SINDROME

ANTIFOSFOLIPIDOS

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 LEÓN
SUAREZ, LUIS NICOLÁS

Introducción
El sindrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune no inflamatoria
de etiología multifactorial, definida por la presencia de anticuerpos antifosfolípidos
(aFL) en el plasma de pacientes con trombosis arterial y/o venosa y/o
complicaciones recurrentes del embarazo.
Puede presentarse como una entidad aislada (SAF primario) o en el contexto de
otras enfemerdades, más comunmente lupus eritematoso sistémico (SAF 2rio) .
La prevalencia del sindrome en la población general es baja y sólo un bajo
porcentaje de los pacientes diagnosticados con trombosis poseen aFL circulantes.
El SAF primario ocurre predominantemente en mujeres, con una relación de 2:1 a
5:1. No tiene una relación clara con la raza. En niños, el SAF es con más
frecuencia secundario a LES y está descrito en el 9 al 24% de los pacientes
pediátricos con LES. El SAF primario en niños en raro y si sucede se observa una
mayor frecuencia de livedo reticularis, trombocitopenia y trombosis .
Para el diagnóstico del SAF es mandatorio la presencia de los hallazgos clínicos
en asociación con al menos un criterio de laboratorio persistentemente positivo.
Además de las manifestaciones vasculares y obstétricas, existen otros eventos
relativamente frecuentes no incluídos en los criterios: livedo reticularis, corea,
endocarditis de Libman-Sacks, aterosclerosis prematura, microangiopatía renal,
trombocitopenia, anemia hemolítica, etc
En los últimos años se ha descrito el llamado “síndrome antifosfolípido
catastrófico” (SAFC), caracterizado por múltiples eventos trombóticos, sobre todo
a nivel microvascular, con una elevada tasa de mortalidad.

2
Historia

La historia de los anticuerpos antifosfolípidos se inicia aparentemente en 1983

cuando Graham Hughes reconoció la asociación entre trombosis, abortos,
enfermedad cerebral y anticoagulante lúpico, aun cuando en realidad comenzó a
escribirse muchos años antes.
En 1907 Augustus von Wasserman desarrolló una prueba para el diagnóstico de la
sífilis, utilizando el hígado de un feto afectado por la forma congénita de esta
enfermedad como fuente de antígeno para detectar la presencia de anticuerpos
específicos en el suero de individuos infectados por el Treponema pallidum.
Posteriormente, se encontró este antígeno en forma abundante en el corazón del
buey por lo que se designó con el término “cardiolipina” (identificado luego como
difosfatidil glicerol, un fosfolípido aniónico). El VDRL, prueba utilizada hoy en día
para la detección de la sífilis, no es otra cosa sino una modificación de la reacción
original de Wasserman; es altamente sensible pero no muy específica, ya que los
resultados falsos positivos son frecuentes en otras enfermedades.
En 1952 Conley y Hartman describieron dos casos de pacientes con lupus
eritematoso sistémico (LES) que presentaban un resultado falso positivo para el
VDRL, trastornos de la coagulación y fenómenos hemorrágicos, hallazgos que
fueron atribuidos a un “anticoagulante circulante”. Posteriormente se encontró que
la actividad de este “anticoagulante” podía ser neutralizada in vitro por la
cardiolipina presente en el VDRL, hecho que proporcionaba evidencias de que
este “inhibidor de la coagulación” era probablemente un anticuerpo dirigido contra
fosfolípidos.
En 1967 Bowie informó acerca de fenómenos trombóticos en pacientes con LES a
pesar de la presencia de un “anticoagulante circulante” que prolongaba las
pruebas de coagulación in vitro dependientes de fosfolípidos, especialmente el
tiempo parcial de tromboplastina activada. Desde 1972 se designa como

