Hindawi corporación editorial

BioMed Investigación Internacional

Volumen 2017, ID Artide 8.013.575, 13 páginas
http://dx.doi.org/10.1155/2017/8013575

Artículo de revisión
Los biomarcadores diagnósticos y terapéuticos en
Glioblastoma: estado actual y perspectivas futuras

Wojciech Szopa, 1 Thomas A. Burley, 2 Gabriela Kramer-Marek, 2 y Wojciech Kasperal

'Departamento de Neurocirugía de la Universidad Médica de Silesia, Hospital Regional, Sosnowiec,
Polonia División de Radioterapia e Imagen, El Instituto de Investigación del Cáncer, Londres,
2

Reino Unido

La correspondencia debe dirigirse a Wojciech Kaspera;

wkaspera@sum.edu.plRecibido el 11 de agosto de de 2016; Aceptado 13 de diciembre

de de 2016; Publicado el 20 de febrero de 2017 Editor Académico: Franco M.

Buonaguro

Copyright © 2017 Wojciech Szopa et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons
Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que la obra original esté
debidamente citados.
Glioblastoma (GBM) es un tumor neuroepitelial primario del sistema nervioso central, caracterizada por un fenotipo clínico
extremadamente agresivo. Los pacientes con GBM tienen un mal pronóstico y sólo 3-5% de ellos sobreviven más de 5 años. Las
normas actuales de tratamiento de GBM incluyen la resección máxima seguida de radioterapia con terapias concomitantes y
adyuvantes. A pesar de estos regímenes terapéuticos agresivos, la mayoría de los pacientes sufren recurrencia debido a la
heterogeneidad molecular de GBM. En consecuencia, se han investigado una serie de posibles biomarcadores de diagnóstico,
pronóstico, y predictivos. Algunos de ellos, tales como mutaciones comunes IDH, deleción 1p19q, MGMT metilación del
promotor, y la amplificación EGFRvIII se prueban con frecuencia en la práctica clínica de rutina. Con el desarrollo de la tecnología
de secuenciación, caracterización detallada de firmas moleculares GBM ha facilitado un enfoque terapéutico más personalizada y
contribuido al desarrollo de una nueva generación de terapias anti-GBM tales como inhibidores moleculares dirigirse a receptores
de factores de crecimiento, vacunas, conjugados de fármacos basados en anticuerpos, y más recientemente inhibidores de bloqueo
de la puestos de control inmunológico. En este artículo se revisa el progreso hacia la emocionante dilucidar el potencial de los
biomarcadores actuales y novedosos GBM y discutir sus implicaciones para la práctica clínica.

