INSECTICIDAS ORGANOCLORADOS

Los insecticidas organoclorados son moléculas orgánicas cloradas con peso molecular de 291 a
545 con estructura cíclica. La familia de los organoclorados está compuesta por 3 clases de
compuestos de acuerdo a sus blancos de acción y sintomatología: DDT y análogos; ciclodienos y
hexacloro ciclo hexano (HCH).
DDT y análogos
El nacimiento y posterior desarrollo de la Química Orgánica, en la segunda mitad del siglo XIX,
vería el nacimiento de una de las moléculas orgánicas más polémicas que han existido: el DDT.
El DDT es conocido como Dicloro–Difenil–Tricloroetano, pero su nomenclatura química es
1,1,1–Tricloro–2,2–bis (p-clorofenil) etano (Fig 1). Es una molécula muy lipofílica, es decir, se
disuelve bien en las sustancias grasas, pero no lo hace en las acuosas. Descubierto en 1874, al
principio no parecía tener utilidad alguna. Sólo se había tratado de un ejercicio de síntesis
orgánica. En la década de 1930 se empiezan a descubrir sus propiedades insecticidas y es
patentado en 1937 por el químico suizo Dr. Paul Müller (Premio Nobel de Medicina en 1948).
En 1942 se descubre que mata los piojos sin tener efectos adversos para los seres humanos. Su
utilidad radica en su poder para acabar con los insectos. Es un insecticida de enorme utilidad
para los países tropicales, ya que al ser de carácter graso no se lava por las intensas lluvias. Una
gran parte de las pérdidas en las cosechas mundiales se debe a la acción de los insectos. Dichas
pérdidas se traducen, en los países desarrollados, en una disminución de los rendimientos por
hectárea. Pero en los países del Tercer Mundo, el resultado es catastrófico. Una disminución de
alimentos puede provocar hambrunas, un aumento de las enfermedades por una deficiente
nutrición y un descontento social, que frecuentemente se traduce en violencia y guerra. No
obstante, su principal aplicación tuvo lugar contra la malaria o paludismo. Esta enfermedad, de
carácter tropical, es transmitida por el mosquito Anopheles. Ha sido desde siempre un azote para
la Humanidad, por el elevado número de sus víctimas. Hasta la llegada del DDT, unas 200
millones de personas eran atacadas anualmente por la malaria, y de ellas todos los años morían 2
millones. Dada la relación existente entre casos de malaria y el número de insectos transmisores,
se empieza a estudiar la posibilidad de su aplicación a gran escala para eliminar al vector
(insecto transmisor) que provoca la enfermedad. A principios de 1946, se decide iniciar un
programa de aplicación del DDT a gran escala, dirigido a eliminar el mosquito portador de la
malaria. Estas fumigaciones no se realizaban al aire libre, sino en el interior de las casas y
locales. El mosquito se alimenta por las noches de las víctimas durmientes, y luego vuela hasta la
estructura vertical más cercana para descansar y digerir su comida. Debido a este
comportamiento, el DDT hacía estragos entre un gran número de insectos adultos. La reducción
de la malaria fue espectacular. En Sri Lanka (por entonces Ceylán, se pasó de 280.000 casos
anuales a sólo 17. En la India, en 1952, había unos 75 millones de personas afectadas por año y
en 1964, esta cifra disminuyó a cien mil. Por esta razón, en 1948, se concedió el Premio Nobel
de Medicina al Dr. Müller debido a su reconocida importancia médica. El Dr. Samuel Simmons,
jefe de la división tecnológica del Centro de Enfermedades Transmisibles, del Servicio de Salud
Pública de los Estados Unidos, afirmó en 1959 que su valor para la Humanidad era inestimable.
En vista de su éxito contra la malaria y con el fin de controlar a los insectos vectores de
enfermedades, el DDT se usó también contra la fiebre amarilla, la enfermedad del sueño, la peste
bubónica y la encefalitis. La mayoría de los pueblos del mundo han recibido sus beneficios ya
sea directamente por la protección contra las enfermedades infecciosas e insectos transmisores
de enfermedades, o a través de mejor nutrición, más alimentos, alimentos más limpios e
incrementada resistencia a las enfermedades. El descubrimiento del DDT permanecerá para
siempre como un hecho histórico en el campo de la salud pública y la agricultura.
Después de sus años de gloria, a raíz de la publicación del libro Primavera Silenciosa por la
escritora Rachel Carson en 1962, se empiezan a oír voces en contra de la utilización del DDT.
1 - ORGANOCLORADOS

