Universidad de San Carlos de Guatemala

Facultad de Ciencias Médicas

U.D. de Bioquímica
Dra. Karina Barreno
Grupo 35

Xenobioticos: Intoxicacion por acetaminofen

Caso Clínico 9

Adriana Magalí Suhul Jolón 201210364

Ximena María López Beltrán 201310222

Perla Viviana Rodenas Sánchez 201321766

Mary André Méndez Alegría 201400089

Mabel Alejandra Román Gamboa 201400231

Cecilia Eunice Castillo García 201400252

Nikté Luisa Fernanda Ball Cap 201400279

Marlon David Moraga Pineda 201400303

José Manuel Juárez Ovalle 201407408

 Introducción
Se dice que un xenobiótico es toda aquella sustancia presente en el medio ambiente,
exógena a la composición y extraña al metabolismo de los seres vivos, de naturaleza
química, alteran el funcionamiento normal de las células y se puede presentar un cuadro
de toxicidad aguda, o crónica, que se ve influenciada por factores como la dieta del
paciente, el medio ambiente, la forma en que el toxico entro al organismo. Pueden ser
clasificados por su origen, como los desechos de procedencia variada, plaguicidas,
aditivos, toxinas bacterianas, accidentes industriales, si mismo por sus aplicaciones como
los medicamentos, los productos domésticos, los de uso agrícola e industrial o bien por
su acción intrínseca como los antibióticos antineoplásicos, biocidas, agentes
desacoplantes, etc.

Pueden ser de naturaleza química física o biológica, con los que cabe hacer énfasis en
los xenobióticos de naturaleza química ya que se sufren muchos accidentes laborales a
nivel agrícola e industrial por el manejo de plaguicidas, o componentes para la realización
de maquinaria.
En un país con economía en su mayoría por la producción agrícola, es importante saber
que efectos produce en la salud el manejo de plaguicidas de distintos tipos, asi como los
síntomas de una posible intoxicación, ya que en casos donde no se manejen las
sustancias con el cuidado necesario, podría desencadenarse una intoxicación severa que
lleve a la muerte.

No solo se puede producir intoxicación por plaguicidas, sino hay una amplia variedad de
sustancias que pueden producir un efecto nocivo en el cuerpo humano, como el uso
indebido de medicamentos o por una interacción peligrosa entre varios medicamentos,
que se da en pacientes que se auto medican.

Al estar expuestos a xenobióticos, hay una concentración mínima eficaz con la cual se
obtiene un efecto farmacológico y una concentración mínima tóxica, en la cual vamos a
observar los primeros síntomas de intoxicación. La absorción dependerá de la vía de
exposición/administración, puede ser parenteral, en donde la absorción es del 100% ya
que es intravenosa y a nivel de los endotelios capilares, por lo que es rápida y eficaz.
También está la vía oral, bucal, nasal, ocular, transpulmonar y dérmica.

La excreción de los xenobióticos se puede dar a nivel renal por difusión pasiva, y por
secreción tubular, y depende de la naturaleza de la sustancia pues al aumentar la
liposolubilidad se reabsorbe en mayor cantidad. Otra forma de excreción es a nivel biliar,
en compuestos de naturaleza metálica, con grupos polares, y con elevado peso
molecular. Y la última vía de excreción es la vía materna, por medio de la lactancia,
mediante el mecanismo de difusión pasiva por lo que es importante saber que
medicamentos o sustancias son nocivas para el lactante, ya que este las consume al
excretarlas la madre por esta vía.
 Descripcion del Caso Clinico
Niña de 4 años y 5 meses de edad, que acude al servicio de urgencias por presentar
vómitos y somnolencia. La madre refiere que presentó fiebre, por lo que consultó con
dependiente de farmacia, quien le recomendó Panadol® jarabe (120mg/5ml), dos
cucharaditas cada 4 horas. Sin embargo, la madre al notar que la fiebre persistía, le
aumentó la dosis a dos cucharaditas cada dos horas.

Es la tercera hija de cuatro hermanos. Embarazo, parto y período neonatal normales.

Lactancia materna. Desarrollo psicomotor adecuado para su edad. Nivel socioeconómico
bajo.