1. Introducción puntos, y el tumor que se está situado en una zona

Glioblastoma (GBM) es un tumor neuroepitelial primario
del sistema nervioso central, caracterizada por un fenotipo
clínico extremadamente agresivo que ha surgido a partir de
la diversidad genómica y histopatológico inter-y
intrapaciente (Figura 1, Tabla 1). GBM es el más común de
los tumores cerebrales primarios malignos en adultos. Es
responsable de 12% a15% de todos los tumores intracraneales
y aproximadamente el 50% de los tumores astrocíticos.
Los pacientes con GBM tienen un mal pronóstico de
poco 1215 meses después de la terapia estándar, con
solamente 3 -5% de pacientes que sobreviven hasta 5 años
después del diagnóstico [1, 2]. Los factores pronósticos más
favorables son la edad más joven al momento del diagnóstico(<50
años), un estado funcional de Karnofsky de al menos 70
noneloquent del cerebro [3]. Las normas actuales de
tratamiento de GBM incluyen la resección máxima (resección
completa se consigue extremadamente rara vez debido a la
naturaleza difusa infiltrante de estos tumores) seguida de
radioterapia con terapias concomitantes y adyuvantes, por
ejemplo, temozolamida (TMZ). Si hay progresión,
bevacizumab contra circulantes del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) es ampliamente utilizado, más
recientemente, también en combinación con lomustina
(CCNU) [4]. A pesar de estos regímenes terapéuticos
agresivos la mayoría de los pacientes sufren recurrencia
debido a la heterogeneidad molecular de los tumores de GBM
y la penetración de agentes terapéuticos a través de la barrera
hematoencefálica (BBB). Ambos de estos factores afectan la
respuesta al tratamiento y el pronóstico que conduce a la
resistencia del tumor adquirida en pacientes con GBM. Sin
embargo, desarrollos recientes en métodos de secuenciación
de nueva generación han conducido a la identificación de
firmas moleculares específicos de GBM que permiten una
mejor comprensión de la patogénesis molecular de esta
enfermedad [5]. En consecuencia, se han propuesto una serie
de posibles biomarcadores de diagnóstico, pronóstico, y
predictivos. biomarcadores de diagnóstico permiten la
clasificación de tumores más precisa; biomarcadores
pronósticos informan de un resultado probable de cáncer (por
ejemplo, recurrencia de la enfermedad, progresión de la
enfermedad y la supervivencia global) y los biomarcadores
predictivos facilitan paciente y se han propuesto
biomarcadores predictivos. biomarcadores de diagnóstico
permiten la clasificación de tumores más precisa;
biomarcadores pronósticos informan de un resultado probable
de cáncer (por ejemplo, recurrencia de la enfermedad,
progresión de la enfermedad y la supervivencia global) y los
biomarcadores predictivos facilitan paciente y se han
propuesto biomarcadores predictivos. biomarcadores de
diagnóstico permiten la clasificación de tumores más precisa;
biomarcadores pronósticos informan de un resultado probable
de cáncer (por ejemplo, recurrencia de la enfermedad,
progresión de la enfermedad y la supervivencia global) y los
biomarcadores predictivos facilitan paciente
2 BioMed Investigación Internacional
MESA 1: biomarcadores moleculares en GBM.
la señalización de p53 alterada en 87% MDM2 (amplificación en 14%)
RTK / RAS / PI3 señalización alterada en 88% PI3K (mutación en el 15%)
RB señalización alterada en 78% CDK4 (amplificación en 18%)
gestión, ayudando a adaptar la estrategia de tratamiento de la
biología específica del paciente. Hay algunos marcadores
moleculares todavía bajo evaluación, pero varios se prueban
comúnmente como parte del interrogatorio clínico de rutina
de los pacientes de GBM incluyendo 06-metilguanina ADN
metiltransferasa (MGMT), isocitrato deshidrogenasa (IDH),
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el
VEGF, proteína supresora de tumores TP53, fosfatasa y
tensina homólogo (PTEN), pl6INK4a gen, metabolitos de
fosfolípidos, las células madre de cáncer, y los
biomarcadores también de formación de imágenes
recientemente (Tabla 2). Es importante destacar que, la
caracterización detallada de estas firmas moleculares ha
facilitado un enfoque terapéutico más personalizada y
contribuido al desarrollo de una nueva generación de anti-
MBG terapias tales como inhibidores moleculares pequeños
dirigirse a receptores de factores de crecimiento, vacunas,
conjugados de fármacos basados en anticuerpos, y más
recientemente inhibidores que bloquean los puestos de
control inmunes [6].
El objetivo de este artículo es revisar el progreso hacia la
emocionante dilucidar el potencial de biomarcadores
diagnósticos, pronósticos y predictivos de GBM y discutir sus
implicaciones para la práctica clínica.
2. Glioblastoma multiforme: Una nueva mirada
Los gliomas históricamente se han clasificado y tratado de
acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la
Salud (OMS), que están determinadas por examen
histopatológico, por ejemplo, atipia nuclear, pleomorfismo
celular, la actividad mitótica, trombosis vascular,
proliferación microvascular y necrosis [7]. En la
reclasificación oficial de tipos de tumores del sistema
nervioso central, publicado por la OMS el 9 de mayo, 2016,
las GBMs se enumeran en el grupo de astrocytic difusa y