H OH
Cl Cl Cl Cl
Cl C Cl Cl C Cl Cl Cl Cl Cl O
Cl Cl S O
Cl Cl O
CCl3 CCl3
O

DDT Di co f o l Di e ld r i n End o sulf an

2 - ORGANOFOSFORADOS

S O O S O O
NI N

II
CH3 O CH3O CH3O CH 3O
P S CHC OC2 H5 P SCH3 P SCH2 C NHCH3 P SCH2 N
CH3 O H2N CH3O CH 3O

I
CHC OC2 H5 O

Malat i ó n Me t am i d o f o s Di m e t o at e Me t i l azi nf o s

3 - CARBAMAT OS
O
O O
O O C NHCH3
O C NHCH3 O C NHC H3
O C NHC H3 N CH3
OCH(CH3)2
CH3
CH C S CH3
O CH3
CH3

Car b ar i l Ald i car b Pr o p o xur Car b o f ur an

4 - PIRET ROIDES

CN O CN CN
O O O
O O O
Cl O Br O Cl O Cl O
Cl Br Cl
O

Pe r m e t r i na De lt am e t r i na Fe nv ale r at o Ci p e r m e t r i na

Figura 1: Ejemplos de insecticidas pertenecientes a las 4 familias

Entonces, en la opinión pública se abre un debate sobre la prohibición o no del DDT. Las
investigaciones sobre el DDT empiezan a confirmar que este no se degrada y se acumula en los
tejidos grasos con un efecto bioacumulativo. Aunque no causa daños por toxicidad, su
persistencia es muy preocupante. Durante la Conferencia Internacional de Estocolmo, en 1969,
se recomienda la sustitución de los insecticidas organoclorados por sustancias menos persistentes
en los organismos vivos y en el medio ambiente. Pero el debate no sólo era en el ámbito
científico. En el ámbito político se empezó a debatir la posibilidad de prohibir el DDT. La
Organización Mundial de la Salud (OMS), el Servicio de Salud Pública de los EEUU, la
Organización Panamericana de la Salud y muchas otras, se manifestaron en contra de su
prohibición. El dictamen final del Tribunal Examinador de la Agencia de Medio Ambiente de
EEUU concluía que el DDT no era cancerígeno, mutagénico o teratogénico para el ser humano,
y que los usos del DDT no tenían efectos visibles sobre peces, pájaros, vida silvestre u
organismos acuáticos. Sin embargo, en Junio de 1972, el jefe de este organismo, William
Ruckelshaus, anunció públicamente la prohibición del DDT diciendo que la decisión tomada no
tenía nada que ver con la ciencia y se trataba de una decisión política.
La persistencia media del DDT en un ecosistema son tres años. Al ser un insecticida liposoluble,
no se elimina en la orina y se acumula en los tejidos grasos. De tal forma que en el medio
ambiente, un organismo que lo ingiere o absorbe lo acumula en sus tejidos grasos. Si este
organismo sirve de alimentación a otro, éste acumulará lo que ya tenía de DDT mas lo que ha
ingerido de aquel. De esta manera, la concentración de DDT se va amplificando. El peligro
medioambiental del DDT reside en su efecto biopersistente, ya que se acumula en la cadena
trófica. Por ejemplo, de 0,0006 ppm de DDT en agua, las algas unicelulares y plantas acumulan
0,04 ppm; los peces herbívoros que se alimentan de ellas llegan a acumular 0,2-1,2 ppm; tras
servir de alimento a los peces carnívoros estos acumulan 1-2 ppm, y la concentración en aves
que se alimentan de peces llega a ser de 3-76 ppm. El aumento de la concentración de DDT en la
cadena trófica es de 5000 a 126.000 veces. Este efecto se denomina biomagnificación. También
se sospecha sobre su efecto en el metabolismo del calcio en las aves. Es un hecho comprobado
que en los últimos tiempos las cáscaras de los huevos de las aves son más finas, hecho que ha
provocado una menor tasa de reproducción, afectando sobre todo a las silvestres. Se ha
relacionado este hecho con el DDT, implicando al metabolismo del calcio. Lo cierto es que no
hay ningún estudio concluyente y sí muchos contradictorios. Algunos expertos sostienen que el
adelgazamiento de las cáscaras de los huevos de las aves es debido a otras causas (estrés, dietas
bajas en calcio o vitamina D, Mal de Newcastle o sustancias tóxicas).
Además existen otras razones en contra del uso del DDT. Varias investigaciones han relacionado
los insecticidas organoclorados, entre los que se encuentra el DDT, con posibles efectos
cancerígenos (por ejemplo cáncer de mamas) ya que se considera que tienen actividad
estrogénica. Por todas estas razones, la FAO (Organización Mundial para la Agricultura y
Alimentación) hace tiempo que prohibió su uso. Sin embargo, se sigue utilizando en países en
desarrollo.
Tanto el DDT como sus análogos se acumulan en el tejido adiposo y actúan principalmente sobre
el sistema nervioso periférico. El DDT y sus análogos ejercen su acción tóxica principal en los
canales de Na+ del axón impidiendo el cierre de los mismos después de la activación y
despolarización de la membrana, resultando en un escape continuo de Na + a través de la misma.
Uno de los mecanismos propuestos es que por su estructura, propiedades electrónicas e
hidrofóbicas, se introduciría parcialmente en el canal de sodio de la membrana axonal
permitiendo un goteo continuo del Na+.
Es por ello que los análogos que poseen actividad insecticida deben cumplir con las siguientes
propiedades: (a) Compensación de los sustitutos X, Y y Z; (b) Parámetros electrónicos
semejantes al DDT y (c) Parámetros hidrofóbicos semejantes al DDT.
Tras la absorción de éstos tóxicos, aparecen los síntomas en un intervalo comprendido entre
varios minutos a pocas horas, con duración del cuadro de varias horas o días. Algunos síntomas
son: cefaleas, alteraciones visuales, vértigo, sudoración, nauseas y vómitos. Posteriormente hay
convulsiones con pérdida de conciencia, alternando con depresión neurológica profunda. La
causa principal de muerte es el fallo respiratorio por edema pulmonar. En cuanto a la
intoxicación crónica por exposición profesional origina dermatitis, alteraciones digestivas,
alteraciones respiratorias, etc.