En el examen físico al ingreso, se encuentra:

Peso 30 libras
Talla 92 cm,
Tensión Arterial de 90/50 mmHg
Frecuencia cardíaca de 120 por minuto y respiratoria de 30 por minuto
Temperatura rectal 36.5 ºC.

Presenta estado estuporoso, responde a estímulos dolorosos, hipotonía generalizada,

hiporreflexia tendinosa, pupilas isocóricas y normorreactivas. Babinski negativo, sin signos
de focalidad neurológica.

Al ingreso el hemograma, glucemia, creatinina, calcio, fósforo, electrolitos, transaminasas,

bilirrubina, amoniaco, y pruebas de coagulación fueron normales. Los parámetros
bioquímicos se mantuvieron normales a lo largo de la evolución a excepción de las
transaminasas.

Los niveles de Acetaminofén en sangre fueron de 101 μg/ml a las 12 horas y 73.9 μg /ml a
las 15 horas de la ingestión, desapareciendo a las 24 horas.

Se inicia tratamiento a las 12 horas de la ingesta con N-acetilcisteína por vía intravenosa
a dosis de 150 mg/kg en 15 minutos y 50 mg/kg en las siguientes 4 horas para
posteriormente mantener una dosis de 100 mg/kg durante 16 horas. En las 36 primeras
horas presentó intolerancia digestiva, malestar general y dolor abdominal, siendo la
evolución clínica posterior favorable dándosele egreso del hospital a los nueve días de su
ingreso.
 Guía de Discusión

1. Defina qué es un Xenobiótico, un pro-fármaco, un pro-cancerígeno.

Xenobióticos: compuestos creados por el hombre mediante síntesis química que

contienen estructuras que no están presentes (o son muy raras) en la naturaleza.

Pro-fármaco: sustancia farmacológica que se administra en forma inactiva o poco

activa. Posteriormente el pro-fármaco es metabolizado in vivo hasta un metabolito
activo.

Pro-cancerígeno: sustancias químicas intermedias que no son cancerígenas por

sí mismas sino que deben ser “activadas” y transformadas en intermediarios
químicamente reactivos y cancerígenos por enzimas presentes en nuestro cuerpo
de manera natural. Estas sustancias químicas intermedias reaccionan entonces
con el ADN y provocan mutaciones, iniciando así un proceso canceroso.

2. Escriba una lista de los siguientes xenobioticos: fármacos, cancinogénicos,

carcinogénicos químicos, insecticidas, bifenilos policlorinados.
3. Explique las dos fases del metabolismo de Xenobióticos.

Fase 1: Catalizada principalmente por el sistema de monooxigenasas dependiente

del Citocromo P450 por medio de una reacción de Hidroxilación. La hidroxilación
puede poner fin a la acción final del fármaco, aunque este no siempre es el caso.

Fase 2: Participan una serie de transferasas que catalizan reacciones de

conjugación de los xenobioticos previamente hidroxilados en la Fase 1, con
diversas moléculas de naturaleza endógena como ácido glucurónico, sulfatos,
acetato, el tripéptido glutatión o algunos aminoácidos, mediante su metilación.

4. ¿Qué tipo de reacciones ocurren durante la fase 1 del metabolismo de

Xenobióticos?

Reacciones de Hidroxilación

5. ¿A qué clase de enzimas pertenecen las de fase I del metabolismo de los

Xenobióticos?

Pertenecen al sistema de monooxigenasas dependiente del citocromo P450

6. ¿Cuál es el grupo prostético de las enzimas de fase I

Grupo Hemo

7. ¿Cómo se clasifica el citocromo P450?

Es un conjunto de hemoproteínas que cataliza reacciones de monooxigenación, en

la cual se inserta un átomo de oxígeno molecular en un sustrato orgánico mientras
que el otro se reduce a H2O. En el citocromo P450 el NADPH proporciona los
equivalentes reductores necesarioes para las reacciones. El nombre de P450 se
refiere a la absorbancia a 450 nm de la proteína.

8. ¿En cuál órgano podemos encontrar más abundantemente este tipo de

enzimas?

Se puede encontrar en mayor cantidad en el hígado, ya que se inserta en las

membranas de las mitocondrias de las células y principalmente en el retículo
endoplasmático liso. También se puede encontrar en el riñón, pulmón, piel,
intestino, testículos, corteza adrenal y placenta.
9. Explique por qué en la Fase I del metabolismo de los Xenobióticos un “pro-
fármaco” se vuelve biológicamente activo.