tumores oligodendrogliales que reflejan su comportamiento
altamente maligno [8].
Clínicamente, la mayoría de los pacientes de novo presente
lesiones de grado IV (GBMS primaria), mientras que sólo una
pequeña fracción de los pacientes (5-10%) muestran la
progresión de menos agresivos OMS grado II astrocitomas
difusos y la OMS grado III astrocitomas anaplásicos (GBMs
secundarios) [9 ].
inicio médica y la progresión del GBM primaria varían
de los observados en GBM secundarias, siendo este último
generalmente se diagnostica a una edad más joven (45
frente a 62 años), que tiene larga historia clínica (16,8 vs.
6,3 meses) y, a pesar de que son histológicamente en gran
medida indistinguibles , que tienen un mejor pronóstico en
términos de supervivencia (7,8 frente a 4,7 meses) [10].
Es importante destacar que estos dos presentaciones
clínicas tienen firmas moleculares distintas. por ejemplo,
primaria GBM frecuentemente presentes de amplificación /
mutaciones del gen EGFR (36-60% de primario y 8% de los
tumores secundarios), PTEN mutación (25% de primaria
versus 4% tumores secundarios), y eliminación CDKN2A-
p16INK4a (31 78% de primaria frente a 8% tumores
-
secundarios) [10]. Además, hay aberraciones genéticas que se
expresan con mayor frecuencia en GBMs secundarias,
incluyendo mutaciones de TP53 (28% de primaria versus 65%
de los tumores secundarios) [10], MGMT metilación del
promotor (36% de primaria versus 75% de los tumores
secundarios) [11 ], y las mutaciones IDH1 (5% de primaria
versus 75% de los tumores secundarios) [12]. Si bien el
análisis histopatológico de gliomas ha formado la base del
diagnóstico y tratamiento hasta este punto, la aplicación
generalizada de tecnologías de secuenciación y de perfilado ha
resultado en un análisis más exhaustivo de las aberraciones
moleculares gliomagénesis subyacentes, así como
proporcionando penetraciones en su heterogeneidad biológica.
El análisis más reciente de GBMs por La Red de
Investigación Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA)
puso de relieve las alteraciones más frecuentes en los
genes de GBM, incluyendo la amplificación de EGFR y
crecimiento derivado de plaquetas receptor del factor
alfa (PDGFRA); la mutación de TP53,
phosphatidylinosito1- 4,5 bisfosfato
- 3 quinasa
- A
(PIK3CA), PTEN, IDH1, RB1, y el promotor de TERT; y
deleciones de PTEN, CDKN2A / B, y MGMT, así como
alteraciones en la remodelación de la cromatina genes. Sobre
la base de estos patrones de expresión de genes dominantes, se
han identificado cuatro subclases de transcripción de GBMs:
clásica, proneural, mesenquimales, y neural [13, 14]. Cada uno
de estos subtipos se asocia con alteraciones genéticas y
epigenéticas específicas. El subtipo clásica se caracteriza por
la pérdida del cromosoma 10 y la amplificación del
cromosoma7 con la coexistencia de amplificación EGFR /
mutación, el nivel de deterioro de las proteínas pro-
apoptóticas, mitogen-activated proteína quinasa (MAPK), y
las proteínas Notchl y Notch3 [14, 15]. La variante proneural
se asocia con PDGFRA, CDK6, CDK4 MET, y frecuente
IDH1 mutaciones, activación de la phosphatidylinosito13-
quinasa (PI3K), y la inhibición del represor de traducción
4EBP1 [14].
GBM mesenquimales muestran con frecuencia
deleciones y mutaciones de silenciamiento NF1 en
cromosoma 17q11.2 y mutaciones puntuales en PTEN,
activación de la vía MAPK, y regulación por disminución
de mamíferos objetivo de la señalización de la rapamicina
(mTOR).
Menos se conoce acerca de los tumores neuronales, que se
caracterizan por la expresión de polipéptido luz
neurofilamentos, sinaptotagmina I, y la sobreexpresión de -
EGFR [16]. En términos de pronóstico, no se encontró
diferencia entre el clásico, mesenquimales, y subtipos
neuronales. Sin embargo, el subtipo proneural se asoció con
un inicio a una edad más joven y prolongado tiempo de
supervivencia [14]. Esto se ha atribuido a mutaciones en el
gen IDH1, que están vinculados exclusivamente con el
fenotipo proneural y grado II / III de tumores astrocíticos y
oligodendrogliales (72 100%) junto con glioblastomas
-

secundaria (85%). Mientras GBM primaria podría ser de

cualquier subtipo y las mutaciones en IDH1 rara vez se
encuentran en estos tumores (5%) [17].
BioMed Investigación Internacional 3

La clasificación y subclasificación de GBM no siempre es

fácil. Estudios recientes análisis de la expresión firmas de células
individuales dentro de las muestras de GBM mostraron
heterogeneidad intratumoral sustancial de subclases de expresión
dentro de cada tumor. Sattoriva et al. examinados somáticas
niveles de número de copia en todo el genoma en 38 fragmentos
derivados de 11 pacientes con GBM. Aunque los fragmentos del
mismo paciente comparten un perfil de gen común, que
muestran una variedad significativa de las alteraciones del
número de copias que estaban presentes en sólo un subconjunto
de fragmentos. Por otra parte, la utilización de matrices de
expresión génica, encontraron que en 6 de cada 10 casos los
fragmentos de la misma masa tumoral se clasificaron en al
menos 2 subgrupos GBM diferentes, que indican que los clones
tumorales con diferentes perfiles fenotípicos están presentes
dentro de la misma malignidad [18 ].

