proliferativos

celulares, no relacionados en principio con ninguna de las causas citadas sino secundarios
a diversas etiologías, que tienen en común un aumento de la producción de células
neoformadas; en efecto, en todo proceso que implica pérdida de células, la restitución de
la arquitectura se lleva a cabo a partir de la multiplicación de las células restantes. En todos
los casos estas células neoformadas se mantienen durante largo tiempo bajo un control
homeostático, de tal manera que no sobrepasan los límites de lo que conocemos como
regeneración tisular. Las fases tardías de las hepatitis virales agudas son un ejemplo de
cómo los hepatocitos persistentes son capaces de compensar amplias pérdidas de
parénquima por medio de divisiones mitóticas, que cesan cuando la reparación ha llegado
a su término. Sin embargo, cuando los fenómenos regenerativos persisten largo tiempo y,
muy especialmente, cuando no llegan a completar la reconstitución de la morfología del
órgano lesionado y el estado se perpetúa, puede llegar un momento en que falle el control
del organismo sobre este crecimiento celular, el cual se independiza y evoluciona hacia una
neoplasia maligna.

Desde un punto de vista práctico, la carcinogénesis consecutiva a proliferaciones celulares

inicialmente benignas puede reducirse a los tres tipos descritos a continuación.

a) Respuesta a pérdidas de sustancia

Todos los órganos, en diferente medida, son capaces de compensar hasta cierto
punto las pérdidas de sustancia que se producen como consecuencia de diversas
agresiones. Esta compensación es tanto más fácil cuanto menor es la destrucción tisular; a
la inversa, ofrece dificultades progresivas cuando se trata de compensar lesiones de gran
tamaño o de evolución prolongada. Como ejemplo de este tipo de procesos cabe citar la
transformación maligna de las úlceras pépticas. Habitualmente las pérdidas de mucosa
gástrica se regeneran a partir de los cuellos glandulares, que proliferan en ocasiones de
forma muy llamativa. El resultado favorable de este fenómeno es la reepitelización de la
úlcera, hecho que se produce en el100 por 100 de los casos en las formas agudas, pero
solamente finaliza con éxito en un moderado porcentaje de úlceras pépticas crónicas. Una
pequeña parte de estas últimas experimenta una transformación maligna, que se inicia
precisamente a nivel de los cuellos glandulares más cercanos y se desarrolla tanto en forma
de anillo carcinomatoso periulceroso como en forma de focos aislados (Buchner, 1964).
Para afirmar el diagnóstico de úlcera péptica cancerizada es necesario que se mantengan
las características arquitecturales de la úlcera péptica
(Capas de Askanazy, retracción del estrato muscular, vasos con hiperplasia de la íntima,
etc.), junto con un borde carcinomatoso; el proceso debe diferenciarse bien de los
frecuentes carcinomas ulcerados.

Otro ejemplo menos frecuente de estos fenómenos es el establecimiento de epiteliomas

cutáneos en fístulas óseas o sobre quemaduras de evolución tórpida. En el primer caso las
fístulas osteomielíticas impiden por su contínuo drenaje que la regeneración del epitelio sea
efectiva, con lo que al cabo de los años se produce un epitelioma que penetra hacia el
interior y llega a ocupar el hueso. Del mismo modo, los fenómenos regenerativos
consecutivos a quemaduras cutáneas terminan con cierta frecuencia en epiteliomas.

b) Respuesta compensadora por pérdida de la arquitectura

Los fenómenos regenerativos tisulares pueden no responder a pérdidas reales de

sustancia, sino a modificaciones de la arquitectura de los órganos que impiden su normal
fisiología.

El ejemplo clásico de este tipo de neoplasias es el de los hepatocarcinomas que se

desarrollan sobre una cirrosis. Estos tumores se dan precisamente en los cuadros de más
larga evolución-hemocromatosis, cirrosis septales- y se traducen en un descontrol tardío de
un fenómeno que tiende inicialmente a compensar la destrucción de la arquitectura lobulillar
hepática. Estos carcinomas se desarrollan sobre los nódulos regenerativos habituales y
existe una secuencia insensible desde los nódulos homotípicos hasta el hepatocarcinoma,
pasando por los nódulos en los que la atipia celular es considerable. Del mismo modo, los
éxitos en la lucha antituberculosa han determinado la aparición de un nuevo tipo de
carcinoma broncopulmonar, que se desarrolla en el interior de cicatrices periféricas; en ellas
el epitelio bronquiolar prolifera y llega a constituir tumores del tipo del adenocarcinoma
periférico.

c) Procesos proliferativos Benignos

En este grupo deben incluirse tanto las proliferaciones celulares autóctonas

inicialmente benignas y de carácter hiperplásico, como los tumores inicialmente benignos.
En el primer caso, debe considerarse la secuencia leucoplasia-carcinoma. Los procesos
proliferativos de la mucosa bucal y la laringe, con engrosamiento del epitelio y desarrollo de
capas paraqueratósicas o hiperqueratósicas superficiales, fueron divididos por Ackerman
en leucoplasias típicas y atípicas; estas últimas presentan un índice de malignización muy
considerable. Los carcinomas que se desarrollan a partir de estos procesos son
especialmente importantes en el caso de la laringe, pero se han descrito también como
consecuencia de fenómenos metaplásicos pavimentosos en la mucosa bronquial,
particularmente en el caso de los fumadores.

Asimismo el carcinoma cervical uterino guarda cierta relación con estos procesos, toda vez
que asienta casi siempre sobre fenómenos previos de epidermización del límite
escamocolumnar. Sobre estos cuadros, en principio inocentes, puede desarrollarse una
displasia moderada o grave, punto de partida de carcinomas in situ y carcinomas invasivos.
Muy cercanos a estos últimos tumores se encuentran los que se desarrollan sobre
neoplasias benignas previas. El origen de los carcinomas rectales se sitúa en cierto número
de casos en pólipos adenomatosos previos, en los que, con el tiempo, la proliferación
abandona su homotipia inicial y van apareciendo focos de carcinoma in situ y más tarde de
carcinoma invasivo. La secuencia pólipo-carcinoma es especialmente demostrativa en el
caso de la poliposis colónica familiar, en la que, además de la proliferación celular previa,
interviene decisivamente la herencia. En estos enfermos el desarrollo de carcinomas sobre
alguno o algunos de los múltiples pólipos es indefectible, planteando la necesidad de una
colectomía total preventiva.

B. Factores secundarios

La acción fundamentalmente directa de los cancerígenos está influida por una serie de
factores de carácter secundario que matizan dicha acción. Estos factores son los que
convierten la carcinogénesis en un problema complejo y hasta cierto punto irregular.

Bajo una misma exposición a agentes cancerígenos, la población responde con diferencias
que hacen variar las incidencias respectivas. Entre estos factores secundarios deben
tenerse en cuenta los siguientes:

Disposición racial

Es uno de los factores de mayor importancia, ya que influye decisivamente en la

cancerología experimental. Cada especie tiene una determinada susceptibilidad a los
carcinógenos, hasta el punto de que sustancias muy activas en un tipo de animal pueden
ser inocuas para otro. Incluso en especies susceptibles a un mismo cancerígeno, los
tumores obtenidos pueden ser distintos entre sí y asentar en diferentes órganos.

En la especie humana, es bien conocida la distinta incidencia de neoplasias en las

diferentes razas. Dejando al margen ciertos rasgos fenotípicos que eliminan factores de
carcinogénesis local (así se explica, por ejemplo, la menor incidencia de carcinoma de pene
en las comunidades que practican la circuncisión por motivos religiosos), es sabido que en
el Japón es menos frecuente el cáncer de mama, mientras que la proporción de carcinomas
esofágicos y gástricos es muy elevada. Otro tanto sucede con la elevada cifra de
carcinomas de la vesícula biliar en México. Esta· disposición racial facilitante o frenadora
se da incluso a nivel individual y familiar.

Posiblemente el ejemplo más conocido sea la elevada incidencia de carcinomas gástricos

en la familia Bonaparte; pero incluso en miembros de la misma familia, con constituciones
genéticas muy semejantes, la incidencia es bastante variable.

Edad

La edad desempeña un papel importante en el desarrollo de las neoplasias. Las

diferencias de incidencia relacionadas con la edad pueden explicarse en parte por los
cambios que tienen lugar en cada órgano cuando éste alcanza su madurez.

En el sistema nervioso central hay claras diferencias entre niños y adultos en cuanto a la
aparición de un tipo de tumor o de otro; así, el astrocitoma de cerebelo es una neoplasia de
clara preferencia infantil, mientras que los astrocitomas de cerebro empiezan a aparecer
hacia los 20 años y alcanzan su máxima incidencia entre los 35 y los 45 años.
Otro tanto se puede decir del meduloblastoma cerebeloso, prácticamente exclusivo de los
niños, y del glioblastoma de los hemisferios cerebrales, que es privativo de los adultos.

En el hígado, el hepatoblastoma es exclusivo de los niños, y en el riñón sucede 10 mismo

con el nefroblastoma o tumor de Wilms. Por el contrario, los carcinomas gástrico, intestinal
y pulmonar no aparecen nunca antes de los 20 años. La influencia hormonal, junto con la
madurez histológica de los órganos, parecen ser las causas de estas variaciones de
incidencia según la edad.

Estado inmunológico

Los mecanismos inmunológicos del individuo intervienen hasta cierto punto en la

producción de tumores, de tal modo que una situación estable y fuerte parece protegerle
contra las neoplasias malignas. En un principio estos hechos se consideraron válidos para
explicar el aumento progresivo de tumores en relación con el envejecimiento; en los últimos
años el estudio de la evolución de enfermos tratados con inmunosupresión ha supuesto un
decisivo apoyo a la influencia de estos factores.

Los pacientes sometidos a una inmunosupresión terapéutica por nefropatías desarrollan

neoplasias, especialmente Iinfomas, con una frecuencia mucho mayor que el resto de la
población. A la inversa, la inmunización está siendo utilizada progresivamente con fines
terapéuticos, por el momento únicamente como coadyuvante, pero con un futuro
imprevisible. Es el caso de los melanomas y de algunos tumores de pulmón y de partes
blandas.

Medio ambiente

En nuestra opinión, el medio ambiente no ha recibido suficiente atención en cuanto a

las posibilidades que ofrece en el terreno de la oncología preventiva.
Más arriba hemos mencionado algunos agentes cancerígenos relacionados con el medio
ambiente; el estudio de sus efectos sobre la población constituye en muchos casos un
auténtico experimento en la especie humana.

Sin recurrir a los carcinomas pulmonares de los mineros de Joachimstaal o de los operarios
que manipulan anilinas, la respiración de humos en ciudades con elevado índice de
contaminación atmosférica como consecuencia de la combustión de motores, el hábito de
fumar o la inhalación de humo de tabaco por «fumadores pasivos», la recepción constante
de radiaciones solares por la población campesina de áreas muy soleadas, la vida en áreas
infestadas por esquistosomas o incluso la ingestión de alimentos conservados con nitritos
demuestran que estamos continuamente sometidos a estímulos cancerígenos, los cuales
pueden ser evitados, o al menos paliados, mediante una adecuada política sanitaria de
prevención.

 Cocarcinogénesis

Como hemos visto, los diversos agentes que actúan como determinantes de la
carcinogénesis son muy numerosos; incluso se produce con frecuencia la combinación de
varios de ellos, fenómeno denominado cocarcinogénesis. Sin embargo, en todos los casos
los mecanismos que se desencadenan a nivel citológico son relativamente monótonos;
según Zollinger (1969), pueden reducirse a tres, resultantes de la actuación del cancerígeno
sobre las tres estructuras fundamentales de la dinámica celular:

 Acción sobre el DNA que implica su destrucción, alteración o sustitución, con lo que
el RNA no recibe la información necesaria para la formación de proteínas
 específicas por parte del retículo endoplásmico rugoso. De esta forma actúan las
radiaciones ionizantes, que provocan alteraciones cromosómicas, la
dietilnitrosamina y los virus DNA, que sustituyen al DNA propio de la célula al
colonizarla y reproducirse en ella.

 Acción sobre el RNA, a consecuencia de la cual se interrumpe la transmisión de la

información del DNA nuclear al ergastoplasma y no se producen las proteínas
específicas. Es el caso de los virus RNA, que sustituyen al RNA propio de la célula.

 Acción sobre el retículo endoplásmico rugoso, con la consiguiente pérdida directa

de la capacidad de síntesis proteica por parte del citoplasma; es el mecanismo de
acción de la etionina.

