Control de la PFK-1.

Principal punto de control de la glucólisis. Control coordinado con la gluconeogénesis. Es la enzima reguladora de la
glucolisis más importante por ser la primera específica para la glucosa. Es alostérica.
- Inhibidores alostéricos (-):
Desde el punto de vista energético: ATP; si hay mucho ATP no hay glucolisis, la enzima se inhibe.
Desde el punto de vista metabólico (glucolisis = metabolismo para otras vías), sus sustratos oxidables son:
Citrato (Ciclo de Krebs)
Ácidos grasos (especialmente de cadena larga, 16-18 átomos de carbono); indicadores de que el organismo se
encuentra abastecido de energía y de que por tanto no requiere la glucolisis.
- Activadores (+):
· ADP, AMP; lógicamente ya que al producirse a partir de ATP serán opuestos
· Fructosa-2,6-bisfosfato; activador más potente
Control de PFK-1 por los niveles de ATP/AMP.
Si hay mucho [ATP] tenemos una cinética sigmoidal mientras que si hay poco [ATP] pasa a ser casi hiperbólica.
Inhibir no quiere decir que no funcione, sino que va mas lento. Por lo tanto, la actividad de la PFK-1 aumenta cuando
la relación ATP/AMP disminuye ([ATP] o [AMP]).
En períodos de demanda intensa de ATP, la célula disminuye [ADP], al mismo tiempo que
adquiere ATP, mediante la reacción de la adenilato quinasa:
2 ADP <--> ATP + AMP ΔG’º = 0
Cuando algún proceso (ej: contracción muscular) consume ATP, el AMP se producen con la hidrólisis del ATP de la
reacción de la adenilato quinasa. Simultáneamente se consume ATP y se aumenta el AMP lo que activa la PFK-1.
Control de PFK-1 por niveles de citrato.
Niveles elevados de citrato son indicativos de que se van a producir grandes cantidades de ATP porque el ciclo de
Krebs está “alimentado”.
Si hay muchos citratos no necesitamos activar la glucólisis porque hay mucho ATP y la abundancia de ATP inhibe
las enzimas que degradan el ácido cítrico (para que el que se necesita piruvato), por lo que su concentración aumenta
y se inhibe la glucólisis.
Control de PFK-1 por la fructosa-2,6-bifosfato.
La Fructosa-2,6BP, a pequeñas cantidades, activa fuertemente a la PFK-1. Es un mecanismo en el que se encuentra
implicada una regulación hormonal a través de segundos mensajeros, y también implica una modulación covalente.
La F6P en la glucólisis se transforma en F1,6BP; pero para que esto ocurra de manera más favorable, una pequeña
parte de la F6P se transforma en F2,6BP, que activa fuertemente a la transformación anterior, es decir, activa a la
PFK-1. Concretamente, la F2,6BP incrementa la afinidad de la PFK-1 por la F6P cambiando la cinética de una
sigmoidal a una hiperbólica:
La reacción de F6P a F2,6BP está catalizada por la PFK-2, la cual puede estar activa o inactiva.
Este enzima presenta en su forma activa un centro activo con un grupo OH de una Serina, el
cual se puede fosforilar obteniendo PFK-2P, que no es más que la forma inactiva. Esto quiere
decir que la fosforilación de la PFK-2 inactiva la glucólisis.
La fosforilación de este enzima está catalizada por la proteín Kinasa A (PKA), la cual está activada por segundos
mensajeros, por el c-AMP, y por tanto por hormonas.
El c-AMP activa a la Kinasa A que fosforila a la PFK-2, la cual no lleva a cabo la transformación hacia FBP, y por
tanto inhibe la glucólisis.
Por otro lado, la PFK-2 es un enzima bifuncional. En su estructura encontramos claramente dos dominios (región
con actividad det):
- un dominio Kinasa (PFK-2) añade P
- un dominio Fosfatasa (FBPasa-2) elimina P
El mismo enzima fabrica y degrada a la F2,6BP.
Presenta actividad PFK-2, y también actividad contraria, una actividad fosfatasa, una actividad fructosa-2,6-bisfosfato
fosfatasa. Ambos dominios nunca están activadas a la vez, sino que están alternados, uno si y el otro no. Cuando el
dominio kinasa presenta un grupo OH de una Serina libre, este dominio kinasa está activado y el dominio fosfatasa
inactivado.
La fosforilación de ese grupo OH llevada a cabo por la proteín kinasa A, da lugar a la pérdida de la actividad kinasa
y a la adquisición de la actividad del dominio fosfatasa, es decir, no solamente se inactiva la kinasa, sino que se
activa la fosfatasa que cataliza la degradación de la F2,6BP que había a F6P, inactivando, podríamos decir, aún más
la glucólisis.
El enzima es regulado por conversión molecular covalente reversible:
fosforilación/defosforilación controlado por dos hormonas:
► El glucagón es un factor hiperglucemiante pancreático producido cuando hay poca [G] en sangre.
poca[glucosa]sangre  produce [glucagón]  activación segundos mensajeros (c-AMP)  activación PKA
 fosforilación de PFK-2 (inhibida)  actividad fosfatasa  disminuye
la [F2,6BP]  actividad PFK-1
Resultados:
Inactivación de la glucólisis.
Activación de la gluconeogénesis.
► La insulina se produce cuando hay mucha [G] en sangre.
mucha [glucosa]sangre  aumenta [insulina]  defosforilación de PFK-2 (activa)  actividad quinasa  
[F2,6BP]  aumenta la actividad PFK-1
La insulina se une a los receptores de las membranas celulares, lo que hace que la glucosa entre en las células,
activándose así la síntesis de glucógeno y la ruta de síntesis de ácidos grasos. Por lo general es una hormona
anabolizante (favorece el anabolismo).
Resultados:
Inactivación de la gluconeogénesis.
Activación de la glucólisis.
La F2,6BP permite el control simultáneo de dos enzimas claves, la PFK-1 y la FBPasa para el control concertado de
la glucólisis y la gluconeogénesis.

Por qué la regulación de los

enzimas hepáticos es diferente
a la del resto de los tejidos?
Porque el resto de los tejidos utilizan la
glucosa exclusivamente para producir ATP,
mientras que le hígado se encarga más bien
de mantener la HOMEOSTASIS de la
glucosa almacenándola en forma de
glucógeno cuando hay exceso liberándola
cuando falta.
Su regulación asegura que cuando los
niveles de glucosa son bajos el hígado no la
use para su propio consumo permitiendo que
llegue al resto de los tejidos