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“anticoagulante lúpico” aunque se asocia con fenómenos trombóticos y no es
exclusivo de los pacientes con LES.
El mismo año en que Hughes describió la asociación de fenómenos trombóticos y
abortos con el anticoagulante lúpico, algunos de sus colaboradores, liderados por
Niegel Harris, describieron la prueba de ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent
Assay) para la detección de los anticuerpos anticardiolipina IgG, IgM e IgA,
utilizando como antígeno el fosfolípido en fase sólida, lo cual confiere una
sensibilidad muy superior a la del VDRL.
El síndrome anticardiolipina, consistente en fenómenos trombóticos, abortos
recurrentes y trombocitopenia en pacientes lúpicos con anticuerpos
anticardiolipina, fue definido en 1986 por Hughes, Harris y Gharavi.
En 1988 Donato Alarcón-Segovia describió el síndrome antifosfolípido
primario en un grupo de pacientes que presentaban los hallazgos clínicos
mencionados asociados a la presencia de anticuerpos anticardiolipina,
anticoagulante lúpico o VDRL falso positivo y en los cuales no existían criterios
diagnósticos para el LES u otras enfermedades del colágeno; se establece
entonces una diferencia entre estos pacientes y aquéllos con síndrome
antifosfolípido secundario, asociado principalmente al LES. Aun cuando las
manifestaciones clínicas en la forma primaria y secundaria del síndrome
antifosfolípidos son similares en lo que concierne a los fenómenos trombóticos y la
pérdida fetal, es más frecuente encontrar afección de las válvulas del corazón en
la forma secundaria, además de los hallazgos propios de las enfermedades del
tejido conectivo tales como anemia hemolítica, linfopenia e hipocomplementemia,
entre otros.
En años recientes se ha propuesto designar el síndrome antifosfolípidos con el
epónimo de Síndrome de Hughes, como un merecido reconocimiento a quien lo
describió por vez primera y quien con un importante grupo de investigadores ha
dedicado más de 15 años al estudio de esta polifacética enfermedad.

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Fisiopatología
El SAF ocurre en forma predominante en mujeres jovenes y la recurrencia de los
síntomas combinada con una alta morbilidad obliga a un adecuado tratamiento.
Desafortunadamente, nuestro entendimiento del sindrome es aún muy limitado.
Los aFL no sólo están asociados con trombosis arteriales y venosas recurrentes,
sino además con otros rasgos clínicos como anomalías en las válvulas cardíacas,
trombocitopenia, corea , livedo reticularis y otros. Estos rasgos adicionales
distinguen al SAF de otras trombofilias. Es improbable que una causa trombótica
explique todas estas manifestaciones, debido a que la terapeútica de las
complicaciones trombóticas no se traduce en una remisión de estas entidades.
Uno de los desafíos más grandes en la clarificación de la fisiopatología del SAF es
encontrar una explicación de la presencia simultánea de los sintomas trombóticos
y no trombóticos que presentan estos pacientes.
La presencia de aFL en el plasma de pacientes puede ser detectada por una
prolongación de un test de coagulación dependiente de los fosfolípidos
(anticoagulante lúpico AL), o por un ELISA para anticuerpos anticardiolipinas
(aCL). Los aFL que causan actividad de AL y los aCL están relacionados
estrechamente, pero no son autoanticuerpos idénticos. La actividad de AL en los
tests de coagulación dependientes de fosfolípidos está causada por subgrupos de
anticuerpos anti β2GP1 y antiprotrombina.
A la luz de los recientes descubrimientos, el término síndrome antifosfolípido no
sería un nombre del todo correcto porque los autoanticuerpos referidos no están
dirigidos contra los fosfolípidos aniónicos sino contra proteínas plasmáticas con
afinidad hacia los fosfolípidos aniónicos. Desde el descubrimiento en 1990 que la
proteína β2-glycoprotein I (β2GP1) es un cofactor esencial para la detección de
aCL utilizando el método ELISA han sido descriptas mas de 20 posiblesproteínas
blanco para los aFL, incluyendo protrombina, proteína C, proteína S, activador
tisular del plasminógeno y anexina A5. El gran número de diferentes tipos de

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autoanticuerpos descubiertos en éste síndrome parece un rompecabezas, pero
probablemente comprensible con la gran variedad de manifestaciones clínicas. A
pesar de éstos hallazgos, sólo dos tipos de aFL, los anticuerpos anti-β2GP1 (Ac
anti-β2GP1 y los anticuerpos anti-protrombina han sido encontrados con
suficiente frecuencia en plasma de pacientes enfermos sugiriendo un rol
fisiopatológico en el SAF. Hasta el presente sólo estos anticuerpos son
considerados relevantes para el síndrome.