Estos tres mecanismos intermedios conducen a una vía terminal común: pérdida de la
producción de proteínas específicas citoplásmicas por parte de la célula lesionada, ante lo
cual el núcleo responde con un aumento de la síntesis de DNA. A su vez, este aumento de
DNA se traduce en una poliploidía, y de ello resulta la típica hipercromasia nuclear de la
célula tumoral, que puede llegar progresivamente a la duplicación o multiplicación nuclear.

Como es lógico, este esquema es más rígido que la realidad, ya que sobre él influyen todos
los factores etiológicos secundarios. La importancia de estos cofactores es variable y, si
bien el tumor puede desarrollarse sin alguno de ellos, otros resultan imprescindibles; a ellos
se debe la irregularidad estadística en el desarrollo de las neoplasias, aparte de que
explican por qué, ante situaciones semejantes, se afecta sólo una parte de la población,
mientras que otros individuos permanecen sanos.

2-CICLO CELULAR
La capacidad de crecer y reproducirse es una propiedad fundamental de los organismos
vivos. Ya esté el organismo compuesto por una única célula o por trillones, las células deben
crecer y dividirse de una manera regulada. El crecimiento celular se lleva a cabo a través
de la síntesis de nuevas moléculas de proteínas, ácidos nucleicos, hidratos de carbono y
lípidos. Debido a que la acumulación de estas moléculas produce un incremento en el
volumen celular, la membrana plasmática crece para evitar que la célula estalle. Pero las
células no pueden crecer ilimitadamente; el crecimiento celular lleva asociado un descenso
en su relación superficie/volumen y por lo tanto, en su capacidad para realizar un
intercambio eficaz con el medio. Así, el crecimiento celular viene acompañado
generalmente por la división celular, en la que una célula da lugar a dos células hijas (el
término hija se utiliza por convención y no significa que las células tengan género). En los
organimos unicelulares, la división celular aumenta el número total de individuos de una
población. En los organismos pluricelulares, la división celular aumenta el número de
células, que produce el crecimiento del organismo y reemplaza a las células muertas. En el
ser humano adulto, cerca de 2 millones de células madres de la médula ósea se dividen
para mantener constante el número de eritrocitos en el cuerpo.
Cuando las células crecen y se dividen, las células hijas recién formadas son generalmente
duplicados genéticos de la célula parental, con la misma, o casi la misma secuencia de
DNA. Por lo tanto, la información genética en el núcleo de la célula madre debe duplicarse
y distribuirse cuidadosamente a las células hijas durante el proceso de división.
Para llevar a cabo esta tarea, la célula pasa por una serie de etapas, que se conocen en su
conjunto como ciclo celular.
En este capítulo, analizaremos los procesos asociados al ciclo celular, centrándonos en
primer lugar en los mecanismos que aseguran que cada nueva célula reciba la información
genética completa, y después examinaremos cómo se regula el ciclo para satisfacer las
necesidades del organismo.

1.-Visión general del ciclo celular

El ciclo celular comienza cuando se forman dos nuevas células hijas, por la división de una
única célula madre, y finaliza cuando una de estas dos células se divide de nuevo en otras
dos células hijas. Para los primeros biólogos que estudiaron las células eucariotas con el
microscopio, los procesos más espectaculares en la vida de una célula, eran aquellos
relacionados con el punto del ciclo celular en el que una célula se divide. Este proceso de
división, denominado fase M, incluye dos etapas solapadas en las que primero se divide el
núcleo y después el citoplasma.
La división nuclear se conoce como mitosis, y la división del citoplasma para producir dos
células hijas se denomina citocinesis.
Los cromosomas son los protagonistas del drama mitótico.
El comienzo de la mitosis está marcado por una condensación (enrollamiento y
plegamiento) de la cromatina de la célula, que hace que los cromosomas sean lo
suficientemente densos como para que se puedan observar al microscopio. La división del
DNA ya ha tenido lugar, así que cada cromosoma consiste en dos copias de cromosomas
que permanecerán unidos hasta que la célula se divida. Mientras permanezcan unidos, los
dos nuevos cromosomas se denominan cromátidas hermanas.A medida que las
cromátidas se hacen visibles, la envuelta nuclear se rompe en fragmentos.

Después, en un baile orquestado por los microtúbulos del huso mitótico, las cromátidas
hermanas se separan y en este momento cada una es ya un cromosoma emigran a cada
extremo de la célula. Mientras tanto, la citocinesis ya ha comenzado, y los cromosomas de
las dos células hijas son envueltos por membranas nucleares nuevas a la vez que se
completa la división celular.
Aunque la mitosis es sorprendente desde un punto de vista visual, sólo representa una
pequeña parte del total del ciclo celular; en una célula normal de un mamífero, la mitosis
dura menos de una hora. Las células se encuentran la mayor parte de su tiempo en la fase
de crecimiento entre divisiones, denominada interfase. La mayor parte de los componentes
celulares se sintetizan continuamente durante la interfase, de tal manera que la masa
celular aumenta gradualmente conforme se acerca la división.
Es durante la interfase cuando el DNA nuclear se duplica y en experimentos basados en el
uso de precursores radiactivos, se demostró que el nuevo DNA se sintetiza durante una
parte de la interfase, conocida como fase S (de síntesis).
Un intervalo de tiempo («gap») llamado fase G1, separa la fase S de la fase M precedente,
y un segundo intervalo, la fase G2, separa el final de la fase S del comienzo de la fase M
siguiente.
A pesar de que las células de un organismo pluricelular tasas de división variadas, la
mayoría de los estudios sobre el ciclo celular se han realizado en células en cultivo, donde
la duración del ciclo tiende a ser muy parecida entre los diferentes tipos celulares, Podemos
determinar la duración total del ciclo celular —el tiempo de generación— de células en
cultivo simplemente contando las células en el microscopio y determinando cuánto tiempo
tarda la población celular en duplicarse. En células de mamífero, por ejemplo, el ciclo
completo suele durar de 18 a 24h. Una vez que sabemos la duración total del ciclo,
podemos determinar la duración de cada fase en particular. Para saber cuánto dura la fase
S, podemos exponer las células a un precursor del DNA marcado radiactivamente
(generalmente 3H timidina) durante un periodo de tiempo corto y después examinar las
células por autorradiografía. Todas aquellas células que presenten granos de plata en su
núcleo se corresponden con la fracción de células que se encontraban en la fase S, cuando
el compuesto radiactivo estaba disponible. Si multiplicamos esta fracción por la duración
total del ciclo, el resultado es una estimación de la duración media de la fase S. En las
células de mamíferos en cultivo, esta fracciónes aproxidamente 0,33, lo que supone que la
fase S tiene una duración de 6-8 h. De igual manera, podemos calcular la duración de la
fase M multiplicando el tiempo de generación por el porcentaje de células que se encuentran
en mitosis en cualquier momento. Este porcentaje se conoce como índice mitótico. El
índice mitótico para las células de mamíferos en cultivo, es normalmente 3-5%, lo que indica
que la fase M dura menos de una hora (habitualmente 30-45 minutos.)
A diferencia de las fases S y M, que suelen tener una duración muy parecida en todas las
células de mamíferos, la duración de la fase G1 es bastante variable dependiendo del tipo
celular. A pesar de que una fase G1 normal dura 8-10 horas, algunas células sólo están en
ella escasos minutos, mientras que otras permanecen aquí largos periodos de tiempo. Es
durante la fase G1 cuando la célula toma la decisión crucial de si se divide y cuándo se
divide de nuevo.
Las células que se quedan bloqueadas en la fase G1, esperando una señal que las
reintroduzca en el ciclo celular, se dice que se encuentran en G0 (G cero). Otras células
salen del ciclo celular por completo y sufren una diferenciación terminal, lo que significa que
no volverán a dividirse de nuevo; la mayoría de las neuronas del cuerpo se encuentran en
este estado. Algunas células pueden quedar bloqueadas transitoriamente en G2.No
obstante, en general, G2 es más corto que G1 y mucho más uniforme en cuanto a su
duración en los diferentes tipos celulares, durando por lo general 4-6 horas.
Ahora que ya hemos echado un vistazo general al ciclo celular, pasaremos a analizarlo con
más detalle. Comenzaremos examinando la fase S, ya que la síntesis de DNA es, en cierto
sentido, el objetivo del ciclo celular.

2.-Regulación del ciclo celular

Anteriormente hemos descrito una breve explicación del ciclo celular, un ciclo celular típico
de una célula eucariota en la que las fases G1, S, G2 y M se sucedían una a otra. Este
patrón es con frecuencia el que se da en los organismos en crecimiento o en células en
cultivo que no tienen limitación de espacio o falta de nutrientes. Pero también pueden existir
variaciones, especialmente en la duración total del ciclo, la duración relativa de las distintas
fases del ciclo, y en la inmediatez con la que la citocinesis sucede a la mitosis. Esta
variabilidad pone de manifiesto que el ciclo celular debe de estar regulado de alguna
manera para satisfacer las necesidades de un tipo celular en concreto o de toda la especie.
Las base molecular de esta regulación es un tema de gran interés, no sólo para lograr
comprender los ciclos vitales de las células normales, sino también para conocer cómo las
células cancerosas consiguen escapar a los mecanismos de control normales.
Actualmente, la investigación de la regulación del ciclo celular es una de las áreas más
activas de la biología, y ha comenzado a desvelar alguno de los mecanismos moleculares
subyacentes al ciclo celular.

La evolución a través del ciclo celular está controlada en varios puntos clave de
transición

El sistema de control que regula la progresión a través del ciclo celular debe cumplir varias
funciones. En primer lugar, debe asegurar que los eventos relacionados con cada fase del
ciclo se lleven a cabo en el momento apropiado y en la secuencia adecuada. Segundo,
debe asegurar que cada fase del ciclo se ha completado adecuadamente antes de que se
inicie la siguiente fase. Por último, debe ser capaz de responder a condiciones externas
que señalen la necesidad de crecer o de dividirse (por ejemplo, a la cantidad de nutrientes
disponibles o a la presencia de moléculas que estimulen el crecimiento).
Los objetivos anteriores son llevados a cabo por un grupo de moléculas que actúan como
puntos de transición claves en el ciclo celular (como se puede ver en la figura de la
izquierda). El primero de estos puntos de control sucede durante la fase G1. Ya hemos visto
que la fase G1 es la más variable entre los distintos tipos celulares, y que las células de
mamíferos que han dejado de dividirse, quedan detenidas en esta fase. Por ejemplo, en las
células en cultivo podemos parar o frenar el proceso de división celular permitiendo que
las células agoten el espacio o los nutrientes, o incorporando en los medios inhibidores de
procesos vitales como la síntesis proteica. En estos casos, la célula se detiene en la fase
G1 tardía, lo que sugiere que la entrada en S desde G1 es un punto crítico en el control del
ciclo celular.En las células animales, el punto de control se denomina punto de restricción.
La capacidad de traspasar el punto de restricción viene determinada en gran medida por la
presencia extracelular de factores de crecimiento, que son proteínas que usan los
organismos pluricelulares para estimular o inhibir la proliferación celular. Las células que
han pasado con éxito el punto de restricción, entran en la fase S, mientras que las que no
lo pasan, entran en G0 y permanecen allí durante periodos de tiempo variables, esperando
una señal que les permita volver a entrar en G1 y pasar el punto de restricción.
En la transición G2-M hay un segundo punto de transición importante, relacionado con el
compromiso de entrar en mitosis. En algunos tipos celulares, el ciclo celular puede
bloquearse indefinidamente al final de G2, si no es necesaria la división celular; en estas
condiciones, la célula entra en un estado de no división análogo a G0. La regulación de la
tasa de división celular mediante la parada del ciclo, durante la fase G2 tardía o G1 tardía,
varía según los organismos y el tipo celular. En general, la detención del ciclo en la fase G1
tardía (en el punto de restricción) es el control más habitual en los organismos pluricelulares.
Pero en unos pocos casos, como en la división de los huevos fecundados de la rana o en
algunas células cutáneas, la detención en G2 es más importante.
Un tercer punto de transición clave en el ciclo celular, aparece en la transición de la
metafase a la anafase, donde el objetivo consiste en segregar los cromosomas en dos
células hijas y salir de la mitosis. Antes de que la célula traspase este punto de transición y
comience la anafase, es importante que todos los cromosomas se encuentren unidos al
huso. Si las dos cromátidas que conforman cada cromosoma no están unidas
adecuadamente a los polos opuestos del huso, el ciclo celular se detendrá
momentáneamente para permitir que se produzca tal unión. En ausencia de este
mecanismo, no existen garantías de que cada célula hija formada reciba un juego completo
de cromosomas.
El comportamiento de la célula en los distintos puntos de transición está condicionado, tanto
por la finalización correcta de los procesos precedentes del ciclo (por ejemplo, la unión de
los cromosomas al huso), como por factores presentes en el ambiente celular (por ejemplo,
los nutrientes o los factores de crecimiento). Pero independientemente de las influencias
particulares, la progresión a lo largo del ciclo celular está mediada por un grupo de
moléculas relacionadas, que se activan o inhiben unas a otras, en cadenas de
interacciones, que pueden ser muy elaboradas.

