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Capítulo 13
Antiinflamatorios no esteroideos
Lilia Andrade-Ortega
L os antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
constituyen un grupo heterogéneo de medi-
camentos con efecto analgésico, antiinflamato-
rio y antipirético explicable por un mecanismo
común de acción. En conjunto, son uno de los
grupos de fármacos más empleados en todo el
mundo (con o sin prescripción médica) para
el tratamiento sintomático del dolor agudo o
crónico y de la inflamación tanto en el área
musculoesquelética como de otros órganos y
sistemas. Aunque de indudable beneficio, no se
asocian con efectos adversos e importantes inte-
racciones medicamentosas, y por ello la impor-
tancia de conocer a fondo su mecanismo de
acción, indicaciones y perfil de seguridad.
Desde el principio de la historia, médicos
como Hipócrates, Celsus y Galeno conocie-
ron que algunas cortezas vegetales, como la
del sauce y el álamo, tenían la capacidad de
paliar el dolor. El tratamiento medicamento-
so del dolor y la inflamación inició a finales
del siglo XIX con la síntesis del ácido acetilsa-
licílico y poco después el paracetamol; a par-
tir de entonces aparecieron distintos grupos
de fármacos como salicilatos, pirazólicos,
indometacina, ibuprofeno, diclofenaco sódico
y muchos otros más.
En 1971 Sir John Vane describe que el
mecanismo de acción de los AINE reside en
el bloqueo de la producción de prostaglandinas
mediante inhibición de la ciclooxigenasa en la
membrana celular; posteriormente, en 1990, se
descubre que existen dos isoformas de esta enzi-
ma: COX 1, que es principalmente constitutiva
y que existe en casi todas las líneas celulares, y
COX 2, inducible y que predomina en las célu-
las inflamatorias. Esta caracterización permitió
el desarrollo de un nuevo grupo de fármacos,
los inhibidores específicos de la COX 2.
MECANISMOS DE ACCIÓN
Las propiedades farmacológicas de los AINE se
explican principalmente por su capacidad para
disminuir la producción de prostaglandinas a
través de la inhibición de la enzima ciclooxige-
nasa.
Como parte del proceso inflamatorio
(Capítulo 5), el ácido araquidónico que forma
parte de las membranas celulares es liberado por
acción de la fosfolipasa A2. El ácido araquidó-
nico libre, por acción de la ciclooxigenasa
(COX) se transforma en diversos endoperóxi-
dos cíclicos de vida media muy corta, como las
prostaglandinas G2 y H2, que a su vez se con-
vierten en PGE2 y PGF2 y PGI2 (prostacicli-
na). Estas son prostaglandinas más estables que
tienen diversos efectos proinflamatorios, como
eritema, vasodilatación y dolor y que actúan
sobre receptores periféricos del dolor, aunque
también existen evidencias recientes de efecto
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sobre receptores del sistema nervioso central
(SNC) (Figura 13-1).
Los AINE inhiben a la ciclooxigenasa, con
lo que evitan la formación de las prostaglandi-
nas dependientes de esa acción enzimática.
Como se menciona previamente, se sabe que
existen varias isoformas de ciclooxigenasa.
La COX 1 es una isoforma principalmente
constitutiva, se expresa en cantidad relativa-
mente constante en la mayoría de los tejidos y
parece tener un papel primordial en la homeos-
tasis tisular. Por ejemplo, a nivel del tubo diges-
tivo participa en la integridad de la mucosa gas-
troduodenal, en la conservación de la capa
protectora de moco y en la adecuada circula-
ción regional; en el riñón actúa manteniendo la
circulación renal y presión de perfusión, y en las
plaquetas participa en la formación de trombo-
xano A2, necesario para su adecuada función en
la hemostasia.
La COX 2 es una isoenzima principalmen-
te inducible, aunque en algunos tejidos parece
tener cierta función constitutiva. Su expresión
aumenta en casos de inflamación y es liberada
principalmente por fibroblastos y monocitos-
macrófagos. Esta isoenzima parece ser la princi-
pal responsable de los efectos proinflamatorios
mediados por prostaglandinas. Sin embargo,
esta distinción entre COX 1 constitutiva y
COX 2 inducible no es absoluta, ya que puede
expresarse COX 2 en forma constitutiva en el
riñón y el SNC, y en algunos sitios la expresión
de COX 1 es de tipo inducible. Se ha descrito
una tercera isoforma, la COX-3, y se sugiere
que ésta es la isoenzima sobre la que pudiera
actuar el paracetamol.