BLANCOS ANTIGÉNICOS DE LOS

ANTICUERPOS ANTIFOSFOLÍPIDOS 230

β2-Glicoproteína-1
Protrombina humana
Proteína C activada
Proteína S
Activador tisular del plasminógeno
Annexina V
Trombomodulina
LDL oxidada
Factor XII
Quininógenos de alto y bajo peso molecular
Factor VII/VIIa
CH y C4b del complemento

El SAF es un síndrome excepcional por que las manifestaciones clínicas como la

trombosis y la pérdida de embarazos recurrentes ocurren con relativa frecuencia
en la población general y la única manera de identificar a aquellos individuos con
SAF es a través de la serología.

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En una revisión sistemática de la literatura, Galli et al, mostró que la presencia de
AL se correlaciona mejor con la presencia de complicaciones tromboembólicas
que los aCL. Esto sería debido a que el AL detecta tanto la presencia de los
anticuerpos Ac anti-β2GP1 como los antiprotrombina, mientras que los aCl sólo
miden los Ac anti-β2GP1 A su vez los anticuerpos antiprotrombina no son
infrecuentes en individuos sanos, por lo que está discutido si son relevantes o no.
Otra interesante explicación para la superioridad del test de AL sobre el test de
aCL en la identificación de los pacientes con SAF, es que el primero mide la
actividad de los anticuerpos antifosfolípidos mientras que en el ELISA para aCL se
detectan todos los anticuerpos (que influencian y no influencian la actividad
funcional). Por lo tanto, el ELISA mide toda la población heterogénea de
anticuerpos mientras que una prueba funcional mediría sólo una subpoblación
específica. Recientemente, dos métodos fueron desarrollados para diferenciar
entre el AL causado por los Ac anti-β2GP1 y los AL causado por los anticuerpos
antiprotrombina.
Las últimas publicaciones proponen nuevos mecanismos por los
cuales los aFL producirían trombosis en el SAF:

 Resistencia adquirida a la proteína C activada, mediante la

Interferencia con la vía trombomodulina-proteína C.
 Inhibición de la producción endotelial de prostaciclinas.
 Inducción de actividad procoagulante en células (plaquetas o
monocitos).
 Activación de las células endoteliales.
 Factor tisular aumentado.
 Alteración (disminución) de la fibrinólisis,
 Injuria endotelial mediada por estrés oxidativo.

Los mecanismos sugeridos para explicar este síndrome se enfocaron en la

interferencia de los aFL con una proteína o interacción entre proteína y fosfolípido
que sería esencial en la homeostasis de la coagulación, en particular la
interferencia entre la vía antitrombótica de la proteína C, aunque se ha observado
que una alteración en la vía de la proteína C produce trombosis venosa y no

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arterial., a diferencia de los aFL en el SAF (que sí lo hacen). Ninguno de los
mecanismos propuestos da una explicación adecuada de la patología de éste
síndrome.
La activación de plaquetas y monocitos también es protrombótica. Existirían
mecanismos adicionales involucrando la annexina V y activación del
complemento, mostrando que la interacción del factor C5a de complemento con su
receptor C5aR es necesaria para la trombosis de la vasculatura placentaria,
produciendo un daño celular directo y una placentación anormal que lleva a la
pérdida fetal.

Manifestaciones clínicas

Manifestaciones Sistémicas

En base a una revisión de más de 1000 pacientes se han descrito las

siguientes manifestaciones:

 Neurológicas: migraña, stroke, ACV transitorio, epilepsia, demencia, corea,

encefalopatía aguda, amnesia transitoria, trombosis venosa cerebral, ataxia
cerebelosa, mielopatía transversa.

 Hematológicas: plaquetopenia, anemia hemolítica.

 Renal: infarto glomerular, infarto renal, trombosis de la arteria o vena renal.

 Gastrointestinal: síndrome de Budd Chiari (trombosis de venas pequeñas

hepáticas), trombosis de la vena porta, trombosis mesentérica, infarto
esplénico, pancreático, enfermedad de Addison.

 Oftalmológicas: amaurosis fugaz, neuropatía óptica, trombosis de la

arteria o vena retiniana.

 ORL: perforación del septum nasal.

 Osteoarticular: necrosis avascular.

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  Cardíacas: retrombosis de by pass coronario, infarto, trombo intracardíaco,
disfunción valvular, vegetaciones (endocarditis de Libman.- Sacks).

