TTO TBC HARRINSON

TRATAMIENTOS
Los regímenes cortos estándar se dividen en los que tienen una fase inicial o bactericida, y otra fase
de continuación o fase esterilizante. En la fase inicial se destruye la mayor parte de los bacilos
tuberculosos, hay resolución de los síntomas y el paciente se torna no infeccioso. La fase de
continuación es necesaria para eliminar las micobacterias persistentes y evitar recidivas. El
tratamiento terapéutico más indicado contra casi todas las formas de TB en adultos y niños consiste
en una fase inicial (o intensiva) con duración de dos meses en la que se administran isoniazida,
rifampicina, pirazinamida y etambutol, seguida de una fase de continuación (cuatro meses) con el uso
de isoniazida y rifampicina (cuadro 202-3). Este tratamiento puede curar la TB en más de 90% de los
pacientes. En los niños, es posible tratar casi todas las formas sin etambutol, en la fase intensiva, en
ausencia de infección por VIH o sospecha de resistencia a la isoniazida. El tratamiento debe
administrarse todos los días durante todo el curso. Sin embargo, el tratamiento diario durante la fase
intensiva e intermitente (tres veces a la semana) durante la fase de continuación es una alternativa
para pacientes que pueden mantenerse bajo supervisión directa y con el apoyo apropiado. También
puede ofrecerse un tratamiento bajo supervisión total con administración tres veces a la semana
durante todo el curso en ausencia de infección por VIH, aunque el riesgo de resistencia farmacológica
adquirida es mayor que entre pacientes tratados todos los días durante todo el curso. Además, si la
cepa infectante es resistente a isoniazida, los riesgos de resistencia adquirida y falla terapéutica son
más altos con el tratamiento intensivo tres veces a la semana que con el tratamiento diario en la fase
intensiva. Los pacientes infectados con VIH siempre deben recibir el régimen diario en la fase inicial
(véase más adelante). Una fase de continuación con rifapentina e isoniazida una vez a la semana tiene
la misma efectividad comprobada para los pacientes seronegativos para VIH con TB pulmonar no
cavitaria y cultivos de esputo negativos a los dos meses. En los enfermos con TB pulmonar cavitaria
y conversión tardía del cultivo de esputo (o sea, los que tienen cultivo positivo todavía a los dos
meses) debe realizarse de inmediato una prueba para TB resistente a fármacos y hay que considerar
un cambio de tratamiento. Para evitar la neuropatía por isoniazida, debe agregarse piridoxina (10 a 25
mg/día) al tratamiento que se administra a personas con riesgo alto de hipovitaminosis B 6 (p. ej.,
alcohólicos; sujetos desnutridos; embarazadas o mujeres en periodo de lactancia, y pacientes con
trastornos como insuficiencia renal crónica, diabetes e infección por VIH, que también se relaciona
con neuropatía). Un curso terapéutico completo (culminación del tratamiento) se define con más
exactitud por el número total de dosis tomadas que por la duración del tratamiento, aunque el curso
no debe incluir interrupciones mayores de cuatro semanas. La American Thoracic Society,
la Infectious Diseases Society of America y los CDC publicaron en conjunto recomendaciones
específicas sobre el número de dosis para cada uno de los distintos tratamientos terapéuticos. En
algunos países en desarrollo con capacidad limitada para asegurar la observancia terapéutica, antes se
usaba un tratamiento de isoniazida y etambutol diarios durante seis meses para la fase de continuación.
Sin embargo, este régimen conlleva una tasa más alta de recidiva, falla y muerte, sobre todo entre los
pacientes infectados con VIH, y la OMS ya no lo recomienda.
El incumplimiento de los tratamientos terapéuticos, observado en todo el mundo, constituye el
impedimento más importante para la curación. Además, los bacilos tuberculosos tienden más a la
farmacorresistencia en las personas que no cumplen el tratamiento. El cumplimiento de éste puede
verse perturbado por factores tanto del paciente como del personal de salud. Entre los primeros están
la incredulidad de que la enfermedad sea grave o la de que el tratamiento será beneficioso; la
coexistencia de otros trastornos médicos (en particular el consumo de estupefacientes); la falta de una
red de apoyo social y la pobreza, miedo al estigma y discriminación relacionadas con la TB, ligada al
desempleo y la indigencia. Entre los factores propios de los prestadores de servicios que mejoran el
cumplimiento terapéutico están el apoyo, la enseñanza y el aliento brindado a los pacientes y el
ofrecimiento de horarios cómodos para la atención clínica. Además de las medidas específicas que
favorecen la observancia, se emplean dos herramientas estratégicas: supervisión directa del
tratamiento con apoyo al paciente, consistente en incentivos y facilitadores como comidas, bonos para
viaje, transferencias en efectivo y subvenciones para reponer los ingresos perdidos; y provisión de
productos combinados en dosis fijas que reducen el número de comprimidos que el paciente debe
deglutir. Como es difícil predecir cuáles pacientes cumplirán el tratamiento recomendado para una
enfermedad que tiene implicaciones importantes para la salud pública e individual, todos los pacientes
deben recibir supervisión directa del tratamiento, sobre todo en la fase inicial, con apoyo social
apropiado que incluya educación, terapia psicosocial y soporte material. Cada vez en más países existe
personal para supervisar el tratamiento mediante programas de control de TB de los departamentos
de salud pública locales y de integrantes de la comunidad que el paciente acepta para realizar la
función y que recibieron la educación apropiada de profesionales médicos. La supervisión directa con
apoyo al paciente casi siempre aumenta el porcentaje de pacientes que completan el tratamiento en
todas las instituciones y reduce mucho la probabilidad de falla, recidiva o resistencia farmacológica
adquirida. Existen productos combinados con dosis fijas (p. ej., isoniazida/rifampicina,
isoniazida/rifampicina/pirazinamida e isoniazida/rifampicina/pirazinamida/etambutol) y son muy
recomendables para minimizar la probabilidad de errores en la prescripción y de desarrollo de
resistencia farmacológica como resultado de la monoterapia. En algunas formulaciones de estos
productos combinados, la biodisponibilidad de la rifampicina es inferior a la estándar. Las autoridades
regulatorias estrictas aseguran que los productos combinados son de buena calidad. Sin embargo, este
tipo de aseguramiento de calidad no siempre opera en los países con ingresos bajos. Los tratamientos
alternativos para pacientes con intolerancia farmacológica o reacciones secundarias se listan en
el cuadro 202-3. Sin embargo, son infrecuentes los efectos colaterales graves que obliguen a la
suspensión de cualquiera de los fármacos de primera línea y el uso de estos tratamientos alternativos.
Las fluoroquinolonas moxifloxacina y gatifloxacina se probaron en regímenes de acortamiento de
tratamiento de cuatro meses para TB susceptible a fármacos. Los resultados recién publicados de estos
estudios clínicos no mostraron que un tratamiento de cuatro meses con sustitución de gatifloxacina
por etambutol o de moxifloxacina por etambutol o isoniacida sea menos eficaz al tratamiento estándar
de seis meses. De esta manera, por ahora no se dispone de un régimen de cuatro meses para el
tratamiento de la TB.
VIGILANCIA DE LA RESPUESTA TERAPÉUTICA Y DE TOXICIDAD FARMACOLÓGICA
La valoración bacteriológica mediante cultivo y microscopia del frotis es esencial para vigilar la
respuesta al tratamiento de la TB. Además, debe pesarse al paciente con regularidad y ajustar la dosis
farmacológica ante cualquier cambio ponderal significativo. En los pacientes con enfermedad
pulmonar debe hacerse una valoración mensual del esputo hasta que los cultivos sean negativos para
permitir la detección oportuna de la falla terapéutica. Con el tratamiento recomendado, más de 80%
de los pacientes tiene cultivos de esputo negativo al final del segundo mes de tratamiento. Para el
final del tercer mes, el esputo de todos los pacientes debe ser negativo. En algunos casos, sobre todo
aquellos con enfermedad cavitaria extensa y grandes cantidades de microorganismos, la conversión
del frotis AFB puede retrasarse respecto a la conversión del cultivo. Se supone que este fenómeno se
debe a la expectoración y visualización microscópica de bacilos muertos. Como se indicó antes, los
pacientes con enfermedad cavitaria en los que la conversión del cultivo de esputo no se logra en dos
meses, requieren pruebas inmediatas para resistencia farmacológica. Cuando los cultivos de esputo
de un paciente se mantienen positivos luego de tres meses o más, es probable que haya la falla
terapéutica y resistencia farmacológica o inobservancia del tratamiento, y las pruebas de resistencia
farmacológica deben guiar la elección de la mejor alternativa terapéutica (véase más adelante). Hay
que obtener una muestra de esputo al final del tratamiento para documentar la curación. Si los cultivos
micobacterianos no son prácticos, debe realizarse la vigilancia mediante frotis de AFB a los dos, cinco
y seis meses. Los frotis positivos después de tres meses de tratamiento cuando se sabe que el paciente
cumple con el tratamiento indican falla terapéutica y posible resistencia farmacológica. Por tanto, si
no se hace al principio del tratamiento, la prueba de susceptibilidad farmacológica es obligatoria en
esta etapa. La vigilancia bacteriológica de los pacientes con TB extrapulmonar es más difícil y a
menudo, imposible. En estos casos, la respuesta terapéutica debe valorarse con los datos clínicos y
radiográficos.
