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ARTÍCULO EN PRENSA

Farmacología y Terapéutica pulmonar 19 (2006) 4-10


www.elsevier.com/locate/ypupt

revisión

exacerbación aguda de la bronquitis crónica: necesidad de un


enfoque basado en la evidencia

Claudio F. Donner
División de la enfermedad pulmonar, Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS, la Ciencia c Instituto de Veruno, Veruno NO, Italia

Aceptadas 3 de octubre de de 2005

Abstracto

Las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica (AECB) pueden clasificarse en tres niveles de acuerdo con la gravedad: (1) tratamiento en el hogar su fi ciente; (2) la hospitalización
necesario; (3) la hospitalización en presencia de insuficiencia respiratoria. Esta clasi fi cación basada en la evidencia es útil en la clasificación de la relevancia clínica del episodio y su resultado, y
hace que sea posible para definir la historia clínica, evaluación clínica y procedimientos para el diagnóstico de una exacerbación. Las directrices de tratamiento varían de acuerdo a la gravedad,
pero que se basan esencialmente en el tratamiento broncodilatador adecuado ( segundo 2 agonistas y / o anticolinérgicos, corticosteroides y antibióticos seleccionados de acuerdo con el patrón de
resistencia bacteriana local). Es importante que los casos que requieren la administración en una unidad intermedia / especial respiratoria cuidado o unidad de cuidados intensivos (UCI)
identificarse fi. Esta es la etapa en la que la terapia de oxígeno y soporte ventilatorio se vuelven particularmente importantes. Como primera opción, que debe ser no invasivo, el ahorro de
intubación y ventilación asistida invasiva para los casos más graves se caracterizan por la acidemia severa e hipercapnia. Identificamos los criterios óptimos para el alta hospitalaria y el
seguimiento de los pacientes con EABC. En vista de la naturaleza crónica de la enfermedad subyacente, un correcto seguimiento es esencial para evitar recaídas frecuentes y repetidos.

r 2005 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.

palabras clave: exacerbación aguda de la bronquitis crónica; De nición fi; Evaluación; Tratamiento

Contenido

1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.1. Factores de riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.2. Evaluación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2. ambulatoria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.1. Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
3. entorno hospitalario. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
3.1. Hospitalización. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
3.2. Indicaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
3.3. Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
4. Criterios para la admisión a recibir cuidados especiales y / o unidad de cuidados intensivos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
4.1. Indicaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
4.2. Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
4.3. la terapia de oxígeno para pacientes hospitalizados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
4.4. El soporte ventilatorio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
5. Criterios para el alta hospitalaria. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
6. Seguimiento de la evaluación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
.....................................................8

Autor correspondiente. Via per Revislate 13, 28010 Veruno NO, Italia. Tel .: +39 0322 884 982/973; Fax: +39 0322 884776.
Dirección de correo electrónico: cdonner@fsm.it.

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j.pupt.2005.10.011
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1. Introducción en el ranking de la relevancia clínica de un episodio y el resultado relevante [20]


:
Las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica (EABC) son una causa Nivel I: el paciente puede ser tratado en casa. Nivel II: Se requiere
común de morbilidad [1-3] y la mortalidad en pacientes con enfermedad hospitalización. Nivel III: insuficiencia respiratoria es una consecuencia y gestión
pulmonar obstructiva crónica (EPOC) [4-6] . La EPOC afecta a 15 millones de probable en una unidad intermedia / especial respiratoria cuidado o unidad de
personas y es la cuarta causa principal de muerte en los EE.UU., que cuidados intensivos (UCI), si está disponible, debe ser considerado.
representa el año
16,000,367 visitas de pacientes externos, 500.000 hospitalizaciones y US $ 18
mil millones en costes sanitarios directos [6-9] . En la UE, el número anual de 1.1. Factores de riesgo

