QUÍMICA FARMACÉUTICA BUENAS

PRACTICAS DE MANUFACTURA PROCEDIMIENTO OPERACIONAL ESTANDARIZADO Nº: PN/L/PG/004/14657

TÍTULO: PREPARACION DE AMBIENTES Y AREAS HOJA: 1 DE:

PREPARACION DE AMBIENTES Y AREAS

1. OBJETIVO:

Definir los distintos tipos de procedimientos de trabajo, en un ambiente para la preparación

de medicamentos estériles orientados al personal de trabajo.

2. RESPONSABILIDAD DE APLICACIÓN Y ALCANCE:

La responsabilidad de aplicación y alcance de este procedimiento recae sobre todo del

personal de trabajo, jefe de producción, y de controles específicos que se deben tomar
como punto primordial en cuanto a la elaboración de medicamentos estériles.

3. DEFINICION:

Se utilizan cabinas de flujo laminar y de bioseguridad con filtros de alta eficiencia que
permitan ambientes con esterilidad de 99.99%. Y se utilizan ambientes con temperaturas
humedad y flujo de aire controlados. Cuartos de preparación especializados (cuartos de
adecuación).

Área de elaboración: Sección de elaboración. La elaboración de la nutrición parenteral

debe realizarse bajo flujo laminar.

4. DESCRIPCIÓN DEL PROCEDIMIENTO:

4.1 SANEAMIENTO DE LAS ZONAS LIMPIAS.- Es especialmente importante:

-Se deben limpiar con frecuencia y a fondo, de conformidad con un programa escrito y
aprobado.

-Uso desinfectantes, se deben emplear más de un tipo.

-Monitoreo debe ser llevado a cabo periódicamente para detectar la contaminación o la

presencia de un organismo contra el cual el procedimiento de limpieza es ineficaz. Las
interacciones entre diferentes materiales de limpieza deben ser validadas.

-Validación de la limpieza deben llevarse a cabo para garantizar que los residuos de
desinfectante puedan ser detectados y se eliminan por el procedimiento de limpieza.
4.2. DESINFECTANTES Y DETERGENTES.- Deben ser controlados de contaminación
microbiana; las diluciones deben mantenerse en recipientes previamente limpiados y sólo
deben almacenarse durante períodos definido a menos que sean esterilizados. Los
desinfectantes y detergentes utilizados en la zona A y la zona B deben ser estériles antes de
su uso. Un programa de desinfección debe incluir también un agente esporicida, ya que
muchos desinfectantes comunes no son efectivos contra las esporas. La eficacia de los
procedimientos de limpieza y desinfección deben ser demostrados. La fumigación de las

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zonas limpias puede ser útil para reducir la contaminación microbiana en lugares
inaccesibles.

NOTA:

TIPOS DE DESINFECTANTES.-

QUIMICOS: Aldehídos los más usados con desinfectantes son el formaldehido y

glutaraldeido por ser similares en su toxicidad y tratamiento concentración al 2% siendo
levemente alcalino de esta manera.

El glutaraldeido es efectivo frente a virus y células vegetativas y esporas de bacterias y

hongos.

ORGANICOS: Fenoles y compuestos fenólicos.- el fenol o ácido carbónico solo se emplea

como patrón en una concentración de solución acuosa al 5% de fenol elimina células
vegetativas

4.3. GRADOS DE ÁREAS LIMPIAS.- Se distinguen de la siguiente manera:

- Grado A: La zona para operaciones de alto riesgo, llenado y conexiones asépticas.

Normalmente estas condiciones se logran mediante el uso de una estación de trabajo flujo
unidireccional. Los sistemas de flujo de aire unidireccional deben proporcionar una mezcla
de aire homogéneo velocidad de 0,36 - 0,54 m / s (valor orientativo) en una posición definida
prueba de 15-30 cm por debajo de la terminal de filtro de aire o sistema de distribución. La
velocidad a nivel de trabajo no debe ser inferior a 0,36 m / s. La uniformidad y la eficacia del
flujo de aire unidireccional debe demostrarse mediante la realización de pruebas de
visualización del flujo de aire;
- Grado B: En preparación aséptica y llenado, este es el entorno ambiental para la zona de
grado A;
- Grados C y D: Limpie las áreas para llevar a cabo las fases menos críticas en la
fabricación de productos estériles o la realización de actividades durante el cual el producto
no está expuesto directamente (es decir, la conexión aséptica con conectores de asepsia y
operaciones en un sistema cerrado).
Un flujo unidireccional y de menor velocidad se puede utilizar en unidades de aislamiento
cerrado y cajas de guantes.