HCH
De los diferentes isómeros del HCH, el  (gamma) es el que posee principalmente actividad
insecticida. El principal mecanismo de acción del lindano (isómero activo del HCH) es sobre el
receptor GABA, inhibiendo el flujo de Cl- dentro del axón. La alteración de la sinapsis
inhibitoria conduce finalmente a una sobre-estimulación nerviosa.
Ciclodienos
Los ciclodienos poseen estructuras complejas (Fig. 1). El mecanismo de acción es al igual que el
HCH la inhibición del receptor GABA, impidiendo por lo tanto la entrada de Cl- al axón.

INSECTICIDAS ORGANOSFORADOS
Los organofosforados están representados por una variedad de estructuras químicas, teniendo en
común un átomo de fósforo tetravalente. En 1937 Schrader describió la fórmula general de los
OF, donde Rl y R2 pueden ser un grupo alquil, alcoxi, ariloxi, amido o mercapto, y X un
halógeno, cianuro, tiocianato, fenoxi, tiofenoxi, fosfato o carboxilo.
Según sea el grupo sustituido, se han propuesto diversas clasificaciones aunque la más empleada
es la de Holmstedt . Este autor los clasifica en 4 categorías de acuerdo con el carácter del grupo
X: I (X contiene un nitrógeno cuaternario), II (X es flúor), III (X es un grupo CN, OCN, SCN u
otro halogenado que no sea flúor) y IV (X es otra molécula). Los compuestos de la categoría I
son los más tóxicos. No se utilizan como insecticidas. Los compuestos de la categoria II, aunque
también son muy tóxicos, lo son menos que los anteriores. Además son muy volátiles, y por ello
se han empleado fundamentalmente como gases de guerra. Se han denominado "gases nerviosos"
porque su efecto predominante es sobre el sistema nervioso central (SNC). Quizás la sustancia
más representativa de esta categoría es el sarín, que fue creado como arma química durante la II
Guerra Mundial y recientemente fue empleado por grupos terroristas en Japón. Los compuestos
de la categoría III son menos tóxicos que los anteriores. No se utilizan como insecticidas y si
como gases nerviosos de guerra como el tabún. En la categoría IV se incluyen la mayoría de los
compuestos que hoy se utilizan como insecticidas (Fig. 1).