Además, GBM presentan heterogeneidad en el nivel

celular, con una pequeña subpoblación de células tumorales
que albergan propiedades madre-similares. Estas células
madre GBM (GBSC) son capaces de auto-renovación y
(C) EGFRvIII diferenciación en neuronal, macrogliales, y mixtos fenotipos
astroglial / neuronales [20]. Reciente en todo el genoma
EGF PD HGF análisis transcripcional identificado dos subtipos
fenotípicamente diferentes de GBSC, a saber, proneural y
?!
mesenquimal, que también se correlacionan bien con los
correspondientes firmas proneurales y mesenquimales en
'*
10 GBMs[21, 22]. Mesenquimales GBSC (35-40% de los
• 77 '77 5: .
1?) -

Fl
HER2 PDGFRA 199 casos) de manera similar a mesenquimales GBMs, mostrar
ori
EGFRvIII REU
da
)
NIÓ un fenotipo más agresivo y son más resistentes a la
radiación en comparación con proneural GBSC. Por otra
NFA parte, GBSC poseen marcadores de superficie únicas (por
ejemplo, CD133, CD15, y ALD1A3) y modulan las vías de
señalización característicos para promover la tumorigénesis
(por ejemplo, hedgehog y Notch) [23]. Curiosamente, estos
GBSC tiene la capacidad de cambiar las características
fenotípicas de un subtipo a otro cuando se ponen bajo el
aumento de estrés celular (por ejemplo, tratamiento con
radiación) [22-24] y transdifferentiate en células
microambiente tumoral, tales como células endoteliales y
pericitos, proporcionando las condiciones más favorables
La expresion para el crecimiento GBM [25].
genica

3. Una carretera hacia Hell: vías moleculares y

(re)
FIGURA 1: caracterización Glioblastoma. (A) imagen de RM
potenciadas en TI mejorada por contraste axial muestra una masa
realzada grande en el lóbulo temporal izquierdo en una mujer de
54 años de edad con diagnóstico de GBM. (B, c) de GBM
secciones embebidas en parafina fijados con formalina teñidos
para H & E y EGFRvIII. (d) alteraciones frecuentes en las vías de
señalización críticos que se encuentran en GBM.
aberraciones genéticas encontradas en GBM
El crecimiento tumoral en las células de GBM se facilita por
la alta expresión de los receptores de membrana de la
superficie celular que controlan las vías de transducción de
señales intracelulares que regulan la proliferación y anomalías
del ciclo celular incluyendo un aumento en DNA proteínas de
reparación y las vías de muerte celular anormal [26, 27].
Un análisis integrado de las alteraciones genéticas,
realizada por la red de investigación TCGA, confirmó que
las cascadas más comúnmente interrumpido de
señalización en GBM incluyen cambios en las vías
relacionadas con receptor tirosina quinasa (RTK) de
señalización a través de la RAS / MAPK (mitogen-
activated proteína quinasa) y PI3K / AKT / mTOR, junto
con el retinoblastoma ciclo de regulación celular (RB)
supresores de tumores p53 y vías.
4 BioMed Investigación Internacional

TABLA 2: Principales biomarcadores relacionados con la gestión de los pacientes con glioblastoma.

Tipo de mutación de EGFR / metilación del promotor

IDH1 / mutación IDH2 Imaging Referencia
biomarcad amplificación de MGMT
or EGFRvIII altamente La detección de
Ayudar a distinguir la
se correlaciona con anormalidades moleculares
verdadera progresión y Diferenciar entre GBM
subtipos de gliomas. específicas. Por ejemplo,
pseudoprogression en primaria y secundaria. [9, 76, 112-
Tiempo real EGFRvIII, la metilación
pacientes con diagnóstico IDH-mutante gliomas 115, 118- 120,
control de diagnóstico a través de promotor MGMT, y 2-HG
reciente de GBM tratados difusos y distinción gliosis 131- 134]
tipificación de que se correlaciona con IDH
con cirugía seguida de reactiva no anaplásico.
microvesículas con mutación.
radioquimioterapia.
EGFR específica
ARN.
Desarrollo
+ / Bajo evaluación Bajo evaluación + +
estado
Con mejor pronóstico
Mejor SG y la SSP MRI: extensión del edema [32-
(I) EGFRvIII + (probablemente con tumor y necrosis tiene 36, 43, 44,
Ki64 20% o menos, mutaciones IDH) en gliomas correlación negativa con OS. 76, 78, 83,
Pronóstico (ii) EGFRvIII + Mejor SG y la SSP MASCOTA:
malignos tratados con radio y 85, 93,
11C-MET absorción está
normal de PTEN, / o quimioterapia. 126, 135-
(Iii) EGFRvIII + asociada con la supervivencia 140]
metilado del paciente más pobre.
Desarrollo promotor de MGMT.
+ / Bajo evaluación
estado + + Bajo evaluación

IDH1 mutación se asocia

Predice la respuesta a la independientemente con
quimioterapia con agentes resección completa en
Mapas funcionales de
de alquilación y la pacientes con gliomas
difusión (FD EM) predice
radioterapia. malignos tratados con
SLP y la SG en pacientes
Correlacionar con una cirugía. La resección
tratados con radio-
mejor respuesta al quirúrgica completa se
quimioterapia. ADC predice [77,
Posible biomarcador tratamiento con TMZ en asocia con una mejor
mejor respuesta a 8691, 93,
para el tratamiento supervivencia en pacientes
Profético bevacizumab en combinación 122, 123,
basado en la vacuna. (i) GBM recién con IDH1 mutación. La
con quimioterapia. 136, 140,
diagnosticado con ausencia de la mutación
Asociación entre 141]
TMZ como un sugiere papel predictivo de
hipoxia nivel (medido por 18
tratamiento de primera la metilación de MGMT
F-FIMSO y la respuesta de la
línea, promotor para la SLP en los
radioterapia.
(ii) GBM recurrente, pacientes tratados con
(iii) Pacientes de edad quimioterapia.
avanzada.

