CERTIFICATE INTRODUCTION TO REGENERATIVE MEDICINE:

BIOLOGY AND APPLICATIONS OF HUMAN STEM CELLS

6ª Edición (2017-18)

El fallo del órgano y el origen de la enfermedad

crónica humana:
Autoinmunidad y Diabetes

José Enrique O’Connor

Laboratorio de Citómica, Unidad Mixta CIPF-UVEG
Jose.e.oconnor@uv.es
 AUTOINMUNIDAD: CONCEPTO Y BASES INMUNOLÓGICAS

• Respuesta inmunitaria específica contra un antígeno o distintos

antígenos propios.
• El fenómeno de la autoinmunidad había sido clásicamente
considerado como imposible:
• Ehrlich acuñó el término “Horror Autotoxicus“: imposibilidad de
que el organismo produjera "autotoxinas“ contra sus propias
estructuras.
• La investigación ha demostrado la existencia de autoanticuerpos
naturales de forma constitutiva en el suero de individuos sanos
• Una parte de las inmunoglobulinas circulantes son autoanticuerpos,
producidos por una proporción sustancial de linfocitos B circulantes.
 AUTOINMUNIDAD Y ENFERMEDADES AUTOINMUNITARIAS

Enfermedad autoinmunitaria:

• Síndrome provocado por la lesión tisular o la alteración funcional desencadenadas

como consecuencia de una respuesta autoinmunitaria.

• Es importante diferenciar entre el fenómeno de la enfermedad autoinmunitaria y

el de autoinmunidad, que puede existir sin manifestaciones clínicas.

• Para el diagnóstico y pronóstico de un proceso inmunopatológico, es importante

distinguir si la existencia de fenómenos autoinmunitarios:

• Es la causa primaria de la enfermedad

• Es consecuencia de una respuesta inducida por la patología primaria.

 AUTOINMUNIDAD Y TOLERANCIA

• La Tolerancia Inmunitaria
es un estado de inhibición
de la respuesta específica,
desencadenado por la
exposición al antígeno.
• La autotolerancia se inicia
en la fase embrionaria y es
mantenida por el antígeno.
• La tolerancia se induce
tanto en linfocitos T como
en linfocitos B.
• Existen varios mecanismos
de inducción de tolerancia.
AUTOINMUNIDAD Y TOLERANCIA

Tolerancia Central
 AUTOINMUNIDAD Y TOLERANCIA

Tolerancia Periférica
 AUTOINMUNIDAD Y TOLERANCIA

Mecanismos de pérdida de la tolerancia periférica

• Alteracion de la ignorancia inmunológica
• Presentación inadecuada de autoantígenos
• Aparición de nuevas formas de antígeno
• Reversión de la anergia
• Reversión de la supresión
 MECANISMOS DE PÉRDIDA DE LATOLERANCIA

• Alteracion de la ignorancia inmunológica

• Presentación inadecuada de autoantígenos

• Aparición de nuevas formas de antígeno

• Reversión de la anergia

• Reversión de la supresión
 MECANISMOS DE PÉRDIDA DE LATOLERANCIA

• Alteracion de la ignorancia inmunológica:

La lesión tisular puede provocar la liberación de antígenos
previamente invisibles al sistema inmunitario o, también, destruir las
barreras que limitaban el acceso de linfocitos a los sitios
inmunoprivilegiados.
 MECANISMOS DE PÉRDIDA DE LATOLERANCIA

Presentación inadecuada de autoantígenos:

• Puede ser consecuencia de:
• Acceso inadecuado de células presentadoras a antígenos
tisulares
• Exceso de actividad coestimuladora en un tejido
• Alteración de las vías normales de presentación de antígenos.
• Estos mecanismos se pueden dar en situaciones de inflamación a
consecuencia de:
• Incremento del tráfico de antígenos hacia el tejido linfoide
próximo
• Sobreexpresión de moléculas MHC y coestimuladoras.
 MECANISMOS DE PÉRDIDA DE LATOLERANCIA

Aparición de nuevos antígenos:

• La actividad proteolítica aumentada en la inflamación puede
provocar la aparición de fragmentos peptídicos nuevos (antígenos
crípticos) capaces de activar células T específicas.
• La estructura de antígenos propios tolerados puede ser modificada
por virus, radicales libres, fármacos o radiación ionizante,
transformándolos en estructuras antigénicas nuevas para el
sistema inmunitario.
 MECANISMOS DE PÉRDIDA DE LATOLERANCIA

Reversión de la anergia:
• Puede ocurrir tras la exposición a ciertas citokinas, como la IL-2,
que se utiliza en algunos tratamientos antitumorales.
Reversión de la supresión:
• Puede suceder tras eliminación de citokinas supresoras o inhibición
de células Treg.
 MECANISMOS DE PÉRDIDA DE LATOLERANCIA

Mimetismo molecular:
• Cuando las estructuras de antígenos de microorganismos son
estructuralmente similares a las de antígenos propios,
especialmente aquellos que están en baja concentración y sin
acceso a células presentadoras (es decir, sin facilidad de inducir
tolerancia), se puede producir reactividad cruzada entre ambos.
• Una infección sistémica podrá provocar que la población de
linfocitos expandida reconozca y reaccione contra el antígeno
propio.
 MECANISMOS DE PÉRDIDA DE LATOLERANCIA

Dispersión de epitopos:
• Cuando un péptido propio ha dejado de ser tolerado, es muy
frecuente que las reacciones inflamatorias ocasionadas provoquen
la aparición de más péptidos relacionados y la activación de nuevas
células autorreactivas respondedoras contra ellos, de forma que la
respuesta autoinmunitaria se amplia y la lesión se agrava.
• Este fenómeno ayuda a entender por qué una vez se ha superado
la barrera de la tolerancia, las respuestas autoinmunitarias se
mantienen con facilidad.
 MECANISMOS DE LESIÓN ASOCIADA A LA AUTOINMUNIDAD

