Universidad de Concepción

Departamento de Obstetricia y Ginecología

Laboratorio de Medicina Perinatal
Heriberto Araneda C. PhD

“MUTACIONES DE GENES DE PÉPTIDOS

ANTIMICROBIANOS INVOLUCRADOS EN EL
AUMENTO DE RIESGO DE RUPTURA
PREMATURA DE MEMBRANAS PRETÉRMINO”

Samuel Ignacio Verdugo Silva

5º Año, Medicina Pregrado
Jueves 29 de Marzo del 2018

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Introducción:
La ruptura prematura de membranas (RPM) se define como la solución de continuidad
de las membranas amnióticas que sucede antes del inicio del trabajo de parto.
Cuando ocurre antes de la 37ª semana, se habla de una ruptura prematura de
membranas pretérmino (PPROM, del inglés preterm premature rupture of
membranes). La ruptura prematura de membranas posee una prevalencia del 8-10%,
y de éstas, 80% son en embarazos de término y un 20% en embarazos de
pretérmino.
En Chile, la prematurez es la principal causa de morbimortalidad perinatal. Un tercio
de los partos prematuros (27%) son debido a la ruptura prematura de membranas,
hecho que demuestra la importancia de este problema. En el momento en que ocurre
una RPM comienza rápidamente a aumentar el riesgo de infección materno-fetal y la
posibilidad de compresión del cordón umbilical, parto prematuro, síndrome de
respuesta sistémica fetal, oligohidramnios y una serie de complicaciones que
aumentan considerablemente la morbimortalidad fetal.
Se hace necesario investigar métodos que permitan anticiparnos a la ocurrencia de un
parto prematuro para poder actuar a tiempo y así evitar los riesgos que trae consigo
tanto para el feto como para la madre, poder reducir las inducciones, el nacimiento
pretérmino, y el ingreso de los recién nacidos en la Unidad de Cuidados Intensivos
Neonatales.

Objetivos:

Objetivo General:
 Conocer genes de péptidos antimicrobianos que están involucrados en el
aumento de riesgo de ruptura prematura de membranas pretérmino.

Objetivos Específicos:
 Identificar genes de péptidos antimicrobianos involucrados en el aumento de
riesgo de ruptura prematura de membranas pretérmino según literatura actual.
 Sintetizar la información ya conocida sobre los genes de péptidos
antimicrobianos relacionadas con el riesgo de ruptura prematura de
membranas pretérmino.
 Identificar dónde se expresan los genes de péptidos antimicrobianos que
aumentan el riesgo de ruptura prematura de membranas pretérmino.

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Marco teórico:
Desde hace varias décadas atrás se sabe que existe un gran componente hereditario
que juega un papel importante en el parto pretérmino; esto ha sido respaldado por
estudios basados en gemelos que demuestran que tanto el genoma fetal y materno
contribuyen para determinar el momento del parto.
Se han hecho muchos intentos por identificar loci que participen en la prematurez
mediante estudios de asociación del genoma completo, sin embargo no se han podido
determinar candidatos concretos. Recientemente, se ha postulado la hipótesis de que
raras mutaciones o variantes dañinas en múltiples genes son los que podrían influir en
la PPROM. Esta detección de variantes dañinas y mutaciones se realiza usando
secuenciación de exoma completo (WES, whole exome sequencing) que ha tenido
mejores resultados, especialmente con los tamaños de muestra pequeños.
La inmunidad innata es la encargada de llevar a cabo el reconocimiento de las
moléculas provenientes de bacterias y virus (pathogen-associated molecular patterns
[PAMPs]) y alarminas endógenas (damaged-associated molecular patterns [DAMPs].
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRRs) como los receptores NOD-like
y los Toll-like, son los que dan el inicio a la respuesta inmune innata inducida por los
PAMPs y DAMPs. La respuesta gatillada por los PRRs provocan la transcripción de
genes que codifican citoquinas y factores que resuelven la infección o inflamación. Se
ha postulado que el aumento de las citoquinas inflamatorias juegan un papel
fundamental en el parto pretérmino y la PPROM, ya que inducen la expresión de
metaloproteinasas de la matriz las cuales degradan la matriz extracelular de la
membrana fetal produciendo la ruptura.
Dentro de los componentes de la respuesta inmune innata, se encuentran los
péptidos antimicrobianos que forman parte del sistema de barrera mecánico que
existe en nuestro organismo en zonas como la piel y las membranas. Actualmente se
ha propuesto que genes de la familia de las defensinas, un tipo de péptido
antimicrobiano, provenientes tanto de la madre como del feto son los que
probablemente combaten a las bacterias que ascienden desde la vagina.