Existen otros mecanismos de acción, al pare-
cer secundarios en importancia. Los AINE inhi-
ben factores de transcripción de crecimiento celu-
lar y otras moléculas que regulan la apoptosis,

Dolor e inflamación:
Cascada del Ácido Araquidónico
Fosfolípidos de membrana
Fosfolipasa A2
Ácido araquidónico
AINE ICOX-2
Prostaglandina G2
COX-1 COX-2
Prostaglandina H2

Isomerasas tisulares específicas

Prostaciclina TX A2 PGD2 PGE2 PGF2α

FIGURA 13-1. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS AINE. LOS AINE TRADICIONALES ACTÚAN SOBRE LA
COX 1 (ADEMÁS DE COX 2), LOS INHIBIDORES COX, ESPECÍFICAMENTE SOBRE LA COX 2.
(ADAPTADO DE FITZGERALD GA, ET AL. N ENGL J MED. 2001;345:433-42.)

132 INTRODUCCIÓN A LA REUMATOLOGÍA

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inhiben en forma parcial la cascada de leucotrie-
nos, así como la migración, agregación y desgra-
nulación de neutrófilos. Al parecer modifican la
transcripción del óxido nítrico al actuar sobre el
factor NF-kB. En forma experimental se ha
demostrado que los AINE pueden inhibir a los
linfocitos T. Todos estos efectos influyen, proba-
blemente de modo aditivo, en el efecto analgési-
co y antiinflamatorio de este grupo de fármacos.
CLASIFICACIÓN
En principio, los AINE pueden clasificarse en
tres grandes grupos: salicilatos, AINE no espe-
cíficos e inhibidores específicos de COX 2. El
grupo de los AINE no específicos se divide por
su estructura química en los siguientes subgru-
pos: ácidos enólicos, ácidos acéticos, ácidos
propiónicos, fenamatos, y AINE no ácidos
(Cuadro 13-1).
A partir de 1990, con el descubrimiento de
la isoforma COX 2 y el desarrollo de nuevos
AINE con acción específica sobre ésta (deno-
minados inhibidores de COX 2, ICOX o
COXIB), se desarrolló una nueva clasificación
en función de la acción relativa del fármaco
sobre las isoenzimas COX 1 o COX 2, que es la
siguiente:
1. Inhibidor COX 1 específico: inhiben la
COX 1, sin efecto sobre la COX 2. El único
fármaco en esta categoría es la aspirina.
2. Inhibidor COX 2 no específico: inhiben
por igual ambas isoenzimas COX 1 y COX.

CUADRO 13-1. CLASIFICACIÓN DE LOS AINE SEGÚN SU ESTRUCTURA QUÍMICA

GRUPO QUÍMICO FÁRMACO DOSIS DIARIA VIDA MEDIA

EN ADULTOS (MG) EN PLASMA (H)

Salicilatos o ácidos Ácido acetilsalicílico 1 300 a 1 500 15 a 30 min

carboxílico Salicilato de colina-Mg 1 500 a 3 000 4 a 15
Diflunisal 500 a 1 500 7 a 15
Ácidos Ibuprofeno 1 600 a 3 200 2a4
propiónicos Naproxeno 500 a 1 000 10 a 20
Ketoprofeno 150 a 300 2
Ácidos Indometacina 75 a 200 3 a 11
indolacéticos Sulindaco 300 a 400 8 a 16
Tolmetín 800 a 1 600 1
Acemetacina 60 a 90 4.5
Ácidos Diclofenaco 100 a 200 1a2
fenilacéticos Etodolaco 600 a 1 200 6a7
Ketorolaco 20 a 40 2a6
Aceclofenaco 100 a 200 4
Ácidos Ácido mefenámico 500 a 1 000 2
mefenámicos Meclofenamato 200 a 400 2a3
Ácidos enólicos Fenilbutazona 200 a 600 40 a 80
Piroxicam 10 a 20 30 a 86
Meloxicam 7.5 a 15 15 a 30
No ácidos Nabumetone 500 a 1 000 19 a 30
Inhibidores Celecoxib 200 a 400 11
de COX 2 Etoricoxib 60 a 90 22
Lumiracoxib 100 a 200 4a6
Parecoxib 20 a 40 8

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS 133

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Todos los AINE denominados tradicionales
pertenecen a este grupo.