La progresión a través del ciclo celular está controlada por quinasas dependientes
de ciclina (Cdks)

La fosforilación de proteínas diana por proteín quinasas, y su desfosforilación por enzimas

denominadas proteín fosfatasas, es un mecanismo habitual de regulación de la actividad
proteica, usado regularmente en el control del ciclo celular. La progresión a través del ciclo
celular, está dirigida por una serie de proteín quinasas, incluyendo la proteín quinasa
producida por el gen cdc2, que tienen actividad enzimática únicamente cuando están unidas
a un tipo especial de proteína activadora llamada ciclina. Por tanto, se conocen a estas
proteínas como quinasas dependientes de ciclina o simplemente Cdks. El ciclo celular
eucariota está controlado por varias Cdks diferentes que se unen a diferentes ciclinas,
formando por lo tanto una gran variedad de complejos Cdks-cicilinas.
Como su mismo nombre indica, las ciclinas son proteínas cuya concentración oscila
elevándose y reduciéndose, permitiendoles así controlar la actividad de varias Cdks en
diferentes puntos del ciclo celular. Las ciclinas requeridas para la transición G2-M y los
procesos iniciales de la mitosis se denominan ciclinas mitóticas, y las Cdks a las que se
unen se conocen como Cdks mitóticas. De igual manera, las ciclinas que se necesitan para
traspasar el punto de restricción G1 (o Start) se llaman ciclinas G1, y las Cdks a las que se
unen se conocen como Cdks G1. Existe aún otro grupo de ciclinas, las llamadas ciclinas S,
que se requieren en los procesos asociados con la replicación del DNA durante la fase S.
Si la progresión a través de los puntos críticos del ciclo celular está controlada por un grupo
de Cdks y ciclinas diferentes, interaccionando en combinaciones variadas, ¿cómo se regula
la actividad de estos complejos proteicos?.
La disponibilidad de las moléculas de ciclina, que se requieren para promover la actividad
proteín quinasa de las Cdks, es uno de los niveles de control; otro de ellos es la fosforilación
de las Cdks. Explicaremos ambos tipos de control estudiando más de cerca a la Cdk-ciclina
mitótica, que controla la progresión de G2 a la mitosis.

El complejo Cdk-ciclina de la mitosis controlala progresión hacia la transición G2-M,

mediante la fosforilación de proteínas clave implicadas en las fases tempranas de la
división celular

Cabe mencionar de que no hablaremos muy profundo sobre esta parte pero tampoco
menospreciar la función de las cdk-ciclinas mitóticas ya existen unas moleculculas q se
descubrieron a partir de experimentos las cuales se llama MPF que es una Cdk-ciclina
mitótica que provoca el inicio de la mitosis en un amplio abanico de tipos celulares, surge
la pregunta de cómo se controla la Cdk-ciclina para que sólo funcione en el momento
apropiado, es decir, al final de G2. La disponibilidad de la misma cdk mitótica no responde
a la pregunta, porque su concentración permanece constante a lo largo de todo el ciclo. Sin
embargo, la cdk mitótica es sólo activa como proteín quinasa cuando se encuentra unida a
la ciclina mitótica, y la ciclina mitótica no se encuentra siempre presente en las cantidades
adecuadas. De hecho, la concentración de la ciclina mitótica aumenta gradualmente
durante G1, S y G2; al final de la fase G2 alcanza un umbral crítico, que le permite activar
a cdk mitótica y desencadenar, por lo tanto, el inicio de la mitosis
(Ver la figura adjunta a este subtitulo). A mitad de la mitosis, las moléculas de ciclina son
destruidas rápidamente. El descenso de la actividad de la cdk mitótica resultante, evita que
ocurra otra mitosis hasta que la concentración de la ciclina mitótica vuelva a aumentar
durante el siguiente ciclo celular.
Además de la ciclina mitótica, la activación de Cdks también requiere la fosforilación y
desfosforilación de la propia Cdk. Como se muestra en la Figura que se encuentra a la
arriba, la unión de la ciclina mitótica a la Cdk mitótica produce un complejo ciclina-Cdk que
es inactivo (paso 1). Para desencadenar la mitosis, el complejo requiere la incorporación
de un grupo fosfato activador en un determinado aminoácido de la Cdk.
Sin embargo, antes de que se produzca esta fosforilación, unas quinasas inhibitorias
fosforilan la molécula de Cdk en otras dos posiciones, bloqueando el sitio activo (paso 2).
Posteriormente, una quinasa activadora añade el grupo fosfato activador, marcado en
amarillo en el paso 3. La última etapa de la secuencia de activación es la eliminación de los
fosfatos inhibidores, por la actuación de una fosfatasa específica (paso 4). Una vez que las
fosfatasas han eliminado los fosfatos inhibidores, se establece un bucle de
retroalimentación: la Cdk mitótica activada generada por esta reacción estimula a la
fosfatasa, y hace que el proceso de activación suceda más rápidamente.
La Cdk-ciclina activa provoca ahora la entrada en mitosis. Ya hemos visto que los procesos
tempranos de la mitosis comprenden la condensación de los cromosomas, la formación del
huso mitótico y la desorganización de la envuelta nuclear. ¿Cómo desencadena la Cdk-
ciclina estos cambios? En el caso de la desorganización de la envuelta nuclear, la Cdk-
ciclina fosforila (y estimula a otras quinasas a que fosforilen) a las proteínas de la lámina
nuclear, que están unidas a la membrana nuclear interna. La fosforilación provoca la
depolimerización de las láminas, lo que facilita la ruptura de la lámina nuclear y la
desestabilización de la envuelta nuclear.
La integridad de la envuelta nuclear se ve perjudicada además por la fosforilación de
proteínas asociadas a la envuelta, y las membranas de la envuelta se desgarran.Además,
la Cdk-ciclina mitótica fosforila a otras dianas adicionales, también involucradas en
procesos mitóticos. Por ejemplo, la fosforilación del complejo multiproteico llamado
condensita, facilita la condensación de las fibras de cromatina, para formar los cromosomas
compactos. Una vez fosforilada por la Cdk-ciclina, la condensina contribuye a la
condensación de los cromosomas mediante su unión al DNA, provocando su
sobreenrollamiento. En último lugar, se cree que la fosforilación de las proteínas asocidas
a los microtúbulos por la Cdk-ciclina mitótica, facilita la formación del huso mitótico. Tambien
otras de las más importantes funciones es que este complejo también activa al factor
promotor de la anafase las cuales se darán una serie de mecanismos; las cuales no se
hablara ahora.

La Cdk-ciclina de G1 regula la progresión a través del punto de restricción, mediante

la fosforilación de la proteína Rb

Una vez que hemos examinado el papel que desempeña la Cdk-ciclina en el control de los
procesos asociados con la mitosis, veamos brevemente cómo otro tipo de Cdk-ciclina
regula la entrada en la fase S. Como se ha mencionado anteriormente, el punto de
restricción es un mecanismo de control situado al final de G1, que determina la entrada de
una célula en la fase S, su progreso por el resto del ciclo celular, y su división. Debido a
que traspasar el punto de restricción es el paso principal que conduce a una célula al ciclo
de división celular, este punto está sujeto al control por varios factores, como son el tamaño
celular, la disponibilidad de nutrientes y la presencia de factores de crecimiento, que
indiquen la necesidad de la proliferación celular.
Estas señales ejercen sus efectos activando la Cdk-ciclina de G1, cuya actividad proteín
quinasa hace que la célula traspase el punto de restricción mediante la fosforilación de
varias proteínas diana.Una de las dianas más importantes es la proteína Rb, una molécula
que controla la expresión de genes cuyos productos son necesarios para traspasar el punto
de restricción y entrar en la fase S. En la Figura de abajo se recoge el mecanismo molecular
a través del cual Rb ejerce su control. Antes de ser fosforilado por la Cdk-ciclina de G1, Rb
se une e inhibe al factor de transcripción E2F, una proteína que de otra manera activaría la
transcripción de genes que codifican productos requeridos para iniciar la replicación del
DNA.Mientras la proteína Rb permanezca unida a E2F, la molécula de E2F es inactiva y
estos genes permanecen silenciados, impidiendo que la célula entre en la fase S. Pero
cuando se estimula a la célula a dividirse mediante la adición de factores de crecimiento,
se activa una ruta que produce y activa a las Cdk-ciclinas de G1 que catalizan la
fosforilación de Rb. La fosforilación de Rb bloquea la capacidad de Rb de unirse a E2F,
quedando E2F libre para activar la transcripción de los genes cuyos productos son
necesarios para entrar en la fase S.
Dado que la proteína Rb regula un proceso tan importante, es decir, la decisión de traspasar
el punto de restricción y seguir con el ciclo de división celular, no es sorprendente descubrir
que los defectos en Rb pueden tener consecuencias desastrosas. Por ejemplo, veremos en
el avance de este tema cómo dichos defectos pueden producir formas de cáncer
hereditarias o inducidas por agentes ambientales.

Los puntos de control supervisan las interacciones de los cromosomas con el huso,
la finalización de la replicación del DNA y posibles daños en el DNA

Obviamente, sería problemático para una célula pasar de una fase del ciclo a la siguiente,
sin haber completado adecuadamente la fase previa. Por ejemplo, si los cromosomas
comienzan a desplazarse hacia los polos del huso antes de haberse unido adecuadamente
a él, las células hijas podrían recibir copias extra de algunos cromosomas y ninguna copia
de otros. De igual manera, sería potencialmente peligroso para una célula comenzar la
mitosis antes de que todo su DNA cromosómico se hubiera replicado. Para minimizar la
posibilidad de dichos errores, la célula utiliza una serie de sistemas o puntos de control,
que evalúan las condiciones internas de la célula y detienen transitoriamente el ciclo celular,
si dichas condiciones no son las adecuadas para la progresión.
La ruta de control que impide que comiencen los movimientos de los cromosomas en la
anafase antes de que estén unidos todos al huso mitótico, se denomina punto de control
del huso. Se basa en que los cromosomas cuyos cinetocoros no estén unidos a los
microtúbulos del huso, producen una señal de «espera» que inhibe al complejo promotor
de la anafase. Mientras el complejo promotor de la anafase esté inhibido, no se destruyen
las cohesinas, que mantienen unidas las cromátidas hermanas. La señal de ¨espera¨
responsable de inhibir el complejo promotor de la anafase, la transmiten proteínas que
forman parte de la familia de Mad y Bub. Las proteínas Mad y Bub se acumulan en los
cinetocoros de los cromosomas sin unir, donde forman un complejo multiproteico que inhibe
el complejo promotor de la anafase, bloqueando la acción de la proteína Cdc20. Una vez
que todos los cromosomas se hayan unido al huso, las proteínas Mad y Bub no forman ya
el complejo inhibitorio y el complejo promotor de la anafase es libre para iniciar la anafase.
Un segundo mecanismo de control, denominado sistema de control de la replicación del
DNA, controla el estado de la replicación del mismo, para asegurar que su síntesis se
completa, antes de permitir que la célula salga de G2 y comience la mitosis. Se ha
demostrado la existencia de este mecanismo de control mediante el tratamiento de células
con inhibidores que impiden que finalice la replicación del DNA. En estas condiciones, la
etapa de la desfosforilación final implicada en la activación de la Cdk-ciclina mitótica se
bloquea, por medio de una serie de eventos provocados por proteínas relacionadas con la
replicación del DNA. La pérdida consiguiente de la actividad de la Cdk-ciclina, detiene el
ciclo celular al final de G2, hasta que se completa la replicación del DNA.
Un tercer tipo de mecanismo de control está implicado en impedir que las células con el
DNA dañado progresen en el ciclo celular a menos que se repare primero el daño. En este
caso, existen múltiples puntos de control del DNA dañado que revisan la existencia de
alteraciones y que detienen el ciclo celular en las fases G1 tardía, S o G2 tardía, gracias a
la inhibición de complejos Cdk-ciclina diferentes.
Una proteína denominada p53, denominada a menudo «el guardián del genoma»,
desempeña un papel capital en estas rutas de control. Como muestra la Figura adjunta a
esta parte, cuando las células se encuentran con agentes que producen un daño de gran
alcance en el DNA, éste provoca la activación de una enzima denominada proteín quinasa
ATM, que a su vez cataliza la fosforilación de p53 (y de muchas otras proteínas diana). La
fosoforilación de p53 impide su interacción con Mdm2, una proteína que de otra manera
marcaría a p53 para su destrucción, añadiendo ubicuitina (de la misma manera que el
complejo promotor de la anafase marca a proteínas para su degradación provocando su
unión a ubiquitina). La fosforilación de p53, mediada por ATM, la protege de su degradación,
permitiendo que aumente p53 en presencia de DNA dañado.
La acumulación de p53 a su vez activa dos procesos: la detención del ciclo celular y la
muerte celular. Ambas respuestas se basan en la capacidad de p53 de unirse al DNA y
enzimas implicadas en la reparación del DNA. Pero si el daño no puede ser reparado con
éxito, p53 activa entonces un grupo de genes que codifica para proteínas implicadas en
desencadenar la muerte celular por apoptosis. Una proteína clave en esta ruta, llamada
Puma («modulador de la apoptosis regulado a la alta por p53»), promueve la apoptosis
uniéndose e inactivando a un inhibidor común de la apoptosis, conocido como Bcl-2.
La capacidad de p53 para provocar la detención del ciclo y la muerte celular, le capacita
para funcionar como un semáforo molecular, que impide la proliferación de células con el
DNA dañado, y que pase el daño a las células hijas.
La importancia de esta función se subrayará algo muy importante en este seminario, donde
describiremos cómo los defectos en la ruta de p53 contribuyen al desarrollo del cáncer.

