Análogo con Timidina Citosina Timidina Inosina La forma ZDV trifosfato actúa Difunde pasivamente y Sufre trifosforilación en la Penetra por difusión pasiva como inhibidor competitivo necesita ser trifosforilado célula, la forma activa ddImonoP Mecanismo de timidina trifosfato. para ser activo. compite con la timidina- didesoxiadenosinmonoP trifosfato y bloquea la elongación del ADN. Linfocitos T activados La inhibición se produce en Inhibe la replicación viral La forma activa actúa linfocitos y en células del en células activadas, inhibiendo la TI por Actividad sistema mononuclear tanto en linfocitos como inhibición competitiva sobre fagocítico en fase latente. en macrófagos. actuando como bloqueador de la elongación Biodisp. oral 65-70% 86% 90% 90% Vida media 1 hora 2.5 horas 1.5 horas <1 hora plasmática Vida media 3 horas 12 horas 3.5 horas 25-40 h intracelular 250-300mg cada 12 h 150 mg cada 12 h 40 mg c/12h (pacientes 400 mg/d si pesa más de 60 Dosis 300mg cada 24 h con más de 60 kg) kg. 30 mg c/12 h en el resto 250mg/d en los demás La escasa unión a proteínas plasmáticas (5%) hace que el Atraviesa BHP Si Escaso por la BHE Si ddI se distribuya más a y BHE tejidos Muy poco a BHE-BHP Hepático 75% Renal 90 – 95% (ajuste en Hepático 60% Renal y hepática Metabolismo (glucoronidacion) IRA) Renal 40% Renal 25% (ajuste en IRA) Trombocitopenia Complejo demencia-SIDA Indicaciones (porque atraviesa BHE) Prevención de transmisión vertical ANEMIA Mas frecuente: Nauseas NEUROPATIA PERIFERICA Diarrea y dolor abdominal Efectos NEUTROPENIA Mas grave: Acidosis láctica, Lipodistrofia Menos frecuente: pancreatitis adversos N, v, c, fatiga, miopatía, y PANCREATITIS, Acidosis láctica aguda y neuropatía periférica hepatitis. Hepatotoxicidad. Contraindicado ZDV + EST Potente efecto inhibidor del Posee una estructura Fue el segundo ATRV porque comparten la misma VHB similar al AZT y aprobado por la FDA fosfoquinasa celular para la Sinergismo con AZT, D4T, IP comparte la misma Es activo en todas las fases del activación. quinasa celular ciclo celular. Observaciones Se utiliza con HIDROXIUREA porque mejora su perfil farmacológico. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos NO nucleósidos (ITIANN) Θ Nevirapina(NVP ,Viramune) Θ Efavirenz (EFV, Estocrin, Sustiva) Θ Delavirdina (Rescriptor)
Mecanismo de acción: Actúan inhibiendo la enzima transcriptasa inversa (TI)
√ No necesitan ser fosforilados para su activación y no se incorporan a la cadena de ADN en formación, sino que actúan por unión no competitiva en un lugar cercano al centro catalítico de la enzima. √ Son estructuralmente distintos entre sí. √ Como ventaja presentan un índice terapéutico amplio, alcanzándose niveles plasmáticos muy superiores a la concentración inhibitoria del virus, pero por debajo de niveles tóxicos. LIMITACION: Rapida aparición de resistencia.
Nevirapina Efavirenz Delavirdina
Es derivado de la Derivado dipiridodiazepinona. Inhibe la TI del VHI-1 pero Inhibe de forma no no actua sobre VHI-2 competitiva la TI al unirse Mecanismo al bolsillo cercano al sitio catalítico de la enzima Alta >90% Comida rica en grasas 85% por vía oral Biodisp. oral No se altera por comidas aumenta su BO 24 horas Concentración máxima: 5 6 horas Vida media plasmática horas de la toma Dosis 200 mg cada 12 horas. 600 mg cada 12 horas Lipofílico: favorece su Se une a proteínas Se une mucho a las PP (98 distribución por tejidos plasmáticas en un %), con lo que los niveles Atraviesa BHP y BHE porcentaje alto (>99%), alcanzados en LCR son Eficacia en transmisión limitando su distribución muy bajos (0,8 %). Distribución madre-feto (POR ELLO a distintos CONTRAINDICADO EN compartimentos GESTANTES) (en LCR se alcanzan niveles del 1%). Hepático (Citocromo Es metabolizado por el Se metaboliza por el P450), sufre proceso de sistema citocromo citocromo P450, es Metabolismo autoinducción hepática. P450 (isoenzimas CYP3A4 inhibidor de la isoenzima y CYP2B6) y es inductor CYP3A4. enzimático. EXANTEMA (50%) Mareos, cefalea, Hipertransaminasemia insomnio, pesadillas, Efectos adversos dificultad para concentrarse, rash Su carácter lipofílico una comida rica en grasas Observaciones favorece una amplia aumenta su Biodisp. distribución. Inhibidores de la transcriptasa Inhibidores de la proteasa (IP) inversa análogos nucleótidos (ITIANt) TENOFOVIR INDINAVIR Se administra por vía oral como profármaco Es homodímero simétrico, formado por dos Derivado en forma de “disoproxil fumarato (DF)” cadenas idénticas de 99 aminoácidos, esencial en la etapa de maduración viral. Las estearasas séricas y tisulares lo Cuando el ADN viral se transcribe se convierten en tenofovir que es un análogo forman unas poliproteínas no funcionales nucleotídico de la AMP. (gap y gag-pol) Necesita ser bifosforilado dentro de la célula Para que los viriones maduren es necesario para ser activo y tras la activación bloquea la que la proteasa del VIH divida la poliproteí - actividad de TI y la elongación del ADNc na en proteínas más pequeñas y funcionales. Mecanismo viral, igual que los ITIAN. Los inhibidores de la proteasa se unen reversiblemente al lugar activo de la enzima y la inhiben de forma competitiva, impidiendo la escisión de los precursores proteicos gag/gagpol Impiden oleadas sucesivas de infección Son activos frente a VIH-1 y VIH-2. Con alimentos mejora su BO. BO baja por el metabolismo del primer paso Biodisp. oral Comidas grasas aumenta BO INDINAVIR: comidas grasas bajan la BO Vida media Mas de 30 horas intracelular Dosis 245 mg de tenofovir con alimentos La unión a proteínas plasmáticas es alta (98%), excepto el indinavir (60%), y dificulta Distribución que se alcancen altos niveles intracelulares. Tienen un amplio índice terapéutico Metabolismo Riñón 70% forma inalterada GI: (diarrea, náuseas, vómitos) e Intolerancia gastrointestinal, la hiperlipidemia, Efectos hipofosfatemia. resistencia a la insulina y alteraciones en la adversos redistribución de grasa corporal o lipodistrofia. Todos los IP son inhibidores enzimáticos, Observaciones siendo el ritonavir el más potente, seguido de indinavir, nelfinavir y saquinavir.