La biología del retinoblastoma

Abstracto

El retinoblastoma, el cáncer intraocular primario más común en la niñez, es un maligno que aparece en la retina en desarrollo. La
formación del tumor generalmente comienza con una mutación en ambos alelos del gen supresor del tumor de retinoblastoma RB1,
seguido de una serie de otras alteraciones genéticas que se correlacionan con el estadio clínico y los hallazgos patológicos del tumor.
El análisis del retinoblastoma esporádico y hereditario condujo al desarrollo de la hipótesis de dos impactos de Knudson. El gen RB1
supresor tumoral codifica la proteína retino-blastoma que es un regulador clave de la replicación celular mediante su unión a la familia
E2F de factores de transcripción y proteínas remodeladoras de la cromatina. Los estudios de modelos preclínicos de retinoblastoma
en forma de ratones transgénicos y modelos animales de xenoinjertos han contribuido significativamente al desarrollo de terapias
efectivas para esta enfermedad. La investigación sobre el retinoblastoma ha allanado el camino hacia la comprensión de muchos de
los mecanismos en la genética del cáncer.

1.INTRODUCCIÓN

El retinoblastoma es el cáncer primario de ojo más común en niños 1, pero en comparación con otros cánceres pediátricos es bastante
raro y representa solo el 3-4% de todas las neoplasias infantiles. 2,3 Retinoblastoma tiene una tasa de incidencia de 1 en 14,000 a
20,000 nacidos vivos y no tiene predilección de género. Dos tercios de los casos se diagnostican antes de los 2 años, y el 90% se
diagnostica antes de los 5 años. 2 El retinoblastoma es un tumor maligno de la retina en desarrollo que se origina en las células
primitivas de la retina o en las células con precursor del cono. Se piensa clásicamente que la tumorigénesis en el retinoblastoma se
debe a la inactivación de ambos alelos del gen RB1 de susceptibilidad al retinoblastoma, el primer gen supresor tumoral que se
identifica. La investigación sobre el retinoblastoma ha sido y continúa siendo fundamental en muchos de los descubrimientos m ás
importantes en la biología del cáncer. Las innovaciones en genética molecular y terapia dirigida han llevado a mejoras notables en las
tasas de supervivencia en niños con esta enfermedad. 4

2. GENÉTICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR DEL RETINOBLASTOMA

2.1 Genética clínica del retinoblastoma

El retinoblastoma se presenta en dos formas clínicas distintas: una forma hereditaria (40% de los casos) en la que los tumores son
bilaterales y multifocales, que se presentan a una edad más temprana; y una forma no heredable (60% de los casos) en la que los
tumores son unilaterales y unifocales, que se presentan a una edad más avanzada. En 1971, Knudson propuso la Hipótesis de los Dos
Impactos, explicando que dos eventos mutacionales en una célula retinal en desarrollo conducen a la formación de tumores en el
retinoblastoma. 5 En el retinoblastoma hereditario, los pacientes tienen una mutación germinal hereditaria (primer "golpe ") seguida
de una segunda mutación adquirida (segundo"golpe ") a medida que se desarrollan sus retinas. En el retinoblastoma no heredita rio,
hay dos mutaciones distintas adquiridas en ambos alelos del gen del retinoblastoma en las células somáticas de la retina en desarrollo
(véase la Fig. 1). El retinoblastoma hereditario se transmite de forma autosómica dominante y solo del 6 al 10% de los pacientes
tienen antecedentes familiares positivos de retinoblastoma. Los individuos con retinoblastoma heredable o portadores
heterocigóticos de una mutación del gen del retinoblastoma que predispone al cáncer tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores
malignos secundarios, como osteosarcomas, sarcomas de tejidos blandos y melanomas. 6 Algunos pacientes muestran una
expresividad reducida, como en el 15% de los casos no familiares y no familiares que en realidad tienen mutaciones en la línea
germinal. También hay informes de penetrancia incompleta y mosaicismo mutacional. 7