Juntando las piezas: la máquina de regulación del ciclo celular

La Figura que esta al final de este subtitulo resume de manera simplificada los principales
aspectos de la «máquina» molecular que regula el ciclo celular eucariota. El funcionamiento
de esta máquina se puede describir en términos de dos mecanismos acoplados.
Uno de ellos es un reloj autónomo cíclico, que se repite una y otra vez. La base molecular
de este reloj es la síntesis y degradación rítmica de ciclinas. Estas ciclinas se unen a su vez
a las moléculas de Cdk, formando los complejos Cdk-ciclina, que provocan el paso de la
célula a través de los puntos de transición del ciclo celular. El segundo mecanismo ajusta
el reloj según las necesidades, mediante la retroalimentación desde los ambientes interno
y externo de la célula.
Este mecanismo hace uso de proteínas adicionales que, directa o indirectamente, influyen
en la actividad de las Cdks y las ciclinas. Muchas de estas proteínas adicionales son proteín
quinasas o fosfatasas. Es ésta la parte del ciclo celular que transmite la información sobre
del estado del metabolismo celular, incluyendo posibles daños en el DNA y defectos en la
replicación, y de las condiciones externas a la célula, determinando así, si una célula debe
dividirse o no.
Como veremos a continuación, las moléculas de señalización que promueven o que inhiben
el crecimiento, y que vienen del exterior celular, son componentes importantes de este
mecanismo regulador.

Alteraciones en el ciclo celular en relación al Cáncer

Bueno para ver las alteraciones que conlleva al cáncer era necesario analizar el ciclo
celular para un mejor entendimiento pero también el de analizar los factores de crecimiento.
El resultado final de todos los estímulos promotores del crecimiento es la entrada de células
quiescentes en el ciclo celular. Los canceres pueden crecer de forma autónoma si los genes
que conducen el ciclo celular dejan estar regulados por mutaciones o amplificación, la
progresión ordenada de las células a través de las diferentes fases del ciclo celular esta
orquestadas por cinasas dependientes de ciclinas (CDK), que se activan mediante la unión
a las ciclinas. Los complejos CDK-ciclinas fosforilan proteínas dianas cruciales que
conducen la celula a través del ciclo celular. Se han identificado más de 15 ciclinas, las
ciclinas D, E A y B aparecen secuencialmente durante el ciclo celular y se une a una o más
CDK. Con estas bases es fácil apreciar que las mutaciones que alteran la regulación dela
actividad de las ciclinas y CDK favorecen la proliferación celular. Los contratiempos que
afectan la expresión de ciclina D o CDK4 parecen contituir un fenómeno frecuente en la
transformación neolasica. Los genes de ciclina D se sobreexpresan en muchos canceres,
incluyendo en los q afectan la mama, esófago, hígado y subgrupos delimfomas. L a
amplificacion del gen CDK4 aparece en melanomas y sarcomas. También ocurren
mutaciones que afectan a las ciclinas B y E y otras CDK, pero son mucho frecuentes.

Mientras que las ciclinas activan a las CDK, sus inhibidores (CDK1), de los que existen
muchos, las silencian y ejercen un control negativo sobre el ciclo celular. La familia
CIP/WAF de los CDK1, compuesta por tres proteínas llamadas p21, p27 y p57, inhiben de
forma extensa a las CDK, mientras que la familia INK4 de los CDK1, formadas por p15,
p16, p18 y p19 tiene efectos selectivos sobre ciclinas D/CDK4 y la ciclina D/CDK6. La
expresión de estos inhibidores esta regulada negativamente por vías de la señal mitogena,
promoviendo asi la progresión del ciclo celular. Por ejemplo, p27, un CDK1 que inhibe la
ciclina E, se expresa en toda la fase G. Las señales mitogenas apagan la actividad de la
p27 en una variedad de formas, liberando la inhibición de la ciclina E/CDK2 y, por lo tanto,
permitiendo que continúe el ciclo celular. Los CDK1 se encuentran mayormente mutados o
por el contrario silenciados.

Existen 2 puntos control los cuales son muy importantes y son la G1/S y G2/M, la fase S es
el punto de no retorno del ciclo celular antes de que la celula se divida el punto de control
G1/S comprueba si existe daño en el ADN; y si hay daño se pone en movimiento la
maquinaria de reparación del ADN y los mecanismos que detienen el ciclo celular las cuales
si no se puede reparar entonces se induce a la apoptosis. El ADN dañado después de su
replicación aún se puede reparar mientras no se haya separado las cromatides. El punto
G2/M monitoriza la finalización de la replicación del ADN y comprueba si la mitosis se
puede iniciar de forma segura. Este punto de control es el mas importante en las células
expuestas a la radiación activan el punto de control G2/M y se detienen en G2 los defctos
de este punto de control dan lugar a anomalías cromosómicas. Para funcionar
adecuadamente los puntos de control requieren de sensores de lesión en el ADN.
En el punto de control G1/S la detención del ciclo celular esta mediada en su mayor parte
por la p53, que induce el inhibidor del ciclo celular y en el punto de control G2/M implica los
mecanismos tanto de las p53 o independientes de ellas.

3-GENES SUPRESORES DE TUMORES

1.-GENES SUPRESORES DE TUMORES (GST)

La activación de oncogenes no constituye la única vía hacia la malignidad. En la gran

mayoría de los cánceres la transformación maligna es resultado de la combinación de la
activación de oncogenes y la anormal inactivación de GST. Los GST son también genes de
clase II cuyos productos poseen actividad fisiológica que influencia el progreso del ciclo
celular y la inducción de Apoptosis. A diferencia de los protooncogenes, los GST son
activadores de procesos apoptóticos o bloqueantes del progreso del ciclo celular. Los
mecanismos por los cuales la expresión genética de los GST puede alterarse son similares
a los de activación de oncogenes, y es válido para éstos todo lo descripto anteriormente.
Casi todos los tipos de cáncer humano parecen acompañarse dela pérdida o mutación de
uno o más GST. Algunos incluso parecen ser causales de tipos específicos de tumores
mientras que otros se hallan presentes en una amplia gama de cánceres.

En todos los casos, la alteración de los GST se manifiesta con carácter RECESIVO, es
decir se necesita la alteración de ambos alelos del gen en cuestión para provocar una
alteración fenotípica que comprometa la fisiología de la célula. Por otro lado, la alteración
puede ser heredada en línea germinal. Esto explica en gran parte el carácter hereditario de
algunos cánceres cuya frecuencia es alta en determinadas familias (formas hereditarias) y
que se presentan raras veces en la población general (formas esporádicas) En las formas
hereditarias inicialmente uno de los alelos está dañado desde la línea germinal y el restante
puede sufrir una mutación por cualquiera de las causas antes descriptas y expresarse la
alteración. En las formas esporádicas se necesita alterar los dos alelos en una misma célula
por estos mecanismos, lo que por azar es bastante difícil y estas formas son raras .

Se conocen en este momento una docena de GST cuyas funciones biológicas normales
incluyen:

 Enzimas de la maquinaria de reparación del ADN

 Moléculas de transducción de señales de proliferación o muerte
  Factores de Transcripción
 Proteínas que participan en el control del progreso del ciclo celular
 Proteínas que participan en la regulación de la Apoptosis.

Los ejemplos más importantes de este grupo de proteínas son la p53 y la pRB1.

2.-GEN SUPRESOR DE TUMORES PRB1:

Llamada así por estar característicamente ausente en este tipo de tumor, esta proteína se
halla fisiológicamente activa en variados tipos celulares como: retina, osteoblastos,
fibroblastos y piel. Su actividad biológica está relacionada al progreso del ciclo en G1/S por
interacción con la familia E2F de factores de transcripción.

Normalmente, en G1 pRB se halla dimerizada con el E2F. La activación por señales

mitogénicas que inducen ciclinas desencadenan la activación de cdks. El complejo
pRB/E2F es sustrato de fosforilación para cdks. Cuando las cdks se activan fosforilan a
pRB liberándola del complejo; de este modo E2F queda disponible para migrar al núcleo e
inducir la transcripción de genes necesarios para el progreso hacia la fase S, especialmente
el protooncogén c-myc.

Cuando por alguna razón pRB no es sintetizada en cantidad y calidad adecuada E2F se
encuentra permanentemente disponible y se puede perder el control de proliferación de la
célula. Esto ocurre en casos de supresión del GST pRB y puede darse también en células
en que la expresión génica de pRB es normal pero la célula ha sido infectada por un virus.
Se sabe que los adenovirus, papilomavirus y el SV40 producen proteínas virales que ligan
a pRB compitiendo con E2F y facilitando de este modo la transformación maligna.

3.-GEN SUPRESOR DE TUMORES ECC:

ECC es una sigla que quiere decir Eliminado en Cáncer Colorrectal. El producto de este
GST es compatible estructuralmente con moléculas de adherencia celular. La inactivación
de ECC puede disminuir la adherencia celular desarrollando el potencial de metástasis.

4.-GENES SUPRESORES DE TUMORES BRCA1 Y BRCA2:

BRCA1 codifica para una proteína que contiene un dominio dedo de cinc. Su función normal
no ha sido determinada, pero este dominio le permite interaccionar con el ADN como un
factor de transcripción. Mutaciones en estos genes se asocian con el 30% delos cánceres
de mama diagnosticados antes de los 30 años. Han sido identificadas una grna cantidad de
mutaciones de este gen en la línea germinal, lo que indica predisposición hereditaria a estos
tipos de cáncer.

 GENES SUPRESORES DE TUMORES P53:

El gen p53 o tp53, también llamado el "guardián del genoma", se encuentra en el brazo
corto del cromosoma 17 (17p13) y codifica un factor de transcripción nuclear de 43.7 KDa,
se ha convertido en objeto de estudio intenso cuando se observó que un alto porcentaje de
los cánceres humanos contenían mutaciones en p53. La proteína p53 juega un papel crucial
en la regulación de la proliferación celular y en la respuesta de la célula a estímulos de
estrés; p53 induce tanto la parada del ciclo celular que previene la replicación de DNA
dañado, como la activación de la apoptosis para eliminar células “defectuosas”. De hecho,
la pérdida del gen p53 genera animales viables pero altamente susceptibles a padecer
cáncer, como es el caso de los ratones TP53-nulos. En humanos, las mutaciones de p53
se localizan mayoritariamente en células somáticas, con mutación de un alelo y perdida
completa de la proteína “salvaje”. La presencia de mutantes de p53 en línea germinal se
asocia con el síndrome Li-Fraumeni, una predisposición hereditaria a padecer cáncer a
edad temprana.

El gen supresor de tumores p53, esta directamente implicado en detener la formación y

desarrollo de tumores. Es el gen más frecuentemente mutado en cáncer humano. Se activa
cuando la célula sufre daños en su DNA o cuando es sometida a estrés celular. Bajo estas
condiciones, p53 sufre un proceso de activación post-tranducional y muchos de sus
residuos son modificados por fosforilación, acetilación o sumolización. En condiciones
normales p53 esta presente en bajos niveles en todas las células. Cuando la célula es
agredida por agentes externos, p53 activa sus funciones que conlleva la parada del ciclo
celular, la reparación del DNA por daño o la entrada en apoptosis. Estos procesos son en
gran medida dependientes de la capacidad de p53 de activar la transcripción de
determinados genes.