4.4. GRADOS DE AIRE B, C y D el número de renovaciones de aire debe ser apropiado

para el tamaño de la sala, el equipo y el personal presente en ella.

4.5 FILTROS De alta eficiencia de partículas de aire (HEPA) deben ser sometidos a una
prueba de fugas de acuerdo con la norma ISO 14644-3 (6) en un intervalo recomendado de
cada 6 meses, pero no superior a 12 meses.

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4.6 SALAS LIMPIAS Y CLASIFICACIÓN DE LA LIMPIEZA DEL AIRE.-La concentración
máxima autorizada de partículas en el aire para cada grado se la da en la Tabla 1.
Deben ser usados contadores de partículas portátiles con un pequeño tramo de tubería de la
muestra para los propósitos de clasificación para evitar la pérdida de partículas ≥ 5,0 micras.
Se deben utilizar cabezas isocinéticas para la muestra en sistemas de flujo unidireccional.
4.7 SALAS LIMPIAS Y LOS DISPOSITIVOS DE LIMPIEZA DE AIRE.- Debe ser
regularmente a seguimiento durante el funcionamiento y la localización de seguimiento
basado en un estudio de análisis de riesgos formales y los resultados obtenidos durante la
clasificación de las salas y / o dispositivos de aire limpio.
Para el grado de las zonas A, el monitoreo de partículas debería llevarse a cabo durante
toda la duración del tratamiento crítico, incluido el montaje de equipos, salvo en los casos de
justificación por los contaminantes en el proceso que pueda perjudicar al contador de
partículas o presentar un peligro, por ejemplo, los organismos vivos y los riesgos
radiológicos. En estos casos, el seguimiento rutinario del equipo durante las operaciones de
puesta a punto debe llevarse a cabo antes de la exposición al riesgo. Supervisión durante
las operaciones de simulación también se debe realizar. El grado de una zona debe ser
monitorizada con una frecuencia y tamaño de la muestra de tal manera que todas las
intervenciones, eventos transitorios y cualquier deterioro del sistema sería capturado y
alarmas de marcha si se superan los límites de alerta. Se acepta que no siempre es posible
demostrar los bajos niveles de ≥ 5,0 micras, las partículas en el punto de llenado cuando
está en curso, debido a la generación de partículas o gotas del producto en sí.
Se recomienda que un sistema similar se utilice para el grado zonas B, aunque la frecuencia
de muestreo puede estar disminuida. La importancia del sistema de monitoreo de partículas
debe ser determinada por la efectividad de la segregación entre la A y las zonas adyacentes
de grado B. La zona de grado B debe ser monitorizados con una frecuencia y con un
tamaño de muestra de tal manera que los cambios en los niveles de contaminación y
deterioro del sistema sería capturado y las alarmas de marcha si se superan los límites de
alerta.

4.8. SISTEMAS DE MONITOREO DE PARTÍCULAS AEROTRANSPORTADAS.-

Pueden consistir en los contadores de partículas independientes, una red de muestreo

secuencial puede acceder a los puntos conectados por múltiples a un solo contador de
partículas, o varios contadores de partículas pequeñas situadas cerca de los puntos de
control y en red a un sistema de adquisición de datos. Las combinaciones de sistemas
también pueden ser utilizados. El sistema elegido debe ser apropiado para el tamaño de
partícula considerado.
Cuando los sistemas de toma de muestras a distancia se utilizan, la longitud de la tubería y
los radios de las curvas en toda la tubería debe ser considerado en el contexto de las
pérdidas de partículas en el tubo. La selección del sistema de vigilancia debe tener en
cuenta cualquier riesgo presentado por los materiales utilizados en la operación de
manufactura, por ejemplo, los relacionados con organismos vivos o radiofármacos.
Los tamaños de las muestras tomadas como fines de vigilancia mediante sistemas
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automatizados por lo general será una función de la frecuencia de muestreo del sistema
utilizado. No es necesario que el volumen de la muestra sea la misma que la utilizada para
clasificación formal de salas limpias y los dispositivos de aire limpio.
Las condiciones de partículas en el aire en la Tabla 1 para el estado " en reposo" debe ser
logrado en ausencia del personal de operación después de una corta "limpieza" o
"recuperación" periodo de unos 15-20 minutos (valor orientativo), después de la finalización
de las operaciones. Las condiciones de partículas dadas en la Tabla 1 para el grado A "en
operación" deben mantenerse en la zona que rodea el producto siempre que el producto o
envase abierto esté expuesto al medio ambiente.

