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(AINES)
antiinflamatoria.
INFLAMACIÓN:
mas generalizada.
1
Secuencia del proceso inflamatorio
Vasodilatación
de tratamiento adecuado.
2
La explicación más aceptada de la patogenia de estos desórdenes puede
resumirse así:
3
DROGAS ANTIINFLAMATORIAS
SALICILATOS:
El uso de salicilatos data del siglo XIX cuando en 1838 se obtuvo Ácido
Salicílico a partir de Salicilina que está presente en la corteza del Sauce.
Los Salicilatos poseen propiedades analgésicas, antipiréticas y
antiinflamatorias. Además, promueven la excreción de ácido úrico e
inhiben la agregación plaquetaria que puede conducir a ataques
cardíacos y formación de trombos.
MECANISMO POSIBLE
6
CO2H CO2H
5
1
4 OH OC CH3
2
3
O
Ácido Salicílico ASPIRINA
AAS, Ácido Acetilsalicílico
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
4
A pesar haberse realizado numerosos esfuerzos para encontrar una
“Aspirina Mejor” es decir: que posea menos efectos colaterales en el
sistema gástrico, mayor potencia, mayor biodisponibilidad, que sea más
barata y además antipirética, analgésica y antiinflamatoria, no se ha
conseguido ninguna droga que la supere.
Se establecieron los siguientes requisitos estructurales:
5
La mayoría de los Salicilatos se absorben rápidamente por vía oral.
Dado que son ácidos débiles (pKa: 3,49 para AAS) la absorción tiene
lugar en el intestino delgado y el pH gástrico influye en la misma.
La presencia de comida u otras sustancias que aumentan el pH
gástrico disminuye la velocidad de absorción.
Se usa preferentemente en tabletas con partículas pequeñas de
salicilatos que se absorben con mayor facilidad.
La absorción es mas baja e incompleta en forma de supositorios, por
lo tanto esta vía de administración no es recomendable.
Las preparaciones tópicas son efectivas ya que la absorción por piel es
rápida.
Se metaboliza convirtiendo los ésteres y sales en ácido salicílico y se
excreta por orina.
6
COMERCIALES
OH
6 H2
CO2H CO2H C
5 O
1
4 CO2H
2 OH OC CH3
3
O SALSATE
(Disalcid)
ÁCIDO ASPIRINA
SALICILICO AAS, Ácido Acetilsalicílico
OH OH SH
O
CO2Mg C +
O (CH2)3N CH2CH2OH
OH OH
F
Salicilato de Magnesio Salicilato de Colina
útil en el CO2H
tratamiento de
Artritis matoidea F
Juvenil OH
DIFLUNISAL
Artritis reumatoidea, Osteoartritis
vida media dos o tres veces
superior a la Aspirina
5-Pirazolonas
7
En 1884, buscando agentes antipiréticos, el químico alemán Ludwig
Knorr intentó sintetizar derivados de quinolinas como derivados
estructurales de Quinina, cuya estructura era entonces desconocida.
En su lugar, obtuvo derivados del pirazol, específicamente
5-pirazolonas: antipirina, que se encontró tenía actividad analgésica
4 3
2
5 1 N N
N O N H
H H
Pirazol 5-Pirazolona
N N N
O O N CH3 O N
N CH 3
Dimetilaminoantipirina Fenilbutazona
Antipirina antireumático, analgésico, antiinflamatorio
Usado en los años 50
SO 3Na
CH3(CH 2)3 CH3
H 3C N CH3
N
N O N
O N CH 3
OH
Oxifennbutazona
Dipirona similar a Fenilbutazona
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RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD:
- La función carbonílica en posición 3 aumenta la acidez de los átomos de
hidrógeno en la posición 4 resultando en el equilibrio siguiente:
antiinflamatorio. H3C
9
- Los derivados más activos son aquellos en los que ambos N del
anillo están sustituídos por grupos fenilos.