3. Inhibidor COX 2 preferente: en dosis bajas
habituales inhiben COX 2, aunque en dosis
mayores también inhiben COX 1. En esta
categoría se encuentran el meloxicam, el
nimesulide y, según algunos autores, el di-
clofenaco sódico.
4. Inhibidor COX 2 específico: actúan sólo a
través de la inhibición de COX 2, sin inhi-
bir la COX 1 incluso a dosis terapéuticas
máximas. A este grupo pertenecen, en
orden de aparición en tereapéutica: celeco-
xib, etoricoxib, parecoxib y lumiracoxib.
INHIBIDORES DE COX 2
Los inhibidores de COX 2 representan un
avance en el manejo del dolor y la inflamación;
la inhibición específica de la isoenzima princi-
palmente inducible y proinflamatoria (COX 2)
con conservación relativa de la isoenzima cons-
titutiva (COX 1) confiere, al menos en teoría,
una gran ventaja en términos tanto de eficacia
como de perfil de seguridad. Sin embargo, al
usarse los inhibidores COX 2 en forma genera-
lizada, han surgido algunas consideraciones
prácticas importantes que se analizan más ade-
lante (véase la sección Efectos adversos). Estos
medicamentos comenzaron a comercializar-
se en el año 1999. El primer fármaco en apare-
cer en el mercado fue el celecoxib (autorizado
para uso en osteoartritis y artritis reumatoide,
seguido pronto por el rofecoxib (autorizado
para usarse en osteoartritis, pero que fue retirado
del mercado en 2004 por su perfil de toxicidad
cardiovascular) y posteriormente aparecieron
el valdecoxib, parecoxib (prodroga parenteral del
valdecoxib), etoricoxib y lumiracoxib. Valdeco-
xib fue también retirado del mercado por el ries-
go de efectos cutáneos adversos serios.
Son múltiples los estudios clínicos controla-
dos que han demostrado la eficacia de estos
inhibidores COX 2 para el manejo del dolor y
la inflamación tanto para uso crónico como
para manejo agudo. La mayoría de los estudios
sobre dolor crónico se han realizado en pacien-
tes con osteoartritis o con artritis reumatoide, y
134 INTRODUCCIÓN A
los modelos de dolor agudo incluyen pacientes
con dolor dental, dismenorrea y dolor posope-
ratorio. En los pacientes con problemas reuma-
tológicos, la eficacia de los inhibidores COX 2
ha sido semejante a la de los AINE tradiciona-
les que se usan como prototipo de compara-
ción, estos son diclofenaco y naproxeno.
También existen algunos estudios de com-
paración directa entre celecoxib y rofecoxib,
que no mostraron diferencias en cuanto a efica-
cia. En relación al dolor agudo, los inhibidores
de COX 2 han demostrado una potencia simi-
lar a la combinación paracetamol-hidrocodona,
muy empleada en Estados Unidos para el
manejo del dolor agudo, permitiendo, según
los estudios, disminuir la necesidad de opioides
en situaciones agudas (p. ej., posoperatorio).
Además de su eficacia clínica, tienen como gran
ventaja un mayor perfil de seguridad gastroin-
testinal, aunque existe preocupación sobre su
seguridad cardiovascular.
FARMACOCINÉTICA Y
FARMACODINAMIA DE LOS AINE
Los AINE pueden administrarse por vía oral,
parenteral, mucosa o tópica. Después de su
administración oral o rectal, todos los AINE
se absorben en forma completa; sin embargo,
la velocidad de absorción puede modificarse
en algunos casos ante la presencia de alimento
o en casos de alteración en la motilidad gas-
trointestinal o reducción del flujo sanguíneo
regional. Los AINE que tienen cubierta enté-
rica pueden tener también menor velocidad de
absorción, sin que eso signifique mejor tolera-
bilidad como originalmente se pensó por el
desconocimiento de su acción inhibitoria sis-
témica vía ciclooxigenasa.
Casi todos los AINE son ácidos orgánicos
débiles que circulan en el torrente sanguíneo
unidos a proteínas (albúmina sérica en un
90%). Debido a que su efecto se debe princi-
palmente a su concentración tisular y no sérica,
cualquier condición que disminuya en forma
relativa la concentración de albúmina (edad
avanzada, desnutrición, padecimientos cróni-
cos), aumentará su fracción libre y, por tanto, el
LA REUMATOLOGÍA
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riesgo de efectos adversos. Este grado de unión
a proteínas parece constituir una ventaja por-
que en los sitios de inflamación aumenta la per-
meabilidad a las proteínas plasmáticas, lo que
permite niveles aumentados de AINE en las
áreas de lesión. Es también la unión a proteínas
lo que limita su libre difusión al SNC.
