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CASO CLÍNICO

Hipertensión arterial de reciente diagnóstico

secundaria a síndrome de Cushing ectópico
agudo: presentación de un caso
S. Suárez Ortegaa, M. E. Arkuch Saadea, M. A. Limeres Gonzálezb,
A. Lemes Castellanoc, G. Bautista Suáreza y J. Díaz Formosod
a
Servicio de Medicina Interna. Hospital General de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria. España.
b
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital General de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria. España.
c
Servicio de Hematología. Hospital General de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria. España.
d
Servicio de Radiología. Hospital General de Gran Canaria Dr. Negrín. Las Palmas de Gran Canaria. España.

Se trata de un hombre de 73 años que ingresó en Recently diagnosed hypertension secondary

nuestro hospital para evaluación de debilidad gene-
ralizada, hipertensión arterial de reciente comien-
zo e hipocaliemia. Durante su estancia hospitalaria se
demostró hipocaliemia intensa y refractaria, reacción
leucoeritroblástica en sangre periférica y enfermedad
pulmonar intersticial. La actividad de renina plasmá-
tica basal y aldosteronemia fueron normales y los
valores de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y
cortisol en orina mostraron criterios bioquímicos de
síndrome de Cushing ACTH-dependiente. Por biopsia
de médula ósea se demostró metástasis de carcinoma de
células pequeñas de probable origen pulmonar, y tras
ello se procedió a seguimiento paliativo. Se comenta
la rareza del síndrome y las peculiaridades de la aso-
ciación de hipertensión arterial con hipocaliemia.
Palabras clave: hipocaliemia, hipertensión, Cushing
ectópico agudo, carcinoma de células pequeñas.
to acute ectopic Cushing’s syndrome:
a case study
A 73-year-old male was admitted to our hospital for
general weakness, recent hypertension and hypokalie-
mia. During his hospital stay, the patient exhibited
severe and refractory hypokaliemia, a leukoerythro-
blastic reaction at peripheral blood examination and
interstitial lung disease. Basal plasma renin activity and
aldosterone were normal, while levels of ACTH and
urinary cortisol showed biochemical criteria of ACTH-
dependent Cushing’s syndrome. Paliative care was ini-
tiated after bone marrow biopsy revealed metastasis
from small cell carcinoma of probable pulmonary ori-
gin. The syndrome’s rarity is discussed, as well as pecu-
liarities of the association between hypertension and
hypokaliemia.
Key words: hypokaliemia, hypertension, ectopic acute
Cushing’s syndrome, small cell carcinoma.

Introducción nicas el morfotipo clásico del síndrome2, 3. El 15%

de los casos de síndrome de Cushing corresponde
El síndrome de Cushing ectópico es una situa- a la forma ectópica causada por tumores que
ción clínica causada por un tumor secretante de secretan ACTH, y de ellos sólo un 15 % repre-
hormona adrenocorticotrópica (ACTH) ubicado sentan un Cushing ectópico agudo4, 5. Otras cau-
fuera de la glándula pituitaria o de las glándulas sas del síndrome de Cushing son la producción
adrenales1. El síndrome de Cushing se debe a excesiva de ACTH por la hipófisis (la más fre-
un exceso de hormonas glucocorticoides por un cuente), un tumor de la glándula adrenal y la
período de tiempo variable, siendo el nivel hor- administración crónica de corticoides.
monal y la duración del mismo los que matizan Si bien el carcinoide bronquial es la causa más
la expresión clínica, dominando en las formas frecuente de ACTH ectópica6, 7, otros tumores
agudas las anomalías bioquímicas y en las cró- pueden secretar ACTH, aunque ocurre con muy
poca frecuencia, como son: carcinoma de célu-
las pequeñas, timomas, tumores de células de
los islotes del páncreas, carcinoma medular del
Correspondencia: tiroides y feocromocitoma.
S. Suárez Ortega.
Urbanización El Arco, 16. Se presenta un caso de síndrome de Cushing
La Atalaya. ectópico agudo en un paciente en edad geriátri-
35307 Santa Brígida. Las Palmas. España. ca que comenzó con hipertensión arterial y mar-
Recibido: 11 de mayo de 2004. cada debilidad, siendo ésta expresión de hipo-
Aceptado: 3 de junio de 2004. caliemia intensa y refractaria.