Estado del
desarrollo En evaluación + Bajo evaluación Bajo evaluación
OS, la supervivencia global; PFS, la supervivencia libre de progresión.

4. RTK de señalización en GBM para promover la proliferación celular y la

Las mutaciones o amplificaciones de RTK incluyendo
EGFR, PDGFRA, factor básico de crecimiento de
fibroblastos receptor 1 (FGFR1), y receptor del factor
de crecimiento similar a la insulina (IGFR -1) están
presentes en más de 80% de GBM primaria [28]. Estas
proteínas relacionadas estructuralmente coordinan una
compleja red de señalización que impulsa y regula
muchos procesos celulares. En gliomas los dos
principales vías de señalización utilizadas por los RTK
son la vía RAS / RAF / MAPK que conduce a la
proliferación celular, la diferenciación, y la migración y
la AKT vía mTOR PI3K / / que sirve principalmente
supervivencia a través de la progresión de la célula
ciclo y la inhibición de la apoptosis [28]. La actividad de
PI3K se regula por la PTEN gen supresor de tumores que es
un regulador negativo de esta vía [29]. La pérdida de PTEN,
que se encuentra en aproximadamente el 36% de los
gliomas, puede resultar en la regulación positiva dramático
de esta vía y ser una fuente importante de resistencia a las
terapias de EGFR [30].
mutaciones de EGFR, reordenamientos, corte y
empalme alternativo, y amplificaciones focales son las
alteraciones genéticas más frecuentes, que se producen en
casi 57% de los tumores de GBM [31]. amplificación del
EGFR puede ser encontrado, casi exclusivamente, en
pacientes con un subtipo clásico de GBM y es muy raro en
GBMs secundarias [16]. Sin embargo, el papel de la
amplificación de EGFR como un biomarcador pronóstico ha
producido resultados contradictorios. Ahí
BioMed Investigación Internacional 5
informes que muestran ninguna asociación con la
supervivencia global (SG) en pacientes, otros que muestran un
impacto negativo, y algunos incluso lo que indica un impacto
favorable en la supervivencia del paciente [3236].
Desafortunadamente, a pesar de la alta frecuencia de la
amplificación del gen EGFR, inhibidores de EGFR (por
ejemplo, gefitinib y erlotinib) no se han llevado con éxito en
los ensayos clínicos de pacientes con GBMs [37-39].
La falta de una respuesta significativa puede ser debido a la
relativamente pobre penetración de estos medicamentos a través
BBB, adquirido resistencia promoción de mutaciones en las
RTK específicas, y la heterogeneidad intratumoral en tumores
de GBM [40, 41]. Además, alrededor del 50% de los pacientes
con puerto amplificación EGFR EGFRvIII mutación, que
resulta de una deleción en marco de los exones 2-7 y conduce a
la actividad del receptor independiente constitutiva y ligando
[42]. Sin embargo, EGFRvIII relevancia pronóstica es todavía
controvertida, por ejemplo, Shinojima et al. han demostrado
que la expresión EGFRvIII en presencia de amplificación de
EGFR es un fuerte indicador de una pobre supervivencia y el
pronóstico [43]. Por otro lado, Montano et al. prospectivamente
analizado la relación entre la expresión de EGFRvIII y OS en
pacientes con GBM recién diagnosticado tratado con resección
total bruto y radioquimioterapia estándar (TMZ). Cabe destacar
que en este caso, EGFRvIII identificado que los pacientes
tenían significativamente más larga OS. Además, la asociación
de EGFRvIII / Ki67 de 20% o menos, EGFRvIII / PTEN
normal, y EGFRvIII / MGMT metilado permitió la
identificación de subgrupos en pacientes de GBM con mejor
pronóstico [44].
Aunque EGFRvIII parece ser objetivo a una droga bien
definido los ensayos clínicos con la vacuna tumor
rindopepimut han demostrado efecto inmunológico y el
beneficio clínico aparente sólo en los ensayos de fase
temprana. Las pruebas de esta vacuna en fase de estudio
aleatorizado, controlado con placebo III estudios no
mostraron beneficio en la supervivencia [45]. Sin
embargo, EGFR sigue siendo un objetivo molecular
atractiva y los ensayos clínicos actuales se están centrando
en el ensayo de nuevos inhibidores que son más potentes y
específicos para las mutaciones de GBM y la introducción
basados en el mecanismo terapias de combinación [40, 46,
47].
Cuando se trata de otras alteraciones RTK, en una
proporción menor de GBMs secundarios (13%), la
amplificación de alto nivel de la PDGFRA se ha detectado,
y casi la mitad de estos tumores también contenida
amplificación y / o mutación de EGFR [31, 48 ]. A pesar
de PDGFRA está fuertemente asociada con GBM, una
terapia anti-PDGFRA usando Glivec sólo dio lugar a una
respuesta clínica limitada [49].
Aunque es mucho menos frecuente en GBMs,
alteraciones tales como el factor mesenquimal-epitelial (c-
Met) mutaciones de amplificación y FGFR se han reportado
en 2% de los GBMs analizados [50, 51].
Todas estas aberraciones genéticas que activan pueden
ocurrir simultáneamente en múltiples RTK dentro de GBM
individual y simultáneamente expresar mutaciones en los
componentes aguas abajo de las vías de receptores de factores
de crecimiento. La PI3K / AKT / mTOR, la más poderosa vía
oncogénica en GBM, puede ser activado por mutaciones en
cualquiera de los dominios de la catalítico (PIK3CA) o
reguladora (PIK3R1) de PI3K [52]. El estudio TCGA
encontrado que casi el 10% de los GBM tenía mutaciones en el
PIK3R1, que no se ha encontrado que se expresa con
frecuencia en cualquier otro cáncer [53]. Además, se ha
informado de que la clasificación AKT puede ser un marcador
predictivo que identifica un subgrupo de pacientes de GBM
que responden a la carmustina (BCNU) / CCNU y PI3K / AKT
/ mTOR inhibidores de la vía [54]. Estudios más recientes han
revelado que el gen NF1 supresor de tumor, que codifica la
neurofibromina (regulador negativo RAS),
5. TP53 / MDM2 / p14ARF Camino
El gen supresor de tumores TP53, en 17q13.1 cromosoma,
codifica una proteína p53 que regula los genes diana
implicados en (i) la detención del ciclo celular en G1 y / o
fase G2 del ciclo celular, (ii) la muerte celular y la
diferenciación, (iii ) la reparación del ADN, y (iv) la
neovascularización [56-58]. TP53 puede ser inactivado
indirectamente, como resultado de una mutación o deleción, o
directamente debido a los daños de cooperantes genes [59].
MDM2 regula negativamente la actividad oncogénica p53 a
través de la ubiquitinación y la degradación proteasomal de
p53. A su vez, la proteína p14ARF antagoniza funcionalmente
MDM2 y, así, impide que el silenciamiento de p53 [60].
Inicialmente, las mutaciones TP53 se han asociado con GBMs
secundarias en lugar de con primaria (65% versus 28%) [10],
pero datos recientes TCGA ha informado TP53 mutaciones en
muchos GBMs primarios.
6. p i 6 I N K 4 a / CDK4 / Camino RB1
La progresión controles de proteína RB1 a través de G1 en el
5-
INK4a,
fase del ciclo celular. Los CDKN2A (p16) une la proteína
a CDK4 ciclina e inhibe el complejo Dl CDK4 / ciclina que
previene la transición del ciclo celular de G1 a la fase S
[61]. Por lo tanto, pérdida de la función RB1 normal puede
resultar de la expresión alterada de cualquiera de los genes
pl6INK4a, CDK4, o RB1.
La inactivación de esta ruta se observa comúnmente en
ambos GBMs primario y secundario. Mientras que las
mutaciones en RB1 no son comunes (11%), los genes que
codifican sus reguladores aguas arriba son frecuentemente
alteradas, en las mutaciones y deleciones de CDKN2A /
p16 (52%) y la amplificación de CDK4 (18%) [62]
particulares. A pesar de frecuente aparición de estos
defectos ninguno de ellos han sido identificados como un
biomarcador de pronóstico útil en GBMs [63].
7. Las mutaciones del IDH
Los genes IDH1 y IDH2 codifican dos enzimas metabólicos
críticos: isocitrato deshidrogenasa 1 (presente en los
peroxisomas y citosol) y la isocitrato deshidrogenasa 2
(presente en la mitocondria). Estas proteínas catalizan la
carboxilación oxidativa de isocitrato a alfa-cetoglutarato, lo
que resulta en la producción de NADPH en el ácido cítrico
(Krebs) ciclo [64, 65]. Las mutaciones de estos genes IDH