2.2 El gen RB1

La susceptibilidad al retinoblastoma o el gen RB1, localizado y clonado en 1986, fue el primer gen supresor de tumor humano
identificado. 8 Está ubicado en el cromosoma 13q14, abarca 180 kb y tiene 27 exones. La región 5 0 del gen contiene una isla CpG, que
normalmente no está metilada. Los 27 exones contribuyen al marco de lectura abierto de 2.7 kb que codifica una fosfoproteína
nuclear de 110 kDa conocida como la proteína del retinoblastoma o Rb. La proteína Rb, compuesta por 928 aminoácidos, funciona
como un regulador de la replicación celular. La proteína tiene una región N-terminal, un dominio de bolsillo central con cajas A y B, y
una región C terminal. Los exones 13 -21 codifican el sitio de unión dentro del dominio de bolsillo funcional de la proteína formada
por las interacciones de los recuadros A y B. La mayoría de las mutaciones clínicamente significativas dan como resultado la inserción,
deleción o sustitución de aminoácidos dentro de este dominio de bolsillo. 9 Rb suprime la transcripción uniéndose a las proteínas
remodeladoras de la cromatina BRG e histona desacetilasas (HDAC) a través del sitio de unión LxCxE. 10 También restringe la división
celular uniéndose a la familia E2F de factores de transcripción y evitando que E2F se dirija a productos genéticos requeridos para la
transición de la célula a través de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. 11 Rb solo puede unirse a E2F cuando está hipofosforilado;
complejos de cinasa dependiente de ciclina -ciclina (CDK) que fosforilan Rb lo hacen disociarse de E2F que a su vez facilita la
transcripción. En el retinoblastoma, la mutación de RB1 conduce a la disfunción o la ausencia de la proteína Rb, lo que resulta en una
actividad constante de E2Fs y una instigación continua del ciclo celular, lo que causa la formación de tumores. Cuando Rb se
desfosforila a través de p16, HDAC y BRG se reclutan en el complejo Rb-E2F y provocan la alteración de la estructura de la cromatina,
lo que impide el acceso a la transcripción que conduce a la salida del ciclo celular. Cuando Rb se fosforila, se liberan HDAC y BRG,
progresión a lo largo del ciclo celular. Bajo estrés y exceso de prolifer-ación, la hiperfosforilación cambia la estructura terciaria de Rb,
liberando E2F y dando lugar a la apoptosis. Por lo tanto, Rb juega un papel importante en la decisión del destino de una célula a través
de la salida del ciclo celular o la apoptosis. Las mutaciones que producen una función anormal de Rb o la inhibición de Rb por las
oncoproteínas producidas por virus causantes de tumores (SV40, adenovirus, virus del papiloma humano) niegan la capacidad de Rb
de mediar en la salida del ciclo celular o apoptosis y conducir a la división celular descontrolada, un sello distintivo del cáncer (ver Fig.
2 ).

Existe una amplia gama de variaciones genéticas relacionadas con RB1, que incluyen reordenamientos cromosómicos, grandes
deleciones exónicas, hipermetilación de la región promotora del gen, mutaciones de longitud pequeña y sustituciones de un sol o
nucleótido. La mayoría de las mutaciones de la línea germinal que se han identificado en RB familiar son mutaciones sin sentido o
desplazamiento de marco dentro de los exones 2 a 25, lo que resulta en la ausencia de Rb o la pérdida de la función Rb. Las pruebas
genéticas moleculares de RB1 en glóbulos blancos y células tumorales pueden identificar una línea germinal o una mutación somática
en individuos con predisposición al retinoblastoma. Si se identifica una mutación RB1 que predisponga al cáncer en los glóbulos
blancos del probando , el análisis de la mutación puede determinar el estado genético de los hermanos y los descendientes en riesgo.
Las pruebas de pérdida de heterocigosidad en tumores implican genotipado comparativo de loci polimórficos dentro y flanqueando
RB1 en ADN de sangre periférica y tumor que puede revelar que la pérdida del alelo normal (hemicigosis) con o sin duplicación
(homocigosidad) del alelo mutante constituye la mutación somática. 7