Preparaciones en el mercado
*Oxyfenilbutazona
ACIDOS ARILALCANOICOS:
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Es el grupo más grande de AINES y son caracterizados por poseer la
siguiente fórmula general:
R O
Ar C C OH
H
R= H, CH3, Alquilo
Ar= Arilo o Heteroarilo
H2C CO2H
H3CO
CH3
N
C O
Cl
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SECUENCIA CRONOLÓGICA DE APARICIÓN DE DROGAS
DERIVADAS DE ÁCIDOS ARILALCANOICOS
1970:
Ibuprofeno
Fenoprofeno cálcico
Naproxeno
Tolmentin
Sulindac: pro-droga análogo de Indometacina
1980:
Zomepirac
Benoxaprofeno
Ketoprofeno
Flubiprofeno
Suprofeno
Diclofenac Sódico
1990:
Ketorolac
Etodolac
Nabumetone
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H 2C CO2H H2 C CO 2H
H 3CO F
CH 3 CH3
N * Indeno en lugar de Indol
*Sustitución de Cl por sulf inilo
C O
* Isómero Z más potente
H
H 3C S
O
Cl
INDOMETACINA SULINDAC
CH 3 CH3 H3 C
H 3C CH 3
O CH CO H
C CO2 H 2 C CO2 Na
H N H2
O CH3
IBUPROFENO
FENOPROFEN TOLMENTIN SODIUM
H2
C O CH 3 CH3
CO2 Na
CH CH
CO2 H CO2 H
NH
Cl Cl H3 CO
KETOPROFEN NAPROXEN
DICLOFENAC SODIUM
O
H2 O CH 3
O C S
C CH3 CO2 H
H2
CH 2CO2 H
N H 2C H3 CO
CH 2 CH 3
H3 C SUPROFEN
NABUMETONE
ETODOLAC no acídico
H
N
CH3
C CO2 H Cl
H CO 2H CO2 H
N
F CH 3
O
FLUBIRPOFEN KETOROLAC CARPRAFEN
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RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
Todos poseen un centro acídico que puede ser representado por: Ácido
carboxílico (R-COOH), pueden tener también una función enólica
O
OR
OH
R N
R' , ácido hidroxámico H , Sulfonamida o tretrazol.
Si se esterifican los ácidos o se forman amidas de los ácidos
carboxílicos, pueden ser hidrolizados metabólicamente y por ello ser
activos.
La Nabumetone, no acídica, se metaboliza a un producto acídico
metabólicamente.
El centro de acidez está generalmente localizado en un átomo de C
adyacente a una superficie plana como ser un anillo aromático o
heteroaromático. La distancia entre estos centros es crítica debido a
que si se aumenta en dos o tres carbonos la actividad disminuye.
La sustitución por un metilo en el carbono que separa al centro
aromático del ácido aumenta la actividad antiinflamatoria. Los ácidos
-metilacéticos o propiónicos 2-sustituidos resultantes se han
denominado con la terminación “profenos.”
Si se sustituyen por grupos más numerosos en carbonos, disminuye la
actividad, pero la incorporación del metilo como parte de un anillo
alicíclico parece no afectar la actividad.
La introducción de un grupo metido crea un centro de quiralidad: ,
CH3
sólo los (S)-(+) enantiómeros son activos.
Ar CO 2H
*
El agregado de otra zona no coplanar con el anillo aromático,
lipofílica, aumenta la actividad.
METABOLIZACIÓN:
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Son metabolizados por el hígado donde las enzimas hepáticas pueden
conducirlo a la desactivación o a la bioactivación de precursores.
MECANISMO DE ACCIÓN:
EFECTOS COLATERALES:
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Son derivados del Ácido Salicílico; son isósteros del Oxígeno del hidroxilo
del mismo
CO2H CO2H
NH OH
CH3
ÁCIDO SALICÍLICO
CH3
ÁCIDO MEFENÁMICO
(Ponstil)
CO2Na CO2H
NH NH
Cl Cl
CH3 CF3
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
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Anillo Antranílico
2
1 CO2H
3
4 6
5 NH Escencial para la actividad, su reemplazo por
1' O, SO2, S, etc, disminuyen la actividad.