Incluso dentro del mismo grupo químico,
los AINE pueden tener vidas medias en plas-
ma muy diversas (Cuadro 13-1) y de la vida
media depende en mucho tanto el efecto clíni-
co como la posible toxicidad. Los AINE de
vida media más breve tienen un efecto clínico
más rápido, mientras que la respuesta clínica
de los AINE con vida media prolongada
puede ser más lenta por el mayor tiempo en
que se alcanza la concentración plasmática
máxima. También la toxicidad puede ser
mayor con los fármacos de mayor vida media
(véase la sección Efectos adversos).
La liposolubilidad de los diferentes AINE
influye tanto en su acumulación en el organis-
mo, sobre todo en pacientes ancianos o con
sobrepeso que tienen menor proporción de
peso corporal magro, como en su difusión al
SNC. Algunos de los efectos adversos de la
indometacina, como cefalea, mareo o alucina-
ciones, se explican por la mayor liposolubilidad
de este fármaco.
Los AINE son metabolizados principal-
mente en el hígado, en donde se transforman a
metabolitos inactivos. Algunos AINE, como la
indometacina, el piroxicam y el sulindaco, tie-
nen circulación enterohepática, lo que prolon-
ga su vida media en forma significativa.
Aunque algunos AINE se excretan en parte
en forma directa en la bilis, la excreción de los
AINE es básicamente renal. Los AINE que tie-
nen cierta eliminación directa por la bilis pueden
ser de elección en los casos en que la función
renal está disminuida. El sulindaco constituye un
caso especial porque puede ser convertido a su
metabolito inactivo en el riñón.
INDICACIONES
Es importante hacer algunas consideraciones
respecto al uso de los AINE en la práctica clíni-
ANTIINFLAMATORIOS
ca. Son medicamentos que actúan sobre la
expresión final del proceso inflamatorio y por
ello deben considerarse sintomáticos.
Las propiedades antiinflamatorias de un
AINE se relacionan en forma directa con su
capacidad para inhibir la síntesis de prosta-
glandinas. El efecto analgésico de este grupo
de medicamentos se explica por la inhibición
del proceso inflamatorio en el sitio de lesión,
pero también por efecto sobre la COX que se
expresa en el sistema nervioso central y perifé-
rico. De ahí el efecto benéfico que se atribuye
a los AINE sobre el dolor de tipo nociceptivo.
El efecto antipirético se explica también por la
inhibición de la producción de prostaglandi-
nas, que son las responsables de la respuesta
febril en el SNC.
La elección de un AINE depende de varios
factores: el tipo de dolor o inflamación de que
se trate (agudo o crónico), la gravedad del pro-
ceso, la vida media, la liposolubilidad, el meta-
bolismo y la excreción del fármaco, la experien-
cia previa del individuo con otros AINE
(antecedente de ineficacia, intolerancia o toxici-
dad), la comorbilidad del paciente y, por
supuesto, la experiencia del médico. Al final,
esta elección debe siempre individualizarse con-
siderando la indicación, la dosis adecuada para
cada paciente, la duración probable del trata-
miento, el empleo simultáneo de otros medica-
mentos, los riesgos del medicamento y los ries-
gos inherentes al paciente mismo.
Al elegir un AINE debe prescribirse una
dosis en rango terapéutico (emplear una dosis
menor sólo crea resultados falsos de ineficacia y
una dosis mayor incrementa la toxicidad)
(Cuadro 13-1) y el tratamiento debe mantener-
se durante el tiempo necesario para alcanzar
concentraciones plasmáticas estables (en pro-
medio cinco vidas medias) antes de juzgar sobre
su eficacia o decidir modificar la terapéutica.
Es importante no combinar diferentes AINE,
está bien demostrado que esto sólo incrementa la
toxicidad y no tiene efecto sobre la eficacia clíni-
ca. Tampoco debe combinarse el uso de AINE
con esteroides o anticoagulantes (véase la sección
Interacciones medicamentosas).
NO ESTEROIDEOS 135
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Por último, idealmente todo AINE debe ser
prescrito por un médico, indicando el fármaco,
dosis y tiempo de uso del mismo. Es muy fre-
cuente el uso indiscriminado de AINE por
parte de la población general debido a que
muchos se adquieren sin necesidad de prescrip-
ción médica. Un gran porcentaje de las reaccio-
nes adversas asociadas al uso de AINE puede
relacionarse con el empleo no racional de estos
medicamentos de indudable eficacia clínica.
