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La entrada del virus en la célula se produce generalmente a través de receptores específicos, como
por ejemplo: el ácido siálico en el caso del virus influenza, CAR (Coxsackie Adenovirus Receptor)
para virus coxsackie y muchos adenovirus, CD46 para adenovirus subfamilia B2, virus del
sarampión y virus del herpes 6, CD54 para muchos rinovirus y CD4 en el caso del VIH. Además,
muchos virus usan correceptores para entrar en la célula, como por ejemplo CCR5 en el caso del
VIH. Los virus desnudos pueden entrar en la célula directamente atravesando la membrana, o
generando un poro por el cual introducen su material genético. Los virus envueltos, como el virus
influenza pueden entrar en la célula por endocitosis mediada por receptor. El virus parainfluenza,
como el virus Sendai o el VIH-1 pueden entrar por fusión directa de su membrana con la
membrana celular, permitiendo la entrada de los componentes virales al interior del citoplasma.
Las células han desarrollado mecanismos para el reconocimiento de virus en etapas tempranas,
mientras los virus tratan de alcanzar la maquinaria de replicación celular. Así, existen receptores
denominados receptores de reconocimiento de patrón (PRRs), los cuales reconocen patrones
moleculares comunes a ciertos patógenos (PAMP). Dentro de este tipo de receptores están los TLR
(Toll Like Receptor) que se encuentran en la superficie o en el interior celular. En mamíferos se han
descrito 12 tipos de TLRs. Los TLR-3, -7, -8 y -9 reconocen genomas virales; TLR-3 reconoce RNAds,
TLR-7 y -8 reconocen regiones de RNAs ricas en G/U y TLR-9 reconoce motivos de CpG no
metitados de DNAds, presentes en bacterias o virus DNA como el virus del herpes. TL-2 y -4
reconocen productos bacterianos, pero también pueden ser activados por proteínas virales. El
RNA viral también puede ser reconocido por RNA helicasas como RIG-1, implicando una inducción
de respuesta de IFN. Además, el RNAds es reconocido por PKR y RNAsa L. La PKR fosforila y activa
al factor de iniciación 2 (eIF-2), el cual inhibe la traducción del genoma viral en células infectadas.
La activación de PKR también induce la producción de IFN tipo I. Por otro lado, la RNAsa L degrada
el RNA viral, impidiendo también la síntesis de proteínas virales.
Después de la entada del virus, hay una fase de replicación local en el sitio de entrada, y el virus
alcanza los órganos linfoides regionales (vía linfa o vía macrófagos o células dendríticas), donde
puede seguir replicándose para después diseminarse sistémicamente por vía hematógena a
órganos linfoides. Entre 24-72 horas hay una marcada linfoadenopatía debido a un incremento en
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la celularidad por secuestro masivo de LT y LB de sangre periférica. Este tipo de respuesta parece
depender de la producción de IFN- alfa e IFN-beta de diversas células, IFN-gamma de NK.
La Presentación de los Ag a los LT CD4+ parece llevarlo a cabo las células dendríticas y los LB, vía
HLA-II. La activación de los LT CD4+ induce la producción de IL-2, IL-4, IFN-gamma, que junto a las
producidas por las CPA (IL6, IL1) van a permitir la expansión y diferenciación de los clones de LT
CD4+, LT CD8+ y LB que reconocen Ag del virus invasor. 6-7 días después de la infección se detecta
aumento de LT y de Ig, que salen a la circulación general y llegan a otros órganos linfoides.
– Macrófagos. Actúan a tres niveles para destruir a los virus y a las células infectadas por ellos:
Formación de moléculas antivíricas tales como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-
alfa), óxido nítrico e IFN-alfa.
– NK. Durante los estadíos tempranos de la infección las células NK experimentan una
proliferación inespecífica mediada por IFN tipo I e IL-15. En la respuesta antivírica actúan:
Las células NK son también uno de los principales componentes de la citotoxicidad mediada por
células y dependiente de anticuerpos (CMCDA). El mecanismo por el que las células NK matan es el
mismo que el utilizado por los linfocitos T citotóxicos generados en la respuesta inmune
adaptativa; los gránulos citotóxicos son liberados en la superficie de la célula diana y las proteínas
efectoras que contienen penetran en la membrana celular induciéndolas la muerte programada.
Sin embargo, el killing de las células NK es desencadenado por receptores invariables y sus
funciones conocidas en la defensa del huésped se producen en las fases iniciales de la infección
frente a varios patógenos intracelulares, virus herpes, leishmania, listeria, etc.
Las células NK se activan en presencia de INF-alfa y beta e IL-12, IL-15 e IL-18 producida por células
dendríticas. Las células NK activadas sirven para contener las infecciones virales mientras la
respuesta inmune adaptativa genera células T citotóxicas antígeno específicas que puedan aclarar
la infección.
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IL-12, en acción sinérgica con el TNF-alfa, puede también estimularr la producción de grandes
cantidades de IFN-gamma por las células NK, y este IFN-gamma secretado es crucial para controlar
algunas infecciones antes de que las células T sean activadas para producir esta citoquina.
Las células NK reconocen sus dianas sin restricción por MCH mediante varios tipos de receptores
Cuando los receptores activadores se unen a su diana, se genera una señal destructora. Esta señal
es anulada si se produce, de forma simultánea, otra señal inhibidora mediante el reconocimiento
de las moléculas de clase I en la superficie de la célula.