360 Hipertensión 2004;21(7):360-3 00

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SUÁREZ ORTEGA S, ET AL. HIPERTENSIÓN ARTERIAL DE RECIENTE DIAGNÓSTICO SECUNDARIA A SINDROME DE CUSHING
ECTÓPICO AGUDO: PRESENTACIÓN DE UN CASO

Caso clínico
Se trata de un hombre de 73 años que consulta
por debilidad generalizada de aparición brus-
ca. Entre sus antecedentes personales destacan:
diabetes mellitus tipo 2, amputación suprarro-
tuliana de miembro inferior derecho de tipo
traumático y síndrome prostático. Ex fumador y
bebedor moderado. En tratamiento a su ingreso
con triflusal e insulina. Encontrándose relativa-
mente bien comienza tres semanas antes del
ingreso con mareos, inestabilidad y debilidad,
sin otra semiología de interés. Sin tos, hemopti-
sis o síndrome constitucional. Buena calidad de
vida previa, manejándose con total autonomía
con prótesis mecánica en miembro inferior
derecho. A la exploración destaca: presión arte-
rial (PA) 210/118 mmHg, crepitantes aislados
en bases pulmonares, abdomen normal, míni- Fig. 1. Tomografía computarizada de tórax donde se apre-
cian adenopatías mediastínicas subcarinales y en hilio pul-
mos edemas (+) en miembros inferiores, sin monar izquierdo, así como derrame pleural izquierdo.
déficit neurológico, tacto rectal y resto de la
exploración normal. De la analítica destaca:
leucocitos, 8.900 por mm3 (de ellos, 8 % meta- mayor de ellas de 3,5 cm, con centro hipodenso,
mielocitos); Hb, 12,6 gr/dl, con un 1 % de eritro- adenopatía en hilio pulmonar derecho, pequeño
blastos; hematocrito, 37%; plaquetas, 57.000 derrame pleural izquierdo y ligero patrón inters-
por mm3; velocidad de sedimentación globular ticial. Fibrobroncoscopia: la punción-aspiración
(VSG), 99 mm a la primera hora; creatinina, 1,27 con aguja fina (PAAF) transbronquial con aguja
mg/dl; Na, 140; K, 1,8 mEq/l; Cl, 94; uratos, 2,5 de Wang de adenopatía muestra material inade-
mg/dl; proteínas totales de 5,2 g/dl; GOT, 60 cuado para diagnóstico citopatológico. Lavado
U/l; GGT, 257 U/l; fosfatasa alcalina (FA), 205 U/l; broncoalveolar con citología negativa para célu-
lacticodeshidrogenasa (LDH), 2.680 U/l; HbA1c, las malignas. El frotis de sangre periférica revela
8,3%. Gasometría arterial basal: pH, 7,57; leucoeritroblastosis periférica.
pCO2, 43; pO2, 46, HCO3, 40; SAT O2, 87 %, En el aspirado-biopsia de médula ósea encontra-
y D (A-a)O2, 50. Aclaramiento de creatinina mos metástasis de carcinoma neuroendocrino
43 ml/min; Na orina 24 horas, 39 mEq/24 h, sugestivo de carcinoma de células pequeñas de
K orina 24 horas, 85 mEq/24 h. Estudio hor- pulmón (figs. 3 y 4).
monal: hormona estimulante del tiroides (TSH), Se utilizaron amlodipino, atenolol, losartán, cap-
0,267 mUI/ml; T4 libre 0,72 µg/dl. Aldostero- topril, espirolactona, ketoconazol y potasio sin
na en orina, 2,4 µg/24 h (valores normales de
2,9-24). Actividad de re-nina plasmática basal,
3,0 ng/ml/h. ACTH basal 241 pg/ml (valores
normales de 0-52 pg/ml). Cortisol en orina, 324
mcg/24 horas (valores normales hasta 100).
Antígenos carcinoembrionarios (CEA), 548
ng/ml (valores normales hasta 5), siendo el resto
de marcadores tumorales y proteinograma nor-
males. Virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), serología inespecífica de lúes, rapid plas-
min reagin (RPR) y virus de la hepatitis C (VHC)
negativos, con anticuerpo frente al antígeno del
núcleo del virus de la hepatitis B anti-HBc positivo.
En la radiografía de tórax se observa una ligera
afectación intersticial. El electrocardiograma
(ECG) es normal. El renograma isotópico con
captopril resulta negativo para la detección de
hipertensión arterial (HTA) renovascular. En la
tomografía axial computarizada (TAC) toracoab-
dominal se aprecian en el tórax varias adenopa-
Fig. 2. Tomografía computarizada de tórax donde se apre-
tías mediastínicas en ambas cadenas paratra- cian adenopatías de localización paratraqueal izquierda y
queales y el espacio subcarinal (figs. 1 y 2); la derecha, así como derrame pleural izquierdo.