No se ha demostrado que la vigilancia de la respuesta durante la quimioterapia mediante tecnología
de amplificación de ácido nucleico sea adecuada. Por tanto, no debe usarse la prueba MTB/RIF para
vigilar el tratamiento. Tampoco se recomiendan las radiografías en serie porque los cambios
radiográficos pueden retrasarse con respecto a la respuesta bacteriológica y no son muy sensibles.
Después de completar el tratamiento, no se recomienda el examen de esputo ni la radiografía torácica
para el seguimiento sistemático. Sin embargo, una radiografía torácica obtenida al final del
tratamiento puede tener utilidad comparativa, en caso que el paciente desarrolle síntomas de TB
recidivante meses o años después. Es preciso instruir a los pacientes para que acudan pronto a una
valoración médica en caso que se presenten tales síntomas. Además, una radiografía del tórax al final
del tratamiento puede revelar pronto las complicaciones postuberculosas descritas antes.
Durante el tratamiento, hay que vigilar el posible desarrollo de efectos secundarios originados por los
fármacos. La reacción secundaria más importante es la hepatitis. Los pacientes deben conocer en
detalle los síntomas de la hepatitis inducida por los fármacos (p. ej., orina oscura, pérdida de apetito),
y siempre que se presenten esos síntomas hay que aconsejarles interrumpir el tratamiento de inmediato
y acudir a su médico. Aunque no se aconseja sistemáticamente la vigilancia bioquímica, todos los
pacientes adultos deben tener unos valores basales de las pruebas funcionales hepáticas (p. ej., análisis
de las aminotransferasas hepáticas y de la bilirrubina sérica). Los pacientes mayores, los que tienen
antecedente de hepatopatía (especialmente hepatitis C) y los que consumen alcohol a diario deben
estar vigilados de modo estricto (es decir, cada mes), con determinaciones repetidas de las
aminotransferasas durante la primera fase del tratamiento. Hasta 20% de los pacientes experimenta
ligeras elevaciones de la aspartato aminotransferasa (hasta el triple del límite superior normal) pero
sin síntomas asociados ni consecuencia alguna. El tratamiento debe interrumpirse en los pacientes
con síntomas de hepatitis y en los que tienen elevaciones intensas (cinco o seis veces lo normal) de la
aspartato aminotransferasa, para volver a administrar los fármacos, uno a uno, después de que la
función hepática se haya normalizado. Las reacciones de hipersensibilidad suelen obligar a suspender
todos los fármacos y a probar nuevamente su tolerancia para descubrir al medicamento causante.
Puesto que hay muchos esquemas terapéuticos, no suele ser necesario desensibilizar al paciente
(aunque se puede hacer). La hiperuricemia y las artralgias causadas por la pirazinamida en general se
pueden tratar con ácido acetilsalicílico; sin embargo, la pirazinamida debe suspenderse si se desarrolla
artritis gotosa. Los pacientes que presentan trombocitopenia autoinmunitaria secundaria al
tratamiento con rifampicina no deben tomar ese fármaco en lo sucesivo. Igualmente, la presencia de
neuritis óptica debida al etambutol y de lesión del VIII par craneal a causa de la estreptomicina son
signos que obligan a interrumpir definitivamente los fármacos correspondientes. Otras
manifestaciones frecuentes de intolerancia a los fármacos, como el prurito y las molestias digestivas,
se pueden tratar como de costumbre sin necesidad de interrumpir el tratamiento.
FRACASOS TERAPÉUTICOS Y RECIDIVAS
Como ya se ha señalado, se debe sospechar fracaso terapéutico cuando el frotis, los cultivos del
esputo, o ambos sigan siendo positivos al cabo de tres meses de tratamiento. Para poder tratar a estos
pacientes es indispensable probar la sensibilidad de la cepa aislada en ese momento frente a los
fármacos de primera y segunda líneas. Si se cuenta con tecnología habrá que realizar un método
molecular inicial para valorar la resistencia a la rifampicina. Si se supone que los resultados de esas
pruebas de sensibilidad se basan en métodos moleculares y se conocerán en algunos días, se puede
posponer el nuevo esquema terapéutico hasta ese momento. Pero si la situación clínica del paciente
se deteriora, quizá convenga realizar un primer cambio de tratamiento. En este último caso se añade
siempre, por norma, más de un fármaco al esquema que ha fracasado; se deben añadir dos o, mejor
aún, tres fármacos nuevos no utilizados anteriormente a los cuales el bacilo pueda ser susceptible. El
paciente puede seguir tomando isoniazida y rifampicina junto con los nuevos fármacos hasta que se
obtengan los resultados de las pruebas de sensibilidad.
En las personas que muestran recidiva después de que, al parecer, se obtuvieron buenos resultados
con el tratamiento (recidivas), son menores las posibilidades de que tengan cepas farmacorresistentes
(véase adelante), que los pacientes en que ha sido ineficaz el tratamiento. La resistencia adquirida es
rara en los pacientes que recaen tras finalizar un ciclo terapéutico corto. Sin embargo, es prudente
empezar a tratar todas las recidivas con los cuatro fármacos de primera línea más estreptomicina,
mientras se esperan los resultados de las pruebas de sensibilidad. En países con menores recursos y
en otras situaciones en que no se dispone sistemáticamente de medios e instituciones que se encarguen
del cultivo y métodos de susceptibilidad a fármacos, y donde la prevalencia de MDR-TB es baja, la
OMS recomienda utilizar en todos los casos de recidiva e ineficacia terapéutica un tratamiento
estándar con los cuatro fármacos de primera línea al que se agregará estreptomicina. Los individuos
en quienes el tratamiento fue ineficaz o con recurrencia con una alta probabilidad de MDR-TB, deben
recibir un esquema terapéutico que incluya fármacos de segunda línea con base en sus antecedentes
de tratamiento antituberculoso y los perfiles de resistencia a medicamentos en esa población (cuadro
202-3). Una vez que se cuente con los resultados de los estudios de susceptibilidad a fármacos habrá
que hacer ajustes en el esquema medicamentoso con base en tales datos.
TB RESISTENTE A FÁRMACOS
Las cepas de M. tuberculosis resistentes a fármacos individuales surgen por mutaciones puntuales
espontáneas en el genoma micobacteriano que ocurren con tasas bajas, pero predecibles (10 −7 a
10−10 para los fármacos clave). La resistencia a rifampicina se relaciona con mutaciones en el gen rpoB
en 95% de los casos, a isoniazida con mutaciones sobre todo en los genes katG (50 a 95% de los
casos) y en inhA (hasta en 45%), a pirazinamida con mutaciones en el gen pncA (hasta en 98%), a
etambutol en el gen embB (75 a 95%) y a aminoglucósidos sobre todo en el gen rrs (hasta en 80%).