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Los AINE interactúan con muchos otros fár-
macos y es muy importante no confundir las
interacciones con los eventos adversos debido
a la diferencia entre las consecuencias y el
manejo de unas y otros. En el Cuadro 13-2 se
anotan las interacciones medicamentosas más
importantes.
EFECTOS ADVERSOS
Los efectos adversos de los AINE pueden
depender de su inhibición sobre prostaglandi-
nas o ser de tipo idiosincrásico. Alrededor de la
tercera parte de los pacientes que reciben un
AINE presentarán un efecto adverso que puede
aumentar el riesgo de hospitalización y muerte.
CUADRO 13-2. PRINCIPALES INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS
FÁRMACO
> 1 AINE
Anticoagulantes orales
Antihipertensivos
Hipoglucemiantes
Aminoglucósidos
Probenecid
Metotrexato, ciclosporina y litio
Antiácidos
Digoxina
Diuréticos
Anfotericina B, ganciclovir
Fenitoína
Colestiramina
136 INTRODUCCIÓN A
Existen algunos factores que claramente
aumentan el riesgo de toxicidad por AINE. La
edad avanzada es uno de ellos, por la menor pro-
porción de peso corporal magro en los ancianos,
por las modificaciones que ocurren en el metabo-
lismo y porque con frecuencia existen tanto
comorbilidad como uso de varios fármacos que
pudieran interactuar con los AINE. La historia de
enfermedad acidopéptica, úlcera gástrica o duo-
denal aislada o asociada a infección por
Helicobacter pylori y/o uso de AINE, así como de
hemorragia gastrointestinal, son todos factores
que incrementan en mucho el riesgo de efectos
adversos gastrointestinales. El tabaquismo, el
alcoholismo, los hábitos alimentarios y las enfer-
medades serias también parecen influir en la toxi-
cidad gastrointestinal. El uso concomitante de
fármacos como los glucocorticoides y anticoagu-
lantes incrementa el riesgo de sangrado del tubo
digestivo. Los pacientes con hábitos alimentarios
inadecuados, hipertensión arterial sistémica,
enfermedades cardiovasculares y eventos trombó-
ticos previos pueden también constituir una
población de mayor riesgo para sufrir toxicidad
por AINE. Ya se mencionó que la combinación
de dos o más AINE o la administración de dosis
excesivas incrementa los efectos adversos.
AINE
EFECTO
Aumentan toxicidad y eventos adversos
Aumenta su efecto
Disminuye su efecto
Aumenta su efecto
Aumenta la toxicidad
Aumenta la toxicidad de los AINE
Aumenta la toxicidad del medicamento
Disminuye la absorción de los AINE
Aumenta la toxicidad.
Disminuye el efecto
Aumenta la toxicidad renal
Aumenta su efecto
Reduce la absorción intestinal de los AINE
LA REUMATOLOGÍA
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El perfil de efectos adversos abarca el área
gastrointestinal y hepática, renal, cardiovascu-
lar, hematológica, neurológica y cutánea.
TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
Sin duda el efecto adverso más significativo aso-
ciado al uso de los AINE es la afección al tubo
digestivo. Éste se explica tanto por la inhibición
sistémica de prostaglandinas, que tienen un
efecto homeostásico en la citoprotección de la
mucosa gástrica, la conservación de la capa de
moco, el gradiente de pH y la circulación regio-
nal, como por un efecto directo del fármaco al
penetrar la capa de bicarbonato y causar daño
local y muerte celular en la mucosa. A ni-
vel local, la mayoría de los AINE son ácidos
débiles que lesionan el epitelio y aumentan la
permeabilidad de la mucosa; sin embargo, se
considera que el factor más importante que
causa la formación de úlceras lo constituye el
efecto sistémico de los AINE.
Los AINE pueden ocasionar alteraciones a
todo lo largo del tubo digestivo. Se han obser-
vado esofagitis, estenosis esofágica, gastritis,
úlcera tanto gástrica como duodenal, en ocasio-
nes con hemorragia, perforación y muerte;
lesiones en el intestino delgado y aun en el
colon. La incidencia de estas complicaciones
depende mucho de la población estudiada, el
método de diagnóstico y la búsqueda intencio-
nada de lesiones subclínicas. La molestia más
común sin duda es la dispepsia, aunque la ulce-
ración gastroduodenal es la más importante. Ya
se mencionaron los factores que incrementan el
riesgo de toxicidad gastrointestinal en pacientes
que reciben AINE.
