19/9/2011

Anatomía Patológica

Clase # 15

Base molecular del cáncer

Para que se produzca un tumor debe acontecer un daño genético a nivel de la célula que recibe el
nombre de mutación. Esta puede acontecer a nivel de las células somáticas o germinales. Cuando
acontece a nivel de las células germinales puede ser transmitida de los padres a su prole. Estas
mutaciones pueden ser ocasionadas por factores ambientales como son: sustancias químicas, partículas
virales. La mutación va dirigida contra 4 objetivos o genes:

1. Protooncogenes
2. Genes supresores del cáncer
3. Genes de la apoptosis
4. Genes que tienen que ver con la reparación del ADN

Alteraciones necesarias para la transferencia neoplásica:

Debe haber:

a. Autosuficiencia en las señales de crecimiento

b. Ausencia de factores inhibidores
c. Evasión de la apoptosis
d. Defectos de la reparación del ADN
e. Angiogénesis
f. Infiltración y metástasis

a. Autosuficiencia en las señales de crecimiento: el ciclo celular se caracteriza porque es el

ciclo reproductivo de la célula. Este ciclo celular va a estar constituido por mitosis e
interfase. Está mediado por una serie de glicoproteínas que son codificadas por los
protooncogenes, estos son genes que velan por el crecimiento y diferenciación de la célula.
Dentro de estos tenemos: el p53, gen supresor del cáncer, p21, p27 y el p57. Tienen la
función de liberar las señales bioquímicas de estimulación y de inhibición para mantener un
equilibrio que facilita el crecimiento neto.

En el ciclo de la célula existen dos puntos de control:

1. entre la fase G1 y la S
2. entre la fase G2 y mitosis

Por cualquier alteración detectada a nivel del genoma de la célula en el ciclo celular a través
del p53 se activan los genes de la reparación.

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 En el ciclo celular la fase S se caracteriza porque es el punto crítico; cualquier lesión
citogenética por una alteración en la base purica o pirimidica que llega a la fase S y no puede
ser reparada por los genes de reparación, a través del p53 se activan los genes de la
apoptosis. Es un patrón de muerte celular programada y elimina células inútiles.
(Normalmente acontece en el ciclo normal de la célula) En las células transformadas los
tumores tienen la capacidad de proliferar sin estímulo externo por la presencia de los
oncogenes, estos se caracterizan porque están involucrados en la génesis del cáncer, se
originan de los protooncogenes, que son los genes que velan por el crecimiento y
diferenciación de la células; en las células transformadas hay ausencia de los factores
inhibidores y tienen la capacidad de no responder a las moléculas que inhiben la
proliferación de la célula.

c. Evasión de la apoptosis: los tumores tienen la característica de que son resistentes a la

muerte celular programada como consecuencia de la inactivación del p53 o de la activación
de los genes antiapoptóticos, cuando evaden la apoptosis la célula se inmortaliza y pueden
acumular múltiples mutaciones y esto facilita la aparición de los tumores.

e. Angiogénesis mantenida: las propias células transformadas tienen la capacidad de liberar

unas glicoproteínas, estas facilitan la formación de nuevas estructuras vasculares a través de
las cuales se suplen los elementos nutritivos: glucosa y oxígeno. Dentro de los factores
angiogénicos: factor de crecimiento del endotelio vascular, factor de crecimiento
fibroblástico, factor de necrosis tumoral alfa. Estos invaden y metastizan, entonces las
células tumorales liberan enzimas hidrolíticas, lo que destruye la lámina basal y se colocan a
nivel intersticial y permean en las estructuras vasculares por un mecanismo intrínseco o por
señales del entorno tisular, de esta manera ocurre una diseminación o implante a distancia.
En la célula transformada hay un defecto de la reparación y esto lleva una inestabilidad
genómica y mutaciones en los protooncogenes.

Los oncogenes:

Genes involucrados en la génesis del cáncer. Está comprobado que se originan de los protooncogenes.
Por los denominados oncogenes se conocen los protooncogenes en el ser humano. Estos fueron
descritos en animales inferiores, insertando en el genoma de células transformadas partículas virales
trasformadoras agudas de la neoplasia. Para nombrar los oncogenes utilizaron una palabra de tres
letras: denominadas oncogén viral  v- onc. (Las que se relacionan con el sarcoma de simio -> v- sis; los
que se relacionan con trastornos linfoproliferativos, principalmente en las familias felinas -> v-fes)

Estos oncogenes tienen la capacidad de codificar oncoproteínas, por lo tanto los oncogenes se pueden
clasificar según las funciones de sus equivalentes normales en las rutas bioquímicas que regulan el
crecimiento y la diferenciación de las células.