Como no existe resistencia entre los fármacos de uso frecuente, la probabilidad de que una cepa sea
resistente a dos fármacos es producto de las probabilidades de resistencia a cada uno y por tanto, es
baja. El desarrollo de TB resistente a fármacos casi siempre es resultado de la monoterapia; o sea, el
que el médico no prescriba al menos dos fármacos a los que el bacilo tuberculoso sea susceptible o
que el paciente no tome de manera adecuada el tratamiento prescrito. Además, el uso de fármacos de
calidad inferior a la estándar puede conducir al surgimiento de resistencia farmacológica. La TB
resistente a fármacos puede ser primaria o adquirida. La resistencia farmacológica primaria es la que
se desarrolla en un paciente infectado desde el principio con una cepa resistente. La resistencia
adquirida es la que se desarrolla durante el tratamiento con un régimen inadecuado. En Norteamérica,
Europa Occidental, la mayor parte de Latinoamérica y los estados del Golfo Pérsico, en general las
tasasde resistencia primaria son bajas y la resistencia a la isoniazida es la más frecuente. Aunque en
Estados Unidos las tasas de resistencia primaria a isoniazida se han mantenido estables en cerca de 7
a 8%, la tasa de MDR-TB primaria ha disminuido de 2.5% en 1993 a 1% desde 2000. Como se
describió antes, la MDR-TB es un problema cada vez más grave en algunas regiones, sobre todo en
los estados de la antigua Unión Soviética y algunos países de Asia (fig. 202-11). Más grave aún es la
recién descrita presencia de XDR-TB causada por cepas MDR que también son resistentes a cualquier
fluoroquinolona y a cualquiera de los tres fármacos inyectables de segunda línea (amikacina,
kanamicina y capreomicina). El surgimiento de TB resistente a fármacos puede evitarse con la
observancia a los principios terapéuticos sólidos: inclusión de al menos dos bactericidas de calidad
asegurada a los que el bacilo sea susceptible; uso de formulaciones combinadas en dosis fijas;
supervisión del tratamiento con apoyo al paciente, y verificación de que los pacientes completen el
curso prescrito. La transmisión de cepas resistentes a fármacos puede impedirse con la
implementación de medidas para controlar la infección respiratoria (véase más adelante).
Aunque en general el tratamiento de seis meses descrito en el cuadro 202-3 es efectivo para los
pacientes con enfermedad inicial resistente a isoniazida, es prudente incluir al menos etambutol y
quizá pirazinamida durante los seis meses, además de considerar la prolongación del tratamiento a
nueve meses. En tales casos, es probable que la isoniazida no contribuya al resultado exitoso y puede
omitirse. En caso de resistencia documentada a isoniazida y etambutol, puede usarse un tratamiento
de nueve a 12 meses con rifampicina, pirazinamida y una fluoroquinolona. Cualquier paciente con
aislados resistentes a rifampicina debe tratarse como si tuviera MDR-TB (véase más adelante), con la
adición de isoniazida si se confirma la susceptibilidad a este fármaco mediante pruebas rápidas o si
así se sospecha. La MDR-TB en la que los bacilos son resistentes a (al menos) isoniazida y
rifampicina, son más difíciles de tratar que la enfermedad causada por microorganismos susceptibles
porque estos dos bactericidas son los fármacos más potentes disponibles y porque no es infrecuente
la resistencia relacionada a otros fármacos de primera línea (p. ej., etambutol). Para el tratamiento de
MDR-TB, la OMS recomienda usar cinco fármacos para la mayoría de los pacientes en una fase
inicial de al menos ocho meses: una fluoroquinolona de última generación, un fármaco inyectable (los
aminoglucósidos amikacina o kanamicina, o el polipéptido capreomicina), etionamida (o
protionamida), cicloserina o PAS y pirazinamida. Puede agregarse etambutol (cuadro 202-3). Aunque
se desconoce la duración óptima del tratamiento, se recomienda un curso de al menos 20 meses para
los pacientes sin tratamiento previo, incluida una fase inicial con un fármaco inyectable, que por lo
general se suspende a los cuatro meses, después de la conversión del cultivo.
A finales de 2012, la FDA otorgó su aprobación acelerada a la bedaquilina, una diarilquinolina
antibiótica. Cuando este nuevo fármaco se administró durante las primeras 24 semanas (400 mg al día
por dos semanas, seguido de 200 mg tres veces por semana durante 22 semanas), aumentó la eficacia
del tratamiento estándar de la OMS para MDR-TB con conversión más rápida del esputo. La
bedaquilina debe usarse con cautela en personas >65 años de edad y en las infectadas con VIH; no se
recomienda su uso en niños ni embarazadas. A principios de 2014, la European Medical
Agency otorgó su aprobación acelerada a otro nuevo fármaco, el compuesto nitroimidazol
dalamanida. Los datos de un estudio clínico fase 2B en el que se agregó delamanida al tratamiento
estándar recomendado por la OMS para MDR-TB mostraron un aumento en la conversión del cultivo
a los dos meses. En espera de los resultados del estudio fase 3 y en vista de los efectos potenciales de
los dos nuevos fármacos (que incluyen prolongación del intervalo QT con ambos y hepatotoxicidad
con bedaquilina), la OMS recomienda limitar el uso de bedaquilina y delamanida a casos de MDR-
TB cuando no puede diseñarse un tratamiento estándar efectivo recomendado por la OMS debido a
resistencia conocida, intolerancia o falta de disponibilidad de cualquier fármaco de segunda línea del
esquema. Los pacientes tratados con bedaquilina o delamanida deben asesorarse, es preciso que
otorguen su consentimiento informado y se les mantiene bajo vigilancia estrecha durante el
tratamiento. En particular, no deben administrarse a pacientes con alteraciones cardiacas, como
prolongación del intervalo QT o antecedente de arritmias ventriculares. Por ahora no hay información
sobre el uso simultáneo de estos dos compuestos, por lo que no se recomienda combinarlos.
Por último, en ciertas situaciones se informa que en la MDR-TB es efectivo un tratamiento más corto
(nueve meses) consistente en gatifloxacina o moxifloxacina, clofazimina, etambutol y pirazinamida
administrados durante todo el periodo terapéutico y complementados con protionamida, kanamicina
y dosis altas de isoniazida, durante una fase intensiva de al menos cuatro meses. Se requieren más
investigaciones para aclarar la función de este tratamiento más corto en el tratamiento de la MDR-
TB.
Los pacientes con XDR-TB tienen menos alternativas terapéuticas y un pronóstico mucho peor. Sin
embargo, estudios de observación muestran que el tratamiento intensivo de casos con pruebas
iniciales de susceptibilidad farmacológica, combinación racional de al menos cinco fármacos, reajuste
del régimen, tratamiento estricto bajo observación directa, vigilancia bacteriológica mensual y apoyo
intensivo del paciente pueden lograr la curación y evitar la muerte. El cuadro 202-4 resume el
tratamiento de los pacientes con XDR-TB. Algunos estudios publicados en fecha reciente sobre el
uso de linezolida en pacientes con XDR-TB sugieren que aunque este fármaco es muy tóxico, aumenta
la conversión del cultivo.
En pacientes con enfermedad localizada y reserva pulmonar suficiente, pueden considerarse la
lobectomía o neumonectomía. Como el tratamiento de pacientes con MDR-TB y XDR-TB se
complica por factores sociales y médicos, lo ideal es atender a estos pacientes en centros
especializados o en su defecto, en el contexto de programas con recursos y capacidad adecuados, que
incluyan apoyo comunitario.
TB RELACIONADA CON VIH
Varios estudios de observación y estudios con grupos testigo y asignación al azar mostraron que el
tratamiento de la TB relacionada con VIH con antituberculosos y ART simultáneo se relaciona con
un descenso significativo en el riesgo de muerte y fenómenos relacionados con el sida. La evidencia
de estudios con grupos testigo y asignación al azar muestra que el inicio oportuno del ART durante
el tratamiento antituberculoso se relaciona con una reducción de 34 a 68% en las tasas de mortalidad,
con resultados buenos sobre todo en pacientes con cifras de linfocitos T CD4+ <50/µL. Por tanto, el
objetivo principal en el tratamiento de la TB asociada con VIH es iniciar el tratamiento
antituberculoso y de inmediato considerar el inicio o continuación del ART. Todos los pacientes con
TB y VIH, cualquiera que sea su conteo de linfocitos T CD4+, son candidatos para ART y lo ideal es
iniciarlo en cuanto sea posible después del diagnóstico de TB y en las primeras ocho semanas del
tratamiento antituberculoso. Sin embargo, el ART debe iniciarse en las primeras dos semanas del
tratamiento para TB en cuanto la cifra de linfocitos T CD4+ sea <50/µL. En general, el tratamiento
diario estándar de seis meses tiene la misma efectividad en pacientes con o sin VIH en la TB
susceptible a fármacos. En cuanto a cualquier otro adulto con VIH (cap. 226), el ART de primera
línea para pacientes con TB debe consistir en dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa
(NRTI, nucleoside reverse transcriptase inhibitors) más un inhibidor no nucleosídico de la
transcriptasa inversa (NNRTI, nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor). Aunque las
modalidades terapéuticas para TB son similares a las de pacientes sin VIH, los efectos farmacológicos
secundarios pueden ser más intensos en pacientes con VIH. Al respecto, deben hacerse tres
consideraciones importantes: una mayor frecuencia de reacciones paradójicas; interacciones entre los
componentes del ART y las rifamicinas, y desarrollo de resistencia a rifampicina con el tratamiento
intermitente. El IRIS (exacerbación de síntomas y signos de la TB) ya se describió antes. La
rifampicina, un potente inductor de enzimas del sistema citocromo P450, reduce la concentración
sérica de muchos inhibidores de la proteasa de VIH y algunos NNRTI, fármacos esenciales en el
ART. En tales casos, la rifabutina, que tiene mucho menor actividad enzimática, se ha usado en lugar
de la rifampicina. Sin embargo, todavía se valoran los ajustes en las dosis de rifabutina y los
inhibidores de la proteasa. Varios estudios clínicos encontraron que los pacientes con TB relacionada
con VIH con inmunosupresión avanzada (p. ej., cifra de linfocitos T CD4+ <100/µL) tienden a la falla
terapéutica y la recidiva con microorganismos resistentes a la rifampicina cuando se tratan con
tratamientos “muy intermitentes” (o sea, una o dos veces a la semana) que incluyen rifampicina. Por
consiguiente, se recomienda que todos los pacientes con TB infectados con VIH reciban sólo un
esquema terapéutico con rifampicina si se administra a diario. Como las recomendaciones se
actualizan con frecuencia, y se aconseja consultar los siguientes
sitios: www.who.int/hiv, www.who.int/tb, www.cdc.gov/hivy www.cdc.gov/tb.