consultas por cada 100.000 habitantes promedios 17.300 y representa h 10,3


mm en los costes sanitarios. Los principales factores de riesgo de exacerbación son procesos
infecciosos [7,8] de viral ( rinovirus spp., la influenza) o de origen bacteriano ( Haemophilu
De acuerdo con estos datos, la EPOC supone una carga considerable para en uenzae fl, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, enterobacterias
los sistemas sanitarios, y las exacerbaciones constituyen una proporción
significativa de esta carga. A pesar del tratamiento médico agresivo, spp., Pseudomonas spp.), las condiciones ambientales, exposición a la
aproximadamente un tercio de los pacientes dados de alta de los servicios de contaminación del aire, la falta de cumplimiento con la terapia de oxígeno a largo
urgencias del hospital con exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica plazo y el fracaso para participar en programas de rehabilitación pulmonar.
desarrollan síntomas recurrentes dentro de los 14 días [10] Y 17% recaída y
requerir hospitalización [11] . La identificación de pacientes con riesgo de recaída La incidencia de recaída varía de 21% a 40% [11,14, 21-23] y factores de
mejora las decisiones sobre la admisión hospitalaria y seguimiento [12-14] . riesgo de recaída incluyen [11-14,21-23] : Aumento de la necesidad de
broncodilatadores o corticosteroides; exacerbaciones previas (más de 3 en los
últimos 2 años); tratamiento antibiótico antes (principalmente ampicilina);
Los pacientes con exacerbaciones recurrentes, que experimentan más de presencia de condiciones comórbidas (insuficiencia cardíaca congestiva,
dos exacerbaciones por año, son especialmente difíciles de manejar. Varios enfermedad arterial coronaria, insuficiencia renal o hepática crónica).
factores potenciales de acogida, de patógenos y de tratamiento pueden ser
identificados fi que contribuyen a la exacerbación recurrente. Los pacientes con
exacerbaciones recurrentes a menudo están expuestos a frecuentes cursos de 1.2. Evaluación
antimicrobianos. Por lo tanto, es la resistencia antimicrobiana entre patógenos
bacterianos comunes probable que sea prevalente en este grupo de pacientes, Varios hallazgos clínicos deben ser considerados en la evaluación de
y complica aún más el tratamiento de poblaciones de pacientes '' fi culto de pacientes con exacerbaciones. Estos incluyen la gravedad de la enfermedad
tratar dif ''. La disminución de la frecuencia de las exacerbaciones debe ser un subyacente, la presencia de comorbilidad y la historia de exacerbaciones
objetivo en el manejo de pacientes con exacerbación recurrente, y se han previas. El examen físico debe evaluar como el episodio afectó a los sistemas
sugerido varias estrategias para lograr este objetivo [15] . Convencionales puntos hemodinámicos y respiratorios. La selección de los procedimientos de
finales para evaluar e fi cacia de los tratamientos farmacológicos en las diagnóstico depende de la configuración de evaluación [24,25] .
exacerbaciones de la bronquitis crónica son la resolución de los síntomas y la
erradicación bacteriológica observada en la prueba de curación visita (TOC), tabla 1 muestra los elementos de evaluación clínica y los procedimientos de
generalmente programada entre 72 h y 10 días después de la finalización del diagnóstico que son por lo general informativo en pacientes con exacerbaciones de
tratamiento, como lo sugiere las más recientes directrices europeas sobre la acuerdo con la gravedad del episodio.
materia (CPMP / EWP / 558/95 rev 1-Londres, 22 de abril de 2004). Estos
criterios de valoración se han utilizado para evaluar nuevos medicamentos pero 2. entorno para pacientes ambulatorios

pueden faltar de relevancia clínica. Otros puntos finales, tales como el intervalo
libre de exacerbación, utilización de recursos (hospitalización, visitas de 2.1. Tratamiento
pacientes externos, el uso de medicación, días de trabajo perdidos, etc.) y una
mejor calidad de vida pueden ser puntos finales más adecuados en esta El tratamiento ambulatorio para la exacerbación debe basarse en la
población de pacientes particular [16-19] . presentación clínica del paciente (nivel I) y de conformidad con las siguientes
directrices [20] :

educación del paciente: comprobar la técnica de inhalación y considerar el uso de


dispositivos de separación; administrar broncodilatadores (de acción corta segundo 2- agonista
y / o anticolinérgicos por inhalador de dosis medida (MDI) con espaciador o
En el curso natural de la enfermedad, la AECB es un evento que se nebulizador de mano según sea necesario [26-28]
caracteriza por los cambios en la línea de base del paciente disnea, tos y / o
esputo, que son más allá del nivel de la variabilidad día a día y garantiza un y considerar la adición de un broncodilatador de acción prolongada si el paciente no lo está

cambio en la gestión. utilizando;