promueven reacciones que generan la oncometabolite 2-
hidroxiglutarato (2-HG) [66, 67]. En gliomas de las
mutaciones sin sentido más frecuentes en
6 BioMed Investigación Internacional
genes IDH están presentes en el residuo 132 en IDH1 (85%)
y en 172 en IDH2 (3%) [12, 68]. Se han encontrado
principalmente en GBMs secundarios (73% -85%), junto con
grados II y III astrocítico y tumores oligodendrogliales (72-
100%), pero parecen ser raras o ausentes en GBMs primarios
(5%) [12, 69 ]. Varios estudios han informado de que la
presencia de mutaciones IDH en glioma difuso está asociada
con una menor edad (media 3247) [12, 70, 71]. Aunque, de
tipo IDH salvaje y IDH-mutantes gliomas son
histológicamente similares, numerosos grupos han informado
de que los gliomas que albergan mutaciones IDH representan
una entidad de enfermedad distinta que surge de un tipo de
célula diferente y se producen en presencia de otras
anormalidades genómicas, tales como TP53 mutación o 1p /
19q deleción del cromosoma, y pasar mutuamente
exclusivamente en gliomas con amplificación de EGFR y el
cromosoma 10 pérdida [17]. Además, tumores IDHmutant
también se han relacionado con cambios sustanciales
epigenéticos, tales como trastornos de metilación del ADN,
que albergan un patrón sorprendente de la hipermetilación de
ciertas regiones promotoras de ADN denominado como
glioma-CpG isla methylator fenotipo (G-CIMP) [72]. Se ha
demostrado que el 78% de los tumores GCIMP + llevar
mutaciones IDH1 [73], y el 98% de estos tumores malignos
son positivos para IDH2 [74].
Los gliomas IDH de tipo salvaje incluyendo astrocitoma
pilocítico y GBMs primarios son independientes de la vía
de IDH (G-CIMP-). Por el contrario, la mayoría de los
grados II y III gliomas y GBMs secundarias comparten
mutaciones IDH (GCIMP +). Hasta 87,5% de G-CIMP +
tumores representan un subtipo de la expresión génica
proneural y se encuentran por lo general en pacientes más
jóvenes (edad media al diagnóstico: 36 años frente a 59
años) [73, 75]. Por otra parte, también llevan un mejor
pronóstico que los gliomas-de tipo salvaje IDH del mismo
grado histológico [76]. Además, Beiko et al. demostró que
el estado de mutación IDH1 está asociada con el beneficio
de la resección quirúrgica en gliomas astrocíticos malignas
(grados de la OMS III y IV). Más resección agresiva que
implica todo el tumor (tanto mejorar y sin realce parte)
correlacionado con mejor pronóstico en pacientes con IDH1
GBMs mutantes en vez de con el tipo salvaje IDH1. En el
caso de este último, no se observó ningún beneficio
pronóstico después de la resección de sin realce parte [77].
Es importante destacar que, puesto que la presencia de
mutaciones IDH se ha demostrado que se correlaciona con
una mejor OS y supervivencia libre de progresión (PFS) en
pacientes de GBM, esta aberración se convirtió en el único
marcador molecular incluido en el 2016 clasificación de la
OMS actualizado de los tumores cerebrales astroglial [8,
78 ]. Además, se llevó a esfuerzos para desarrollar
inhibidores de la proteína de IDH mutado con fines
terapéuticos. Hasta ahora, se ha informado de estos nuevos
medicamentos para inducir la diferenciación en modelos
preclínicos, y la prueba de concepto clínica se ha logrado
en fase temprana I de ensayos (NCT02074839 y
NCT01915498) usando AG-120 y AG-221 en adultos con
mielógena aguda en recaída o refractario leucemia [79-82].
Estos primeros resultados prometedores están impulsando
la expansión de estos ensayos en los tumores sólidos. Fase
I estudios de dosis de escalación de AG-120 en pacientes
con gliomas IDHmutated y otros tumores sólidos
(NCT02073994) y de AG-221 también en pacientes con
gliomas IDHmutated (NCT02273739) están abiertas. Se
necesita urgentemente seguir trabajando para determinar la
técnica de detección de mutaciones de IDH más adecuada
para facilitar la identificación precoz de los pacientes que
pueden beneficiarse de estas nuevas terapias. En el
momento mutaciones IDH se evalúan por
inmunohistoquímica, secuenciación estándar, o métodos de
genotipificación. Además, el nivel 2-HG se ha evaluado de
forma no invasiva en pacientes con glioma utilizando
espectroscopia de resonancia magnética y resultó ser un
biomarcador útil en la respuesta al tratamiento de
vigilancia [82]. Se necesita urgentemente seguir trabajando
para determinar la técnica de detección de mutaciones de
IDH más adecuada para facilitar la identificación precoz de
los pacientes que pueden beneficiarse de estas nuevas
terapias. En el momento mutaciones IDH se evalúan por
inmunohistoquímica, secuenciación estándar, o métodos de
genotipificación. Además, el nivel 2-HG se ha evaluado de
forma no invasiva en pacientes con glioma utilizando
espectroscopia de resonancia magnética y resultó ser un
biomarcador útil en la respuesta al tratamiento de
vigilancia [82]. Se necesita urgentemente seguir trabajando
para determinar la técnica de detección de mutaciones de
IDH más adecuada para facilitar la identificación precoz de
los pacientes que pueden beneficiarse de estas nuevas
terapias. En el momento mutaciones IDH se evalúan por
inmunohistoquímica, secuenciación estándar, o métodos de
genotipificación. Además, el nivel 2-HG se ha evaluado de
forma no invasiva en pacientes con glioma utilizando
espectroscopia de resonancia magnética y resultó ser un
biomarcador útil en la respuesta al tratamiento de
vigilancia [82].
8. La metilación de MGMT
Promotor de MGMT codifica metiltransferasa 06-
metilguanina-ADN es una enzima de reparación de ADN que
pueden proteger eficazmente a las células contra los agentes
alquilantes (por ejemplo, TMZ y CCNU) a través de la
prevención de G: C- * A: mutaciones del gen T [83].
Trastornos del promotor MGMT metilación están asociados
con el silenciamiento transcripcional del gen MGMT y pérdida
de expresión de MGMT que resulta en la disminución de la
reparación del ADN y la retención de grupos alquilo,
permitiendo de este modo los agentes alquilantes para ser más
eficaz en pacientes con ermethylation promotor MGMT hyp.
MGMT metilación promotor se encuentra más a
menudo en GBMs secundaria que en las lesiones que se
derivan de, tales como gliomas de bajo grado y GBMs
primarios (75% frente a 48% versus 36%) [11, 84].
Recientemente, una serie de ensayos clínicos han
demostrado que la metilación de MGMT corresponde a
mayores SSA y la SG en pacientes que son tratados con
agentes alquilantes [83, 85-87]. Por lo tanto, el estado de
metilación del promotor MGMT representa uno de los
factores pronósticos más relevantes en GBMs y ha sido
considerado como un potente predictor de la respuesta a los
agentes alquilantes.
 Además, recientes ensayos aleatorios prospectivos
(NOA-08), el ensayo Nordic, y RTOG 0525 han
demostrado promotor MGMT metilación también puede
ser un biomarcador predictivo útil para estratificar los
pacientes de GBM ancianos para RT versus
quimioterapia con agentes alquilantes. Varios estudios
han demostrado que los pacientes con tumores con el
promotor MGMT metilado tenido un beneficio de
supervivencia cuando son tratados con TMZ y
radioterapia, en comparación con los que recibieron RT
solamente, mientras que los pacientes con tumores
promotor metilado MGMT tenido ningún beneficio de
supervivencia de la quimioterapia, independientemente
de si se se le dio al diagnóstico junto con RT o como un
tratamiento de rescate [88-92]. En consecuencia, se ha
sugerido que los pacientes con GBM ancianos elegibles
para cualquiera de RT o TMZ deben someterse a
pruebas de metilación del promotor de MGMT antes de
ser tomada la decisión clínica. Adicionalmente,
promotor MGMT metilación se asoció con mayores PFS
y mejorado de OS en pacientes con GBMs recurrentes
(ensayo Director) [93]. Estos resultados ponen de
relieve la necesidad de que los diferentes enfoques
terapéuticos en pacientes con GBM en función de su
estado de MGMT y la introducción de la evaluación de
biomarcadores MGMT en la práctica clínica de rutina.