SITUACIONES CLÍNICAS ESPECIALES
Aunque los estudios clínicos comparativos de tratamiento para TB extrapulmonar son limitados, la
evidencia disponible indica que la mayoría de las formas de enfermedad puede usarse con el
tratamiento de seis meses recomendado para pacientes con enfermedad pulmonar. La OMS y
la American Academy of Pediatricsrecomiendan que los niños con TB ósea y articular, meningitis
tuberculosa o TB miliar reciban hasta 12 meses de tratamiento. La terapéutica antituberculosa puede
complicarse por trastornos médicos subyacentes que ameriten consideración especial. Por lo regular,
los pacientes con insuficiencia renal crónica deben recibir aminoglucósidos, y sólo deben tratarse con
etambutol si puede vigilarse la concentración sérica del fármaco. La isoniazida, rifampicina y
pirazinamida pueden administrarse en las dosis usuales en la insuficiencia renal leve a moderada, pero
las dosis de isoniazida y pirazinamida deben reducirse en todos los pacientes con insuficiencia renal
grave, salvo los que se mantienen con hemodiálisis. Los sujetos con enfermedad hepática representan
un problema especial por la hepatotoxicidad de isoniazida, rifampicina y pirazinamida. Aquellos con
insuficiencia hepática grave pueden tratarse con etambutol, estreptomicina y quizá otro fármaco (p.
ej., una fluoroquinolona); si es necesario, la isoniazida y rifampicina pueden administrarse bajo
supervisión estrecha. No debe usarse pirazinamida en pacientes con insuficiencia hepática. La
silicotuberculosis amerita extensión de al menos dos meses en el tratamiento.
El tratamiento de elección para embarazadas (cuadro 202-3) es de nueve meses con isoniazida y
rifampicina complementadas con etambutol durante los primeros dos meses. Aunque la OMS
recomienda el uso habitual de pirazinamida para embarazadas, este fármaco no se recomienda en
Estados Unidos porque no hay datos suficientes que documenten su inocuidad en el embarazo. La
estreptomicina está contraindicada porque causa daño del VIII par craneal en el feto. El tratamiento
para TB no es contraindicación para amamantar; la mayoría de los fármacos administrados se
encuentran en pequeñas cantidades en la leche materna, aunque en concentraciones demasiado bajas
para tener cualquier beneficio terapéutico o profiláctico para el lactante.
Tuberculosis pulmonar del adulto Descargar PDF
 M.-C. Dombret
Tratado de medicina, 2018-03-01, Volumen 22, Número 1, Páginas 1-9, Copyright © 2017 Elsevier Masson
SAS
ABRIR EN MODO DE LECTURA
La tuberculosis es una infección de transmisión interhumana, que afecta a nueve millones de personas en el
mundo y que causa un millón y medio de muertes al año. El diagnóstico, basado en el aislamiento
de Mycobacterium tuberculosis , ha mejorado con el uso de la biología molecular, que también permite
conocer con rapidez la sensibilidad a los principales antituberculosos. La tetraterapia bien dirigida consigue
la curación de todos los pacientes, mientras que un tratamiento deficiente conduce a la selección de bacilos
resistentes cuya proporción está creciendo en algunos países y hace que el tratamiento sea complejo y
aleatorio. La detección sistemática de los contactos permite tratar la infección tuberculosa y evitar su paso
a la enfermedad activa.
Introducción
La tuberculosis es una enfermedad infecciosa provocada por Mycobacterium tuberculosis . Su transmisión
es interhumana y el ser humano es el único reservorio de la enfermedad que se transmite de una persona
enferma y contagiosa a otra persona indemne.
Epidemiología
Según el informe emitido en 2014 por la Organización Mundial de la Salud (OMS) sobre la lucha contra la
tuberculosis en el mundo, el número de pacientes era entonces de 9 millones, de los cuales 1,1 millones
estaban también infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En 2013, un millón y medio
de personas fallecieron por esta enfermedad, de las cuales 320.000 eran positivas para el VIH. A pesar de los
avances obtenidos en el tratamiento, la tuberculosis sigue siendo la enfermedad transmisible que causa un
mayor número de muertes.
De los nueve millones de personas que habían contraído la enfermedad en 2013, un 56% procedía del
Sudeste Asiático y del Pacífico occidental. India y China representan un 24% y un 11%, respectivamente, del
conjunto de los casos, pero es en África donde es más elevado el número de casos y de muertes.
Sin embargo, entre 1990 y 2013, la tasa de mortalidad ha disminuido en un 45%, la prevalencia se ha
reducido en un 41% durante este mismo período, y la tasa de curación de los nuevos casos es del 86% [1] .
En Francia, el número de casos declarados en 2013 fue de 4.934, de los cuales 3.579 eran de localización
pleuropulmonar; esto equivale a una tasa de 7,5 casos por 10 5 , con una disminución del 0,8% respecto de
2012. Las tasas de declaración más elevadas corresponden a Île-de-France, Guayana y Mayotte; la tasa de
declaración es 10 veces mayor entre las personas nacidas en el extranjero, y la más elevada corresponde a
pacientes nacidos en África subsahariana (105/10 5 ) y en Asia. Dicha tasa va disminuyendo con el número
de años vividos en Francia.
Un 62% de los casos declarados en 2013 eran varones. Según la edad, la distribución es la siguiente: un 38%
en personas de 25-44 años; un 24% de 45-64 años; un 21% de 65 años y mayores; un 12% de 15-24 años y
un 5% en menores de 15 años. La tasa entre las personas sin techo es mucho más elevada que la del resto
de la población (176/10 5 ).
El 73% de los casos declarados de tuberculosis pulmonar fueron considerados potencialmente contagiosos
(examen directo o cultivos positivos) [2] .
Modo de contaminación
La enfermedad se transmite de persona a persona, y el ser humano es el único reservorio del germen.
Los pacientes bacilíferos son el origen de la contaminación, es decir, aquéllos cuyo examen directo del esputo
es positivo, lo que significa que existen al menos 10 4 bacilos/ml de secreciones. Éste es casi siempre el caso
de las tuberculosis cavernosas, puesto que una caverna contiene alrededor de 10 7 -10 10 bacilos, mientras
que una lesión caseosa sólo contiene entre 10 2 -10 3 bacilos (hasta 10 5 ).
El contagio está favorecido por la tos y los estornudos, que permiten que las partículas infectantes se
dispersen en el aire: una quinta de tos dispersa 3.500 partículas, y un estornudo, un millón de partículas.
