ANTIDIABÉTICOS ORALES

INTRODUCCIÓN

Los agentes antihiperglucemiantes orales han sido el pilar principal del

tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) durante numerosas décadas dada su
eficacia y conveniencia. La metformina (MET) y las sulfonilureas (SU) se han utilizado
durante más de 50 años, y sus principales efectos secundarios son ampliamente
conocidos. Las últimas dos décadas han sido testigos de la introducción de muchas
clases de estos agentes, y su uso óptimo y efectos secundarios se reconocen
gradualmente. En la actualidad hay disponibles siete clases principales aprobadas de
agentes antihiperglucemiantes orales: MET, SU, glinidas (GLN), tiazolidindionas
(TZD), inhibidores de la alfaglucosidasa (AGI), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4
(DPP-4I) y el sodio más reciente. Inhibidores del cotransportador-2 de la glucosa
(SGLT-2I). Esta revisión resume las características de cada clase y su uso en el manejo
de T2DM. La seguridad cardiovascular de estos medicamentos ha recibido más atención
en los últimos años después de que la Administración de Alimentos y Medicamentos de
los Estados Unidos (FDA) informó resultados cardiovasculares inesperados e hizo
nuevos requisitos para la autorización de nuevos medicamentos antidiabéticos. Estos
resultados se discuten en la sección sobre TZD .
Metformina

La medicina tradicional usó la lila francesa para tratar la diabetes durante siglos,
y los compuestos de guanidina se derivaron de su extracto en la década de 1920. Estos
compuestos exhibieron efectos hipoglucemiantes en los animales, pero luego se
retiraron debido a hepatotoxicidad en los pacientes. Las biguanidas, fenformina y MET
se derivan de las guanidinas y se introdujeron en la década de 1950. Sin embargo, la
fenformina se retiró a finales de la década de 1970, ya que estaba relacionada con la
acidosis láctica mortal. (Wermuth)

Mecanismo de acción y eficacia

La metformina actúa reduciendo la gluconeogénesis hepática y aumentando la

captación de glucosa en los tejidos periféricos, especialmente en los
músculos, mejorando así la sensibilidad a la insulina. Como no estimula la secreción de
insulina, la monoterapia con metformina rara vez causa hipoglucemia. La metformina
también mejora la acción del glucagon-like-peptide-1 (GLP-1), pero la importancia
clínica de este agente no está establecida. La metformina es reconocida como el primer
agente que se utilizará como monoterapia con modificación del estilo de vida para tratar
la DM2 a menos que se observe intolerancia o una contraindicación para su uso.
(DeFronzo RA, 1995)

Efectos secundarios y contraindicaciones:

 El efecto secundario informado con más frecuencia, que puede forzar al paciente
a suspender su uso, es el malestar gastrointestinal (GI), que podría deberse a la
liberación de 5-hidroxitriptamina y otras sustancias dentro de la mucosa duodenal. El
malestar gastrointestinal puede controlarse con una dosis inicial de 500 mg al día con
las comidas. La dosis es cada vez más titulada en 500 mg cada 1-2 semanas en dos a
tres dosis divididas hasta alcanzar la dosis deseable. Otro método implica el uso de la
fórmula de liberación prolongada de MET. La fórmula de liberación prolongada fue
bien tolerada por el 97,4% de los pacientes en un estudio de 3556 paciente. La
deficiencia de vitamina B12 puede desarrollarse con el uso prolongado de MET,
especialmente en pacientes diabéticos mayores que reciben dosis altas.