 Pulmonar: hipertensión pulmonar, embolismo, microtrombosis, alveolitis

fibrosante, S de distress respiratorio, trombosis de la arteria pulmonar.

 Trombosis de la vena subclavia, yugular, de venas superficiales y arteriales

El síndrome antifosfolípido catastrófico consiste en una rara complicación que

aparece en 1% de los SAFL, dado por trombosis microvasculares múltiples
simultáneas, o en corto período de tiempo, que tiene lugar en riñón, pulmón,
cerebro, corazón e hígado. Fatal en 50% de los casos, la mayoría se complica con
falla cardiorespiratoria. El diagnóstico diferencial de ésta variedad incluye
crioglobulinemia, púrpura fulminans, coagulación intravascular diseminada,
necrosis inducida por cumarina, púrpura trombótica trombocitopénica y
coagulopatías tales como deficiencia de proteína C y S.

Entidades asociadas con el SAF

Diferentes entidades patológicas han sido descriptas asociadas al SAF.

Debe aclararse que los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (Colitis
Ulcerosa, Crohn) son susceptibles a la trombosis durante las activaciones de la
enfermedad en relación con los anticuerpos antifosfolípidos. Hasta el 10% de los
pacientes desarrollarán lesiones isquémicas del sistema nervioso central y
eventos embólicos, incluyendo necrosis periférica. Las lesiones reportadas en éste
sindrome que amenaza la vida incluyen livedo reticularis, acrocianosis, necrosis
extensa de la piel, eritema palmar y gangrena.

Asociación con vasculitis sistémica primaria

Está descrita la asociación entre anticuerpos antifosfosfolípidos y la inflamación

vascular aguda . La presencia temporal de los aFL en suero, se ve reflejada por el

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hallazgo del aumento policlonal de globulinas:pudiendo interpretarse así los aFL
como una respuesta secundaria. Otra hipótesis es que la disrupción de las células
endoteliales que ocurre en las vasculitis expone antígenos crípticos y estimula
anticuerpos anti-endotelio que serían parte del espectro de los aFL 164. En éste
caso los aFL serían un epifenómeno de la exposición fosfolipídica endotelial
debida a la inflamación vascular, propuesta por Manna et al.
Así, los aFL pueden estar presente en pacientes con vasculitis sistémica primaria,
y podrían influenciar su curso clínico y manejo.

Técnicas de diagnóstico de laboratorio

Existen dos grupos básicos de tests en el sindrome antifosfolípido: los que dosan
los anticuerpos contra las cardiolipinas, fosfatidilserina, y β2-Gp1 (ELISA) y
aquellos basados en la coagulación (aPTT, KCT, dRVVT, etc).

Detección de anticuerpos anticardiolipinas

Los aCL comparten una afinidad in vitro para unirse a cardiolipinas.

La detección de aCL es directa y existe consenso general en que el ELISA en
fase sólida es el método de elección. En el pasado, sólo los idiotipos IgG y IgA se
dosaban. Actualmente, con el reconocimiento de que los idiotipos IgM tanto
primarios como secundarios (2rio a drogas) también están asociados a trombosis,
la mayoría de los laboratorios deberían dosar los tres idiotipos. La distribución de
idiotipos, en los aCL revela que en los pacientes con trombosis: 37% poseen IgG,
17% IgM ,14% IgA aislados y 33% tiene mezcla de idiotipos.
El método apropiado para la detección de los aCL es entonces el ELISA en fase
sólida que mide los tres idiotipos. También se utiliza el ELISA sándwich en
microcopas, con revelado por anticuerpo monoclonal (anti cadena µ para IgM y
anti  para IgG).marcados con peroxidasa.