administrar corticosteroides (prednisona 30-40 mg per os /


No hay ningún acuerdo de clasi fi cación de EABC. La siguiente evidencia día durante 5-7 días [29-31] y considerar el uso de un corticosteroide inhalado [32]
basada clasificacion según la gravedad, puede ayudar ;
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tabla 1
La historia clínica, hallazgos físicos y los procedimientos de diagnóstico (desde Celli et al. [20] , Modi fi ed)

nivel I nivel II nivel III

Historial clinico
condiciones comórbidas un + + + + + + +
exacerbaciones frecuentes + + + + + + +
Gravedad de la EPOC Leve / moderada Severo moderado Grave

hallazgos físicos
evaluación hemodinámica Estable Estable Estable / inestable
El uso de los músculos accesorios de la respiración, taquipnea No presente + + + + +
Los síntomas persistentes después de la terapia inicial No + + + + +

Procedimientos de diagnóstico

Saturación de oxígeno Sí Sí Sí
Los gases arteriales No Sí Sí
radiografía de tórax No Sí Sí
Análisis de sangre segundo No Sí Sí
las concentraciones de fármaco en suero do Si es aplicable Si es aplicable Si es aplicable
Esputo tinción de Gram y la cultura No re Sí Sí
Electrocardiograma No Sí Sí

+ , Es improbable que sea presente; ++, que puede estar presente; +++, muy probable que se presente.
un Las condiciones comórbidas más comunes son la insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad de las arterias coronarias, diabetes mellitus, renal e insuficiencia hepática.

segundo Incluir recuento de células de la sangre, electrolitos séricos, renal y la función hepática.

do Tenga en cuenta si los pacientes están utilizando teofilina, warfarina, carbamazepina, digoxina.

re Considere si el paciente ha estado recientemente en los antibióticos.

? administrar antibióticos [7,11,19,33-36] en pacientes con las características dosis broncodilatadores nebulizados, el uso de oxígeno en el hogar, la tasa de recaída
del esputo alterados (purulencia y / o volumen) basar la elección en los anterior, la administración de aminofilina, y el uso de los corticosteroides y antibióticos
patrones de resistencia a las bacterias locales (amoxicilina / ampicilina, en el momento de la descarga anterior de sala de emergencia [10,44-46] . En la
cefalosporinas, doxiciclina) macrólidos (azitromicina, claritromicina, configuración de agudos, enfermeras desempeñan un papel vital en el cuidado de las
diritromicina, roxitromicina) [37-39] . Si el paciente ha fracasado la terapia personas durante la exacerbación aguda de la EPOC. Es imperativo que la práctica de
con antibióticos antes de considerar la amoxicilina / ácido clavulánico [39] y enfermería clínica se basa en las intervenciones de investigación-apoyado: uso de
fluoroquinolonas respiratorias (gati fl oxacino, pruli fl oxacino, levo fl medicamentos apropiados, seguimiento del estado ácido-base, la administración de la
oxacino y moxi fl oxacino) terapia de oxígeno controlada, evaluación de la necesidad de ventilación mecánica,
una estrecha vigilancia de condiciones comórbidas. Las enfermeras también juegan
[19,40-43] . un papel importante en la promoción de la salud, a través de la educación del paciente
y de la familia en el reconocimiento temprano de los síntomas, en las estrategias de
dejar de fumar, y sobre la necesidad de participar en la rehabilitación pulmonar, que
3. entorno hospitalario puede reducir la morbilidad a largo plazo de esta enfermedad crónica [47] .

3.1. Hospitalización

Tradicionalmente, la decisión de admitir a un paciente se basa en la interpretación


subjetiva del médico de características clínicas tales como la gravedad de la disnea, la 3.2. indicaciones
determinación de la insuficiencia respiratoria, la respuesta a corto plazo a la terapia sala
de emergencia, la gravedad de la cardiopatía pulmonar y la presencia de características criterios racionales, basadas en el consenso de expertos, para hospitalizar a los
que complican (bronquitis severa , neumonía u otras enfermedades concomitantes). pacientes con exacerbación de la EPOC son [20] :