Compuestos endógenos como esteroides, eicosanoides, ácidos grasos y

retinoides también constituyen sustratos. Los sustratos por lo común son lipófilos
que al ser hidroxilados se vuelven más hidrófilos. El citocromo P450 se considera
como el biocatalizador más versátil, utiliza O2, donde un átomo de oxígeno ingresa
al grupo R-OH y la otra forma agua; aquí la monooxigenasa reducida se oxida.

Isoformas del Citocromo P450: se debe contar con una nomenclatura. La raíz CYP
denota cualquier citocromo P450, esta raíz va sucedida por un número arábigo
que designa la familia, el número arábigo va sucedido por una letra mayúscula que
indica la subfamilia; a los citocromos P450 individuales se les ha asignado un
número arábigo arbitrario (Ej. CYP1A1). Todos los citocromos P450 son
hemoproteínas; se encuentran en mayor cantidad en el hígado e intestino
delgado; el sistema mitocondrial de citocromos P450 difiere del sistema
microsomal, puesto que el primero utiliza una flavoproteína unida a NADPH, la
adrenodoxina reductasa, y una proteína hierro-sulfuro no hemo, la adrenodoxina.

La enzima que utiliza NADPH para reducir a la citocromo P450 se conoce como
NADPH citocromo P450 reductasa, los electrones son transferidos del NADPH a
esta enzima y después al citocromo P450, esto lleva a la acción reductora del
oxígeno molecular con la cual posteriormente un átomo de oxígeno se inserta en
el sustrato; el citocromo b5 quizá participe como donador de electrones. La
fosfatidilcolina es un lípido componente del sistema citocromo P450. La isoforma
CYP1A1 es importante en el metabolismo de los hidrocarbonos aromáticos
policíclicos (HAP) y moléculas relacionadas; por tal razón, a estas enzimas se les
conoce como hidroxilasas de hidrocarbonos aromáticos (HAH); su participación
resulta importante en el metabolismo de los HAP y en la carcinogénesis producida
por tales agentes. Ciertos tipos de citocromo P450 existen bajo formas
polimórficas (isoformas genéticas); por ejemplo la CYP2D6, la cual participa en el
metabolismo de la debrisoquina y la esparteína; otro polimorfismo es el de
CYP2A6 que participa en el metabolismo de nicotina a conitina.

10. ¿Qué implicaciones tiene para la salud este proceso de activación?

Daño celular (citotoxicidad), el cual puede resultar suficientemente grave y

provocar muerte celular; existen muchos mecanismo por los cuales pueden causar
daño celular, uno de ellos es la unión covalente a macromoléculas celulares, tales
macromoléculas incluyen DNA, RNA y proteínas.

Puede unirse a una proteína, alterando así su antigenicidad; el xenobiótico actúa

entonces como hapteno, es decir, una molécula pequeña que por sí sola no
estimula la síntesis de anticuerpos, sino que se combina con el anticuerpo una vez
formado; los anticuerpos pueden así dañar la célula.
 Las especies activadas derivadas de carcinógenos químicos y el DNA es
fundamental en la carcinogénesis química; existen carcinógenos indirectos que
tienen que ser activados por monooxigenasas para volverse carcinógenos; la
enzima epóxido hidrolasa muestra un efecto protector contra ciertos carcinógenos;
los productos de acción de algunas monooxigenasas sobre ciertos sustratos
procarcinógenos constituyen epóxidos, altamente reactivos y mutagénicos, o
carcinógenos, la epóxido hidrolasa actúa sobre estos compuestos, convirtiéndolos
en dihidrodioles mucho menos reactivos.

11. ¿Cómo pueden diferentes xenobióticos inducir la expresión de diferentes

P450?

Las diversas especies de enzimas de citocromo P450 (CYP) se caracterizan por

ser fácilmente inducibles inclusive por las mismas drogas a ser biotransformadas,
lo que tiene consecuencias clínicas puesto que aproximadamente 50% de los
fármacos que consume el hombre son metabolizados por estas enzimas. Además,
su expresión y actividad son influenciadas por diversos factores como la edad,
sexo, dieta, especie, tejido estado hormonal y, a diferencia de las enzimas
clásicas, presentan especificidad superpuesta para algunos sustratos.

