Activación del linfocito T

La activación inicial de los linfocitos T vírgenes y las fases efectoras de las respuestas
inmunitarias adaptativas mediadas por el linfocito T las desencadena el reconocimiento del
antígeno por los receptores para el antígeno de los linfocitos T.
La activación inicial de los linfocitos vírgenes ocurre, sobre todo, en los órganos linfáticos
secundarios, donde pueden encontrarse con los antígenos presentados por las células
dendríticas maduras.
Los linfocitos T (LT) están en constante movimiento, guiados sobre todo por la red reticular
de fibroblasto. El reconocimiento del antígeno da lugar a la generación de señales
bioquímicas que detienen rápidamente a los linfocitos T. Este proceso estabiliza el contacto
entre los LT este proceso estabiliza el contacto entre los LT y las células presentadoras de
antígenos (APC) que expresar el antígeno relevante, y permite iniciar el programa de
activación del linfocito T.
El reconocimiento del antígeno junto con otros estímulos activadores induce varias
respuestas en los linfocitos T:
 La secreción de citocinas
 La proliferación, lo que aumenta el número de células e clores específicos frente al
antígeno  expansión clonal
 Diferenciación de células vírgenes en LT efectores y de memoria.
Las citocinas dirigen la proliferación y diferenciación de los linfocitos T activados por el
antígeno. La expansión clonal y la diferenciación aumentan con varios mecanismos de
amplificación por retroalimentación positiva. Pj: los LT activados envían señales a las APC,
lo que incrementa su capacidad de activar a los linfocitos T.
Las células presentadoras de antígenos no solo presentan antígenos, sino que también
proporcionan los estímulos que guían la magnitud y naturaleza de las respuestas de los
linfocitos T. Estos estímulos comprenden moléculas de la superficie y citocinas secretadas.
Diferentes tipos de APC pueden expresar distintas señales que inducen el desarrollo de
diferentes tipos de células efectoras.
Mientras que las células vírgenes se activan sobre todo en los órganos linfáticos, las células
efectoras diferenciadas pueden responder a los antígenos y actuar en cualquier tejido. El
proceso de diferenciación a partir de células vírgenes da a las células la capacidad de realizar
estas funciones especializadas y a la capacidad de migrar a cualquier lugar de infección o
inflamación. En estos lugares, las células efectoras se encuentran de nuevo con el antígeno
al cual son específicas y responden de manera que sirven para eliminar la fuente del antígeno.
Los linfocitos T memora que se generan tras la activación del LT son células de vida larga
con una capacidad potenciada de reaccionar contra el antígeno.
Las respuestas de los linfocitos T declinan después de la eliminación por las células efectoras.
Este proceso de contracción es importante para devolver el sistema inmunitario a un estado
de equilibrio u homeostasis. Ocurre, sobre todo, porque la mayoría de los LT efectores
activados por el antígeno mueren por apoptosis. Una razón de esto es que, a medida que se
elimina el antígeno, los linfocitos se ven privando de los estímulos para la supervivencia que
proporcionan normalmente el antígeno y los co-estimuladores y citocinas producidos durante
las reacciones inflamatorias al antígeno.
Señales para la activación del linfocito T
Reconocimiento del antígeno
El antígeno siempre es la primera señal necesaria para la activación de los linfocitos, lo que
asegura que la respuesta inmunitaria resultante es específica del antígeno.
La activación de los linfocitos T vírgenes requiere el reconocimiento del antígeno presentado
por las células dendríticas. Además, la activación de LT vírgenes depende de señales como
las de los co-estimuladores que se expresan en gran cantidad en las células dendríticas (Cels
D). Los antígenos proteínicos que atraviesan las barreras epiteliales o se producen los tejidos
son capturados por las cels D y transportados a los ganglios linfáticos. Los antígenos que
entran en la circulación pueden ser capturados por las cels D del bazo. Si estos antígenos son
componentes de microbios o se administran con adyuvantes, la respuesta inmunitaria innata
resultante conduce a la activación de las cels D y a la expresión de co-estimuladores. Las
células dendríticas con antígenos capturados migran a las zonas del LT de los ganglios
linfáticos de drenaje.
En el momento en las que las células dendríticas maduras alcanzan la zona de LT, muestran
los péptidos antigénicos situados en las moléculas del MHC y también expresan co-
estimuladores.
Los LT efectores diferenciados pueden responder a antígenos presentador por células
diferentes a las cels D. En las respuestas inmunitarias humorales, los LB presentan los
antígenos a los linfocitos T cooperadores y son los receptores de las señales activadoras
procedentes de las células cooperadoras. En las respuestas inmunitarias celulares, los
macrófagos presentan los antígenos a los LTCD4+ y casi todas las células nucleadas pueden
presentar el antígeno a los TCD8+.
Papel de la co-estimulación en la activación del linfocito T
La proliferación y la diferenciación de los LT vírgenes requieren señales proporcionadas por
moléculas situados en las APC, llamadas co-estimuladoras, además de las señales inducidas
por el antígeno.
Las APC expresan moléculas, además del antígeno, necesarias para la activación del LT.