Activación de la proteína p53

Teniendo en cuenta que la p53 es una proteína con funciones críticas para la célula, no es
de extrañar que su actividad está regulada por mecanismos múltiples. La proteína p53
inactivase localiza en el citoplasma a baja concentración y tiene una vida media
relativamente corta, de unos 20 minutos. Bajo estas condiciones, la proteína 53 debe recibir
señales o sucesos que conducen a la activación de p53 están principalmente asociados a
situaciones de estrés celular tal como ocurre cuando dañamos el DNA por irradiaciones
ionizantes o por ultravioleta, al reducir el contenido de nucleótidos inhibiendo rutas
metabólicas de síntesis (ocurre con muchas drogas quimioterapéuticas), por hipoxia, por
activación de oncogenes que disparan altos índices mitóticos o por cambios en moléculas
redox en la celula. Estos estímulos provocan un rápido incremento en los niveles de
proteína p53 en la célula, tanto por el aumento en la estabilidad de la proteína como por su
activación bioquímica a través de fosforilaciones y acetilaciones, todo lo cual permite a la
proteína actuar como un factor de transcripción, unirse al DNA a regiones determinadas por
secuencias de bases especificas localizadas en regiones promotoras y regular sus genes

Funciones de la proteína p53

1-Detención del ciclo celular

Detención el ciclo celular en el punto de control GI/S o G2/M mediada por p53, cuando se
reconoce el daño en el ADN, para evitar su replicación. Puede considerarse la respuesta
principal cuando se produce daño en el ADN. La detención del ciclo celular en la transición
G1/S se debe a la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDKs denominado
CDKN1A/p21. P21 inhibe los complejos CDK-colina y evita la fosforilacion de pRb, de
manera que el factor de transcripción E2F permanece activo y se impide la progresión de
la célula hacia la fase S (síntesis del ADN). Esta “pausa” en la progresión del ciclo celular
da tiempo a repasar los daños producidos en el ADN
2-Activación de enzimas de reparación del ADN
p53 activa las enzimas de reparación del ADN para corregir los daños detectados. Uno de
sus genes diana transcripcionales, p53R2, codifica para una reductasa de ribonucleótidos,
que es importante en la replicación y reparación del ADN. p53 también interacciona
directamente con la endonucleasa AP y la ADN polimerasa que están implicados en la
reparación por escisión. p53 también induce ciertas proteínas, como GADD45 (por growth
arrest and DNA damage) que colaboran en la reparación del ADN. Si el daño se repara
correctamente, p53 estimula la síntesis de Mdm2, activando su autodestrucción y la
progresión en el ciclo celular. Si el daño no puede ser reparado, la célula puede entrar en
apoptosis o en senescencia, ambos inducidos por p53.

4-La apoptosis y genes implicados regulados por p53.

La introducción de p53 en células induce, además de la parada del ciclo celular, apoptosis.
De nuevo cabe preguntarse cómo funciona p53 en su papel de inductor de apoptosis. Existe
una batería de genes que son directamente regulados por p53 y cuya función está
directamente implicada en apoptosis.

El más conocido es Bax, un miembro de la familia Bcl-2 que promueve la apoptosis celular.
Está inducido por p53 aunque no en todos los tipos celulares. Proteínas miembros de la
familia de Bcl-2 se han visto que funcionan, al menos en parte, regulando la liberación de
citocromo C de la mitocondria, un evento observable en la apoptosis dependiente e
independiente de p53. Hay dos grupos de genes reguladores, los anti-apoptóticos como
Bcl-2 y los pro-apoptóticos como Bax. Ambas clases de proteínas están localizadas en las
membranas intracelulares, especialmente de la mitocondria, y se ha visto que interaccionan
entre ellas. El gen Bax tiene sitios de unión a p53 en su promotor y se regula positivamente
en respuesta a daño en el DNA y p53 en varios sistemas, ante una agresión al DNA(acción
dela radioterapia) aumenta la transcripcion del gen Bax y disminuye la bcl-2 este
desequilibrio conlleva a la apoptosis. La introducción de Bax en células resulta en una
muerte celular rápida que se puede inhibir por coexpresión de Bcl-2 y Bcl-X. De manera
similar, la muerte mediada por p53 puede ser inhibida por Bcl-2/Bcl-X, lo que es consistente
con un papel para Bax en la vía de muerte de p53. Sin embargo, Bax no está implicada
siempre en la apoptosis mediada por p53 y no representa el único mecanismo de muerte
celular dependiente de p53.

Sin embargo p53 también regula genes implicados en rutas de apoptosis vinculadas con
receptores de muerte celular. El receptor de muerte CD95 (Fas/APO-1) es un miembro de
la superfamilia de receptores TNF, que media apoptosis mediante su interacción con su
ligando (FasL), permitiendo la retirada de células autorreactivas y la eliminación de células
infectadas por virus y células tumorogénicas. Fas es un mediador de la apoptosis vía la
activación de la cascada de caspasas. La identificación de una secuencia denominada
“dominio de muerte” en el dominio intracelular de Fas agrupa en la región submembrana
una compleja maquinaria de activación de caspasas, y más específicamente interacciona
con la caspasa 8 que es la que inicia el proceso. La vía de apoptosis a través del receptor
Fas está relacionada con la transformación tumoral y es regulada por p53, detectándose
elementos de respuesta a p53 en la región promotora del gen Fas. Drogas que dañan el
DNA son inductores de la expresión de Fas) y dependiente de la expresión de p53 funcional,
aunque se sabe que células con p53 mutado o sin p53 pueden expresar Fas
constitutivamente. Una situación muy similar ocurre con DR5 o PIDD miembros también de
la familia de receptores de muerte con muy similar respuesta que FAS y también regulados
por p53.

Así p53 puede regular la apoptosis desde dos diferentes ángulos: o regulando receptores
de muerte que activan la ruta de caspasas desde la membrana o activando la mitocondria
y generando la liberación de citoC, que a su vez es un catalizador de la ruta de las caspasas
y ROS que conducen a la activación de la apoptosis.

5.-Mecanismo de regulación de la p53

La concentración celular de p53 debe estar fuertemente regulada, ya que aunque puede
suprimir tumores, el alto nivel de p53 puede acelerar el proceso del envejecimiento por
apoptosis excesiva. El regulador principal de p53 es Mdm2, que puede accionar la
degradación de p53 por el sistema de ubiquitinación. Mdm2 se actúa directamente sobre
p53 en el núcleo (por unión y enmascaramiento del dominio de activación trascripcional de
p53) e indirectamente en el citoplasma (marcando p53 para su ubiquitinización y
degradación). Por esta razón en células sanas p53 tiene una vida media corta (20 min). La
expresión de Mdm2, a su vez, está regulada por p53 de forma que se mantengan los niveles
de p53 bajos una vez se ha reparado el daño celular.
Cuando se produce un ataque a la célula y se produce daño en el ADN, p53 detecta la
presencia de daño celular. Los diferentes pasos de esta vía están comenzando a
comprenderse. Los dos sensores fundamentales del daño en el ADN son
dos kinasas relacionadas: ATM (por ataxia telangiectasia mutated) y ATR (por ataxia
telangiectasia and rad3 related). ATM fue identificada inicialmente en enfermos de ataxia
telangiectasia, quienes presentan una alta incidencia de cáncer y la incapacidad de reparar
determinadas lesiones en el ADN. ATM y ATR detectan diferentes tipos de lesiones en el
ADN, pero ambos activan vías de señalización similares, fosforilando diversas proteínas
implicadas en la reparación del ADN y p53. La fosforilación de p53 la libera de su asociación
con Mdm2, por lo que su vida media aumenta y puede ejercer su función de factor
transcripcional, aumentando la expresión de genes importantes para la reparación del daño
en el ADN (como GADD45), para inhibir la progresión a través del ciclo celular (como p21)
y para promover la apoptosis en caso necesario (como BAX). Como consecuencia, la
activación de ATM/ATR produce una detención en la progresión en el ciclo celular para
proceder a la reparación del daño detectado, o la activación de la apoptosis en caso
necesario.

Una alternativa es que p53 puede regular la apoptosis a través de mecanismos

independientes de la transcripción. En experimentos utilizando inhibidores de la
transcripción y de la síntesis de proteínas p53 puede ser capaz de inducir apoptosis, lo que
sugiere que pueden existir mecanismos de apoptosis independientes de transcripción y que
son regulados por p53. Los mecanismos de regulación de p53 no transcripcionales se
asocian a la capacidad que tiene de interaccionar con otras proteínas que pueden modificar
su función. Entre estas están proteínas virales como la proteína del adenovirus Ad E1B
55kD, o del virus de la hepatitis HBV X, o la reciente interacción con securina, responsable
de la correcta segregación cromosómica y que inhiben las funciones de p53. Pero no todas
las proteínas que interaccionan con p53 generan inhibición de las funciones, ASPP1 y
ASPP2 son miembros de una nueva familia que estimula la función apóptotica al facilitar la
transcripción de p53 sobre genes implicados en apoptosis como Bax o PIG3.

6.-LA P53 Y SU RELACION CON LA BCL-2 (ARBITRO DE LA SUPERVIVIENCIA

CELULAR)

La proteína Bcl-2 y las proteínas citoplasmáticas relacionadas a él son reguladores claves

de la apoptosis, el programa suicida celular crítico para el desarrollo, la homeostasis celular
y la protección contra patógenos. Las moléculas más similares a Bcl-2 promueven la
supervivencia celular por inhibición de adaptadores necesarios para la activación de las
proteasas (caspasas), las cuales son responsables de desmantelar la célula. En contraste,
aquellas moléculas relativamente más distanciadas a Bcl-2 promoverán la apoptosis,
aparentemente a través de mecanismos que incluyen desplazamiento de adaptadores a
partir de proteínas de pro-supervivencia. Por lo tanto, por medio de algunas señales
apoptóticas, el balance entre estas acividades competitivas determina la forma celular.

Los miembros de la familia Bcl-2 son esenciales para mantener los mayores sistemas de
órganos y las mutaciones que los afectan están implicados en el cáncer.

El análisis genético del nematode Caenorhabditis elegans reveló que dos locus, ced-
3 y ced-4, eran esenciales para la muerte celular programada durante el desarrollo del
gusano y que un tercero el ced-9 podría prevenir la acción de aquellos. El primer regulador
de la apoptosis en mamíferos se detectó al descubrir que bcl-2, el gen activado por
translocación cromosómica en el linfoma folicular humano, permitía la supervivencia de
células hematopoyéticas dependiente de citokina, en un estado quiescente, en la ausencia
de citokina. Este descubrimiento, verificado en otras líneas celulares y ratones
transgénicos, estableció que la supervivencia y proliferación celular estaban bajo control
genético separado y que el disturbio en ambas probablemente contribuiría a la neoplasia.

El mecanismo de apoptosis está marcadamente conservado entre especies, aunque con la

mayor complejidad esperada para mamíferos. Tanto funcional como estructuralmente se
probó que los productos CED-9 y el Bcl-2 son homólogos y que su función de supervivencia
es opuesta tanto al primo relativamente cercano Bax como al distante Bik (también conocido
como Nbk) de mamífero y al EGL-1 de nematodes. La etapa de ejecución se clarificó al
probar que CED-3 pertenecía a una nueva familia de proteasas, ahora llamadas caspasas,
cuyo clivaje y activación secuencial de proteínas target claves, desmantelaba la célula. Se
conoce además que la síntesis de caspasas como activadores minímamente activos
(gracias al péptido señal) previene su activación prematura y que tanto el misteriosamente
largo CED-4 como su homólogo en mamíferos el Apaf-1 serían adaptadores que facilitan la
autocatálisis que inicia la cascada proteolítica.