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Detección de subtipos de anticuerpos antifosfolípidos

Existen casos de pacientes con trombosis o abortos a repetición en los que los
anticuerpos anticardiolipinas son negativos, El AL también lo es, y por tanto deben
sospecharse la presencia de subgrupos discordantes y solicitar Ac anti -β2GPI y
anticuerpos contra fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, ácido fosfatídico,
protrombina, trombina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, annexina V y
fosfatidilcolina. Estos tests están disponibles por Enzima inmunoensayo. Los ac
anti-β2GP1, actualmente en los criterios para SAF, ya están disponibles también
por ELISA Sándwich en microcopas, con revelado por anticuerpo monoclonal, y
marcado con peroxidasa.
Esta discordancia entre pacientes con aCL negativos con ac anti - β2GP1 u otros
anticuerpos positivos no son infrecuentes. Se han descrito una discordancia del
7% en pacientes con SAF y trombosis venosa profunda o tromboembolismo
pulmonar, en 15% en aquellos con trombosis coronaria o arterial periférica, 15 al
24% en los que padecieron una trombosis cerebrovascular o de retina y en 22%
de los pacientes con problemas obstétricos. Los tests para anti- β2GP1 no están
aún estandarizados.

Detección del anticoagulante lúpico

Los AL, también referidos como inhibidores no específicos, son anticuerpos que
bloquean las superficies fosfolipídicas importantes para la coagulación. Reducen
el potencial coagulante del plasma , produciendo anormalidades en los tests de
coagulación fosfolípido-dependientes, (tiempo de protrombina, aPTT (KPTT) y
test del veneno de víbora de Rusell). El AL no está dirigido contra un factor
específico sino contra los fosfolípidos. El inhibidor se lo puede neutralizar si se lo
incuba en forma prolongada con el plasma normal, y por lo tanto éste simple test
de screening puede ser utilizado para distinguir el inhibidor lúpico de inhibidores
que neutralizan factores específicos de la coagulación, en cuyo caso deberán
realizarse otros estudios (no SAF).

11
Los estudios a realizar en la práctica clínica para investigar la presencia de
anticoagulante lúpico (AL) son:

Tests de screening

 Tiempo de protrombina/tasa de protrombina o Quick.

 Tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT/KPTT).
 Tiempo de Trombina (TT).
 Tiempo de Rusell diluído (dRVVT): es el test más sensible y útil.
 Tiempo de coagulación con Caolín al 2% (KCT)
 Tiempo de tromboplastina diluído (TTI).
 Pruebas de corrección con plasma normal (P + N): es corregir los tests
anteriores a normal utilizando plasma normal. Se pueden calcular el índice de TTI,
la razón de dRVVT y el índice de Rosner o ICA para KCT.

Tests Confirmatorios (Test de Neutralización con Fosfolípidos de Plaquetas (PNP))

 APTT – PNP: igual APTT pero agregando fosfolipidos concentrados provenientes

de un lisado de plaquetas.
 dRVVT – PNP: igual dRVVT pero agregando fosfolipidos concentrados de de un
lisado de plaquetas.
 dRVVT con fosfolípidos concentrados : para determinar positividad o no del
estudio del inhibidor lúpico y la presencia de dicho inhibidor.

Diagnóstico de Sindrome Antifosfolípido

Los primeros y preliminares criterios diagnósticos de clasificación para SAF
fueron publicados en 1999 , pero ante nuevos descubrimientos se realizó un nuevo

12
Workshop en el marco del XI Congreso internacional de SAF en Sydney en 2004,
donde se consensuaron nuevos elementos para definir criterios de SAF.
Los criterios independientes reconocidos son uno o más episodios de trombosis
venosa, arterial o de pequeños vasos y/o morbilidad del embarazo. La trombosis
puede suceder en cualquier sitio dentro del árbol vascular y debe ser confirmada
por técnicas de imagen, Doppler o histopatología.
Además existen factores adicionales que contribuyen a la trombosis, los cuales
deben ser detectados en los pacientes con SAF y a partir de ello estratificados de
acuerdo a la presencia o ausencia de los factores de riesgo adicionales

La enfermedad en la embarazada de definió de la siguiente manera:

a) Una o más muertes fetales inexplicables con un feto morfológicamente

normal en o desde la décima semana de gestación o
b) Una o más muertes prematuras en o antes la semana 34 de gestación
debido a preeclampsia severa, eclampsia, o insuficiencia placentaria o
c) Tres o más abortos inexplicables consecutivos antes de la décima semana
de gestación (excluyendo causas anatómicas, hormonales y
cromosómicas).