Entre los pacientes que reciben AINE se ha
informado un riesgo general de 4 a 6% de úlce-
ra gástrica y sus complicaciones y de 1 a 2 % de
úlcera duodenal. No siempre estas complicacio-
nes están relacionadas con el uso crónico y pue-
den ocurrir desde las primeras semanas de
administración del AINE e incluso en ausencia
de síntomas acidopépticos previos. Se calcula
que la incidencia de efectos adversos en el tubo
digestivo bajo puede ser de 0.9 a 4% por año de
tratamiento.
ANTIINFLAMATORIOS
Se ha descrito que los pacientes que reciben
AINE podrían tener un riesgo de siete a 10
veces más de hospitalización por efectos gas-
trointestinales adversos serios en comparación
con la población general. La mortalidad anual
por complicaciones gastrointestinales se ha cal-
culado en 0.22% en algún estudio a largo plazo.
El efecto gastrointestinal adverso de los
diferentes AINE no es idéntico, aunque parece
existir cierta susceptibilidad individual, los
AINE con circulación enterohepática y vida
media larga se vinculan con mayor riesgo. Por
otra parte, una de las ventajas claras de los inhi-
bidores específicos de COX 2 es su menor toxi-
cidad gastrointestinal.
Desde los primeros estudios de eficacia clí-
nica y seguridad de los inhibidores COX 2, ha
sido evidente la mejor tolerabilidad de los mis-
mos a nivel gastrointestinal, tanto por sintoma-
tología clínica como por estudios endoscópicos.
Varios estudios (CLASS Y VIGOR) han
demostrado que la incidencia de úlceras a nivel
del tubo digestivo asociado al uso de diversos
inhibidores específicos COX 2 es semejante a
placebo. Existen también estudios sobre even-
tos gastrointestinales asociados al uso por tiem-
po breve de celecoxib, valdecoxib, parecoxib,
etoricoxib y lumiracoxib. En general, todos los
estudios publicados hasta el año 2006 han
demostrado que el empleo de inhibidores espe-
cíficos COX 2 se asocia con un riesgo significa-
tivamente menor de complicaciones gastroin-
testinales que el uso de AINE tradicionales,
tanto en el caso de los esquemas terapéuticos
breves como, en forma más notable, en los tra-
tamientos crónicos.
A pesar de que no existe un consenso sobre
prevención, parece claro que en los pacientes
con factores de riesgo para toxicidad gastroin-
testinal o con historia de una complicación pre-
via deben evitarse los AINE hasta donde sea
posible y, en caso necesario, deberá preferirse
un inhibidor COX 2. Aunque la presencia de
una complicación gastrointestinal justifica el
tratamiento adecuado con inhibidores de la
bomba de protones, misoprostol y/o sucralfato,
existe controversia sobre la utilidad real del tra-
NO ESTEROIDEOS 137
CAP 13 28/09/2007 9:20 AM Page 138
tamiento profiláctico con estos fármacos con el
fin de proteger la mucosa gástrica. Algunos
estudios sugieren que en realidad no se previe-
nen los eventos graves y que incluso el empleo
de inhibidores H2 (ranitidina y otros) no es
conveniente, porque da una falsa sensación de
seguridad al disminuir la sintomatología acido-
péptica sin evitar en realidad las complicaciones
ulcerosas gástricas.
También es controvertible el papel que
pudiera tener la infección por H. pylori sobre
la incidencia de úlceras gastroduodenales vin-
culadas con AINE; de cualquier modo, en el
caso de una úlcera con presencia demostrada
de H. pylori deberá darse tratamiento de erra-
dicación antes de decidir el reinicio de la tera-
pia con AINE.
Como ya se mencionó, el uso de inhibido-
res específicos COX 2 constituye una mejor
alternativa al uso de AINE tradicionales en el
paciente con mayor riesgo de toxicidad gas-
trointestinal.
TOXICIDAD HEPÁTICA
El daño hepático grave por AINE es muy poco
frecuente. Se ha informado con el uso de fenil-
butazona, por lo que no se recomienda ya el uso
de este medicamento. En forma ocasional se
observa elevación subclínica de aminotransfera-
sas, en especial con el uso de diclofenaco.
También se ha informado que el sulindaco
puede causar lesión colestásica o mixta.
Recientemente ha surgido preocupación por la
posible toxicidad hepática del lumiracoxib en
dosis altas (400 mg al día).