Mecanismos de acción
(a) Inhibición de la enzima AChE
El principal blanco es la enzima acetilcolinesterasa y los OF actúan inhibiendo dicha enzima.
Dado que la AChE hidroliza al neurotransmisor acetilcolina (ACh), su inhibición produce una
continua excitabilidad nerviosa causada por la acumulación de la misma en la hendidura
sináptica. La acetilcolina actúa como neurotransmisor de todas las fibras autonómicas
preganglionares, de todas las fibras parasimpáticas postganglionares y de algunas fibras
simpáticas postganglionares; además es un neurotransmisor de la placa motora y de alguna
sinapsis interneuronal del SNC (Fig. 2).
La inhibición de la AChE ocurre a través de la reacción entre el fosforado y el hidroxilo de la
serina en el sitio activo de manera análoga a la ACh como se representa en las siguientes
reacciones.
 (RO)2 P(OH) E
O
H2
Kd Kp Envejecimiento
(RO)2 PX + EOH (RO)2 PX - EOH (RO)2 PE

H2
XH

O
(RO)2 POH + EH
Asociación Fosforilación
Reactivación

(RO) PX = Organofosforado
2
XH = Grupo saliente
EOH = Enzima Kp = Constante de fosforilación
Kd = Constante de disociación

Figura 2. Sistema nervioso periférico con los principales neurotransmisores preganglionares y

postganglionares, y tipos de receptores en los efectores

A diferencia de la enzima acetilada, la cual rápidamente hidroliza el substrato endógeno, la

enzima fosforilada es estable, y en algunos casos dependiendo de los grupos unidos al átomo
de fósforo la inhibición es irreversible. Se pueden identificar 3 etapas en estas reacciones: (a)
asociación, (b) fosforilación y (c) envejecimiento o reactivación de acuerdo a la unión tiolato que
este compuesto posea. En términos generales, la reactivación espontánea es más rápida cuando el
fosforado posee grupos metoxilos, luego los que tienen substituciones etoxilos y por último los
isopropoxilos. Por otro lado, la pérdida progresiva de la habilidad de reactivación del complejo
fosforado-AChE se denomina envejecimiento de la enzima. El envejecimiento es el resultado de
la pérdida de un segundo grupo, usualmente un grupo alquilo unido al átomo de fósforo,
produciendo la estabilización del complejo y previniendo la reactivación espontánea o química
La mayoría de los fosforados son fosforotionatos y son activados a organofosfatos por las
enzimas monooxigenasas (MFO) como se ilustra en la siguiente reacción.

S O O O
CH3 O CH3O
P S CHC OC2 H5 MFO P S CHC OC2H5
CH3 O CH3O
CHC OC2 H5 CHC OC2H5
O O
Malat i ó n Malo xo n

Las manifestaciones clínicas centrales de la intoxicación por OF son el resultado de la

hiperactividad colinérgica en el organismo. Pueden ser clasificadas según los efectos de
hiperestimulación de los receptores muscarínicos, nicotínicos y del SNC. Los síntomas
muscarínicos aparecen en las 4 primeras horas y revierten con atropina. Los síntomas nicotínicos
aparecen algo más tarde que los anteriores, y se revierten con oximas (Tabla 1).