La "limpieza" o ensayo de "recuperación" debe demostrar un cambio en la concentración de

partículas en un factor de 100 en el plazo establecido (ISO 14644-3 cláusula B.12) (6).
4.9. CONTROL DE LA LIMPIEZA DE LAS DIFERENTES ÁREAS LIMPIAS.-Durante la
operación, deben ser monitorizados para detectar partículas en el aire y la contaminación
microbiana. Además de la clasificación "en reposo" y "en operación", partículas en el aire
deben ser controlados periódicamente "en funcionamiento" en lugares críticos. El plan de
muestreo no tiene por qué ser la misma que la utilizada para la clasificación. Ubicación y el
tamaño de las muestras deben ser determinados con base en una evaluación del proceso y
el riesgo de contaminación.
El control de las áreas grado C y D en operación se debe realizar de conformidad con el
principio de la gestión de riesgos de calidad. Los requisitos y alarma de límites de actuación
dependerán de la naturaleza de las operaciones llevadas a cabo, pero se recomienda un
"período de limpieza" que se debe alcanzar.
4.10 CARACTERÍSTICAS COMO LA TEMPERATURA Y LA HUMEDAD RELATIVA
Dependen del producto y la naturaleza de las operaciones realizadas. Estos parámetros no
deben interferir con el estándar de limpieza definido.

4.11 CONTROLAR LA LIMPIEZA MICROBIOLÓGICA DE LOS GRADOS A-D.- En

funcionamiento las áreas limpias deben ser monitoreadas. Cuando las acciones se llevan a
cabo asépticamente, la vigilancia debe ser frecuente el uso de métodos tales como placas
de sedimentación, volumen de aire y muestreo de superficies (por ejemplo, hisopos y placas
de contacto). Métodos de muestreo utilizados en las operaciones no deben interferir con la
zona de protección. Los resultados de seguimiento deberían considerarse a la hora de
revisar la documentación del lote para la liberación de productos terminados. Las superficies
y el personal deben ser controlados después de las operaciones críticas, control
microbiológico que también hace falta fuera de las operaciones de producción, por ejemplo,
después de la validación de los sistemas, la limpieza y sanitización.

4.12 NIVELES DE DETECCIÓN DE CONTAMINACIÓN MICROBIANA.- Que se establezcan

para el fin de establecer niveles de alerta y acción y el seguimiento de las tendencias en la
limpieza del medio ambiente en la instalación. Los límites, expresados en unidades
formadoras de colonias (UFC) para la vigilancia microbiológica de las áreas limpias en

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operación figuran en la tabla 3. Los métodos de muestreo y los valores numéricos incluidos
en el cuadro no pretenden representar especificaciones, son a título indicativo.

4.13 LOS LÍMITES ADECUADOS DE ALERTA Y ACCIÓN.-Se deberían establecer con los
resultados de las partículas y el control microbiológico. Si los límites de actuación se han
superado o se identifica una tendencia en los niveles de alerta, se debe iniciar una
investigación y deberán tomarse las medidas correctoras adecuadas, según lo estipulado en
los procedimientos operativos.

5. CONDICIONES GENERALES:
Tabla1

Máxima concentración permitida de partículas en el aire.

Tabla2
Ejemplos de medidas que deben llevarse a cabo en los distintos grados
Grado Ejemplos de operaciones para productos esterilizados
terminalmente.

A Llenado de productos cuando hay un riesgo inusual

C Preparación de soluciones con riesgo inusual. Llenado de

productos.

D Preparación de soluciones y componentes para su posterior llenado

Grado Ejemplos de operaciones para la preparación aséptica

A Preparación y llenado aséptico

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C Preparación de soluciones para filtrar

D Manipulación de los componentes después del lavado

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