La creciente familia Bcl-2 podría registrar de alguna manera diversas formas de daño
intracelular, indicando si otras células han provisto un estímulo positivo o negativo e integrar
estas señales que compiten para determinar si la célula "es o no es". Sin embargo, ciertas
señales de muerte celular, tales como aquellas desde el "receptor de muerte" CD95
(también conocido como Fas o APO-1), grandemente bypasearían el paso controlado por
bcl-2

7.-Imcacto en el ciclo celular

La familia de Bcl-2 puede modular la progresión del ciclo celular. Bajo condiciones de
crecimiento subóptimas, Bcl-2 promueve la salida a quiescencia y retarda la reentrada en
el ciclo. Este efecto es genéticamente separable de su función de supervivencia, debido a
que la inhibición del ciclo celular pero no la función de pro-supervivencia es eliminada por
una deleción en el loop no conservado o mutación de tirosina-28. La inhibición podría
involucrar una proteína que puede unirse a esta región de Bcl-2, tal como la calcineurina
fosfatasa. Las células T que expresan Bcl-2 hacen menos IL-2, la citokina requerida para
su progresión dentro de la fase S, aparentemente a causa de translocación nuclear reducida
del factor de transcripción NFAT. El tránsito de NFAT requiere calcineurina comigrante,
cuyo Bcl-2 puede secuestrar en la membrana citoplasmática. El mecanismo del efecto
inhibitorio del ciclo celular puede haber evolucionado para reducir el impacto oncogénico
de Bcl-2.

8.-Implicancia en cáncer

La apoptosis normalmente elimina las células con DNA dañado o con un ciclo celular
aberrante, esto es, la mayor parte de aquellas que probablemente engendren un clon
neoplásico. Con el descubrimiento de la función antiapoptótica del oncogen bcl-2, surgió el
concepto que un umbral aumentado para la apoptosis representa un paso central para la
tumorogénesis. El ímpetu oncogénico de la translocación de bcl-2 encontrado en la mayoría
de los linfomas foliculares y algunos casos de linfoma celular difuso y leucemia linfocítica
crónica, fue verificado en ratones transgénicos para bcl-2. Estos ratones acumularon
exceso de linfocitos B maduros no cíclicos y linfomas que frecuentemente portan
translocaciones myc, las cuales acompañan también la progresión del linfoma folicular. El
sinergismo entre myc y bcl-2 en tumorogénesis se demostró primero in vitro, luego en
linfoma y cáncer de mama en ratones bi-transgénicos. Su cooperatividad puede reflejar en
parte la capacidad de cada gen para oponerse a un impulso anti-oncogénicos frente a otro.
Bajo condiciones de crecimiento limitantes in vivo, la sobre-expresión del Myc lleva tanto a
una proliferación como a la apoptosis, mientras que el Bcl-2 fomenta la salida del ciclo
celular tanto como la de supervivencia. Los cambios del código de Bcl-2 pueden también
liberar la inhibición del ciclo celular: muchos linfomas foliculares progresan desplegando
mutaciones "missense" en la región amino terminal.

Todos los genes like-bcl-2 de pro-supervivencia son potencialmente oncogénicos y algunas

mutaciones probablemente aumentan su expresión indirectamente. En las células
hematopoyéticas, las oncoproteínas tales como Mys, Ras y AML1-ETO inducen expresión
de bcl-2 y ésta de bcl-2 y A1 es frecuentemente elevada en la leucemia mieloide y el cáncer
de estómago respectivamente. Para tumores sólidos la presente correlación variable entre
la expresión de tales genes y el pronóstico puede tornarse más claro a medida que son
analizados más miembros de la familia.
Los miembros de la familia de pro-apoptóticos pueden actuar como supresores de tumores.
El Bax está mutado en el cáncer gastrointestinal humano y en algunas leucemias. Más aún,
su expresión es activada en algunos tipos celulares mediante el supresor de tumor p53, el
cual puede provocar apoptosis. En un modelo transgénico de tumores cerebrales de plexo
coroideo, así como también en fibroblastos, la pérdida de bax redujo la apoptosis y aumenta
la tumorogenicidad pero sólo a la mitad como lo hace la pérdida de p53. Así, bax no es el
único gen responsable para la apoptosis conducida por p53.

4-ONCOGENES Y GENES SUPRESORES

ARGUMENTO:

Los proto-oncogenes constituyen un grupo de genes del genoma celular implicados

en el control de la reproducción, crecimiento y diferenciación celulares. Los proto-
oncogenes codifican la transcripción de moléculas de ARNm que son traducidos a
proteínas. Las proteínas pueden ser factores de crecimiento, receptores de factores
de diferenciación y crecimimiento, factores transductores de señales y factores de
transcripción nuclear.El paso de protooncogén a oncogén activado se produce
mediante una serie de alteraciones genéticas tales como mutaciones puntuales,
traslocaciones, delecciones y amplificación génica.

Los genes denominados genes recesivos o genes supresores pertenecen aun grupo
de genes cuyos productos están involucrados de forma diversa en la regulación
negativa de la proliferación celular. La pérdida en la célula de uno de estos genes
supone la proliferación de forma incontrolada de la misma.

EQUILIBRIO TISULAR

En los tejidos normales se mantiene una tasa demográfica celular en la que la supervivencia
de las células, su diferenciación funcional, su muerte y su proliferación, se mantiene en un
equilibrio dinámico. Este equilibrio es el resultado de acciones contrapuestas. Unas inducen
proliferación, otras la suprimen. En la transformación cancerosa, el equilibrio se rompe.

Por tanto existen dos mecanismos de mutación hacia la proliferación celular incontrolada.

 El primero consiste en convertir en hiperactivo un gen estimulador; este tipo de

mutación tiene un efecto dominante(es suficiente con que el cambio afecte a una de
las dos copias del gen en la célula; el gen alterado se denomina oncogén (siendo el
alelo normal un proto-oncogen).
 El segundo consiste en inactivar un gen inhibidor: este tipo de mutación tiene un
efecto recesivo, para que la célula quede libre de la inhibición es necesario que las
dos copias del gen en la célula estén inactivadas o deleccionadas; al gen perdido
se le llama, gen supresor de tumores.

El descubrimiento de los mecanismos íntimos que inducen la transformación de una célula

normal en una célula cancerosa, ha abierto nuevas expectativas con respecto al desarrollo
de nuevas estrategias para el diagnóstico y tratamiento del cáncer. El problema básico para
el uso de los oncogenes como marcadores en el diagnóstico del cáncer, no es tanto de
aspecto técnico como práctico. Es necesario establecer el valor clínico de la información
referente a la presencia de oncogenes en pacienes con cáncer. Ensayos clínicos
multicéntricos deben ser realizados en los que la activación del oncogén pueda
correlacionarse con los parámetros clínicos y con la respuesta de los tumores a diferentes
protocolos terapéuticos

Por tanto,se puede argumentar que el problema de descifrar el proceso neoplásico es algo
que está haciéndose cada vez menos complejo y, por ende, más alcanzable.

Actualmente se conocen unos 60 proto-oncogenes y oncogenes, su localización

cromosómica, localización celular, tipo proteico y función.

MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE LOS ONCOGENES

Hasta ahora se han descubierto unos 60 proto-oncogenes cada uno de los cuales se puede
transformar en un oncogén. El gen puede resultar alterado por una mutación puntual, a
través de una translocación cromosómca, o por inserción de un elemento genético móvil
como es un retrovirus. El cambio puede ocurrir en la región que codifica para la proteína,
de forma que se produzca un producto hiperactivo, o puede ocurrir en regiones adyacentes
de control, de forma que simplemente el gen resulta sobreexpresado. Los principales
mecanismos de activación de los oncogenes se detallan a continuación:

A.-Transducción retrovírica.

Este mecanismo tiene su origen durante el proceso de recombinación genética o

transducción por el que el virus adquiere el gen celular normal, convirtiéndolo así en
un oncogén. Existen dos caminos por los cuales un protooncogén se puede convertir
en un oncogén por incorporación en un retrovirus: la secuencia del gen puede estar
alterada o truncada de manera que codifique para una proteína con una actividad
anormal, o bien el gen puede quedar bajo el control de promotores potentes y
activadores del genoma viral de forma que su producto se sintetice en exceso o en
circunstancias no apropiadas; a menudo se producen ambos efectos a la vez. Los
retrovirus también pueden ejercer efectos oncogénicos similares por otro sistema que
no implica recoger genes de la célula huésped y transportarlos de célula a célula:
simplemente, las copias de DNA del RNA viral se pueden insertar en el genoma de la
célula huésped en lugares cercanos a proto-oncogenes, o incluso dentro de ellos. La
alteración genética resultante se denomina mutagénesis por inserción, y el genoma
alterado es heredado por toda la progenie de la célula. La inserción puede activar el
gen celular en cuestión provocando simplemente su hiperexpresión, sin más, o puede
además mutarlo.

B. - Traslocaciones.

Las traslocaciones de oncogenes se encuentran de manera muy frecuente en ciertas

enfermedades malignas hematológicas. En linfomas de células B, incluyendo el
linfoma de Burkitt, el oncogén c-myc, que normalmente está situado en los brazos
largos del cromosoma 8 humano, aparece con alta frecuencia translocado a otros
cromosomas donde están los genes de las inmunoglobulinas generalmente al
cromosona 14, y en menor número de casos a los cromosomas 2 ó 22. La
 translocación es recíproca, pues parte de las secuencias de nucleótidos
correspondientes a genes de las inmunoglobulinas situados en el cromosoma 14 son
translocados al cromosoma 8. Como resultado de la translocación se incrementa la
expresión del gen myc, al verse sometido a la misma regulación que el gen del
anticuerpo. Así, durante la respuesta inmunoló-gica a un antígeno, tales genes se
transcriben muy activamente. Una traslocación que afecta al proto-oncogén c-myc se
ha encontrado en el carcinoma hereditario de células renales.

C. - Multiplicación (amphficación).

En este mecanismo lo que sucede es que en virtud de una alta replicación, dentro de
una célula puede llegar a haber muchas copias de un protooncogén, secuencialmente
repetidas a lo largo de un cromosoma, o como partículas extracromosómicas
dispersas. El resultado es la hiperexpresión del proto-oncogén afectado. En tumores
uroteliales se ha encontrado amplificación del oncogén c-ki-ras, así como de otros
proto-oncogenes de la familia.

D. – Mutaciónpuntual: Las mutaciones puntuales sustituyen una base de DNA por

otra. Así, si un protooncogén de una célula normal sufre una mutación puntual por
acción de radiaciones o un carcinógeno químico, la mutación puede hacer que cambie
la información que determina la síntesis de una proteína. La proteína alterada puede
inducir uno o más de los cambios asociados con el crecimiento canceroso. Es un
modo de activación tan efectivo que ha permitido descubrir oncogenes por
transfección, es decir, por transferencia de genes entre céjuias de mamíferos en
cultivos in vitro, por medio de su DNA. Esto condujo al hallazgo de los primeros
oncogenes “autóctonos” de tumores humanos, en líneas celulares procedentes de
carcinomas de vejiga y pulmón. Los oncogenes celulares resultaron ser homólogos
de los oncogenes retroviricos y-Ha-ras y v-Ki-ras y, asombrosamente, su única
diferencia con el proto-oncogen normal radicaba en la base de un solo nucleótido,
una guanina en el pro-oncogen cambiada por timina en el oncogén activo. Una
mutación puntual en un gen normal de aproximadamente 5.000 nucleótidos lo
convertía en carcinogénico, y no por un aumento del nivel de expresión, sino por dar
lugar a una proteína mutada en un solo aminoácido, valina en lugar de glicina, en la
posición l2(7O~71)

PRODUCTOS DE LOS ONCOGENES Y SUS FUNCIONES

Como otros genes, los oncogenes determinan proteínas, moléculas fundamentales en el

mantenimiento de la estructura de las células, que catalizan, además, sus reacciones
bioquímicas, estableciendo su forma y función. Las proteínas determinadas por los
oncogenes desarrollan funciones anormales y provocan la transformación de una célula
normal en cancerosa. Tras intensas investigaciones sabemos ya que las proteínas
“transformantes” presentan una serie de características funcionales comunes, lo que
sugiere que no son muchos los mecanismos que originan el cáncer y que quizá lleguen a
conocerse algún día.

Los productos proteicos de los oncogenes, también denominados oncoproteinas,

desempeñan papeles claves en el control de la proliferación y diferenciación celulares.
Dependiendo del mecanismo de activación de los oncogenes que se haya producido, las
proteínas se verán alteradas de una forma u otra. La estructura y función de una proteína
vienen determinadas por el orden de sus aminoácidos, de forma que el cambio de uno solo
de ellos puede acarrear consecuencias importantes.