Otras condiciones clínicas como la enfermedad cardiaca valvular, livedo reticularis,

trombocitopenia, anemia hemolítica, microangiopatía renal, etc, aunque frecuentes
en los pacientes con SAF, deben no deben considerarse como criterios.
A pesar del trabajo exhaustivo por décadas para encontrar entender la
fisiopatología y desarrollar criterios de laboratorio, sólo unos pocos marcadores
han sido validados y aceptados ampliamente en ésta enfermedad.

Los test de laboratorio recomendados como criterio definitivo para SAF con el
anticoagulante lúdico (AL), anticuerpos anticardiolipinas (aCL) en IgG o IgM (a

13
títulos medianos a altos) y el dosaje del anticuerpo antiB2glicoproteína1 (Ac anti β
2GP1, β 2GPI)
El anticoagulante lúpico prolonga la coagulación in vitro interfiriendo con la unión
de los factores de coagulación a los fosfolípidos. No afecta en forma individual la
actividad de los factores de coagulación y es muy raro la presencia de sangrados.
Es un test funcional que mide la habilidad de los autoanticuerpos IgG y/o IgM de
reconocer proteínas plasmáticas (en general β2Glicoproteína1 y protrombina)
unidas a las superficies aniónicas (fosfolípidos dependientes) para inhibir la
conversión de protrombina a trombina y entonces afectando la formación del
coágulo in vitro. In vivo el AL se asocia a tendencia a la coagulación. El AL debe
ser investigado de acuerdo a los lineamientos del Subcomité de la Sociedad
Internacional para la Trombosis y Hemostasia (ISTH-SSC) .
El test para anticuerpos anticardiolipinas (aCL) utiliza cardiolipinas (fosfolípido con
carga negativa), como un antígeno en en fase sólida para el inmunotest , aunque
la mayoría de los aCL están dirigidos contra proteínas plasmáticas unidas a
fosfolípidos aniónicos, mayormente β2Glicoproteína1(β2GP1) .
La β2GP1 es una glicoproteína de adhesión de membrana presente en el plasma
que presenta actividad anticoagulante in vitro e inmunogénica in vivo. Antes de la
conferencia de Sydney, sólo el AL y los aCL estaban reconocidos para el
diagnóstico de SAF debido a la falta de estandarización de los datos y de estudios
que validen el uso de los Ac anti-2GP1 como un criterio diagnóstico.

Las nuevas guías sugieren que la positividad de los tests de laboratorio deben ser
confirmadas 12 semanas después para confirmar su estabilidad y su relación con
un criterio clínico.

14
 CRITERIOS :
Trombosis arterial, venosa, o de pequeños
vasos, confirmada por imágenes, doppler o
histología, con excepción de trombosis venosa
superficial.

Muerte inexplicable de un feto de más de 10

semanas de gestación.
CLINICOS
Uno o más nacimientos prematuros antes de la
34ta semana, por preeclampsia, eclampsia o
insuficiencia placentaria severa.
Tres o más abortos consecutivos espontáneos
antes de la 10ma semana excluidas otras
causas.

Presencia de anticuerpos anticardiolipina (aCL)

IgG o IgM en títulos moderados o altos (más de
LABORATORIO 20 MPL o GPL) y/o anticoagulante lúpico
positivo (LA),y/o Anti β2 GP1 IgG o IgM, en dos o
más ocasiones con intervalo de seis semanas

Se requiere un elemento clínico y otro de laboratorio para el diagnóstico.

El Síndrome definido: requiere dos o más manifestaciones clínicas y títulos altos

de aCL

El Síndrome probable: 1 manifestación clínica y títulos altos de aCL o 2 ó más

manifestaciones clínicas y títulos bajos.