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Las oncoproteínas se han clasificado:

1. Factores de crecimiento
2. Receptores de superficie de la células
3. Proteínas que actúan en la traducción de la señal
4. Proteínas que actúan como factores de transcripción
5. Proteínas que actúan a nivel del ciclo de la célula como la ciclina

1. Factores de crecimiento: Para un ciclo normal celular, ellas ameritan la presencia de los factores
de crecimiento, estos estimulan para su proliferación. En las células transformadas muchas
células adquieren la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento generando un
ciclo autocrino.
2. Receptores de factores de crecimiento: Existen oncogenes que codifican receptor de factor de
crecimiento. Un receptor es una proteína de transmembrana con un dominio externo de unión a
ligando y un dominio citoplasmático para la tirosina-cinasa. Los receptores mutados liberan
señales mitogénicas continuas, incluso en ausencia de factores de crecimiento.
3. Proteínas implicadas en la traducción de la señal: Están localizadas a nivel de la capa interna de
la membrana plasmática donde recibe la señal del exterior y la transmite al núcleo. Las más
estudiadas son las familias de los ras (k-ras, n-ras, h-ras).
4. Proteínas reguladores a nivel del núcleo: Son los denominados factores de transcripción. Estos
genes regulan la expresión de genes promotores del crecimiento. Dentro de los genes que
actúan en la transcripción está la familia de los MYC (c-myc; n-myc; l-myc; c-jun, c-fos y rel)
5. Reguladoras del ciclo celular: Ciclinacinasa dependiente de ciclina, codificada en la fase S del
ciclo celular y está controlada a través del p53.

Protooncogen

Fueron descritos gracias a los denominados oncogenes. Son genes que velan por el crecimiento y
diferenciación de la célula. Codifican proteínas que regulan el ciclo de la célula que actúan como factor
de crecimiento, como receptores, como proteínas que actúan en la traducción de la señal, en la
transcripción y en el ciclo celular.

Estos protooncogenes son nombrados con una palabra de tres letras a excepción de que no se le agrega
el prefijo ‘’v’’ = viral, porque es normal.

Función en las células normales: codifican la cadena beta del factor de crecimiento derivado de
plaquetas, se transforman en oncogenes por una sobre expresión excesiva y se encuentra en el
astrocitoma y osteosarcoma –tumores malignos-.

- Proteínas que tienen que ver en la traducción de la señal: protooncogen ras, constituido por una
serie de familias  k-ras, h-ras y el l-ras, se transforman en oncogén por mutación y se
encuentran en carcinoma de pulmón y en leucemia linfoblástica.
- Dentro de las proteínas a nivel del núcleo está la familia de los MYC, principalmente el n-myc,
este se transforma por una translocación y se encuentra en px con linfoma y neuroblastoma.

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Genes supresores del cáncer

Son los genes que frenan la proliferación de la célula, en tal sentido la presencia de un tumor no es
debido única y exclusivamente a la presencia de oncogenes sino a la mutación también de los genes
supresores del cáncer.

Dentro de los genes supresores del cáncer tenemos:

 P53: evita la proliferación de la célula con alguna alteración citogenética. Se localiza en 17p13.
La mutación del p53 se puede presentar en las células somáticas o germinales, cuando se
presenta a nivel de las germinales el px desarrolla un síndrome hereditario mendeliano
autosómico dominante  Sx de Li- fraumeni. Los px son susceptibles a desarrollar carcinoma de
mama, ovario y sarcoma de tejido blando.

El p53 puede ser inactivado por una oncoproteína denominada E6 – es codificada por el virus del
papiloma humano.

 RB: Gen del retinoblastoma  es un tumor maligno que se presenta principalmente en infantes
en los retinoblastos. Este tumor está asociado a la mutación de un gen supresor del cáncer. Se
localiza a nivel del 13q14. Función: codifica una fosfoproteína que controla el ciclo celular desde
la fase G1 a la fase S. Si está mutado no puede controlar la proliferación celular y cualquier
mutación pasa desapercibida. De los retinoblastomas el 60% es esporádico y el 40% es
hereditario. Una mutación en el alelo de este gen supresor denominado RB hace al individuo
que sea susceptible hasta 10,000 veces más que la población general a desarrollar
retinoblastoma bilateral y una segunda neoplasia denominada osteosarcoma.