la presencia de condiciones de alto riesgo concomitantes (neumonía, arritmia


Pocos estudios clínicos investigaron el objetivo, fi c patientspeci características cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, insuficiencia renal o
clínicas y de laboratorio que pueden identificar los pacientes con EPOC que insuficiencia hepática); respuesta inadecuada de los síntomas hasta el tratamiento
requieren hospitalización. El consenso general es compatible con la necesidad de ambulatorio;
hospitalización en los casos en los que están presentes hipoxemia grave aguda o
hipercapnia aguda, pero alteraciones de los gases en sangre arterial menos aumento de la disnea marcada; incapacidad para comer o dormir
extremas no ayudan al análisis de decisión. Otros factores que identifican a '' alto debido a los síntomas; empeoramiento de la hipoxemia;
riesgo '' pacientes incluyen una visita a la sala de emergencia previa dentro de los empeoramiento hipercapnia; cambios en el estado mental;
7 días anteriores, el número de
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? la falta de apoyo en el hogar o cuidado en el hogar inadecuada; la administración de broncodilatadores (de acción corta segundo 2
diagnóstico incierto. agonistas y anticolinérgicos por MDI con espaciador, dos inhalaciones cada 2-4 h [26-28]
. Si el paciente se encuentra en el ventilador, considere la administración MDI [48,49]
3.3. Tratamiento . Considere una acción prolongada segundo 2 agonista;

El tratamiento hospitalario de la exacerbación, basado en la presentación la administración de corticosteroides: si el paciente tolera la medicación
clínica del paciente (nivel II), debe basarse en las siguientes directrices: oral, 30-40 mg de prednisona per os / día durante 5-7 días [30-32] . Si los
medicamentos orales no son tolerados, dar el iv dosis equivalente para
hasta 14 días [50,51] . Considerar el uso de corticosteroides inhalados por
administrar broncodilatadores (de acción corta segundo 2 agonista y / o MDI o nebulizador de mano [31] ;
anticolinérgico MDI con espaciador o nebulizador de mano según sea
necesario) [26-28] ; Si la saturación es o 90%, dar oxígeno suplementario; administración de antibióticos (elección que se basa en los patrones de
administrar corticosteroides: si el paciente tolera la ingesta oral, 30-40 mg de resistencia a las bacterias locales) [7-11,19,30-38] :
prednisona per os / día durante 5-7 días amoxicilina / clavulanato, fluoroquinolonas respiratorias (gati fl oxacino,
pruli fl oxacino, levo fl oxacino, moxi fl oxacino). Si Pseudomonas spp. y / o
[30-32] ; si el paciente no tolera la vía oral consumo, otra Enterobacteriaaces
iv dosis equivalente para hasta 14 días [45,46] ; considerar el uso de spp. hay sospecha, considere una terapia combinada [7] .
corticosteroides inhalados por MDI o nebulizador de mano [32] ;

4.3. la terapia de oxígeno para pacientes hospitalizados


en pacientes que muestran cambios en sus características del esputo
purulento (y / o volumen), administrar antibióticos [7-11,19,30-38] , Basando la
El objetivo de la terapia de oxígeno para pacientes hospitalizados es mantener
elección en los patrones de resistencia a las bacterias locales: amoxicilina /
PAG aO 2 4 8 kPa (60 mmHg) o S correos 2 4 90% con el fin de evitar la hipoxia
ácido clavulánico [38]
tisular y preservar la oxigenación celular. Debido a la forma de la curva de la
y fluoroquinolonas respiratorias (gati fl oxacino, pruli fl oxacino, levo fl
oxihemoglobina disociación, aumentando PAG aO 2 a valores superiores a 8 kPa
oxacino, moxi fl oxacino) [19,40-43] . Si Pseudomonas spp. y / o otra Enterobactereaces
(60 mmHg) confiere poco añadió bene fi t (1-2% en volumen) y puede
spp. son sospechosos, considere una terapia combinada.
aumentar el riesgo de CO 2 retención, que puede conducir a la acidosis
respiratoria.

dispositivos de administración principales incluyen cánula nasal y la máscara de


Venturi, mientras que los dispositivos de entrega alternativos incluyen máscara
4. Criterios para la admisión a recibir cuidados especiales y / o unidad de cuidados intensivos
nonrebreather, la cánula del depósito, la cánula nasal o catéter transtraqueal [52,53] .