2.3 Mutaciones secundarias en retinoblastoma

La pérdida bialélica de la función RB1 es necesaria para el desarrollo del tumor de retinoblastoma; sin embargo, se necesitan eventos
mutacionales adicionales (tres o más "éxitos ") para la progresión tumoral. La pérdida de ambas copias de RB1 puede conducir a la
variante benigna de retinoblastoma, llamada retinoma o retinocitoma, y la inestabilidad genómica progresiva luego conduce al franco
maligno retinoblastoma. 14 RB1 juega un papel central en el mantenimiento de la estabilidad genómica y la inactivación del gen RB1
podría conducir a la inestabilidad cromosómica, mutaciones secundarias y terciarias debidas a mutaciones claves en el cáncer que se
adquieren rápidamente. Aproximadamente dos tercios de los tumores de retinoblastoma tienen amplificación de MDM4 / MDM2 que
conduce a la inactivación de la ruta de p53. 15 La ruta de p53 es responsable de inducir la salida del ciclo celular y la apoptosis cuando
una célula encuentra proliferación desregulada o "estrés oncogénico". "Cabe señalar que la vía p53 está directamente conectada a la
vía RB a través del gen supresor tumoral p14 / Arf, que está regulado por RB1 a E2F3. 16 Además, una pequeña proporción de tumores
se desarrollan en el contexto de RB1 normal y la amplificación de MYCN se ha identificado en tales casos. 17

Las alteraciones posteriores en genes como BRCA2 en el cromosoma 13, CDKN2 en el cromosoma 9 y TP53 / BRCA1 en el cromosoma
17 contribuyen a la progresión del tumor de retinoblastoma. Los genes BRCA1 y BRCA2 relacionados con el cáncer de mama están
involucrados en las vías de respuesta al daño del ADN y pueden afectar directamente la función de Rb. La pérdida de hipermetilación
de p16 / INK o p16 / INK puede alterar la salida del ciclo celular. La inactivación de RB1 regula por incremento la proteína ZEB, un
represor transcripcional de E-cadherina (véase la Fig. 2 ) . La E-cadherina es una molécula de adhesión de célula a célula que, cuando
está regulada negativamente, permite la invasión de tejidos y la transmigración celular o metástasis, otras dos características del
cáncer. 18 Los genes similares al retinoblastoma estructuralmente relacionados RBL1 y RBL2 codifican las proteínas relacionadas p107
y p130 que comparten la misma función que Rb. La proteína Rb junto con p107 y p130 constituye la familia de proteínas del
retinoblastoma.

2.4 Modelos preclínicos de retinoblastoma

Con el descubrimiento de que las mutaciones en el gen RB1 son responsables del desarrollo del retinoblastoma, los investigadores se
aventuraron a modelar el retinoblastoma en ratones. 19 Uno de los primeros modelos preclínicos de retinoblastoma fue un modelo
murino inducido por oncoproteína viral que usaba el antígeno T de SV40. 20 Desde entonces, estos ratones transgénicos se han usado
en varios estudios para probar tratamientos alternativos para el retinoblastoma, como la inyección periocular de nanopartícul as de
liberación sostenida que contienen carboplatino. 21 Heterocigotos RB1 + / ratones desarrollaron tumores pituitarios y tiroideos; sin
embargo, no se observó retinoblas-toma. Sorprendentemente, los ratones quiméricos preparados con RB / células madre
embrionarias no desarrollaron retinoblastoma, mientras que RB / ; p107 / ratones desarrollaron retinoblastoma sugiriendo que p107
puede suprimir el retinoblastoma en ratones. Los estudios sobre el papel de la familia RB en ratones y humanos mostraron que
cuando RB1 se inactiva en la retina en desarrollo, el gen RL1 / p107 relacionado con el retinoblastoma está regulado positivamente de
forma compensatoria. 22 Esto es probablemente debido a un papel directo de Rb en la supresión expresión p107 en el ratón a través
de sitios de unión a E2F conservados en el promotor p107. Usando Chx10-Cre; Rb Lox / Lox ; p107 / mice, el primer modelo de ratón
knockout de retinoblastoma se creó mediante la inactivación del gen RB1 en las células progenitoras de la retina de ratones p107 / . 23
Varios otros modelos que usan otras líneas transgénicas Cre se han desarrollado desde entonces. La diferencia notable entre humanos
y ratones es la expresión de p107, ya que no hay un aumento compensatorio en p107 después de la inactivación del gen RB1 en la
retina humana. 24