Éstas pueden permanecer en el aire hasta 9 horas después de su emisión. Únicamente las pequeñas
partículas que contienen entre uno y tres bacilos pueden infectar a una persona indemne. Las partículas más
grandes impactan a la altura de la nasofaringe, entran en el árbol traqueobronquial y son eliminadas por el
tapiz mucociliar. Las pequeñas partículas, que miden algunas micras, llegan hasta los alvéolos y pueden
provocar una infección, puesto que permiten que los bacilos se multipliquen en los macrófagos alveolares:
en este estadio, la activación de los macrófagos favorecida por el factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y por
el interferón γ (IFN-γ) secretados por otras células puede provocar la muerte de la micobacteria en el
fagosoma por acidificación, acción de enzimas hidrolíticas y estrés oxidativo. Gracias a este aclaramiento
temprano de las micobacterias, no se produce la infección y no hay reconocimiento por parte de los
linfocitos. Por el contrario, la micobacteria puede inhibir la fusión del fagolisosoma y sobrevivir en el interior
del macrófago. Por último, la apoptosis del macrófago atrae a los polimorfonucleares y otros monocitos
capaces de fagocitar las células infectadas, mientras que la necrosis del macrófago conduce a la liberación
de las micobacterias, que van a poder desarrollarse en otros macrófagos [3] . De este modo, según la
virulencia de la micobacteria y la capacidad de los macrófagos para defenderse, el contacto con estos
gérmenes puede conducir o no a una infección primaria [4] ; así, es posible observar que algunos contactos,
incluso expuestos a una gran cantidad de bacilos, siguen teniendo reacciones tuberculínicas negativas [3] .
Con la muerte de los macrófagos alveolares, se liberan restos celulares que contienen el bacilo de Koch (BK)
y que son fagocitados por las células dendríticas, así como factores solubles (citocinas, quimiocinas) que
atraerán otras células inflamatorias. Las células dendríticas llegan a los ganglios linfáticos, donde van a
reclutar linfocitos que, al volver al foco de la infección, se encargarán de la formación del granuloma y de
limitar el crecimiento bacteriano[3 4] . La reacción de hipersensibilidad retardada y la inmunidad celular se
instalan así al cabo de 2-3 semanas. Los macrófagos infectados son destruidos por las células inflamatorias
reclutadas en el seno de la infección y, de esta forma, se produce la necrosis tisular que corresponde al
cáseum. Este último es poco favorable al desarrollo del BK. En estas lesiones, el número de BK es restringido
(10 4 -10 5 ). Esta lesión primaria se puede localizar en cualquier zona del pulmón, lo que ocurre con las
lesiones secundarias. Casi siempre se cura sin dar ninguna manifestación clínica, pero puede dar lugar a una
diseminación de los bacilos por todo el organismo y provocar infecciones en las serosas, en meninges, pleura,
pericardio, huesos, riñones y pulmones.
La cantidad de bacilos contenidos en estas lesiones se mantiene en torno a 10 4 o 10 5 ; en este estadio, el
paciente puede controlar la evolución, y, aun en caso de tuberculosis diseminada grave, la contagiosidad es
muy reducida [3 4] .
Para que una lesión tuberculosa se pueda desarrollar [3] , se considera que deben ser inhalados entre 5-200
bacilos vivos. El estudio genotípico de las micobacterias ha permitido demostrar la transmisión de un mismo
clon entre una persona y otra [5] . Es importante el tiempo durante el que se comparte el mismo volumen de
aire con una persona contagiosa. Tras un contacto con una tuberculosis bacilífera, el 50% de los niños
menores de 15 años se infecta, y un 20% de los mayores de esta edad. El riesgo cae al 5% cuando el contacto
es puramente ocasional. Es difícil saber si una enfermedad tuberculosa es el resultado de una reactivación o
de una reinfección; esta última es menos probable y tiene menos probabilidades de provocar la enfermedad
que la primoinfección.
Formas evolutivas de la tuberculosis del adulto
A veces, bajo la influencia de un factor desconocido, el cáseum se licua en el interior de una lesión pulmonar
secundaria. Estas lesiones sí que predominan en los lóbulos superiores. Su licuefacción y eliminación a través
de un bronquio conducen a la formación de una caverna en la que el bacilo va a proliferar con facilidad. En
esta lesión, el número de bacilos es importante, en torno a 10 7 -10 10 .
El BK va a poder diseminarse a partir de estas lesiones cavernosas, esencialmente. Estos pacientes, en los
que el examen directo de sus secreciones es positivo, son los que contagian. La evolución espontánea de la
enfermedad es mortal en un tercio de los casos, aproximadamente; otro tercio evolucionará hacia una
tuberculosis crónica que permitirá el contagio y la diseminación del bacilo y, por último, otro tercio se curará
espontáneamente.
En suma, después de una infección tuberculosa, un 90% de los infectados podrán controlar el crecimiento y
la diseminación de los bacilos, y alrededor de un 10% desarrollarán la enfermedad de tuberculosis: un 5%
tras un breve tiempo después de la infección y el 5% restante más tarde, a lo largo de su vida, como
consecuencia de un descenso de la inmunidad debido a la edad, a una enfermedad subyacente o a un
tratamiento inmunosupresor.
En Francia, los factores de riesgo para el desarrollo de una enfermedad tuberculosa son: el sexo masculino,
el origen extranjero, la edad (entre 25-44 años y, sobre todo, superior a 65 años), la inmunodepresión [2] ;
en una persona infectada por el VIH, el riesgo de desarrollar una tuberculosis es 30 veces más importante y
sigue siendo la primera infección oportunista que aparece con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA) en el mundo.
Signos clínicos
A menudo, los signos de la primoinfección tuberculosa se limitan a un cambio en las reacciones cutáneas
tuberculínicas. Tan sólo es sintomática en un 10% de los casos y es la forma más frecuente de la enfermedad,
ya que un tercio de la población mundial está infectada [1] . Esto hace necesario conocer la naturaleza de las
reacciones tuberculínicas cutáneas anteriores, cosa que es poco frecuente. En Francia, la vacunación con el
bacilo de Calmette-Guérin (BCG) hace que la mayoría de las personas tengan reacciones positivas. Se
considera que, si hay infección, el aumento del diámetro de la induración es de al menos 10 mm (mientras
que el BCG es responsable de una induración de 4-10 mm). Las reacciones pueden ser falsamente positivas,
por una reacción cruzada con otras micobacterias o por un efecto booster (si la IDR [intradermorreacción]
se practica entre 1 semana y 1 año después de la precedente, la induración puede ser mucho más importante
que la de la reacción anterior). Por otra parte, la IDR puede ser negativa como consecuencia de una técnica
inadecuada o por una inmunodepresión. Las pruebas de cuantificación del IFN-γ permiten evitar los falsos
positivos de la IDR. Estas pruebas detectan la liberación de IFN-γ por parte de los linfocitos T tras su
incubación con una mezcla de tres péptidos sintéticos que representan los antígenos de Mycobacterium
tuberculosis que constituyen la diana principal de la inmunidad celular de los pacientes infectados
( interferon gamma release assay [IGRA]). Con esta prueba, se descartan las reacciones cruzadas con el BCG
y las otras micobacterias, con excepción deMycobacterium kansasii, szulga y marinum .
Existen dos pruebas comercializadas: el QuantiFERON-Tb Gold InTube, realizado con sangre total y que utiliza
el método ELISA (análisis de inmunoabsorción ligada a enzimas) para cuantificar las células que liberan el
IFN-γ, y el T-SPOT.TB, realizado con células mononucleadas aisladas y ajustadas a una concentración precisa
para cuantificar las células que liberan IFN-γ.
Estas pruebas tienen grandes ventajas relacionadas con su técnica. Requieren una simple extracción de
sangre y, por lo tanto, una sola visita, pero su coste es elevado.
Su especificidad está comprendida entre un 88-99%, incluso entre la población vacunada con BCG. La
sensibilidad de estas pruebas, en cambio, depende en gran medida del estado inmunológico, y en el paciente
inmunocompetente está comprendida entre un 80-88% [6 7] .
Una prueba inmunológica negativa, ya sea una IDR o una prueba IGRA, no puede descartar una infección
tuberculosa ni tampoco una enfermedad tuberculosa.
Ninguna de estas pruebas permite distinguir entre una infección antigua y una infección reciente.
Tampoco, cuando son positivas, permiten valorar el riesgo de evolución hacia una enfermedad de
tuberculosis.
Estas pruebas dependen del estado inmunológico del paciente [7] .
El riesgo de desarrollar la enfermedad de tuberculosis después de una infección tuberculosa depende de los
factores de riesgo [8] .
Cuando es sintomática, se puede manifestar por una astenia, una alteración del estado general, fiebre
moderada o una simple disminución del rendimiento.
En raras ocasiones, se manifiesta por un eritema nodoso o por una queratoconjuntivitis flictenular. En el
plano radiológico, la presencia de un chancro de inoculación o de adenopatías hiliares puede traducir una
infección. Las adenopatías se ven mejor en la tomografía computarizada (TC). Cuando superan los 2 cm, su
centro suele presentar una necrosis [9] .En este estadio, se puede establecer el diagnóstico mediante punción
ecoguiada bajo endoscopia [10] ( Fig. 1 ).