La acidosis láctica es una complicación letal que causa la retirada de fenformina,

pero esta condición rara vez ocurre con MET. Una extensa revisión sistemática no
mostró aumento en la acidosis láctica en 70.490 usuarios de MET años en comparación
con los no usuarios. Sin embargo, se debe evitar el uso de MET en condiciones que
predispongan a la acidosis láctica, como la insuficiencia renal grave. La metformina
debe evitarse en pacientes con enfermedad hepática crónica, insuficiencia cardíaca,
insuficiencia renal, sepsis y shock. Sin embargo, existe un debate sobre cómo evitar el
MET en la insuficiencia cardíaca. El análisis de nueve estudios de cohortes concluyó
que el MET es tan seguro como otros agentes hipoglucemiantes orales en pacientes con
insuficiencia cardíaca. (K., 1999)

Sulfonilureas

El descubrimiento de las sulfonamidas marcó el comienzo de la era SU. En

1942, se descubrió que una sulfonamida desarrollada para tratar la fiebre tifoidea
causaba hipoglucemia en los animales y causaba hipoglucemia grave en los
pacientes. Este descubrimiento fue seguido por el desarrollo de tolbutamida en 1956 y
clorpropamida a partir de entonces. Las SU de primera generación, a saber, tolbutamida
y clorpropamida, no se utilizan actualmente y fueron reemplazadas por SU de segunda
generación, que incluyen glibenclamida, glipizida, gliclazida y glimepirida.
Mecanismo de acción y eficacia

Las sulfonilureas ejercen su efecto hipoglucemiante aumentando la secreción de

insulina en la segunda fase. La acción de las SU puede ser más prolongada que su vida
media dada la actividad biológica de sus metabolitos. Las sulfonilureas son agentes
antihiperglucemiantes efectivos que reducen la HbA1C en más del 1% en regímenes de
monoterapia. 11 El análisis de 11 estudios controlados de monoterapia con SU versus
control encontró que el WMAD en HbA1C era -1.52. El UKPDS demostró la
efectividad de SU en un período de 10 años. En este estudio, el grupo intensivo alcanzó
una HbA1C del 7% con una reducción del 25% en las complicaciones microvasculares
y una reducción del 10% en cualquier muerte relacionada con la diabetes. Sin embargo,
no se observaron efectos beneficiosos sobre las complicaciones macrovasculares. A
pesar de su eficacia, la eficacia de las sulfonilureas en monoterapia se reduce
gradualmente. La incidencia acumulada de fracaso secundario para la glibenclamida fue
del 34% a los 5 años. (RA, 1999)

Efectos secundarios y contraindicaciones

La efectividad de la administración oral, la dosificación conveniente una o dos

veces al día y más de 50 años de prueba hacen que los SU sean agentes
antihiperglucemiantes orales atractivos, pero su eficacia se ve obstaculizada por los
efectos secundarios. Los efectos secundarios más importantes incluyen hipoglucemia y
aumento de peso. En el grupo intensivo del UKPDS, se observó que la hipoglucemia
mayor era del 1% por año en el grupo de clorpropamida, del 1,4% en el grupo de
glibenclamida y del 1,8% en el grupo de insulina, con aumentos correspondientes
significativos en el peso de 2,6 kg, 1.7 kg y 4 kg, respectivamente. La hipoglucemia
se puede caracterizar como postprandial tardío o en ayunas. Se estimula la segunda fase
de la secreción de insulina. La hipoglucemia puede seguir al ejercicio como con la
insulina y otros secretagogos de insulina. Como las SU se metabolizan en el hígado, se
deben administrar con precaución en pacientes con disfunción hepática.

Tiazolidinedionas
 Según los informes, la tolerancia a la glucosa mejoró en pacientes diabéticos con
clofibrato ya en 1963. Este hallazgo condujo al descubrimiento de ciglitazone, la
primera droga de este grupo de medicamentos en Japón en la década de 1970.Sin
embargo, ciglitazone no se comercializó debido a los efectos secundarios
en animales. Troglitazone se introdujo en los Estados Unidos en 1997, seguido de la
aprobación de rosiglitazone y pioglitazone en 1999. La troglitazona se retiró en 2000
porque se asoció con toxicidad hepática.

