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Evaluación diagnóstica precisa→ ofrecer información acerca del pronóstico, recomendar

diversas opciones terapéuticas y Tx relacionados con las células progenitoras
Casi la mitad de los fallecimientos de los lactantes se debe a alteraciones en los procesos
normales del desarrollo (Entre anomalías de desarrollo y prematuros).
Las malformaciones congénitas→ importante de morbilidad a largo plazo, de retraso mental,etc

El consejo genético y Dx prenatal, opción de mantener o interrumpir un embarazo, → aspectos

q ayudan a las personas a afrontar el riesgo de que su descendencia presente malformaciones
congénitas graves ( +posibilidades de tener hijos sanos)
* Tener cuidado con excesiva interrupción voluntaria del embarazo.

Prevención primaria de las malformaciones congénitas: Suplementos de ácido fólico prenatal (-

defectos del tubo neural), campañas centradas en la prevención de los efectos teratogénicos del
alcohol durante el embarazo,

Dismorfología clínica
Estudio de las malformaciones congénitas que alteran la configuración o la forma de una o más
partes del cuerpo de un recién nacido.

Los objetivos de investigación:

- Conocimiento de la contribución a las malformaciones congénitas tanto de las

alteraciones genéticas como de los factores ambientales no genéticos.

- Dx , pruebas diagnosticas y Tx con pronostico

- Inf. a la familia → comprenda la causa de la malformación y realizar estimaciones del

riesgo de recurrencia en lo relativo a los padres y a otros familiares.

Para esto el clínico debe:

1. Obtener y organizar los datos correspondientes al Px
2. La historia familiar
3. La bibliografía clínica y básica

● Contacto estrecho con los cirugía pediátrica, neurología, rehabilitación y otras áreas
clínicas relacionadas, → ofrecer una asistencia continuada.

Malformaciones, deformaciones y disrupciones

Malformaciones Deformaciones Disrupciones

-Alteraciones intrínsecas
en 1 o + programas
genéticos que actúan sobre
el desarrollo
-Defectos en genes
importantes en serie de
-Fact. ext. q actúan
físicamente en feto durante
el desarrollo.
-+ frecuentes en 2º trimestre
del desarrollo
-DEFECTOS SE CORRIGEN
-Por destrucción de un
tejido normal que no puede
ser sustituido.
-Tx + difícil pq conllevan una
pérdida real de tejido normal.
-Resultado de una insuf.
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etapas/programas del CON DISPOSITIVOS vascular, traumatismo o

desarrollo
-Gen no tienen solo 1 fx →
malformaciones multiples
La cefalopolisindactilia de
Greig (mutaciones con
pérdida de fx en un gen de f.
de transcripción, GLI3)
-Las contracciones articulares teratógeno.
de las extrem: artrogriposis + Disrupción amniótica
deformidad del cráneo en x (Amputación parcial x bandas
constreñimiento del feto en de t.amniótico).
los casos de gemelos o
trillizos y pérdida importante
de líq. amniótico

La cefalopolisindactilia de Greig (mutaciones con pérdida de fx en un gen de f. de

transcripción, GLI3)

PLEITROPICO: 1 GEN AFECTA VARIAS COSAS

Deformidad denominada artrogriposis congénita asociada a un trastorno denominado

amioplasia

Disrupción del desarrollo del miembro asociada a bandas amnióticas. Este feto de 26 semanas
muestra una disrupción casi completa del pulgar, del que solamente queda un pequeño resto

Si se pueden combinar los 3 tipos (se relacionan, no exclusivos)

Causas genéticas y ambientales de las malformaciones
Las malformaciones (muchas causas):
1. Desequilibrio cromosómico (25%): + trisomía autosómica de los cromosomas 21, 18 y 13
2. Mutaciones en un único gen (20%)
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3. Transmisión dominante: Acondroplasia y el síndrome de Waardenburg.