El Síndrome dudoso: ninguna manifestación clínica pero títulos altos, o una

manifestación clínica y títulos bajos o 2 o más manifestaciones clínicas sin aCL

15
Tratamiento

La prevención de la trombosis primaria (profilaxis 1ria), en individuos con aFL

persistentemente positivos no tiene apoyo en la evidencia para su recomendación.
Hay dos estudios prospectivos randomizados en curso que contestarán
definitivamente ésta pregunta.
Para la prevención secundaria de episodios trombóticos , la recomendación actual
es warfarina de por vida, aunque la necesidad, duración, y intensidad del
tratamiento con warfarina aún están siendo debatidas.
Las estrategias para la prevención de la pérdida fetal en pacientes que tienen
historia previa de abortos a repetición incluyen aspirina a bajas dosis y heparina
de bajo peso molecular (HBPM) para los pacientes que cumplen los criterios de
SAF antes mencionados. Si éstos regimenes fallan, el próximo paso es el
agregado de inmunoglobulina endovenosa (IGEV), que ha mostrado ser eficaz
sólo en reportes de casos. Para el SAFC se ha logrado la mayor sobreviva
combinando anticoagulación, corticoides y IGEV y/o plasmaféresis .
La eliminación de los factores de riesgo para trombosis reversibles (Ejs:
tabaquismo, anticonceptivos orales, etc) y la profilaxis durante los períodos de alto
riego (Ejs. Cirugías, inmovilización prolongada) son cruciales para la profilaxis 1ria
y 2ria en el SAF.

Aspirina

La aspirina bloquea la enzima ciclooxigensasa (COX) y inhibe la síntesis de

tromboxano A2, que es un potente estimulador de la agregación plaquetaria. La
aspirina, además de su efecto antiagregante, inhibe en parte la activación de las
células endoteliales mediada por aFL. Otro efecto es estimular la interleucina 3
(IL3), que es un factor de crecimiento para trofoblastos. En modelos

16
experimentales, la IL3 elimina las complicaciones obstétricas relacionadas a aFL.
La aspirina a bajas dosis (81-100 mg) es la utilizada en general para la prevención
primaria de la trombosis, pero, como se aclaró antes, todavía no hay una base
científica sólida para determinar la necesidad o efectividad de ésta terapéutica,
hecho que será contestado en los próximos años. La aspirina es el tratamiento
estándar luego de un accidente cerebrovascular isquémico (ACVi) o un accidente
isquémico transitorio (AIT) para la prevención de la recurrencia en los pacientes
aFL negativos. Aunque la mayoría de los pacientes que son aFL positivos y sufren
ACVi reciben warfarina, el estudio APASS (Antiphospholipid Antibody in Stroke
Study), concluyó que en pacientes seleccionados que son aFL positivos que no
padecen fibrilación auricular ni estenosis carotídea de alto grado, la terapéutica
con aspirina y warfarina (con un RIN aproximado de 2,2) son equivalentes en
eficacia y complicaciones hemorrágicas mayores .

Warfarina

La warfarina es un anticoagulante oral que inhibe la síntesis de los factores de

coagulación vitamina K dependientes (FII,FVII,FIX,FX) y la proteína C y proteína S
La administración de warfarina en altas dosis (RIN 3-4) ha sido recomendada para
profilaxis secundaria de trombosis en pacientes que tuvieron SAF en la última
década. Los pacientes con SAF con trombosis habitualmente reciben warfarina de
por vida, sin embargo, no está claro si un paciente que desarrolla un nuevo
evento trombótico gatillado por otro factor de riesgo trombótico deben continuar
con warfarina en forma indefinida, teniendo en cuenta las dificultades que implica
este tratamiento.

Heparina

La heparina actúa indirectamente a través de la antitrombina (AT) sobre la

trombina y el factor Xa para inhibir la formación de fibrina. Inhibe la unión de los

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aFL en los ELISA que utlizan sistemas con fosfolípidos, restaura la secreción de
gonadotropina coriónica humana placentaria en ratones con SAF en tratamiento, e
inhibe la activación del complemento.
Durante el embarazo, la combinación de aspirina y heparina es el tratamiento
estándar para mejorar el pronóstico fetal y prevenir las complicaciones trombóticas
maternas en pacientes con SAF. Se está utilizando cada vez más la HBPM por su
menor riesgo de trombocitopenia y osteoporosis.
La heparina es la terapéutica de elección en pacientes con SAF y trombosis
aguda. Se la ha utilizado empíricamente para prevención secundaria de trombosis
en pacientes resistentes a la warfarina.

Gammaglobulina Endovenosa

La inmunoglobulina endovenosa (IGEV) bloquea los autoanticuerpos patológicos,

aumenta la depuración de Ig G patológica, modula el complemento y suprime
citokinas patogénicas. La acción antiidiotipo de las IGEV dirigidas contra los aFL
lleva a una neutralización a corto plazo de su rol patogénico; llevando además a
una disminución a largo plazo de los títulos de aCL por inactivación de los clones
de linfocitos B que la producen. Las infecciones probablemente tienen un rol de
gatillo en algunos pacientes con SAFC y la amplia actividad antiviral y
antibacteriana de las IGEV pueden ser de gran ayuda terapéutica,
.