Una de las limitaciones de estos modelos genéticos murinos de retinoblastoma es que desarrollan tumores retinianos en una retina
completamente mutante, mientras que en los humanos el tumor surge de una célula mutante en una retina por lo demás normal.
Además, no se ha demostrado que los tumores de ratón recapitulan todas las mutaciones genéticas posteriores que se encuentran en
el retinoblastoma. Por el contrario, los modelos de xenoinjertos ortotópicos tienen varias ventajas que complementan las deficiencias
en los modelos genéticos. 25 En estos modelos de xenoinjerto, se inyectan células del retinoblastoma humano cultivado líneas
derivadas de ojos enucleados en el espacio vítreo o subretinal de ratones, ratas o conejos. Tienen lesiones genéticas bien
caracterizadas que ocurren en enfermedades humanas y desarrollan tumores intraoculares que invaden la retina y forman semillas
vítreas que se parecen mucho al retinoblastoma humano. Estos modelos se han utilizado ampliamente en estudios preclínicos de
nuevos métodos de administración de quimioterapia u otros agentes para el tratamiento del retinoblastoma. La inyección intravítrea y
supracoroidea de topotecan usando microagujas en un modelo de conejo de retinoblastoma con semillas vítreas también se está
desarrollando actualmente en nuestro laboratorio. La principal ventaja de usar conejos sobre ratones es su tamaño de ojo más
grande, por lo que es más adecuado para experimentos de entrega de fármacos dirigidos. 26

Los modelos preclínicos que recapitulan fielmente la enfermedad humana son necesarios para los cánceres infantiles poco frecuentes,
como el retinoblastoma, porque no hay suficientes pacientes para los ensayos clínicos multicéntricos a gran escala. Además, los
modelos animales de retinoblastoma fueron fundamentales para identificar mutaciones secundarias y desarrollar terapia dirigida para
esta enfermedad.

3. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DEL RETINOBLASTOMA

Los signos clínicos más frecuentes del retinoblastoma son la leucocoria (pupila blanca) (60%) seguida del estrabismo (ojos
desalineados) (20%). El tumor surge de la retina y forma una masa blanca elevada que puede asociarse o no con las semillas tumorales
vítreas o subretinianas. Cuando el tumor aumenta de tamaño su suministro vascular, se somete a una necrosis isquémica y puede
contener áreas de calcificación distrófica, lo que da como resultado un aspecto blanco o de queso cottage calcáreo. Los patrones de
crecimiento tumoral incluyen endofítica, en la cual el tumor crece en el vítreo;exofítico, en el cual el tumor crece debajo de la retina
hacia la coroides; mixto (tanto endofítico como exofítico); y infiltración difusa en la que se forma una placa en la superficie de la
retina. El retinoma / retinocitoma variante benigno puede aparecer clínicamente como una lesión gris-translúcida o como un
retinoblastoma regresivo con calcificación, y tanto el retinoblastoma como las lesiones del retinoma se pueden encontrar en el mismo
ojo. El diagnóstico de retinoblastoma generalmente se establece mediante el examen de la retina del ojo mediante oftalmoscopia
indirecta. La imagen de fondo, la ultrasonografía y la resonancia magnética se utilizan para respaldar el diagnóstico y la etapa del
tumor. La evaluación clínica de retinoblas-toma incluye la Clasificación Internacional de Retinoblastoma 27 y la estadificación utilizando
el sistema de Metástasis del Nodo tumoral del Comité Estadounidense Conjunto sobre Cáncer. 28 El retinoblastoma se puede diseminar
al segmento anterior a través del espacio vítreo / subretiniano; a la órbita a través de la esclerótica; a la cavidad craneal a través del
nervio óptico; y a sitios distantes hematógenamente a través de la coroides.