TOXICIDAD RENAL
Las prostaglandinas tienen un efecto homeostá-
sico a nivel renal al regular la presión de filtra-
ción glomerular, el tono vascular y el equilibrio
de sodio y agua. En el riñón se expresan tanto
COX 1 como COX 2, la primera en el túbulo
colector, las células intersticiales, el endotelio y
las células del músculo liso vascular y la COX 2
en las células endoteliales, las células del
músculo liso vascular y los podocitos del glo-
mérulo.
138 INTRODUCCIÓN A
Los AINE, al interferir en mayor o menor
grado con la producción de prostaglandinas, pue-
den disminuir la filtración glomerular y provocar
retención de agua, sodio y potasio, provocando
un estado de hipoaldosteronismo hiporreninémi-
co con incremento de la presión arterial, edema e
hiperpotasemia. Las alteraciones renales por
AINE pueden tener consecuencias clínicas signi-
ficativas, en especial en pacientes de edad avanza-
da, hipertensos, aquellos que sufren insuficiencia
cardiaca o con daño renal previo, hepatópatas y
cuando se combina el uso de AINE con diuréti-
cos. Al parecer los AINE también incrementan la
acción de la hormona antidiurética. En los
pacientes con depleción intravascular importante
o hipoperfusión renal los AINE pueden causar
reducción aguda de la función renal, que suele ser
reversible. Hasta 5% de los pacientes que reciben
un AINE pueden desarrollar efectos adversos de
tipo renal. Tanto los AINE tradicionales como los
inhibidores específicos de COX 2 parecen tener
efectos similares sobre el riñón.
Además de la toxicidad renal mediada por
la inhibición de prostaglandinas, los AINE pue-
den causar nefritis intersticial y necrosis papilar.
Los AINE que con más frecuencia causan nefri-
tis intersticial son los derivados del ácido fenil-
propiónico y los indolacéticos. La nefritis se
manifiesta típicamente por proteinuria, hema-
turia y piuria y el cuadro se resuelve al suspen-
der el agente agresor. La necrosis papilar aguda
es una complicación rara e irreversible que suele
ocurrir cuando se administran dosis altas de un
AINE en un paciente con deshidratación inten-
sa. La necrosis papilar crónica ocurre con el uso
por tiempo muy prolongado de AINE, en espe-
cial cuando se combinan aspirina y fenacetina
con AINE del tipo de las pirazolonas.
TOXICIDAD CARDIOVASCULAR
Ya se mencionó el efecto que tienen los AINE
sobre la homeostasis cardiovascular, lo que
puede provocar descompensación del paciente
previamente hipertenso, que sufre insuficiencia
cardiaca o con aterosclerosis grave.
Todos los AINE inducen elevaciones
pequeñas en la presión arterial y este cambio es
LA REUMATOLOGÍA
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más marcado entre los pacientes hipertensos y/o
de edad avanzada, aunque la incidencia de hiper-
tensión parece similar en pacientes que toman
AINE no específicos o inhibidores COX 2. Sin
embargo, algunos fármacos parecen tener un
mayor efecto hipertensivo, como la indometa-
cina, el piroxicam, el naproxeno y el etoricoxib
(este último está contraindicado por las autori-
dades europeas para emplearse en pacientes
hipertensos). Por lo tanto, todos los pacien-
tes que inicien un tratamiento con AINE por
tiempo prolongado requieren de vigilancia con-
tinua intencional de la presión arterial.
Los AINE pueden precipitar insuficiencia
cardiaca congestiva en pacientes con cardiopa-
tía ya conocida y menor función del ventrículo
izquierdo. Además, ciertos AINE pueden incre-
mentar el riesgo de trombosis vasculares e infar-
to de miocardio. Es ya bien conocido el efecto
benéfico de la aspirina en dosis bajas para pre-
venir síndromes coronarios agudos y eventos
cerebrovasculares. Con la aparición de los inhi-
bidores COX 2 ha surgido una preocupación
significativa por su posible asociación con even-
tos cardiovasculares; esta vinculación se detectó
por vez primera en el estudio VIGOR ya cita-
do, en el que rofecoxib se asoció con mayor
riesgo de eventos vasculares y, con los datos de
otros estudios, determinó la salida de este medi-
camento del mercado. No existe una explica-
ción definitiva para esta asociación, que parece
ser multifactorial; sin embargo, se ha propuesto
que la inhibición específica de COX 2 (con
escasa o ninguna acción sobre COX 1) produce
un desequilibrio entre la menor síntesis de pros-
taciclina (que evita la agregación plaquetaria y
causa vasodilatación) y mayor de tromboxano
(que induce agregación plaquetaria), lo que
podría explicar este mayor riesgo trombótico.