12. ¿Cómo interfiere el metabolismo de unos xenobióticos con el de otros?

La CYP cataliza la biotransformación de un sinnúmero de xenobióticos, proceso

que se realiza principalmente en el hígado, pero en este y otros órganos participan
además en el metabolismo de una serie de compuestos de naturaleza endógena.
La gran gama de reacciones químicas catalizadas y la amplia especificidad de
sustrato característico de estas enzimas, hacen que el CYP uno de los
catalizadores más versátiles conocidos. Aunque la principal función del CYP es
participar en reacciones de destoxificación transformando un compuesto
farmacológicamente activo en inactivo excretado por la orina, también participa en
proceso de activación metabólica, de manera que compuestos inertes y poco
reactivos son convertidos en otros de gran necesidad química que son tóxicos
para el metabolismo.

13. ¿Qué tipos de reacciones ocurren durante la fase II del metabolismo de los
xenobióticos?

Glucuronidacion

Sulfatación

Conjugación de glutatión

Acetilación
14. ¿ A qué clase de Enzimas pertenecen las de fase II del metabolismo de los
xenobióticos

Enzima Sustrato endogeno

UDP-glucuruniltransferasa UDP-glucoronico

UDP- glucosiltransferasa UDP-glucosa

Sulfotransferasa 3- fosfoadenosin-5-fosfosulfato

Acetiltranferasa Acetilcoenzima a

Metiltransferasa S- adenosilmetionina (sans)

Glutatión s - tranferasa Glutatión

N- aciltransferasa Aminoácidos (gly-glh)

15. ¿Cuál de las reacciones anteriores es la más frecuente?

La glucoronidación y la sulfatación que se dan en la fase II del metabolismo de los

xenobióticos

16. Con base a su conocimiento en el metabolismo de los Xenobioticos, ¿Cuál

es el mecanismo por el cual presento la intoxicación por acetaminofen
nuestro paciente?

El acetaminofén administrado a las dosis terapéuticas (10-15 mg/kg/dosis) en

general es bien tolerado, seguro y no origina acumulación. Es interesante conocer
su farmacocinética, porque ello explica también la fisiopatología de la intoxicación
y da las bases para su tratamiento racional.

Tiene una biodisponibilidad cercana a 100%, su unión a las proteínas plasmáticas

es baja (25%), su vida media de eliminación es menor a las tres horas. Se
biotransforma en el hígado donde el 94% se conjuga en metabolitos inertes, 2.2%
se elimina sin cambios y el restante 3.8% se hidroxila originando un metabolito
activo, la n-acetilimidoquinona, responsable de la toxicidad del acetaminofén.
 Bajo condiciones terapéuticas este metabolito en presencia del glutatión hepático
se conjuga a su vez en ácido mercaptúrico que es inerte y fácilmente eliminable
por la orina.

17. ¿Cuál es la dosis toxica de acetaminofen en niños y adultos?

Se considera que una dosis mayor a 150-200 mg/kg en niños o 6 -7gr en adultos
es potencialmente tóxico agudo

18. ¿Qué importancia tiene el hecho que se haya presentado una elevación de
transaminasas posterior a su ingreso al hospital?

La elevación de las transaminasas refleja que existe un daño de las células del
hígado, que puede tener muchas causas distintas. Por ello, en cualquier persona
en la que se detecta dicha alteración, será necesario hacer un estudio básico
mínimo, que incluye una historia clínica y exploración física completas, una
analítica que descarte las principales causas de elevación de transaminasas, y
una ecografía abdominal para valorar el hígado y las vías biliares.

19. ¿Cuál es el mecanismo por el cual es útil la administración de N-

acetilcisteína, en el caso de intoxicación por acetaminofén?

Terapéuticamente, el compuesto sulfhídrilo, N-acetilcisteína (NAC), se emplea

habitualmente como antídoto en la intoxicación por acetaminofén. Promueve la
desintoxicación de la NABQI, en sobredosis, el acetaminofén es oxidado por un
citocromo P450 hepático y se convierte en N-acetil benzoquinoneimina (NABQI),
mediante la vía del glutatión y también la de eliminación de radicales libres.