4. Patrón recesivo autosómico o ligado al cromosoma X: Síndrome de Smith-Lemli-Opitz o
S. de Lowe, respectivamente.
5. Carecen de causa identificable (50%), recidivan en las familias de los niños afectados,
se consideran procesos multifactoriales: labio leporino y las cardiopatías congénitas.
6. Exposición a ciertos agentes ambientales (5%): Medicamentos,infecciones, productos
químicos o radiación (teratógenos)

Pleiotropismo: síndromes y secuencias

1 agente causal → Alteraciones en + de un órgano/sistema, o en múltiples estructuras que se

originan en momentos distintos a lo largo de la vida intrauterina.
● Responsable de la malformación: Gen mutante o un teratógeno.

2 formas de malformación:
1. Induce la aparición de múltiples malformaciones en paralelo→ SINDROME.
2. Afectan únicamente a un órgano/ sistema y eso da lugar al resto de los defectos (como
secundarios): se denomina “secuencia”

FORMA 1: SINDROME

Ej: Síndrome autosómico dominante de la displasia branquio- oto-renal es un ejemplo de

síndrome pleiotrópico: Malformaciones del arco branquial → Alt. del desarrollo de los oídos y
cuello, + riesgo de malformaciones renales. En desarrollo coclear y del oído externo, quistes y
fístulas en cuello, displasia renal y malformaciones del túbulo colector renal.
● Conjunto conservado de genes y proteínas para la formación tanto del oído como del
riñón. → (EYA1): Fosfatasa del desarrollo del oído y del riñón.

Síndrome de Rubinstein-Taybi (pérdida de Fx en un coactivador transcripcional → anomalías

en la transcripción de muchos genes q dependen de la presencia de éste coactivador en un
complejo de transcripción para la expresión normal

FORMA 2: SECUENCIA

Secuencia de Robin: Asociación de paladar hendido con forma de «U» y de mandíbula

pequeña, Limitación del crecimiento mandibular antes de la 9º semana de gestación→ lengua +
posterior → interfiere c/ cierre normal de las mitades del paladar→ paladar hendido. (Causa:
desconocida o en embarazo gemelar x compresión)
● Puede ser parte del síndrome de Stickler: gen mutado → Subunidad del colágeno tipo
II: Mandíbula muy pequeña + defectos en la estatura, las articulaciones y los ojos. ES
SECUENCIA YA QUE EL GEN MUTANTE NO ES EL MISMO DE LA FALTA DE
CIERRE DE PALADAR; ES DECIR:
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Paladar hendido secundario a la secuencia de Robin se debe diferenciar

del paladar hendido primario verdadero: Dif. pronósticos e implicaciones diferentes para
el niño y la familia.

INTRODUCCIÓN A LA BIOLOGÍA DEL DESARROLLO

-Raíces en la embriología
-1ros estudios embriológicos (s. xix y xx): entre anfibios y aves

INFLUENCIA DE LOS GENES Y EL AMBIENTE EN EL DESARROLLO

Genética del desarrollo

Desarrollo: acción de los genes q interaccionan con características celulares y ambientales.

Los productos genéticos implicados: Reguladores de la transcripción, los factores difusibles que
interactúan con las células y las dirigen hacia vías específicas del desarrollo, los
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receptores de estos factores, las proteínas estructurales, las moléculas de señalización

intracelular y otros muchos.

La mayor parte de los numerosos trastornos del desarrollo es x mutaciones que afectan al
genoma, a los cromosomas o a los genes.
El genoma especifica la aparición de un conjunto de proteínas que interactúan entre
sí y de RNA no codificantes → Procesos de crecimiento, migración, diferenciación y
apoptosis

Probabilidad
Desarrollo está regulado (pero no determinado) por el genoma

Factores ambientales
Ambiente/tejido que rodea a la célula desempeña una fx clave: Contexto normal para el
desarrollo

Por eso fármacos/agentes procedentes del ambiente = teratógenos

¿Por que los “teratógenos” no les hacen nada a los adultos?

