MARTIN VICTOR FLORES JIMENEZ

Cetuximab en el tratamiento de cnceres de cabeza y cuello

La mayora de los CCC son de estirpe escamoso, Presentan una asociacin estrecha con el consumo crnico de tabaco y

alcohol (90% de los casos). El 90% de los CCC presentan una sobreexpresin del gen del receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR). Dicha sobreexpresin se debe fundamentalmente a una mayor transcripcin del gen de EGFR. La sobreexpresin de EGFR se relaciona con un peor pronstico:

menor respuesta al tratamiento, mayor tasa de recidivas y menor supervivencia.

EGFR
Es una glicoprotena (GP) transmembrana de la superfamilia de

erb-B, con actividad tirosin-kinasa (TK), Regula la diferenciacin y proliferacin celular. Presenta tres dominios principales:
a) extracelular, que acta como receptor de ligandos especficos

como el TGF- y el factor de crecimiento epidrmico (EGF) b) transmembrana c) intracelular, con actividad TK.

Cuando TGF- y el EGF se unen a la porcin extracelular del

EGFR y se produce una dimerizacin de la TK intracelular que activa la va de RAS-RAF-MAP Kinasas, produciendo la proliferacin celular. Adems, se produce la activacin de las protenas STAT-3, las cuales intervienen en la proteccin de la apoptosis.

EGFR
Por ello, cuando se estimula el EGFR, la clula empieza

a proliferar y se previene la apoptosis natural. La activacin de EGFR tambin lleva a la estimulacin de la fosfatidilinositol-3-kinasa y de la va del AKT, que tambin contribuyen a la progresin del ciclo celular . Superficie de la clula regulador del crecimiento expresada por dos tercios de todas las clulas cancerosas humanas Expresin EGFR tiene importancia pronstica (Ang 2002)

EGFR

Cetuximab
Cetuximab es un anticuerpo monoclonal humanizado

quimrico de tipo IgG1 que se une con alta afinidad al EGFR, Se liga EGFR, en las clulas tanto normales como tumorales Bloquea la unin al ligando EGF, TGF-, y otros La unin al EGFR bloquea la fosforilacin y la activacin de quinasas asociadas a los receptores interrumpiendo la actividad TK intracelular, Es capaz de:
inhibir la proliferacin celular e inducir la apoptosis en las clulas neoplsicas. y disminuye la produccin de factor de crecimiento

endotelial.

 La adicin de cetuximab mejora la supervivencia

global cuando se administra como tratamiento de primera lnea en pacientes con SCCA recidivante o metastsico.

Eventos adversos cetuximab

Mas comunes: erupcin cutnea acneiforme trastorno de las uas prurito, dolor de cabeza, diarrea y las infecciones respiratorias, la piel y la boca. Tambin puede causar: niveles sricos bajos de magnesio, potasio y calcio, Se ha asociado con reacciones potencialmente graves y potencialmente mortales de perfusin y ataque al corazn. Los pacientes que toman cetuximab deben limitar su

exposicin al sol.

 Se analiz la toxicidad de cetuximab y quimioterapia juntos. las toxicidades 3/4 ms comunes grado con terapia de primera lnea basada en cetuximab fueron:
infeccin / fiebre (23%) y neutropenia (23%). Otras toxicidades grado 3/4 incluyen: mucositis / estomatitis (8%), disfagia (8%), y la erupcin cutnea acneiforme (8%).

Con la segunda lnea de terapia basada en cetuximab, la

toxicidad ms frecuente fue la infeccin / fiebre (50%), seguido de neutropenia (25%), anemia (16,7%), trombocitopenia (8,3%), disfagia (8,3%), prdida de peso (8,3%), y la erupcin cutnea acneiforme (8,3%).

Cetuximab Rash

Resistencia intrnseca y adquirida

Resistencia intrnseca

agente inefectivo desde el inicio del tratamiento Resistencia adquirida prdida progresiva de eficacia despus de una respuesta inicial Aumento de datos clnicos que sealan incremento en la resistencia adquirida a agentes biolgicos como cetuximab, trastuzumab, imatinib, gefitinib o erlotinib

Resistencia adquirida a cetuximab

La resistencia se induce mediante la exposicin continua a

concentraciones de cetuximab durante 6 meses Las clulas con resistencia adquirida a cetuximab tienen unos niveles aumentados de EGFR A pesar de la resistencia a cetuximab, los ITK permanecen activos, sugiriendo la utilizacin de tratamientos secuenciales

Wheeler DL et al Oncogene 2008