Mecanismo de acción y eficacia

Las tiazolidindionas son agonistas del receptor gamma activado por

proliferación de peroxisoma (PPARγ), que es un factor determinante de la sensibilidad a
la insulina. Por lo tanto, las tiazolidindionas aumentan la absorción de glucosa por los
músculos esqueléticos y el tejido adiposo y suprimen la gluconeogénesis hepática. Las
tiazolidindionas son efectivas para reducir la glucosa en sangre. En una revisión
sistemática de nueve ensayos controlados de monoterapia con pioglitazona versus
control, las tiazolidinedionas redujeron la HbA1C con una DMPa de 0,97 (IC del 95%: -
1,18 a 0,75). Las cifras correspondientes para ocho ensayos controlados de
rosiglitazone versus control fueron -1.16 (-1.39 a 0.92). La monoterapia con
pioglitazona redujo la HbA1C en un 1-1,6% en comparación con el placebo en un
ensayo aleatorizado. (H., 2004)

Efectos secundarios y contraindicaciones

Uno de los principales efectos secundarios de las TZD es el aumento de

peso. Durante 5 años, el aumento de peso promedio con rosiglitazone fue 4.9 kg,
mientras que la glibenclamida causó un aumento de peso de 1.6 kg en el primer año y
estabilizado a partir de entonces. En el mismo estudio, la metformina produjo una
pérdida de peso de 2.9 kg en los 5 años. El aumento de peso asociado con las TZD se
debe en parte al edema y a la grasa. Sin embargo, el aumento de grasa involucra la grasa
subcutánea más a menudo que la grasa visceral. El edema depende de la dosis y es peor
en combinación con la insulina. El edema es refractario a los diuréticos del asa, pero
puede responder al tratamiento con espironolactona o hidroclorotiazida.
Esta clase debe evitarse en presencia de insuficiencia cardíaca y enfermedad hepática.
Debe evaluarse la función hepática antes de comenzar a estos pacientes con este
tratamiento y periódicamente a partir de entonces. (Kim D., 2007)

Combinaciones de medicamentos fijas:

Algunas compañías producen fórmulas que contienen MET además de otro

medicamento. Se ha sugerido que estos medicamentos estimulan el cumplimiento del
paciente como resultado de la reducción de la carga de píldoras. La biodisponibilidad,
tolerabilidad y eficacia de estas combinaciones fueron similares a los componentes
individuales en la terapia dual. Los pacientes que cambiaron de la terapia dual a la
combinación fija tuvieron un aumento del 12,4% en el cumplimiento de la
medicación. Una de sus principales limitaciones implica la falta de flexibilidad de la
dosis. En algunas combinaciones, la metformina está disponible en una fórmula de
liberación prolongada. En otra combinación, está disponible como una fórmula de
liberación inmediata, que puede no ser tolerada por algunos pacientes.

CONCLUSIÓN:

Ahora tenemos una variedad de agentes antihiperglucemiantes con diferentes

mecanismos de acción. Su uso debe ser individualizado de acuerdo con el estado de
salud y la preferencia del paciente, teniendo en cuenta su eficacia y efectos
secundarios. La metformina sigue siendo el fármaco de elección en monoterapia, y los
otros se agregan a ella. Sin embargo, las SU son cada vez menos favorables, ya que
pueden producir hipoglucemia. El riesgo cardiovascular ha recibido más atención y
debe investigarse exhaustivamente antes de otorgar licencias a los agentes más nuevos..
BIBLIOGRAFÍA:

DeFronzo RA, G. A. (1995). Eficacia de la metformina en pacientes con diabetes mellitus no

insulinodependiente. : N. Engl. J. Med.

H., Y.-J. (2004). Terapia con medicamentos: tiazolidinedionas. N. Engl. J. Med.

K., J. (1999). Eficacia de la metformina en el tratamiento de NIDDM: un metanálisis. Cuidado de

la diabetes.

Kim D., M. L. (2007). Efectos de la administración una vez a la semana de una formulación de
liberación prolongada de exenatida sobre el control de la glucosa y el peso corporal en
sujetos con diabetes.

RA, D. (1999). terapia farmacológica para la diabetes mellitus tipo 2.

Wermuth, C. G. (s.f.). La práctica de la química médica. Elsevier Ltd.