Los moleculares y celulares del desarrollo son a menudo únicos (y suceden solo en ese
momento) → Los teratógenos que dan lugar a malformaciones congénitas graves tienen
poco/nulo efecto en adultos.

Síndrome retinoide fetal (Mujeres consumidoras de isotretinoína durante el embarazo). La

*Isotretinoína: tratamiento del acné grave.
Causa malformaciones congénitas grave porque IMITA la acción del ácido retinoico endógeno,
cuya fx es orientar a vías de desarrollo específicas.

*Patrones muy específicos de malformaciones congénitas→ riesgo depende estrictamente:

1. Edad gestacional en la exposición
2. Vulnerabilidad de los diferentes tejidos frente al teratógeno
3. Nivel de exposición durante el embarazo.

Ej: Alcohol: patrón específico de malformaciones congénitas principalmente en SNC

Rayos X, también son mutágenos.

Teratógeno Mutágeno

Actúan de manera directa y transitoria en el Alteraciones transmisibles en el material

tejido embrionario en desarrollo genético
Solo riesgo de malformaciones congénitas en Aumento de riesgo de malformaciones y
embarazo pero no otros posteriores enfermedades como cáncer a lo largo de toda
la vida del expuesto y su descendencia

CONCEPTOS BÁSICOS EN BIOLOGÍA DEL DESARROLLO

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Procesos celulares durante el desarrollo

A lo largo del desarrollo, las células se dividen (proliferan),
adquieren funciones o estructuras nuevas (se diferencian),
se desplazan en el interior del embrión (migran) y sufren
muerte celular programada (apoptosis).
Estos 4 procesos permiten diversas combinaciones generando crecimiento y la morfogénesis
(«creación de una forma»), con

La simple duplicación (un ciclo extra de división celular) del número de células (hiperplasia)
o la duplicación del tamaño de las células (hipertrofia) de un organismo posiblemente son
procesos mortales.

La disrregulación del crecimiento de los segmentos corporales puede causar deformidades y

disfunciones graves, tal como ocurre en la hemihiperplasia y en otros trastornos que cursan
con un crecimiento segmentario excesivo.

término de morfogénesis se utiliza para describir todos los aspectos del desarrollo,aunque es
formalmente incorrecto
debido a que la morfogénesis se debe acoplar al proceso de crecimiento expuesto en este
capítulo para la generación de un tejido o un órgano con configuración y
función normales.