– CTL (LT CD8+). Tras la aparición de las CTL, o sus precursores, la eliminación del virus puede
tener lugar muy eficientemente (8-10 días post-infección). Una vez que los títulos de partículas
víricas no son detectables, la actividad CTL desaparece rápidamente. Las CTL pueden llegar a ser el
60% de los linfocitos reclutados en el tejido infectado. El reclutamiento de estas CTL está bajo el
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control de quimioquinas. Los CTL CD8+ restringidos por moléculas MHC de clase I se concentran
en las zonas con replicación vírica y destruyen a las células infectadas.
– LT CD4+. Proporcionan ayuda para la producción de Ac e inducen el cambio de isotipo IgM a IgG.
Producen IL2 necesaria para la generación de CTL. Por otro lado, presentan un importante papel
en el estímulo de los linfocitos T CD8+, en la generación de células de memoria T CD8+, así como
en la acumulación y activación de los macrófagos en las zonas de infección vírica.
– Ac. Los Ac poseen un papel importante en la eliminación del virus durante la infección aguda y
en la protección frente a la reinfección. Los Ac naturales son mayoritariamente IgM y están antes
de la invasión vírica, confiriendo cierta resistencia frente algunos virus. La IgM que se produce en
la respuesta primaria participa en la fase aguda frente al virus. La respuesta de tipo IgG depende
de los LT, son los de mayor afinidad y los más efectivos en la neutralización de virus. La IgA sirve
para detener la infección en mucosas, a nivel de epitelio y ganglios de drenajes.
– Los Ac contra sitios críticos de la cubierta viral (ej.: hemaglutininas) tienen un efecto
neutralizante más eficaz que para otros componentes. También pueden provocar que el Ag vírico
de la superficie celular se bloquee y no puedan ser lisados por los LTc.
– Los Ac de alta afinidad persisten en el organismo y bloquean la entrada y diseminación del virus
en su nuevo contacto con el organismo. Su producción continuada depende de células B de
memoria que mantienen el Ag viral en forma de depósito en la membrana.
– Las células T de memoria se mantienen por exposición constante a alguna forma de Ag viral
(infecciones subclínicas) o Ag de reacción cruzada.
Bloqueo de la actividad de la PKR o la 2´, 5´-oligoadenilato sintetasa (adenovirus, virus del herpes y
VHC).
Bloqueo de la entrada del péptido al RE, por la inhibición de TAP (VHS-1 y -2).
Degradación prematura.
Reducción de los niveles de MHC-II sobre la superficie celular (CMV, VIH, virus del Sarampión).
Proteínas fijadoras de quimiocinas, que ejercen una potente acción retrasando o inhibiendo la
migración celular durante la inflamación.
j) Alteraciones en la regulación de la respuesta inmune. Ej: inducción de respuesta TH2 por el RSV
o síntesis de moléculas análogas a citocinas o sus Rc (VEB).
Secreción de proteínas que se unen a C4b, inhibiendo la vía clásica (virus vaccinia).
Presencia de glicoproteínas que se unen a C3b, inhibiendo la vía clásica y la alternativa (VHS).
b) LESIÓN DIRECTA DE LAS CÉLULAS INFECTADAS por acción de los LTc, K y NK que destruyen las
células y los tejidos, como en la hepatitis crónica activa.
Muchos virus son capaces de suprimir las respuestas inmunes y, por tanto, de vencer o minimizar
las defensas del huésped. El mejor ejemplo es el VIH, el cual infecta las células CD4+ destruyendo
así el sistema inmune específico. Otros virus (el virus del sarampión) pueden también infectar
linfocitos y afectar su replicación y diferenciación
Variación antigénica
Este mecanismo queda ejemplificado por aquellos virus capaces de infectar células del sistema
inmune, linfocitos o macrófagos, alterando su función e inhibiendo la inmunidad adaptativa. Este
fenómeno de supresión inmune es visto en infecciones causadas por VIH, virus Epstein Barr,
citomegalovirus y virus del sarampión, entre otros.
Otros mecanismos de evasión inmune viral incluyen: la expresión limitada de antígenos en las
membranas celulares (arenavirus, rabdovirus); la persistencia viral en sitios poco accesibles a la
respuesta inmune (papilomavirus, citomegalovirus); la inhibición de expresión de moléculas MHC
clase I (adenovirus); etc.
El sistema inmune permite que los individuos sobrevivan al contacto con diferentes tipos de
patógenos. Los mecanismos iniciales de defensa provistos por la inmunidad innata permiten
eliminar muchos de los agentes infecciosos y sientan las bases para el desarrollo de una respuesta
inmune adaptativa con alto grado de especificidad por el patógeno que logra quebrar esa primer
línea de defensa. Los mecanismos efectores relevantes para eliminar distintos tipos de
microorganismos, varían según las características de virulencia y patogenicidad de éste. La
resolución de una infección se acompaña de la muerte de la mayoría de las células efectoras y de
la generación de células de memoria. Muchos microorganismos han desarrollado sistemas que le
permiten evadir la respuesta inmune. El conocimiento detallado del sistema inmune y de la
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patogénesis de los agentes infecciosos, nos permite diseñar alternativas para estimular
artificialmente el sistema inmune y así poder responder efectivamente frente a ellos. Las vacunas
son el ejemplo más importante de ello. Los avances en el conocimiento de la inmunobiología y la
patogénesis microbiana, permiten un diseño más racional de estas aproximaciones y puede
resultar en el desarrollo de nuevas vacunas contra agentes patógenos que hasta ahora han
resultado elusivos.