En otras ocasiones la activación puede deberse a un efecto de “dosis”. En comparación con

las correspondientes células normales, algunas proteínas oncogénicas se encuentran en
cantidades muy altas en las células transformadas. Ello puede deberse a un fallo en la
regulación génica o a que hay muchas copias del gen correspondiente. En células
transformadas por virus, la proteína oncogénica se fabrica en grandes cantidades porque
el oncogén funciona como un gen vírico activo

 ONCOGENESIS MULTISECUENCIAL

Existe abundante información que demuestra que el cáncer es un proceso de eventos

múltiples acumulativos. El análisis realizado en diversos sistemas tumorales (colon, pulmón,
mama) ha confirmado que las distintas neoplasias son el resultado de la acumulación
progresiva de lesiones de tipo dominante y recesivo en alguno o varios de los genes
identificados. La potencia de un solo oncogén es extraordinariamente limitada. Por
consiguiente, aunque la activación de algún oncogén sea el primer acontecimiento que
desencadene el proceso carcinogenético, no basta ella sóla para provocar la aparición de
un tumor maligno. Las pruebas existentes hasta ahora sugieren que los tumores pueden
iniciarse mediante la activación de un oncogén, pero la progresión del tumor implica la
adquisición de más oncogenes. El número de alteraciones necesario se desconoce, si bien
un estudio basado en procesos estadísticos apunta hacia un mínimo de cinco etapas tanto
en hombres como roedores. Existen probablemente algunos cuya activación contribuye a
la invasión y la metástasis.

La célula cancerosa, que adquiere ventaja proliferativa desarrollando oncogenes que

estimulan el crecimiento celular, puede incrementar su capacidad de multiplicación
deshaciéndose de los genes que hasta ese momento limitaban su crecimiento.

5-INMUNOLOGIA Y DIAGNOSTICO TUMORAL

INMUNOTERAPIA

Las formas habituales de tratamiento de los enfermos cancerosos con radioterapia, cirugía
y quimioterapia no son suficientes en multitud de casos, sobre todo en cánceres con gran
invasión de tejidos o con metástasis. Prueba de ello es que, en la actualidad, la segunda
causa de muerte es el cáncer, lo que ha motivado un gran interés de médicos e
investigadores para encontrar nuevas terapéuticas contra esta terrible enfermedad. Este
esfuerzo está dirigido al perfeccionamiento de los sistemas tradicionales de tratamiento y
a través de la introducción de unas nuevas formas terapéuticas, para lo cual se tienen
grandes esperanzas puestas en el desarrollo de la inmunoterapia (Figura 24.3).

Las nuevas estrategias en la inmunoterapia tienen como objetivo el potenciar la respuesta

inmune frente al tumor, e incluyen la
 1. Activación inespecífica del sistema inmune, por ejemplo con BCG.
2. Utilización de citocinas, como es el caso de la IL-2 que actúa generando células
LAK y TIL muy eficientes como antitumorales.
3. Utilización de anticuerpos monoclonales sin modificar o unidos a toxinas, enzimas
o radioisótopos poseen capacidad citolítica de las células tumorales.
4. Mediante vacunas utilizando virus oncogénicos a partir de células tumorales
modificadas o alteradas genéticamente.
5. Mediante terapia génica introduciendo genes capaces de modular la actividad
de la tumoral (supresión o de genes mutados) o genes dirigidos a amplificar la
producción de citocinas moléculas coestimuladoras en las células tumorales
6. Estimulando células dendríticas cargadas con péptidos del propio tumor y
administradas de nuevo al individuo.
En la actualidad sigue siendo muy alta la incidencia de tumores y las muertes causadas por
esta enfermedad. Son frecuentes los tumores de mama, colon, próstata, piel, etc . Ello hace
que nuevos esfuerzos de investigación interdisciplinaria sean necesarios, al objeto de
conocer mejor la maquinaria celular responsable de la malignización celular y los
mecanismos inmunológicos responsables de su destrucción.

6-METÁSTASIS

DEFINICION:

La metástasis se puede definir como la capacidad que tienen las células malignas de
abandonar el tumor primario, migrar e implantarse en los tejidos de un órgano a distancia,
proliferando y formando nuevos focos tumorales.

La diseminación metastásica ocurre esencialmente por dos vías: la sanguínea y la linfática,

habiendo preferencias por una u otra vía de acuerdo al órgano y tejido donde se origina el
tumor primario. Punto a considerar es la distancia entre los ganglios invadidos y el tumor
primario, que distingue clínicamente diferentes potenciales evolutivos en ciertos tipos de
cáncer, pero sin dejar de considerar, desde un punto de vista biológico, que la invasión a
un ganglio proximal es una metástasis.

La diseminación metastásica es un evento clave en la historia natural del cáncer, ya que

ella transforma una enfermedad circunscrita y potencialmente curable por un tratamiento
local, en una enfermedad generalizada cuyo tratamiento es sistémico. En la historia de un
cáncer se pueden describir tres fases:

a) La fase de crecimiento local, caracterizada por la transformación de una o varias células

de un tejido a partir de la selección de un clon que origina el tumor primario. Aquí la noción
de clon es relativa, ya que en el momento de la detección, el tumor es heterogéneo por
numerosos caracteres, sin descartar que sea posible encontrar elementos genéticos que
prueben el origen común de las células.

b) una segunda fase, constituida por la diseminación micrometastásica o migración de

células tumorales aisladas o en pequeños grupos, originadas del tumor primario, que
pueden permanecer latentes o proliferar y formar metástasis de inmediato, a mediano o
corto plazo. La característica de esta fase es la de presentar la dificultad para descubrir las
células tumorales aisladas o en micro grupos en órganos que no son siempre los blancos
de metástasis, como es el caso de la médula ósea en el cáncer de colon.

c) una tercera fase, caracterizada por la proliferación de células tumorales en órganos

distantes del tumor primario. Las células tumorales de un foco metastásico pueden migrar
y formar nuevos, constituyendo una cascada metastásica; estos focos secundarios son
formados a partir de células tumorales que hacen suponer que son particulares, ya que han
sufrido una fuerte selección, en la que su velocidad de proliferación puede ser diferente a
la del tumor primario. Así la proliferación puede ser lenta, ya que los nuevos focos aparecen
después de un determinado tiempo de latencia que permite una evolución genética
diferente a la del tumor primario; el crecimiento puede ser rápido y la velocidad de
proliferación puede ser tal que lleve a la muerte del paciente en poco tiempo, sin dar tiempo
a que el tumor primario alcance un tamaño que se pueda detectar o incluso que pueda
haber desaparecido, lo que puede llamarse metástasis sin punto de partida conocido.

INFILTRACIÓN DE LA MATRIZ EXTRACELULAR

Las células tumorales deben adherirse a la matriz extracelular, degradarla y penetrar en

ella en las diversas fases de la cascada metastásica. Esta infiltración de la matriz
extracelular puede dividirse en los cuatro pasos:

1.- Separación de las células tumorales entre sí. Las células tumorales permanecen unidas
unas a otras gracias a vanas moléculas de adherencia, entre las que se encuentra una
familia de glucoproteínas llamadas cadherinas. En diversos carcinomas, se ha encontrado
una inhibición de las cadherinas epiteliales (E), que probablemente reduce la cohesión de
las células tumorales.

2.- Unión a los componentes de la matriz. Las células tumorales se unen a la laminina y a
la fibronectina a través de los receptores presentes en su superficie. La unión mediada por
receptores es un paso importante para la infiltración.

3.- Degradación de la matriz extracelular: Una vez unidas, las células tumorales secretan
enzimas proteolíticas que degradan los componentes de la matriz y crean vías de paso para
su emigración. En sistemas experimentales, puede establecerse una correlación entre la
capacidad de las distintas células tumorales, para degradar la matriz extracelular y su
capacidad para metastatizar. Las enzimas importantes a este respecto son las colagenasas
tipo IV (catalizan la separación del colágeno de la membrana basal), la catepsina D (una
cisteína proteinasa) y el activador del plasminógeno de tipo urocinasa. Todas ellas actúan
sobre una gran variedad de sustratos, entre los que se encuentran la laminina, la
fibronectina y los núcleos proteicos de los proteoglucanos.

4.- Emigración de las células tumorales. Apenas se conocen los factores que favorecen la
emigración de las células tumorales a través de las vías de paso creadas por la degradación
de la matriz extracelular. En el proceso intervienen factores autocrinos de motilidad y
productos de separación de la matriz extracelular.

En la circulación, las células tumorales forman émbolos, agregándose y adhiriéndose a

leucocitos y, especialmente, a plaquetas circulantes. Las células tumorales agregadas
logran cierta protección frente a las células efectoras antitumorales del huésped. El lugar
en el que los émbolos tumorales anidan y producen crecimientos secundarios depende de
varios factores:
  El drenaje vascular y linfático de la localización primaria del tumor.
 La interacción entre las células tumorales y los receptores específicos de órgano.
Por ejemplo, algunas células tumorales poseen grandes cantidades de una
molécula de adherencia, CD44, que se une a las vénulas de endotelio alto en los
ganglios linfáticos, lo que facilita la formación de metástasis en ellos.
 El microambiente del órgano o lugar. El tejido diana podría tener un ambiente no
permisivo o un suelo desfavorable para el crecimiento de las siembras tumorales.
En este sentido, un tejido rico en inhibidores de las proteasas podría resistirse a la
penetración de las células tumorales).

7-APOPTOSIS

El término "apoptosis" se deriva de las palabras griegas " απο "y" πτωσιζ "significado" de
dejar a "y se refiere a la caída de las hojas de los árboles en otoño. Se utiliza, en contraste
con la necrosis, para describir la situación en la que una célula persigue activamente un
curso hacia la muerte al recibir ciertos estímulos. Desde que la apoptosis fue descrito por
Kerr et al en la década de 1970, sigue siendo uno de los procesos más investigados en la
investigación biológica .Al ser un proceso altamente selectivo, la apoptosis es importante,
tanto en condiciones fisiológicas y patológicas.

1. Los cambios morfológicos de la apoptosis

Las alteraciones morfológicas de la muerte celular apoptótica que se refieren tanto el núcleo
y el citoplasma son notablemente similares en todos los tipos de células y especies. Por lo
general se necesitan varias horas desde el inicio de la muerte celular a la fragmentación
celular final. Sin embargo, el tiempo empleado depende del tipo de célula, el estímulo y la
vía apoptótica.

Características morfológicas de la apoptosis en el núcleo son condensación de la cromatina

y fragmentación nuclear, que van acompañados de redondeo de la célula, la reducción en
el volumen celular (picnosis) y la retracción de pseudopodes. Condensación de la cromatina
comienza en la periferia de la membrana nuclear, la formación de una media luna o
estructura similar a un anillo. La cromatina se condensa más hasta que se rompe en el
interior de una célula con una membrana intacta, una característica descrita como
cariorrexis. La membrana plasmática está intacta durante todo el proceso total. En la etapa
posterior de la apoptosis de algunas de las características morfológicas incluyen formación
de ampollas en la membrana, la modificación ultrastrutural de los orgánulos citoplasmáticos
y una pérdida de integridad de la membrana .Por lo general, las células fagocíticas engullen
células apoptóticas antes de que aparezcan los cuerpos apoptóticos. Esta es la razón por
la que la apoptosis se descubrió muy tarde en la historia de la biología celular en 1972 y
cuerpos apoptóticos se ven in vitro bajo condiciones especiales. Si los restos de células
apoptóticas no son fagocitadas, como en el caso de un entorno de cultivo celular artificial,
que serán sometidos a la degradación que se asemeja a la necrosis y la condición se
denomina necrosis secundaria.

2. Los cambios bioquímicos en la apoptosis

En términos generales, tres tipos principales de cambios bioquímicos se pueden observar

en la apoptosis: 1) la activación de las caspasas, 2) ADN y la proteína desglose y 3) cambios
en la membrana y el reconocimiento por las células fagocíticas .A principios de la apoptosis,
no hay expresión de fosfatidilserina (PS) en las capas externas de la membrana de la célula,
que ha sido "un tirón hacia fuera" de las capas internas. Esto permite el reconocimiento
temprano de las células muertas por los macrófagos, lo que resulta en la fagocitosis sin la
liberación de componentes celulares pro-inflamatorias. Esto es seguido por una ruptura
característica de ADN en trozos grandes 50 a 300 kilobases. Más tarde, no es la escisión
de ADN internucleosomal en oligonucleosomas en múltiplos de 180 a 200 pares de bases
por endonucleasas. Aunque esta característica es característica de la apoptosis, no es
específica como la escalera de ADN típica en la electroforesis en gel de agarosa se puede
ver en las células necróticas, así. Otra característica específica de la apoptosis es la
activación de un grupo de enzimas que pertenecen a la familia de cisteína proteasa llamado
caspasas. La "c" de la "caspasa" se refiere a una proteasa cisteína, mientras que el
"aspase" se refiere a la propiedad única de la enzima para escindir después de residuos de
ácido aspártico. Activado caspasas escinden muchas proteínas celulares vitales y romper
el andamiaje nuclear y el citoesqueleto. Ellos también activan ADNasa, que degradan aún
más el ADN nuclear. A pesar de los cambios bioquímicos explican en parte algunos de los
cambios morfológicos en la apoptosis, es importante señalar que los análisis bioquímicos
de la fragmentación del ADN o de activación de la caspasa no deben ser utilizados para
definir la apoptosis, como la apoptosis puede ocurrir sin la fragmentación del ADN
oligonucleosomal y puede ser caspasa- independiente. Aunque muchos ensayos
bioquímicos y experimentos se han utilizado en la detección de la apoptosis, el Comité de
Nomenclatura de la muerte celular (CNCD) ha propuesto que la clasificación de las
modalidades de muerte celular se debe confiar exclusivamente en criterios morfológicos,
porque no hay equivalencia clara entre los cambios ultraestructurales y las características
bioquímicas de muerte celular.