00 Hipertensión 2004;21(7):360-3 361

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ECTÓPICO AGUDO: PRESENTACIÓN DE UN CASO

médula ósea y datos de insuficiencia respiratoria

crónica, con adenopatías mediastínicas, se de-
muestra metástasis de carcinoma neuroendo-
crino sugestivo de un carcinoma de células
pequeñas de pulmón que se manifiesta clínica-
mente por un síndrome paraneoplásico (secre-
ción ectópica de ACTH). Este perfil paraneo-
plásico queda refrendado por la presentación
aguda, la ausencia del morfotipo clásico de sín-
drome de Cushing, las intensas manifestaciones
bioquímicas y la presencia de gránulos neuroen-
docrinos en las células de la biopsia de médula
ósea8, 9. En apoyo al síndrome paraneoplásico
hay que añadir además el rápido deterioro, la
reacción leucoeritroblástica y la elevación del
CEA y la VSG, quedando confirmado por la pre-
Fig. 3. Biopsia de médula ósea donde se observa una médula sencia de mieloptisis, secundaria a infiltración
ósea sustituida por una proliferación de células neuroendo-
crinas con alta relación nucleocitoplasmática y cromatina neoplásica.
hipercromática y granular. Hematoxilina-eoxina. Aumento Con los datos aportados no queda aclarado el
original 400×. origen primario de la neoplasia, si bien los
hallazgos de la TAC de tórax junto a la biopsia
de médula ósea y la aplicación del teorema de
lograrse un control adecuado de la presión arte- Bayes apoyan con una elevada probabilidad el
rial y de la hipocaliemia. El paciente sufrió un origen pulmonar10.
rápido deterioro, por lo que se indicó tratamien- El planteamiento bioquímico del cuadro a nivel
to paliativo. hormonal en el caso presentado no exige gran-
des investigaciones. Un aumento de la ACTH y
del cortisol en orina junto a la hipocaliemia
Discusión intensa y la alcalosis metabólica son suficientes
para hablar de un síndrome de Cushing ectópico
El caso presentado reúne criterios de síndrome agudo. La determinación del CRH (corticotropin
de Cushing ectópico agudo. La clínica de debili- releasing hormone, hormona liberadora de cor-
dad generalizada de inicio brusco, en el contex- ticotropina) permitiría diferenciar que el aumen-
to de hipocaliemia intensa e hipertensión arte- to de la ACTH fuese primario o debido a estimu-
rial, junto a los datos bioquímicos y técnicas de lación hipofisaria por la CRH. Pero el estatus clí-
imagen son compatibles con un hipercortisolis- nico tras recibir los valores de ACTH determinó
mo de etiología extraadrenal. A partir del síndro- que no se realizase dicha prueba. La elevación
me leucoeritroblástico, CEA elevado, biopsia de de CRH sólo representa el 1 % de los casos de
Cushing ectópico, lo que apoya que en este caso
fuese una producción primaria de ACTH11.
La presencia de caliuria inapropiada (mayor de
30 mEq/día en presencia de hipocaliemia) apoya
el diagnóstico de mineralcorticismo en el con-
texto de síndrome de Cushing12. El hipercortiso-
lismo determinaría una potente acción mineral-
corticoide, debido a que con cifras tan elevadas
la enzima 11-beta-OH-esteroide-deshidrogenasa
(11B-HSD2) no logra que todo el cortisol (hor-
mona con acción mineralcorticoide) pase rápi-
damente a cortisona (ésta no tiene acción mine-
ralcorticoide). Esta situación explica tanto los
mineralcorticismos del síndrome de Cushing
como del abuso de regaliz y una de las formas
familiares de hiperaldosteronismo. Estos mine-
ralcorticismos constituyen los síndromes con
aumento del acceso del cortisol a los receptores
Fig. 4. Biopsia de médula ósea donde las células mostraban de mineralcorticoides13.
positividad para citoqueratinas y marcadores neuroendo-
crinos (cromatografía y sinaptofisina). En la foto destaca la Un importante aspecto a comentar en el contex-
expresión de sinaptofisina en los gránulos neuroendocrinos to del síndrome de Cushing del paciente presen-
del citoplasma. Aumento original 400×. tado es la hipertensión de reciente comienzo,