Embriogénesis humana
Tras la fecundación, el embrión muestra una serie de divisiones celulares que no se acompañan
de un crecimiento global; este proceso se denomina segmentación.
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El óvulo fecundado presenta cuatro divisiones hasta formar la mórula de 16 células el día 3. El
día 4, el embrión
se transforma en un blastocisto, en el que las células que dan origen a la placenta forman una
pared por dentro de la cual las células que van a constituir el embrión propiamente
dicho se agrupan en uno de sus lados, en lo que se denomina la masa celular interna. Éste es el
momento en el que el embrión adquiere su primera manifestación obvia de
polaridad, es decir, un eje de asimetría que separa la masa celular interna (la mayor parte de la
cual va a dar lugar al organismo maduro) de los tejidos embrionarios que van a formar el corion,
un tejido extraembrionario (la placenta y las estructuras anexas). Después, la masa celular
interna se vuelve a dividir en dos partes, el epiblasto, que va a constituir el embrión propiamente
dicho, y el hipoblasto, que va a formar la membrana amniótica o amnios.
El embrión se implanta en la pared endometrial del útero a los 7-12 días de la fecundación. Tras
la implantación tiene lugar
la gastrulación, en la que las células se reordenan formando una estructura constituida por tres
compartimientos celulares
(denominados en conjunto capas germinales), es decir, el ectodermo, el mesodermo y el
endodermo. Estas tres capas germinales
originan estructuras diferentes.
El endodermo da lugar a la parte central de los órganos finales, constituida por las células
que revisten la cavidad intestinal principal, las vías del sistema respiratorio y otras estructuras
similares. El mesodermo origina
los riñones, el corazón y la vasculatura, así como las estructuras de soporte del organismo. El
hueso y el músculo tienen un origen casi exclusivamente mesodérmico y desempeñan las dos
funciones principales de constituir una estructura (soporte físico) y de
proporcionar el soporte físico y nutritivo necesario al sistema hematopoyético. El ectodermo
origina los sistemas nerviosos central y periférico, así como la piel.
Las fases principales siguientes del desarrollo corresponden al comienzo del sistema nervioso,
al establecimiento del
plan corporal básico y –más tarde– a la organogénesis, que tiene lugar entre las semanas 4 y 8.
Ahora, ya se han determinado
la posición y las estructuras básicas de todos los órganos y empiezan a aparecer los
componentes celulares necesarios
para su desarrollo.
La fase fetal del desarrollo se suele considerar el periodo entre las semanas 9 y 40, y está
implicada principalmente en la
maduración y la diferenciación adicional de los componentes de los órganos. En lo que se
refiere a algunos órganos y sistemas,
su desarrollo no se interrumpe con el parto. Por ejemplo, el cerebro muestra un desarrollo
posnatal sustancial y los miembros presentan el crecimiento de las epífisis y, en última instancia,
el cierre de las mismas después de la pubertad.
La célula germinal: transmisión de la información genética
Además del crecimiento y la diferenciación de los tejidos somáticos, el organismo también debe
especificar las células que se van a convertir en los gametos del adulto maduro. El
compartimiento de las células germinales tiene este objetivo.
Las células del compartimiento germinal presentan las modificaciones necesarias para poder
llevar a cabo la gametogénesis y la meiosis con el objetivo de que la especie pueda transmitir su
información genética,
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y de que sea posible la recombinación y la distribución aleatoria de los cromosomas. Además, el

imprinting epigenético específico de sexo que requieren ciertos genes también se debe reajustar
en las células germinales

La célula progenitora: mantenimiento de la capacidad regenerativa de los tejidos.

Permiten la regeneración de las células diferenciadas durante la vida adulta.
Ej: Sistema hematopoyético, entre las 1011 a 1012 células hematopoyéticas nucleadas
existentes en el organismo adulto hay aproximadamente 104 a 105 células con capacidad para
generar de manera continua a lo largo de la vida cualquiera de las
células sanguíneas más especializadas.
Pueden ser trasplantadas a otros dando lugar a una reconstitución completa del sistema
hematopoyético
● Hay un sist. de productos genéticos que interactúan entre sí y mantienen una cantidad
apropiada de células hematopoyéticas→ Equilibrio entre el mantenimiento de las células
progenitoras x autorreplicación y generación de células precursoras comprometidas que
pueden desarrollarse hacia las distintas células maduras del sistema hematopoyético

Destino, especificación y determinación

Proceso de diferenciación: Serie de etapas bien def y manif diversas funciones o atributos hasta
que alcanza su destino o constitución y función finales.
Estos atributos no solamente varían en función de los tipos celulares reconocibles sino que
también cambian con el paso del tiempo.

1ras etapas de diferenciacion:

Especificación cuando adquiere características específicas aunque todavía puede ser
influida por elementos ambientales (moléculas de señal, informaciónposicional) para cambiar su