Como se mencionó anteriormente, el retinoblastoma se presenta en dos formas clínicas distintas: (1) una forma hereditaria en la que
los tumores son bilaterales (ambos ojos afectados) y multifocales, que generalmente se presentan a una edad más temprana; y (2)
una forma no hereditaria / esporádica en la que los tumores son unilaterales (solo un ojo afectado) y unifocal, por lo general se
presenta a una edad posterior. Trilateral RB es una entidad en la que los pacientes tienen retinoblastoma bilateral y un tercer tumor
intracraneal primario que puede ser un tumor neuroectodérmico primitivo, un pineoblastoma, o ependimoblastoma. Se ha descrito
un nuevo subconjunto de casos unilaterales no familiares de retinoblastoma que carecen de mutaciones en el gen RB1 pero que están
controlados por la amplificación de MYCN (RB1 + / + MYCN A ). Los pacientes que eran RB1 + / + MYCN A se diagnosticaron a una edad
más temprana (mediana de 4 a 5 meses) y clínicamente tienen tumores grandes e invasivos. 17

4. PATOLOGÍA DEL RETINOBLASTOMA

Uno de los temas más debatidos es la célula de origen en el retinoblastoma. El retinoblastoma se deriva de células de origen
neuroectodérmico de la capa interna de la copa óptica. La presunta célula de origen es el retinoblasto, o célula precursora o
precursora de la retina primitiva (RPC), que tiene la capacidad de diferenciarse en múltiples tipos de células de la retina, incluyendo
horizontal, amacrina, Muller y fotorreceptores. Otros estudios muestran que el retinoblastoma humano exhibe propiedades de una
célula precursora de cono. 30 La evidencia reciente del perfil de expresión génica sugiere que la célula de origen para el
retinoblastoma poco diferenciado es la RPC primitiva y para los tumores bien diferenciados es la célula precursora del cono 31 (véase
la Fig. 3 ).

El retinoblastoma se ha caracterizado microscópicamente como una proliferación de células pequeñas y redondas con núcleos
basófilos con tinción oscura y escaso citoplasma, altas relaciones nucleares a citoplasmáticas, necrosis tumoral, apoptosis y actividad
mitótica prominente. Las características histológicas más importantes que predicen la metástasis y la supervivencia (las denominadas
características de alto riesgo) son la invasión del nervio óptico más allá de la lámina cribosa, particularmente si el tumor está presente
en el margen quirúrgico; y una invasión masiva de la coroides que mide 3 mm o más de diámetro, especialmente si se extiende hacia
la esclerótica u órbita o más allá de ella. Recientemente se ha demostrado que la clasificación de la anaplasia celular y la morfometría
nuclear tiene importancia pronóstica en ausencia de características histológicas de alto riesgo. 32 El retinocitoma variante benigno
consiste en células bien diferenciadas a menudo con calcificaciones asociadas. Las células de retinocitoma tienen núcleos pequeños,
redondos, blandos y abundantes citoplasmas. La necrosis y las figuras mitóticas suelen estar ausentes. 33

El grado de diferenciación en el retinoblastoma está determinado por el desarrollo de rosetas y fleuretas, que se ha confirmado
mediante microscopía electrónica y cultivo de tejidos. La menos diferenciada es la roseta neuroglástica Homer Wright, que también se
puede observar en otros tumores embrionarios del sistema nervioso central como el pineoblastoma y el meduloblastoma. La roseta
Flexner- Wintersteiner y la fleureta más diferenciada son dos formaciones que imitan las características citológicas y arquitectónicas
de las células conos y bastones fotosensoriales, que son evidencia de una mayor diferenciación fotorreceptora. La parte central de la
roseta Homer Wright está llena de neuropil, en comparación con el centro claro de las rosetas Flexner - Wintersteiner atribuibles a
una recapitulación de la membrana limitante externa de la retina. Las Fleurettes tienen segmentos externos de fotorreceptores bien
desarrollados en su luz y son abundantes en retinocitoma (vea la Fig. 4 ).