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Figura 1
Adenopatías hiliares derechas (punta de flecha, flechas) en radiografía estándar (A) y en tomografía
computarizada (B) (según [9] ).
Signos de la enfermedad tuberculosa pulmonar
Algunos son comunes a la primoinfección tuberculosa (astenia, fiebre, anorexia, sudoración nocturna,
adelgazamiento). Otros son más propios de una afectación pulmonar: tos, hemoptisis, disnea en las formas
de larga evolución o cuando existe un derrame pleural; la presencia de estos signos en un paciente
procedente de un país con fuerte endemia, en un contexto de inmunodepresión, contagio o tratamiento con
anti-TNF, debe hacer sospechar una tuberculosis, y su persistencia, incluso fuera de cualquiera de estos
contextos, hace necesaria una radiografía de tórax. Esta última orientará hacia el diagnóstico de la
enfermedad, porque además la clínica es muy pobre. Las lesiones predominan en los segmentos apicales y
dorsales de los lóbulos superiores y, con menor frecuencia, en los segmentos apicales de los lóbulos
inferiores. Se presentan bajo la forma de nódulos bronquiolares de contornos difusos que les confieren un
aspecto de « árbol en brote », de nódulos acinares difusos, por la confluencia de los micronódulos, y de
lesiones cavernosas que en raras ocasiones presentan niveles hidroaéreos y que asociadas a las imágenes
nodulares son muy características de la enfermedad ( Figs. 2 a 4 ). Más raramente, una imagen alveolar
sistematizada del lóbulo superior corresponde a una neumonía tuberculosa que se puede interpretar como
una neumonía por piógenos.
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Figura 2
Caverna en el seno de un infiltrado nodular (placa de M. P. Debray, Hospital Bichat).
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Figura 3
Infiltrado cavernoso (placa de M. P. Debray, Hospital Bichat).
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Figura 4
Nódulos bronquiolares (placa de M. P. Debray, Hospital Bichat).
Cuando existe la más mínima sospecha, es necesario hospitalizar y aislar al paciente.
La TC no suele ser de utilidad y, además, ante la sospecha de tuberculosis, los desplazamientos del paciente
fuera de su habitación se deben restringir al máximo.
Aparte de las imágenes evocadoras, cualquier afección pulmonar de larga evolución debe hacer sospechar
una tuberculosis; en este caso, puede resultar necesario un estudio de imagen más completo.
Diseminación hematógena
Los mecanismos que permiten la diseminación de la micobacteria por vía hematógena son mal conocidos.
En ellos intervienen determinados factores citotóxicos de la bacteria, pero tanto los macrófagos como las
células dendríticas también juegan un papel en el desarrollo extratorácico de dicho germen [11] .
Los déficits de células T, como ocurre en la infección por el VIH, y el polimorfismo del eje
interferón/interleucina 12 favorecen la diseminación del BK, mientras que la vacunación con el BCG protege
contra ella.
De este modo, la micobacteria puede diseminarse por los dos pulmones en forma miliar ( Fig. 5 ) y alcanzar
la pleura o el pericardio.
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Figura 5
Tuberculosis miliar (placa de M. P. Debray, Hospital Bichat).
Diagnóstico
Se basa principalmente en el aislamiento de M. tuberculosis en el examen directo o en el cultivo de las
secreciones, aunque la existencia de un granuloma epitelioide con necrosis caseosa es un argumento que lo
respalda suficientemente.
El examen microscópico, utilizando la coloración de Ziehl-Neelsen, sigue siendo la prueba más extendida. La
microscopia de fluorescencia que usa la tinción con auramina incrementa la sensibilidad en un 10%.
Sin embargo, el examen directo sólo es positivo en las formas de tuberculosis bacilífera, es decir, en
pacientes que al menos presentan 10 4 bacilos/ml de secreción. Cuando el paciente es capaz de producir una
expectoración subglótica, el examen directo se realiza sobre el esputo; en el caso contrario, el examen se
hace sobre el contenido gástrico recogido por intubación, en suspensión de la vía oral y antes de levantarse,
para evitar el vaciado del estómago. La expectoración inducida puede ser una alternativa a la intubación y/o
a la endoscopia si las muestras recogidas son negativas, pero con la condición de cumplir con todas las
precauciones para evitar una transmisión nosocomial [12] . La recogida de las muestras se hará en 3 días
sucesivos y se repetirán después de la endoscopia, si ésta se ha practicado, para mejorar la rentabilidad.
Todas las muestras recogidas se ponen en cultivo, método que sigue siendo de referencia para el diagnóstico
de tuberculosis. Permite confirmar el diagnóstico en el caso de una tuberculosis paucibacilar cuyo examen
directo es negativo, y también permite identificar la micobacteria y evaluar su sensibilidad. El cultivo en el
medio de Löwenstein necesita entre 3-4 semanas para que las colonias se desarrollen, mientras que los
cultivos en medio líquido permiten reducir este tiempo a 10 días, aproximadamente. Son varios los sistemas
disponibles: el métodoMycobacterium growth indicator tuve, el método BacT/Alert y el método Versa Trek.
Estos sistemas en medio líquido son más sensibles que los cultivos en medio sólido y permiten evaluar con
mayor rapidez la sensibilidad a los principales antituberculosos. Deben ser realizados en paralelo a los
cultivos en medio sólido.
Hoy en día, la micobacteria se identifica por biología molecular, con técnicas de hibridación por sondas
complementarias de secuencias genómicas específicas que permiten diferenciar M. tuberculosis de las otras
micobacterias, ya sea por hibridación directa o después de amplificación genómica, que permite identificar
de forma simultánea varias especies de micobacterias.
Dos técnicas moleculares permiten además detectar una resistencia a la isoniazida y a la rifampicina: se trata
del método de hibridación en tira, en concreto, la prueba MDTBRplus y el método GeneXpert. Estas técnicas
se pueden usar con cultivos o directamente con las muestras positivas [13 14] . Las tiras reactivas GenoType
MTBDRsl permiten identificar el complejo M. tuberculosis y evaluar la resistencia a los tratamientos de
segunda línea y al etambutol [15] . Aun así, estas pruebas no sustituyen al antibiograma clásico.
La detección directa de la presencia en una muestra de M. tuberculosis por PCR (reacción en cadena de la
polimerasa) es posible con técnicas que evitan la contaminación ambiental, pero no deben remplazar a las
técnicas clásicas de examen directo y cultivo.
Cuando no se dispone de una prueba bacteriológica, el diagnóstico se puede basar en la existencia de
granulomas epidermoides, con o sin necrosis caseosa, en las adenopatías mediastínicas puncionadas bajo
ecoendoscopia (cf supra) [10] ( Figs. 1 y 6 ), en biopsias transbronquiales o en la punción percutánea guiada
por TC [16] de una lesión.
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Figura 6
Adenopatías necróticas, granulomas epitelioides y necrosis caseosa en la punción bajo ecoendoscopia
(flechas) (A, ×100; B, ×400) (según [10] ).
Formas particulares de la tuberculosis
Tuberculosis en el paciente infectado por el VIH
En el año 2013, la tuberculosis era, en Francia, la coinfección observada en un 17% de los casos de SIDA ( Fig.
7 )[17] .
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Figura 7
Principales afecciones aisladas reveladoras de SIDA, Francia 2003-2013 (datos al 31 de diciembre de 2013
corregidos sobre los retrasos en la declaración, la infradeclaración y los valores que no figuran (según Cazein
et al [17] ).
La aparición de una reacción paradójica traduce un síndrome inflamatorio de reconstitución inmunitaria
(IRIS) que se observa en el curso de los 3 meses siguientes al comienzo del tratamiento antirretroviral; el
promedio es de 3 semanas, y la frecuencia aproximada, del 15% (8-43%) [18 19] . Se manifiesta por un aumento
del tamaño de las adenopatías, por la reaparición de fiebre, y por la aparición o el agravamiento de infiltrados
pulmonares, de la forma miliar o de derrames pleurales. En el contexto de una tuberculosis pulmonar, la
mortalidad es muy baja, del orden del 1%, al contrario que la tuberculosis meningocerebral. La relación
beneficio/riesgo sigue siendo favorable a la prescripción precoz y bajo vigilancia de los antirretrovirales.