ççgenos. Finalmente, una célula adquiere atributos

de manera irreversible o se compromete irreversiblemente
para adquirir dichos atributos (lo que se denomina determinación).
Con excepción de los compartimientos de células
germinales y de células progenitoras, todas las células presentan
especifi cación y determinación respecto a su destino
último en el proceso de desarrollo.
La especifi cación y la determinación conllevan la adquisición
escalonada y progresiva de un fenotipo celular
estable de expresión genética específi co para el destino concreto
de cada célula; por ejemplo, las células nerviosas sintetizan
proteínas sinápticas, pero no elaboran hemoglobina,
mientras que los eritrocitos no producen proteínas sinápticas
pero generan hemoglobina. Con excepción de las células
precursoras de los linfocitos que sufren reordenamientos del
DNA en los genes del receptor de los linfocitos T o de las
inmunoglobulinas (v. cap. 3), el perfi l concreto de expresión
genética responsable del fenotipo celular diferenciado no se
debe a cambios permanentes en la secuencia de DNA. En
contraste, la regulación de la expresión genética depende
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de modifi caciones epigenéticas, tal como los complejos estables

de transcripción, la modifi cación de las histonas en
la cromatina y la metilación del DNA (v. cap. 3). El control
epigenético de la expresión genética es responsable de
la desaparición de la plasticidad del desarrollo, tal como se
expone a continuación.
Desarrollo regulativo y en mosaico
Las fases iniciales del desarrollo, las células son funcionalmente
equivalentes y están sometidas a procesos dinámicos
de especifi cación, un fenómeno que se denomina desarrollo
regulativo. En el desarrollo regulativo, la eliminación o ablación
de una parte de un embrión puede ser compensada por
las células restantes de características similares. Por el contrario,
en fases posteriores del desarrollo cada una de las células
de algunas partes del embrión tiene un destino específi co y en
estas partes el embrión parece ser homogéneo. En esta situación,
denominada desarrollo en mosaico, la pérdida de una
parte del embrión daría lugar a la falta de desarrollo de las
estructuras fi nales en las que se tendrían que haber convertido
las citadas células. Por tanto, la plasticidad en el desarrollo
del embrión disminuye generalmente con el tiempo.
Desarrollo regulativo y gemelaridad
El hecho de que el desarrollo temprano tiene fundamentalmente
un carácter regulativo ha quedado demostrado por los
experimentos de embriología básica y se ha confi rmado través
de observaciones efectuadas en medicina clínica. Los gemelos
idénticos (monocigóticos) son la evidencia experimental natural
de que el desarrollo temprano es regulativo. La forma
más común de gemelos monocigóticos tiene lugar durante la
segunda mitad de la primera semana del desarrollo, con una
división por mitad de la masa celular interna; cada una de las
dos mitades da lugar a un feto normal (fi g. 14-12). Si en esta
etapa el embrión estuviera regulado al menos parcialmente
por el desarrollo en mosaico, los gemelos sólo se desarrollarían
de manera parcial y estarían constituidos por partes
complementarias. Es evidente que esto no es así debido a que
los gemelos suelen presentar un desarrollo del todo normal,
alcanzando fi nalmente un tamaño también normal a través
del crecimiento prenatal y posnatal.
Las diferentes formas de gemelaridad moncigota muestran
un desarrollo regulativo en varias etapas diferentes. Los
gemelos dicoriónicos son el producto de la separación en la
fase de cuatro células. Los gemelos monocoriónicos se deben
a la separación en la masa celular interna. Los gemelos
monoamnióticos son el resultado de la división en una etapa
posterior, en este caso, la correspondiente al embrión de dos
capas que, después, forma dos embriones distintos pero un
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solo compartimiento extraembrionario que se convierte en

el único amnios. Todas estas situaciones de gemelaridad demuestran
que las poblaciones celulares pueden reprogramar
su desarrollo para formar embriones completos a partir de
células que, si no se hubiera producido la división, solamente
habrían dado lugar a parte de un embrión.
La aplicación adecuada de la técnica del diagnóstico preimplantacional
también ilustra el hecho de que el desarrollo
humano temprano es regulativo. En este procedimiento, los
gametos masculinos y femeninos son obtenidos de los futuros
posibles progenitores y fecundados in vitro (fi g. 14-13). Cuando
estos embriones fecundados alcanzan la fase de 8 células