9. Los puestos de control inmunes

Además de las mutaciones en las proteínas de señalización
celular y el crecimiento, parte de la naturaleza agresiva de la
MBG está relacionada con su capacidad para escapar de la
vigilancia del sistema inmune. GBM ha establecido
BioMed Investigación Internacional 7
un mecanismo de amortiguación de la respuesta inmune
mediante la expresión de citoquinas inmunosupresoras (por
ejemplo, la prostaglandina E2 y factor de crecimiento
transformante-f3) y la activación creciente de células T
reguladoras [94]. Este microentorno inmune supresor es
manipulado por dos importantes proteínas de control, antígeno
de linfocitos T citotóxicos 4 proteínas (CTLA-4) y la muerte
celular programada 1 (PD-1) [95]. CTLA-4 se regula por
incremento exclusivamente en las células T y regula
negativamente las primeras etapas de la activación de los
linfocitos T al competir con la molécula coestimuladora CD28
en la unión de los ligandos B7. En contraste, PD-1 es
expresada por B, células asesinas naturales y células
dendríticas, así como monocitos activados y macrófagos al
tumor infiltrante además de las células T [96, 97]. Además,
PD-1 regula la inmunidad en múltiples fases de la respuesta
inmune afectar a la actividad de los linfocitos T en los tejidos
periféricos [98]. análisis TCGA ha informado de alto nivel de
expresión de ARNm de PD-L1, un ligando de PD-1, y CTLA4
en GBMs mesenquimales que sugiere una correlación entre
estas proteínas de control inmunes y la gravedad de GBM
[99]. Sin embargo, el valor pronóstico de estos puntos de
control inmunes en GBM es todavía controvertida. Berghoff et
al. realizado un estudio en 117 muestras de pacientes de GBM
y no encontró ninguna correlación entre PD-Ll y la
supervivencia [100]. Liu et al. han revelado que PD-Ll puede
tener tanto un efecto positivo y negativo en la supervivencia
del paciente GBM dependiendo de la subclase glioma, sobre
los niveles de expresión de moléculas reguladoras PD-Ll, y lo
más importante en el tipo de célula que expresa PD-Ll en el
microambiente tumoral [101]. Pero la mayoría de los estudios
clínicos actuales han demostrado que PD-1 y / o PD-Ll son
inmunohistoquímicamente detectable en la mayoría de las
muestras de GBM y la expresión de genes PD-Ll correlaciona
significativamente con subtipos de GBM moleculares
(principalmente mesenquimales) [100]. Además, Nduom et al.
han demostrado que la EP-LL en pacientes con GBM se
sobreexpresa en una pequeña subpoblación, donde una mayor
expresión de PD-Ll se correlaciona con un peor resultado
[102].
Con el éxito espectacular de inhibidores de puntos de
control (por ejemplo, nivolumab y la orientación ipilimumab
PD-1 y CTLA-4, resp.) En el melanoma, metástasis cerebrales,
y cánceres de pulmón y riñón, esperanza ha aumentado con
respecto a la actividad potencial de estos fármacos en glioma [
103-106]. Varios ensayos clínicos de estos inhibidores puesto
de control en GBMs y gliomas recurrentes de menor grado son
actualmente en curso (por ejemplo, NCT02017717). Estos
estudios determinarán si este enfoque tiene ningún efecto
beneficioso para estos pacientes. Hasta ahora, los datos de un
ensayo de fase III (NCT00045968) usando una vacuna de
células dendríticas (DCVax-L) ha indicado que el seguimiento
de CTLA-4 de expresión puede predecir la supervivencia en
pacientes de GBM, que indica que puede haber un papel para
CTLA-4 como una novela biomarcador para la respuesta al
tratamiento [107, 108]. Además, RTOG también está planeando
un ensayo aleatorizado de fase II / III de ensayo para poner a
prueba el ipilimumab en combinación con TMZ en pacientes
con diagnóstico reciente de glioblastoma [107]. Tomados en
conjunto, los hallazgos actuales indican que la complejidad del
microambiente tumoral plantea un reto importante para el
desarrollo de la inmunoterapia se aproxima a GBM y la
estratificación adecuada de CTLA4 / PD-1 en pacientes / PD-
Ll-positivos y negativos serán criterio importante para la alta
calidad ensayos clínicos en GBM.10. biomarcadores de
imagen
cada vez más está siendo cuestionado el papel de la
histopatología, la proteómica, y métodos de secuenciación de
próxima generación como una referencia estándar para la
evaluación de la progresión de GBM. Además de la capacidad
de invasión y toma de muestras sesgo no tienen en cuenta la
heterogeneidad inter e intratumoral. Por lo tanto, en contraste
con la evaluación convencional de las muestras de tejido ex
vivo, el desarrollo de biomarcadores de imágenes para
monitorizar la respuesta del tumor después de intervenciones
terapéuticas podría mejorar enormemente la gestión individual
del paciente.
De momento no están aprobados clínicamente
biomarcadores de imagen para GBM. Sin embargo,
avanzado técnicas de imagen funcionales que incluyen
difusión ponderada de resonancia magnética de imagen
(DW-MRI) con un coeficiente de difusión aparente
(ADC) de mapas, imágenes de perfusión con contraste
de susceptibilidad ponderado dinámico, espectroscopia
MR (MRS), y tomografía por emisión de positrones
(PET) han demostrado recientemente un gran potencial
para la identificación de fenotipos distintos de tumores
de GBM. Aunque estos resultados son prometedores,
existe una gran variación en la sensibilidad y
especificidad informado, lo que probablemente fue el
resultado de una muestra pequeña en algunos de estos
estudios, y las diferencias en los protocolos de
adquisición, así como patrones de referencia que se han
utilizado [109- 111].
Sin embargo, varios informes han puesto de manifiesto
que la utilización de datos genómicos y de formación de
imágenes puede mejorar la selección e implementación del
tratamiento apropiado para la orientación de la biología única
de tumores de GBM y la detección de fracaso temprano del
tratamiento. Por ejemplo, la evaluación de 2-hidroxiglutarato
(2-HG) por MRS de protones se ha informado que se
correlaciona con las mutaciones IDH1 o IDH2 en el tumor
[112] que indican que los niveles de upregulated de 2-HG en
gliomas mutados-IDH tienen el potencial en el futuro para
proporcionar información diagnóstica y pronóstica. Además,
numerosos parámetros de MRI tales como una alta relación de
contraste mejora de tejido a tejido necrótico (> _1), los valores
de ADC más bajas, el aumento de T2 para contrastar volumen
mejora, fallecido T2 nitidez frontera, y el volumen sanguíneo
cerebral relativo elevada (rCBV) han sido reportados como
predictivos de la amplificación de EGFR [113-115].
mediciones VSCr también han demostrado ser un buen factor
predictivo para la supervivencia maligno sin degeneración,
PFS y OS así como la discriminación de la recurrencia del
tumor y el tejido no neoplásico mejora de contraste después de
la radioterapia en los gliomas de bajo grado [116, 117].
 Además, un aumento en el volumen de sangre del
tumor se ha asociado con la amplificación de EGFR,
deleción PTEN, y normal MGMT metilado [118-120].
Muchas de estas características MRI son también
esenciales en la supervisión de la eficacia clínica de los
regímenes de tratamiento. Larsen et al. informaron casi el