Tuberculosis en el anciano
En los países industrializados, los mayores de 65 años son los más afectados por la tuberculosis, porque la
infección se ha producido en un período de mayor endemia y también por el descenso de sus defensas
inmunitarias. La clínica suele ser insidiosa, y la mortalidad, más elevada que en el paciente joven, llegando a
cerca del 100% por encima de los 90 años. Casi todos los casos de tuberculosis diagnosticados en el momento
de las autopsia se observan en personas mayores de 65 años, lo que refleja la dificultad del diagnóstico. La
clínica suele ser atípica. Las hemoptisis, los dolores torácicos, la fiebre y la sudoración nocturna son mucho
menos frecuentes que en los jóvenes, y la clínica se puede limitar a un empeoramiento del estado general,
una pérdida de peso y una tos aislada. Los resultados negativos de las pruebas tuberculínicas son en cambio
más frecuentes que en el paciente joven. La radiología muestra más formas bilaterales, en las que la
afectación de los lóbulos superiores es menos frecuente, hay más formas miliares y el diagnóstico resulta
particularmente difícil. Aunque suele ser la consecuencia de una reactivación, también se puede tratar de
una infección primaria, en particular cuando es una tuberculosis nosocomial en pacientes ingresados [20 21] .
Tratamiento
Bien dirigido, un tratamiento antituberculoso logra la curación en un 99% de los casos; incluso en el paciente
seropositivo para el VIH, la tasa de curación es superior al 95%. Un tratamiento precoz permite evitar la
diseminación de la enfermedad y consigue detener el contagio en 2-3 semanas [9] .
Las reglas terapéuticas están basadas en un cierto número de hechos.
Por un lado, el BK se multiplica cada 20 horas, lo que permite una única toma del medicamento al día.
Una población bacilar incluye necesariamente mutantes resistentes cuya frecuencia varía en función del
antibiótico. Cuanto más importante es la población bacilar, mayor es el número de mutantes resistentes y,
por lo tanto, es más importante en las lesiones cavernosas. Por otro lado, una población que se multiplica
con mayor lentitud en los focos caseosos y en los macrófagos puede provocar recaídas y por lo tanto justifica
un tratamiento prolongado.
El tratamiento habitual consiste en una tetraterapia que incluye: la isoniazida y la rifampicina, bactericidas
que alcanzan los BK intra y extracelulares; la pirazinamida, cuya asociación ha permitido acortar el
tratamiento a 6 meses; el etambutol, bacteriostático que, aunque ha sido un tanto abandonado, ha vuelto
a utilizarse ante la emergencia de cepas resistentes. Estos cuatro antituberculosos se mantienen durante los
primeros 2 meses de tratamiento.
La sensibilidad a la isoniazida y a la rifampicina suele conocerse antes del final del segundo mes y permite
pasar a una triterapia (isoniazida, rifampicina, pirazinamida). Después, se administra una biterapia con
isoniazida y rifampicina durante los 4 meses restantes, tras comprobar la sensibilidad del BK a estos dos
antituberculosos.
La estreptomicina forma parte de los antituberculosos de primera línea, pero ya no se utiliza en el
tratamiento estándar.
Las posologías figuran en el Cuadro 1 .
Cuadro 1
Posología de los antituberculosos.

Posología recomendada
Medicamentos
Dosis diaria (mg/kg)

Rifampicina 10 (8-12) máximo 600 mg

Isoniazida 5 (4-6) máximo 300 mg

Pirazinamida 25 (20-30)

Etambutol 15 (15-20)

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El uso de combinaciones fijas, que primero asocian isoniazida, rifampicina y pirazinamida, y después sólo
isoniazida y rifampicina, logra una mejor observancia del tratamiento.
Estos medicamentos se administran en una toma única diaria, por la mañana en ayunas, 1 hora antes de
ingerir cualquier alimento. La instauración rápida y precoz del tratamiento permite reducir el riesgo de
contagio. La educación terapéutica también es fundamental para lograr la adhesión al tratamiento, única
garantía de curación sin recaída [22] .
Efectos secundarios
En alrededor de un 5% de los casos, los efectos secundarios obligan a modificar el tratamiento.
Isoniazida
El efecto secundario más importante de la isoniazida es la hepatitis tóxica. Su frecuencia aumenta cuando
se asocia a la rifampicina que, por su efecto inductor enzimático, eleva la concentración de isoniazida
acetilada, forma hepatotóxica de esta última. Al comienzo del tratamiento, es frecuente observar una
elevación de las transaminasas, pero no se necesita interrumpir el tratamiento si las cifras permanecen
inferiores a seis veces la concentración normal. Ante un caso de hepatitis tóxica, se puede volver a introducir
la isoniazida en dosis progresivas una vez que ha desaparecido esta complicación, pero la pirazinamida se
interrumpe de manera definitiva. Otros efectos secundarios son las manifestaciones digestivas menores y la
polineuritis cuando existe un déficit vitamínico; la prescripción de vitaminas B 1 y B 6 se reserva para los
pacientes alcohólicos. La algodistrofia puede aparecer después de 2 meses de tratamiento, pero remite
cuando éste termina. El lupus inducido es excepcional. La determinación de la concentración de isoniazida
carece de utilidad en la práctica diaria.
Rifampicina
La rifampicina es un potente inductor enzimático que modifica la biodisponibilidad de numerosos
medicamentos.
En caso de insuficiencia hepatocelular o de ictericia, se deben reducir las dosis (5-7 mg/kg), en particular
para que no aumente el riesgo de toxicidad de la isoniazida. Los otros accidentes son inmunoalérgicos:
insuficiencia renal, trombocitopenia; hepatitis. Los tratamientos intermitentes y la reintroducción de los
fármacos favorecen estos accidentes inmunoalérgicos y están firmemente desaconsejados. La aparición de
un prurito no justifica interrumpir el tratamiento y se puede prescribir un antihistamínico.
Pirazinamida
Entre sus efectos secundarios predomina la hepatotoxicidad, que obliga a interrumpir el tratamiento cuando
la elevación de las transaminasas es entre cuatro y cinco veces superior a lo normal.
Las artralgias y, más raramente, los accesos de gota se deben al aumento de la uricemia. Esta elevación es
normal durante el tratamiento con pirazinamida, pero no es preciso modificarlo ni añadir alopurinol. Existe
competitividad en la excreción de la pirazinamida y sus metabolitos con la del ácido úrico, pero la elevación
de este último puede ser un buen reflejo de la observancia terapéutica. Únicamente en caso de acceso de
gota que no cede con uricosúricos, habrá que suspender la pirazinamida. También es frecuente observar un
enantema con prurito, que suele ceder con un tratamiento antihistamínico.
Las hepatitis citolíticas aparecen sobre todo durante los primeros 2 meses de tratamiento. El ritmo de
vigilancia no está claramente establecido: debe ser más estrecho y frecuente durante el primer mes, y el
paciente debe señalar cualquier síntoma digestivo (náuseas, vómitos, dolor abdominal). La elevación de las
transaminasas por encima de cinco veces los valores normales o la aparición de síntomas digestivos obliga a
interrumpir el tratamiento con isoniazida y pirazinamida. Como tratamiento de sustitución se puede recurrir
a la rifampicina, al etambutol, a la estreptomicina u otros aminoglucósidos, y también a las quinolonas. Una
vez normalizada la función hepática, se puede reintroducir la isoniazida de forma progresiva.
Etambutol
Sus efectos secundarios son principalmente oculares, en forma de neuritis óptica retrobulbar con ceguera
irreversible. Por este motivo, es indispensable un estudio inicial al comenzar el tratamiento que incluya un
campo visual y la visión de colores. Este estudio se puede hacer una vez que el paciente ya no es bacilífero,
y repetir cada 2 meses si hay que mantener el etambutol más allá del segundo mes, que es cuando los efectos
tóxicos pueden aparecer.
Este medicamento debe ser descartado si existe un antecedente de lesión ocular o de pérdida anterior de
un ojo.
Tratamiento en el marco de la infección por VIH
El esquema terapéutico es el mismo, pero en este caso se plantea el problema de la interacción entre los
antituberculosos y los antirretrovirales (TAR). Se recomienda el uso de un TAR a base de efavirenz asociado
a la rifampicina [23] . La aparición de un IRIS es posible, pero no debe retrasar la instauración del TAR.
Tratamiento en la mujer embarazada
La pirazinamida y la estreptomicina están contraindicadas en la mujer embarazada. En este caso, el
tratamiento es de 9 meses e incluye isoniazida, rifampicina y etambutol durante los primeros 2 meses, y
después isoniazida y rifampicina.