Estas moléculas se llaman co-estimuladoras, y la segunda señal para la activación del LT se
llama co-estimulación, porque funciona junto con el antígeno, que es la primera señal, para
estimular a los LT. Sin co-estimulación, los linfocitos T que se encuentran con los
antígenos no responden y mueren por apoptosis, o entran en un estado de falta de
reactividad prolongada.
Familia de co-estimuladores B7:CD28
La vía co-estimuladora mejor caracterizada en la activación del LT es aquella en que
interviene el receptor de superficie del LT llamado CD28, que se une a las moléculas co-
estimuladores B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) expresadas en las APC activadas.
B7-1 y B7-2 son glicoproteínas de membrana, cada una con dos dominios extracelulares tipo
inmunoglobulina. El CD28 es un homodímero unido por enlaces disulfuro, y cada subunidad
tiene un solo dominio extracelular de Ig.
Las moléculas B7 se expresan, sobre todo, en las APC, incluidas las cels D, macrófagos y
LB. Faltan o se expresan con baja intensidad en las APC en reposo y las inducen varios
estímulos, como los productos microbianos que se unen a los receptores tipo toll y citocinas
como el interferón gamma producidas durante las reacciones inmunitarias innatas a los
microbios.
De todas las posibles APC, las cels D maduras expresan las mayores cantidades de co-
estimuladores, y como resultado de ello, son las estimuladoras más potentes de los LT
vírgenes. Los patrones de expresión de B7-1 y B7-2 difieren:
 B7-2  se expresa de forma constitutiva en baja cantidad y se induce rápidamente
después de la activación de las APC
 B7-1  se induce varias horas o días después de la activación de las APC
Muchos adyuvantes son productos de microbios o simulan microbios, y una de sus
principales funciones en la activación de LT es estimular la expresión de co-estimuladores
de las APC.
Los LT reguladores, que son importantes para la tolerancia de antígenos propios también
depende de la co-estimulación mediada por B7:CD28 para su generación y mantenimiento.
Las señales del CD28 actúan en cooperación con el reconocimiento del antígeno para
promover la supervivencia, proliferación y diferenciación de los LT específicos.
La PI3-cinasa se recluta en la cola citoplasmática del CD28, y este activa a su vez la cinasa
pro-supervivencia Akt, así como ItK y PLC-gamma, que pueden desencadenar señales de
calcio. El CD28 también puede contribuir a la activación de la cinasa JNK MAP a través de
la proteína G pequeña Rac. El resultado de estas vías es la mayor expresión de proteínas anti-
apoptóticas, como Bcl-2 y Bcl-XL, que promueven la supervivencia de linfocito T, su mayor
actividad metabólica, la mayor proliferación de estos y la producción de IL-2, y la
diferenciación de los linfocitos T vírgenes en células efectoras y memoria. Los Lt efectores
previamente activados y memoria dependen menos de la co-estimulación por la vía del
B7:CD28 que las células vírgenes. Esta propiedad de las células efectoras y memoria las
capacita para responder a los antígenos presentados por varias APC que pueden residir en
tejidos extralinfáticos y no expresan B7 o lo hacen en cantidades bajas.
El receptor para co-estimulador diferente al CD28 es el ICOS (co-estimulador inducible). Su
ligando, ICOS-L (CD275), se expresa en cels D, Lb y otras. Este es necesario para el
desarrollo y la activación de los LT cooperadores foliculares que son esenciales para la
formación de los centros germinales y para la generación de LB de afinidad alta en estas
estructuras.
Los receptores inhibidores de la familia del CD28 son el CTLA-4 y la PD-1.
El CD28 y el CTLA-4 son receptores que reconocen el mismo ligando (moléculas B7) pero
tienen efectos opuestos en la activación del LT. EL CTLA-4 es un receptor de afinidad alta
para B7 y se ha propuesto que se une al B7 presente en la APC cuando su cantidad es baja
(como en las APC en reposo que presentan antígenos propios). El CD28 tiene 20 a 50 veces
menos afinidad por el B7 y puede unirse a él cuando sus concentraciones son altas (pj: tras
la exposición a microbios).
Una vez unido a su ligando, el CTLA-4 puede inhibir de forma competitiva el acceso del
CD28 a las moléculas de B7 de la superficie de la APC o producir señales inhibidoras que
bloqueen las señales activadores del TCR y del CD28.
La interacción del CD40L en los LT con el CD40 en las APC aumenta las respuestas de los
LT al activar a las APC. El ligando para el CD40 (CD40L) es una proteína de membrana de
la superfamilia del TNF que se expresa sobre todo en los LT activados, y el CD40 es un
miembro de la superfamilia del TNFR expresado en los LB, los macrófagos y las cels D. Los
linfocitos T cooperados activados expresan el CD40L, que se une al CD40 en la APC y la
activa para hacerla más potente, al aumentar su expresión de moléculas B7 y la secreción de
citocinas como la IL-12, que promueven la diferenciación del linfocito T. Por lo tanto, la vía
del CD40 amplifica indirectamente las respuestas de los LT, al inducir a los co-estimuladores
en la APC, pero el CD40L no actúa por sí mismo como un co-estimulador para los LT.