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RESUMEN
El cáncer de mama causa 1000 muertes al año en nuestro país, siendo la segunda causa de
muerte por cáncer en la mujer. La base fundamental del tratamiento es la cirugía, la cual, según la
evaluación de los caracteres clínicopatológicos puede complementarse con distintas terapias
coadyuvantes (radioterapia, quimioterapia, hormonoterapia). Existe un grupo de pacientes en las que,
a pesar de la terapia, la enfermedad presentará un curso ominoso, con recidiva precoz y pobre
sobrevida libre de enfermedad y sobrevida total. Las razones de esta mala evolución permanecen
sin explicaciones precisas que permitan plantear terapias adecuadas para estas pacientes. El estudio
histopatológico de los tumores proporciona gran cuantía de información que permite predecir el
comportamiento biológico del tumor. El desarrollo de las técnicas inmunohistoquímicas, a su vez,
ha permitido develar caracteres tumorales que son factores pronósticos y predictivos. El avance de
los estudios moleculares en cáncer, ha proporcionado argumentos para establecer subclasificaciones
de importancia diagnóstica y terapéutica, las cuales están acercando a la práctica diaria la deseada
posibilidad de una terapia personalizada para las pacientes de cáncer de mama. Dentro de estos
factores se han identificado una serie de alteraciones génicas que explicarían en parte algunos casos
de mal pronóstico. En el presente artículo se presenta la clasificación molecular del cáncer de mama,
haciendo énfasis en la descripción de los diferentes subtipos desde el punto de vista histopatológico
y clínico. (Palabras claves: cáncer de mama, clasificación molecular genómica).
ABSTRACT
Breast cancer causes 1000 deaths a year in our country, being the second leading cause of
cancer death in women. The fundamental basis of treatment is surgery, which can be complemented
with different adjuvant therapies (radiotherapy, chemotherapy, hormonal therapy). Exists a group of
patients in whom, despite therapy, the disease presents an ominous course with early recurrence
and poor disease-free survival and overall survival. The reasons for this poor outcome remain present
precise explanations that enable appropriate therapies for these patients. Histopathological examination
of tumors provides much information that can predict the biological behavior of tumor. The development
of immunohistochemical techniques, in turn, has allowed to reveal tumor characteristics that are
predictive and prognostic factors. The advancement of cancer molecular studies have provided
arguments to establish subclassifications of diagnostic and therapeutic importance which are closer
to the daily practice the desired possibility of personalized therapy for breast cancer patients. Among
these factors have identified several genetic alterations that partly explain some por prognosis cases.
In this paper we present the molecular classification of breast cancer, emphasizing the description
of the different histopathology and clinical subtypes. (Key words: breast cáncer, molecular clasificación
genomic).
En nuestro país, en el año 2003 el cáncer Existen múltiples formas para determinar
de mama fue la segunda causa de muerte por expresión génica, siendo la utilización de cDNA
cáncer en la mujer, especialmente en las mayores microarray el método de mayor difusión. Este
de 40 años, registrando una tasa de mortalidad procedimiento se basa en la hibridación de
a los 80 años de 143,4/100.000 mujeres, moléculas de DNA complementario (cDNA),
falleciendo anualmente alrededor de 1000 mujeres preparadas a partir de RNA aislado del tejido
por esta causa1. tumoral, a secuencias del genoma humano
En los estadios tempranos del cáncer de impresas en un soporte sólido (láminas de vidrio
mama, la cirugía es el tratamiento fundamental, o membranas de nitrocelulosa). A fin de reconocer
y asociado a la radioterapia, pueden controlar la qué genes se están expresando en el tumor, el
enfermedad en la gran mayoría de los casos. A cDNA es marcado con una molécula fluorescente,
pesar de esto, alrededor de un 30% de las la cual es posteriormente detectada a través de
pacientes finalmente fallecerá debido a la un láser según la longitud de onda determinada
diseminación de la enfermedad. A fin de erradicar para tal efecto4 (Figura 1).