20. Amplíe información acerca de los sistemas de conjugación ejemplificados a

continuación:

Glucuronidación: Es la vía de mayor actividad metabolizadora. Se lleva a cabo

en el retículo endoplásmico del hígado, riñón, intestino, piel, cerebro, bazo y
mucosa nasal. Además de los xenobióticos son conjugados también compuestos
endógenos como la bilirrubina, las hormonas tiroideas y esteroideas. La reacción
consiste en agregar un grupo glucuronil en un grupo hidroxilo, amino o sulfidrilo del
toxico.

La enzima que cataliza la reacción es la UDP glucuronil transferasa y el donador

del grupo polar es el ácido UDP glucurónico. La enzima se encuentra localizada en
el retículo endoplásmico, a diferencia de las otras enzimas de la fase II que se
localizan en el citosol. Los compuestos glucuronizados son muy solubles en agua
y aparecen en la orina y en la bilis.
Sulfatación: Es una reacción metabólica alternativa a la glucuronidación. Es un
proceso efectivo de destoxificacion, se da en paralelo con la glucuronidacion y
consite en la transferencia de un grupo sulfato de PAPS (3’-fosfoadenosil-5-
fosfosulfato) a un grupo hidroxilo o amino en el xenobitico.

La reacción es catalizada por sulfotransferasas, enzimas solubles localizadas en el

citosol. El producto de la reacción es un sulfato orgánico ionizado, muy soluble en
agua que se excreta en la orina.

Aminoacidación: La reacción consiste en la formación de una unión peptídica

entre el grupo amino de un aminoácido y un carboxilo en el xenobiótico. Para que
esta reacción se pueda dar es indispensable que el xenobiótico tenga un grupo
carboxilo. Estos conjugados son eliminados en la orina debido a que el sistema de
transporte del riñón reconoce al aminoácido. La capacidad de la aminoacidación
es media, y su afinidad también.

Glutationización: Consiste en la adición de glutatión (GSH), a través de su grupo

sulfhidrilo (nucleofílico), con un carbón electrofílico del xenobiótico, esta reacción
es catalizada por la glutatión – s – transferasa que se encuentra en grandes
cantidades en el citosol hepático y en menor cantidad en otros tejidos, las enzimas
de glutatión s- transferasa tienen especificidad por diferentes sustratos y pueden
separarse por medio de electroforesis.

El glutatión es un tripeptido compuesto por glutamina, cisteína, y glicina. Los

conjugados de glutatión son metabolizados antes de ser excretados. Los grupos
glutamilo y glicinilo que pertenecen al glutatión son movilizados por enzimas
específicas y un grupo acetilo es adicionado al grupo amino de la porción cisteinilo
restante, el compuesto que se forma se rompe en el riñón produciendo el Cis
derivado que se acetila para producir un conjugado del ácido mercapturico, el cual
es excretado por la orina.

Metilación: La reacción consiste en la transferencia de un grupo metilo a un

hidroxilo, amino o sulfhidrílo, es catalizada por la metiltransferasas y el compuesto
donador de grupos metilo es la SAM (S-adenosilmetionina). Metilación es
importante en la trasformación de compuestos endógenos y forma parte en la
biosíntesis de varios aminoácidos y esteroides, así como en la metilación del ADN.

Acetilación: Reacción en donde el xenobiótico es el sustrato y las

acetiltransferasas actúan acetilando al xenobiótico usando el grupo acetilo de una
acetil-Coa.
 Diagnosticos Diferenciales

- Hepatitis Viral: La hepatitis viral es una infección sistémica que compromete

fundamentalmente al hígado. Se han determinado hasta el momento por lo menos
5 agentes distintos, denominados A, B, C, D y E.

- Hepatitis Alcohólica: La hepatitis alcohólica es un problema complejo, precursor

de la enfermedad crónica del hígado y la cirrosis. Si una persona desarrolla
hepatitis alcohólica y deja de beber, la inflamación a menudo puede ser reversible
con el paso del tiempo. Sin embargo, si la persona ya ha desarrollado cirrosis, la
enfermedad del hígado puede progresar rápidamente hasta convertirse en
insuficiencia hepática.