100% de sensibilidad y especificidad usando calculado CBV,
que es comparable a los alcanzados por 18F-
fluorodeoxiglucosa (18F-FDG) en los mismos pacientes [121].
Además, el valor ADC tumor se ha demostrado que es un
indicador útil para predecir la respuesta a bevacizumab. Por
ejemplo, en una gran cohorte de 97 pacientes tratados con
bevacizumab con GBM recurrente, bajo ADC se asoció con
un mal resultado en el análisis post hoc de la multicéntrico
aleatorizado, de fase II estudio BRAIN [122]. Sin embargo, se
necesitan estudios más grandes para este biomarcador de
imagen para convertirse en universal
8 BioMed Investigación Internacional
aceptado. Además, el mapeo de difusión funcional basado en
los valores de ADC determina antes y después de
radioquimioterapia se muestra que se correlaciona con tanto
beneficio en la supervivencia y ya PFS en pacientes de GBM
[123].
Aparte de resonancia magnética, una serie de
radiotrazadores de PET han sido evaluados como
potenciales biomarcadores de imagen que pueden ofrecer
información adicional sobre fisiopatología tumor cerebral.
Actualmente, 18F-FDG es el radioligando PET utilizado
con más frecuencia, pero tiene capacidades limitadas para
formación de imágenes GBM debido a la captación de
glucosa elevada en el cerebro en comparación con otros
tejidos, lo que resulta en tumores de bajo grado, tumores
pequeños, y los tumores con recurrencia temprana que no
se detecten. Por lo tanto, en los últimos años otros
ligandos de PET se han evaluado incluyendo aminoácidos
radiomarcados y sus análogos aromáticos (por ejemplo,
IIC-metionina (IIC-MET), 18F-flouroethyltyrosine agentes
(18F-FET), y 3,4-dihidroxi-6-18Ffluoro-L-fenilalanina (18F-
FDOPA)), y la hipoxia (por ejemplo, 18F-fluoromisonidazol
(18F-FMISO)), ya que superan las limitaciones de 18F-FDG
proporcionar mucho más alto contraste tumor / fondo. Los
trazadores de PET de aminoácidos han atraído la mayor parte de
la atención debido al hecho de que entren en el cerebro a través
de transportadores de aminoácidos que permite la visualización
de ambos gliomas de bajo y alto grado, independientemente de la
integridad de laAcreditación [124, 125]. Kimet al., han
demostrado que entre varios factores clínicos y metabólicos, la
captación de 11C-MET se asocia con la supervivencia del
paciente más pobre que indica un valor pronóstico de este
marcador en pacientes con glioma [126]. Pauleit et al.
encontraron que hay un aumento de la captación de 18F-FET
en áreas tumorales sin realce que son difíciles de delimitar
usando MRI [127]. Además, Fueger et al., Han demostrado que
la formación de imágenes usando 18F-FDOPA podría
diferenciar entre gliomas de bajo y de alto grado y que la
captación de trazador en correlación con la proliferación
tumoral en gliomas recién diagnosticados, pero no en los
tumores recurrentes previamente tratados [128]. Un estudio
de22 participantes con GBM ha demostrado asociación entre
el volumen antes de la radiación y el grado de hipoxia
tumoral medida por 18F-FIMS0 y un tiempo más corto hasta
la progresión del tumor y la disminución de la supervivencia.
Estos prometedores resultados indican que las imágenes de
hipoxia también puede servir en el futuro como un
biomarcador precoz de regiones tumorales resistentes a la
radiación y proporcionar información sobre la planificación
de la radioterapia para pacientes con GBM [129]. Si bien los
datos actual pone de relieve el potencial de los
biomarcadores de imagen molecular para la evaluación de la
respuesta al tratamiento y la supervivencia, se necesitan más
estudios prospectivos para evaluar su impacto clínico. Lo
que se necesita es una integración de la información
genómica completa junto con los datos de imagen que no
sólo fortalecerá nuestra comprensión de la heterogeneidad en
la genética, la metabolómica, o epigenética del GBM, sino
que también proporcionan una oportunidad para identificar
biomarcadores predictivos robustos que podrían mejorar los
resultados terapéuticos y minimizar las drogas resistencia.
Algunas de estas terapias, incluyendo IDH o inhibidores de
la vía de RTK, se han producido hasta ahora limitada o
ninguna eficacia terapéutica en ensayos de fase III, nuestro
mejor comprensión de sus mecanismos de acción ha ayudado
a determinar cómo incorporar mejor su uso en paradigmas de
tratamiento existentes. Es importante destacar que, en base a
los retos estas drogas han presentados inicialmente, los
ensayos clínicos innovadores han sido diseñados evaluación
de diferentes estrategias terapéuticas. La descripción
detallada de las pautas fue más allá del alcance de esta
revisión, pero, como se ha mencionado brevemente en cada
párrafo, informes clínicos recientes son muy
prometedores.por ejemplo, dado el potencial para manipular o
mejorar la maquinaria sistema inmune para atacar y destruir
las células tumorales, la inmunoterapia ha arrojado nueva luz
sobre y generado mucho entusiasmo en el tratamiento de
GBM, especialmente con los ensayos clínicos que están
actualmente en marcha. las pruebas de fase I / II de ensayos
DCVax-L en los pacientes con diagnóstico reciente de GBM
mostró un aumento significativo en la esperanza de vida
media [6]. Además, los ensayos clínicos basados en vectores
retrovirales, ya sea o adenovirales han demostrado que el
herpes simplex virus-1 de la timidina quinasa (HSV1-TK) /
ganciclovir (GCV) sistema de HSV1-TK / GCV es bien
tolerado.Sin embargo, debido a los mecanismos de supresión
inmunes presentes en microambiente GBM, el estudio no ha
mostrado como un beneficio terapéutico significativo
esperado [130].
Por lo tanto, en este contexto, existe una urgente
necesidad de incorporar el estado de biomarcadores
conocidos en la práctica clínica de rutina que puede ayudar
no sólo en la selección de los pacientes, sino también en el
ajuste del programa de tratamiento basado en la biología
específica del paciente. El mayor desafío reside en un
mejor entendimiento de la heterogeneidad GBM y la
capacidad de traducir con éxito las grandes cantidades de
datos generadas por a gran escala, la secuenciación de
próxima generación, y la secuenciación de las células
tumorales individuales, así como formación de imágenes
genómica y molecular análisis en un clínicamente aplicable
formato. Por otra parte, la combinación apropiada de la
novela dirigida y enfoques inmunoterapéuticos que son
impulsados biomarcador se espera mejorar la gestión y dar
lugar a respuestas más duraderas en pacientes con GBM.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de
intereses en relación con la publicación de este
documento.
Expresiones de gratitud
Los autores agradecen al Dr. E. Izycka-Swieszewska de la
Universidad Médica de Gdansk, Gdansk, Polonia, para el
suministro de las imágenes de IHC GBM.
referencias
[1] 11. Conclusiones
Aunque numerosos desafíos permanecen, recientemente se ha
hecho un progreso sustancial en la caracterización molecular
de los gliomas difusos, proporcionando información útil sobre
el Desa- [2] ment de terapias dirigidas más eficaces. Aunque
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