Los gases arteriales deben ser monitorizados para la tensión de oxígeno


4.1. indicaciones
arterial ( PAG aO 2), la tensión de dióxido de carbono arterial ( PAG aCO 2) y el pH, y la
saturación arterial de oxígeno medida por oximetría de pulso ( S correos 2) deben
La gravedad de la disfunción respiratoria dicta la necesidad de ingreso en la
ser monitoreados para tendencias y ajustar los ajustes de oxígeno.
UCI. En función de los recursos disponibles dentro de una institución, la
admisión de los pacientes con exacerbaciones graves de la EPOC a una
Prevención de la hipoxia tisular supercedes CO 2 preocupaciones de retención;
unidad de cuidados respiratorios intermedios o especial puede ser apropiada si
Si CO 2 la retención se produce, acidemia debe controlarse [54,55] .
el personal, habilidades y el equipo están disponibles y pueden identificar y
gestionar con éxito las fallas respiratorias agudas.
Para los detalles acerca de oxígeno flujo establecer y ajustar, más
información se puede encontrar en Celli et al. [20] . Si se produce acidemia,
considere la ventilación mecánica.
Indicaciones para la admisión en la UCI o unidades de cuidados respiratorios
intermedios / especial incluyen insuficiencia respiratoria inminente o real, la
presencia de otra disfunción final del órgano / fallo (es decir, shock, renal, 4.4. El soporte ventilatorio
hepática o trastornos neurológicos), y la inestabilidad hemodinámica.
Varios ensayos controlados han evaluado el efecto de la ventilación no invasiva
en diferentes resultados, incluida la tasa de intubación, la duración de la UCI y la
4.2. Tratamiento estancia hospitalaria, la disnea y la mortalidad [56-60] . Aunque con resultados
diferentes en los resultados más importantes, como la mortalidad, todos estuvieron
El tratamiento de la exacerbación debe basarse en la presentación clínica de acuerdo de manera uniforme en el hecho de que la ventilación positivepressure
del paciente (Nivel III) y debe ajustarse a las siguientes directrices [20] : no invasiva (VPPN) es eficaz en la reversión de la insuficiencia respiratoria aguda.
Los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de ARPPN son aquellos con
elevada arterial CO 2, que son capaces de cooperar con sus cuidadores y no tienen
de oxígeno suplementario; otra
soporte ventilatorio;
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importantes problemas comórbidos (sepsis, neumonía severa, colapso exámenes complementarios repetidas son obligatorios, si anormalidades
cardiovascular, arritmias) [61,62] . ARPPN debe ofrecerse a pacientes con anteriores estaban presentes; la capacidad del paciente para hacer frente con el
exacerbaciones cuando, después de la terapia médica óptima y la medio ambiente debe ser evaluado;
oxigenación, acidosis respiratoria (pH o 7,36) o disnea excesiva o la frecuencia
respiratoria 4 24 breathsmin 1 persistir. Si el pH es o 7,30, ARPPN fuera el régimen de tratamiento debe ser entendida y reajustado.
entregado en ambientes controlados como una UCI intermedio o unidad
highdependency [63] . Si el pH o 07:25, ARPPN debe administrarse en la UCI y
la intubación debe estar fácilmente disponible.
referencias

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Los pacientes que cumplían los criterios de exclusión para ARPPN deben ser
exacerbación aguda de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave. Los investigadores
considerados para la intubación inmediata e ingreso en la UCI. La intubación se
de apoyo (estudio para entender Pronósticos y Preferencias de resultados y riesgos del
debe considerar en casos de insuficiencia ARPPN (empeoramiento de los gases
tratamiento). Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 959-67.
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pueden ser considerados para la descarga una vez que los motivos de ingreso se
[10] Emerman CL, Effron D, Lukens TW. criterios espirométricos para
controlan y / o invertidos. Con base en el consenso, las siguientes directrices han
ingreso hospitalario de los pacientes con exacerbaciones agudas de la EPOC. Pecho 1991; 99:
demostrado su utilidad en la práctica. Estas condiciones se deben cumplir cuando se 595-9.
consideran los pacientes para el alta [20] : Los síntomas están regresando a la línea [11] Miravitlles M, Guerrero T, Mayordomo C, Sánchez-Agudo L,

de base, incluida la alimentación, el sueño, etc., hay estabilidad hemodinámica, la Nicolu J, EOLO Grupo de Estudio. Los factores asociados con un mayor riesgo de
exacerbación y ingreso en el hospital en una cohorte de pacientes con EPOC ambulatorios: un
oxigenación está volviendo a la línea de base, el inhaladas segundo- la terapia con
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agonistas se requiere menos frecuencia, el paciente es capaz de reanudar la
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6. Evaluación de Seguimiento
antibióticos se asocian
con las tasas de recaída más bajas en pacientes ambulatorios con exacerbaciones agudas de la EPOC. Chest
Una vez descargado, el paciente debe ser objeto de seguimiento. No hay estudios 2000; 117: 1345-1352.

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