Tabla 1: Manifestaciones clínicas de la intoxicación aguda por insecticidas organofosforados

MUSCARINICAS:
Respiratorias Disnea, broncorrea, edema pulmonar, tos.
Digestivas Vómitos, dolor, abdominal, diarrea, incontinencia fecal.
Cardiovasculares Bradicardia, hipotensión opresión torácica, cianosis.
Glandulares Sudación, lagrimeo.
Oculares Miosis, visión borrosa.
Urinarias Incontinencia urinaria.
Fasciculaciones, palidez, debilidad, taquicardia calambres,
NICOTINICAS
hipertensión
SISTEMA NERVIOSO Mareo, temblor, cefalea, ansiedad-nerviosismo, depresión del
CENTRAL nivel de conciencia, depresión respiratoria, parálisis respiratoria,
coma, convulsiones, ataxia, agitación.

(b) Disfunción de la placa neuromuscular postsináptica

Después de la fase inicial de la intoxicación, algunos pacientes desarrollan un cuadro de parálisis
de la musculatura proximal de las extremidades y de los flexores del cuello. Estos síntomas
aparecen en intoxicados que ya no presentan manifestaciones colinérgicas. El cuadro conlleva un
riesgo de muerte si se afecta la musculatura respiratoria y se conoce como "sindrome
Intermedio".
(c) Inhibición de la enzima esterasa neurotóxica (ENT)
La inhibición de la ENT produce una neuropatía retardada (NR). Esta NR por OF aparece
después de la fase aguda de la intoxicación, alrededor de la 2ª-4ª semana, o tras un período de
tiempo indeterminado. Se caracteriza por ser una polineuropatía sensitivo- motora de predominio
axonal, de carácter agudo y bilateral, afectando fundamentalmente a los nervios periféricos.
Evoluciona de forma retrógrada y ascendente, pudiendo llegar a afectar al SNC.
La ENT es la proteína blanco de algunos OF. La unión OF-ENT produce la fosforilación y la
inhibición de la enzima. Esta inhibición de la ENT provoca una hiper-fosforilación de las
proteínas del citoesqueleto de las células nerviosas, alterando el transporte intracelular y
produciendo la NR. Se ha comprobado in vivo que es necesario que el 70-80% de la ENT del
cerebro, médula espinal o nervio periférico sea fosforilada para que se manifiesten los efectos
neuropáticos. La NR por OF afecta preferentemente a las porciones distales de los nervios
periféricos, y en menor grado a las porciones proximales y al SNC.
(d) Carboxielesterasas
La carboxielesterasas son blancos secundarios de los OF. Son también inhibidas por éstos y de
alguna manera protegen al blanco primario que es la AChE.
CARBAMATOS
Los carbamatos derivan del producto natural fisostigmina. En general, son ésteres del ácido metil
carbámico en el cual el hidrógeno unido al átomo de oxígeno es reemplazado por alquilos, arilos,
o ciertos grupos conteniendo nitrógeno que le confieren una mayor estabilidad al producto.

De forma similar a los organofosforados, la toxicidad de los carbamatos se debe a la habilidad de

inhibir la enzima AChE. Sin embargo, existe una sutil diferencia entre estas dos clases de
compuestos; para que un organofosforado sea un potente anticolinesterásico es esencial una
apropiada reactividad química, mientras que para que los carbamatos lo sean es necesario una
complementariedad molecular en el sitio activo de la enzima. Causan una inhibición reversible
con la AChE, lo que origina un síndrome clínico mas benigno con una duración mas corta.
Algunas estructuras se presentan en la Fig. 1.

PIRETROIDES

Los piretroides tienen su origen en el insecticida natural piretro, un extracto del crisantemo
Chrysanthemum cinerariaefolium, pero fotoestables. Los primeros análogos sintéticos como la
aletrina son muy similares a los ésteres naturales, pero la resmetrina incorpora un anillo
bencénico más estable a la mitad alcohólica de la molécula. Se los clasifica en piretroides Tipo I
y Tipo II de acuerdo a la ausencia o presencia de un grupo ciano en el carbono . Tanto los
piretroides Tipo I como Tipo II inhiben el flujo normal de Na+. De modo similar al DDT, los
primeros causan descargas repetitivas y los segundos disminuyen la amplitud del potencial de
acción y, eventualmente, bloquean la conducción neuronal debido a la despolarización de la
membrana. (Algunos ejemplos se presentan en la Fig. 1). Los tipo II pueden también, inhibir el
receptor GABA.