362 Hipertensión 2004;21(7):360-3 00

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ECTÓPICO AGUDO: PRESENTACIÓN DE UN CASO

asociada a intensa hipocaliemia y de comporta- 3. Magiakou MA, Mastorakos G, Oldfield EH. Cushing's syn-
drome in children and adolescents. Presentation, diagnosis
miento refractario. En todas las formas de Cus- and therapy. N Engl J Med 1994;331:629-36.
hing existe hipertensión cuando los niveles de 4. Leinung MC, Young WF, Whitaker MD, Scheithauer BW,
cortisol superan la capacidad metabólica de la Trastek VF, Kvols LK. Diagnosis of corticotropin-producing
enzima 11B-HSD2. En el caso de que exista bronchial carcinoid tumors causing Cushing’s syndrome.
Mayo Clin Proc 1990;65:1314-21.
refractariedad al tratamiento antihipertensivo e 5. Wajchenberg BL, Mendonca BB, Liberman P, Pereira MA,
imposibilidad para controlar la hipocaliemia se Carneiro PC, Wakamatsu A, et al. Ectopic adrenocortico-
intentaría la inhibición de la esteroidogénesis. tropic hormone syndrome. Endocr Rev 1994;15:752-87.
Las pruebas para diferenciar el síndrome de Cus- 6. Hage R, de la Riviere AB, Seldenrijk CA, van den Bosch JM.
Update in pulmonary carcinoid tumors: a review article.
hing ACTH-dependiente hipofisario del ectópico Ann Surg Oncol 2003;10:697-704.
son revisadas periódicamente14-16. Se ha señala- 7. Mason AM, Ratcliffe JG, Buckle RM, Masson AS. ACTH
do que en el síndrome de Cushing por ACTH secretion by bronchial carcinoid tumors. Clin Endocrinol
ectópica existe un mayor aumento de cortisol y (Oxford) 1972;1:3-25.
8. Carey RM, Varma SK, Drake CR, Thorner MO, Kovacs K,
de ACTH y más hipocaliemia que en el hipofisa- Rivier J, et al. Ectopic secretion of corticotropin-releasing
rio17. La determinación de diversos péptidos factor as a cause of Cushing's syndrome. A clinical, mor-
puede ser orientativa, ya que están aumentados phologic, and biochemical study. N Engl J Med 1984;311:
en un 70 % de los síndromes de Cushing por 13-20.
9. Rossi GP, Vendraminelli R, Cesari M, Pessina AC. A thora-
ACTH ectópica18. Como la probabilidad a priori cic mass with hypertension and hypokaliemia. Lancet
de que un síndrome de Cushing ACTH-depen- 2000;356:1570.
diente sea causado por enfermedad de Cushing 10. Yoh K, Kubota K, Nomura M, Niho S, Goto K, Ohmatsu H,
es del 85%, las pruebas a realizar deben tener et al. Cushing's syndrome associated with adenocarcinoma
of the lung. Intern Med 2003;42:831-3.
gran eficacia diagnóstica para que sean útiles19. 11. Chrousos GP, Schulte HM, Oldfield EH, Gold PW, Cutler GB,