5. MANEJO DEL RETINOBLASTOMA

El objetivo del tratamiento en el retinoblastoma es asegurar la eliminación del tumor al tiempo que se minimiza la lesión colateral a
otros tejidos. El orden de prioridad del tratamiento es (1) la preservación de la vida, (2) la preservación del ojo y (3) la preservación de
la visión. El tratamiento depende del estadio del tumor, el número de focos tumorales (unifocal, multifocal unilateral o bilateral), la
localización y el tamaño de los tumores dentro del ojo, la presencia de la siembra del vítreo y la edad del niño. Las opciones de
tratamiento incluyen enucleación, crioterapia, fotocoagulación con láser, quimioterapia sistémica u ocular, radioterapia a través de
placas epiesclerales o raramente haz externo, o una combinación de estos. La quimioterapia sistémica para la quimiorreducción
tumoral se administra comúnmente a pacientes con enfermedad hereditaria bilateral y se usa un régimen de agentes de
quimioterapia con vincristina, carboplatino y etopósido. La quimiorreducción suele ir seguida de terapias locales para consolidar el
tumor, como la termoterapia / fotocoagulación con láser para tumores posteriores pequeños, la crioterapia para tumores anteriores y
braquiterapia para tumores más grandes. Los enfoques de rescate ocular que utilizan láser o crioterapia a veces combinados con
quimioterapia ocular local se recomiendan para la enfermedad unilateral / no hereditaria, en estadios iniciales. La enucleación de ojos
con enfermedad unilateral sin extensión extraocular es un tratamiento efectivo con una tasa de curación de 85 a 90%. La
quimioterapia sistémica adyuvante se utiliza para ojos con invasión del nervio óptico más allá de la lámina cribosa o invasión masiva
de la coroides. El tratamiento de la enfermedad extraocular u orbitaria incluye radiación y quimioterapia. Si es posible, se debe evitar
cualquier radiación (incluso rayos X, tomografía computarizada y haz externo) en personas con retinoblastoma hereditario para
minimizar el riesgo de desarrollar cánceres secundarios durante la vida.

Las fallas de tratamiento son atribuibles a la persistencia de semillas vítreas, semillas subretinianas, tumor intrarretiniano o tumor que
no responde a quimioterapia. 34 Algunos han presumido que los tumores bien diferenciados tienen menos probabilidades de
responder al tratamiento, ya que las células no están ciclando. 35 Las inyecciones perioculares de carboplatino se han utilizado para el
tratamiento de las semillas vítreas, pero han sido abandonadas en gran parte debido a la falta de éxito y toxicidad. La quimioterapia
intraarterial como una modalidad preservadora de la vista ha sido efectiva en muchos casos con tumores grandes asociados con
semillas vítreas. Implica la infusión de un agente quimioterapéutico (melfalán, topotecán o carboplatino) en la arteria oftálmica.
Aunque la inyección de drogas a través de la esclerótica en el vítreo se desalentó inicialmente debido al temor a la diseminación
tumoral a lo largo de las pistas de nee-dle, se han desarrollado técnicas para inyecciones intravítreas seguras y eficaces para tratar las
semillas vítreas. Melphalan o topotecan se inyecta con una aguja de calibre 32 y la aguja se congela con una criosonda a medida que
se retira del ojo. 36