Al parecer no todos los inhibidores COX 2
tienen el mismo riesgo cardiovascular. Aunque
no se ha demostrado del todo, existe la hipóte-
sis de que el grado de inhibición selectiva de
COX 2 en relación con COX 1 puede definir
en parte el perfil de riesgo cardiovascular. Se
encuentran en curso estudios multicéntricos y a
largo plazo en los que el objetivo principal es
ANTIINFLAMATORIOS
definir con objetividad la seguridad cardio-
vascular de algunos inhibidores COX 2.
TOXICIDAD HEMATOLÓGICA
Los AINE favorecen los trastornos hemorragí-
paros al bloquear la síntesis de tromboxano A2
en las plaquetas. Esta inhibición es reversi-
ble en el caso de los AINE e irreversible en el
caso de la aspirina. El efecto plaquetario de los
AINE puede tener importancia clínica en
pacientes con hepatopatía, en pacientes con
alcoholismo intenso y en personas que reciben
anticoagulantes.
Rara vez ocurren otros trastornos hematoló-
gicos, que en especial se han asociado con el uso
de fenilbutazona, como anemia hemolítica, ane-
mia aplásica, trombocitopenia y neutropenia.
TOXICIDAD NEUROLÓGICA
Aunque por su unión a la albúmina en el
torrente circulatorio los AINE difunden poco
hacia el SNC, pueden llegar a ocasionar efectos
adversos. Es principalmente su capacidad lipo-
fílica lo que determina el grado en que atravie-
san la barrera hematoencefálica. Los salicilatos
pueden causar hipoacusia, tinnitus, mareo,
confusión e incluso, en dosis altas, alucinacio-
nes, crisis convulsivas y estado de coma. Es rela-
tivamente frecuente que la indometacina pro-
duzca mareo, cefalea y somnolencia; este y otros
AINE pueden causar también fosfenos, insom-
nio y trastornos psiquiátricos (disfunción cog-
nitiva). Se han descrito casos de meningitis
aséptica principalmente con ibuprofeno, aun-
que también con indometacina, tolmetín y
sulindaco.
REACCIONES ALÉRGICAS
Son muchas las alteraciones que pueden causar
los AINE, desencadenadas por una reacción de
tipo alérgico que puede limitarse a un grupo
químico pero que en ocasiones ocurre con
todos los grupos. Se han descrito fotosensibili-
dad, urticaria, eritema multiforme, lesiones
vesicobulosas, dermatitis exfoliativa, vasculitis e
incluso necrólisis epidérmica tóxica y síndrome
de Stevens-Johnson.
NO ESTEROIDEOS 139
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Algunos pacientes presentan, además de las
lesiones cutáneas, rinitis, pólipos nasales, asma,
laringoespasmo y broncoespasmo; esto último
es notable en asmáticos, pacientes con EPOC y
bronquitis crónica. Estos pacientes tienen
mayor riesgo de angioedema y anafilaxia al reci-
bir un AINE. Cuando un paciente refiere una
reacción alérgica al emplear un AINE debe sus-
penderse el medicamento y posteriormente
podrá prescribirse otro de un grupo químico
diferente con vigilancia estrecha. Los pacientes
con alergia a la aspirina suelen tener alergia
también a casi todos los AINE y en ellos el
manejo del dolor y la inflamación constituye un
verdadero reto.
USO DURANTE EL EMBARAZO
Aunque estudios en animales han demostrado
que algunos AINE pueden disminuir el
implante exitoso de embriones por interferir
con las prostaglandinas, no existen datos que
indiquen que los AINE modifican la fertilidad
en los seres humanos.
En modelos animales el uso de AINE se ha
asociado con distocia y retraso en el parto; sin
embargo, estudios con aspirina, naproxeno e
ibuprofeno no han demostrado efectos terato-
génicos. Algunos informes vinculan menor
peso al nacer con el uso de AINE y se prefiere
140 INTRODUCCIÓN A
no emplear estos medicamentos hacia el final
del embarazo por la posibilidad de cierre pre-
maturo del conducto arterioso o hipertensión
pulmonar neonatal.
Los AINE se excretan en la leche materna
en muchos casos, por lo que no se recomienda
su uso en mujeres lactando.
LECTURAS RECOMENDADAS
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of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib
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