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Discusión:
Una reciente investigación realizada por Bhavi y colaboradores, mediante la técnica
de WES, se encargó de buscar mutaciones genéticas en neonatos de madres
afroamericanas cuyos embarazos habían sido complicados PPROM y embarazos de
término normal. En la mayoría de los genes más importantes de la respuesta inmune
innata no se encontraron mutaciones (ej: IL10, IL10RA, IL10RB NLRP3, SOCS1,
SOCS2, SOCS3, SOCS4, SOCS5, SOCS6, NFKBIA, NFKBIB, NFKBID, NFKBIE,
NFKBIZ, and NOD1). Fueron identificadas algunas raras mutaciones heterocigotas
dañinas en los genes DEFB1, FUT2 y MBL2 que se presentaron solo en los casos de
PPROM. La mutación en estos genes se ha asociado con un mayor riesgo de
infección y, en algunos casos, un nacimiento prematuro mutaciones.
El gen DEFB1, es el que codifica la beta-defensina 1, un factor antimicrobiano
producido que cuando se ve alterado, da origen a la periodontitis, endoftalmitis y a la
tonsilitis. Ahora se ha descubierto que podría tener una relación con el parto
prematuro ya que se observó una mutación rara y sin sentido en este gen en los
casos de PPROM. Se determinó que el gen de esta defensina es expresada por las
células epiteliales amnióticas.
El gen MBL2 es el que origina la lectina de unión a manosa 2, un elemento importante
en la respuesta inmune innata. Esta proteína reconoce manosa y n-acetilglucosamina
en muchos microorganismos, y es capaz de activar la ruta clásica del complemento.
Las deficiencias de este gen se han asociado con la susceptibilidad a enfermedades
autoinmunes e infecciosas (como la hepatitis autoinmune e infecciones por
pseudomonas aeruginosa). Los polimorfismos en el gen MBL2 son frecuentes en la
raza afroamericana y múltiples estudios sugieren una asociación entre las variantes
genéticas MBL2 que resultan en una disminución de los niveles de la proteína MBL2,
nacimientos prematuros y una serie de condiciones que ocurren con frecuencia en los
embarazos pretérmino incluyendo la corioamnionitis. El descubrimiento de esta
mutación sin sentido que afecta a la proteína MBL2 es, por lo tanto, consistente con la
noción de que la pérdida de esta proteína antimicrobiana aumenta el riesgo de
prematurez. Mediante la técnica de PCR en tiempo real, se demostró que el gen
MBL2 es expresado en las membranas fetales.
En los casos de PPROM se han identificado mutaciones en el gen FUT2, que codifica
una fucosiltransferasa implicada en la protección del epitelio de la infección
bacteriana. El gen FUT2 se expresa en células epiteliales de amnios y sus
mutaciones son los encargados de producir el fenotipo "no secretor", asociado con la
ausencia de grupos sanguíneos ABO. Sin embargo, se especula que el fenotipo "no
secretor" no es un factor de riesgo fuerte para la PPROM ya esta mutación fueron
similares tanto en los en los casos como en los controles de la PPROM.

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Conclusión:
El estudio genético mediante WES podría ser de mucha utilidad para la detección
precoz de ruptura prematura de membranas pretérmino, ya que en recientes estudios
se ha sugerido que el aumento del riesgo de desarrollar PPROM y parto prematuro
puede ser atribuido a ciertas mutaciones dañinas y sin sentido en genes que codifican
péptidos antimicrobianos responsables de la respuesta inmune innata, como los
genes DEFB1, FUT2 y MBL2 que fueron aislados en PPROM en población
afroamericana.

Proyecciones:
El estudio genético mediante WES resulta muy prometedor, sin embargo se hace
necesario continuar la búsqueda de más mutaciones que puedan estar relacionadas a
la PPROM y parto prematuro, ya que su desarrollo podría ser muy útil para poder
identificar los embarazos con alto riesgo de parto prematuro y por ende, de
morbimortalidad fetal. Cabe mencionar que el estudio que arrojó las mutaciones
genéticas fue realizado en población afroamericana, por lo que también sería
necesario replicarlo en todo tipo de población.
Además, resultaría interesante conocer más sobre el origen de las mutaciones que
fueron identificadas, ya que no se pudo determinar si se originaron de forma
espontánea o eran inherentes a la madre y/o al padre del feto. Ya que en el caso de
que tuviese el origen en uno de los progenitores, se podría detectar a tiempo y
mediante tecnología genética evitar que se produzca un parto prematuro y sus
consecuencias materno-fetales.

Bibliografía:
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 Mendez-Figueroa, H. and Anderson, B. (2018). Vaginal Innate Immunity: Alteration During
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 Ministerio de Salud de Chile (2015). Guía Perinatal 2015. Santiago, Chile, pp.291-299.