 Gen de APC. Gen de la poliposis familiar. Es un gen supresor del cáncer que se relaciona con el
adenocarcinoma de colon que se presenta en jóvenes por debajo de los 20 años. Está localizado
en 5q21. Este codifica una proteína denominada proteína del APC que controla la betacatenina
que es una proteína de transmembrana que se acumula en las células epiteliales del tubo
gastrointestinal, estimula su ciclo celular. Si el gen del APC está mutado, se acumula grandes
cantidades de betacatenina, esto estimula la célula y va de ciclo celular en ciclo celular. Estos
son susceptibles a desarrollar inicialmente a desarrollar pólipos neoplásicos hereditarios y estos
desarrollan adenocarcinoma antes de los 20 años. Para preservar la vida del px (desarrollan
entre 1,500 a 2,500 pólipos) hay que hacerle una colectomía total, sino el px fallece porque es
de alta penetrancia. Para preservar la vida del paciente  colectomía total

 NF1 y NF2: genes de la neurofibromatosis.

- NF1: 50% familiar y otro 50% se origina de nuevas mutaciones. El de tipo familiar recibe el
nombre síndrome de Von Recklinghausen, es hereditario, mendeliano. Este gen codifica una
proteína denominada neurofibrina que controla la traducción de la señal a través del K-Ras.
Cuando está mutado el px tiene una alta predisposición a desarrollar neurofibromas de

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 localización cutánea, subcutánea y plexiforme, alteraciones esqueléticas, y un 30% desarrollan
neurofibrosarcoma.
- NF2: otro gen supresor del cancer, se localiza en 22q12. Codifica la proteína de Merlin, parecida
a la 4.1, pertenece a la familia de la ubiquitina, es un proteosoma que identifica proteínas para
su degradación. La falta de codificación por la mutación del NF2, lleva al px a que desarrolle
neurofibroma del acústico – schwannoma- y meningioma.

 BRCA1 y BRCA2: (carcinoma de mama 1 y 2) Hacen la reparación, cuando está mutado los px
son susceptibles a desarrollar carcinoma de mama bilateral antes de los 20 años. Lo
recomendado es hacer mastectomía radical modificada profiláctica. (A pesar de esto quedan
vestigios microscópicos histológicos y estos pueden llevar al desarrollo de carcinoma de mama
bilateral)

Genes que regulan la apoptosis

La formación de un tumor maligno no es solamente debido a la activación de oncogenes o inactivación

genes supresores del cáncer, ni a una mutación de los genes supresores del cáncer, sino también debido
a la regulación de los genes que tienen que ver con la apoptosis  muerte celular programada. La
supervivencia de la célula está mediada por genes que promueven o inhiben la apoptosis, se nombran
con una palabra de tres letras, dentro de estos están: bcl-2, bcl-x, bax, bag, bas.

Bcl-2: es el prototipo. Denominado gen antiapoptótico: cuando se activa por translocación o deleción,
inmortaliza la célula, por lo que es más susceptible a la acumulación de mutaciones y presencia de
tumores.

En el ciclo celular hay un equilibrio entre bcl-2 y el bag, este equilibrio facilita el crecimiento normal y el
ciclo de la célula.

Genes que tienen que ver con la reparación del ADN

La presencia de un tumor no solo es por la presencia de oncogenes, mutación de genes supresores del
cáncer y genes de la apoptosis, sino también con los genes que tienen que ver con la reparación del ADN
 MSH-2

Estos reparan el daño a nivel del ADN y así evitan las mutaciones, conservando la integridad del genoma.
Quienes nacen con mutaciones hereditarias en la proteína que reparan el ADN, entonces son
susceptibles a desarrollar neoplasias malignas.

Dentro de los tumores malignos asociados principalmente a una alteración de la reparación del ADN:

- Síndrome de Lynch tipo 1 y 2: en el cual px desarrolla carcinoma de colon no polipoide a nivel

del ángulo esplénico, y además el tienen alta susceptibilidad de desarrollar carcinoma de ovario.
- Síndrome de inestabilidad cromosómica: se heredan de manera autosómica recesiva, entre
ellos:
1. Xeroderma pigmentado

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 2. Sindrome de Bloom
3. Anemia de Fanconi
4. Ataxia-telangiectasia

Dentro de los genes que tienen que ver con la reparación del ADN:

HMSH-2: localizado en 2p22

HMLH-1: localizado en 3p21

HPMS-1: localizado en 2q31,33

HPMS-2: localizado en 7p22

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