las micrometástasis y por consiguiente prolongar
el tiempo de sobrevida, se desarrollaron las CLASIFICACIÓN MOLECULAR
terapias coadyuvantes, tales como la
hormonoterapia y la quimioterapia. La decisión La contribución fundamental de los
sobre qué pacientes deben recibir estos microarreglos de cDNA al estudio del cáncer de
tratamiento se establece considerando criterios mama ha sido develar la complejidad de los tipos
clínico-patológicos básicos, como la edad, tamaño histológicos tradicionales, como asimismo contribuir
del tumor, tipo y grado histológico, compromiso a las hipótesis que plantean que el cáncer mamario
ganglionar axilar, expresión de receptores de no es una simple enfermedad derivada de un único
estrógeno y progesterona, y del receptor HER2, progenitor. Los estudios preliminares de Perou y
sin embargo, estos criterios en algunos grupos Sorlie basados en microarreglos identificaron cuatro
de pacientes, y muy particularmente en las subtipos principales de cáncer mamario: i) Luminal;
pacientes sin compromiso ganglionar axilar, no ii) Similar a basal; iii) Similar a normal y iv)
son buenos indicadores pronósticos o de recidiva. HER2/ERBB2.
Considerando estos antecedentes, se han Esta taxonomía molecular se basó en la
desarrollado líneas de investigación molecular a identificación de una lista de genes y la posterior
fin de estudiar la expresión génica de estos a g r u p a c i ó n j e r á rq u i c a d e é s t o s . E s t e
tumores y así determinar de forma más precisa procedimiento identifica subgrupos de tumores
qué pacientes tienen más riesgo de presentar más homogéneos que presentan similar
recidiva/recurrencia, y por lo tanto deben recibir comportamiento clínico y sensibilidad a agentes
terapia coadyuvante. Del mismo modo, es terapéuticos. Sin embargo, hay variabilidad de
importante determinar qué tipo de pacientes respuesta terapéutica entre los tumores de un
tienen bajo riesgo de desarrollar una enfermedad mismo grupo, por lo cual se ha planteado que
metastásica y estarían, por lo tanto, sobretratados diferentes tipos de cánceres mamarios están
al recibir terapia adyuvante. La adecuada comandados por diferentes genes, lo cual ha
clasificación de estos pacientes les evitaría las dirigido la investigación hacia diversos oncogenes
complicaciones derivadas de la toxicidad de estos en busca de dianas terapéuticas específicas.
tratamientos y de forma secundaria disminuiría El año 2002 Van´t Veer y col. realizaron un
en forma importante los costos del tratamiento2,3. estudio de la predicción del perfil genético y sus
Clasificación molecular del cáncer de mama. F. Imigo et al. 69
Algunos autores han intentado subtipificar 14% o más podía discriminar entre los subtipos
los tumores mamarios utilizando paneles de Luminal A y B (Tabla 2).
inmunotinción, como una forma de acercar estos La importancia pronóstica de la
hallazgos a la práctica rutinaria de los laboratorios subtipificación previa fue testeada por los mismos
de patología. En este sentido, un aporte valioso autores en una serie de 4046 casos de cáncer
al estudio de los tumores luminales ha sido mamario, analizados con microarreglos de tejidos.
publicado recientemente por Cheang y col el Al compararlos con el subtipo Luminal A, tanto el
2009, quienes probaron un panel de inmunotinción Luminal B como el Luminal HER2/neu, estuvieron
que consistió de cuatro marcadores, que asociados con mala sobrevida libre de enfermedad
establecen el estado de los receptores hormonales y menor sobrevida total en presencia o ausencia
para estrógeno y progesterona, HER2/neu y el de terapia con tamoxifeno y/o quimioterapia.
índice de proliferación determinado por la Los tipos A y B son de buen pronóstico,
expresión de Ki-67, el cual corresponde a un pero el tipo B tiene un peor pronóstico que el A,
antígeno nuclear presente en todas las células que debido a variaciones en la respuesta al tratamiento,
se encuentran en la fase proliferativa del ciclo pues expresan menor cantidad de RE. No
celular. Se estudió un número de 357 cánceres obstante, ambos se tratan con hormonoterapia7.
de mama con este panel, siendo posible discriminar Se ha descrito que los tumores RE positivo
entre los tumores Luminal A y Luminal B10. tienen menor respuesta a la quimioterapia
Los tumores luminales fueron divididos en comparado con los que carecen de estos
tres grupos: Luminal A (RE o RP positivos, receptores11. Los tumores luminales tienen un
HER2/neu negativo, y bajo índice de proliferación), 6% de respuesta completa a quimioterapia
Luminal B (RE o RP positivos, HER2/neu negativo preoperatoria, basada en paclitaxel seguida de
e índice de proliferación alto), el tercer grupo fue 5-fluoracilo, doxorrubicina y ciclosfosfamida en
denominado Luminal HER2/neu positivo. Se comparación a 45% en los subtipos basal y
determinó que un punto de corte del Ki-67 de HER2/neu12.