A diferencia del Cushing ectópico crónico20 el Loriaux DL. The corticotropin-releasing factor stimulation
agudo se presenta con una clínica de estableci- test. An aid in the evaluation of patients with Cushing's
miento brusco, con grave deterioro y pronóstico, syndrome. N Engl J Med 1984;310:622-6.
12. Torpy DJ, Mullen N, Ilias I, Nieman LK. Association of
por ser expresión de un síndrome paraneoplási- hypertension and hypokalemia with Cushing's syndrome
co en el contexto de una neoplasia diseminada. caused by ectopic ACTH secretion: a series of 58 cases.
Es por ello por lo que probablemente determina Ann N Y Acad Sci 2002;970:134-44.
poca utilidad para el paciente el hacer el diag- 13. Ulick S. Editorial: cortisol as mineralocorticoid. J Clin
Endocr Metab 1996;81:1307-8.
nóstico. Aun así, puede orientar a terapias 14. Corrigan DF, Schaaf M, Whaley RA, Czerwinski CL, Earll JM.
paliativas que van más allá del tratamiento Selective venous sampling to differentiate ectopic ACTH
antihipertensivo estándar, inhibiendo la síntesis secretion from pituitary Cushing's syndrome. N Engl J Med
de cortisol con combinaciones de ketoconazol, 1977;296:861-2.
15. Kaye TB, Crapo L. The Cushing’s syndrome: an update on
aminoglutetimida o metirapona. Con esta visión diagnostic tests. Ann Intern Med 1990;112:434-44.
hemos analizado este caso encuadrado en el 16. Boscaro M, Barzon L, Sonino N. The diagnosis of Cushing's
complejo engranaje fisiopatológico y diagnósti- syndrome: atypical presentations and laboratory shortco-
co del síndrome de Cushing endógeno, que nos mings. Arch Intern Med 2000;160:3045-53.
17. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diag-
ayuda a mantener activa la búsqueda de proce- nosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and
sos no habituales. pseudocushing states. Endocr Rev 1998;19:647-72.
18. Howlett TA, Rees LH. Is it possible to diagnose pituitary-
dependent Cushing-disease? An Clin Biochem 1985;22:
Bibliografía 550-8.
19. Raff H, Findling JW. A physiologic approach to diagnosis of
1. Orth DN. Cushing’s syndrome. N Engl J Med 1995;332: the Cushing syndrome. Ann Intern Med 2003;138:980-91.
791-803. 20. Scanagatta P, Montresor E, Pergher S, Mainente M, Bonadi-
2. Moreira-Andrés MN, del Canizo Gómez FJ, Hawkins man C, Benato C, et al. Cushing's syndrome induced by
Carranza F. Actualización en el diagnóstico y diagnóstico bronchopulmonary carcinoid tumours: a review of 98
diferencial del síndrome de Cushing. Rev Clin Esp 2003; cases and our experience of two cases. Chir Ital 2004;56:
203:142-54. 63-70.

00 Hipertensión 2004;21(7):360-3 363