- Hepatitis Isquémica: es causada por la disminución en el flujo sanguíneo hacia

los hepatocitos. usualmente es debido a la disminución en la presión sanguínea
(shock) conocido también como shock hepático. Raramente, la hepatitis isquémica
puede ser causada por problemas locales en los vasos sanguíneos (tales
como trombosis o estenosis de la arteria hepática, la cual es la responsable de la
llegada de los nutrientes al tejido hepático).

- Síndrome De Reye: Es una enfermedad rara de causa desconocida que se

caracteriza por encefalopatía y daño hepático.

- Toxicidad Hepática Por Otras Drogas O Toxinas

 Conclusiones

- El objetivo del metabolismo de los xenobióticos consiste en el incremento de su

solubilidad para una mejor excreción.

- La reacción utilizada por el sistema monooxigenasas dependientes de Citocromo

P450 es la hidroxilación.

- La abundancia del citocromo P450 en el tejido hepático le permite al organismo

destoxificar una gran cantidad de componentes que llegan desde el intestino, lugar
donde son absorbidas la mayoría de sustancias ingeridas.

- Los Xenobióticos pueden causar alteraciones o mutaciones de los

protooncogenes, los cuales causan la mutación de las células normales a
cancerígenas y provocan la proliferación de las mismas.

- Los Xenobióticos pueden causar inestabilidad genómica que a su vez puede

resultar en el envejecimiento.

- La principal función del CYP es participar en reacciones de destoxificación

transformando un compuesto farmacológicamente activo en inactivo excretándolo
por la orina.

- El metabolismo de Xenobióticos comprende dos fases para su eliminación del

organismo.

- Los Xenobióticos pueden causar alteraciones o mutaciones de los

protooncogenes, los cuales causan la mutación de las células normales a
cancerígenas y provocan la proliferación de las mismas.

- Los Xenobióticos pueden causar inestabilidad genómica que a su vez puede

resultar en el envejecimiento.

- Los CYP son importantes para nuestro organismo, ya que a través de ellos es
posible metabolizar hasta el 50% de los fármacos que comúnmente se consumen.

- Al poder inducir la biotransformación por xenobióticos se puede inferir que ciertos

xenobióticos pueden influir en el metabolismo de otros. Además que se da
regulación por factores exógenos y endógenos por lo que es diferente según las
características de la persona.
 Glosario

- Bifenilos policlorinados: Son una serie de compuestos organoclorados, que

constituyen una familia de 209 congéneres, los cuales se forman mediante la
cloración de diferentes posiciones de bifenilo, que poseen una estructura química
orgánica similar y que se presentan en una variedad de formas.

- Carcinógenicos: Agente físico, químico o biológico potencialmente capaz de

producir cáncer al exponerse a tejidos vivos.

- Citocromo p-450: es una enorme y diversa superfamilia de hemoproteínas

encontradas en bacterias, archaea y eucariotas. Las proteínas del citocromo P450
usan un amplio rango de compuestos exógenos y endógenos como sustratos de
sus reacciones enzimáticas.

- Hipotonía: disminución del tono muscular.

- Insecticida: Producto tóxico que elimina los insectos o sus larvas.

- Metabolito: cualquier molécula utilizada o producida durante el metabolismo.

- Xenobióticos: compuestos creados por el hombre mediante síntesis química que

contienen estructuras que no están presentes (o son muy raras) en la naturaleza.
 Bibliografia

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http://www.rapaluruguay.org/agrotoxicos/COPs/Prensa/Bifenilos.pdf

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Disponible en: http://www.cbm.uam.es/jlsanz/docencia/archivos/19.pdf

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Fudación Wikimedia. “Citocromo P450”. 2013 [ Accesado 8 de septiembre de 2013].

Disponible en línea en: http://es.wikipedia.org/wiki/Citocromo_P450

Pacheco, E.P; Leiva, M.A. “Manual de laboratorio y casos clínicos” 9a Edición; Facultad
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Universidad Nacional de Colombia. Xenobióticos. [En línea]. [Accesado 8 de AGO de

2013] disponible en:
http://www.virtual.unal.edu.co/cursos/ingenieria/2001832/lecciones/traduccion.html

Robert K. Murray, MD, PhD. METABOLISMO DE LOS XENOBIOTICOS, BIOQUÍMICA

(págs. 4-5).

Voet, Donald et al, FUNDAMENTOS DE BIOQUIMICA 2ª Ed. Médica Panamericana,

BuenosAiresArgentina, 2008