Las modalidades de tratamiento emergentes incluyen terapia génica y plataformas sostenidas de liberación de fármacos. Se han
usado inyecciones intravítreas de un vector de adenovirus que contiene el gen de la timidina quinasa del herpes simplex en pacientes
con retinoblastoma bilateral con semillas vítreas. 37 También se ha desarrollado un exoplante epiescleral de liberación sostenida para
el suministro de fármacos intraoculares específicos. 38 Los principales avances, como la comprensión de la biología molecular del tumor
y el desarrollo de la terapia dirigida, han mejorado enormemente la supervivencia hasta el 97% en los países desarrollados.
Figura 1 Herencia en retinoblastoma. Dos eventos mutacionales (dos visitas) en una célula retiniana en desarrollo conducen a la formación de
tumores en el retinoblastoma. En el retinoblastoma hereditario, hay una mutación germinal heredada (primer " golpe " ) seguida de una segunda
mutación adquirida (segundo " golpe " ) en la retina en desarrollo. Estos tumores generalmente son bilaterales, múltiples y ocurren a una edad
temprana. En el retinoblastoma no hereditario, hay dos mutaciones distintas adquiridas en ambos alelos del gen del retinoblastoma en las células
somáticas de la retina en desarrollo. Estos tumores suelen ser unilaterales, solteros y se producen a una edad posterior.

Figura 2 Papel de la proteína Rb en progresión a retinoblastoma. Rb recluta proteínas HDAC y BRG1 a los sitios E2F, lo que resulta en alteraciones de
la estructura de la cromatina y prevención del acceso a la maquinaria transcripcional. La fosforilación mediante CDK libera HDAC y BRG1, a su vez
liberando histona del ADN, lo que permite el acceso a la maquinaria de transcripción y da como resultado la división celular. Las mutaciones en ambos
alelos de Rb dan como resultado la formación de proliferación / retinocitoma. Otros eventos genéticos (como las mutaciones p16 / Ink4a, P14 / Arf o
BRCA2, las interacciones de SV40 con Rb o la activación de ZEB1 por pRb inactivado) conducen a la progresión a retinoblastoma. El ciclo celular se
puede salir en condiciones normales cuando Rb se hipofosforila a través de la inducción MITF de p16, permitiendo que HDAC y BRG1 se vuelvan a unir
a Rb y supriman la transcripción. La salida alternativa del ciclo celular ocurre bajo estrés o hiperproliferación. Rb está hiperfosforilado, libera E2F y sufre
apoptosis mediada por tp53 que puede ser suprimida por mutaciones BRCA1. Por lo tanto, las mutaciones RB1 / Rb inician el proceso; sin embargo, se
necesitan sucesos mutacionales posteriores que involucren cromosomas 9, 13 y 17 para la progresión a retinoblastoma. Modificado de Harbor. 12

Figura 3 Célula de origen del retinoblastoma. Las células precursoras retinianas primitivas (RPC) están presentes en la zona nuclear externa de la
retina en desarrollo y tienen la capacidad de diferenciarse en tipos de células retinianas múltiples. Los perfiles de expresión génica han mostrado dos
grupos fenotípicos generales de retinoblastoma. Si ocurren eventos mutacionales en una RPC antes de una mayor diferenciación, ocurre el
retinoblastoma del Grupo 1. Los tumores del grupo 1 están pobremente diferenciados y expresan genes RPC. Si ocurren eventos mutacionales en
una célula fotorreceptora de cono, ocurre el retinoblastoma del Grupo 2. Los tumores de grupos 2 pueden exhibir diferenciación de fotorreceptores
tales como formación de rosetas o fleuretas y expresar genes asociados a conos.

Figura 4 Patología del retinoblastoma. (A) Los tumores de retinoblastoma aparecen groseramente blancos, carnosos o de tipo requesón. (B) El
retinoblastoma es un tumor pequeño, redondo y de células azules que forma hojas de células. (C) El retinoblastoma puede presentar formación de
rosetas, incluidas las rosetas de Homer Wright con neuropilo en la luz (flechas) o las rosetas Flexner - Wintersteiner con una luz clara (puntas de
flecha). (D) El retinocitoma se compone de células con núcleos pequeños, citoplasma abundante y fleuretas con segmentos externos
fotorreceptores. (B - D: hematoxilina y eosina, 25)