Tratamientos asociados
La asociación de una corticoterapia sólo está indicada en caso de tuberculosis meníngea, pericárdica o miliar
asfíxica.
Tratamiento de la infección tuberculosa latente
La constatación de una reacción tuberculínica positiva fuera de cualquier contexto no justifica la instauración
de un tratamiento.
El objetivo de dicho tratamiento es evitar el paso a una tuberculosis activa. Está indicado en dos
circunstancias principales: después del contacto con un paciente tuberculoso y cuando se va a administrar
un tratamiento con anti-TNF.
Por lo que se refiere a las personas del entorno de un paciente afectado, la instauración de un tratamiento
preventivo depende del resultado de las reacciones tuberculínicas, de la proximidad del individuo contacto
y de la contagiosidad del individuo bacilífero [24] ( Fig. 8 ).
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Figura 8
Árbol de decisiones. Detección de una infección tuberculosa alrededor de un caso. BAAR: bacilos ácido-
alcohol resistentes; IDR: intradermorreacción; BCG: bacilo de Calmette-Guérin.
En el paciente con VIH, cualquier contacto con una persona tuberculosa requiere la instauración de un
tratamiento preventivo, con independencia del resultado de la IDR y de su estado inmunológico.
La investigación de un caso iniciada por el servicio de lucha antituberculosa permite detectar a las personas
que habrá que tratar; dicha investigación se realiza siguiendo la regla de los círculos concéntricos: una
persona que vive bajo el mismo techo que el paciente bacilífero tiene un riesgo de un 20% de ser
contaminado, frente a un 3,7% en parientes y amigos y un 0,3% en colegas de trabajo.
En los pacientes que van a recibir un tratamiento con anti-TNF, es necesario descartar una tuberculosis
latente o patente antes de iniciar dicha terapia [25] .
El tratamiento de la infección latente se basa en la isoniazida en una dosis de 5 mg/kg/día durante 9 meses
o en la asociación de rifampicina (10 mg/kg/día) e isoniazida (5 mg/kg/día) durante 3 meses. La toma de dos
comprimidos al día de una asociación de isoniazida/rifampicina es una alternativa que permite simplificar el
tratamiento.
Tuberculosis resistente
M. tuberculosis tiene la facultad de mutar de manera espontánea, dando lugar a mutantes resistentes; la
frecuencia de aparición de mutantes resistentes es de 5/10 5 para la isoniazida, 1/10 7 - 1/10 8 para la
rifampicina, 1/10 3 para la pirazinamida, 1/10 6 para el etambutol y 1/10 5 para la estreptomicina. El riesgo es
mucho más importante entre la población bacilar de una caverna que contiene 10 7 -10 10 bacilos que en la
de un nódulo con 10 5 . Por este motivo y para evitar la selección de un mutante resistente, el tratamiento
debe incluir cuatro antituberculosos. La aparición de una multirresistencia a fármacos (MDR, multidrug
resistance ), es decir, de una resistencia a la isoniazida y a la rifampicina, siempre es el resultado de los
errores cometidos en la gestión del tratamiento: tratamiento incompleto, medicamentos ineficaces y toma
caprichosa o no controlada. La emergencia de resistencias en numerosos países constituye un problema muy
importante de salud pública. La diferencia es muy grande de una región a otra [26] ( Fig. 9 ).
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Figura 9
Número estimado de casos de tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR, multidrug resistant ) en
2013 (según [26] ).
La prevalencia en el mundo es del 5% y la incidencia del 3,5%, mientras que en Europa oriental y en Asia
central es del 35%, afectando al 75% de pacientes ya tratados con anterioridad. Un 9% de estas tuberculosis
MDR también son resistentes a una fluoroquinolona y a uno de los agentes inyectables de segunda línea
(kanamicina, amikacina o capreomicina) (XDR). Los países más afectados son Georgia, Kazajistán, Letonia,
Lituania y Tayikistán. En todos estos países, la proporción de XDR entre las MDR es superior o igual al 20%.
Las técnicas moleculares permiten obtener un resultado en pocas horas (cf supra). La OMS recomienda el
uso del método GeneXpert MTB/RIF, ya que la resistencia a la rifampicina suele estar asociada a la resistencia
a la isoniazida.
El tratamiento de pacientes que padecen una tuberculosis MDR se debe llevar a cabo en un centro
especializado y depende de los antecedentes del paciente. Consiste en la asociación de al menos cuatro
medicamentos (incluso cinco o seis) no prescritos anteriormente o prescritos durante un período inferior a
1 mes; debe incluir al menos pirazinamida, un agente inyectable (kanamicina, amikacina o capreomicina),
una fluoroquinolona, etionamida y cicloserina o terizidona. Estos medicamentos se deben asociar a la
vitamina B 6 para evitar efectos neurológicos indeseables. Esta primera fase dura 8 meses y al menos 4 meses
después de la negativización de los cultivos. Le sigue una fase de mantenimiento en la que sólo se suspende
el agente inyectable. En caso de tuberculosis multirresistente ya tratada con medicamentos de segunda línea
o de exposición anterior a un tratamiento inyectable, se puede recurrir al ácido paraaminosalicílico o a la
capreomicina. Por último, existe otro grupo de medicamentos que poseen un efecto incierto y que deben
reservarse para las tuberculosis XDR en las que no existe otra alternativa (linezolid, amoxicilina y ácido
clavulánico, claritromicina, clofazimina, meropenem y ácido clavulánico, tioacetazona, rifabutina, e
isoniazida en grandes dosis) [27 28] . La duración mínima es de 18 meses después de la negativización de los
cultivos, y la tasa de curación sigue siendo inferior a la de la tuberculosis sensible [27] ; además, para lograr la
curación es fundamental educar al paciente y a su familia, administrar el tratamiento bajo control directo y
gestionar adecuadamente los efectos secundarios más frecuentes observados con estos regímenes. Queda
por determinar [29] si los resultados de los nuevos antituberculosos como el delamanid o la bedaquilina son
prometedores para tratar tuberculosis MDR/XDR.
Los ensayos realizados con IFN-γ, otras inmunoterapias y vitamina D han dado resultados decepcionantes o
poco definitivos [27 28] .
Lugar de la cirugía
Es posible plantear la cirugía en casos de tuberculosis MDR/XDR que presentan lesiones localizadas. Está
indicada cuando el paciente sigue siendo bacilífero a pesar del tratamiento médico o en previsión de un
posible fracaso ante el perfil de resistencia o el aspecto de las lesiones. La mortalidad oscila entre un 0-8%,
con una tasa de éxito del 47-100% [30] .
Vacunación
En Francia, en 2007 se puso fin a la obligación de vacunar con BCG a niños y adolescentes. Dicha vacunación
ya no se exige para entrar en una colectividad. Sin embargo, está altamente recomendada para niños con
riesgo elevado de tuberculosis.
Tampoco son procedentes ni la revacunación ni el control de la IDR después de una vacunación. En Francia,
sólo está disponible la BCG intradérmica.
Antes de los 3 meses, la vacunación se realiza sin IDR previa; después de los 3 meses, cuando la IDR es
negativa.
Las contraindicaciones son las dermatosis amplias evolutivas y los déficits inmunitarios congénitos o
adquiridos, en particular la infección por el VIH.
Declaración obligatoria y tratamiento
La tuberculosis es una enfermedad de declaración obligatoria desde 1964. Los declarantes, que son los
médicos o los laboratorios, envían los formularios de las declaraciones al servicio regional de la agencia de
salud pública de su región ( http://www.ars.sante.fr/portail.0.html ), que comparte las informaciones con
los centros de lucha antituberculosa para que se puedan llevar a cabo las investigaciones pertinentes de los
casos. Las declaraciones de los casos de tuberculosis recogidas por las agencias regionales de salud pública
son enviadas una vez al año al Institut de Veille Sanitaire en forma de archivos electrónicos anónimos. Desde
2007, es obligatorio que los casos de enfermedad tuberculosa consten en una ficha de declaración de fin de
tratamiento.
Conclusión
La tuberculosis sigue siendo un problema importante de salud pública en el mundo. Aunque el tratamiento
de la enfermedad tuberculosa causada por bacilos sensibles está bien codificado y consigue una tasa de
curación próxima del 100%, la emergencia de tuberculosis resistentes (MDR/XDR) plantea un problema
complejo para su control y requiere de centros especializados. Sólo el aislamiento y un tratamiento precoz
permiten reducir el contagio. Un tratamiento debidamente dirigido es el único medio para evitar el
desarrollo de cepas resistentes, que siempre son consecuencia de errores humanos.