Lesiones tisulares mediadas por mecanismos de hipersensibilidad:

En las enfermedades autoinmunitarias se produce lesión inflamatoria
y destrucción tisular a través de los mecanismos de hipersensibilidad,
mediados por anticuerpos, complejos inmunes o linfocitos T.
 MECANISMOS DE LESIÓN ASOCIADA A LA AUTOINMUNIDAD

En las enfermedades autoinmunitarias se produce lesión inflamatoria

y destrucción tisular a través de mecanismos de hipersensibilidad
mediados por anticuerpos, complejos inmunes o linfocitos T.
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD
TIPO I TIPO II TIPO III TIPO IV
Nombre Hipersensibilidad Hipersensibilidad
común inmediata (Alergia) retardada
Antígenos Alergenos solubles Antígenos unidos a Antígenos solubles Proteína extraña
células Hapteno-proteína
propia

Mediador Anticuerpos IgE Anticuerpos IgG Inmunocomplejos Linfocitos CD4

Linfocitos CD8
Células o Mastocitos Fagocitos Fagocitos Linfocitos
Moléculas Autacoides NK Inmunocomplejos Citokinas
Efectoras Receptor Fc Complemento inflamatorias
Complemento Citolisis
Inducción Segundos- Minutos Horas Horas Días

Ejemplo Rinitis alérgica Anemia hemolítica Alveolitis alérgica Dermatitis de

Polinosis tras fármacos (Pulmón de contacto
granjero)
MECANISMOS DE LESIÓN ASOCIADA A LA AUTOINMUNIDAD

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II
MECANISMOS DE LESIÓN ASOCIADA A LA AUTOINMUNIDAD

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III

MECANISMOS DE LESIÓN ASOCIADA A LA AUTOINMUNIDAD

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
MECANISMOS DE LESIÓN ASOCIADA A LA AUTOINMUNIDAD

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
MECANISMOS DE LESIÓN ASOCIADA A LA AUTOINMUNIDAD

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV
 REACCIONES DE AUTOINMUNIDAD
Enfermedades Autoinmunitarias mediadas por Hipersensibilidad de tipo II
Enfermedad Autoantígeno Consecuencia
Anemia hemolítica autoinmune Grupo sanguíneo Rh Lisis de eritrocitos por
complemento y fagocitos
Púrpura trombopénica Gp IIbIIIa plaqueta (CD41) Coagulación anómala
autoinmune Plaquetopenia
Síndrome de Goodpasture Colágeno IV de membrana Vasculitis
basal Fallo renal y pulmonar
Pénfigo vulgar Cadherina epidérmica Ampollas epidérmicas
Fiebre reumática aguda Músculo cardíaco por Poliartritis, miocarditis,
Post-infección reacción cruzada deterioro valvular cardíaco
Enfermedad de Graves Receptor de TSH Hipertiroidismo
Miastenia grave Receptor de Acetilcolina Fatiga muscular
 REACCIONES DE AUTOINMUNIDAD
Enfermedades Autoinmunitarias mediadas por Hipersensibilidad de tipo III
Enfermedad Autoantígeno Consecuencia
Lupus eritematoso sistémico DNA, histonas, ATPasa Glomerulonefritis, vasculitis,
ribosomas, RNPs artritis
Enfermedades Autoinmunitarias mediadas por Hipersensibilidad de tipo IV
Enfermedad Autoantígeno Consecuencia
Diabetes mellitus Tipo I Múltiples proteínas de Destrucción de células β
(Dependiente de Insulina) células β del páncreas
Artritis reumatoide Antígeno sinovial Inflamación y destrucción de
las articulaciones
Esclerosis múltiple Proteína básica de mielina Invasión cerebral por CD4
parálisis progresiva
AUTOINMUNIDAD Y DIABETES MELLITUS DE TIPO I
 AUTOINMUNIDAD Y DIABETES MELLITUS DE TIPO I
Autoantibody Abbrev. Target Structure Relevance

Islet Cell These autoantibodies target islet cells (include alpha, beta, Found in 80% of people at
Autoantibodies
ICA delta, PP, and epsilon cells) diagnosis

• 50% of people at diagnosis

Insulin • These autoantibodies target insulin itself*

Autoantibodies
IAA • Are usually the first autoantibodies detected in young children
• Less common in those
diagnosed after adolescence

• Targets a form of glutamic acid decarboxylase, an enzyme that

Glutamic Acid synthesizes an inhibitory neurotransmitter (GABA) in the brain* • 70% of all people with T1D
Decarboxylase GADA • These autoantibodies are also seen in other autoimmune
disease, such as myasthenia gravis
• More common in those
Autoantibodies diagnosed after adolescence**

Insulinoma-
Targets a specific protein that is found in insulin-releasing
associated-protein- IA-2A cells**
About 60% of people at diagnosis
2 Autoantibodies

• Targets zinc transporters found only in beta cells Found in up to 80% of people at
diagnosis, but only 26% of people
Zinc-transporter 8 • seems to appear later in the disease process**

Autoantibodies
ZnT8A • may also be related to other autoimmune diseases, such as
who test positive for other
autoantibodies who later develop
thyroid disease^^ T1D^
AUTOINMUNIDAD Y DIABETES MELLITUS DE TIPO I
AUTOINMUNIDAD Y DIABETES MELLITUS DE TIPO I

Häggström, Mikael (2014). "Medical gallery of Mikael Häggström 2014". WikiJournal of Medicine 1 (2).
DOI:10.15347/wjm/2014.008. https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=6055517