6' 2'
N-Arilo
5' 3'
4'
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OXICAMS
Se empleó este término para describir un nuevo tipo de drogas que poseen
propiedades antiinflamatorias y analgésicas. Se desarrollaron en un
intento por producir drogas NO CARBOXÍLICAS.
El más conocido: PIROXICAM (1982).
CH3
OH O OH O S
N N N N
N H N H
S CH3 S CH3
O O O O
PIROXICAM MELOXICAM
(1982) Inhibidor selectivo para COX-2
(2000)
RELACIÓN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD:
OH O
5 4 3 R
6 N
7 1 N2 H
8 S R1
O O
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La efectividad y popularidad de los AINES los ha hecho una de las clases
de medicamentos más usados en el mundo entero. Se prescriben
anualmente más de 75 millones de prescripciones por año de AINES
incluyendo Aspirina.
La mayoría de los AINES comunes, que son inhibidores NO
SELECTIVOS de COX-1 y COX-2, comparten la indeseable propiedad
de producir daño gástrico: úlceras, erosión de la mucosa y sangrado, lo
que representa uno de los mayores efectos adversos consecuentes al uso
de AINES.
AINES producen daño gástrico debido a un doble mecanismo:
Al ser sustancias ácidas, pueden dañar la mucosa del tracto
gastrointestinal aún en ausencia de ácido clorhídrico debido al
cambio que producen en la permeabilidad de la membrana celular.
Estos ácidos débiles permanecen no-ionizados en el estómago pero
debido a que poseen una porción lipofílica molécula se acumulan en
las células de la mucosa gástrica. Una vez en el interior de las
células, el alto pH del medio intracelular hace que estos ácidos se
disocien y queden atrapados en el interior de las mismas, alterando
la permeabilidad de la membrana de la mucosa.
Previamente indicamos que el mecanismo de acción de los AINES
es inhibir la biosíntesis de Prostaglandinas por medio de su acción
sobre las COX. Al ser inhibidores NO selectivos de COX, se inhibe
la biosíntesis de Prostaglandinas que tienen la función de proteger a
la mucosa gástrica. Por eso algunas preparaciones farmacéuticas
llevan asociado a un AINE el MISOPROSTOL que es una
Prostaglandina sintética.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2
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La Ciclooxigenasa (COX) es una enzima que interviene en el paso
determinante de la biosíntesis de Prostaglandinas.
Sabemos que las Prostaglandinas son necesarias para la protección de la
mucosa gástrica.
Se encontró que la COX es una enzima que presenta dos isoformas: COX-
1 y COX-2. Se observó que la COX -1 es necesaria para el mantenimiento
de los procesos normales en el tracto gastrointestinal, estimulando la
secreción de Bicarbonato y moco produciendo una reducción de la
secreción ácida. Por lo tanto se comenzó a buscar agentes que inhibieran
la isoforma COX- 2 selectivamente.
Los AINES tradicionales inhiben COX-1, COX-2 y Tromboxano Sintasa
con variados grados de selectividad.
La disminución de la protección de la mucosa gástrica (que resulta en un
aumento del riesgo de úlceras) es el resultado de la inhibición NO
SELECTIVA de COX.
Los AINES que tienen mayor selectividad por COX-1 generalmente
causan mayor sangrado gastrointestinal y toxicidad renal que los que son
selectivos para COX-2.
Se desarrolló una intensa búsqueda de inhibidores selectivos de COX-2
que redujeran la respuesta inflamatoria pero que no interfirieran con las
funciones protectoras de la mucosa gástrica de COX-1.
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Los “sulides”: Nimesulide, recientemente se ha sacado del mercado
en Europa y algunos países latinoamericanos por trastornos
hepáticos.
NO2
H3CSO2HN
O
Nimesulide
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