Plasmaféresis con plasma fresco congelado

A pesar de que el mecanismo exacto no se conoce, la plasmaféresis puede

remover las IgG aCL y los anti - β2GP1, citokinas, TNF- y complemento.
Además el plasma fresco congelado contiene anticoagulantes naturales,
especialmente antitrombina III (ATIII) y proteína C,

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 TRATAMIENTO PARA LA PREVENCIÓN DE
MANIFESTACIÓN CLINICA
EVENTOS VASCULARES
 Asintomático con aFL (+)
 Trombosis venosa.
 Trombosis arterial.
 Trombosis recurrente.
 SAFC
MORBILIDAD EMBARAZO
 Asintomático con aFL (+) .
 Pérdida embarazo < 10sem
 Pérdidas embrionarias
recurrentes o fetales > 10sem
y sin historia de trombosis
vascular.
 Pérdidas embrionarias
recurrentes o fetales > 10sem
y con historia de trombosis
vascular.
 Historia de trombosis
vascular.
TRATAMIENTOS POTENCIALES ACTUALES Y
FUTUROS DEL SAF
ACTUALES
 Agentes antiplaquetarios no-
aspirina.
 Inhibidores directos e
indirectos de la trombina.
 Hidroxicloroquina
 Estatinas
 Rituximab
 Proteína C activada
recombinante.
 Prostaciclinas y
prostaglandinas.
 Tratamientos anticitokinas.
19
TROMBOSIS
 No tratamiento.
 Warfarina (RIN 2- 3).
 Warfarina (RIN 3).
 Warfarina (RIN 3- 4) + AAS 100mg
 Anticoagulación + Corticoides +
IGEV o plasmaféresis.
.
 No tratamiento.
 No tratamiento.
 AAS 100mg + Heparina a dosis
profilácticas durante el embarazo y
6 a 12 semanas post-parto y
posteriormente AAS.
 AAS 100 mg + Heparina a dosis
terapéuticas durante el embarazo y
warfarina post-parto.
 AAS 100 mg + Heparina a dosis
terapéuticas durante el embarazo y
warfarina post-parto.
FUTUROS
 Antagonistas específico del
GpIIb/IIIa.
 Inhibidores del p38MAPK.
 Inhibidores del Tromboxano A2
 Inhibidores del factor tisular.
 Inhibidores del complemento.
 Péptidos sintéticos,
 β2-Glycoprotein 1 toleragénicos
 Nuevos anticoagulantes en
desarrollo
Tratamiento en el embarazo

El manejo de la mujer embarazada con SAF es objeto de mucha discusión, dado

que exiten unos pocos estudios randomizados y controlados. Se prefiere la
anticoagulación de una forma, más que corticoides (antes muy recomendados).
Las opciones actuales de tratamiento están entre la aspirina, la heparina o ambas.
Estudios recientes utlizando ambas terapeúticas mostraron que son más efectivas
contra aspirina sola para lograr un recién nacidos vivos en mujeres con aFL y
historia de pérdidas recurrentes en el primer trimestre del embarazo. Sin
embargo,un estudio randomizado posterior similar no confirmó éstos resultados.
Aunque el tratamiento óptimo para la mujer con uno o más pérdidas de embarazos
(en 2do o 3er trimestre), pero sin historia de trombosis es controvertida, la mayoría
de los expertos coinciden y apoyan el uso de terapeútica con heparina más
aspirina en bajas dosis.
Las complicaciones obstétricas del SAF requieren de un equipo experto de
clínicos, hematólogos y obstetras. Un monitoreo estrecho de madre y feto es
esencial. El monitoreo ultrasónico del creciemiento fetal y del flujo uteroplacentario
es fundamental. Esto permite un parto reglado.
Algunos expertos utilizan las ondas doppler de la arteria uterina a las 20 y 24
semanas de gestación como monitoreo adicional. También se controla la arterial
umbilical.
La experiencia reciente refleja que se llega a un 90% de nacidos vivos en mujeres
con SAF con historia pasada se significante morbilidad obstétrica y/o trombosis.

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