Tabla 2. Clasificación de los tumores receptor de estrógeno positivo. Tomado de Cheang y col.9
Hasta el momento dos grandes estudios Los excelentes resultados de estos estudios
han abordado interrogantes de importancia han permitido desarrollar un gran ensayo clínico
pronóstica, éstas fueron recurrencia y sobrevida en Europa llamado MINDACT (The Microarray
en pacientes tratadas con cirugía y sin metástasis in Node Negative Disease May Avoid
axilares. Uno de ellos, del Instituto del Cáncer Chemotherapy) MammoPrint, Agendia (Figura 3).
de Holanda, trabajó con un grupo de 98 pacientes En este estudio se randomizará 5000 pacientes
menores de 55 años, sin metástasis axilares. Este con tratamientos que se dictarán según sus
grupo se separó posteriormente entre las que respectivos perfiles génicos y factores pronóstico
experimentaron recidiva antes de 5 años (34 tradicionales. Las conclusiones de este estudio,
pacientes) y las que estaban sin enfermedad a de seguro marcarán pautas en el manejo de las
los 5 años o más (44 pacientes). El estudio inicial pacientes con cáncer mamario.19
dirigió la observación hacia 25.000 genes y un El segundo estudio, utiliza la técnica de la
sistema de clasificación supervisada, pudo reacción en cadena de la polimerasa y se efectúa
identificar 70 genes que se correlacionan en forma en tejidos fijados en formalina e incluidos en
independiente con mal pronóstico. Posteriormente, parafina. Pretende cuantificar la expresión de
el valor pronóstico de la firma molecular de 70 transcritos que tengan una importancia clínica
genes fue probado en un estudio de validación potencial. Para esto se desarrolló una prueba
en 295 pacientes, algunos de los cuales tenían validada de 21 genes (Oncotype DX). Este test
metástasis axilares. Los pacientes que tenían una cuantifica la expresión de 21 genes asociados
firma genética relacionada con un buen pronóstico, al cáncer de mama (16 genes relacionados con
tuvieron menos del 15% de recidiva en 10 años cáncer y 5 genes de referencia). Se desarrolló
y aquellos pacientes que presentaron genes un algoritmo basado en los niveles de expresión
tumorales asociados a mal pronóstico, tuvieron de éstos genes y que se usó para calcular un
un 50% de riesgo de metástasis a distancia. La puntaje de recurrencia para cada caso. El puntaje
limitante de la técnica utilizada para efectos de recurrencia varía entre 0 a 100 y se divide
prácticos es que requiere tejido fresco o congelado en tres grupos de riesgo: bajo (menor de 18),
rápidamente, con el objeto de disponer de RNA intermedio (18 a 31), y alto (mayor de 31). La
de alta calidad. diferencia en el riesgo de metástasis a distancia
Randomizar
Luminal A RE (+) y/o RP (+); • Subtipo más común y menos agresivo. Buen pronóstico.
HER2/neu (-) • Bajo grado histológico. Respuesta hormonal.
• Asociado a incremento de edad.
El análisis de los datos que aportarán los controles de calidad en todas las fases del
grandes estudios clínicos tomará tiempo en proceso.
decantar en protocolos de tratamiento útiles en
la práctica diaria. En nuestro medio, el manejo AGRADECIMIENTOS
de los pacientes sigue dependiendo del estudio
histopatológico acucioso de los factores Al Dr. Carlos Figueroa Valverde, quien
pronósticos y predictivos tradicionales, siendo amablemente ha aportado a nuestra revisión con
nuestra tarea más urgente la implementación de el diseño de las figuras y revisión del texto.
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