3. Mecanismos de la apoptosis

La comprensión de los mecanismos de la apoptosis es crucial y ayuda en la comprensión

de la patogénesis de las condiciones como resultado de la apoptosis desordenada. Esto, a
su vez, puede ayudar en el desarrollo de fármacos que se dirigen a ciertos genes o vías
apoptóticas. Las caspasas son central para el mecanismo de la apoptosis ya que ambos
son los iniciadores y ejecutores. Hay tres vías por las que las caspasas pueden ser
activadas. Las dos vías de iniciación comúnmente descritas son las vías intrínseca (o
mitocondrial) y extrínseca (o receptor de muerte) de la apoptosis. Ambas vías pueden dar
lugar a una vía común o la fase de ejecución de la apoptosis. Una tercera vía de iniciación
menos conocida es la vía retículo endoplásmico intrínseca.

3.1 La muerte del receptor vía extrínseca

La muerte del receptor vía extrínseca, como su nombre implica, comienza cuando ligandos
de muerte se unen a un receptor de muerte. Aunque se han descrito varios receptores de
muerte, los mejores receptores de muerte conocidos es el receptor de TNF tipo 1 (TNFR1)
y una proteína relacionada llamada Fas (CD95) y sus ligandos se denominan TNF y el
ligando de Fas (FasL), respectivamente. Estos receptores de muerte tienen un dominio de
muerte intracelular que recluta proteínas adaptadoras tales como TNF dominio de muerte
asociada al receptor (TRADD) y el dominio de muerte asociado a Fas (FADD), así como
proteasas de cisteína como la caspasa 8. La unión del ligando de muerte a los resultados
de los receptores de muerte en la formación de un sitio de unión para una proteína
adaptadora y todo el complejo de la proteína ligando-receptor-adaptador es conocido como
el complejo de señalización inductor de muerte (DISC). DISCO luego inicia el ensamblaje y
la activación de pro-caspasa 8. La forma activada de la enzima, la caspasa 8 es una
caspasa iniciadora, que inicia la apoptosis mediante la escisión de otras aguas abajo o
caspasas ejecutoras.

3.3 La vía común

La fase de ejecución de la apoptosis involucra la activación de una serie de caspasas. La

caspasa aguas arriba de la vía intrínseca es la caspasa 9 mientras que la de la vía
extrínseca es la caspasa 8. Las vías intrínseca y extrínseca convergen para caspasa 3. La
caspasa 3 a continuación, escinde el inhibidor de la desoxirribonucleasa activada por
caspasa, que es responsable de la apoptosis nuclear. Además, las caspasas aguas abajo
inducen la escisión de las proteínas quinasas, proteínas del citoesqueleto, proteínas de
reparación del ADN y subunidades inhibidoras de la familia endonucleasas. Ellos también
tienen un efecto en el citoesqueleto, ciclo celular y las vías de señalización, que en conjunto
contribuyen a los cambios morfológicos típicos de la apoptosis.

4. La apoptosis y la carcinogénesis

El cáncer puede ser considerada como el resultado de una sucesión de cambios genéticos
durante el cual una célula normal se transforma en un ser maligno, mientras que la evasión
de la muerte celular es uno de los cambios esenciales en una célula que causan esta
transformación maligna. Ya en la década de 1970, Kerr et al apoptosis había vinculado a la
eliminación de células potencialmente malignas, hiperplasia y la progresión tumoral. Por lo
tanto, la reducción de la apoptosis o su resistencia juega un papel vital en la carcinogénesis.
Hay muchas maneras de una célula maligna se puede adquirir en la reducción de la
apoptosis o la resistencia a la apoptosis. En general, los mecanismos por los que se
produce la evasión de la apoptosis pueden ser ampliamente dividendo en: 1) perturbado el
equilibrio de las proteínas pro-apoptóticos y anti-apoptóticos, 2) reducción de la función y la
caspasa 3) alteración de la señalización del receptor de muerte. Figura2 resume los
mecanismos que contribuyen a la evasión de la apoptosis y la carcinogénesis.

4.1 Interrumpir saldo de las proteínas pro-apoptóticas y antiapoptóticas

Muchas proteínas se han informado a ejercer actividad pro-o anti-apoptótica de la célula.

No es la cantidad absoluta, sino más bien la relación de este pro-y estas anti-apoptóticos
proteínas que desempeña un papel importante en la regulación de la muerte celular.
Además, más de o-bajo-la expresión de ciertos genes (por lo tanto, las proteínas
reguladoras resultantes) se han encontrado para contribuir a la carcinogénesis mediante la
reducción de la apoptosis en las células cancerosas.

4.1.3 inhibidor de proteínas de apoptosis (IAP)

El inhibidor de la apoptosis de las proteínas son un grupo de proteínas estructuralmente y

funcionalmente similares que regulan la apoptosis, la citocinesis y la transducción de
señales. Se caracterizan por la presencia de un dominio de la proteína de repetición IAP de
baculovirus (BIR). Hasta la fecha ocho IAP han sido identificados, a saber, NAIP (BIRC1),
c-IAP1 (BIRC2), c-IAP2 (BIRC3), IAP ligada al cromosoma X (XIAP, BIRC4), survivina
(BIRC5), Apollon (BRUCE, BIRC6) , el Livin / ML-IAP (BIRC7) y IAP-como la proteína 2
(BIRC8). IAP son inhibidores endógenos de las caspasas y pueden inhibir la actividad de la
caspasa mediante la unión de sus dominios BIR conservadas a los sitios activos de
caspasas, mediante la promoción de la degradación de las caspasas activas o por
mantenimiento de las caspasas lejos de sus sustratos.

La expresión de IAP desregulada ha sido reportada en muchos tipos de cáncer. Por

ejemplo, Lopes et al demostró la expresión anormal de la familia IAP en las células de
cáncer de páncreas y que esta expresión anormal también fue responsable de la resistencia
a la quimioterapia. Entre las IAP probados, el estudio concluyó que la resistencia a fármacos
correlacionada más significativamente con la expresión de la CIAP-2 en las células
pancreáticas. Por otro lado, el Livin se demostró ser altamente expresado en el melanoma
y linfoma, mientras que Apollon, se encontró que se upregulated en gliomas y fue
responsable de la resistencia a cisplatino y camptotecina. Otra IAP, la survivina, se ha
informado de que se sobreexpresa en varios tipos de cáncer. Small et al. Observaron que
los ratones transgénicos que sobreexpresan survivina en células hematopoyéticas estaban
en un mayor riesgo de neoplasias hematológicas y que las células hematopoyéticas por
ingeniería genética para sobreexpresan survivina fueron menos susceptibles a la apoptosis.
La survivina, junto con XIAP, también se encontró que se sobreexpresa en no pequeñas
carcinomas de pulmón de células (NSCLC) y el estudio concluyó que la sobreexpresión de
survivina en la mayoría de NSCLC, junto con la expresión abundante o upregulated de XIAP
sugirió que estos tumores eran dotado de resistencia contra una variedad de condiciones
inductoras de apoptosis.

4.1.4 Reducción de la actividad capsase

Las caspasas se pueden clasificar en dos grupos: 1) las relacionadas con la caspasa 1 (por
ejemplo, caspasa-1, -4, -5, -13, y -14) y están involucrados principalmente en el
procesamiento de citoquinas durante los procesos inflamatorios y 2) los que juegan un
papel central en la apoptosis (por ejemplo, caspasa-2, -3. -6, -7, -8, -9 y -10). El segundo
grupo se clasifican en 1) caspasas iniciadoras (por ejemplo, la caspasa-2, -8, -9 y -10), que
son los principales responsables de la iniciación de la vía apoptótica y 2) las caspasas
efectoras (caspasa-3, -6 y -7) que son responsables en la escisión real de los componentes
celulares durante la apoptosis. Como se mencionó en la sección 2.2, las caspasas siguen
siendo uno de los jugadores importantes en la iniciación y ejecución de la apoptosis. Por
tanto, es razonable pensar que los bajos niveles de caspasas o deterioro de la función de
caspasas pueden llevar a una disminución en la apoptosis y la carcinogénesis.

En un estudio, se encontró regulación a la baja de la caspasa-9 a ser un evento frecuente

en pacientes con cáncer colorrectal en estadio II y se correlaciona con un mal resultado
clínico. En otro estudio, Devarajan et al observó que los niveles de caspasas-3 ARNm en
muestras disponibles comercialmente de ARN totales de mama, de ovario, y tumuors
cervicales fueron indetectables (de mama y cervical) o disminuido sustancialmente (ovario)
y que la sensibilidad de la caspasa-3 deficientes en células de cáncer de mama (MCF-7) a
someterse a la apoptosis en respuesta a medicamento contra el cáncer u otros estímulos
de la apoptosis se podría mejorar mediante la restauración de la caspasa-3 de expresión,
lo que sugiere que la pérdida de las caspasas-3 de expresión y la función podría contribuir
a la célula de cáncer de mama supervivencia. En algunos casos, más de una caspasa
puede ser regulada a la baja, lo que contribuye al crecimiento de células tumorales y el
desarrollo. En un estudio de la expresión diferencial de cDNA array, Fong et al observó un
co-regulación a la baja de ambos capase-8 y -10 y postula que puede contribuir a la
patogénesis de coriocarcinoma.

4.2 Deterioro de la muerte del receptor de señalización

Receptores de muerte y ligandos de los receptores de muerte son actores clave en la vía
extrínseca de apoptosis. Aparte de TNFR1 (también conocido como DR 1) y Fas (también
conocido como DR2, CD95 o APO-1) mencionado en la Sección 2.3, ejemplos de
receptores de muerte incluyen DR3 (o APO-3), DR4 [o inductor de la apoptosis relacionado
con TNF ligando del receptor 1 (TRAIL-1) o APO-2], DR5 (o TRAIL-2), DR 6, ectodisplasina
Un receptor (EDAR) y el receptor del factor de crecimiento del nervio (NGFR). Estos
receptores poseen un dominio de muerte y cuando son activados por una señal de muerte,
un número de moléculas son atraídas por el dominio de muerte, lo que resulta en la
activación de una cascada de señalización. Sin embargo, los ligandos de muerte también
pueden unirse a los receptores señuelo de muerte que no poseen un dominio de la muerte
y de que estas no para formar complejos de señalización y de iniciar la cascada de
señalización

Se han identificado varias anormalidades en las vías de señalización de muerte que pueden
conducir a la evasión de la vía extrínseca de la apoptosis. Tales alteraciones incluyen
regulación a la baja del receptor o deterioro de la función del receptor, independientemente
del mecanismo o tipo de defectos, así como un nivel reducido en las señales de muerte,
todos los cuales contribuyen a la alteración de la señalización y por lo tanto una reducción
de la apoptosis. Por ejemplo, regulación a la baja de la expresión de superficie de receptor
se ha indicado en algunos estudios como un mecanismo de resistencia a los fármacos
adquirida. Se encontró una expresión reducida de CD95 a desempeñar un papel en el
tratamiento de la leucemia resistente o neuroblastoma las células. Reducción de expresión
en la membrana de los receptores de muerte y la expresión anormal de los receptores
señuelo También se ha informado a desempeñar un papel en la evasión de la muerte de
las vías de señalización en diversos tipos de cáncer. En un estudio llevado a cabo para
examinar si los cambios en ligando de muerte y la expresión del receptor de muerte durante
las diferentes etapas de la carcinogénesis cervical estaban relacionados con un
desequilibrio entre la proliferación y la apoptosis, Reesink-Peters et al llegó a la conclusión
de que la pérdida de Fas y la desregulación de FasL, DR4 , DR5, y factor de necrosis
tumoral relacionada con el ligando inductor de apoptosis (TRAIL), en la neoplasia
intraepitelial cervical (NIC)-secuencia de cáncer de cuello de útero podría ser responsable
de la carcinogénesis cervical.